CN102947301B - 喹嗪烷和吲嗪烷衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式I-A或I-B的化合物，其中X是键或-CH2-基团；R1，R2和R3彼此独立地是氢、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基或S-低级烷基；或者其药用酸加成盐、外消旋混合物、或它对应的对映异构体和/或光学异构体。已发现通式I-A和I-B的化合物是甘氨酸转运蛋白1(GlyT-1)的良好抑制剂，并且它们具有相对于甘氨酸转运蛋白2(GlyT-2)抑制剂的良好选择性，适用于治疗神经性和神经精神病症。

Description

喹嗪烷和吲嗪烷衍生物
本发明涉及通式I-A或I-B的化合物
其中
X是键或-CH2-基团；
R1，R2和R3彼此独立地是氢，低级烷氧基，被卤素取代的低级烷基或S-低级烷基；
或者其药用酸加成盐，外消旋混合物，或它对应的对映异构体和/或光学异构体。
此外，本发明涉及包含式I-A和I-B的化合物的药物组合物以及它们在治疗神经性和神经精神病症中的用途。
已经令人惊奇地发现：通式I-A和I-B的化合物是甘氨酸转运蛋白1(GlyT-1)的良好抑制剂，并且它们具有相对于甘氨酸转运蛋白2(GlyT-2)抑制剂的良好选择性。
精神***症是一种渐进性和破坏性的神经疾病，其特征在于短暂的阳性症状如妄想，幻觉，思维障碍和精神病，以及持续的阴性症状如情感冷漠，注意缺陷和社交退隐，以及认知受损(Lewis DA和Lieberman JA，Neuron，2000，28：325-33)。几十年来，研究集中于″多巴胺能机能亢进”假说，这导致治疗性干涉，包括多巴胺能***的阻断(Vandenberg RJ和Aubrey KR.，Exp.Opin.Ther.Targets，2001，5(4)：507-518；Nakazato A和Okuyama S，等，2000，Exp.Opin.Ther.Patents，10(1)：75-98)。这些药理学途径不能很好地解决作为功能性成果的最佳预测物的阴性和认知症状(Sharma T.，Br.J.Psychiatry，1999，174(增刊28)：44-51)。
在二十世纪六十年代中期基于拟精神病行为提出精神***症的互补模型，所述拟精神病行为由作为非竞争性NMDA受体拮抗剂的化合物如苯环利定(PCP)和相关的药物(***)阻断谷氨酸***而引起的。令人感兴趣地，在健康志愿者中，PCP诱导的拟精神病行为结合了阳性和阴性症状以及认知功能障碍，因此密切地类似于患者的精神***症(Javitt DC等，1999，Biol.Psychiatry，45：668-679及其中的参考文献)。此外，表达降低水平的NMDAR1亚基的转基因小鼠显示出与在药理学诱导的精神***症模型中观察到的那些行为异常类似的行为异常，从而支持其中降低的NMDA受体活性导致如同精神***症的行为的模型(Mohn AR等，1999，Cell，98：427-236)。
谷氨酸神经传递，特别是NMDA受体活性，在突触可塑性，学习和记忆力中起着关键作用，如NMDA受体似乎用作分级开关，用于选通突触可塑性和记忆力形成的阈值(Hebb DO，1949，The organization ofbehavior，Wiley，NY；Bliss TV和Collingridge GL，1993，Nature，361：31-39)。过度表达NMDANR2B亚基的转基因小鼠表现出增强的突触可塑性和在学习和记忆方面的优良能力(Tang JP等，1999，Nature：401-63-69)。
因此，如果谷氨酸缺乏牵涉精神***症的病理生理学，则增强谷氨酸传递，特别是经由NMDA受体活化，预测将会产生抗精神病的效果和认知增强效果两者。
已知氨基酸甘氨酸在CNS中具有至少两种重要的功能。它担当抑制性氨基酸，结合到马钱子碱敏感性甘氨酸受体上，并且其还影响兴奋性活性，担当与谷氨酸的关键共激动剂用于N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体功能。虽然谷氨酸以活性依赖性方式从突触末端释放，但是甘氨酸显然以更恒定的水平存在，并且似乎调节/控制所述受体对谷氨酸的响应。
