CN101304984A - 唑和噻唑ppar调节剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了化合物(I)、包含该化合物的药物组合物以及应用该化合物治疗或预防与过氧化物增殖物激活受体(PPAR)家族活性、特别是PPARδ的活性有关的疾病或病症的方法。

Description

唑和噻唑PPAR调节剂
相关申请的交叉参考
本申请要求2005年11月7日提交的美国临时专利申请号60/734,678的优先权。该申请的全部公开内容整体引入本文作为参考并用于所有目的。
发明背景
发明领域
本发明提供了化合物、包含该化合物的药物组合物以及使用所述化合物治疗或预防与过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)家族活性有关的疾病或病症的方法。
背景
过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)是细胞核激素受体超家族的成员，其是调节基因表达的配体-激活的转录因子。某些PPAR与多种疾病状态有关，所述的疾病状态包括血脂异常症、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、动脉粥样化形成、高甘油三酯血症、心力衰竭、心肌梗死、血管疾病、心血管疾病、高血压、肥胖症、炎症、关节炎、癌症、阿尔茨海默病、皮肤病、呼吸疾病、眼部病症、IBD(应激性肠病)、溃疡性结肠炎及克罗恩病。因此，调节PPAR活性的分子在治疗这些疾病中是有效的治疗药物。
发明概述
一方面，本发明提供了式I的化合物，以及所述化合物的N-氧化物衍生物、前药衍生物、被保护的衍生物、单一异构体和异构体混合物，以及它们的可药用盐和溶剂化物(例如水合物)：
Figure A20068004157000121
其中
n选自0、1、2和3；
p选自0、1、2和3；
Y选自O、S(O)0-2、NR7a和CR7aR7b；其中R7a和R7b独立地选自氢和C1-6烷基；
W选自O和S；
R1选自-X1CR9R10X2CO2R11、-X1SCR9R10X2CO2R11和-X1OCR9R10X2CO2R11；其中X1和X2独立地选自键和C1-4亚烷基；R9和R10独立地选自氢、C1-4烷基和C1-4烷氧基；或R9和R10与其所连接的碳原子一起构成C3-12环烷基；且R11选自氢和C1-6烷基；
每个R2独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C3-12环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基和C5-10杂芳基；其中任何R2的芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选地被1-3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6链烯基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C(O)R14a和NR14aR14b的基团所取代；其中R14a和R14b独立地选自氢和C1-6烷基；
R3和R4独立地选自氢和C1-6烷基；
R5和R6独立地选自氢、C1-6烷基、C3-12环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基和C5-13杂芳基；
其中任何R5和R6的芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选的被1-3个独立地选自卤素、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C3-12环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基、C5-13杂芳基、-XS(O)0-2R12、-XS(O)0-2XR13、-XNR12R12、-XNR12S(O)0-2R12、-XNR12C(O)R12、-XC(O)NR12R12、-XNR12C(O)R13、-XC(O)NR12R13、-XC(O)R13、-XNR12XR13和-XOXR13的基团所取代；其中任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基取代基进一步任选地被1-3个独立地选自卤素、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基和卤代C1-6烷氧基的基团所取代；其中X为键或C1-4亚烷基；R12选自氢和C1-6烷基；R13选自C3-12环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基和C5-10杂芳基；其中任何R13的芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选地被1-3个独立地选自卤素、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基和卤代C1-6烷氧基的基团所取代；条件是R5或R6其中之一必须是氢或甲基，但R5和R6二者不能都是氢或甲基。
R7选自氢、C1-6烷基、C6-12芳基-C0-4烷基、C3-12环烷基-C0-4烷基、-XOR14a和-XNR14aR14b；其中X为键或C1-4亚烷基；且R14a和R14b独立地选自氢和C1-6烷基。
第二方面，本发明提供了包含式I化合物或其N-氧化物衍生物、单一异构体及异构体混合物或其可药用盐，与一种或多种合适的赋形剂的药物组合物。
第三方面，本发明提供了治疗动物疾病的方法，其中调节PPAR活性可以预防、抑制或改善该疾病的病理学和/或症状学，所述的方法包括向动物施用治疗有效量的式I化合物或其N-氧化物衍生物、单一异构体及异构体混合物或其可药用盐。
第四方面，本发明提供了式I化合物在制备治疗动物疾病的药物中的应用，其中PPAR的活性对所述疾病的病理学和/或症状学起作用。
第五方面，本发明提供了制备式I化合物和其N-氧化物衍生物、前药衍生物、被保护的衍生物、单一异构体及异构体混合物以及药学上可接受盐的方法。
发明详述
定义
“烷基”作为基团以及作为其它基团(例如卤代烷基和烷氧基)的结构元素，可以是直链或支链的。C1-6烷氧基包括甲氧基、乙氧基等。卤代烷基包括三氟甲基、五氟乙基等。
“芳基”表示含有6至10个环碳原子的单环或稠合二环的芳环。例如，芳基可以是苯基或萘基，优选苯基。“亚芳基”表示衍生自芳基的二价基团。
“杂芳基”如芳基所定义，其中一个或多个环原子是杂原子。例如，杂芳基包括吡啶基、吲哚基、吲唑基、喹喔啉基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯、咪唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、***基、四唑基、吡唑基、噻吩基等。“C6-10芳基C0-4烷基”表示通过亚烷基连接的如上所述的芳基。例如，C6-10芳基C0-4烷基包括苯乙基、苄基等。
“环烷基”表示含有指定数目的环原子的饱和或部分不饱和的单环、稠合二环或桥连的多环。例如，C3-10环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
“杂环烷基”表示如本申请所定义的环烷基，条件是一个或多个指定的环碳被选自-O-、-N＝、-NR-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-的基团所代替，其中R是氢、C1-4烷基或氮的保护基团。例如，在本申请中用于描述本发明化合物的C3-8杂环烷基包括：吗啉代、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基等。
“卤素”优选表示氯或氟，但也可以是溴或碘。
“治疗”和“疗法”指的是缓和或减轻疾病和/或其伴随症状的方法。
优选实施方案的说明
本发明提供了治疗疾病的化合物、组合物和方法，其中调节一种或多种PPAR可以预防、抑制或改善该疾病的病理学和/或症状学。所述方法包括向动物施用治疗有效量的式I化合物。
在一个实施方案中，涉及式I化合物：
n选自0、1、2和3；
p选自0、1和2；
Y选自O、CH2和S(O)0-2；
Z选自CR8aR8b和S；其中R8a和R8b独立地选自氢和C1-6烷基；
W选自O和S；
R1选自-X1CR9R10X2CO2R11、-X1SCR9R10X2CO2R11和-X1OCR9R10X2CO2R11；其中X1和X2独立地选自键和C1-4亚烷基；R9和R10独立地选自氢、C1-4烷基和C1-4烷氧基；或R9和R10与其所连接的碳原子一起构成C3-12环烷基；且R11选自氢和C1-6烷基；
每个R2独立地选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C3-12环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基和C5-10杂芳基；其中R2的任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选地被1-3个独立地选自卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、-C(O)R14a和NR14aR14b的基团所取代；其中R14a和R14b独立地选自氢和C1-6烷基；
R3和R4独立地选自氢和C1-6烷基；
R5为任选地被1-3个独立地选自卤素、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C3-12环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基、C5-13杂芳基和-XNR12R12的基团所取代的C6-10芳基；其中R12选自氢和C1-6烷基；
R6选自氢和甲基；且
R7选自氢、C1-6烷基、C6-12芳基-C0-4烷基、C3-12环烷基-C0-4烷基、-XOR14a和-XNR14aR14b；其中X为键或C1-4亚烷基；且R14a和R14b独立地选自氢和C1-6烷基。
在另一个实施方案中，R1选自-CH2CR5R6CO2H、-OCR5R6CO2H、-SCR5R6CO2H、-CR5R6CH2CO2H和-CR5R6CO2H；其中R5和R6独立地选自氢、甲基、甲氧基和乙氧基；或R5和R6与其所连接的碳原子一起构成环戊基。
在另一个实施方案中，每个R2独立地选自甲基、乙基、环丙基、甲氧基、呋喃基、苯基、吡啶基、噻吩基、吡咯烷基和苯并[1，3]二氧杂环戊烯基；其中所述R2的吡啶基或苯基任选地被1-3个独立地选自卤素、甲基羰基、二甲氨基、甲氧基、卤代甲氧基、甲硫基、乙烯基、己烯基和丙氧基的基团所取代。
在另一个实施方案中，R7选自氢、甲基、异丙基、丙基、戊基、异丁基、甲氧乙基、苄基、苯乙基、环己基-甲基、环丁基-甲基、环丙基-甲基和二乙基氨基乙基。
优选的式I化合物选自：2-甲基-2-[2-甲基-4-(2-{甲基-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-氨基}-乙氧基)-苯氧基]-丙酸；2-甲基-2-(2-甲基-4-{2-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸；2-甲基-2-[2-甲基-4-(2-{丙基-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-氨基}-乙氧基)-苯氧基]-丙酸；2-甲基-2-[2-甲基-4-(2-{戊基-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-氨基}-乙氧基)-苯氧基]-丙酸；2-[4-(2-{异丙基-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-氨基}-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸；2-[4-(2-{异丁基-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-氨基}-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸；2-[4-(2-{(2-甲氧基-乙基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-氨基}-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸；2-[4-(2-{苄基-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-氨基}-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸；2-甲基-2-[2-甲基-4-(2-{苯乙基-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-氨基}-乙氧基)-苯氧基]-丙酸；2-[4-(2-{环己基甲基-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-氨基}-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸；2-[4-(2-{环丁基甲基-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-氨基}-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸；2-[4-(2-{环丙基甲基-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-氨基}-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸；2-[4-(2-{(2-二乙基氨基-乙基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-氨基}-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸；2-[2，5-二甲基-4-(2-{甲基-