CN101395142B - 4-氨基-1,5-取代的1,5-二氢-咪唑-2-酮 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式I化合物及其可药用的酸加成盐，其中R1是-(CH2)n-芳基或-(CH2)n-杂芳基，其中该基团是未取代的或者被一个或多个选自如下的取代基取代：卤素、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、低级烷基、氰基、硝基、-O-被卤素取代的低级烷基或吗啉基；R2是-(CH2)n-芳基或-(CH2)n-杂芳基，其中该基团是未取代的或被一个或多个选自低级烷基、低级烷氧基、卤素或-N(低级烷基)2的取代基取代；R3是氢或低级烷基；R4是-(CH2)n-芳基或-(CH2)n-杂芳基，其中该基团是未取代的或者被一个或多个选自卤素或低级烷氧基的取代基取代，或者是低级烷基、-(CH2)n-环烷基；或者R3和R4与N原子一起形成杂环；n是0、1或2。已经出人意料地发现，通式I化合物或其互变异构体是良好的甘氨酸转运体1(GlyT-1)抑制剂，并且它们对甘氨酸转运体2(GlyT-2)抑制剂而言有良好选择性，可用于治疗精神***症。

Description

4-氨基-1,5-取代的1,5-二氢-咪唑-2-酮
本发明涉及通式I化合物及其可药用的酸加成盐，
Figure G2007800073091D00011
其中
R1是-(CH2)n-芳基或-(CH2)n-杂芳基，其中该基团是未取代的或者被一个或多个选自如下的取代基取代：卤素、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、低级烷基、氰基、硝基、-O-被卤素取代的低级烷基或吗啉基；
R2是-(CH2)n-芳基或-(CH2)n-杂芳基，其中该基团是未取代的或被一个或多个选自低级烷基、低级烷氧基、卤素或-N(低级烷基)2的取代基取代；
R3是氢或低级烷基；
R4是-(CH2)n-芳基或-(CH2)n-杂芳基，其中该基团是未取代的或者被一个或多个选自卤素或低级烷氧基的取代基取代，或者是低级烷基、-(CH2)n-环烷基；或者
R3和R4与N原子一起形成杂环；
n  是0、1或2。
如果R3是氢，则式I结构还包括其式IA的互变异构形式及其可药用的酸加成盐：
Figure G2007800073091D00012
其中
R1是-(CH2)n-芳基或-(CH2)n-杂芳基，其中该基团是未取代的或者被一个或多个选自如下的取代基取代：卤素、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、低级烷基、氰基、硝基、-O-被卤素取代的低级烷基或吗啉基；
R2是-(CH2)n-芳基或-(CH2)n-杂芳基，其中该基团是未取代的或被一个或多个选自低级烷基、低级烷氧基、卤素或-N(低级烷基)2的取代基取代；
R4是-(CH2)n-芳基或-(CH2)n-杂芳基，其中该基团是未取代的或者被一个或多个选自卤素或低级烷氧基的取代基取代，或者是低级烷基、-(CH2)n-环烷基；或者
n  是0、1或2。
本发明涉及通式I或IA化合物、包含它们的药物组合物以及它们在治疗神经学和神经精神病学紊乱中的用途。已经出人意料地发现，通式I或IA化合物是甘氨酸转运体1(GlyT-1)的良好抑制剂，并且它们对甘氨酸转运体2(GlyT-2)抑制剂而言有良好选择性。
精神***症是以发作性阳性症状(如妄想、幻觉、思维障碍和精神病)和持续性阴性症状(如情感冷淡、注意力受损和社交回避)以及认知缺损为特征的发展性和破坏性神经疾病(Lewis DA和Lieberman JA，Neuron，28：325-33，2000)。数十年的研究聚焦于“多巴胺能活动过度”假说，它产生了涉及阻断多巴胺能***的治疗介入(Vandenberg RJ和Aubrey KR.，Exp.Opin.Ther.Targets，5(4)：507-518，2001；Nakazato A和Okuyama S等人，Exp.Opin.Ther.Patents，10(1)：75-98，2000)。这种药理学途径不是很好地解决了阴性和认知症状，而它们是功能结果的预测者(Sharma T.，Br.J.Psychiatry，174(增刊28)：44-51，1999)。
在20世纪60年代中期，基于由非竞争性NMDA受体拮抗剂化合物象苯环利定(PCP)和相关药物(***)阻断谷氨酸***引起的致幻觉作用，提出了精神***症的补充模型。有趣的是，在健康志愿者中，PCP-诱导的致幻觉作用掺合有阳性和阴性症状以及认知机能障碍，由此非常贴切地模拟了患者的精神***症(Javitt DC等人，Biol.Psychiatry，45：668-679，1999)。此外，表达降低的NMDAR1亚基水平的转基因小鼠表现出的行为异常与精神***症的药理学诱导模型中所观察到的行为异常类似，这支持了其中NMDA受体活性降低导致精神***症样行为的模型(Mohn AR等人，Cell，98：427-236，1999)。
谷氨酸神经传递，特别是NMDA受体活性，在突触可塑性、学习和记忆中起关键作用，以便NMDA受体表现出可作为通往突触可塑性和记忆形成的阈的分级开关起作用(Wiley，NY；Bliss TV和Collingridge GL，Nature，361：31-39，1993)。过表达NMDA NR2B亚基的转基因小鼠表现出突触可塑性增加以及学习和记忆能力较佳(Tang JP等人，Natur，401-63-69，1999)。
因此，如果谷氨酸缺乏参与精神***症的病理生理学，那么谷氨酸传递增加，特别是经由NMDA受体激活作用的传递增加，将预期可产生抗精神病和认知增强作用。
已知氨基酸甘氨酸在CNS中具有至少两种重要的功能。它作为与***敏感性甘氨酸受体结合的抑制性氨基酸起作用，并且还和谷氨酸一起作为N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体功能的基本共激动剂起作用来影响兴奋活性。虽然谷氨酸以活性依赖性方式从突触末端释放，但是甘氨酸显然以更恒定的水平存在，并且显示调节/控制其对谷氨酸产生应答的受体。
更有效的控制神经递质的突触浓度的方法之一是，影响它们在突触的再摄取。神经递质运转运体通过从胞外间隙除去神经递质起作用，并可控制它们的胞外寿命，由此调节突触传递的强度(Gainetdinov RR等人，Trends in Pharm.Sci.，23(8)：367-373，2002)。
甘氨酸转运体(它构成神经递质转运体的钠和氯家族的一部分)通过重新摄取甘氨酸进入突触前神经末端和周围精细的神经胶质过程而在突触后甘氨酸能作用的终止和维持甘氨酸胞外低水平中起重要作用。
已经从哺乳动物的脑中克隆了两种不同的甘氨酸转运体基因(GlyT-1和GlyT-2)，它们产生具有约50％氨基酸序列同源性的两种转运体。GlyT-1存在四种来自可变剪接和可变启动子用途的同工型(1a、1b、1c和1d)。在啮齿动物的脑中仅发现这些同工型中的两种(GlyT-1a和GlyT-1b)。GlyT-2还存在一定程度的异质性。在啮齿动物的脑中已经鉴别出两种GlyT-2同工型(2a和2b)。GlyT-1已知存在于CNS和外周组织中，而GlyT-2对CNS有特异性。GlyT-1主要分布在神经胶质，被发现不仅存在于与***敏感性甘氨酸受体相应的区域，而且还存在于这些区域之外，在那里它被假定参与调节NMDA受体功能(Lopez-Corcuera B等人，Mol. Mem.Biol.，18：13-20，2001)。由此，增加NMDA受体活性的一种策略是，通过抑制GlyT-1转运体增加突触NMDA受体的局部微环境中甘氨酸的浓度(Bergereon R.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，95：15730-15734，1998；Chen L.等人，J.Neurophysiol.，89(2)：691-703，2003)。
甘氨酸转运体抑制剂适用于治疗神经学和神经精神病学紊乱。所涉及疾病状态中的大多数是精神病，精神***症(Armer RE和Miller DJ，Exp.Opin.Ther.Patents，11(4)：563-572，2001)，精神病心境障碍如严重的重症抑郁性障碍、与精神障碍(如急性躁狂或抑郁)有关的心境障碍、与双相性精神障碍有关的心境障碍、与精神***症有关的心境障碍(Pralong ET等人，Prog.Neurobiol.，67：173-202，2002)，孤独症(Carlsson ML，J.Neural Trans.，105：525-535，1998)，认知障碍如痴呆，包括年龄相关性痴呆和阿尔茨海默氏型老年性痴呆，包括人在内的哺乳动物的记忆障碍，注意力缺陷障碍和疼痛(Armer RE和Miller DJ，Exp.Opin.Ther.Patents，11(4)：563-572，2001)。
因此，NMDA受体经由GlyT-1抑制作用的激活增加可产生治疗以下疾病的药物：精神病、精神***症、痴呆和其它认知过程受损的疾病，例如注意力缺陷紊乱或阿尔茨海默氏病。
本发明的目的是式I和IA化合物本身、式I和IA化合物及其可药用盐在制备用于治疗与NMDA受体经由Glyt-1抑制作用的激活相关的疾病的药物中的用途、它们的制备、基于本发明的化合物的药物以及它们的生产和式I和IA化合物在控制或预防疾病如精神病、记忆和学习功能障碍、精神***症、痴呆和其它认知过程受损的疾病例如注意力缺陷紊乱或阿尔茨海默氏病中的用途。
采用本发明的化合物的优选适应症是精神***症、认知缺损和阿尔茨海默氏病。