控制神经递质突触浓度的最有效方法之一在于影响它们在突触中的再摄取。通过从细胞外空间除去神经递质，神经递质转运蛋白可以控制它们的细胞外寿命，并且由此调节突触传递的大小(Gainetdinov RR等，2002，Trends in Pharm.Sci.，23(8)：367-373)。
甘氨酸转运蛋白，其形成神经递质转运蛋白的钠和氯化物家族的一部分，通过将甘氨酸再摄取到突触前神经末端和周围的纤细神经胶质突起而在突触后甘氨酸能作用的中止和细胞外低甘氨酸浓度的保持方面起重要作用。
已经从哺乳动物脑中克隆出两种不同的甘氨酸转运蛋白基因(GlyT-1和GlyT-2)，这得到两种具有～50％氨基酸序列同源性的转运蛋白。GlyT-1存在起因于可变剪接和可变启动子使用的四种同工型(1a，1b，1c和1d)。已经在啮齿动物脑中发现这些同工型中的仅两种(GlyT-1a和GlyT-1b)。GlyT-2还呈现一定程度的异质性。在啮齿动物脑中已经识别出两种GlyT-2同工型(2a和2b)。已知GlyT-1位于CNS中和外周组织中，而GlyT-2对于CNS是特异性的。GlyT-1具有占优势的神经胶质分布并且不仅在对应于马钱子碱敏感性甘氨酸受体的区域中而且在这些区域之外被发现，在这里假定它参与NMDA受体功能的调节(Lopez-Corcuera B等，2001，Mol.Mem.Biol.，18：13-20)。因此，增强NMDA受体活性的一种策略是通过抑制GlyT-1转运蛋白而提高在突触NMDA受体的局部微环境中的甘氨酸浓度(Bergereon R.等，1998，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，95：15730-15734；Chen L等，2003，J.Neurophysiol.，89(2)：691-703)。
甘氨酸转运蛋白抑制剂适宜于治疗神经病和神经精神病。大部分涉及的疾病状态是精神病，精神***症(Armer RE和Miller DJ，2001，Exp.Opin.Ther.Patents，11(4)：563-572)，精神病性心境障碍如重度抑郁障碍，与精神病障碍相关的心境障碍如急性躁狂症或与双相型障碍相关的抑郁和与精神***症相关的心境障碍，(Pralong ET等，2002，Prog.Neurobiol.，67：173-202)，自闭障碍(Carlsson ML，1998，J.Neural Transm.105：525-535)，认知障碍如痴呆，包括与年龄相关的痴呆和阿尔茨海默型老年痴呆，包括人在内的哺乳动物中的记忆力障碍，注意缺陷障碍和疼痛(Armer RE和Miller DJ，2001，Exp.Opin.Ther.Patents，11(4)：563-572)。
因此，经由GlyT-1抑制而提高NMDA受体的活化可以得到治疗精神病，精神***症，痴呆和其中认知过程受损的其他疾病如注意缺陷障碍或阿尔茨海默病的药物。
本发明的目的是式I-a和I-B的化合物本身、式I-A和I-B的化合物及其药用盐用于制备用于与经由Glyt-1抑制的NMDA受体的活化相关的疾病的治疗的药物的用途、其制备、基于根据本发明的化合物的药剂及其生产以及式I-A和I-B的化合物在控制或预防疾病如精神病、记忆和学习功能障碍、精神***症、痴呆和其中认知过程受损的其他疾病如注意缺陷障碍或阿尔茨海默病中的用途。
本发明另外的目的是一种用于治疗或预防精神病，疼痛，记忆和学习功能障碍，注意缺陷，精神***症，痴呆症或阿尔茨海默病的方法，所述方法包括向有需要的哺乳动物给药有效量的式I-A或I-B的化合物。
利用本发明的化合物的优选适应症是精神***症、认知受损和阿尔茨海默病。
此外，本发明包括所有的外消旋混合物、所有它们对应的对映异构体和/或光学异构体。
如本文中使用的，术语″低级烷基″是指含有1至7个碳原子的饱和直链或支链基团，例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，2-丁基，叔丁基等。优选的烷基是具有1-4个碳原子的基团。
