CN101472886B - 取代的苯基甲酮衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)的化合物，
Figure D2007800223953A00011
其中R1 是-OR1’、杂环烷基、芳基或杂芳基，其是未取代的或被低级烷基或卤素取代；R1’ 是低级烷基、被卤素取代的低级烷基，或是-(CH2)o-环烷基；R2 是-S(O)2-低级烷基、-S(O)2NH-低级烷基、NO2或CN；R3 是芳基或杂芳基，其是未取代的或被1至3个选自下组的取代基取代：低级烷基、低级烷氧基、CN、NO2、卤素、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、芳基或氨磺酰；X 是键、-CH2-、-NH-、-CH2O-或-OCH2-；n 是1或2；m 是1或2；o 是0或1；及其可药用酸加成盐；还涉及包含它们的药物组合物和它们在治疗神经学和神经精神病学障碍中的用途。已经发现通式(I)化合物是优良的甘氨酸转运蛋白I(GlyT-1)的抑制剂。

Description

取代的苯基甲酮衍生物
本发明涉及通式I化合物，
Figure G2007800223953D00011
其中
R1   是-OR1’、杂环烷基、芳基或杂芳基，其是未取代的或被低级烷基或卤素取代；
R1’ 是低级烷基、被卤素取代的低级烷基，或是-(CH2)o-环烷基；
R2   是-S(O)2-低级烷基、-S(O)2NH-低级烷基、NO2或CN；
R3   是芳基或杂芳基，其是未取代的或被1至3个选自下组的取代基取代：低级烷基、低级烷氧基、CN、NO2、卤素、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、芳基或氨磺酰(sulfonamide)；
X          是键、-CH2-、-NH-、-CH2O-或-OCH2-；
n          是1或2；
m          是1或2；
o          是0或1；
及其可药用酸加成盐。
本发明涉及通式I化合物、包含它们的药物组合物以及它们在治疗神经学和神经精神病学障碍中的用途。已经出人意料地发现，通式I化合物是甘氨酸转运蛋白1(GLYT-1)的良好抑制剂，并且它们对甘氨酸转运蛋白2(GLYT-2)抑制剂具有良好选择性。
精神***症是一种进行性和破坏性的神经***疾病，特征为发作性阳性症状如妄想、幻觉、思维障碍和精神病，以及持续性阴性症状如情感淡漠、注意力受损和社交回避，以及认知缺损(Lewis DA和Lieberman JA，Neuron，28：325-33，2000)。数十年的研究集中在“多巴胺能活动过度”假说，其导致涉及阻断多巴胺能***的治疗介入(Vandenberg RJ和AubreyKR.，Exp.Opin.Ther.Targets，5(4)：507-518，2001；Nakazato A和Okuyama S等人，Exp.Opin.Ther.Patents，10(1)：75-98，2000)。这种药理学途径没有很好地解决阴性和认知症状，而这种症状是功能性结果的指标。(Sharma T.，Br.J.Psychiatry，174(增刊.28)：44-51，1999)。
在20世纪60年代中期，基于非竞争性NMDA受体拮抗剂化合物如苯环已哌啶(PCP)及相关药物(***)阻断谷氨酸***引起的拟精神病作用，提出了精神***症的补充模型。有趣的是，在健康志愿者中，PCP-诱导的拟精神病作用掺合阳性和阴性症状以及认知功能障碍，由此非常贴切地模拟了患者的精神***症(Javitt DC等人，Biol.Psychiatry，45：668-679，1999)。此外，表达降低水平NMDAR1亚单位的转基因小鼠表现出类似于那些在药理学诱导的精神***症模型中观察到的行为异常，这支持了其中NMDA受体活性降低导致精神***症样行为的模型(Mohn AR等人，Cell，98：427-236，1999)。
谷氨酸神经传递、特别是NMDA受体活性在突触可塑性、学习和记忆中起关键作用，因此NMDA受体表现出作为分级开关用于门控突触可塑性和记忆形成的阈值(Wiley，NY；Bliss TV和Collingridge GL，Nature，361：31-39，1993)。过度表达NMDA NR2B亚单位的转基因小鼠表现出突触可塑性增强以及学习和记忆的优异能力(Tang JP等人，Natur，401-63-69，1999)。
因此，如果谷氨酸缺乏涉及于精神***症的病理生理学，则增强谷氨酸传递、尤其是经由NMDA受体活化，将预期同时产生抗精神病和认知增强作用。
已知氨基酸甘氨酸在CNS中具有至少两种重要功能。它作为抑制性氨基酸，结合于***敏感性甘氨酸受体，其还和谷氨酸作为N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体功能的重要的共激动剂来影响兴奋活性。尽管谷氨酸以活性依赖性方式从突触末端释放，甘氨酸显然以更恒定的水平存在，并且似乎调节/控制受体对谷氨酸的应答。
控制神经递质的突触浓度的最有效的方法之一是影响它们在突触的再摄取。神经递质转运蛋白通过从细胞外隙除去神经递质起作用，并且可以控制它们的细胞外寿命，由此调节突触传递的强量级(Gainetdinov RR等人，Trends in Pharm.Sci.，23(8)：367-373，2002)。
甘氨酸转运蛋白构成神经递质转运蛋白的钠和氯家族的一部分，其通过再摄取甘氨酸进入突触前神经末端和周围精细神经胶质的过程，在终止突触后甘氨酸能作用和维持甘氨酸细胞外低浓度中起重要作用。