此外，本发明的目的是式I化合物的所有药用活性盐、所有外消旋混合物、它们所有相应的对映异构体和/和旋光异构体和互变异构形式。
如本文所用的术语“低级烷基”指含有1至6个碳原子的饱和直链或支链基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基等。优选的烷基是含有1至4个碳原子的基团。
如本文所用的术语“环烷基”指含有3至6个碳原子的饱和环。
如本文所用的术语“低级烷氧基”指经由氧原子连接的如上定义的含有1至6个碳原子的饱和直链或支链基团。
术语“卤素”指氯、碘、氟和溴。
术语“芳基”指由一个环或两个稠合的环组成的单价环状芳香族烃基，其中至少一个环是芳香性的，例如苯基、苄基、萘基或联苯基。
术语“杂芳基”指由一个环或两个稠合的环组成的单价芳香族碳环基团，其含有至少一个杂原子，例如吡啶基、吡唑基、呋喃基或噻吩基。
术语“被卤素取代的烷基”指例如下述基团：CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2CHF2、CH2CH2F、CH2CH2CF3、CH2CH2CH2CF3、CH2CH2Cl、CH2CF2CF3、CH2CF2CHF2、CF2CHFCF3、C(CH3)2CF3、CH(CH3)CF3或CH(CH2F)CH2F。
术语“杂环”指饱和或部分饱和的环系，其中N原子在1-位，例如氮杂环庚烷-1-基或3，4-二氢-异喹啉-1-基。
术语“可药用的酸加成盐”囊括与无机酸和有机酸形成的盐，所述的酸例如有盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
优选的本发明的化合物是如下定义的式I化合物，其中R1是被卤素取代的苯基，R2是苯基，且R4是苄基，例如：
(外消旋)-4-苄基氨基-1-(4-氯-苯基)-5-苯基-1，5-二氢-咪唑-2-酮，
(外消旋)-4-苄基氨基-1-(3，4-二氯-苯基)-5-苯基-1，5-二氢-咪唑-2-酮，或
(-)-4-苄基氨基-1-(4-氯-苯基)-5-苯基-1，5-二氢-咪唑-2-酮。
优选的本发明的化合物还是如下定义的式I化合物，其中R1是被卤素取代的苯基，R2是被低级烷基取代的苯基，且R4是苄基，例如：(外消旋)-4-苄基氨基-1-(3，4-二氯-苯基)-5-对甲苯基-1，5-二氢-咪唑-2-酮，或
(外消旋)-4-苄基氨基-1-(3，4-二氯-苯基)-5-(3，4-二甲基-苯基)-1，5-二氢-咪唑-2-酮。
优选的本发明的化合物是如下定义的式I化合物，其中R1和R2是被卤素取代的苯基，且R4是苄基，例如：
(外消旋)-4-苄基氨基-5-(4-氯-苯基)-1-(3，4-二氯-苯基)-1，5-二氢-咪唑-2-酮，
(外消旋)-4-苄基氨基-1-(3，4-二氯-苯基)-5-(4-氟-苯基)-1，5-二氢-咪唑-2-酮，或
(外消旋)-4-苄基氨基-1-(3-氯-4-氟-苯基)-5-(4-氟-苯基)-1，5-二氢-咪唑-2-酮。
优选的本发明的化合物是如下定义的式I化合物，其中R1是被卤素取代的苯基，R2是被甲氧基取代的苯基，且R4是苄基，例如(外消旋)-4-苄基氨基-1-(3，4-二氯-苯基)-5-(3-甲氧基-苯基)-1，5-二氢-咪唑-2-酮。
优选的本发明的化合物还是如下定义的式I化合物，其中R1是被卤素取代的苯基，R2是苯基，且R4是被卤素取代的苄基，例如外消旋-1-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-氟苄基氨基)-5-苯基-1，5-二氢-咪唑-2-酮。
优选的本发明的化合物还是如下定义的式I化合物，其中R1是被卤素取代的苯基，R2是苯基，且R4是低级烷基，例如：
外消旋-1-(3，4-二氯-苯基)-4-(3-甲基-丁基氨基)-5-苯基-1，5-二氢咪唑-2-酮，或
(外消旋)-1-(3，4-二氯-苯基)-4-己基氨基-5-苯基-1，5-二氢-咪唑-2-酮。
优选的本发明的化合物还是如下定义的式I化合物，其中R1是被卤素取代的苯基，R2是苯基，且R4是-CH2-环烷基，例如(外消旋)-4-(环己基甲基-氨基)-1-(3，4-二氯-苯基)-5-苯基-1，5-二氢-咪唑-2-酮。
本发明的式I化合物及其可药用盐可通过本领域已知的方法来制备，例如通过下述方法(a)或(b)来制备，所述方法包括：
a)使式II化合物进行溴化，
Figure G2007800073091D00061
然后与下式的胺反应，
NHR3R4
得到式I化合物，
Figure G2007800073091D00071
其中取代基R1、R2、R3和R4如上文定义，或者b)在一个步骤中使式(III)的伯胺R2NH2与氰酸钾、式(V)的胩和式(IV)的醛R1C(O)H反应，得到式I-1化合物：
Figure G2007800073091D00073
其中取代基R1、R2和R4如上文定义，和
如果需要的话，将所得化合物转化为可药用的酸加成盐。
式I化合物可以按照方法变体(a)和(b)和下述流程1或2来制备。原料可以自商业途径获得，或者是化学文献中已知的，或者可以按照本领域已知的方法制得。
                    流程1
流程1显示了4步合成法。
Figure G2007800073091D00074
1)异氰酸酯与氨基酮在碱的存在下反应，得到3-(2-氧代)-脲衍生物；
2)3-(2-氧代)-脲衍生物在浓盐酸存在下进行环化，形成1，5-取代的-1，3-二氢-咪唑-2-酮衍生物；
3)1，5-取代的-1，3-二氢-咪唑-2-酮衍生物进行溴化；
4)然后与伯胺反应，形成通式I的化合物。
步骤1：合成式IX的脲
向式VIII化合物和式VII化合物的混悬液中加入碳酸钠水溶液。将反应混合物于室温搅拌过夜，得到沉淀，将其滤出。将沉淀以常规方式进行后处理。
步骤2：合成式II的1，3-二氢-咪唑-2-酮
于室温向式IX中加入浓盐酸，形成混悬液。将反应混合物搅拌1周直至混悬液已经转化为相应的式II化合物。
步骤3和4：1，5-二苯基-1，3-二氢-咪唑-2-酮的溴化和胺化
在分子筛
Figure G2007800073091D00081
的存在下，采用注射器向式II化合物在无水氯仿的溶液中滴加溴在氯仿中的溶液。将反应混合物于0℃搅拌直至通过TLC观察溴化完全。然后经由注射器加入式NHR3R4的胺，使反应物温热至室温，然后于约65℃加热24小时。反应自始自终在氮气下进行。
式I化合物还可通Ugi反应制得(Liebigs Ann.Chem.，1963，80，670或Chem.Ber.，1964，97，2276或Angew.Chem.，1962，74，9)。这是伯胺、氰酸钾、胩和醛或酮的一步反应，如流程2所示。
                    流程2
Figure G2007800073091D00082
将式IV的醛和相应的式V胩在甲醇中的混合物用式VI氰酸钾在水中的溶液进行处理。加入式III化合物和盐酸吡啶鎓，将混合物于室温搅拌约48小时。滤出固体形式，用***研制，得到式I-1化合物或相应的互变异构体。
化合物的分离和纯化
如果需要的话，本文所述的化合物和中间体的分离和纯化可通过任意适宜的分离或纯化方法进行，例如过滤、萃取、结晶、柱色谱法、薄层色谱法、厚层色谱法、制备型低压或高压液相色谱法或者这些方法的联合。适宜的分开或分离方法的具体说明可以通过参考下文的制备例和实施例来进行。但是，当然可以使用其它等同的分开或分离方法。式I的手性化合物的外消旋混合物可以采用手性HPLC进行分离。
式I化合物的盐
式I化合物可以是碱性的，例如其中基团R3含有碱性基团如脂肪族或芳香族胺部分的情况。在这种情况下，式I化合物可以转化为相应的酸加成盐。
该转化通过用至少化学计算量的适宜酸进行处理来完成，所述的酸例如有盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等以及有机酸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。通常而言，游离碱被溶于惰性有机溶剂如***、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇等中，并且酸被加入类似的溶剂中。温度维持在0℃至50℃之间。所得的盐自发地沉淀出，或者可以通过具有较低极性的溶剂从溶液中析出。
式I碱性化合物的酸加成盐可以通过用至少化学计算当量的适宜碱如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钠、氨等进行处理而转相应的游离碱。
式I化合物及其可药用的加成盐具有有价值的药理性质。具体而言，已经发现本发明的化合物是良好的甘氨酸转运体1(GlyT-1)抑制剂。
按照下文的测试研究化合物。
                 溶液和材料
DMEM完全培养基：营养素混合物F-12(吉博考生命技术公司(GibcoLife technologies))、胎牛血清(FBS)5％(吉博考生命技术公司)、青霉素/链霉素1％(吉博考生命技术公司)、潮霉素0.6mg/ml(吉博考生命技术公司)、谷氨酰胺1mM(吉博考生命技术公司)
摄取缓冲液(UB)：150mM NaCl、10mM Hepes-Tris(pH7.4)、1mMCaCl2、2.5mM KCl、2.5mM MgSO4、10mM(+)D-葡萄糖。
用mGlyT-1b cDNA稳定转染的Flp-inTM-CHO(英杰(Invitrogen)公司，目录号R758-07)细胞。
甘氨酸摄取抑制分析(mGlyT-1b)
