CN101374841A - 作为ppar调节剂的螺咪唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了化合物(Ia)、(Ib)、(Ic)，包含该类化合物的药物组合物以及用该类化合物治疗或预防与过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)族活性有关的疾病或障碍的方法。

Description

作为PPAR调节剂的螺咪唑衍生物
相关申请的交叉参考
本专利申请要求了于2006年1月30日提交的根据35U.S.C.§119(e)的美国临时专利申请号为60/734,683的优先权的权益。该申请的全部内容在这里都被全部引入作为参考和用于所有目的。
发明背景
技术领域
本发明提供了一些化合物、包含该类化合物的药物组合物以及用该类化合物治疗或预防与过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)族活性有关的疾病或障碍的方法。
背景技术
过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)是核激素受体超家族的成员，该受体是调节基因表达的配体-激活转录因子。某些PPAR与多种疾病状态有关，所述疾病状态包括血脂障碍、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、动脉粥样硬化生成、高甘油三酯血症、心力衰竭、心肌梗死、血管疾病、心血管疾病、高血压、肥胖、炎症、关节炎、癌症、阿耳茨海默病、皮肤障碍、呼吸疾病、眼部障碍、IBD(肠易激疾病)、溃疡性结肠炎和克罗恩病。因此，调节PPAR活性的分子可用作治疗该类疾病的治疗剂。
发明概述
在第一方面，本发明提供了选自式Ia、Ib和Ic的化合物以及其N-氧化物衍生物、前体药物衍生物、被保护的衍生物、单个的异构体以及异构体混合物；和该类化合物可药用的盐和溶剂化物(例如水合物)：
Figure A200780003172D00131
其中
n选自1、2、3、4和5；
m选自1、2、3、4和5；
R1各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤素-取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素-取代的C1-6烷氧基；
R3选自C1-8烷基、C2-8链烯基、卤素-取代的C1-6烷基、卤素-取代的C2-6链烯基、-X1C(O)R2、C5-10杂芳基-C0-4烷基和C3-12环烷基-C0-4烷基；其中R2选自氢和C1-6烷基；
R4选自氢和C1-6烷基；
R5选自氢和C1-6烷基；或R4和R5连同R4和R5二者连接的碳原子构成羰基；
Y选自N和CH；
Z选自价键、-S(O)0-2-和-CR11R12-；其中R11和R12独立地选自氢和C1-6烷基；
A和B独立地选自CH和N；
R6和R7独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤素-取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素-取代的C1-6烷氧基；
R8选自-X2CO2R13、-X2CR14R15X3CO2R13、-X2SCR14R15X3CO2R13和-X2OCR14R15X3CO2R13；其中X2和X3独立地选自价键和C1-4亚烷基；且R14和R15独立地选自氢、C1-4烷基和C1-4烷氧基；或R14和R15连同R14和R15二者连接的碳原子构成C3-12环烷基；且R13选自氢和C1-6烷基；
R9和R10独立地选自氢、C1-6烷基和-OR16；其中R16选自氢和C1-6烷基。
在第二方面，本发明提供了包含式I化合物或其N-氧化物衍生物、单个的异构体以及异构体混合物；或其可药用的盐和一种或多种适宜赋形剂的药物组合物。
在第三方面，本发明提供了在动物中治疗其中PPAR活性的调节可预防、抑制或改善所述疾病的病理学和/或症状的疾病的方法，该方法包括给所述动物施用治疗有效量的式I化合物或其N-氧化物衍生物、单个的异构体以及异构体混合物或其可药用盐。
在第四方面，本发明提供了式I化合物在制备用于在动物中治疗其中PPAR活性有助于所述疾病的病理学和/或症状的疾病的药物中的用途。
在第五方面，本发明提供了制备式I的化合物以及其N-氧化物衍生物、前体药物衍生物、被保护的衍生物、单个的异构体以及异构体混合物和可药用盐的方法。
发明详述
定义
作为基团和作为其它基团例如卤代-烷基和烷氧基的结构元素的“烷基”可以是直链或支链的。C1-6烷氧基包括甲氧基、乙氧基等。卤代烷基包括三氟甲基、五氟乙基等。
“芳基”是指包含6至10个环碳原子的单环或稠合的二环芳族环系。例如，芳基可以是苯基或萘基，优选地是苯基。“亚芳基”是指衍生自芳基的二价基团。“杂芳基”被定义为其中一个或多个环成员是杂原子的芳基。例如杂芳基包括吡啶基、吲哚基、吲唑基、喹喔啉基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯、咪唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、***基、四唑基、吡唑基、噻吩基等。“C6-10芳基C0-4烷基”是指通过亚烷基进行连接的上面所述的芳基。例如，C6-10芳基C0-4烷基包括苯乙基、苄基等。
“环烷基”是指包含所示环原子数的饱和或部分不饱和的单环、稠合的二环或桥连的多环环系。例如，C3-10环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。“杂环烷基”是指一个或多个所示环碳被选自-O-、-N＝、-NR-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-的部分代替的本申请中所定义的环烷基，其中R是氢、C1-4烷基或氮保护基团。例如，本申请中用于描述本发明化合物所用的C3-8杂环烷基包括吗啉-4-基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、1，4-二氧杂-8-氮杂-螺环[4.5]癸-8-基等。
“卤素”(或卤代)优选地表示氯或氟，但是也可以是溴或碘。
“治疗”指的是一种减轻或减弱疾病和/或其相伴症状的方法。
优选实施方案的描述
本发明提供了用于治疗其中一种或多种PPAR的调节可以预防、抑制或改善其病理学和/或症状的疾病的化合物、组合物和方法，该方法包括给动物施用治疗有效量的式I的化合物。
在一个实施方案中，参照式Ia、Ib和Ic的化合物：n选自1、2、3和4；m选自1、2和3；R1各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤素-取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素-取代的C1-6烷氧基；R3选自C1-8烷基、C2-8链烯基、卤素-取代的C1-6烷基、卤素-取代的C2-6链烯基、-X1C(O)R2、C5-10杂芳基-C0-4烷基和C3-12环烷基-C0-4烷基；其中R2选自氢和C1-6烷基；R4选自氢和C1-6烷基；R5选自氢和C1-6烷基；或者R4和R5连同R4和R5二者连接的碳原子构成羰基；Y选自N和CH；Z选自价键、-S(O)0-2-和-CR11R12-；其中R11和R12独立地选自氢和C1-6烷基；A和B独立地选自CH和N；R6和R7独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤素-取代的C1-6烷基和C1-6烷氧基；R8选自-X2CO2R13、-X2CR14R15X3CO2R13和-X2OCR14R15X3CO2R13；其中X2和X3独立地选自价键和C1-4亚烷基；且R14和R15独立地选自氢和C1-4烷基；R13选自氢和C1-6烷基；且R9和R10独立地选自氢、C1-6烷基和OR16；其中R16选自氢和C1-6烷基。
在另一个实施方案中，R1独立地选自氢、卤素、甲氧基、三氟甲氧基和三氟甲基；R3选自异丁基、环丙基-甲基、环丁基-甲基、异戊基、丁基、环戊基-甲基、3-甲基-丁-2-烯基、戊基、2，2-二甲基-丙基、4-氟-丁基、2-乙基-丁基、2-甲基-戊基、环己基-甲基、3，3-二甲基-2-氧代-丁基、吡咯基-丙基、3-三氟甲基-丙基、环己基-乙基、2-乙基-己基、2-甲基-丁基、3，4，4-三氟-丁-3-烯基和3，3-二甲基-丁基；R4和R5均为氢或者R4和R5连同R4和R5二者连接的碳原子构成羰基；且Z选自价键、-S(O)2-和-CH2-。
在另一个实施方案中，R8选自-CH2C(O)OH、-CH(CH2)C(O)OH、-OC(CH2)2C(O)OH、-(CH2)2C(O)OH和-O(CH2)C(O)OH；且R9和R10独立地选自氢、卤素、甲基、甲氧基和三氟甲基。
本发明优选的化合物选自：(3-{3-异丁基-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基甲基}-苯基)-乙酸；(3-{3-异丁基-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-磺酰基}-4-甲基-苯基)-乙酸；(3-{3-异丁基-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基}-苯基)-乙酸；2-(4-{3-异丁基-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基甲基}-苯基)-丙酸；(3-{3-环丙基甲基-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基}-苯基)-乙酸；{3-[3-异丁基-2，4-二氧代-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-苯基}-乙酸；2-(2-{3-异丁基-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基}-嘧啶-4-基氧基)-2-甲基-丙酸；2-(3-{3-环丁基甲基-1-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；(3-{3-环丙基甲基-2，4-二氧代-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基}-苯基)-乙酸；{3-[3-环丁基甲基-2，4-二氧代-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基}-苯基}-乙酸；(3-{3-环丁基甲基-1-[4-(4-甲氧基-苯基)-丁基-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-苯基}-乙酸；(3-{3-异丁基-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基甲基}-苯甲酸；(2-{3-异丁基-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基甲基}-苯基)乙酸；(3-{3-异丁基-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-磺酰基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；3-(3-{3-异丁基-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基}-苯基)-丙酸；(3-{3-异丁基-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基}-4-苯氧基)-乙酸；2-(3-{3-异丁基-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；(5-{3-异丁基-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基}-2-甲基-苯基)-乙酸；(3-{3-异丁基-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基}-5-甲基-苯基)-乙酸；(2-氟-5-{3-异丁基-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基}-苯基-乙酸；5-{3-异丁基-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基}-2-三氟甲基-苯基)-乙酸；5-{3-异丁基-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基}-2-甲氧基-苯基)-乙酸；2-(3-{3-异丁基-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基}-苯基)-2-甲基-丙酸；5-{3-异丁基-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸；(2-氯-5-{3-异丁基-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基}-苯氧基-乙酸；2-5-{3-异丁基-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基}-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸；2-(2-氯-5-{3-异丁基-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基}-苯氧基-2-甲基-丙酸；2-(2，3-二氟-5-{3-异丁基-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基}-苯氧基-2-甲基-丙酸；(3-{3-异丁基-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2-氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基}-苯基)-乙酸；(6-{3-异丁基-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基}-吡啶-2-基)-乙酸；(2-{3-异丁基-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基}-吡啶-4-基)-乙酸；(5-{3-环丁基甲基-1-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基}-2-甲基-苯基)-乙酸；2-(5-{3-环丁基甲基-1-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基}-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸；(2-氯-(5-{3-环丁基甲基-1-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基}-苯氧基)-乙酸；2-(2-氯-(5-{3-环丁基甲基-1-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；(6-{3-环丁基甲基-1-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基}-吡啶-2-基)-乙酸；(4-{3-异丁基-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3，7-三氮杂-螺[4.5]癸-7-基甲基}-苯氧基)-乙酸；(3-{3-环丁基甲基-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基}-苯基)-乙酸；{3-[1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-3-(3-甲基-丁基)-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-苯基}-乙酸；(3-{3-丁基-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基}-苯基)-乙酸；2-(4-{3-异丁基-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基}-嘧啶-2-基氧基)-2-甲基-丙酸；2-(6-{3-异丁基-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基}-嘧啶-4-基氧基)-2-甲基-丙酸；2-(4-{3-环丁基甲基-1-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基}-嘧啶-2-基氧基)-2-甲基-丙酸；2-(2-{3-环丁基甲基-1-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基}-嘧啶-4-基氧基)-2-甲基-丙酸；2-(6-{3-环丁基甲基-1-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基}-嘧啶-4-基氧基)-2-甲基-丙酸；{3-[3-环丁基甲基-2，4-二氧代-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-苯基}-乙酸；{3-[3-环丁基甲基-2，4-二氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-苯基}-乙酸；{3-[3-环戊基甲基-2，4-二氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-苯基}-乙酸；{3-[3-环戊基甲基-2，4-二氧代-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-苯基}-乙酸；{3-[1-(2，4-双-三氟甲基-苄基)-3-环戊基甲基-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-苯基}-乙酸；{3-[3-环丁基甲基-2，4-二氧代-1-(3-三氟甲氧基-苄基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-苯基}-乙酸；(3-{3-环丁基甲基-2，4-二氧代-1-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基甲基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基}-苯基)-乙酸；(3-{3-环丙基甲基-2，4-二氧代-1-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基甲基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基}-苯基)-乙酸；{3-[3-(3-甲基-丁-2-烯基)-2，4-二氧代-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-苯基}-乙酸；{3-[1-[2-(4-溴-苯基)-2-羟基-乙基]-3-(3-甲基-丁基)-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-苯基}-乙酸；{3-[1-[2-(4-氯-苯基)-2-羟基-乙基]-3-(3-甲基-丁基)-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-苯基}-乙酸；{3-[2，4-二氧代-3-戊基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-苯基}-乙酸；{3-[3-(2，2-二