已经从哺乳动物大脑中克隆了两种截然不同的甘氨酸转运蛋白基因(GlyT-1和GlyT-2)，它们产生具有约50％氨基酸序列同源性的两种转运蛋白。GlyT-1存在四种源自可变剪接和可变启动子使用的同工型(1a、1b、1c和1d)。在啮齿类动物的脑中仅发现了这些同工型中的两种(GlyT-1a和GlyT-1b)。GlyT-2也存在一定程度的异质性。在啮齿类动物的脑中已经鉴别出两种GlyT-2同工型(2a和2b)。已知GlyT-1位于CNS和外周组织中，而GlyT-2是CNS特异性的。GlyT-1主要分布在神经胶质中，不仅可见于与***敏感性甘氨酸受体相应的区域，而且还见于这些区域之外，在那里它被假定涉及于NMDA受体功能调节(Lopez-Corcuera B等人，Mol.Mem.Biol.，18：13-20，2001)。因此，增强NMDA受体活性的一个策略是通过抑制GlyT-1转运蛋白而提高突触NMDA受体局部微环境中的甘氨酸浓度(Bergereon R.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，95：15730-15734，1998；Chen L.等人，J.Neurophysiol.，89(2)：691-703，2003)。
甘氨酸转运蛋白抑制剂适用于治疗神经学和神经精神病学障碍。所涉及的主要疾病状态是精神病、精神***症(Armer RE和Miller DJ，Exp.Opin.Ther.Patents，11(4)：563-572，2001)、精神病性心境障碍如严重的重症抑郁症、与精神障碍如急性燥狂症或抑郁症、与双相型精神障碍有关的心境障碍以及与精神***症有关的心境障碍(Pralong ET等人，Prog.Neurobiol.，67：173-202，2002)、孤独症(Carlsson ML，J.Neural Trans，105：525-535，1998)、认知障碍如痴呆、包括年龄相关性痴呆和阿尔茨海默型老年痴呆、包括人类在内的哺乳动物记忆障碍、注意力缺失障碍和疼痛(Armer RE和Miller DJ，Exp.Opin.Ther.Patents，11(4)：563-572，2001)。
因此，通过GlyT-1抑制增加NMDA受体活化可以产生治疗精神病、精神***症、痴呆和其它认知过程受损的疾病如注意力缺损障碍或阿尔茨海默氏病的活性剂。
本发明的目的是式I化合物本身、式I化合物及其可药用盐在制备用于治疗与NMDA受体经Glyt-1抑制而活化相关的疾病的药物中的用途、它们的制备、基于本发明化合物的药物和它们的制备，以及式I化合物在控制或预防疾病如精神病、记忆和学习功能障碍、精神***症、痴呆和其它认知过程受损的疾病如注意力缺陷障碍或阿尔茨海默氏病中的用途。
使用本发明化合物的优选适应症是精神***症、认知缺损和阿尔茨海默氏病。
此外，本发明包括所有外消旋混合物、所有它们的相应对映异构体和/或旋光异构体。
如本文所用术语“低级烷基”是指含有1至6个碳原子的饱和直链或支链基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基等。优选的烷基是具有1至4个碳原子的基团。
如本文所用的术语“环烷基”指含有3至6个碳原子的饱和环。
如本文所用的术语“低级烷氧基”指如上所述含有1至6个碳原子的饱和直链或支链基团，其通过氧原子连接。
术语“卤素”指氯、碘、氟和溴。
术语“芳基”指由其中至少一个环是芳族性质的1或2个稠环组成的单价环状芳香族烃基，例如苯基、苄基、萘基或联苯基。
术语“杂芳基”指含有至少一个杂原子的1或2个稠环的单价芳香族碳环基团，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基或1，3，5-三嗪基。
术语“杂环烷基”指包含至少一个杂原子的1或2个稠环的非芳香族烃基，例如氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫吗啉基。
术语“被卤素取代的烷基”指例如以下基团：CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2CHF2、CH2CH2F、CH2CH2CF3、CH2CH2CH2CF3、CH2CH2Cl、CH2CF2CF3、CH2CF2CHF2、CF2CHFCF3、C(CH3)2CF3、CH(CH3)CF3或CH(CH2F)CH2F。
术语“可药用酸加成盐”包括与无机酸和有机酸形成的盐，如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
优选的本发明化合物是式I化合物，其中X是键且R3是苯基，其是未取代的或被1至3个选自下组的取代基取代：低级烷基、低级烷氧基、CN、NO2、卤素、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、芳基或氨磺酰，例如下列化合物：外消旋-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[3-(4-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-1-基]-甲酮。
优选的本发明化合物还有那些，其中X是-CH2-且R3是苯基，其是未取代的或被1至3个选自下组的取代基取代：低级烷基、低级烷氧基、CN、NO2、卤素、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、芳基或氨磺酰，例如下列化合物，
外消旋-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[3-(4-三氟甲基-苄基)-吡咯烷-1-基]-甲酮，
