CN101405270A - 作为11-β-HSD-1的吡唑类 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式(I)化合物以及它们的药用盐，其中取代基是如在说明书中公开的那些。这些化合物和含有它们的药物组合物可用于治疗例如II型糖尿病和代谢综合征的疾病。

Description

作为11-β-HSD-1的吡唑类
技术领域
本发明涉及11β-羟基类固醇脱氢酶的抑制剂。这些抑制剂包括，例如，吡唑类及其衍生物，并且可用于治疗疾病如II型糖尿病和代谢综合征。
下面引用和依靠的全部文件都通过引用特意结合在此。
背景技术
糖尿病是在世界范围内影响越来越多的人的严重疾病。在许多国家中，其发生率与肥胖的日益增加趋势一起逐步上升。该疾病的严重后果包括提高的中风、心脏病、肾损伤、失明和切除术的危险。糖尿病的特征在于减少的胰岛素分泌和/或外周组织对胰岛素的响应能力受损，导致增加的血糖水平。存在两种形式的糖尿病：胰岛素依赖型和非胰岛素依赖型，绝大多数糖尿病是糖尿病的非胰岛素依赖型形式，称为2型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)。由于其严重后果，迫切需要控制糖尿病。
NIDDM的治疗通常从减重、健康饮食和锻炼计划开始。这些因素针对与糖尿病有关的提高的心血管危险特别重要，但是它们对于疾病本身的控制通常无效。可以利用多种药物治疗，包括胰岛素，二甲双胍，磺酰脲类，阿卡波糖，和噻唑烷二酮类。然而，这些治疗中的每一种都有缺点，现时需要新的治疗糖尿病的药物。
二甲双胍是降低禁食血糖水平和增加外周组织的胰岛素敏感性的有效药剂。二甲双胍在体内具有多种效果，包括增加糖原(储存葡萄糖的聚合物形式)合成[R.A.De Fronzo Drugs 1999，58 Suppl.1，29]。二甲双胍还对脂类分布具有有益效果，对心血管健康具有有利的结果——二甲双胍治疗导致LDL胆甾醇和甘油三酸酯的水平的降低[S.E.Inzucchi JAMA 2002，287，360]。然而，二甲双胍在多年后丧失其效力[R.C.Turner等，JAMA1999，281，2005]，因而需要糖尿病的新的治疗。
噻唑烷二酮类是核受体过氧化物酶体增殖物激活性受体-γ的激活剂。它们有效降低血糖水平，它们的功效主要归因于降低骨骼肌中的胰岛素抗性[M.Tadayyon和S.A.Smith Expert Opin.Investig.Drugs 2003，12，307]。与使用噻唑烷二酮类相关的一个缺点是增重。
磺酰脲类与胰腺β细胞上的磺酰脲受体结合，刺激胰岛素分泌，从而降低血糖水平。磺酰脲类的使用也与增重有关[S.E.Inzucchi JAMA 2002，287，360]，类似二甲双胍，其效力随时间而下降[R.C.Turner等JAMA1999，281，2005]。在用磺酰脲类治疗的患者中经常遇到的另一个问题是低血糖[M.Salas J.J.和Caro Adv.Drug React.Tox.Rev.2002，21，205-217]。
阿卡波糖是酶α-葡糖苷酶的抑制剂，α-葡糖苷酶在肠内降解二糖和复合糖。它具有比二甲双胍或磺酰脲类低的功效，并且它导致肠不适和腹泻，这些经常导致停止使用阿卡波糖[S.E.Inzucchi JAMA 2002，287，360]。
代谢综合征是一种患者表现出以下症状中的两种以上的病症：肥胖，高甘油三酯血症，低水平的HDL-胆甾醇，高血压和升高的禁食葡萄糖水平。该综合征经常是2型糖尿病的前兆，并且在美国具有高流行程度，估计为24％(E.S.Ford等JAMA 2002，287，356)。改善代谢综合征的治疗剂将可用于潜在地减缓或终止2型糖尿病的进展。
在肝脏，葡萄糖通过两种不同的过程产生：糖异生，其中在一系列酶反应中由丙酮酸盐(或酯)生成新的葡萄糖，和醣酵解，其中通过聚合物糖原的分解生成葡萄糖。
糖异生过程中的两种关键酶是：磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)，其催化草酰乙酸盐(或酯)向磷酸烯醇丙酮酸盐(或酯)的转化；和葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)，其催化葡萄糖-6-磷酸酯的水解产生游离葡萄糖。由PEPCK催化的草酰乙酸盐(或酯)向磷酸烯醇丙酮酸盐(或酯)的转化是糖异生中的限速步骤。在禁食时，PEPCK和G6Pase都上调，从而可以提高糖异生的速率。这些酶的水平受到皮质甾类激素(人的皮质醇，小鼠的皮质甾酮)部分控制。当皮质甾类结合到皮质甾类受体上时，触发信号级联，导致这些酶的上调。
皮质甾类激素在体内是与它们的氧化的11-脱氢对应物(在人和小鼠中分别为皮质酮和11-脱氢皮质甾酮)一起被发现的，氧化的11-脱氢对应物在糖皮质激素受体不具有活性。该激素的作用取决于在表达皮质甾类受体的组织中的局部浓度。这种局部浓度可以不同于该激素在血浆中的循环水平，原因在于组织中的氧化还原酶的作用。改变激素的氧化状态的酶是11β-羟基类固醇脱氢酶I型和II型。I型(11β-HSD1)负责在体内将皮质酮还原成皮质醇，而II型(11β-HSD2)负责将皮质醇氧化成皮质酮。这些酶的同源性低，并且在不同的组织中表达。11β-HSD1在许多组织中包括肝、脂肪组织和脑中高度表达，而11β-HSD2在盐皮质激素靶向组织如肾和结肠中高度表达。11β-HSD2阻止皮质醇结合到盐皮质激素受体上，并且已经发现这种酶的缺损与表观盐皮质激素过量(AME)的综合征有关。
因为11β-羟基类固醇与皮质甾类受体的结合导致PEPCK的上调并因此提高血糖水平，抑制11β-HSD1是用于治疗糖尿病的有希望的方法。除了上述生化讨论外，还有来自转基因小鼠以及来自人的小型临床研究的证据，这些证据证实了抑制11β-HSD1的治疗潜力。
转基因小鼠的实验显示，调节11β-HSD1的活性可以对糖尿病和代谢综合征具有有益的治疗效果。例如，当在小鼠中敲除11β-HSD1基因时，禁食并不导致G6Pase和PEPCK水平的正常提高，并且动物对应激-或肥胖-相关的高血糖症不敏感。而且，与体重相当的对照相比，高脂肪饮食致肥的敲除动物具有明显较低的禁食葡萄糖水平(Y.Kotolevtsev等Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1997，94，14924)。已经发11β-HSD1敲除小鼠具有改善的脂类分布，胰岛素灵敏性和葡萄糖耐性(N.M.Morton等J.Biol.Chem.2001，276，41293)。已经研究了11β-HSD1基因在小鼠中的过表达。这些转基因小鼠在脂肪组织中显示出提高的11β-HSD1活性，它们还表现出与代谢综合征有关的内脏肥胖。皮质甾酮的水平在脂肪组织中提高，但在血清中不提高，并且小鼠，特别是在高脂肪饮食时，具有提高的肥胖水平。低脂肪饮食饲养的小鼠高血糖并且胰岛素过多(hyperinsulinemic)，而且显示出不耐葡萄糖性和抗胰岛素性(H.Masuzaki等Science，2001，294，2166)。
在人的许多小型试验中研究了非选择性11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂生胃酮的效果。在一个研究中，发现生胃酮导致整体胰岛素敏感性的提高，并且这种提高归因于肝脏葡萄糖生产的下降(B.R.Walker等J.Clin.Endocrinol.Metab.1995，80，3155)。在另一研究中，在糖尿病而非健康受试者中观察到响应胰高血糖素挑战的下降的葡萄糖生产和糖原分解(R.C.Andrews等J.Clin.Enocrinol.Metab.2003，88，285)。最后，在健康的老年人以及2型糖尿病患者中发现生胃酮改善认知功能(T.C.Sandeep等Proc.Natl.Acad.Sci USA 2004，101，6734)。
已经识别了11β-HSD1和11β-HSD2的许多非特异性抑制剂，包括甘草次酸，松香酸和生胃酮。另外，已经发现了11β-HSD1的许多选择性抑制剂，包括鹅脱氧胆酸，黄烷酮和2′-羟基黄烷酮(S.Diederich等Eur.J.Endocrinol.2000，142，200和R.A.S.Schweizer等Mol.Cell.Endocrinol.2003，212，41)。
本领域中对于具有治疗诸如II型糖尿病和代谢综合征的疾病的功效的11β-HSD1抑制剂存在需要。而且，本领域中还需要IC50值小于约1μM的11β-HSD1抑制剂。
发明内容
在本发明的一个实施方案中，提供式(I)化合物：
其中：
R1是氢；
R2是金刚烷，所述金刚烷是未取代的或被以下基团所取代：羟基，烷氧基，卤素，氨基，低级烷基-酰基氨基或低级烷基磺酰基氨基；
R3是支化或未支化的低级烷基，卤素，卤代-低级烷基，含有1-3个选自N、O和S的杂原子的3-至8-元杂芳基，所述3-至8-元杂芳基可以是未取代的或被卤素或低级烷基所取代，
-NH(CH2)nOH，
-NH(CH2)nOCH3，-NHCH(CH3)2，-NH(CH2)nCH3OH，
-NH(CH3)(CH2)nOCH3，
-NH(CH3)(CH2)nOH，-NCH2CH(CH3)OH，-NH(CH2)nO(CH2)nCH3，
-N(CH2CH3)2，-(CH2)OH，-(CH2)O(CH2)nCH3，-(CH2)O(CH2)n-烷基，
-(CH2)O(CH2)n-环烷基，或具有1-3个选自N、O和S的杂原子的3-至8-元单环杂环，所述3-至8-元单环杂环可以是未取代的或被以下基团所取代：低级烷基，羟基，羟基苯基，-(CH2)n-苯基，
-CH2(CH2)nOH或卤素；
R4是支化或未支化的、未取代的或被羟基取代的低级烷基，未取代的或被羟基或低级烷基取代的-(CH2)m-(C3-C6)环烷基，卤代-烷基，羟基烷基，-(CH2)nO(CH2)nCH3，-(CH2)nO(CH2)pO(CH2)nCH3，-(CH2)nOC(CH3)3或-CH(CH3)2(CH2)nOH；
含有4-6个原子的饱和杂环，所述4-6个原子中的1-2个选自N、O或S；
R5是氢或未取代的或被卤素取代的低级烷基；并且
n是0、1、2或3；
m是0、1或2；并且
p是1、2或3；
及其药用盐。
在本发明的另一实施方案中，提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据式I的化合物或其药用盐，还包含药用载体。
在本发明的再一实施方案中，提供一种治疗代谢疾病的方法，该方法包括向需要它的患者给药治疗有效量的根据式I的化合物的步骤。
具体实施方式
本发明涉及11β-HSD1抑制剂。在一个优选实施方案中，本发明提供包含式I的吡唑类及其药用盐的药物组合物：
Figure A20078000974800171
式I的吡唑类及其药用盐可用作11β-HSD1抑制剂。
应当理解，此处采用的术语的目的是描述具体的实施方案，而不意在限制。此外，尽管在本发明的实践或测试中可以使用与此处描述的那些类似或等价的任何方法、装置和材料，现在描述的是优选的方法、装置和材料。
在本说明书中，术语“芳基”用于表示单-或多环芳族环体系，其中环可以是碳环；或者其中环可以含有一个以上的选自O、S和N的原子，典型地称作杂芳基环。芳基的实例为苯基，吡啶基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻唑基，苯并噻吩基，噌啉基，呋喃基，咪唑并[4，5-c]吡啶基，咪唑基，吲哚基，异喹啉基，异噁唑基，萘基，[1，7]二氮杂萘，噁二唑基，噁唑基，酞嗪基，嘌呤基，哒嗪基，吡唑基，吡啶并[2，3-d]嘧啶基，嘧啶基，嘧啶并[4，5-d]嘧啶基，吡咯并[2，3-d]嘧啶基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，喹喔啉基，四唑基，噻二唑基，噻唑基，噻吩基，***基等。
此处使用的术语“烷基”表示，例如，支化或未支化的、环状或无环的、饱和或不饱和(例如烯基或炔基)的烃基，其可以是取代的或未取代的。当为环状时，烷基优选为C3至C12，更优选C5至C10，更优选C5至C7。当无环时，烷基优选为C1至C10，更优选C1至C6，更优选甲基，乙基，丙基(正丙基或异丙基)，丁基(正丁基，异丁基，仲丁基或叔丁基)或戊基(包括正戊基和异戊基)，更优选甲基。因此应理解，此处使用的术语“烷基”包括烷基(支化或未支化的)，取代的烷基(支化或未支化的)，链烯基(支化或未支化的)，取代的链烯基(支化或未支化的)，炔基(支化或未支化的)，取代的炔基(支化或未支化的)，环烷基，取代的环烷基，环烯基，取代的环烯基，环炔基和取代的环炔基。
术语“杂环基”指的是饱和或部分不饱和的5-或6-元环，该环可以含有1、2或3个选自氮、氧和/或硫的原子。杂环的实例包括哌啶基，哌嗪基，氮杂
Figure A20078000974800181
基，吡咯烷基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，噁唑烷基，异噁唑烷基，吗啉基，噻唑烷基，异噻唑烷基，噻二唑烷基，二氢呋喃基，四氢呋喃基，二氢吡喃基，四氢吡喃基，和硫代吗啉基。
此处使用的术语“低级烷基”表示，例如，支化或未支化的、环状或无环的、饱和或不饱和(如烯基或炔基)的烃基，其中所述的环状低级烷基是C3，C4，C5，C6，C7，C8，C9或C10，优选C3，C4，C5，C6或C7；并且其中所述的无环的低级烷基是C1，C2，C3，C4，C5，C6或C7，优选C1，C2，C3，C4，例如，甲基，乙基，丙基(正丙基或异丙基)或丁基(正丁基，仲丁基，异丁基或叔丁基)。因此应理解，此处使用的术语“低级烷基”包括例如低级烷基(支化或未支化的)，低级链烯基(支化或未支化的)，低级炔基(支化或未支化的)，低级环烷基，低级环烯基和低级环炔基。
烷基和芳基可以是取代的或未取代的。在被取代时，通常存在，例如，1至3个取代基，优选1个取代基。取代基可以包括，例如：含碳基团如烷基，芳基，芳基烷基(例如取代的和未取代的苯基，取代的和未取代的苄基)；卤素原子和含卤素的基团如卤代烷基(例如三氟甲基)；含氧基团如醇(例如羟基，羟基烷基，芳基(羟基)烷基)，醚(例如烷氧基，芳氧基，烷氧基烷基，芳氧基烷基)，醛(例如甲醛)，酮(例如烷基羰基，烷基羰基烷基，芳基羰基，芳基烷基羰基，芳基羰基烷基)，酸(例如羧基，羧基烷基)，酸衍生物如酯(例如烷氧基羰基，烷氧基羰基烷基，烷基羰基氧基，烷基羰基氧基烷基)，酰胺(例如氨基羰基，单-或二-烷基氨基羰基，氨基羰基烷基，单-或二-烷基氨基羰基烷基，芳基氨基羰基)，氨基甲酸酯(例如烷氧基羰基氨基，芳氧基羰基氨基，氨基羰基氧基，单-或二-烷基氨基羰基氧基，芳基氨基羰基氧基)和脲(例如单-或二-烷基氨基羰基氨基或芳基氨基羰基氨基)；含氮基团如胺(例如氨基，单-或二-烷基氨基，氨基烷基，单-或二-烷基氨基烷基)，叠氮化物，腈(例如氰基，氰基烷基)，硝基；含硫基团如硫醇，硫醚，亚砜和砜(例如烷硫基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，烷硫基烷基，烷基亚磺酰基烷基，烷基磺酰基烷基，芳硫基，芳基亚磺酰基，芳基磺酰基，芳硫基烷基，芳基亚磺酰基烷基，芳基磺酰基烷基)；和含有一个或多个，优选一个杂原子的杂环基(例如噻吩基，呋喃基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，异噻唑基，噁唑基，噁二唑基，噻二唑基，氮丙啶基，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，吡咯啉基，咪唑烷基，咪唑啉基，吡唑烷基，四氢呋喃基，吡喃基，吡喃酮基，吡啶基，吡嗪基，哒嗪基，哌啶基，六氢氮杂
Figure A20078000974800191
基，哌嗪基，吗啉基，硫杂萘基，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，吲哚基，氧基吲哚基，异吲哚基，吲唑基，二氢吲哚基，7-氮杂吲哚基，苯并吡喃基，香豆素基，异香豆素基，喹啉基，异喹啉基，萘啶基，噌啉基，喹唑啉基，吡啶并吡啶基，苯并噁嗪基，喹喔啉基，色烯基，色满基，异色满基，2，3-二氮杂萘基和咔啉基)。
低级烷基可以是取代的或未取代的。在被取代的情况下，通常存在例如1至3个取代基，优选1个取代基。
此处使用的术语“烷氧基”表示，例如，烷基-O-，并且“烷酰基”表示，例如，烷基-CO-。烷氧基取代基或含烷氧基的取代基可以被例如一个或多个烷基取代。
此处使用的术语“卤素”表示，例如，氟，氯，溴或碘基，优选氟，氯或溴基，并且更优选氟或氯基。
此处使用的术语“药用盐”表示式(I)化合物的任何药用盐。盐可以由药用无毒酸和碱制备，所述的酸和碱包括无机和有机酸和碱。这种酸包括例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烯磺酸、二氯乙酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、草酸、pamoic、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、草酸、对甲苯磺酸等。特别优选富马酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、琥珀酸、硫酸和甲磺酸。可用的碱盐包括碱金属(例如钠、钾)，碱土金属(例如钙、镁)和铝盐。
式I化合物包括其药用酯。“药用酯”表示通式(I)的化合物可以在官能团处衍生以提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。这些化合物的实例包括生理学上可接受的和在代谢上不稳定的酯衍生物，如甲氧基甲酯，甲硫基甲酯和新戊酰氧基甲酯。另外，通式(I)化合物的任何生理上可接受的等价物，类似于在代谢上不稳定的酯，能够在体内生成通式(I)的母体化合物，属于本发明的范围内。
更具体而言，例如，药用酯是这样的式I化合物，其中例如羟基可以被酯化。这种酯的实例为甲酸酯，乙酸酯，丙酸酯，丁酸酯，异丁酸酯，戊酸酯，2-甲基丁酸酯，异戊酸酯和N，N-二甲基氨基乙酸酯。
式I化合物可以含有一个或多个不对称碳原子，并且其存在形式可以是光学纯对映异构体、例如外消旋体的对映异构体混合物、光学纯非对映异构体、非对映异构体混合物、非对映异构体的外消旋体或非对映异构体的外消旋体的混合物。可以通过例如外消旋体的拆分，通过不对称合成或不对称色谱法(使用手性吸附剂或洗脱剂的色谱法)，获得光学活性形式的化合物。本发明包括所有这些形式。
应当理解，可以将本发明中的通式I化合物在官能团处衍生，得到能够在体内转化回母体化合物的衍生物。能够在体内产生通式I的母体化合物的生理可接受且易代谢的衍生物也在本发明的范围内。
优选根据式1的化合物，其中
R2是未取代的金刚烷；并且
R3是支化或未支化的低级烷基，卤素，卤代-低级烷基，含有1-3个选自N、O和S的杂原子的3-至8-元杂芳基，所述3-至8-元杂芳基可以是未取代的或被卤素或低级烷基所取代，
-NH(CH2)nOH，
-NH(CH2)nOCH3，-NHCH(CH3)2，-NH(CH2)nCH3OH，
-NH(CH3)(CH2)nOCH3，
-NH(CH3)(CH2)nOH，-NCH2CH(CH3)OH，-NH(CH2)nO(CH2)nCH3，
-N(CH2CH3)2，-(CH2)nOH，-(CH2)nO(CH2)nCH3，或具有1-3个选自N、O和S的杂原子的3-至8-元单环杂环，所述3-至8-元单环杂环可以是未取代的或被以下基团所取代：低级烷基，羟基，羟基苯基，-(CH2)n-苯基，-(CH2)nOH或卤素。
更优选的是根据式I的化合物，其中
R2是被以下基团取代的金刚烷：羟基，卤素，氨基，乙酰氨基或甲磺酰基氨基；并且
R3是支化或未支化的低级烷基，卤素，卤代-低级烷基，含有1-3个选自N、O和S的杂原子的3-至8-元杂芳基，所述3-至8-元杂芳基可以是未取代的或被卤素或低级烷基所取代，
-NH(CH2)nOH，
-NH(CH2)nOCH3，-NHCH(CH3)2，-NH(CH2)nCH3OH，
-NH(CH3)(CH2)nOCH3，
-NH(CH3)(CH2)nOH，-NCH2CH(CH3)OH，
-NH(CH2)nO(CH2)nCH3，-N(CH2CH3)2，-(CH2)nOH，
-(CH2)nO(CH2)nCH3，或具有1-3个选自N、O和S的杂原子的3-至8-元单环杂环，所述3-至8-元单环杂环可以是未取代的或被以下基团取代的：低级烷基，羟基，羟基苯基，-(CH2)n-苯基，-(CH2)nOH或卤素。
还优选的是根据式I的化合物，其中
R2是未取代的金刚烷；并且
R4是支化或未支化的低级烷基，未取代的或被羟基或低级烷基取代的-(CH2)m-(C3-C5)环烷基，卤代-烷基，羟基烷基，
-(CH2)nO(CH2)nCH3，-(CH2)nO(CH2)pO(CH2)nCH3，-(CH2)nOC(CH3)3或-CH(CH3)2(CH2)nOH。
本发明另一个优选方面是根据式I的化合物，其中
R2是被以下基团取代的金刚烷：羟基，卤素，氨基，乙酰氨基或甲磺酰基氨基；并且
R4是支化或未支化的低级烷基，未取代的或被羟基或低级烷基取代的-(CH2)m-(C3-C5)环烷基，卤代-烷基，羟基烷基，
-(CH2)nO(CH2)nCH3，-(CH2)nO(CH2)pO(CH2)nCH3，-(CH2)nOC(CH3)3或-CH(CH3)2(CH2)nOH。
本发明的另一优选方面是式I化合物，其中R2是反式-羟基金刚烷。
更优选的是式I化合物，其中R3是三氟甲基。
另一优选的方面是根据式I的化合物，其中R3是吡唑，***，哌啶，吡咯烷，羟甲基哌啶，苄基哌嗪，羟基吡咯烷，叔丁基吡咯烷，羟乙基哌嗪，羟基哌啶或硫代吗啉基团。
优选的是根据式I的化合物，其中R4是环丙基，叔丁基，-CH(CH3)2CH2OH，甲基，-CF3或-(CH2)nCF3基团，其中n是1或2。
更优选的是根据式I的化合物，其中R5是三氟甲基。
还优选的是根据式I的化合物，其选自：
甲基-5-吡咯-1-基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-1-甲基-5-吡咯-1-基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
2′-甲基-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸金刚烷-2-基酰胺；
甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺；
5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺；
叔丁基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺；
反式-1-叔丁基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸酰胺
顺式-1-叔丁基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸酰胺；
反式-2′-甲基-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
5-氯-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺；
5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺；
环丙基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺；
环丙基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺；
5-(2-羟基-乙基氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺；
甲基-5-[1，2，4]***-1-基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺；
甲基-5-吡咯烷-1-基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺；
5-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺；
5-(4-羟基-哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺；
5-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺；
5-(2-羟基-丙基氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺；
甲基-5-吗啉-4-基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺；
5-(2-甲氧基-乙基氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺；
5-异丙基氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺；
甲基-5-哌啶-1-基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺；
5-(4-羟甲基-哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺；
5-(4-苄基-哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺；
5-(R-3-羟基-吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺；
5-二乙基氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺；
叔丁基-5-吡咯烷-1-基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺；
5-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷基酰胺；
5-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺；
2′-叔丁基-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸金刚烷-2-基酰胺；
反式-1-叔丁基-5-氯-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-2′-叔丁基-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
叔丁基-5-氯-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺；
叔丁基-5-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺；
叔丁基-5-(4-羟基-哌啶-1-基)-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺；
5-氮杂环庚烷-1-基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺；
甲基-5-硫代吗啉-4-基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺；
叔丁基-5-哌啶-1-基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺；
反式-1-叔丁基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-氟-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-N-(4-氨基-金刚烷-1-基)-乙酰胺；
反式-N-(4-氨基-金刚烷-1-基)-甲磺酰胺；
反式-2′-甲基-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-1-叔丁基-5-氯-1H-吡唑-4-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-1-叔丁基-5-氯-1H-吡唑-4-羧酸(5-甲磺酰基氨基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-1-叔丁基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-1-叔丁基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-甲磺酰基氨基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-2′-叔丁基-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-2′-叔丁基-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸(5-甲磺酰基氨基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-1-甲基-5-哌啶-1-基-1H-吡唑-4-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-2′-甲基-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸(5-甲磺酰基氨基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-1-叔丁基-5-乙氧基甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-1-叔丁基-5-甲氧基甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-1-叔丁基-5-(5-甲基-异噁唑-3-基)-1H-吡唑-4-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-1-叔丁基-5-(5-氯-异噁唑-3-基)-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-5-氯-1-环己基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-2’-环己基-2’H-[1，3’]联吡唑基-4’-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-5-氯-1-环己基-1H-吡唑-4-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-2’-环己基-2’H-[1，3’]联吡唑基-4’-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-2’-(四氢-吡喃-4-基)-2’H-[1，3’]联吡唑基-4’-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-5-氯-1-环戊基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-2’-环戊基-2’H-[1，3’]联吡唑基-4’-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-2’-环戊基-2’H-[1，3’]联吡唑基-4’-羧酸(5-乙酰氨基(acetyamino)-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-5-氯-1-(顺式-4-羟基-环己基)-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-2’-(顺式-4-羟基-环己基)-2’H-[1，3’]联吡唑基-4’-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-1-环戊基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-1-环己基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-1-(顺式-4-羟基-环己基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-1-(反式-4-羟基-环己基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-2’-(2-甲氧基乙基)-2’H-[1，3’]联吡唑基-4’-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基-酰胺；
反式-1-(2-甲氧基乙基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-2’-(2-甲氧基乙基)-2’H-[1，3’]联吡唑基-4’-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基-酰胺；
反式-2’-[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙基]-2’H-[1，3’]联吡唑基-4’-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-1-(2-叔丁氧基乙基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-2’-(3-甲氧基丙基)-2’H-[1，3’]联吡唑基-4-‘羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-2’-(3-甲氧基丙基)-2’H-[1，3’]联吡唑基-4’-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-1-环丙基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-5-氯1-环丙基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-2′-环丙基-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-4-氯-2′-环丙基-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-1-环丙基甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-1-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-1-叔丁基-5-环丙基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-1-环丁基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-1-环丁基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-5-氯-1-环丁基-1H-吡唑-4-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-2′-环丁基-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-2′-叔丁基-4-甲基-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-2′-叔丁基-4-氯-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-4-溴-2′-叔丁基-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-2′-叔丁基-4-氯-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-4-氯-2′-环丁基-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-2′-环丙基-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-4-氯-2′-环丙基-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺，和
反式-4-氯-2′-(2-甲氧基-乙基)-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺。
更优选的是根据式I的化合物，其选自：
反式-2′-叔丁基-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
1-甲基-5-吡咯-1-基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-1-甲基-5-吡咯-1-基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
2′-甲基-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸金刚烷-2-基酰胺；
1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺；
反式-1-叔丁基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
顺式-1-叔丁基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-2′-甲基-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
1-环丙基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
2′-叔丁基-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸金刚烷-2-基酰胺；和
1-叔丁基-5-氯-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺。
另一优选方面是根据式I的化合物，其中所述化合物选自：
反式-1-叔丁基-5-氯-1H-吡唑-4-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-2′-叔丁基-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-2′-叔丁基-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸(5-甲磺酰基氨基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-1-叔丁基-5-乙氧基甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-1-叔丁基-5-甲氧基甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-1-叔丁基-5-(5-甲基-异噁唑-3-基)-1H-吡唑-4-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-1-叔丁基-5-(5-氯-异噁唑-3-基)-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-2’-环己基-2’H-[1，3’]联吡唑基-4’-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-2’-环己基-2’H-[1，3’]联吡唑基-4’-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-2’-(四氢-吡喃-4-基)-2’H-[1，3’]联吡唑基-4’-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-2’-环戊基-2’H-[1，3’]联吡唑基-4’-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-2’-环戊基-2’H-[1，3’]联吡唑基-4’-羧酸(5-乙酰氨基(acetyamino)-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-2’-(顺式-4-羟基-环己基)-2’H-[1，3’]联吡唑基-4’-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-1-(顺式-4-羟基-环己基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-1-(反式-4-羟基-环己基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-2’-(2-甲氧基乙基)-2’H-[1，3’]联吡唑基-4’-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基-酰胺；
反式-1-(2-甲氧基乙基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-2’-(2-甲氧基乙基)-2’H-[1，3’]联吡唑基-4’-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基-酰胺；