如本文中使用的，术语“低级烷氧基”是指与O原子连接的如上定义的低级烷基。
术语″卤素″是指氯，碘，氟和溴。
术语“被卤素取代的低级烷基”是指其中至少一个氢原子被卤素原子代替的如上定义的低级烷基，例如以下基团：CF3，CHF2，CH2F，CH2CF3，CH2CHF2，CH2CH2F，CH2CH2CF3，CH2CH2CH2CF3，CH2CH2Cl，CH2CF2CF3，CH2CF2CHF2，CF2CHFCF3，C(CH3)2CF3，CH(CH3)CF3或CH(CH2F)CH2F。优选的“被卤素取代的低级烷基”是CF3。
术语″药用酸加成盐″包括与无机酸和有机酸，如盐酸，硝酸，硫酸，磷酸，柠檬酸，甲酸，富马酸，马来酸，乙酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，对甲苯磺酸等的盐。
本发明的一个实施方式是式I-A的化合物，其中X是CH2，例如2-甲氧基-6-甲硫基-N-((1S，R；9aR，S)-1-苯基-八氢-喹嗪-1-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺。
本发明的另一个实施方式是式I-A的化合物，其中X是键，例如2-甲氧基-6-甲硫基-N-((8S，R；8aR，S)-8-苯基-八氢-吲嗪-8-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺。
本发明的一个实施方式是式I-B的化合物，其中X是CH2，例如2-甲氧基-6-甲硫基-N-(3-苯基-八氢-喹嗪-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺。
本发明的一个实施方式是式I-B的化合物，其中X是键，例如2-甲氧基-6-甲硫基-N-(6-苯基-八氢-吲嗪-6-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺(非对映异构体1)或2-甲氧基-6-甲硫基-N-(6-苯基-八氢-吲嗪-6-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺(非对映异构体2)。
本发明的式I的化合物及它们的药用盐可以通过本领域已知的方法，例如通过以下描述的方法制备，该方法包括：
a)使下式的化合物
与下式的化合物
在碱如N-乙基二异丙基胺存在下反应，
得到下式的化合物，
其中取代基如上所定义。
本发明的式I-B的化合物及它们的药用盐可以通过本领域已知的方法，例如通过以下描述的方法制备，该方法包括
a)使下式的化合物
与下式的化合物
在碱如N-乙基二异丙基胺存在下反应，
得到下式的化合物，
其中取代基如上所定义。
其中X是-CH2-基团的式I-A的化合物可以依照方法变形a)并依照以下方案1制备。原料可商购获得或者可以依照已知的方法制备。
方案1
其中X是-CH2-基团的通式I-A的化合物可以通过使式III的氨基-喹唑啉烷(quinazolidine)衍生物与式IV的酰基氯在碱如N-乙基二异丙基胺存在下反应而制备。式III的氨基-喹唑啉烷衍生物可以通过如下制备：使喹嗪烷醇(quinolizidinol)VI与乙腈在酸如硫酸存在下反应以提供乙酰胺衍生物VII，其在酸如HCl存在下被转化为III。
其中X是键的式I-A的化合物可以依照方法变形b)并依照以下方案2制备。原料可商购获得或者可以依照已知的方法制备。
方案2
其中X是键的通式I-A的化合物可以通过使式III的氨基-吲嗪烷衍生物与式IV的酰基氯在碱如N-乙基二异丙基胺存在下反应而制备。式III的氨基-吲嗪烷衍生物可以通过如下制备：使1H-吡咯啉VIII与硝基-苄基衍生物IX反应以提供相应的Mannich加合物，该加合物可以被丙烯酰氯原位捕获而提供X，其在碱如Amberlyst A21存在下经过分子内Michael反应而提供吲嗪烷酮(indolizidone)XI。XI可以通过在金属催化剂如阮内镍存在下氢化而被还原为氨基-吲嗪烷酮衍生物XII。XII与还原剂如氢化铝锂反应提供式III的氨基-吲嗪烷衍生物。
