CN101412707A - 度洛西汀衍生物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明为一种度洛西汀衍生物及制备方法，属于具有抗抑郁活性的药物化学领域。其结构式如右式，R为芳香基团或叔丁基。本发明度洛西汀衍生物的制备方法，包括以下步骤：将度洛西汀溶于二氯甲烷中，然后加入缚酸剂，其配比为摩尔比度洛西汀∶缚酸剂＝1∶1.5～3，室温下搅拌20分钟后，再滴入酰氯，其摩尔比为度洛西汀∶酰氯＝1∶1.2～2，于0～30℃下，反应1～5小时，得到度洛西汀衍生物；其中缚酸剂为N，N－二异丙基乙基胺、吡啶或三乙胺；酰氯为芳香基酰氯或三甲基乙酰氯。本发明的度洛西汀衍生物可同时具有多重作用机制，可用于制备抗抑郁症的药物。而且其制备过程简单易操作。
Description
技术领域
本发明属于具有抗抑郁活性的药物化学领域，涉及一种度洛西汀衍生物及制备方法。
背景技术
抑郁症是一种常见的精神疾病，属于情感性障碍。抗抑郁症的病理改变主要涉及中枢神经***功能，面议***功能，和神经内分泌***功能。随着社会的进步和经济的发展，人类生活节奏日趋加快，社会竞争日趋激烈导致人们工作和生活的压力越来越大，抗抑郁症的发病率正逐年增加。据西方国家统计，平均每20人中就有1人患有抑郁症。而全球抑郁症的发病率约为3.1％，抑郁症目前已成为世界上第四大常见的疾病，抑郁症目前正成为一个严重的全球问题。
从上世纪五十年代出现了第一代抗抑郁药物吩噻嗪类杂环(三环四环)类抗抑郁药物，简称TCAs。到八十年代末期出现的第二代抗抑郁药物既选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，简称SSRIs。再到第三代抗抑郁药如NE/5-HT再摄取抑制剂SNRI(Venlaxine，Milnacipran，Duloxetine，Nefazodone)的出现。抗抑郁药物经过了长足的发展，抗抑郁效果有了很大提高。但现有广泛应用的药物仍然存在副作用大，忍受性和安全性差，疗效不好，药物滞后期长等不足。因此寻找副作用小，快速起效，较好的应答速率的新型抗抑郁药，成为日益突出的任务。
由美国Eli Lilly公司开发的抗抑郁药，度洛西汀(N-methyl-3-(naphthalene-1-yloxy)-3-(thiophen-2-yl)propan-1-amine)是第三代抗抑郁药，其对5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取具有很强的抑制作用。其临床应用广泛，化学稳定性好，安全性好。构效关系研究显示，度洛西汀虽然与氟西汀一样为芳氧基丙胺类结构，但是氟西汀为单重作用机制，而度洛西汀为双重作用机制，这是由于度洛西汀中同时存在噻吩环和萘环结构的原因。由此可见，结构上的微小变化能影响化合物的作用机制。Monge小组通过SSRI(芳氧丙醇胺类)与5-HT1A受体阻滞剂(芳香哌嗪)的分子内组合得到的化合物对5-HT1A受体与5-HT传导体具有较高的亲和性，有可能导致双重作用机制的新型抗抑郁药的发现，化合物已处于深入开发阶段。Eli Lilly公司报道了由芳香哌嗪和吲哚基哌啶组合而成的化合物，结果显示具有较好的抗抑郁活性。另外有多种化合物其可药用盐，溶剂化物，及这些盐的药剂化物和前药处于临床实验之中，具有广阔的发展前景。
发明内容
本发明的目的在于针对当前吩噻嗪类杂环、NE/5-HT再摄取抑制剂SNRI等抗抑郁药的副作用大，药物滞后期长的不足，提供了一种度洛西汀衍生物及其制备方法。
本发明的技术方案是：
一种度洛西汀衍生物，其特征在于结构式如下：
上面所述芳香基团为4-甲基苯基、4-甲基苯乙烯基、苯乙烯基、4-甲氧基苯乙烯基、4-氯苯乙烯基或2-乙酰基苯基。
上述的度洛西汀衍生物的制备方法，其制备通式为：
其特征在于包括以下步骤：
将度洛西汀溶于二氯甲烷中，配比为0.01mol度洛西汀用30～45ml二氯甲烷，然后加入缚酸剂，其配比为摩尔比度洛西汀：缚酸剂＝1：1.5～3，室温下搅拌20分钟后，再滴入酰氯，其摩尔比为度洛西汀：酰氯＝1：1.2～2，于0～30℃下，反应1～5小时，萃取，干燥和减压蒸馏，得到度洛西汀衍生物；