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-氨基}-乙氧基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸；2-(2，5-二甲基-4-{2-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-乙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；2-[2，5-二甲基-4-(3-{甲基-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-氨基}-丙氧基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸；2-(2，5-二甲基-4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-丙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；2-[2，5-二甲基-4-(4-{甲基-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-氨基}-丁氧基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸；2-(2，5-二甲基-4-{4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-丁氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；2-(2，5-二甲基-4-{2-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-乙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；2-[2，5-二甲基-4-(2-{甲基-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-氨基}-乙氧基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸；2-(4-{2-[4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-乙氧基}-2，5-二甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸；2-[4-(2-{[4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-氨基}-乙氧基)-2，5-二甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸；2-(4-{2-[(4-联苯基-4-基-噻唑-2-基)-甲基-氨基]-乙氧基}-2，5-二甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸；2-(2，5-二甲基-4-{2-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-2-基氨基]-乙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；2-[2，5-二甲基-4-(2-{甲基-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-2-基]-氨基}-乙氧基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸；2-(2，5-二甲基-4-{3-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-丙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；2-[2，5-二甲基-4-(3-{甲基-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-氨基}-丙氧基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸；2-(4-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-丙氧基}-2，5-二甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸；2-[4-(3-{[4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-氨基}-丙氧基)-2，5-二甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸；2-{4-[3-(4-联苯-4-基-噻唑-2-基氨基)-丙氧基]-2，5-二甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸；2-(4-{3-[(4-联苯-4-基-噻唑-2-基)-甲基-氨基]-丙氧基}-2，5-二甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸；2-(2，5-二甲基-4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-2-基氨基]-丙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；2-[2，5-二甲基-4-(3-{甲基-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-2-基]-氨基}-丙氧基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸；2-(2，5-二甲基-4-{2-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-乙硫基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；2-(2，5-二甲基-4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-丙硫基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；2-[2，5-二甲基-4-(2-{甲基-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-氨基}-乙硫基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸；2-[2，5-二甲基-4-(3-{甲基-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-氨基}-丙硫基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸；3-(2，5-二甲基-4-{2-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-乙氧基}-苯基)-2，2-二甲基-丙酸；3-(2，5-二甲基-4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-丙氧基}-苯基)-2，2-二甲基-丙酸；3-[2，5-二甲基-4-(2-{甲基-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-氨基}-乙氧基)-苯基]-2，2-二甲基-丙酸；3-[2，5-二甲基-4-(3-{甲基-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-氨基}-丙氧基)-苯基]-2，2-二甲基-丙酸；2-(2，5-二甲基-4-{2-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-乙氧基}-苯硫基)-2-甲基-丙酸；2-甲基-2-(2-甲基-4-{甲基-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-氨磺酰基}-苯氧基)-丙酸；(2-甲基-4-{甲基-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-氨磺酰基}-苯氧基)-乙酸；2-(2，5-二甲基-4-{甲基-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-氨磺酰基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸和2-(2，5-二甲基-4-{[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-甲基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸。
进一步优选的式I化合物详述于下文的实施例。
药理学和用途
本发明化合物调节PPAR的活性并且因此用于治疗疾病或病症，在所述疾病或病症中PPAR对该疾病的病理学和/或症状学起作用。本发明进一步提供了本发明化合物在制备用于治疗疾病或病症的药物中的用途，在所述疾病或病症中PPAR对疾病的病理学和/或症状学起作用。
因此，这类化合物可以用于治疗或预防血脂异常症、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、动脉粥样化形成、高甘油三酯血症、心力衰竭、高胆固醇血症、心肌梗死、血管疾病、心血管疾病、高血压、肥胖症、恶病质、HIV消耗性综合征、炎症、关节炎、癌症、阿尔茨海默病、食欲缺乏、神经性食欲缺乏、食欲过盛、皮肤病、呼吸疾病、眼部病症、IBD(应激性肠病)、溃疡性结肠炎和克罗恩病。优选用于治疗或预防血脂异常症、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、动脉粥样化形成、高甘油三酯血症、心血管疾病、高血压、肥胖症、炎症、癌症、皮肤病、IBD(应激性肠病)、溃疡性结肠炎和克罗恩病。
本发明化合物还可以用于治疗长期危重疾病，增加肌肉质量和/或肌肉强度，增加瘦体重，维持老年人的肌肉强度和功能，增强肌肉耐力和肌肉功能以及逆转或预防老年人的虚弱。
另外，本发明化合物可以在哺乳动物中用作降血糖剂，用于治疗和预防其中涉及葡萄糖耐量降低、高血糖症和胰岛素抵抗的病症，例如1型和2型糖尿病、葡萄糖代谢受损(IGM)、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖受损(IFG)和X综合征。优选1型和2型糖尿病、葡萄糖代谢受损(IGM)、葡萄糖耐量降低(IGT)和空腹血糖受损(IFG)。
根据以上所述，本发明进一步提供了在需要该治疗的个体中预防或治疗任何上述疾病或病症的方法，该方法包含给所述个体施用治疗有效量(参见下文“施用和药物组合物”)的本发明化合物或其可药用盐。对于任意上述用途而言，所需剂量将根据施用方式、待治疗的特定病症和所需效果而不同。本发明还涉及：i)用作药物的本发明化合物或其可药用盐；以及ii)本发明化合物或其可药用盐在制备用于预防或治疗任何上述疾病或病症的药物中的用途。
施用和药物组合物
通常，本发明化合物将以治疗有效量通过本领域内任何已知的、常用的和可接受的方式单独或者与一种或多种治疗剂组合施用。治疗有效量可以取决于疾病严重程度、个体的年龄和相对健康、所用化合物的效力以及其它因素而不同。通常，推荐以日剂量约0.03至2.5mg/kg体重全身施用获得令人满意的结果。大型哺乳动物、例如人类的推荐日剂量范围为约0.5mg至约100mg，例如，以每天至多四次的分剂量或者以缓释形式方便地施用。适于口服施用的单位剂型包含约1-50mg活性成分。
本发明化合物可以作为药物组合物通过任意常规途径、特别是肠道(例如口服，例如以片剂或胶囊剂的形式)或者非肠道(例如以注射溶液剂或混悬剂的形式)、局部(例如以洗剂、凝胶剂、软膏剂或乳膏剂)，或者以鼻用或栓剂的形式施用。通过混合、制粒或包衣的方法，可以按照常规方法制备包含游离形式或可药用盐形式的本发明化合物以及至少一种可药用载体或稀释剂的药物组合物。例如，口服组合物可以是片剂或明胶胶囊剂，所述的片剂或明胶胶囊剂包含活性成分以及a)稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钙和/或聚乙二醇；就片剂而言，还包含c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的话，还包含d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或海藻酸钠或泡腾混合物；和/或e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。可注射组合物可以是等渗水溶液或混悬液，栓剂可以由脂肪乳液或混悬液制备。组合物可以被灭菌和/或包含助剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。另外，它们还可以包含其它有治疗价值的物质。适于经皮应用的制剂包括有效量的本发明化合物和载体。载体可以包括可吸收的药理学可接受的溶剂，以帮助穿过宿主的皮肤。例如，经皮装置是绷带的形式，该绷带包含背衬膜、含有化合物和任选的载体的贮库、任选的速率控制屏障(历经延长的时间周期以受控和预定的速率递送化合物至宿主皮肤)和固定该装置于皮肤的材料。还可以应用基质透皮制剂。适于局部应用、例如用于皮肤和眼的制剂优选本领域众所周知的水溶液剂、软膏剂、乳膏剂或凝胶剂。这类制剂可以包含增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
本发明还涉及药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的本文所述的化合物以及一种或多种可药用的载体。
本发明化合物可以以治疗有效量与一种或多种治疗剂组合施用(药物组合)。
因而，本发明还涉及药物组合，例如组合制剂或药物组合物(固定组合)，其包含：1)如上定义的本发明化合物或其可药用盐；和2)至少一种选自下列的活性成分或其在各种情况下的可药用盐；以及任选的可药用载体：
