CN101360752A - Hiv整合酶抑制剂 - Google Patents

Hiv整合酶抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN101360752A
CN101360752A CNA2006800512376A CN200680051237A CN101360752A CN 101360752 A CN101360752 A CN 101360752A CN A2006800512376 A CNA2006800512376 A CN A2006800512376A CN 200680051237 A CN200680051237 A CN 200680051237A CN 101360752 A CN101360752 A CN 101360752A
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
hydroxyl
oxo
dingbing
fluoro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA2006800512376A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101360752B (zh
Inventor
B·N·奈杜
植田泰次
J·D·马蒂斯克拉
M·A·沃尔克
J·班维勒
F·博利厄
C·韦勒
S·普拉蒙顿
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of CN101360752A publication Critical patent/CN101360752A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101360752B publication Critical patent/CN101360752B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/20—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及式I的一系列双环嘧啶酮化合物，其抑制HIV整合酶并防止病毒结合到人DNA。这种作用使所述化合物可用于治疗HIV感染和AIDS。本发明还包括治疗HIV感染者的药物组合物和方法。

Description

HIV整合酶抑制剂
相关申请交叉引用
本发明要求2005年11月17日提交的美国临时申请60/737,781的优先权。
发明背景
人免疫缺陷病毒(HIV)已被确定为是引起获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的病因学媒介。AIDS是一种以破坏免疫***和丧失抵抗威胁生命的机遇性感染的能力为特征的致命疾病。最近的统计(UNAIDS：Report on the G1obalHIV/AIDS Epidemic，1998年12月)显示全球范围内高达三千三百万人感染了这种病毒。除了大量的个体已经感染外，这种病毒还在继续扩散。估计1998年一年内就有六百万新的感染者。同年，大约有二百五十万人因HIV和AIDS而死亡。
现在已有许多抗病毒药可用于对抗该感染。根据这些药物靶向的病毒蛋白和它们作用的模式，可将它们分为三类。具体地讲，沙奎那韦、茚地那韦、利托那韦、奈非那韦和氨普奈韦是HIV表达的天冬氨酰蛋白酶的竞争抑制剂。齐多夫定、去羟肌苷、司他夫定、拉米夫定、扎西他滨和阿巴卡韦是核苷逆转录酶抑制剂，它们以底物类似物的形式起到停止病毒cDNA合成的作用。非核苷逆转录酶抑制剂，奈韦拉平、地拉韦啶和依法韦仑以非竞争机理抑制病毒cDNA的合成。单独使用这些药物可有效降低病毒复制。但由于病毒容易对所有已知药物产生耐药性，因而这种效果仅仅是临时的。然而，组合疗法在许多患者中已被证实对降低病毒和抑制耐药性非常有效。在广泛采用组合疗法的美国，与HIV有关的死亡数量减少了(Palella，F.J.；Delany，K.M.；Moorman，A.C.；Loveless，M.O.；Furher，J.；Satten，G.A.；Aschman，D.J.；Holmberg，S.D.N.Engl.J.Med.1998，338，853)。
遗憾的是，并非所有的患者对这种疗法均产生应答，许多患者对这种疗法没有效果。事实上，约30-50％的患者对组合疗法无效。在大多数情况下，治疗失效是由于病毒耐药性引起。而病毒耐药性又是在伴随高病毒耐药性突变速率的感染过程中，有HIV-1的快速更新产生。在这些情况下，由于不充分的药物效能引起的不完全病毒抑制，对复杂药物组的不良顺从性以及所暴露的内在药理学屏障提供了发生耐药性的肥沃基础。更令人不安的是近来的发现表明即使在病毒原生质含量低于可检测的水平时，仍继续着低水平的复制(＜50复制/ml)(Carpenter，C.C.J.；Cooper，D.A.；Fischl，M.A.；Gatell，J.M.；Gazzard，B.G.；Hammer，S.M.；Hirsch，M.S.；Jacobsen，D.M.；Katzenstein，D.A.；Montaner，J.S.；Richman，D.D.；Saag，M.S.；Schecter，M.；Schoolery，R.T.；Thompson，M.A.；Vella，S.；Yeni，P.G.；Volberding，P.A.JAMA 2000，283，381)。由此可见，人们需要新的抗病毒药物，优选靶向其它病毒酶以更进一步降低耐药性的速率和抑制病毒的复制。
