JP2013023476A - ５−フルオロ−１ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸類の製造方法 - Google Patents

５−フルオロ−１ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸類の製造方法 Download PDF

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哲 山川
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Abstract

【課題】医農薬およびその合成中間体として有用な５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸類の簡便かつ効率の良い製造方法の提供。
【解決手段】α−トリフルオロメチル−β−ケトカルボン類とヒドラジン類を、場合によっては塩基の存在下に反応させ、一般式（３）
Figure 2013023476

（式中、Ｒ１は、炭素数１〜６のアルキル基等を表す。Ｒ２は、炭素数１〜４のアルキル基等を表す。Ｒ３は、フェニル基等を表す。Ｘは、酸素原子またはイミノ基を表す。）で表される５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸類を製造する方法。
【選択図】なし

Description

本発明は、５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸類の製造方法に関するものである。
５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸類は、医農薬およびその合成中間体として重要な化合物である。例えば、５−フルオロ−Ｎ−（２−イソプロピルフェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドやＮ−（２−ビフェニリル）−５−フルオロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドは、殺菌剤として有用である（特許文献１および２）。
従来の５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸類の製造では、５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール類が原料として用いられている。例えば、５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド類の製造方法として、５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド類の５位の塩素をフッ化カリウムによりフッ素化する方法が開示されている（特許文献３）。また、５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド類や５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸クロリド類の５位の塩素をフッ化カリウムによりフッ素化し、次いで５位のホルミル基またはクロロホルミル基をＮ−アリールカルバモイル基に変換する方法も開示されている（特許文献４および５）。
一方、５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸類を、α−トリフルオロメチル−β−ケトカルボン酸類とヒドラジン類を反応させて製造する方法は、これまでに報告がない。
特表２００５−５０１０４４． 特表２００９−５３５３７９． ＷＯ８６／０２６４１． ＷＯ９３／１１１１７． 特開平９−１７６１２６． 特開２００８−２８０２５０．
特許文献３から５に記載の５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸類の製造法は、５位の塩素をフッ化カリウムによりフッ素化する際に、１５０℃以上での加熱が必要である。さらにこのフッ素化工程は、基質によっては、反応の完結に１０時間程度の時間を要し、また収率は２０〜３０％に留まっている。
本発明は、５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸類を、従来の方法より温和な条件下で、高収率で製造する方法を提供することを目的とする。
先の課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、α−トリフルオロメチル−β−ケトカルボン酸類とヒドラジン類を、場合によっては塩基の存在下に反応させることにより、５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸類が製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち本発明は、一般式（１）
Figure 2013023476
 （式中、Ｒ１は、炭素数１〜６のアルキル基、または、ハロゲン原子、メチル基もしくはトリフルオロメチル基で置換されていてもよいフェニル基を表す。Ｘは、酸素原子またはイミノ基を表す。Ｘが酸素原子のとき、Ｒ２は、炭素数１〜４のアルキル基を表す。Ｘがイミノ基のとき、Ｒ２は、フェニル基またはビフェニリル基を表し、これらは、これらは、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のフルオロアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基、もしくは炭素数１〜３のフルオロアルコキシ基で置換されていてもよい。）で表されるα−トリフルオロメチル−β−ケトカルボン酸類と、一般式（２）
Figure 2013023476
 （式中、Ｒ３は、水酸基で置換されていてもよい炭素数１〜８のアルキル基、または、ハロゲン原子、メチル基、メトキシ基もしくはトリフルオロメチル基で置換されていてもよいフェニル基を表す。）で表されるヒドラジン類を、場合によっては塩基の存在下に反応させることを特徴とする一般式（３）
Figure 2013023476
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸは、前記と同じ内容を表す。）で表される５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸類の製造方法に関するものである。また本発明は、一般式（１）
Figure 2013023476
 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸは、前記と同じ内容を表す。）で表されるα−トリフルオロメチル−β−ケトカルボン酸類と、一般式（２）
Figure 2013023476
 （式中、Ｒ３は、前記と同じ内容を表す。）で表されるヒドラジン類を、場合によっては塩基の存在下に反応させて一般式（４）
Figure 2013023476
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸは、前記と同じ内容を表す。）で表されるα−トリフルオロメチル−β−ヒドラゾノカルボン酸類を得、次いで、場合によっては塩基の存在下に環化させることを特徴とする一般式（３）
Figure 2013023476
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸは、前記と同じ内容を表す。）で表される５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸類の製造方法に関するものである。また本発明は、一般式（４）
Figure 2013023476
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸは、前記と同じ内容を表す。）で表されるα−トリフルオロメチル−β−ヒドラゾノカルボン酸類に関するものである。さらに本発明は、一般式（１）
Figure 2013023476
 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸは、前記と同じ内容を表す。）で表されるα−トリフルオロメチル−β−ケトカルボン酸類と、一般式（２）
Figure 2013023476
 （式中、Ｒ３は、前記と同じ内容を表す。）で表されるヒドラジン類を、場合によっては塩基の存在下に反応させることを特徴とする一般式（４）
Figure 2013023476
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸは、前記と同じ内容を表す。）で表されるα−トリフルオロメチル−β−ヒドラゾノカルボン酸類の製造方法に関するものである。
本発明の製造方法を用いることにより、医農薬およびその合成中間体として有用な５−フルオロピラゾール−４−カルボン酸類を簡便でかつ効率良く製造することができる。
以下に本発明をさらに詳細に説明する。まず、本発明の原料であるα−トリフルオロメチル−β−ケトカルボン酸類（１）のＲ１、Ｒ２およびＸと、ヒドラジン類（２）のＲ３について説明する。
Ｒ１で表される炭素数１〜６のアルキル基は、直鎖状または分岐状いずれでもよく、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基等が例示できる。
Ｒ１で表されるハロゲン原子、メチル基もしくはトリフルオロメチル基で置換されていてもよいフェニル基としては、具体的には、フェニル基、４−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、２−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、２−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基、３−ブロモフェニル基、２−ブロモフェニル基、４−ヨードフェニル基、３−ヨードフェニル基、２−ヨードフェニル基、ｏ−トリル基、ｍ−トリル基、ｐ−トリル基、３，４−ジメチルフェニル基、３，５−ジメチルフェニル基、メシチル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、２，３−ジフルオロフェニル基、２，３−ジクロロフェニル基、４−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル基、４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル基、３−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル基、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル基、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル基、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル基、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル基、２−フルオロ−６−トリフルオロメチルフェニル基、４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル基、３−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニル基、３−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル基、２−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル基、２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル基、２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル基、２−クロロ−６−トリフルオロメチルフェニル基、４−ブロモ−２−トリフルオロメチルフェニル基、４−ブロモ−３−トリフルオロメチルフェニル基、３−ブロモ−２−トリフルオロメチルフェニル基、３−ブロモ−４−トリフルオロメチルフェニル基、２−ブロモ−３−トリフルオロメチルフェニル基、２−ブロモ−４−トリフルオロメチルフェニル基、２−ブロモ−５−トリフルオロメチルフェニル基、２−ブロモ−６−トリフルオロメチルフェニル基、４−ヨード−２−トリフルオロメチルフェニル基、４−ヨード−３−トリフルオロメチルフェニル基、３−ヨード−２−トリフルオロメチルフェニル基、３−ヨード−４−トリフルオロメチルフェニル基、２−ヨード−３−トリフルオロメチルフェニル基、２−ヨード−４−トリフルオロメチルフェニル基、２−ヨード−５−トリフルオロメチルフェニル基、２−ヨード−６−トリフルオロメチルフェニル基、３，４，５−トリフルオロフェニル基、２，４，６−トリフルオロフェニル基、２，４，６−トリクロロフェニル基、２，６−ジフルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル基、２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル基等が例示できる。
Ｒ２で表される炭素数１〜４のアルキル基は、直鎖状または分岐状のいずれでもよく、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基が例示できる。