外消旋-[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-[3-(4-三氟甲基-苄基)-吡咯烷-1-基]-甲酮，
外消旋-(4′-氟-4-甲磺酰基-联苯基-2-基)-[3-(4-三氟甲基-苄基)-吡咯烷-1-基]-甲酮，
外消旋-(2-环丁基甲氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[3-(4-三氟甲基-苄基)-吡咯烷-1-基]-甲酮，或
外消旋-(2-环戊基氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[3-(4-三氟甲基-苄基)-吡咯烷-1-基]-甲酮。
优选的本发明化合物还有那些，其中X是-OCH2-且R3是苯基，其是未取代的或被1至3个选自下组的取代基取代：低级烷基、低级烷氧基、CN、NO2、卤素、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、芳基或氨磺酰，例如下列化合物，
外消旋-[3-(4-氯-苯氧基甲基)-吡咯烷-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
外消旋-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(3-对-甲苯基氧基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，
外消旋-[3-(联苯基-4-基氧基甲基)-吡咯烷-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
外消旋-4-{1-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰基]-吡咯烷-3-基甲氧基}-苄腈，
外消旋-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[3-(4-硝基-苯氧基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮，
外消旋-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[3-(4-三氟甲氧基-苯氧基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮，
外消旋-[3-(3，4-二氯-苯氧基甲基)-吡咯烷-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，或
外消旋-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[3-(3-甲氧基-苯氧基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮。
本发明的另一实施方案是其中X是-NH-或-CH2O-的化合物。
本发明的式I化合物及其可药用盐可通过本领域已知的方法制备，例如通过下述方法(a)-(c)制备，该方法包括：
a)使式II化合物
Figure G2007800223953D00061
与式III化合物
Figure G2007800223953D00071
在活化剂如TBTU(2-(1H-苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐)存在下反应，得到式I化合物，
Figure G2007800223953D00072
其中取代基R1、R2和R3如上所定义，且m和n各自独立地是1或2；
b)使式IV化合物
Figure G2007800223953D00073
与下式化合物
R3-OH
在Mitsunobu条件下、在膦存在下反应，得到式I化合物，
Figure G2007800223953D00074
其中取代基R1、R2和R3如上所定义，X是-OCH2-，且m和n各自独立地是1或2；
c)使式V化合物
Figure G2007800223953D00075
与下式化合物在碱如叔丁醇钠存在下反应，
R3-CH2-Hal
其中Hal是卤素原子如氯、溴、碘，
得到式I化合物，
Figure G2007800223953D00081
其中取代基R1、R2和R3如上所定义，X是-CH2O-，且m和n各自独立地是1或2；
并且如果需要，将所得化合物转化成可药用酸加成盐。
式I化合物可以按照方法变体(a)-(c)和以下方案1-3制备。原料商购可得，或者是化学文献中已知的，或者是可按照本领域熟知的方法制得。
方案1
Figure G2007800223953D00082
通式I化合物可通过使式II的胺衍生物与适当取代的式III的酸在活化剂如TBTU(2-(1H-苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐)和碱如N-乙基二异丙基胺存在下反应而制备(方案1)。
式II的胺化合物商购可得，或者是化学文献中已知的，或者可使用本领域熟知的多种方法制得。
式III的酸是化学文献中已知的，或者可使用本领域熟知的各种方法制得。
方案2
Figure G2007800223953D00091
通式I化合物也可以通过方案2所示的备选途径制备。例如，式I化合物(X：OCH2)可通过使式IV的羟基化合物与式R3-OH的醇在Mitsunobu反应条件下、在膦如三苯基膦或二苯基-2-吡啶基膦和氮杂二甲酸二烷基酯如偶氮二甲酸二叔丁酯或偶氮二甲酸二乙酯存在下反应而制备。通式IV化合物可通过使式VI的胺与适当取代的式III的酸在活化剂如TBTU(2-(1H-苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐)和碱如N-乙基二异丙基胺存在下反应而制备。