HIV表达三种酶，即逆转录酶、天冬氨酰蛋白酶和整合酶。这三种都是治疗AIDS和HIV感染的目标。HIV整合酶促进病毒cDNA***宿主细胞基因组，这是病毒复制中的关键步骤。HIV整合酶抑制剂属于二酮酸化合物，预防细胞中病毒整合并抑制HIV-1复制(Hazuda等，Science 2000，287，646)。最近，HIV整合酶抑制剂已用于治疗AIDS和HIV感染的临床试验中(Neamati Expert.Opin.Ther.Patents 2002，12，709，Pais and Burke Drugs Fut.2002，27，1101)。
发明详述
本发明涉及式I化合物，包括药学上可接受的盐、其药物组合物及其在抑制HIV整合酶和治疗HIV或AIDS感染者中的用途。
本发明一方面为式I化合物或其药学上可接收的盐：
Figure A20068005123700211
其中：
R1为(Ar1)烷基、(Ar1)(CON(R8)(R9))烷基、(Ar1)(CO2R14)烷基、(Ar1)羟烷基或(Ar1)氧基烷基；
R2为氢、烷基、羟基或烷氧基；
R3为氢、卤素、羟基、氰基、烷基、环烷基、C5-7环烯基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、N(R8)(R9)、NHAr2、N(R6)SO2R7、N(R6)COR7、N(R6)CO2R7、OCOR7、OCO2R7、OCON(R8)(R9)、OCH2CO2R7、OCH2CON(R8)(R9)、COR6、CO2R6、CON(R8)(R9)、SOR7、S(＝N)R7、SO2R7、SO2N(R6)(R6)、PO(OR6)2、C2-4(R12)炔基、R13、Ar2或Ar3；
R4为氢、卤素、羟基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基或N(R6)(R6)；
R5为氢、卤素、羟基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基或N(R6)(R6)；
R6为氢、烷基或环烷基；
R7为烷基或环烷基；
R8为氢、烷基、羟烷基、烷氧基烷基或二烷氨基烷基；
R9为氢、烷基、羟烷基、烷氧基烷基或二烷氨基烷基；或
N(R8)(R9)一起为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、(R10)-哌啶基、N-(R11)-哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基或二氧代噻嗪基；
R10为氢、烷基、羟基或羟烷基；
R11为氢、烷基、环烷基、COR6或CO2R6；
R12为氢、羟基、N(R6)(R6)、SO2R7、OSO2R7或二氧代噻嗪基；
R13为氮杂环丁酮基、吡咯烷酮基、戊内酰胺基、己内酰胺基、马来酰亚胺基、噁唑烷酮基、咪唑啉酮基、***酮基、二氧代噻唑烷基或二氧代噻嗪基，被选自如下的0-2个取代基取代：烷基、羟烷基、卤代烷基、烷氧基烷基和氨烷基；
R14为氢或烷基；
或两个R14一起为CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2CH2CH2、OCH2CH2、CH2OCH2、OCH2CH2CH2、CH2OCH2CH2、OCH2CH2CH2CH2、CH2OCH2CH2CH2、CH2CH2OCH2CH2、OCH2CH2CH2CH2CH2、CH2OCH2CH2CH2CH2、CH2CH2OCH2CH2CH2、N(R6)CH2CH2、CH2N(R6)CH2、N(R6)CH2CH2CH2、CH2N(R6)CH2CH2、N(R6)CH2CH2CH2CH2、CH2N(R6)CH2CH2CH2、CH2CH2N(R6)CH2CH2、N(R6)CH2CH2CH2CH2CH2、CH2N(R6)CH2CH2CH2CH2或CH2CH2N(R6)CH2CH2CH2，条件是所述两个R14连接到共同的碳原子上；
Ar1为
Figure A20068005123700221
Figure A20068005123700222
Ar2为四唑基、***基、噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、羟基吡啶基、喹啉基、异喹啉基或吲哚基，被选自如下的0-2个取代基取代：卤素、氰基、苄基、烷基、烷氧基、N(R8)(R9)、CON(R8)(R9)、CO2R6、CONHSO2N(R6)(R6)、CONHSO2N(R6)(苯基)和CONHSO2N(R6)(卤代苯基)；
Ar3为被选自如下的0-2个取代基取代的苯基：卤素、氰基、羟基、烷基、烷氧基、烷氧基甲基、卤代烷基、卤代烷氧基、N(R8)(R9)、CON(R6)(R6)和CH2N(R8)(R9)，或为二氧戊环并苯基；和X-Y-Z为C(R14)2C(R14)2OC(R14)2、C(R14)2C(R14)2OC(R14)2C(R14)2或C(R14)2C(R14)2OC(R14)2C(R14)2C(R14)2。
本发明另一方面为式I化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1为(Ar1)烷基、(Ar1)(CON(R8)(R9))烷基、(Ar1)(CO2R14)烷基、(Ar1)羟烷基或(Ar1)氧基烷基；