Ｒ２で表されるフェニル基およびビフェニリル基は、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のフルオロアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基、もしくは炭素数１〜３のフルオロアルコキシ基で置換されていてもよく、具体的には、フェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２−ブロモフェニル基、３−ブロモフェニル基、４−ブロモフェニル基、２−ヨードフェニル基、３−ヨードフェニル基、４−ヨードフェニル基、ｏ−トリル基、ｍ−トリル基、ｐ−トリル基、２−エチルフェニル基、３−エチルフェニル基、４−エチルフェニル基、２−プロピルフェニル基、３−プロピルフェニル基、４−プロピルフェニル基、２−イソプロピルフェニル基、３−イソプロピルフェニル基、４−イソプロピルフェニル基、２−ブチルフェニル基、３−ブチルフェニル基、４−ブチルフェニル基、２−イソブチルフェニル基、３−イソブチルフェニル基、４−イソブチルフェニル基、２−ｓｅｃ−ブチルフェニル基、３−ｓｅｃ−ブチルフェニル基、４−ｓｅｃ−ブチルフェニル基、２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル基、３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル基、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル基、２−ペンチルフェニル基、３−ペンチルフェニル基、４−ペンチルフェニル基、２−ネオペンチルフェニル基、３−ネオペンチルフェニル基、４−ネオペンチルフェニル基、２−ヘキシルフェニル基、３−ヘキシルフェニル基、４−ヘキシルフェニル基、２−（４−メチルペンタン−２−イル）フェニル基、２−（トリフルオロメチル）フェニル基、３−（トリフルオロメチル）フェニル基、４−（トリフルオロメチル）フェニル基、２−（ジフルオロメチル）フェニル基、３−（ジフルオロメチル）フェニル基、４−（ジフルオロメチル）フェニル基、２−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル基、３−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル基、４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル基、２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピル）フェニル基、３−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピル）フェニル基、４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピル）フェニル基、２−（トリフルオロメトキシ）フェニル基、３−（トリフルオロメトキシ）フェニル基、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル基、２−（ジフルオロメトキシ）フェニル基、３−（ジフルオロメトキシ）フェニル基、４−（ジフルオロメトキシ）フェニル基、２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル基、３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル基、４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル基、２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロポキシ）フェニル基、３−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロポキシ）フェニル基、４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロポキシ）フェニル基、２，６−ジブロモ−４−トリフルオロメトキシ基、２−ビフェニリル基、３−ビフェニリル基、４−ビフェニリル基、（３’，４’−ジクロロ−５−フルオロ）ビフェニル−２−イル基、（３’，４’，５’−トリフルオロ）ビフェニル−２−イル基、４’−メチルビフェニル−２−イル基、４’−メトキシビフェニル−２−イル基、（４’−トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル基、（４’−トリフルオロメトキシ）ビフェニル−２−イル基等が例示できる。
Ｒ３で表される水酸基で置換されていてもよい炭素数１〜８のアルキル基は、直鎖状、分岐状または環状のいずれでもよく、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基、オクチル基、シクロオクチル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、４−ヒドロキシブチル基、５−ヒドロキシペンチル基、６−ヒドロキシヘキシル基等が例示できる。
Ｒ３で表されるハロゲン原子、メチル基、メトキシ基もしくはトリフルオロメチル基で置換されていてもよいフェニル基としては、具体的には、フェニル基、４−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、２−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、２−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基、３−ブロモフェニル基、２−ブロモフェニル基、４−ヨードフェニル基、３−ヨードフェニル基、２−ヨードフェニル基、ｏ−トリル基、ｍ−トリル基、ｐ−トリル基、３，４−ジメチルフェニル基、３，５−ジメチルフェニル基、メシチル基、４−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、２，３−ジフルオロフェニル基、２，３−ジクロロフェニル基、２，３−ジメトキシフェニル基、２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル基、４−フルオロ−２−メトキシフェニル基、４−フルオロ−３−メトキシフェニル基、３−フルオロ−２−メトキシフェニル基、３−フルオロ−４−メトキシフェニル基、２−フルオロ−３−メトキシフェニル基、２−フルオロ−４−メトキシフェニル基、２−フルオロ−５−メトキシフェニル基、２−フルオロ−６−メトキシフェニル基、４−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル基、４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル基、３−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル基、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル基、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル基、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル基、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル基、２−フルオロ−６−トリフルオロメチルフェニル基、４−クロロ−２−メトキシフェニル基、４−クロロ−３−メトキシルフェニル基、３−クロロ−２−メトキシフェニル基、３−クロロ−４−メトキシフェニル基、２−クロロ−３−メトキシフェニル基、２−クロロ−４−メトキシフェニル基、２−クロロ−５−メトキシフェニル基、２−クロロ−６−メトキシフェニル基、４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニル基、４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル基、３−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニル基、３−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル基、２−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル基、２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル基、２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル基、２−クロロ−６−トリフルオロメチルフェニル基、４−ブロモ−２−メトキシフェニル基、４−ブロモ−３−メトキシフェニル基、３−ブロモ−２−メトキシフェニル基、３−ブロモ−４−メトキシフェニル基、２−ブロモ−３−メトキシフェニル基、２−ブロモ−４−メトキシフェニル基、２−ブロモ−５−メトキシフェニル基、２−ブロモ−６−メトキシフェニル基、４−ブロモ−２−トリフルオロメチルフェニル基、４−ブロモ−３−トリフルオロメチルフェニル基、３−ブロモ−２−トリフルオロメチルフェニル基、３−ブロモ−４−トリフルオロメチルフェニル基、２−ブロモ−３−トリフルオロメチルフェニル基、２−ブロモ−４−トリフルオロメチルフェニル基、２−ブロモ−５−トリフルオロメチルフェニル基、２−ブロモ−６−トリフルオロメチルフェニル基、４−ヨード−２−メトキシフェニル基、４−ヨード−３−メトキシフェニル基、３−ヨード−２−メトキシフェニル基、３−ヨード−４−メトキシフェニル基、２−ヨード−３−メトキシフェニル基、２−ヨード−４−メトキシフェニル基、２−ヨード−５−メトキシフェニル基、２−ヨード−６−メトキシフェニル基、４−ヨード−２−トリフルオロメチルフェニル基、４−ヨード−３−トリフルオロメチルフェニル基、３−ヨード−２−トリフルオロメチルフェニル基、３−ヨード−４−トリフルオロメチルフェニル基、２−ヨード−３−トリフルオロメチルフェニル基、２−ヨード−４−トリフルオロメチルフェニル基、２−ヨード−５−トリフルオロメチルフェニル基、２−ヨード−６−トリフルオロメチルフェニル基、３，４，５−トリフルオロフェニル基、２，４，６−トリフルオロフェニル基、２，４，６−トリクロロフェニル基、２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル基、２，６−ジフルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル基、２，６−ジクロロ−４−メトキシフェニル基、２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル基等が例示できる。
次に、本発明の製造方法について説明する。本発明の製造方法は、α−トリフルオロメチル−β−ケトカルボン酸類（１）とヒドラジン類（２）から５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸類（３）を製造する方法（製造法１）およびα−トリフルオロメチル−β−ケトカルボン酸類（１）とヒドラジン類（２）からα−トリフルオロメチル−β−ヒドラゾノカルボン酸類（４）を得、次いでこれを環化して５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸類（３）を製造する方法（製造法２）の２種類がある。製造法１および２に共通の原料であるα−トリフルオロメチル−β−ケトカルボン酸類（１）の製造方法に特に限定はないが、例えば特許文献６に記載のβ−ケトカルボン酸類とヨウ化トリフルオロメチルを鉄（ＩＩ）化合物、過酸化水素、ジメチルスルホキシドおよび場合によっては酸の存在下で反応することにより製造することができる。
はじめに製造法１について説明する。製造法１を下式に示す。
製造法１
Figure 2013023476
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸは、前記と同じ内容を表す。）
製造法１は、溶媒を用いて行うことができる。用いることのできる溶媒としては、具体的には、ジメチルスルホキシド、ジエチルスルホキシド等のスルホキシド類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、Ｎ−メチル−２−ピリドン等のアミド類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル類、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、イソプロピルアルコール、エタノール、メタノール、２，２，２−トリフルオロエタノール等のアルコール類、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル尿素、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素等の尿素類、水を例示することができる。また、適宜これらを組み合わせて用いても良い。収率が良い点で、スルホキシド類、アミド類、アルコール類が好ましく、中でもジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、エタノールが好ましく、エタノールがさらに好ましい。溶媒の使用量に制限はない。
ヒドラジン類（２）の使用量に制限は無く、α−トリフルオロメチル−β−ケトカルボン酸類（１）に対して１当量以上用いることにより、収率良く目的物を得ることができる。また、ヒドラジン類（２）は、必要に応じて塩酸塩等の塩を用いても良い。