方案3
Figure G2007800223953D00092
通式I化合物也可以通过方案3所示的备选途径制备。例如，式I化合物(X：CH2O)可通过使式V的羟基化合物与其中Hal是卤素原子如氯、溴、碘的式R3-CH2-Hal的烷化剂在碱如叔丁醇钠存在下反应而制得。式V化合物可以通过使式VII的胺与适当取代的式IH的酸在活化剂如TBTU(2-(1H-苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐)和碱如N-乙基二异丙基胺存在下反应而制得。
化合物的分离和纯化
如果需要，本文所述的化合物和中间体的分离和纯化可以通过任何适合的分离或纯化方法进行，例如过滤、萃取、结晶、柱色谱、薄层色谱、厚层色谱、制备型低压或高压液相色谱或这些方法的组合。适合的分离和纯化方法的具体说明可以参考下文所述的制备和实施例。但是，当然也可以使用其它等同的分离和纯化方法。手性式I化合物的外消旋混合物可以使用手性HPLC分离。
式I化合物的盐
式I化合物可以是碱性的，例如在残基R3含有碱性基团如脂肪族或芳香族胺部分的情况下。在这种情况下，式I化合物可以转化成相应的酸加成盐。
转化通过用至少化学计算量的化学计量的适合的酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等和有机酸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等处理来完成。通常，将游离碱溶于惰性有机溶剂如二***、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇等，然后加入在类似溶剂中的酸。将温度保持在0℃至50℃。所得盐自发沉淀或者可以用弱极性溶剂从溶液中析出。
碱性式I化合物的酸加成盐可以通过用至少化学计算当量的适合的碱如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钠、氨等处理而转化成相应的游离碱。
式I化合物及其可药用加成盐具有有价值的药理性质。具体地，已经发现本发明化合物是良好的甘氨酸转运蛋白I(GlyT-1)抑制剂。
按照下文给出的试验研究本发明化合物。
溶液和材料
DMEM完全培养基：营养素混合物F-12(Gibco Life-technologies)，胎牛血清(FBS)5％(Gibco life technologies)，青霉素/链霉素1％(Gibco lifetechnologies)，潮霉素0.6mg/ml(Gibco life technologies)，谷氨酰胺1mM(Gibco life technologies)
摄取缓冲液(UB)：150mM NaCl，10mM Hepes-Tris，pH 7.4，1mM CaCl2，2.5mM KCl，2.5mM MgSO4，10mM(+)D-葡萄糖。
用mGlyT1b cDNA稳定转染Flp-inTM-CHO细胞(Invitrogen Cat n°R758-07)。
甘氨酸摄取抑制试验(mGlyT-1b)
第一天，将用mGlyT-1b cDNA转染的哺乳动物细胞Flp-inTM-CHO以40,000细胞/孔的密度接种于96-孔培养板中无潮霉素的完全F-12培养基中。第二天，吸取培养基，将细胞用摄取缓冲液(UB)洗涤2次。然后将细胞与任一(i)无潜在竞争剂、(ii)10mM非放射性甘氨酸、(iii)一定浓度的潜在抑制剂于22℃孵育20分钟。采用一系列浓度的潜在抑制剂以获得数据，用来计算产生50％作用的抑制剂浓度(例如IC50，抑制甘氨酸摄取达50％的竞争剂浓度)。然后立即加入含有[3H]-甘氨酸60nM(11-16Ci/mmol)和25μM非放射性甘氨酸的溶液。将培养板在轻微振摇下孵育，然后吸取混合物，用冰冷的UB洗涤(三次)，终止反应。将细胞用闪烁液溶解，振摇3小时，然后用闪烁计数器计数细胞中的放射性。
优选的化合物对GlyT-1的IC50(μM)范围在0.09-0.50，如下表所示。
实施例序号 IC50(μM)  实施例序号 IC50(μM)   实施例序号 IC50(μM) 
2 0.22 16 0.32 33 0.17
11 0.11 29 0.20 35 0.13
13 0.09 30 0.27 36 0.13
14 0.50 31 0.45 37 0.17
15 0.24 32 0.21
式I化合物和式I化合物的可药用盐可以用作药物，例如以药物制剂的形式。药物制剂可以口服施用，例如以片剂、包衣片、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂形式。然而，施用也可以经直肠进行，例如以栓剂形式，或经胃肠外施用，例如以注射液形式。
式I化合物可以用药学惰性的无机或有机载体加工以制备药物制剂。可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等，例如用于片剂、包衣片、糖衣丸和硬明胶胶囊的这类载体。适合软明胶胶囊的载体是例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。但是，取决于活性物质的性质，当为软明胶胶囊时通常不需要载体。适合于制备溶液和糖浆剂的载体有例如水、多元醇、甘油、植物油等。适合于栓剂的载体例如有天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们也可以含有其它有治疗价值的物质。
