CN101304983A - 作为ppar调节剂的化合物和组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一些化合物、包含该类化合物的药物组合物以及用该类化合物治疗或预防与过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)族活性有关的疾病或病症的方法。

Description

作为PPAR调节剂的化合物和组合物
相关申请的交叉参考
本申请要求了于2005年11月7日申请的临时专利申请号为60/734,683的美国专利申请的优先权。该申请的全部内容在这里都被全部引入作为参考和用于所有目的。
发明背景
技术领域
本发明提供了一些化合物、包含该类化合物的药物组合物以及用该类化合物治疗或预防与过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)族活性有关的疾病或病症的方法。
背景技术
过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)是核激素受体超家族的成员，该受体是调节基因表达的配体-激活转录因子。某些PPAR与多种疾病状态有关，所述疾病状态包括血脂障碍、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、动脉粥样硬化生成、高甘油三酯血症、心力衰竭、心肌梗死、血管疾病、心血管疾病、高血压、肥胖、炎症、关节炎、癌症、阿耳茨海默病、皮肤病症、呼吸疾病、眼部病症、IBD(肠易激综合征)、溃疡性结肠炎和克罗恩病。因此，调节PPAR活性的分子可用作治疗该类疾病的治疗剂。
本发明概述
在第一方面，本发明提供了式I的化合物以及其N-氧化物衍生物、前体药物衍生物、被保护的衍生物、单个的异构体以及异构体混合物；和该类化合物可药用的盐和溶剂化物(例如水合物)：
Figure A20068004149600131
其中
n选自0、1、2和3；
p选自0、1、2和3；
Y选自O、S、NR7a和CR7aR7b，其中R7a和R7b独立地选自氢和C1-6烷基；
Z选自CR8aR8b和S；其中R8a和R8b独立地选自氢和C1-6烷基；
W选自O和S；
R1选自-X1CR9R10X2CO2R11、-X1SCR9R10X2CO2R11和-X1OCR9R10X2CO2R11；其中X1和X2独立地选自键和C1-4亚烷基；并且R9和R10独立地选自氢、C1-4烷基和C1-4烷氧基；或者R9和R10同R9和R10与其相连的碳原子一起形成C3-12环烷基；并且R11选自氢和C1-6烷基；
各R2独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C3-12环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基和C5-10杂芳基；其中R2的任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选地被1至3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6链烯基、C1-6烷硫基、卤代-C1-6烷基、卤代-C1-6烷氧基、-C(O)R14a和NR14aR14b的基团所取代；其中R14a和R14b独立地选自氢和C1-6烷基；
R3和R4独立地选自氢和C1-6烷基；
R5和R6独立地选自氢、C1-6烷基、C3-12环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基和C5-13杂芳基；
其中R5和R6的任何芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基任选地被1至3个独立地选自卤素、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羟基-C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、卤代-C1-6烷氧基、C3-12环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基、C5-13杂芳基、-XS(O)0-2R12、-XS(O)0-2XR13、-XNR12R12、-XNR12S(O)0-2R12、-XNR12C(O)R12、-XC(O)NR12R12、-XNR12C(O)R13、-XC(O)NR12R13、-XC(O)R13、-XNR12XR13和-XOXR13的基团所取代；其中任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基取代基任选地进一步被1至3个独立地选自卤素、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羟基-C1-6烷基、卤代-C1-6烷基和卤代-C1-6烷氧基的基团所取代；其中X是键或C1-4亚烷基；R12选自氢和C1-6烷基；R13选自C3-12环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基和C5-10杂芳基；其中R13的任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选地被1至3个独立地选自卤素、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷基和卤代-C1-6烷氧基的基团所取代；条件是R5和R6中必需有一个是氢或甲基，但是R5和R6不能都是氢或甲基。
在第二方面，本发明提供了一种包含式I化合物或其N-氧化物衍生物、单个的异构体以及异构体混合物；或其可药用的盐和一种或多种适宜赋形剂的药物组合物。
在第三方面，本发明提供了一种在动物中治疗其中PPAR活性的调节可预防、抑制或改善所述疾病的病理学和/或症状的疾病的方法，该方法包括给所述动物施用治疗有效量式I的化合物或其N-氧化物衍生物、单个的异构体以及异构体混合物或其可药用的盐。
在第四方面，本发明提供了式I的化合物在制备用于在动物中治疗其中PPAR活性有助于所述疾病的病理学和/或症状的疾病的药物中的应用。
在第五方面，本发明提供了一种制备式I的化合物以及其N-氧化物衍生物、前体药物衍生物、被保护的衍生物、单个的异构体以及异构体混合物和可药用盐的方法。
本发明的详细描述
定义
作为一种基团和作为其它基团例如卤代-烷基和烷氧基的结构元素的“烷基”可以是直链或支链的。C1-6烷氧基包括甲氧基、乙氧基等。卤代烷基包括三氟甲基、五氟乙基等。
“芳基”是指包含6至10个环碳原子的单环或稠合的二环芳族环系。例如，芳基可以是苯基或萘基，优选地是苯基。“亚芳基”是指衍生自芳基的二价基团。“杂芳基”被定义为其中一个或多个环成员是杂原子的芳基。例如杂芳基包括吡啶基、吲哚基、吲唑基、喹喔啉基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯、咪唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、***基、四唑基、吡唑基、噻吩基等。“C6-10芳基C0-4烷基”是指通过亚烷基进行连接的上面所述的芳基。例如，C6-10芳基C0-4烷基包括苯乙基、苄基等。
“环烷基”是指包含所示环原子数的饱和或部分不饱和的单环、稠合的二环或桥连的多环环系。例如，C3-10环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。“杂环烷基”是指一个或多个所示环碳被选自-O-、-N＝、-NR-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-的部分代替的本申请中所定义的环烷基，其中R是氢、C1-4烷基或氮保护基团。例如，本申请中用于描述本发明化合物所用的C3-8杂环烷基包括吗啉-4-基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、1，4-二氧杂-8-氮杂-螺环[4.5]癸-8-基等。
“卤素”(或卤代)优选地表示氯或氟，但是也可以是溴或碘。
“治疗”指的是一种减轻或减弱疾病和/或其相伴症状的方法。
优选实施方案的描述
本发明提供了用于治疗其中PPAR活性的调节可以预防、抑制或改善其病理学和/或症状的疾病的化合物、组合物和方法，该方法包括给动物施用治疗有效量的式I的化合物。在一个实施方案中，在涉及式I的化合物时，n选自0、1、2和3；
p选自0、1和2；
Y选自O和S；
Z选自CR8aR8b和S；其中R8a和R8b独立地选自氢和C1-6烷基；
W选自O和S；
R1选自-X1CR9R10X2CO2R11、-X1SCR9R10X2CO2R11和-X1OCR9R10X2CO2R11；其中X1和X2独立地选自键和C1-4亚烷基；并且R9和R10独立地选自氢、C1-4烷基和C1-4烷氧基；或R9和R10同R9和R10与其相连的碳原子一起形成C3-12环烷基；并且R11选自氢和C1-6烷基；
各R2独立地选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C3-12环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基和C5-10杂芳基；其中R2的任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选地被1至3个独立地选自卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代-C1-6烷氧基、-C(O)R14a和NR14aR14b的取代基所取代；其中R14a和R14b独立地选自氢和C1-6烷基；
R3和R4独立地选自氢和C1-6烷基；
R5是任选地被1至3个独立地选自卤素、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羟基-C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、卤代-C1-6烷氧基、C3-12环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基、C5-13杂芳基和-XNR12R12的基团取代的C6-10芳基；其中R12选自氢和C1-6烷基；并且
R6选自氢和甲基。
在另一个实施方案中，R1选自-CH2CR5R6CO2H、-OCR5R6CO2H、-SCR5R6CO2H、-CR5R6CH2CO2H和-CR5R6CO2H；其中R5和R6独立地选自氢、甲基、甲氧基和乙氧基；或R5和R6同R5和R6与其相连的碳原子一起形成环戊基。
在另一个实施方案中，各R2独立地选自甲基、乙基、环丙基、甲氧基、呋喃基、苯基、吡啶基、噻吩基、吡咯烷基和苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基；其中所述的R2的吡啶基或苯基任选地被1至3个独立地选自卤素、甲基-羰基、二甲基-氨基、甲氧基、卤代-甲氧基、甲硫基、乙烯基、己烯基和丙氧基的基团所取代。
优选的式I的化合物选自：(5-环丙基-2-甲基-4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-丙氧基}-苯氧基)-乙酸；(3-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-丙氧基}-苯基)-乙酸；(2-甲基-4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-丙氧基}-苯氧基)-乙酸；2-甲基-2-(4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-丙氧基}-苯氧基)-丙酸；(2-环丙基-3-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-丙氧基}-苯基)-乙酸；(4-环丙基-3-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-丙氧基}-苯基)-乙酸；(±)-2-乙氧基-3-(4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-丙氧基}-苯基)-丙酸；(±)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-丙氧基}-苯基)-丙酸；(3-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-2-基]-丙氧基}-苯基)-乙酸；(2-甲基-4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-2-基]-丙氧基}-苯氧基)-乙酸；(5-环丙基-2-甲基-4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-2-基]-丙氧基}-苯氧基)-乙酸；2-甲基-2-(4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-2-基]-丙氧基}-苯氧基)-丙酸；(2-环丙基-3-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-2-基]-丙氧基}-苯基)-乙酸；(4-环丙基-3-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-2-基]-丙氧基}-苯基)-乙酸；(3-{2-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-2-基]-乙氧基}-苯基)-乙酸；(3-{2-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-2-基]-乙氧基}-苯基)-乙酸；(2-环丙基-3-{2-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-2-基]-乙氧基}-苯基)-乙酸；(4-环丙基-3-{2-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-2-基]-乙氧基}-苯基)-乙酸；(2-环丙基-3-{2-甲基-2-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-2-基]-丙氧基}-苯基)-乙酸；(4-环丙基-3-{2-甲基-2-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-2-基]-丙氧基}-苯基)-乙酸；3-(2-甲基-4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-丙氧基}-苯基)-丙酸；3-(2-环丙基-5-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-丙氧基}-苯基)-丙酸；3-(5-环丙基-2-甲基-4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-丙氧基}-苯基)-丙酸；3-(4-环丙基-3-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-丙氧基}-苯基)-丙酸；2-甲基-2-(3-甲基-4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-丙氧基}-苯氧基)-丙酸；(±)-2-甲基-3-(4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-丙氧基}-苯基)-丙酸；(±)-3-(4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-丙氧基}-苯基)-丁酸；2-甲基-2-(2-甲基-4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-丙氧基}-苯氧基)-丙酸；2-(2，3-二甲基-4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-丙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；(±)-2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-丙氧基}-苯基)-丙酸；2-(2，5-二甲基-4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-丙硫基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；(2，5-二甲基-4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-丙氧基}-苯氧基)-乙酸；(2，5-二甲基-4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-丙硫基}-苯氧基)-乙酸；2-(2，5-二甲基-4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-丙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；(3-甲氧基-4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-丙氧基}-苯基)-乙酸；(4-甲氧基-3-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-丙氧基}-苯基)-乙酸；(±)-3-(2，5-二甲基-4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-丙氧基}-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(2，5-二甲基-4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-丙氧基}-苯基)-2，2-二甲基-丙酸；2-(2，5-二甲基-4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-丙氧基}-苯硫基)-2-甲基-丙酸；(2-甲基-4-{2-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-乙氧基}-苯氧基)-乙酸；(2-甲基-4-{2-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-乙氧基}-苯氧基)-乙酸；(2-甲基-4-{2-[5-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-乙氧基}-苯氧基)-乙酸；(2-甲基-4-{2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-乙氧基}-苯氧基)-乙酸；(4-{2-[4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-乙氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸；{2-甲基-4-[2-(4-萘-2-基-噻唑-2-基)-乙氧基]-苯氧基}-乙酸；(2-甲基-4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-丙氧基}-苯氧基)-乙酸；(2-甲基-4-{3-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-丙氧基}-苯氧基)-乙酸；(2-甲基-4-{3-[5-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-丙氧基}-苯氧基)-乙酸；(2-甲基-4-{3-[4-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-丙氧基}-苯氧基)-乙酸；(4-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-丙氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸；{2-甲基-4-[3-(4-萘-2-基-噻唑-2-基)-丙氧基]-苯氧基}-乙酸；(2-甲基-4-{4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-丁氧基}-苯氧基)-乙酸；(2-甲基-4-{4-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-丁氧基}-苯氧基)-乙酸；(2-甲基-4-{4-[5-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-丁氧基}-苯氧基)-乙酸；(2-甲基-4-{4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-丁氧基}-苯氧基)-乙酸；(4-{4-[4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-丁氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸；{2-甲基-4-[4-(4-萘-2-基-噻唑-2-基)-丁氧基]-苯氧基}-乙酸；(5-环丙基-2-甲基-4-{2-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-乙氧基}-苯氧基)-乙酸；{5-环丙基-2-甲基-4-[2-(4-萘-2-基-噻唑-2-基)-乙氧基]-苯氧基}-乙酸；(5-环丙基-2-甲基-4-{2-[5-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-乙氧基}-苯氧基)-乙酸；(3-{2-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-乙氧基}-苯基)-乙酸；{3-[2-(4-萘-2-基-噻唑-2-基)-乙氧基]-苯基}-乙酸；(3-{2-[5-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-乙氧基}-苯基)-乙酸；(2-环丙基-3-{2-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-乙氧基}-苯基)-乙酸；{2-环丙基-3-[2-(4-萘-2-基-噻唑-2-基)-乙氧基]-苯基}-乙酸；(2-环丙基-3-{2-[5-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-乙氧基}-苯基)-乙酸；(4-环丙基-3-{2-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-乙氧基}-苯基)-乙酸；{4-环丙基-3-[2-(4-萘-2-基-噻唑-2-基)-乙氧基]-苯基}-乙酸；(4-环丙基-3-{2-[5-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-乙氧基}-苯基)-乙酸；2-甲基-2-(4-{2-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸；2-甲基-2-{4-[2-(4-萘-2-基-噻唑-2-基)-乙氧基]-苯氧基}-丙酸；2-甲基-2-(4-{2-[5-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸；{4′-甲氧基-4-甲基-6-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-联苯-3-基氧基}-乙酸；{4-甲基-4′-三氟甲氧基-6-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-联苯-3-基氧基}-乙酸；{4-甲基-4′-甲硫基-6-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-联苯-3-基氧基}-乙酸；{2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-5-乙烯基-苯氧基}-乙酸；{5-己-1-烯基-2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-苯氧基}-乙酸；{5-呋喃-3-基-2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-苯氧基}-乙酸；{5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-苯氧基}-乙酸；{4-甲基-4′-丙氧基-6-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-联苯-3-基氧基}-乙酸；{3′-氯-4′-甲氧基-4-甲基-6-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-联苯-3-基氧基}-乙酸；{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-苯氧基}-乙酸；{4′-乙酰基-4-甲基-6-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-联苯-3-基氧基}-乙酸；{4′-二甲基氨基-4-甲基-6-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-联苯-3-基氧基}-乙酸；{2-甲基-5-噻吩-2-基-4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-苯氧基}-乙酸；{4-甲基-4′-甲硫基-6-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-联苯-3-基氧基}-乙酸；{3′-甲氧基-4-甲基-6-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-联苯-3-基氧基}-乙酸；{2-甲基-5-吡咯烷-1-基-4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-苯氧基}-乙酸；(±)-(4′-甲氧基-4-甲基-6-{1-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-乙氧基}-联苯-3-基氧基)-乙酸；(4′-甲氧基-4-甲基-6-{2-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-乙氧基}-联苯-3-基氧基)-乙酸；(2-甲基-4-{2-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-乙氧基}-5-乙烯基-苯氧基)-乙酸；{4′-甲氧基-4-甲基-6-[4-(4-硝基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-联苯-3-基氧基}-乙酸；{4′-甲氧基-6-[4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-4-甲基-联苯-3-基氧基}-乙酸；[4′-甲氧基-4-甲基-6-(4-对-甲苯基-噻唑-2-基甲氧基)-联苯-3-基氧基]-乙酸；{6-[4-(4-氯-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-4′-甲氧基-4-甲基-联苯-3-基氧基}-乙酸；{6-[4-(4-二乙基氨基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-4′-甲氧基-4-甲基-联苯-3-基氧基}-乙酸；{6-[4-(4-氰基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-4′-甲氧基-4-甲基-联苯-3-基氧基}-乙酸；[6-(4-联苯-4-基-噻唑-2-基甲氧基)-4′-甲氧基-4-甲基-联苯-3-基氧基]-乙酸；[4′-甲氧基-4-甲基-6-(4-萘-2-基-噻唑-2-基甲氧基)-联苯-3-基氧基]-乙酸；{4′-甲氧基-6-[4-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-4-甲基-联苯-3-基氧基}-乙酸；{5-环丙基-2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-苯氧基}-乙酸；{5-乙基-2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-苯氧基}-乙酸；[4-(4-联苯-4-基-噻唑-2-基甲氧基)-5-环丙基-2-甲基-苯氧基]-乙酸；2-(2，5-二甲基-4-{2-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基硫基]-乙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；和2-(2，5-二甲基-4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基硫基]-丙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸。