反式-2’-(3-甲氧基丙基)-2’H-[1，3’]联吡唑基-4-‘羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-2’-(3-甲氧基丙基)-2’H-[1，3’]联吡唑基-4’-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-1-环丙基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-5-氯1-环丙基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-2′-环丙基-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-4-氯-2′-环丙基-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-1-环丙基甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-1-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-1-叔丁基-5-环丙基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-1-环丁基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-1-环丁基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-5-氯-1-环丁基-1H-吡唑-4-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-2′-环丁基-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-2′-叔丁基-4-甲基-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-2′-叔丁基-4-氯-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-2′-叔丁基-4-氯-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺；和
反式-4-氯-2′-环丁基-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺。
更优选的是一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据式I的化合物或其药用盐，和药用载体。
还优选的是一种治疗代谢疾病的方法，该方法包括向需要它的患者给药治疗有效量的根据式I的化合物的步骤。
更优选的是一种治疗糖尿病、肥胖或代谢综合征的方法，该方法包括给药治疗有效量的根据式I的化合物。
本发明的另一优选方面是用作治疗活性物质的根据式I的化合物。
还优选的是用于制备治疗代谢疾病的药物的根据式I的化合物。
优选的是根据式I的化合物在制备用于治疗糖尿病、肥胖或代谢综合征的药物中的应用。
根据本发明的化合物的通用合成方法
Figure A20078000974800311
方案1
方案1中显示了合成本发明化合物的一个通用方法。根据该方法，将式2的β-酮-酯转化成式3化合物，其中X表示二烷基氨基(如二甲基氨基)或低级烷氧基(如乙氧基)，然后式3化合物与肼反应以得到式4化合物。然后将式4化合物中的保护基解离，并且将所得的羧酸与式HNR1R2的胺偶合以得到所需的式1化合物。由式2化合物得到式3化合物的反应可以采用本领域熟知的条件进行。例如，在X表示二甲基氨基的情况下，可以通过在约50℃和约100℃之间的温度，在惰性溶剂如芳烃(例如，甲苯)中，用N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛处理式2化合物，制备式3化合物。该反应的条件的实例可在以下文献中找到，例如，H.H.Wassermann等Tetrahedron Lett.1984，25，3743-3746，S.Gelin等Synthesis 1983，566-568，和J.Svete等Synthesis 1990，70-72。在X表示乙氧基的情况下，可以通过在乙酸酐存在下在回流温度用原甲酸三乙酯处理式2化合物，制备式3化合物。该反应的条件的实例可在以下文献中找到，例如，L.Claisen LiebigsAnn.Chem.1897，297，1-18；L.Crombie等J.Chem.Soc.Perkin Trans.I1979，464-471；M.S.S.Palanki等J.Med.Chem.2000，43，3995-4004；以及M.T.Herrero等Tetrahedron 2002，58，8581-8589。
方案1还显示了合成中间体4的另一通用方法。在其中X＝二甲基氨基的所报道(PCT国际申请2003051820)的该方法中，将商购的3-二甲基氨基-丙烯酸乙酯(式2b)在甲苯中用三氟乙酸酐处理，从而产生由式2c表示的中间体。将式2c中间体用烷基肼处理，产生通式4的化合物。
式3化合物与肼的反应可以在多种条件下进行。例如，可以将式3化合物与肼或肼的酸加成盐在惰性溶剂如醇(例如，乙醇)中反应。在使用肼的酸加成盐的情况下，在另外存在碱如叔烷基胺(例如，三乙胺或二异丙基乙胺)的情况下进行反应。反应便利地在约-20℃和约80℃之间的温度进行。该反应的条件的实例可在以下文献中找到，例如，J.R.Beck等J.Heterocycl.Chem.1987，24，739-740；G.Menozzi等J.Heterocycl.Chem.1987，24，1669-1676；F.R.Busch等PCT Int.Appl.WO 2003051845；J.F.Lambert等PCT国际申请WO 2002044133；H.Shimotori等US 4,792,565；以及H.Ohki等Bioorg.Med.Chem.Lett.2002，12，3191-3193。
式4化合物解离成相应的羧酸是采用有机合成领域熟知的反应条件进行的，其中许多条件概述于“Protective Groups in Organic Synthesis”[T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第二版，John Wiley & Sons，N.Y.1991]中。例如，在R4表示甲基或乙基的情况下，可以通过在合适的溶剂，如四氢呋喃、甲醇和水的混合物中，用1当量的碱金属氢氧化物如氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂，优选氢氧化锂，处理该化合物而便利地进行该反应。反应可以在约0℃和约室温之间的温度，优选在约室温进行。作为另一实例，在R4表示可以在酸性条件下被解离的基团如叔丁基的情况下，可以用强无机酸例如氢卤酸如盐酸或氢溴酸，或者强有机酸例如卤代链烷羧酸如三氟乙酸等处理该酯。该反应便利地在惰性有机溶剂(如二氯甲烷)存在下和在约0℃和约室温之间的温度，优选在约室温进行。作为最后(但是非限制性的)实例，在R4表示可以通过催化氢化解离的基团，并且具有分子的其余部分在这种条件下稳定的条件的情况下，该反应可以在贵金属催化剂如碳载钯存在下、在惰性溶剂(例如，醇如乙醇)存在下，在约室温和在大气压下，通过氢化进行。
根据方案1，其中R4表示氢的结构4的羧酸与结构HNR1R2的胺的偶合，可以采用本领域普通技术人员熟知的方法实现。例如，该转变可以通过在(如果需要)偶合剂的存在下其中R4表示氢的结构4的羧酸或其合适的衍生物如活化酯，与结构HNR1R2的胺或相应的酸加成盐(例如，盐酸盐)的反应而进行，其许多实例本身在肽化学中是熟知的。该反应可以采用以下方法便利地进行：在合适的碱如二异丙基乙胺，偶合剂如O-(苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐或TSTU的存在下，并且任选另外在提高反应速度的物质如1-羟基苯并***或1-羟基-7-氮杂苯并***的存在下，在惰性溶剂如氯代烃(例如，二氯甲烷)或N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中，在约0℃和约室温之间的温度，优选在约室温，将其中R4表示氢的结构4的羧酸与结构HNR1R2的胺的盐酸盐反应。备选地，该反应可以通过将其中R4表示氢的式4的羧酸转化成活性酯衍生物如N-羟基琥珀酰亚胺酯，随后将其与结构HNR1R2的胺或相应的酸加成盐反应而进行。该反应顺序可以通过在偶合剂如N，N′-二环己基碳二亚胺存在下，在惰性溶剂如四氢呋喃中，在约0℃和约室温之间的温度，将其中R4表示氢的式4的羧酸与N-羟基琥珀酰亚胺反应而进行。然后将所得的N-羟基琥珀酰亚胺酯在碱如有机碱(例如，三乙胺或二异丙基乙胺等)存在下，在合适的惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中，在约室温用结构HNR1R2的胺或相应的酸加成盐处理。
在X表示聚合物-结合的氨基的情况下，方案1中所示的反应顺序还可以采用固相合成进行。按照此方法，在酸催化剂如樟脑-磺酸存在下，在惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中，在约80℃的温度，将式2化合物用N-甲酰基咪唑二甲基乙缩醛和聚合物-结合的胺如苯胺-官能化的纤维素衍生物(例如，4-氨基-苯基-磺酰基-乙氧基-纤维素，其可获自Iontosorb，Usti nadLabem，Czech Republic)处理，得到其中X表示聚合物-结合的苯胺的式3化合物。然后通过在惰性溶剂如醇(例如，异丙醇)中，在溶剂的沸点附近的温度用肼处理，将式3化合物转化成式4化合物。该反应的条件的实例可在以下文献中找到，例如，L.De Luca等J.Comb.Chem.2003，5，465-471。
Figure A20078000974800331
方案2
可以根据方案2制备R5＝氢的式1的吡唑-4-甲酰胺，其中将式6的β-酮-酰胺转化成其中X表示二烷基氨基(如二甲基氨基)或低级烷氧基(如乙氧基)的式7化合物，然后式7化合物肼反应，得到式1化合物。由式6化合物得到式7化合物的反应可以采用本领域熟知的条件进行。例如，在X表示二甲基氨基的情况下，可以通过在惰性溶剂如芳族烃(例如，甲苯)中，在约50℃和约100℃之间的温度，用N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛处理式6化合物，制备式7化合物。该反应的条件的实例可在以下文献中找到，例如，R.Zupet等J.Heterocycl.Chem.1991，28，1731-1740；D.E.Seitz等Tetrahedron Lett.1995，36，1413-1416；A.V.Rama Rao等Tetrahedron Lett.1990，31，1439-42；以及P.Kocienski等Tetrahedron Lett.1988，29，4481-4。在X表示乙氧基的情况下，可以通过在乙酸酐存在下，在回流温度用原甲酸三乙酯处理式6化合物，制备式7化合物。该反应的条件的实例可在以下文献中找到，例如，J.H.Dewar等J.Chem.Soc.1961，3254-3260。
式7化合物与肼的反应可以在多种条件下进行。例如，在惰性溶剂如醇(例如，乙醇)中将式7化合物与肼或肼的酸加成盐反应。在使用肼的酸加成盐的情况下，反应可以在另外存在碱如叔烷基胺(例如，三乙胺或二异丙基乙胺)的情况下进行。反应便利地在约-20℃和约80℃之间的温度进行。该反应的条件的实例可在以下文献中找到，例如，A.X.Wang等Bioorg.Med.Chem.Lett.1998，8，2787-2792；T.A.Elmaati等Pol.J.Chem.2002，76，945-952 Chemical Abstracts AN 2002：501464；以及G.Giacomelli等Eur.J.Org.Chem.2003，537-541。
方案2中所示的反应顺序还可以在X表示苯胺的情况下进行。因此，式7化合物可以由式6化合物通过在任选存在惰性溶剂如煤油的情况下，在升高的温度如在约125℃和约140℃之间用N-(烷氧基亚甲基)-苯胺处理而制备。该反应的条件的实例可在以下文献中找到，例如，F.B.Dains Chem.Ber.1902，35，2496-2500；F.B.Dains等J.Am.Chem.Soc.1909，31，1148-1157；F.B.Dains等J.Am.Chem.Soc.1918，40，562-569；以及O.S.Wolfbeis Chem.Ber.1981，114，3471-3484。然后可以通过在惰性溶剂如乙醇中，在溶剂的回流温度附近的温度用肼处理，将式7化合物转化成式1化合物。该反应的条件的实例可在以下文献中找到，例如，F.B.Dains等J.Am.Chem.Soc.1909，31，1148-1157；F.B.Dains等J.Am.Chem.Soc.1916，38，1515；F.B.Dains等J.Am.Chem.Soc.1918，40，562-569；以及A.N.Borisevich等Ukrainskii Khimicheskii Zhurnal 1986，52，641-7 Chemical Abstracts AN1987：458919。
Figure A20078000974800351
方案3
可以根据方案3中所示的化学方法制备其中R5表示低级烷基包括低级卤代烷基如三氟甲基的本发明化合物。根据该方法，如在EP 1067121A2中对其中R5表示三氟甲基的情况所述的，在碱如乙醇钠存在下，在乙醇中，用酯如三氟乙酸乙酯处理氰基乙酸烷基酯如氰基乙酸乙酯。然后将所得的钠盐加合物10用烷基肼如甲基肼处理，进行环化，形成5-氨基-1-烷基吡唑11。然后可以将5-氨基转化成其它基团如卤素(见下)。
Figure A20078000974800352
方案4
如方案4所示，可以通过以下方法制备式14的1-烷基-5-吡咯基-吡唑-4-羧酸衍生物：由式12的3-烷氧基-2-氰基-丙烯酸酯开始，与式RNHNH2的肼反应，得到式13的中间体5-氨基-吡唑，然后将其与2，5-二甲氧基-四氢呋喃反应，得到式14的5-吡咯基-吡唑。可以参考上述方案1所讨论的，通过类似的反应将该化合物转化成本发明的甲酰胺。吡唑-成环反应可以便利地通过在惰性溶剂如乙醇中，在回流温度用式RNHNH2的肼处理式12的3-烷氧基-2-氰基-丙烯酸酯(如3-乙氧基-2-氰基-丙烯酸乙酯)而进行。之后的成环乙形成吡咯环便利地通过在有机酸如乙酸中在约100℃的温度将中间体5-氨基-吡唑与2，5-二甲氧基-四氢呋喃一起加热而进行。适于该方法的条件的实例可以在以下文献中找到，例如，M.Kopp等J.Heterocycl.Chem.2001，38，1045-1050。5-氨基-1-芳基-吡唑-4-羧酸酯制备方法的更多实例可以在J.Svetlik Heterocycles 1984，22，2513-2516；J.R.Beck等J.Heterocycl.Chem.1987，24，267-270；和T.Luebbers等Bioorg.Med.Chem.Lett.2000，10，821-826中找到。然后可以采用与对于式4的羧酸酯向式1的本发明化合物的转化所述的那些类似的方法，将式14的羧酸酯水解成相应的羧酸，并且与式HNR1R2的胺偶合。
Figure A20078000974800361
方案5
如方案5中所示，可以由式15的5-氨基-吡唑-4-羧酸酯开始，通过在卤化剂如溴化铜(II)存在下的氨基的重氮化反应，制备式18的1-烷基-5-芳基-吡唑-4-羧酸衍生物。该反应通过在惰性溶剂如卤代烃(例如，四氯化碳)中，在约50℃的温度，在溴源如溴、溴化铜(II)、二溴甲烷或溴仿的存在下，用烷基亚硝酸酯如亚硝酸叔丁酯或亚硝酸异戊酯处理式15化合物而便利地进行。备选地，可以用氯源如氯化铜(II)代替溴源，进行C-5位置的氯化。适于该反应的条件可以在以下文献中找到，例如J.R.Beck和M.P.LynchUS 4,620,865以及H.Mizukawa JP 2002003410。式16的酯向式17的酰胺的转化类似于如上所述的式4化合物向式1化合物的转化，并且可以采用类似的反应进行。式17化合物向式18的本发明化合物的转化可以采用有机硼中间体如芳基-硼酸或其酯通过Suzuki反应而进行，Suzuki反应是本领域普通技术人员熟知的反应。例如，该反应可以通过以下方式便利地进行：在便利的惰性溶剂如极性非质子溶剂(例如，N，N-二甲基甲酰胺)或醚(例如，二噁烷)或水中，在催化量的钯(0)配合物(例如，四(三苯膦)钯(0))或可以原位还原得到钯(0)的化合物(例如，乙酸钯(II)或氯化双(三苯膦)-钯(II))的存在下，在任选另外存在催化量的膦配体例如三-邻-甲苯基膦或三-叔丁基膦的情况下，或者备选地，在钯(0)与膦配体如双(三-环己基-膦)钯的预制配合物的存在下，并且还在无机碱例如碱金属的碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化物或磷酸盐(例如，磷酸钾或碳酸钠或氢氧化钠)的存在下，在约室温和约100℃之间的温度，优选在约室温和约50℃之间的温度，将式17化合物与芳基-硼酸反应。适于该反应的条件可以在以下文献中找到，例如X.-J.Wang和K.Grozinger Tetrahedron Lett.2000，41，4713-4716。式15的原料可以采用与上述式13化合物的制备类似的反应，由式12的3-烷氧基-2-氰基-丙烯酸酯，通过与烷基-肼反应而制备。适于该反应的条件可以在以下文献中找到，例如F.Bondavalli等J.Med.Chem.2002，45，4875-4887；S.Schenone等Bioorg.Med.Chem.Lett.2001，11，2529-2531；M.Kopp等J.Heterocycl.Chem.2001，38，1045-1050；和P.Seneci等Synth.Commun.1999，29，311-341。
Figure A20078000974800371
方案6
如方案6中所示，可以在微波加热条件下用胺取代结构21的5-溴-吡唑，生成结构22的化合物。
Figure A20078000974800381
方案7
如方案7中所示，可以采用以下方式制备其中R1表示低级烷基的式24化合物：由式23化合物，通过在惰性溶剂(如二甲基甲酰胺)中，在室温与强碱(如氢化钠)反应，得到相应的阴离子。然后将其在不进行分离的情况下，再在室温与式R1X的低级卤代烷基反应，得到所需的R1表示低级烷基其中的式24化合物。
适于制备诸多式2的β-酮-酯的方法是在采用多种合成方法的文献中已知的。可以在″Comprehensive Organic Transformations：A Guide toFunctional Group Preparations″[R.C.Larock，VCH Publishers，Inc.NewYork，1989]中找到这些方法之中许多方法的列表，例如在685、694-695和768页。适于制备诸多式2的β-酮-酯的合成方法的另外实例可在“Advanced Organic Chemistry”[J.March，第三版，John Wiley & Sons，Inc.New York，1985]，437-439页，和823-824页中找到。另外，有超过100种式2的β-酮-酯作为可商购的产品列于有机合成技术人员熟知的AvailableChemicals Directory中。
Figure A20078000974800382
方案8
方案8中列出了式2的β-酮-酯制备方法的一个实例。在无水惰性溶剂如卤代烃(例如二氯甲烷或二氯乙烷)中用式R3COCl的酰氯处理Meldrum酸(25)。该反应在无水有机碱，如吡啶、三乙胺或二异丙基乙胺存在下，在室温附近进行。适于该反应的条件可以在以下文献中找到，例如H.
Figure A20078000974800383
等J.Org.Chem.2001，26，6756-6761。然后或者使用醇作为溶剂(例如在醇为甲醇或乙醇的情况下)，或者在惰性溶剂如苯(例如在醇为苄基醇或叔丁基醇的情况下)中，将所得的式26中间体与式HOR4的醇一起加热。反应便利地在约60℃和约80℃之间的温度进行。适于该反应的条件可以在以下文献中找到，例如Y.Oikawa等J.Org.Chem.1978，43，2087-2088。
Figure A20078000974800391
方案9
式27的β-酮-酰胺可以由式26的中间体，通过在合适的惰性溶剂如甲苯中，在回流温度用化学计量比量的式HNR1R2的胺进行处理而制备。适于该反应的条件可以在以下文献中找到，例如C.S Pak等Synthesis 1992，1213-1214。
式5的单取代的肼的来源
许多式5的单取代的肼是可以购买或如下所述，采用有机化学领域熟知的多种合成方法中的一种制备。
超过百种的肼是可从供应商商购的，如Aldrich Chemical，Inc.，Milwaukee，WI；TCI America，Portland，OR；Lancaster Synthesis Ltd，Lancashire，UK；ASDI Inc.，Newark，DE；Ryan Scientific，Isle of Palms，SC；Oakwood Products，Inc.，West Columbia，SC；Alfa Aesar，Ward Hill，MA，其中一些肼可用于式5的本发明。许多其它实例可以过咨询AvailableChemicals Directory(MDL Information Systems，San Leandro，CA)或SciFinder(Chemical Abstracts Services，Columbus，OH)而获得。
对于肼的制备，多种方法是已知的，并且综述于″The Chemistry of theHydrazo，Azo，and Azoxy Groups.Part 1″[J.Timberlake和J.Stowell；S.PataiEd.；John Wiley & Sons，Ltd.London 1975，69-107]中。而且，在U.Ragnarsson Che.Soc.Rev.2001，30，205-213中列出了制备取代的肼的数种方法。
除了下面详细列出的方法外，以下方法已经用于制备烷基-肼：醛或酮与酰肼反应，接着还原和水解(CH 307629，Chem.Abs.51：25623；N.I.Ghali等J Org.Chem.1981，46，5413-5414)；脲的Hofmann反应(J.Viret等Tetrahedron 1987，43，891-894)；烷基-胺的亲电胺化：(L.F.Audrieth和L.H.Diamond J.Am.Chem.Soc.1954，76，4869-4871；A.Koziara等Synth.Commun.1995，25，3805-3812)；醇与N-叔丁氧基羰基氨基邻苯二甲酰亚胺的Mitsunobu反应，接着水解(N.Brosse等Tetrahedron Lett.2000，41，205-207)；烷基-胺转化成相应的N-烷基斯德酮，接着水解(J.Fugger等J.Am.Chem.Soc.1955，77，1843-1848)；烷基溴与N′-异亚丙基-偶磷酰肼酸(phosphorohydrazidic acid)二乙酯或二苯膦酰肼反应，接着去保护(S.Zawadzki等Synthesis 1987，485-487；B.Mlotkowska和Z.ZwierzakTetrahedron Lett.1978，19，4731-4734)。
Figure A20078000974800401
方案10
如方案10中所示，可以通过具有合适的离去基团的化合物的亲核取代，制备式5的单取代的肼。合适的离去基团是与制备本发明化合物所用的反应条件相容的那些离去基团。这样的基团的实例为对-甲苯磺酸酯(OTos)或卤素基团，包括溴，氯，和氟，优选溴和氯。例如，可以通过在醇溶剂如甲醇、乙醇或1-丁醇中，在约室温或所用溶剂的回流温度用水合肼处理式28的卤代化合物，由结构28的化合物制备结构5的化合物。
Figure A20078000974800411
方案11
如方案11中所示，式5的烷基肼可以由相应的结构29的胺制备。反应可以通过在无机碱如氢氧化钾和水存在下，在冰-水中用羟胺-O-磺酸处理结构29的胺而进行。该合成在约回流温度进行。羟胺-O-磺酸是可商购的。
备选地，可以通过在氢氧化钾存在下将氯胺缓慢加入到结构29的胺中，制备结构5的化合物。使得到的混合物静置数小时，并且如果必须从反应混合物中除去沉淀的胺盐酸盐和/或氯化铵则进行过滤。通过蒸馏纯化结构5的烷基肼。氯胺可以通过氯与氨的反应制备。
Figure A20078000974800412
方案12
根据方案12，还可以获得一些结构5的烷基肼：由结构30的酮或醛，通过形成式32的亚烷基肼基甲酸叔丁酯，其可以进一步还原，并且水解得到式5化合物的盐酸盐。第一反应可以通过在惰性溶剂如己烷中，在回流温度用式31的肼基甲酸叔丁酯短时间处理式30的羰基化合物而进行。然后将得到的中间体32在无水条件下，在约室温用在四氢呋喃中的乙硼烷还原，得到式33的中间体肼基甲酸酯。可以用稀酸如盐酸在约100℃进行结构33的肼基甲酸酯的水解，得到式5的烷基肼的盐酸盐。使用该制备烷基肼的方法的实例可以在N.I.Ghali等，J.Org.Chem.1981，46，5413中找到。
Figure A20078000974800421
方案13
对于许多不能从商业上获得的烷基肼衍生物，方案13代表了可用于它们的合成的通用方法。将异亚丙基肼基甲酸叔丁酯在碱性烷基化条件下处理，如在甲苯中，在80℃，在相转移催化剂如四-丁基硫酸氢铵存在下，用氢氧化钾和烷基卤处理。在烷基化后，通过酸水解除去异亚丙基和Boc保护基，得到所需的盐酸盐形式的肼。在Synlett 2004，2355-2356中报道了异亚丙基肼基甲酸叔丁酯的制备及其烷基化。
方案14
备选地，式5的烷基肼可以根据方案14由式30的酮或醛制备：形成式36的中间体腙，接着进行还原反应，得到结构5的化合物。可以通过在溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇或二噁烷中，在溶剂的回流温度，将醛或酮(结构30)与过量的水合肼反应，制备通用结构36的化合物。
可以过使用氢氧化钯或在载体(例如活性炭)上的钯作为催化剂，在醇溶剂(例如甲醇，乙醇)中，在乙酸存在下，在约室温，在60p.s.i.的压力下，进行结构36的中间体腙的氢化。
Figure A20078000974800431
方案15
合成的另一方法始于式37的Boc-保护的胺，将其在吡啶存在下，在非质子溶剂如乙腈中用NOBF4处理，得到式38的N-亚硝基-N-Boc-烷基胺。在低温如-78℃，在溶剂如甲醇中用浓HCl和活化锌粉处理式38的N-亚硝基-N-Boc-烷基胺后，得到式5的烷基肼(方案15)。该方法报道于科学文献(R.Kuang等，Tetrahedron Lett.2000，41，9575-9579)中。
许多式HNR1R2的胺是可商购的并且是本领域技术人员已知的。另外，有多种本领域普通技术人员已知的合成式HNR1R2的胺的方法。这些方法中的许多列举于以下文献中：″The Chemistry of the Amino Group″[M.S.Gibson；S.Patai Ed.；John Wiley & Sons，Ltd.London 1968，37-77]，”Advanced Organic Chemistry″[J.March，第三版，John Wiley &Sons，Inc.New York，1985]，1153-1154页，以及″Comprehensive OrganicTransformations：A Guide to Functional Group Preparations″[R.C.Larock，VCH Publishers，Inc.New York，1989]，1061-1063页。作为制备式HNR1R2的胺的一个实例，将衍生自(1R)-(+)-樟脑的肟在醇如戊醇中的溶液用以小片形式加入的钠处理延长的时间如约4小时。反应在溶剂的回流温度进行，产物为(-)-内-冰片基胺盐酸盐，即其中R1表示氢并且R2表示冰片基部分的式HR1R2化合物。进行该反应的条件可以在文献中找到，例如L.A.Paquette和R.F.Doehner，Jr.J.Org.Chem.1980，45，5105-5113。在回流的乙醇中，在氢氧化钠水溶液存在下，1-羟基金刚烷-4-酮与羟胺盐酸盐反应，得到1-羟基金刚烷-4-酮肟。然后将其在惰性溶剂如四氢呋喃中在回流温度用氢化锂铝还原，得到4-氨基金刚烷-1-醇，将该醇以盐酸盐形式便利地分离和表征。这些反应的条件可以在文献中找到，例如H.W.Geluk和J.L.M.A.Schlatmann Tetrahedron 1968，24，5369-5377。
还可以以3-步方法制备4-氨基金刚烷-1-醇的顺式-和反式-异构体。首先，将商购的1-羟基金刚烷-4-酮与(S)-(-)-1-苯乙胺在还原胺化条件下(在乙酸中的三乙酰氧基硼氢化钠和二氯甲烷，在室温，12小时或更长的时间)反应。然后可以色谱分离1-苯乙胺还原胺化产物的顺式-和反式-异构体。然后可以如下面的方案16中所示，在分开的氢解条件下获得4-氨基金刚烷-1-醇异构体的顺式-和反式-异构体。
Figure A20078000974800441
方案16
可以如下面方案17中所示形成羟基金刚烷-酰胺的衍生物。可以使用合适的试剂如(二乙基氨基)三氟化硫(DAST)，在非极性溶剂如二氯甲烷中用氟取代43的叔羟基。化合物43还可以通过两步程序转化成胺衍生物45，包括与氯乙腈的Ritter类反应，接着用硫脲热解，得到化合物45。采用类似的Ritter反应条件，可以将化合物43转化成N-乙酰基衍生物46。
Figure A20078000974800451
方案17
如方案18所示，可以制备中间体反式-N-(4-氨基-金刚烷-1-基)-乙酰胺(即49)。保护反式-41的伯氨基，接着进行Ritter反应，得到中间体48，将该中间体48去保护，得到反式-N-(4-氨基-金刚烷-1-基)-乙酰胺49。备选地，可以由反式-41(中间体2)，通过与腈在三氟乙酸中一起加热，接着在碱性条件下水解，直接制备化合物49。
Figure A20078000974800461
方案18
如方案19所示，还可以制备反式-N-(4-氨基-金刚烷-1-基)-甲磺酰胺(即：53)。可以采用Ritter反应条件，将FMOC-保护的金刚烷基醇中间体47转化成氯甲基乙酰胺中间体50。50与硫脲在加热条件下、在醇溶剂和乙酸中反应，得到胺51。进行47向51转化的反应条件可以在文献中找到(Jirgensons，A.；Kauss，V.；Kalvinsh，I.；Gould，M.R.Synthesis 2000，12，1709-1712)。使用合适的磺酰氯如甲磺酰氯在碱性条件下磺化51，接着去保护，得到反式-N-(4-氨基-金刚烷-1-基)-甲磺酰胺53。
然后可以将反式-N-(4-氨基-金刚烷-1-基)-乙酰胺(即49)，反式-N-(4-氨基-金刚烷-1-基)-甲磺酰胺(即：53)或反式-4-氨基-金刚烷-1-醇(中间体2)
Figure A20078000974800471
方案19
偶合到合适的吡唑羧酸如54上，得到中间体金刚烷基酰胺55。55的氯基团的取代可以采用多种亲核试剂如吡唑或取代的吡唑，在碱性条件下，通过加热完成，而得到产物56。
Figure A20078000974800481
方案20
如方案21所示，可以由1-烷基-5-甲基-吡唑-4-羧酸酯57，通过用N-溴琥珀酰亚胺进行溴化，得到中间体溴甲基衍生物58，从而制备1-烷基-5-烷氧基甲基-吡唑-4-羧酸60。适于进行该溴化反应的条件的实例可在文献中找到(Beck，J.等，J.Heterocycl.Chem.1987，24，693-695)。用合适烷氧化物取代溴和伴随着的酯交换可以通过将中间体58在醇溶剂中与其相应的钠盐一起加热而进行。进行该转化的条件的实例可以在文献中找到(Onodera，G.等Organic Letters 2005，18，4029)。当无法商购时，可以通过用氢化钠处理合适的醇，容易地制备烷醇钠。水解59的酯基，得到中间体酸60，然后将其偶合到反式-N-(4-氨基-金刚烷-1-基)-乙酰胺(即49)，反式-N-(4-氨基-金刚烷-1-基)-甲磺酰胺(即：53)或反式-4-氨基-金刚烷-1-醇(中间体2)，得到结构61的化合物。
Figure A20078000974800491
方案21
如方案22所示，可由化合物62开始，制备结构65的异噁唑取代的化合物。将化合物62与合适的肼5一起加热，接着水解酯基，得到中间体羧酸64。然后将化合物64偶合到反式-N-(4-氨基-金刚烷-1-基)-乙酰胺(即49)，反式-N-(4-氨基-金刚烷-1-基)-甲磺酰胺(即：53)或反式-4-氨基-金刚烷-1-醇(中间体2)上，得到结构65的化合物。
Figure A20078000974800501
方案22
作为最终的但是非限制性的合成式HNR1R2的胺的实例，可以通过还原胺化制备仲胺，这是有机合成领域中普通技术人员熟知的，从而用酮处理胺，得到被众多还原剂中的一种还原的亚胺。可用于该反应的条件的许多实例列举于″Comprehensive Organic Transformations：A Guide to FunctionalGroup Preparations″[R.C.Larock，VCH Publishers，Inc.New York，1989]，421-423页中。例如，可以采用还原剂如氰基硼氢化四丁基铵，在惰性溶剂如卤代烃(例如，二氯甲烷)中，在甲醇盐酸存在下，在约室温处理胺和酮。
通过在酸酐催化剂如乙酸酐存在下，在80-160℃下用三烷基原甲酸酯处理氰基乙酸酯，便利地制备式12的原料。这种反应的条件可在文献中找到，例如R.G.Jones J.Am.Chem.Soc.1952，74，4889-4891；N.J.Cusack等J.Chem.Soc.C 1971，1501-1507；和O.Ackermann等US 4,277,418。
在本发明的方法的实施中，将有效量的任何一种本发明化合物或者任何本发明化合物的组合或者其药用盐或酯，经由本领域已知的普通和可接受的方法中的任一种，单独或者组合地给药。因此，可以将化合物或组合物以以下方式给药：经口(例如，口腔)，舌下，肠胃外(例如，肌肉、静脉或者皮下)，直肠(例如，采用栓剂或洗剂)，透皮(例如，皮肤电穿孔)或者吸入(例如，采用气雾剂)，并且采用固体、液体或者气体剂型的形式，包括片剂和悬浮剂。给药可以采用连续治疗以单个单位剂量形式进行，或者随意以单剂量治疗。治疗组合物也可以是与亲脂性盐如pamoic acid结合的油状乳液或分散体形式，或者用于皮下或肌肉给药的可生物降解的缓释组合物形式。
制备其组合物的有用药物载体可以是固体、液体或气体；因此，组合物的形式可以为片剂、丸剂、胶囊、栓剂、粉末、肠衣的或其它保护的制剂(例如结合在离子交换树脂上或者包装在脂蛋白泡囊中)、缓释制剂、溶液、混悬液、酏剂、气雾剂等。载体可以选自各种油类，包括石油、动物油、植物油或者合成油，例如，花生油、豆油、矿物油、芝麻油等。水、盐水、水性葡萄糖和二元醇是优选的液体载体，特别是(在与血液等渗时)用于注射液。例如，静脉内给药的制剂包含一种或多种活性成分的无菌水溶液，其是通过将一种或多种固体活性成分溶解在水中以制备水溶液，并且使该溶液无菌而制备的。合适的药物赋形剂包括淀粉、纤维素、葡萄糖、乳糖、滑石、明胶、麦芽、稻米、面粉、白垩、硅石、硬脂酸镁、硬脂酸钠、甘油一硬脂酸酯、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。组合物可以加入常规的药物添加剂，如防腐剂，稳定剂、湿润或乳化剂、改变渗透压的盐、缓冲剂等。合适的药物载体和它们的制剂描述于E.W.Martin的《雷明顿的药物科学(Remington′s Pharmaceutical Sciences)》。在任何情况下，这些组合物将含有有效量的活性化合物以及合适的载体，以制备合适的剂型用于向接受者进行合适的给药。
本发明化合物的剂量取决于许多因素，例如给药方式、患者的年龄和体重以及待治疗的患者的症状，并且最终将由主治的医生或兽医确定。活性化合物由主治的医生或兽医确定的这样的量在本文中并且在权利要求书中称作“有效量”。例如，本发明化合物的剂量典型地在约1至约1000mg/天的范围内。
在下面的实施例中将进一步描述本发明，这些实施例仅意在举例说明，而不是限制本发明的范围。
实施例
试剂购自Aldrich，Sigma，Maybridge，Advanced ChemTech，以及Lancaster或如下所示的其它供应商，并且在没有进一步纯化的情况下使用。LC/MS(液相色谱/质谱)谱图是使用下面***记录的。对于质谱的测量，***由Micromass Platform II光谱仪组成：正模式的ES离子化(质量范围：150-1200amu)。同时的色谱分离是用下列HPLC***实现的：ES IndustriesChromegabond WR C-18 3u 120
Figure A20078000974800521
(3.2x30mm)柱筒；移动相A：水(0.02％TFA)和相B：乙腈(0.02％TFA)；在3分钟内10％B至90％B的梯度；平衡时间，1分钟；2mL/分钟的流量。
使用Mettler-Toledo Minigram***，采用以下典型条件进行超临界流体色谱分离：100bar，30℃，用在超临界流体CO2中的40％MeOH洗脱，2.0mL/min，12mm AD柱。在被分析物具有碱性氨基的情况下，向甲醇改性剂中加入0.2％异丙胺。
优选的合成中间体的制备
中间体1：4-氨基-金刚烷-1-醇(顺式/反式混合物)
步骤1：5-羟基-金刚烷-2-酮肟
将5-羟基-2-金刚烷酮(15g，90.2mmol，CAS#：20098-14-0，购自TCI)溶解在EtOH(100mL)中并且加入羟胺盐酸盐(10g，143.9mmol)在1NNaOH(80mL)中的溶液中。将混合物在100℃加热2小时。蒸发EtOH，并且加入水和二氯甲烷。将得到的混合物搅拌10分钟，然后过滤。收集固体。分离得到的混合物。水层再用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相在高真空下浓缩。将得到的残余物与过滤得到的固体合并。从EtOAc结晶，得到5-羟基-金刚烷-2-酮肟(12g，73％)。质谱：m/z：182(M+1)。
步骤2：4-氨基-金刚烷-1-醇
将Rh/Al2O3(2.3g，5wt.％，1.1mmol)加入到在帕尔氢化瓶中的5-羟基-金刚烷-2-酮肟(10g，55mmol)在EtOH(100mL)中混合物中。氢化反应在帕尔氢化装置中，在55psi氢压，在50℃进行48小时。通过LC-MS检测原料的消失和产物的生成。将混合物通过C盐通过并且在真空下浓缩至干，得到4-氨基-金刚烷-1-醇(约9g，～98％)，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。质谱：m/z：168.1(M+1)。
中间体2：4-氨基-金刚烷-1-醇(反式)
Figure A20078000974800531
步骤1.4-(S-1-苯基-乙基氨基)-金刚烷-1-醇
在氮气气氛下将碳载氢氧化钯(2.54g，50重量％的水，20重量％的Pd干基，4.8mmol)加入到帕尔瓶(350mL)中。在氮气气氛下顺序加入5-羟基-2-金刚烷酮(15g，90.2mmol)，异丙醇铝(18.43g，90.2mmol)，(S)-(-)-1-苯基-乙胺(99+％，99％ee，10.94g，90.3mmol)和甲苯(150mL)。将混合物充分振荡几分钟，然后用H2(55psi)在室温氢化5h。然后加入1N NaOH溶液(200mL)，并且将反应混合物充分混合。在通过C盐过滤和用MeOH洗涤后，浓缩滤液以除去有机溶剂。将残余的碱性含水混合物用二氯甲烷(3x200mL)萃取。将合并的有机相在清扫真空(house vacuum)下然后在高真空下浓缩，得到4-(S-1-苯基-乙基氨基)-金刚烷-1-醇(21.65g，88％)，为油状物。由粗1H NMR测定的顺式与反式的比例为100∶5。质谱：m/z：272.2(M+1)。
步骤2.4-氨基-金刚烷-1-醇(反式)
将10％碳载钯(1.7g，1.6mmol)小心加入350mL帕尔瓶中。在氩气气氛下将反式-4-(S-1-苯基-乙基氨基)-金刚烷-1-醇(来自上述步骤，未经进一步纯化，21.65g，79.8mmol)在乙醇(150mL)中的溶液小心加入到帕尔瓶中。在Parr Station用H2(55psi)将反应混合物室温氢化过夜。在氩气下将反应混合物通过C盐过滤，用乙醇洗涤C盐，并且将合并的滤液在高真空下浓缩，得到粘性固体(15g)。加入乙腈(60mL)，并且将溶液冻干，得到反式-4-氨基-金刚烷-1-醇(13.8g，定量)，为粉末。质谱：m/z：168.1(M+1)。
下面略述由5-羟基-金刚烷-2-酮开始制备中间体2的方法。
步骤1：4-氨基-金刚烷-1-醇
将5-羟基-金刚烷-2-酮(15g，90.24mmol，International Specialty)和Pd/C(1.498g，Degussa 19985880，5％，50％水)加入帕尔反应器中，接着加入氨的甲醇溶液(7N，300.4ml，2.1mol)。将反应器用氢气在200-250psi加压18h。然后将混合物通过C盐垫过滤并且真空浓缩，得到4-氨基-金刚烷-1-醇(15.15g，4/1＝顺式/反式by NMR-D2O)，为白色固体。将该物质不经进一步纯化地直接使用。
步骤2：反式-4-氨基-金刚烷-1-醇-盐酸盐
将4-氨基-金刚烷-1-醇(15.15g，90.58mmol，作为4/1＝顺式/反式混合物)悬浮在甲醇中并且冷却到0℃。缓慢加入氯化三甲基甲硅烷基(12.16ml，95.11mmol)，同时将内部温度保持低于7℃。将得到的混合物在0℃搅拌1h，然后温热到室温并且在回流下研碎6h。将悬浮液冷却到室温并且搅拌13h。然后将固体过滤，并且在60℃真空干燥18h。获得反式-4-氨基-金刚烷-1-醇-盐酸盐(12.7g)，为白色固体(气相色谱：95.15％纯度，NMR-D2O：纯的反式体)。
中间体3：1-甲基-5-吡咯-1-基-1H-吡唑-4-羧酸
向1-甲基-5-吡咯-1-基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(20g，91.2mmol；获自ButtPark Ltd.，Camelford，Cornwall，UK)在甲醇(100mL)和水(100mL)中的溶液中加入LiOH(2.4g，100mmol)。将反应混合物在回流下搅拌4小时，然后减压浓缩以除去甲醇。将残余物用水稀释，用浓HCl(9mL)酸化到pH2，并且用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物真空蒸发，得到1-甲基-5-吡咯-1-基-1H-吡唑-4-羧酸，将其不经进一步纯化地使用。
中间体4：3-N，N-二甲基氨基-2-三氟乙酰基丙烯酸乙酯