含有式I化合物或其可药用盐和治疗惰性载体的药物也是本发明的目的，也包括它们的制备方法，其包括将一种或多种式I化合物和/或其可药用酸加成盐以及需要时的一种或多种其它有治疗价值的物质连同一种或多种治疗惰性载体一起制成盖仑施用形式。
根据本发明，最优选的适应症是那些，包括中枢神经***障碍，例如治疗或预防精神***症、认知缺损和阿尔茨海默氏病。
剂量可在宽范围内变化，当然在每一具体情况下必须根据个体要求来调节。对于口服施用，成人剂量可从约0.01mg至约1000mg每天的通式I化合物或相应量的其可药用盐而异。日剂量可以作为单次制剂或以分剂量施用。此外，当发现适用时可以超出上限。
片剂制剂(湿法制粒)
项目     成分                   mg/片
5mg   25mg   100mg  500mg
1.       式I化合物       5     25     100    500
2.       无水乳糖DTG     125   105    30     150
3.       Sta-Rx 1500     6      6     6      30
4.       微晶纤维素      30     30     30    150
5.       硬脂酸镁        1      1      1      1
总计            167    167    167    831
制备方法
1.    混合第1、2、3和4项，用纯化水制粒。
2.    在50℃干燥颗粒。
3.    使颗粒通过适合的研磨装置。
4.    加入第5项，混合3分钟；用适合的压片机压制。
胶囊制剂
项目   成分                        mg/胶囊
5mg  25mg   100mg  500mg
1.式I化合物       5     25     100    500
2.含水乳糖        159   123    148    ---
3.玉米淀粉        25    35     40     70
4.滑石粉          10    15     10     25
5.硬脂酸镁        1     2      2      5
总计              200   200    300    600
制备方法
1.  在适合的混合器中混合第1、2和3项达30分钟。
2.   加入第4和5项，混合3分钟。
3.   填入适合的胶囊中。
下述实施例阐述本发明但不意欲限制其范围。
在实施例中使用以下缩写：TBTU：2-(1H-苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐；
式II的中间体的合成
实施例A1
外消旋-3-(4-三氟甲基-苯基)-吡咯烷
a)外消旋-3-羟基-3-(4-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-1-甲酸乙酯
在氮气下将364mg镁悬浮于2ml***，加入150ul 4-溴三氟甲苯，然后在室温历经10分钟滴加12.6mmol 4-溴三氟甲苯在1.5ml***中的溶液。在1.5h搅拌过程中，混合物轻度放热，变成棕红色，同时形成格氏试剂。将混合物冷却至0℃。滴加12.5mmol 1-N-乙氧基羰基-3-吡咯烷酮在14ml***中的溶液。使反应混合物达到室温，搅拌2.5小时。在0℃滴加20％NH4Cl以淬灭反应。使混合物达到室温。水层用***萃取3次。将合并的有机相用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发。残余物通过硅胶纯化(洗脱剂：庚烷-乙酸乙酯1/1)，得到标题化合物(61％)，为黄色固体。MS(m/e)：362.2([M+59]，100％)。
b)外消旋-3-(4-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-3-醇
Figure G2007800223953D00142
向1.98mmol外消旋-3-羟基-3-(4-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-1-甲酸乙酯在15ml二噁烷中的溶液加入8ml 2.5N KOH在丁醇中的溶液。将混合物在回流下搅拌2小时。在真空中除去溶剂，残余物置于水中。将水相用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机相用Na2SO4干燥，蒸发，干燥。将化合物混悬于己烷/***(～2:1)中，过滤，用己烷冲洗，得到标题化合物(57％)，为浅棕色固体。MS(m/e)：232.1([M+1]，100％)。
c)3-(4-三氟甲基-苯基)-2，5-二氢-1H-吡咯
向氩气下0.43mmol外消旋-3-(4-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-3-醇在0.4ml二氯甲烷中的悬液加入0.4ml TFA。将反应混合物在回流下搅拌5天，浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯中，加入2N NaOH直至pH9-10。将有机相用Na2SO4干燥，蒸发，得到标题化合物(18％)，为油。MS(m/e)：214.2([M+1]，100％)。
d)3-(4-三氟甲基-苯基)-吡咯烷
Figure G2007800223953D00152