其中缚酸剂为N，N-二异丙基乙基胺、吡啶或三乙胺；酰氯为芳香基酰氯或三甲基乙酰氯。
上面所述芳香基酰氯为4-甲基苯丙烯酰氯、2-乙酰基苯甲酰氯、苯丙烯酰氯、4-甲氧基苯丙烯酰氯、4-氯苯丙稀酰氯或4-甲基苯甲酰氯。
本发明的有益效果为：
该衍生物可同时具有多重作用机制，可用于制备抗抑郁症的药物。而且其制备过程简单易操作。
具体实施方式
实施例1：4-甲基苯丙烯酰氯
三口瓶中加入对4-甲基苯丙烯酸(9.73g，0.06mol)和2滴DMF，加入100ml甲苯为溶剂，缓慢滴加(14.27g，0.12mol)氯化亚砜，温度缓慢升高至100℃回流3小时，减压(真空度10mmHg，以下实施例同)蒸除甲苯及过量的氯化亚砜，油泵减压蒸馏收集135-136℃/5mmHg组分得到白色固体10.29g，收率95.0％。mp：60-62℃。
IR(KBr)v(cm-1)：3085，2923，1741，1601，1510，806，771。
实施例2：4-甲氧基苯丙烯酰氯
三口烧瓶中加入对4-甲氧基苯丙烯酸(21.38g，0.12mol)，催化剂量的N-N二甲基甲酰胺(DMF)，溶剂甲苯160ml，缓慢滴加氯化亚砜(28.55g，0.24mol)，温度缓慢升高至100℃回流3小时，减压蒸除甲苯及过量的氯化亚砜，油泵减压蒸馏收集144-145℃/2mmHg馏分，得亮黄色固体22.28g，产率93.942％。mp：40-44℃。
IR(KBr)v(cm-1)：3052，2844，1688，1600，1514，862，775。
实施例3：4-氯苯丙烯酰氯
三口烧瓶中加入4-氯苯丙烯酸(18.20g，0.10mol)，催化剂量的N-N二甲基甲酰胺(DMF)，溶剂甲苯100ml，缓慢滴加氯化亚砜(23.80g，0.2mol)，温度缓慢升高至100℃回流3小时，减压旋蒸除甲苯及过量的氯化亚砜，油泵减压蒸馏收集118-120℃/3mmHg馏分，得白色固体19.30g，产率96.55％。mp：61-63℃。IR(KBr)v(cm-1)：3034，2970，1699，1592，1490，846，736。
实施例4：
100ml三口瓶中加入度洛西汀(3.3g，0.011mol)和二氯甲烷(40ml)，加入三乙胺(2.5ml，0.018mol)室温下搅拌20分钟后滴加入实施例1中所得的4-甲基苯丙烯酰氯(2.7g，0.015mol)室温搅拌反应2小时，反应完毕后加入水(50ml)，用二氯甲烷萃取，每次用30ml，萃取三次，有机相用无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)得黄褐色胶状物N-4-甲基苯丙烯酰基-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺3.05g，收率为63％。(R为：4-甲基苯乙烯基)
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：8.39-8.37(m，1H，-Nap-H)；7.80-7.77(m，1H，-Nap-H)；7.66-7.58(m，1H，＝CH-Ar)；7.51-7.47(m，2H，-Ar-H)；7.41-7.27(m，2H，-Ar-H)；7.26-7.16(m，3H，-Ar-H)；7.12-7.11(m，1H，-CH＝-Ar)；7.07-6.68(m，5H，-Ar-H)；5.75-5.73(m，1H，-OCH)；3.91-3.10(m，5H，-NCH 3 ，-COCH2 CH 2)；2.57-2.2.42(m，2H，-OCHCH 2 )；2.46-2.31(m，3H，Ar-CH3)MS：m/s442(M+H+)。
实施例5
将其中的缚酸剂改为吡啶，4-甲基苯丙烯酰氯的用量改为(2.34g，0.013mol)，其他反应过程同实施例4。所得目标产物收率为55.1％。
实施例6
将其中的缚酸剂改为N，N-二异丙基乙基胺，其他反应过程同实施例4。所得目标产物收率为42％。
实施例7
将4-甲基苯丙烯酰氯的用量改为(3.24g，0.018mol)，其他反应过程同实施例4。所得目标产物收率为65％。