在下面的实施例中对另一些优选的式I的化合物详细进行了描述。
药理学和实用性
本发明的化合物调节PPAR的活性，并且因此可用于治疗其中PPAR有助于所述疾病的病理学和/或症状的疾病或病症。本发明进一步提供了本发明化合物在制备用于治疗其中PPAR有助于所述疾病的病理学和/或症状的疾病或病症的药物中的应用。
因此，该类化合物可用于治疗或预防血脂障碍、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、动脉粥样硬化生成、高甘油三酯血症、心力衰竭、高胆固醇血症、心肌梗死、血管疾病、心血管疾病、高血压、肥胖、恶病质、HIV衰竭综合征、炎症、关节炎、癌症、阿耳茨海默病、厌食、神经性厌食、食欲过盛、皮肤病症、呼吸疾病、眼部病症、IBD(肠易激综合征)、溃疡性结肠炎和克罗恩病。优选地用于治疗或预防血脂障碍、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、动脉粥样硬化生成、高甘油三酯血症、心血管疾病、高血压、肥胖、炎症、癌症、皮肤病症、IBD(肠易激综合征)、溃疡性结肠炎和克罗恩病。
本发明的化合物还可用于治疗长期危相、增加肌肉质量和/或肌肉强度、增加瘦体重、维持中老年的肌肉强度和功能、增加肌耐力和肌肉功能、和逆转或预防中老年的虚弱。
另外，本发明的化合物还可在哺乳动物中用作降血糖药用于治疗和预防其中涉及葡萄糖耐量受损、高血糖和胰岛素耐受性的病症，例如1型和2型糖尿病、葡萄糖代谢受损(IGM)、葡萄糖耐量受损(IGT)、空腹葡萄糖受损(EFG)和X综合征。优选1型和2型糖尿病、葡萄糖代谢受损(IGM)、葡萄糖耐量受损(IGT)和空腹葡萄糖受损(IFG)。
根据前面所述的，本发明还提供了一种预防或治疗需要该类治疗的个体的任何一种上述疾病或病症的方法，该方法包括给所述个体施用治疗有效量(见下文的“给药和药物组合物”)的本发明的化合物或其可药用的盐。对于上面的任何应用而言，所需剂量将根据给药方式、所治疗的具体病症以及所需作用来变化。本发明还涉及：i)用作药物的本发明的化合物或其可药用的盐；和ii)本发明的化合物或其可药用的盐用于制备预防或治疗任何一种上述疾病或病症的药物的应用。
给药和药物组合物
本发明的化合物通常以治疗有效量通过现有技术中已知的任何可接受的常规方式来进行给药，其可以被单独给药或者与一种或多种治疗剂联合给药。治疗有效量可以根据疾病的严重程度、个体的年龄和相对健康、所用化合物的效力以及其它一些因素而在很宽的范围内进行变化。一般而言，表明在约0.03至2.5mg/kg体重的日剂量下***性给药可以获得令人满意的结果。对于较大的哺乳动物，例如人而言，所示的日剂量为约0.5mg至约100mg，其方便地以例如多达每天四次的分开剂量或者以延迟形式给予。用于口服给药的适宜单位剂型包含约1至50mg活性成分。
本发明的化合物可以通过任何常规途径以药物组合物的形式进行给药，特别是可以被肠道给药，例如口服给药，例如以片剂或胶囊的形式被给药，或者可以被胃肠外给药，例如以可注射溶液或混悬液的形式被给药，可以被局部给药，例如以洗剂、凝胶、软膏或霜剂的形式被给药，或者可以以鼻用或栓剂形式进行给药。包含游离或可药用盐形式本发明的化合物和至少一种可药用载体或稀释剂的药物组合物可以以常规方式，通过混合、制粒或包衣法来进行制备。例如，口服组合物可以是片剂或明胶胶囊，其可包含活性成分和a)稀释剂，例如，乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如，二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂而言，其还可包含c)粘合剂，例如，硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的话，还可包含d)崩解剂，例如，淀粉类物质、琼脂、海藻酸或其钠盐、或者泡腾混合物；和/或e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。可注射组合物可以是等渗的含水溶液或混悬液，栓剂可以由脂肪乳液或混悬液来进行制备。所述组合物可以被灭菌和/或包含助剂，如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，其还可包含其它有治疗价值的物质。用于经皮应用的适宜制剂包含有效量本发明的化合物与载体。载体包括用于帮助通过宿主皮肤的药理学可接受的可吸收的溶剂。例如，经皮装置为包含背衬层、包含所述化合物并任选地包含载体的储库、任选地包含的用于以受控和预定速率在长时间内向宿主皮肤传递所述化合物的控速屏障、和确保该装置保留在皮肤上的部件的绷带形式。还可以使用基质型经皮制剂。用于局部应用例如用于皮肤和眼睛的适宜制剂优选地是现有技术中众所周知的水溶液、软膏、霜剂或凝胶。该类制剂可包含增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
本发明还涉及包含治疗有效量的本文所述的化合物和一种或多种可药用载体的药物组合物。
本发明的化合物可以以治疗有效量与一种或多种治疗剂联合给药(药物组合)。
因此，本发明还涉及药物组合，如联合制剂或药物组合物(固定组合)，其包含：1)上面所定义的本发明的化合物或其可药用的盐；和2)至少一种选自如下的活性成分或其各自的可药用盐：
a)抗糖尿病药如胰岛素、胰岛素衍生物和模拟物；胰岛素促分泌剂如磺酰脲类，例如，格列吡嗪、格列本脲和玛尔胰；促胰岛素磺酰脲受体配体如氯茴苯酸类，例如，那格列奈和瑞格列奈；胰岛素敏化剂如蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂如PTP-112；GSK3(糖原合成酶激酶-3)抑制剂如SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441和NN-57-05445；RXR配体如GW-0791和AGN-194204；钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白抑制剂如T-1095；糖原磷酸化酶A抑制剂如BAY R3401；双胍类如甲福明；α-糖苷酶抑制剂如阿卡波糖；GLP-1(胰高血糖素样肽-1)、GLP-1类似物如Exendin-4和GLP-1模拟物；DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制剂如DPP728、LAF237(维达利汀(vildagliptin)-WO 00/34241的实施例1)、MK-0431、沙利普汀(saxagliptin)、GSK23A；AGE断裂剂(breaker)；噻唑酮衍生物(格列酮)如吡格列酮、罗格列酮、或专利申请WO 03/043985中所述的(R)-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸(实施例4的化合物19)、非格列酮型PPARγ激动剂例如GI-262570；
b)降血脂药如3-羟基-3-甲基-戊二酰基辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，例如，洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、维洛他汀(velostatin)、氟伐他汀、达伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀和利伐他汀(rivastatin)；角鲨烯合成酶抑制剂；FXR(法呢醇X受体)和LXR(肝X受体)配体；考来烯胺；贝特类；烟酸和阿司匹林；
c)抗肥胖剂或食欲调节剂，例如芬特明、来普汀(leptin)、溴隐亭、右旋***、***、氟***、右旋氟***、***、奥利司他、右芬氟拉明、马吲哚、芬特明、苯甲曲秦、安非拉酮、氟西汀、安非他酮、托吡酯、安非拉酮、苄非他明、苯丙醇胺或依考匹泮、麻黄碱、伪麻黄碱或***素受体拮抗剂；
d)抗高血压剂，例如髓袢利尿剂，例如依他尼酸、呋塞米和托塞米；利尿剂，例如噻嗪衍生物、***、氢***、阿米洛利；血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，例如贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、培哚普利(perinodopril)、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATP酶膜泵抑制剂，例如地高辛；中性内肽酶(NEP)抑制剂，例如塞奥芬(thiorphan)、特塞奥芬(terteo-thiorphan)、SQ29072；ECE抑制剂例如SLV306；ACE/NEP抑制剂，例如奥马曲拉、山帕曲拉和法西多曲；血管紧张素II拮抗剂，例如坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和缬沙坦，特别是缬沙坦；肾素抑制剂，例如阿利吉仑、特拉吉仑、地替吉仑、RO 66-1132、RO-66-1168；β-肾上腺素能受体阻滞剂，例如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、***、索他洛尔和噻吗洛尔；影响收缩力的物质，例如地高辛、多巴酚丁胺和米力农；钙通道阻滞剂，例如氨氯地平、苄普地尔、地尔硫
Figure A20068004149600241
、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和维拉帕米；醛甾酮受体拮抗剂；和醛甾酮合成酶抑制剂；
e)增加HDL的化合物；
f)胆固醇吸收调节剂，例如Zetia
Figure A20068004149600242
和KT6-971；
g)Apo-A1类似物和模拟物；
h)凝血酶抑制剂，例如希美加群(Ximelagatran)；
i)醛甾酮抑制剂，例如阿那曲唑、法倔唑、依普利酮；
j)血小板聚集抑制剂，例如阿司匹林、氯吡格雷硫酸氢盐；
k)***、睾酮、选择性***受体调节剂、选择性雄激素受体调节剂；
l)化疗剂，例如芳香酶抑制剂，例如弗隆、抗***剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、微管活化剂、烷化剂、抗肿瘤抗代谢物、铂配合物、降低蛋白激酶活性的化合物，例如PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂，优选伊马替尼(N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基-甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺)(其在欧洲专利申请EP-A-0564409中被描述为实施例21)、或者4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺(其在专利申请WO 04/005281中被描述为实施例92)；和
m)与5-HT3受体相互作用的物质和/或与5-HT4受体相互作用的物质，例如替加色罗(在美国专利No.5510353中被描述为实施例13)、替加色罗马来酸氢盐、西沙必利、西兰司琼；
和任选的可药用载体。
最优选的组合伴侣是替加色罗、伊马替尼、维达利汀、甲福明、噻唑烷酮衍生物(格列酮)(例如吡格列酮、罗格列酮或(R)-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸)、磺酰脲受体配体、阿利吉仑、缬沙坦、奥利司他或他汀类(例如匹伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀或普伐他汀)。
优选的药物组合含有治疗有效量的如上所定义的本发明化合物与治疗有效量的上述其它治疗剂的组合，例如各自采用如现有技术所报道的有效治疗剂量。组合伴侣(1)和(2)可以在一个组合单元剂型中或在两个分开的单元剂型中一起、依次或分别给药。单元剂型还可以是固定组合。
由通用名或商品名所确定的活性成分的结构可从标准著作“默克索引”或“医师案头参考”(Physician′s Desk Reference)的现行版本或者从数据库(例如Patents International(例如IMS World Publications)或CurrentDrugs)中获知。其相应内容引入本文作为参考。任何本领域技术人员均完全能够确定这些活性成分，并且基于这些参考文献，同样能够制备并在体外和体内标准测试模型中测试药物的适应症和性质。
在另一优选的方面，本发明涉及药物组合物(固定组合)，其包含治疗有效量的本文所述的化合物与治疗有效量的至少一种选自上述a)至m)的活性成分或各自的可药用盐的组合。
本文所述的药物组合物或组合可用于制备治疗下列疾病的药物：血脂障碍、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、高甘油三酯血症、心力衰竭、心肌梗死、血管疾病、心血管疾病、高血压、肥胖、炎症、关节炎、癌症、阿耳茨海默病、皮肤病症、呼吸疾病、眼部病症、炎性肠病、IBD(肠易激综合征)、溃疡性结肠炎、克罗恩病、其中涉及葡萄糖耐量受损、高血糖和胰岛素耐受性的病症，如1型和2型糖尿病、葡萄糖代谢受损(IGM)、葡萄糖耐量受损(IGT)、空腹葡萄糖受损(IFG)、和X综合征。
该类治疗剂包括***、睾酮、选择性***受体调节剂、选择性雄激素受体调节剂、胰岛素、胰岛素衍生物和模拟物；胰岛素促分泌剂如磺酰脲类，例如，格列吡嗪和玛尔胰；促胰岛素磺酰脲受体配体，如氯茴苯酸类，例如，那格列奈和瑞格列奈；胰岛素敏化剂，如蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂、GSK3(糖原合成酶激酶-3)抑制剂或RXR配体；双胍类，如甲福明；α-糖苷酶抑制剂，如阿卡波糖；GLP-1(胰高血糖素样肽-1)、GLP-1类似物，如Exendin-4和GLP-1模拟物；DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制剂，例如异亮氨酸-噻唑烷(isoleucin-thiazolidide)；DPP728和LAF237，降血脂药，如3-羟基-3-甲基-戊二酰基辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，例如，洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、维洛他汀、氟伐他汀、达伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀、氟吲哚他汀(fluindostatin)和利伐他汀；角鲨烯合成酶抑制剂；FXR(法呢醇X受体)和LXR(肝X受体)配体、考来烯胺、贝特类、烟酸和阿司匹林。本发明化合物可以与其它活性成分同时、在其之前或之后通过相同或不同的给药途径单独给药或者在同一药物制剂中一起给药。
本发明还提供了药物组合，例如药盒，其包含：a)第一药物，它是本文公开的游离或可药用盐形式的本发明化合物，和b)至少一种共同药物。药盒可以包含其用药指导。
这里所用的术语“共同给药”或“联合给药”等意欲涵盖对同一患者施用所选择的治疗剂，并且还意欲包括其中各药物不一定借助相同给药途径或者同时给药的治疗方案。这里所用的术语“药物组合”表示混合或组合一种以上活性成分所得的产品，包括活性成分的固定组合与非固定组合。术语“固定组合”意味着活性成分，例如式I化合物和共同药物以单一实体或剂型形式同时对患者给药。术语“非固定组合”意味着活性成分，例如式I化合物和共同药物作为单独的实体同时、共同或依次对患者给药，没有具体的时间限制，其中这类给药在患者机体中提供了两种化合物的治疗有效水平。后者还适用于鸡尾酒疗法，例如施用三种或三种以上活性成分。
制备本发明化合物的方法
本发明还包括本发明化合物的制备方法。在所述反应中，可能有必要保护反应活性官能团例如羟基、氨基、亚氨基、硫羟基或羧基(当在终产物中需要这些基团时)以避免它们不利地参与反应。可以按照标准实践使用常规保护基团，例如参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“有机化学中的保护基团(Protective Groups in Organic Chemistry)”，John Wiley andSons，1991。
其中R4为环状(例如环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基)的式I的化合物可以通过如反应流程图Ia和Ib中所示的那样进行处理来进行制备：
反应流程图Ia
Figure A20068004149600271
其中n、p、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Y、Z和W如发明概述中式I中所定义；Q是卤素，优选Cl、I或Br。化合物2是通过将式1的化合物与卤素(Q)(例如Br2等)在适宜的酸性条件(例如乙酸等)下在适宜的溶剂(例如二氯甲烷等)中进行反应来形成的。该反应是在约10至约50℃的温度范围内进行的并且历时约12小时完成。
反应流程图Ib
Figure A20068004149600281
其中n、p、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Y、Z和W如发明概述中式I中所定义且R2′选自C2-6链烯基、环丙基、C6-10芳基和C5-10杂芳基。Q是卤素，优选Cl、I或Br；并且R30独立地选自氢、C1-6烷基，或者R30基团可以被环化。式I的化合物优选地是通过将式2的化合物与式3的化合物在存在适宜催化剂(例如Pd(Ph3)4等)、适宜碱(例如Na2CO3等)和适宜溶剂(例如水、乙醇、DME等以及其混合物)的情况下进行反应来制备的。该反应是在约120至约200℃(微波)的温度范围内进行的并且历时约20分钟完成或者在常规加热温度下进行相应时间。
其中R1为-X1CR9R10X2CO2R11(如下所示)、-X1SCR9R10X2CO2R11和-X1OCR9R10X2CO2R11的式I的化合物(其中对于转换为式I化合物中的氢的式4的化合物而言R11是烷基，例如甲基或乙基)可以通过如反应流程图2所示的那样进行处理来制备：
反应流程图2
Figure A20068004149600291
其中n、p、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9、R10、X1、X2、Y、Z和W如式I中所定义。式I的化合物是通过将式4的化合物在存在适宜碱(例如氢氧化锂等)和适宜溶剂(例如THF、水等)的情况下进行反应来制备的。该反应是在约0℃至约50℃的温度范围内进行的并且历时约30小时完成。
式I的化合物可以通过如反应流程图3中所示的那样进行处理来制备：
反应流程图3
Figure A20068004149600292
其中n、p、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Y、Z和W如发明概述中式I中所定义；Q是卤素，优选Cl、I或Br。化合物I是通过将式5的化合物与式6或式7的化合物(其中OMs是甲磺酸酯，其用本领域技术人员已知的甲磺酰化条件由相应醇形成)进行反应来形成的。该反应在存在适宜溶剂(例如乙腈、丙酮等)、适宜无机碱(例如Cs2CO3等)的情况下进行。该反应是在约10至约80℃的温度范围内进行的并且历时约12小时完成。
式I的化合物可以通过如反应流程图4中所示的那样进行处理来进行制备：
反应流程图4
Figure A20068004149600301
其中n、p、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Y、Z和W如发明概述中式I中所定义。通过将式5的化合物与式8的化合物进行反应来形成式I的化合物。该反应是在存在适宜溶剂(例如DCM、THF等)、适宜活化试剂(例如三苯膦/偶氮二甲酸二乙酯等)的情况下进行的。该反应在约0至约30℃的温度范围内进行并且历时约12小时完成。
式I的化合物可以通过如反应流程图5中所示的那样进行处理来进行制备：
反应流程图5
Figure A20068004149600302
其中n、p、R1、R2、R3、R4、Y和Z如发明概述中式I中所定义；Q是卤素，优选Cl、I或Br。式11和12的化合物是通过将式5的化合物分别与式9或10的化合物进行反应来形成的。该反应是在存在适宜溶剂(例如乙腈、丙酮等)、适宜无机碱(例如Cs2CO3、K2CO3等)的情况下进行的。该反应在约10至约100℃的温度范围内进行并历时约24小时完成。
式I的化合物可以通过如反应流程图6中所示的那样进行处理来进行制备：
反应流程图6
Figure A20068004149600311
其中n、p、R1、R2、R3、R4、Y和Z如发明概述中式I中所定义；Q是卤素，优选Cl、I或Br。式12的化合物是通过将式11的化合物与适宜反应物(例如***、***等)在适宜溶剂(例如DMF、DMSO、乙醇、水等)中进行反应来形成的。该反应在约0至约100℃的温度范围内进行并历时约12小时完成。
式I的化合物可以通过如反应流程图7a和7b中所示的那样进行处理来进行制备：
反应流程图7a
反应流程图7b
Figure A20068004149600313
其中n、p、R1、R2、R3、R4、Y和Z如发明概述中式I中所定义。式13的化合物是通过将式12的化合物与适宜溶剂(例如DMF等)和适宜试剂(例如硫代乙酰胺等)在适宜的酸性条件(例如HCl等)下进行反应来形成的。该反应在约0至约120℃的温度范围内进行并历时约6小时完成。
或者，可以通过将式12的化合物与适宜溶剂(例如吡啶等)和适宜试剂(例如H2S等)在适宜的碱性条件(例如三乙胺等)下进行反应来形成式13的化合物。该反应在约0至约50℃的温度范围内进行并历时约6小时完成。
式14的化合物是通过将式12的化合物与适宜溶剂(例如甲醇、乙醇等)和适宜试剂(例如H2SO4/水等)进行反应来形成的。该反应在约0至约50℃的温度范围内进行并历时约24小时完成。
式I的化合物可以通过如反应流程图8中所示的那样进行处理来进行制备：
反应流程图8
其中n、p、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Y、Z和W如发明概述中式I中所定义；Q是卤素，优选Cl、I或Br。通过将式13或14的化合物与式15的化合物在任选地存在适宜溶剂(例如乙醇等)的情况下进行反应来形成式I的化合物。该反应在约50至约120℃的温度范围内进行并历时约24小时完成。
详细的反应条件如下文实施例所述。
其它制备本发明化合物的方法
使游离碱形式的化合物与可药用无机或有机酸反应，可以制备本发明化合物的可药用酸加成盐。或者，使游离酸形式的化合物与可药用无机或有机碱反应，可以制备本发明化合物的可药用碱加成盐。或者，可以使用起始材料或中间体的盐来制备本发明化合物的盐形式。
从相应的碱加成盐或酸加成盐形式可以分别制备本发明化合物的游离酸或游离碱形式。例如，用适宜的碱(例如氢氧化铵溶液、氢氧化钠等)处理，可以将本发明化合物的酸加成盐形式转化为相应的游离碱。用适宜的酸(例如盐酸等)处理，可以将本发明化合物的碱加成盐形式转化为相应的游离酸。
在适宜的惰性有机溶剂(例如乙腈、乙醇、含水二噁烷等)中，在0至80℃下，用还原剂(例如硫、二氧化硫、三苯膦、硼氢化锂、硼氢化钠、三氯化磷、三溴化磷等)处理，可以从本发明化合物的N-氧化物制备本发明化合物的未氧化形式。
借助本领域普通技术人员已知的方法可以制备本发明化合物的前体药物衍生物(例如关于进一步的细节参见Saulnier等人，(1994)，Bioorganicand Medicinal Chemistry Letters，第4卷，第1985页)。例如，使未衍生化的本发明化合物与适宜的氨基甲酰化试剂(例如1，1-酰氧基烷基碳酰氯(carbanochloridate)、碳酸对硝基苯基酯等)反应，可以制备适当的前体药物。
借助本领域普通技术人员已知的手段可以制备本发明化合物的被保护的衍生物。可用于产生和除去保护基团的技术的详细说明可以参见T.W.Greene，“有机化学中的保护基团(Protecting Groups in OrganicChemistry)”，第3版，John Wiley and Sons，Inc.，1999。
本发明化合物可以被制成或者在本发明方法期间生成溶剂化物(例如水合物)。使用有机溶剂如二噁烯、四氢呋喃或甲醇，从水/有机溶剂混合物中重结晶，可以适宜地制备本发明化合物的水合物。
使化合物的外消旋混合物与旋光活性拆分剂反应生成一对非对映异构化合物，分离非对映异构体并回收旋光纯的对映异构体，可以将本发明化合物制成它们的单一立体异构体。尽管使用本发明化合物的共价非对映异构体衍生物也可以进行对映异构体的拆分，但优选可离解的配合物(例如结晶性非对映异构体盐)。非对映异构体具有不同的物理性质(例如熔点、沸点、溶解度、反应活性等)，利用这些不同可以容易地分离。非对映异构体可以借助色谱法分离，或者优选通过基于溶解度差异的分离/拆分技术来分离。然后借助任意不会导致外消旋化的实用手段回收旋光纯的对映异构体以及拆分剂。可用于从外消旋混合物中拆分化合物的立体异构体的技术的更详细说明可以参见Jean Jacques，Andre Collet，Samuel H.Wilen，“对映异构体，外消旋体以及拆分(Enantiomers，Racemates and Resolutions)”，John Wiley and Sons，Inc.，1981。
总之，制备式I化合物的方法可包括：
(a)反应流程图1至8的方法；和
(b)任选地将本发明化合物转化为可药用盐；
(c)任选地将本发明化合物的盐形式转化为非盐形式；
(d)任选地将本发明化合物的未氧化形式转化为可药用的N-氧化物；
(e)任选地将本发明化合物的N-氧化物形式转化为其未氧化的形式；
(f)任选地从异构体混合物中拆分出本发明化合物的单一异构体；
(g)任选地将未衍生化的本发明化合物转化为可药用的前体药物衍生物；和
(h)任选地将本发明化合物的前药衍生物转化为其未衍生化的形式。
如果没有具体描述起始材料的生产，则这些化合物是已知的或者可以类似于本领域已知的方法或如下文实施例所公开的方法加以制备。
本领域技术人员将领会到，上述转化仅仅是本发明化合物的制备方法的示例，其它众所周知的方法可类似地被采用。
实施例
下列中间体和实施例进一步例证但不限制本发明，它们阐述了本发明式I化合物的制备。
Figure A20068004149600351
中间体5：(2-环丙基-5-羟基-苯基)-乙酸乙酯。
步骤A：将(3-羟基-苯基)-乙酸(10g，65.7mmol)溶解于EtOH(50mL)中。加入催化量的亚硫酰氯(约0.5mL)并将该溶液在室温下搅拌6小时。在真空下除去溶剂，从而得到(3-羟基-苯基)-乙酸乙酯1(11.8g，定量的)：MS计算值C10H13O3(M+H+)181.1，实测值181.0。