製造法１は、塩基の存在下で行うことにより、収率が向上する場合がある。用いることのできる塩基としては、具体的には、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．０］オクタン等の有機塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化物、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド等のアルコキシド類、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の炭酸塩、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム等のリン酸塩を例示することができ、適宜これらを組み合わせて用いても良い。収率が良い点で、有機塩基または炭酸塩が好ましく、トリエチルアミンまたは炭酸カリウムがさらに好ましい。塩基の使用量に制限はない。
反応を密閉系で行う場合、大気圧（０．１ＭＰａ）から１．０ＭＰａの範囲から適宜選ばれた圧力で行うことができるが、大気圧でも反応は充分に進行する。また、反応の際の雰囲気は、アルゴン、窒素等の不活性ガスでも良いが、空気中でも充分に進行する。
反応温度は０℃から１２０℃の範囲から適宜選ばれた温度で行うことができる。収率が良い点で２０℃から１００℃が好ましい。
反応後の溶液から、５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸類（３）を単離する方法として、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー、再結晶または昇華等の汎用的な方法を用いることができる。
次に、製造法２について説明する。下式に示す製造法２は、α−トリフルオロメチル−β−ケトカルボン酸類（１）とヒドラジン類（２）からα−トリフルオロメチル−β−ヒドラゾノカルボン酸類（４）を中間体として得る工程（工程１）と、α−トリフルオロメチル−β−ヒドラゾノカルボン酸類（３）を環化して５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸類（３）を得る工程（工程２）から成る。
製造法２
Figure 2013023476
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸは、前記と同じ内容を表す。）
工程１は、溶媒を用いて行うことができる。用いることのできる溶媒としては、具体的には、ジメチルスルホキシド、ジエチルスルホキシド等のスルホキシド類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、Ｎ−メチル−２−ピリドン等のアミド類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル類、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、イソプロピルアルコール、エタノール、メタノール、２，２，２−トリフルオロエタノール等のアルコール類、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル尿素、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素等の尿素類、水を例示することができる。また、適宜これらを組み合わせて用いても良い。収率が良い点で、スルホキシド類、アミド類、アルコール類が好ましく、中でもジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、エタノールが好ましく、エタノールがさらに好ましい。溶媒の使用量に制限はない。
ヒドラジン類（２）の使用量に制限は無く、α−トリフルオロメチル−β−ケトカルボン酸類（１）に対して１当量以上用いることにより、収率良く目的物を得ることができる。また、ヒドラジン類（２）は、必要に応じて塩酸塩等の塩を用いても良い。
工程１は、塩基の存在下で行うことにより、収率が向上する場合がある。用いることのできる塩基としては、具体的には、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．０］オクタン等の有機塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化物、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド等のアルコキシド類、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の炭酸塩、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム等のリン酸塩を例示することができ、適宜これらを組み合わせて用いても良い。収率が良い点で、有機塩基または炭酸塩が好ましく、トリエチルアミンまたは炭酸カリウムがさらに好ましい。塩基の使用量に制限はない。
反応を密閉系で行う場合、大気圧（０．１ＭＰａ）から１．０ＭＰａの範囲から適宜選ばれた圧力で行うことができるが、大気圧でも反応は充分に進行する。また、反応の際の雰囲気は、アルゴン、窒素等の不活性ガスでも良いが、空気中でも充分に進行する。
反応温度は０℃から１２０℃の範囲から適宜選ばれた温度で行うことができる。収率が良い点で２０℃から１００℃が好ましい。
反応後の溶液から、α−トリフルオロメチル−β−ヒドラゾノカルボン酸類（４）を単離する方法として、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー、再結晶または昇華等の汎用的な方法を用いることができる。
α−トリフルオロメチル−β−ヒドラゾノカルボン酸類（４）は、単離後に次の工程２に供してもよいが、単離せずに工程２を行うこともでき、利便性の点で好ましい。
次に工程２について説明する。
工程２は、溶媒を用いて行うことができる。用いることのできる溶媒としては、具体的には、ジメチルスルホキシド、ジエチルスルホキシド等のスルホキシド類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、Ｎ−メチル−２−ピリドン等のアミド類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル類、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、イソプロピルアルコール、エタノール、メタノール、２，２，２−トリフルオロエタノール等のアルコール類、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル尿素、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素等の尿素類、水を例示することができる。また、適宜これらを組み合わせて用いても良い。収率が良い点で、スルホキシド類、アミド類、アルコール類が好ましく、中でもジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、エタノールが好ましく、エタノールがさらに好ましい。溶媒の使用量に制限はない。α−トリフルオロメチル−β−ヒドラゾノカルボン酸類（４）を単離せずに工程２を行う場合は、工程１で用いた溶媒をそのまま用いても差し支えない。溶媒の使用量に制限はない。
工程２は、塩基の存在下で行うことにより、収率が向上する場合がある。用いることのできる塩基としては、具体的には、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．０］オクタン等の有機塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化物、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド等のアルコキシド類、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の炭酸塩、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム等のリン酸塩を例示することができ、適宜これらを組み合わせて用いても良い。収率が良い点で、有機塩基または炭酸塩が好ましく、トリエチルアミンまたは炭酸カリウムがさらに好ましい。塩基の使用量に制限はない。
反応を密閉系で行う場合、大気圧（０．１ＭＰａ）から１．０ＭＰａの範囲から適宜選ばれた圧力で行うことができるが、大気圧でも反応は充分に進行する。また、反応の際の雰囲気は、アルゴン、窒素等の不活性ガスでも良いが、空気中でも充分に進行する。
反応温度は０℃から１２０℃の範囲から適宜選ばれた温度で行うことができる。収率が良い点で２０℃から１００℃が好ましい。
反応後の溶液から、５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸類（３）を単離する方法として、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー、再結晶または昇華等の汎用的な方法を用いることができる。
次に本発明を実施例によって詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
（実施例１）
Figure 2013023476
 ３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）ブタン酸エチル９９ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール３．０ｍＬ、メチルヒドラジン４０μＬ（０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、無色固体の５−フルオロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを得た（７３ｍｇ、収率７８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，４００ＭＨｚ）：δ１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．２５（３Ｈ，ｓ），３．６３（３Ｈ，ｄ，ＪHF＝１．５Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，３７６ＭＨｚ）：δ−１２３．１．
（参考例１）
Figure 2013023476
 実施例１で得た５−フルオロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル３７２ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、１２ｍｏｌ／Ｌの塩酸１ｍＬ、酢酸１ｍＬを加えた。１００℃で８時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、無色固体の５−フルオロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を得た（２４０ｍｇ、収率７６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，４００ＭＨｚ）：δ２．２４（３Ｈ，ｓ），３．６２（３Ｈ，ｄ，ＪHF＝１．２Ｈｚ），１２．５１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，３７６ＭＨｚ）：δ−１２３．８．
（実施例２）
Figure 2013023476
 ３−オキソ−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）プロパン酸エチル１３０ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール３．０ｍＬ、メチルヒドラジン４０μＬ（０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、無色固体の５−フルオロ−１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを得た（１０９ｍｇ、収率８８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，４００ＭＨｚ）：δ１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．７７（３Ｈ，ｄ，ＪHF＝１．４Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．３６−７．４４（３Ｈ，ｍ），７．５８−７．６６（２Ｈ，ｍ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，３７６ＭＨｚ）：δ−１２１．５．
（実施例３）
Figure 2013023476
 ３−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）プロパン酸エチル２９５ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール５．０ｍＬ、メチルヒドラジン７９μＬ（１．５０ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、淡黄色固体の３−（４−クロロフェニル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを得た（２０９ｍｇ、収率７４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，４００ＭＨｚ）：δ１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．７７（３Ｈ，ｄ，ＪHF＝１．４Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，３７６ＭＨｚ）：δ−１２１．０．
（実施例４）
Figure 2013023476