其中X是-CH2-基团或键的式I-B的化合物可以依照方法变形c)并依照以下方案3制备。原料可商购获得或者可以依照已知的方法制备。
方案3
其中X是键或-CH2-基团的通式I-B的化合物可以通过使式V的氨基-吲嗪烷(X＝键)或喹嗪烷(X＝-CH2-)衍生物与式IV的酰基氯在碱如N-乙基二异丙基胺存在下反应而制备。V可以通过以下制备：使boc-保护的溴代衍生物XIII与硝基-苄基衍生物IX在碱如丁基锂存在下反应以提供加合物XIV，接着在酸如HCl存在下除去Boc-保护基团，与甲醛发生分子内Mannich反应并且最后在金属催化剂如阮内镍存在下氢化硝基。
手性化合物I的外消旋混合物可以利用手性HPLC分离。
式I的碱性化合物的酸加成盐可以通过用至少化学计量当量的合适碱如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钠、氨等处理而转化为相应的游离碱。
实验部分：
缩写
HATU    O-(7-氮杂苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐
DMF    二甲基甲酰胺
DMSO   二甲亚砜
THF    四氢呋喃
TMEDA  四甲基乙二胺
中间体的制备
实施例A.1
(1R，S；9S，R)-1-苯基-八氢-喹嗪-1-基胺的制备
a)步骤1：N-((1R，S；9S，R)-1-苯基-八氢-喹嗪-1-基)-乙酰胺
向710mg(3.069mmol)1-苯基-八氢-喹嗪-1-醇(CAS：22525-61-7)在5.3ml乙腈中的悬浮液中在0℃在15分钟期间逐滴加入1.8ml硫酸(98％)。然后将该无色溶液在室温搅拌48小时。将溶液倒到冰上。混合物用NaOH 5N碱化并用二氯甲烷萃取3次。将合并的萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。剩余物用急骤柱色谱法在二氧化硅上利用由正庚烷和乙酸乙酯(0至100％)形成的梯度洗脱进行纯化，提供625mg(74.8％)的标题化合物，为白色固体。MS(m/e)：273.4(M+H+)。
b)步骤2：(1R，S；9S，R)-1-苯基-八氢-喹嗪-1-基胺
将270mg(0.991mmol)N-((1R，S；9S，R)-1-苯基-八氢-喹嗪-1-基)-乙酰胺在5.0ml HCl 5N中的溶液在105℃油浴中加热6天。将溶液在冰浴中冷却并用NaOH 5N溶液碱化。水层用二氯甲烷萃取6次。将合并的萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。剩余物用急骤柱色谱法在二氧化硅上利用由乙酸乙酯和甲醇(0至50％)形成的梯度洗脱进行纯化，提供90mg(40％)的标题化合物，为黄色固体。MS(m/e)：231.4(M+H+)。
实施例A.2
(8R，S；8aS，R)-8-苯基-八氢-吲嗪-8-基胺的制备
a)步骤1：(8R，S；8aS，R)-8-硝基-8-苯基-六氢-吲嗪-5-酮
向280mg(2.042mmol)硝基甲基-苯在3ml二烷中的室温溶液中加入141mg(2.042mmol)3，4-二氢-2H-吡咯(CAS：638-31-3)在0.5ml二烷中的溶液。将混合物在室温下搅拌10min，然后在60℃搅拌2.5小时，然后冷却至5-10℃并逐滴加入198.2ul(2.45mmol)丙烯酰氯。然后将混合物温热至室温并搅拌1小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠和乙酸乙酯猝灭。水相用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，提供511mg的浅黄色油状物。将粗制的化合物用急骤柱色谱法在二氧化硅上由正庚烷和乙酸乙酯(0至40％)洗脱进行纯化，提供332mg的油状物，将其溶解在3ml二烷中并加入816mg的amberlystA-21。将反应混合物加热至70℃过夜，冷却至室温，将amberlyst过滤并用乙酸乙酯洗涤。将滤液在真空下浓缩。将粗制的化合物用急骤柱色谱法在二氧化硅上由正庚烷和乙酸乙酯(0至100％)洗脱进行纯化，提供329mg(收率：62％)的标题化合物，为无色油状物。(M+H+：261.1)