Figure A20078000974800552
将三氟乙酸酐(10.1g，48/1mmol)在约20分钟内滴加到N，N-二甲基氨基丙烯酸乙酯(6.9g，48.2mmol)在甲苯(10mL)中的混合物中，该混合物在丙酮-冰浴(约-10℃)中冷却。然后将反应混合物升温回到室温并且搅拌1小时。将反应混合物用二氯甲烷(100mL)和水(80mL)稀释。将混合物搅拌15分钟并且分离有机相。将水相用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机相真空干燥，并且通过硅胶色谱纯化，采用0-40％乙酸乙酯/己烷的梯度，然后40％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到3-N，N-二甲基氨基-2-三氟乙酰基丙烯酸乙酯(10.2g，89％)。
中间体5：环丙基肼盐酸盐
Figure A20078000974800561
步骤1.N-(叔丁氧基羰基)环丙基胺
向在冰-水浴中的0℃的环丙基胺(12.4g，252.2mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(43.7g，200mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液。然后将反应混合物在室温搅拌18小时。在真空下蒸发溶剂，得到N-(叔丁氧基羰基)环丙基胺(31g，99％)。
步骤2.N-亚硝基-N-(叔丁氧基羰基)氨基-环丙烷
将亚硝鎓四氟硼酸盐(9.32g，79.8mmol)分几次小心加入冷却的(-30℃)N-(叔丁氧基羰基)环丙基胺(9.57g，60.9mmol)和无水吡啶(11.7mL)在无水乙腈(150mL)中的溶液中。将溶液在-30℃搅拌30分钟，然后在0℃搅拌2小时。加入冰水和EtOAc，分离有机相并且用1N HCl快速洗涤以除去吡啶。将有机相用1N NaHCO3和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并且在高真空下采用低于40℃的水浴温度进行蒸发，得到N-亚硝基-N-(叔丁氧基羰基)氨基-环丙烷(12.1g，定量的)，为油状物。
步骤3.环丙基肼盐酸盐
将N-亚硝基-N-(叔丁氧基羰基)氨基-环丙烷(12g，～60.9mmol)溶解在MeOH(600mL)中并且在丙酮/干冰浴中冷却到-78℃。在-78℃，向搅拌的反应混合物中缓慢加入浓HCl(54mL)。然后在-78℃向搅拌的反应混合物中缓慢加入活化锌(33.7g，516mmol；纳米大小的活化粉末，获自Aldrich)。将反应混合物在-78℃搅拌8h。然后将反应混合物通过C盐过滤。在高真空下采用低于40℃的水浴温度浓缩滤液，得到粗制的环丙基肼盐酸盐，为粘性半固体。
中间体6.1-环丙基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸
Figure A20078000974800571
步骤1.1-环丙基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
将三乙胺(2.2g，21.7mmol)和环丙基肼盐酸盐(中间体5，不经进一步纯化；0.8g，7.4mmol)顺序加入3-N，N-二甲基氨基-2-三氟乙酰基丙烯酸乙酯(中间体4，1.76g，7.4mmol)的乙醇(12mL)溶液中。将得到的悬浮液充分搅拌，并且等量地分到3个10mL-大小的Personal Chemistry微波处理管(Biotage AB，Sweden)中。将管用隔膜密封，并且使用PersonalChemistry Microwave Synthesis***(Biotage AB，Sweden)在160℃进行30分钟的150W微波辐照。将3个管中的反应混合物合并并且减压蒸发乙醇。将残余的混合物在二氯甲烷和水之间分配，并且将水相用二氯甲烷萃取三次。将有机相合并，真空浓缩，并且通过硅胶色谱纯化，用0-20％乙酸乙酯/己烷梯度，然后20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到1-环丙基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(140mg，8％)。质谱：m/z：249.1(M+1)。
步骤2.1-环丙基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸
向1-环丙基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(140mg，0.56mmol)在CH3OH(2mL)和水(2mL)中的溶液中加入LiOH(16mg，0.67mmol)。将反应混合物在回流下搅拌过夜，然后将溶液减压浓缩以除去甲醇。将残余物用水稀释并且用浓HCl将溶液酸化到pH 2。然后将得到的混合物用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机萃取物真空浓缩，得到1-环丙基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(130mg，定量的)，将其不经进一步纯化地使用。
中间体7：1-叔丁基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸
Figure A20078000974800581
向1-叔丁基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(5g，21.2mmol，购自Bionet)在CH3OH(45mL)和水(45mL)中的溶液中加入LiOH(0.54g，22.5mmol)。将反应混合物在回流下搅拌4h，然后将溶液减压浓缩以除去甲醇。将残余物用水稀释并且用浓HCl将溶液酸化到pH2。然后将得到的混合物用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机萃取物真空浓缩，得到1-叔丁基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(4.02g，80％)，将其不经进一步纯化地使用。
中间体8.2′-甲基-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸
Figure A20078000974800582
步骤1.5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
在0℃，向亚硝酸叔丁酯(29.5mL，248mmol)，氯化亚铜(17.6g，177.8mmol)和无水乙腈(490mL)的混合物中分批加入5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(25g，148mmol)，历时30分钟。将反应混合物在室温搅拌1h，然后在65℃搅拌1h。然后将混合物倒入6N HCl(600mL)中，并且用二氯甲烷萃取。将水相用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机相真空浓缩，并且将粗的残余物通过快速色谱纯化，用0-20％乙酸乙酯/己烷梯度，然后20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(18g，64％)。
步骤2.2′-甲基-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸乙酯
将氢化钠(60％，在油中；767mg，19mmol)加入在氮气下、在冰-水浴中的0℃的吡唑(1.36g，20mmol)的无水DMF(40mL)溶液中，并且将混合物加热到40℃ 1h。加入5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.89g，10mmol)，将混合物加热到100℃过夜然后冷却。加入水和乙酸乙酯，分离有机层，将水相用EtOAc萃取三次。将合并的有机相真空浓缩，并且将残余物通过快速硅胶色谱纯化，用0-20％乙酸乙酯/己烷梯度，然后20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到2′-甲基-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸乙酯(0.2g，9％)。
步骤3.2′-甲基-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸
向2′-甲基-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸乙酯(340mg，1.54mmol)在CH3OH(5mL)和水(55mL)中的溶液中加入LiOH(41mg，1.71mmol)。将反应混合物在回流下搅拌4h，然后将溶液减压浓缩以除去甲醇。将残余物用水稀释并且用浓HCl将溶液酸化到pH 2。然后将得到的混合物用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机萃取物真空浓缩，得到2′-甲基-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸(300mg，定量的)，将其不经进一步纯化地使用。
中间体9.1-叔丁基-5-氯-1H-吡唑-4-羧酸
Figure A20078000974800591
步骤1.5-氨基-1-叔丁基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
将在100mL乙醇中含有叔丁基肼盐酸盐(10g，80.3mmol)，(乙氧基亚甲基)-氰基乙酸乙酯(13.6g，80.4mmol)，和无水乙酸钠(8.2g，100mmol)的溶液搅拌和回流16小时。将溶液倒入冰-水中。将分开的水相用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机相用水和饱和盐水溶液顺序洗涤，并且用硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂，得到5-氨基-1-叔丁基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(13g，77％)。
步骤2.1-叔丁基-5-氯-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
在0℃向亚硝酸叔丁酯(7.2mL，60.5mmol)，氯化亚铜(4.8g，48.5mmol)，和无水乙腈(120mL)的混合物中分批加入5-氨基-1-叔丁基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(8.4g，39.8mmol)，历时30分钟。将反应混合物在室温搅拌1h，然后在65℃搅拌1h。然后将混合物倒入6N HCl(120mL)中并且用二氯甲烷萃取。将水相用二氯甲烷萃取三次。在将合并的有机相真空浓缩后，将粗的残余物通过快速色谱纯化，用0-20％乙酸乙酯/己烷梯度，然后20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到1-叔丁基-5-氯-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(5.5g，39％)。
步骤3.1-叔丁基-5-氯-1H-吡唑-4-羧酸
向1-叔丁基-5-氯-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(5g，21.7mmol)在甲醇(50mL)和水(50mL)中的溶液中加入LiOH(0.63g，26.3mmol)。将反应混合物在回流下搅拌过夜然后减压浓缩以除去甲醇。将残余物用水稀释，用浓HCl(4mL)酸化到pH 2，并且用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物真空蒸发，得到1-叔丁基-5-氯-1H-吡唑-4-羧酸(4g，91％)，将其不经进一步纯化地使用。
本发明优选化合物的制备
实施例1
甲基-5-吡咯-1-基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺
Figure A20078000974800601
将1-甲基-5-吡咯-1-基-1H-吡唑-4-羧酸(中间体3，38mg，0.2mmol)溶解在无水二氯甲烷(3.2mL)和无水DMF(0.8mL)的混合物中。在上述混合物中加入DIPEA(0.14mL，0.8mmol)和TSTU(72mg，0.22mmol)。在将混合物搅拌1h后，通过LC-MS检测活性酯的出现。然后加入4-氨基-金刚烷-1-醇(33mg，0.2mmol)。2小时之后，加入水并且分离有机层。将水层用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相真空干燥并且通过采用10-100％乙腈/水梯度的C-18反相HPLC纯化，得到实施例1：1-甲基-5-吡咯-1-基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺(44mg，65％)。质谱：m/z：341.2(M+1)。
实施例2
反式-1-甲基-5-吡咯-1-基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺
Figure A20078000974800611
将甲基-5-吡咯-1-基-1H-吡唑-4-羧酸(中间体3，2.66g，13.9mmol)溶解在无水二氯甲烷(40mL)和无水DMF(10mL)的混合物中。在上述混合物中加入DIPEA(14.5mL，83.2mmol)和TSTU(5.02g，15.2mmol)。在将混合物搅拌1h后，通过LC-MS检测活性酯的出现。然后加入4-氨基-金刚烷-1-醇(2.32g，13.9mmol)。再过2小时之后，加入水并且分离有机层。将水层用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相真空干燥和通过C-18反相制备型-HPLC采用25-35％梯度纯化。实施例2，反式-1-甲基-5-吡咯-1-基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺作为第2峰被分离，相应的质谱m/z＝341.2(M+1)。
实施例3
2′-甲基-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸金刚烷-2-基酰胺
Figure A20078000974800621
将2′-甲基-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸(中间体8，50mg，0.26mmol)溶解在无水二氯甲烷(3.2mL)和无水DMF(0.8mL)混合物中。在上述混合物中加入DIPEA(0.23mL，1.3mmol)和TSTU(93mg，0.28mmol)。在将混合物搅拌1h后，通过LC-MS检测活性酯的出现。然后加入2-氨基金刚烷盐酸盐(58mg，0.31mmol)。再过2小时之后，加入水并且分离有机层。将水层用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相真空干燥，并且通过C-18反相制备型-HPLC用10-100％乙腈/水的梯度纯化，得到2′-甲基-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸金刚烷-2-基酰胺(65mg，77％)。质谱：m/z：362.2(M+1)。
实施例4
甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺
Figure A20078000974800622
将甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(77mg，0.4mmol，CAS#：119083-00-0，购自Bionet)溶解在无水二氯甲烷(3.2mL)和无水DMF(0.8mL)的混合物中。在上述混合物中加入DIPEA(0.28mL，1.6mmol)和TSTU(145mg，0.44mmol)。在将混合物搅拌1h后，通过LC-MS检测活性酯的出现。然后加入2-氨基金刚烷盐酸盐(75mg，0.4mmol)。再过2小时之后，加入水并且分离有机层。将水层用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相真空干燥并且通过采用10-100％乙腈/水梯度的C-18反相HPLC纯化，得到1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺(85mg，65％)。质谱：m/z：328.2(M+1)。
实施例5
5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺
Figure A20078000974800631
将5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(64mg，0.4mmol，CAS#：54367-66-7，购自Oakwood)溶解在无水二氯甲烷(3.2mL)和无水DMF(0.8mL)的混合物中。在上述混合物中加入DIPEA(0.28mL，1.6mmol)和TSTU(145mg，0.44mmol)。在将混合物搅拌1h后，通过LC-MS检测活性酯的出现。然后加入2-氨基金刚烷盐酸盐(75mg，0.4mmol)。再过2小时之后，加入水并且分离有机层。将水层用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相真空干燥并且通过采用10-100％乙腈/水梯度的C-18反相HPLC纯化，得到5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺(70mg，60％)。质谱：m/z：294.1(M+1)。
实施例6
叔丁基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺
Figure A20078000974800641
将叔丁基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(中间体7，61mg，0.26mmol)溶解在无水二氯甲烷(3.2mL)和无水DMF(0.8mL)的混合物中。在上述混合物中加入DIPEA(0.23mL，1.3mmol)和TSTU(93mg，0.28mmol)。在将混合物搅拌1h后，通过LC-MS检测活性酯的出现。然后加入2-氨基金刚烷盐酸盐(58mg，0.31mmol)。再过2小时之后，加入水并且分离有机层。将水层用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机层真空干燥并且通过采用10-100％乙腈/水梯度的C-18反相HPLC纯化，得到1-叔丁基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺(62mg，65％)。质谱：m/z：370.2(M+1)。
实施例7和8
反式-1-叔丁基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸酰胺和顺式-1-叔丁基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸酰胺
Figure A20078000974800642
将叔丁基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(中间体7，3.28g，13.9mmol)溶解在无水二氯甲烷(40mL)和无水DMF(10mL)的混合物中。在上述混合物中加入DIPEA(14.5mL，83.4mmol)和TSTU(5g，16.7mmol)。在将混合物搅拌2h后，通过LC-MS检测活性酯的出现。加入4-氨基-金刚烷-1-醇(2.32g，13.9mmol)。再过4小时之后，加入水并且分离有机层。将水层用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机层真空干燥并且通过用0-60％乙酸乙酯/己烷梯度、然后60％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶色谱纯化，得到顺式-1-叔丁基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺(实施例8，1.75g，33％)和反式-1-叔丁基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺(实施例7，0.85g，16％)。反式异构体在顺式异构体之后被洗脱。用质谱表征这两种化合物：m/z：386.2(M+1)。
实施例9
反式-2′-甲基-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺
Figure A20078000974800651
将2′-甲基-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸(中间体8，296mg，1.54mmol)溶解在无水二氯甲烷(24mL)和无水DMF(6mL)的混合物中。在上述混合物中加入DIPEA(1.6mL，9.2mmol)和TSTU(556mg，1.68mmol)。在将混合物搅拌1h后，通过LC-MS检测活性酯的出现。加入4-氨基-金刚烷-1-醇(258mg，1.54mmol)。再过2小时之后，加入水并且分离有机层。将水层用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相真空干燥并且通过采用15-20％乙腈/水梯度的C-18反相制备型-HPLC纯化，得到第一顺式-2′-甲基-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺(100mg，19％，质谱：m/z：342.2(M+1))，随后是反式-2′-甲基-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺。
实施例10
5-氯-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺
Figure A20078000974800661
将5-氯-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(91mg，0.4mmol，CAS#：128455-63-0，购自Maybridge)溶解在无水二氯甲烷(3.2mL)和无水DMF(0.8mL)的混合物中。在上述混合物中加入DIPEA(0.28mL，1.6mmol)和TSTU (145mg，0.44mmol)。在将混合物搅拌1h后，通过LC-MS检测活性酯的出现。然后加入2-氨基金刚烷盐酸盐(75mg，0.4mmol)。再过2小时之后，加入水并且分离有机层。将水层用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相真空干燥并且通过采用10-100％乙腈/水梯度的C-18反相HPLC纯化，得到5-氯-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺(55mg，38％)。质谱：m/z：362.1(M+1)。
实施例11
5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺
Figure A20078000974800662
将5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸(69mg，0.4mmol，CAS#：27006-82-2，购自Maybridge)溶解在无水二氯甲烷(3.2mL)和无水DMF(0.8mL)的混合物中。在上述混合物中加入DIPEA(0.28mL，1.6mmol)和TSTU(145mg，0.4mmol)。在将混合物搅拌1h后，通过LC-MS检测活性酯的出现。然后加入2-氨基金刚烷盐酸盐(75mg，0.4mmol)。再过2小时之后，加入水并且分离有机层。将水层用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相真空干燥并且通过采用10-100％乙腈/水梯度的C-18反相HPLC纯化，得到5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺(72mg，58％)。质谱：m/z：308.1(M+1)。
实施例12
环丙基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺
Figure A20078000974800671
将1-环丙基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(中间体6，20mg，0.09mmol)溶解在无水二氯甲烷(1.6mL)和无水DMF(0.2mL)的混合物中。在上述混合物中加入DIPEA(0.1mL，0.57mmol)和TSTU(33mg，0.11mmol)。在将混合物搅拌1h后，通过LC-MS检测活性酯的出现。然后加入2-氨基金刚烷盐酸盐(17mg，0.09mmol)。再过2小时之后，加入水并且分离有机层。将水层用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机层真空干燥并且通过用0-40％乙酸乙酯/己烷梯度、然后40％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶色谱纯化，得到1-环丙基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺(18mg，56％)。质谱：m/z：354.2(M+1)。
实施例13
环丙基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺
Figure A20078000974800681
将1-环丙基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(中间体6，100mg，0.45mmol)溶解在无水二氯甲烷(4mL)和无水DMF(1mL)的混合物中。在上述混合物中加入DIPEA(0.5mL，2.9mmol)和TSTU(165mg，0.5mmol)。在将混合物搅拌2h后，通过LC-MS检测活性酯的出现。然后加入4-氨基-金刚烷-1-醇(77mg，0.46mmol)。再过4小时后，加入水并且分离有机层。将水层用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机层真空干燥。将粗的混合物通过采用10-100％乙腈/水梯度的C-18反相制备型-HPLC纯化，得到1-环丙基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺(79mg，48％。质谱：m/z：370.2(M+1)。
实施例14
甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺
Figure A20078000974800682
将5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺(实施例5，59mg；0.20mmol)和1-甲基哌嗪(0.47mL；4.2mmol)在N-甲基吡咯烷酮(0.8mL)中的溶液在密封瓶中在微波辐照下加热到230℃ 2 hr。使混合物冷却到室温，并且将粗产物通过反相HPLC纯化，提供甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺(41mg，57％)，为灰白色固体。ES-HRMS m/eC20H32N5O(M+H+)计算值358.2602，实测358.2597。
实施例15
5-(2-羟基-乙基氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺
Figure A20078000974800691
按照实施例14步骤2中所示的方法，在微波辐照下加热5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺(实施例5，59mg；0.20mmol)和乙醇胺(0.20mL；3.3mmol)的混合物，在通过反相HPLC纯化后，得到5-(2-羟基-乙基氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺(26mg，41％)，为白色粉末。ES-HRMS m/e C17H27N4O2(M+H+)计算值319.2129，实测319.2127。
实施例16
甲基-5-[1，2，4]***-1-基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺
按照实施例14所述的方法，将5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺(实施例5，88mg；0.30mmol)，三乙胺(0.22mL；1.56mmol)和1，2，4-***(0.21g；3.0mmol)的混合物在微波辐照下加热4hr，在通过反相HPLC纯化后，得到1-甲基-5-[1，2，4]***-1-基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺(11mg，11％)，为灰白色粉末。ES-HRMS m/e C17H22N6O(M+H+)计算值327.1928，实测327.1924。
实施例17
甲基-5-吡咯烷-1-基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺
Figure A20078000974800701
按照实施例14所述的方法，在微波辐照下加热5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺(实施例5，88mg；0.30mmol)和吡咯烷(0.25mL；3.0mmol)的混合物，在通过反相HPLC纯化后，得到1-甲基-5-吡咯烷-1-基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺(60mg，61％)，为灰白色粉末。ES-HRMS m/e C19H29N4O(M+H+)计算值329.2336，实测329.2334。
实施例18
5-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺
按照实施例14所述的方法在微波辐照下加热5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺(实施例5，88mg；0.30mmol)和DL-3-吡咯烷醇(0.25mL；3.0mmol)的混合物，在通过反相HPLC纯化后，得到5-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺(68mg，66％)，为灰白色粉末。ES-HRMS m/e C19H29N4O2(M+H+)计算值345.2285，实测345.2281。
实施例19
5-(4-羟基-哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺
Figure A20078000974800711
按照实施例14所述的方法，在微波辐照下加热5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺(实施例5，88mg；0.30mmol)和4-羟基哌啶(0.31mL；3.0mmol)的混合物，在通过反相HPLC纯化后，得到5-(4-羟基-哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺(87mg，81％)，为灰白色粉末。ES-HRMS m/e C20H31N4O2(M+H+)计算值359.2442，实测359.2437。
实施例20
5-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺
Figure A20078000974800712
按照实施例14所述的方法在微波辐照下加热5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺(实施例5，88mg；0.30mmol)和2-(甲基氨基)乙醇(0.25mL；3.0mmol)的混合物，在通过反相HPLC纯化后，得到5-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺(29mg，29％)，为灰白色粉末。ES-HRMS m/e C18H29N4O2(M+H+)计算值333.2285，实测333.2282。
实施例21
5-(2-羟基-丙基氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺
按照实施例14所述的方法，在微波辐照下加热5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺(实施例5，88mg；0.30mmol)和1-氨基-2-丙醇(0.25mL；3.0mmol)的混合物，在通过反相HPLC纯化后，得到5-(2-羟基-丙基氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺(65mg，65％)，为灰白色粉末。ES-HRMS m/e C18H29N4O2(M+H+)计算值333.2285，实测333.2282。
实施例22
甲基-5-吗啉-4-基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺
Figure A20078000974800722
按照实施例14所述的方法，将5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺(实施例5，88mg；0.30mmol)和吗啉(0.26mL；3.0mmol)的混合物在微波辐照下加热4hr，在通过反相HPLC纯化后，得到1-甲基-5-吗啉-4-基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺(76mg，74％)，为灰白色粉末。ES-HRMS m/e C19H28N4O2(M+H+)计算值345.2285，实测345.2282。
实施例23
5-(2-甲氧基-乙基氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺
Figure A20078000974800731
按照实施例14所述的方法，在微波辐照下加热5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺(实施例5，88mg；0.30mmol)和2-甲氧基乙胺(0.26mL；3.0mmol)的混合物，在通过反相HPLC纯化后，得到5-(2-甲氧基-乙基氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺(65mg，65％)，为灰白色粉末。ES-HRMS m/e C18H29N4O2(M+H+)计算值333.2285，实测333.2282。
实施例24
5-异丙基氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺
Figure A20078000974800732
按照实施例14所述的方法，将5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺(实施例5，88mg；0.30mmol)，三乙胺(0.43mL；3.1mmol)和2-氨基异丁酸(320mg；3.1mmol)的混合物在微波辐照下加热6hr，在通过反相HPLC纯化后，得到5-异丙基氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺(28mg，29％)，为灰白色粉末。ES-HRMS m/e C18H29N4O(M+H+)计算值317.2336，实测317.2334。
实施例25
甲基-5-哌啶-1-基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺
Figure A20078000974800741
按照实施例14所述的方法，在微波辐照下加热5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺(实施例5，88mg；0.30mmol)和哌啶(0.31mL；3.1mmol)的混合，在通过反相HPLC纯化后，得到1-甲基-5-哌啶-1-基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺(52mg，51％)，为灰白色粉末。ES-HRMS m/eC20H31N4O(M+H+)计算值343.2493，实测343.2489。
实施例26
5-(4-羟甲基-哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺
Figure A20078000974800742
按照实施例14所述的方法，在微波辐照下加热5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺(实施例5，88mg；0.30mmol)和哌啶(0.31mL；3.1mmol)的混合物，在通过反相HPLC纯化后，得到5-(4-羟甲基-哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺(40mg，36％)，为灰白色粉末。ES-HRMS m/e C21H33N4O2(M+H+)计算值373.2598，实测373.2597。
实施例27
5-(4-苄基-哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺
Figure A20078000974800751
按照实施例14所述的方法，在微波辐照下加热5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺(实施例5，88mg；0.30mmol)和N-苄基哌嗪(0.54mL；3.1mmol)的混合物，在通过反相HPLC纯化后，得到5-(4-苄基-哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺(50mg，38％)，为灰白色粉末。ES-HRMS m/e C26H35N5O(M+H+)计算值434.2915，实测434.2910。
实施例28
5-(R-3-羟基-吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺
Figure A20078000974800752
按照实施例14所述的方法，在微波辐照下加热5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺(实施例5，88mg；0.30mmol)和(R)-(+)-3-羟基吡咯烷(0.26mL；3.1mmol)的混合物，在通过反相HPLC纯化后，得到5-(R-3-羟基-吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺(56mg，54％)，为灰白色粉末。ES-HRMS m/e C19H29N4O2(M+H+)计算值345.2285，实测345.2283。
实施例29
5-二乙基氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺
Figure A20078000974800761
按照实施例14所述的方法，在微波辐照下加热5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺(实施例5，88mg；0.30mmol)和二乙胺(0.32mL；3.1mmol)的混合物，在通过反相HPLC纯化后，得到5-二乙基氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺(16mg，16％)，为灰白色粉末。ES-MSm/e C19H31N4O(M+H+)计算值331，实测331。
实施例30
叔丁基-5-吡咯烷-1-基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺
Figure A20078000974800771
按照实施例37，步骤5中所示的方法，在微波辐照下加热1-叔丁基-5-氯-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺(100mg；0.30mmol)和吡咯烷(0.25mL；3.0mmol)的混合物，在通过反相HPLC纯化后，得到1-叔丁基-5-哌啶-1-基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺(14mg，16％)，为白色固体。ES-HRMS m/e C22H34N4O(M+H+)计算值371.2806，实测371.2801。
实施例31
5-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷基氨基
按照实施例14所述的方法，在微波辐照下加热5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺(实施例5，88mg；0.30mmol)和1-(2-羟基乙基)哌嗪(0.38mL；3.1mmol)的混合物，在通过反相HPLC纯化后，得到5-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷基氨基(71mg，61％)，为灰白色粉末。ES-HRMS m/e C21H34N5O2(M+H+)计算值388.2707，实测388.2702.