 ３−オキソ−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）プロパン酸エチル１３０ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール３．０ｍＬ、フェニルヒドラジン９８μＬ（１．００ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、無色固体の５−フルオロ−１，３−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを得た（１０９ｍｇ、収率７０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，４００ＭＨｚ）：δ１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．４０−７．７９（１０Ｈ，ｍ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，３７６ＭＨｚ）：δ−１１８．６．
（実施例５）
Figure 2013023476
 ３−オキソ−３−フェニル−２−（トリフルオロメチル）プロパン酸エチル２６０ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール２．０ｍＬを加え、さらに（４−クロロフェニル）ヒドラジン塩酸塩３５８ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２７７μＬ（２．００ｍｍｏｌ）、エタノール３．０ｍＬの混合溶液を加えた。８０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、橙色固体の１−（４−クロロフェニル）−５−フルオロ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを得た（１９９ｍｇ、収率５８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，４００ＭＨｚ）：δ１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．４１−７．４９（３Ｈ，ｍ），７．６２−７．８２（６Ｈ，ｍ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，３７６ＭＨｚ）：δ−１１７．８．
（実施例６）
Figure 2013023476
 ３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）ブタン酸エチル９９ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール３．０ｍＬ、フェニルヒドラジン４９μＬ（０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却した。トリエチルアミン１０４μＬ（０．７５ｍｍｏｌ）を加え、さらに８０℃で１時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、無色固体の５−フルオロ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを得た（５３ｍｇ、収率４３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，４００ＭＨｚ）：δ１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３８（３Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．４１−７．４９（１Ｈ，ｍ），７．５０−７．５９（２Ｈ，ｍ），７．６０−７．６８（２Ｈ，ｍ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，３７６ＭＨｚ）：δ−１１９．８．
（実施例７）
トリエチルアミン１０４μＬ（０．７５ｍｍｏｌ）を炭酸カリウム１３８ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）に替えた以外は全て実施例６と同じ反応操作を行った。内部標準物質として２，２，２−トリフルオロエタノールを用い、１９Ｆ−ＮＭＲにより５−フルオロ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの生成を確認した（ＮＭＲ収率３８％）。
（実施例８）
Figure 2013023476
 ３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）ブタン酸エチル９９ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール１．０ｍＬを加えた。さらに（２−クロロフェニル）ヒドラジン塩酸塩１３４ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１０４μＬ（０．７５ｍｍｏｌ）、エタノール２．０ｍＬの混合溶液を加え、室温で２時間撹拌した。トリエチルアミン１０４μＬ（０．７５ｍｍｏｌ）を加え、さらに８０℃で１時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、淡黄色固体の１−（２−クロロフェニル）−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを得た（８２ｍｇ、収率５８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，４００ＭＨｚ）：δ１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３８（３Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．５２−７．７７（４Ｈ，ｍ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，３７６ＭＨｚ）：δ−１１９．２．
（実施例９）
Figure 2013023476
 ３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）ブタン酸エチル９９ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール１．０ｍＬを加え、さらに（ｍ−トリル）ヒドラジン塩酸塩７９ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン６９μＬ（０．５０ｍｍｏｌ）、エタノール２．０ｍＬの混合溶液を加えた。８０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却した。トリエチルアミン１０４μＬ（０．７５ｍｍｏｌ）を加え、さらに８０℃で１時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、淡黄色固体の５−フルオロ−３−メチル−１−（ｍ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを得た（５８ｍｇ、収率４４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，４００ＭＨｚ）：δ１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．３７（３Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２２−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．４９（３Ｈ，ｍ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，３７６ＭＨｚ）：δ−１１９．７．
（実施例１０）
Figure 2013023476
 ３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）ブタン酸エチル９９ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール１．０ｍＬを加え、さらに（４−メトキシフェニル）ヒドラジン塩酸塩８７ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン６９μＬ（０．５０ｍｍｏｌ）、エタノール２．０ｍＬの混合溶液を加えた。８０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却した。トリエチルアミン６９μＬ（０．５０ｍｍｏｌ）を加え、さらに８０℃で１時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、淡黄色固体の５−フルオロ−１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを得た（４６ｍｇ、収率３３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，４００ＭＨｚ）：δ１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３６（３Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，３７６ＭＨｚ）：δ−１２０．７．
（実施例１１）
Figure 2013023476
 ３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）ブタンアミド８５ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール３．０ｍＬ、メチルヒドラジン４０μＬ（０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、無色固体の５−フルオロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドを得た（５９ｍｇ、収率７５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，４００ＭＨｚ）：δ２．２３（３Ｈ，ｓ），３．６１（３Ｈ，ｄ，ＪＨＦ＝１．２Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，３７６ＭＨｚ）：δ−１２７．４．
（実施例１２）
Figure 2013023476
 Ｎ−（２−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）ブタンアミド１４０ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール３．０ｍＬ、メチルヒドラジン４０μＬ（０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、無色固体のＮ−（２−クロロフェニル）−５−フルオロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドを得た（１０８ｍｇ、収率８１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，４００ＭＨｚ）：δ２．３２（３Ｈ，ｓ），３．６８（３Ｈ，ｄ，ＪＨＦ＝１．２Ｈｚ），７．１６−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．４９−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．８８−７．９４（１Ｈ，ｍ），８．９６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，３７６ＭＨｚ）：δ−１２５．７．
（実施例１３）
Figure 2013023476
 Ｎ−（２−ブロモフェニル）−３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）ブタンアミド１６２ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール３．０ｍＬ、メチルヒドラジン４０μＬ（０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、無色固体のＮ−（２−ブロモフェニル）−５−フルオロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドを得た（１３３ｍｇ、収率８５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，４００ＭＨｚ）：δ２．３３（３Ｈ，ｓ），３．６８（３Ｈ，ｄ，ＪＨＦ＝１．２Ｈｚ），７．１０−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．４３（１Ｈ，ｍ），７．６５−７．７１（１Ｈ，ｍ），７．８４−７．９０（１Ｈ，ｍ），８．８９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，３７６ＭＨｚ）：δ−１２５．５．
（実施例１４）
Figure 2013023476