甲基-丙基)-2，4-二氧代-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-苯基}-乙酸；{3-[3-(2-乙基-丁基)-2，4-二氧代-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-苯基}-乙酸；{3-[3-(4-氟-丁基)-2，4-二氧代-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-苯基}-乙酸；{3-[3-(4-甲基-戊基)-2，4-二氧代-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-苯基}-乙酸；{3-[3-环己基甲基-2，4-二氧代-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-苯基}-乙酸；{3-[2，4-二氧代-3-(3-吡咯-1-基-丙基)-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-苯基}-乙酸；{3-[3-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2，4-二氧代-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-苯基}-乙酸；{3-[2，4-二氧代-3-(4，4，4-三氟-丁基)-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-苯基}-乙酸；{3-[3-(2-环己基-乙基)-2，4-二氧代-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-苯基}-乙酸；{3-[3-(2-乙基-己基)-2，4-二氧代-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-苯基}-乙酸；{3-[3-(2-甲基-丁基)-2，4-二氧代-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-苯基}-乙酸；{3-[2，4-二氧代-3-(3，4，4-三氟-丁-3-烯基)-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-苯基}-乙酸；{3-[3-(3，3-二甲基-丁基)-2，4-二氧代-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-苯基}-乙酸；{3-[1-(2，4-二氯-5-氟-苄基)-3-(3，3-二甲基-丁基)-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-苯基}-乙酸；{3-[1-(2，4-二氯-5-氟-苄基)-3-(4-氟-丁基)-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-苯基}-乙酸；(3-{3-环丁基甲基-1-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基}-苯基)-乙酸；(3-{3-环戊基甲基-2，4-二氧代-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基}-苯基)-乙酸；(3-{3-环戊基甲基-1-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基}-苯基)-乙酸；(3-{3-环己基甲基-1-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基}-苯基)-乙酸；和(3-{1-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-3-环戊基甲基-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基}-苯基)-乙酸。
在下面的实施例中对本发明另一些优选的化合物和中间体详细进行了描述。
药理学和实用性
本发明的化合物调节PPAR的活性，并且因此可用于治疗其中PPAR有助于所述疾病的病理学和/或症状的疾病或障碍。本发明进一步提供了用于制备治疗其中PPAR有助于所述疾病的病理学和/或症状的疾病或障碍的药物中的本发明化合物。
因此，该类化合物可用于治疗或预防血脂障碍、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、动脉粥样硬化生成、高甘油三酯血症、心力衰竭、高胆固醇血症、心肌梗死、血管疾病、心血管疾病、高血压、肥胖、恶病质、HIV衰竭综合征、炎症、关节炎、癌症、阿耳茨海默病、厌食、神经性厌食、食欲过盛、皮肤障碍、呼吸疾病、眼部障碍、IBD(肠易激疾病)、溃疡性结肠炎和克罗恩病。优选地用于治疗或预防血脂障碍、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、动脉粥样硬化生成、高甘油三酯血症、心血管疾病、高血压、肥胖、炎症、癌症、皮肤障碍、IBD(肠易激疾病)、溃疡性结肠炎和克罗恩病。
本发明的化合物还可用于治疗长期危重病、增加肌肉质量和/或肌肉力量、增加瘦体重、维持老年人的肌肉力量和功能、增加肌耐力和肌肉功能、和逆转或预防老年人的虚弱。
另外，本发明的化合物还可在哺乳动物中用作降血糖药用于治疗和预防其中涉及葡萄糖耐量受损、高血糖和胰岛素耐受性的病症，例如1型和2型糖尿病、葡萄糖代谢受损(IGM)、葡萄糖耐量受损(IGT)、空腹葡萄糖受损(EFG)和X综合征。优选1型和2型糖尿病、葡萄糖代谢受损(IGM)、葡萄糖耐量受损(IGT)和空腹葡萄糖受损(IFG)。
根据前面所述的，本发明还提供了预防或治疗需要该类治疗的个体的任何一种上述疾病或障碍的方法，该方法包括给所述个体施用治疗有效量(见下文的“施用和药物组合物”)的本发明的化合物或其可药用的盐。对于上面的任何用途而言，所需剂量将根据施用方式、所治疗的具体病症以及所需作用来变化。本发明还涉及：i)用作药物的本发明的化合物或其可药用的盐；和ii)本发明的化合物或其可药用的盐用于制备预防或治疗任何一种上述疾病或障碍的药物的用途。
施用和药物组合物
本发明的化合物通常以治疗有效量通过本领域中已知的任何常规的和可接受的方式来进行施用，其可以被单独施用或者与一种或多种治疗剂联合施用。治疗有效量可以根据疾病的严重程度、个体的年龄和相对健康、所用化合物的效力以及其它一些因素而在很宽的范围内进行变化。一般而言，表明在约0.03至2.5mg/kg体重的日剂量下***性施用可以获得令人满意的结果。对于较大的哺乳动物，例如人而言，所示的日剂量为约0.5mg至约100mg，其方便地以例如多达每天四次的分开剂量或者以延迟形式施用。用于口服施用的适宜单位剂型包含约1至50mg活性成分。
本发明的化合物可以通过任何常规途径以药物组合物的形式进行施用，特别是可以被肠道施用，例如口服施用，例如以片剂或胶囊的形式被施用，或者可以被胃肠外施用，例如以可注射溶液或混悬液的形式被施用，可以被局部施用，例如以洗剂、凝胶、软膏或霜剂的形式被施用，或者可以以鼻用或栓剂形式进行施用。包含游离或可药用盐形式本发明的化合物和至少一种可药用载体或稀释剂的药物组合物可以以常规方式，通过混合、制粒或包衣法来进行制备。例如，口服组合物可以是片剂或明胶胶囊，其可包含活性成分和a)稀释剂，例如，乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如，二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂而言，其还可包含c)粘合剂，例如，硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的话，还可包含d)崩解剂，例如，淀粉类物质、琼脂、海藻酸或其钠盐、或者泡腾混合物；和/或e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。可注射组合物可以是等渗的含水溶液或混悬液，栓剂可以由脂肪乳液或混悬液来进行制备。所述组合物可以被灭菌和/或包含助剂，如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，其还可包含其它有治疗价值的物质。用于经皮应用的适宜制剂包含有效量本发明的化合物与载体。载体包括用于帮助通过宿主皮肤的药理学可接受的可吸收的溶剂。例如，经皮装置为包含背衬层、包含所述化合物并任选地包含载体的储库、任选地包含的用于以受控和预定速率在长时间内向宿主皮肤传递所述化合物的控速屏障、和确保该装置保留在皮肤上的部件。还可以使用骨架型经皮制剂。用于局部应用例如用于皮肤和眼睛的适宜制剂优选地是本领域中众所周知的水溶液、软膏、霜剂或凝胶。该类制剂可包含增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
本发明还涉及包含治疗有效量的本文所述的化合物和一种或多种可药用载体的药物组合物。
本发明的化合物可以以治疗有效量与一种或多种治疗剂联合施用(药物组合)。
因此，本发明还涉及药物组合，如联合制剂或药物组合物(固定组合)，其包含：1)上面所定义的本发明的化合物或其可药用的盐；和2)至少一种选自如下的活性成分或其各自的可药用盐：
a)抗糖尿病药如胰岛素、胰岛素衍生物和模拟物；胰岛素促分泌剂如磺酰脲类，例如，格列吡嗪、格列本脲和亚莫利；促胰岛素磺酰脲受体配体如氯茴苯酸类，例如，那格列奈和瑞格列奈；胰岛素敏化剂如蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂如PTP-112；GSK3(糖原合成酶激酶-3)抑制剂如SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441和NN-57-05445；RXR配体如GW-0791和AGN-194204；钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白抑制剂如T-1095；糖原磷酸化酶A抑制剂如BAY R3401；双胍类如甲福明；α-糖苷酶抑制剂如阿卡波糖；GLP-1(胰高血糖素样肽-1)、GLP-1类似物如Exendin-4和GLP-1模拟物；DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制剂如DPP728、LAF237(维达利汀(vildagliptin)-WO 00/34241的实施例1)、MK-0431、沙利普汀(saxagliptin)、GSK23 A；AGE断裂剂(breaker)；噻唑酮衍生物(格列酮)如吡格列酮、罗格列酮、或专利申请WO 03/043985中所述的(R)-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸(实施例4的化合物19)、非格列酮型PPARγ激动剂例如GI-262570；
b)降血脂药如3-羟基-3-甲基-戊二酰基辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，例如，洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、维洛他汀(velostatin)、氟伐他汀、达伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀和利伐他汀(rivastatin)；角鲨烯合成酶抑制剂；FXR(法呢醇X受体)和LXR(肝X受体)配体；考来烯胺；贝特类；烟酸和阿司匹林；
c)抗肥胖剂或食欲调节剂，例如芬特明、来普汀(leptin)、溴隐亭、右旋***、***、氟***、右旋氟***、***、奥利司他、右芬氟拉明、马吲哚、芬特明、苯甲曲秦、安非拉酮、氟西汀、安非他酮、托吡酯、安非拉酮、苄非他明、苯丙醇胺或依考匹泮、麻黄碱、伪麻黄碱或***素受体拮抗剂；
d)抗高血压剂，例如髓袢利尿剂，例如依他尼酸、呋塞米和托塞米；利尿剂，例如噻嗪衍生物、***、氢***、阿米洛利；血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，例如贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、培哚普利(perinodopril)、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATP酶膜泵抑制剂，例如地高辛；中性内肽酶(NEP)抑制剂，例如塞奥芬(thiorphan)、特塞奥芬(terteo-thiorphan)、SQ29072；ECE抑制剂例如SLV306；ACE/NEP抑制剂，例如奥马曲拉、山帕曲拉和法西多曲；血管紧张素II拮抗剂，例如坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和缬沙坦，特别是缬沙坦；肾素抑制剂，例如阿利吉仑、特拉吉仑、地替吉仑、RO 66-1132、RO-66-1168；β-肾上腺素能受体阻滞剂，例如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、***、索他洛尔和噻吗洛尔；影响收缩力的物质，例如地高辛、多巴酚丁胺和米力农；钙通道阻滞剂，例如氨氯地平、苄普地尔、地尔硫
Figure A200780003172D0024181024QIETU
、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和维拉帕米；醛固酮受体拮抗剂；和醛固酮合成酶抑制剂；
e)增加HDL的化合物；
f)胆固醇吸收调节剂，例如
Figure A200780003172D0024181035QIETU
和KT6-971；
g)Apo-A1类似物和模拟物；
h)凝血酶抑制剂，例如希美加群(Ximelagatran)；
i)醛固酮抑制剂，例如阿那曲唑、法倔唑、依普利酮；
j)血小板聚集抑制剂，例如阿司匹林、氯吡格雷硫酸氢盐；
k)***、睾酮、选择性***受体调节剂、选择性雄激素受体调节剂；
l)化疗剂，例如芳香酶抑制剂，例如弗隆、抗***剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、微管活化剂、烷化剂、抗肿瘤抗代谢物、铂化合物、降低蛋白激酶活性的化合物，例如PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂，优选伊马替尼(N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基-甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺)(其在欧洲专利申请EP-A-0564 409中被描述为实施例21)、或者4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺(其在专利申请WO 04/005281中被描述为实施例92)；和
m)与5-HT3受体相互作用的物质和/或与5-HT4受体相互作用的物质，例如替加色罗(在美国专利No.5510353中被描述为实施例13)、替加色罗马来酸氢盐、西沙必利、西兰司琼；
和任选的可药用载体。
最优选的组合伴侣是替加色罗、伊马替尼、维达利汀、甲福明、噻唑烷酮衍生物(格列酮)(例如吡格列酮、罗格列酮或(R)-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸)、磺酰脲受体配体、阿利吉仑、缬沙坦、奥利司他或他汀类(例如匹伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀或普伐他汀)。
优选的药物组合含有治疗有效量的如上所定义的本发明化合物与治疗有效量的上述其它治疗剂的组合，例如各自采用如现本领域所报道的有效治疗剂量。组合伴侣(1)和(2)可以在一个组合单元剂型中或在两个分开的单元剂型中一起、依次或分别施用。单元剂型还可以是固定组合。
由通用名或商品名所确定的活性成分的结构可从标准著作“默克索引”或“医师案头参考”(Physician′s Desk Reference)的现行版本或者从数据库(例如Patents International(例如IMS World Publications)或CurrentDrugs)中获知。其相应内容引入本文作为参考。任何本领域技术人员基于这些参考文献均完全能够确定这些活性成分，同样能够制备并在体外和体内标准测试模型中测试药物的适应症和性质。
在另一优选的方面，本发明涉及药物组合物(固定组合)，其包含治疗有效量的本文所述的化合物与治疗有效量的至少一种选自上述a)至m)的活性成分或各自的可药用盐的组合。
本文所述的药物组合物或组合可用于制备治疗下列疾病的药物：血脂障碍、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、高甘油三酯血症、心力衰竭、心肌梗死、血管疾病、心血管疾病、高血压、肥胖、炎症、关节炎、癌症、阿耳茨海默病、皮肤障碍、呼吸疾病、眼部障碍、炎性肠病、IBD(肠易激疾病)、溃疡性结肠炎、克罗恩病、其中涉及葡萄糖耐量受损、高血糖和胰岛素耐受性的障碍，如1型和2型糖尿病、葡萄糖代谢受损(IGM)、葡萄糖耐量受损(IGT)、空腹葡萄糖受损(IFG)、和X综合征。
该类治疗剂包括***、睾酮、选择性***受体调节剂、选择性雄激素受体调节剂、胰岛素、胰岛素衍生物和模拟物；胰岛素促分泌剂如磺酰脲类，例如，格列吡嗪和亚莫利；促胰岛素磺酰脲受体配体，如氯茴苯酸类，例如，那格列奈和瑞格列奈；胰岛素敏化剂，如蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂、GSK3(糖原合成酶激酶-3)抑制剂或RXR配体；双胍类，如甲福明；α-糖苷酶抑制剂，如阿卡波糖；GLP-1(胰高血糖素样肽-1)、GLP-1类似物，如Exendin-4和GLP-1模拟物；DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制剂，例如异亮氨酸-噻唑烷(isoleucin-thiazolidide)；DPP728和LAF237，降血脂药，如3-羟基-3-甲基-戊二酰基辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，例如，洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、维洛他汀、氟伐他汀、达伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀、氟吲哚他汀(fluindostatin)和利伐他汀；角鲨烯合成酶抑制剂；FXR(法呢醇X受体)和LXR(肝X受体)配体、考来烯胺、贝特类、烟酸和阿司匹林。本发明化合物可以与其它活性成分同时、在其之前或之后通过相同或不同的施用途径单独施用或者在同一药物制剂中一起施用。
本发明还提供了药物组合，例如药盒，其包含：a)第一药物，它是本文公开的游离或可药用盐形式的本发明化合物，和b)至少一种共同药物。药盒可以包含其用药指导。
这里所用的术语“共同施用”或“联合施用”等意指涵盖对同一患者施用所选择的治疗剂，并且还意指包括其中各药物不一定借助相同施用途径或者同时施用的治疗方案。这里所用的术语“药物组合”表示混合或组合一种以上活性成分所得的产品，包括活性成分的固定组合与非固定组合。术语“固定组合”意味着活性成分，例如式I化合物和共同药物以单一实体或剂型形式同时对患者施用。术语“非固定组合”意味着活性成分，例如式I化合物和共同药物作为单独的实体同时、共同或依次对患者施用，没有具体的时间限制，其中这类施用在患者机体中提供了两种化合物的治疗有效水平。后者还适用于鸡尾酒疗法，例如施用三种或三种以上活性成分。
制备本发明化合物的方法
本发明还包括本发明化合物的制备方法。在所述反应中，可能有必要保护反应活性官能团例如羟基、氨基、亚氨基、硫代基或羧基(当在终产物中需要这些基团时)以避免它们不利地参与反应。可以按照标准实践使用常规保护基团，例如参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“有机化学中的保护基团(Protective Groups in Organic Chemistry)”，John Wiley andSons，1991。