步骤B：将(3-羟基-苯基)-乙酸乙酯1(5.93g，32.9mmol)和咪唑(6.72g，98.7mmol)溶解于DMF(16mL)中并将其在室温下搅拌10分钟。然后，缓慢加入溶解于DMF(4mL)中的TBDMSCl(7.44g，49.4mmol)并将该混合物在室温下搅拌一夜。然后，加入水(50mL)并将该混合物用***萃取两次。将有机层合并，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，从而得到油状物形式的[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-乙酸乙酯2：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.97(t，J＝7.8Hz，1H)，6.67(d，J＝7.6Hz，1H)，6.59(s，1H)，6.54(d，J＝8.1Hz，1H)，3.95(q，J＝7.1Hz，2H)，3.35(s，2H)，1.05(t，J＝7.1Hz，3H)，0.79(s，9H)，0.00(s，6H)；MS计算值C16H27O3Si(M+H+)295.2，实测值295.1。
步骤C：将[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-乙酸乙酯2(9.20g，31.2mmol)和醋酸钾(3.10g，31.2mmol)溶解于乙酸(120mL)中并将其冷却至15℃。以将其温度保持在大约15℃的速度向其中加入溶解于HOAc(60mL)中的溴(1.60mL，31.2mmol)，然后，将该混合物在这一温度下搅拌2小时。将不溶的盐滤出并将该溶液浓缩。将剩余物吸收于***中并用饱和碳酸氢盐、水和盐水对其进行洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将剩余物用快速柱色谱进行纯化(EtOAc/己烷梯度洗脱)，得到无色油状物形式的[2-溴-5-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-乙酸乙酯3：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.19(d，J＝8.6Hz，1H)，6.61(d，J＝2.9Hz，1H)，6.44(dd，J＝8.6Hz，J＝2.9Hz，1H)，3.99(q，J＝7.1Hz，2H)，3.51(s，2H)，1.07(t，J＝7.1Hz，3H)，0.78(s，9H)，0.00(s，6H)；MS计算值C16H26O3BrSi(M+H+)373.1，实测值373.0。
步骤D：将[2-溴-5-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-乙酸乙酯3(1.00g，2.68mmol)、磷酸钾(1.99g，9.38mmol)和环丙基硼酸(0.35g，4.02mmol)溶解于甲苯(12mL)中。向其中加入三环己基膦(0.23g，0.80mmol)、醋酸钯(0.09g，0.40mmol)和水(0.6mL)并将该混合物加热至100℃过夜。然后，将该混合物用EtOAc(160mL)稀释并依次用水和盐水洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到无色油状物形式的[5-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-环丙基-苯基]-乙酸乙酯4粗品：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.91(d，J＝8.3Hz，1H)，6.72(d，J＝2.6Hz，1H)，6.65(dd，J＝8.3Hz，J＝2.6Hz，1H)，4.15(q，J＝7.1Hz，2H)，3.76(s，2H)，1.84(m，1H)，1.24(t，J＝7.1Hz，3H)，0.97(s，9H)，0.87(m，2H)，0.57(m，2H)，0.00(s，6H)；MS计算值C19H31O3Si(M+H+)335.2，实测值335.1。
步骤E：将[5-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-环丙基-苯基]-乙酸乙酯4粗品溶解于THF(5mL)和TBAF(5mL)的混合物中并将其在室温下搅拌90分钟。加入水(75mL)并将该混合物用EtOAc(100mL)萃取两次。将有机层合并，用0.1M HCl和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将剩余物用反相HPLC进行纯化(H2O/MeCN梯度洗脱)，从而得到油状物形式的(2-环丙基-5-羟基-苯基)-乙酸乙酯5：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.92(d，J＝8.3Hz，1H)，6.71(d，J＝2.6Hz，1H)，6.64(dd，J＝8.3Hz，J＝2.6Hz，1H)，4.16(q，J＝7.1Hz，2H)，3.76(s，2H)，1.80(m，1H)，1.25(t，J＝7.1Hz，3H)，0.85(m，2H)，0.55(m，2H)；MS计算值C13H17O3(M+H+)221.1，实测值221.0。
Figure A20068004149600371
中间体10：(3-环丙基-5-羟基-苯基)-乙酸甲酯。
步骤A：将(3，5-二羟基-苯基)-乙酸(5g，29.7mmol)溶解于MeOH(30mL)中。加入催化量的亚硫酰氯(约0.25ml)并将该溶液在室温下搅拌一夜。在真空下除去溶剂，从而得到(3，5-二羟基-苯基)-乙酸甲酯6(5.44g，定量的)：MS计算值C9H11O4(M+H+)183.1，实测值183.0。
步骤B：将(3，5-二羟基-苯基)-乙酸甲酯6(2.50g，13.9mmol)和咪唑(3.78g，55.5mmol)溶解于DMF(10mL)中并将其在室温下搅拌10分钟。然后，缓慢加入溶解于DMF(4mL)中的TBDMSCl(1.67g，11.1mmol)并将该混合物在室温下搅拌8小时。然后，加入水(50mL)并将该混合物用***萃取两次。将有机层合并，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将该粗品溶解于DCM/己烷1∶9中并对其进行过滤，从而得到无色油状的二硅烷基化的副产物和[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-5-羟基-苯基]-乙酸甲酯7的混合物：MS计算值C15H25O4Si(M+H+)297.1，实测值297.1。
步骤C：将[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-5-羟基-苯基]-乙酸甲酯7(1.81g，6.1mmol)和三乙胺(0.85mL，6.1mmol)溶解于DCM(30mL)中并将其冷却至0℃。向其中滴加溶解于DCM(20mL)中的三氟甲磺酸酐(1.03mL，6.1mmol)，然后，将该混合物在0℃下搅拌3小时。将该溶液用饱和碳酸氢盐、水和盐水洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将剩余物用快速柱色谱进行纯化(EtOAc/己烷梯度洗脱)，得到无色油状物形式的[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-5-三氟甲磺酰氧基-苯基]-乙酸甲酯8：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.61(s，1H)，6.58(s，1H)，6.44(s，1H)，3.49(s，3H)，3.37(s，2H)，0.76(s，9H)，0.00(s，6H)；MS计算值C16H24F3O6SSi(M+H+)429.1，实测值429.1。
步骤D：将[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-5-三氟甲磺酰氧基-苯基]-乙酸甲酯8(0.5g，1.13mmol)、磷酸钾(0.84g，3.96mmol)和环丙基硼酸(0.13g，1.472mmol)溶解于甲苯(6mL)中。加入三环己基膦(32mg，0.11mmol)、醋酸钯(13mg，0.06mmol)和水(0.3mL)并将该混合物加热至100℃过夜。然后，将该混合物用EtOAc(100mL)稀释并依次用水和盐水进行洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，浓缩，从而得到无色油状物形式的[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-5-环丙基-苯基]-乙酸甲酯9粗品：MS计算值C18H29O3Si(M+H+)321.2，实测值321.1。
步骤E：将[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-5-环丙基-苯基]-乙酸甲酯9(0.22g，0.69mmol)溶解于THF(5mL)和TBAF(5mL)的混合物中并将其在室温下搅拌90分钟。加入水(75mL)并将该混合物用EtOAc(100mL)萃取两次。将有机层合并，用0.1M HCl和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将剩余物用反相HPLC进行纯化(H2O/MeCN梯度洗脱)，从而得到油状物形式的(3-环丙基-5-羟基-苯基)-乙酸甲酯10：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.56(s，1H)，6.55(s，1H)，6.43(s，1H)，3.69(s，3H)，3.53(s，2H)，1.81(m，1H)，0.92(m，2H)，0.66(m，2H)；MS计算值C12H15O3(M+H+)207.1，实测值207.1。
中间体12和13：(4-溴-3-羟基-苯基)-乙酸甲酯和(2-溴-3-羟基-苯基)-乙酸甲酯。
步骤A：将(3-羟基-苯基)-乙酸(3.0g，19.7mmol)溶解于MeOH(50mL)中。加入催化量的亚硫酰氯(约0.1mL)并将该溶液在室温下搅拌6小时。在真空下除去溶剂，从而得到(3-羟基-苯基)-乙酸甲酯11(3.2g，定量的)：MS计算值C9H11O3(M+H+)167.1，实测值167.0。
步骤B：将叔-丁基胺(5mL，48mmol)溶解于甲苯(40mL)中并将其冷却至-30℃，然后向其中滴加溴(1.2mL，24mmol)并将其在-30℃下搅拌0.5小时。将该混合物冷却至-78℃，向其中滴加(3-羟基-苯基)-乙酸甲酯11(4g，24mmol)在DCM(20mL)中的溶液并将其在室温下搅拌16小时。加入1NHCl(20mL)并将该混合物用DCM(50mL)萃取，用饱和NaHCO3溶液(50mL)、然后用盐水(20mL)进行洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，浓缩。对该区域异构体进行分离并用反相HPLC进行纯化(H2O/MeCN梯度洗脱)，从而得到(4-溴-3-羟基-苯基)-乙酸甲酯12：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.39(d，J＝8.4Hz，1H)，6.95(d，J＝2.0Hz，1H)，6.73(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.55(s，2H)；MS计算值C9H10BrO3(M+H+)244.9，实测值245.0和(2-溴-3-羟基-苯基)-乙酸甲酯13：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.17(t，J＝8.0Hz，1H)，6.94(dd，J＝1.2，8.0Hz，1H)，6.86(dd，J＝1.2，8.0Hz，1H)，3.79(s，2H)，3.72(s，3H)；MS计算值C9H10BrO3(M+H+)244.9，实测值245.0。
Figure A20068004149600401
中间体16：(4-环丙基-3-羟基-苯基)-乙酸甲酯。
步骤A：将(4-溴-3-羟基-苯基)-乙酸甲酯12(751mg，2.09mmol)和TBDMSCl(346mg，2.30mmol)溶解于DCM(4mL)中。加入三乙胺(0.44mL，3.13mmol)和DMAP(25mg，0.21mmol)并将该混合物在室温下搅拌2小时。加入水(10mL)并将该混合物用DCM进行萃取。将有机层用1N HCl和盐水进行洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，用快速柱色谱对其进行纯化(EtOAc/己烷梯度洗脱)，从而得到油状物形式的[4-溴-3-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-乙酸甲酯14：MS计算值C15H24BrO3Si(M+H+)359.1，实测值359.0。
步骤B：将[4-溴-3-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-乙酸甲酯14(663mg，1.85mmol)、磷酸钾(1.37g，6.47mmol)和环丙基硼酸(0.19g，2.22mmol)溶解于甲苯(40mL)中。加入三环己基膦(42mg，0.18mmol)、醋酸钯(26mg，0.09mmol)和水(2mL)并将该混合物加热至100℃过夜。将该混合物用EtOAc(160mL)稀释并依次用水和盐水进行洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，浓缩，用快速柱色谱对其进行纯化(EtOAc/己烷梯度洗脱)，得到无色油状物形式的[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-4-环丙基-苯基]-乙酸甲酯15：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.77(d，J＝2.4Hz，1H)，6.73(m，2H)，3.67(s，3H)，3.53(s，2H)，2.10(m，1H)，1.03(s，9H)，0.89(m，2H)，0.61(m，2H)，0.23(s，6H)；MS计算值C18H29O3Si(M+H+)321.2，实测值321.1。
步骤C：将[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-4-环丙基-苯基]-乙酸甲酯15(479mg，1.49mmol)溶解于THF(20mL)和TBAF(1.8mL，1.79mmol)的混合物中并将其在室温下搅拌90分钟。加入1N HCl(40mL)并将该混合物用EtOAc(40mL)进行萃取。将有机层用1N HCl和盐水进行洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到油状物形式的(4-环丙基-3-羟基-苯基)-乙酸甲酯16(0.42g，定量的)：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.00(d，J＝7.6Hz，1H)，6.79(d，J＝1.6Hz，1H)，6.75(dd，J＝1.6，7.6Hz，1H)，3.69(s，3H)，3.55(s，2H)，1.79(m，1H)，0.95(m，2H)，0.63(m，2H)。MS计算值C12H15O3(M+H+)207.1，实测值207.0。
Figure A20068004149600411
中间体17：(2-环丙基-3-羟基-苯基)-乙酸甲酯。
按照中间体16的方法，只是用溴化物13代替溴化物12，制得澄清液体形式的标题化合物：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.12(t，J＝1.6Hz，1H)，6.82(dd，J＝1.2，8.4Hz，1H)，6.78(dd，J＝1.2，7.6Hz，1H)，3.86(s，2H)，3.70(s，3H)，1.62(m，1H)，1.10(m，2H)，0.63(m，2H)。MS计算值C12H15O3(M+H+)207.1，实测值207.0。
Figure A20068004149600412
中间体20：(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯。
步骤A：将(2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(66.03g，340mmol)溶解于二氯乙烷(400mL)中。加入氯化铝(100.02g，750mmol)并将该浅褐色混合物在室温下搅拌10分钟。用加料漏斗向其中滴加乙酰氯(35mL，493mmol)。调节加入速率以维持相对缓慢的氯化氢排放。使所得的深褐色溶液冷却至室温，然后将其倾倒到300g碎冰上。将该混合物用DCM(300mL)稀释并依次用水、饱和NaHCO3溶液、水、饱和NH4Cl溶液和盐水进行洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到褐色油状物形式的18，其固化为结晶性物质：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.79(d，J＝2.0Hz，1H)，7.77(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，6.69(d，J＝8.4Hz，1H)，4.71(s，2H)，4.26(q，J＝7.2Hz，2H)，2.54(s，3H)，2.32(s，2H)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤B：将(4-乙酰基-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯18(76.5g，324mmol)、77％mCPBA(100.3g，407mmol)和p-TsOH(13g，68mmol)在二氯乙烷(450mL)中加热至50℃达30小时。然后，将该反应混合物用1M KI(2x500mL)和NaHSO3(2x500mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到褐色糖浆形式的19。
步骤C：将(4-乙酰氧基-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯19(得自上面的步骤B)在无水MeOH(400mL)中的溶液与0.5M NaOMe在MeOH中的溶液(650mL，325mmol)合并并将其在室温下搅拌2小时。将该溶液用1M HCl中和并用H2O(2x500mL)对其进行洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到浅褐色固体形式的20：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.58(d，J＝2.8Hz，1H)，6.54(d，J＝8.4Hz)，6.50(dd，J＝2.8，8.4Hz，1H)，4.7(br.s，1H)，4.54(s，2H)，3.73(s，3H)，2.17(s，3H)。MS计算值C10H13O4(M+H+)197.1，实测值197.4。
Figure A20068004149600431
中间体24：(5-环丙基-4-羟基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯。
步骤A：将中间体20(5g，26mmol)溶解于DCM(100mL)中。向其中滴加位于DCM(20mL)中的溴(1.44mL，28mmol)并将其在室温下搅拌2小时。将该混合物用饱和NaHCO3水溶液(2x100mL)和盐水(20mL)进行洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将残余物用EtOAc/己烷重结晶，得到21(5-溴-4-羟基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.01(s，1H)，6.98(s，1H)，5.31(s，1H)，4.74(s，2H)，3.97(s，3H)，2.39(s，3H)；MS计算值C10H12BrO4(M+H+)275.0，实测值297.0(M+Na+)。
步骤B：将((5-溴-4-羟基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯21(25.5mmol)和TBDMSCl(4.23g，28.0mmol)溶解于DCM(100mL)中。加入三乙胺(5.4mL，38.2mmol)和DMAP(311mg，2.5mmol)并将该混合物在室温下搅拌2小时。将该混合物用1N HCl和盐水进行洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，用快速柱色谱对其进行纯化(EtOAc/己烷梯度洗脱)，得到油状物形式的[5-溴-4-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸甲酯22：MS计算值C16H26BrO4Si(M+H+)389.1，实测值389.0。
步骤C：将[5-溴-4-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸甲酯22(2.75g，7.0mmol)、磷酸钾(5.2g，24.5mmol)和环丙基硼酸(0.72g，8.4mmol)溶解于甲苯(80mL)中。加入三环己基膦(157mg，0.7mmol)、醋酸钯(98mg，0.35mmol)和水(4mL)并将该混合物加热至100℃过夜。将该混合物用EtOAc(140mL)稀释并依次用水和盐水进行洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到[4-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-5-环丙基-2-甲基-苯氧基]-乙酸甲酯23粗品，将其直接用于下一步：MS计算值C19H31O4Si(M+H+)351.2，实测值351.2。
步骤D：将[4-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-5-环丙基-2-甲基-苯氧基]-乙酸甲酯23(1.0g，3.1mmol)溶解于THF(30mL)和TBAF(3.7mL，3.7mmol)的混合物中并将其在室温下搅拌90分钟。加入1N HCl(40mL)并将该混合物用EtOAc(40mL)进行萃取。将有机层用1N HCl和盐水进行洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将残余物用己烷进行研磨，从而得到米白色粉末形式的(5-环丙基-4-羟基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯24：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.67(s，1H)，6.50(s，1H)，4.56(s，2H)，3.80(s，3H)，2.22(s，3H)，1.76(m，1H)，0.94(m，2H)，0.59(m，2H)。MS计算值C13H17O4(M+H+)237.1，实测值237.0。
Figure A20068004149600441
中间体25：(4-羟基-苯氧基)-乙酸甲酯。
将(4-羟基-苯氧基)-乙酸(10.98g，65.3mmol)溶解于甲醇(50mL)中。加入催化量的浓硫酸(0.2mL)并将该混合物加热至回流过夜。冷却，用固体NaHCO3和活性炭处理，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到一种白色固体(12.86g，定量的)：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.80(d，J＝9.2Hz，2H)，6.75(d，J＝9.2Hz，2H)，4.58(s，2H)，3.80(s，3H)。MS计算值C9H11O4(M+H+)183.1，实测值183.0。
Figure A20068004149600451
中间体26：(3-环丙基-4-羟基-苯氧基)-乙酸甲酯。
按照中间体24的操作，只是在步骤A中用中间体25代替中间体20，制得透明固体形式的标题化合物：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.77(dd，J＝1.2，7.6Hz，1H)，6.68(m，2H)，4.56(s，2H)，3.80(s，3H)，1.81(m，1H)，0.96(m，2H)，0.64(m，2H)。MS计算值C12H15O4(M+H+)223.1，实测值223.0。
中间体28：2-(4-羟基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯。
步骤A：将4-(苄氧基)苯酚(5.0g，25mmol)溶解于DMF(40mL)中。在将其保持在室温下的同时分批向该溶液中加入NaH(60％分散体，1.1g，27.5mmol)。在将该混悬液在室温下搅拌30分钟后，向其中滴加α-溴代异丁酸甲酯(9.05g，50mmol)。将该混合物在50℃下搅拌3小时，然后将其浓缩。将剩余物用水(200mL)稀释并用EtOAc(3x150mL)进行萃取。将有机层分离出来并用MgSO4对其进行干燥，过滤，浓缩。将该粗品用快速柱色谱进行纯化(二氧化硅，Hex/EtOAc梯度洗脱)，得到澄清的油状物形式的2-(4-苄氧基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯27：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.44-7.33(m，5H)，6.85(m，4H)，5.01(s，2H)，3.78(s，3H)，1.55(s，6H)。MS计算值C18H21O4(M+H+)301.1，实测值301.4。
步骤B：将2-(4-苄氧基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯27(0.5g，1.7mmol)溶解于EtOH(15mL)中。在加入催化量的钯(0)披炭后，对该混合物施加1atm的氢气压力并将其在室温下搅拌5小时。然后，将该混合物用Celite 545过滤，除去溶剂并将剩余物在高真空下干燥，从而得到褐色油状物形式的2-(4-羟基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯28：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.76(d，J＝9.0Hz，2H)，6.69(d，J＝9.0Hz，2H)，3.78(s，3H)，1.53(s，6H)。MS计算值C11H13O4(M+H+)211.1，实测值211.3。
Figure A20068004149600461
中间体31：[2-甲基-4-(2-硫代氨基甲酰基-乙氧基)-苯氧基]-乙酸甲酯。
步骤A：将(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯20(3.0g，15.3mmol)和1，2-二溴乙烷(13.2mL，153mmol)溶解于无水丙酮(100mL)中。加入Cs2CO3(25g，76.5mmol)并将该混合物在回流下加热16小时。将该混合物冷却，过滤，浓缩，用快速柱色谱对其进行纯化(EtOAc/己烷梯度洗脱)，得到白色粉末形式的[4-(2-溴-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸甲酯29：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.70(s，1H)，6.59(m，2H)，4.53(s，2H)，4.15(t，J＝6.4Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.53(t，J＝6.4Hz，2H)，2.20(s，3H)。MS计算值C12H16BrO4(M+H+)303.0，实测值303.0。