a)抗糖尿病药，例如胰岛素、胰岛素衍生物和模拟物；胰岛素促分泌剂，例如磺酰脲类，例如格列吡嗪、格列本脲和亚莫利阿玛尔；促胰岛素磺酰脲受体的配体，例如氯茴苯酸类，例如那格列奈和瑞格列奈；胰岛素敏化剂，例如蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂，例如PTP-112；GSK3(糖原合酶激酶-3)抑制剂，例如SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441和NN-57-05445；RXR配体，例如GW-0791和AGN-194204；钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白抑制剂，例如T-1095；糖原磷酸化酶A抑制剂，例如BAY R3401；双胍类，例如二甲双胍；α-葡萄糖苷酶抑制剂，例如阿卡波糖；GLP-1(胰高血糖素样肽-1)、GLP-1类似物(例如Exendin-4)和GLP-1模拟物；DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制剂，例如DPP728、LAF237(维格列汀-WO 00/34241的实施例1)、MK-0431、沙格列汀(saxagliptin)、GSK23A；AGE断裂剂；噻唑烷酮衍生物(格列酮)，例如吡格列酮、罗格列酮或(R)-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸(在专利申请WO 03/043985中被描述为实施例4的化合物19)，非格列酮型PPARγ激动剂，例如GI-262570；
b)降血脂药，例如3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，例如洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、维洛他汀(velostatin)、氟伐他汀、达伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀和利伐他汀(rivastatin)；角鲨烯合成酶抑制剂；FXR(法尼基X受体)和LXR(肝X受体)的配体；考来烯胺；贝特类；烟酸和阿司匹林；
c)抗肥胖药或食欲调节剂，例如芬特明、瘦素、溴隐亭、右***、***、芬氟拉明、右芬氟拉明、***、奥利司他、右芬氟拉明、马吲哚、芬特明、苯甲曲秦、安非拉酮、氟西汀、安非他酮、托吡酯、安非拉酮、苄非他明、苯丙醇胺或依考匹泮、麻黄碱、伪麻黄碱或***素受体拮抗剂；
d)抗高血压剂，例如髓袢利尿剂，例如依他尼酸、呋塞米和托塞米；利尿剂，例如噻嗪衍生物、***、氢***、阿米洛利；血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，例如贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATP酶膜泵抑制剂，例如地高辛；中性内肽酶(NEP)抑制剂，例如硫甲基氧代苯丙甘氨酸、terteo-硫甲基氧代苯丙甘氨酸(terteo-thiorphan)、SQ29072；ECE抑制剂，例如SLV306；ACE/NEP抑制剂，例如奥马曲拉、山帕曲拉和法西多曲；血管紧张素II拮抗剂，例如坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和缬沙坦，特别是缬沙坦；肾素抑制剂，例如阿利吉仑、特拉吉仑、地替吉仑、RO 66-1132、RO 66-1168；β-肾上腺素能受体阻断剂，例如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、***、索他洛尔和噻吗洛尔；影响收缩力的物质，例如地高辛、多巴酚丁胺和米力农；钙通道阻断剂，例如氨氯地平、苄普地尔、地尔硫
Figure A20068004157000221
非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和维拉帕米；醛固酮受体拮抗剂；以及醛固酮合成酶抑制剂；
e)增加HDL的化合物；
f)胆固醇吸收调节剂，例如Zetia
Figure A20068004157000222
和KT6-971；
g)Apo-A1类似物和模拟物；
h)凝血酶抑制剂，例如希美加群；
i)醛固酮抑制剂，例如阿那曲唑、法倔唑、依普利酮；
j)血小板聚集抑制剂，例如阿司匹林、氯吡格雷硫酸氢盐；
k)***、睾酮、选择性***受体调节剂、选择性雄激素受体调节剂；
l)化疗剂，例如芳香酶抑制剂，例如弗隆，抗***剂，拓扑异构酶I抑制剂，拓扑异构酶II抑制剂，微管活化剂，烷化剂，抗肿瘤抗代谢物，铂化合物，降低蛋白激酶活性的化合物，例如PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂，优选伊马替尼({N-{5-[4-(4-甲基-哌嗪子基-甲基)-苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺})，其在欧洲专利申请EP-A-0 564 409中被描述为实施例21，或者4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺，其在专利申请WO 04/005281中被描述为实施例92；和
m)与5-HT3受体相互作用的药物和/或与5-HT4受体相互作用的药物，例如替加色罗(在美国专利号5510353中被描述为实施例13)、替加色罗马来酸氢盐、西沙必利、西兰司琼。
最优选的组合伴侣是替加色罗、伊马替尼、维格列汀、二甲双胍、噻唑烷酮衍生物(格列酮)(例如吡格列酮、罗格列酮或(R)-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸)、磺脲受体配体、阿利吉仑、缬沙坦、奥利司他或他汀类(例如匹伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀或普伐他汀)。
优选的药物组合包含治疗有效量的如上定义的本发明化合物以及治疗有效量的上述其它治疗剂，例如各自采用如本领域中报道的有效治疗剂量。组合伴侣(1)和(2)可以在一个组合单位剂型中或在两个分开的单位剂型中一起、依次或分别施用。单位剂型也可以是固定组合。
由通用名或商品名确定的活性剂的结构可从标准著作“The MerckIndex”或“医师桌上手册(the Physician′s Desk Reference)”的现行版本或者从数据库(例如Patents International(例如IMS World Publications)或Current Drugs)中获知。其相应内容并入本文作为参考。任何本领域技术人员完全能够确定活性剂，并且基于这些参考文献，同样能够制备并且在体外和体内标准试验模型中试验药物的适应症和性质。
在另一个优选的方面，本发明涉及药物组合物(固定组合)，该药物组合物包含治疗有效量的本文所述化合物以及治疗有效量的至少一种选自上述a)至m)的活性成分或在各种情况中的可药用盐。
本文所述的药物组合物或组合用于制备治疗下列疾病的药物：血脂异常症、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、高甘油三酯血症、心力衰竭、心肌梗死、血管疾病、心血管疾病、高血压、肥胖症、炎症、关节炎、癌症、阿尔茨海默病、皮肤病、呼吸疾病、眼部病症、炎性肠病、IBD(应激性肠病)、溃疡性结肠炎、克罗恩病，以及其中涉及葡萄糖耐量降低、高血糖症和胰岛素抵抗的病症，例如1型和2型糖尿病、葡萄糖代谢受损(IGM)、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖受损(IFG)和X综合征。
这类治疗剂包括***、睾酮、选择性***受体调节剂、选择性雄激素受体调节剂、胰岛素、胰岛素衍生物和模拟物；胰岛素促分泌剂，例如磺酰脲类，例如格列吡嗪和亚莫利阿玛尔；促胰岛素磺酰脲受体配体，例如氯茴苯酸类，例如那格列奈和瑞格列奈；胰岛素敏化剂，例如蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂；GSK3(糖原合成酶激酶-3)抑制剂或RXR配体；双胍类，例如二甲双胍；α-葡萄糖苷酶抑制剂，例如阿卡波糖；GLP-1(胰高血糖素样肽-1)、GLP-1类似物(例如Exendin-4)和GLP-1模拟物；DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制剂，例如异亮氨酸-噻唑烷(isoleucin-thiazolidide)；DPP728和LAF237；降血脂剂，例如3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，例如洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、维洛他汀、氟伐他汀、达伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀、氟伐他汀(fluindostatin)和利伐他汀；角鲨烯合成酶抑制剂或FXR(肝X受体)和LXR(法尼基X受体)配体；考来烯胺；贝特类；烟酸和阿司匹林。本发明化合物可以与其它活性成分同时、在其它活性成分之前或之后通过相同或不同的施用途径分别施用或者在同一药物制剂中一起施用。
本发明还提供了药物组合产品，例如药盒，其包含：a)第一种药物，其为本文公开的游离形式或可药用盐形式的本发明化合物，和b)至少一种共同药物。药盒可以包含其施用说明书。
本文所用的术语“共同施用”或“组合施用”等指的是包括给单个患者施用几种所选择的治疗剂，并且还旨在包括其中药物不必通过相同施用途径或者同时施用的治疗方案。
本文所用的术语“药物组合”指的是将一种以上的活性成分混合或组合而得到的产品并且包括活性成分的固定和非固定组合。术语“固定组合”指的是将活性成分、例如式I化合物和共同药物以单一实体或剂量的形式同时施用于患者。术语“非固定组合”指的是将活性成分、例如式I化合物和共同药物作为分开的实体同时、共同或先后施用于患者，但没有特别的时间限制，其中这类施用在患者体内提供了两种化合物的治疗有效的水平。后者还应用于鸡尾酒疗法，例如施用三种或三种以上的活性成分。
制备本发明化合物的方法
本发明还包括制备本发明化合物的方法。在所述反应中，可能有必要保护反应官能团，例如羟基、氨基、亚氨基、硫代或羧基(其中它们在终产物中是需要的)以避免它们不希望地参与反应。可以根据标准操作使用常规保护基团，例如参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts的“Protective Groupsin Organic Chemistry”，John Wiley and Sons，1991。
式I的化合物，其中R1定义为-X1CR9R10X2CO2R11(见下图)、-X1SCR9R10X2CO2R11和-X1OCR9R10X2CO2R11，其中R7为烷基如甲基或乙基，可通过反应路线1将式4化合物中的R11转化成式I化合物的氢而制备：
反应路线1
Figure A20068004157000251
其中n、p、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10、X1、X2、Y、Z和W如式I所定义。式I化合物通过将式4的化合物在合适的碱(例如氢氧化锂等)及合适溶剂(例如THF、水等)的存在下进行反应来制备。反应在温度为约0℃至约50℃下进行，约30小时完成。
式11的化合物可通过反应路线2制备：
反应路线2
Figure A20068004157000261
其中n、p、R1、R2、R3、R4、Y和Z如发明概述中的式I所定义；Q为卤素，优选Cl、I或Br。式11的化合物通过式5和式9的化合物反应获得。
反应在合适溶剂(例如乙腈、丙酮等)、合适的无机碱(例如Cs2CO3、K2CO3等)存在下进行。
反应在温度为约10至约100℃下进行，约24小时完成。
式14的化合物可通过反应路线3制备：
反应路线3
Figure A20068004157000262
其中R5、R6和W如发明概述中的式I所定义；Q为卤素，优选Cl、I或Br。式14的化合物通过在合适的溶剂(例如丙酮等)存在下将式13的化合物与式12的化合物反应制备。反应在约50至约80℃下进行，约6小时完成。
式I的化合物，其中R7为氢，可通过反应路线4制备：
反应路线4
Figure A20068004157000263
其中n、p、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Y和W如式I所定义。式I的化合物通过在合适溶剂(例如乙腈等)和合适的无机碱(例如K2CO3等)存在下由式11和式14的化合物反应获得。反应在约60至约120℃下进行，约24小时完成。
式I的化合物可通过反应路线5制备：
反应路线5
Figure A20068004157000271
其中n、p、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Y和W如式I所定义；Q为卤素，优选Cl、I或Br。式I的化合物通过在合适的溶剂(例如乙腈等)和合适的无机碱(例如Cs2CO3等)存在下将式I的化合物(其中R7为氢)和式15的化合物反应制备。反应在约60至约120℃下进行，约24小时完成。
式17的化合物，其中R7为氢，可通过反应路线6制备：
反应路线6
Figure A20068004157000272
其中n、p、R1、R2、R5、R6和W如式I所定义。式17的化合物通过在合适的溶剂(例如DCM等)和合适的无机碱(例如K2CO3等)或有机碱(例如三乙胺等)存在下将式16和式14的化合物反应制备。反应在约0至约50℃下进行，约24小时完成。
式I的化合物可通过反应路线7制备：
反应路线7
其中n、p、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Y和W如式I所定义。式I的化合物通过在合适的溶剂(例如THF等)和合适的脱水剂(例如原乙酸三乙酯等)以及合适的还原剂(例如三乙酰氧基硼氢化钠等)存在下、将式18的化合物和式14的化合物反应制备。反应在约0至约50℃下进行，约24小时完成。
详细的反应条件描述于下文的实施例。
制备本发明化合物的其他方法
将游离碱形式的化合物与可药用的无机或有机酸反应可以将本发明化合物制备为可药用的酸加成盐。或者，将游离酸形式的化合物与可药用的无机或有机碱反应可以将本发明化合物制备为可药用的碱加成盐。或者，可以使用原料或中间体的盐制备本发明化合物的盐形式。