式4的化合物可通过照反应方案1进行制备：
Figure A200780003172D00271
其中m、R1、R9、R10和n如式I所定义。式4化合物通过式2化合物与式3化合物在适宜的溶剂(例如乙酸等)和适宜的试剂(例如，三甲基-甲硅烷基-氰化物等)存在下进行反应而制备。该反应在约0至约50℃的温度范围内进行并需约24小时完成。
式5化合物可照反应方案2进行制备：
Figure A200780003172D00272
其中m、R1、R9、R10和n如式I所定义。式5化合物通过式4化合物与适当的试剂(例如，氯磺酰异氰酸酯等)和适当的溶剂(例如，DCM等)首先生成中间体而制备。该反应在约0至约50℃的温度范围内进行并需约2小时完成。第二步，中间体用适当的酸处理(例如，1M盐酸水溶液等)在约80至约120℃的温度范围内并需约6小时完成。
式6化合物可照反应方案3进行制备：
Figure A200780003172D00281
其中m、R1、R3、R9、R10和n如式I所定义；且Q1为卤素，优选为Cl、I或Br。式6化合物通过式5化合物与R3Q1在适当的溶剂(例如DMSO等)存在下和适当的碱(例如碳酸钾等)反应而生成。该反应在约25至约75℃的温度范围内进行并需约24小时完成。
式7化合物可照反应方案4进行制备：
Figure A200780003172D00282
其中m、R1、R3、R9、R10和n如式I所定义。式7化合物通过式6化合物在适当的溶剂(例如，甲醇等)和适当的催化剂(例如炭载钯等)、适当的酸(例如HCl等)和适当的还原剂(例如氢等)存在下脱保护而制备。该反应在约0至约50℃的温度范围内进行并需约24小时完成。
式9化合物可照反应方案5进行制备：
Figure A200780003172D00291
其中R3如式I所定义；且Q1为卤素，优选为Cl、I或Br。式9化合物通过式8化合物与R3Q1在适当的溶剂(例如，DMF等)和适当的碱(例如，碳酸氢铯等)存在下反应生成。该反应是约25至约75℃的温度范围内进行并需约24小时完成。
式11化合物可照反应方案6进行制备：
Figure A200780003172D00292
其中m、R1、R3、R9、R10和n如式I所定义；且Q1为卤素，优选为Cl、I或Br。式11化合物通过式9化合物与式10化合物在适当的溶剂(例如DMF、DME等)和适当的碱(例如碳酸铯、KF-Al2O3等)存在下反应生成。该反应混合物可接受微波照射。该反应在约100至约150℃的温度范围内进行并需约30分钟完成。
式7化合物可照反应方案6进行制备：
其中R1、R2、R3、R9、R10和n如式I所定义。式7化合物通过式11化合物在适当的溶剂(例如DCM等)和适当的酸(例如TFA等)存在下脱保护而制备。该反应在约0至约50℃的温度范围内进行并需约5小时完成。
式I化合物，其中Z是价键，可照反应方案7进行制备：
Figure A200780003172D00302
其中n、m、A、B、R1、R3、R6、R7、R8、R9和R10如式I所定义；且Q1优选为氯、碘或溴。式I化合物通过式7化合物与式12化合物在适当的溶剂(例如1，4-二噁烷等)和适当的催化剂(例如Pd2(dba)3等)、适当的配体(例如，膦配体诸如，(tBU)3PHBF3等)、适当的无机碱(例如碳酸铯等)存在下，在适当的保护气氛下(例如，氩气等)反应而制备。该反应在约80至约150℃的温度范围内进行并需约24小时完成。
式I化合物，其中Z是-S(O)0-2-(所示为SO2)，可照反应方案8进行制备：
Figure A200780003172D00311
其中n、m、A、B、R1、R3、R6、R7、R8、R9和R10如式I所定义。式I化合物通过式7化合物与式13化合物在适当的溶剂(例如DCM等)和适当的有机碱(例如，三乙胺等)存在下反应而制备。该反应在约0至约50℃的温度范围内进行并需约24小时完成。
式I化合物，其中Z是亚甲基，可照反应方案9进行制备：
Figure A200780003172D00312
其中n、m、A、B、R1、R3、R6、R7、R8、R9和R10如式I所定义，且Q1优选为氯、溴或碘。式I化合物通过式7化合物与式12化合物在适当的溶剂(例如，DCM等)和适当的碱(例如，三乙胺等)存在下反应而制备。该反应在约0至约50℃的温度范围内进行并需约24小时完成。
式I化合物，其中Z为价键，可照反应方案10进行制备：
其中n、m、A、B、R1、R3、R6、R7、R8、R9和R10如式I所定义，且Q2为氯、溴、碘或SO2Me。式I化合物通过式7化合物与式14化合物在适当的溶剂(例如，正丁醇等)和适当的碱(例如二异丙基乙胺等)存在下反应而制备。该反应在约25至约75℃的温度范围内进行并需约24小时完成。
式I化合物，其中R1选自-X1CO2R13、-X1CR11R12X2CO2R13、-X1SCR11R12X2CO2R13和-X1OCR11R12X2CO2R13(且R13为C1-6烷基，通过皂化反应转化成其相应的酸(其中R13为氢)。该反应在适当的碱(例如氢氧化锂等)和适当的溶剂混合物(例如，THF/水等)存在下，并在约0至约50℃的温度范围内进行，并需约30小时完成。
详细的反应条件描述于下文的实施例中。
其它制备本发明化合物的方法
使游离碱形式的化合物与可药用无机或有机酸反应，可以制备本发明化合物的可药用酸加成盐。或者，使游离酸形式的化合物与可药用无机或有机碱反应，可以制备本发明化合物的可药用碱加成盐。或者，可以使用起始材料或中间体的盐来制备本发明化合物的盐形式。
从相应的碱加成盐或酸加成盐形式可以分别制备本发明化合物的游离酸或游离碱形式。例如，用适宜的碱(例如氢氧化铵溶液、氢氧化钠等)处理，可以将本发明化合物的酸加成盐形式转化为相应的游离碱。用适宜的酸(例如盐酸等)处理，可以将本发明化合物的碱加成盐形式转化为相应的游离酸。
在适宜的惰性有机溶剂(例如乙腈、乙醇、含水二噁烷等)中，在0至80℃下，用还原剂(例如硫、二氧化硫、三苯膦、硼氢化锂、硼氢化钠、三氯化磷、三溴化磷等)处理，可以从本发明化合物的N-氧化物制备本发明化合物的未氧化形式。
借助本领域普通技术人员已知的方法可以制备本发明化合物的前体药物衍生物(例如关于进一步的细节参见Saulnier等人，(1994)，Bioorganicand Medicinal Chemistry Letters，第4卷，第1985页)。例如，使未衍生化的本发明化合物与适宜的氨基甲酰化试剂(例如1，1-酰氧基烷基碳酰氯(carbanochloridate)、碳酸对硝基苯基酯等)反应，可以制备适当的前体药物。
借助本领域普通技术人员已知的手段可以制备本发明化合物的被保护的衍生物。可用于产生和除去保护基团的技术的详细说明可以参见T.W.Greene，“有机化学中的保护基团(Protecting Groups in OrganicChemistry)”，第3版，John Wiley and Sons，Inc.，1999。
本发明化合物可以被制成或者在本发明方法期间生成溶剂化物(例如水合物)。使用有机溶剂如二噁烯、四氢呋喃或甲醇，从水/有机溶剂混合物中重结晶，可以适宜地制备本发明化合物的水合物。
使化合物的外消旋混合物与旋光活性拆分剂反应生成一对非对映异构化合物，分离非对映异构体并回收旋光纯的对映异构体，可以将本发明化合物制成它们的单一立体异构体。尽管使用本发明化合物的共价非对映异构体衍生物也可以进行对映异构体的拆分，但优选可离解的配合物(例如结晶性非对映异构体盐)。非对映异构体具有不同的物理性质(例如熔点、沸点、溶解度、反应活性等)，利用这些不同可以容易地分离。非对映异构体可以借助色谱法分离，或者优选通过基于溶解度差异的分离/拆分技术来分离。然后借助任意不会导致外消旋化的实用手段回收旋光纯的对映异构体以及拆分剂。可用于从外消旋混合物中拆分化合物的立体异构体的技术的更详细说明可以参见Jean Jacques，Andre Collet，Samuel H.Wilen，“对映异构体、外消旋体以及拆分(Enantiomers，Racemates and Resolutions)”，John Wiley and Sons，Inc.，1981。
总之，制备式I化合物的方法可包括：
(a)以上详述的反应方案；和
(b)任选地将本发明化合物转化为可药用盐；
(c)任选地将本发明化合物的盐形式转化为非盐形式；
(d)任选地将本发明化合物的未氧化形式转化为可药用的N-氧化物；
(e)任选地将本发明化合物的N-氧化物形式转化为其未氧化的形式；
(f)任选地从异构体混合物中拆分出本发明化合物的单一异构体；
(g)任选地将未衍生化的本发明化合物转化为可药用的前体药物衍生物；和
(h)任选地将本发明化合物的前药衍生物转化为其未衍生化的形式。
如果没有具体描述起始材料的生产，则这些化合物是已知的或者可以类似于本领域已知的方法或如下文实施例所公开的方法加以制备。
本领域技术人员将领会到，上述转化仅仅是本发明化合物的制备方法的示例，其它众所周知的方法可类似地被采用。
实施例
下列中间体和实施例进一步例证但不限制本发明，它们阐述了本发明式I化合物的制备。
中间体5.3-异丁基-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸烷-2，4-二酮
Figure A200780003172D00351
步骤A：将1-苄基-哌啶-4-酮1(9.5g，50mmol)溶解于AcOH(75mL)中，并冷却至0℃。加入4-甲氧基苯乙胺(8.1mL，55mmol)，接着加入三甲基甲硅烷基氰化物(6.7mL，50mmol)。撤去冰浴并在rt下搅拌该混合物20h。然后该混合物倾至冰-水上，用氨水调节至pH9，并用DCM萃取两次。合并有机层并浓缩。从醚中重结晶得到白色固体2。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.26(m，5H)，7.07(d，J＝8.5Hz，2H)，6.77(d，J＝8.5Hz，2H)，3.72(s，3H)，3.46(s，2H)，2.90(t，J＝6.9Hz，2H)，2.70(m，4H)，2.27(m，2H)，1.91(m，2H)，1.69(m，2H)。C22H28N3O(M+H+)的MS理论值350.2，实测值350.3。
步骤B：将1-苄基-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-4-腈2(8.0g，23mmol)溶解于DCM(100mL)中并冷却至0℃。加入氯磺酰基异氰酸酯(2.2mL，25mmol)，撤去冰浴，并在rt下搅拌该混合物1h。然后除去溶剂，加入1M HCl(100mL)，并加热该混合物回流3h。在调节pH至7后，该混合物用DCM萃取三次。去除溶剂，且剩余物加MeCN研磨得到无色固体状的8-苄基-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸烷-2，4-二酮3。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.33(m，5H)，7.15(d，J＝8.5Hz，2H)，6.84(d，J＝8.5Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.58(s，2H)，3.36(t，J＝7.9Hz，2H)，2.91(t，J＝7.9Hz，2H)，2.76(m，4H)，1.88(m，2H)，1.60(m，2H)。C23H28N3O3(M+H+)的MS理论值394.3，实测值394.2。
步骤C：乙内酰脲3(8.2g，20.8mmol)、1-溴-2-甲基丙烷(2.83mL，26.1mmol)和碳酸钾(3.7g，27.1mmol)在DMSO(50mL)中在50℃搅拌12h。该混合物冷却至rt，用EtOAc稀释，并用H2O洗涤三次，盐水洗涤一次。干燥有机层(MgSO4)，滤过并浓缩。剩余物用闪式色谱(EtOAc/己烷梯度)纯化得到白色固体状的8-苄基-3-异丁基-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸烷-2，4-二酮4：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.32(m，5H)，7.13(d，J＝8.7Hz，2H)，6.83(d，J＝8.7Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.58(s，2H)，3.38(t，J＝7.8Hz，2H)，3.30(d，J＝7.4Hz，2H)，2.92(t，J＝7.8Hz，2H)，2.75(m，4H)，2.08(m，1H)，1.87(m，2H)，1.49(m，2H)，0.90(d，J＝6.7Hz，6H)。C27H36N3O3(M+H+)的MS理论值为450.3，实测值450.2。
步骤D：将乙内酰脲4(0.25g，0.56mmol)溶解于MeOH(25mL)中。加入催化量的钯(10％钯炭，50mg)，再加入催化量(3滴)的浓HCl。该混合物置于1atm的氢气下并于rt下搅拌20h。该混合物用硅藻土过滤，用MeOH洗涤并真空干燥得到无色玻璃状的3-异丁基-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸烷-2，4-二酮5(220mg，定量)：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.14(d，J＝8.5Hz，2H)，6.78(d，J＝8.5Hz，2H)，3.72(s，3H)，3.57(m，2H)，3.42(t，J＝7.3Hz，2H)，3.34(m，2H)，3.27(d，J＝7.4Hz，2H)，2.93(t，J＝7.3Hz，2H)，2.36(m，2H)，2.04(m，1H)，1.45(m，2H)，0.86(d，J＝6.7Hz，6H)。C20H30N3O3(M+H+)的MS理论值为360.2，实测值360.2。
Figure A200780003172D00361
中间体10.3-异丁基-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-1，3，7-三氮杂-螺[4，5]癸烷-2，4-二酮
步骤A：将1-苄基-3-哌啶酮盐酸盐水合物6(3.0g，13.3mmol)溶解于AcOH(30mL)中，并冷却至0℃。加入4-甲氧基苯乙胺(2.1mL，14.6mmol)，接着加入三甲基硅烷基氰化物(2.4mL，13.3mmol)。撤去冰浴并在rt下搅拌该混合物20h。然后将该混合物倾至冰-水上，用氨水调节至pH9，并用DCM萃取两次。合并有机层并浓缩得到棕色油状物，其无需纯化直接用于下一步。C22H28N3O(M+H+)的MS理论值350.2，实测值350.2。
步骤B：将1-苄基-3-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-哌啶-3-腈7(13.3mmol)溶解于DCM(50mL)中并冷却至0℃。加入氯磺酰基异氰酸酯(1.3mL，14.6mmol)，撤去冰浴，并在rt下搅拌该混合物2h。然后去除溶剂，加入1M HCl(100mL)，并加热该混合物回流3h。在调节pH至7后，该混合物用DCM萃取三次。去除溶剂，且残留物用反相HPLC(H2O/MeCN梯度)纯化得到无色油状的7-苄基-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-1，3，7-三氮杂-螺[4，5]癸烷-2，4-二酮8。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.16(m，5H)，7.08(d，J＝8.8Hz，2H)，6.76(d，J＝8.8Hz，2H)，3.98(m，1H)，3.70(s，3H)，3.65(m，1H)，3.39(d，J＝13.3Hz，1H)，3.33(d，J＝13.3Hz，1H)，2.90(m，1H)，2.78(m，1H)，2.67(m，1H)，2.53(d，J＝12.0Hz，1H)，2.46(d，J＝12.0Hz，1H)，2.13(m，1H)，1.79(m，3H)，1.62(m，1H)。C23H28N3O3(M+H+)的MS理论值为394.3，实测值394.2。
步骤C：乙内酰脲8(1.2g，3.0mmol)、1-溴-2-甲基丙烷(0.39mL，3.6mmol)和碳酸钾(0.54g，3.9mmol)在DMSO(10mL)中在50℃搅拌12h。将该混合物冷却至rt，用EtOAc稀释，并用H2O洗涤三次，并用盐水洗涤一次。干燥有机层(MgSO4)，滤过并浓缩得到无色油状的7-苄基-3-异丁基-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-1，3，7-三氮杂-螺[4，5]癸烷-2，4-二酮9，其直接用于步骤D中：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.26(m，5H)，7.16(d，J＝8.4Hz，2H)，6.84(d，J＝8.4Hz，2H)，4.00(m，1H)，3.80(s，3H)，3.79(m，1H)，3.52(d，J＝13.2Hz，1H)，3.40(d，J＝13.2Hz，1H)，3.29(d，J＝7.6Hz，2H)，3.00(m，1H)，2.89(m，1H)，2.76(m，1H)，2.55(m，2H)，2.05(m，1H)，1.91(m，3H)，1.62(m，2H)，0.87(d，J＝6.4Hz，6H)。C27H36N3O3(M+H+)的MS理论值为450.3，实测值450.3。
步骤D：将乙内酰脲9(0.25g，0.56mmol)溶解于AcOH(20mL)中。加入催化量的钯(10％钯炭，50mg)，混合物加压至60psi的氢，并振摇20h。该混合物用硅藻土过滤，用碳酸氢钠水溶液中和，并用乙酸乙酯萃取。有机部分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，滤过，并挥干得到无色玻璃状的3-异丁基-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-1，3，7-三氮杂-螺[4，5]癸烷-2，4-二酮10：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.06(d，J＝8.8Hz，2H)，6.77(d，J＝8.8Hz，2H)，3.72(s，3H)，3.63(s，1H)，3.35(m，2H)，3.28(d，J＝7.2Hz，2H)，3.02(m，1H)，2.85(t，J＝7.6Hz，2H)，2.68(m，2H)，2.47(m，1H)，2.05(m，2H)，1.65(m，2H)，0.83(d，J＝6.8Hz，6H)。C20H30N3O3(M+H+)的MS理论值为360.2，实测值360.2。
Figure A200780003172D00381
中间体13.3-异丁基-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-2-酮
步骤A：将中间体4(45mg，0.1mmol)溶解于MeOH(1.5mL)中，并冷却至0℃。加入硼氢化钠(100mg，2.5mmol)，混合物在0℃下搅拌30min，然后在室温下搅拌48h。粗品8-苄基-4-羟基-3-异丁基-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-2-酮11无需进一步纯化用于下一步。C27H38N3O3(M+H+)的MS理论值452.3，实测值452.3。
步骤B：将中间体11(13.3mmol)溶解于三氟乙酸(1.5mL)中并冷却至0℃。加入硼氢化钠(40mg，1.0mmol)，该混合物在室温下搅拌5h。然后将反应混合物倾入冰水中，并用EtOAc萃取两次。合并有机层，用水洗涤，并浓缩得到白色固体状的12。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.38-7.30(m，5H)，7.14(d，J＝8.6Hz，2H)，6.81(d，J＝8.6Hz，2H)，3.77(s，3H)，3.52(s，2H)，3.21(t，J＝8.0Hz，2H)，3.09(s，2H)，2.98(d，J＝7.5Hz，2H)，2.88(m，2H)，2.80(d，J＝8.0Hz，2H)，1.99(m，2H)，1.84(m，3H)，1.37(m，2H)，0.90(d，J＝6.7Hz，6H)。C22H28N3O(M+H+)的MS理论值436.3，实测值436.3。