步骤B：将[4-(2-溴-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸甲酯29(100mg，0.33mmol)和NaCN(16mg，0.33mmol)溶解于DMSO(3mL)中并将其在室温下搅拌6小时。将该混合物用水(10mL)稀释并用EtOAc(3x10mL)进行萃取。将有机层合并，用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，从而得到[4-(2-氰基-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸甲酯30粗品：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.89(s，1H)，6.58(s，2H)，4.53(s，2H)，4.06(t，J＝6.4Hz，2H)，3.72(s，3H)，2.71(t，J＝6.4Hz，2H)，2.20(s，3H)。MS计算值C13H15NO4(M+H+)250.1，实测值250.1。
步骤C：将[4-(2-氰基-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸甲酯30(236mg，0.95mmol)和硫代乙酰胺(178mg，2.37mmol)溶解于二甲基甲酰胺(0.8mL)中。加入HCl(0.9mL 4N的二噁烷溶液，3.61mmol)并将该混合物在100℃下加热2小时。将该混合物冷却，将其倾倒到饱和NaHCO3溶液(50mL)中并用EtOAc(50mL)对其进行萃取。将有机层用水、然后用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并对其进行蒸发，从而得到红色油状物形式的[2-甲基-4-(2-硫代氨基甲酰基-乙氧基)-苯氧基]-乙酸甲酯31。MS计算值C13H18NO4S(M+H+)284.1，实测值284.1。
Figure A20068004149600471
中间体32：[2-甲基-4-(3-硫代氨基甲酰基-丙氧基)-苯氧基]-乙酸甲酯。
按照中间体31的操作，只是用1，3-二溴丙烷代替1，2-二溴乙烷，制得红色油状物形式的标题化合物：MS计算值C14H20NO4S(M+H+)298.1，实测值298.1。
Figure A20068004149600472
中间体33：[2-甲基-4-(3-硫代氨基甲酰基-丙氧基)-苯氧基]-乙酸甲酯。
按照中间体31的操作，只是用1，4-二溴丁烷代替1，2-二溴乙烷，制得红色油状物形式的标题化合物：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.65(s，1H)，6.56(m，2H)，4.52(s，2H)，3.86(t，J＝6.4Hz，2H)，3.72(s，3H)，2.67(t，J＝7.2Hz，1H)，2.19(s，3H)，1.88(m，2H)，1.75(m，3H)。MS计算值C15H22NO4S(M+H+)312.1，实测值312.1。
Figure A20068004149600481
中间体34：[5-环丙基-2-甲基-4-(2-硫代氨基甲酰基-乙氧基)-苯氧基]-乙酸甲酯。
按照中间体31的操作，只是用(5-环丙基-4-羟基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯24代替(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯20，制得红色油状物形式的标题化合物。MS计算值C16H22NO4S(M+H+)324.1，实测值324.1。
Figure A20068004149600482
中间体35：[3-(2-硫代氨基甲酰基-乙氧基)-苯基]-乙酸甲酯。
按照中间体31的操作，只是用(3-羟基-苯基)-乙酸甲酯11代替(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯20，制得红色油状物形式的标题化合物：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.12(t，J＝8.8Hz，1H)，6.76(m，3H)，4.13(t，J＝6.4Hz，2H)，3.63(s，3H)，3.53(m，3H)，2.76(t，J＝6.4Hz，1H)。MS计算值C12H16NO3S(M+H+)254.1，实测值254.1。
Figure A20068004149600483
中间体36：[4-环丙基-3-(2-硫代氨基甲酰基-乙氧基)-苯基]-乙酸甲酯。
按照中间体31的操作，只是用(4-环丙基-3-羟基-苯基)-乙酸甲酯16代替(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯20，制得红色油状物形式的标题化合物。MS计算值C15H20NO3S(M+H+)294.1，实测值294.1。
Figure A20068004149600491
中间体37：[2-环丙基-3-(2-硫代氨基甲酰基-乙氧基)-苯基]-乙酸甲酯。
按照中间体31的操作，只是用(2-环丙基-3-羟基-苯基)-乙酸甲酯17代替(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯20，制得红色油状物形式的标题化合物。MS计算值C15H20NO3S(M+H+)294.1，实测值294.1。
中间体38：2-甲基-2-[4-(2-硫代氨基甲酰基-乙氧基)-苯氧基]-丙酸甲酯。
按照中间体31的操作，只是用2-(4-羟基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯28代替(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯20，制得红色油状物形式的标题化合物。MS计算值C14H20NO4S(M+H+)298.1，实测值298.1。
中间体40：(2-甲基-4-硫代氨基甲酰基甲氧基-苯氧基)-乙酸甲酯。
步骤A：将(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯20(500mg，2.55mmol)和氯乙腈(0.16mL，2.55mmol)溶解于无水乙腈(10mL)中。加入碳酸铯(1.6g，5.1mmol)并将该混合物在室温下搅拌16小时。将该混合物过滤，浓缩，从而得到无色玻璃状物形式的(4-氰基甲氧基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯39。1H-NMR(400MHz，CDCl3)6.76(s，1H)，6.67(d，J＝8.4Hz，1H)，6.60(d，J＝8.4Hz，1H)，4.62(s，2H)，4.54(s，2H)，3.72(s，3H)，2.21(s，3H)。MS计算值C12H14NO4(M+H+)236.1，实测值236.1。
步骤B：将(4-氰基甲氧基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯39(5.85g，24.8mmol)和硫代乙酰胺(4.76g，63.3mmol)溶解于二甲基甲酰胺(15mL)中。加入HCl(24mL 4N的二噁烷溶液，95mmol)并将该混合物在100℃下加热2小时。将该混合物冷却，将其倾倒到饱和NaHCO3溶液(20mL)中并用EtOAc(50mL)对其进行萃取。将有机层用水、然后用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。将残余物用二氯甲烷进行研磨并对其进行过滤，从而得到米色粉末形式的(2-甲基-4-硫代氨基甲酰基甲氧基-苯氧基)-乙酸甲酯40：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)6.84(d，J＝2.8Hz，1H)，6.78(d，J＝8.8Hz，1H)，6.71(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，4.73(s，2H)，4.67(s，2H)，3.70(s，3H)，2.18(s，3H)。MS计算值C12H15NO4S(M+H+)270.1，实测值270.3。
Figure A20068004149600501
中间体43：(5-溴-2-甲基-4-硫代氨基甲酰基甲氧基-苯氧基)-乙酸甲酯。
步骤A：将(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯20(5g，25.5mmol)溶解于二氯甲烷(100mL)中。向其中加入位于二氯甲烷(20mL)中的溴(1.44mL，28.0mmol)并将该混合物在室温下搅拌3小时。然后，将该混合物用水、饱和NHCO3溶液和亚硫酸氢钠进行洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。将残余物用快速柱色谱进行纯化(EtOAc/己烷梯度洗脱)，得到(5-溴-4-羟基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯41。1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.01(s，1H)，6.98(s，1H)，5.32(br.s，1H)，4.74(s，2H)，3.98(s，3H)，2.39(s，3H)。MS计算值C10H12BrO4(M+H+)275.0，实测值297.0(+Na+)。
步骤B：将(5-溴-4-羟基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯41(3.0g，9.31mmol)和氯乙腈(0.62mL，9.78mmol)溶解于无水乙腈(50mL)中。加入碳酸铯(6.07g，18.62mmol)并将该混合物在室温下搅拌2小时。将该混合物过滤，浓缩，得到(5-溴-4-氰基甲氧基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯42粗品，将其在不进行进一步纯化的情况下用于下一步。MS计算值C12H13BrNO4(M+H+)314.0，实测值313.9。
步骤C：将(5-溴-4-氰基甲氧基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯42(9.3mmol)和硫代乙酰胺(1.75g，23.2mmol)溶解于二甲基甲酰胺(7mL)中。加入HCl(9mL 4N的二噁烷溶液，35.3mmol)并将该混合物在100℃下加热2小时。将该混合物冷却，将其倾倒到饱和NaHCO3溶液(20mL)中并用EtOAc(20mL)对其进行萃取。将有机层用水、然后用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。将残余物用二氯甲烷/己烷重结晶，从而得到米色粉末形式的(5-溴-2-甲基-4-硫代氨基甲酰基甲氧基-苯氧基)-乙酸甲酯43。1H-NMR(400MHz，CDCl3)8.27(s，1H)，7.68(s，1H)，6.91(s，1H)，6.76(s，1H)，4.85(s，2H)，4.61(s，2H)，3.81(s，3H)，2.25(s，3H)。MS计算值C12H15BrNO4S(M+H+)348.0，实测值347.9。
中间体46：(±)-2-乙氧基-3-(4-羟基-苯基)-丙酸乙酯。
步骤A：将4-羟基苯甲醛(7.03g，57.6mmol)溶解于乙腈(60mL)中。在搅拌的同时向其中加入粉状碳酸钾(11.98g，86.7mmol)，然后滴加苄基溴(7mL，59mmol)。将该混合物在氮气下强烈搅拌3小时。过滤，浓缩，得到白色固体形式的4-苄氧基-苯甲醛44(12.4g，定量的)：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝9.89(s，1H)，7.84(d，J＝8.8Hz，2H)，7.40(m，5H)，7.08(d，J＝8.8Hz，2H)，5.16(s，2H)。MS计算值C14H13O2(M+H+)213.1，实测值213.2。
步骤B：将4-苄氧基-苯甲醛44(1.24g，5.84mmol)和乙氧基乙酸乙酯(1.2mL，8.8mmol)溶解于无水THF(30mL)中。加入固体叔-丁醇钾(1.45g，12.9mmol)并将该混合物在氮气下搅拌过夜。将所得的混悬液用Celite 545过滤。将固体用THF充分洗涤。将所合并的有机溶液浓缩，从而得到油状物形式的3-(4-苄氧基-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸乙酯45。将该粗品材料直接用于下一步：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.75(d，J＝8.8Hz，2H)，7.37(m，5H)，6.96(d，J＝8.8Hz，2H)，6.95(s，1H)，5.09(s，2H)，4.29(q，J＝7.2Hz，2H)，3.98(q，J＝7.1Hz，2H)，1.35(m，6H)。MS计算值C20H23O4(M+H+)327.2，实测值327.2。
步骤C：将3-(4-苄氧基-苯基)-2-乙氧基-丙烯酸乙酯45(0.80g，2.45mmol)溶解于乙醇(40mL)中。将该溶液用氮气脱气，然后用催化量5％钯黑披碳(0.28g，0.13mmol)进行处理。将该溶液在60psi氢气下振摇5小时。过滤，浓缩，得到油状物形式的(±)-2-乙氧基-3-(4-羟基-苯基)-丙酸乙酯46。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.10(d，J＝8.4Hz，2H)，6.74(d，J＝8.4Hz，2H)，4.18(q，J＝7.2Hz，2H)，3.97(t，J＝6.9Hz，1H)，3.60(m，1H)，3.36(m，1H)，2.94(d，J＝6.6Hz，2H)，1.23(t，J＝7.2Hz，3H)，1.17(t，J＝7.0Hz，3H)。MS计算值C13H19O4(M+H+)239.1，实测值239.1。
Figure A20068004149600531
中间体47：(±)-2-乙氧基-3-(4-羟基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯。
按照中间体46的操作，只是用4-羟基-2-甲基苯甲醛代替4-羟基苯甲醛，制得澄清油状物形式的标题化合物：MS计算值C14H20NaO4(M+Na+)275.1，实测值275.1。
Figure A20068004149600532
中间体48：(±)-2-乙氧基-3-(4-羟基-2，5-二甲基-苯基)-丙酸乙酯。
按照中间体46的操作，只是用4-羟基-2，5-二甲基苯甲醛代替4-羟基苯甲醛，制得澄清油状物形式的标题化合物：MS计算值C14H20NaO4(M+Na+)275.1，实测值275.2。
Figure A20068004149600533
中间体51：3-(4-羟基-2-甲基-苯基)-丙酸甲酯。
步骤A：将4-溴-3-甲基-苯酚(25.11g，134mmol)溶解于乙腈(125mL)中。在搅拌的同时向其中加入粉状碳酸钾(25.69g，186mmol)，然后滴加苄基溴(17mL，143mmol)。将该混合物在氮气下强烈搅拌6小时。将其用Celite 545塞过滤并对其进行浓缩，得到米白色固体形式的4-苄氧基-1-溴-2-甲基-苯49：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.35(m，6H)，6.87(d，J＝2.8Hz，1H)，6.68(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，5.02(s，2H)，2.36(s，3H)。
步骤B：将4-苄氧基-1-溴-2-甲基-苯49(24.0g，86.6mmol)、三-邻-甲苯基-膦(15.00g，49.3mmol)、乙基二异丙基胺(35mL，212mmol)和丙烯酸甲酯(35mL，388mmol)溶解于丙腈(200mL)中。将该混合物用氩气脱气。加入固体醋酸钯(II)(4.00g，17.8mmol)并将该混合物加热至100℃达18小时。将该混合物冷却并用Celite 545塞对其进行过滤。浓缩并用硅胶进行纯化(0-40％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱)，得到油状物形式的3-(4-苄氧基-2-甲基-苯基)-丙烯酸乙酯50(30.8g，定量的)：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.92(d，J＝15.8Hz，1H)，7.52(d，J＝9.4Hz，1H)，7.39(m，5H)，6.82(m，2H)，6.26(d，J＝15.8Hz，1H)，5.08(s，2H)，3.80(s，3H)，2.42(s，3H)。MS计算值C18H19O3(M+H+)283.2，实测值283.2。
步骤C：将得自上面步骤B的3-(4-苄氧基-2-甲基-苯基)-丙烯酸乙酯50溶解于乙酸乙酯(200mL)和乙醇(20mL)中。将该溶液用氮气脱气，然后用5％钯黑披碳(1.15g，1.08mmol，1mol％)处理。将该溶液在40psi氢气下振摇15小时。过滤，浓缩，得到油状物形式的3-(4-羟基-2-甲基-苯基)-丙酸甲酯：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.98(d，J＝8.1Hz，1H)，6.64(d，J＝2.6Hz，1H)，6.60(dd，J＝8.1，2.6Hz，1H)，4.93(s，1H)，3.68(s，1H)，2.86(t，J＝8.8Hz，2H)，2.55(d，J＝8.8Hz，2H)，2.26(s，3H)。MS计算值C11H14NaO3(M+Na+)217.1，实测值217.1。
Figure A20068004149600541
中间体54：(±)-3-(4-羟基-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯。
步骤A：将4-溴苯酚(3.55g，20.5mmol)溶解于乙腈(50mL)中。在搅拌的同时向其中加入粉状碳酸钾(3.86g，27.9mmol)，然后滴加苄基溴(2.4mL，20.2mmol)。将该混合物在氮气下强烈搅拌6小时。过滤，浓缩，得到油状物形式的4-苄氧基-溴苯52(5.52g，定量的)，其缓慢固化：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.37(m，7H)，6.87(m，2H)，5.07(s，2H)。
步骤B：将4-苄氧基-溴苯52(1.30g，5.2mmol)、三-邻-甲苯基-膦(0.98g，3.2mmol)、乙基二异丙基胺(2mL，12.1mmol)和甲基丙烯酸甲酯(2.20mL，20.7mmol)溶解于丙腈(100mL)中。将该混合物用氩气脱气。加入固体醋酸钯(II)(0.26g，1.2mmol)并将该混合物加热至100℃达18小时。将该混合物冷却并将其用Celite 545塞进行过滤。浓缩并用硅胶进行纯化(10-60％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱)，得到油状物形式的异构烯烃53的1∶1的混合物。将该混合物直接用于下一步骤：MS计算值C18H19O3(M+H+)283.1，实测值283.1。
步骤C：将得自上面步骤B的1∶1的烯烃混合物53溶解于乙酸乙酯(50mL)和乙醇(10mL)中。将该溶液用氮气脱气，然后用催化量5％钯黑披碳(0.50g，7mol％)处理。将该溶液在60psi氢气下振摇15小时。过滤，浓缩，得到油状物形式的(±)-3-(4-羟基-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯54：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.01(d，J＝8.6Hz，2H)，6.74(d，J＝8.6Hz，2H)，3.63(s，3H)，2.94(dd，J＝13.1，6.7Hz，1H)，2.69(dqd，J＝7.4，6.8，6.7Hz，1H)，2.60(dd，J＝13.1，7.4Hz，1H)，1.14(d，J＝6.8Hz，3H)。MS计算值C11H14NaO3(M+Na+)217.1，实测值217.1。
Figure A20068004149600551
中间体55：(±)-3-(4-羟基-苯基)-丁酸甲酯。
按照中间体54的操作，只是在步骤B中用巴豆酸甲酯代替甲基丙烯酸甲酯，制得澄清液体形式的标题化合物：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.08(d，J＝8.9Hz，2H)，6.75(d，J＝8.6Hz，2H)，4.91(s，1H)，3.62(s，3H)，3.22(m，1H)，2.55(m，2H)，1.27(d，J＝7.0Hz，3H)。MS计算值C11H14NaO3(M+Na+)217.1，实测值217.1。
中间体60：3-(2-环丙基-5-羟基-苯基)-丙酸甲酯。
步骤A：将3-(3-羟基-苯基)-丙酸(24.88g，149.7mmol)溶解于甲醇(50mL)中。在强烈搅拌的情况下向其中滴加亚硫酰氯(5mL，68.7mmol)。将该混合物在60℃下搅拌3小时。将其冷却，浓缩，得到油状物形式的3-(3-羟基-苯基)-丙酸甲酯56(29.26g，定量的)：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.15(dd，J＝8.4，7.6Hz，1H)，6.75(d，J＝7.6Hz，1H)，6.69(m，2H)，3.68(s，3H)，2.90(t，J＝7.6Hz，2H)，2.63(t，J＝7.6Hz，2H)。
步骤B：将3-(3-羟基-苯基)-丙酸甲酯56(3.16g，17.5mmol)溶解于DCM(40mL)中。向其中加入粉状碳酸钙(2.27g，22.7mmol)。在将该溶液强烈搅拌的同时，滴加溴(0.90mL，17.6mmol)在DCM(30mL)中的溶液。在完全加入后，将该混悬液用0.2g位于水(5mL)中的亚硫酸氢钠进行处理。将有机层用MgSO4干燥，过滤，浓缩，从而得到无色油状物形式的3-(2-溴-5-羟基-苯基)-丙酸甲酯57。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.36(d，J＝8.6Hz，1H)，6.76(d，J＝3.0Hz，1H)，6.60(dd，J＝8.6，3.0Hz，1H)，5.46(s，1H)，3.69(s，3H)，3.00(t，J＝7.9Hz，2H)，2.65(t，J＝7.9Hz，2H)。
步骤C：将3-(2-溴-5-羟基-苯基)-丙酸甲酯57(4.45g，17.2mmol)溶解于DCM(80mL)中。加入咪唑(1.45g，21.3mmol)并将该混合物在室温下搅拌至其变为均相。加入叔-丁基二甲基氯硅烷(2.66g，17.7mmol)并将该混合物在室温下搅拌18小时。用水洗涤，用MgSO4干燥并将其浓缩，得到油状物形式的3-[2-溴-5-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-丙酸甲酯58：1H-NMR(400MHz，CDCl3)(存在两种主要的旋转异构体；给出的数据是含量最多的异构体的数据)δ＝7.35(d，J＝8.6Hz，1H)，6.74(d，J＝2.9Hz，1H)，6.58(dd，J＝8.6，2.9Hz，1H)，3.69(s，3H)，2.99(t，J＝8.2Hz，2H)，2.63(t，J＝8.2Hz，2H)，0.97(s，9H)，0.18(s，6H)。MS计算值C16H26BrO3Si(M+H+)373.1，实测值373.1。
步骤D：将3-[2-溴-5-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-丙酸甲酯58(5.74g，15.4mmol)溶解于甲苯(165mL)中。加入环丙基硼酸(2.22g，25.8mmol)、磷酸钾(11.71g，55.2mtnol)、三环己基-膦(1.81g，6.5mmol)，然后加入水(10mL)。将该混合物用氩气脱气。加入醋酸钯(II)(0.70g，3.1mmol)。将该混合物加热至95℃达3.5小时。冷却，将有机层分离出来，用MgSO4干燥并对其进行浓缩，然后用硅胶色谱进行处理(0-25％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱)，得到油状物形式的3-[5-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-环丙基-苯基]-丙酸甲酯59：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.84(d，J＝8.3Hz，1H)，6.63(d，J＝2.5Hz，1H)，6.59(dd，J＝8.3，2.5Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.08(t，J＝7.8Hz，2H)，2.64(t，J＝7.8Hz，2H)，1.83(m，1H)，0.97(s，9H)，0.88(m，2H)，0.58(m，2H)，0.16(s，6H)。MS计算值C19H31O3Si(M+H+)335.2，实测值335.2。
步骤E：将3-[5-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-环丙基-苯基]-丙酸甲酯59(2.87g，8.6mmol)溶解于THF(30mL)中。加入1M的氟化四-(正-丁基)铵在THF中的溶液(10mL，10mmol)。将该混合物在室温下搅拌4小时。将其浓缩至干燥并用硅胶色谱进行纯化(10-60％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱)，得到3-(2-[环丙基-5-羟基-苯基)-丙酸甲酯60：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.87(d，J＝8.3Hz，1H)，6.65(d，J＝2.7Hz，1H)，6.60(dd，J＝8.3，2.7Hz，1H)，4.96(s，1H)，3.70(s，3H)，3.09(t，J＝7.8Hz，2H)，2.65(t，J＝7.8Hz，2H)，1.82(m，1H)，0.88(m，2H)，0.58(m，2H)。MS计算值C13H17O3(M+H+)221.1，实测值221.1
Figure A20068004149600581
中间体64：3-(5-环丙基-4-羟基-2-甲基-苯基)-丙酸甲酯。
步骤A：将3-(4-羟基-2-甲基-苯基)-丙酸甲酯51(2.50g，12.9tnmol)溶解于DCM(60mL)中并将其冷却至0℃。加入粉状碳酸钙(2.27g，22.7mmol)。在将该溶液强烈搅拌的同时，向其中滴加溴(0.90mL，17.6mmol)在DCM(20mL)中的溶液。在完全加入后，将该混悬液加温至室温并用0.2g亚硫酸氢钠和5mL水对其进行处理，然后将其用MgSO4干燥，过滤，浓缩，从而得到无色油状物形式的3-(5-溴-4-羟基-2-甲基-苯基)-丙酸甲酯61(3.67g，定量的)，其缓慢固化。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.21(s，1H)，6.82(s，1H)，5.30(s，1H)，3.69(s，3H)，2.85(t，J＝7.5Hz，2H)，2.54(t，J＝7.5Hz，2H)，2.24(s，3H)。
步骤B：将3-(5-溴-4-羟基-2-甲基-苯基)-丙酸甲酯61(得自上面的步骤A)溶解于DCM(45mL)中。加入咪唑(1.12g，16.5mmol)并将该混合物在室温下搅拌至其变为均相。加入叔-丁基二甲基氯硅烷(2.10g，13.9mmol)并将该混合物在室温下搅拌18小时。用水洗涤，将有机相用MgSO4进行干燥，浓缩，得到油状物形式的3-[5-溴-4-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-甲基-苯基]-丙酸甲酯62：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.25(s，1H)，6.65(s，1H)，3.68(s，3H)，2.83(t，J＝7.6Hz，2H)，2.54(t，J＝7.6Hz，2H)，2.21(s，3H)，1.03(s，9H)，0.23(s，6H)。