从相应的碱加成盐或酸加成盐形式可以分别制备本发明化合物的游离酸或游离碱形式。例如，通过用适宜的碱(如氢氧化铵溶液、氢氧化钠等)处理可以将本发明化合物的酸加成盐形式转化为相应的游离碱。通过用适宜的酸(如盐酸等)处理可以将本发明化合物的碱加成盐形式转化为相应的游离酸。
通过在适宜的惰性有机溶剂(如乙腈、乙醇、含水的二噁烷等)中、在0至80℃下，用还原剂(例如硫、二氧化硫、三苯基膦、硼氢化锂、硼氢化钠、三氯化磷、三溴化磷等)处理可以从本发明化合物的N-氧化物制备非氧化形式的本发明化合物。
通过本领域普通技术人员已知的方法可以制备本发明化合物的前药衍生物(例如，关于进一步的细节，参见Saulnier等人，(1994)，Bioorganic andMedicinal Chemistry Letters，第4卷，第1985页)。例如，将未衍生化的本发明化合物与适宜的氨甲酰化试剂(如1，1-酰氧基烷基碳酰氯、对硝基苯基碳酸酯等)反应可以制备适当的前药。
通过本领域普通技术人员已知的方法可以制备本发明化合物的被保护的衍生物。可用于产生和除去保护基团的技术的详细描述可以参见T.W.Greene，“Protecting Groups in Organic Chemistry”，第3版，John Wileyand Sons，Inc.，1999。
本发明化合物可以在本发明的过程中方便地制成或者形成溶剂化物(例如水合物)。使用有机溶剂如二恶英、四氢呋喃或甲醇，从水/有机溶剂的混合物中重结晶，可以方便地制备本发明化合物的水合物。
通过将化合物的外消旋混合物与旋光活性的拆分剂反应形成一对非对映异构化合物、分离此非对映异构体并且回收光学纯的对映异构体，可以将本发明化合物制成它们的单一立体异构体。尽管应用本发明化合物的共价非对映异构体衍生物可以进行对映异构体的拆分，但是优选可离解的络合物(例如结晶的非对映异构体盐)。非对映异构体具有不同的物理性质(例如熔点、沸点、溶解度、反应性等)并且利用这些不同可以容易地分离。非对映异构体可以通过色谱法分离，或者优选通过基于溶解度差异的分离/拆分技术来分离。然后通过任何不引起外消旋化的操作方法来回收光学纯的对映异构体以及拆分剂。可用于从它们的外消旋混合物中拆分化合物的立体异构体的技术的更详细描述可以参见Jean Jacques，Andre Collet，Samuel H.Wilen，“Enantiomers，Racemates and Resolutions”，John Wileyand Sons，Inc.，1981。
总而言之，式I化合物可以通过以下方法制备，其包括：
(a)反应路线1到7的方法；以及
(b)任选地将本发明化合物转化为可药用盐；
(c)任选地将本发明化合物的盐形式转化为非盐形式；
(d)任选地将本发明化合物的非氧化形式转化为可药用的N-氧化物；
(e)任选地将本发明化合物的N-氧化物形式转化为其非氧化形式；
(f)任选地从异构体混合物中拆分出本发明化合物的单一异构体；
(g)任选地将未衍生化的本发明化合物转化为可药用的前药衍生物；以及
(h)任选地将本发明化合物的前药衍生物转化为其未衍生化的形式。
如果没有特别描述原料的制备，那么这些化合物是已知的或者可以按照类似于本领域已知的方法或按照下文实施例中公开的方法进行制备。
本领域技术人员应当意识到以上转化仅仅是制备本发明化合物的方法的代表，也可以类似地采用其它众所周知的方法。
实施例
通过下述中间体和实施方案进一步阐明本发明，但并不限于这些中间体和实施方案，所述的中间体和实施例说明了本发明的式I化合物的制备。
中间体1：4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基胺
将2-溴-1-(4-三氟甲基-苯基)-乙酮(10g，37.4mmol)和硫脲(2.85g，37.4mmol)溶于无水丙酮中(100mL)，加热回流2小时。冷却溶液，室温下搅拌2小时，接着过滤并用丙酮清洗，得到白色晶体状的4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基胺1(9.35g，100％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.30(br.s，2H)，7.98(d，J＝8.0Hz，2H)，7.84(d，J＝8.0Hz，2H)，7.42(s，1H)。C10H8F3N2S的MS(M+H+)计算值245.0，实测值245.1。
中间体2：4-(4-(三氟甲氧基)苯基)噻唑-2-胺
除了用2-溴-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酮代替2-溴-1-(4-三氟甲基-苯基)-乙酮外，按照中间体1的方法制备白色固体的标题化合物：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.88(d，J＝8.8Hz，2H)，7.44(d，J＝8.4Hz，2H)，7.21(s，1H)。C10H8F3N2OS的MS(M+H+)计算值261.0，实测值261.0。
中间体3：4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-胺
除了用2-溴-1-(4-甲氧基苯基)乙酮代替2-溴-1-(4-三氟甲基-苯基)-乙酮外，按照中间体1的方法制备白色固体的标题化合物：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.67(d，J＝8.8Hz，2H)，7.06(s，1H)，7.05(d，J＝8.8Hz，2H)，3.81(s，3H)。C10H11N2OS的MS(M+H+)计算值207.0，实测值207.0。
Figure A20068004157000312
中间体4：4-(4-联苯基)噻唑-2-胺
除了用2-溴-1-(4-联苯基)乙酮代替2-溴-1-(4-三氟甲基-苯基)-乙酮外，按照中间体1的方法制备白色固体的标题化合物：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.84(d，J＝8.8Hz，2H)，7.79(d，J＝8.8Hz，2H)，7.73(d，J＝8.8Hz，2H)，7.50(t，J＝7.6Hz，2H)，7.40(t，J＝7.6Hz，1H)，7.28(s，1H)。C15H13N2S的MS(M+H+)计算值253.1，实测值253.0。
Figure A20068004157000313
中间体5：4-(4-(三氟甲基)苯基)噁唑-2-胺
除了用尿素代替硫脲外，按照中间体1的方法制备白色固体的标题化合物：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.07(s，1H)，7.84(d，J＝8.4Hz，2H)，7.72(d，J＝8.4Hz，2H)，6.85(s，2H)。C15H13N2S的MS(M+H+)计算值229.1，实测值229.0。
Figure A20068004157000321
中间体16：2-[4-(2-溴-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸甲酯
步骤A：将4-苄氧基-苯酚(32.04g，160.2mmol)溶于550mL二氯甲烷和20mL甲醇中。在所述溶液中将粉末的碳酸钙(21.83g，218.1mmol，1.36当量)悬浮。在剧烈搅拌混悬液的同时滴加溴(8.30mL，161.5mmol，1.01当量)在50mL二氯甲烷中的溶液。滴加完毕后，室温下搅拌混悬液30分钟，接着滤除固体。滤液用固体NaHCO3和MgSO4干燥，随后过滤并浓缩产生油状物。未反应的4-苄氧基苯酚用***/石油醚在-20℃沉淀，获得缓慢固化的无色澄清、油状的4-苄氧基-2-溴苯酚10(43.65g，156.4mmol，97.6％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.38(m，5H)，7.10(d，J＝2.8Hz，1H)，6.94(d，J＝8.9Hz，1H)，6.87(dd，J＝8.9，2.8Hz，1H)，4.99(s，2H)。
步骤B：将4-苄氧基-2-溴-苯酚10(43.6g，156.3mmol)溶于400mL二氯甲烷。加入咪唑(14.9g，218.9mmol，1.4当量)；室温下搅拌混合物至均匀。加入叔丁基二甲基氯硅烷(23.6g，156.6mmol，1.0当量)；室温下搅拌该混浊的混合物18小时。用水清洗，MgSO4干燥，浓缩得到油状的(4-苄氧基-2-溴-苯氧基)-叔丁基二甲基硅烷11(60.91g，154.8mmol，99％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.40(m，5H)，7.10(s，1H)，6.79(s，2H)，4.98(s，2H)，1.03(s，9H)，0.22(s，6H)。
步骤C：将(4-苄氧基-2-溴-苯氧基)-叔丁基二甲基硅烷11(10.05g，25.6mmol)溶于45mL二甲基甲酰胺中。所述混合物用氩脱气。加入二氯二(三苯基膦基)钯(II)(3.49g，4.97mmol，0.19当量)，随后加入四甲基锡(5.0mL，36.3mmol，1.42当量)。将混合物加热至100℃、3小时，之后变得均匀。冷却、浓缩、经硅胶柱色谱纯化(0-50％梯度，乙酸乙酯的己烷溶液)，得到油状的(4-苄氧基-2-甲基-苯氧基)-叔丁基二甲基硅烷12，其随后固化成白色固体(5.03g，15.3mmol，60％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.42(m，2H)，7.37(m，2H)，7.31(m，1H)，6.79(d，J＝2.2Hz，1H)，6.67(m，2H)，4.99(s，2H)，2.18(s，3H)，1.01(s，9H)，0.18(s，6H)。C20H29O2Si的MS(MH+H+)计算值329.2，实测值329.2。
步骤D：将(4-苄氧基-2-甲基-苯氧基)-叔丁基二甲基硅烷12(5.03g，15.3mmol)溶于30mL THF。加入1.0M的四-(正丁基)氟化铵的THF溶液(18mL，18mmol，1.5当量)；室温下搅拌混合物4小时。浓缩至干燥，通过硅胶柱色谱纯化(10-30％梯度，乙酸乙酯的己烷溶液)，得到4-苄氧基-2-甲基-苯酚13(3.06g，14.3mmol，93％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.42(m，4H)，7.31(m，1H)，6.78(s，1H)，6.69(s，2H)，4.99(s，2H)，2.27(s，3H)。
步骤E：将4-苄氧基-2-甲基-苯酚13(3.06g，14.3mmol)溶于60mL乙腈中。剧烈搅拌并加入粉末的碳酸铯(8.71g，26.7mmol，1.78当量)。加入2-溴-2-甲基-丙酸甲酯(2.20mL，17.0mmol，1.13当量)，在60℃搅拌混合物6小时。过滤并浓缩，得到油状的2-(4-苄氧基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯14(5.11g，定量)。将该粗产物直接用于下一步骤。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.37(m，5H)，6.80(d，J＝2.4Hz，1H)，6.65(d，J＝2.8Hz，1H)，6.64(s，1H)，4.98(s，2H)，3.80(s，3H)，2.21(s，3H)，1.54(s，6H)。C19H22NaO4(MH-Na+)MS计算值337.2，实测值337.2。
步骤F：将上述步骤E的2-(4-苄氧基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯14溶于120mL乙醇中。溶液用氮气脱气，随后用5％钯/碳处理(1.50g，0.70mmol，4mol％)。所述溶液在60psi的氢气下振荡15小时。过滤并浓缩获得油状物；经硅胶色谱纯化(己烷至60％乙酸乙酯的己烷溶液)得到油状的2-(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯15(3.42g，15.3mmol，定量)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.64(d，J＝3.0Hz，1H)，6.59(d，J＝8.7Hz51H)，6.51(dd，J＝8.7，3.1Hz，1H)，4.62(s，1H)，3.80(s，3H)，2.19(s，3H)，1.53(s，6H)。C12H16NaO4(M+Na+)MS计算值247.1，实测值247.1。
步骤G：将中间体15(1.0g，4.5mmol)、1，2-二溴乙烷(3.8mL，44.6mmol)和Cs2CO3(7.3g，22.3mmol)悬浮于无水乙腈中(25mL)。将混合物加热至80℃过夜。反应混合物冷却至室温，过滤，真空去除溶剂。残余物通过快速色谱纯化(硅胶，DCM/MeOH梯度)，得到无色油状的2-[4-(2-溴-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸甲酯16(0.7g，47％)；C14H20BrO4(MH-H+)MS计算值331.1，实测值331.0。
Figure A20068004157000341
中间体19：2-[4-(2-溴-乙氧基)-2，5-二甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸甲酯
步骤A：将2，5-二甲基醌(5.41g，39.7mmol)悬浮于***(70mL)中，加水(100mL)，随后加入固体的连二亚硫酸钠(20.30g，116.6mmol)。将所得混合物剧烈搅拌。混悬液从最初的黄色缓慢变成深红色，随后变成无色。分离有机层，用水和盐水清洗，Na2SO4干燥并浓缩，得到白色固体的2，5-二甲基氢醌17(4.37g，31.6mmol，80％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.32(s，2H)，6.45(s，2H)，1.99(s，6H)。