步骤C：将乙内酰脲12(35mg，0.08mmol)溶解于MeOH中。加入催化量的钯(10％钯炭，50mg)，接着再加入催化量(3滴)的浓HCl。该混合物置于1atm的氢气下并在rt下搅拌20h。用硅藻土滤过该混合物，用MeOH洗涤，并真空干燥得到无色玻璃状的3-异丁基-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-2-酮13(22mg，定量)。C20H32N3O2(M+H+)的MS理论值为346.2，实测值346.2。
Figure A200780003172D00391
中间体17.3-丙基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸烷-2，4-二酮
步骤A：将充分搅拌的14(2g，7.4mmol)的无水DMF(10mL)溶液用CsHCO3(2.16g，11.1mmol)和1-碘-2-甲基-丙烷(2.0g，1.1mmol)处理。该反应混合物在65℃下加热8小时。冷却该反应混合物并用水终止反应，用EtOAc萃取。有机层用3N NaOH、水、盐水洗涤一次，用Na2SO4干燥，并浓缩得到白色固体状的3-异丁基-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸烷-8-甲酸叔丁酯15。LC/MS(M+H+)＝326.2。
步骤B：将充分搅拌的15(0.15g，0.46mmol)在无水DMF(1mL)中的溶液用Cs2CO3(0.18g，0.55mmol)和1-溴甲基-4-三氟甲氧基-苯(0.176g，0.69mmol)处理。反应混合物在微波炉中在120℃下照射20min。反应混合物直接用制备型LC/MS使用MeCN/水梯度90-10％进行纯化。真空去除溶剂得到3-异丁基-2，4-二氧代-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸烷8-甲酸叔丁酯16。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.23(d，J＝8.0Hz，2H)，7.10(d，J＝8.0Hz，2H)，4.42(s，2H)，3.97-3.94(bm，2H)，3.42-3.30(m，2H)，3.30(d，J＝8.0Hz，2H)，2.05(五重峰，J＝8.0Hz，1H)，1.68-1.64(m，2H)，1.49-1.46(m，2H)，1.38(s，9H)，0.85(d，J＝8.0Hz，6H)。MS(M+H+)＝500.3。
步骤C：将3-异丁基-2，4-二氧代-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸烷-8-甲酸叔丁酯16(0.15g，0.3mmol)溶解于DCM(1mL)中，并用50％TFA/DCM(2mL)溶液处理。将反应混合物在室温下搅拌1h。将溶剂在真空下去除以定量收率得到作为TFA盐的17。LC/MS(M+H+)＝400.2。
Figure A200780003172D00401
中间体18.3-环丁基甲基-1-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸烷-2，4-二酮。
按照中间体5的方法，除了用2，4-二氯苯乙胺取代4-甲氧基苯乙胺，并用(溴甲基)环丁烷取代1-溴-2-甲基丙烷，制备澄清液体状的标题化合物：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.38(s，1H)，7.18(s，2H)，3.52(d，J＝7.4Hz，2H)，3.41(t，J＝7.5Hz，2H)，3.34(m，2H)，3.11(t，J＝7.3Hz，2H)，2.97(m，2H)，2.68(m，1H)，1.99(m，4H)，1.75(m，4H)，1.44(d，J＝13.7Hz，2H)。C20H26Cl2N3O2(M+H+)的MS理论值410.1，实测值410.1。
Figure A200780003172D00411
中间体31.(3-溴甲基-苯基)-乙酸乙酯
将乙基间甲苯基醋酸酯30(2.00g，11.2mmol)溶解于四氯化碳(30mL)中。加入NBS(1.90g，10.7mmol)，接着加入苯甲酰过氧化物(266mg，1.1mmol)。将该混合物加热至75℃过夜。该混合物用DCM稀释，并用水和饱和NaHCO3水溶液洗涤。剩余物用闪式色谱(EtOAc/己烷梯度)纯化得到无色油状的(3-溴甲基-苯基)-乙酸乙酯31：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.36-7.22(m，4H)，4.48(s，2H)，4.16(q，J＝7.1Hz，2H)，3.61(s，2H)，1.26(t，J＝7.1Hz，3H)。C11H13BrO2(M+H+)的MS理论值257.0，实测值257.0。
Figure A200780003172D00412
中间体33.(2-氯甲基-苯基)-乙酸甲酯
将异二氢色原酮32(1.9g，13mmol)溶解于MeOH(15mL)中并冷却至0℃。加入亚硫酰氯(2mL，27.3mmol)，溶液在rt下搅拌48h。真空除去溶剂，剩余物溶于DCM中，并用水和饱和NaHCO3水溶液洗涤。干燥有机层(MgSO4)，滤过并浓缩。用闪式色谱(EtOAc/己烷梯度)纯化得到无色油状的(2-氯甲基-苯基)-乙酸甲酯33：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.39-7.26(m，4H)，4.68(s，2H)，3.82(s，2H)，3.70(s，3H)。C10H11O2(M-Cl+)的MS理论值163.1，实测值163.1。
Figure A200780003172D00421
中间体36.2-(3-溴-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯
步骤A：将3-溴苯基乙酸34(1.17g，5.44mmol)溶解于含催化量的亚硫酰氯(0.2mL)的MeOH(15mL)中。溶液rt搅拌过夜。挥干溶剂，剩余物溶于DCM中，并用水和饱和NaHCO3水溶液洗涤。干燥有机层(MgSO4)，滤过并浓缩得到油状的甲基酯35：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.44(s，1H)，7.40(ddd，J＝2.0、2.4、6.8Hz，1H)，7.20(m，2H)，3.70(s，3H)，3.59(s，2H)。C9H10BrO2(M+H+)的MS理论值229.1，实测值229.0。
步骤B：将中间体35(1.0g，4.4mmol)溶解于DCM(10mL)中并冷却至0℃。缓慢加入氢化钠(60％分散物，1.6g，20.0mmol)，在0℃下搅拌混合物直至产生气体停止。然后加入碘代甲烷(1.5mL，22.0mmol)，混合物在环境温度下搅拌2h。反应混合物在冰浴上搅拌的同时仔细地用MeOH(5mL)终止反应。加水，并用EtOAc萃取混合物两次。合并的有机层用水和盐水洗涤，MgSO4干燥并浓缩。粗品剩余物用闪式硅胶色谱(EtOAc/己烷梯度)纯化得到澄清液体状的2-(3-溴-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯36：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.48(t，J＝1.9Hz，1H)，7.37(m，1H)，7.25(m，1H)，7.19(t，J＝7.8Hz，1H)，3.66(s，3H)，1.56(s，6H)。C11H14BrO2(M+H+)的MS理论值257.0，实测值257.0。
Figure A200780003172D00422
中间体37.(5-溴-2-甲氧基-苯基)-乙酸甲酯
按照中间体36步骤A的方法，只是用(5-溴-2-甲氧基-苯基)-乙酸取代3-溴苯基乙酸，制得澄清液体状的标题化合物：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.35(dd，J＝2.5Hz，J＝8.7Hz，1H)，7.30(d，J＝2.5Hz，1H)，6.74(d，J＝8.7Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.69(s，3H)，3.59(s，2H)。C10H12BrO3(M+H+)的MS理论值259.0，实测值259.0。
Figure A200780003172D00431
中间体38.(5-氯-2-氟-苯基)-乙酸甲酯
按照中间体36、步骤A的方法，只是用(5-氯-2-氟-苯基)-乙酸替换了3-溴苯基乙酸，制得澄清液体状的标题化合物：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.27-7..20(m，2H)，7.00(t，J＝8.9Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.64(s，2H)。C9H9ClFO2(M+H+)的MS理论值203.0，实测值203.0。
Figure A200780003172D00432
中间体39.(5-氯-2-三氟甲基-苯基)-乙酸甲酯
按照中间体36、步骤A的方法，只是用(5-氯-2-三氟甲基-苯基)-乙酸取代了3-溴苯基乙酸，制得澄清液体状的标题化合物：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.59(d，J＝8.4Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.37(d，J＝8.4Hz，3H)，3.80(s，2H)，3.72(s，3H)。C10H9ClF2O2(M-F+)的MS理论值233.0，实测值233.0。
Figure A200780003172D00433
中间体40.2-(4-溴甲基-苯基)-丙酸甲酯
按照中间体36、步骤A的方法，只是用2-(4-溴甲基-苯基)-丙酸取代了3-溴苯基乙酸，制得澄清液体状的标题化合物：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.31(d，J＝8.1Hz，2H)，7.23(d，J＝8.1Hz，2H)，4.43(s，2H)，3.68(q，J＝7.2Hz，2H)，3.61(s，3H)，1.45(d，J＝7.2Hz，3H)。C11H13BrO2(M+H+)的MS理论值257.0，实测值257.0。
Figure A200780003172D00441
中间体41.3-(3-溴-苯基)-丙酸甲酯
按照中间体36、步骤A的方法，只是用3-(3-溴-苯基)-丙酸取代了3-溴苯基乙酸，制得澄清液体状的标题化合物：C10H11BrO2(M+H+)的MS理论值243.0，实测值243.0。
Figure A200780003172D00442
中间体43.3-(3-溴-苯氧基)-乙酸甲酯
将3-溴-苯酚42(1.72g，10mmol)连同溴乙酸甲酯(1.01mL，11mmol)溶解于MeCN(600mL)中。加入K2CO3(2.07g，15mmol)，混合物在50℃搅拌过夜。在滤去不溶性盐后，用MeCN洗涤，除去溶剂，剩余物吸收至EtOAc中，并然后用水和盐水洗涤。干燥有机层(MgSO4)，滤过，并浓缩得到无色的半固体43：C9H10BrO3(M+H+)的MS理论值245.0，实测值244.9
中间体44.(5-氯-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯
按照中间体43的方法，只是用5-氯-2-甲基-苯酚取代了3-溴-苯酚，制得白色固体状的标题化合物：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.07(d，J＝8.0Hz，1H)，6.89(dd，J＝1.9Hz，J＝8.0Hz，1H)，6.68(d，J＝1.9Hz，1H)，4.64(s，2H)，3.82(s，3H)，2.24(s，3H)。C10H12ClO3(M+H+)的MS理论值215.0，实测值215.0。
Figure A200780003172D00451
中间体45.(5-溴-2-氯-苯氧基)-乙酸甲酯
按照中间体43的方法，只是用5-溴-2-氯-苯酚取代了3-溴-苯酚，制得白色固体状的标题化合物：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.11(dd，J＝2.1Hz，J＝8.4Hz，1H)，6.99(d，J＝2.1Hz，1H)，4.73(s，2H)，3.85(s，3H)。C9H9BrClO3(M+H+)的MS理论值278.9，实测值279.0。
中间体46.2-(3-溴-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯
按照中间体43的方法，只是用□，□-二甲基-甲基-溴乙酸酯取代了溴乙酸甲酯，并加热回流，制得澄清液体状的标题化合物：C11H14BrO3(M+H+)的MS理论值273.0，实测值273.0。
Figure A200780003172D00453
中间体47.2-(5-氯-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯
按照中间体43的方法，只是用□，□-二甲基-甲基-溴乙酸酯取代了溴乙酸甲酯，并加热回流，制得澄清液体状的标题化合物：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.06(d，J＝8.0Hz，1H)，6.87(dd，J＝2.0Hz，J＝8.0Hz，1H)，6.62(d，J＝2.0Hz，1H)，3.80(s，3H)，2.18(s，3H)，1.60(s，6H)。C12H16ClO3(M+H+)的MS理论值243.1，实测值243.1。
Figure A200780003172D00461
中间体48.2-(5-溴-2，3-二氟-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯
按照中间体43的方法，只是用5-溴-2.3-二氟-苯酚取代了5-氯-2-甲基-苯酚，制得澄清液体状的标题化合物：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.05(m，1H)，6.91(m，1H)，3.80(s，3H)，1.60(s，6H)。C11H12BrF2O3(M+H+)的MS理论值309.0，实测值309.0。
Figure A200780003172D00462
中间体49.2-(5-溴-2-氯-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯
按照中间体43的方法，只是用5-溴-2-氯-苯酚取代了5-氯-2-甲基-苯酚，制得澄清液体状的标题化合物：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.23(d，J＝8.5Hz，1H)，7.09(dd，J＝2.0Hz，J＝8.5Hz，1H)，7.03(d，J＝2.0Hz，1H)，3.81(s，3H)，1.62(s，6H)。C11H13BrClO3(M+H+)的MS理论值307.0，实测值307.0。
Figure A200780003172D00463
中间体50.(3-溴-苯基)-乙酸叔丁酯
向34(11.2g，51.6mmol)和Boc2O(25g，114.5mmol)在525mL的tBuOH中的溶液中加入DMAP(1.9g)。将反应混合物搅拌过夜并用TLC检查直至完成。在挥干溶剂后，产物用硅胶短柱(5-10cm)纯化直至10％的EtOAc，得到无色油状的纯(3-溴-苯基)-乙酸叔丁酯50。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.36(m，1H)，7.34-7.30(m，1H)，7.15-7.11(m，2H)，3.42(s，2H)，1.17(s，9H)。
Figure A200780003172D00471
中间体53.(5-溴-2-甲基-苯基)-乙酸甲酯
步骤A：在火焰干燥的烧瓶中，将硝酸异戊酯(2.16mL，16mmol)溶解于干燥的MeCN(6mL)中。然后加入氯化铜(Cu(II)Cl2，1.74g，13mmol)和亚乙烯基氯(12.9mL，16mmol)。在10min里缓慢加入5-溴-2-甲基-苯胺51(2.00g，11mmol)，同时用水浴保持混合物在环境温度下。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后倾至冰冷的20％的HCl水溶液(80mL)中。在搅拌30min后，用醚萃取两次，然后用20％的HCl水溶液、水和盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥并浓缩。
步骤B：来自步骤A的粗品4-溴-1-甲基-2-(2，2，2-三氯-乙基)-苯52溶解于MeOH(2mL)中并冷却至0℃。缓慢加入30％NaOMe在MeOH(8.5mL)中的溶液，然后将混合物加热回流5h。在冷却至0℃后，加入浓H2SO4(1.6mL)，混合物加热回流1h。将反应混合物冷却至室温，加水并用DCM萃取三次。合并的有机层用水和盐水洗涤，MgSO4干燥并浓缩。残留物用闪式硅胶色谱(EtOAc/己烷梯度)纯化得到油状的(5-溴-2-甲基-苯基)-乙酸甲酯53：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.34(d，J＝2.0Hz，1H)，7.30(dd，J＝2.0Hz，J＝8.1Hz，1H)，7.05(d，J＝8.1Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.60(s，2H)，2.25(s，3H)。C10H12BrO2(M+H+)的MS理论值243.0，实测值243.0。
Figure A200780003172D00481
中间体58.(3-溴-5-甲基-苯基)-乙酸甲酯
步骤A：将5-溴-间二甲苯54(1.85g，10mmol)、N-溴琥珀酰亚胺(1.78g，10mmol)和AIBN(0.11g，0.7mmol)混悬于CCl4(20mL)中。反应混合物加热回流2h，然后过滤固体，浓缩剩余物得到白色固体状的1-溴-3-溴甲基-5-甲基-苯(2.7g，定量)：C8H9Br2(M+H+)的MS理论值262.9，实测值281.0。
步骤B：将中间体55(2.70g，10mmol)溶解于DMSO(10mL)中并冷却至0℃。加入***(0.98g，20mmol)，混合物在室温搅拌1h。加入乙腈(10mL)，混合物加热回流90min。然后用水稀释并用醚萃取三次。合并的有机层用水和盐水洗涤，MgSO4干燥并浓缩得到微红油状的(3-溴-5-甲基-苯基)-乙腈56。C9H9BrN(M+H+)的MS理论值210.0，实测值210.0。
步骤C：在高压管中装入溶解于H2O(20mL)中的KOH(2.24g，40mmol)。加入溶解于异丙醇(10mL)中的中间体56(～10mmol)，将管密封并加热至120℃过夜。然后将混合物在室温搅拌62h。挥干异丙醇后，剩余物用6MHCl酸化至pH 2，并用醚萃取三次。合并的有机层用H2O洗涤，MgSO4干燥并浓缩得到微红色固体状的(3-溴-5-甲基-苯基)-乙酸57。C9H10BrO2(M+H+)的MS理论值229.0，实测值228.9。thionyl chloride
步骤D：将(3-溴-5-甲基-苯基)-乙酸57溶解于含催化量的亚硫酰氯(0.2mL)的MeOH(20mL)中。溶液rt搅拌过夜。挥干溶剂，剩余物溶解于DCM中，并用水和饱和NaHCO3洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，滤过并浓缩。剩余物用闪式硅胶色谱(EtOAc/己烷梯度)纯化得到油状的(3-溴-5-甲基-苯基)-乙酸甲酯58：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.24(s，2H)，7.02(s，1H)，3.71(s，3H)，3.56(s，2H)，2.32(s，3H)。C10H12BrO2(M+H+)的MS理论值243.0，实测值243.0。