步骤C：将3-[5-溴-4-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-甲基-苯基]-丙酸甲酯62(4.67g，12.1mmol)溶解于甲苯(70mL)中。加入环丙基硼酸(1.95g，22.7mmol)、磷酸钾(9.15g，43.1mmol)和三环己基-膦(1.44g，5.13mmol)，然后加入水(10mL)。将该混合物用氩气脱气。加入醋酸钯(II)(0.55g，2.45mmol)。将该混合物加热至95℃达3.5小时。冷却，将有机层分离出来，用MgSO4干燥并对其进行浓缩，然后用硅胶色谱进行处理(0-20％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱)，得到油状物形式的3-[4-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-5-环丙基-2-甲基-苯基]-丙酸甲酯63：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.56(s，1H)，6.54(s，1H)，3.67(s，3H)，2.81(t，J＝7.7Hz，2H)，2.51(t，J＝7.7Hz，2H)，2.21(s，3H)，1.76(m，1H)，1.01(s，9H)，0.85(m，2H)，0.57(m，2H)，0.22(s，6H)。MS计算值C20H33O3Si(M+H+)349.2，实测值349.2。
步骤D：将3-[4-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-5-环丙基-2-甲基-苯基]-丙酸甲酯63(4.23g，12.1mmol)溶解于THF(60mL)中。加入1M的氟化四-(正-丁基)铵在THF中的溶液(18mL，18mmol)。将该混合物在室温下搅拌4小时。将其浓缩至干燥并用硅胶色谱进行纯化(10-30％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱)，得到3-(5-环丙基-4-羟基-2-甲基-苯基)-丙酸甲酯64：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.84(s，1H)，6.67(s，1H)，5.30(s，1H)，3.68(s，3H)，2.84(t，J＝7.7Hz，2H)，2.53(t，J＝7.7Hz，2H)，2.24(s，3H)，1.74(m，1H)，0.93(m，2H)，0.60(m，2H)。MS计算值C14H19O3(M+H+)235.1，实测值235.1。
Figure A20068004149600601
中间体69：3-(2-环丙基-3-羟基-苯基)-丙酸甲酯。
步骤A：将N-溴琥珀酰亚胺(7.56g，42.5mmol)混悬于DCM(50mL)中。向其中一次性加入叔-丁基胺(5mL，47.5mmol)。在45分钟后，将白色沉淀滤出并将澄清的滤液直接使用。将3-(3-羟基-苯基)-丙酸甲酯(7.56g，42mmol)溶解于DCM(25mL)中并将其冷却至-78℃。在搅拌的情况下滴加上面制得的澄清的滤液。在30分钟后，将该混合物加温并浓缩，从而得到65和66的混合物。用DCM研磨，产生二溴化副产物的沉淀，将其滤出。用硅胶色谱对滤液进行纯化(10-100％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到3-(2-溴-3-羟基-苯基)-丙酸甲酯65和3-(4-溴-3-羟基-苯基)-丙酸甲酯66。65：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.14(t，J＝7.8Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.2，1.4Hz，1H)，6.82(dd，J＝7.4，1.4Hz，1H)，5.68(s，1H)，3.69(s，3H)，3.07(t，J＝8.0Hz，2H)，2.65(t，J＝8.0Hz，2H)。66：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.35(d，J＝8.4Hz，1H)，6.87(d，J＝2.0Hz，1H)，6.66(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，5.45(s，1H)，3.67(s，3H)，2.88(t，J＝7.6Hz，2H)，2.61(t，J＝7.6Hz，2H)
步骤B：将3-(2-溴-3-羟基-苯基)-丙酸甲酯65(0.86g，3.32mmol)溶解于DCM(15mL)中。加入咪唑(0.36g，5.3mmol)并将该混合物在室温下搅拌至其变为均相。加入叔-丁基二甲基-氯硅烷(0.55g，3.6mmol)并将该混合物在室温下搅拌18小时。用水洗涤，用MgSO4干燥并将其浓缩，得到油状物形式的3-[2-溴-3-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-丙酸甲酯67：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.07(t，J＝7.6Hz，1H)，6.83(dd，J＝7.6，1.2Hz，1H)，6.28(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，3.67(s，3H)，3.06(t，J＝7.6Hz，2H)，2.63(t，J＝7.6Hz，2H)，1.03(s，9H)，0.34(s，6H)。MS计算值C16H26BrO3Si(M+H+)373.1，实测值372.6。
步骤C：将3-[2-溴-3-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-丙酸甲酯67(1.18g，3.16mmol)溶解于甲苯(25mL)中。加入环丙基硼酸(0.55g，6.4mmol)、磷酸钾(2.60g，12.2mmol)和三环己基-膦(0.38g，1.36mmol)，然后加入水(5mL)。将该混合物用氩气脱气。加入醋酸钯(II)(0.16g，0.71mmol)并将该混合物加热至95℃达4小时。冷却，将有机层分离出来，用MgSO4干燥并对其进行浓缩，然后用硅胶色谱进行处理(0-30％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱)，得到油状物形式的3-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-环丙基-苯基]-丙酸甲酯68：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.01(t，J＝7.8Hz，1H)，6.75(d，J＝7.6Hz，1H)，6.64(d，J＝8.0，Hz，1H)，3.68(s，3H)，3.17(t，J＝7.9Hz，2H)，2.63(t，J＝7.9Hz，2H)，1.54(m，1H)，1.03(s，9H)，0.96(m，2H)，0.62(m，2H)，0.34(s，6H)。MS计算值C19H31O3Si(M+H+)335.2，实测值335.2。
步骤D：将3-[3-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-环丙基-苯基]-丙酸甲酯68(0.72g，2.2mmol)溶解于THF(3mL)中。加入1M的氟化四-(正-丁基)铵在THF中的溶液(4mL，4mmol)并将该混合物在室温下搅拌18小时。将其浓缩至干燥并用硅胶色谱进行纯化(5-50％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱)，得到3-(2-环丙基-3-羟基-苯基)-丙酸甲酯69：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.09(t，J＝7.9Hz，1H)，6.76(dd，J＝8.1，0.9Hz，1H)，6.72(d，J＝7.6Hz，1H)，5.93(s，1H)，3.69(s，3H)，3.15(t，J＝7.8Hz，2H)，2.63(t，J＝7.8Hz，2H)，1.59(m，1H)，1.14(m，2H)，0.65(m，2H)。MS计算值C13H17O3(M+H+)221.1，实测值221.1。
Figure A20068004149600621
中间体70：3-(4-环丙基-3-羟基-苯基)-丙酸甲酯。
按照中间体69的操作，只是在步骤B中用中间体66代替中间体65，制得澄清油状物形式的标题化合物：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.99(d，J＝7.7Hz，1H)，6.71(d，J＝1.5Hz，1H)，6.69(dd，J＝7.7，1.5Hz，1H)，5.47(s，1H)，3.67(s，3H)，2.88(t，J＝7.6Hz，2H)，2.61(t，J＝7.6Hz，2H)，1.76(m，1H)，0.94(m，2H)，0.62(m，2H)。MS计算值C13H17O3(M+H+)221.1，实测值221.1。
Figure A20068004149600622
中间体76：2-(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯。
步骤A：将4-苄氧基-苯酚(32.04g，160mmol)溶解于DCM(550mL)和甲醇(20mL)中。将粉状碳酸钙(21.83g，218mmol)混悬于该溶液中。在强烈搅拌的情况下，滴加溴(8.30mL，162mmol)在DCM(50mL)中的溶液。在完全加入后，将该混悬液在室温下搅拌30分钟，然后将固体滤出。将滤液用固体NaHCO3和MgSO4干燥，然后将其过滤，浓缩，从而得到一种油状物。将其用***/石油醚在-20℃下重结晶，得到无色油状物形式的4-苄氧基-2-溴-苯酚71，其缓慢固化：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.38(m，5H)，7.10(d，J＝2.8Hz，1H)，6.94(d，J＝8.9Hz，1H)，6.87(dd，J＝8.9，2.8Hz，1H)，4.99(s，2H)。
步骤B：将4-苄氧基-2-溴-苯酚71(43.6g，156mmol)溶解于DCM(400mL)中。加入咪唑(14.9g，219mmol)并将该混合物在室温下搅拌至其变为均相。加入叔-丁基二甲基氯硅烷(23.6g，156.6mmol)并将该混合物在室温下搅拌18小时。用水洗涤，用MgSO4干燥并将其浓缩，得到油状物形式的(4-苄氧基-2-溴-苯氧基)-叔-丁基-二甲基-硅烷72：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.40(m，5H)，7.10(s，1H)，6.79(s，2H)，4.98(s，2H)，1.03(a，9H)，0.22(s，6H)。
步骤C：将(4-苄氧基-2-溴-苯氧基)-叔-丁基-二甲基-硅烷72(10.05g，25.6mmol)溶解于二甲基甲酰胺(45mL)中。将该混合物用氩气脱气。加入二氯二(三苯膦基)钯(II)(3.49g，4.97mmol)，然后加入四甲基锡(5.0mL，36.3mmol)。将该混合物加热至100℃达3小时，其后，其变为均相。将其冷却，浓缩，并用硅胶色谱对其进行纯化(0-50％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱)，得到白色固体形式的(4-苄氧基-2-甲基-苯氧基)-叔-丁基-二甲基-硅烷73：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.42(m，2H)，7.37(m，2H)，7.31(m，1H)，6.79(d，J＝2.2Hz，1H)，6.67(m，2H)，4.99(s，2H)，2.18(s，3H)，1.01(s，9H)，0.18(s，6H)。MS计算值C20H29O2Si(M+H+)329.2，实测值329.2。
步骤D：将(4-苄氧基-2-甲基-苯氧基)-叔-丁基-二甲基-硅烷73(5.03g，15.3mmol)溶解于THF(30mL)中。加入1M的氟化四-(正-丁基)铵在THF中的溶液(18mL，18mmol)。然后，将该混合物在室温下搅拌4小时。将其浓缩至干燥并用硅胶色谱进行纯化(10-30％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱)，得到4-苄氧基-2-甲基-苯酚74：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.42(m，4H)，7.31(m，1H)，6.78(s，1H)，6.69(s，2H)，4.99(s，2H)，2.27(s，3H)。
步骤E：将4-苄氧基-2-甲基-苯酚74(3.06g，14.3mmol)溶解于乙腈(60mL)中。向强烈进行搅拌的该溶液中加入粉状碳酸铯(8.71g，26.7mmol)。加入2-溴-2-甲基-丙酸甲酯(2.20mL，17.0mmol)并将该混合物在60℃下搅拌6小时。过滤，浓缩，得到油状物形式的2-(4-苄氧基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯75(5.11g，定量的)：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.37(m，5H)，6.80(d，J＝2.4Hz，1H)，6.65(d，J＝2.8Hz，1H)，6.64(s，1H)，4.98(s，2H)，3.80(s，3H)，2.21(s，3H)，1.54(s，6H)。MS计算值C19H22NaO4(M+Na+)337.2，实测值337.2。
步骤F：将2-(4-苄氧基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯75(5.11g，14.3mmol)溶解于乙醇(120mL)中。将该溶液用氮气脱气，然后用催化量的5％钯黑披碳(1.50g，4mol％)处理。将该溶液在60psi氢气下振摇15小时。过滤，浓缩，得到一种油状物。用硅胶色谱进行处理(己烷至60％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到油状物形式的2-(4-羟基-2-甲基7苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯76(3.42g，定量的)：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.64(d，J＝3.0Hz，1H)，6.59(d，J＝8.7Hz，1H)，6.51(dd，J＝8.7，3.1Hz，1H)，4.62(s，1H)，3.80(s，3H)，2.19(s，3H)，1.53(s，6H)。MS计算值C12H16NaO4(M+Na+)247.1，实测值247.1。
中间体77：2-(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯。
将2-甲基-氢醌(1.01g，8.13mmol)溶解于乙腈(15mL)中。向强烈搅拌的该溶液中加入粉状碳酸铯(2.86g，8.78mmol)。向其中滴加溶解于乙腈(5mL)中的2-溴-2-甲基-丙酸甲酯(1.10mL，8.50mmol)。将该混合物在室温下搅拌6小时。过滤，浓缩，然后用硅胶色谱进行纯化(10-70％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱)，得到油状物形式的2-(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯77：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.61(m，3H)，4.53(s，1H)，3.73(s，3H)，2.19(s，3H)，1.53(s，6H)。用NOESY实验确认其结构(在1.53ppm处的共振具有中等强度的阳性nOe，在约6.61ppm处有芳族信号，在2.19ppm下没有观察到甲基的nOe)。MS计算值C13H17O4(M+H+)225.1，实测值225.1。
Figure A20068004149600651
中间体78：2-(4-羟基-2，3-二甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯。
按照中间体77的操作，只是用适宜的氢醌进行替代，制得澄清液体形式的标题化合物：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.50(s，2H)，4.55(s，1H)，2.05(s，3H)，2.04(s，3H)，1.52(s，6H)。MS计算值C13H18NaO4(M+Na+)261.1，实测值261.1。
Figure A20068004149600652
中间体80：2-(4-羟基-2，5-二甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯。
步骤A：将2，5-二甲基醌(5.41g，39.7mmol)混悬于***(70mL)中。加入水(100mL)，然后加入固体连二亚硫酸钠(20.30g，116.6mmol)。将所得的混合物强烈振摇。最初的黄色混合物变为深红色，然后变为无色。将有机层分离出来，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并将其浓缩，得到白色固体形式的2，5-二甲基氢醌79：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.32(s，2H)，6.45(s，2H)，1.99(s，6H)。
步骤B：将2，5-二甲基氢醌79(3.73g，27mmol)溶解于二甲基甲酰胺(20mL)和乙腈(60mL)中。向强烈搅拌的该溶液中加入粉状碳酸铯(9.16g，28.1g)，然后加入2-溴-2-甲基-丙酸甲酯(3.50mL，27.0tnmol)。将该混合物在75℃下搅拌18小时。过滤，浓缩，然后用硅胶色谱进行纯化(5-30％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱)，得到油状物形式的2-(4-羟基-2，5-二甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯80。由该色谱法还获得了回收的氢醌79。80：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.57(s，1H)，6.50(s，1H)，4.44(s，1H)，2.15(s，3H)，2.14(s，3H)，1.52(s，6H)。MS计算值C13H18NaO4(M+Na+)261.1，实测值261.1。
Figure A20068004149600661
中间体81：(4-羟基-2，5-二甲基-苯氧基)-乙酸甲酯。
按照中间体80的操作，只是用适宜的溴代乙酸酯进行替代，制得透明玻璃状物形式的标题化合物：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.60(s，1H)，6.53(s，1H)，4.58(s，2H)，3.80(s，3H)，2.22(s，3H)，2.19(s，3H)。
Figure A20068004149600662
中间体84：2-(4-巯基-2，5-二甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯。
步骤A：将2，5-二甲基苯酚(10.04g，82.2mmol)溶解于甲醇(40mL)中。加入硫氰酸钠(15.87g，195.8mmol)和溴化钠(7.37g，71.6mmol)并将该混合物在0℃下进行搅拌。在强烈搅拌的同时向其中滴加溶解于甲醇(40mL)中的溴(4.50mL，87.6mmol)。在完全加入时，将该混合物在50℃下搅拌1小时。将该混合物冷却，浓缩。将残余物吸收于乙酸乙酯中，过滤。将滤液用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并对其进行浓缩，得到油状物形式的2，5-二甲基-4-氰硫基-苯酚82，其在高真空下干燥时固化：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.38(s，1H)，6.73(s，1H)，5.22(s，1H)，2.45(s，3H)，2.21(s，3H)。
步骤B：将2，5-二甲基-4-氰硫基-苯酚82(5.75g，32.1mmol)溶解于乙腈(25mL)中。加入粉状碳酸铯(15.32g，47.0mmol)。然后，加入2-溴-2-甲基-丙酸甲酯(4.50mL，34.8mmol)并将该混合物在60℃下搅拌18小时。过滤，浓缩，然后用硅胶色谱进行处理(0-50％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到油状物形式的2-(2，5-二甲基-4-氰硫基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯83：1H-NMR(400MHz，CDCl3)(存在旋转异构体；给出的数据是含量最高的异构体的数据)δ＝7.39(s，1H)，6.50(s，1H)，3.78(s，3H)72.42(s，3H)，2.20(s，3H)，1.62(s，6H)。MS计算值C14H17NNaO3S(M+Na+)302.1，实测值302.1。
步骤C：将2-(2，5-二甲基-4-氰硫基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯83(3.88g，13.9mmol)溶解于甲醇(50mL)中。加入磷酸二氢钾(0.23g，1.69mmol)、水(6mL)和二硫苏糖醇(2.80g，18.2mmol)并将该混合物在回流下搅拌3小时。在冷却和浓缩后，将残余物吸收于乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，得到一种油状物。用硅胶色谱进行纯化(0-65％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到无色油状物形式的2-(4-巯基-2，5-二甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯84：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.09(s，1H)，6.47(s，1H)，3.79(s，1H)，3.10(s，1H)，2.24(s，3H)，2.15(s，3H)，1.56(s，6H)。
Figure A20068004149600671
中间体85：(4-巯基-2，5-二甲基-苯氧基)-乙酸甲酯。
按照中间体84的操作，只是用适宜的溴代乙酸酯进行替代，制得澄清液体形式的标题化合物：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.11(s，1H)，6.53(s，1H)，4.61(s，2H)，3.80(s，3H)，3.11(s，1H)，2.30(s，3H)，2.21(s，3H)。
Figure A20068004149600681
中间体86：(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-乙酸甲酯。
将(4-乙酰氧基-3-甲氧基-苯基)-乙酸(2.0g，8.9mmol)溶解于甲醇(15mL)中。在强烈搅拌的情况下滴加亚硫酰氯(1.5mL，20.6mmol)。将该混合物在50℃下搅拌过夜。冷却，浓缩，得到油状物形式的(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-乙酸甲酯86(1.8g，定量的)：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.86(d，J＝8.0Hz，1H)，6.80(d，J＝1.7Hz，1H)，6.76(dd，J＝8.0，1.8Hz，1H)，5.10(br.s，1H)，3.88(s，3H)，3.69(s，3H)，3.55(s，2H)。
Figure A20068004149600682
中间体87：(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-乙酸甲酯。
将(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-乙酸(5.0g，27.4mmol)溶解于甲醇(30mL)中。在强烈搅拌的情况下滴加亚硫酰氯(2.0mL，27.5mmol)。将该混合物在50℃下搅拌过夜。冷却，浓缩，得到油状物形式的(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-乙酸甲酯87：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.86(d，J＝2.0Hz，1H)，6.80(d，J＝8.2Hz，1H)，6.75(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.68(s，3H)，3.53(s，2H)。
Figure A20068004149600691
中间体89：2-(4-羟基-2，5-二甲基-苯硫基)-2-甲基-丙酸甲酯。
步骤A：将2，5-二甲基-4-氰硫基-苯酚82(1.50g，8.4mmol)溶解于甲醇(30mL)中。加入磷酸二氢钾(0.32g，2.35mmol)、水(4mL)和二硫苏糖醇(2.17g，14.1mmol)并将该混合物在回流下搅拌3小时。在冷却和浓缩后，将残余物吸收于乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，得到一种油状物。用硅胶色谱进行纯化(0-65％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到无色蜡状物形式的4-巯基-2，5-二甲基-苯酚88：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.10(s，1H)，6.63(s，1H)，4.81(s，1H)，3.08(s，1H)，2.28(s，3H)，2.17(s，3H)。MS计算值C8H11O2S(M+H+)155.1，实测值155.0。
步骤B：将4-巯基-2，5-二甲基-苯酚88(0.44g，2.85mmol)溶解于乙腈(5mL)中。加入粉状碳酸铯(1.55g，4.8mmol)。然后，加入2-溴-2-甲基-丙酸甲酯(0.350mL，2.7mmol)并将该混合物在25℃下搅拌3小时。过滤，浓缩，然后用硅胶色谱进行处理(10-50％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到蜡状物形式的2-(4-羟基-2，5-二甲基-苯硫基)-2-甲基-丙酸甲酯89：1H-NMR (400MHz，CDCl3)δ＝7.17(s，1H)，6.66(s，1H)，4.94(s，1H)，3.67(s，3H)，2.36(s，3H)，2.18(s，3H)，1.46(s，6H)。MS计算值C13H19O3S(M+Na+)255.1，实测值255.1。
Figure A20068004149600701
中间体95：3-(4-羟基-2，5-二甲基-苯基)-2，2-二甲基-丙酸甲酯。
步骤A：将4-甲氧基-2，5-二甲基-苯甲醛(1.24g，7.55mmol)溶解于无水二氯甲烷(12mL)中。在搅拌的情况下向其中滴加三溴化硼(1.75g，18.5mmol)。开始形成一种黄褐色沉淀。将该混悬液在室温下搅拌5天。将该均相的混合物倾倒到150g冰上。在冰熔化后，通过过滤分离出固态的苯酚90并将其干燥(1.28g，定量的)。1H-NMR(400MHz，dmso-d6)δ＝10.40(s，1H)，9.98(s，1H)，7.54(s，1H)，6.68(s，1H)，3.36(s，1H)，2.49(s，3H)，2.13(s，3H)。
步骤B：将4-羟基-2，5-二甲基-苯甲醛90(30.56g，0.2mol)溶解于乙腈(150mL)中。加入苄基溴(24mL，0.2mol)，然后加入粉状碳酸钾(36.92g，0.27mol)。将该混合物在60℃下搅拌18小时。冷却，浓缩，然后用硅胶色谱进行处理(0-20％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到无色油状物形式的4-苄氧基-2，5-二甲基-苯甲醛91。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝10.13(s，1H)，7.61(s，1H)，7.43(m，5H)，6.72(s，1H)，5.15(s，2H)，2.63(s，3H)，2.28(s，3H)。MS计算值C16H17O2(M+H+)241.1，实测值241.1。