实施例8
将4-甲基苯丙烯酰氯的用量改为(4g，0.022mol)，其他反应过程同实施例4。所得目标产物收率为66.3％。
实施例9：
100ml三口瓶中加入度洛西汀(3.3g，0.011mol)和二氯甲烷(40ml)，加入三乙胺(2.5ml，0.018mol)室温下搅拌20分钟后滴加入三甲基乙酰氯(2g，0.167mol)室温搅拌反应3小时，反应完毕后加入水(50ml)，用二氯甲烷萃，每次30ml，萃取3次，有机相用无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)得黄褐色胶状物N-4-三甲基乙酰基-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺2.74g，收率为74％。(R为：叔丁基)
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：8.28-8.26(m，1H，-Nap-H)；7.70-7.69(m，1H，-Nap-H)；7.43-7.7.39(m，2H，-Ar-H)；7.34-6.73(m，6H，-Ar-H)；5.63-5.60(m，1H，-OCH)；3.66-2.97(m，5H，-NCH 3 ，-COCH2 CH 2 )；2.41-2.25(m，2H，-OCHCH 2)；1.15(m，9H，-(CH 3)3).MS：m/s(ESI)372(M+1)
实施例10：
100ml三口瓶中加入度洛西汀(4.05g，0.0136mol)和二氯甲烷(60ml)，加入三乙胺(2.85ml，0.02mol)室温下搅拌20分钟后滴加入2-乙酰基苯甲酰氯，室温搅拌反应4.5小时，反应完毕后加入水(50ml)，用二氯甲烷萃取，每次用30ml，萃取3次，有机相用无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)得黄褐色胶状物N-4-(2-乙酰基苯甲酰基)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺2.94g，收率为47％。(R为：2-乙酰基苯基)
实施例11：
100ml三口瓶中加入度洛西汀(3.3g，0.011mol)和二氯甲烷(50ml)，加入三乙胺(2.5ml，0.018mol)室温下搅拌20分钟后滴加入苯丙烯酰氯(2.5g，0.015mol)室温搅拌反应3.5小时，反应完毕后加入水(50ml)，用二氯甲烷萃取，每次用30ml，萃取3次，有机相用无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得黄褐色胶状物N-苯丙烯酰基-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺2.60g，收率为56％。(R为：苯乙烯基)
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：8.40-8.37(m，1H，-Nap-H)；7.80-7.77(m，1H，-Nap-H)；7.64-7.60(m，1H，＝CH-Ar)；7.50-7.49(m，3H，-Ar-H)；7.40-7.34(m，2H，-Ar-H)；7.27-7.11(m，6H，-Ar-H)；7.09-7.07(m，1H，-CH＝-Ar)；6.95-6.72(m，2H，-Ar-H)；5.76-5.73(m，1H，-OCH)；3.98-3.10(m，5H，-NCH 3，-COCH2 CH 2)；2.57-2.2.42(m，2H，-OCHCH 2).MS：m/s(ESI)428(M+H+)。
实施例12：
100ml三口瓶中加入度洛西汀(3.3g，0.011mol)和二氯甲烷(50ml)，加入三乙胺(2.5ml，0.018mol)室温下搅拌20分钟后滴加入实施例2所得的4-甲氧基苯丙烯酰氯(2.8g，0.015mol)室温搅拌反应3.5小时，反应完毕后加入水(50ml)，用二氯甲烷萃取，每次用30ml，萃取3次，有机相用无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)得黄褐色胶状物N-4-甲氧基苯丙烯酰基-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺1.7g，收率为35％。(R为：4-甲氧基苯乙烯基)