在第1天，将用mGlyT-1b cDNA转染的哺乳动物细胞(Flp-inTM-CHO)以40,000个细胞/孔的密度铺在96-孔培养板上不含有潮霉素的F-12完全培养基中。在第2天，吸取培养基，细胞用摄取缓冲液(UB)洗涤两次。然后将细胞在(i)没有潜在竞争剂、(ii)有10mM非放射性甘氨酸、(iii)有各浓度潜在竞争剂的存在下于22℃孵育20分钟。采用一系列浓度的潜在抑制剂获得数据，计算抑制剂产生50％作用的浓度(例如IC50，竞争剂抑制甘氨酸摄取50％的浓度)。然后立即加入含有[3H]-甘氨酸60nM(11-16Ci/mmol)和25μM非放射性甘氨酸的溶液。将培养板在轻微振摇下孵育，吸取混合物并用冰冷的UB洗涤(三次)，从而中止反应。将细胞用闪烁液溶解，振摇3小时，采用闪烁计数器对细胞中的放射性强度进行计数。
优选的化合物对GlyT-1而言显示出0.007至0.1的IC50(μM)，如下表所示：
 
    实施例       IC50(μM)     实施例       IC50(μM)
    10           0.062         44           0.058    
    13           0.076         50           0.062    
    24           0.04          51           0.007    
    25           0.057         53           0.082    
    28           0.035         57           0.077    
    41           0.072         58           0.024    
    43           0.03                                 
式I和IA化合物及式I和IA化合物的可药用盐可用作药物，例如以药物制剂的形式。药物制剂可经口服施用，例如以片剂、包衣片剂、锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式施用。然而，施用还可经直肠(例如以栓剂形式)或胃肠道外(例如以注射溶液形式)施用。
式I和IA化合物可以用药学惰性的无机或有机载体进行加工来生产药物制剂。可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等例如作为片剂、包衣片剂、锭剂和硬明胶胶囊的载体。适于软明胶胶囊的载体例如是植物油、蜡、脂肪、半固体及液体多元醇等。然而根据活性物质的性质，当为软明胶胶囊时还可以不使用载体。适于生产溶液和糖浆剂的载体例如是水、多元醇、甘油、植物油等。适于栓剂的载体例如是天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂还可含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可含有其它有治疗价值的物质。
含有式I和IA化合物或其可药用盐和治疗惰性的载体的药剂也是本发明的目的，所述药剂的制备方法亦如此，该方法包括将一种或多种式I和IA化合物和/或其可药用的酸加成盐以及酌情的一种或多种其它有治疗价值的物质与一种或多种治疗惰性的载体一起制成盖仑给药的形式。
本发明最优选的适应症是包括中枢神经***的紊乱的那些，例如治疗或预防精神***症、认知缺损和阿尔茨海默氏病。
剂量可在宽范围内变化，并且当然应当根据每个具体病例中的个体需求来调节。当口服施用时，成人日剂量为约0.01mg至约1000mg通式I或IA化合物或相应量的可药用盐。日剂量可作为单一剂量或分开的剂量施用，此外，当指明时也可超出该上限。
                   片剂制剂(湿法制粒)
项目    成分                              mg/片
                      5mg              25mg    100mg    500mg
1.      式I或IA化合物  5                25      100      500
2.      无水乳糖DTG   125              105      30       150
3.      Sta-Rx1500    6                6        6        30
4.      微晶纤维素    30               30       30       150
5.      硬脂酸镁      1                1        1        1
        总计          167              167      167      831
制备方法
1.将第1、2、3和4项混合，用纯化水制粒。
2.将颗粒于50℃干燥。
3.将颗粒过适宜的研磨装置。
4.加入第5项，混合3分钟；用适宜压片机压制。
                  胶囊制剂
项目          成分              mg/胶囊
                    5nmg    25mg     100mg  500mg
1.  式I或IA化合物   5       25       100    500
2.  含水乳糖        159     123       148    ---
3.  玉米淀粉        25      35        40    70
4.  滑石粉          10      15        10    25
5.     硬脂酸镁     1      2      2      5
       总计         200    200    300    600
制备方法
1.将第1、2和3项在适宜混合器中混合30分钟。
2.加入第4和5项并混合3分钟。
3.填充入适宜胶囊壳中。
下述实施例解释说明了本发明，但不意欲限制其范围。在实施例中使用下述缩写。
实施例1
4-苄基氨基-1-(2，4-二氟-苯基)-5-苯基-1，5-二氢-咪唑-2-酮
Figure G2007800073091D00131
将2.32mmol苯甲醛和2.32mmol苄基胩在1ml甲醇中的混合物用2.32mmol氰酸钾在0.5ml水中的溶液进行处理。加入2.32mmol 2，4-二氟苯胺和2.32mmol盐酸吡啶鎓，将混合物于室温搅拌48小时。将所形成的固体滤出，用***研制，得到103mg标题化合物，为浅褐色固体。产率＝12％。MS(m/e)：378.5(100％；M+H+)，400.1(46％；M+Na)
实施例2
外消旋-4-苄基氨基-1，5-二苯基-1，5-二氢-咪唑-2-酮
Figure G2007800073091D00132
标题化合物以与实施例1类似的方式由苯甲醛、苄基胩和苯胺制得。MS(m/e)：340.3(M-H)。
实施例3
外消旋-4-苄基氨基-5-苯基-1-对甲苯基-1，5-二氢-咪唑-2-酮
Figure G2007800073091D00141
标题化合物以与实施例1类似的方式由苯甲醛、苄基胩和4-甲基苯胺制得。MS(m/e)：354.3(M-H)。
实施例4
外消旋-4-苄基氨基-5-苯乙基-1-苯基-1，5-二氢-咪唑-2-酮
Figure G2007800073091D00142
标题化合物以与实施例1类似的方式由3-苯基丙醛、苄基胩和苯胺制得。MS(m/e)：368.3(M-H)。
实施例5
外消旋-4-苄基氨基-1-(3，4-二氯-苯基)-5-苯乙基-1，5-二氢-咪唑-2-酮
Figure G2007800073091D00143
标题化合物以与实施例1类似的方式由3-苯基丙醛、苄基胩和3，4-二氯苯胺制得。MS(m/e)：436.1(M-H)。
实施例6
外消旋-1-苄基-4-苄基氨基-5-苯乙基-1，5-二氢-咪唑-2-酮
Figure G2007800073091D00144
标题化合物以与实施例1类似的方式由3-苯基丙醛、苄基胩和苄基胺制得。MS(m/e)：384(M+H+)。
实施例7
4-苄基氨基-5-苯基-1-(4-三氟甲基-苯基)-1，5-二氢-咪唑-2-酮
Figure G2007800073091D00151
类似于实施例1由苯甲醛、苄基胩、氰酸钾、4-氨基三氟甲苯和盐酸吡啶鎓制得，为淡褐色固体。产率＝51％。MS(m/e)：410.3(100％；M+H+)，432.3(21％；M+Na)。
实施例8
(外消旋)-4-苄基氨基-1-(4-甲氧基-苯基)-5-苯基-1，5-二氢-咪唑-2-酮
Figure G2007800073091D00152
类似于化合物1，由对茴香胺、苯甲醛和苄基胩获得标题化合物，为黑色固体(130mg，41％)。δHNMR(CDCl3，300MHz)7.38-7.18(10H，m，芳香H)，6.76(4H，d，J＝9.1Hz，芳香H)，5.51(1H，s，C5H)，5.20(1H，br信号，NH)，4.72(1H，dd，J＝14.9，6.1Hz，CHAHBPh)，4.54(1H，dd，J＝14.7，5.3Hz，CHAHBPh)，3.71(3H，s，OCH3)；m/z(EI)372.1(100％，M+H+)。
实施例9
(外消旋)-4-苄基氨基-1-(4-甲氧基-苯基)-5-苯基-1，5-二氢-咪唑-2-酮盐酸盐
将20mg(外消旋)-4-苄基氨基-1-(4-甲氧基-苯基)-5-苯基-1，5-二氢-咪唑-2-酮于室温在3N HCl的甲醇溶液中搅拌2小时。蒸发溶剂，得到标题化合物。m/z(EI)372.2(100％，M+H+)。