R2为氢、烷基、羟基或烷氧基；
R3为氢、卤素、羟基、氰基、烷基、环烷基、C5-7环烯基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、N(R8)(R9)、NHAr2、N(R6)SO2R7、N(R6)COR7、N(R6)CO2R7、OCOR7、OCO2R7、OCON(R8)(R9)、OCH2CO2R7、OCH2CON(R8)(R9)、COR6、CO2R6、CON(R8)(R9)、SOR7、S(＝N)R7、SO2R7、SO2N(R6)(R6)、PO(OR6)2、C2-4(R12)炔基、R13、Ar2或Ar3；
R4为氢、卤素、羟基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基或N(R6)(R6)；
R5为氢、卤素、羟基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基或N(R6)(R6)；
R6为氢、烷基或环烷基；
R7为烷基或环烷基；
R8为氢、烷基、羟烷基、烷氧基烷基或二烷氨基烷基；
R9为氢、烷基、羟烷基、烷氧基烷基或二烷氨基烷基；或
N(R8)(R9)一起为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、(R10)-哌啶基、N-(R11)-哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基或二氧代噻嗪基；
R10为氢、烷基或羟烷基；
R11为氢、烷基、环烷基、COR6或CO2R6；
R12为氢、羟基、N(R6)(R6)、SO2R7、OSO2R7或二氧代噻嗪基；
R13为氮杂环丁酮基、吡咯烷酮基、戊内酰胺基、己内酰胺基、马来酰亚胺基、噁唑烷酮基或二氧代噻嗪基，被选自如下的0-1个取代基取代：羟甲基、乙酰氧基甲基和氨甲基；
R14为氢或烷基；
或两个R14一起为CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2CH2CH2、OCH2CH2、CH2OCH2、OCH2CH2CH2、CH2OCH2CH2、OCH2CH2CH2CH2、CH2OCH2CH2CH2、CH2CH2OCH2CH2、OCH2CH2CH2CH2CH2、CH2OCH2CH2CH2CH2、CH2CH2OCH2CH2CH2、N(R6)CH2CH2、CH2N(R6)CH2、N(R6)CH2CH2CH2、CH2N(R6)CH2CH2、N(R6)CH2CH2CH2CH2、CH2N(R6)CH2CH2CH2、CH2CH2N(R6)CH2CH2、N(R6)CH2CH2CH2CH2CH2、CH2N(R6)CH2CH2CH2CH2或CH2CH2N(R6)CH2CH2CH2，条件是所述两个R14连接到共同的碳原子上；
Ar1为
Figure A20068005123700251
Figure A20068005123700252
Ar2为四唑基、***基、噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、羟基吡啶基、喹啉基、异喹啉基或吲哚基，被选自以下的0-2个取代基取代：卤素、氰基、苄基、烷基、烷氧基、N(R8)(R9)、CON(R8)(R9)、CO2R6、CONHSO2N(R6)(R6)、CONHSO2N(R6)(苯基)和CONHSO2N(R6)(卤代苯基)；
Ar3为被选自如下的0-2个取代基取代的苯基：卤素、氰基、羟基、烷基、烷氧基、烷氧基甲基、卤代烷基、卤代烷氧基、N(R8)(R9)、CON(R6)(R6)和CH2N(R8)(R9)，或为二氧戊环并苯基；和
X-Y-Z为C(R14)2C(R14)2OC(R14)2、C(R14)2C(R14)2OC(R14)2C(R14)2或C(R14)2C(R14)2OC(R14)2C(R14)2C(R14)2。
本发明另一方面为式I化合物，其中R1为(Ar1)烷基。
本发明另一方面为式I化合物，其中R1为
Figure A20068005123700253
本发明另一方面为式I化合物，其中R1为
Figure A20068005123700254
而R3不为氢或卤素。
本发明另一方面为式I化合物，其中R2为氢。
本发明另一方面为式I化合物，其中R3为N(R8)(R9)、N(R6)COR7、OCON(R8)(R9)、CON(R8)(R9)、SOR7、SO2R7、SO2N(R6)(R6)、PO(OR6)2、R13或Ar2。
本发明另一方面为式I化合物，其中R3为R13。
本发明另一方面为式I化合物，其中R3为Ar2。
本发明另一方面为式I化合物，其中Ar2为四唑基、***基、噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基或吡咯基，被0-2个选自卤素和烷基的取代基取代。
本发明另一方面为式I化合物，其中X-Y-Z为
C(R14)2CH2OCH2、C(R14)2CH2OCH2CH2或
C(R14)2CH2OCH2CH2CH2。
本发明另一方面为式I化合物，其中X-Y-Z为
C(R14)2CH2OCH2、C(R14)2CH2OCH2CH2或C(R14)2CH2OCH2CH2CH2，而R14不为氢。
本发明另一方面为具有以下结构之一的式1化合物：
Figure A20068005123700261