步骤B：将2，5-二甲基氢醌17(3.73g，27mmol)溶于二甲基甲酰胺(20mL)和乙腈(60mL)中。剧烈搅拌并加入粉末的碳酸铯(9.16g，28.1g，1.04当量)，随后加入2-溴-2-甲基-丙酸甲酯(3.50mL，27.0mmol，1当量)。将混合物在75℃下搅拌18小时，过滤并浓缩，随后用硅胶柱色谱纯化(5-30％梯度，乙酸乙酯的己烷溶液)，得到油状的2-(4-羟基-2，5-二甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯18(1.92g，8.06mmol，30％)。通过色谱还回收得到氢醌17(1.20g，8.68mmol，32％)。18：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.57(s，1H)，6.50(s，1H)，4.44(s，1H)，2.15(s，3H)，2.14(s，3H)，1.52(s，6H)。C13H18NaO4(M+Na+)MS计算值261.1，实测值261.1。
步骤C：将中间体18(0.25g，1.05mmol)、1，2-二溴乙烷(0.90mL，10.5mmol)和Cs2CO3(1.7g，5.25mmol)悬浮于无水乙腈(7mL)中。将混合物加热至80℃过夜。反应混合物冷却至室温，过滤，真空除去溶剂。残余物通过快速色谱纯化(硅胶，DCM/MeOH梯度)，得到无色油状的2-[4-(2-溴-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸甲酯19(0.24g，66％)：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.59(s，1H)，6.52(s，1H)，4.22(t，J＝6.2Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.62(t，J＝6.2Hz，2H)，2.18(s，3H)，2.15(s，3H)，1.53(s，6H)。C15H22BrO4(M+H+)MS计算值345.1，实测值345.0。
中间体20：2-[4-(3-溴-丙氧基)-2，5-二甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸甲酯
除了用1，3-二溴丙烷代替1，2-二溴乙烷外，按照中间体19的方法制备澄清、油状的标题化合物：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.49(s，1H)，6.40(s，1H)，3.90(t，J＝5.7Hz，2H)，3.68(s，3H)，3.49(t，J＝6.5Hz，2H)，2.18(m，2H)，2.07(s，3H)，1.99(s，3H)，1.40(s，6H)。C16H24BrO4(M+H+)MS计算值359.1，实测值359.0。
Figure A20068004157000352
中间体21：2-[4-(4-溴-丁氧基)-2，5-二甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸甲酯
除了用1，4-二溴丁烷代替1，2-二溴乙烷外，按照中间体19的方法制备澄清、油状的标题化合物：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.55(s，1H)，6.49(s，1H)，3.90(t，J＝6.0Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.47(t，J＝6.6Hz，2H)，2.16(s，3H)，2.09(s，3H)，2.05(m，2H)，1.90(m，2H)，1.49(s，6H)。C17H26BrO4(M+H+)MS计算值373.1，实测值373.0。
Figure A20068004157000361
中间体23：(4-氯磺酰基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯
步骤A：将邻甲酚(10.0g，0.092mmol)溶于无水DMF(100mL)中。加入溴乙酸甲酯(15.0g，0.098mmol)和碳酸铯(40.0g，0.123mmol)。反应物在室温下持续搅拌3小时。加入水，并将反应物用乙酸乙酯萃取3次。有机相用盐水清洗，MgSO4干燥。蒸发溶剂获得粗产物22。C10H13O3(M+H+)MS计算值181.08，实测值181.10。
步骤B：在圆底烧瓶中装入邻-甲苯氧基-乙酸甲酯22(5.0g，27.8mmol)。室温下历经5分钟加入氯磺酸(13.05g，112.0mmol)。将反应混合物倒入冰中，继续搅拌5分钟。过滤，残余物溶于DCM，用水清洗三次。有机相用饱和NaHCO3和盐水洗涤，MgSO4干燥。蒸发溶剂，粗产物通过硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/己烷：0-30％)，得到白色固体的23(4.8g，15.6mmol，产率78％)：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.78(m，2H)，6.72(d，J＝9.2Hz，1H)，4.71(s，2H)，3.76(s，3H)，2.30(s，3H)。C10H11O5S(M-Cl+)MS计算值243.0，实测值243.0。
Figure A20068004157000362
中间体24：2-(4-氯磺酰基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯
除了用2-溴-2-甲基-丙酸甲酯代替溴乙酸甲酯外，按照中间体23的方法制备白色固体的标题化合物：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.82(d，J＝1.6Hz，1H)，7.77(dd，J＝2.8Hz，8.8Hz，1H)，6.64(d，J＝8.8Hz，1H)，3.77(s，3H)，2.31(s，3H)，1.70(s，6H)。C12H16ClO5S(M+H+)MS计算值307.03，实测值307.00。
中间体25：2-(4-氯磺酰基-2，5-二甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯
除了使用2-溴-2-甲基-丙酸甲酯和2，5-二甲基苯酚外，按照中间体23的方法制备白色固体的标题化合物：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.51(s，1H)，6.31(s，1H)，3.71(s，3H)，2.40(s，3H)，2.10(s，3H)，1.51(s，6H)。C13H18ClO5S(M+H+)MS计算值320.0，实测值320.0。
Figure A20068004157000372
中间体33：2-[4-(2-溴-乙硫基)-2，5-二甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸甲酯
步骤A：将2，5-二甲基苯酚(10.04g，82.2mmol)溶于甲醇(40mL)。加入硫氰酸钠(15.87g，195.8mmol)和溴化钠(7.37g，71.6mmol)，于0℃下搅拌混合物。在剧烈搅拌下滴加溴(4.50mL，87.6mmol)的甲醇溶液(40mL)。滴加完后将混合物在50℃下搅拌1小时。冷却混合物并浓缩。残余物用乙酸乙酯溶解并过滤。滤液用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，Na2SO4干燥并浓缩，获得油状的2，5-二甲基-4-硫氰酸根合-苯酚30(11.54g，78％)，其经真空干燥后固化：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.38(s，1H)，6.73(s，1H)，5.22(s，1H)，2.45(s，3H)，2.21(s，3H)。
步骤B：将2，5-二甲基-4-硫氰酸根合-苯酚30(5.75g，32.1mmol)溶于乙腈(25mL)。加入粉末的碳酸铯(15.32g，47.0mmol)。随后加入2-溴-2-甲基-丙酸甲酯(4.50mL，34.8mmol)，在60℃搅拌混合物18小时。过滤并浓缩，随后通过硅胶色谱纯化(0-50％乙酸乙酯的己烷溶液)获得油状的2-(2，5-二甲基-4-硫氰酸根合-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯31(3.88g，43％)：1H-NMR(400MHz，CDCl3)(获得的为旋转异构体；给出的数据是含量最高的异构体数据)δ＝7.39(s，1H)，6.50(s，1H)，3.78(s，3H)，2.42(s，3H)，2.20(s，3H)，1.62(s，6H)。C14H17NNaO3S(M+Na+)MS计算值302.1，实测值302.1。
步骤C：将2-(2，5-二甲基-4-硫氰酸根合-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯31(3.88g，13.9mmol)溶于甲醇(50mL)中。加入磷酸二氢钾(0.23g，1.69mmol)、水(6mL)和二硫苏糖醇(2.80g，18.2mmol)，将混合物回流搅拌3小时。冷却并浓缩后，将残余物用乙酸乙酯溶解，水和盐水洗涤。Na2SO4干燥并浓缩获得油状物。经硅胶色谱纯化(0-65％乙酸乙酯的己烷溶液)获得无色油状的2-(4-巯基-2，5-二甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯32(1.92g，54％)：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.09(s，1H)，6.47(s，1H)，3.79(s，1H)，3.10(s，1H)32.24(s，3H)，2.15(s，3H)，1.56(s，6H)。
步骤D：将2-(4-巯基-2，5-二甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯32(0.51g，2.0mmol)溶于乙腈(4mL)，随后加入1，2-二溴乙烷(1.7mL，20mmol)和碳酸钾(0.53mg，4.0mmol)。将混合物在室温搅拌12小时后蒸发乙腈，将残余固体溶于二氯甲烷(20mL)，用水洗涤。蒸去溶剂，粗的油用制备型HPLC纯化，获得澄清、油状的2-[4-(2-溴-乙硫基)-2，5-二甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸甲酯33(0.5g，69％)。C15H21BrO3S(M+H+)MS计算值361.0，实测值361.1。
Figure A20068004157000391
中间体34：2-[4-(3-溴-丙硫基)-2，5-二甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸甲酯
除了使用1，3-二溴丙烷代替1，2-二溴乙烷外，按照中间体33的方法制备澄清、油状的标题化合物(0.6g，80％)。C16H23BrO3S(M+H+)MS计算值为375.1，实测值为375.1。
Figure A20068004157000392
中间体42：3-[4-(2-溴-乙氧基)-2，5-二甲基-苯基]-2，2-二甲基-丙酸甲酯
步骤A：将4-甲氧基-2，5-二甲基-苯甲醛35(1.24g，7.55mmol)溶于无水二氯甲烷(12mL)，搅拌并滴加入纯的三溴化硼(1.75g，18.5mmol)，开始形成黄褐色的沉淀物。该悬浮液在室温下搅拌5天。将均匀的混合物倒入150g冰中，待冰熔化后过滤并干燥获得固体酚36(1.28g，定量)。1H-NMR(400MHz，dmso-d6)δ＝10.40(s 1H)，9.98(s，1H)，7.54(s，1H)，6.68(s，1H)，3.36(s，1H)，2.49(s，3H)，2.13(s，3H)。
步骤B：将4-羟基-2，5-二甲基-苯甲醛36(30.56g，，0.2mol)溶于乙腈(150mL)。依次加入苄基溴(24mL，0.2mol)和粉末的碳酸钾(36.92g，0.27mol)。将混合物在60℃搅拌18小时。冷却并浓缩后，用硅胶色谱纯化(0-20％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到无色油状的4-苄氧基-2，5-二甲基-苯甲醛37(27.6g，57％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝10.13(s，1H)，7.61(s，1H)，7.43(m，5H)，6.72(s，1H)，5.15(s，2H)，2.63(s，3H)，2.28(s，3H)。C16H17O2(M+H+)MS计算值241.1，实测值241.1。
步骤C：将4-苄氧基-2，5-二甲基-苯甲醛37(4.77g，，20mmol)溶于***(30mL)中。一次性加入硼氢化钠(1.0g，27mmol)和5mL无水乙醇。室温下剧烈搅拌混合物3小时，随后小心倒入100mL的1N盐酸溶液中。用乙酸乙酯萃取，水和盐水洗涤，随后浓缩得到(4-苄氧基-2，5-二甲基-苯基)-甲醇38的软固体(4.79g，99％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.39(m，5H)，7.11(s，1H)，6.73(s，1H)，5.07(s，2H)，4.61(s，2H)，2.35(s，3H)，2.25(s，3H)。
步骤D：将(4-苄氧基-2，5-二甲基-苯基)-甲醇38(4.79g，19.7mmol)和乙基二异丙基胺(6.0mL，34.4mmol)溶于二氯甲烷(80mL)中。一次性加入乙酸酐(2.5mL，26.4mmol)，室温下搅拌混合物18小时。用1N HCl、水、饱和NaHCO3水溶液、饱和NH4Cl水溶液和盐水洗涤，MgSO4干燥，得到油状的乙酸4-苄氧基-2，5-二甲基-苄基酯39(4.93g，定量)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.39(m，5H)，7.11(s，1H)，6.73(s，1H)，5.07(s，2H)，5.04(s，2H)，2.32(s，3H)，2.24(s，3H)，2.07(s，3H)。
步骤E：将乙酸4-苄氧基-2，5-二甲基-苄基酯39(0.56g，2mmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)。加入(1-甲氧基-2-甲基-丙烯氧基)-三甲基硅烷(1mL，5mmol)和过氯酸镁(0.09g，0.4mmol)，并将混悬液搅拌过夜。过滤，经硅胶色谱纯化(0-30％乙酸乙酯的己烷溶液)得到油状的3-(4-苄氧基-2，5-二甲基-苯基)-2，2-二甲基-丙酸甲酯40(0.45g，69％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.37(m，5H)，6.81(s，1H)，6.67(s，1H)，5.02(s，2H)，2.82(s，3H)，2.25(s，3H)，2.20(s，3H)，1.18(s，6H)。