b)步骤2：(8R，S；8aS，R)-8-氨基-8-苯基-六氢-吲嗪-5-酮
向60mg(0.231mmol)(8R，S；8aS，R)-8-硝基-8-苯基-六氢-吲嗪-5-酮在1ml THF中的溶液中加入100ul的阮内镍(55％，在水中)。将混合物在室温在氢气氛下搅拌90小时。将装置用氩气吹扫。过滤催化剂(在氩气下)，用THF洗涤并且将滤液在真空下浓缩，提供38mg(收率：72％)的标题化合物，为无色油状物。(M+H+：231.3)。
c)步骤3：(8R，S；8aS ，R)-8-苯基-八氢-吲嗪-8-基胺
向14mg(0.33mmol)LiAlH4在0.4ml THF中的浆液中在室温逐滴加入38mg(0.165mmol)(8R，S；8aS，R)-8-氨基-8-苯基-六氢-吲嗪-5-酮在0.4ml THF中的溶液。将混合物在室温下搅拌15分钟然后回流30分钟，在冰浴中冷却并用15ul水、15ul 5N NaOH和最终用45ul水小心猝灭。加入乙酸乙酯。将混合物过滤并且将滤液在真空下浓缩，提供30mg(收率：84％)的标题化合物，为无色油状物。(M+H+：217.4)。
实施例A.3
6-苯基-八氢-吲嗪-6-基胺的制备
a)步骤1：2-(3-硝基-3-苯基-丙基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向200mg(1.460mmol)2-(2-溴-乙基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(CAS：958026-65-8)在4.3ml在分子筛上的四氢呋喃和851.0ul HM A中的-78℃溶液中逐滴加入1.92ml(3.064mmol)n-BuLi(1.6M，在己烷中)。在-78℃下45分钟后，逐滴加入406.2mg (1.460mmol)硝基甲基-苯在0.6ml在分子筛上的四氢呋喃中的溶液。在-78℃下1小时后，允许反应混合物缓慢(5小时期间)温热至-2℃。然后将混合物再次冷却至-78℃并在此温度下用0.4ml乙酸，然后用8ml饱和氯化铵猝灭。回到室温，将水相用乙酸乙酯萃取2次。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗制的黄色油状物(993mg)用急骤柱色谱法在二氧化硅上由正庚烷和乙酸乙酯(0至15％)洗脱进行纯化，提供242mg(收率：49.6％)的标题化合物，为无色油状物。MS(m/e)：335.2(M+H+)。
b)步骤2：2-(3-硝基-3-苯基-丙基)-吡咯烷
向230mg(0.688mmol)2-(3-硝基-3-苯基-丙基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯在3.5ml甲醇中的溶液中加入860ul(0.3.44mmol)在二烷中的4M HCl溶液。将混合物在室温下搅拌17小时。真空下除去溶剂。将剩余物溶解在水中。混合物用饱和碳酸氢钠溶液碱化并用二氯甲烷萃取6次。合并的萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，提供96mg(收率：59.6％)的标题化合物，为白色固体。MS(m/e)：235.2(M+H+)。
c)步骤3：6-硝基-6-苯基-八氢-吲嗪
向95mg(0.405mmol)2-(3-硝基-3-苯基-丙基)-吡咯烷在1.5ml二烷中的悬浮液中加入32.5ul(0.446mmol)甲醛(37％，在水中)。将混合物在室温下搅拌30分钟，得到溶液，然后在65℃油浴中加热4小时。
将混合物冷却至室温并用乙酸乙酯稀释。加入硫酸钠。将混合物过滤并且将滤液在真空下浓缩。剩余物(993mg)用急骤柱色谱法在二氧化硅上由正庚烷和乙酸乙酯(0至10％)洗脱进行纯化，提供66mg(收率：66.1％)的标题化合物，为无色油状物。MS(m/e)：247.3(M+H+)。