 Ｎ−（２−イソプロピルフェニル）−３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）ブタンアミド１４４ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール３．０ｍＬ、メチルヒドラジン４０μＬ（０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、無色固体の５−フルオロ−Ｎ−（２−イソプロピルフェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドを得た（８９ｍｇ、収率６５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，４００ＭＨｚ）：δ１．１５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．２８（３Ｈ，ｓ），３．１６（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．６６（３Ｈ，ｄ，ＪＨＦ＝１．１Ｈｚ），７．１３−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．３６（２Ｈ，ｍ），９．０２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，３７６ＭＨｚ）：δ−１２７．０．
（実施例１５）
Figure 2013023476
 Ｎ−（２−ビフェニリル）−３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）ブタンアミド１６１ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール６．０ｍＬ、メチルヒドラジン４０μＬ（０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、無色固体のＮ−（２−ビフェニリル）−５−フルオロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドを得た（１２２ｍｇ、収率７９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，４００ＭＨｚ）：δ２．１２（３Ｈ，ｓ），３．５８（３Ｈ，ｄ，ＪＨＦ＝１．２Ｈｚ），７．２４−７．４８（８Ｈ，ｍ），７．７５−７．８１（１Ｈ，ｍ），８．６３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，３７６ＭＨｚ）：δ−１２７．１．
（実施例１６）
Figure 2013023476
 ３−オキソ−Ｎ，３−ジフェニル−２−（トリフルオロメチル）プロパンアミド１５４ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール２．０ｍＬ、ジメチルスルホキシド１．０ｍＬ、メチルヒドラジン５３μＬ（１．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、無色固体の５−フルオロ−１−メチル−Ｎ，３−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドを得た（１０９ｍｇ、収率７４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，４００ＭＨｚ）：δ３．８１（３Ｈ，ｄ，ＪＨＦ＝１．０Ｈｚ），７．０４−７．１２（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．４５（５Ｈ，ｍ），７．５８−７．７４（４Ｈ，ｍ），１０．２９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，３７６ＭＨｚ）：δ−１２８．２．
（実施例１７）
Figure 2013023476
 ３−オキソ−Ｎ，３−ジフェニル−２−（トリフルオロメチル）プロパンアミド１５４ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール２．０ｍＬ、ジメチルスルホキシド１．０ｍＬ、フェニルヒドラジン１４７μＬ（１．５０ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、淡黄色固体の５−フルオロ−Ｎ，１，３−トリフェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドを得た（１０４ｍｇ、収率５８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，４００ＭＨｚ）：δ７．０６−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．５５（６Ｈ，ｍ），７．５７−７．６８（４Ｈ，ｍ），７．７２−７．８４（４Ｈ，ｍ），１０．５０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，３７６ＭＨｚ）：δ−１２４．８．
（実施例１８）
Figure 2013023476
 ３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）ブタンアミド８５ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール３．０ｍＬ、フェニルヒドラジン４９μＬ（０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、トリエチルアミン３１２μＬ（２．２５ｍｍｏｌ）を加えた。さらに８０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、無色固体の５−フルオロ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドを得た（６２ｍｇ、収率５７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，４００ＭＨｚ）：δ２．３５（３Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３７−７．４６（１Ｈ，ｍ），７．４８−７．６４（４Ｈ，ｍ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，３７６ＭＨｚ）：δ−１２３．９．
（実施例１９）
Figure 2013023476
 Ｎ−（２−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）ブタンアミド１４０ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール３．０ｍＬ、フェニルヒドラジン７４μＬ（０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、トリエチルアミン２０８μＬ（１．５０ｍｍｏｌ）を加えた。さらに８０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、淡黄色固体のＮ−（２−クロロフェニル）−５−フルオロ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドを得た（１３２ｍｇ、収率８０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，４００ＭＨｚ）：δ２．４３（３Ｈ，ｓ），７．１８−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．３３−７．７０（７Ｈ，ｍ），７．９０−７．９６（１Ｈ，ｍ），９．２７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，３７６ＭＨｚ）：δ−１２２．３．
（実施例２０）
Figure 2013023476
 Ｎ−（２−イソプロピルフェニル）−３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）ブタンアミド１４４ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール３．０ｍＬ、フェニルヒドラジン７４μＬ（０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、トリエチルアミン２０８μＬ（１．５０ｍｍｏｌ）を加えた。さらに８０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、淡黄色固体の５−フルオロ−Ｎ−（２−イソプロピルフェニル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドを得た（１２８ｍｇ、収率７６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，４００ＭＨｚ）：δ１．１７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．４０（３Ｈ，ｓ），３．２１（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．１８−７．６９（９Ｈ，ｍ），９．３２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，３７６ＭＨｚ）：δ−１２３．７．
（実施例２１）
Figure 2013023476
 Ｎ−（２−ビフェニリル）−３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）ブタンアミド１６１ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール６．０ｍＬ、フェニルヒドラジン７４μＬ（０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、トリエチルアミン２０８μＬ（１．５０ｍｍｏｌ）を加えた。さらに８０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、淡黄色固体のＮ−（２−ビフェニリル）−５−フルオロ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドを得た（１２６ｍｇ、収率６８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，４００ＭＨｚ）：δ２．２３（３Ｈ，ｓ），７．２７−７．６０（１３Ｈ，ｍ），７．６９−７．７７（１Ｈ，ｍ），９．０４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，３７６ＭＨｚ）：δ−１２３．９．
（実施例２２）
Figure 2013023476
 ３−オキソ−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−（トリフルオロメチル）ブタンアミド６５ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール２．０ｍＬ、（３−トリフルオロメチルフェニル）ヒドラジン４９μＬ（０．３７５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、トリエチルアミン１５６μＬ（１．１２５ｍｍｏｌ）を加えた。さらに８０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、淡黄色固体の５−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（ｐ−トリル）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドを得た（５９ｍｇ、収率７０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム，４００ＭＨｚ）：δ２．３４（３Ｈ，ｓ），２．５９（３Ｈ，ｓ），７．１２−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．６１−７．６８（２Ｈ，ｍ），７．８１−８．００（２Ｈ，ｍ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（重クロロホルム，３７６ＭＨｚ）：δ−６３．１（３Ｆ），−１２３．８（１Ｆ）．
（実施例２３）
Figure 2013023476
 ３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）ブタンアミド８５ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール１．０ｍＬを加え、さらに（２，４−ジフルオロフェニル）ヒドラジン塩酸塩１３５ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１０４μＬ（０．７５ｍｍｏｌ）、エタノール２．０ｍＬの混合溶液を加えた。室温で２時間撹拌した後、トリエチルアミン３１２μＬ（２．２５ｍｍｏｌ）を加えた。さらに８０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄することで淡黄色固体の５−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドを得た（６０ｍｇ、収率４７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，４００ＭＨｚ）：δ２．３４（３Ｈ，ｓ），７．０５−７．４５（３Ｈ，ｍ），７．５６−７．７９（２Ｈ，ｍ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，３７６ＭＨｚ）：δ−１０７．０（１Ｆ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），−１１８．７（１Ｆ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１５．９），−１２４．１（１Ｆ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ）．
（実施例２４）
Figure 2013023476