Figure A200780003172D00491
中间体59.(2-氯-吡啶-4-基)-乙酸乙酯
将2-氯-4-甲基-吡啶59(1.06g，8.33mmol)溶解于THF(18mL)中并冷却至-78℃。在15min缓慢地加入LDA(10mL，20mmol)，并在-78℃下再搅拌15min。然后在5min缓慢加入碳酸二乙酯(1.2mL，10mmol)并在-78℃下再搅拌15min。将混合物暖至0℃，并在该温度下搅拌4h。用饱和氯化铵溶液(250mL)终止反应后，该溶液用EtOAc萃取三次。合并的有机层用水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。剩余物用闪式硅胶色谱(EtOAc/己烷梯度)纯化得到橙色液体状的(2-氯-吡啶-4-基)-乙酸乙酯60：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.32(d，J＝5.1Hz，1H)，7.27(d，J＝4.0Hz，1H)，7.15(d，J＝5.0Hz，1H)，4.17(q，J＝7.1Hz，2H)，3.60(s，2H)，1.26(t，J＝7.1Hz，3H)。C9H11ClNO2(M+H+)的MS理论值200.0，实测值200.1。
中间体61.(6-氯-吡啶-2-基)-乙酸乙酯
按照中间体60的方法，只是用6-氯-2-甲基-吡啶取代了2-氯-4-甲基-吡啶，制得澄清液体状的标题化合物：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.63(t，J＝7.8Hz，1H)，7.24(m，2H)，4.18(q，J＝7.1Hz，2H)，3.82(s，2H)，1.26(t，J＝7.1Hz，3H)。C9H11ClNO2(M+H+)的MS理论值200.0，实测值200.1。
中间体63.(3-氯磺酰基-4-甲基-苯基)-乙酸甲酯
对-甲苯基乙酸甲酯62(1.0g，6.09mmol)溶解于二氯甲烷(4mL)中并冷却至0℃。滴加氯磺酸(10mL)同时在此期间搅拌1h。将该混合物暖至rt，并搅拌1h。反应混合物用EtOAc稀释，并用饱和Na2CO3和盐水洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)、过滤并浓缩得到粗品，用硅胶色谱(EtOAc/己烷梯度)纯化得到油状的标题化合物63：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.89(d，J＝1.6Hz，1H)，7.84(dd，J＝1.6Hz，J＝7.6Hz，1H)，7.32(d，J＝7.6Hz，1H)，3.66(s，3H)，3.63(s，2H)，2.70(s，3H)。C10H11O4S(M-Cl+)的MS理论值227.04，实测值227.00。
Figure A200780003172D00501
中间体64.(3-氯磺酰基-4-甲氧基-苯基)-乙酸甲酯
中间体64是按照专利文献GB2378179制备的。
Figure A200780003172D00502
中间体66和67.2-(2-氯-嘧啶-4-基氧基)-2-甲基-丙酸甲酯和2-(4-氯-嘧啶-2-基氧基)-2-甲基-丙酸甲酯
将2，4-二氯嘧啶65(0.90g，6.0mmol)溶解于DMF(36mL)中。加入2-羟基异丁酸甲酯(2.13g，18.0mmol)和Cs2CO3(7.8g，24mmol)，该混合物接受微波照射(120℃，5min)。然后用EtOAc稀释，并用H2O洗涤三次，然后用盐水洗涤。有机层用MgSO4干燥并浓缩。剩余物用闪式硅胶色谱(EtOAc/己烷梯度)纯化以3:1的比例得到澄清油状的位置异构体(regioisomer)66和67：对于66：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.24(d，J＝5.8Hz，1H)，6.61(d，J＝5.8Hz，1H)，3.66(s，3H)，1.63(s，6H)。C9H12ClN2O3(M+H+)的MS理论值231.1，实测值231.0。对于67：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.26(d，J＝5.4Hz，1H)，6.90(d，J＝5.4Hz，1H)，3.61(s，3H)，1.65(s，6H)。C9H12ClN2O3(M+H+)的MS理论值231.1，实测值231.0。
Figure A200780003172D00511
中间体69.2-(6-氯-嘧啶-4-基氧基)-2-甲基-丙酸甲酯
将4，6-二氯嘧啶68(0.90g，6.0mmol)溶解于DMF(36mL)中。加入2-羟基异丁酸甲酯(2.13g，18.0mmol)和Cs2CO3(7.8g，24mmol)，混合物加热至50℃持续12h。然后用EtOAc稀释并用H2O洗涤三次，再用盐水洗涤。有机层用MgSO4干燥并浓缩。剩余物用闪式硅胶色谱(EtOAc/己烷梯度)纯化得到澄清油状的69：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.48(s，1H)，6.79(s，1H)，3.67(s，3H)，1.68(s，6H)。C9H12ClN2O3(M+H+)的MS理论值231.1，实测值231.0。
Figure A200780003172D00512
中间体72.[3-(2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-8-基)-苯基]-乙酸叔丁酯
步骤A：向4-哌啶酮一水合物盐酸盐70(2.5g，16.42mmol)在无水二噁烷(50mL)中的溶液中并在氮气氛下，加入Cs2CO3(11.75g，36.13mmol)、(3-溴-苯基)-乙酸叔丁酯(4.9g，18.1mmol)、和双(三叔丁基膦)钯。烧瓶用隔膜封口，并抽真空三次。将反应混合物在85℃油浴中搅拌12小时，之后冷却反应混合物，用NH4Cl饱和溶液(80mL)稀释并用EtOAc萃取(2×100mL)。合并的有机层用NH4Cl、盐水洗涤一次，并用Na2SO4干燥。粗品用短SiO2色谱(己烷-EtOAc 9:1至8:2为洗脱剂)纯化得到黄色油状的1.27g[3-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-乙酸叔丁酯71。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.24(t，J＝8.0Hz，1H)，6.92-6.86(m，2H)，6.80(d，J＝4.0Hz，1H)，3.61(t，J＝8.0Hz，4H)，3.49(s，2H)，2.55(t，J＝8.0Hz，4H)。MS(m/z)(M+1)+290.2。
步骤B：充分搅拌的71(0.3g，1.04mmol)在6.5mL的95％乙醇和0.5mLH2O中的溶液，用(NH4)2CO3(1.84g，19.2mmol)和NaCN(0.2g，4.1mmol)处理。反应混合物在密封管中85℃下加热12小时。此后使反应冷却，用H2O稀释，并用EtOAc(2×60mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤一次，用Na2SO4干燥并挥干得到0.36g白色固体状的72，其无需进一步纯化而使用。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.19(t，J＝8.0Hz，1H)，6.93-6.90(m，2H)，6.75(d，J＝8.0Hz，1H)，3.68-3.63(m，2H)，3.48(s，2H)，3.12(m，2H)，2.17-2.09(m，2H)，1.43(s，9H)。MS(m/z)(M+1)+360.2。
Figure A200780003172D00521
实施例A1.(3-{3-异丁基-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-8-基甲基}-苯基)-乙酸
步骤A：3-异丁基-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸烷-2，4-二酮5(30mg，0.08mmol)溶解于DCM(2.5mL)中。相继加入三乙胺(53μL，0.24mmol)和(3-溴甲基-苯基)-乙酸甲酯31(22mg，0.09mmol)，将混合物rt搅拌过夜。真空除去溶剂并得到粗品(3-{3-异丁基-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-8-基甲基}-苯基)-乙酸乙酯，无需进一步纯化用于步骤B中。
步骤B：将粗品(3-{3-异丁基-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-8-基甲基}-苯基)-乙酸乙酯溶解于THF(1mL)中，加入1M LiOH在H2O(0.6mL)中的溶液，混合物在50℃下搅拌12h。该混合物用1M HCl(0.8mL)酸化并用DCM萃取两次。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，滤过，浓缩并在反相HPLC(H2O/MeCN梯度)上纯化得到无色固体状的标题化合物：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.35(m，3H)，7.23(s，1H)，7.07(d，J＝8.6Hz，2H)，6.79(d，J＝8.6Hz，2H)，4.11(s，2H)，3.75(s，3H)，3.62(s，2H)，3.44(m，4H)，3.35(t，J＝7.1Hz，2H)，3.30(d，J＝7.4Hz，2H)，2.90(m，2H)，2.33(m，2H)，2.06(m，1H)，1.40(m，2H)，0.89(d，J＝6.7Hz，6H)。C29H38N3O5(M+H+)的MS理论值508.3，实测值508.4。
Figure A200780003172D00531
实施例B1.(3-{3-异丁基-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸烷-8-磺酰基}-4-甲基-苯基)-乙酸
步骤A：将3-异丁基-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸烷-2，4-二酮5(18mg，0.05mmol)溶解于DCM中(0.5mL)。相继加入三乙胺(14μL，0.10mmol)和(3-氯磺酰基-4-甲基-苯基)-乙酸甲酯63(16mg，0.06mmol)，该混合物rt下搅拌8h。真空除去溶剂得到粗品(3-{3-异丁基-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸烷-8-磺酰基}-4-甲基-苯基)-乙酸甲酯，其无需进一步纯化用于步骤B中。
步骤B：将粗品(3-{3-异丁基-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸烷-8-磺酰基}-4-甲基-苯基)-乙酸甲酯溶解于THF(1mL)中，加入1M LiOH在H2O(0.6mL)中的溶液，将混合物rt搅拌12h。混合物用1M HCl(0.8mL)酸化，并用DCM萃取两次。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，滤过，浓缩并在反相HPLC上(H2O/MeCN梯度)纯化得到无色固体状的标题化合物：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.80(d，J＝1.6Hz，1H)，7.37(dd，J＝1.6Hz，J＝7.8Hz，1H)，7.28(d，J＝7.8Hz，1H)，7.12(d，J＝8.5Hz，2H)，6.84(d，J＝8.5Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.75(m，2H)，3.68(s，2H)，3.40(m，2H)，3.34(t，J＝7.0Hz，2H)，3.28(d，J＝7.4Hz，2H)，2.93(t，J＝7.4Hz，2H)，2.58(s，3H)，2.04(m，2H)，1.90(m，2H)，1.43(d，J＝13.7Hz，2H)，0.87(d，J＝6.7Hz，6H)。C29H38N3O7S(M+H+)的MS理论值572.2，实测值572.2。
Figure A200780003172D00541
实施例C1.(3-{3-异丁基-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-8-基}-苯基)-乙酸
步骤A：火焰干燥的密封管中加入3-异丁基-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸烷-2，4-二酮5(75mg，0.21mmol)、(3-溴-苯基)-乙酸甲酯35(72mg，0.31mmol)、(tBu)3PHBF3(6mg，0.021mmol)和Cs2CO3(137mg，0.42mmol)。加入1，4-二噁烷(1.1mL)，管子充以氩气。然后加入Pd2(dba)3(10mg，0.011mmol)，将混合物在120℃下加热过夜。含粗品(3-{3-异丁基-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-8-基}-苯基)-乙酸甲酯的混合物无需进一步纯化用于步骤B中。
步骤B：向步骤A的反应混合物中加入THF(3mL)，加入1M LiOH在H2O(1mL)中的溶液并在rt下搅拌混合物12h。混合物用1M HCl(1.2mL)酸化，并用DCM萃取两次。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，滤过，浓缩并在反相HPLC(H2O/MeCN梯度)上纯化得到无色固体状的标题化合物：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.40-7.18(m，4H)，7.13(d，J＝8.5Hz，2H)，6.82(d，J＝8.5Hz，2H)，3.93(t，J＝11.9Hz，2H)，3.77(s，3H)，3.65(s，2H)，3.54(m，2H)，3.43(t，J＝7.1Hz，2H)，3.34(d，J＝7.4Hz，2H)，2.96(t，J＝7.4Hz，2H)，2.43(m，2H)，2.11(m，1H)，1.51(d，J＝14.0Hz，2H)，0.92(d，J＝6.7Hz，6H)。C28H36N3O5(M+H+)的MS理论值494.3，实测值494.2。
实施例D1.2-(4-{3-异丁基-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3-二氮杂-螺[4，5]癸-7-基}-苯基)-丙酸
步骤A：将3-异丁基-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-1，3，7-三氮杂-螺[4，5]癸烷-2，4-二酮10(15mg，0.04mmol)溶解于DCM(2.5mL)中。相继加入三乙胺(17μL，0.12mmol)和2-(3-溴甲基-苯基)-丙酸甲酯40(12mg，0.04mmol)，混合物在rt下搅拌过夜。真空除去溶剂得到粗品2-(4-{3-异丁基-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3-二氮杂-螺[4，5]癸-7-基甲基}-苯基)-丙酸甲酯，其无需进一步纯化用于步骤B中。
步骤B：将粗品2-(4-{3-异丁基-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3-二氮杂-螺[4，5]癸-7-基甲基}-苯基)-丙酸甲酯溶解于THF(1mL)中，加入1M LiOH在H2O(6mL)中的溶液(0.6mL)，混合物在50℃搅拌12h。混合物用1M HCl(0.8mL)酸化，并用DCM萃取两次。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，滤过，浓缩并在反相HPLC(H2O/MeCN梯度)纯化得到无色固体状的标题化合物：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.40(d，J＝6.8Hz，2H)，7.27(d，J＝6.0Hz，2H)，7.13(d，J＝6.8Hz，2H)，6.85(t，J＝6.0Hz，2H)，4.45(m，1H)，4.33(m，1H)，3.87(s，3H)，3.64(m，1H)，3.40(m，4H)，3.10(m，2H)，2.93(m，1H)，2.78(s，3H)，2.52(m，1H)，2.15(m，1H)，2.00(m，2H)，1.72(m，1H)，1.61(m，3H)，0.95(s，6H)。C30H40N3O5(M+H+)的MS理论值522.3，实测值522.3。
Figure A200780003172D00561
实施例E1.(3-{3-环丙基甲基-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-8-基}-苯基)-乙酸
步骤A：将8-苄基-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸烷-2，4-二酮(39mg，0.1mmol)溶解于乙腈(0.5mL)中。环境温度下加入环丙基甲基溴(0.2mmol)、碘化钠(30mg，0.2mmol)和碳酸铯(65mg，0.2mmol)。混合物在80℃的油中加热16h。反应用LC/MS判断结束。滤除固体并从混合物中除去溶剂得到粗品8-苄基-3-环丙基甲基-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸烷-2，4-二酮，无需进一步纯化用于步骤B中。
步骤B：将粗品8-苄基-3-环丙基甲基-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸烷-2，4-二酮溶解于MeOH(1mL)中并在1atm氢气存在下在环境温度下与Pd(OH)2(～10mg)搅拌16h。在过滤和浓缩后，得到粗品3-环丙基甲基-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸烷-2，4-二酮，其无需进一步纯化用于步骤C中。
步骤C：将粗品3-环丙基甲基-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸烷-2，4-二酮溶解于1，4-二噁烷(0.3mL)，并在环境温度下加入3-溴苯乙酸叔丁酯50(40mg，0.15mmol)和碳酸铯(65mg，0.2mmol)。得到的混合物充以氮气流，在氮气下引入Pd(PtBu3)2(5mg，0.01mmol)。反应混合物在110℃油浴中加热16h。混合物用硅胶闪式色谱(15％EtOAc/己烷)纯化得到无色油状的(3-{3-环丙基甲基-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-8-基}-苯基)-乙酸叔丁酯。
步骤D：将(3-{3-环丙基甲基-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-8-基}-苯基)-乙酸叔丁酯用三氟醋酸在环境温度下处理得到(3-{(3-{3-环丙基甲基-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-8-基}-苯基)-乙酸的三氟醋酸盐形式，其用制备型LC/MS(20-100％MeCN/H2O)纯化。1H-NMR(400MHz，CDCl3)□7.62(s，1H)，7.53(d，J＝8.3Hz，1H)，7.48(t，J＝8.2Hz，1H)，7.39(d，J＝7.6Hz，1H)，7.15(d，J＝8.5Hz，2H)，6.83(d，J＝8.5Hz，2H)，4.16(t，J＝11.7Hz，2H)，3.77(s，3H)，3.72(s，2H)，3.58(d，J＝12Hz，2H)，3.47(t，J＝7.2Hz，2H)，3.41(d，J＝7.3Hz，2H)，2.99(t，J＝7Hz，2H)，2.64(t，J＝13Hz，2H)，1.56(dt，J＝14.2，2Hz，2H)，1.2(m，1H)，0.55(m，2H)，0.37(m，2H)。LC/MS(M+H+)：492.2。