将0.08mmol 3-(4-三氟甲基-苯基)-2，5-二氢-1H-吡咯溶于MeOH，加入含HCl的***直至pH 1。搅拌5分钟后，蒸发溶剂。向氩气下该盐在0.7ml甲醇中的溶液加入2mg Pd/C 10％，将混合物在室温氢气大气压下氢化4小时。将混合物冷却，用氩气冲洗，用甲醇稀释，过滤，在真空中除去溶剂，得到标题化合物(64％)，为油。MS(m/e)：216.3([M+1]，100％)。
实施例A2
外消旋-3-邻-甲苯基-吡咯烷
a)外消旋-3-羟基-3-邻-甲苯基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure G2007800223953D00153
类似于实施例A1(a)、从N-boc-3-吡咯烷酮和邻-甲苯基-溴化镁得到标题化合物，为浅黄色油。MS(m/e)：278.2(M+H+，100％)。
b)3-邻-甲苯基-2，5-二氢-1H-吡咯
Figure G2007800223953D00161
类似于实施例A1(c)、从外消旋-3-羟基-3-邻-甲苯基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯得到标题化合物，为橙色油。MS(m/e)：160.2(M+H+，100％)。
c)外消旋-3-邻-甲苯基-吡咯烷
Figure G2007800223953D00162
类似于实施例B3、从3-邻-甲苯基-2，5-二氢-1H-吡咯得到标题化合物，为黄色油。MS(m/e)：162.3(M+H+，100％)。
实施例A3
外消旋-3-(4-三氟甲基-苄基)-吡咯烷乙酸
Figure G2007800223953D00163
类似于实施例A1(d)、从1-苄基-3-(4-三氟甲基-苄基)-吡咯烷(CAS：336182-64-0)、用乙酸代替盐酸，得到标题化合物，为浅棕色油。MS(m/e)：230.4(M+H+，100％)。
实施例A4
外消旋-3-(3-氟-苄基)-吡咯烷
Figure G2007800223953D00164
类似于实施例A1(d)、从1-苄基-3-(3-氟-苄基)-吡咯烷得到标题化合物，为无色油。MS(m/e)：180(M+H+，100％)。
实施例A5
外消旋-吡咯烷-3-基-(4-三氟甲基-苯基)-胺盐酸盐
Figure G2007800223953D00165
类似于实施例A1(d)、从(1-苄基-吡咯烷-3-基)-(4-三氟甲基-苯基)-胺(CAS：816468-46-9)得到标题化合物，为白色固体。MS(m/e)：230.9(M+H+，100％)。
实施例B1
4′-氟-4-甲磺酰基-联苯基-2-甲酸
将6.1mmol 2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸(CAS：845616-08-2)、12.2mmol 4-氟苯代硼酸、18.4mmol碳酸钠和0.3mmol醋酸钯(II)在30ml水中的混合物在室温搅拌48小时。过滤混合物，将滤液用37％HCl酸化。将混合物在室温搅拌30分钟。过滤固体，用水洗涤，干燥，得到标题化合物(92％)。黄色固体。MS(m/e)：293.2([M-H]，100％)。
实施例B2
5-甲磺酰基-2-(4-甲基-吡唑-1-基)-苯甲酸
a)5-甲磺酰基-2-(4-甲基-吡唑-1-基)-苯甲酸甲酯
Figure G2007800223953D00172
在玻璃试管中连续加入0.29mmol 2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸甲酯(CAS：847547-09-5)、0.35mmol 4-甲基吡唑、0.59mmol碳酸钾、0.06mmol CuI和0.12mmol反-1，2-二氨基环己烷在0.4ml二噁烷(脱气)中的溶液。将试管填充氩气，用盖子密封。将反应混合物于120℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温，加入二氯甲烷和水。将水相用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机相用Na2SO4干燥，蒸发。粗化合物用10g Flashpack柱纯化。洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯，得到标题化合物(57％)，为淡黄色油。MS(m/e)：295.0([M+H]+，100％)。
(b)5-甲磺酰基-2-(4-甲基-吡唑-1-基)-苯甲酸
向含2.08mmol 5-甲磺酰基-2-(4-甲基-吡唑-1-基)-苯甲酸甲酯的2.2mlTHF和2.2ml水中加入3.12mmol氢氧化锂，将反应混合物在室温搅拌2小时。此后，在真空中除去溶剂，将残余物置于水中，加入3N HCl酸化，过滤后，得到标题化合物(88％)，为白色固体。MS(m/e)：279.1([M-H]，100％)。
实施例B3
5-甲磺酰基-2-(四氢-吡喃-4-基)-苯甲酸
向氩气下含0.07mmol 2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5-甲磺酰基-苯甲酸(CAS：847547-05-1)的0.5ml甲醇中加入20mg Pd/C，然后加入0.07mmol甲酸铵。将反应混合物回流30分钟，过滤，蒸发。加入水，将溶液用2N HCl酸化至pH 1。将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，蒸发，得到标题化合物，为无色油。MS(m/e)：283.2([M-H]，100％)。