 ３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）ブタン酸エチル９９ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール３．０ｍＬ、イソプロピルヒドラジン５６ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、淡黄色固体の５−フルオロ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを得た（４４ｍｇ、収率４１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム，４００ＭＨｚ）：δ１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），δ１．４７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．４０（３Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４７（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（重クロロホルム，３７６ＭＨｚ）：δ−１２３．４．
（実施例２５）
Figure 2013023476
 ３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）ブタン酸エチル１９８ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール５．０ｍＬ、（２−ヒドロキシエチル）ヒドラジン１０２μＬ（１．５ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、淡黄色固体の５−フルオロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを得た（１２５ｍｇ、収率５８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，４００ＭＨｚ）：δ１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．２７（３Ｈ，ｓ），３．６５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，３７６ＭＨｚ）：δ−１２３．１．
（実施例２６）
Figure 2013023476
 ４−メチル−３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）ペンタン酸エチル１１３ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール３．０ｍＬ、フェニルヒドラジン７４μＬ（０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、黄色固体の５−フルオロ−３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを得た（７９ｍｇ、収率５７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム，４００ＭＨｚ）：δ１．３３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．５２（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．３２−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．４３−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．６０−７．６８（２Ｈ，ｍ）
１９Ｆ−ＮＭＲ（重クロロホルム，３７６ＭＨｚ）：δ−１１９．４．
（実施例２７）
Figure 2013023476
 ３−オキソ−３−（ｐ−トリル）−２−（トリフルオロメチル）プロパン酸エチル１３７ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール３．０ｍＬ、メチルヒドラジン４０μＬ（０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより無色固体の５−フルオロ−１−メチル−３−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを得た（７９ｍｇ、収率６０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，４００ＭＨｚ）：δ１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３３（３Ｈ，ｓ），３．７５（３Ｈ，ｄ，ＪＨＦ＝１．５Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，３７６ＭＨｚ）：δ−１２１．５．
（実施例２８）
Figure 2013023476
 ３−（４−ブロモフェニル）−３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）プロパン酸エチル１７０ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール３．０ｍＬ、メチルヒドラジン４０μＬ（０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより無色固体の３−（４−ブロモフェニル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを得た（１２４ｍｇ、収率７６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，４００ＭＨｚ）：δ１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．７８（３Ｈ，ｄ，ＪＨＦ＝１．４Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．３３−７．４２（１Ｈ，ｍ），７．５７−７．６９（２Ｈ，ｍ），７．８２−７．８７（１Ｈ，ｍ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，３７６ＭＨｚ）：δ−１２１．０．
（実施例２９）
Figure 2013023476
 ３−（３−ブロモ−４−トリフルオロメチルフェニル）−３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）プロパン酸エチル１０２ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール２．０ｍＬ、メチルヒドラジン２０μＬ（０．３７５ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより無色固体の３−（３−ブロモ−４−トリフルオロメチルフェニル）−５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを得た（４６ｍｇ、収率４７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，４００ＭＨｚ）：δ１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８１（３Ｈ，ｄ，ＪＨＦ＝１．４Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．８４−７．９４（２Ｈ，ｍ），８．１５−８．２０（１Ｈ，ｍ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，３７６ＭＨｚ）：δ−６１．５（３Ｆ），−１２１．５（１Ｆ）．
（実施例３０）
Figure 2013023476
 ３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）ブタン酸エチル１９８ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール５．０ｍＬ、フェニルヒドラジン１９７μＬ（２．００ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、黄色油状の３−フェニルヒドラゾノ−２−（トリフルオロメチル）ブタン酸エチルを得た（１９９ｍｇ、収率６９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，４００ＭＨｚ）：δ１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．９８（３Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６６（１Ｈ，ｑ，ＪＨＦ＝９．０Ｈｚ），６．７１−６．７９（１Ｈ，ｍ），７．０３−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．２１（２Ｈ，ｍ），９．２５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，３７６ＭＨｚ）：δ−６５．０（ｄ，ＪＦＨ＝９．０Ｈｚ）．
（実施例３１）
Figure 2013023476
 実施例３０で得た３−フェニルヒドラゾノ−２−（トリフルオロメチル）ブタン酸エチル１４４ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール３．０ｍＬ、トリエチルアミン１０４μＬ（０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で１時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、無色固体の５−フルオロ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを得た（７７ｍｇ、収率６２％）。
（実施例３２）
Figure 2013023476
 ３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）ブタン酸エチル９９ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール１．０ｍＬを加え、さらに（２−クロロフェニル）ヒドラジン塩酸塩１３４ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１０４μＬ（０．７５ｍｍｏｌ）、エタノール２．０ｍＬの混合溶液を加えた。室温で２時間撹拌した後、得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、淡黄色油状の３−（２−クロロフェニル）ヒドラゾノ−２−（トリフルオロメチル）ブタン酸エチルを得た（１２１ｍｇ、収率７５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，４００ＭＨｚ）：δ１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．０７（３Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．８０（１Ｈ，ｑ，ＪＨＦ＝８．９Ｈｚ），６．８２−６．９０（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．３３−７．４０（２Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，３７６ＭＨｚ）：δ−６４．８（ｄ，ＪＦＨ＝８．９Ｈｚ）．
（実施例３３）
Figure 2013023476
 実施例３２で得た３−（２−クロロフェニル）ヒドラゾノ−２−（トリフルオロメチル）ブタン酸エチル８１ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール２．０ｍＬ、トリエチルアミン６９μＬ（０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で１時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、淡黄色固体の１−（２−クロロフェニル）−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを得た（４９ｍｇ、収率６９％）。
（実施例３４）
Figure 2013023476
 ３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）オキソブタン酸エチル９９ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール１．０ｍＬを加え、さらに（ｍ−トリル）ヒドラジン塩酸塩７９ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン６９μＬ（０．５０ｍｍｏｌ）、エタノール２．０ｍＬの混合溶液を加えた。室温で２時間撹拌した後、得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、黄色油状の３−（ｍ−トリル）ヒドラゾノ−２−（トリフルオロメチル）ブタン酸エチルを得た（９０ｍｇ、収率６０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，４００ＭＨｚ）：δ１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．９６（３Ｈ，ｓ），２．２２（３Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６４（１Ｈ，ｑ，ＪＨＦ＝９．０Ｈｚ），６．５３−６．６１（１Ｈ，ｍ），６．８１−６．９３（２Ｈ，ｍ），７．０１−７．１０（１Ｈ，ｍ），９．１８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，３７６ＭＨｚ）：δ−６５．０（ｄ，ＪＦＨ＝９．０Ｈｚ）．