Figure A200780003172D00571
实施例F1.{3-[3-异丁基-2，4-二氧代-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-8-基]-苯基}-乙酸
步骤A.在氮气氛下，向17(0.103g，0.19mmol)在无水二噁烷(1mL)的溶液中，加入Cs2CO3(0.16g，0.49mmol)、(3-溴-苯基)-乙酸叔丁酯50(0.074g，0.27mmol)、和Pd(PtBu3)2(0.03g，0.06mmol)。小瓶用隔膜盖住并抽气三次。反应混合物在85℃油浴中搅拌12小时。将反应混合物冷却，用饱和氯化铵溶液(5mL)稀释并用EtOAc(2×10mL)萃取。有机层用NH4Cl、盐水洗涤一次并用Na2SO4干燥。粗品用制备型LC/MS(20-100％MeCN/H2O)纯化得到{3-[3-异丁基-2，4-二氧代-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-8-基]-苯基}-乙酸叔丁酯。LC/MS(M+H+)＝590.3。
步骤B.将3-[3-异丁基-2，4-二氧代-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-8-基]-苯基}-乙酸叔丁酯溶解于DCM(1mL)中并用50％的TFA/DCM(2mL)溶液处理。将反应混合物在室温下搅拌3h。真空除去溶剂以定量收率的方式得到F1的TFA盐。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.45-7.21(m，8H)，4.63(s，2H)，4.04-3.98(bm，2H)，3.67(m，4H)，3.40(d，J＝8.0Hz，2H)，2.38(dt，J＝4.0和16.0Hz，2H)，2.10(五重峰，J＝8.0Hz，1H)，1.94-1.90(m，2H)，0.95(d，J＝8.0Hz，6H)。LC/MS(M+H+)＝534.3。
Figure A200780003172D00581
实施例G1.2-(2-{3-异丁基-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基}-嘧啶-4-基氧基)-2-甲基-丙酸
步骤A：将3-异丁基-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-2，4-二酮5(72mg，0.20mmol)与2-(2-氯-嘧啶-4-基氧基)-2-甲基-丙酸甲酯66(48mg，0.20mmol)和二异丙基乙胺(52μl，0.30mmol)一同溶解在正丁醇(0.8mL)中。将该溶液加热至50℃持续12h，然后用EtOAc稀释并用水洗涤两次。分离有机层并浓缩得到粗品2-(2-{3-异丁基-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-8-基}-嘧啶-4-基氧基)-2-甲基-丙酸甲酯。
步骤B：向步骤A的粗品中加入THF(3mL)，加入1M LiOH在H2O(1mL)中的溶液，该混合物在rt下搅拌12h。混合物用1M HCl(1.2mL)酸化并用DCM萃取两次。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)、滤过、浓缩并用反相HPLC(H2O/MeCN梯度)纯化得到白色固体状的标题化合物：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.12(d，J＝6.4Hz，1H)，7.08(d，J＝8.5Hz，2H)，6.84(d，J＝8.5Hz，2H)，6.21(d，J＝6.4Hz，1H)，4.34(m，2H)，3.80(s，3H)，3.65(m，2H)，3.50-3.00(m，4H)，2.95(m，2H)，2.07(m，1H)，2.00-1.20(m，4H)，1.70(s，6H)，0.91(d，J＝6.7Hz，6H)。C28H38N5O6(M+H+)的MS理论值540.3，实测值540.3。
Figure A200780003172D00591
实施例H1.2-(3-{3-环丁基甲基-1-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3-二氮杂-螺[4，5]癸-8-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸
步骤A：将3-溴苯甲醚(2.0mL，15.8mmol)溶解于干燥的THF(20mL)中并冷却至-78℃。搅拌下在5min滴加正丁基锂(1.6M己烷溶液，10.5mL，16.8mmol)。在-78℃持续搅拌另外45min得到混悬液。在单独的干燥的烧瓶中，将1，4-二氧代-螺[4，5]癸烷-8-酮80(2.67g，17.1mmol)溶解于干燥THF(15mL)中并冷却至-78℃。以上制备的该混悬液通过套管加至冷的酮溶液中；得到的混合物在-78℃下搅拌15min，然后rt下搅拌30min。用5mL饱和NH4Cl水溶液处理，然后浓缩，用1N HCl处理并用乙酸乙酯萃取，然后用水和盐水洗涤，MgSO4干燥，浓缩并硅胶色谱(10-90％ EtOAc/Hex)得到澄清的稠厚的油状8-(3-甲氧基-苯基)-1，4-二氧代-螺[4，5]癸-8-醇81：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.27(t，J＝7.9Hz，1H)，7.10(m，2H)，6.80(dd，J＝2.4，8.2Hz，1H)，3.99(m，4H)，3.82(s，3H)，2.13(m，4H)，1.81(d，J＝12.1Hz，2H)，1.69(d，J＝12.0Hz，2H)。
步骤B：将8-(3-甲氧基-苯基)-1，4-二氧代-螺[4，5]癸-8-醇81(1.57g，5.9mmol)溶解于苯(40mL)中。加入对甲苯磺酸一水合物(0.14g，0.74mmol)；将烧瓶配以迪安-斯脱克分水器并加热至105℃(浴温)。3h后。冷却该混合物，用乙酸乙酯稀释并用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，MgSO4干燥并浓缩得到油状的8-(3-甲氧基-苯基)-1，4-二氧代-螺[4，5]癸-7-烯82(定量)：C15H19O3(M+H+)的MS理论值247.1，实测值247.1；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.22(t，J＝7.9Hz，1H)，6.98(d，J＝7.8Hz，1H)，6.93(t，J＝2.2Hz，1H)，6.78(dd，J＝2.2，7.9Hz，1H)，5.99(m，1H)，4.03(s，4H)，3.81(s，3H)，2.65(m，2H)，2.47(m，2H)，1.92(m，2H)。
步骤C：将8-(3-甲氧基-苯基)-1，4-二氧代-螺[4，5]癸-7-烯82(来自以上步骤B)溶解于乙酸乙酯(60mL)中。加入钯黑(5％，在C上；0.22g，21mol％)，该混合物脱气并在50psi氢气下振摇3h。滤过并浓缩得到油状的8-(3-甲氧基-苯基)-1，4-二氧代-螺[4，5]癸烷83(1.31g，定量)：C15H21O3(M+H+)的MS理论值249.1，实测值249.1；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.21(t，J＝7.9Hz，1H)，6.83(d，J＝7.9Hz，1H)，6.79(t，J＝2.2Hz，1H)，6.74(dd，J＝2.2，7.9Hz，1H)，3.98(s，4H)，3.80(s，3H)，2.53(m，1H)，1.85(m，4H)，1.69(m，4H)。
步骤D：8-(3-甲氧基-苯基)-1，4-二氧代-螺[4，5]癸烷83(1.3g，5mmol)溶解于丙酮(30mL)和4N HCl水溶液(10.0mL，40mmol)中。将该混合物加热回流2.5h。冷却并浓缩，接着用乙酸乙酯萃取，用饱和NaHCO3水溶液、水、和盐水洗涤，Na2SO4干燥并浓缩得到油状物。硅胶纯化得到澄清油状的4-(3-甲氧基-苯基)-环己酮84，其最终转化为白色固体：C13H17O2(M+H+)的MS理论值205.1，实测值205.1；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.25(t，J＝7.9Hz，1H)，6.84(d，J＝7.9Hz，1H)，6.79(s，1H)，6.78(dd，J＝2.2，7.9Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.01(tt，J＝3.4，12.1Hz，1H)，2.51(m，4H)，2.23(m，2H)，1.93(m，2H)。
步骤E：将4-(3-甲氧基-苯基)-环己酮84(0.55g，2.7mmol)溶解于AcOH(10mL)中并冷却至10℃。加入2，4-二氯苯乙胺(0.50mL，3.3mmol)，接着加入三甲基甲硅烷基氰化物(0.50mL，3.7mmol)。撤去冰浴并在rt下搅拌该混合物20h。该混合物倾至冰-水上，使用氨水调至pH9，并用EtOAc萃取两次。合并该有机萃取物，然后用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤，MgSO4干燥并浓缩得到油状物。硅胶色谱(10-50％EtOAc/Hex)得到油状的85(0.67g，1.66mmol)：C22H25Cl2N2O(M+H+)的MS理论值403.1，实测值403.0；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.39(s，1H)，7.23(t，J＝7.9Hz，1H)，7.20(s，2H)，6.82(d，J＝7.9Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.76(dd，J＝2.2，7.9Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.06(t，J＝7.2Hz，2H)，2.93(t，J＝7.2Hz，2H)，1.96(m，2H)，1.83(m，2H)，1.57(m，2H)。
步骤F：将氯磺酰基异氰酸酯(0.2mL，2.3mmol)溶解于干燥的DCM(10mL)中并冷却至0℃。搅拌下滴加1-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基氨基]-4-(3-甲氧基-苯基)-环己烷腈85(0.67g，1.66mmol)在DCM(10mL)中的溶液，撤去冰浴，并rt下搅拌该混合物1h。除去溶剂，加入1M HCl(40mL)，加热回流该混合物3.5h。冷却至rt，接着真空抽滤，用水洗涤白色固体，并风干得到1-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-8-(3-甲氧基-苯基)-1，3-二氮杂-螺[4，5]癸烷-2，4-二酮86(0.52g，1.16mmol)：C23H25Cl2N2O3(M+H+)的MS理论值447.1，实测值447.1；1H-NMR(400MHz，dmso-d6)δ＝10.82(s，1H)，7.61(s，1H)，7.41(s，2H)，7.22(t，J＝7.9Hz，1H)，6.81(d，J＝7.8Hz，1H)，6.72(m，2H)，3.73(s，3H)，3.36(t，J＝7.2Hz，2H)，2.99(t，J＝7.2Hz，2H)，2.15(m，2H)，1.85(m，2H)，1.68(m，4H)。
步骤G：将1-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-8-(3-甲氧基-苯基)-1，3-二氮杂-螺[4，5]癸烷-2，4-二酮86(0.52g，1.16mmol)、溴甲基环丁烷(0.175mL，1.56mmol)和碳酸钾(0.32g，2.32mmol)在干燥的DMSO(5.0mL)中在50℃搅拌3h。将该混合物冷却至rt，用水稀释并用DCM萃取(3×)。合并的萃取物用1N HCl、H2O(3×)和盐水洗涤，MgSO4干燥，并浓缩得到澄清的稠厚的油状的3-环丁基甲基-1-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-8-(3-甲氧基-苯基)-1，3-二氮杂-螺[4，5]癸烷-2，4-二酮87((0.65g，定量)：C28H33Cl2N2O3(M+H+)的MS理论值515.1，实测值515.1；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.40(d，J＝1.7Hz，1H)，7.21(m，3H)，6.88(d，J＝7.9Hz，1H)，6.83(t，J＝2.2Hz，1H)，6.75(dd，J＝2.2，7.9Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.54(d，J＝7.4Hz，2H)，3.41(t，J＝7.2Hz，2H)，3.13(t，J＝7.2Hz，2H)，2.71(七重峰，J＝7.7Hz，1H)，2.38(m，3H)，2.02(m，2H)，1.88(m，2H)，1.77(m，6H)，1.62(m，2H)。
步骤H：将3-环丁基甲基-1-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-8-(3-甲氧基-苯基)-1，3-二氮杂-螺[4，5]癸烷-2，4-二酮87(0.65g，1.2mmol)溶解于干燥的二氯甲烷中。加入纯净的三溴化硼(0.50mL，5.2mmol)，该混合物在rt下搅拌1.5h。反应混合物倾至冰上，并用DCM萃取(3×)。合并的萃取物用饱和NaHCO3水溶液洗涤，并用MgSO4干燥，并浓缩得到玻璃状物。用乙腈处理并浓缩得到白色固体状的3-环丁基甲基-1-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-8-(3-羟基-苯基)-1，3-二氮杂-螺[4，5]癸烷-2，4-二酮88(0.56g，定量)：C27H31Cl2N2O3(M+H+)的MS理论值501.1，实测值501.1；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.40(d，J＝1.7Hz，1H)，7.20(m，2H)，7.17(t，J＝7.9Hz，1H)，6.85(d，J＝7.9Hz，1H)，6.77(t，J＝2.2Hz，1H)，6.68(dd，J＝2.2，7.9Hz，1H)，3.55(d，J＝7.4Hz，2H)，3.41(t，J＝7.2Hz，2H)，3.12(t，J＝7.2Hz，2H)，2.71(七重峰，J＝7.7Hz，1H)，2.38(m，3H)，2.02(m，2H)，1.87(m，2H)，1.77(m，6H)，1.60(m，2H)。
步骤I：将3-环丁基甲基-1-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-8-(3-羟基-苯基)-1，3-二氮杂-螺[4，5]癸烷-2，4-二酮88(0.28g，0.56mmol)溶解于DCM(3mL)和ACN(6mL)中。加入2-溴-2-甲基-丙酸甲酯(0.09mL，0.7mmol)和Cs2CO3(0.38g，1.17mmol)，混悬液在60℃下剧烈搅拌4h。冷却，加入少量的硅胶，过滤，随后浓缩得到稠厚的油状酯89：C32H39Cl2N2O5(M+H+)的MS理论值601.1，实测值601.0；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.40(d，J＝1.7Hz，1H)，7.21(m，2H)，7.15(t，J＝7.9Hz，1H)，6.91(d，J＝7.9Hz，1H)，6.80(t，J＝2.2Hz，1H)，6.62(dd，J＝2.2，7.9Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.54(t，J＝7.4Hz，2H)，3.41(t，J＝7.2Hz，2H)，3.12(t，J＝7.2Hz，2H)，2.70(七重峰，J＝7.7Hz，1H)，2.36(m，3H)，2.02(m，2H)，1.86(m，2H)，1.76(m，6H)，1.69(m，2H)，1.69(m，6H)。
步骤J：将2-(3-{3-环丁基甲基-1-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3-二氮杂-螺[4，5]癸-8-基}-苯氧基-2-甲基-丙酸甲酯89(来自以上的步骤I)溶解于DME(2mL)中。加入固体氢氧化锂一水合物(0.10g，过量)，接着加水(0.50mL)。该混合物在60℃下搅拌过夜。冷却，使用1N HCl调节pH至2，并用DCM萃取(3×)，接着用MgSO4干燥并浓缩得到树脂。用***和己烷处理接着在高真空度下浓缩得到2-(3-{3-环丁基甲基-1-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3-二氮杂-螺[4，5]癸-8-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸实施例H1固体：C31H37Cl2N2O5(M+H+)的MS理论值587.1，实测值587.1；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.41(d，J＝1.7Hz，1H)，7.21(m，2H)，7.18(t，J＝7.9Hz，1H)，6.90(d，J＝7.9Hz，1H)，6.82(t，J＝2.2Hz，1H)，6.65(dd，J＝2.2，7.9Hz，1H)，3.54(d，J＝7.4Hz，2H)，3.41(t，J＝7.2Hz，2H)，3.13(t，J＝7.2Hz，2H)，2.70(七重峰，J＝7.7Hz，1H)，2.36(m，3H)，2.02(m，2H)，1.88(m，2H)，1.77(m，6H)，1.70(m，2H)，1.69(m，6H)。
Figure A200780003172D00631
实施例I1：{3-[3-环丙基甲基-2，4-二氧代-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-8-基]-苯基}-乙酸
步骤A：向充分搅拌的中间体72(0.17g，0.47mmol)在无水DMF(5mL)中的溶液中加入CsHCO3(0.14g，0.7mmol)和溴甲基环丙烷(0.095g，0.7mmol)。将反应混合物抽真空三次，并在130℃微波炉中照射20分钟。冷却反应混合物，用水稀释并用EtOAc萃取两次。合并有机层，用5％Na2CO3溶液、盐水洗涤并浓缩得到白色固体状的[3-(3-环丙基甲基-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-8-基)-苯基]-乙酸叔丁酯，其无需进一步纯化而使用。MS(m/z)(M+1)+414.3。
步骤B：向充分搅拌的粗品[3-(3-环丙基甲基-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-8-基)-苯基]-乙酸叔丁酯(20mg，0.048mmol)在无水MeCN(1mL)的溶液中加入Cs2CO3(19mg，0.058mmol)和1-溴甲基-4-三氟甲氧基-苯(12.5μL，0.77mmol)。将反应混合物抽真空三次，并在130℃微波炉中照射30分钟。反应混合物直接用制备型LC/MS使用MeCN/H2O梯度90-10％纯化。真空下除去溶剂得到{3-[3-环丙基甲基-2，4-二氧代-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-8-基]-苯基}-乙酸叔丁酯。MS(m/z)(M+1)+602.3。