实施例C1
外消旋-(3-羟甲基-吡咯烷-1-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮
Figure G2007800223953D00191
向0.01mol 5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(CAS：845616-82-2)在40ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液连续加入3.57g TBTU、8.5ml N-乙基二异丙基胺和1g外消旋-吡咯烷-3-基-甲醇(CAS：5082-74-6)。将反应混合物在室温搅拌16小时，然后在真空中浓缩。将混合物置于乙酸乙酯，用水洗涤两次，用饱和NaHCO3洗涤两次。有机相用Na2SO4干燥，过滤。蒸发溶剂。将粗油通过硅胶纯化(洗脱剂：乙酸乙酯)，得到标题化合物，为灰白色泡沫。MS(m/e)：396.1(M+H+，100％)。
式I化合物的合成
类似于实施例C1，从酸衍生物和胺衍生物制备下表的化合物1至27：
Figure G2007800223953D00192
Figure G2007800223953D00201
Figure G2007800223953D00211
Figure G2007800223953D00221
Figure G2007800223953D00231
Figure G2007800223953D00241
实施例28
外消旋-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[3-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
Figure G2007800223953D00251
向70mg外消旋-(3-羟甲基-吡咯烷-1-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮(实施例C1)在1.4ml四氢呋喃中的溶液加入30mg 4-羟基三氟甲苯和50mg二苯基-2-吡啶基膦。加入43mg偶氮二甲酸二叔丁基酯。将混合物在70℃搅拌23小时。在真空中除去溶剂。将油状物通过硅胶纯化(洗脱剂：乙酸乙酯)，得到黄色胶状物。将胶状物溶于乙酸乙酯。将溶液用5N HCl洗涤3次，用水洗涤一次，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到标题化合物，为淡黄色泡沫。MS(m/e)：540.3(M+H+，100％)。
类似于实施例28，从外消旋-(3-羟甲基-吡咯烷-1-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮(实施例C1)和苯酚试剂制备下表的化合物29至39：
Figure G2007800223953D00252
Figure G2007800223953D00261
Figure G2007800223953D00271
实施例40
外消旋-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[3-(4-三氟甲基-苄氧基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
a)外消旋-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧 基)-苯基]-甲酮
Figure G2007800223953D00281
类似于实施例C1、从5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(CAS：845616-82-2)和外消旋3-吡咯烷醇制备。将粗产物用二氯甲烷结晶，得到标题化合物，为白色固体。MS(m/e)：382.3(M+H+，100％)。
b)外消旋-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[3-(4-三氟甲 基-苄氧基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
Figure G2007800223953D00282
向0℃、氩气下100mg外消旋-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮在1ml DMF中的溶液加入0.042ml 4-(三氟甲基)苄基氯，然后加入31.2mg叔丁醇钠。将反应混合物在室温搅拌2天，蒸发。将残余物溶于乙酸乙酯，用水萃取2次。有机相经Na2SO4干燥，蒸发。将残余物通过硅胶纯化(洗脱剂：乙酸乙酯)，得到标题化合物，为油。MS(m/e)：540.2(M+H+，100％)。

Claims (11)

1.通式I化合物
Figure FSB00000359197900011
其中
R1    是-OR1’、吗啉基、四氢吡喃基、吡咯烷基、苯基或吡唑基，其是未取代的或被C1-6烷基或卤素取代；
R1’    是C1-6烷基、被卤素取代的C1-6烷基，或是-(CH2)o-C3-6环烷基；
R2    是-S(O)2-C1-6烷基、-S(O)2NH-C1-6烷基、NO2或CN；
R3    是苯基或吡啶基，其是未取代的或被1至3个选自下组的取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、CN、NO2、卤素、被卤素取代的C1-6烷基、被卤素取代的C1-6烷氧基、苯基或氨磺酰；
X    是-CH2-、-NH-、-CH2O-或-OCH2-；