d)步骤4：6-苯基-八氢-吲嗪-6-基胺
向62mg(0.252mmol)6-硝基-6-苯基-八氢-吲嗪在2.0ml THF中的溶液中加入150ul阮内镍(50％，在水中)。将混合物在氢气氛下搅拌2小时。将装置用氩气吹扫。过滤催化剂，用THF洗涤，并且将滤液在真空下浓缩，提供57mg(收率：100％)的标题化合物，为无色油状物。MS(m/e)：217.4(M+H+)。
实施例A.4
3-苯基-八氢-喹嗪-3-基胺的制备
标题化合物(无色油状物，MS(m/e)：231.4(M+H+))，依照与对于制备实施例A3所述相同的反应程序，使用2-(2-溴-乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(CAS：210564-52-6)作为原料制备。
实施例B.1
2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰氯的制备
将51mg(0.191mmol)2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酸(CAS1208984-79-5)和140ul(1.91mmol)亚硫酰二氯在甲苯(0.5ml)中的混合物在80℃油浴中加热4小时。真空下除去溶剂，提供标题化合物。
活性实施例的描述：
实施例1
2-甲氧基-6-甲硫基-N-((1S，R；9aR，S)-1-苯基-八氢-喹嗪-1-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
向33mg(0.143mmol)(1R，S；9S，R)-1-苯基-八氢-喹嗪-1-基胺(实施例A1)和74ul(0.429mmol)N-乙基二异丙基胺在二氯甲烷(0.33ml)中的溶液中在室温逐滴加入53mg(0.186mmol)2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰氯(实施例B1)在二氯甲烷(0.3ml)中的溶液。将混合物在室温搅拌过夜。溶液用2M碳酸氢钠溶液洗涤一次。水层用二氯甲烷萃取一次。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。剩余物用急骤柱色谱法在二氧化硅上由正庚烷和乙酸乙酯(0至50％)洗脱进行纯化，提供44mg(收率：64.2％)的标题化合物，为浅黄色油状物。MS(m/e)：479.1(M+H+)。
实施例2
2-甲氧基-6-甲硫基-N-((8S，R；8aR，S)-8-苯基-八氢-吲嗪-8-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
标题化合物(无色胶状物，MS(m/e)：465.2(M+H+))根据对于实施例1描述的程序，使用(8R，S；8aS，R)-8-苯基-八氢-吲嗪-8-基胺(实施例A.2)作为原料制备。
实施例3
2-甲氧基-6-甲硫基-N-(6-苯基-八氢-吲嗪-6-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺(非对映异构体1)
实施例4
2-甲氧基-6-甲硫基-N-(6-苯基-八氢-吲嗪-6-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺(非对映异构体2)
向55mg(0.254mmol)6-苯基-八氢-吲嗪-6-基胺(实施例A.3)和130ul(0.762mmol)N-乙基二异丙基胺在二氯甲烷(0.9ml)中的溶液中在室温逐滴加入63mg(0.22mmol)2-甲氧基-6-甲硫基-4-三氟甲基-苯甲酰氯(实施例B.1)在二氯甲烷(0.6ml)中的溶液。将混合物在室温下搅拌1小时。溶液用2M碳酸钠溶液洗涤一次。水层用二氯甲烷萃取一次。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。