实施例10
(外消旋)-4-苄基氨基-1-(4-氯-苯基)-5-苯基-1，5-二氢-咪唑-2-酮
Figure G2007800073091D00161
式中的数字旨在表征NMR-谱。
向苯甲醛(1当量，0.85mmol，94μL)和苄基胩(1当量，0.85mmol，92μL)在甲醇(0.6mL)中的溶液中加入KOCN(1当量，0.85mmol，68mg)在H2O(0.3mL)中的溶液，然后加入4-氯苯胺(1当量，0.85mmol，98mg)和盐酸吡啶鎓(1当量，0.85mmol)。将反应物于室温搅拌3天，滤出沉淀。进行后处理和纯化，获得(外消旋)-4-苄基氨基-1-(4-氯-苯基)-5-苯基-1，5-二氢-咪唑-2-酮(117mg，37％)，为琥珀色固体。δHNMR(CDCl3，300MHz)7.45-7.10(14H，m，芳香H)，5.54(1H，s，C5H)，5.35(1H，br信号，NH)，4.71(1H，dd，J＝14.5，5.6Hz，CHAHBPh)，4.52(1H，dd，J＝14.5，4.1Hz，CHAHBPh)；m/z(EI)378.3(37％)，377.3(26)，376.3(100，M+H+)。
实施例11
(外消旋)-4-苄基氨基-1-(3，4-二甲基-苯基)-5-苯基-1，5-二氢-咪唑-2-酮
类似于化合物1，由3，4-二甲基苯胺、苯甲醛和苄基胩获得标题化合物，为暗绿色固体(77mg，25％)。δHNMR(CDCl3，300MHz)7.41-7.26(9H，m，芳香H)，7.17(2H，dd，J＝7.4，3.4Hz，芳香H)，7.02(1H，dd，J＝8.2，2.3Hz，芳香H)，6.94(1H，d，J＝8.2Hz，芳香H)，5.54(1H，s，C5H)，5.23(1H，app t，J＝6.5Hz，NH)，4.71(1H，dd，J＝14.6，5.9Hz，CHAHBPh)，4.53(1H，dd，J＝14.6，5.5Hz，CHAHBPh)，2.16(3H，s，CH3)，2.12(3H，s，CH3)；m/z(EI)371.2(31％)，370.2(100，M+H+)。
实施例12
(外消旋)-4-苄基氨基-1-(4-异丙基-苯基)-5-苯基-1，5-二氢-咪唑-2-酮
Figure G2007800073091D00171
类似于化合物1，由4-异丙基苯胺、苯甲醛和苄基胩获得标题化合物，为淡褐色固体(50mg，15％)。δHNMR(CDCl3，300MHz)7.39-7.26(10H，m，芳香H)，7.17-7.14(2H，m，芳香H)，7.07-7.05(2H，app d，J＝9.3Hz，芳香H)，5.56(1H，s，C5H)，5.37(1H，app t，J＝6.2Hz，NH)，4.68(1H，dd，J＝14.8，6.1Hz，CHAHBPh)，4.51(1H，dd，J＝14.6，5.5Hz，CHAHBPh)，2.78(1H，sept，J＝7.1Hz，CH(CH3)2)，1.15(6H，d，J＝7.0Hz，2×CH3)；m/z(EI)384.2(100％，M+H+)。
实施例13
外消旋-4-苄基氨基-1-(3，4-二氯-苯基)-5-苯基-1，5-二氢-咪唑-2-酮
类似于化合物1，由苯甲醛、苄基胩和3，4-二氯苯胺获得标题化合物。δHNMR(DMSO，300MHz)8.85(1H，app t，J＝6.0Hz，NH)，7.92(1H，d，J＝2.5Hz，芳香H)，7.46-7.25(11H，m，芳香H)，7.15(1H，dd，J＝7.9，1.9Hz，芳香H)，6.17(1H，s，CH)，4.46(2H，d，J＝6.0Hz，CH2Ph)；m/z(EI)413.2(14％)，412.2(43)，411.1...410.1(M+H+)，M-H408.1，M+H410.3
实施例14
(外消旋)-4-苄基氨基-1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-5-苯基-1，5-二氢-咪唑-2-酮
Figure G2007800073091D00181
类似于化合物1，由5-氨基-2-氯三氟甲苯、苯甲醛和苄基胩获得标题化合物，为暗褐色固体(26mg，7％)。δHNMR(CDCl3，300MHz)7.77(1H，d，J＝2.7Hz，芳香H)，7.66(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz，芳香H)，7.43-7.35(3H，m，芳香H)，7.34-7.23(6H，m，芳香H)，7.14-7.10(2H，m，芳香H)，5.92(1H，br信号，NH)，5.60(1H，s，C5H)，4.65(1H，dd，J＝14.9，5.5Hz，CHAHBPh)，4.45(1H，dd，J＝14.7，4.7Hz，CHAHBPh)；m/z(EI)446.2(26％)，445.2(28)，444.3(100，M+H+)。
实施例15
(外消旋)-4-苄基氨基-1-(4-异丙基-苯基)-5-苯基-1，5-二氢-咪唑-2-酮
Figure G2007800073091D00182
类似于化合物1，由4-异丙基苯胺、苯甲醛和苄基胩获得标题化合物，为淡褐色固体(50mg，15％)。δHNMR(CDCl3，300MHz)7.39-7.26(10H，m，芳香H)，7.17-7.14(2H，m，芳香H)，7.07-7.05(2H，app d，J＝9.3Hz，芳香H)，5.56(1H，s，C5H)，5.37(1H，app t，J＝6.2Hz，NH)，4.68(1H，dd，J＝14.8，6.1Hz，CHAHBPh)，4.51(1H，dd，J＝14.6，5.5Hz，CHAHBPh)，2.78(1H，sept，J＝7.1Hz，Cm(CH3)2)，1.15(6H，d，J＝7.0Hz，2×CH3)；m/z(EI)384.2(100％，M +H+)。
实施例16
(外消旋)-4-苄基氨基-1-(4-乙基-苯基)-5-苯基-1，5-二氢-咪唑-2-酮
Figure G2007800073091D00191
类似于化合物1，由4-乙基苯胺、苯甲醛和苄基胩获得标题化合物，为淡褐色固体(60mg，19％)。δHNMR(CDCl3，300MHz)7.26-7.23(10H，m，芳香H)，7.15-7.12(2H，m，芳香H)，7.02(2H，d，J＝8.5Hz，芳香H)，5.66(1H，app t，J＝5.5Hz，NH)，5.57(1H，s，C5H)，4.64(1H，dd，J＝14.9，6.4Hz，CHAHBPh)，4.46(1H，dd，J＝14.8，5.5Hz，CHAHBPh)，2.51(2H，q，J＝7.6Hz，CH3CH2)，1.13(3H，t，J＝7.6Hz，CH3CH2)；m/z(EI)370.2(100％，M+H+)。
实施例17
(外消旋)-4-苄基氨基-1-(3，5-二氯-苯基)-5-苯基-1，5-二氢-咪唑-2-酮
Figure G2007800073091D00192
类似于化合物1，由3，5-二氯苯胺、苯甲醛和苄基胩获得标题化合物，为暗褐色油(16mg，5％)。δHNMR(CDCl3，300MHz)7.45-7.37(5H，m，芳香H)，7.35-7.25(5H，m，芳香H)，7.14-7.11(2H，m，芳香H)，6.96(1H，t，J＝1.7Hz，芳香H)，5.65(1H，br信号，NH)，5.53(1H，s，C5H)，4.68(1H，dd，J＝14.9，5.9Hz，CHAHBPh)，4.49(1H，dd，J＝14.9，5.6Hz，CHAHBPh)；m/z(EI)412.2(39％)，410.1(100，M+H+)。
实施例18
(外消旋)-4-(4-苄基氨基-2-氧代-5-苯基-2，5-二氢-咪唑-1-基)-苄腈
Figure G2007800073091D00201
类似于化合物1，由4-氨基苄腈、苯甲醛和苄基胩获得标题化合物，为褐色固体(45mg，14％)。δHNMR(CDCl3，300MHz)7.64(2H，d，J＝7.9Hz，芳香H)，7.48-7.39(5H，m，芳香H)，7.33-7.26(5H，m，芳香H)，7.16-7.12(2H，m，芳香H)，5.65(1H，br信号，NH)，5.60(1H，s，C5H)，4.70(1H，dd，J＝14.8，6.1Hz，CHAHBPh)，4.50(1H，dd，J＝14.7，5.5Hz，CHAHBPh)；m/z(EI)337.2(100％，M+H+)。
实施例19
(外消旋)-4-苄基氨基-5-苯基-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-1，5-二氢-咪唑-2-酮
Figure G2007800073091D00202
类似于化合物1，由3-氨基-6-(三氟甲基)吡啶、苯甲醛和苄基胩获得标题化合物，为黑色固体(31mg，9％)。δHNMR(CDCl3，300MHz)8.52(1H，dd，J＝8.7，2.4Hz，芳香H)，8.44(1H，d，J＝2.5Hz，芳香H)，7.56(1H，d，J＝8.7Hz，芳香H)，7.45-7.24(8H，m，芳香H)，7.15-7.09(2H，m，芳香H)，5.92(1H，appt，J＝5.3Hz，NH)，5.67(1H，s，C5H)，4.68(1H，dd，J＝14.8，6.1Hz，CHAHBPh)，4.49(1H，dd，J＝14.8，5.5Hz，CHAHBPh)；m/z(EI)411.2(100％，M+H+)。
实施例20
(外消旋)-4-苄基氨基-1-(4-硝基-苯基)-5-苯基-1，5-二氢-咪唑-2-酮
Figure G2007800073091D00211