本发明另一方面为具有以下结构之一的式I化合物：
而R14不为氢。
本发明另一方面为具有以下结构之一的式I化合物：
Figure A20068005123700271
而R14为甲基。
本发明另一方面为具有以下结构之一的式I化合物：
Figure A20068005123700272
且其中两个R14一起为CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2CH2CH2、CH2OCH2CH2、CH2OCH2CH2CH2、CH2CH2OCH2CH2、CH2OCH2CH2CH2CH2、CH2CH2OCH2CH2CH2、CH2CH2NHCH2CH2或CH2CH2N(CH3)CH2CH2。
就式I化合物而言，任意R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、Ar1、Ar2、Ar3或X-Y-Z的范围可独立地与任意其它取代基的任意范围一起使用。可变取代基的每种情况独立于任何其它情况。
除非另有明确描述，这些术语具有以下意义。“烷基”是指由1-6个碳原子组成的直链或支链烷基。“链烯基”是指由2-6个碳原子组成、具有至少一个双键的直链或支链烷基。“炔基”是指由2-6个碳原子组成、具有至少一个三键的直链或支链烷基。“环烷基”是指由3-7个碳原子组成的单环体系。“卤代烷基”和“卤代烷氧基”包括从单卤代到全卤代的所有卤代异构体。带有烃部分的术语(如烷氧基)包括烃部分的直链和支链异构体。“芳基”包括碳环和杂环芳族取代基。附带性和多附带性术语用于向本领域中技术人员说明结合关系。例如术语如((R)烷基)是指进一步被取代基R取代的烷基。
“(Ar1)氧基烷基”是指Ar1在氧原子处连接。
“二氧戊环并苯基”是指
Figure A20068005123700281
“二氧代噻唑烷基”是指
Figure A20068005123700282
“二氧代噻嗪基”是指
Figure A20068005123700283
本发明包括所述化合物的所有药学上可接受的盐。药学上可接受的盐为其中反离子对所述化合物的生理活性或毒性没有明显贡献且同样作为药学等效物的那些。这些盐可按照常规有机技术采用可购买到的试剂制备。一些阴离子盐包括醋酸盐、醋硬脂酸盐、苯磺酸盐、溴化物、氯化物、柠檬酸盐、富马酸盐、glucouronate(葡糖醛酸盐)、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、碘化物、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和昔萘酸盐(xinofoate)。一些阳离子盐包括铵、铝、苄星青霉素、铋、钙、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、锂、镁、葡甲胺、4-苯基环已胺、哌嗪、钾、钠、氨丁三醇和锌。
本发明一些化合物以立体异构体存在。本发明包括化合物的所有立体异构体，包括对映体和非对映异构体。对映体的实例显示如下。制备和分离立体异构体的方法在本领域中是已知的。
Figure A20068005123700284
本发明包括化合物的所有互变异构体。互变异构体对的实例显示如下。
Figure A20068005123700291
合成方法
本发明化合物可通过本领域中已知的各种方法制备，包括以下方案和具体实施方案部分中的那些。合成方案中显示的结构编号和变量编号不同于权利要求书或说明书其余部分中的结构或变量编号，且不应与之混淆。所述方案中的变量仅用于说明如何制备本发明的一些化合物。
标准酰胺偶联剂可用于形成酰胺键(参见方案I)。当Ra为低级烷基时，可在酯水解条件下将Ra除去，如用NaOH、LiOH或KOH处理，产生相应羧酸。或者，可采用NaI通过亲核置换将Ra除去。当Ra为苄基和取代苄基时，可通过氢解将Ra除去。中间体可采用酰胺键形成剂如BOP、DCC、EDCI、PyBrop、PyBop六氟磷酸苯并***-1-基氧-三吡咯烷-1-基鏻)，HATU(O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)或其它药物偶联(参见March，J.Advanced Organic Chemistry(高等有机化学)，第四版1992，JohnWiley & Sons，New York(纽约))。该方案中，P表示保护基，如苄基，其可在偶联反应后除去。
方案I
方案II描述了用于模板合成的腈中间体的合成。在此方案中，Ln可为离去基团，如卤素离子、O-甲苯磺酰基或O-甲磺酰基而X为杂原子如O、N或S。烷基腈II-1采用合适碱(如二异丙氨基锂、六甲基二甲硅烷基氨基锂或常用于本领域中的其它碱)脱质子化，然后与亲电子试剂II-2或II-5进行亲核取代反应，分别得到II-3和II-5。中间体II-6可采用本领域人员已知的反应条件与合适亲核试剂(II-6)结合，得到II-3。或者亲核试剂II-6可与丙烯腈结合得到中间体II-7，其可进一步官能化得到II-3。
方案II
Figure A20068005123700302
方案III中显示的嘧啶酮模板的合成按照本领域中已公开的方法。
方案III
Figure A20068005123700311
合成邻位***苯甲酰胺的方法显示于方案IV和V中。此外，一些邻位***酮苯甲酰胺的合成展示于方案VI中。
方案IV
Figure A20068005123700312
方案V