NB：KF-Al2O3可用于替代Cs2CO3。
步骤C：将{3-[3-环丙基甲基-2，4-二氧代-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-8-基]-苯基}-乙酸叔丁酯在DCM(1mL)中的溶液用50％TFA在DCM(2mL)中的溶液处理。将反应混合物在室温下搅拌1小时。真空下除去溶剂，粗品用制备型LC/MS使用MeCN/H2O梯度90-10％纯化。去除溶剂得到标题化合物I1的TFA盐。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.41(d，J＝8.0Hz，2H)，7.29(t，J＝8.0Hz，1H)，7.23(d，J＝8.0Hz，2H)，7.07-7.04(m，2H)，6.95-6.94(m，2H)，4.61(s，2H)，3.73-3.63(m，4H)，3.54(s，2H)，3.41(d，J＝4.0Hz，2H)，2.24-2.17(m，2H)，1.82-1.79(m，2H)，1.43(s，9H)，1.22-1.18(m，2H)，0.55-0.51(m，1H)，0.38-0.34(m，2H)。MS(m/z)(M+1)+532.0。
Figure A200780003172D00651
实施例J1：(3-[3-环丁基甲基-2，4-二氧代-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-8-基]-苯基)-乙酸
步骤A：向充分搅拌的72(0.4g，1.1mmol)在无水DMF(5mL)中的溶液中加入CsHCO3(0.32g，1.6mmol)和溴甲基-环丁烷(0.23g，1.6mmol)。将反应混合物抽真空三次并在130℃MW炉中照射20分钟。将反应混合物冷却，用水稀释并用EtOAc萃取两次。合并有机层，并用5％Na2CO3溶液、盐水洗涤，并浓缩得到白色固体状的[3-[3-环丁基甲基-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-8-基]-苯基]-乙酸叔丁酯，其无需进一步纯化而使用。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.17-7.13(m，1H)，6.79-6.73(m，3H)，5..89(bs，1H)，3.65-3.61(m，2H)，3.47(d，J＝4.0Hz，2H)，3.42(s，2H)，2.94-2.88(m，2H)，2.63(五重峰，J＝8.0Hz，1H)，2.19-2.12(m，2H)，1.97-1.90(m，2H)，1.81-1.65(m，6H)，1.37(s，9H)。MS(m/z)(M+1)+428.3。
步骤B：向[3-(3-环丁基甲基-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-8-基)-苯基]-乙酸叔丁酯(22mg，0.05mmol)在无水DME(2mL)中的溶液中加入甲磺酸2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酯(30mg，0.1mmol)和KF-Al2O3(0.2g)。反应混合物在80℃油浴中搅拌8小时。之后，过滤反应混合物并用制备型LC/MS使用MeCN/H2O梯度90-10％直接纯化得到(3-{3-环丁基甲基-2，4-二氧代-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)乙基]-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-8-基}-苯基)-乙酸叔丁酯。MS(m/z)(M+1)+600.2。
步骤C：按照用于制备实施例I1的在步骤C中所述的相同方法，将(3-{3-环丁基甲基-2，4-二氧代-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-8-基}-苯基)-乙酸叔丁酯转化成TFA盐的标题化合物(3-{3-环丁基甲基-2，4-二氧代-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-8-基}-苯基)-乙酸。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.59(d，J＝8.0Hz，2H)，7.43(d，J＝8.0Hz，1H)，7.22(t，J＝8.0Hz，1H)，6.96-6.81(m，3H)，3.63-3.57(m，2H)，3.52-3.45(m，6H)，3.08-3.04(m，2H)，2.71-2.63(m，1H)，2.05-2.00(m，4H)，1.89-1.87(m，2H)，1.80-1.77(m，2H)，0.91-0.98(m，2H)。MS(m/z)(M+1)+544.3。
Figure A200780003172D00661
实施例K1：(3-{3-环丁基甲基-1-[4-(4-甲氧基-苯基)-丁基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-8-基}-苯基)-乙酸
步骤A：向充分搅拌的72(0.4g，1.1mmol)在无水DMF(5mL)中的溶液中加入CsHCO3(0.32g，1.6mmol)和溴甲基-环丁烷(0.23g，1.6mmol)。将反应混合物抽真空三次，并在130℃在MW炉中照射20分钟。冷却反应混合物，用水稀释并用EtOAc萃取两次。合并有机层，用5％ Na2CO3溶液、盐水洗涤，并浓缩得到白色固体状的[3-(3-环丁基甲基-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-8-基)-苯基]乙酸叔丁酯，其无需进一步纯化而使用。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.17-7.13(m，1H)，6.79-6.73(m，3H)，5.89(bs，1H)，3.65-3.61(m，2H)，3.47(d，J＝4.0Hz，2H)，3.42(s，2H)，2.94-2.88(m，2H)，2.63(五重峰，J＝8.0Hz，1H)，2.19-2.12(m，2H)，1.97-1.90(m，2H)，1.81-1.65(m，6H)，1.37(s，9H)。MS(m/z)(M+1)+428.3。
步骤B：使用制备J1的步骤B中所述的相同的方法，从[3-(3-环丁基甲基-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-8-基)-苯基]-乙酸叔丁酯制备(3-{3-环丁基甲基-1-[4-(4-甲氧基-苯基)-丁基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-8-基}-苯基)-乙酸叔丁酯。反应混合物用制备型LC/MS使用MeCN/H2O梯度90-10％进行纯化。真空下除去溶剂得到标题化合物。MS(m/z)(M+1)+590.2。
步骤C：将(3-{3-环丁基甲基-1-[4-(4-甲氧基-苯基)-丁基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-8-基}-苯基)-乙酸叔丁酯按制备实施例I1的步骤C所述的相同的方法转化成标题化合物(3-{3-环丁基甲基-1-[4-(4-甲氧基-苯基)-丁基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-8-基}-苯基)-乙酸的TFA盐。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.59(s，1H)，7.53-7.50(m，1H)，7.45(t，J＝8.0Hz，1H)，7.36(d，J＝8.0Hz，1H)，7.09(d，J＝8.0Hz，2H)，6.82(d，J＝8.0Hz，2H)，4.20(t，J＝12.0Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.68-3.66(m，3H)，3.55(d，J＝8.0Hz，2H)，3.29(t，J＝8.0Hz，2H)，2.83(dt，J＝4.0和12.0Hz，2H)，2.67(五重峰，J＝12.0Hz，1H)，2.58(t，J＝8.0Hz，2H)，2.05-1.98(m，2H)，1.89-1.73(m，6H)，1.66-1.60(m，4H)。MS(m/z)(M+1)+534.2。
通过重复上面实施例中所述的方法，使用适宜的起始材料，获得如表1中所确定的如下式I的化合物。
表1
Figure A200780003172D00671
Figure A200780003172D00681
Figure A200780003172D00691
Figure A200780003172D00701
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Figure A200780003172D00861
Figure A200780003172D00871
转录测定
用转染测定来评估本发明化合物调节PPAR转录活性的能力。简言之，经瞬时转染向哺乳动物细胞中引入嵌合蛋白的表达载体以及报道基因质粒(其中萤光素酶基因处于GAL4结合位点的控制之下)，所述嵌合蛋白含有与PPARδ、PPARα或PPARγ的配体结合结构域(LBD)融合的酵母GAL4的DNA结合结构域。一旦暴露于PPAR调节剂，PPAR转录活性改变，借助萤光素酶水平的改变可以监测这一点。如果转染细胞暴露于PPAR激动剂，则PPAR-依赖性转录活性增加且萤光素酶水平上升。
在实验开始前一天，将293T人胚胎肾细胞(8×106)接种在175cm2烧瓶中的10％ FBS、1％青霉素/链霉素/两性霉素B、DMEM培养基中。用PBS(30mL)洗涤收获细胞，然后用胰蛋白酶(0.05％；3mL)分离。加入测定培养基(DMEM，CA-葡聚糖胎牛血清(5％))使胰蛋白酶失活。将细胞离心，重新悬浮至170,000个细胞/mL。制备GAL4-PPAR LBD表达质粒(1μg)、UAS-萤光素酶报道基因质粒(1μg)、Fugene(比例3:1；6μL)和无血清培养基(200μL)的转染混合物，将其在室温下培养15-40分钟。向细胞中加入转染混合物，得到0.16M细胞/mL，然后将细胞(50μL/孔)平板接种到384孔白色实底的经过TC-处理的平板中。将细胞在37℃和5.0％ CO2下进一步培养5-7小时。制备每种供试化合物在DMSO中的12点系列稀释液(3倍系列稀释)，起始化合物浓度为10μM。向测定平板中的每孔细胞中加入供试化合物(500nL)，将细胞在37℃和5.0％ CO2下培养18-24小时。向每孔加入细胞溶解产物/萤光素酶测定缓冲液Bright-GloTM(25％；25μL；Promega)。在进一步于室温下培养5分钟后，测量萤光素酶活性。
通过将原始荧光值除以各平板上的DMSO对照值对其进行标准化。分析标准化数据并用Prizm图形拟合程序拟合量效关系曲线。EC50被定义为引起最大响应与最小响应之间的一半时的化合物浓度。通过将由化合物引起的响应与参比PPAR调节剂所得最大值进行比较，计算相对有效性(或有效性百分比)。
游离或可药用盐形式的式I化合物表现出有价值的药理性质，例如如本申请所述的体外试验所示。本发明化合物优选对PPARδ和/或PPARα和/或PPARγ具有小于5μM、更优选小于1μM、仍更优选小于500nM、更优选小于100nM的EC50。优选地，本发明化合物对PPARδ的EC50低于或等于对PPARα的EC50，而对PPARα的EC50又比PPARγ的EC50低至少10倍。
应当理解，本文所述的实施方案和实施例仅用于说明性的目的，各种根据实施方案和实施方案的修改和变化将对本领域技术人员有所启示并且包括在本申请的宗旨和范围以及所附权利要求的范围内。本文引用的所有出版物、专利和专利申请以所有目的引入本文作为参考。

Claims (18)

1.选自式Ia、Ib和Ic的化合物及其可药用盐、水合物、溶剂化物、异构体和前体药物：
Figure A200780003172C00021
其中
n选自1、2、3、4和5；
m选自1、2、3、4和5；
R1各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤素-取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素-取代的C1-6烷氧基；
R3选自C1-8烷基、C2-8链烯基、卤素-取代的C1-6烷基、卤素-取代的C2-6链烯基、-X1C(O)R2、C5-10杂芳基-C0-4烷基和C3-12环烷基-C0-4烷基；其中R2选自氢和C1-6烷基；
R4选自氢和C1-6烷基；
R5选自氢和C1-6烷基；或R4和R5连同R4和R5二者连接的碳原子构成羰基；
Y选自N和CH；
Z选自价键、-S(O)0-2-和-CR11R12-；其中R11和R12独立地选自氢和C1-6烷基；
A和B独立地选自CH和N；
R6和R7独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤素-取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素-取代的C1-6烷氧基；
R8选自-X2CO2R13、-X2CR14R15X3CO2R13、-X2SCR14R15X3CO2R13和-X2OCR14R15X3CO2R13；其中X2和X3独立地选自价键和C1-4亚烷基；且R14和R15独立地选自氢、C1-4烷基和C1-4烷氧基；或R14和R15连同R14和R15连接的碳原子构成C3-12环烷基；且R13选自氢和C1-6烷基；
R9和R10独立地选自氢、C1-6烷基和-OR16；其中R16选自氢和C1-6烷基。
2.权利要求1的化合物，其中
n选自1、2、3和4；
m选自1、2和3；
R1各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤素-取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素-取代的C1-6烷氧基；
R3选自C1-8烷基、C2-8链烯基、卤素-取代的C1-6烷基、卤素-取代的C2-6链烯基、-X1C(O)R2、C5-10杂芳基-C0-4烷基和C3-12环烷基-C0-4烷基；其中R2选自氢和C1-6烷基；
R4选自氢和C1-6烷基；
R5选自氢和C1-6烷基；或者R4和R5连同R4和R5二者连接的碳原子构成羰基；
Y选自N和CH；
Z选自价键、-S(O)0-2-和-CR11R12-；其中R11和R12独立地选自氢和C1-6烷基；
A和B独立地选自CH和N；
R6和R7独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤素-取代的C1-6烷基和C1-6烷氧基；
R8选自-X2CO2R13、-X2CR14R15X3CO2R13和-X2OCR14R15X3CO2R13；其中X2和X3独立地选自价键和C1-4亚烷基；且R14和R15独立地选自氢和C1-4烷基；R13选自氢和C1-6烷基；且
R9和R10独立地选自氢、C1-6烷基和-OR16；其中R16选自氢和C1-6烷基。
3.权利要求2的化合物，其中：R1独立地选自氢、卤素、甲氧基、三氟甲氧基和三氟甲基；R3选自异丁基、环丙基-甲基、环丁基-甲基、异戊基、丁基、环戊基-甲基、3-甲基-丁-2-烯基、戊基、2，2-二甲基-丙基、4-氟-丁基、2-乙基-丁基、2-甲基-戊基、环己基-甲基、3，3-二甲基-2-氧代-丁基、吡咯基-丙基、3-三氟甲基-丙基、环己基-乙基、2-乙基-己基、2-甲基-丁基、3，4，4-三氟-丁-3-烯基和3，3-二甲基-丁基；R4和R5均为氢或者R4和R5连同R4和R5二者连接的碳原子构成羰基；且Z选自价键、-S(O)2-和-CH2-。
4.权利要求3的化合物，其中：R8选自-CH2C(O)OH、-CH(CH2)C(O)OH、-OC(CH2)2C(O)OH、-(CH2)2C(O)OH和-O(CH2)C(O)OH；且R9和R10独立地选自氢、卤素、甲基、甲氧基和三氟甲基。
5.权利要求1的化合物，其选自：(3-{3-异丁基-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基甲基}-苯基)-乙酸；(3-{3-异丁基-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-磺酰基}-4-甲基-苯基)-乙酸；(3-{3-异丁基-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基}-苯基)-乙酸；2-(4-{3-异丁基-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基甲基}-苯基)-丙酸；(3-{3-环丙基甲基-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基}-苯基)-乙酸；{3-[3-异丁基-2，4-二氧代-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-苯基}-乙酸；2-(2-{3-异丁基-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基}-嘧啶-4-基氧基)-2-甲基-丙酸；2-(3-{3-环丁基甲基-1-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；{3-[3-环丙基甲基-2，4-二氧代-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-苯基}-乙酸；(3-{3-环丁基甲基-2，4-二氧代-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基}-苯基}-乙酸；(3-{3-环丁基甲基-1-[4-(4-甲氧基-苯基)-丁基-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-苯基}-乙酸；(3-{3-异丁基-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基甲基}-苯甲酸；(2-{3-异丁基-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基甲基}-苯基)乙酸；(3-{3-异丁基-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-磺酰基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；3-(3-{3-异丁基-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基}-苯基)-丙酸；(3-{3-异丁基-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基}-4-苯氧基)-乙酸；2-(3-{3-异丁基-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；(5-{3-异丁基-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基}-2-甲基-苯基)-乙酸；(3-{3-异丁基-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基}-5-甲基-苯基)-乙酸；(2-氟-5-{3-异丁基-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基}-苯基-乙酸；5-{3-异丁基-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基}-2-三氟甲基-苯基)-乙酸；5-{3-异丁基-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基}-2-甲氧基-苯基)-乙酸；2-(3-{3-异丁基-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