实施例32
5-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺
Figure A20078000974800781
按照实施例14所述的方法，在微波辐照下加热5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺(实施例5，88mg；0.30mmol)和(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺(276mg；3.1mmol)的混合物，在通过反相HPLC纯化后，得到5-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺(61mg，59％)，为灰白色粉末。ES-HRMS m/e C19H31N4O2(M+H+)计算值347.2442，实测347.2438。
实施例33
2′-叔丁基-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸金刚烷-2-基酰胺
Figure A20078000974800782
在Personal Chemistry微波处理管(Biotage AB，Sweden)中，将1-叔丁基-5-氯-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺(实施例36，100mg，0.30mmol)，吡唑(41mg，0.60mmol)，KF(35mg，0.60mmol)和DMSO(2mL)充分混合。将管用隔膜密封，并且采用Personal Chemistry Microwave Synthesis***(Biotage AB，Sweden)在230℃进行20分钟的150 W微波辐照。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，并且将水相用乙酸乙酯萃取三次。将有机相合并，真空浓缩并且通过采用10-100％乙腈/水梯度的C-18反相制备型-HPLC纯化，得到2′-叔丁基-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸金刚烷-2-基酰胺(45mg，41％)。质谱：m/z：368.2(M+1)。
实施例34
反式-1-叔丁基-5-氯-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺
将1-叔丁基-5-氯-1H-吡唑-4-羧酸(中间体9，2g，9.87mmol)溶解在无水二氯甲烷(40mL)和无水DMF(10mL)的混合物中。在上述混合物中加入DIPEA(10.3mL，59.1mmol)和TSTU(3.6g，10.9mmol)。在将混合物搅拌2h后，通过LC-MS检测活性酯的出现。然后加入4-氨基-金刚烷-1-醇(1.65g，9.9mmol)。再过4小时后，加入水并且分离有机层。将水层用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相真空干燥。将粗的混合物首先通过采用0-60％乙酸乙酯/己烷梯度、然后用60％乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶色谱纯化，再通过采用25-50％乙腈/水梯度的C-18反相制备型-HPLC纯化，得到顺式-1-叔丁基-5-氯-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺(实施例34，900mg，26％，质谱：m/z：352.2(M+1))，接着是反式-1-叔丁基-5-氯-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺(1400mg，40％)。
实施例35
反式-2′-叔丁基-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺
Figure A20078000974800801
将氢化钠(60％，在油中；420mg，10.5mmol)加入在氮气下、在冰-水浴中的0℃的吡唑(714mg，10.5mmol)的无水DMF(140mL)溶液中，并且将混合物加热到40℃ 1h。加入反式-5-氯-1-叔丁基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺(实施例34，1.89g，5.4mmol)并且将混合物在110℃加热过夜然后冷却。加入水和乙酸乙酯，分离有机层，并且将水相用EtOAc萃取三次。将合并的有机相真空浓缩，将残余物通过采用10-100％乙腈/水梯度的C-18反相制备型-HPLC纯化，得到反式-2′-叔丁基-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺(500mg，24％)。质谱：m/z：384.2(M+1)。
下面描述由乙基-3，3-二乙氧基丙酸酯开始制备反式-2′-叔丁基-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺的优选方法。
Figure A20078000974800811
步骤1：2-甲酰基-3-氧代-丙酸乙酯
在室温将3，3-二乙氧基丙酸乙酯(100g，525.7mmol)溶解在THF(360ml)中。在室温加入甲酸乙酯(175.1ml，2.1mol)。将溶液在冰-浴中冷却到0℃，并且通过加料漏斗缓慢加入tBuOK(1M的THF溶液，1，156ml，1.156mol)，历时30min，同时保持内部温度低于5℃。颜色立即由无色变成暗橙色。将反应混合物温热至室温并且搅拌2h。将反应物在室温搅拌18h。将反应混合物真空浓缩并且除去1L的溶剂。将残余的其中含有白色固体的淡棕色溶液在冰-浴中冷却，并且加入盐酸(6N，200ml)以调节pH＝3，同时保持内部温度低于20℃。然后将得到的亮黄色悬浮液温热至室温并且搅拌1h。在真空下在室温除去另外的700ml溶剂。加入水(400ml)以溶解全部的白色固体，加入乙酸乙酯(500ml)并且将混合物转移到分液漏斗中。将水相用乙酸乙酯(200ml)萃取一次。合并的有机萃取物用盐水(100ml)洗涤一次。在用MgSO4干燥并且真空浓缩后，获得2-甲酰基-3-氧代-丙酸乙酯(75.85g)，为黄色油状物。
步骤2：1-叔丁基-1H-吡唑-4-羧酸
在室温将甲酰基-3-氧代-丙酸乙酯(75.85g，525.6mmol)溶解在乙醇(1L)中。在室温加入叔丁基肼盐酸盐(65.5g，525.6mmol)，并且将反应温度逐步升高到32℃。然后将烧瓶置于冰-浴以将其冷却回20℃。叔丁基肼完全溶解需约1h。将溶液在室温搅拌3h。将反应混合物在冰-浴中冷却。加入氢氧化钠(4N，152.4g)以中和盐酸。然后在真空下除去大多数乙醇，加入甲醇(300ml)接着加入另外的氢氧化钠(4N，304.8g，1.05mol)。将内部温度逐步升高到32℃。然后将反应烧瓶置于水浴中以将其冷却回室温，并且将反应物在室温搅拌18h。然后在水浴温度保持低于30℃的情况下，在真空下除去甲醇(300ml)。然后将反应混合物冷却到0℃，并且缓慢加入盐酸(6N，190ml)以保持内部温度15℃。将溶液调节到pH＝2。将得到的悬浮液在冰-浴中搅拌2h，并且过滤固体。于60℃在真空下干燥2.5天后，收集灰白色固体的1-叔丁基-1H-吡唑-4-羧酸(56.06g)。将母液用二氯甲烷(200mlx3)萃取3次。合并的有机层用盐水(100ml)乙醇一次，并且用硫酸镁干燥。在真空浓缩和干燥后，收集16.5g的淡黄色固体。将粗制物质在热的乙酸异丙酯(25ml)和庚烷(25ml)中结晶。在冷却到室温后，滤出固体，滤饼用乙酸异丙酯和庚烷(1/1(v/v，14ml)的混合溶剂洗涤，并且在60℃的炉中真空干燥5h。收集第二批1-叔丁基-1H-吡唑-4-羧酸(7g)，为白色固体。
步骤3：1-叔丁基-5-氯-1H-吡唑-4-羧酸
在室温将叔丁基-1H-吡唑-4-羧酸(5g，29.73mmol)溶解在四氢呋喃(50ml)中。在分开的烧瓶中，加入正丁基锂(2.5M己烷溶液，29.73ml，74.33mmol)并且冷却到-15℃。向正丁基锂溶液滴加1-叔丁基-1H-吡唑-4-羧酸溶液，同时保持内部温度低于-10℃。总添加时间持续30min。将得到的淡棕色悬浮液搅拌并且在-10℃和-15℃之间保持40min。然后将反应物冷却到-15℃至-20℃。滴加六氯乙烷(14.08g，59.46mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液，同时保持内部温度低于-10℃。总添加时间持续20min。添加后，将得到暗淡棕色溶液在-10℃至-15℃搅拌30min并且温热至室温，历时1h。然后将反应混合物冷却到15℃，缓慢加入水(50ml)，同时保持内部温度低于20℃。在25℃水浴中减压蒸馏除去120ml有机溶剂，得到悬浮液。加入庚烷(50ml)，得到澄清的淡棕色两相溶液。在室温搅拌15min后，分离水层(pH＝11.8)。有机层用NaOH(1N，20ml)萃取一次。将合并的水相用庚烷(25ml)洗涤并且在冰-浴中冷却。加入盐酸(6N)以调节pH＝2，同时保持内部温度低于20℃。将悬浮液在0-5℃的冰-浴中搅拌1h，并且将固体过滤、用水(40ml)洗涤。在60℃真空干燥18h后，获得1-叔丁基-5-氯-1H-吡唑-4-羧酸(5.28g)，为浅黄色固体。
步骤4：反式-1-叔丁基-5-氯-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺
在室温将叔丁基-5-氯-1H-吡唑-4-羧酸(5g，24.67mmol)悬浮在甲苯(50ml)中。加入二甲基甲酰胺(12μL)并且将反应烧瓶置于水浴中。向悬浮液中滴加草酰氯(3.3ml，37mmol)，历时10min。由轻微的放热，内部温度由21℃升到23℃。将悬浮液在室温搅拌5h。在21℃的浴温真空除去甲苯(25ml)，以除去过量的草酰氯。向得到的酰氯的甲苯溶液中加入四氢呋喃(25ml)，得到澄清的暗橙色溶液。在分开的反应烧瓶中，加入反式-4-氨基-金刚烷-1-醇盐酸盐(5.28g，25.91mmol，中间体2)和氢氧化钠溶液(1N，49.34ml，49.34mmol)，得到乳状溶液。将该溶液置于水浴中。通过加料漏斗将上述酰氯溶液加入水溶液中，历时20min，同时保持内部温度低于25℃。在添加后，将得到的悬浮液在室温搅拌18h。滤出固体并且在60℃真空干燥18h。收集反式-1-叔丁基-5-氯-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺(5.92g)，为白色固体。向母液中加入庚烷(50ml)并且将得到的悬浮液在室温搅拌1h。再次滤出固体。在60℃真空干燥18h后，收集1.7g第二批产物。HPLC纯度为96.92％。
步骤5：反式-2′-叔丁基-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺
将叔丁基-5-氯-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺(20g，56.84mmol)和吡唑(7.74g，113.7mmol)加入N-甲基吡咯烷酮(400ml)并且在室温搅拌。加入氢氧化钠溶液(50％，18.19g，227.4mmol)。将悬浮液加热到120℃，得到淡黄色溶液。然后将溶液在120℃加热10h。加入另外的吡唑(3.87g，56.84mol)和氢氧化钠溶液(50％，4.55g，56.84mmol)。将溶液在120℃继续保持6h。然后将反应混合物在冰-浴中冷却到5℃。加入水(500ml)和饱和氯化铵溶液(500ml)，同时保持内部温度低于20℃。将得到的悬浮液在冰-浴中搅拌2h，然后将固体滤出并且用水(300ml)洗涤、在50℃的炉中真空干燥18h。获得反式-2′-叔丁基-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺(16.81g)，为白色固体。
实施例36
叔丁基-5-氯-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺
Figure A20078000974800841
将叔丁基-5-氯-1H-吡唑-4-羧酸(中间体9，0.5g，2.47mmol)溶解在无水二氯甲烷(12mL)和无水DMF(3mL)的混合物中。在上述混合物中加入DIPEA(2.6mL，14.9mmol)和TSTU(0.9g，2.7mmol)。在将混合物搅拌1h后，通过LC-MS检测活性酯的出现。然后加入2-氨基金刚烷盐酸盐(0.44g，2.34mmol)。再过2小时之后，加入水并且分离有机层。将水层用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相真空干燥并且通过采用10-100％乙腈/水梯度的C-18反相制备型-HPLC纯化，得到1-叔丁基-5-氯-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺(650mg，83％)。质谱：m/z：336.2(M+1)。
实施例37
叔丁基-5-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺
Figure A20078000974800851
步骤1至3：按照先前为中间体9所述的方法制备1-叔丁基-5-氯-1H-吡唑-4-羧酸。
步骤4：1-叔丁基-5-氯-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺的制备
向在室温的搅拌的1-叔丁基-5-氯-1H-吡唑-4-羧酸(3.040g；15.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺/二氯甲烷(比率1∶4，20mL)溶液中加入二异丙基乙胺(21.2mL；120.4mmol)。然后加入TSTU(5.420g；18.0mmol)。将得到的混合物在室温搅拌2hr，然后加入2-金刚烷基胺盐酸盐(2.844g；15.0mmol)。将混合物在室温搅拌过周末然后真空浓缩。将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。将得到的浅黄色胶状物用***磨碎，得到1-叔丁基-5-氯-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺(4.02 g，80％)，为白色粉末。
步骤5：1-叔丁基-5-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺的制备
将1-叔丁基-5-氯-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺(实施例36，101mg；0.30mmol)和吡咯烷-3-醇(+/-)(0.25mL；3.0mmol)在N-甲基吡咯烷酮(1mL)中的混合物在密封瓶中在微波辐照下加热到250℃，历时4hr。使混合物冷却到室温和将粗产物通过反相HPLC纯化，得到1-叔丁基-5-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺(25mg，22％)，为灰白色固体。ES-HRMS m/e C22H35N4O2(M+H+)计算值358.2602，实测358.2602。
实施例38
叔丁基-5-(4-羟基-哌啶-1-基)-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺
按照实施例37，步骤5中所示的方法，在微波辐照下加热1-叔丁基-5-氯-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺(实施例36，101mg；0.30mmol)和哌啶-4-醇(303mg；3.0mmol)的混合物，在通过反相HPLC纯化后，得到1-叔丁基-5-(4-羟基-哌啶-1-基)-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺(14mg，12％)，为灰白色粉末。ES-HRMS m/e C23H37N4O2(M+H+)计算值357.2649，实测357.2650。
实施例39
5-氮杂环庚烷-1-基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺
Figure A20078000974800862
按照实施例14中所示的方法，将5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺(实施例5，60mg；0.20mmol)和氮杂环庚烷(0.23mL；2.0mmol)的混合物在微波辐照下加热到250℃，在通过反相HPLC纯化后，得到5-氮杂环庚烷-1-基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺(41mg，58％)，为灰白色粉末。ES-HRMS m/e C21H33N4O(M+H+)计算值357.2649，实测357.2644。
实施例40
甲基-5-硫代吗啉-4-基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺
Figure A20078000974800871
按照实施例14中所示的方法，将5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺(实施例5，60mg；0.20mmol)和硫代吗啉(0.20mL；2.0mmol)的混合物在微波辐照下加热到250℃，在通过反相HPLC纯化后，得到1-甲基-5-硫代吗啉-4-基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺(15mg，21％)，为浅棕色粉末。ES-HRMS m/e C19H29N4OS4(M+H+)计算值361.2057，实测361.2053。
实施例41
叔丁基-5-哌啶-1-基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺
Figure A20078000974800872
按照实施例37，步骤5中所示的方法，在微波辐照下加热1-叔丁基-5-氯-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺(实施例36，101mg；0.30mmol)和哌啶(0.30mL；3.0mmol)的混合物，在通过反相HPLC纯化后，得到1-叔丁基-5-哌啶-1-基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺(19mg，16％)，为灰白色粉末。ES-HRMS m/e C23H37N4O(M+H+)计算值385.2962，实测385.2958。
实施例42
反式-1-叔丁基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-氟-金刚烷-2-基)-酰胺
Figure A20078000974800881
步骤1：1-叔丁基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备
在室温向搅拌着的1-叔丁基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(3.000g；11.4mmol)在甲醇/水(比率1∶1，50mL)中的混合物中加入氢氧化锂(0.383g；16.0mmol)。将混合物加热到回流2hr，然后将其冷却到室温并且浓缩至原始体积的约一半。将得到的混合物用1N HCl酸化到～pH 1并且用二氯甲烷萃取。将萃取物用硫酸钠干燥，过滤并且浓缩，得到1-叔丁基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(2.47g，92％)。
步骤2：1-叔丁基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺的制备
在室温向搅拌着的1-叔丁基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(2.334g；9.88mmol)的N，N-二甲基甲酰胺/二氯甲烷(比率1∶4，15mL)溶液加入二异丙基乙胺(9.00mL；51.13mmol)。然后加入TSTU(5.420g；18.0mmol)。将得到的混合物在室温搅拌2hr然后加入2-金刚烷基胺(1.654g；9.89mmol)。将混合物在室温搅拌过夜然后真空浓缩。将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用0.5N HCl，饱和碳酸氢钠然后盐水顺序洗涤，硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩，得到浅棕色固体显示的粗产物。通过柱色谱(RediSep-120g硅胶，10％--100％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到所需的1-叔丁基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺(1.23g，32％)的反式-异构体，为白色固体。将得到的浅黄色胶状物用***磨碎，得到1-叔丁基-5-氯-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺(4.02g，80％)，为白色粉末。还分离出顺式-异构体(1.58g，41％)。
步骤3：1-叔丁基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-氟-金刚烷-2-基)-酰胺
向在氮气下冷却到0℃的搅拌着的反式-1-叔丁基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺(反式-异构体)(60mg，0.16mmol)的无水二氯甲烷(2mL)溶液中，通过注射器逐滴加入DAST试剂。然后将混合物温热至室温。1hr后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(0.5mL)猝灭。将得到的混合物用二氯甲烷吸收。将有机层硫酸钠干燥，过滤并且浓缩，得到粗产物。经反相HPLC纯化，得到反式-1-叔丁基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-氟-金刚烷-2-基)-酰胺(28mg，45％)，为白色固体。ES-HRMSm/e C19H26F4N3O(M+H+)计算值385.2962，实测385.2963。
实施例43
反式-N-(4-氨基-金刚烷-1-基)-乙酰胺
Figure A20078000974800891
步骤1：反式-(5-羟基-金刚烷-2-基)-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯
向4-氨基-金刚烷醇盐酸盐(中间体2，26.48g；130.0mmol)在二氯甲烷(800mL)中的浆液中加入三乙胺(92.0mL；656.8mmol)。向该混合物中分批加入FMOC-OSu(65.78g；195mmol)，历时15分钟。将得到的浆液在氩气下在室温搅拌。20hr后，加入三乙胺(28m；199mmol)，FMOC-OSu(21.92g；65.0mmol)和二氯甲烷(300mL)。再过20hr后，将反应混合物冷却到0℃，在搅拌下缓慢加入4N HCL(400mL)，并且使其升温到室温。分离有机相，并且用水(300mL)、饱和碳酸氢钠(300mL)、饱和氯化钠溶液溶液(300mL)顺序洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩，得到86.8g粗产物。将该物质用己烷(2x300mL)磨碎两次，将固体物质过滤并用己烷(总量300mL)洗涤几次，使其风干，得到40.6g的反式-(5-羟基-金刚烷-2-基)-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯，为灰白色固体。
步骤2：反式-(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯
向冷却到0℃的搅拌着的反式-(5-羟基-金刚烷-2-基)-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯(11.69g；30.0mmol)、乙腈(23mL)和冰醋酸(30mL)的浆液中缓慢加入浓硫酸(30mL)，历时20分钟。然后将混合物温热至室温并且搅拌30hr。然后在冰箱中储存过夜(20hr.)。然后将反应混合物倒在碎冰/水(500mL)上，使其升温到室温2hr。将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水、饱和碳酸氢钠溶液、最后用饱和氯化钠溶液顺序洗涤。然后将萃取物用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩，得到10.23g的反式-(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯，为黄色泡沫。
步骤3：反式-N-(4-氨基-金刚烷-1-基)-乙酰胺
向搅拌着的反式-(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯(10.21g；23.7mmol)的无水二甲基甲酰胺(30mL)溶液中加入哌啶(8mL)。45分钟后，将反应混合物真空浓缩。将得到的残余物悬浮在水(100mL)中并且将其在室温搅拌1hr。将得到的浆液过滤，用100mL的水洗涤固体物质。将合并的滤液和洗涤液转移到分液漏斗中并且用***洗涤。然后将水相真空浓缩，得到粘稠的液体，将其冻干，得到3.28g的反式-N-(4-氨基-金刚烷-1-基)-乙酰胺，为浅黄色固体。将该物质不经进一步纯化地使用。
下面描述由反式-4-氨基-金刚烷-1-醇-盐酸盐(中间体2)开始，制备反式-N-(4-氨基-金刚烷-1-基)-乙酰胺的优选方法。
步骤1：N-(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-2，2，2-三氟-乙酰胺
将反式-4-氨基-金刚烷-1-醇-盐酸盐(120g，589.1mmol)加入反应烧瓶中，接着加入乙腈(1.5L)和三氟乙酸(1L，12.85mol)。在室温搅拌6天后，将反应混合物真空浓缩。然后将内容物置于乙酸乙酯(4L)中，用饱和碳酸氢钠溶液(2x3L)和水(1x3L)顺序洗涤。然后将有机相分离并且通过烧结漏斗过滤。将滤液真空浓缩，得到150g固体。将该固体置于乙酸乙酯(1L)中并且搅拌1小时。在浓缩的同时，用庚烷(1L)交换溶剂，并且过滤得到的悬浮液。将固体用乙酸乙酯-庚烷混合溶剂(1/4，500ml)洗涤。然后将固体过滤并且在45℃的炉中真空干燥18h，得到N-(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-2，2，2-三氟-乙酰胺(135g)，为白色固体。
步骤2：N-(4-氨基-金刚烷-1-基)-乙酰胺盐酸盐
将N-(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-2，2，2-三氟-乙酰胺(135g，443.6mmol)加入反应烧瓶中，接着加入乙醇(2L)和氢氧化钠(37g，913.8mmol)。将反应混合物加热到50-55℃并且搅拌过周末。然后将反应混合物冷却到室温并且加入冰醋酸(100ml，1.748mol)。然后将得到的混合物真空浓缩，得到白色固体。将固体悬浮在***(1L)中并且搅拌1小时。然后将固体过滤，用***(200ml)洗涤并且在45℃的炉中干燥18h，得到240g固体。将该固体置于甲醇(500ml)中。在搅拌的同时，加入盐酸(4N的二噁烷溶液，500ml)，接着滴加2L***。然后将混合物真空浓缩，得到白色固体。将固体置于甲醇(1L)中搅拌1小时。将固体过滤并且丢弃。将滤液真空浓缩直至开始结晶(约500mL)。将浅的悬浮液转移到烧瓶中。在搅拌的同时，滴加***(2L)，得到白色固体的浓密的(heavy)悬浮体。滤出固体并且用***洗涤。在45℃的炉中干燥18h后，获得N-(4-氨基-金刚烷-1-基)-乙酰胺盐酸盐(96g)，为白色固体。
实施例44
反式-N-(4-氨基-金刚烷-1-基)-甲磺酰胺
Figure A20078000974800911
步骤1：反式-[5-(2-氯-乙酰氨基)-金刚烷-2-基]-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯
向冷却到0℃的搅拌着的反式-(5-羟基-金刚烷-2-基)-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯(11.69g；30.0mmol)，氯乙腈(20mL)和冰醋酸(25mL)的混合物中加入浓硫酸(25mL)。将得到的混合物温热至室温。在7hr后，将混合物在冰箱中于-20℃储存过夜，然后将其温热至室温6hr。然后将反应混合物倒在碎冰/水(600mL)上，并且在搅拌下将其升温到室温3hr。然后将混合物用乙酸乙酯(550mL)萃取。将萃取物用水，饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液顺序洗涤。然后将有机层用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩，得到6.18g的反式-[5-(2-氯-乙酰氨基)-金刚烷-2-基]-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯，为黄色泡沫。
步骤2：反式-(5-氨基-金刚烷-2-基)-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯
向搅拌着的反式-[5-(2-氯-乙酰氨基)-金刚烷-2-基]-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯(1.017g；2.19mmol)的乙醇(10mL)溶液中加入硫脲(206mg；2.67mmol)，接着加入冰醋酸(2mL)。将得到的溶液在密封管中加热到80℃21hr，然后让其在室温静置72hr。然后将混合物在干燥氮气流下浓缩至一半体积，然后悬浮在***中，并且将固体物质滤出。将固体用***洗涤，得到1.14g的反式-(5-氨基-金刚烷-2-基)-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯，为白色固体。
步骤3：反式-(5-甲磺酰基氨基-金刚烷-2-基)-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯
向搅拌着的反式-(5-氨基-金刚烷-2-基)-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯(991mg；2.33mmol)的乙酸乙酯(100mL)溶液中加入饱和碳酸氢钠溶液(75mL)，接着加入水(25mL)。然后滴加甲磺酰氯(2.0mL；25.7mmol)，历时5分钟，并且继续搅拌1.5hr。此时，将碳酸钠(5.83g)缓慢加入到反应混合物中，接着加入甲磺酰氯(2.0mL)，并且将混合物在室温搅拌20hr。重复碳酸钠(18.2g)和随后的甲磺酰氯(4.0mL)的缓慢加入，并且再次将混合物在室温搅拌24hr。将有机层用3N盐酸溶液洗涤几次，接着用饱和碳酸氢钠洗涤，最后用饱和氯化钠溶液洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩，得到722 mg的粗产物，为灰白色固体。将粗产物通过色谱(ISCO公司***，RS-40g硅胶柱；洗脱液：乙酸乙酯/己烷；0-100％梯度；40mL/min流速)进一步纯化，得到660mg的反式-(5-甲磺酰基氨基-金刚烷-2-基)-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯，为白色泡沫。
步骤4：反式-N-(4-氨基-金刚烷-1-基)-甲磺酰胺
向反式-(5-甲磺酰基氨基-金刚烷-2-基)-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯(1.73g；3.71mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液中加入哌啶(1.0mL)。几分钟后混合物变稠，加入另外的4mL二甲基甲酰胺和1.0mL哌啶以便于搅拌。将得到的浆液在室温搅拌2hr，然后真空浓缩。将残余物在***和水之间分配。然后将水层在加热下真空浓缩，并且将浅黄色油状残余物冻干，得到741mg的反式-N-(4-氨基-金刚烷-1-基)-甲磺酰胺，为浅黄色固体。
实施例45
反式-2′-甲基-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺
Figure A20078000974800931
向冷却到0℃的搅拌着的反式-2′-甲基-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺(103mg；0.30mmol；实施例9中制备)在乙腈(3mL)和冰醋酸(0.10mL)中的溶液中滴加浓硫酸(0.10mL)。然后除去冰浴并且将混合物升温到室温。在4hr后，加入冰醋酸(0.5mL)和浓硫酸(0.50mL)并且将混合物在室温搅拌70hr。然后将反应混合物在干燥氮气流下浓缩以除去乙腈，然后将冰(15mL)加入反应混合物中。将混合物在室温搅拌1hr。然后将混合物过滤，并且将白色固体用饱和碳酸氢钠溶液洗涤几次，接着用水洗涤，并且将固体风干过夜，得到93mg的反式-2′-甲基-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺，为白色固体。ES-HRMS m/eC20H26N6O2Na(M+Na+)计算值405.2009，实测405.2007。
实施例46
反式-1-叔丁基-5-氯-1H-吡唑-4-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺
Figure A20078000974800941
向1-叔丁基-5-氯-1H-吡唑-4-羧酸(中间体9；134mg；0.66mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(0.63mL；3.60mmol)，接着加入TSTU(253mg；0.84mmol)。在1hr后，加入反式-N-(4-氨基-金刚烷-1-基)-乙酰胺(实施例43中制备；125mg；0.60mmol)，并且将混合物在室温搅拌18hr。然后将反应混合物在干燥氮气流下浓缩，置于乙酸乙酯中，并且用0.5N盐酸，饱和碳酸氢钠溶液，水和饱和氯化钠溶液顺序洗涤。将有机层干燥(硫酸钠)，过滤并且浓缩，得到粗的米色固体。将该粗产物通过反相HPLC纯化，得到104mg的反式-1-叔丁基-5-氯-1H-吡唑-4-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺，为白色固体。ES-HRMS m/eC20H30N4O2Cl(M+H+)计算值393.2052，实测393.2053。
实施例47
反式-1-叔丁基-5-氯-1H-吡唑-4-羧酸(5-甲磺酰基氨基-金刚烷-2-基)-酰胺
Figure A20078000974800951
按照实施例46中所示的方法，使用TSTU进行1-叔丁基-5-氯-1H-吡唑-4-羧酸(中间体9；100mg；0.50mmol)和反式-N-(4-氨基-金刚烷-1-基)-甲磺酰胺(实施例44中制备；110mg；0.45mmol)的偶合，在反相HPLC后得到63mg的反式-1-叔丁基-5-氯-1H-吡唑-4-羧酸(5-甲磺酰基氨基-金刚烷-2-基)-酰胺，为白色固体。ES-HRMS m/e C19H30N4O3ClS(M+H+)计算值429.1722，实测429.1722。
实施例48
反式-1-叔丁基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺
Figure A20078000974800961
按照实施例46中所示的方法，使用TSTU进行1-叔丁基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(中间体7；52mg；0.26mmol)和反式-N-(4-氨基-金刚烷-1-基)-乙酰胺(实施例43中制备；125mg；0.60mmol)的偶合，在通过反相HPLC纯化后，得到43mg的反式-1-叔丁基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺，为白色粉末。ES-HRMS m/e C21H30N4O2F3(M+H+)计算值427.2316，实测427.2314。
实施例49
反式-1-叔丁基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-甲磺酰基氨基-金刚烷-2-基)-酰胺
Figure A20078000974800962
按照实施例46中所示的方法，使用TSTU进行1-叔丁基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(中间体7；62mg；0.22mmol)和反式-N-(4-氨基-金刚烷-1-基)-甲磺酰胺(实施例44中制备；61mg；0.25mmol)的偶合，在通过反相HPLC纯化后，得到44mg的反式-1-叔丁基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-甲磺酰基氨基-金刚烷-2-基)-酰胺，为白色粉末。ES-HRMS m/eC20H30N4O3F3S(M+H+)计算值463.1985，实测463.1982。
实施例50
反式-2′-叔丁基-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺
Figure A20078000974800971
向在氩气下、在室温的、搅拌着的氢化钠(601mg；15.03mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(25.0mL)中的悬浮液中加入吡唑(1.255g；18.06mmol)。一旦放氢停止，将混合物在密封压力管中温热到40℃，历时1hr。加入反式-1-叔丁基-5-氯-1H-吡唑-4-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺(实施例46中制备；589mg；1.50mmol)，并且将得到的混合物在密封压力管中加热到110℃，历时17hr。然后将反应混合物在加热下真空浓缩。将残余物悬浮在水(50mL)中，用1N盐酸酸化到pH＝1，并且用100mL水稀释。然后将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。将残余物用***磨碎，得到593mg的反式-2′-叔丁基-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺，为灰白色粉末。ES-HRMS m/e C23H33N6O2(M+H+)计算值425.2660，实测425.2660。
实施例51
反式-2′-叔丁基-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸(5-甲磺酰基氨基-金刚烷-2-基)-酰胺
采用实施例50中所述的方法，将反式-1-叔丁基-5-氯-1H-吡唑-4-羧酸(5-甲磺酰基氨基-金刚烷-2-基)-酰胺(实施例47中制备；50mg；0.12mmol)与过量的吡唑(102mg；1.47mmol)和氢化钠(50mg；1.24mmol)反应，并且将酸化的水性混合物用二氯甲烷萃取，接着将粗产物用***磨碎，得到51mg的反式-2′-叔丁基-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸(5-甲磺酰基氨基-金刚烷-2-基)-酰胺，为灰白色粉末。ES-HRMS m/e C22H33N6O3S(M+H+)计算值461.2330，实测461.2329。
实施例52
反式-1-甲基-5-哌啶-1-基-1H-吡唑-4-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺
Figure A20078000974800991
步骤1：反式-5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺
按照实施例46中所示的方法，使用TSTU进行1-甲基-5-氯-1H-吡唑-4-羧酸(CAS#54367-66-7，购自Oakwood；2.00g；12.46mmol)和反式-4-氨基-金刚烷-1-醇(中间体2；2.84g；14.00mmol)的偶合，在用***磨碎粗产物后，得到1.44g的反式-5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺，为白色固体。
步骤2：反式-1-甲基-5-哌啶-1-基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺
将反式-5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺(500mg；1.62mmol)和哌啶(1.29mL；13.0mmol)在N-甲基吡咯烷酮(10mL)中的混合物在密封压力管中在微波辐照下于250℃加热3hr。将混合物冷却到室温，并且在高真空下除去过量哌啶中的大多数。将得到的溶液通过反相HPLC纯化，得到545mg的反式-1-甲基-5-哌啶-1-基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺，为白色粉末。
步骤3：反式-1-甲基-5-哌啶-1-基-1H-吡唑-4-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺
在室温向搅拌着的反式-1-甲基-5-哌啶-1-基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺(70mg；0.20mmol)在乙腈(1.0mL)和冰醋酸(0.20mL)中的溶液中滴加浓硫酸(0.40mL)。在22hr后，用饱和碳酸氢钠溶液中和反应混合物。然后将混合物用乙酸乙酯萃取，并且将萃取物干燥(硫酸钠)，过滤和真空浓缩。将粗产物通过反相HPLC纯化，得到35mg的反式-1-甲基-5-哌啶-1-基-1H-吡唑-4-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺，为白色粉末。ES-HRMS m/e C22H34N5O2(M+H+)计算值400.2707，实测400.2708。
实施例53
反式-2′-甲基-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸(5-甲磺酰基氨基-金刚烷-2-基)-酰胺
Figure A20078000974801001
步骤1：反式-5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-甲基-金刚烷-2-基)-酰胺
按照实施例46中所示的方法，使用TSTU，进行1-甲基-5-氯-1H-吡唑-4-羧酸(CAS#54367-66-7，购自Oakwood；80mg；0.50mmol)和反式-N-(4-氨基-金刚烷-1-基)-甲磺酰胺(实施例44中制备；110mg；0.45mmol)的偶合，在通过反相HPLC纯化粗产物后，得到60mg的反式-5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-甲基-金刚烷-2-基)-酰胺，为白色固体。
步骤2：反式-2′-甲基-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸(5-甲磺酰基氨基-金刚烷-2-基)-酰胺
采用实施例50中所述的方法进行反式-5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-甲基-金刚烷-2-基)-酰胺(46mg；0.12mmol)与过量吡唑(71mg；1.02mmol)和氢化钠(39mg；0.97mmol)的反应，并且用二氯甲烷萃取酸化的水性混合物，接着用***磨碎粗产物，得到43mg反式-2′-甲基-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸(5-甲磺酰基氨基-金刚烷-2-基)-酰胺，为灰白色粉末。ES-LRMSm/e C19H27N6O3S(M+H+)计算值419，实测419。
实施例54
反式-1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺
Figure A20078000974801011
步骤1：2-二甲基氨基亚甲基-3-氧代-丁酸甲酯
将乙酰乙酸甲酯(5.0mL，46.33mmol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(6.8mL，47.95mmol)的溶液加热到80℃ 2.3h。此时，将反应物冷却到25℃然后真空浓缩，以得到2-二甲基氨基亚甲基-3-氧代-丁酸甲酯(7.43g，94％)，为红/黑固体。将该物质不经进一步纯化地使用。
步骤2：1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯
将2-二甲基氨基亚甲基-3-氧代-丁酸甲酯(7.43g，43.40mmol)的无水乙醇(70mL)溶液用叔丁基肼盐酸盐(5.52g，44.29mmol)和乙酸钠(4.42g，53.88mmol)处理。将得到的混合物加热到90℃ 18h。此时，将反应物冷却到25℃。使用二氯甲烷帮助转移(50mL)，将反应物倒到冰上。将混合物转移到分液漏斗中，此时振荡并且分离各层。将水层进一步用二氯甲烷萃取(1x50mL)。合并的有机物用饱和碳酸氢钠水溶液(1x50mL)，水(1x50mL)和饱和氯化钠水溶液(1x50mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。经过ISCO CombiFlash(120g柱；0-10％乙酸乙酯/己烷)，得到1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(6.04g，71％)，为黄色油状物。
步骤3：1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
将冷却到0℃的1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(2.0g，10.19mmol)的甲醇(6.8mL)溶液通过滴加4N氢氧化钠水溶液(5.1mL，20.4mmol)进行处理。让反应物缓慢升温到25℃。将反应物在25℃搅拌过夜。此时，将反应物真空浓缩以除去甲醇。将残余物用水稀释(25mL)然后用乙酸乙酯(1x25mL)萃取。然后将水层用3N盐酸水溶液酸化到pH＝1。将得到的沉淀物通过过滤收集，用水和己烷洗涤，然后真空干燥，得到1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(1.43g，78％)，为白色固体。
步骤4：反式-1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺
将在氮气气氛下的1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(500mg，2.74mmol)，反式-4-氨基-金刚烷-1-醇盐酸盐(590mg，2.89mmol)，1-羟基苯并***(450mg，3.33mmol)和O-(苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(1.25g，3.29mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(8.0mL，0.34M)中的溶液冷却到0℃并且在0℃搅拌35min。此时，通过加料漏斗滴加N，N-二异丙基乙胺(1.9mL，10.90mmol)处理反应物。将反应物逐步升温到25℃。将反应物在25℃搅拌过夜。此时，将反应物冷却到0℃并且滴加2N氢氧化钠水溶液(4.2mL，8.40mmol)进行处理。将得到的混合物逐步升温到25℃，历时3h。此时，将反应物二氯甲烷(25mL)处理。将得到的溶液在25℃再搅拌1.5h。此时，将反应物在水(25mL)和二氯甲烷(25mL)之间分配。将水层进一步用二氯甲烷(1x25mL)萃取。将合并的有机物用饱和氯化钠水溶液(1x25mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，和真空浓缩。经过ISCOCombiFlash(40g柱；50-100％乙酸乙酯/己烷)，得到反式-1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺(75.3mg，8％)，为白色固体。ES+-HRMS m/e C19H29N3O2(M+H+)计算值332.2333，实测332.2333。
以类似的方式，获得：
由4-甲氧基-3-氧代-丁酸甲酯：反式-1-叔丁基-5-甲氧基甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺，为浅棕色固体(494.6mg，58.2％)。ES+-HRMS m/e C20H31N3O3(M+H+)计算值362.2438，实测362.2437。
由4，4，5，5，5-五氟-3-氧代-戊酸甲酯：反式-1-叔丁基-5-五氟乙基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺，为白色固体(13.1mg，29％)。ES+-HRMS m/e C20H26F5N3O2(M+H+)计算值436.2018，实测436.2018。
由5-甲氧基-3-氧代-戊酸甲酯：反式-1-叔丁基-5-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺，为灰白色固体(389mg，47％)。ES+-HRMS m/e C21H33N3O3(M+H+)计算值376.2595，实测376.2595。
由3-氧代-己酸甲酯：反式-1-叔丁基-5-丙基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺，为灰白色固体(698.2mg，81，6％)。ES+-HRMS m/eC21H33N3O2(M+H+)计算值360.2646，实测360.2645。
由3-氧代-戊酸甲酯：反式-1-叔丁基-5-乙基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺，为灰白色固体(683.9mg，77.9％)。ES+-HRMS m/eC20H31N3O2(M+H+)计算值346.2489，实测346.2490。
由4-甲基-3-氧代-戊酸甲酯：反式-1-叔丁基-5-异丙基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺，为白色固体(94.5mg，28％)。ES+-HRMS m/eC21H33N3O2(M+H+)计算值360.2646，实测360.2646。
实施例55
反式-1-叔丁基-5-乙氧基甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺
Figure A20078000974801031
步骤1：5-溴甲基-1-叔丁基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯
25℃的1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(3.38g，17.22mmol)(如实施例54，步骤2中所述)的四氯化碳溶液(12.2mL，1.41M)用N-溴琥珀酰亚胺(3.10g，17.41mmol)处理。反应烧瓶装备有回流冷凝管。将该装置用铝箔包裹，然后用250瓦特日光灯照射3h。此时，将反应物过滤并且用四氯化碳冲洗。将滤液转移到分液漏斗中，用水(1x50mL)和饱和氯化钠水溶液(1x50mL)洗涤。将有机物用硫酸镁干燥，过滤，用四氯化碳冲洗，并且真空浓缩至浅黄色油状物。经过ISCO Combi快速色谱(120g，0-10％乙酸乙酯/己烷)，得到5-溴甲基-1-叔丁基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(4.51g，95％)，为澄清的油状物。将该物质不经进一步纯化地使用。
步骤2：1-叔丁基-5-乙氧基甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
将5-溴甲基-1-叔丁基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(220mg，0.79mmol)的乙醇溶液(4.0mL，0.2M)用乙醇钠(65.4mg，0.96mmol)处理。将反应混合物温热到90℃，在此温度搅拌2.5h。此时，将反应物真空浓缩。将残余物在乙酸乙酯(75mL)和水(50mL)之间分配。将有机物用饱和碳酸氢钠水溶液(1x50mL)和饱和氯化钠水溶液(1x50mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩，得到1-叔丁基-5-乙氧基甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(102.8mg，51％)，为橙色油状物。将该物质不经进一步纯化地使用。
步骤3：1-叔丁基-5-乙氧基甲基-1H-吡唑-4-羧酸
将25℃的1-叔丁基-5-乙氧基甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(99.8mg，0.39mmol)在甲醇(0.5mL)和水(0.5mL)中的溶液用一水合氢氧化锂(20.2mg，0.48mmol)处理。将反应混合物装配回流冷凝管然后加热到100℃ 2h。此时，将反应物真空浓缩。将得到的残余物用1N盐酸水溶液酸化到pH＝1。得到浑浊的混合物。将该物质通过用1N氢氧化钠水溶液处理调节到碱性pH。将该溶液用乙酸乙酯(1x10mL)萃取。丢弃这些有机物。将水层用1N盐酸水溶液再次酸化到pH＝1。将该溶液用乙酸乙酯(2x10mL)萃取。将这些有机物用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩，得到1-叔丁基-5-乙氧基甲基-1H-吡唑-4-羧酸(77.5mg，87％)，为黄色固体。将该物质不经进一步纯化地使用。
步骤4：反式-1-叔丁基-5-乙氧基甲基-1H-吡唑-4-羧酸
将在氮气气氛下的1-叔丁基-5-乙氧基甲基-1H-吡唑-4-羧酸(76.8mg，0.33mmol)，反式-4-氨基-金刚烷-1-醇盐酸盐(71.3mg，0.35mmol)，1-羟基苯并***(55.8mg，0.41mmol)和O-(苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(155.1g，0.40mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL，0.34M)中的溶液冷却到0℃并且在0℃搅拌35min。此时，滴加N，N-二异丙基乙胺(0.23mL，1.34mmol)处理将反应物。将反应物逐步升温到25℃。将反应物25℃搅拌过夜。此时，将反应物冷却到0℃并且滴加2N氢氧化钠水溶液(0.55mL，1.1mmol)进行处理。将得到的混合物逐步升温到25℃，历时5h。此时，将反应物用二氯甲烷(5mL)处理。将得到的溶液在25℃再搅拌1.5h。此时，将反应物在水(25mL)和二氯甲烷(25mL)之间分配。将水层进一步用二氯甲烷萃取。将合并的有机物用饱和氯化钠水溶液(1x25mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，和真空浓缩。经过ISCO CombiFlash(4g柱，0.5-4％甲醇/二氯甲烷)，得到反式-1-叔丁基-5-乙氧基甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺(66.2mg，52％)，为灰白色固体。ES+-HRMSm/e C21H33N3O3(M+H+)计算值376.2595，实测376.2595。
以类似的方式，获得：
由5-溴甲基-1-叔丁基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯和丙-2-醇：反式-1-叔丁基-5-异丙氧基甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺，为白色固体(274.7mg，68％)。ES+-HRMS m/e C22H35N3O3(M+H+)计算值390.2751，实测390.2751。
由5-溴甲基-1-叔丁基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯和2-甲基-丙-1-醇：反式-1-叔丁基-5-异丁氧基甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺，为灰白色固体(130.5mg，41％)。ES+-HRMS m/e C23H37N3O3(M+H+)计算值404.2908，实测404.2905。
由5-溴甲基-1-叔丁基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯和环丙基-甲醇：反式-1-叔丁基-5-环丙基甲氧基甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺，为白色固体(153.4mg，61％)。ES+-HRMS m/e C23H35N3O3(M+H+)计算值402.2751，实测402.2753。
实施例56
反式-1-叔丁基-5-甲氧基甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺
Figure A20078000974801061
步骤1：1-叔丁基-5-甲氧基甲基-1H-吡唑-4-羧酸
将5-溴甲基-1-叔丁基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(1.51g，5.48mmol)(如实施例55中的步骤1制备)在甲醇钠(23.8mL，11.9mmol，0.5M甲醇溶液)中的溶液温热到90℃，在此温度搅拌2.5h。此时，将反应物真空浓缩。将得到的白色固体置于水(100mL)中并且用乙酸乙酯(1x150mL)萃取。然后将有机物用饱和碳酸氢钠水溶液(1x100mL)，水(1x100mL)和饱和氯化钠水溶液(1x100mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。当发现有机萃取物中没有产物时，将水层合并并且用浓盐酸水溶液酸化到pH＝1，然后用二氯甲烷(1x150mL)萃取。将这些有机物用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩，得到1-叔丁基-5-甲氧基甲基-1H-吡唑-4-羧酸(1.03g，88％)，为白色固体。将该物质不经进一步纯化地使用。
步骤2：反式-1-叔丁基-5-甲氧基甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺
将1-叔丁基-5-甲氧基甲基-1H-吡唑-4-羧酸(317.9mg，1.49mmol)的二氯甲烷溶液(8.5mL，0.18M)用N，N-二异丙基乙胺(1.6mL，9.18mmol)和N，N，N’，N’-四甲基-O-(N-琥珀酰亚胺基)脲鎓(uronium)四氟硼酸盐(539.5mg，1.79mmol)处理。将得到的混合物在25℃搅拌2.6h。此时，将反应物用反式-N-(4-氨基-金刚烷-1-基)-乙酰胺盐酸盐(476.8mg，1.94mmol)(如实施例43中制备)处理。将反应物在25℃搅拌过夜。此时，将反应物在水(100mL)和二氯甲烷(100mL)之间分配。将水层进一步用二氯甲烷(1x100mL)萃取。将合并的有机物用水(4x100mL)和饱和氯化钠水溶液(1x100mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，和真空浓缩。经过ISCO CombiFlash(40g柱，0.5-5％甲醇/二氯甲烷)，得到反式-1-叔丁基-5-甲氧基甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺(428.7mg，71％)，为白色固体。ES+-HRMS m/e C22H34N4O3(M+H+)计算值403.2704，实测403.2706。
实施例57
反式-1-叔丁基-5-(5-甲基-异噁唑-3-基)-1H-吡唑-4-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺
Figure A20078000974801071
步骤1：3-二甲基氨基-2-(5-甲基-异噁唑-3-羰基)-丙烯酸乙酯
将冷却到0℃的5-甲基-异噁唑-3-羧酸(3.5g，27.53mmol)的二氯甲烷溶液(27.53mL，1.0M)用草酰氯(5.63mL，63.33mmol，98％)处理，接着加入几滴N，N-二甲基甲酰胺。将反应物在0℃搅拌30min。此时，将其逐步升温到25℃。将反应物25℃搅拌过夜。此时，将反应物真空浓缩然后在高真空下干燥1.5h。然后将得到的固体用25℃的甲苯(21.2mL，1.3M)形成浆液，然后滴加乙基-(3-二甲基氨基)丙烯酸酯(3.98g，27.81mmol)的三乙胺溶液(8.02mL，57.55mmol)进行处理。将得到的黑色反应混合物加热到120℃过夜。此时，将反应物冷却到25℃然后在水(150mL)和二氯甲烷(3x100mL)之间分配。将合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩，得到3-二甲基氨基-2-(5-甲基-异噁唑-3-羰基)-丙烯酸乙酯(假定定量产率，27.53mmol)，为黑色油状物。将该物质不经进一步纯化地使用。
步骤2：1-叔丁基-5-(5-甲基-异噁唑-3-基)-1H-吡唑-4-羧酸甲酯
将3-二甲基氨基-2-(5-甲基-异噁唑-3-羰基)-丙烯酸乙酯(27.53mmol)的无水乙醇(41.7mL)溶液用叔丁基肼盐酸盐(3.57g，28.63mmol)和乙酸钠(2.80g，34.13mmol)处理。将得到的混合物加热到90℃ 18h。此时，将反应物冷却到25℃。将反应物用水稀释(200mL)然后用二氯甲烷(3x150mL)萃取。合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩，得到1-叔丁基-5-(5-甲基-异噁唑-3-基)-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(7.37g，96％)，为黑色固体。将该物质不经进一步纯化地使用。
步骤3：1-叔丁基-5-(5-甲基-异噁唑-3-基)-1H-吡唑-4-羧酸
将冷却到0℃的1-叔丁基-5-(5-甲基-异噁唑-3-基)-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(7.37g，26.59mmol)的甲醇溶液(17.7mL，1.5M)用4N氢氧化钠水溶液(13.3mL，53.15mmol)滴加处理。将反应物缓慢升温到25℃。将反应物在25℃搅拌过夜。此时，将反应物真空浓缩以除去甲醇。将残余物用水稀释(150mL)然后用二氯甲烷(3x150mL)萃取。丢弃这些有机物。然后将水层用2N盐酸水溶液酸化到pH＝1。将该溶液用90/10二氯甲烷/甲醇溶液(3x150mL)萃取。将合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩，得到1-叔丁基-5-(5-甲基-异噁唑-3-基)-1H-吡唑-4-羧酸(5.42g，82％)，为棕色固体。将该物质不经进一步纯化地使用。
步骤4：反式-1-叔丁基-5-(5-甲基-异噁唑-3-基)-1H-吡唑-4-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺
将1-叔丁基-5-(5-甲基-异噁唑-3-基)-1H-吡唑-4-羧酸(350mg，1.40mmol)的二氯甲烷溶液(7.8mL，0.18M)用N，N-二异丙基乙胺(1.49mL，8.60mmol)和N，N，N’，N’-四甲基-O-(N-琥珀酰亚胺基)脲鎓四氟硼酸盐(507.2mg，1.68mmol)处理。将得到的混合物在25℃搅拌2h。此时，将反应物用反式-N-(4-氨基-金刚烷-1-基)-乙酰胺盐酸盐(446.7mg，1.82mmol)(如实施例43中制备)处理。将反应物在25℃搅拌过夜。此时，将反应物在水(150mL)和二氯甲烷(3x100mL)之间分配。将合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤，和真空浓缩。经过Biotage色谱(40M柱，2-4％甲醇/二氯甲烷)，得到反式-1-叔丁基-5-(5-甲基-异噁唑-3-基)-1H-吡唑-4-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺(330.8mg，54％)，为灰白色固体。ES+-HRMS m/eC24H33N5O3(M+H+)计算值440.2656，实测440.2656。
以类似的方式，获得：
由1-叔丁基-5-(5-甲基-异噁唑-3-基)-1H-吡唑-4-羧酸和反式-4-氨基-金刚烷-1-醇：反式-1-叔丁基-5-(5-甲基-异噁唑-3-基)-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺，为灰白色固体(193.4mg，60％)。ES+-HRMS m/eC22H30N4O3(M+H+)计算值399.2391，实测399.2387。
实施例58
反式-1-叔丁基-5-(5-氯-异噁唑-3-基)-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺
Figure A20078000974801091
步骤1：2-(5-氯-异噁唑-3-羰基)-3-二甲基氨基-丙烯酸乙酯
将冷却到0℃的5-氯-异噁唑-3-羧酸(791mg，5.43mmol)(如WO03093250 A2中所述制备)的二氯甲烷溶液(27.2mL，0.2M)用草酰氯(0.71mL，8.15mmol，98％)、接着用几滴N，N-二甲基甲酰胺处理。将反应物逐步温热至25℃。将反应物在25℃搅拌过夜。此时，将反应物真空浓缩。将得到的残余物溶解在二氯甲烷中并且再次浓缩两次以除去残余的草酰。然后将残余物溶解在二氯甲烷(16mL，0.34M)中，用乙基-3-(二甲基氨基)丙烯酸酯(0.79g，5.51mmol)的三乙胺溶液(1.6mL，11.47mmol)滴加处理。将得到的红/橙反应溶液加热到60℃过夜。此时，将反应物冷却到25℃然后在水(50mL)和二氯甲烷(100mL)之间分配。然后将有机物用水(50mL)和饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。经过Biotage色谱(40M柱，50-60％乙酸乙酯/己烷)，得到2-(5-氯-异噁唑-3-羰基)-3-二甲基氨基-丙烯酸乙酯(300.6mg，20％)，为红色油状物。
步骤2：1-叔丁基-5-(5-氯-异噁唑-3-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
将2-(5-氯-异噁唑-3-羰基)-3-二甲基氨基-丙烯酸乙酯(294.8mg，1.08mmol)的无水乙醇溶液(1.4mL，0.77M)用叔丁基肼盐酸盐(137.3mg，1.10mmol)和乙酸钠(108.6mg，1.32mmol)处理。将得到的混合物加热到90℃过夜。此时，将反应物冷却到25℃并且真空浓缩。将反应物在水(200mL)和二氯甲烷(2x50mL)之间分配。将合并的有机物用饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。经过Biotage色谱(40S柱60％乙酸乙酯/己烷)和随后的ISCO CombiFlash(4g柱0-20％乙酸乙酯/己烷)，得到1-叔丁基-5-(5-氯-异噁唑-3-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(67.4g，21％)，为黄色油状物。
步骤3：1-叔丁基-5-(5-氯-异噁唑-3-基)-1H-吡唑-4-羧酸
将1-叔丁基-5-(5-氯-异噁唑-3-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(55.3mg，0.18mmol)的无水乙醇溶液(0.93mL，0.2M)用2M氢氧化锂水溶液(0.18mL，0.37mmol)处理。将反应物在25℃搅拌1.5h然后加热到100℃ 1h。此时，将反应物冷却到25℃并且在25℃搅拌过夜。此时，将反应物真空浓缩。将残余物用水处理，接着用1N盐酸水溶液酸化到pH＝1。通过过滤收集得到的最终沉淀物，用水和己烷洗涤并且真空干燥，得到1-叔丁基-5-(5-氯-异噁唑-3-基)-1H-吡唑-4-羧酸(38.7mg，77％)，为灰白色固体。
步骤4：反式-1-叔丁基-5-(5-氯-异噁唑-3-基)-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺
将25℃的1-叔丁基-5-(5-氯-异噁唑-3-基)-1H-吡唑-4-羧酸(36.2mg，0.13mmol)在二氯甲烷(0.54mL)和N，N-二甲基甲酰胺(0.13mL)中的溶液用N，N-二异丙基乙胺(0.18mL，1.03mmol)和N，N，N’，N’-四甲基-O-(N-琥珀酰亚胺基)脲鎓四氟硼酸盐(48.3mg，0.16mmol)处理。将得到的混合物在25℃搅拌6.5h。此时，将反应物用反式-4-氨基-金刚烷-1-醇盐酸盐(中间体2；35.3mg，0.17mmol)处理。将反应物在25℃搅拌过夜。此时，将反应物在水(25mL)和二氯甲烷(3x25mL)之间分配。将合并的有机物用饱和氯化钠水溶液(1x25mL)洗涤，硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。经过ISCOCombiFlash(4g柱，0-44-100％乙酸乙酯/己烷)，得到反式-1-叔丁基-5-(5-氯-异噁唑-3-基)-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺(12.8mg，23％)，为灰白色固体。ES+-HRMS m/e C21H27ClN4O3(M+H+)计算值419.1845，实测419.1844。
实施例59
反式-5-氯-1-环己基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺
Figure A20078000974801111
步骤1：5-氨基-1-环己基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
将环己基肼盐酸盐(3.057g，20.29mmol，CAS#24214-73-1，购自Aldrich)与(乙氧基亚甲基)-氰基乙酸乙酯(3.390g，20.04mmol)和无水乙酸钠(2.080g，25.36mmol)在30mL乙醇中合并。将混合物在70℃加热16小时，然后冷却到室温并且浓缩。将残余物在二氯甲烷和水之间分配。将分开的水相用第二部分的二氯甲烷萃取。将有机相用水和盐水顺序洗涤，然后合并，硫酸钠干燥和真空浓缩。将残余物通过快速色谱纯化，用25-70％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱，得到5-氨基-1-环己基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(4.42g，92％)。质谱：m/z：238.1(M+H)。
步骤2：5-氯-1-环己基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
将氯化铜(I)(2.500g，25.25mmol)悬浮在7.0mL冷(冰/丙酮浴)的无水乙腈中。加入亚硝酸叔丁酯(5.75mL，90％，43.56mmol)，接着加入5-氨基-1-环己基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(4.408g，18.58mmol)在27.0mL乙腈中的悬浮液。将混合物在室温搅拌45分钟然后在70℃搅拌1.25小时。将混合物冷却到室温，缓慢加入到6N HCl(17.5mL)中，然后用二氯甲烷萃取。将有机相用水和盐水顺序洗涤。水相用第二部分的二氯甲烷回萃。将两个有机相合并，硫酸钠干燥和真空浓缩。将粗的残余物通过快速色谱进行色谱分离，用10-50％乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱，得到5-氯-1-环己基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.98g；42％)。质谱：m/z：257.3(M+H)。
步骤3：5-氯-1-环己基-1H-吡唑-4-羧酸
将5-氯-1-环己基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.969g，7.67mmol)溶解在甲醇(11.5mL)中。加入氢氧化锂(0.250g；10.44mmol)和水(11.5mL)。将混合物在80-85℃加热1.5小时，冷却到室温并且真空浓缩以除去甲醇。将残余物用四氢呋喃吸收，并且再次浓缩以确保完全除去甲醇。然后将该残余物用水稀释并且用6N HCl(1.80mL)酸化到pH 2-2.5。通过过滤收集从溶液中沉淀出的固体，用水洗涤并且在100℃减压干燥，得到5-氯-1-环己基-1H-吡唑-4-羧酸(1.676g，96％)，将不经进一步纯化地使用。质谱：m/z：229.0(M+H)
步骤4：反式-5-氯-1-环己基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺
将5-氯-1-环己基-1H-吡唑-4-羧酸(0.152g，0.66mmol)溶解无水N，N-二甲基甲酰胺(2.6mL)和无水二氯甲烷(0.7mL)的混合物中。向溶液中加入N，N-二异丙基-N-乙胺(0.91mL，5.26mmol)和TSTU(0.238g，0.79mmol)，并且将溶液在氩气下搅拌3.5小时。此时，LC-MS显示形成活性酯，并且加入反式-4-氨基-金刚烷-1-醇盐酸盐(0.136g，0.67mmol，中间体2)。在室温、在氩气下继续搅拌44小时。将反应混合物加入水中，并且用二氯甲烷萃取两次。将有机相合并，用水然后用盐水洗涤两次，硫酸钠干燥和真空浓缩。将粗的残余物通过快速色谱纯化，用60-100％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱。将含产物的部分真空浓缩，将残余物用乙酸乙酯-己烷磨碎，得到反式-5-氯-1-环己基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺，为白色固体(0.179g，71％)HR-MS(ES)m/e C20H28ClN3O2(M+H+)计算值378.1943，实测378.1943。
实施例60
反式-2’-环己基-2’H-[1，3’]联吡唑基-4’-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺
Figure A20078000974801131
将反式-5-氯-1-环己基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺(117mg，0.310mmol，实施例59)和吡唑(66mg，0.969mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(2.1mL)中合并。加入50％氢氧化钠水溶液(135mg，1.688mmol)并且将混合物在120℃加热10-11小时。将混合物在冰-水浴中冷却，顺序加入水(2.62mL)和饱和氯化铵水溶液(2.62mL)。在短时间内得到澄清溶液，之后沉淀出产物。在冷却下搅拌1.5小时后，通过过滤收集固体，用水洗涤并且在高真空下于100℃干燥，得到反式-2’-环己基-2’H-[1，3’]联吡唑基-4’-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺(107.5mg，85％)。HR-MS(ES)m/eC23H31N5O2(M+H+)计算值410.2551，实测410.2550。
实施例61
反式-5-氯-1-环己基-1H-吡唑-4-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺
Figure A20078000974801141
将5-氯-1-环己基-1H-吡唑-4-羧酸(0.213g，0.93mmol，实施例59，步骤3中制备)溶解在无水N，N-二甲基甲酰胺(3.6mL)和无水二氯甲烷(0.9mL)的混合物中。加入N，N-二异丙基-N-乙胺(1.25mL，7.22mmol)和TSTU(0.334g，1.11mmol)，并且将溶液在氩气下于室温搅拌3小时。此时，LC-MS显示形成活性酯。加入反式-N-(4-氨基-金刚烷-1-基)乙酰胺(0.194g，0.93mmol，实施例43中制备)。在室温继续搅拌过夜。将反应混合物加入水中并且用二氯甲烷萃取两次。每个有机相用水和盐水洗涤。将有机相合并，硫酸钠干燥和真空浓缩。将粗的残余物通过快速色谱纯化，用0-40％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱。将含产物的部分真空浓缩。将残余物用热的乙酸乙酯/己烷结晶，并且在高真空下于100℃干燥，得到反式-5-氯-1-环己基-1H-吡唑-4-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺，为白色固体(0.194g，50％)。HR-MS(ES)m/e C22H31ClN4O2(M+H+)计算值419.2209，实测419.2207。
实施例62
反式-2’-环己基-2’H-[1，3’]联吡唑基-4’-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺
将反式-5-氯-1-环己基-1H-吡唑-4-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺(151.8mg，0.362mmol，实施例61)和吡唑(77mg，1.131mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(2.4mL)中合并。加入50％氢氧化钠水溶液(158mg，1.975mmol)，并且将混合物在120℃加热11小时。将混合物在冰-水浴中冷却，并且加入水(3.2mL)和饱和氯化铵水溶液(3.2mL)。短时间内得到澄清溶液，然后沉淀出产物。将混合物在冷却下搅拌～2小时，然后通过过滤收集固体，用水洗涤并且在高真空下于100℃干燥，得到反式-2’-环己基-2’H-[1，3’]联吡唑基-4’-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺(139.1mg，84％)。HR-MS(ES)m/e C25H34N6O2(M+H+)计算值451.2816，实测451.2816。
实施例63
反式-2’-(四氢-吡喃-4-基)-2’H-[1，3’]联吡唑基-4’-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺
Figure A20078000974801151
步骤1：N’-(四氢-吡喃-4-亚基)-肼羧酸叔丁酯
将四氢-4H-吡喃-4-酮(1.002g，10.01mmol，CAS#29943-42-8，购自Fluka)与肼基甲酸叔丁酯(1.322g，10.00mmol)在己烷(10mL)中合并。将混合物在油浴中于65-70℃加热75分钟。在肼基甲酸酯完全溶入溶液中之前，开始从溶液中沉淀出新的沉淀物。随着固体沉淀，混合物变得非常稠。用另外的己烷稀释并且再加热15分钟。将混合物冷却到室温并且真空浓缩。向残余物中加入异丙醇，并且将混合物剧烈搅拌5分钟然后用***稀释并且激冷。将固体通过过滤收集并且真空干燥，得到N’-(四氢-吡喃-4-亚基)-肼羧酸叔丁酯(1.326g，62％)。从母液收集第二批产物(0.373g，17％)。
步骤2：(四氢-吡喃-4-基)-肼盐酸盐
将N’-(四氢-吡喃-4-亚基)-肼羧酸叔丁酯(5.210g，24.32mmol)溶解在无水四氢呋喃(22mL)和无水甲醇(30mL)的混合物中。将氰基硼氢化钠加入溶液中导致起泡。在起泡平息时，将混合物加热到回流5-10分钟。在冷却到室温后，缓慢加入6N HCl(10.5mL)然后将混合物加热到回流20分钟。在冷却到室温后，真空蒸发溶剂。将残余物用热的异丙醇磨碎然后冷却到室温，用***稀释并且激冷。通过过滤收集固体，发现其为还原物质而不是完全去保护的。将固体溶解在相同的THF-甲醇混合物中并且用6N HCl(10.5mL)在回流下再处理1.5小时。在冷却到室温后，将反应混合物过滤以除去少量的不溶物。然后将滤液真空浓缩。向残余物中加入异丙醇，固体开始从溶液中快速结晶出来。在激冷过夜后，加入***接着再次激冷。然后将固体通过过滤收集，用***洗涤并且真空干燥，得到(四氢-吡喃-4-基)-肼盐酸盐(2.22g，60％)。
步骤3：5-氨基-1-(四氢-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
将(四氢-吡喃-4-基)-肼盐酸盐(1.975g，12.94mmol)，(乙氧基亚甲基)-氰基乙酸乙酯(1.958g，11.57mmol)和乙酸钠(1.370g；16.70mmol)在乙醇(16mL)中合并。将混合物在80-85℃加热17小时。在冷却到室温后，将反应物浓缩，并且将残余物在二氯甲烷和水之间分配。分离有机相，用水然后用盐水洗涤。将每个水相用二氯甲烷回萃。将两个有机相合并，用硫酸钠干燥和真空浓缩。将粗制物通过快速色谱纯化，用60-100％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到5-氨基-1-(四氢-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(2.554g，92％)。
步骤4：5-氯-1-(四氢-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
将氯化铜(I)(1.700g，17.17mmol)悬浮在冷(冰-水浴)的乙腈(5mL)中。向悬浮液中加入亚硝酸叔丁酯(2.35mL，90％，17.80mmol)，接着滴加5-氨基-1-(四氢-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(3.157g，13.19mmol)的乙腈(19mL)溶液。除去冷却浴，并且将混合物在室温搅拌1小时然后在70℃搅拌1小时。将反应混合物冷却到室温并且加入6N HCl(12.5mL)中。在搅拌15分钟后，将混合物用二氯甲烷萃取。有机相用水和盐水顺序洗涤。然后将每个水相用单个部分的二氯甲烷回萃。将两个有机相合并，用硫酸钠干燥并且浓缩。通过快速色谱纯化，用40-100％EtOAc-己烷梯度洗脱，得到5-氯-1-(四氢-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(2.205g，63％)。质谱：m/z：259.30(M+H)。
步骤5：5-氯-1-(四氢-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-羧酸
将5-氯-1-(四氢-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(2.194g(98％)，8.31mmol)溶解在甲醇(12.5mL)中。加入氢氧化锂(0.274g，11.44mmol)和水(12.5mL)，并且将混合物在80℃加热1小时。在冷却到室温后，将混合物浓缩以除去甲醇。向残余物中加入四氢呋喃，并且在真空下除去以确保完全除去甲醇。将水性残余物用6N HCl(1.88mL)处理，得到稠的乳状固体的沉淀。将固体通过过滤收集，用水洗涤并且在高真空下通过加热干燥，得到5-氯-1-(四氢-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-羧酸(1.900g，99％)。质谱：m/z：231.30(M+H)。
步骤6：反式-5-氯-1-(四氢-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺
将5-氯-1-(四氢-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-羧酸(124.5mg，0.540mmol)溶解在无水N，N-二甲基甲酰胺(2.1mL)和无水二氯甲烷(0.5mL)的混合物中。向溶液中顺序加入N，N-二异丙基-N-乙胺(0.75mL，4.335mmol)和TSTU(193.8mg，0.644mmol)。在2小时后，LC-MS显示已经形成活性酯。加入反式-4-氨基-金刚烷-1-醇盐酸盐(113.0mg，0.555mmol，中间体2)，并且将混合物在室温在氩气下搅拌45小时。将反应混合物加入水中并且用二氯甲烷萃取两次。将两个有机层合并，用水洗涤然后用盐水洗涤一次，用硫酸钠干燥并且浓缩。通过快速色谱，用5-10％甲醇-二氯甲烷梯度洗脱，接着从乙酸乙酯-己烷结晶，得到反式-5-氯-1-(四氢-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺(138mg(96％pure)，65％)。HR-MS(ES)m/e C19H26ClN3O3(M+H+)计算值380.1736，实测380.1733。
步骤7：反式-2’-(四氢-吡喃-4-基)-2’H-[1，3’]联吡唑基-4’-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺
将反式-5-氯-1-(四氢-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺(78.3mg，96％，0.198mmol)与吡唑(46mg，0.676mmol)和50％氢氧化钠水溶液(105.0mg，1.313mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮中合并。将混合物在120℃加热12小时然后在室温搅拌6小时。将得到的稠的非均相混合物顺序用水(1.74mL)和饱和氯化铵水溶液(1.74mL)处理。短暂得到澄清溶液，之后固体开始从溶液中沉淀出来。将混合物在冷却下搅拌2小时然后过滤，用水洗涤并且在高真空下通过加热干燥，得到反式-2’-(四氢-吡喃-4-基)-2’H-[1，3’]联吡唑基-4’-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺(59.3mg，73％)。HR-MS(ES)m/e C22H29N5O3(M+H+)计算值412.2343，实测412.2343。
实施例64
反式-5-氯-1-环戊基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺
Figure A20078000974801181
步骤1：N’-环戊基-肼羧酸叔丁酯
将环戊酮(5.000g，59.44mmol；CAS#120-92-3，购自Aldrich)溶解在己烷(90mL)中。加入肼基甲酸叔丁酯(7.860g，59.47mmol)，并且将混合物在65-70℃加热1小时。将混合物冷却和真空浓缩。将残余物置于异丙醇(25mL)-***(25mL)-己烷(50mL)中并且激冷。通过过滤收集结晶物质，得到N’-环戊基-肼羧酸叔丁酯(5.51g；47％)。从母液收集第二批产物(2.62g，22％)。
步骤2：环戊基-肼盐酸盐
将N’-环戊基-肼羧酸叔丁酯(5.448g，27.48mmol)溶解在无水四氢呋喃(25mL)和无水甲醇(34mL)中。分批加入氰基硼氢化钠(2.044g，32.53mmol)，然后将混合物在氩气下回流10分钟。在冷却到室温后，加入6N HCl(12mL)，并且将混合物回流1.5小时。此时等分试样的NMR显示仍然存在一些BOC-保护的物质。加入另外的6N HCl，并且将混合物再回流3小时，然后冷却到室温并且搅拌过夜。将混合物过滤以除去不溶物，浓缩并且与甲苯共沸三次以除去水。将残余物溶解在热的异丙醇中，冷却到室温，用***稀释并且激冷。过滤得到环戊基-肼盐酸盐(3.903g，103％)，将其不经任何进一步纯化地使用。
步骤3：5-氨基-1-环戊基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
将环戊基-肼盐酸盐(1.000g；7.32mmol)，(乙氧基亚甲基)-氰基乙酸乙酯(1.026g，6.61mmol)和无水乙酸钠(0.644g，7.85mmol)在乙醇(10mL)中合并并且在70℃加热20小时。在冷却到室温后，在真空下除去乙醇，并且将残余物在二氯甲烷和水之间分配。有机相用水和盐水顺序洗涤。将每个水相用单个部分的二氯甲烷回萃。将两个有机相合并，用硫酸钠干燥并且浓缩。通过快速色谱纯化，用10-40％EtOAc/己烷洗脱，得到5-氨基-1-环戊基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.170g，73％)。质谱：m/z：224.1(M+H)。
步骤4：5-氯-1-环戊基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
将5-氨基-1-环戊基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.164g，4.96mmol)溶解在乙腈(10.0mL)中。加入氯化铜(I)(0.722g，7.29mmol)和冰醋酸(0.60mL，10.48mmol)，并且将混合物在冰-水浴中冷却。加入第一部分的亚硝酸叔丁酯(0.29mL，90％，2.20mmol)。除去冷却浴，并且使混合物升温到室温加入第二部分的亚硝酸叔丁酯(0.58mL，4.39mmol)，并且将混合物在室温搅拌1小时。将反应物用水猝灭，并且用乙酸乙酯稀释。在剧烈搅拌后，分离各层。将有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥并且浓缩。通过快速色谱纯化，用20∶80乙酸乙酯-己烷梯度洗脱，得到5-氯-1-环戊基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(0.710g；61％)。质谱：m/z：243.1(M+H)。
步骤5：5-氯-1-环戊基-1H-吡唑-4-羧酸
将5-氯-1-环戊基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(0.710g，2.93mmol)溶解在甲醇(4.3mL)中。加入水(4.3mL)和氢氧化锂(0.097g，4.05mmol)，并且将混合物在80℃加热2小时。在冷却到室温后，在真空下除去甲醇。向残余物中加入四氢呋喃，然后在真空下除去以确保完全除去甲醇。将残余物用水稀释并且用6N HCl处理到pH 2-3，导致乳状固体的沉淀。将固体收集，用水洗涤并且在清扫真空下于45℃干燥，得到5-氯-1-环戊基-1H-吡唑-4-羧酸(0.580g，91％)。将该物质原样使用而不经任何进一步的纯化。
步骤6：反式-5-氯-1-环戊基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺
将5-氯-1-环戊基-1H-吡唑-4-羧酸(0.225g，1.05mmol)溶解在无水N，N-二甲基甲酰胺(4.0mL)和无水二氯甲烷(1.0mL)中。向溶液中顺序加入N，N-二异丙基-N-乙胺(1.45mL，8.38mmol)和TSTU(0.359g，1.19mmol)，并且在室温、在氩气下继续搅拌2.5小时，此时LC-MS显示生成活化酯的反应完成。加入反式-4-氨基-金刚烷-1-醇盐酸盐(0.224g，1.10mmol，中间体2)，并且将混合物在室温、在氩气下搅拌过夜。将反应混合物加入水中并且用二氯甲烷萃取两次。将每个有机相用水然后用盐水洗涤。将两个有机相合并，用硫酸钠干燥并且浓缩。通过快速色谱纯化(用50-100％乙酸乙酯-己烷梯度洗脱)，接着从乙酸乙酯-己烷结晶，得到反式-5-氯-1-环戊基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺(0.174g，46％)。HR-MS(ES)m/e C19H26ClN3O2(M+H+)计算值364.1787，实测364.1785。
实施例65
反式-2’-环戊基-2’H-[1，3’]联吡唑基-4’-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺
将反式-5-氯-1-环戊基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺(137mg，0.376mmol，实施例64)与吡唑(82.8mg，1.216mmol)和50％氢氧化钠水溶液(164mg，2.050mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(2.5mL)中合并，并且在120℃加热11小时。然后将混合物冷却到室温并且搅拌8小时。顺序加入水(3.0ml)和饱和氯化铵水溶液(3.0mL)。在视觉上短暂看到澄清溶液，之后新的固体开始从溶液中沉淀出来。将混合物在冰-水浴中搅拌2小时然后过滤，用水洗涤并且在高真空下于100℃干燥，得到反式-2’-环戊基-2’H-[1，3’]联吡唑基-4’-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺(126.5mg，84％)。HR-MS(ES)m/e C22H29N5O2(M+H+)计算值418.2213，实测418.2213
实施例66
反式-2’-环戊基-2’H-[1，3’]联吡唑基-4’-羧酸(5-乙酰氨基(acetyamino)-金刚烷-2-基)-酰胺
Figure A20078000974801212
步骤1：反式-5-氯-1-环戊基-1H-吡唑-4-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺
将5-氯-1-环戊基-1H-吡唑-4-羧酸(0.334g，1.56mmol，实施例64，步骤5中制备)溶解在无水N，N-二甲基甲酰胺(6.0mL)和无水二氯甲烷(1.5mL)中。向溶液中顺序加入N，N-二异丙基-N-乙胺(2.15mL，12.43mmol)和TSTU(0.563g，1.87mmol)，并且在室温、在氩气下搅拌3小时，此时LC-MS显示生成活化酯的反应完成。加入反式-N-(4-氨基-金刚烷-1-基)-乙酰胺(0.330g，1.58mmol，实施例43中制备)，并且将混合物在室温搅拌22小时。将反应混合物加入水中并且用二氯甲烷萃取两次。将两个有机相合并，用水洗涤两次并且用盐水洗涤一次，硫酸钠干燥并且浓缩。将粗制物通过快速色谱和从热二氯甲烷-***-己烷中结晶的组合纯化，得到反式-5-氯-1-环戊基-1H-吡唑-4-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺(0.417g，66％)。HR-MS(ES)m/e C21H29ClN4O2(M+H+)计算值405.2052，实测405.2052。