方案VI
Figure A20068005123700314
生物学方法
HIV-整合酶抑制剂活性。为了对体外抗HIV-整合酶活性进行评估，将5pmole生物素标记的底物DNA结合于100μg抗生蛋白链菌素涂覆的PVT SPA颗粒(Amersham Pharmcia Biotech)。将0.26ng重组整合酶用珠粒在37℃下培养90分钟。通过洗涤复合物除去未结合的酶，随后加入抑制剂和0.1fmol P33标记的目标DNA。通过加入EDTA到10mM的最终浓度以停止反应。在TopCountNXT(Packard)中计数样品，使用CPM测量整合作用。反应条件在A.Engelman和R.Craigie，J.Virol.69，5908-5911(1995)中描述。底物和目标DNA的序列在Nucleic Acid Research 22，1121-1122(1994)中描述。
化合物I
Figure A20068005123700321
HIV整合酶结合试验。在此试验中，对比纯化的整合酶对测试化合物和放射性同位素标记的整合酶抑制剂(化合物I)进行竞争结合实验。制备SPA珠粒/DNA/酶复合物以进行整合酶抑制试验，每孔中，每2μl LTR DNA-结合闪烁亲近珠粒(储备50mg/ml)采用0.69μl整合酶(0.42mg/μl)。在96孔白色聚苯乙烯试验板(Corning(康宁公司)，#3600)中进行结合反应。然后向各孔中依次加入：20μl水或20μl人血清(Cellgro Cat# 35-060-CL)、5μl连续稀释化合物(50％DMSO/50％整合酶SPA缓冲液中)、5μl[3H]-化合物I(6,000cpm/μl/SPA缓冲液)和20μl珠粒/DNA/酶复合物。摇晃该板2小时，然后使之在室温下不摇晃静置整夜。采用Topcount闪烁计数器测量[3H]-化合物I结合。采用Cheng和Prusoff方程将化合物1结合抑制转变成相应Ki值。结果显示于表1中。活性为A是指化合物的Ki＝0.001-0.003μM，而B和C分别表示化合物的Ki＝0.003-0.05μM和Ki≥0.050μM。
表1
  实施例   体外结合
  1   B
  2   B
  3   B
  4   B
  5   B
  6   B
  7   A
  8   A
  9   A
  10   A
  11   B
  12   A
  13   A
  14   A
  15   A
  16   A
  17   B
  18   B
  19   B
  20   C
  21   A
  22   B
  23   A
  24   B
  25   B
  26   B
  实施例   体外结合
  27   B
  28   B
  29
  30
  31   B
  32   B
  33   B
  34   A
  35   B
  36   B
  37   B
  38   B
  39   B
  40   B
  41   B
  42   A
HIV复制的抑制。构建重组NL-Rluc病毒，其中一部分来自NL4-3的nef基因被Renilla荧光素酶基因代替。通过两个质粒(pNLRLuc和pVSVenv)联合转染制备NL-RLuc病毒。pNLRLuc包含在PvuII位置复制成pUC18的NL-Rluc DNA，而pVSVenv包含将VSV G蛋白连接到LTR启动子的基因。采用产自Invitrogen(Carlsbad，CA)的LipofectAMINE PLUS试剂盒按照生产指南以pNLRLuc∶pVSVenv为1∶3在293T细胞上进行转染，在MT-2细胞中对产生的假型病毒进行滴定。
通过在一系列稀释的化合物存在下进行培养来测定病毒对化合物的敏感性。通过使用半有效方程的指数形式，其中(Fa)＝1/[1+(ED50/药物浓度)m]计算50％有效浓度(EC50)(Johnson VA，Byington RT，Infectivity Assay(感染性试验)，Techniques inResearch(HIV研究技术)，编辑：Aldovini A，Walker BD.71-76.NewYork(纽约)：Stockton Press.1990)。在三种血清条件下对化合物的抗病毒活性进行评估：10％FBS、15mg/ml人血清蛋白/10％FBS或40％人血清/5％FBS，采用至少两次实验的结果来计算EC50值。结果显示于表2中。等于A的活性是指EC50＝0.001-0.010μM的化合物，而B和C分别表示EC50＝0.010-0.050μM和EC50≥0.05μM的化合物。
表2
  实施例   抗病毒活性
  1   B
  2   A
  3   A
  4   A
  5   B
  6   A
  7   B
  8   A
  9   A
  10   A
  11   A
  12   A
  13   A
  14   A
  15   A
  16   A
  17   A
  18   A
  19   A
  20   C
  21   A
  实施例   抗病毒活性
  22   A
  23   A
  24   A
  25   C
  26   B
  27   A
  28   A
  29
  30
  31   C
  32   B
  33   A
  34   A
  35   A
  36   A
  37   B
  38   A
  39   A
  40   A