类似于化合物1，由4-硝基苯胺、苯甲醛和苄基胩获得标题化合物，为黄色油(37mg，11％)。δHNMR(CDCl3，300 MHz)8.09(1H，ddd，J＝9.1，3.1，1.9Hz，芳香H)，7.70(1H，ddd，J＝9.4，3.2，2.2Hz，芳香H)，7.47-7.38(4H，m，芳香H)，7.36-7.14(8H，m，芳香H)，5.62(1H，s，C5H)，5.51(1H，br信号，NH)，4.71(1H，dd，J＝14.8，5.9Hz，CHAHBPh)，4.53(1H，dd，J＝14.8，5.5Hz，CHAHBPh)；m/z(EI)387.2(100％，M+H+)。
实施例21
(外消旋)-4-苄基氨基-1-(3，4-二氯-苯基)-5-(3-甲氧基-苯基)-1，5-二氢-咪唑-2-酮
Figure G2007800073091D00212
类似于化合物1，由3，4-二氯苯胺，p-异丙基苯甲醛和苄基胩获得标题化合物，为白色固体(47mg，12％)。δHNMR(CDCl3，300MHz)7.75(1H，d，J＝2.2Hz，芳香H)，7.31-7.14(11H，m，芳香H)，5.49(1H，s，C5H)，5.32(1H，br信号，NH)，4.73(1H，dd，J＝14.7，6.1Hz，CHACHBPh)，4.53(1H，dd，J＝14.8，5.4Hz，CHAHBPh)，2.90(1H，sept，J＝6.7Hz，CH(CH3)2)，1.27(6H，d，J＝7.0Hz，2×CH3)；m/z(EI)454.3(100％)，453.3(38)，452.2(94，M+H+)。
实施例22
(外消旋)-4-苄基氨基-1-(3，4-二氯-苯基)-5-噻吩-3-基-1，5-二氢咪唑-2-酮
Figure G2007800073091D00221
类似于化合物1，由3，4-二氯苯胺、3-噻吩甲醛和苄基胩获得标题化合物，为淡褐色固体(18mg，5％)。δHNMR(DMSO，300MHz)8.87(1H，app t，J＝5.6Hz，NHCH2Ph)，7.94(1H，d，J＝2.1Hz，芳香H)，7.72(1H，dd，J＝2.8，1.1Hz，噻吩H)，7.54(1H，dd，J＝5.1，3.0Hz，噻吩H)，7.48-7.41(2H，m，芳香H)，7.33-7.18(5H，m，芳香H)，6.95(1H，dd，J＝5.1，1.3Hz，噻吩H)，6.27(1H，s，C5H)，4.49(2H，d，J＝5.6Hz，CH2Ph)；m/z(EI)419.2(17％)，418.2(61)，417.2(21)，416.3(100，M+H+)。
实施例23
(外消旋)-4-苄基氨基-1-(3，4-二氟-苯基)-5-苯基-1，5-二氢-咪唑-2-酮
Figure G2007800073091D00222
类似于化合物1，由3，4-二氟苯胺、苯甲醛和苄基胩获得标题化合物，为灰白色固体(68mg，21％)。δHNMR(CDCl3，300MHz)7.50(1H，ddd，J＝20.5，7.0，2.5Hz，芳香H)，7.44-7.35(3H，m，芳香H)，7.33-7.11(7H，m，芳香H)，6.96(1H，dd，J＝8.9，8.7Hz，芳香H)，6.75(1H，dd，J＝9.0，8.5Hz，芳香H)，5.51(1H，s，C5H)，5.47(1H，appt，J＝5.1Hz，NH)，4.69(1H，dd，J＝14.7，6.0Hz，CHAHBPh)，4.51(1H，dd，J＝14.7，5.4Hz，CHAHBPh)；m/z(EI)378.3(100％，M+H+)。
实施例24
(外消旋)-4-苄基氨基-1-(3，4-二氯-苯基)-5-对甲苯基-1，5-二氢-咪唑-2-酮
Figure G2007800073091D00231
类似于化合物1，由3，4-二氯苯胺、对甲基苯甲醛和苄基胩获得标题化合物，为白色固体(9mg，3％)。δHNMR(CDCl3，300MHz)7.72(1H，d，J＝2.3Hz，芳香H)，7.30-7.15(11H，m，芳香H)，5.45(1H，s，C5H)，5.37(1H，br信号，NH)，4.72(1H，dd，J＝14.8，6.2Hz，CHACHBPh)，4.51(1H，dd，J＝14.5，5.2Hz，CHAHBPh)，2.33(3H，s，CH3)；m/z(EI)427.2(16％)，426.1(52)，425.1(22)，424.2(100，M+H+)。
实施例25
外消旋-4-苄基氨基-1-(3，4-二氯-苯基)-5-(3，4-二甲基-苯基)-1，5-二氢-咪唑-2-酮
Figure G2007800073091D00232
类似于化合物1，由3，4-二氯苯胺、3，4-二甲基苯甲醛和苄基胩获得标题化合物。(EI)418.3(M+H+)
实施例26
(外消旋)-4-苄基氨基-1-(3，4-二氯-苯基)-5-(4-异丙基-苯基)-1，5-二氢-咪唑-2-酮
Figure G2007800073091D00241
类似于化合物1，由3，4-二氯苯胺、间茴香醛和苄基胩获得标题化合物，为白色固体(100mg，27％)。δHNMR(DMSO，300MHz)8.81(1H，br信号，NH)，7.91(1H，d，J＝2.3Hz，芳香H)，7.47-7.38(2H，m，2个芳香H)，7.32-7.17(7H，m，芳香H)，6.94(2H，d，J＝8.7Hz，芳香H)，6.10(1H，s，C5H)，4.46(2H，br s，CH2Ph)，3.72(3H，s，OCH3)；m/z(EI)444.3(14％)，443.3(14)，442.3(62)，441.3(22)，440.2(100，M+H+)。
实施例27
(外消旋)-4-苄基氨基-5-(4-氯-苯基)-1-(4-乙基-苯基)-1，5-二氢-咪唑-2-酮
类似于化合物1，由3，4-二氯苯胺、对乙基苯甲醛和苄基胩获得标题化合物，为白色固体(53mg，14％)。δHNMR(CDCl3，300MHz)7.73(1H，br s，芳香H)，7.30-7.05(11H，m，芳香H)，5.49(1H，s，C5H)，5.30(1H，br信号，NH)，4.73(1H，dd，J＝14.2，5.1Hz，CHACHBPh)，4.52(1H，dd，J＝14.5，5.2Hz，CHAHBPh)，2.64(2H，q，J＝7.4Hz，CH2CH3)，1.22(3H，t，J＝7.6Hz，CH2CH3)；m/z(EI)440.2(100％)，439.3(30)，438.3(60，M+H+)。
实施例28
(外消旋)-4-苄基氨基-5-(4-氯-苯基)-1-(3，4-二氯-苯基)-1，5-二氢-咪唑-2-酮1
Figure G2007800073091D00251
类似于化合物1，由3，4-二氯苯胺、4-氯苯甲醛和苄基胩获得标题化合物，为灰白色固体(16mg，4％)。δHNMR(CDCl3，300MHz)7.68(1H，s，芳香H)，7.18-7.14(11H，m，芳香H)，5.50(1H，s，C5H)，5.29(1H，br信号，NH)，4.74(1H，dd，J＝14.3，5.9Hz，CHACHBPh)，4.53(1H，dd，J＝14.3，5.8Hz，CHAHBPh)；m/z(EI)446.1(86％)，445.2(28)，444.2(100，M+H+)。
实施例29
外消旋-4-苄基氨基-1-(3-氯-4-氟-苯基)-5-苯基-1，5-二氢-咪唑-2-酮
类似于实施例1，由苯甲醛、苄基胩和3-氯-4-氟苯胺的反应获得标题化合物。(EI)(M+H)394.1
实施例30
外消旋-4-苄基氨基-1-(3-氟-苯基)-5-苯基-1，5-二氢-咪唑-2-酮
Figure G2007800073091D00253
类似于实施例1，由苯甲醛、苄基胩和3-氟苯胺的反应获得标题化合物。(EI)(M+H)360.0
实施例31
外消旋-4-苄基氨基-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-5-苯基-1，5-二氢-咪唑-2-酮
类似于实施例1，由苯甲醛、苄基胩和5-氨基-2-甲氧基吡啶的反应获得标题化合物。(EI)(M+H)373.3
实施例32
外消旋-4-苄基氨基-1-(3-氟-4-甲基-苯基)-5-苯基-1，5-二氢-咪唑-2-酮
Figure G2007800073091D00262
类似于实施例1，由苯甲醛、苄基胩和3-氟-4-甲基苯胺的反应获得标题化合物。(EI)(M+H)374.4
实施例33
外消旋-4-苄基氨基-1-(3，5-二氟-苯基)-5-苯基-1，5-二氢-咪唑-2-酮
类似于实施例1，由苯甲醛、苄基胩和3，5-二氟苯胺的反应获得标题化合物。(EI)(M+H)378.5
实施例34
外消旋-4-苄基氨基-1-(6-氯-吡啶-3-基)-5-苯基-1，5-二氢-咪唑-2-酮
类似于实施例1，由苯甲醛、苄基胩和5-氨基-2-氯吡啶的反应获得标题化合物。(EI)(M-H)375.3
实施例35
外消旋-4-苄基氨基-5-苯基-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，5-二氢-咪唑-2-酮
Figure G2007800073091D00272
类似于实施例1，由苯甲醛、苄基胩和4-(三氟甲氧基)苯胺的反应获得标题化合物。(EI)(M+H)426.1
实施例36
外消旋-4-苄基氨基-5-苯基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，5-二氢-咪唑-2-酮
Figure G2007800073091D00273
类似于实施例1，由苯甲醛、苄基胩和3-氨基三氟甲苯的反应获得标题化合物。(EI)(M+H)410.4。