步骤2：反式-2’-环戊基-2’H-[1，3’]联吡唑基-4’-羧酸(5-乙酰氨基(acetyamino)-金刚烷-2-基)-酰胺
将反式-5-氯-1-环戊基-1H-吡唑-4-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺(150.0mg，0.333mmol)与吡唑(69.2mg，1.016mmol)和50％氢氧化钠水溶液(148mg，1.850mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(2.2mL)中合并。将混合物在120℃加热，然后冷却到室温并且搅拌5小时。向稠的混合物中加入水(2.8mL)和饱和氯化铵水溶液(2.8mL)。短暂观察到澄清溶液，之后固体开始从溶液中沉淀出来。将混合物在浴液中搅拌1.5小时然后过滤，用水洗涤并且在高真空下于100℃干燥。将粗制的固体从二氯甲烷-***-己烷中重结晶，得到反式-2’-环戊基-2’H-[1，3’]联吡唑基-4’-羧酸(5-乙酰氨基(acetyamino)-金刚烷-2-基)-酰胺(103mg，71％)。HR-MS(ES)m/e计算值C24H32N6O2(M+H+)437.2660，实测437.2660。
实施例67
反式-5-氯-1-(顺式-4-羟基-环己基)-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺
步骤1：N’-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-亚环己基]-肼羧酸叔丁酯
将叔丁基二甲基甲硅烷氧基-环己酮(3.146g，97％，13.36mmol，CAS#55145-45-4，购自Aldrich)溶解在己烷(24mL)中。加入肼基甲酸叔丁酯(1.80g，98％，13.35mmol)，并且将混合物在70℃加热3小时。在冷却到室温后，白色固体从溶液中沉淀出来。将固体通过过滤收集，用己烷洗涤并且干燥，得到N’-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-亚环己基]-肼羧酸叔丁酯(4.12g，90％)。
步骤2：4-肼基-环己醇盐酸盐
将N’-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-亚环己基]-肼羧酸叔丁酯(4.103g，11.98mmol)溶解在无水四氢呋喃(11.5mL)和无水甲醇(15.0mL)中。分批加入氰基硼氢化钠(0.945g，14.29mmol)。当起泡平息时，将混合物回流1.5小时。此时，加入少量的另外的氰基硼氢化钠(0.047g，0.75mmol)，并且继续回流30分钟以确保完全反应。在冷却到室温后，加入6N HCl(10mL)，导致白色固体的沉淀。将混合物在70℃加热6小时，然后冷却到室温和搅拌12小时。将反应混合物浓缩并且与甲苯共沸以除去几乎全部的水。然后将残余物溶解在热异丙醇中并且冷却回到室温。通过过滤除去任何不溶物。将滤液用***稀释并且激冷。物质以油/胶状物形式从溶液中析出。通过倾析除去母液。然后将油/胶状物用***洗涤并且真空干燥，得到4-肼基-环己醇盐酸盐(1.920g，96％)。从母液收集第二批产物(0.261g，13％)。产率大于理论值，因为存在捕获的溶剂和少量的杂质。将该物质不经任何进一步纯化地使用。
步骤3：5-氨基-1-(4-羟基-环己基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
将肼基-环己醇盐酸盐(1.920g，9.79mmol)溶解在热乙醇中，然后略微冷却。加入(乙氧基亚甲基)-氰基乙酸乙酯(1.520g，8.98mmol)和无水乙酸钠(2.013g，24.54mmol)，并且将混合物在70℃加热15小时。在冷却到室温后，将混合物在二氯甲烷和水之间分配。将水相用第二部分的二氯甲烷洗涤。将两个有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥并且浓缩。快速色谱，用0-20％甲醇/乙酸乙酯梯度洗脱，分离出大部分的顺式-反式异构体混合物。在色谱分离后，将每种异构体纯馏分合并并且从EtOAc-己烷结晶，得到5-氨基-1-(顺式-4-羟基-环己基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(0.511g，23％(第一批产品)；0.121g，5％(第二批产品))和5-氨基-1-(反式-4-羟基-环己基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(0.625g，28％)。
步骤4：5-氯-1-(顺式-4-羟基-环己基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
将氯化铜(I)(126mg，1.273mmol)和亚硝酸叔丁酯(180μL，1.364mmol)在冷(冰-水浴)的乙腈(2.0mL)中合并。分批加入5-氨基-1-(顺式-4-羟基-环己基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(230mg，0.908mmol)。除去冷却浴，并且将混合物在室温搅拌30分钟然后在70℃搅拌30分钟。在冷却到室温后，将混合物用6N HCl(0.9mL)处理，并且用二氯甲烷萃取四次。将有机相合并，用水洗涤并且盐水，硫酸钠干燥和真空浓缩。通过快速色谱纯化，用50-100％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到5-氯-1-(顺式-4-羟基-环己基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(137mg，55％)。
步骤5：5-氯-1-(顺式-4-羟基-环己基)-1H-吡唑-4-羧酸
将氯-1-(顺式-4-羟基-环己基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(183mg，0.631mmol)溶解在甲醇(1.2mL)中。加入氢氧化锂(20.8mg，0.869mmol)和水(1.2mL)，并且将混合物在80℃加热1小时。将反应物浓缩，然后从四氢呋喃再次浓缩，以确保完全除去甲醇。将残余物用水稀释并且用6N HCl(160μL)处理，导致固体的沉淀。将固体通过过滤收集，用水洗涤并且在高真空下于50℃干燥，得到5-氯-1-(顺式-4-羟基-环己基)-1H-吡唑-4-羧酸(140mg，91％)。质谱：m/z：245.0(M+H)。
步骤6：反式-5-氯-1-(顺式-4-羟基-环己基)-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺
将氯-1-(顺式-4-羟基-环己基)-1H-吡唑-4-羧酸(52.4mg，0.214mmol)溶解在无水N，N-二甲基甲酰胺(0.8mL)和无水二氯甲烷(0.2mL)中。向溶液中顺序加入N，N-二异丙基-N-乙胺(0.30mL，1.734mmol)和TSTU(73mg，0.242mmol)，并且在室温继续搅拌3小时，此时LC-MS显示生成活化酯的反应完成。加入反式-4-氨基-金刚烷-1-醇盐酸盐(45mg，0.221mmol，中间体2)，并且在室温、在氩气下继续搅拌过夜。将反应混合物加入水中并且用二氯甲烷萃取两次。将两个有机相合并，用水和盐水顺序洗涤，硫酸钠干燥和真空浓缩。通过快速色谱纯化(用0-20％甲醇-乙酸乙酯洗脱)，接着从热乙酸乙酯-己烷中结晶，得到反式-5-氯-1-(顺式-4-羟基-环己基)-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺(42.4mg，65％)。HR-MS(ES)m/e C20H28ClN3O3(M+H+)计算值394.1892，实测394.1894。
实施例68
反式-2’-(顺式-4-羟基-环己基)-2’H-[1，3’]联吡唑基-4’-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺
Figure A20078000974801251
将反式-5-氯-1-(顺式-4-羟基-环己基)-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺(143mg，97％，0.352mmol，实施例67)与吡唑(75mg，1.102mmol)和50％氢氧化钠水溶液(156mg，1.950mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(2.4mL)中合并。将混合物在120℃加热12小时然后在室温搅拌5小时。然后将混合物在冰-水浴中冷却。顺序加入水(3.0mL)和饱和氯化铵水溶液(3.0mL)。反应混合物短暂成为澄清溶液，之后产物从溶液中沉淀出来。在冷却下搅拌2小时后，将固体通过过滤收集，用水洗涤并且在高真空下于100℃干燥，得到反式-2’-(顺式-4-羟基-环己基)-2’H-[1，3’]联吡唑基-4’-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺(115mg，77％)。HR-MS(ES)m/e C23H31N5O3(M+H+)计算值426.2500，实测426.2500。
实施例69
反式-1-环戊基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺
Figure A20078000974801261
步骤1：1-环戊基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
将环戊基-肼盐酸盐(0.250g，1.83mmol，实施例64，步骤2)，2-二甲基氨基亚甲基-4，4，4-三氟-3-氧代-丁酸乙酯(0.403g，1.68mmol)和无水乙酸钠(0.163g，1.99mmol)在乙醇(2.5mL)中合并，并且在70℃加热17小时。在冷却到室温后，将反应混合物在二氯甲烷和水之间分配。将有机相用水和盐水洗涤。每个水相用第二部分的二氯甲烷回萃。将两个有机相合并，硫酸钠干燥和真空浓缩。通过快速色谱纯化，用10-40％乙酸乙酯-己烷梯度洗脱，得到1-环戊基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(0.244g，52％)。质谱：m/z：277.1(M+H)。
步骤2：1-环戊基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸
将环戊基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(0.237g，0.858mmol)溶解在甲醇(2.0mL)中。加入水(2.0mL)和氢氧化锂(0.027g，1.127mmol)，并且将混合物在80℃加热2小时。在冷却到室温后，在真空下除去甲醇。将THF加入残余物中，然后在真空下除去，以确保完全除去甲醇。将6NHCl(0.2mL)加入水性残余物至pH 2-3，导致白色固体的沉淀。将固体通过过滤收集，用水洗涤并且在高真空下于100℃干燥，得到1-环戊基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(0.134g，63％)。
步骤3：反式-1-环戊基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺
将环戊基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(125mg，0.504mmol)溶解在无水N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)和无水二氯甲烷(0.5mL)中。向溶液中顺序加入N，N-二异丙基-N-乙胺(0.70mL，4.046mmol)和TSTU(181mg，0.601mmole)，并且在室温继续搅拌3小时，此时LC-MS显示生成活化酯的反应完成。加入反式-4-氨基-金刚烷-1-醇盐酸盐(107.8mg，0.529mmol，中间体2)，并且在室温、在氩气下搅拌17小时。将粗的反应混合物加入水中并且用二氯甲烷萃取两次。每个有机相用水和盐水顺序洗涤。将两个有机相合并，硫酸钠干燥并且浓缩。通过快速色谱纯化，接着从乙酸乙酯-己烷中结晶，得到反式-1-环戊基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺(133mg，66％)。HR-MS(ES)m/e C20H26F3N3O2(M+H+)计算值398.2050，实测398.2050。
实施例70
反式-1-环己基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺
Figure A20078000974801271
步骤1：1-环己基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
将环己基-肼盐酸盐(0.276g，1.59mmol，CAS #24214-73-1，购自Aldrich)，2-二甲基氨基亚甲基-4，4，4-三氟-3-氧代-丁酸乙酯(0.459g，1.67mmol)和无水乙酸钠(0.188g，2.29mmol)在乙醇(2.9mL)中合并，并且在70℃加热15小时。在冷却到室温后，将反应混合物在二氯甲烷和水之间分配。将有机相用水和盐水洗涤。每个水相用第二部分的二氯甲烷回萃。将两个有机相合并，硫酸钠干燥和真空浓缩。通过快速色谱纯化，用5-40％乙酸乙酯-己烷梯度洗脱，得到1-环己基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(0.270g，55％)。质谱：m/z：291.3(M+H)。
步骤2：1-环己基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸
将环己基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(0.265g，0.91mmol)溶解在甲醇(1.4mL)中。加入水(1.4mL)和氢氧化锂(0.029g，1.21mmol)，并且将混合物在80℃加热1.5小时。在冷却到室温后，在真空下除去甲醇。将四氢呋喃加入残余物中然后在真空下除去，以确保完全除去甲醇。将6N HCl加入水性残余物至pH 2-3，导致固体的沉淀。将固体通过过滤收集，用水洗涤并且在高真空下于100℃干燥，得到1-环己基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(0.206g，86％)。质谱：m/z：263.3(M+H)。
步骤3：反式-1-环己基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺
将环己基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(196mg，0.747mmol)溶解在无水N，N-二甲基甲酰胺(2.9mL)和无水二氯甲烷(0.7mL)中。向溶液中顺序加入N，N-二异丙基-N-乙胺(1.00mL，5.78mmol)和TSTU(270mg，0.897mmol)，并且在室温、在氩气下搅拌3小时，此时LC-MS显示生成活化酯的反应完成。加入反式-4-氨基-金刚烷-1-醇盐酸盐(160mg，0.785mmol，中间体2)，并且在室温继续搅拌过夜。将粗的反应混合物加入水，并且用二氯甲烷萃取两次。每个有机相用水和盐水顺序洗涤。将两个有机相合并，硫酸钠干燥并且浓缩。通过快速色谱纯化，接着从乙酸乙酯-己烷结晶，得到反式-1-环己基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺(208mg，67％)。HR-MS(ES)m/e C21H28F3N3O2(M+H+)计算值412.2207，实测412.2206。
实施例71
反式-1-(顺式-4-羟基-环己基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺
Figure A20078000974801291
步骤1：1-(4-羟基-环己基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
将4-肼基-环己醇，盐酸盐(0.255g，1.53mmol，实施例67，步骤2中制备)，2-二甲基氨基亚甲基-4，4，4-三氟-3-氧代-丁酸乙酯(0.272g，1.14mmol)和无水乙酸钠(0.256g，3.12mmol)在乙醇(2.0mL)中合并，并且在70℃、在氩气下加热14小时。在冷却到室温后，将反应混合物在二氯甲烷和水之间分配。将水相用二氯甲烷洗涤两次。将两个有机相合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥和真空浓缩。通过快速色谱纯化(用40-100％乙酸乙酯-己烷梯度洗脱)，成功分离顺式-反式异构体，得到顺式-1-(4-羟基-环己基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(96.1mg，27％)和反式-1-(4-羟基-环己基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(63.5mg，1 8％)。
步骤2：顺式-1-(4-羟基-环己基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸
将顺式-1-(4-羟基-环己基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(94.7mg，0.309mmol)溶解在甲醇(0.5mL)中。加入氢氧化锂(10.3mg，0.430mmol)和水(0.5mL)，并且将混合物在80℃加热1小时。在冷却到室温后，在真空下除去甲醇。加入四氢呋喃并且在真空下除去，以确保完全除去甲醇。将残余物用水稀释并且用6N HCl(75μL；pH 1.5-2)酸化。将从溶液中沉淀出的固体通过过滤收集，用水洗涤并且在高真空下于50℃干燥，得到顺式-1-(4-羟基-环己基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(70mg；81％)。质谱：m/z：279.1(M+H)。
步骤3：反式-1-(顺式-4-羟基-环己基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺
将顺式-1-(4-羟基-环己基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(67mg，0.241mmol)溶解在无水N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)和无水二氯甲烷(0.2mL)中。向溶液中顺序加入N，N-二异丙基-N-乙胺(0.33mL，1.907mmol)和TSTU(82mg，0.272mmol)，并且在室温、在氩气下搅拌3小时，此时LC-MS显示生成活化酯的反应完成。加入反式-4-氨基-金刚烷-1-醇盐酸盐(50mg，0.245mmol，中间体2)，并且在室温、在氩气下继续搅拌过夜。将粗的反应混合物加入水和用二氯甲烷萃取两次。将两个有机相合并并且用水和盐水顺序洗涤，硫酸钠干燥并且浓缩。通过快速色谱纯化(用0-20％甲醇-乙酸乙酯梯度洗脱)，接着从乙酸乙酯-***中结晶，得到反式-1-(顺式-4-羟基-环己基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺(44.9mg，43％)。HR-MS(ES)m/e计算值C21H28F3N3O3(M+H+)428.2156，实测428.2157。
实施例72
反式-1-(反式-4-羟基-环己基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺
Figure A20078000974801301
步骤1：反式-1-(4-羟基-环己基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸
将反式-1-(4-羟基-环己基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(62.3mg，0.203mmol，实施例71，步骤1中制备)溶解在甲醇(0.3mL)中。加入氢氧化锂(7.1mg，0.297mmol)和水(0.3mL)，并且将混合物在80℃加热1小时。在冷却到室温后，在真空下除去甲醇。加入四氢呋喃并且在真空下除去，以确保完全除去甲醇。将残余物用水稀释并且用6N HCl酸化。最初从溶液中沉淀出固体，但是很快变成油/胶状物。将混合物用二氯甲烷萃取两次。将两个有机相合并，用水洗涤，硫酸钠干燥并且浓缩，得到反式-1-(4-羟基-环己基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(35.8mg；63％)。质谱：m/z：277.1(M-H)。
步骤2：反式-1-(反式-4-羟基-环己基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺
将反式-1-(4-羟基-环己基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(31.6mg，0.114mmol)溶解在无水N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)和无水二氯甲烷(0.1mL)中。向溶液中顺序加入N，N-二异丙基-N-乙胺(155μL，0.896mmol)和TSTU(39mg，0.130mmol)，并且在室温、在氩气下搅拌5小时。加入反式-4-氨基-金刚烷-1-醇盐酸盐(24mg，0.118mmol，中间体2)，并且在室温、在氩气下搅拌23小时。将粗的反应混合物加入水中并且用二氯甲烷萃取两次。将两个有机相合并，用水(3x)和盐水顺序洗涤，硫酸钠干燥并且浓缩。通过快速色谱纯化，用0-20％甲醇-乙酸乙酯梯度洗脱，接着从乙酸乙酯-***中结晶，得到反式-1-(反式-4-羟基-环己基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺(30.4mg，63％)。HR-MS(ES)m/e C21H28F3N3O3(M+H+)计算值428.2156，实测428.2156。
实施例73
反式-2’-(2-甲氧基乙基)-2’H-[1，3’]联吡唑基-4’-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基-酰胺
Figure A20078000974801311
步骤1：(2-甲氧基乙基)-肼的制备
向在冰-水浴中的0℃的一水合肼(22mL，453.5mmol)的乙醇(7mL)溶液滴加1-溴-2-甲氧基乙烷(4.0mL，42.44mmol)，历时20分钟。然后将反应物升温到室温并且搅拌40分钟，然后在预热的油浴中加热到45℃ 12小时。然后将反应物冷却到室温并且浓缩以除去乙醇。将残余的水层用二氯甲烷(2x100mL)和***(2x100mL)萃取。将有机层合并，用无水Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，得到2-甲氧基乙基)-肼，为无色油状物(2.35g，61％)。
步骤2：5-氨基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的制备
向(2-甲氧基乙基)-肼(2.35g，26.07mmol)的乙醇(40mL)溶液中加入(乙氧基亚甲基)氰基乙酸乙酯(4.40g，26.48mmol)。将溶液在预热的油浴(90℃)中加热到回流3h。将反应物冷却到室温并且浓缩，以除去乙醇。将残余物溶解在二氯甲烷(～100mL)中并且用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩，得到5-氨基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4羧酸乙酯(5.3g，95％)，为橙色油状物，将其不经进一步纯化地使用。质谱：m/z：214.0(M+1)。
步骤3：5-氯-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的制备
在0℃向亚硝酸叔丁酯(5.3mL，40.10mmol)，无水氯化亚铜(4.10g，41.41mmol)和无水乙腈(100mL)的混合物中加入5-氨基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(17.8g，83.4mmol)，历时10分钟。将反应混合物在室温搅拌1h，然后在60℃搅拌2h，然后在室温搅拌过夜。然后将混合物冷却到室温并且小心倒入6.0 N HCL水溶液(100mL)中。将水相用二氯甲烷(3x300mL)萃取。将合并的有机萃取物合并，用无水Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩，得到5-氯-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，为橙色油状物(4.6g，80％)，将其不经进一步纯化地使用。质谱：m/z：233.0(M+1)。
步骤4：5-氯-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-羧酸的制备
向5-氯-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(4.60g，19.77mmol)在甲醇(32mL)和水(32mL)中的溶液中加入氢氧化锂(1.10g，26.22mmol)。将反应混合物在回流下搅拌3h，然后将溶液减压浓缩以除去甲醇。然后将残余物用6.0 NHCl水溶液小心酸化。将得到的混合物用二氯甲烷(3x50mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩，得到5-氯-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-羧酸，为白色固体(1.27g，31％)。质谱：m/z：205.3(M+1)。
步骤5：反式-5-氯-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺的制备
将5-氯-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-羧酸(1.270g，6.207mmol)溶解在无水二氯甲烷(5mL)和无水N，N-二甲基甲酰胺(6mL)的混合物中。向溶液中加入二异丙基乙胺(9.0mL，51.67mmol)和O-(N-琥珀酰亚胺基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(2.30g，7.64mmol)。将溶液在室温搅拌4h，之后通过LC-MS分析等分试样，显示完全转化成活化酯。然后加入反式-4-氨基-金刚烷-1-醇盐酸(中间体2中制备，1.30g，6.382mmol)。将溶液搅拌24h，之后将反应物用水(20mL)猝灭。将水层用二氯甲烷(2x50mL)萃取。将有机萃取物合并，用无水Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩，得到粗制物。将粗制物通过硅胶柱色谱纯化(用乙酸乙酯-10％甲醇/乙酸乙酯的梯度洗脱)，得到反式-5-氯-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺，为灰白色固体(0.756g，34.5％)。ES-HRMS m/e C17H24ClN3O3(M+H+)计算值353.1579，实测353.1576。
步骤6：反式-2’-(2-甲氧基乙基)-2’H-[1，3’]联吡唑基-4’-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基-酰胺的制备
向5-氯-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺(0.177g，0.500mmol)和吡唑(0.280g，4.113mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(26mL)溶液中加入60％氢化钠(0.160g，4mmol)。将溶液在预热的油浴加热到120℃ 20h。将溶液冷却到室温并且用水(1mL)和NH4Cl水溶液(1mL)猝灭。由于不发生沉淀，将水相用二氯甲烷(2x50mL)萃取。将有机萃取物合并，用无水Na2SO4干燥，过滤和在加热下(～100℃)真空浓缩以除去过量的N，N-二甲基甲酰胺。将产物通过硅胶柱色谱纯化(用5％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到反式-2’-(2-甲氧基乙基)-2’H-[1，3’]联吡唑基-4’-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基-酰胺，为白色固体(0.125g，65％)。ES-HRMS m/eC20H27N5O3(M+H+)计算值408.2006，实测408.2003。
实施例74
反式-1-(2-甲氧基乙基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺
步骤1：(2-甲氧基乙基)-肼的制备
向在冰-水浴中的0℃的一水合肼(22mL，453.5mmol)的乙醇(7mL)溶液中滴加1-溴-2-甲氧基乙烷(4.0mL，42.44mmol)，历时20分钟。然后将反应物升温到室温并且搅拌40分钟，然后在预热的油浴中加热到45℃12小时。然后将反应物冷却到室温并且浓缩以除去乙醇。将残余的水层用二氯甲烷(2x100mL)和***(2x100mL)萃取。将有机层合并并且用无水Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，得到(2-甲氧基乙基)-肼，为无色油状物(2.35g，61％)。
步骤2：1-(2-甲氧基乙基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的制备
向(2-甲氧基乙基)-肼(0.104，1.15mmol)的乙醇(2mL)溶液中加入3-N，N-二甲基氨基-2-三氟乙酰基丙烯酸乙酯(中间体4，0.261mg，1.09mmol)。将得到的溶液在160℃微波加热0.5h。将反应物冷却到室温并且浓缩以除去乙醇。将残余物溶解在二氯甲烷(50mL)中并且用水(20mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩，得到1-(2-甲氧基乙基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(296.1mg，99％)，为棕色油状物，将其不经进一步纯化地使用。
步骤3：1-(2-甲氧基乙基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备
向1-(2-甲氧基乙基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(0.291g，1.09mmol)在甲醇(3mL)和水(3mL)中的溶液中加入氢氧化锂(0.072g，1.73mmol)。将反应混合物在回流下搅拌2h，然后将溶液减压浓缩以除去甲醇。然后将残余物用6.0 NHCl水溶液小心酸化。将得到的混合物用二氯甲烷(3x25mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水MgSO4干燥，过滤和真空浓缩，得到1-(2-甲氧基乙基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸，为橙色油状物(0.183g，71％)，将其不经进一步纯化地使用。质谱：m/z：239.0(M+1)。
步骤4：反式-1-(2-甲氧基乙基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺的制备
将1-(2-甲氧基乙基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(0.180g，0.756mmol)溶解在无水二氯甲烷(4mL)和无水N，N-二甲基甲酰胺(1mL)的混合物中。向溶液中加入二异丙基乙胺(1.1mL，6.31mmol)和O-(N-琥珀酰亚胺基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(0.280g，0.93mmol)。将溶液在室温搅拌3h，之后通过LC-MS分析等分试样，显示完全转化成活化酯。然后加入反式-4-氨基-金刚烷-1-醇盐酸(中间体2，0.160g，0.785mmol)。将溶液搅拌24h，之后将反应物用水(20mL)猝灭。将水层用二氯甲烷(2x50mL)萃取。将有机萃取物合并并且用水(2x20mL)和盐水(20mL)洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤和真空浓缩，得到粗制物，为橙色油状物。将粗制物通过硅胶柱色谱纯化(用二氯甲烷至5％至10％甲醇/乙酸乙酯的梯度洗脱)，得到反式-1-(2-甲氧基乙基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺，为白色固体。(0.073g，25％)。ES-HRMS m/e C18H24F3N3O3(M+H+)计算值410.1662，实测410.1662。
实施例75
反式-2’-(2-甲氧基乙基)-2’H-[1，3’]联吡唑基-4’-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基-酰胺
Figure A20078000974801361
步骤1：(2-甲氧基乙基)-肼
向在冰-水浴中的0℃的一水合肼(89.4mL，8.00mol)的乙醇(120mL)溶液中滴加1-溴-2-甲氧基乙烷(18.8mL，0.20mol)，历时20分钟。然后将反应物升温到室温并且搅拌40分钟，然后在预热的油浴中加热到45℃12小时。然后将反应物冷却到室温并且浓缩以除去乙醇。将残余的水层用二氯甲烷(2x100mL)和***(2x100mL)萃取。将有机层合并并且用无水Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，得到(2-甲氧基乙基)-肼，为无色油状物(8.0g，50％)。
步骤2：5-氨基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
向(2-甲氧基乙基)-肼(9.0g，99.9mmol)的乙醇(170mL)溶液中加入(乙氧基亚甲基)氰基乙酸乙酯(14.36g，84.9mmol)。将溶液在预热的油浴(90℃)中加热到回流24h。将反应物冷却到室温并且浓缩以除去乙醇。将残余物溶解于二氯甲烷(～100mL)中并且用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩，得到5-氨基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4羧酸乙酯(17.8g，98％)，为红色油状物，将其不经进一步纯化地使用。质谱：m/z：214.0(M+1)。
步骤3：5-氯-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
在0℃向亚硝酸叔丁酯(17.6mL，133.4mmol)，无水氯化亚铜(13.55g，136.9mmol)和无水乙腈(160mL)的混合物中加入5-氨基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(17.8g，83.4mmol)，历时10分钟。将反应混合物在室温搅拌1h，然后在70℃搅拌2h。然后将混合物冷却到室温并且小心倒入6.0 NHCl水溶液(85mL)中。将水相用二氯甲烷(3x150mL)萃取。将合并的有机萃取物合并，用无水Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩，得到粗制物，为绿色油状物。将产物通过硅胶柱色谱纯化(用乙酸乙酯/己烷洗脱，采用3∶7至1∶0的梯度)，得到5-氯-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，为浅黄色油状物(8.51g，44％)。质谱：m/z：233.0(M+1)。
步骤4：5-氯-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-羧酸
向5-氯-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(8.51g，36.6mmol)在甲醇(37mL)和水(37mL)中的溶液中加入氢氧化锂(1.21g，50.4mmol)。将反应混合物在回流下搅拌3h，然后将溶液减压浓缩以除去甲醇。然后将残余物用6.0 NHCl水溶液小心酸化。将得到的混合物用二氯甲烷(3x50mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩，得到5-氯-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-羧酸，为白色固体(6.93g，92％)。质谱：m/z：205.3(M+1)。
步骤5：反式-5-氯-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺
将5-氯-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-羧酸(178mg，0.870mmol)溶解在无水二氯甲烷(1mL)和无水N，N-二甲基甲酰胺(3.5mL)的混合物中。向溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(1.21mL，7.00mmol)和O-(N-琥珀酰亚胺基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(289mg，0.960mmol)。将溶液在室温搅拌4h，之后通过LC-MS分析等分试样，显示完全转化成活化酯。然后加入反式-N-(4-氨基-金刚烷-1-基)-乙酰胺(实施例43中制备，200mg，0.960mmol)。将溶液搅拌24h，之后将反应物用水(20mL)猝灭。将水层用二氯甲烷(2x50mL)萃取。将有机萃取物合并，用无水Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩，得到粗制物。将粗制物通过硅胶柱色谱纯化(用二氯甲烷至4％甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱)，得到反式-5-氯-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺，为灰白色固体(174mg，50％)。ES-HRMS m/e C19H27ClN4O3(M+H+)计算值395.1842，实测395.1845。
步骤6：反式-2’-(2-甲氧基乙基)-2’H-[1，3’]联吡唑基-4’-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基-酰胺
向反式-5-氯-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺(116mg，0.300mmol)和吡唑(61mg，0.90mmol)的N-甲基吡咯烷酮(1.5mL)溶液中加入氢氧化钠水溶液(0.100mL，1.20mmol，50％w/w)。将溶液在预热的油浴中加热到120℃ 12h。将溶液冷却到室温并且用水(1mL)和NH4Cl水溶液(1mL)猝灭。由于不发生沉淀，将水相用二氯甲烷(2x50mL)萃取。将有机萃取物合并，用无水Na2SO4干燥，过滤并且在加热下(～100℃)真空浓缩，以除去过量的NMP。将产物通过硅胶柱色谱纯化(用5％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到反式-2’-(2-甲氧基乙基)-2’H-[1，3’]联吡唑基-4’-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基-酰胺，为白色固体(77mg，60％)。在一些情况下，采用以下方式除去残余的NMP：在高真空下加热到100℃，或将残余物溶解在乙酸乙酯中，用水冲洗，用无水Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。ES-HRMS m/e C22H30N6O3(M+H+)计算值427.2452，实测427.2451。
实施例76
反式-2’-[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙基]-2’H-[1，3’]联吡唑基-4’-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)-酰胺
Figure A20078000974801381
步骤1：[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙基]-肼
向在冰-水浴中的0℃的一水合肼(44.0mL，1.00mol)的乙醇(75mL)溶液滴加1-(2-溴乙氧基)-2-甲氧基乙烷(13.6mL，0.100mol)，历时20分钟。然后将反应物升温到室温并且搅拌5分钟，然后在预热的油浴中加热到40℃ 12小时。然后将反应物冷却到室温并且浓缩以除去乙醇。将残余的水层用二氯甲烷(2x100mL)和***(2x100mL)萃取。将有机层合并并且用无水Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，得到[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙基]-肼，为浅黄色油状物(10.29g，85％)。
步骤2：5-氨基-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
向[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙基]-肼(6.0g，44.7mmol)的乙醇(77mL)溶液中加入(乙氧基亚甲基)氰基乙酸乙酯(6.43g，37.99mmol)。将溶液在预热的油浴(90℃)中加热到回流24h。将反应物冷却到室温并且浓缩以除去乙醇。将残余物溶解于二氯甲烷(～100mL)，并且用水(20mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩，得到5-氨基-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(10.38g，99％)，为橙色油状物，将其不经进一步纯化地使用。质谱：m/z：258.0(M+1)。
步骤3：5-氯-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
在0℃向亚硝酸叔丁酯(8.5mL，64.5mmol)，无水氯化亚铜(6.54g，66.1mmol)和无水乙腈(80mL)的混合物中加入5-氨基-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(10.38g，40.3mmol)，历时10分钟。将反应混合物在室温搅拌1h，然后在70℃搅拌2h。然后将混合物冷却到室温并且小心倒入6.0 NHCl水溶液(45mL)中。将水相用二氯甲烷(3x150mL)萃取。将合并的有机萃取物合并，用无水Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩，得到作为油状物的粗制物。将产物通过硅胶柱色谱纯化(用乙酸乙酯/己烷洗脱，采用1∶3至1∶0的梯度)，得到5-氯-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，为浅黄色油状物(3.43g，30％)。质谱：m/z：277.0(M+1)。
步骤4：5-氯-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙基]-1H-吡唑-4-羧酸
向5-氯-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(3.43g，12.39mmol)在甲醇(12mL)和水(12mL)中的溶液中加入氢氧化锂(415mg，17.3mmol)。将反应混合物在回流下搅拌3h，然后将溶液减压浓缩以除去甲醇。然后将残余物用6.0 NHCl水溶液小心酸化。将得到的混合物用二氯甲烷(3x50mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩，得到5-氯-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙基]-1H-吡唑-4-羧酸，为白色固体(2.65g，86％)。质谱：m/z：249.0(M+1)。
步骤5：反式-5-氯-1-[2-(甲氧基乙氧基)-乙基]-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺
将5-氯-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙基]-1H-吡唑-4-羧酸(497mg，2.00mmol)溶解在无水二氯甲烷(2mL)和无水N，N-二甲基甲酰胺(8mL)的混合物中。向溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(2.8mL，16.0mmol)和O-(N-琥珀酰亚胺基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(722mg，2.40mmol)。将溶液在室温搅拌3h，之后通过LC-MS分析等分试样，显示完全转化成活化酯。然后加入反式-4-氨基-金刚烷-1-醇盐酸(中间体2，489mg，2.40mmol)。将溶液搅拌24h，之后将反应物用水(20mL)猝灭。将水层用二氯甲烷(2x50mL)萃取。将有机萃取物合并并且用水(2x20mL)和盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩，得到粗制物。将粗制物通过硅胶柱色谱纯化(用乙酸乙酯至5％然后至10％甲醇/乙酸乙酯的梯度洗脱)，得到反式-5-氯-1-[2-(甲氧基乙氧基)-乙基]-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺，为白色固体(460mg，58％)。ES-HRMS m/e C19H28ClN3O4(M+H+)计算值398.1841，实测398.1842。
步骤6：反式-2’-[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙基]-2’H-[1，3’]联吡唑基-4’-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)-酰胺.