  41   B
  42   A
展示HIV整合酶活性的一些其它化合物参见US20050250256109和US 20050267105。
药物组合物及使用方法
本发明化合物抑制HIV整合酶。HIV整合酶抑制剂属于一类二酮酸化合物，预防细胞中病毒整合并抑制HIV-1复制(Hazuda等，Science 2000，287，646)。最近，HIV整合酶抑制剂已用于治疗AIDS和HIV感染的临床试验中(Neamati Expert.Opin.Ther.Patents2002，12，709，Pais and Burke Drugs Fut.2002，27，1101)。
从而，本发明另一方面是治疗人类患者内HIV感染的方法，所述方法包括给予治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐，与药学上可接受的载体。
本发明另一方面是治疗人类患者内HIV感染的方法，所述方法包括给予治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐，与治疗有效量的、选自如下的至少一种用于治疗AIDS或HIV感染的其它药物：核苷HIV逆转录酶抑制剂、非核苷HIV逆转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、HIV融合抑制剂、HIV连接抑制剂(attachmentinhibitor)、CCR5抑制剂、CXCR4抑制剂、HIV结合(budding)或成熟抑制剂和HIV整合酶抑制剂。
本发明另一方面为其中所述药物为核苷HIV逆转录酶抑制剂的方法。
本发明另一方面是其中所述核苷HIV逆转录酶抑制剂选自如下的方法：阿巴卡韦、去羟肌苷、恩曲他滨、拉米夫定、司他夫定、替诺福韦、扎西他滨和齐多夫定或其药学上可接受的盐。
本发明另一方面是其中所述药物为非核苷HIV逆转录酶抑制剂的方法。
本发明另一方面是其中所述非核苷HIV逆转录酶抑制剂选自如下的方法：地拉韦定、依法韦仑和奈韦拉平或其药学上可接受的盐。
本发明另一方面是其中所述药物为HIV蛋白酶抑制剂的方法。
本发明另一方面是其中所述HIV蛋白酶抑制剂选自如下的方法：氨普奈韦、atazanavir、茚地纳韦、洛匹那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦和夫沙那韦或其药学上可接受的盐。
本发明另一方面是其中所述药物为HIV融合抑制剂的方法。
本发明另一方面是其中所述HIV融合抑制剂为恩夫韦地或T-1249或其药学上可接受的盐的方法。
本发明另一方面是其中所述药物为HIV连接抑制剂的方法。
本发明另一方面是其中所述药物为CCR5抑制剂的方法。
本发明另一方面是其中所述CCR5抑制剂选自如下的方法：Sch-C、Sch-D、TAK-220、PRO-140和UK-427,857或其药学上可接受的盐。
本发明另一方面是其中所述药物为CXCR4抑制剂的方法。
本发明另一方面是其中所述CXCR4抑制剂为AMD-3100或其药学上可接受的盐的方法。
本发明另一方面是其中所述药物为HIV结合或成熟抑制剂的方法。
本发明另一方面是其中所述结合或成熟抑制剂为PA-457或其药学上可接受的盐的方法。
本发明另一方面是其中所述药物为HIV整合酶抑制剂的方法。
本发明另一方面是药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐，与选自如下的至少一种用于治疗AIDS或HIV感染的其它药物：核苷HIV逆转录酶抑制剂、非核苷HIV逆转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、HIV融合抑制剂、HIV连接抑制剂、CCR5抑制剂、CXCR4抑制剂、HIV结合或成熟抑制剂和HIV整合酶抑制剂，和药学上可接受的载体。
本发明另一方面是其中所述药物为核苷HIV逆转录酶抑制剂的组合物。
本发明另一方面是其中所述核苷HIV逆转录酶抑制剂选自如下的组合物：阿巴卡韦、去羟肌苷、恩曲他滨、拉米夫定、司他夫定、替诺福韦、扎西他滨和齐多夫定或其药学上可接受的盐。
本发明另一方面是其中所述药物为非核苷HIV逆转录酶抑制剂的组合物。
本发明另一方面是其中所述非核苷HIV逆转录酶抑制剂选自如下的组合物：地拉韦定、依法韦仑和奈韦拉平或其药学上可接受的盐。
本发明另一方面是其中所述药物为HIV蛋白酶抑制剂的组合物。
本发明另一方面是其中所述HIV蛋白酶抑制剂选自如下的组合物：氨普奈韦、atazanavir、茚地纳韦、洛匹那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦和夫沙那韦或其药学上可接受的盐。
本发明另一方面是其中所述药物为HIV融合抑制剂的组合物。
本发明另一方面是其中所述HIV融合抑制剂为恩夫韦地或T-1249或其药学上可接受的盐的组合物。
本发明另一方面是其中所述药物为HIV连接抑制剂的组合物。
本发明另一方面是其中所述药物为CCR5抑制剂的组合物。
本发明另一方面是其中所述CCR5抑制剂选自如下的组合物：Sch-C、Sch-D、TAK-220、PRO-140和UK-427,857或其药学上可接受的盐。
本发明另一方面是其中所述药物为CXCR4抑制剂的方法。
本发明另一方面是其中所述CXCR4抑制剂为AMD-3100或其药学上可接受的盐的方法。
本发明另一方面是其中所述药物为HIV结合或成熟抑制剂的组合物。