实施例37
(外消旋)-4-苄基氨基-1-(3，4-二氯-苯基)-5-(2H-吡唑-3-基)-1，5-二氢咪唑-2-酮
Figure G2007800073091D00281
类似于化合物1，由3，4-二氯苯胺、2H-吡唑-3-甲醛和苄基胩获得标题化合物，为灰白色固体(17mg，4％)。δHNMR(DMSO，300MHz)12.97(1H，br s，吡唑NH)，8.85(1H，br信号，NHCH2Ph)，7.91(1H，s，芳香H)，7.71(1H，s，芳香H)，7.48(2H，s，芳香H)，7.30-7.22(5H，m，芳香H)，6.19(2H，s，吡唑H+C5H)，4.57-4.41(2H，m，CH2Ph)；m/z(EI)402.3(71％)，401.2(20)，400.2(100，M+H+)。
实施例38
(外消旋)-4-苄基氨基-1-(3，4-二氯-苯基)-5-吡啶-3-基-1，5-二氢-咪唑-2-酮
Figure G2007800073091D00282
类似于化合物1，由3，4-二氯苯胺，3-吡啶甲醛和苄基胩获得标题化合物，为琥珀色固体(36mg，10％)。δHNMR(DMSO，300MHz)9.03(1H，br信号，NH)，8.71(1H，d，J＝1.9Hz，芳香H)，8.54(1H，dd，J＝4.8，1.3Hz，芳香H)，7.94(1H，d，J＝2.3Hz，芳香H)，7.66(1H，d，J＝7.9芳香H)，7.48-7.17(8H，m，芳香H)，6.28(1H，s，C5H)，4.48(2H，s，CH2Ph)；m/z(EI)413.2(86％)，411.1(100，M+H+)。
实施例39
(外消旋)-4-苄基氨基-1-(3，4-二氯-苯基)-5-吡啶-4-基-1，5-二氢-咪唑-2-酮
Figure G2007800073091D00291
类似于化合物1，由3，4-二氯苯胺，4-吡啶甲醛和苄基胩获得标题化合物，为淡黄色固体(21mg，6％)。δHNMR(DMSO，300MHz)9.01(1H，br信号，NH)，8.59(2H，d，J＝5.2Hz，芳香H)，7.48-7.15(9H，m，芳香H)，6.26(1H，s，C5H)，4.47(2H，s，CH2Ph)；m/z(EI)414.3(22％)，413.2(85)，412.2(23)，411.2(100，M+H+)。
实施例40
(外消旋)-4-苄基氨基-1-(3，4-二氯-苯基)-5-呋喃-2-基-1，5-二氢-咪唑-2-酮
Figure G2007800073091D00292
类似于化合物1，由3，4-二氯苯胺、2-呋喃甲醛和苄基胩获得标题化合物，为琥珀色固体(22mg，7％)。δHNMR(DMSO，300MHz)9.04(1H，appt，J＝5.6Hz，NH)，7.91(1H，d，J＝1.1Hz，芳香H)，7.65(1H，d，J＝1.0Hz，芳香H)，7.50(2H，s，芳香H)，7.35-7.22(5H，m，芳香H)，6.73(1H，d，J＝3.2Hz，呋喃H)，6.46(1H，dd，J＝3.2，1.9Hz，呋喃H)，6.38(1H，s，C5H)，4.55(1H，dd，J＝15.7，6.4Hz，CHAHBPh)，4.49(1H，dd，J＝15.3，6.0Hz，CHAHBPh)；m/z(EI)403.3(15％)，402.3(74)，401.1(29)，400.1(100，M+H+)。
实施例41
(外消旋)-4-苄基氨基-1-(3，4-二氯-苯基)-5-(3-甲氧基-苯基)-1，5-二氢-咪唑-2-酮
类似于化合物1，由3，4-二氯苯胺、对茴香醛和苄基胩获得标题化合物，为白色固体(52mg，14％)。δHNMR(CDCl3，300MHz)7.75(1H，d，J＝2.3Hz，芳香H)，7.36-7.16(8H，m，芳香H)，6.92-6.87(2H，m，芳香H)，6.75(1H，s，芳香H)，5.47(1H，s，C5H)，5.36(1H，app t，J＝4.4Hz，NH)，4.72(1H，dd，J＝14.8，5.9Hz，CHACHBPh)，4.53(1H，dd，J＝14.9，5.6Hz，CHAHBPh)，3.76(3H，s，OCH3)；m/z(EI)442.3(56％)，441.3(19)，440.2(100，M+H+)。
实施例42
(外消旋)-4-苄基氨基-1-(3，4-二氯-苯基)-5-(4-二甲基氨基-苯基)-1，5-二氢-咪唑-2-酮
Figure G2007800073091D00302
类似于化合物1，由3，4-二氯苯胺、4-(二甲基氨基)苯甲醛和苄基胩获得标题化合物，为金色固体(36mg，9％)。δHNMR(DMSO，300MHz)8.82(1H，app t，J＝5.6Hz，NH)，7.90(1H，d，J＝1.7Hz，芳香H)，7.46-7.38(2H，m，芳香H)，7.31-7.11(7H，m，芳香H)，6.68(2H，d，J＝8.5Hz，芳香H)，6.00(1H，s，C5H)，4.46(2H，d，J＝5.7Hz，CH2Ph)，2.86(6H，s，N(CH3)2)；m/z(EI)456.4(19％)，455.3(74)，454.3(29)，453.3(100，M+H+)。
实施例43
(外消旋)-4-苄基氨基-1-(3，4-二氯-苯基)-5-(4-氟-苯基)-1，5-二氢-咪唑-2-酮
Figure G2007800073091D00311
类似于化合物1，由3，4-二氯苯胺，4-氟苯甲醛和苄基胩获得标题化合物，为白色固体(72mg，20％)。δHNMR(DMSO，300MHz)8.89(1H，app t，J＝5.8Hz，NH)，7.92(1H，d，J＝2.3Hz，芳香H)，7.47-7.38(4H，m，芳香H)，7.30-7.16(7H，m，芳香H)；6.21(1H，s，C5H)，4.47(2H，d，J＝5.6Hz，CH2Ph)；m/z(EI)431.2(16％)，430.3(59)，429.3(23)，428.3(100，M+H+)。
实施例44
外消旋-4-苄基氨基-1-(3-氯-4-氟-苯基)-5-(4-氟-苯基)-1，5-二氢-咪唑-2-酮
Figure G2007800073091D00312
类似于实施例1，由4-氟苯甲醛和3-氯-4-氟苄基胺和苄基胩的反应获得标题化合物。(EI)(M-H)375.31；H NMR(DMSO，300MHz)8.84(1H，app t，J＝5.8Hz，NH)，7.84(1H，dd，J＝6.6，2.1Hz，芳香H)，7.43-7.36(4H，m，芳香H)，7.32-7.16(7H，m，芳香H)，6.19(1H，s，CH)，4.47(2H，d，J＝5.7Hz，CH2Ph；m/z(EI)412.2(M+H+)。
实施例45
(外消旋)-4-苄基氨基-1-(3，4-二氯-苯基)-5-噻吩-2-基-1，5-二氢咪唑-2-酮
Figure G2007800073091D00313
类似于化合物1，由3，4-二氯苯胺，2-噻吩甲醛和苄基胩获得标题化合物，为褐色固体(7mg，2％)。δHNMR(DMSO，300MHz)9.00(1H，app t，J＝5.9Hz，NHCH2Ph)，7.90(1H，d，J＝2.1Hz，芳香H)，7.53(1H，d，J＝5.1Hz，噻吩H)，7.50-7.47(2H，m，芳香H)，7.42(1H，dd，J＝3.6，1.1Hz，噻吩H)，7.34-7.20(5H，m，芳香H)，7.03(1H，dd，J＝5.0，3.5Hz，噻吩H)，6.57(1H，s，C5H)，4.51(1H，d，J＝5.4Hz，CHACHBPh)，4.49(1H，dd，J＝5.5Hz，CHAHBPh)；m/z(EI)419.1(18％)，418.2(63)，417.2(21)，416.2(100，M+H+)。
实施例46
外消旋-4-苄基氨基-1-(4-氟-苯基)-5-苯基-1，5-二氢-咪唑-2-酮
Figure G2007800073091D00321
类似于实施例1，由苯甲醛、苄基胩和4-氟苯胺的反应获得标题化合物。(EI)(M+H)360.4。
实施例47
外消旋-4-苄基氨基-1-(4-吗啉-4-基-苯基)-5-苯基-1，5-二氢-咪唑-2-酮
Figure G2007800073091D00322
类似于实施例1，由苯甲醛、苄基胩和4-吗啉苯胺的反应获得标题化合物。(ED(M+H)427.5。
实施例48
外消旋-1-(3，4-二氯-苯基)-4-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基氨基]-5-苯基-1，5-二氢-咪唑-2-酮
Figure G2007800073091D00331
类似于实施例1，由苯甲醛、4-(2-异氰基-乙基)-1，2-二甲氧基-苯和3，4-二氯苯胺的反应获得标题化合物。(EI)(M+H)484.5。
实施例49和实施例50
(+)-4-苄基氨基-1-(4-氯-苯基)-5-苯基-1，5-二氢-咪唑-2-酮和(-)-4-苄基氨基-1-(4-氯-苯基)-5-苯基-1，5-二氢-咪唑-2-酮
和
将实施例10在Chiralpak AD上用4:1的庚烷-异丙醇洗脱进行手性色谱法，分离出两种对映异构体(实施例49和50)。实施例49的质谱显示出376.4(M+H)的质量峰，实施例50的质谱显示出376.5(M+H)的质量峰。
实施例51
外消旋-1-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-氟苄基氨基)-5-苯基-1，5-二氢-咪唑-2-酮
步骤1：1-(3，4-二氯-苯基)-5-苯基～，3-二氢-咪唑-2-酮