向5-氯-1-[2-(甲氧基乙氧基)-乙基]-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺(200mg，0.500mmol)和吡唑(103mg，1.5mmol)的N-甲基吡咯烷酮(3mL)溶液中加入氢氧化钠水溶液(0.200mL，3.79mmol，50％w/w)。将溶液在预热的油浴中加热到120℃ 24h。将溶液冷却到室温并且用水(2mL)和NH4Cl水溶液(2mL)猝灭。由于不发生沉淀，将水相用二氯甲烷(2x50mL)萃取。将有机萃取物合并，用无水Na2SO4干燥，过滤并且在加热下(～100℃)真空浓缩，以除去过量的NMP。将产物通过硅胶柱色谱纯化(用5％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到反式-2’-[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙基]-2’H-[1，3’]联吡唑基-4’-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)-酰胺，为无色油状物(142mg，66％)。ES-HRMS m/e C22H31N5O4(M+H+)计算值430.2449，实测430.2449。
实施例77
反式-1-(2-叔丁氧基乙基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺
步骤1：2-(2-溴乙氧基)-2-甲基丙烷
向带有搅棒的高压烧瓶中加入2-溴乙醇(14.1mL，200mmol)，二氯甲烷(35mL)和浓硫酸(1mL)。将烧瓶在干冰/丙酮浴中冷却到-78℃。在分开的冷却到-78℃的烧瓶中，冷凝2-甲基丙烯(～50mL)。然后将2-甲基丙烯加入含有2-溴乙醇的烧瓶中。将烧瓶密封并且在室温搅拌48h。此时，将烧瓶在干冰/丙酮浴中冷却到-78℃。打开烧瓶并且小心倒入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)。将水层用二氯甲烷(2x50mL)和己烷(1x50mL)萃取。将有机层合并，用无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩，得到2-(2-溴乙氧基)-2-甲基丙烷，为无色油状物(35g，97％)。
步骤2：(2-叔丁氧基乙基)-肼
向在冰-水浴中的0℃的一水合肼(36.0mL，0.750mol)的乙醇(70mL)溶液中滴加2-(2-溴乙氧基)-2-甲基丙烷(12.1mL，0.075mol)，历时20分钟。然后将反应物升温到室温并且搅拌5分钟，然后在预热的油浴中加热到40℃ 4小时。然后将反应物冷却到室温并且浓缩以除去乙醇。向烧瓶中加入水(20mL)并且将水层用***(2x100mL)萃取。将有机层合并并且用无水Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，得到(2-叔丁氧基乙基)-肼，为无色油状物(6.05g，61％)。
步骤3：1-(2-叔丁氧基乙基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
向(2-叔丁氧基乙基)-肼(260mg，1.96mmol)的乙醇(4mL)溶液中加入3-N，N-二甲基氨基-2-三氟乙酰基丙烯酸乙酯(中间体4，400mg，1.67mmol)。将溶液在预热的油浴(90℃)中加热到回流24h。将反应物冷却到室温并且浓缩以除去乙醇。将残余物溶解在二氯甲烷(50mL)中并且用水(20mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩，得到1-(2-叔丁氧基乙基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(620mg，＞99％)，为橙色油状物，将其不经进一步纯化地使用。质谱：m/z：309.2(M+1)。
步骤4：1-(2-叔丁氧基乙基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸
向1-(2-叔丁氧基乙基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(620mg，2.0mmol)在甲醇(2mL)和水(2mL)中的溶液中加入氢氧化锂(67mg，2.8mmol)。将反应混合物在回流下搅拌4h，然后将溶液减压浓缩以除去甲醇。然后将残余物用6.0 NHCl水溶液小心酸化。将得到的混合物用二氯甲烷(2x30mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩，得到1-(2-叔丁氧基乙基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸，为红色油状物(425mg，75％)，将其不经进一步纯化地使用。
步骤5：反式-1-(2-叔丁氧基乙基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺
将1-(2-叔丁氧基乙基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(425mg，1.51mmol)溶解在无水二氯甲烷(1.5mL)和无水N，N-二甲基甲酰胺(6mL)的混合物中。向溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(2.1mL，12.0mmol)和O-(N-琥珀酰亚胺基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(548mg，1.82mmol)。将溶液在室温搅拌3h，之后通过LC-MS分析等分试样，显示完全转化成活化酯。然后加入反式-4-氨基-金刚烷-1-醇盐酸盐(中间体2，370mg，1.82mmol)。将溶液搅拌24h，之后将反应物用水(20mL)猝灭。将水层用二氯甲烷(2x50mL)萃取。将有机萃取物合并并且用水(2x20mL)和盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩，得到粗制物。将粗制物通过硅胶柱色谱纯化(用二氯甲烷至5％至10％甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱)，得到反式-1-(2-叔丁氧基乙基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺，为白色固体。将白色固体从热***、二氯甲烷和甲醇(99/1/0.1)中重结晶，得到所需的产物，为白色固体(135mg，21％)。ES-HRMS m/eC21H30F3N3O3(M+H+)计算值430.2312，实测430.2314。
实施例78
反式-2’-(3-甲氧基丙基)-2’H-[1，3’]联吡唑基-4-‘羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺
Figure A20078000974801431
步骤1：肼羧酸叔丁酯
向肼基甲酸叔丁酯(10.0g，75.6mmol)的丙酮(75mL，1.0mol)溶液中加入无水硫酸镁(～2.0g)和10滴冰醋酸。将溶液在预热的油浴(～85℃)中加热到回流1h。将溶液冷却到室温，过滤和真空浓缩，得到肼羧酸叔丁酯，为白色固体(12.0g，92％)。质谱：m/z：173.3(M+1)。
步骤2：N’-异亚丙基-N-(3-甲氧基丙基)-肼羧酸叔丁酯
向肼羧酸叔丁酯(4.67g，27.16mmol)的甲苯(90mL)溶液中粉碎的氢氧化钾(1.98g，35.3mmol)和四丁基硫酸氢铵(904mg，2.72mmol)。将溶液在预热的油浴中加热到50℃并且滴加1-溴-3-甲氧基丙烷(3.67mL，32.6mmol)，历时45分钟。然后将溶液加热到80℃ 3h。将溶液冷却到室温并且用水(3x150mL)洗涤直至水层变成中性。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩，得到N’-异亚丙基-N-(3-甲氧基丙基)-肼羧酸叔丁酯，为粘稠的油状物(6.49g，98％)，将其不经进一步纯化地使用。质谱：m/z：245.4(M+1)。
步骤3：(3-甲氧基丙基)-肼二盐酸
向N’-异亚丙基-N-(3-甲氧基丙基)-肼羧酸叔丁酯(6.49g，26.6mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中加入2.0N盐酸(27mL)。将溶液在预热的油浴中加热到回流(～80℃)，历时3h。将溶液冷却到室温并且真空浓缩以除去四氢呋喃。向水层中加入甲苯(200mL)并且通过真空浓缩除去水(将其另外重复两次)，得到(3-甲氧基丙基)-肼二盐酸(4.65g，96％)，为浅黄色粘性固体，将其不经进一步纯化地使用。
步骤4：5-氨基-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
向(3-甲氧基丙基)-肼二盐酸(4.5g，25.4mmol)和乙酸钠(4.6g，56.0mmol)的乙醇(38mL)溶液中加入(乙氧基亚甲基)氰基乙酸乙酯(3.89g，23.0mmol)。将溶液在预热的油浴(90℃)中加热到回流24h。将反应物冷却到室温并且浓缩以除去乙醇。将残余物溶解于二氯甲烷(～100mL)中并且用水(30mL)洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩，得到5-氨基-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(5.01g，96％)，为橙色油状物，将其不经进一步纯化地使用。质谱：m/z：228.4(M+1)。
步骤5：5-氯-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
向5-氨基-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(5.22g，23.0mmol)的无水乙腈(46mL)混合物中加入无水氯化亚铜(3.73g，37.7mmol)和乙酸(2.6mL，46.0mmol)。将混合物在冰-水浴中冷却到0℃，之后加入亚硝酸叔丁酯(4.9mL，36.8mmol)，历时10分钟。将溶液升温到室温并且搅拌4h。向溶液中小心加入6.0N盐酸(20mL)。将水层用二氯甲烷(2x100mL)萃取。将有机层合并，用无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩，得到粗制物。将产物通过硅胶柱色谱纯化(用1∶1的乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到5-氯-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.71g，30％)，为橙色油状物。质谱：m/z：247.3(M+1)。
步骤6：5-氯-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡唑-4-羧酸
向5-氯-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.71g，7.0mmol)在甲醇(7mL)和水(7mL)中的溶液中加入氢氧化锂(235mg，9.8mmol)。将反应混合物在回流下搅拌3h，然后将溶液减压浓缩以除去甲醇。然后将残余物用6.0 NHCl水溶液小心酸化。将得到的混合物用二氯甲烷(2x50mL)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩，得到5-氯-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡唑-4-羧酸，为橙色固体(1.35g，88％)。质谱：m/z：219.3(M+1)。
步骤7：反式-5-氯-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺
将5-氯-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡唑-4-羧酸(500mg，2.29mmol)was溶解在无水二氯甲烷(2.3mL)和无水N，N-二甲基甲酰胺(9mL)的混合物中。向溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(3.2mL，18.32mmol)和O-(N-琥珀酰亚胺基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(827mg，2.75mmol)。将溶液在室温搅拌3h，之后通过LC-MS分析等分试样，显示完全转化成活化酯。然后加入反式-4-氨基-金刚烷-1-醇盐酸(中间体2，606mg，2.97mmol)。将溶液搅拌24h，之后将反应物用水(20mL)猝灭。将水层用二氯甲烷(2x50mL)萃取。将有机萃取物合并并且用水(2x20mL)和盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩，得到粗制物。将粗制物通过硅胶柱色谱纯化(用75％乙酸乙酯/己烷至乙酸乙酯的梯度洗脱)，得到反式-5-氯-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺，为白色固体(452mg，53％)。ES-HRMS m/e C18H26ClN3O3(M+H+)计算值368.1736，实测368.1733。
步骤8：反式-2’-(3-甲氧基丙基)-2’H-[1，3’]联吡唑基-4-‘羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺
向5-氯-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺(200mg，0.544mmol)和吡唑(74mg，1.09mmol)的N-甲基吡咯烷酮(3.5mL)溶液中加入氢氧化钠(87mg，2.18mmol)和水(0.1mL)。将溶液在预热的油浴中加热到120℃ 16h。将溶液冷却到室温并且用水(1mL)和NH4Cl水溶液(1mL)猝灭。由于不发生沉淀，将水相用二氯甲烷(2x50mL)萃取。将有机萃取物合并，用无水Na2SO4干燥，过滤并且在加热下(～100℃)真空浓缩，以除去过量的NMP。将产物通过硅胶柱色谱纯化(用5％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到反式-2’-(3-甲氧基丙基)-2’H-[1，3’]联吡唑基-4-‘羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺，为白色固体(108mg，50％)。在一些情况下，通过以下方法除去残余的NMP：在高真空下加热到100℃，或将残余物溶解在乙酸乙酯中，用水冲洗，用无水Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。ES-HRMSm/e C21H29N5O3(M+H+)计算值400.2343，实测400.2342。
实施例79
反式-2’-(3-甲氧基丙基)-2’H-[1，3’]联吡唑基-4’-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺
Figure A20078000974801461
步骤1：反式-5-氯-1-(2-甲氧基丙基)-1H-吡唑-4-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺
将5-氯-1-(2-甲氧基丙基)-1H-吡唑-4-羧酸(实施例78，步骤6中制备；190mg，0.872mmol)溶解在无水二氯甲烷(1mL)和无水N，N-二甲基甲酰胺(4mL)的混合物中。向溶液中加入二异丙基乙胺(1.4mL，8.00mmol)和O-(N-琥珀酰亚胺基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(290mg，0.960mmol)。将溶液在室温搅拌3h，之后通过LC-MS分析等分试样，显示完全转化成活化酯。然后加入反式-N-(4-氨基-金刚烷-1-基)-乙酰胺(实施例43中制备，200mg，0.960mmol)。将溶液搅拌24h，之后将反应物用水(20mL)猝灭。将水层用二氯甲烷(2x50mL)萃取。将有机萃取物合并，用无水Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩，得到粗制物。将粗制物通过硅胶柱色谱纯化(用二氯甲烷至5％甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱)，得到反式-5-氯-1-(2-甲氧基丙基)-1H-吡唑-4-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺，为蓬松的白色固体(200mg，56％)。ES-HRMS m/e C20H29ClN4O3(M+H+)计算值409.2001，实测409.2002。
步骤2：反式-2’-(3-甲氧基丙基)-2’H-[1，3’]联吡唑基-4’-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺
向5-氯-1-(2-甲氧基丙基)-1H-吡唑-4-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺(232mg，0.57mmol)和吡唑(155mg，2.27mmol)的N-甲基吡咯烷酮(2.5mL)溶液中加入氢氧化钠水溶液(0.300mL，5.68mmol，50％w/w)。将溶液在预热的油浴中加热到120℃ 24h。将溶液冷却到室温并且用水(1mL)和NH4Cl水溶液(1mL)猝灭。由于不发生沉淀，将水相用二氯甲烷(2x50mL)萃取。将有机萃取物合并，用无水Na2SO4干燥，过滤并且在加热下(～100℃)真空浓缩，以除去过量的NMP。将产物通过硅胶柱色谱纯化(用5％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到反式-2’-(3-甲氧基丙基)-2’H-[1，3’]联吡唑基-4’-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺，为白色固体(170mg，69％)。在一些情况下，通过以下方法除去残余的NMP：在高真空下加热到100℃，或将残余物溶解在乙酸乙酯中，用水冲洗，用无水Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。ES-HRMS m/e C23H32N6O3(M+H+)计算值441.2609，实测441.2609。
实施例80
反式-1-环丙基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺
Figure A20078000974801471
将环丙基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(中间体6，291mg，1.33mmol)溶解在无水二氯甲烷(12mL)和无水DMF(3mL)的混合物中，并且加入TSTU(481mg，1.6mmol)。然后将DIPEA(1.4mL，8mmol)加入上述混合物中。在将混合物搅拌2h后，加入反式-4-氨基-金刚烷-1-醇(268mg，1.6mmol，中间体2)。在搅拌过夜后，加入水并且分离有机层。将水层用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机层真空干燥。将粗的混合物通过采用10-100％乙腈/水梯度的C-18反相制备型-HPLC纯化，得到反式-1-环丙基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺(254mg，52％)。LRMS m/z C18H22F3N3O2(M+H)计算值370.2，实测370.2。
实施例81
反式-5-氯1-环丙基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺
Figure A20078000974801481
步骤1：5-氨基-1-环丙基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯和3-氨基-1-环丙基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的混合物的合成
将在60 mL乙醇中含有环丙基肼盐酸盐(中间体5，未经进一步纯化；3.65g，33.67mmol)，(乙氧基亚甲基)-氰基乙酸乙酯(5.69g，33.67mmol)，和无水乙酸钠(2.03g，33.67mmol)的混合物搅拌并且回流过夜。将溶液冷却到室温，加入水和二氯甲烷。将分开的水相用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机相用水和盐水溶液依次洗涤，并且用硫酸钠干燥和过滤。真空蒸发溶剂，将粗的残余物通过快速色谱纯化，用0-2％甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱，得到5-氨基-1-环丙基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(首先洗脱)和3-氨基-1-环丙基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(稍后洗脱)的混合物(两种异构体：总量2.03g，31％)，将其以混合物形式不经进一步分离地使用。LRMS m/z C9H13N3O2(M+H)计算值196.1，实测196.1。
步骤2：5-氯-1-环丙基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯和3-氯-1-环丙基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的混合物的合成
在0℃向亚硝酸叔丁酯(2.03mL，15.38mmol)，氯化亚铜(1.52g，15.38mmol)，和无水乙腈(30mL)的混合物中加入5-氨基-1-环丙基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯和3-氨基-1-环丙基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(来自最后步骤)的混合物的无水乙腈(20 mL)溶液。将反应混合物在室温搅拌1h然后在60℃搅拌2h。将混合物冷却到室温，倒入6N HCl(20mL)中并且用二氯甲烷萃取。将水相用二氯甲烷萃取三次。在将合并的有机相真空浓缩后，将粗的残余物通过快速色谱纯化，用10-20％乙酸乙酯/己烷的梯度、然后20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到5-氯-1-环丙基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(先洗脱，296mg，13％)和3-氯-1-环丙基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(后洗脱，159mg，7％)。LRMSm/z C9H11ClN2O2(M+H)计算值215.1，实测215.1。
步骤3：5-氯-1-环丙基-1H-吡唑-4-羧酸的合成
向5-氯-1-环丙基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(296mg，1.38mmol)在甲醇(15mL)和水(15mL)中的溶液中加入LiOH(40mg，1.66mmol)。将反应混合物在回流下搅拌过夜然后减压浓缩以除去甲醇。将残余物用水稀释，用浓HCl酸化到pH＝2，并且用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物真空蒸发，得到5-氯-1-环丙基-1H-吡唑-4-羧酸(242mg，93％)，将其不经进一步纯化地使用。
步骤4：反式-5-氯-1-环丙基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺的合成
将5-氯-环丙基-1H-吡唑-4-羧酸(242mg，1.3mmol)溶解在无水二氯甲烷(8mL)和无水DMF(2mL)的混合物中，并且加入TSTU(318mg，1.56mmol)。接着向上述混合物中加入DIPEA(1.4mL，7.8mmol)。在将混合物搅拌2h后，加入反式-4-氨基-金刚烷-1-醇盐酸盐(318mg，1.56mmol，中间体2)。在搅拌过夜后，加入水并且分离有机层。将水层用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机层真空干燥。将粗的混合物通过采用10-90％乙腈/水梯度的C-18反相制备型-HPLC纯化，得到反式-5-氯-1-环丙基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺(200mg，46％)。LRMS m/z C17H22ClN3O2(M+H)计算值336.1，实测336.1。
实施例82
反式-2′-环丙基-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺
Figure A20078000974801501
将氢化钠(60％，在矿物油中的分散体；115mg，2.86mmol)加入在氮气下、在冰-水浴中的0℃的吡唑(195mg，2.86mmol)的无水DMF(25mL)溶液中，并且将混合物加热到40℃ 1h。加入反式-5-氯-1-环丙基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺(120mg，0.36mmol)，并且将混合物在110℃加热48小时然后冷却。在将DMF真空蒸发后，加入水和乙酸乙酯。分离有机层，并且将水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相真空浓缩，并且将残余物通过采用10-60％乙腈/水梯度的C-18反相制备型-HPLC纯化，得到反式-2′-环丙基-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺(126mg，95％)。LRMS m/z C20H25N5O2(M+H)计算值368.2，实测368.2。
实施例83
反式-4-氯-2′-环丙基-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺
Figure A20078000974801502
将氢化钠(60％，在油中；57mg，1.43mmol)加入在氮气下、在冰-水浴中的0℃的4-氯-吡唑(148mg，1.43mmol)的无水DMF(25mL)溶液中，并且将混合物加热到40℃ 1h。加入反式-5-氯-1-环丙基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺(60mg，0.18mmol)，并且将混合物在110℃加热过夜然后冷却。在将DMF真空蒸发后，加入水和二氯甲烷。分离有机层，并且将水相用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机相真空浓缩，并且将残余物通过采用10-90％乙腈/水梯度的C-18反相制备型-HPLC纯化，得到反式-4-氯-2′-环丙基-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺(56mg，77％)。LRMS m/z C20H24ClN5O2(M+H)计算值402.2，实测402.2。
实施例84
反式-1-环丙基甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺
Figure A20078000974801511
步骤1：环丙基甲基-肼的合成
在搅拌下，在室温将溴甲基-环丙烷(7.5g，55.6mmol)滴加到水合肼(13.9g，277mmol)中，历时20分钟。在室温继续搅拌1小时。然后将混合物加热到50℃并且搅拌1h。将反应混合物冷却到室温并且用***萃取三次。将***层合并并且真空浓缩，得到环丙基甲基-肼(3.2g，67％)，为无色油状物，将其不经进一步纯化地使用。
步骤2：1-环丙基甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的合成
将三乙胺(0.35mL，2.52mmol)和环丙基甲基-肼(72mg，0.84mmol)顺序加入在10mL Personal Chemistry微波处理管(Biotage AB，Sweden)中的3-N，N-二甲基氨基-2-三氟乙酰基丙烯酸乙酯(中间体4，200mg，0.84mmol)的乙醇(4mL)溶液中。将管用隔膜密封并且使用Personal ChemistryMicrowave Synthesis System(Biotage AB，Sweden)在160℃进行30分钟的150W微波辐照。将乙醇减压蒸发。残余的混合物在二氯甲烷和水之间分配，并且将水相用二氯甲烷萃取三次。将有机相合并，真空浓缩，并且通过采用10-90％乙腈/水梯度的C-18反相HPLC纯化，得到1-环丙基甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(120mg，54％)。LRMS m/z C11H14F3N2O2(M+)计算值263.1，实测263.1。
步骤3：1-环丙基甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成
向1-环丙基甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(120mg，0.46mmol)在甲醇(5mL)和水(5mL)中的溶液中加入LiOH(13mg，0.54mmol)。将反应混合物在回流下搅拌过夜，然后将溶液减压浓缩以除去甲醇。将残余物用水稀释并且将溶液用浓HCl酸化到pH＝2。然后将得到的混合物用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层真空浓缩，得到1-环丙基甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(100mg，93％)，将其不经进一步纯化地使用。
步骤4：反式-1-环丙基甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺的合成
将环丙基甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(100mg，0.43mmol)溶解在无水二氯甲烷(12mL)和无水DMF(3mL)的混合物中，并且加入TSTU(151mg，0.52mmol)。然后将DIPEA(0.45mL，2.58mmol)加入上述混合物中。在将混合物搅拌2h后，加入反式-4-氨基-金刚烷-1-醇(87mg，0.53mmol，中间体2)。在搅拌过夜后，加入水并且分离有机层。将水层用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机层真空干燥。将粗的混合物通过采用2-60％乙腈/水梯度的C-18反相制备型-HPLC纯化，得到反式-1-环丙基甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺(26mg，16％)。LRMSm/z C19H24F3N3O2(M+H)计算值384.2，实测384.2。
实施例85
反式-1-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺
Figure A20078000974801531
步骤1：N′-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-肼羧酸叔丁酯的合成
Figure A20078000974801532
在室温将N-(叔丁氧基羰基)-3-(4-氰基苯基)-氧杂氮杂环丙烷(CAS#：150884-56-3，购自Acros，5.17g，21mmol)的无水***(20mL)溶液加入2-氨基-2-甲基-丙-1-醇(1.78g，20mmol)的无水***(20mL)溶液中。将反应混合物在室温搅拌2小时。将***减压蒸发，并且将残余物通过快速色谱纯化，用3-5％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，得到N′-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-肼羧酸叔丁酯(1.63g，40％)，将其不经进一步纯化地使用。
步骤2：2-肼基-2-甲基-丙-1-醇三氟-乙酸盐的合成
将三氟乙酸(4mL)加入N′-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-肼羧酸叔丁酯(490mg，2.4mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中。将混合物在室温搅拌1h。将反应混合物真空浓缩，得到2-肼基-2-甲基-丙-1-醇的三氟乙酸盐(520mg，定量的)，将其不经进一步纯化地使用。
步骤3：1-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的合成
Figure A20078000974801541
将三乙胺(1.6mL，12mmol)和2-肼基-2-甲基-丙-1-醇的三氟乙酸盐(520mg，2.4mmol)顺序加入在25mL Personal Chemistry微波处理管(Biotage AB，Sweden)中的3-N，N-二甲基氨基-2-三氟乙酰基丙烯酸乙酯(中间体4，574mg，2.4mmol)的乙醇(8mL)溶液中。将该管用隔膜密封，并且使用Personal Chemistry Microwave Synthesis System(Biotage AB，Sweden)在160℃进行1小时的150W微波辐照。将乙醇减压蒸发。将残余的混合物在二氯甲烷和水之间分配，并且将水相用二氯甲烷萃取三次。将有机层合并，真空浓缩，和通过快速色谱纯化，用0-40％乙酸乙酯/己烷梯度、然后40％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到1-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(328mg，49％)。LRMS m/z C11H15F3N2O3(M+H)计算值281.1，实测281.1。
步骤4：1-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成
向1-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(328mg，1.17mmol)在甲醇(5mL)和水(5mL)中的溶液中加入LiOH(34mg，1.4mmol)。将反应混合物在回流下搅拌过夜，然后将溶液减压浓缩以除去甲醇。将残余物用水稀释，并且将溶液用浓HCl酸化到pH＝2。然后将得到的混合物用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机萃取物真空浓缩，得到1-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(280mg，95％)，将其不经进一步纯化地使用。
步骤5：反式-1-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺的合成
将1-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(280mg，1.1mmol)溶解在无水二氯甲烷(12mL)和无水DMF(3mL)的混合物中，并且加入TSTU(403mg，1.3mmol)。然后将DIPEA(1.2mL，6.6mmol)加入上述混合物中。在将混合物搅拌2h后，加入反式-4-氨基-金刚烷-1-醇(217mg，1.3mmol，中间体2)。在搅拌过夜后，加入水并且分离有机层。将水层用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机层真空干燥。将粗的混合物通过采用10-40％乙腈/水梯度的C-18反相制备型-HPLC纯化，得到反式-1-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺(230mg，52％)。LRMS m/z C19H26F3N3O3(M+H)计算值402.2，实测402.2。
实施例86
反式-1-叔丁基-5-环丙基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺
Figure A20078000974801551
步骤1：2-环丙烷羰基-3-二甲基氨基-丙烯酸甲酯的合成
Figure A20078000974801552
将3-环丙基-3-氧代-丙酸甲酯(15g，106mmol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(14.7mL，111mmol)的混合物在75℃加热2h。
将粗的混合物在高真空下浓缩，得到粗的2-环丙烷羰基-3-二甲基氨基-丙烯酸甲酯(20.4g，91％)，将其不经进一步纯化地使用。
步骤2：1-叔丁基-5-环丙基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯的合成
将三乙胺(4.8mL，34.2mmol)和叔丁基肼盐酸盐(1.4g，11.4mmol)顺序加入粗的2-环丙烷羰基-3-二甲基氨基-丙烯酸甲酯(2.4g，11.4mmol)的乙醇(24mL)溶液中。将得到的悬浮液充分搅拌并且等量地分到两个25mLPersonal Chemistry微波处理管(Biotage AB，Sweden)中。将管用隔膜密封，并且使用Personal Chemistry Microwave Synthesis System(Biotage AB，Sweden)在160℃进行30分钟的150W微波辐照。将两个管中的反应混合物合并并且将乙醇减压蒸发。将残余的混合物在二氯甲烷和水之间分配，并且将水相用二氯甲烷萃取三次。将有机相合并，真空浓缩，并且通过硅胶色谱纯化，用10-20％乙酸乙酯/己烷梯度、然后20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到1-叔丁基-5-环丙基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(921mg，36％)。LRMS m/zC12H18N2O2(M+H)计算值223.1，实测223.1。
步骤3：1-叔丁基-5-环丙基-1H-吡唑-4-羧酸的合成
向1-叔丁基-5-环丙基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(921mg，4.14mmol)在甲醇(15mL)和水(15mL)中的溶液中加入LiOH(119mg，4.97mmol)。将反应混合物在回流下搅拌过夜，然后将溶液减压浓缩以除去甲醇。将残余物用水稀释并且用浓HCl将溶液酸化到pH 2。然后将得到的混合物用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机萃取物真空浓缩，得到1-叔丁基-5-环丙基-1H-吡唑-4-羧酸(789mg，92％)，将其不经进一步纯化地使用。
步骤4：反式-1-叔丁基-5-环丙基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺的合成
将叔丁基-5-环丙基-1H-吡唑-4-羧酸(200mg，0.96mmol)溶解在无水二氯甲烷(8mL)和无水DMF(2mL)的混合物中，并且加入TSTU(349mg，1.16mmol)。然后将DIPEA(1mL，5.76mmol)加入上述混合物中。在将混合物搅拌2h后，加入反式-4-氨基-金刚烷-1-醇盐酸盐(236mg，1.16mmol，中间体2)。在过夜后，加入水并且分离有机层。将水层用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机层真空干燥。将粗的混合物通过采用2-70％乙腈/水梯度的C-18反相制备型-HPLC纯化，得到反式-1-叔丁基-5-环丙基-1H-吡唑-4-羧酸(反式-5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺(129mg，38％)。LRMS m/z C21H31N3O2(M+H)计算值358.3，实测358.2。
实施例87
反式-1-环丁基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺
Figure A20078000974801571
步骤1：N′-亚环丁基-肼羧酸叔丁酯的合成
将在己烷(225mL)中的环丁酮(15g，214mmol)和肼羧酸叔丁酯(28.3g，214mmol)的反应混合物加热到回流2小时。在冷却后，形成沉淀物并且将固体在真空下过滤。向固体中加入异丙醇(10mL)和己烷(100mL)，并且将混合物置于真空下的旋转蒸发仪中直至产生浆液。在过滤后，将固体用己烷洗涤两次并且真空干燥，得到N′-亚环丁基-肼羧酸叔丁酯(32g，81％)，为白色固体，将其不经进一步纯化地使用。
步骤2：环丁基肼盐酸盐的合成
向N′-亚环丁基-肼羧酸叔丁酯(2g，10.8mmol)在无水甲醇(12mL)和无水THF(9mL)中的混合物中加入氰基硼氢化钠(860mg，13mmol)。将反应混合物加热到回流30分钟，然后冷却到室温并且搅拌20分钟。将6N HCl(4.6mL)滴加到反应混合物中。然后将混合物回流30分钟。将混合物冷却并且通过过滤除去盐。将得到的滤液真空浓缩。将残余物与异丙醇形成浆液，并且通过冰-水浴激冷。然后加入己烷，并且将混合物置于真空下的旋转蒸发仪中直至产生浆液。在过滤和用己烷洗涤后，获得环丁基肼盐酸盐(1.26g，95％)，为白色固体，将其不经进一步纯化地使用。
步骤3：1-环丁基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的合成
Figure A20078000974801581
将三乙胺(0.35mL，2.52mmol)和环丁基肼盐酸盐(200mg，0.84mmol)顺序加入在10mL Personal Chemistry微波处理管(Biotage AB，Sweden)中的3-N，N-二甲基氨基-2-三氟乙酰基丙烯酸乙酯(中间体4，200mg，0.84mmol)的乙醇(4mL)溶液中。将管用隔膜密封，并且使用Personal ChemistryMicrowave Synthesis System(Biotage AB，Sweden)在160℃下进行30分钟的150W微波辐照。将乙醇减压蒸发。将残余的混合物在二氯甲烷和水之间分配，并且将水层用二氯甲烷萃取三次。将有机层合并，真空浓缩，并且通过采用40-80％乙腈/水梯度的C-18反相HPLC纯化，得到1-环丁基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(117mg，53％)。LRMS m/z C11H14F3N2O2(M+)计算值263.1，实测263.1。
步骤4：1-环丁基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成
向1-环丁基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(117mg，0.45mmol)在甲醇(5mL)和水(5mL)中的溶液中加入LiOH(13mg，0.54mmol)。将反应混合物在回流下搅拌过夜，然后将溶液减压浓缩以除去甲醇。将残余物用水稀释并且将溶液用浓HCl酸化到pH＝2。然后将得到的混合物用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机萃取物真空浓缩，得到1-环丁基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(93mg，89％)，将其不经进一步纯化地使用。
步骤5：反式-1-环丁基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺
将环丁基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(73mg，0.31mmol)溶解在无水二氯甲烷(8mL)和无水DMF(2mL)的混合物中，并且加入TSTU(205mg，0.68mmol)。然后将DIPEA(0.32mL，1.86mmol)加入上述混合物。在将混合物搅拌2h后，加入反式-4-氨基-金刚烷-1-醇盐酸盐(77mg，0.38mmol，中间体2)。在搅拌过夜后，加入水并且分离有机层。将水层用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机层在真空下浓缩。将粗的混合物通过采用10-75％乙腈/水梯度的C-18反相制备型-HPLC纯化，得到反式-1-环丁基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺(54mg，45％)。LRMS m/zC19H24F3N3O2(M+H)计算值384.2，实测384.2。
实施例88
反式-1-环丁基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺
Figure A20078000974801591
将环丁基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(实施例87，步骤4，100mg，0.43mmol)溶解在无水二氯甲烷(8mL)和无水DMF(2mL)的混合物中，并且加入TSTU(285mg，0.95mmol)。然后将DIPEA(0.45mL，2.58mmol)加入上述混合物中。在将混合物搅拌3h后，加入反式-N-(4-氨基-金刚烷-1-基)-乙酰胺(107mg，0.51mmol，实施例43中制备)。在搅拌过夜后，加入水并且分离有机层。将水层用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机层在真空下浓缩。将粗的混合物通过采用10-90％乙腈/水梯度的C-18反相制备型-HPLC纯化，得到反式-1-环丁基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺(104mg，57％)。LRMS m/z C21H27F3N4O2(M+H)计算值425.2，实测425.2。
实施例89
反式-5-氯-1-环丁基-1H-吡唑-4-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺
Figure A20078000974801601
步骤1：环丁基-肼的合成
向N′-亚环丁基-肼羧酸叔丁酯(24g，130mmol)在无水甲醇(180mL)和无水THF(120mL)中的混合物中加入氰基硼氢化钠(10.3g，156mmol)。将反应混合物加热到回流1小时，然后冷却到室温并且搅拌30分钟。向滴加反应混合物6N HCl(56mL)。然后将混合物回流1h。将混合物冷却，并且通过过滤除去固体。将得到的滤液真空浓缩。将残余物用三乙胺处理以形成弱碱性混合物，将混合物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将分离的水层用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层真空浓缩，得到粗的环丁基-肼(11g，98％)油状物，将其不经进一步纯化地使用。
Figure A20078000974801611
步骤2：5-氨基-1-环丁基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯和3-氨基-1-环丁基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的混合物的合成
将在乙醇(140mL)中含有粗的环丁基-肼(来自最后步骤，未经进一步纯化；3.5g，40.8mmol)和(乙氧基亚甲基)-氰基乙酸乙酯(6.9g，40.8mmol)的混合物搅拌并且回流过夜。将溶液冷却到室温，并且将混合物用水和二氯甲烷稀释。将分离的水层用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机层用水和盐水溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥并且过滤。真空蒸发溶剂，将粗的残余物通过快速色谱纯化，用0-2％甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱，得到5-氨基-1-环丁基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(先洗脱的)和3-氨基-1-环丁基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(稍后洗脱的)的混合物(两种异构体：总量5.4g，63％)，将其以混合物形式不经进一步分离地使用。LRMS m/z C10H15N3O2(M+H)计算值210.1，实测210.1。