步骤C：将4-苄氧基-2，5-二甲基-苯甲醛91(4.77g，20mmol)溶解于***(30mL)中。一次性加入硼氢化钠(1.0g，27mmol)，然后加入5mL无水乙醇。将该混合物在室温下强烈搅拌3小时，然后将其小心倾倒到100mL1N含水HCl上。用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤，然后将其浓缩，得到柔软固体形式的(4-苄氧基-2，5-二甲基-苯基)-甲醇92。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.39(m，5H)，7.11(s，1H)，6.73(s，1H)，5.07(s，2H)，4.61(s，2H)，2.35(s，3H)，2.25(s，3H)。
步骤D：将(4-苄氧基-2，5-二甲基-苯基)-甲醇92(4.79g，19.7mmol)和乙基二异丙基胺(6.0mL，34.4mmol)溶解于二氯甲烷(80mL)中。一次性加入乙酸酐(2.5mL，26.4mmol)并将该混合物在室温下搅拌18小时。用1NHCl、水、饱和NaHCO3水溶液、饱和NH4Cl水溶液和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥并将其浓缩，得到油状物形式的乙酸4-苄氧基-2，5-二甲基-苄基酯93(4.93g，定量的)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.39(m，5H)，7.11(s，1H)，6.73(s，1H)，5.07(s，2H)，5.04(s，2H)，2.32(s，3H)，2.24(s，3H)，2.07(s，3H)。
步骤E：将乙酸4-苄氧基-2，5-二甲基-苄基酯93(0.56g，2mmol)溶解于无水二氯甲烷(5mL)中。加入(1-甲氧基-2-甲基-丙烯氧基)-三甲基硅烷(1mL，5mmol)和高氯酸镁(0.09g，0.4mmol)并将该混悬液搅拌过夜。过滤，用硅胶色谱进行纯化(0-30％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到油状物形式的3-(4-苄氧基-2，5-二甲基-苯基)-2，2-二甲基-丙酸甲酯94。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.37(m，5H)，6.81(s，1H)，6.67(s，1H)，5.02(s，2H)，2.82(s，3H)，2.25(s，3H)，2.20(s，3H)，1.18(s，6H)。
步骤F：将3-(4-苄氧基-2，5-二甲基-苯基)-2，2-二甲基-丙酸甲酯94(0.45g，1.4mmol)溶解于乙醇(20mL)中。加入钯黑披碳(5％；0.16g，5mol％)并将该混合物在1atm氢气下强烈搅拌18小时。过滤，浓缩，得到油状物形式的3-(4-羟基-2，5-二甲基-苯基)-2，2-二甲基-丙酸甲酯95(0.11g，34％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.75(s，1H)，6.56(s，1H)，3.67(s，3H)，2.80(s，2H)，2.20(s，3H)，2.16(s，3H)，1.17(s，6H)。
Figure A20068004149600721
中间体96：(±)-2-甲氧基-3-(4-羟基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯。
按照中间体46的操作，只是用适宜的甲氧基乙酸酯进行替代，制得澄清油状物形式的标题化合物：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.04(d，J＝8.4Hz，2H)，6.73(d，J＝8.4Hz，2H)，5.35(s，1H)，3.96(dd，J＝5.4，7.3Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.35(s，3H)，2.96(m，2H)。MS计算值C11H14NaO4(M+Na+)233.1，实测值233.1。
Figure A20068004149600722
中间体97：2-[4-(2-溴-乙氧基)-2，5-二甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸甲酯。
步骤A：将中间体80(0.25g，1.05mmol)、1，2-二溴乙烷(0.90mL，10.5mmol)和Cs2CO3(1.7g，5.25mmol)混悬于无水乙腈(7mL)中。将该混合物加热至80℃过夜。将该反应混合物冷却至室温，过滤并在真空下除去溶剂。将剩余物用快速柱色谱进行纯化(二氧化硅，DCM/MeOH梯度洗脱)，得到无色油状物形式的2-[4-(2-溴-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸甲酯97(0.24g，66％)：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.59(s，1H)，6.52(s，1H)，4.22(t，J＝6.2Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.62(t，J＝6.2Hz，2H)，2.18(s，3H)，2.15(s，3H)，1.53(s，6H)。MS计算值C15H22BrO4(M+H+)345.1，实测值345.0。
Figure A20068004149600723
中间体98：2-[4-(3-溴-丙氧基)-2，5-二甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸甲酯。
按照中间体97的操作，只是用1，3-二溴丙烷代替1，2-二溴乙烷，制得澄清油状物形式的标题化合物：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.49(s，1H)，6.40(s，1H)，3.90(t，J＝5.7Hz，2H)，3.68(s，3H)，3.49(t，J＝6.5Hz，2H)，2.18(m，2H)，2.07(s，3H)，1.99(s，3H)，1.40(s，6H)。MS计算值C16H24BrO4(M+H+)359.1，实测值359.0。
Figure A20068004149600731
中间体102.4-联苯-4-基-2-氯甲基-噻唑。
步骤A：将苯甲酰氧基乙腈(10g，62mmol)和硫代乙酰胺(11.6g，155mmol)溶解于DMF(40mL)中。加入HCl(60mL 4N的二噁烷溶液，235mmol)并将该混合物在100℃下加热达2小时。将该混合物冷却并将其倾倒到水(100mL)中，用EtOAc(80mL)萃取。将有机层用水(100mL)、饱和NaHCO3(2x100mL)然后用盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并对其进行蒸发，从而得到苯甲酸硫代氨基甲酰基甲酯100粗品，将其不进行进一步纯化地用于步骤B。MS计算值C9H10NO2S(M+H+)196.0，实测值196.0。
步骤B：将苯甲酸硫代氨基甲酰基甲酯100(2.8g，14.3mmol)和1-联苯-4-基-2-溴-乙酮(3.9g，14.3mmol)溶解于MeOH(20mL)中并将其在回流下加热16小时。加入浓H2SO4(2mL)并继续回流24小时。将该混合物冷却并将其倾倒到水(100mL)中，用EtOAc(2x80mL)进行萃取。将有机层合并，用水(100mL)、饱和NaHCO3(2x100mL)和盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发，用快速柱色谱进行纯化(EtOAc/己烷梯度洗脱)，从而得到(4-联苯-4-基-噻唑-2-基)-甲醇101(0.86g，23％)。MS计算值C15H14NOS(M+H+)268.1，实测值268.1。
步骤C：将(4-联苯-4-基-噻唑-2-基)-甲醇101(860mg，3.22mmol)溶解于无水THF(20mL)中，然后加入亚硫酰氯(0.47mL，6.43mmol)并将该混合物在室温下搅拌2小时。将该混合物倾倒到饱和NaHCO3溶液(20mL)中并用EtOAc(20mL)进行萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并对其进行蒸发，从而得到米色粉末形式的4-联苯-4-基-2-氯甲基-噻唑102(0.50g，55％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.96(d，J＝8.4Hz，2H)，7.66(m，4H)，7.55(s，1H)，7.46(t，J＝8.0Hz，2H)，7.37(t，J＝8.8Hz，1H)，4.94(s，2H)。MS计算值C16H13ClNS(M+H+)286.0，实测值286.0。
中间体106.甲磺酸3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-丙酯。
步骤A：将***(25.4g，0.39mol)混悬到乙醇(120mL)和水(40mL)的混合物中。加入3-氯丙醇(26.8mL，0.32mol)并将该混合物加热至回流达90分钟。在将不溶性物质滤出后，将剩余的油状物蒸馏(100mTorr，75℃)，从而得到无色油状物形式的4-羟基-丁腈103(10g，37％)：1H-NMR(400MHz，CDCl3)3.69(t，J＝5.8Hz，2H)，2.46(t，J＝7.1Hz，2H)，1.84(五重峰，J＝6.5Hz，2H)。
步骤B：将4-羟基-丁腈103(7.5g，90mmol)溶解于吡啶(60mL)中。加入三乙胺(25mL)并将该溶液用氮气充溢。然后，用硫化氢气体稳定向该溶液中鼓泡3.5小时。浓缩，得到黄色油状物形式的4-羟基-硫代丁酰胺104：1H-NMR(400MHz，CDCl3)3.78(t，J＝5.8Hz，2H)，2.51(t，J＝7.1Hz，2H)，1.91(五重峰，J＝6.5Hz，2H)。
步骤C：将4-羟基-硫代丁酰胺104(7.0g，59mmol)和2-溴-1-(4-三氟甲基-苯基)-乙酮(15.7g，59mmol)溶解于EtOH(50mL)中并加热至80℃达5小时。将该混合物浓缩并用快速柱色谱进行纯化(EtOAc/己烷梯度洗脱)，得到无色固体形式的3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-丙-1-醇：MS计算值C13H13F3NOS(M+H+)288.1，实测值288.1。
步骤D：将3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-丙-1-醇105(2.5g，8.7mmol)和乙基二异丙基胺(3.5mL，21.2mmol)溶解于二氯甲烷(35mL)中。滴加甲磺酰氯(0.85mL，11.0mmol)并将该混合物在室温下搅拌过夜。然后，将该混合物用DCM稀释并用H2O和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到淡褐色油状物形式的甲磺酸酯：MS计算值C14H15F3NO3S2(M+H+)366.0，实测值366.1。
中间体109.3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-2-基]-丙-1-醇。
步骤A：将3-氰基-丙酸甲酯(3.0g，2.7mmol)溶解于甲醇(6mL)中并将其在冰浴中进行搅拌。缓慢加入浓硫酸(12mL)，然后除去冰浴并将该混合物在室温下搅拌过夜。通过加入固体NaHCO3和水将酸中和，用EtOAc萃取产物并将其干燥，从而得到白色固体形式的琥珀酰胺酸甲酯107：1H-NMR(400MHz，CDCl3)5.64(s，br，NH2)，3.51(s，3H)，2.49(t，J＝6.7Hz，2H)，2.39(t，J＝6.1Hz，2H)。
步骤B：将琥珀酰胺酸甲酯107(0.7g，5.3mmol)和2-溴-1-(4-三氟甲基-苯基)-乙酮(0.71g，2.7mmol)直接在80℃下搅拌4小时。然后，将该混合物溶解于EtOAc中并用H2O和盐水进行洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。将该混合物用快速柱色谱进行纯化(EtOAc/己烷梯度洗脱)，得到无色油状物形式的3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-2-基]-丙酸甲酯108：1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.84(s，1H)，7.76(d，J＝8.2Hz，2H)，7.58(d，J＝8.2Hz，2H)，3.67(s，3H)，3.10(t，J＝7.5Hz，2H)，2.83(t，J＝7.5Hz，2H)。MS计算值C14H13F3NO3(M+H+)300.1，实测值300.0。
步骤C：将3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-2-基]-丙酸甲酯108(0.26g，0.87mmol)放置在一个火焰干燥的烧瓶中，将其溶解于THF/DCM 1∶1(5mL)中并用氩气充溢。在冷却至0℃后，在45分钟内向其中滴加四氢化铝锂(0.87mL 1M THF溶液，0.87mmol)。分批缓慢加入硫酸钠十水合物(0.28g，0.87mmol)，除去冰浴并将该混合物在室温下搅拌20分钟。然后，将该混合物用硅藻土过滤并用DCM和EtOAc进行洗涤。在真空下除去溶剂，从而得到无色玻璃状物形式的3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-2-基]-丙-1-醇109(0.24g，定量的)：1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.84(s，1H)，7.74(d，J＝8.2Hz，2H)，7.57(d，J＝8.2Hz，2H)，3.73(t，J＝5.6Hz，2H)，2.91(t，J＝7.1Hz，2H)，2.02(m，2H)。MS计算值C13H13F3NO2(M+H+)272.1，实测值272.0。
Figure A20068004149600771
中间体111.2-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-2-基]-乙醇。
步骤A：将丙酰胺酸甲酯(22.0g，187mmol)和2-溴-1-(4-三氟甲基-苯基)-乙酮(10g，37.4mmol)加热至130℃，搅拌2小时。加入水(30mL)并用EtOAc(2x 40mL)对产物进行萃取。将有机层合并，用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，用快速柱色谱对其进行纯化(EtOAc/己烷梯度洗脱)，得到无色油状物形式的[4-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-2-基]-乙酸甲酯110：1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.98(s，1H)，7.83(d，J＝8.0Hz，2H)，7.65(d，J＝8.0Hz，2H)，3.94(s，2H)，3.78(s，3H)。MS计算值C13H11F3NO3(M+H+)286.1，实测值286.1。
步骤B：将[4-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-2-基]-乙酸甲酯110(1.8g，6.31mmol)溶解于无水THF(40mL)中。加入硼氢化钠(377mg，10.1mmol)并将该混合物在回流下加热16小时。将该反应倾倒到1N HCl(20mL)中并用EtOAc(2x50mL)进行萃取。将有机层合并，用1N HCl洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发，得到标题化合物111：1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.94(s，1H)，7.82(d，J＝8.0Hz，2H)，7.65(d，J＝8.0Hz，2H)，4.10(m，3H)，3.77(s，1H)。MS计算值C12H11F3NO2(M+H+)258.1，实测值258.1。
中间体112.2-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-2-基]-乙醇。
按照中间体111的操作，只是用2-溴-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙酮代替2-溴-1-(4-三氟甲基-苯基)-乙酮，制得红色油状物形式的标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.78(s，1H)，7.66(d，J＝8.0Hs，2H)，7.17(d，J＝8.0Hz，2H)，4.01(t，J＝5.6Hz，2H)，2.98(t，J＝5.6Hz，2H)。MS计算值C12H11F3NO3(M+H+)274.1，实测值274.1。
Figure A20068004149600781
中间体115.2-甲基-2-[4-(4-三氟甲基-苯基)噁唑-2-基]-丙-1-醇。
步骤A：将氰基-二甲基-乙酸乙酯(3g，21.2mmol)溶解于EtOH(5mL)中，然后加入浓H2SO4(20mL)并将该混合物在室温下搅拌16小时。将该反应倾倒到水(100mL)中并向其中滴加NaHCO3至中性pH。然后，将该混合物用EtOAc(3x60mL)进行萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并对其进行蒸发，得到澄清油状物形式的2，2-二甲基-丙酰胺酸乙酯113。1H-NMR(400MHz，CDCl3)4.11(q，J＝7.2Hz，2H)，1.38(s，6H)，1.20(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤B：在强烈搅拌的情况下，将2，2-二甲基-丙酰胺酸乙酯113(3.0g，11.4mmol)和2-溴-1-(4-三氟甲基-苯基)-乙酮(2.7g，17.1mmol)加热至130℃达2小时。然后，加入水(30mL)并用EtOAc(2x40mL)对产物进行萃取。将有机层合并，用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，用快速柱色谱对其进行纯化(EtOAc/己烷梯度洗脱)，得到无色油状物形式的2-甲基-2-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-2-基]-丙酸乙酯114。MS计算值C16H17F3NO3(M+H+)328.1，实测值328.1。
步骤C：将2-甲基-2-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-2-基]-丙酸乙酯114(2.6g，7.94mmol)溶解于无水THF(40mL)中。加入硼氢化钠(1.5g，40.2mmol)并将该混合物在回流下加热64小时。将该反应倾倒到1N HCl(20mL)中并用EtOAc(2x50mL)对其进行萃取。将有机层合并，用1N HCl洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并对其进行蒸发，得到标题化合物115：1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.85(s，1H)，7.74(d，J＝8.0Hz，2H)，7.57(d，J＝8.0Hz，2H)，3.69(s，2H)，1.32(s，6H)。MS计算值C14H15F3NO2(M+H+)286.1，实测值286.1。
Figure A20068004149600791
中间体118：2-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-乙醇。
步骤A：将氰基-乙酸苄酯(2g，11.4mmol)和硫代乙酰胺(2.14g，28.5mmol)溶解于DMF(7mL)中。加入HCl(10.8mL 4N的二噁烷溶液，43.3mmol)并将该混合物在100℃下加热2小时。将该混合物冷却，倾倒到水(30mL)中并用EtOAc(50mL)进行萃取。将有机层用水(20mL)、饱和NaHCO3(2x20mL)、然后用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并对其进行蒸发，从而得到硫代氨基甲酰基乙酸苄酯116粗品，将其不进行进一步纯化地用于步骤B中。MS计算值C10H12NO2S(M+H+)210.1，实测值210.0。
步骤B：将硫代氨基甲酰基-乙酸苄酯116(0.8g，3.8mmol)和2-溴-1-(4-三氟甲基-苯基)-乙酮(1.0g，3.81mmol)溶解于EtOH(20mL)中并将其在回流下加热2小时。将该混合物冷却并过滤，得到[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-乙酸乙酯117。MS计算值C14H13F3NO2S(M+H+)316.1，实测值316.0。
步骤C：将[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-乙酸乙酯117(397mg，1.26mmol)溶解于无水THF(10mL)中，然后加入LiAlH4(1.26mL 1MTHF溶液，1.26mmol)并将该混合物在室温下搅拌1小时。通过加入水(5mL)将该反应淬熄并用EtOAc(20mL)对其进行萃取。将有机层用1N HCl(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发并用快速柱色谱法进行纯化(EtOAc/己烷梯度洗脱)，得到白色粉末形式的2-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-乙醇118。1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.97(d，J＝8.0Hz，2H)，7.66(d，J＝8.0Hz，2H)，7.48(s，1H)，5.47(m，1H)，4.09(t，J＝5.6Hz，2H)，3.28(t，J＝6.0Hz，2H)。MS计算值C12H11F3NOS(M+H+)274.0，实测值274.0。
中间体119：4-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-硫醇。
Figure A20068004149600801
将2-溴-1-(4-三氟甲基-苯基)-乙酮(10g，37.4mmol)和二硫代氨基甲酸铵(4.2g，37.4mmol)溶解于无水丙酮(100mL)中并将其在回流下加热2小时。将该溶液冷却并将其在室温下搅拌2小时，然后过滤并用丙酮洗涤，从而得到白色固体形式的4-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-硫醇119：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.99(d，J＝8.4Hz，2H)，7.79(d，J＝a.4Hz，2H)，7.47(s，1H)。MS计算值C15H13N2S(M+H+)262.1，实测值262.0。
Figure A20068004149600802
实施例A1.(5-环丙基-2-甲基-4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-丙氧基}-苯氧基)-乙酸。
步骤A：将中间体105(25mg，0.09mmol)、中间体24(26mg，0.11mmol)和三苯膦(35mg，0.14mmol)溶解于无水DCM(1mL)中并将其冷却至0℃。在缓慢加入偶氮二甲酸二乙酯(29μL，0.18mmol)后，将该溶液在室温下搅拌过夜。除去溶剂，得到(5-环丙基-2-甲基-4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-丙氧基}-苯氧基)-乙酸甲酯粗品，将其在不进行进一步纯化的情况下用于步骤B中。
步骤B：将(5-环丙基-2-甲基-4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-丙氧基}-苯氧基)-乙酸甲酯粗品溶解于THF(1.8mL)中，加入1M LiOH在H2O中的溶液(0.6mL)并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物用1MHCl(0.7mL)酸化，加入DCM(10mL)并将有机层用H2O(3x5mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，在反相HPLC上进行纯化(H2O/MeCN梯度洗脱)，得到无色玻璃状物形式的标题化合物A1：1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ＝7.77(d，J＝7.9Hz，2H)，7.44(d，J＝7.9Hz，2H)，7.24(s，1H)，6.45(s，1H)，6.09(s，1H)，4.36(s，2H)，3.86(t，J＝6.0Hz，2H)，3.11(t，J＝7.7Hz，2H)，2.16(m，2H)，2.01(s，3H)，1.91(m，1H)，0.69(m，2H)，0.37(m，2H)。MS计算值C25H25F3NO4S(M+H+)492.1，实测值492.2。
通过重复上面实施例中所述的操作，使用适宜的起始材料，获得如表1中所确定的如下式I的化合物。
表1
Figure A20068004149600821
Figure A20068004149600831
Figure A20068004149600841
Figure A20068004149600851
Figure A20068004149600861
Figure A20068004149600871
Figure A20068004149600881
Figure A20068004149600891
Figure A20068004149600901
Figure A20068004149600911
Figure A20068004149600912
实施例B1.2-(2，3-二甲基-4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-丙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸。
步骤A：将甲磺酸3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-丙酯106(37mg，0.10mmol)和2-(4-羟基-2，3-二甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯78(23.8mg，0.10mmol)溶解于无水乙腈(2mL)中。加入粉状碳酸铯(50mg，0.16mmol)并将该溶液在55℃下强烈搅拌6小时。过滤，浓缩，得到2-(2，3-二甲基-4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-丙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯粗品，将其在不进行进一步纯化的情况下用于步骤B中。
步骤B：将2-(2，3-二甲基-4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-丙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯粗品溶解于二噁烷(1.5mL)中。加入氢氧化锂一水合物(0.10g，过量的)和水(0.5mL)。将该混合物在60℃下搅拌2小时。冷却至室温，浓缩，用1N HCl酸化，在反相HPLC上进行纯化(H2O/MeCN梯度洗脱)，得到无色油状物形式的标题化合物B1：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.99(d，J＝8.1Hz，2H)，7.67(d，J＝8.1Hz，2H)，7.46(s，1H)，6.72(d，J＝8.8Hz，1H)，6.61(d，J＝8.7Hz，1H)，4.05(t，J＝6.0Hz，2H)，3.30(t，J＝7.4Hz，2H)，2.37(m，2H)，2.18(s，6H)，1.54(s，6H)。19F-NMR(376MHz，CDCl3)δ＝-62.49。MS计算值C25H27F3NO4S(M+H+)494.2，实测值494.2。