Figure G2007800073091D00334
于室温将250mL浓盐酸加入1-(3，4-二氯-苯基)-3-(2-氧代-2-苯基-乙基)脲(1当量，56mmol，18.0g)中。将反应混合物搅拌1周直至原料消失，得到白色泡沫，将其滤出。将该泡沫通过在乙醇中重结晶进行纯化，得到1-(3，4-二氯-苯基)-5-苯基-1，3-二氢-咪唑-2-酮(14.4g，85％)，为白色固体。Rf0.2(正庚烷/乙酸乙酯2:1)。δHNMR(DMSO，300MHz)10.68(1H，br s，NH)，7.62(1H，d，J＝8.6Hz，芳香H)，7.53(1H，d，J＝2.4Hz，芳香H)，7.32-7.20(3H，m，芳香H)，7.09-7.06(2H，m，芳香H)，7.03(1H，dd，J＝8.6，2.5Hz，芳香H)，6.89(1H，s，＝CH)；m/z(EI)309.2(21％)，307.2(97)，306.1(24)，305.1(100，M+H+)。
步骤2：外消旋-1-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-氟苄基氨基)-5-苯基-1，5-二氢-咪唑-2-酮
Figure G2007800073091D00341
于0℃在氮气下向搅拌的1-(3，4-二氯-苯基)-5-苯基-1，3-二氢-咪唑-2-酮(1当量，0.33mmol，100mg)在氯仿(5mL)中的溶液中滴加Br2(1.1当量，0.36mmol，19μL)在氯仿(2mL)中的溶液。10分钟后，于0℃原位加入4-氟苄基胺(10当量，3.28mmol，372μL)。使反应混合物温热至室温，于回流加热过夜。蒸发溶剂后，将残余物通过柱色谱法进行纯化(SiO2，正庚烷/乙酸乙酯：0-100％)，得到标题化合物，为白色固体(32mg，23％)。δHNMR(DMSO，300MHz)8.83(1H，br，s，NH)，7.91(1H，d，J＝2.4Hz，芳香H)，7.46-7.08(11H，m，芳香H)，6.16(1H，s，C5H)，4.44(2H，s，CH2Ph)；m/z(EI)431.0(12％)，430.0(74)，429.1(26)，428.0(100，M+H+)。
实施例52
外消旋-1-(3，4-二氯-苯基)-4-异丁基氨基-5-苯基-1，5-二氢咪唑-2-酮
Figure G2007800073091D00342
类似于化合物51，由异丙基胺获得标题化合物，为白色固体(88mg，71％)。δHNMR(DMSO，300MHz)8.34(1H，app t，J＝5.6Hz，NH)，7.92(1H，d，J＝2.1Hz，芳香H)，7.42-7.31(7H，m，芳香H)，6.06(1H，s，C5H)，3.17-3.08(1H，m，NH-CHAHB-iPr)，3.03-2.97(1H，m，NH-CHAHB-iPr)，1.80(1H，non，J＝6.7Hz，CH(CH3)2)，0.74(3H，d，J＝6.6Hz，CH3)，0.71(3H，d，J＝6.8Hz，CH3)；m/z(EI)379.2(13％)，378.2(65)，377.3(22)，376.3(100，M+H+)。
实施例53
外消旋-1-(3，4-二氯-苯基)-4-(3-甲基-丁基氨基)-5-苯基-1，5-二氢咪唑-2-酮
类似于化合物51，由异戊基胺获得标题化合物，为白色固体(52mg，41％)。δHNMR(DMSO，300MHz)8.28(1H，br信号，NH)，7.91(1H，d，J＝2.1Hz，芳香H)，7.45-7.30(7H，m，芳香H)，6.05(1H，s，C5H)，3.25(2H，br t，J＝6.9Hz，NH-CH2)，1.43(1H，non，J＝6.0Hz，CH(CH3)2)，1.36-1.29(2H，m，CH2CH(CH3)2)，0.81(6H，d，J＝6.4Hz，2×CH3)；m/z(EI)393.2(15％)，392.2(66)，391.1(19)，390.2(100，M+H+)。
实施例54
(外消旋)-1-(3，4-二氯-苯基)-5-苯基-4-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-1，5-二氢-咪唑-2-酮
Figure G2007800073091D00352
类似于化合物51，由4-氨基甲基)吡啶获得标题化合物，为灰白色固体(23mg，17％)。δHNMR(DMSO，300MHz)8.83(1H，br信号，NH)，8.46(2H，d，J＝6.0Hz，吡啶H)，7.92(1H，d，J＝2.2Hz，芳香H)，7.47-7.33(7H，m，芳香H)，7.12(2H，d，J＝5.9Hz，吡啶H)，6.23(1H，s，C5H)，4.48(2H，s，CH2Ph)；m/z(EI)413.0(30％)，411.0(52，M+H+)，200.2(100)。
实施例55
外消旋-1-(3，4-二氯-苯基)-4-(甲基-丙基-氨基)-5-苯基-1，5-二氢-咪唑-2-酮
Figure G2007800073091D00361
类似于化合物51，由N，N-甲基丙基胺获得标题化合物。(EI)376.3(M+H+)
实施例56
(外消旋)-4-氮杂环庚烷-1-基-1-(3，4-二氯-苯基)-5-苯基-1，5-二氢-咪唑-2-酮
Figure G2007800073091D00362
类似于化合物51，由六甲基亚胺获得标题化合物，为白色固体(65mg，49％)。δHNMR(DMSO，300MHz)7.49(1H，d，J＝2.4Hz，芳香H)，7.56-7.28(7H，m，芳香H)，6.47(1H，s，C5H)，3.78-3.71(2H，m，CH2)，3.36-3.33(4H，m，2×CH2)，1.56-1.45(4H，m，2×CH2)，1.32-1.13(2H，m，CH2)；m/z(EI)405.2(16％)，404.2(78)，403.2(24)，402.1(100，M+H+)，200.1(59)。
实施例57
(外消旋)-1-(3，4-二氯-苯基)-4-己基氨基-5-苯基-1，5-二氢-咪唑-2-酮
Figure G2007800073091D00371
类似于化合物51，由己基胺获得标题化合物，为白色固体(57mg，49％)。δHNMR(DMSO，300MHz)8.30(1H，app t，J＝5.7Hz，NH)，7.92(1H，d，J＝2.1Hz，芳香H)，7.45-7.28(7H，m，芳香H)，6.05(1H，s，C5H)，3.25(1H，d，J＝5.4Hz，NH-CHAHB)，3.21(1H，d，J＝5.4Hz，NH-CHAHB)，1.42(2H，qt，J＝6.7Hz，NH-CH2-CH2)，1.23-1.07(6H，m，CH2-CH2-CH2-CH3)，0.81(3H，t，J＝6.5Hz，CH3)；m/z(EI)406.2(49％)，405.1(22)，404.2(100，M+H+)，200.1(87)。
实施例58
(外消旋)-4-(环己基甲基-氨基)-1-(3，4-二氯-苯基)-5-苯基-1，5-二氢-咪唑-2-酮
类似于化合物51，由(氨基甲基)环己烷获得标题化合物，为灰白色固体(41mg，30％)。δHNMR(DMSO，300MHz)8.31(1H，app t，J＝5.6Hz，NH，7.92(1H，d，J＝2.3Hz，芳香H)，7.45-7.31(7H，m，芳香H)，6.06(1H，s，C5H)，3.14-3.03(2H，m，NH-CH2-Cy)，1.59-1.44(6H，m，3×CH2)，1.11-1.04(3H，m，CH+CH2)，0.80-0.60(2H，m，CH2)；m/z(EI)419.1(16％)，418.1(64)，417.1(26)，416.1(100，M+H+)，200.2(34)。
实施例59
(外消旋)-4-丁基氨基-1-(3，4-二氯-苯基)-5-苯基-1，5-二氢-咪唑-2-酮
Figure G2007800073091D00381
类似于化合物51，由正丁基胺获得标题化合物，为白色固体(18mg，15％)。δHNMR(DMSO，300MHz)8.30(1H，app t，J＝5.5Hz，NH)，7.92(1H，d，J＝2.1Hz，芳香H)，7.45-7.29(7H，m，芳香H)，6.05(1H，s，C5H)，3.26(1H，d，J＝6.6Hz，NH-CHAHB)，3.21(1H，d，J＝6.8Hz，NH-CHAHB)，1.42(2H，qt，J＝7.4Hz，NH-CH2-CH2)，1.16(2H，sext，J＝7.5Hz，CH2-CH2-CH3)，0.81(3H，t，J＝7.4Hz，CH3)；m/z(EI)378.1(47％)，376.1(68，M+H+)，200.1(100)。
实施例60
(外消旋)-4-(环丙基甲基-氨基)-1-(3，4-二氯-苯基)-5-苯基-1，5-二氢-咪唑-2-酮
Figure G2007800073091D00382
类似于化合物51，由氨基甲基环丙烷获得标题化合物，为淡褐色固体(31mg，25％)。δHNMR(DMSO，300MHz)8.44(1H，app t，J＝4.8Hz，NH)，7.91(1H，br s，芳香H)，7.45-7.21(7H，m，芳香H)，6.07(1H，s，C5H)，3.25-3.16(1H，m，NH-CHAHB)，3.10-3.01(1H，m，NH-CHAHB)，0.97(1H，brsept，J＝8.3Hz，CH)，0.37(2H，br d，J＝7.7Hz，CH2)，0.16(2H，br d，J＝3.5Hz，CH2)；m/z(EI)377.2(15％)，376.1(75)，375.1(16)，373.9(100，M+H+)。