n    是1或2；
m    是1或2；
o    是0或1；
及其可药用酸加成盐。
2.根据权利要求1的式I化合物，其中X是-CH2-，且R3是苯基，其是未取代的或被1至3个选自下组的取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、CN、NO2、卤素、被卤素取代的C1-6烷基、被卤素取代的C1-6烷氧基、苯基或氨磺酰。
3.根据权利要求2的式I化合物，该化合物是
外消旋-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[3-(4-三氟甲基-苄基)-吡咯烷-1-基]-甲酮，
外消旋-[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-[3-(4-三氟甲基-苄基)-吡咯烷-1-基]-甲酮， 
外消旋-(4′-氟-4-甲磺酰基-联苯-2-基)-[3-(4-三氟甲基-苄基)-吡咯烷-1-基]-甲酮，
外消旋-(2-环丁基甲氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[3-(4-三氟甲基-苄基)-吡咯烷-1-基]-甲酮，或
外消旋-(2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[3-(4-三氟甲基-苄基)-吡咯烷-1-基]-甲酮。
4.根据权利要求1的式I化合物，其中X是-OCH2-，且R3是苯基，其是未取代的或被1至3个选自下组的取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、CN、NO2、卤素、被卤素取代的C1-6烷基、被卤素取代的C1-6烷氧基、苯基或氨磺酰。
5.根据权利要求4的式I化合物，该化合物是
外消旋-[3-(4-氯-苯氧基甲基)-吡咯烷-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
外消旋-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(3-对-甲苯基氧基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮，
外消旋-[3-(联苯-4-基氧基甲基)-吡咯烷-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
外消旋-4-{1-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰基]-吡咯烷-3-基甲氧基}-苄腈，
外消旋-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[3-(4-硝基-苯氧基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮，
外消旋-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[3-(4-三氟甲氧基-苯氧基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮，
外消旋-[3-(3，4-二氯-苯氧基甲基)-吡咯烷-1-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，或
外消旋-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[3-(3-甲氧基-苯氧基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮。
6.根据权利要求1的式I化合物，其中X是-NH-。 
7.根据权利要求1的式I化合物，其中X是-CH2O-。
8.制备权利要求1所定义的式I化合物的方法，该方法包括
a)使式II化合物
Figure FSB00000359197900031
与式III化合物 
Figure FSB00000359197900032
在活化剂TBTU(2-(1H-苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐)存在下反应，得到式I化合物，
其中取代基R1、R2、R3和X如权利要求1所定义，且m和n各自独立地是1或2；
b)使式IV化合物
Figure FSB00000359197900034
与下式化合物
R3-OH
在Mitsunobu条件下、在膦存在下反应，得到式I化合物，
Figure FSB00000359197900035
其中取代基R1、R2和R3如权利要求1所定义，X是-OCH2-，且m和n各自独立地是1或2；
c)使式V化合物
Figure FSB00000359197900041
与下式化合物在碱叔丁醇钠存在下反应，
R3-CH2-Hal
其中Hal是卤素原子，选自氯、溴、碘，
得到式I化合物，
Figure FSB00000359197900042
其中取代基R1、R2和R3如权利要求1所定义，X是-CH2O-，且m和n各自独立地是1或2；
并且如果需要，将所得化合物转化成可药用酸加成盐。
9.含有一种或多种权利要求1所述的化合物及可药用赋形剂的药物。
10.权利要求1所述的化合物在制备用于治疗精神病、疼痛、痴呆或注意力缺陷障碍的药物中的用途。
11.权利要求10的用途，用于制备用于治疗精神***症或阿尔茨海默氏病的药物。 
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