剩余物用急骤柱色谱法在二氧化硅上由正庚烷和乙酸乙酯(0至50％)洗脱进行纯化，提供26mg(收率：22％)的实施例3(2-甲氧基-6-甲硫基-N-(6-苯基-八氢-吲嗪-6-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺，非对映异构体1，第一流出化合物)，为浅黄色胶状物，MS(m/e)：465.2(M+H+)，和49mg(收率：41.5％)的实施例4(2-甲氧基-6-甲硫基-N-(6-苯基-八氢-吲嗪-6-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺，非对映异构体2，第二流出化合物)，为白色固体，MS(m/e)：465.2(M+H+)。
实施例5
2-甲氧基-6-甲硫基-N-(3-苯基-八氢-喹嗪-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
标题化合物(白色泡沫，MS(m/e)：479.1(M+H+))根据对于实施例1描述的程序，使用3-苯基-八氢-喹嗪-3-基胺(实施例A.4)作为原料制备。
式IA和I-B化合物和它们的药学上可用的加成盐具有有价值的药理学性质。具体地，已经发现本发明的化合物是甘氨酸转运蛋白I(GlyT-1)的良好抑制剂。
根据下面给出的试验研究所述化合物。
方案和材料
DMEM完全培养基：营养混合物F-12(Gibco Life-technologies)，胎牛血清(FBS)5％，(Gibco life technologies)，青霉素/链霉素1％(Gibco lifetechnologies)，潮霉素0.6mg/ml(Gibco life technologies)，谷氨酰胺1mMGibco life technologies)
摄取缓冲液(UB)：150mM NaCl，10mM Hepes-Tris，pH 7.4，1mMCaCl2，2.5mM KCl，2.5mM MgSO4，10mM(+)D-葡萄糖。
用mGlyT 1b cDNA稳定转染的Flp-inTM-CHO (Invitrogen Cat n°R758-07)细胞。
甘氨酸摄取抑制分析(mGlyT-1b)
在第1天，将用mGlyT-1b cDNA转染的哺乳动物细胞，(Flp-inTM-CHO)在96-孔培养板中以40,000细胞/孔的密度铺在完全F-12培养基中，其中没有潮霉素。在第2天，将培养基抽出，并且将细胞用摄取缓冲液(UB)洗涤两次。然后，将细胞在(i)没有潜在的竞争剂，(ii)有10mM非放射性甘氨酸，(iii)有一定浓度的潜在抑制剂中的任一种情况下，于22℃温育20min。使用一定范围浓度的潜在抑制剂，以产生用于计算获得50％效果的抑制剂的浓度(例如IC50，抑制50％甘氨酸摄取的竞争剂的浓度)的数据。然后立即加入含有[3H]-甘氨酸60nM(11-16Ci/mmol)和25μM非放射性甘氨酸的溶液。将板在温和摇动的情况下温育，并且通过抽吸混合物和用冰冷的UB洗涤(三次)而将反应停止。将细胞用闪烁液体裂解，摇动3小时，并且使用闪烁计数器对细胞中的放射性计数。
在实施例1-5中描述的化合物的IC50数据＜0.1μM。对于式I-A和I-B化合物的IC50数据提供在表1中。
表1
实施例 IC50数据(μM)
1 0.080
2 0.025
3 0.017
4 0.013
5 0.028
式I-A和I-B化合物和式I化合物的药用盐可以例如以药物制剂的形式用作药物。药物制剂可以例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式经口给药。但是，给药也可以例如以栓剂形式直肠给药，例如以注射液的形式肠胃外给药实现。