通过重复上面实施例中所述的操作，使用适宜的起始材料，获得如表2中所确定的如下式I的化合物。
表2
Figure A20068004149600931
Figure A20068004149600941
Figure A20068004149600951
Figure A20068004149600961
Figure A20068004149600962
实施例C1：(2-甲基-4-{2-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-乙氧基}-苯氧基)-乙酸。
步骤A：将[2-甲基-4-(2-硫代氨基甲酰基-乙氧基)-苯氧基]-乙酸甲酯31(22mg，0.08mmol)和2-溴-1-(4-三氟甲基-苯基)-乙酮(20mg，0.075mmol)溶解于MeOH(1mL)中并将其在密封管中用微波辐射在160℃下加热达10分钟，得到(2-甲基-4-{2-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-乙氧基}-苯氧基)-乙酸甲酯粗品。将其在不进行进一步纯化的情况下用于步骤B中。
步骤B：向位于MeOH中的(2-甲基-4-{2-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-乙氧基}-苯氧基)-乙酸甲酯粗品中加入THF(2mL)和1N LiOH(1mL)。将该混合物在室温下搅拌16小时，然后将其用1N HCl酸化并用EtOAc(10mL)进行萃取。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，在反相HPLC上进行纯化(H2O/MeCN梯度洗脱)，得到无色玻璃状物形式的标题化合物C1：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.21(d，J＝7.6Hz，2H)，7.88(d，J＝7.6Hz，2H)，7.71(s，1H)，7.03(s，1H)，6.93(s，2H)，4.84(s，2H)，4.55(t，J＝6.4Hz，2H)，3.74(t，J＝6.4Hz，2H)，2.39(s，3H)。MS计算值C21H18F3NO4S(M+H+)438.1，实测值438.1。
通过重复上面实施例中所述的操作，使用适宜的起始材料，获得如表3中所确定的如下式I的化合物。
表3
Figure A20068004149600981
Figure A20068004149600991
Figure A20068004149601001
Figure A20068004149601011
Figure A20068004149601021
Figure A20068004149601031
Figure A20068004149601041
Figure A20068004149601051
Figure A20068004149601061
Figure A20068004149601082
实施例D1：{4′-甲氧基-4-甲基-6-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-联苯-3-基氧基}-乙酸。
步骤A：将{2-甲基-4-硫代氨基甲酰基甲氧基-苯氧基)-乙酸甲酯40(315mg，1.17mmol)和2-溴-1-(4-三氟甲基-苯基)-乙酮(298mg，1.11mmol)溶解于EtOH(5mL)中并将其在回流下加热2小时。将该混合物冷却，通过过滤收集所得的沉淀，用MeOH洗涤，并将其真空干燥，从而得到{2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-苯氧基}-乙酸乙酯：1H-NMR(400MHz，CDCl3)8.01(d，J＝8.0Hz，2H)，7.68(d，J＝8.0Hz，2H)，7.61(s，1H)，6.89(d，J＝2.4Hz，1H)，6.76(dd，J＝2.8，8.4Hz，1H)，6.67(d，J＝8.8Hz，1H)，5.37(s，2H)，4.59(s，2H)，4.25(q，J＝7.2Hz，2H)，2.29(s，3H)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H)。MS计算值C22H21F3NO4S(M+H+)452.1，实测值452.4。
步骤B：将{2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-苯氧基}-乙酸乙酯(220mg，0.48mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)中。将溴(62μL，1.2mmol)预先溶解于AcOH(0.2mL)中，然后将其加入到上述溶液中。将该混合物在室温下搅拌3小时，然后将其倾倒到水(10mL)中并用二氯甲烷(10mL)进行萃取。将有机层依次用饱和NHCO3溶液和亚硫酸氢钠溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。将残余物用己烷研磨，过滤，得到{5-溴-2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-苯氧基}-乙酸乙酯：1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.95(d，J＝8.0Hz，2H)，7.62(d，J＝8.0Hz，2H)，7.58(s，1H)，6.88(s，1H)，6.83(s，1H)，5.37(s，2H)，4.53(s，2H)，4.20(q，J＝7.2Hz，2H)，2.19(s，3H)，1.24(t，J＝7.2Hz，3H)。MS计算值C22H20BrF3NO4S(M+H+)530.0，实测值530.2。
步骤C：将{5-溴-2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-苯氧基}-乙酸乙酯(20mg，0.04mmol)、4-甲氧基苯基硼酸(7.2mg，0.05mmol)和碳酸钠(13mg，0.12mmol)溶解于水(120μL)、乙醇(90μL)和1，2-二甲氧基乙烷(360μL)的混合物中。将该混合物用氩气脱气2分钟。加入Pd(PPh3)4(10mol％)并将该混合物在密封管中用微波辐射(180℃)5分钟，从而得到{4′-甲氧基-4-甲基-6-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-联苯-3-基氧基}-乙酸乙酯粗品，将其在不进行进一步纯化的情况下用于步骤B中。MS计算值C29H27F3NO5S(M+H+)558.2，实测值558.3。
步骤D：向得自步骤C的{4-[4-(4-甲氧基-苯基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸甲酯的溶液中加入THF(1mL)和1M的LiOH水溶液(0.2mL)。将该混合物在室温下搅拌1小时，然后用1M HCl(0.3mL)酸化。加入EtOAc(20mL)并将有机层用盐水(10mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，在反相HPLC上进行纯化(H2O/MeCN梯度洗脱)，得到白色固体形式的标题化合物：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.97(d，J＝8.0Hz，2H)，7.67(d，J＝8.0Hz，2H)，7.55(s，1H)，7.49(d，J＝8.4Hz，2H)，6.98(s，1H)，6.94(d，J＝8.4Hz，2H)，6.78(s，1H)，5.29(s，2H)，4.69(s，2H)，3.85(s，3H)，2.33(s，3H)。MS计算值C27H23F3NO5S(M+H+)530.1，实测值530.3。
通过重复上面实施例中所述的操作，使用适宜的起始材料，获得如表4中所确定的如下式I的化合物。
表4
Figure A20068004149601111
Figure A20068004149601121
Figure A20068004149601131
Figure A20068004149601141
Figure A20068004149601161
Figure A20068004149601162
实施例E1：{4′-甲氧基-4-甲基-6-[4-(4-硝基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-联苯-3-基氧基}-乙酸。
步骤A：将(5-溴-2-甲基-4-硫代氨基甲酰基甲氧基-苯氧基)-乙酸甲酯43(50mg，0.14mmol)和2-溴-1-(4-硝基-苯基)-乙酮(40mg，0.17mmol)溶解于EtOH(1mL)中并将其在回流下加热2小时。将该混合物冷却，将所得的沉淀滤出，洗涤，得到白色粉末形式的{5-溴-2-甲基-4-[4-(4-硝基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-苯氧基}-乙酸乙酯，将其在不进行进一步纯化的情况下用于步骤B中。MS计算值C21H20BrN2O6S(M+H+)507.1，实测值506.9。
步骤B：将{5-溴-2-甲基-4-[4-(4-硝基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-苯氧基}-乙酸乙酯(26mg，0.053mmol)、4-甲氧基苯基硼酸(8mg，0.053mmol)和碳酸钠(17mg，0.16mmol)溶解于水(120μL)、乙醇(90μL)和1，2-二甲氧基乙烷(360μL)的混合物中。将该混合物用氩气脱气2分钟。加入Pd(PPh3)4(10mol％)并将该混合物在密封管中用微波辐射(180℃)5分钟，从而得到{4′-甲氧基-4-甲基-6-[4-(4-硝基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-联苯-3-基氧基}-乙酸乙酯粗品，将其直接用于步骤C中。MS计算值C28H27N2O7S(M+H+)535.2，实测值535.1。
步骤C：向得自步骤B的{4′-甲氧基-4-甲基-6-[4-(4-硝基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-联苯-3-基氧基}-乙酸乙酯溶液中加入THF(1mL)和1M的LiOH水溶液(0.2mL)。将该混合物在室温下搅拌1小时。然后，将其用1M HCl(0.25mL)酸化，加入EtOAc(10mL)并将有机层用盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，在反相HPLC上进行纯化(H2O/MeCN梯度洗脱)，得到白色固体形式的标题化合物E1：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.21(s，1H)，8.07(d，J＝8.8Hz，2H)，7.97(d，J＝8.8Hz，2H)，7.26(d，J＝8.4Hz，2H)，6.91(s，1H)，6.75(d，J＝8.8Hz，2H)，6.55(s，1H)，5.18(s，2H)，4.48(s，2H)，3.55(s，3H)，1.99(s，3H)。MS计算值C26H23N2O7S(M+H+)507.1，实测值507.1。
通过重复上面实施例中所述的操作，使用适宜的起始材料，获得如表5中所确定的如下式I的化合物。
表5
Figure A20068004149601181
Figure A20068004149601191
Figure A20068004149601201
实施例F1：{5-环丙基-2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-苯氧基}-乙酸。
步骤A：将铜粉(19mg，0.29mmol)在甲苯(4mL)中浆化。加入碘(0.8mg，0.0032mmol)并将其在室温下搅拌至其褐色消失(约10分钟)。加入二碘甲烷(10.4μL，0.129mmol)和{2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-5-乙烯基-苯氧基}-乙酸甲酯(30mg，0.06mmol，见实施例D4)并将该混合物在回流下加热3小时。然后，将其冷却，过滤，浓缩，从而得到{5-环丙基-2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-苯氧基}-乙酸甲酯，将其在不进行进一步纯化的情况下用于步骤B中。MS计算值C24H23F3NO4S(M+H+)478.1，实测值478.1。
步骤B：将{5-环丙基-2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-苯氧基}-乙酸甲酯溶解于THF(1mL)中并向其中加入1M的LiOH水溶液(0.2mL)。将该混合物在室温下搅拌1小时。然后，将其用1M HCl(0.25mL)酸化，加入EtOAc(10mL)并将有机层用盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，在反相HPLC上进行纯化(H2O/MeCN梯度洗脱)，得到白色固体形式的标题化合物F1：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.39(s，1H)，8.19(d，J＝8.0Hz，2H)，7.83(d，J＝8.4Hz，2H)，6.98(s，1H)，6.35(s，1H)，5.46(s，2H)，4.63(s，2H)，2.15(s，3H)，0.91(m，2H)，0.64(m，2H)。MS计算值C23H21F3NO4S(M+H+)464.1，实测值464.0。
Figure A20068004149601211
实施例G1：{5-乙基-2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-苯氧基}-乙酸。
步骤A：将{2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-5-乙烯基-苯氧基}-乙酸甲酯(40mg，0.09mmol)和1，4-环己二烯(40μL，0.43mmol)溶解于无水MeOH(5mL)中。加入钯披炭(10mg)并将该混合物在室温下搅拌16小时。将该混合物过滤，浓缩，得到{5-乙基-2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-苯氧基}-乙酸甲酯，将其在不进行进一步纯化的情况下用于步骤B中。MS计算值C23H23F3NO4S(M+H+)466.1，实测值466.1。
步骤B：将{5-乙基-2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-苯氧基}-乙酸甲酯溶解于THF(1mL)和中并向其中加入1M的LiOH水溶液(0.2mL)。将该混合物在室温下搅拌1小时。然后，将其用1M HCl(0.25mL)酸化，加入EtOAc(10mL)并将有机层用盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，在反相HPLC上进行纯化(H2O/MeCN梯度洗脱)，得到白色固体形式的标题化合物G1：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.38(s，1H)，8.19(d，J＝8.0Hz，2H)，7.82(d，J＝8.4Hz，2H)，6.98(s，1H)，6.72(s，1H)，5.44(s，2H)，4.63(s，2H)，2.60(q，J＝7.2Hz，2H)，2.17(s，3H)，1.16(t，J＝7.2Hz，3H)。MS计算值C22H21F3NO4S(M+H+)452.1，实测值452.1。
Figure A20068004149601221
实施例H1：[4-(4-联苯-4-基-噻唑-2-基甲氧基)-5-环丙基-2-甲基-苯氧基]-乙酸。
步骤A：将(5-环丙基-4-羟基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯24(40mg，0.17mmol)和4-联苯-4-基-2-氯甲基-噻唑102(48mg，0.17mmol)溶解于无水乙腈(5mL)中。加入Cs2CO3(110mg，0.34mmol)并将该混合物在回流下加热1小时，得到[4-(4-联苯-4-基-噻唑-2-基甲氧基)-5-环丙基-2-甲基-苯氧基]-乙酸甲酯，将其在不进行进一步纯化的情况下用于步骤B中。MS计算值C29H28NO4S(M+H+)486.2，实测值486.1。
步骤B：向得自步骤A的[4-(4-联苯-4-基-噻唑-2-基甲氧基)-5-环丙基-2-甲基-苯氧基]-乙酸甲酯溶液中加入THF(1ml)和1M的LiOH水溶液(0.2mL)。将该混合物在室温下搅拌1小时。然后，将其用1M HCl(0.25mL)酸化，加入EtOAc(10mL)并将有机层用盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，在反相HPLC上进行纯化(H2O/MeCN梯度洗脱)，得到白色固体形式的标题化合物H1：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.98(d，J＝8.4Hz，2H)，7.67(d，J＝8.4Hz，2H)，7.65(d，J＝7.6Hz，2H)，7.54(s，1H)，7.46(t，J＝7.2Hz，2H)，7.36(t，J＝7.2Hz，1H)，6.81(s，1H)，6.38(s，1H)，5.43(s，2H)，4.61(s，2H)，2.26(s，3H)，2.21(m，1H)，0.97(m，2H)，0.64(m，2H)。MS计算值C28H26NO4S(M+H+)472.2，实测值472.1。
Figure A20068004149601231
实施例I1：2-(2，5-二甲基-4-{2-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基硫基]-乙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸。
步骤A：将巯基噻唑119(0.65g，2.49mmol)、溴化物97(0.55g，1.66mmol)和K2CO3(0.28g，1.99mmol)在密封管中混悬于无水乙腈(15mL)中。将该混合物强烈搅拌并加热至回流过夜。然后，将该反应混合物冷却至室温，过滤并在真空下除去溶剂。将剩余物溶解于EtOAc中并用水洗涤两次，将有机层干燥(MgSO4)，浓缩。将剩余物用快速柱色谱进行纯化(二氧化硅，DCM/MeOH梯度洗脱)，得到无色油状物形式的2-(2，5-二甲基-4-{2-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基硫基]-乙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯。
步骤B：将THF(3mL)和1N LiOH(1mL)加入到得自步骤A的溶液中。将该混合物在50℃下搅拌5小时，然后用1N HCl(约1.5mL)酸化。将该反应混合物用DCM(3mL)进行萃取，将有机层分离出来并将其真空浓缩。将剩余物吸收于DMSO(1mL)中，在反相HPLC上对其进行纯化(H2O/MeCN梯度洗脱)，得到白色固体形式的标题化合物I1：1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ＝7.96(d，J＝8.0Hz，2H)，7.66(d，J＝8.4Hz，2H)，7.47(s，1H)，6.68(s，1H)，6.64(s，1H)，4.32(t，J＝6.4Hz，2H)，3.71(t，J＝6.4Hz，2H)，2.16(s，3H)，2.14(s，3H)，1.54(s，6H)。MS计算值C24H25F3NO4S2(M+H+)512.1，实测值512.0。
通过重复上面实施例中所述的操作，使用适宜的起始材料，获得如表6中所确定的如下式I的化合物。
表6
Figure A20068004149601251
转录测定
用转染测定来评估本发明化合物调节PPAR转录活性的能力。简言之，经瞬时转染向哺乳动物细胞中引入嵌合蛋白的表达载体以及报道基因质粒(其中萤光素酶基因处于GAL4结合位点的控制之下)，所述嵌合蛋白含有与PPARδ、PPARα或PPARγ的配体结合结构域(LBD)融合的酵母GAL4的DNA结合结构域。一旦暴露于PPAR调节剂，PPAR转录活性改变，借助萤光素酶水平的改变可以监测这一点。如果转染细胞暴露于PPAR激动剂，则PPAR-依赖性转录活性增加且萤光素酶水平上升。
在实验开始前一天，将293T人胚胎肾细胞(8×106)接种在175cm2烧瓶中的10％FBS、1％青霉素/链霉素/两性霉素(Fungizome)、DMEM培养基中。用PBS(30mL)洗涤收获细胞，然后用胰蛋白酶(0.05％；3mL)分离。加入测定培养基(DMEM，CA-葡聚糖胎牛血清(5％))使胰蛋白酶失活。将细胞离心，重新悬浮至170,000个细胞/mL。制备GAL4-PPAR LBD表达质粒(1μg)、UAS-萤光素酶报道基因质粒(1μg)、Fugene(比例3∶1；6μL)和无血清培养基(200μL)的转染混合物，将其在室温下培养15-40分钟。向细胞中加入转染混合物，得到0.16M细胞/mL，然后将细胞(50μL/孔)平板接种到384孔白色实底的经过TC-处理的平板中。将细胞在37℃和5.0％CO2下进一步培养5-7小时。制备每种供试化合物在DMSO中的12点系列稀释液(3倍系列稀释)，起始化合物浓度为10μM。向测定平板中的每孔细胞中加入供试化合物(500nL)，将细胞在37℃和5.0％CO2下培养18-24小时。向每孔加入细胞溶解产物/萤光素酶测定缓冲液Bright-GloTM(25％；25μL；Promega)。在进一步于室温下培养5分钟后，测量萤光素酶活性。
通过将原始荧光值除以各平板上的DMSO对照值对其进行标准化。分析标准化数据并用Prizm图形拟合程序拟合量效关系曲线。EC50被定义为引起最大响应与最小响应之间的一半时的化合物浓度。通过将由化合物引起的响应与参比PPAR调节剂所得最大值进行比较，计算相对功效(或功效百分比)。
游离或可药用盐形式的式I化合物表现出有价值的药理性质，例如如本申请所述的体外试验所示。本发明化合物优选对PPARδ和/或PPARα和/或PPARγ具有小于5μM、更优选小于1μM、仍更优选小于500nM、更优选小于100nM的EC50。优选地，本发明化合物对PPARδ的EC50低于或等于对PPARα的EC50，而对PPARα的EC50又比PPARγ的EC50低至少10倍。
应当理解，本文所述的实施方案和实施例仅用于说明性的目的，各种根据实施方案和实施方案的修改和变化将对本领域技术人员有所启示并且包括在本申请的宗旨和范围以及所附权利要求的范围内。本文引用的所有出版物、专利和专利申请以所有目的引入本文作为参考。

Claims (18)

1.式I的化合物以及其可药用的盐、水合物、溶剂化物、异构体以及前体药物：
Figure A20068004149600021
其中
n选自0、1、2和3；
p选自0、1、2和3；
Y选自O、S、NR7a和CR7aR7b；其中R7a和R7b独立地选自氢和C1-6烷基；
Z选自CR8aR8b和S；其中R8a和R8b独立地选自氢和C1-6烷基；
W选自O和S；
R1选自-X1CR9R10X2CO2R11、-X1SCR9R10X2CO2R11和-X1OCR9R10X2CO2R11；其中X1和X2独立地选自键和C1-4亚烷基；并且R9和R10独立地选自氢、C1-4烷基和C1-4烷氧基；或R9和R10同R9和R10与之相连的碳原子一起形成C3-12环烷基；R11选自氢和C1-6烷基；
各R2独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C3-12环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基和C5-10杂芳基；其中R2的任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选地被1至3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6链烯基、C1-6烷硫基、卤代-C1-6烷基、卤代-C1-6烷氧基、-C(O)R14a和NR14aR14b的基团所取代；其中R14a和R14b独立地选自氢和C1-6烷基；
R3和R4独立地选自氢和C1-6烷基；
R5和R6独立地选自氢、C1-6烷基、C3-12环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基和C5-13杂芳基；其中R5和R6的任何芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基任选地被1至3个独立地选自卤素、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羟基-C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、卤代-C1-6烷氧基、C3-12环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基、C5-13杂芳基、-XS(O)0-2R12、-XS(O)0-2XR13、-XNR12R12、-XNR12S(O)0-2R12、-XNR12C(O)R12、-XC(O)NR12R12、-XNR12C(O)R13、-XC(O)NR12R13、-XC(O)R13、-XNR12XR13和-XOXR13的基团所取代；其中任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基取代基任选地进一步被1至3个独立地选自卤素、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羟基-C1-6烷基、卤代-C1-6烷基和卤代-C1-6烷氧基的基团所取代；其中X是键或C1-4亚烷基；R12选自氢和C1-6烷基；并且R13选自C3-12环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基和C5-10杂芳基；其中R13的任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选地被1至3个独立地选自卤素、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷基和卤代-C1-6烷氧基的基团所取代；条件是R5和R6中必需有一个是氢或甲基，但是R5和R6不能都是氢或甲基。
2.权利要求1所述的化合物，其中：
n选自0、1、2和3；
p选自0、1和2；
Y选自O和S；
Z选自CR8aR8b和S；其中R8a和R8b独立地选自氢和C1-6烷基；
W选自O和S；
R1选自-X1CR9R10X2CO2R11、-X1SCR9R10X2CO2R11和-X1OCR9R10X2CO2R11；其中X1和X2独立地选自键和C1-4亚烷基；并且R9和R10独立地选自氢、C1-4烷基和C1-4烷氧基；或R9和R10同R9和R10与之相连的碳原子一起形成C3-12环烷基；R11选自氢和C1-6烷基；
各R2独立地选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C3-12环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基和C5-10杂芳基；其中R2的任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选地被1至3个独立地选自卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代-C1-6烷氧基、-C(O)R14a和NR14aR14b的基团所取代；其中R14a和R14b独立地选自氢和C1-6烷基；