本发明另一方面是其中所述结合或成熟抑制剂为PA-457或其药学上可接受的盐的组合物。
本发明另一方面是其中所述药物为HIV整合酶抑制剂的组合物。
用于式I化合物与至少一种抗HIV药物给药的“联合”、“共同给药”、“同时”及类似术语是指：如AIDS和HIV感染领域从业者所理解的，所述组分是联合抗逆转录病毒治疗或高效抗逆转录病毒治疗(HAART)的部分。
“治疗有效”是指如AIDS和HIV感染领域从业者所理解的提供有意义的患者益处所需的试剂量。总之，治疗目标为抑制病毒载量、修复和维护免疫功能、提高生活质量及减少与HIV相关的发病率和死亡率。
“患者”是指如AIDS和HIV感染领域从业者所理解的被HIV病毒感染且适合治疗的人。
“治疗”、“方案”、“HIV”感染、“ARC”、“AIDS”及相关术语如AIDS和HIV感染领域从业者所理解的使用。
本发明化合物通常作为药物组合物给药，所述药物组合物包含治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体且可包含常规赋形剂。治疗有效量是提供有意义的患者益处需要的量。药学可接受的载体是具有可接受的药物安全性的那些通常所知的载体。组合物包括所有常见固体和液体剂型，包括胶囊己、片剂、losenge、粉剂及液体悬浮剂、糖浆剂、酏剂及溶液剂。组合物采用常见配置技术制备，常规赋形剂(如粘合剂和润湿剂)和载体(如水和醇)通常用于组合物。
固体组合物通常配制成单位剂型，优选提供约1-1000mg有效成分/单位剂型的组合物。单位剂型的一些实例为1mg、10mg、100mg、250mg、500mg和1000mg。通常，将存在其它抗病毒药物，其单位范围类似于临床使用的那类药物。通常，其为0.25-1000mg/单位。
液体组合物通常在剂量单位范围内。通常液体组合物将在1-100mg/mL单位剂量范围内。剂量的一些实例为1mg/mL、10mg/mL、25mg/mL、50mg/mL和100mg/mL。通常，将存在其它抗病毒药物，其单位范围类似于临床使用的那类药物。通常，其为1-100mg/mL。
本发明包括所有常规给药方式，优选口服和非肠道方法。一般，给药方案将类似于临床使用的其它抗病毒药物。通常日剂量将为每天1-100mg/kg体重。总体而言，更多化合物要求口服和更少非肠道给药。然而，具体给药方案将由医师根据足够医学上的判断确定。
本发明还包括其中所述化合物在联合治疗中给药的方法。也就是说，所述化合物可与用于治疗AIDS和HIV感染的其它药物联合但分开使用。这些药物的一些包括HIV连接抑制剂、CCR5抑制剂、CXCR4抑制剂、HIV细胞融合抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV核苷逆转录酶抑制剂、HIV非核苷逆转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、结合和成熟抑制剂、免疫调节剂和抗感染剂。这些联合方法中，式I化合物将以日剂量为每天1-100mg/kg体重与其它药物一起给药。所述其它药物通常将以治疗使用量给药。然而，具体给药方案将由医师根据足够医学上的理由确定。
表4列出了用于治疗AIDS和HIV感染的一些药物，所述药物适用于本发明。
表4                   抗病毒剂
 药品名称   厂商   适应症
 097(非核苷逆转录酶抑制剂)   Hoechst/Bayer   HIV感染、AIDS、ARC
 氨普奈韦141 W94GW 141(蛋白酶抑制剂)   Glaxo Wellcome   HIV感染、AIDS、ARC
 阿巴卡韦(1592U89)GW 1592(RT抑制剂)   Glaxo Wellcome   HIV感染、AIDS、ARC
  芦荟乙酰化甘露聚糖(Acemannan)   Carrington Labs(Irving，TX)   ARC
  阿昔洛韦   Burroughs Wellcome   HIV感染、AIDS、ARC结合AZT
  AD-439   Tanox Biosystems   HIV感染、AIDS、ARC
  AD-519   Tanox Biosystems   HIV感染、AIDS、ARC
  阿德福韦酯AL-721   Gilead SciencesEthigen(Los Angeles，CA)   HIV感染、ARC、PGLHIV阳性、AIDS
  α干扰素HIV结合齐多夫定   Glaxo Wellcome 卡波西肉瘤
  利福布丁LM 427   Adria Laboratories(Dublin，OH)Erbamont(Stamford，CT)   ARC
  抗体(使pH中性化)不稳定α异常干扰素   Advanced BiotherapyConcepts(Rockville，MD)   AIDS、ARC
  AR177   Aronex Pharm   HIV感染、AIDS、ARC
  β-氟-ddA   Nat′l Cancer Institute   与AIDS有关的疾病
  BMS-232623(CGP-73547)(蛋白酶抑制剂)   Bristol-Myers Squibb/Novartis   HIV感染、AIDS、ARC
  BMS-234475(CGP-61755)(蛋白酶抑制剂)   Bristol-Myers Squibb/Novartis   HIV感染、AIDS、ARC
  CI-1012   Warner-Lambert   HIV-1感染