步骤F：将3-(4-苄氧基-2，5-二甲基-苯基)-2，2-二甲基-丙酸甲酯40(0.45g，1.4mmol)溶于乙醇(20mL)。加入钯/碳(5％；0.16g，5mol％)，在1大气压的氢气下剧烈搅拌混合物18小时。过滤并浓缩获得油状的3-(4-羟基-2，5-二甲基-苯基)-2，2-二甲基-丙酸甲酯41(0.11g，34％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝6.75(s，1H)，6.56(s，1H)，3.67(s，3H)，2.80(s，2H)，2.20(s，3H)，2.16(s，3H)，1.17(s，6H)。
步骤G：将3-(4-羟基-2，5-二甲基-苯基)-2，2-二甲基-丙酸甲酯41(0.47g，2.0mmol)溶于乙腈(15mL)，随后加入1，2-二溴乙烷(1.7mL，20mmol)和碳酸铯(3.25g，10mmol)。混合物在室温下搅拌8小时，过滤，经硅胶色谱纯化(0-30％乙酸乙酯的己烷溶液)得到澄清、油状的3-[4-(2-溴-乙氧基)-2，5-二甲基-苯基]-2，2-二甲基-丙酸甲酯42(0.5g，69％)。C16H23BrO3(M+H+)MS计算值343.1，实测值343.1。
Figure A20068004157000411
中间体43：3-[4-(3-溴-丙氧基)-2，5-二甲基-苯基]-2，2-二甲基-丙酸甲酯
除了使用1，3-二溴丙烷代替1，2-二溴乙烷外，按照中间体42的方法制备澄清、油状的标题化合物(0.6g，84％)。C17H25BrO3(M+H+)MS计算值357.1，实测值357.1。
Figure A20068004157000412
中间体46：2-[4-(2-溴-乙氧基)-2，5-二甲基-苯硫基]-2-甲基-丙酸甲酯
步骤A：将2，5-二甲基-4-硫氰酸根合-苯酚30(1.50g，8.4mmol)溶于甲醇(30mL)。加入磷酸二氢钾(0.32g，2.35mmol)、水(4mL)和二硫苏糖醇(2.17g，14.1mmol)，将混合物回流搅拌3小时。冷却并浓缩后残余物用乙酸乙酯溶解，水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩得到油状物。其可直接用于下一步骤：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.10(s，1H)，6.63(s，1H)，4.81(s，1H)，3.08(s，1H)，2.28(s，3H)，2.17(s，3H)。C8H11OS(M+H+)MS计算值155.1，实测值155.0。
步骤B：将上述步骤A中获得的4-巯基-2，5-二甲基-苯酚44溶于乙腈(30mL)。依次加入粉末的碳酸铯(7.06g，21.7mmol)和2-溴-2-甲基-丙酸甲酯(2.40mL，18.5mmol)。室温下搅拌所述混合物2小时。过滤并浓缩，经硅胶色谱纯化(0-50％乙酸乙酯的己烷溶液)得到白色蜡状固体的2-(4-羟基-2，5-二甲基-苯硫基)-2-甲基-丙酸甲酯45(0.45g，13％)：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.17(s，1H)36.65(s，1H)，5.06(s，1H)，3.67(s，3H)，2.36(s，3H)，2.17(s，3H)，1.47(s，6H)。C13H19O3S(M+H+)MS计算值为255.1，实测值255.1。
步骤C：将2-(4-羟基-2，5-二甲基-苯硫基)-2-甲基-丙酸甲酯45(0.25g，1.0mmol)溶于乙腈(4mL)中，随后加入1，2-二溴乙烷(1.7mL，20mmol)和碳酸钾(0.90mL，4.6mmol)。将混合物在50℃搅拌18小时，随后滤除固体，将滤液蒸发去除乙腈。经硅胶色谱纯化(10-60％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到澄清、油状的2-[4-(2-溴-乙氧基)-2，5-二甲基-苯硫基]-2-甲基-丙酸甲酯46(0.18g，51％)：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.19(s，1H)，6.66(s，1H)，4.28(t，J＝6.2Hz，2H)，3.67(s，3H)，3.64(t，J＝6.2Hz，2H)，2.41(s，3H)，2.18(s，3H)，1.46(s，6H)。C15H21BrO3S(M+H+)MS计算值361.0，实测值361.1。
Figure A20068004157000421
中间体47：将4-羟基-2，5-二甲基-苯甲醛36(7.18g，47.8mmol)溶于乙腈(60mL)中。依次加入粉末的碳酸铯(22.63g，69.5mmol)和2-溴-2-甲基-丙酸甲酯(7.00mL，54.1mmol)。将混合物在50℃搅拌8小时。过滤并浓缩，经硅胶色谱纯化(0-50％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到白色固体的2-(4-甲酰基-2，5-二甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯47(3.50g，29％)：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝10.10(s，1H)，7.27(s，1H)，6.36(s，1H)，3.77(s，3H)，2.57(s，3H)，2.23(s，3H)，1.67(s，6H)。C14H19O4(M+H+)MS计算值251.1，实测值251.1。
Figure A20068004157000431
实施例A1：2-甲基-2-[2-甲基-4-(2-{甲基-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]- 氨基}-乙氧基)-苯氧基]-丙酸
步骤A：在封闭管内将氨基噻唑1(0.61g，2.49mmol)、溴化物16(0.55g，1.66mmol)和碳酸钾(0.28g，1.99mmol)混悬于无水乙腈中(15mL)。剧烈搅拌混合物并加热至120℃过夜。随后将反应混合物冷却至室温，过滤，真空去除溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯，用水洗涤2次，有机相用MgSO4干燥并浓缩。残余物通过快速色谱纯化(硅胶，DCM/MeOH梯度)，得到无色油状的2-甲基-2-(2-甲基-4-{2-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸甲酯90(0.35g，43％)：C24H26F3N2O4S(M+H+)MS计算值495.2，实测值495.1。
步骤B：在封闭管内将所述2-甲基-2-(2-甲基-4-{2-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸甲酯90(50mg，0.10mmol)、碘甲烷(32μL，0.48mmol)和Cs2CO3(100mg，0.30mmol)混悬于无水乙腈(1mL)中。剧烈搅拌混合物并加热至120℃过夜，冷却至室温，随后直接用于下一步骤。
步骤C：向步骤B所得溶液中加入THF(3mL)和1N的LiOH(1mL)。在50℃搅拌所述混合物5小时，接着用1N的HCl(约1.5mL)酸化。反应混合物用DCM(3mL)萃取，分离有机层，真空浓缩。残余物用DMSO(1mL)溶解并通过反相HPLC(H2O/MeCN梯度)纯化，得到白色固体的标题化合物A1(26mg，53％)：1H-NMR(600MHz，(CD3)2SO)δ＝7.89(d，J＝8.0Hz，2H)，7.63(d，J＝8.0Hz，2H)，6.82-6.63(m，4H)，4.24(t，J＝5.1Hz，2H)，4.02(t，J＝5.1Hz，2H)，3.29(s，3H)，2.20(s，3H)，1.54(s，6H)。C24H26F3N2O4S(M+H+)MS计算值495.2，实测值495.1。
Figure A20068004157000441
实施例B1：2-甲基-2-(2-甲基-4-{甲基-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-氨 磺酰基}-苯氧基)-丙酸
步骤A：将氨基噻唑1(24mg，0.10mmol)、磺酰氯化物24(37mg，0.12mmol)和三乙胺(28μL，0.20mmol)混悬于无水DCM(1mL)中，室温下搅拌过夜。随后用DCM稀释反应混合物，用水洗涤2次，分离有机层，用MgSO4干燥并浓缩。残余物不经过进一步纯化即用于下一步骤。
步骤B：将粗的2-甲基-2-{2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基氨磺酰基]-苯氧基}-丙酸甲酯92溶于DMF(1mL)，冷却至0℃。加入氢化钠(60％分散液，8mg，0.11mmol)，搅拌混合物5分钟。随后加入碘甲烷(7μL，0.11mmol)，撤去冰浴。室温下搅拌混合物6小时，并直接用于下一步骤。
步骤C：向步骤B所得溶液中加入THF(1mL)和1N LiOH(1mL)。在40℃搅拌所述混合物5小时，接着用1N的HCl(约1.2mL)酸化。反应混合物用DCM(3mL)萃取，分离有机层，真空浓缩。残余物用DMSO(1mL)溶解并通过反相HPLC(H2O/MeCN梯度)纯化获得无色玻璃状的标题化合物B1(13mg，25％)：1H-NMR(600MHz，(CD3)2SO)δ＝7.90(d，J＝8.2Hz，2H)，7.66-7.60(m，4H)，7.24(s，1H)，6.71(d，J＝8.7Hz，1H)，3.52(s，3H)，2.24(s，3H)，1.67(s，6H)。C22H22F3N2O5S2(M+H+)MS计算值为515.1，实测值515.0。
Figure A20068004157000451
实施例C1：2-(2，5-二甲基-4-{[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-甲基}- 苯氧基)-2-甲基-丙酸
步骤A：将氨基噻唑1(85mg，0.34mmol)和醛47(91mg，0.37mmol)溶于无水THF(3mL)中。加入原乙酸三乙酯(0.2mL，1mmol)，随后在室温下搅拌混合物30分钟。加入固体的三乙酰氧基硼氢化钠(0.15mmol，0.7mmol)，混合物在室温下搅拌过夜。所述反应混合物用1N的HCl稀释并用乙酸乙酯萃取2次，有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物不经进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤B：将步骤A中所得的粗的2-(2，5-二甲基-4-{[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-甲基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯94溶于二甲氧基乙烷(2mL)。依次加入一水氢氧化锂(0.10g)和水(0.5mL)。在50℃下剧烈搅拌混合物3小时。通过反相HPLC(H2O/MeCN梯度)纯化获得无色玻璃状的标题化合物C1：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.81(d，J＝8.2Hz，2H)，7.74(d，J＝8.7Hz，1H)，7.13(s，1H)，6.68(s，1H)，6.63(s，1H)，4.44(s，2H)，2.32(s，3H)，2.22(s，3H)，1.63(s，6H)。C23H24F3N2O3S2(M+H+)MS计算值465.2，实测值465.2。
采用适当的起始材料，通过重复上述实施例A1和B1中所述的方法，制备表1所示的下列式I化合物。
表1
Figure A20068004157000471
Figure A20068004157000481
Figure A20068004157000491
Figure A20068004157000501
转录试验
应用转染试验评估本发明化合物调节PPAR转录活性的能力。简而言之，通过瞬时转染向哺乳动物细胞中引入嵌合蛋白的表达载体以及报道基因质粒(其中荧光素酶基因受控于GAL4结合位点)，所述嵌合蛋白含有与PPARδ、PPARα或PPARγ的配体结合结构域(LBD)融合的酵母GAL4的DNA结合结构域。一旦暴露于PPAR调节剂，PPAR转录活性就发生改变，其可以通过荧光素酶水平的改变进行监测。如果转染细胞暴露于PPAR激动剂，则PPAR-依赖性的转录活性增加并且荧光素酶水平上升。
在实验开始前一天，将293T人胚胎肾细胞(8×106)接种于175cm2细胞培养瓶中的含10％FBS、1％青霉素/链霉素/两性霉素的DMEM培养基中。通过用PBS(30mL)洗涤、然后用胰蛋白酶(0.05％，3mL)处理来收集细胞。加入试验培养基(DMEM，CA-葡聚糖胎牛血清(5％))，使胰蛋白酶失活。将细胞离心沉淀并重新悬浮至170,000个细胞/mL。制备GAL4-PPAR LBD表达质粒(1μg)、UAS-荧光素酶报道质粒(1μg)、Fugene(3∶1比率，6μL)和无血清培养基(200μL)的转染混合物并且在室温下培养15-40分钟。将转染混合物加入至细胞中，得到0.16M细胞/mL，然后将细胞接种(50μL/孔)到384孔白色实底的经过TC-处理的平板中。将细胞在37℃和5.0％CO2下进一步培养5-7小时。制备每种试验化合物在DMSO中的12个点的系列稀释液(3倍连续稀释)，起始化合物浓度为10μM。向试验平板中的每孔细胞中加入试验化合物(500nL)并且将细胞在37℃和5.0％CO2下培养18到24小时。向每孔加入细胞裂解/荧光素酶测定缓冲液Bright-GloTM(25％，25μL，Promega)。在室温下进一步培养5分钟后，测量荧光素酶活性。
通过将原始荧光值除以各平板上的DMSO对照值对其进行标准化。分析标准化数据并用Prizm图形拟合程序拟合量效关系曲线。EC50被定义为引起最大响应与最小响应之间的一半时的化合物浓度。通过将由化合物引起的响应与对照PPAR调节剂所得最大值进行比较，计算相对功效(或功效百分比)。