步骤3：5-氯-1-环丁基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯和3-氯-1-环丁基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的合成
在0℃向亚硝酸叔丁酯(5.1mL，38.7mmol)，氯化亚铜(3.8g，38.7mmol)，和无水乙腈(100mL)的混合物中加入5-氨基-1-环丁基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯和3-氨基-1-环丁基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(来自最后步骤，未经进一步纯化)在无水乙腈(50mL)中的混合物。将反应混合物在室温搅拌1h然后在60℃搅拌2h。将混合物冷却到室温，然后倒入6N HCl(50mL)中并且用二氯甲烷萃取。将水层用二氯甲烷萃取三次。在将合并的有机层真空浓缩后，将粗的残余物通过快速色谱纯化，用10-20％乙酸乙酯/己烷梯度、然后20％乙酸乙酯/己烷洗脱。将所需的馏分真空浓缩并且真空干燥，得到5-氯-1-环丁基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(先洗脱的，610mg，10.3％)和3-氯-1-环丁基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(后洗脱的，147mg，2.5％)。LRMS m/zC10H13ClN2O2(M+H)计算值229.1，实测229.1。
步骤4：5-氯-1-环丁基-1H-吡唑-4-羧酸的合成
向5-氯-1-环丁基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(182mg，0.79mmol)在甲醇(8mL)和水(8mL)中的溶液中加入LiOH(23mg，0.96mmol)。将反应混合物在回流下搅拌4小时然后减压浓缩以除去甲醇。将残余物用水稀释，用浓HCl酸化到pH 2并且用乙酸乙酯除去。将有机层真空蒸发，得到5-氯-1-环丁基-1H-吡唑-4-羧酸(148mg，94％)，将其不经进一步纯化地使用。
步骤5：反式-5-氯-1-环丁基-1H-吡唑-4-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺的合成
将5-氯-1-环丁基-1H-吡唑-4-羧酸(74mg，0.37mmol)溶解在无水二氯甲烷(8mL)和无水DMF(2mL)的混合物中，并且加入TSTU(245mg，0.81mmol)。然后将DIPEA(0.39mL，2.22mmol)加入上述混合物。在将混合物搅拌2.5h后，加入反式-N-(4-氨基-金刚烷-1-基)-乙酰胺(92mg，0.44mmol，实施例43中制备)。在搅拌过夜后，加入水并且分离有机层。将水层用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机层在真空下浓缩。将粗的混合物通过采用10-90％乙腈/水梯度的C-18反相制备型-HPLC纯化，得到反式-5-氯-1-环丁基-1H-吡唑-4-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺(120mg，83％)。LRMS m/z C20H27ClN4O2(M+H)计算值391.2，实测391.2。
实施例90
反式-2′-环丁基-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺
Figure A20078000974801631
将氢化钠(60％，在矿物油中的分散体；58mg，1.44mmol)加入在氮气下、在冰-水浴中的0℃的吡唑(98mg，1.44mmol)的无水DMF(18mL)溶液中，并且将混合物加热到40℃ 1h。加入反式-1-5-氯-环丁基-1H-吡唑-4-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺(70mg，0.18mmol)，并且将混合物在110℃加热48小时然后冷却到室温。在将DMF真空蒸发后，加入水和乙酸乙酯。分离有机层，并且将水层用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层真空浓缩，并且将残余物通过采用10-90％乙腈/水梯度的C-18反相制备型-HPLC纯化。将所需的馏分在真空下浓缩并且真空干燥，得到反式-2′-环丁基-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺(38mg，50％)。LRMS m/z C23H30N6O2(M+H)计算值423.3，实测423.2。
实施例91
反式-2′-叔丁基-4-甲基-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺
Figure A20078000974801632
将氢化钠(60％，在矿物油中的分散体；180mg，4.6mmol)缓慢加入在冰-水浴中的0℃的4-甲基吡唑(380ul，4.6mmol)的无水DMF(30mL)溶液中。将混合物在氩气下搅拌10分钟，然后将混合物加热到40℃ 1.5hrs。加入反式-1-叔丁基-5-氯-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺(实施例34，200mg，0.57mmol)，并且将混合物在110℃加热过夜3天然后冷却。真空蒸发溶剂。将得到的混合物用水稀释并且用氯仿(2X)除去。将有机层合并，用水洗涤三次接着用饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。将得到的混合物通过使用硅胶并且用在石油醚中的60-70％乙酸乙酯洗脱的柱色谱纯化。将所需的馏分真空浓缩，得到反式-2′-叔丁基-4-甲基-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺，为白色固体(53mg，23％)；ES(+)-HRMS m/z C22H31N5O2(M+H)计算值398.2551，实测398.2546。
实施例92
反式-2′-叔丁基-4-氯-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺
Figure A20078000974801641
采用与实施例91(上一实施例)中所述的方法类似的方法制备该化合物，只是使用4-氯吡唑代替4-甲基吡唑，得到反式-2′-叔丁基-4-氯-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺(53％)，为灰白色固体；LRMSm/z C21H28ClN5O2(M+H)计算值418.20，实测418.33。
实施例93
反式-4-溴-2′-叔丁基-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺
Figure A20078000974801642
采用与实施例91中所述的方法类似的方法制备该化合物，只是使用4-溴吡唑代替4-甲基吡唑，得到反式-4-溴-2′-叔丁基-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺(23％)，为白色固体；ES(+)-HRMS m/zC21H28BrN5O2(M+H)计算值462.1499，实测462.1497。
实施例94
反式-2′-叔丁基-4-氯-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺
将氢化钠(60％，在油中；220mg，5.5mmol)缓慢加入在冰-水浴中的0℃的4-氯-吡唑(710mg，6.9mmol)的无水DMF(40mL)溶液。将混合物在氩气下搅拌10分钟，然后将混合物加热到40℃ 2hrs。加入反式-1-叔丁基-5-氯-1H-吡唑-4-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺(270mg，0.69mmol)，并且将混合物在110℃加热过夜2天，然后冷却。真空蒸发溶剂。将得到的混合物用水稀释并且用乙酸乙酯(2X)萃取。将有机层合并并且用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。将固体在***中形成浆液，过滤并且在高真空下干燥，得到反式-2′-叔丁基-4-氯-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺，为白色固体(237mg，74％)；ES(+)-HRMS m/zC23H31ClN6O2(M+H)计算值459.2270，实测459.2268。
实施例95
反式-4-氯-2′-环丁基-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺
Figure A20078000974801661
将氢化钠(60％，在油中；49mg，1.23mmol)加入在氮气下的、在冰-水浴中的0℃的4-氯-吡唑(126mg，1.23mmol)的无水DMF(16mL)溶液中，并且将混合物加热到40℃ 1h。加入反式-1-5-氯-环丁基-1H-吡唑-4-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺(60mg，0.15mmol)，并且将混合物在110℃加热48小时然后冷却到室温。在将DMF真空蒸发后，加入水和乙酸乙酯。分离有机层，并且将水层用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层真空浓缩，并且将残余物通过采用10-90％乙腈/水梯度的C-18反相制备型-HPLC纯化。将所需的馏分在真空下浓缩并且真空干燥，得到反式-4-氯-2′-环丁基-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺(42mg，62％)。LRMS m/z C23H29ClN6O2(M+)计算值456.2，实测456.2。
实施例96
反式-2′-环丙基-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺
Figure A20078000974801662
以与反式-2′-环丙基-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺(实施例82)类似的方式制备该化合物，只是用反式-N-(4-氨基-金刚烷-1-基)-乙酰胺(实施例43中制备)代替中间体2。
实施例97
反式-4-氯-2′-环丙基-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺
Figure A20078000974801671
以与反式-4-氯-2′-环丙基-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺(实施例83)类似的方式制备该化合物，只是使用反式-N-(4-氨基-金刚烷-1-基)-乙酰胺(实施例43中制备)代替中间体2。
实施例98
反式-4-氯-2′-(2-甲氧基-乙基)-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺
Figure A20078000974801672
以与反式-2’-(2-甲氧基乙基)-2’H-[1，3’]联吡唑基-4’-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基-酰胺(实施例75)类似的方式制备该化合物，只是用4-氯吡唑代替吡唑。
实施例99
本发明化合物的体外测试
通过以下细胞试验方案证实本发明化合物对11β-HSD1的体外抑制作用：
人Hek试验：
将稳定转染全长人11betaHSD1 cDNA的HEK-293细胞在DMEM高葡萄糖培养基(Invitrogen Cat# 11995-065)中繁殖和展开，该培养基补充有10％FCS(Invitrogen Cat# 10082-147)，青/链霉素(10μg/mL)和遗传霉素(10μg/mL)。在试验前一天，将细胞用胰酶/EDTA从瓶中释放，离心，并且用平板培养基(DMEM高葡萄糖，不含酚红；Invitrogen Cat# 21063-029，补充有2％炭汽提的FCS；Gemini Cat# A22311P)洗涤。从在平板培养基中的250,000细胞/mL悬浮液中，将200μL的细胞接种到96-孔包被板(BioCoatCat#356461)的每个孔中并且在37℃培养过夜。第二天，将按序稀释的溶解在DMSO中的11betaHSD1抑制剂化合物加入到补充有BSA(最终2mg/mL)的平板培养基中。最终的DMSO浓度为1％。将培养基从板中吸出，向每个孔中加入在培养基中的化合物。将板在37℃温育1小时以使细胞吸收化合物。然后将10μL的底物(皮质酮)加入每一孔中(最终浓度100nM)并且在37℃温育1小时。然后将板转移到冰上，并且将80μL培养基转移到96-孔板上并且在-30℃储存。
细胞培养基中的皮质醇的定量是使用ELISA-Light(Tropix Cat#T10206/EL100S4)，抗-皮质醇EIA抗体(Assay Designs，Inc.Cat#80-1148)，和皮质醇-酶结合物(Assay Designs，Inc。Cat# 80-1147)通过竞争型ELISA进行的。用悬浮在0.9％ NaCl(5mg/mL)中的抗-小鼠IgG(Sigma Cat#M-1397)预涂384-孔板(Falcon Cat#3988)，50μL每孔，在4℃过夜。将板用PBS，0.1％Tween-20洗涤，然后单独用PBS洗涤。将板在室温下用BlockingBuffer(Tropix Cat# AI075)封闭2小时。然后将板如上所述洗涤。将试验样品解冻，在DMEM，2mg/mL BSA，1％DMSO中1∶4稀释，并且将24μL转移到预-涂的384-孔板的孔中，以及变化量的皮质醇标准。向每个孔中加入12μL的皮质醇-结合物和12μL的抗-皮质醇EIA抗体，并且在眶板振荡器上在室温温育2hrs。然后将板通过倒置而倒空，然后用100μL的WashBuffer(Tropix)洗涤三次，然后用100μL的Assay Buffer(Tropix)洗涤2此。向每个孔中加入60μL的CDP-STAR(Tropix)并且在室温温育10分钟。使用Victor V Reader(Perkin Elmer)测量化学发光。从用已知量的皮质醇得到的标准曲线中内推每个样品中的皮质醇。使用曲线模拟软件XLFit3(IDBS)计算IC50值。
人H4IIE试验：
细胞：
将稳定转染人11-β-HSD1 cDNA(humH4IIe)的H4IIe细胞保持在含青霉素(100 IU/ml)和链霉素(100μg/ml)，遗传霉素(800μg/ml)和L-谷酰胺(2mM)、在37℃和湿润气氛(95％空气，5％CO2)中的Dulbeccos ModifiedEssential Medium(DMEM)+10％胎牛血清(FBS)中。
试验用细胞的准备：
将在225 cm2瓶中80％汇合的humH4IIe细胞用PBS洗涤，然后用温热胰酶/EDTA分开。将细胞计数并且以100,000细胞/200μl的浓度再次悬浮在含有2％汽提过的血清的无酚红的Dulbeccos Modified EssentialMedium(DMEM)中，并且在96-孔细胞培养板(预涂有聚-赖氨酸)上铺板。将细胞在湿润气氛(95％空气，5％CO2)中37℃温育过夜。
类固醇转化试验：
在接种96-孔板一天后进行转化试验。除去培养基，并且用含有2mg/ml牛血清清蛋白(BSA)+1％DMSO或溶解在DMSO的测试化合物的100ul无酚红的Dulbeccos Modified Essential Medium(DMEM)代替。
将细胞在湿润气氛(95％空气，5％CO2)中在37℃与测试化合物温育60分钟。60分钟后，加入皮质酮至最终200 nM，并且将细胞在湿润气氛(95％空气，5％CO2)中在37℃温育120分钟。
通过将80μl培养基转移到空的96-孔板上而停止反应。将样品在-20℃储存直至使用ELISA方法分析皮质醇浓度。
下表中显示了给出本发明的代表性化合物对11β-HSD1的体外抑制作用的证据的细胞试验的结果。
表：
  实施例# 名称   humHEK(IC50，μM)   HumH4IIe(IC50，μM)
1   1-甲基-5-吡咯-1-基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺 0.0399 ND
2   反式-1-甲基-5-吡咯-1-基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺 0.0222 ND
5   5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺 0.1888 ND
6   1-叔丁基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺 0.0098 ND
7   反式-1-叔丁基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺 0.6009 ND
8   顺式-1-叔丁基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺 0.0202 ND
9   反式-2′-甲基-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺 0.0386 ND
12   1-环丙基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺 0.0222 ND
14   1-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺 0.0233 ND
22   1-甲基-5-吗啉-4-基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺 0.0166 ND
23   5-(2-甲氧基-乙基氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺 0.0715 ND
32   5-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺 0.0262 ND
33   2′-叔丁基-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸金刚烷-2-基酰胺 0.0068 ND
34   1-叔丁基-5-氯-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺 0.0192 0.0056
35   反式-2′-叔丁基-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺 0.020 0.0005
45   反式-2′-甲基-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺 0.0482 0.0059
46   反式-1-叔丁基-5-氯-1H-吡唑-4-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺 0.0662 0.0085
48   反式-1-叔丁基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺 0.0181 0.0003
50   反式-2′-叔丁基-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺 0.0238 0.008
53   反式-2′-甲基-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸(5-甲磺酰基氨基-金刚烷-2-基)-酰胺 0.0769 0.006
73   反式-5-氯-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺 0.0229 0.0006
76   反式-2’-[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙基]-2’H-[1，3’]联吡唑基-4’-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)-酰胺 ND 0.0153
77   反式-1-(2-叔丁氧基乙基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺 ND 0.0046
应当理解，本发明不限于上述的本发明的具体实施方案，因为具体实施方案的变体是可以进行的并且仍落在后附权利要求书的范围内。

Claims (20)

1.式(I)化合物：
Figure A2007800097480002C1
其中：
R1是氢；
R2是金刚烷，所述金刚烷是未取代的或被以下基团所取代：羟基，烷氧基，卤素，氨基，低级烷基-酰基氨基或低级烷基磺酰基氨基；
R3是支化或未支化的低级烷基，卤素，卤代-低级烷基，含有1-3个选自N、O和S的杂原子的3-至8-元杂芳基，所述3-至8-元杂芳基可以是未取代的或被卤素或低级烷基所取代，
-NH(CH2)nOH，
-NH(CH2)nOCH3，-NHCH(CH3)2，-NH(CH2)nCH3OH，
-NH(CH3)(CH2)nOCH3，
-NH(CH3)(CH2)nOH，-NCH2CH(CH3)OH，-NH(CH2)nO(CH2)nCH3，
-N(CH2CH3)2，-(CH2)OH，-(CH2)O(CH2)nCH3，-(CH2)O(CH2)n-烷基，-(CH2)O(CH2)n-环烷基，或具有1-3个选自N、O和S的杂原子的3-至8-元单环杂环，所述3-至8-元单环杂环可以是未取代的或被以下基团所取代：低级烷基，羟基，羟基苯基，-(CH2)n-苯基，-CH2(CH2)nOH或卤素；
R4是支化或未支化的、未取代的或被羟基取代的低级烷基，未取代的或被羟基或低级烷基取代的-(CH2)m-(C3-C6)环烷基，卤代-烷基，羟基烷基，-(CH2)nO(CH2)nCH3，-(CH2)nO(CH2)pO(CH2)nCH3，-(CH2)nOC(CH3)3或-CH(CH3)2(CH2)nOH；含有4-6个原子的饱和杂环，所述4-6个原子中的1-2个选自N、O或S；
R5是氢或未取代的或被卤素取代的低级烷基；并且
n是0、1、2或3；
m是0、1或2；并且
p是1、2或3；
及其药用盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
R2是未取代的金刚烷；并且
R3是支化或未支化的低级烷基，卤素，卤代-低级烷基，含有1-3个选自N、O和S的杂原子的3-至8-元杂芳基，所述3-至8-元杂芳基可以是未取代的或被卤素或低级烷基所取代，
-NH(CH2)nOH，
-NH(CH2)nOCH3，-NHCH(CH3)2，-NH(CH2)nCH3OH，
-NH(CH3)(CH2)nOCH3，
-NH(CH3)(CH2)nOH，-NCH2CH(CH3)OH，-NH(CH2)nO(CH2)nCH3，
-N(CH2CH3)2，-(CH2)nOH，-(CH2)nO(CH2)nCH3，或具有1-3个选自N、O和S的杂原子的3-至8-元单环杂环，所述3-至8-元单环杂环可以是未取代的或被以下基团所取代：低级烷基，羟基，羟基苯基，-(CH2)n-苯基，-(CH2)nOH或卤素。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中
R2是被以下基团取代的金刚烷：羟基，卤素，氨基，乙酰氨基或甲磺酰基氨基；并且
R3是支化或未支化的低级烷基，卤素，卤代-低级烷基，含有1-3个选自N、O和S的杂原子的3-至8-元杂芳基，所述3-至8-元杂芳基可以是未取代的或被以下基团所取代：卤素或低级烷基，
-NH(CH2)nOH，
-NH(CH2)nOCH3，-NHCH(CH3)2，-NH(CH2)nCH3OH，
-NH(CH3)(CH2)nOCH3，
-NH(CH3)(CH2)nOH，-NCH2CH(CH3)OH，-NH(CH2)nO(CH2)nCH3，
-N(CH2CH3)2，-(CH2)nOH，-(CH2)nO(CH2)nCH3，或者具有1-3个选自N、O和S的杂原子的3-至8-元单环杂环，所述3-至8-元单环杂环可以是未取代的或被以下基团所取代：低级烷基，羟基，羟基苯基，-(CH2)n-苯基，-(CH2)nOH或卤素。
4.根据权利要求1至3中任何一项所述的化合物，其中
R2是未取代的金刚烷；并且
R4是支化或未支化的低级烷基，未取代的或被羟基或低级烷基取代的-(CH2)m-(C3-C5)环烷基，卤代-烷基，羟基烷基，
-(CH2)nO(CH2)nCH3，-(CH2)nO(CH2)pO(CH2)nCH3，-(CH2)nOC(CH3)3
或
-CH(CH3)2(CH2)nOH。
5.根据权利要求1至4中任何一项所述的化合物，其中
R2是被羟基，卤素，氨基，乙酰氨基或甲磺酰基氨基取代的金刚烷；
并且
R4是支化或未支化的低级烷基，未取代的或被羟基或低级烷基取代的-(CH2)m-(C3-C5)环烷基，卤代-烷基，羟基烷基，
-(CH2)nO(CH2)nCH3，-(CH2)nO(CH2)pO(CH2)nCH3，-(CH2)nOC(CH3)3
或
-CH(CH3)2(CH2)nOH。
6.根据权利要求1至5中任何一项所述的化合物，其中R2是反式-羟基金刚烷。
7.根据权利要求1至6中任何一项所述的化合物，其中R3是三氟甲基。
8.根据权利要求1至7中任何一项所述的化合物，其中R3是吡唑，***，哌啶，吡咯烷，羟甲基哌啶，苄基哌嗪，羟基吡咯烷，叔丁基吡咯烷，羟乙基哌嗪，羟基哌啶或硫代吗啉基团。
9.根据权利要求1至8中任何一项所述的化合物，其中R4是环丙基，叔丁基，-CH(CH3)2CH2OH，甲基，-CF3或-(CH2)nCF3基团，其中n是1或2。
10.根据权利要求1至9中任何一项所述的化合物，其中R5是三氟甲基。
11.根据权利要求1至10中任何一项所述的化合物，其选自：
甲基-5-吡咯-1-基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-1-甲基-5-吡咯-1-基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
2′-甲基-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸金刚烷-2-基酰胺；
甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺；
5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺；
叔丁基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺；
反式-1-叔丁基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸酰胺
顺式-1-叔丁基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸酰胺；
反式-2′-甲基-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
5-氯-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺；
5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺；
环丙基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺；
环丙基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺；
5-(2-羟基-乙基氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺；
甲基-5-[1，2，4]***-1-基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺；
甲基-5-吡咯烷-1-基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺；
5-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺；
5-(4-羟基-哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺；
5-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺；
5-(2-羟基-丙基氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺；甲基-5-吗啉-4-基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺；
5-(2-甲氧基-乙基氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺；
5-异丙基氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺；
甲基-5-哌啶-1-基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺；
5-(4-羟甲基-哌啶-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺；
5-(4-苄基-哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺；
5-(R-3-羟基-吡咯烷-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺；
5-二乙基氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺；
叔丁基-5-吡咯烷-1-基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺；
5-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷基氨基；
5-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺；
2′-叔丁基-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸金刚烷-2-基酰胺；
反式-1-叔丁基-5-氯-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-2′-叔丁基-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
叔丁基-5-氯-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺；
叔丁基-5-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺；
叔丁基-5-(4-羟基-哌啶-1-基)-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺；
5-氮杂环庚烷-1-基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺；
甲基-5-硫代吗啉-4-基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺；
叔丁基-5-哌啶-1-基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺；
反式-1-叔丁基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-氟-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-N-(4-氨基-金刚烷-1-基)-乙酰胺；
反式-N-(4-氨基-金刚烷-1-基)-甲磺酰胺；
反式-2′-甲基-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-1-叔丁基-5-氯-1H-吡唑-4-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-1-叔丁基-5-氯-1H-吡唑-4-羧酸(5-甲磺酰基氨基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-1-叔丁基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-1-叔丁基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-甲磺酰基氨基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-2′-叔丁基-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-2′-叔丁基-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸(5-甲磺酰基氨基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-1-甲基-5-哌啶-1-基-1H-吡唑-4-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-2′-甲基-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸(5-甲磺酰基氨基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；反式-1-叔丁基-5-乙氧基甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-1-叔丁基-5-甲氧基甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-1-叔丁基-5-(5-甲基-异噁唑-3-基)-1H-吡唑-4-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-1-叔丁基-5-(5-氯-异噁唑-3-基)-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-5-氯-1-环己基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-2’-环己基-2’H-[1，3’]联吡唑基-4’-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-5-氯-1-环己基-1H-吡唑-4-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-2’-环己基-2’H-[1，3’]联吡唑基-4’-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-2’-(四氢-吡喃-4-基)-2’H-[1，3’]联吡唑基-4’-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-5-氯-1-环戊基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-2’-环戊基-2’H-[1，3’]联吡唑基-4’-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-2’-环戊基-2’H-[1，3’]联吡唑基-4’-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-5-氯-1-(顺式-4-羟基-环己基)-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-2’-(顺式-4-羟基-环己基)-2’H-[1，3’]联吡唑基-4’-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-1-环戊基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-1-环己基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-1-(顺式-4-羟基-环己基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-1-(反式-4-羟基-环己基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-2’-(2-甲氧基乙基)-2’H-[1，3’]联吡唑基-4’-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基-酰胺；
反式-1-(2-甲氧基乙基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-2’-(2-甲氧基乙基)-2’H-[1，3’]联吡唑基-4’-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基-酰胺；
反式-2’-[2-(2-甲氧基乙氧基)-乙基]-2’H-[1，3’]联吡唑基-4’-羧酸(5-羟基金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-1-(2-叔丁氧基乙基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-2’-(3-甲氧基丙基)-2’H-[1，3’]联吡唑基-4-‘羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-2’-(3-甲氧基丙基)-2’H-[1，3’]联吡唑基-4’-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-1-环丙基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-5-氯1-环丙基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-2′-环丙基-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-4-氯-2′-环丙基-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-1-环丙基甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-1-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-1-叔丁基-5-环丙基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-1-环丁基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-1-环丁基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-5-氯-1-环丁基-1H-吡唑-4-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-2′-环丁基-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-2′-叔丁基-4-甲基-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-2′-叔丁基-4-氯-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-4-溴-2′-叔丁基-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-2′-叔丁基-4-氯-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-4-氯-2′-环丁基-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-2′-环丙基-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-4-氯-2′-环丙基-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺，和
反式-4-氯-2′-(2-甲氧基-乙基)-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺。
12.根据权利要求1至11中任何一项所述的化合物，其选自：
反式-2′-叔丁基-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
1-甲基-5-吡咯-1-基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-1-甲基-5-吡咯-1-基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
2’-甲基-2′H-[1，3’]联吡唑基-4′-羧酸金刚烷-2-基酰胺；
1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸金刚烷-2-基酰胺；
反式-1-叔丁基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
顺式-1-叔丁基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-2’-甲基-2′H-[1，3’]联吡唑基-4′-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
1-环丙基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
2’-叔丁基-2′H-[1，3’]联吡唑基-4′-羧酸金刚烷-2-基酰胺；和
1-叔丁基-5-氯-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺。
13.根据权利要求1至12中任何一项所述的化合物，其中所述化合物选自：
反式-1-叔丁基-5-氯-1H-吡唑-4-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-2′-叔丁基-2′H-[1，3’]联吡唑基-4′-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-2’-叔丁基-2′H-[1，3’]联吡唑基-4’-羧酸(5-甲磺酰基氨基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-1-叔丁基-5-乙氧基甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-1-叔丁基-5-甲氧基甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-1-叔丁基-5-(5-甲基-异噁唑-3-基)-1H-吡唑-4-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-1-叔丁基-5-(5-氯-异噁唑-3-基)-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-2’-环己基-2’H-[1，3’]联吡唑基-4’-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-2’-环己基-2’H-[1，3’]联吡唑基-4’-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-2’-(四氢-吡喃-4-基)-2’H-[1，3’]联吡唑基-4’-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-2’-环戊基-2’H-[1，3’]联吡唑基-4’-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-2’-环戊基-2’H-[1，3’]联吡唑基-4’-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-2’-(顺式-4-羟基-环己基)-2’H-[1，3’]联吡唑基-4’-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-1-(顺式-4-羟基-环己基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-1-(反式-4-羟基-环己基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-2’-(2-甲氧基乙基)-2’H-[1，3’]联吡唑基-4’-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基-酰胺；
反式-1-(2-甲氧基乙基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-2’-(2-甲氧基乙基)-2’H-[1，3’]联吡唑基-4’-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基-酰胺；
反式-2’-(3-甲氧基丙基)-2’H-[1，3’]联吡唑基-4-‘羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-2’-(3-甲氧基丙基)-2’H-[1，3’]联吡唑基-4’-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-1-环丙基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-5-氯1-环丙基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-2′-环丙基-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-4-氯-2′-环丙基-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-1-环丙基甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-1-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-1-叔丁基-5-环丙基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-1-环丁基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-1-环丁基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-5-氯-1-环丁基-1H-吡唑-4-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-2′-环丁基-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-2′-叔丁基-4-甲基-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-2′-叔丁基-4-氯-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸(5-羟基-金刚烷-2-基)-酰胺；
反式-2′-叔丁基-4-氯-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺；和
反式-4-氯-2′-环丁基-2′H-[1，3′]联吡唑基-4′-羧酸(5-乙酰氨基-金刚烷-2-基)-酰胺。
14.一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1至13中任何一项的化合物或其药用盐，以及药用载体。
15.一种治疗代谢疾病的方法，该方法包括向需要它的患者给药治疗有效量的根据权利要求1至13中任何一项的化合物的步骤。
16.一种治疗糖尿病、肥胖或代谢综合征的方法，所述方法包括给药有效量的如权利要求1至13中任何一项所定义的化合物。
17.根据权利要求1至13中任何一项的化合物，其用作治疗活性物质。
18.根据权利要求1至13中任何一项的化合物，其用于制备治疗代谢疾病的药物。
19.根据权利要求1至13中任何一项的化合物在制备用于治疗糖尿病、肥胖或代谢综合征的药物中的应用。
20.如上所述的本发明。
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