实施例13：
100ml三口瓶中加入度洛西汀(3.3g，0.011mol)和二氯甲烷(50ml)，加入三乙胺(2.5ml，0.018mol)室温下搅拌20分钟后滴加入实施例3所得的4-氯苯丙烯酰氯(2.8g，0.015mol)室温搅拌反应3.5小时，反应完毕后加入水(50ml)，用二氯甲烷萃取，每次用30ml，萃取3次，有机相用无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)得黄褐色胶状物N-4-氯苯丙烯酰基-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺1.93g，收率为38％。(R为：4-氯苯乙烯基)
实施例14：
100ml三口瓶中加入度洛西汀(3.3g，0.011mol)和二氯甲烷(50ml)，加入三乙胺(2.5ml，0.018mol)室温下搅拌20分钟后滴加入4-甲基苯甲酰氯(2.4g，0.0154mol)室温搅拌反应3小时，反应完毕后加入水(50ml)，用二氯甲烷萃取，每次用30ml，萃取3次，有机相用无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)得黄褐色胶状物N-4-甲基苯甲酰基-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺3.28g，收率为72％。(R为：4-甲基苯基)
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：8.30(m，1H，-Nap-H)，7.90-7.84(m，1H，-Nap-H)；7.69-7.68(m，2H，-Ar-H)，7.41-7.36(m，2H，-Ar-H)；7.34-6.81(m，8H，-Ar-H)，5.73-5.66(m，1H，-OCH)；3.81-2.47(m，5H，-CH 2 NCH 3，-COCH2 CH 2)，2.45-2.34(m，3H，-CH3)，2.30-2.04(m，2H，-OCHCH 2).
MSm/s(ESI)：119.0(14)，161.8(10)，272.0(100)，416(M+1，79)。
Claims (4)
1，一种度洛西汀衍生物，其特征在于结构式如下：
R为芳香基团或叔丁基。
2，如权利要求1中度洛西汀衍生物，其特征在于所述芳香基团为4-甲基苯基、4-甲基苯乙烯基、苯乙烯基、4-甲氧基苯乙烯基、4-氯苯乙烯基或2-乙酰基苯基。
3，如权利要求1中度洛西汀衍生物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
将度洛西汀溶于二氯甲烷中，配比为0.01mol度洛西汀用30～45ml二氯甲烷，然后加入缚酸剂，其配比为摩尔比度洛西汀：缚酸剂＝1：1.5～3，室温下搅拌20分钟后，再滴入酰氯，其摩尔比为度洛西汀：酰氯＝1：1.2～2，于0～30℃下，反应1～5小时，萃取，干燥和减压蒸馏，得到度洛西汀衍生物；
其中缚酸剂为N，N-二异丙基乙基胺、吡啶或三乙胺；酰氯为芳香基酰氯或三甲基乙酰氯。
4，如权利要求3中度洛西汀衍生物的制备方法，其特征在于所述芳香基酰氯为4-甲基苯丙烯酰氯、2-乙酰基苯甲酰氯、苯丙烯酰氯、4-甲氧基苯丙烯酰氯、4-氯苯丙稀酰氯或4-甲基苯甲酰氯。
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|---|---|---|---|---|
| WO2012176621A1 (ja) * | 2011-06-24 | 2012-12-27 | 株式会社ダイセル | 不飽和カルボン酸アミド組成物の製造方法 |
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