游离形式或可药用盐形式的式I化合物表现出有价值的药理学性质，例如本申请所述的体外试验所示。优选本发明的化合物对PPARδ和/或PPARα和/或PPARγ的EC50值小于5μM，更优选低于1μM，更优选低于500nM，更优选为低于100nM。优选的本发明化合物对PPARδ的EC50值低于或等于对PPARα的EC50值，而后者的EC50值至少比PPARγ的EC50值低10倍。
应当理解，本文所述的实施方案和实施例仅用于说明性的目的，各种根据实施方案和实施方案的修改和变化将对本领域技术人员有所启示并且包括在本申请的宗旨和范围以及所附权利要求的范围内。本文引用的所有出版物、专利和专利申请以所有目的引入本文作为参考。

Claims (18)

1.式I的化合物，及其可药用盐、水合物、溶剂化物、异构体和前药：
Figure A20068004157000021
其中
n选自0、1、2和3；
p选自0、1、2和3；
Y选自O、S(O)0-2、NR7a和CR7aR7b；其中R7a和R7b独立地选自氢和C1-6烷基；
W选自O和S；
R1选自-X1CR9R10X2CO2R11、-X1SCR9R10X2CO2R11和-X1OCR9R10X2CO2R11；其中X1和X2独立地选自键和C1-4亚烷基；R9和R10独立地选自氢、C1-4烷基和C1-4烷氧基；或R9和R10与其所连接的碳原子一起构成C3-12环烷基；且R11选自氢和C1-6烷基；
每个R2独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C3-12环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基和C5-10杂芳基；其中任何R2的芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选地被1-3个独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6链烯基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-C(O)R14a和NR14aR14b的基团所取代；其中R14a和R14b独立地选自氢和C1-6烷基；
R3和R4独立地选自氢和C1-6烷基；
R5和R6独立地选自氢、C1-6烷基、C3-12环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基和C5-13杂芳基；
其中任何R5和R6的芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选的被1-3个独立地选自卤素、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C3-12环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基、C5-13杂芳基、-XS(O)0-2R12、-XS(O)0-2XR13、-XNR12R12、-XNR12S(O)0-2R12、-XNR12C(O)R12、-XC(O)NR12R12、-XNR12C(O)R13、-XC(O)NR12R13、-XC(O)R13、-XNR12XR13和-XOXR13的基团所取代；其中任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基取代基进一步任选地被1-3个独立地选自卤素、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基和卤代C1-6烷氧基的基团所取代；其中X为键或C1-4亚烷基；R12选自氢和C1-6烷基；R13选自C3-12环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基和C5-10杂芳基；其中任何R13的芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选地被1-3个独立地选自卤素、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基和卤代C1-6烷氧基的基团所取代；条件是R5或R6其中之一必须是氢或甲基，但R5和R6二者不能都是氢或甲基。
R7选自氢、C1-6烷基、C6-12芳基-C0-4烷基、C3-12环烷基-C0-4烷基、-XOR14a和-XNR14aR14b；其中X为键或C1-4亚烷基；且R14a和R14b独立地选自氢和C1-6烷基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中：
n选自0、1、2和3；
p选自0、1和2；
Y选自O、CH2和S(O)0-2；
Z选自CR8aR8b和S；其中R8a和R8b独立地选自氢和C1-6烷基；
W选自O和S；
R1选自-X1CR9R10X2CO2R11、-X1SCR9R10X2CO2R11和-X1OCR9R10X2CO2R11；其中X1和X2独立地选自键和C1-4亚烷基；R9和R10独立地选自氢、C1-4烷基和C1-4烷氧基；或R9和R10与其所连接的碳原子一起构成C3-12环烷基；且R11选自氢和C1-6烷基；
每个R2独立地选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C3-12环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基和C5-10杂芳基；其中任何R2的芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选地被1-3个独立地选自卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、-C(O)R14a和NR14aR14b的基团所取代；其中R14a和R14b独立地选自氢和C1-6烷基；
R3和R4独立地选自氢和C1-6烷基；
R5为任选地被1-3个独立地选自卤素、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C3-12环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基、C5-13杂芳基和-XNR12R12的基团所取代的C6-10芳基；其中R12选自氢和C1-6烷基；
R6选自氢和甲基；且
R7选自氢、C1-6烷基、C6-12芳基-C0-4烷基、C3-12环烷基-C0-4烷基、-XOR14a和-XNR14aR14b；其中X为键或C1-4亚烷基；且R14a和R14b独立地选自氢和C1-6烷基。
3.如权利要求2所述的化合物，其中R1选自-CH2CR5R6CO2H、-OCR5R6CO2H、-SCR5R6CO2H、-CR5R6CH2CO2H和-CR5R6CO2H；其中R5和R6独立地选自氢、甲基、甲氧基和乙氧基；或R5和R6与其所连接的碳原子一起构成环戊基。
4.如权利要求3所述的化合物，其中每个R2独立地选自甲基、乙基、环丙基、甲氧基、呋喃基、苯基、吡啶基、噻吩基、吡咯烷基和苯并[1，3]二氧杂环戊烯基；其中所述的R2的吡啶基或苯基任选地被1-3个独立地选自卤素、甲基羰基、二甲氨基、甲氧基、卤代甲氧基、甲硫基、乙烯基、己烯基和丙氧基的基团所取代；且R7选自氢、甲基、异丙基、丙基、戊基、异丁基、甲氧乙基、苄基、苯乙基、环己基-甲基、环丁基-甲基、环丙基-甲基和二乙基氨基乙基。
5.如权利要求1所述的化合物，其选自：2-甲基-2-[2-甲基-4-(2-{甲基-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-氨基}-乙氧基)-苯氧基]-丙酸；2-甲基-2-(2-甲基-4-{2-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸；2-甲基-2-[2-甲基-4-(2-{丙基-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-氨基}-乙氧基)-苯氧基]-丙酸；2-甲基-2-[2-甲基-4-(2-{戊基-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-氨基}-乙氧基)-苯氧基]-丙酸；2-[4-(2-{异丙基-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-氨基}-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸；2-[4-(2-{异丁基-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-氨基}-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸；2-[4-(2-{(2-甲氧基-乙基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-氨基}-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸；2-[4-(2-{苄基-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-氨基}-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸；2-甲基-2-[2-甲基-4-(2-{苯乙基-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-氨基}-乙氧基)-苯氧基]-丙酸；2-[4-(2-{环己基甲基-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-氨基}-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸；2-[4-(2-{环丁基甲基-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-氨基}-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸；2-[4-(2-{环丙基甲基-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-氨基}-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸；2-[4-(2-{(2-二乙基氨基-乙基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-氨基}-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸；2-[2，5-二甲基-4-(2-{甲基-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-氨基}-乙氧基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸；2-(2，5-二甲基-4-{2-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-乙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；2-[2，5-二甲基-4-(3-{甲基-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-氨基}-丙氧基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸；2-(2，5-二甲基-4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-丙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；2-[2，5-二甲基-4-(4-{甲基-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-氨基}-丁氧基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸；2-(2，5-二甲基-4-{4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-丁氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；2-(2，5-二甲基-4-{2-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-乙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；2-[2，5-二甲基-4-(2-{甲基-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-氨基}-乙氧基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸；2-(4-{2-[4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-乙氧基}-2，5-二甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸；2-[4-(2-{[4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-氨基}-乙氧基)-2，5-二甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸；2-(4-{2-[(4-联苯基-4-基-噻唑-2-基)-甲基-氨基]-乙氧基}-2，5-二甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸；2-(2，5-二甲基-4-{2-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-2-基氨基]-乙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；2-[2，5-