基}-苯基)-2-甲基-丙酸；5-{3-异丁基-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸；(2-氯-5-{3-异丁基-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基}-苯氧基-乙酸；2-5-{3-异丁基-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基}-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸；2-(2-氯-5-{3-异丁基-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基}-苯氧基-2-甲基-丙酸；2-(2，3-二氟-5-{3-异丁基-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基}-苯氧基-2-甲基-丙酸；(3-{3-异丁基-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2-氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基}-苯基)-乙酸；(6-{3-异丁基-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基}-吡啶-2-基)-乙酸；(2-{3-异丁基-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基}-吡啶-4-基)-乙酸；(5-{3-环丁基甲基-1-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基}-2-甲基-苯基)-乙酸；2-(5-{3-环丁基甲基-1-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基}-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸；(2-氯-(5-{3-环丁基甲基-1-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基}-苯氧基)-乙酸；2-(2-氯-(5-{3-环丁基甲基-1-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；(6-{3-环丁基甲基-1-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基}-吡啶-2-基)-乙酸；(4-{3-异丁基-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3，7-三氮杂-螺[4.5]癸-7-基甲基}-苯氧基)-乙酸；(3-{3-环丁基甲基-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基}-苯基)-乙酸；{3-[1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-3-(3-甲基-丁基)-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-苯基}-乙酸；(3-{3-丁基-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基}-苯基)-乙酸；2-(4-{3-异丁基-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基}-嘧啶-2-基氧基)-2-甲基-丙酸；2-(6-{3-异丁基-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基}-嘧啶-4-基氧基)-2-甲基-丙酸；2-(4-{3-环丁基甲基-1-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基}-嘧啶-2-基氧基)-2-甲基-丙酸；2-(2-{3-环丁基甲基-1-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基}-嘧啶-4-基氧基)-2-甲基-丙酸；2-(6-{3-环丁基甲基-1-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基}-嘧啶-4-基氧基)-2-甲基-丙酸；{3-[3-环丁基甲基-2，4-二氧代-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-苯基}-乙酸；{3-[3-环丁基甲基-2，4-二氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-苯基}-乙酸；{3-[3-环戊基甲基-2，4-二氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-苯基}-乙酸；{3-[3-环戊基甲基-2，4-二氧代-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-苯基}-乙酸；{3-[1-(2，4-双-三氟甲基-苄基)-3-环戊基甲基-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-苯基}-乙酸；{3-[3-环丁基甲基-2，4-二氧代-1-(3-三氟甲氧基-苄基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-苯基}-乙酸；(3-{3-环丁基甲基-2，4-二氧代-1-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基甲基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基}-苯基)-乙酸；(3-{3-环丙基甲基-2，4-二氧代-1-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基甲基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基}-苯基)-乙酸；{3-[3-(3-甲基-丁-2-烯基)-2，4-二氧代-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-苯基}-乙酸；{3-[1-[2-(4-溴-苯基)-2-羟基-乙基]-3-(3-甲基-丁基)-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-苯基}-乙酸；{3-[1-[2-(4-氯-苯基)-2-羟基-乙基]-3-(3-甲基-丁基)-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-苯基}-乙酸；{3-[2，4-二氧代-3-戊基-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-苯基}-乙酸；{3-[3-(2，2-二甲基-丙基)-2，4-二氧代-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-苯基}-乙酸；{3-[3-(2-乙基-丁基)-2，4-二氧代-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-苯基}-乙酸；{3-[3-(4-氟-丁基)-2，4-二氧代-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-苯基}-乙酸；{3-[3-(4-甲基-戊基)-2，4-二氧代-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-苯基}-乙酸；{3-[3-环己基甲基-2，4-二氧代-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-苯基}-乙酸；{3-[2，4-二氧代-3-(3-吡咯-1-基-丙基)-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-苯基}-乙酸；{3-[3-(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-2，4-二氧代-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-苯基}-乙酸；{3-[2，4-二氧代-3-(4，4，4-三氟-丁基)-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-苯基}-乙酸；{3-[3-(2-环己基-乙基)-2，4-二氧代-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-苯基}-乙酸；{3-[3-(2-乙基-己基)-2，4-二氧代-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-苯基}-乙酸；{3-[3-(2-甲基-丁基)-2，4-二氧代-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-苯基}-乙酸；{3-[2，4-二氧代-3-(3，4，4-三氟-丁-3-烯基)-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-苯基}-乙酸；{3-[3-(3，3-二甲基-丁基)-2，4-二氧代-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-苯基}-乙酸；{3-[1-(2，4-二氯-5-氟-苄基)-3-(3，3-二甲基-丁基)-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-苯基}-乙酸；{3-[1-(2，4-二氯-5-氟-苄基)-3-(4-氟-丁基)-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基]-苯基}-乙酸；(3-{3-环丁基甲基-1-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基}-苯基)-乙酸；(3-{3-环戊基甲基-2，4-二氧代-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基}-苯基)-乙酸；(3-{3-环戊基甲基-1-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基}-苯基)-乙酸；(3-{3-环己基甲基-1-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基}-苯基)-乙酸；和(3-{1-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-3-环戊基甲基-2，4-二氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基}-苯基)-乙酸。
6.在动物中治疗其中PPAR活性的调节可预防、抑制或改善所述疾病的病理学和/或症状的疾病或障碍的方法，该方法包括给所述动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
7.权利要求6的方法，其中所述的PPAR活性是选自PPARα、PPARδ和PPARγ的至少一种PPAR。
8.权利要求7的方法，其中所述的PPAR活性是PPARα和PPAR δ。
9.权利要求6的方法，其中所述的疾病或障碍选自预防性治疗、血脂障碍、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、动脉粥样硬化生成、高甘油三酯血症、心力衰竭、心肌梗死、血管疾病、心血管疾病、高血压、肥胖、恶病质、炎症、关节炎、癌症、厌食、神经性厌食、食欲过盛、阿耳茨海默病、皮肤障碍、呼吸疾病、眼部障碍、肠易激疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、1型糖尿病、2型糖尿病和X综合症。
10.权利要求6的方法，其中所述的疾病或障碍选自HIV衰竭综合征、长期危重病、降低的肌肉质量和/或肌肉力量、降低的瘦体重、老年人的肌肉力量和功能的维持、减少的肌耐力和肌肉功能、和老年人的虚弱。
11.根据权利要求1至5的任意项的化合物在制备用于在动物中治疗其中PPAR活性有助于所述疾病的病理学和/或症状的疾病的药物中的用途。
12.权利要求11的用途，其中所述的PPAR活性是选自PPARα、PPARδ和PPARγ的至少一种PPAR。
13.权利要求12的用途，其中所述的PPAR活性是PPARα和PPARδ。
14.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1至5的任意项的化合物和一种或多种可药用赋形剂。
15.药物组合，特别是药物组合物，其包含：1)权利要求1至5中任意项的化合物或其可药用的盐；和2)至少一种选自如下的活性成分或其各自的可药用盐：
a)抗糖尿病药如胰岛素、胰岛素衍生物和模拟物；胰岛素促分泌剂如磺酰脲类，例如，格列吡嗪、格列本脲和亚莫利；促胰岛素磺酰脲受体配体如氯茴苯酸类，例如，那格列奈和瑞格列奈；胰岛素敏化剂如蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂如PTP-112；GSK3(糖原合成酶激酶-3)抑制剂如SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441和NN-57-05445；RXR配体如GW-0791和AGN-194204；钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白抑制剂如T-1095；糖原磷酸化酶A抑制剂如BAY R3401；双胍类如甲福明；α-糖苷酶抑制剂如阿卡波糖；GLP-1(胰高血糖素样肽-1)、GLP-1类似物如Exendin-4和GLP-1模拟物；二肽基肽酶IV抑制剂如DPP728、维达利汀、MK-0431、沙利普汀、GSK23 A；AGE断裂剂；噻唑酮衍生物(格列酮)如吡格列酮、罗格列酮、或(R)-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸、非格列酮型PPARγ激动剂例如GI-262570；
b)降血脂药如3-羟基-3-甲基-戊二酰基辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，例如，洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、维洛他汀、氟伐他汀、达伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀和利伐他汀；角鲨烯合成酶抑制剂；FXR(法呢醇X受体)和LXR(肝X受体)配体；考来烯胺；贝特类；烟酸和阿司匹林；
c)抗肥胖剂或食欲调节剂，例如芬特明、来普汀、溴隐亭、右旋***、***、氟***、右旋氟***、***、奥利司他、右芬氟拉明、马吲哚、芬特明、苯甲曲秦、安非拉酮、氟西汀、安非他酮、托吡酯、安非拉酮、苄非他明、苯丙醇胺或依考匹泮、麻黄碱、伪麻黄碱或***素受体拮抗剂；
d)抗高血压剂，例如髓袢利尿剂，例如依他尼酸、呋塞米和托塞米；利尿剂，例如噻嗪衍生物、***、氢***、阿米洛利；血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，例如贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、培哚普利(perinodopril)、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATP酶膜泵抑制剂，例如地高辛；中性内肽酶(NEP)抑制剂，例如塞奥芬、特塞奥芬、SQ29072；ECE抑制剂例如SLV306；ACE/NEP抑制剂，例如奥马曲拉、山帕曲拉和法西多曲；血管紧张素II拮抗剂，例如坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和缬沙坦，特别是缬沙坦；肾素抑制剂，例如阿利吉仑、特拉吉仑、地替吉仑、RO 66-1132、RO-66-1168；β-肾上腺素能受体阻滞剂，例如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、***、索他洛尔和噻吗洛尔；影响收缩力的物质，例如地高辛、多巴酚丁胺和米力农；钙通道阻滞剂，例如氨氯地平、苄普地尔、地尔硫
Figure A200780003172C0010080823QIETU
、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和维拉帕米；醛固酮受体拮抗剂；和醛固酮合成酶抑制剂；
e)增加HDL的化合物；
f)胆固醇吸收调节剂，例如Zetia
Figure A200780003172C0010080845QIETU
和KT6-971；
g)Apo-A1类似物和模拟物；
h)凝血酶抑制剂，例如希美加群；
i)醛固酮抑制剂，例如阿那曲唑、法倔唑、依普利酮；
j)血小板聚集抑制剂，例如阿司匹林、氯吡格雷硫酸氢盐；
k)***、睾酮、选择性***受体调节剂、选择性雄激素受体调节剂；
l)化疗剂，例如芳香酶抑制剂，例如弗隆、抗***剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、微管活化剂、烷化剂、抗肿瘤抗代谢物、铂化合物、降低蛋白激酶活性的化合物，例如PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂，优选伊马替尼或者4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺；和
m)与5-HT3受体相互作用的物质和/或与5-HT4受体相互作用的物质，例如替加色罗、替加色罗马来酸氢盐、西沙必利、西兰司琼；
和任选的可药用载体。
16.根据权利要求14的药物组合物或根据权利要求15的组合，其用于治疗或预防血脂障碍、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、高甘油三酯血症、心力衰竭、心肌梗死、血管疾病、心血管疾病、高血压、肥胖、炎症、关节炎、癌症、阿耳茨海默病、皮肤障碍、呼吸疾病、眼部障碍、炎性肠病、IBD(肠易激疾病)、溃疡性结肠炎、克罗恩病、其中涉及葡萄糖耐量受损、高血糖和胰岛素耐受性的病症，如1型和2型糖尿病、葡萄糖代谢受损(IGM)、葡萄糖耐量受损(IGT)、空腹葡萄糖受损(IFG)、和X综合征。
17.用作药物的根据权利要求1至5的任意项的化合物，或根据权利要求10的药物组合物，或根据权利要求11的组合。
18.根据权利要求1至5的任意项的化合物，或根据权利要求14的药物组合物，或根据权利要求15的组合用于制备治疗或预防下列疾病的药物的用途：血脂障碍、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、高甘油三酯血症、心力衰竭、心肌梗死、血管疾病、心血管疾病、高血压、肥胖、炎症、关节炎、癌症、阿耳茨海默病、皮肤障碍、呼吸疾病、眼部障碍、炎性肠病、IBD(肠易激疾病)、溃疡性结肠炎、克罗恩病、其中涉及葡萄糖耐量受损、高血糖和胰岛素耐受性的病症，如1型和2型糖尿病、葡萄糖代谢受损(IGM)、葡萄糖耐量受损(IGT)、空腹葡萄糖受损(IFG)、和X综合征。
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C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

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