R3和R4独立地选自氢和C1-6烷基；
R5是任选地被1至3个独立地选自卤素、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羟基-C1-6烷基、卤代-C1-6烷基、卤代-C1-6烷氧基、C3-12环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基、C5-13杂芳基和-XNR12R12的基团取代的C6-10芳基；其中R12选自氢和C1-6烷基；并且
R6选自氢和甲基。
3.权利要求2所述的化合物，其中R1选自-CH2CR5R6CO2H、-OCR5R6CO2H、-SCR5R6CO2H、-CR5R6CH2CO2H和-CR5R6CO2H；其中R5和R6独立地选自氢、甲基、甲氧基和乙氧基；或R5和R6同R5和R6与之相连的碳原子一起形成环戊基。
4.权利要求3所述的化合物，其中各R2独立地选自甲基、乙基、环丙基、甲氧基、呋喃基、苯基、吡啶基、噻吩基、吡咯烷基和苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基；其中所述R2的吡啶基或苯基任选地被1至3个独立地选自卤素、甲基-羰基、二甲基-氨基、甲氧基、卤代-甲氧基、甲硫基、乙烯基、己烯基和丙氧基的基团所取代。
5.权利要求1所述的化合物，其选自：(5-环丙基-2-甲基-4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-丙氧基}-苯氧基)-乙酸；(3-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-丙氧基}-苯基)-乙酸；(2-甲基-4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-丙氧基}-苯氧基)-乙酸；2-甲基-2-(4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-丙氧基}-苯氧基)-丙酸；(2-环丙基-3-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-丙氧基}-苯基)-乙酸；(4-环丙基-3-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-丙氧基}-苯基)-乙酸；(±)-2-乙氧基-3-(4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-丙氧基}-苯基)-丙酸；(±)-2-甲氧基-3-(4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-丙氧基}-苯基)-丙酸；(3-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-2-基]-丙氧基}-苯基)-乙酸；(2-甲基-4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-2-基]-丙氧基}-苯氧基)-乙酸；(5-环丙基-2-甲基-4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-2-基]-丙氧基}-苯氧基)-乙酸；2-甲基-2-(4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-2-基]-丙氧基}-苯氧基)-丙酸；(2-环丙基-3-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-2-基]-丙氧基}-苯基)-乙酸；(4-环丙基-3-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-2-基]-丙氧基}-苯基)-乙酸；(3-{2-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-2-基]-乙氧基}-苯基)-乙酸；(3-{2-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-2-基]-乙氧基}-苯基)-乙酸；(2-环丙基-3-{2-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-2-基]-乙氧基}-苯基)-乙酸；(4-环丙基-3-{2-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-噁唑-2-基]-乙氧基}-苯基)-乙酸；(2-环丙基-3-{2-甲基-2-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-2-基]-丙氧基}-苯基)-乙酸；(4-环丙基-3-{2-甲基-2-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-2-基]-丙氧基}-苯基)-乙酸；3-(2-甲基-4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-丙氧基}-苯基)-丙酸；3-(2-环丙基-5-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-丙氧基}-苯基)-丙酸；3-(5-环丙基-2-甲基-4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-丙氧基}-苯基)-丙酸；3-(4-环丙基-3-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-丙氧基}-苯基)-丙酸；2-甲基-2-(3-甲基-4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-丙氧基}-苯氧基)-丙酸；(±)-2-甲基-3-(4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-丙氧基}-苯基)-丙酸；(±)-3-(4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-丙氧基}-苯基)-丁酸；2-甲基-2-(2-甲基-4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-丙氧基}-苯氧基)-丙酸；2-(2，3-二甲基-4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-丙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；(±)-2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-丙氧基}-苯基)-丙酸；2-(2，5-二甲基-4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-丙硫基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；(2，5-二甲基-4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-丙氧基}-苯氧基)-乙酸；(2，5-二甲基-4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-丙硫基}-苯氧基)-乙酸；2-(2，5-二甲基-4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-丙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；(3-甲氧基-4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-丙氧基}-苯基)-乙酸；(4-甲氧基-3-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-丙氧基}-苯基)-乙酸；(±)-3-(2，5-二甲基-4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-丙氧基}-苯基)-2-乙氧基-丙酸；3-(2，5-二甲基-4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-丙氧基}-苯基)-2，2-二甲基-丙酸；2-(2，5-二甲基-4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-丙氧基}-苯硫基)-2-甲基-丙酸；(2-甲基-4-{2-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-乙氧基}-苯氧基)-乙酸；(2-甲基-4-{2-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-乙氧基}-苯氧基)-乙酸；(2-甲基-4-{2-[5-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-乙氧基}-苯氧基)-乙酸；(2-甲基-4-{2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-乙氧基}-苯氧基)-乙酸；(4-{2-[4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-乙氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸；{2-甲基-4-[2-(4-萘-2-基-噻唑-2-基)-乙氧基]-苯氧基}-乙酸；(2-甲基-4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-丙氧基}-苯氧基)-乙酸；(2-甲基-4-{3-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-丙氧基}-苯氧基)-乙酸；(2-甲基-4-{3-[5-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-丙氧基}-苯氧基)-乙酸；(2-甲基-4-{3-[4-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-丙氧基}-苯氧基)-乙酸；(4-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-丙氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸；{2-甲基-4-[3-(4-萘-2-基-噻唑-2-基)-丙氧基]-苯氧基}-乙酸；(2-甲基-4-{4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-丁氧基}-苯氧基)-乙酸；(2-甲基-4-{4-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-丁氧基}-苯氧基)-乙酸；(2-甲基-4-{4-[5-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-丁氧基}-苯氧基)-乙酸；(2-甲基-4-{4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-丁氧基}-苯氧基)-乙酸；(4-{4-[4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-丁氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸；{2-甲基-4-[4-(4-萘-2-基-噻唑-2-基)-丁氧基]-苯氧基}-乙酸；(5-环丙基-2-甲基-4-{2-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-乙氧基}-苯氧基)-乙酸；{5-环丙基-2-甲基-4-[2-(4-萘-2-基-噻唑-2-基)-乙氧基]-苯氧基}-乙酸；(5-环丙基-2-甲基-4-{2-[5-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-乙氧基}-苯氧基)-乙酸；(3-{2-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-乙氧基}-苯基)-乙酸；{3-[2-(4-萘-2-基-噻唑-2-基)-乙氧基]-苯基}-乙酸；(3-{2-[5-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-乙氧基}-苯基)-乙酸；(2-环丙基-3-{2-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-乙氧基}-苯基)-乙酸；{2-环丙基-3-[2-(4-萘-2-基-噻唑-2-基)-乙氧基]-苯基}-乙酸；(2-环丙基-3-{2-[5-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-乙氧基}-苯基)-乙酸；(4-环丙基-3-{2-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-乙氧基}-苯基)-乙酸；{4-环丙基-3-[2-(4-萘-2-基-噻唑-2-基)-乙氧基]-苯基}-乙酸；(4-环丙基-3-{2-[5-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-乙氧基}-苯基)-乙酸；2-甲基-2-(4-{2-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸；2-甲基-2-{4-[2-(4-萘-2-基-噻唑-2-基)-乙氧基]-苯氧基}-丙酸；2-甲基-2-(4-{2-[5-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸；{4′-甲氧基-4-甲基-6-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-联苯-3-基氧基}-乙酸；{4-甲基-4′-三氟甲氧基-6-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-联苯-3-基氧基}-乙酸；{4-甲基-4′-甲硫基-6-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-联苯-3-基氧基}-乙酸；{2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-5-乙烯基-苯氧基}-乙酸；{5-己-1-烯基-2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-苯氧基}-乙酸；{5-呋喃-3-基-2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-苯氧基}-乙酸；{5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-苯氧基}-乙酸；{4-甲基-4′-丙氧基-6-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基)-联苯-3-基氧基}-乙酸；{3′-氯-4′-甲氧基-4-甲基-6-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-联苯-3-基氧基}-乙酸；{5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-苯氧基}-乙酸；{4′-乙酰基-4-甲基-6-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-联苯-3-基氧基}-乙酸；{4′-二甲基氨基-4-甲基-6-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-联苯-3-基氧基}-乙酸；{2-甲基-5-噻吩-2-基-4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-苯氧基}-乙酸；{4-甲基-4′-甲硫基-6-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-联苯-3-基氧基}-乙酸；{3′-甲氧基-4-甲基-6-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-联苯-3-基氧基}-乙酸；{2-甲基-5-吡咯烷-1-基-4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-苯氧基}-乙酸；(±)-(4′-甲氧基-4-甲基-6-{1-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-乙氧基}-联苯-3-基氧基)-乙酸；(4′-甲氧基-4-甲基-6-{2-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-乙氧基}-联苯-3-基氧基)-乙酸；(2-甲基-4-{2-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-乙氧基}-5-乙烯基-苯氧基)-乙酸；{4′-甲氧基-4-甲基-6-[4-(4-硝基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-联苯-3-基氧基}-乙酸；{4′-甲氧基-6-[4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-4-甲基-联苯-3-基氧基}-乙酸；[4′-甲氧基-4-甲基-6-(4-对-甲苯基-噻唑-2-基甲氧基)-联苯-3-基氧基]-乙酸；{6-[4-(4-氯-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-4′-甲氧基-4-甲基-联苯-3-基氧基}-乙酸；{6-[4-(4-二乙基氨基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-4′-甲氧基-4-甲基-联苯-3-基氧基}-乙酸；{6-[4-(4-氰基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-4′-甲氧基-4-甲基-联苯-3-基氧基}-乙酸；[6-(4-联苯-4-基-噻唑-2-基甲氧基)-4′-甲氧基-4-甲基-联苯-3-基氧基]-乙酸；[4′-甲氧基-4-甲基-6-(4-萘-2-基-噻唑-2-基甲氧基)-联苯-3-基氧基]-乙酸；{4′-甲氧基-6-[4-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-4-甲基-联苯-3-基氧基}-乙酸；{5-环丙基-2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-苯氧基}-乙酸；{5-乙基-2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基甲氧基]-苯氧基}-乙酸；[4-(4-联苯-4-基-噻唑-2-基甲氧基)-5-环丙基-2-甲基-苯氧基]-乙酸；2-(2，5-二甲基-4-{2-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基硫基]-乙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；和2-(2，5-二甲基-4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基硫基]-丙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸。
6.一种在动物中治疗其中PPAR活性的调节可以预防、抑制或改善所述疾病病理学和/或症状的疾病或病症的方法，该方法包括给所述动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
7.权利要求6所述的方法，其中所述PPAR活性是至少一种选自PPARα、PPARδ和PPARγ的PPAR。
8.权利要求7所述的方法，其中所述PPAR活性是PPARα和PPARδ。
9.权利要求6所述的方法，其中所述疾病或病症选自血脂障碍、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、动脉粥样硬化生成、高甘油三酯血症、心力衰竭、心肌梗死、血管疾病、心血管疾病、高血压、肥胖、恶病质、炎症、关节炎、癌症、厌食症、神经性厌食症、食欲过盛、阿耳茨海默病、皮肤病症、呼吸疾病、眼部病症、肠易激综合征、溃疡性结肠炎、克罗恩病、1型糖尿病、2型糖尿病和X综合征的治疗或预防。
10.权利要求6所述的方法，其中所述疾病或病症选自HIV衰竭综合征、长期危相、肌肉质量和/或肌肉强度降低、瘦体重降低、中老年肌肉强度和功能的维持、肌耐力和肌肉功能降低、和中老年的虚弱。
11.权利要求1至5中任意一项所述的化合物在制备用于在动物中治疗其中PPAR活性有助于所述疾病的病理学和/或症状的疾病的药物中的应用。
12.权利要求11所述的应用，其中所述PPAR活性是至少一种选自PPARα、PPARδ和PPARγ的PPAR。
13.权利要求12所述的应用，其中所述PPAR活性是PPARα和PPARδ。
14.一种包含治疗有效量权利要求1至5中任意一项所述的化合物和一种或多种可药用赋形剂的药物组合物。
15.一种药物组合产品，尤其是药物组合物，其包含：1)权利要求1至5中任意一项所述的化合物或其可药用的盐；和2)至少一种选自如下的活性成分或其各自的可药用盐：
a)抗糖尿病药如胰岛素、胰岛素衍生物和模拟物；胰岛素促分泌剂如磺酰脲类，例如，格列吡嗪、格列本脲和玛尔胰；促胰岛素磺酰脲受体配体如氯茴苯酸类，例如，那格列奈和瑞格列奈；胰岛素敏化剂如蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂如PTP-112；GSK3(糖原合成酶激酶-3)抑制剂如SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441和NN-57-05445；RXR配体如GW-0791和AGN-194204；钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白抑制剂如T-1095；糖原磷酸化酶A抑制剂如BAY R3401；双胍类如甲福明；α-糖苷酶抑制剂如阿卡波糖；GLP-1(胰高血糖素样肽-1)、GLP-1类似物如Exendin-4和GLP-1模拟物；二肽基肽酶IV抑制剂如DPP728、维达利汀、MK-0431、沙利普汀、GSK23A；AGE断裂剂；噻唑酮衍生物(格列酮)如吡格列酮、罗格列酮、或(R)-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸、非格列酮型PPARγ激动剂例如GI-262570；
b)降血脂药如3-羟基-3-甲基-戊二酰基辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，例如，洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、维洛他汀、氟伐他汀、达伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀和利伐他汀；角鲨烯合成酶抑制剂；FXR(法呢醇X受体)和LXR(肝X受体)配体；考来烯胺；贝特类；烟酸和阿司匹林；
c)抗肥胖剂或食欲调节剂，例如芬特明、来普汀、溴隐亭、右旋***、***、氟***、右旋氟***、***、奥利司他、右芬氟拉明、马吲哚、芬特明、苯甲曲秦、安非拉酮、氟西汀、安非他酮、托吡酯、安非拉酮、苄非他明、苯丙醇胺或依考匹泮、麻黄碱、伪麻黄碱或***素受体拮抗剂；
d)抗高血压剂，例如髓袢利尿剂，例如依他尼酸、呋塞米和托塞米；利尿剂，例如噻嗪衍生物、***、氢***、阿米洛利；血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，例如贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATP酶膜泵抑制剂，例如地高辛；中性内肽酶(NEP)抑制剂，例如塞奥芬、特塞奥芬、SQ29072；ECE抑制剂例如SLV306；ACE/NEP抑制剂，例如奥马曲拉、山帕曲拉和法西多曲；血管紧张素II拮抗剂，例如坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和缬沙坦，特别是缬沙坦；肾素抑制剂，例如阿利吉仑、特拉吉仑、地替吉仑、RO 66-1132、RO-66-1168；β-肾上腺素能受体阻滞剂，例如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、***、索他洛尔和噻吗洛尔；影响收缩力的物质，例如地高辛、多巴酚丁胺和米力农；钙通道阻滞剂，例如氨氯地平、苄普地尔、地尔硫
Figure A20068004149600101
、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和维拉帕米；醛甾酮受体拮抗剂；和醛甾酮合成酶抑制剂；
e)增加HDL的化合物；
f)胆固醇吸收调节剂，例如Zetia
Figure A20068004149600102
和KT6-971；
g)Apo-A1类似物和模拟物；
h)凝血酶抑制剂，例如希美加群；
i)醛甾酮抑制剂，例如阿那曲唑、法倔唑、依普利酮；
j)血小板聚集抑制剂，例如阿司匹林、氯吡格雷硫酸氢盐；
k)***、睾酮、选择性***受体调节剂、选择性雄激素受体调节剂；
l)化疗剂，例如芳香酶抑制剂，例如弗隆、抗***剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、微管活化剂、烷化剂、抗肿瘤抗代谢物、铂配合物、降低蛋白激酶活性的化合物，例如PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂，优选伊马替尼或者4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺；和
m)与5-HT3受体相互作用的物质和/或与5-HT4受体相互作用的物质，例如替加色罗、替加色罗马来酸氢盐、西沙必利、西兰司琼；
和任选的可药用载体。
16.用于治疗或预防血脂障碍、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、高甘油三酯血症、心力衰竭、心肌梗死、血管疾病、心血管疾病、高血压、肥胖、炎症、关节炎、癌症、阿耳茨海默病、皮肤病症、呼吸疾病、眼部病症、炎性肠病、IBD(肠易激综合征)、溃疡性结肠炎、克罗恩病、其中涉及葡萄糖耐量受损、高血糖症和胰岛素耐受性的病症，如1型和2型糖尿病、葡萄糖代谢受损(IGM)、葡萄糖耐量受损(IGT)、空腹葡萄糖受损(IFG)和X综合征的权利要求14所述的药物组合物或权利要求15所述的组合产品。
17.用作药物的权利要求1至5中任意一项所述的化合物或权利要求10所述的药物组合物或权利要求11所述的组合产品。
18.权利要求1至5中任意一项所述的化合物或权利要求14所述的药物组合物或权利要求15所述的组合产品用于制备治疗或预防血脂障碍、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、高甘油三酯血症、心力衰竭、心肌梗死、血管疾病、心血管疾病、高血压、肥胖、炎症、关节炎、癌症、阿耳茨海默病、皮肤病症、呼吸疾病、眼部病症、炎性肠病、IBD(肠易激综合征)、溃疡性结肠炎、克罗恩病、其中涉及葡萄糖耐量受损、高血糖症和胰岛素耐受性的病症，如1型和2型糖尿病、葡萄糖代谢受损(IGM)、葡萄糖耐量受损(IGT)、空腹葡萄糖受损(IFG)和X综合征的药物的应用。
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