可以将式I-A和I-B化合物与药学上惰性的、无机或有机载体一起加工用于制备药物制剂。乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐等可以用作例如用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体。软明胶胶囊的适当的载体为，例如植物油，蜡，脂肪，半固体和液体多元醇等。但是，取决于活性物质的性质，在软明胶胶囊的情况下通常不需要载体。用于制备溶液剂和糖浆的适当的载体为，例如水，多元醇，甘油，植物油等。用于栓剂的适当载体为，例如天然或硬化油，蜡，脂肪，半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以含有防腐剂，增溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂，用于改变渗透压的盐，缓冲剂，掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其他治疗上有价值的物质。
含有式I-A和I-B化合物或其药用盐和治疗惰性载体的药物也是本发明的一个目的，它们的制备方法也是如此，所述方法包括使一种或多种式I-A和I-B化合物和/或药用酸加成盐以及需要时，一种或多种其它治疗有价值物质与一种或多种治疗惰性载体一起形成为盖仑制剂给药形式。
根据本发明的最优选适应证是那些，其包括中枢神经***的障碍，例如精神***症，认知受损和阿尔茨海默病的治疗或预防。
剂量可以在宽限度内变化，并且当然在每个具体的病例中将适合个体需要。在口服给药的情况下，用于成人的剂量可以从约0.01mg至约1000mg/天的通式I-A和I-B化合物或相应量的其药用盐变化。日剂量可以作为单剂量或以分开的剂量的形式给药，并且此外，在发现必要时，也可以超过上限。
片剂制剂(湿法粒化)
制造程序
1.混合项目1，2，3和4，并且用纯化水粒化。
2.将颗粒于50℃干燥。
3.使颗粒通过适宜的研磨机。
4.加入项目5并且混合三分钟；在适宜的压片机上压制。
胶囊制剂
制造程序
1.将项目1，2和3在适宜的混合机中混合30分钟。
2.加入项目4和5，并且混合3分钟。
3.填充入适宜的胶囊中。

Claims (14)

1.一种通式I-A或I-B的化合物，
其中，
X是键或-CH2-基团；
R1，R2和R3彼此独立地是氢，C1-7烷氧基，被卤素取代的C1-7烷基或-S-C1-7烷基；
或其药用酸加成盐，外消旋混合物，或它对应的对映异构体。
2.根据权利要求1的式I-A的化合物，其中X是CH2。
3.根据权利要求2的式I-A的化合物，其中所述化合物是：
4.根据权利要求1的式I-A的化合物，其中X是键。
5.根据权利要求4的式I-A的化合物，其中所述化合物是：
6.根据权利要求1的式I-B的化合物，其中X是CH2。
7.根据权利要求6的式I-B的化合物，其中所述化合物是2-甲氧基-6-甲硫基-N-(3-苯基-八氢-喹嗪-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺：
8.根据权利要求1的式I-B的化合物，其中X是键。
9.根据权利要求8的式I-B的化合物，其中所述化合物是2-甲氧基-6-甲硫基-N-(6-苯基-八氢-吲嗪-6-基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺：
10.一种用于制备如权利要求1中公开的式I-A或I-B的化合物及其药用盐的方法，所述方法包括：
a)使下式的化合物
与下式的化合物
在碱存在下反应，
得到下式的化合物，
其中取代基如权利要求1中定义，或者
b)使下式的化合物
与下式的化合物
在碱存在下反应，
得到下式的化合物，
其中取代基如权利要求1中定义。
11.根据权利要求10的方法，其中所述碱为N-乙基二异丙基胺。
12.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至9中任一项的化合物和治疗惰性载体。
13.根据权利要求1至9中任一项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防精神病，疼痛，记忆和学习功能障碍，注意缺陷，痴呆症或阿尔茨海默病。
14.根据权利要求1至9中任一项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防精神***症。
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