二甲基-4-(2-{甲基-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-2-基]-氨基}-乙氧基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸；2-(2，5-二甲基-4-{3-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-丙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；2-[2，5-二甲基-4-(3-{甲基-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-氨基}-丙氧基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸；2-(4-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-丙氧基}-2，5-二甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸；2-[4-(3-{[4-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-2-基]-甲基-氨基}-丙氧基)-2，5-二甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸；2-{4-[3-(4-联苯-4-基-噻唑-2-基氨基)-丙氧基]-2，5-二甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸；2-(4-{3-[(4-联苯-4-基-噻唑-2-基)-甲基-氨基]-丙氧基}-2，5-二甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸；2-(2，5-二甲基-4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-2-基氨基]-丙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；2-[2，5-二甲基-4-(3-{甲基-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-2-基]-氨基}-丙氧基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸；2-(2，5-二甲基-4-{2-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-乙硫基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；2-(2，5-二甲基-4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-丙硫基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；2-[2，5-二甲基-4-(2-{甲基-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-氨基}-乙硫基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸；2-[2，5-二甲基-4-(3-{甲基-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-氨基}-丙硫基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸；3-(2，5-二甲基-4-{2-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-乙氧基}-苯基)-2，2-二甲基-丙酸；3-(2，5-二甲基-4-{3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-丙氧基}-苯基)-2，2-二甲基-丙酸；3-[2，5-二甲基-4-(2-{甲基-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-氨基}-乙氧基)-苯基]-2，2-二甲基-丙酸；3-[2，5-二甲基-4-(3-{甲基-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-氨基}-丙氧基)-苯基]-2，2-二甲基-丙酸；2-(2，5-二甲基-4-{2-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-乙氧基}-苯硫基)-2-甲基-丙酸；2-甲基-2-(2-甲基-4-{甲基-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-氨磺酰基}-苯氧基)-丙酸；(2-甲基-4-{甲基-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-氨磺酰基}-苯氧基)-乙酸；2-(2，5-二甲基-4-{甲基-[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基]-氨磺酰基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；和2-(2，5-二甲基-4-{[4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基氨基]-甲基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸。
6.治疗动物的疾病或病症的方法，其中调节PPAR活性能预防、抑制或改善疾病的病理学和/或症状学，所述的方法包括向动物给予治疗有效量的如权利要求1所述的化合物。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述PPAR活性为选自PPARα、PPARδ和PPARγ中的至少一种PPAR。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述PPAR活性是PPARα和PPARδ两者。
9.如权利要求6所述的方法，其中所述疾病或病症选自血脂异常症、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、动脉粥样化形成、高甘油三酯血症、心力衰竭、心肌梗死、血管疾病、心血管疾病、高血压、肥胖症、恶病质、炎症、关节炎、癌症、食欲缺乏、神经性厌食症、贪食症、阿尔茨海默病、皮肤病、呼吸疾病、眼部病症、应激性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、1型糖尿病、2型糖尿病和X综合征的治疗或预防。
10.如权利要求6所述的方法，其中所述疾病或病症选自HIV消耗性综合征、长期危重疾病、肌肉质量和/或肌肉强度降低、瘦体重下降、老年人的肌肉强度和功能的维持、肌肉耐力和肌肉功能下降以及老年人的虚弱。
11.如权利要求1至5中任意一项所述的化合物在制备治疗动物疾病的药物中的用途，其中PPAR活性对所述疾病的病理学和/或症状学起作用。
12.如权利要求11所述的用途，其中PPAR活性为选自PPARα、PPARδ和PPARγ中的至少一种PPAR。
13.如权利要求12所述的用途，其中PPAR活性是PPARα和PPARδ两者。
14.包含治疗有效量的如权利要求1至5中任意一项所述的化合物以及一种或多种可药用赋形剂的药物组合物。
15.一种药物组合，特别是药物组合物，包含：1)如权利要求1至5中任意一项所述的化合物或其可药用盐；和2)至少一种选自下列的活性成分或其在各种情况下的可药用盐；以及任选的可药用的载体：
a)抗糖尿病药，例如胰岛素、胰岛素衍生物和模拟物；胰岛素促分泌剂，例如磺酰脲类，例如格列吡嗪、格列本脲和亚莫利阿玛尔；促胰岛素磺酰脲受体的配体，例如氯茴苯酸类，例如那格列奈和瑞格列奈；胰岛素敏化剂，例如蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂，例如PTP-112；GSK3(糖原合酶激酶-3)抑制剂，例如SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441和NN-57-05445；RXR配体，例如GW-0791和AGN-194204；钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白抑制剂，例如T-1095；糖原磷酸化酶A抑制剂，例如BAY R3401；双胍类，例如二甲双胍；α-葡萄糖苷酶抑制剂，例如阿卡波糖；GLP-1(胰高血糖素样肽-1)、GLP-1类似物如Exendin-4和GLP-1模拟物；二肽基肽酶IV抑制剂，例如DPP728、维格列汀、MK-0431、沙格列汀、GSK23A；AGE断裂剂；噻唑烷酮衍生物(格列酮)，例如吡格列酮、罗格列酮或(R)-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸，非格列酮型PPARγ激动剂例如GI-262570；
b)降血脂药，例如3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，例如洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、维洛他汀、氟伐他汀、达伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀和利伐他汀；角鲨烯合成酶抑制剂；FXR(法尼基X受体)和LXR(肝X受体)的配体；考来烯胺；贝特类；烟酸和阿司匹林；
c)抗肥胖药或食欲调节剂，例如芬特明、瘦素、溴隐亭、右***、***、芬氟拉明、右芬氟拉明、***、奥利司他、右芬氟拉明、马吲哚、芬特明、苯甲曲秦、安非拉酮、氟西汀、安非他酮、托吡酯、安非拉酮、苄非他明、苯丙醇胺或依考匹泮、麻黄碱、伪麻黄碱或***素受体拮抗剂；
d)抗高血压剂，例如髓袢利尿剂，例如依他尼酸、呋塞米和托塞米；利尿剂，例如噻嗪衍生物、***、氢***、阿米洛利；血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，例如贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATP酶膜泵抑制剂，例如地高辛；中性内肽酶(NEP)抑制剂，例如硫甲基氧代苯丙甘氨酸、terteo-硫甲基氧代苯丙甘氨酸、SQ29072；ECE抑制剂，例如SLV306；ACE/NEP抑制剂，例如奥马曲拉、山帕曲拉和法西多曲；血管紧张素II拮抗剂，例如坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和缬沙坦，特别是缬沙坦；肾素抑制剂，例如阿利吉仑、特拉吉仑、地替吉仑、RO 66-1132、RO 66-1168；β-肾上腺素能受体阻断剂，例如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、***、索他洛尔和噻吗洛尔；影响收缩力的物质，例如地高辛、多巴酚丁胺和米力农；钙通道阻断剂，例如氨氯地平、苄普地尔、地尔硫
Figure A20068004157000091
非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和维拉帕米；醛固酮受体拮抗剂；以及醛固酮合成酶抑制剂；
e)增加HDL的化合物；
f)胆固醇吸收调节剂，例如Zetia
Figure A20068004157000092
和KT6-971；
g)Apo-A1类似物和模拟物；
h)凝血酶抑制剂，例如希美加群；
i)醛固酮抑制剂，例如阿那曲唑、法倔唑、依普利酮；
j)血小板聚集抑制剂，例如阿司匹林、氯吡格雷硫酸氢盐；
k)***、睾酮、选择性***受体调节剂、选择性雄激素受体调节剂；
l)化疗剂，例如芳香酶抑制剂，例如弗隆，抗***剂，拓扑异构酶I抑制剂，拓扑异构酶II抑制剂，微管活化剂，烷化剂，抗肿瘤抗代谢物，铂化合物，降低蛋白激酶活性的化合物，例如PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂，优选伊马替尼或4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺；和
m)与5-HT3受体相互作用的药物和/或与5-HT4受体相互作用的药物，例如替加色罗、替加色罗马来酸氢盐、西沙必利、西兰司琼。
16.如权利要求14所述的药物组合物或如权利要求15所述的组合，其用于治疗或预防以下疾病：血脂异常症、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、高甘油三酯血症、心力衰竭、心肌梗死、血管疾病、心血管疾病、高血压、肥胖症、炎症、关节炎、癌症、阿尔茨海默病、皮肤病、呼吸疾病、眼部病症、炎性肠病、IBD(应激性肠病)、溃疡性结肠炎、克罗恩病，其中涉及了葡萄糖耐量降低、高血糖和胰岛素抵抗的病症，例如1型和2型糖尿病、葡萄糖代谢受损(IGM)、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖受损(IFG)和X综合征。
17.如权利要求1至5中任意一项所述的化合物或如权利要求10所述的药物组合物或如权利要求11所述的组合，其用作药物。
18.如权利要求1至5中任意一项所述的化合物或如权利要求14所述的药物组合物或如权利要求15的组合在制备治疗或预防下列疾病的药物中的用途：血脂异常症、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、高甘油三酯血症、心力衰竭、心肌梗死、血管疾病、心血管疾病、高血压、肥胖症、炎症、关节炎、癌症、阿尔茨海默病、皮肤病、呼吸疾病、眼部病症、炎性肠病、IBD(应激性肠病)、溃疡性结肠炎、克罗恩病，其中涉及了葡萄糖耐量降低、高血糖和胰岛素抵抗的病症，例如1型和2型糖尿病、葡萄糖代谢受损(IGM)、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖受损(IFG)和X综合征。
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