实施例61
外消旋-1-(3，4-二氯-苯基)-4-二甲基氨基-5-苯基-1，5-二氢-咪唑-2-酮
类似于化合物51，由N，N-二甲基胺获得标题化合物。(EI)348.2(M+H+)
实施例62
外消旋-1-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基氨基-5-苯基-1，5-二氢-咪唑-2-酮
Figure G2007800073091D00392
类似于化舍物51，由N-甲基胺获得标题化合物。(EI)334.0(M+H+)
实施例63
外消旋-4-环丁基氨基-1-(3，4-二氯-苯基)-5-苯基-1，5-二氢-咪唑-2-酮
Figure G2007800073091D00393
类似于化合物51，由环丙基胺获得标题化合物。(EI)373.9(M+H+)
实施例64
外消旋-1-(3，4-二-氯-苯基)-4-(3，4-二-氢-1H-异喹啉-2-基)-5-苯基-1，5-二-氢-咪唑-2-酮
Figure G2007800073091D00401
类似于化合物51，由1，2，3，4-四氢喹啉获得标题化合物。(EI)436.0(M+H+)。
实施例65
外消旋-4-环戊基氨基-1-(3，4-二氯-苯基)-5-苯基-1，5-二氢-咪唑-2-酮
Figure G2007800073091D00402
类似于化合物51，由环戊基胺获得标题化合物。(EI)388.1(M+H+)
实施例66
外消旋-1-(4-氯-苯基)-4-异丁基氨基-5-苯基-1，5-二氢-咪唑-2-酮
步骤1：合成1-(2-氧代-苯基-乙基)脲
向1-氯-4-异氰酸根络苯(1-chloro-4-isocyanato-benzene)(0.033mol)和2-氧代-2-苯基-乙基铵氯化物(0.033mol，1eq.)的混悬液中加入碳酸钠水溶液([1.3]，50ml，0.065mol，2eq.)。将反应混合物于室温搅拌过夜，得到白色沉淀，将其滤出。将沉淀溶于二氯甲烷(10mL)中，经Na2S2O4干燥，真空浓缩，得到固体产物。将产物于60℃经高真空干燥4小时。
步骤2：合成1，5-二苯基-1，3-二氢-咪唑-2-酮
于室温将10mL浓盐酸(发烟37％)加入1-(4-氯-苯基)-3-(2-氧代-2-苯基-乙基)-脲(0.017mol)中以形成混悬液。将反应混合物搅拌1周直至通过LC-MS观察混悬液已经转化为白色泡沫，其相应于所需产物，将其滤出。
步骤3：1，5-二苯基-1，3-二氢-咪唑-2-酮的胺化
在分子筛的存在下，采用注射器向1-(4-氯-苯基)-5-苯基-1，3-二氢-咪唑-2-酮(0.37mmol)在氯仿(mL)中的溶液中滴加溴溶液(3mL，[0.13M]氯仿溶液)。将反应混合物于0℃搅拌直至通过TLC观察溴化完全。然后经由注射器加入异丁基胺(1.8mmol，5eq.)，使反应物温热至室温，然后于65℃加热24小时。反应自始自终在氮气下进行。将产物在减压下浓缩，通过柱子进行纯化(胺官能化SiO2，庚烷:乙酸乙酯＝0-100％)。m/z(CI+)705.2(22％)，683.5(35)，364.1(29)，343.2(22)，342.2(100％M+H+)。δHNMR(DMSO，300MHz)＝8.22(1H，m，pos Rb1，NH)，7.54-7.52(2H，d，J＝8.5Hz，pos Ra3，5，芳香H)，7.44-7.20(5H，m，pos Rc，芳香H)，7.25-7.22(2H，d，J＝8.5Hz，pos Ra2，6，芳香H)，6.01(1H，s，pos 5，烷基H)，3.14-2.99(2H，m，pos Rb2，烷基H)，1.80-1.76(1H，m，pos Rb3，烷基H)，0.75-0.70(6H，m，pos Rb4，5，H烷基)
实施例67
1-(3，4-二氟-苯基)-4-异丁基氨基-5-苯基-1，5-二氢-咪唑-2-酮
Figure G2007800073091D00421
类似于实施例66，由1，2-二氟-4-异氰酸根络苯制得标题化合物。m/z(CI+)709.5(54％)，687.3(51)，366.1(49)，345.2(21)，344.1(100％M+H+)。δHNMR(DMSO，300 MHz)＝8.3-8.27(1H，t，J＝6.0Hz，pos Rb1，NH)，7.75-7.67(1H，t，d，J＝7.5，3.0Hz，pos Ra2芳香H)，7.41-7.17(7H，m，芳香H)，6.02(1H，s，pos5，烷基H)，3.17-2.95(2H，dd，pos Rb2，烷基H)，1.85-1.73(1H，m，pos Rb3，烷基H)，0.75-0.70(6H，m，pos Rb4，5，烷基H)

Claims (22)

1.通式I化合物及其可药用的酸加成盐，
Figure DEST_PATH_FSB00000561303300011
其中
R1是苯基，其被一个或多个选自如下的取代基取代：卤素、氰基和硝基；
R2是苯基，其是未取代的或被一个或多个选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素的取代基取代；
R3是氢；
R4是-(CH2)n-苯基，其被一个或多个卤素取代，或者是C1-6烷基、-(CH2)n-C3-6环烷基；
n是1或2。
2.根据权利要求1的式I化合物，其中R1是被卤素取代的苯基，R2是苯基，且R4是苄基。
3.根据权利要求2的式I化合物，其中所述化合物为：
(外消旋)-4-苄基氨基-1-(4-氯-苯基)-5-苯基-1，5-二氢-咪唑-2-酮，(外消旋)-4-苄基氨基-1-(3，4-二氯-苯基)-5-苯基-1，5-二氢-咪唑-2-酮，或(-)-4-苄基氨基-1-(4-氯-苯基)-5-苯基-1，5-二氢-咪唑-2-酮。
4.根据权利要求1的式I化合物，其中R1是被卤素取代的苯基，R2是被C1-6烷基取代的苯基，且R4是苄基。
5.根据权利要求4的式I化合物，其中所述化合物为：
(外消旋)-4-苄基氨基-1-(3，4-二氯-苯基)-5-对甲苯基-1，5-二氢-咪唑-2-酮，或(外消旋)-4-苄基氨基-1-(3，4-二氯-苯基)-5-(3，4-二甲基-苯基)-1，5-氢-咪唑-2-酮。
6.根据权利要求1的式I化合物，其中R1和R2是被卤素取代的苯基， 且R4是苄基。
7.根据权利要求6的式I化合物，其中所述化合物为：
(外消旋)-4-苄基氨基-5-(4-氯-苯基)-1-(3，4-二氯-苯基)-1，5-二氢-咪唑-2-酮，(外消旋)-4-苄基氨基-1-(3，4-二氯-苯基)-5-(4-氟-苯基)-1，5-二氢-咪唑-2-酮，或
(外消旋)-4-苄基氨基-1-(3-氯-4-氟-苯基)-5-(4-氟-苯基)-1，5-二氢-咪唑-2-酮。
8.根据权利要求1的式I化合物，其中R1是被卤素取代的苯基，R2是被甲氧基取代的苯基，且R4是苄基。
9.根据权利要求8的式I化合物，其中所述化合物为(外消旋)-4-苄基氨基-1-(3，4-二氯-苯基)-5-(3-甲氧基-苯基)-1，5-二氢-咪唑-2-酮。
10.根据权利要求1的式I化合物，其中R1是被卤素取代的苯基，R2是苯基，且R4是被卤素取代的苄基。
11.根据权利要求10的式I化合物，其中所述化合物为外消旋-1-(3，4-二氯-苯基)-4-(4-氟苄基氨基)-5-苯基-1，5-二氢-咪唑-2-酮。
12.根据权利要求1的式I化合物，其中R1是被卤素取代的苯基，R2是苯基，且R4是C1-6烷基。
13.根据权利要求12的式I化合物，其中所述化合物为：
外消旋-1-(3，4-二氯-苯基)-4-(3-甲基-丁基氨基)-5-苯基-1，5-二氢咪唑-2-酮，或
(外消旋)-1-(3，4-二氯-苯基)-4-己基氨基-5-苯基-1，5-二氢-咪唑-2-酮。
14.根据权利要求1的式I化合物，其中R1是被卤素取代的苯基，R2是苯基，且R4是-CH2-C3-6环烷基。
15.根据权利要求14的式I化合物，其中所述化合物为(外消旋)-4-(环己基甲基-氨基)-1-(3，4-二氯-苯基)-5-苯基-1，5-二氢-咪唑-2-酮。
16.制备如权利要求1所定义的式I化合物或其可药用酸加成盐的方法，所述方法包括：
a)使式II化合物进行溴化， 
Figure DEST_PATH_FSB00000561303300031
然后与下式的胺反应，
NHR3R4
得到式I化合物，
其中取代基R1、R2、R3和R4如权利要求1中定义，或者
b)在一个步骤中使式(III)的伯胺R2NH2与氰酸钾、式(V)的胩 
Figure DEST_PATH_FSB00000561303300033
和式
(IV)的醛R1C(O)H反应，得到式I-1化合物：
Figure DEST_PATH_FSB00000561303300034
其中取代基R1、R2和R4如权利要求1中定义，和
如果需要的话，将所得化合物转化为可药用的酸加成盐。
17.药物，含有一种或多种如权利要求1所要求的化合物以及可药用赋形剂。
18.权利要求17的药物，用于基于甘氨酸摄取抑制剂来治疗疾病。
19.权利要求18的药物，其中所述的疾病是精神病、疼痛、记忆和学习功能障碍、痴呆和其它认知过程受损的疾病。
20.权利要求19的药物，其中所述的疾病是精神***症、注意力缺陷紊乱或阿尔茨海默病。
21.权利要求1所要求的化合物在制备药物中的用途，所述的药物用于治疗精神病、疼痛、记忆和学习的神经变性功能障碍、痴呆和其它认知过程受损的疾病。 
22.权利要求21的用途，其中所述的药物用于治疗精神***症、注意力缺陷紊乱或阿尔茨海默氏病。 
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