（実施例３５）
Figure 2013023476
 実施例３４で得た３−（ｍ−トリル）ヒドラゾノ−２−（トリフルオロメチル）ブタン酸エチル７６ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、ジメチルスルホキシド２．０ｍＬ、トリエチルアミン６９μＬ（０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で１時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、淡黄色固体の５−フルオロ−３−メチル−１−（ｍ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを得た（４７ｍｇ、収率７２％）。
（実施例３６）
Figure 2013023476
 ３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）ブタン酸エチル９９ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール１．０ｍＬを加え、さらに（４−メトキシフェニル）ヒドラジン塩酸塩８７ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン６９μＬ（０．５０ｍｍｏｌ）、エタノール２．０ｍＬの混合溶液を加えた。室温で２時間撹拌した後、得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、黄色油状の３−（４−メトキシフェニル）ヒドラゾノ−２−（トリフルオロメチル）ブタン酸エチルを得た（６０ｍｇ、収率３８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，４００ＭＨｚ）：δ１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．９５（３Ｈ，ｓ），３．６７（３Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６２（１Ｈ，ｑ，ＪＨＦ＝９．０Ｈｚ），６．８０（２Ｈ，ｄ，ＪＨＦ＝９．０Ｈｚ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），９．０３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，３７６ＭＨｚ）：δ−６５．１（ｄ，ＪＦＨ＝９．０Ｈｚ）．
（実施例３７）
Figure 2013023476
 実施例３６で得た３−（４−メトキシフェニル）ヒドラゾノ−２−（トリフルオロメチル）ブタン酸エチル８０ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２．０ｍＬ、トリエチルアミン６９μＬ（０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、淡黄色固体の５−フルオロ−１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを得た（１５ｍｇ、収率２２％）。
（実施例３８）
Figure 2013023476
 ３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）ブタンアミド８５ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール３．０ｍＬ、フェニルヒドラジン４９μＬ（０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、無色固体の３−フェニルヒドラゾノ−２−（トリフルオロメチル）ブタンアミドを得た（９７ｍｇ、収率７５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，４００ＭＨｚ）：δ１．９９（３Ｈ，ｓ），４．１８（１Ｈ，ｑ，ＪＨＦ＝９．５Ｈｚ），６．７０−６．７８（１Ｈ，ｍ），７．０６−７．１３（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７６（１Ｈ，ｂｒｓ），９．１３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，３７６ＭＨｚ）：δ−６４．６（ｄ，ＪＦＨ＝９．５Ｈｚ）．
（実施例３９）
Figure 2013023476
 実施例３８で得た３−フェニルヒドラゾノ−２−（トリフルオロメチル）ブタンアミド６５ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール２．０ｍＬ、トリエチルアミン１５６μＬ（１．１２５ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、無色固体の５−フルオロ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドを得た（３９ｍｇ、収率７１％）。
（実施例４０）
トリエチルアミン１５６μＬ（１．１２５ｍｍｏｌ）に替えて炭酸カリウム６９ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）を用い、室温で２時間撹拌した以外は、全て実施例３９と同じ反応操作を行った。内部標準物質として２，２，２−トリフルオロエタノールを用い、１９Ｆ−ＮＭＲにより５−フルオロ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの生成を確認した（ＮＭＲ収率５１％）。
（実施例４１）
Figure 2013023476
 Ｎ−（２−クロロフェニル）−３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）ブタンアミド１４０ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール３．０ｍＬ、フェニルヒドラジン７４μＬ（０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、黄色油状のＮ−（２−クロロフェニル）−３−フェニルヒドラゾノ−２−（トリフルオロメチル）ブタンアミドを得た（１１８ｍｇ、収率６４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，４００ＭＨｚ）：δ２．０６（３Ｈ，ｓ），４．６７（１Ｈ，ｑ，ＪＨＦ＝９．１Ｈｚ），６．７１−６．７９（１Ｈ，ｍ），７．０８−７．２８（５Ｈ，ｍ），７．３１−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．４７−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．６１−７．６８（１Ｈ，ｍ），９．２７（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．０７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，３７６ＭＨｚ）：δ−６４．４（ｄ，ＪＦＨ＝９．１Ｈｚ）．
（実施例４２）
Figure 2013023476
 実施例４１で得たＮ−（２−クロロフェニル）−３−フェニルヒドラゾノ−２−（トリフルオロメチル）ブタンアミド９２ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール２．０ｍＬ、トリエチルアミン１０４μＬ（０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、淡黄色固体のＮ−（２−クロロフェニル）−５−フルオロ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドを得た（３０ｍｇ、収率３６％）。
（実施例４３）
Figure 2013023476
 Ｎ−（２−イソプロピルフェニル）−３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）ブタンアミド１４４ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール３．０ｍＬ、フェニルヒドラジン７４μＬ（０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、黄色油状のＮ−（２−イソプロピルフェニル）−３−フェニルヒドラゾノ−２−（トリフルオロメチル）ブタンアミドを得た（７５ｍｇ、収率４０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，４００ＭＨｚ）：δ１．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．０６（３Ｈ，ｓ），３．１０（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．５４（１Ｈ，ｑ，ＪＨＦ＝９．１Ｈｚ），６．７３−６．７８（１Ｈ，ｍ），７．１１−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．２５（５Ｈ，ｍ），７．３０−７．３４（１Ｈ，ｍ），９．２６（１Ｈ，ｂｒｓ），９．８８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，３７６ＭＨｚ）：δ−６４．４（ｄ，ＪＦＨ＝９．１Ｈｚ）．
（実施例４４）
Figure 2013023476
 実施例４３で得たＮ−（２−イソプロピルフェニル）−３−フェニルヒドラゾノ−２−（トリフルオロメチル）ブタンアミド９４ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、ジメチルスルホキシド２．０ｍＬ、トリエチルアミン１０４μＬ（０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、淡黄色固体の５−フルオロ−Ｎ−（２−イソプロピルフェニル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドを得た（１９ｍｇ、収率２２％）。
（実施例４５）
Figure 2013023476
 Ｎ−（２−ビフェニリル）−３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）ブタンアミド１６１ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール６．０ｍＬ、フェニルヒドラジン７４μＬ（０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、淡黄色固体のＮ−（２−ビフェニリル）−３−フェニルヒドラゾノ−２−（トリフルオロメチル）ブタンアミドを得た（１４７ｍｇ、収率７１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，４００ＭＨｚ）：δ１．９０（３Ｈ，ｓ），４．３６（１Ｈ，ｑ，ＪＨＦ＝９．２Ｈｚ），６．７１−６．７９（１Ｈ，ｍ），７．０７−７．５１（１３Ｈ，ｍ），９．２１（１Ｈ，ｂｒｓ），９．７８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，３７６ＭＨｚ）：δ−６４．４（ｄ，ＪＦＨ＝９．２Ｈｚ）．
（実施例４６）
Figure 2013023476
 実施例４５で得たＮ−（２−ビフェニリル）−３−フェニルヒドラゾノ−２−トリフルオロメチルブタンアミド１０３ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール４．０ｍＬ、トリエチルアミン１０４μＬ（０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、淡黄色固体のＮ−（２−ビフェニリル）−５−フルオロ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドを得た（５７ｍｇ、収率６１％）。
（実施例４７）
Figure 2013023476
 ３−オキソ−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−（トリフルオロメチル）ブタンアミド１３０ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール３．０ｍＬ、（３−トリフルオロメチルフェニル）ヒドラジン９８μＬ（０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、淡黄色固体のＮ−（ｐ−トリル）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ヒドラゾノ−２−（トリフルオロメチル）ブタンアミドを得た（１６１ｍｇ、収率７７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム，４００ＭＨｚ）：δ２．１２（３Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），４．１３（１Ｈ，ｑ，ＪＨＦ＝８．７Ｈｚ），７．０８−７．２４（４Ｈ，ｍ），７．３２−７．５０（５Ｈ，ｍ），８．１７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（重クロロホルム，３７６ＭＨｚ）：δ−６３．１（３Ｆ），−６５．７（３Ｆ，ｄ，ＪＦＨ＝８．７Ｈｚ）．
（実施例４８）
Figure 2013023476
 実施例４７で得たＮ−（ｐ−トリル）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ヒドラゾノ−２−トリフルオロメチルブタンアミド１０４ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール２．０ｍＬ、トリエチルアミン１５６μＬ（１．１２５ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、淡黄色固体の５−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（ｐ−トリル）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドを得た（６５ｍｇ、収率７７％）。
（実施例４９）
Figure 2013023476
 ３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）ブタンアミド８５ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール１．０ｍＬを加え、さらに（２，４−ジフルオロフェニル）ヒドラジン塩酸塩１３５ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１０４μＬ（０．７５ｍｍｏｌ）、エタノール２．０ｍＬの混合溶液を加えた。室温で２時間撹拌した後、得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、淡黄色固体の３−（２，４−ジフルオロフェニル）ヒドラゾノ−２−（トリフルオロメチル）ブタンアミドを得た（９９ｍｇ、収率６７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，４００ＭＨｚ）：δ２．０３（３Ｈ，ｓ），４．２２（１Ｈ，ｑ，ＪＨＦ＝９．４Ｈｚ），６．９３−７．０４（１Ｈ，ｍ），７．１３−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．５１（２Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｂｒｓ），８．５９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド，３７６ＭＨｚ）：δ−６４．５（３Ｆ，ｄ，ＪＦＨ＝９．４Ｈｚ），−１２２．８（１Ｆ），−１２７．９（１Ｆ）．
（実施例５０）
Figure 2013023476
 実施例４９で得た３−（２，４−ジフルオロフェニル）ヒドラゾノ−２−（トリフルオロメチル）ブタンアミド７４ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール２．０ｍＬ、トリエチルアミン１５６μＬ（１．１２５ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却した。得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄することで淡黄色固体の５−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドを得た（２０ｍｇ、収率３１％）。
（実施例５１）
Figure 2013023476
 ３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）ブタン酸エチル１５９ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール２．０ｍＬを加え、さらにシクロヘキシルヒドラジン塩酸塩１８１ｍｇ（１．２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１６６μＬ（１．２０ｍｍｏｌ）、エタノール３．０ｍＬの混合溶液を加えた。室温で１２時間撹拌した後、得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、黄色油状の１−シクロヘキシル−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを得た（９１ｍｇ、収率４５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム、４００ＭＨｚ）：δ１．１９−１．４５（５Ｈ，ｍ），１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．７６−２．０１（５Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ），３．９６−４．１１（１Ｈ，ｍ），４．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
１９Ｆ−ＮＭＲ（重クロロホルム、３７６ＭＨｚ）：δ−１２３．４．
（実施例５２）
Figure 2013023476
 ３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）ブタン酸エチル１９８ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール５．０ｍＬを加え、さらにイソプロピルヒドラジン７４ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、得られた溶液に水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル層を乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、無色油状の３−イソプロピルヒドラゾノ−２−（トリフルオロメチル）ブタン酸エチル（１７ｍｇ、収率７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム、４００ＭＨｚ）：δ１．１４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．１５３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．８４（３Ｈ，ｓ），３．４８（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．０４（１Ｈ，ｑ，ＪＨＦ＝８．９Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．７０（３Ｈ，ｂｒｓ）
１９Ｆ−ＮＭＲ（重クロロホルム、３７６ＭＨｚ）：δ−６６．０（ｄ，ＪＦＨ＝８．９Ｈｚ）．
（実施例５３）
Figure 2013023476
 ３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）ブタン酸エチル１５９ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ）をアルゴン置換した反応容器に量り取り、エタノール５．０ｍＬを加え、さらにイソプロピルヒドラジン８９ｍｇ（１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、内部標準物質として２，２，２−トリフルオロエタノールを用い、１９Ｆ−ＮＭＲにより３−イソプロピルヒドラゾノ−２−（トリフルオロメチル）ブタン酸エチル（ＮＭＲ収率２２％）と１−イソプロピル−３−メチル−５−フルオロピラゾール−４−カルボン酸エチル（ＮＭＲ収率４７％）の生成を確認した。さらに、室温で１１時間撹拌した後、１９Ｆ−ＮＭＲにより３−イソプロピルヒドラゾノ−２−（トリフルオロメチル）ブタン酸エチルの消失と、３−イソプロピルヒドラゾノ−２−（トリフルオロメチル）ブタン酸エチル（ＮＭＲ収率５８％）の生成を確認した。

Claims (4)

  1. 一般式（１）
    Figure 2013023476
     （式中、Ｒ１は、炭素数１〜６のアルキル基、または、ハロゲン原子、メチル基もしくはトリフルオロメチル基で置換されていてもよいフェニル基を表す。Ｘは、酸素原子またはイミノ基を表す。Ｘが酸素原子のとき、Ｒ２は、炭素数１〜４のアルキル基を表す。Ｘがイミノ基のとき、Ｒ２は、フェニル基またはビフェニリル基を表し、これらは、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のフルオロアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基、もしくは炭素数１〜３のフルオロアルコキシ基で置換されていてもよい。）で表されるα−トリフルオロメチル−β−ケトカルボン酸類と、一般式（２）
    Figure 2013023476
     （式中、Ｒ３は、水酸基で置換されていてもよい炭素数１〜８のアルキル基、または、ハロゲン原子、メチル基、メトキシ基もしくはトリフルオロメチル基で置換されていてもよいフェニル基を表す。）で表されるヒドラジン類を、場合によっては塩基の存在下に反応させることを特徴とする一般式（３）
    Figure 2013023476
     （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸは、前記と同じ内容を表す。）で表される５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸類の製造方法。
  2. 一般式（１）
    Figure 2013023476
     （式中、Ｒ１は、炭素数１〜６のアルキル基、または、ハロゲン原子、メチル基もしくはトリフルオロメチル基で置換されていてもよいフェニル基を表す。Ｘは、酸素原子またはイミノ基を表す。Ｘが酸素原子のとき、Ｒ２は、炭素数１〜４のアルキル基を表す。Ｘがイミノ基のとき、Ｒ２は、フェニル基またはビフェニリル基を表し、これらは、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のフルオロアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基、もしくは炭素数１〜３のフルオロアルコキシ基で置換されていてもよい。）で表されるα−トリフルオロメチル−β−ケトカルボン酸類と、一般式（２）
    Figure 2013023476
     （式中、Ｒ３は、水酸基で置換されていてもよい炭素数１〜８のアルキル基、または、ハロゲン原子、メチル基、メトキシ基もしくはトリフルオロメチル基で置換されていてもよいフェニル基を表す。）で表されるヒドラジン類を、場合によっては塩基の存在下に反応させて一般式（４）
    Figure 2013023476
     （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸは、前記と同じ内容を表す。）で表されるα−トリフルオロメチル−β−ヒドラゾノカルボン酸類を得、次いで、場合によっては塩基の存在下に環化させることを特徴とする一般式（３）
    Figure 2013023476
     （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸは、前記と同じ内容を表す。）で表される５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸類の製造方法。
  3. 一般式（４）
    Figure 2013023476
     （式中、Ｒ１は、炭素数１〜６のアルキル基、または、ハロゲン原子、メチル基もしくはトリフルオロメチル基で置換されていてもよいフェニル基を表す。Ｘは、酸素原子またはイミノ基を表す。Ｘが酸素原子のとき、Ｒ２は、炭素数１〜４のアルキル基を表す。Ｘがイミノ基のとき、Ｒ２は、フェニル基またはビフェニリル基を表し、これらは、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のフルオロアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基、もしくは炭素数１〜３のフルオロアルコキシ基で置換されていてもよい。Ｒ３は、水酸基で置換されていてもよい炭素数１〜８のアルキル基、または、ハロゲン原子、メチル基、メトキシ基もしくはトリフルオロメチル基で置換されていてもよいフェニル基を表す。）で表されるα−トリフルオロメチル−β−ヒドラゾノカルボン酸類。
  4. 一般式（１）
    Figure 2013023476
     （式中、Ｒ１は、炭素数１〜６のアルキル基、または、ハロゲン原子、メチル基もしくはトリフルオロメチル基で置換されていてもよいフェニル基を表す。Ｘは、酸素原子またはイミノ基を表す。Ｘが酸素原子のとき、Ｒ２は、炭素数１〜４のアルキル基を表す。Ｘがイミノ基のとき、Ｒ２は、フェニル基またはビフェニリル基を表し、これらは、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のフルオロアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基、もしくは炭素数１〜３のフルオロアルコキシ基で置換されていてもよい。）で表されるα−トリフルオロメチル−β−ケトカルボン酸類と、一般式（２）
    Figure 2013023476
     （式中、Ｒ３は、水酸基で置換されていてもよい炭素数１〜８のアルキル基、または、ハロゲン原子、メチル基、メトキシ基もしくはトリフルオロメチル基で置換されていてもよいフェニル基を表す。）で表されるヒドラジン類を、場合によっては塩基の存在下に反応させることを特徴とする一般式（４）
    Figure 2013023476
     （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸは、前記と同じ内容を表す。）で表されるα−トリフルオロメチル−β−ヒドラゾノカルボン酸類の製造方法。
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