  西多福韦   Gilead Science   CMV视网膜色素、疱疹、***瘤病毒
  硫酸多糖   AJI Pharma USA   HIV感染
  细胞巨化病毒免疫球蛋白   MedImmune   CMV视网膜色素
  Cytovene   Syntex   危及视力
  更昔洛韦   CMV外周、CMV视网膜色素
  Delaviridine(RT抑制剂)   Pharmacia-Upjohn   HIV感染、AIDS、ARC
  硫酸葡聚糖   Ueno Fine Chem.Ind.Ltd.(Osaka，Japan)   AIDS、ARC、HIV阳性无症状
  ddC二脱氧胞嘧啶核苷   Hoffman-La Roche   HIV感染、AIDS、ARC
  ddI地丹诺辛   Bristol-Myers Squibb   HIV感染、AIDS、ARC；结合AZT/d4T
  DMP-450(蛋白酶抑制剂)   AVID(Camden，NJ)   HIV感染、AIDS、ARC
  依法韦仑(DMP 266)(-)6-氯-4-(S)-环丙乙炔-4(S)-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮，STOCRINE(非核苷RT抑制剂)   DuPont Merck   HIV感染、AIDS、ARC
 EL10   Elan Corp，PLC(Gainesville，GA)   HIV感染
 泛昔洛韦   Smith Kline   带状疱疹、单纯疱疹
 FTC(逆转录酶抑制剂)   Emory University   HIV感染、AIDS、ARC
 GS 840(逆转录酶抑制剂)   Gilead   HIV感染、AIDS、ARC
 HBY097(非核苷逆转录酶抑制剂)   Hoechst MarionRoussel   HIV感染、AIDS、ARC
 金丝桃素   VIMRx Pharm.   HIV感染、AIDS、ARC
 重组人干扰素β   Triton Biosciences(Almeda，CA)   AIDS、卡波西肉瘤、ARC
 干扰素α-n3   Interferon Sciences   ARC、AIDS
 茚地那韦   Merck   HIV感染、AIDS、ARC、无症状HIV阳性，也结合AZT/ddI/ddC
 ISIS 2922   ISIS Pharmaceuticals   CMV视网膜色素
 KNI-272   Nat′l Cancer Institute   与HIV相关的疾病
 拉米夫定，3TC(逆转录酶抑制剂)   Glaxo Wellcome   HIV感染、AIDS、ARC，也结合AZT
 洛布卡韦   Bristol-Myers Squibb   CMV感染
 奈非那韦(蛋白酶抑制剂)   AgouronPharmaceuticals   HIV感染、AIDS、ARC
 奈韦拉平   BoeheringerIngleheim   HIV感染、AIDS、ARC
  (RT抑制剂)
  Novapren   Novaferon Labs，Inc.(Akron，OH)   HIV抑制剂
  T肽八肽序列   Peninsula Labs(Belmont，CA)   AIDS
  磷甲酸钠   Astra Pharm.Products，Inc.   CMV视网膜色素、HIV感染、其它CMV感染
  PNU-140690(蛋白酶抑制剂)   Pharmacia Upjohn   HIV感染、AIDS、ARC
  普罗布考   Vyrex   HIV感染、AIDS
  RBC-CD4   Sheffield Med.Tech(Houston，TX)   HIV感染、AIDS、ARC
  利托那韦(蛋白酶抑制剂)   Abbott   HIV感染、AIDS、ARC
  沙奎那韦(蛋白酶抑制剂)   Hoffmann-LaRoche   HIV感染、AIDS、ARC
  司他夫定；d4T二脱氢脱氧胸苷(Didehydrodeoxy-thymidine)   Bristol-Myers Squibb   HIV感染、AIDS、ARC
  万乃洛韦   Glaxo Wellcome   生殖HSV & CMV感染
  病毒唑   Viratek/ICN(Costa Mesa，CA)   无症状HIV阳性、LAS、ARC
  VX-478   Vertex   HIV感染、AIDS、ARC
  扎西他滨   Hoffmann-LaRoche   HIV感染、AIDS、ARC和AZT
Figure A20068005123700461
免疫调节剂
Figure A20068005123700462
Figure A20068005123700471
Figure A20068005123700481
Figure A20068005123700491
抗感染药
  药品名称   厂商   适应症
  克林霉素和伯氨喹 Pharmacia Upjohn PCP
氟康唑 Pfizer   隐球菌性脑膜炎、念珠菌病
  锭剂制霉菌素锭剂 Squibb Corp. 预防口腔念珠菌病
  氟甲鸟氨酸依氟鸟氨酸 Merrell Dow PCP
  羟乙磺酸戊烷脒(IM & IV)   LyphoMed(Rosemont，IL)   PCP治疗
  甲氧苄啶   抗菌
  Trimethoprim/sulfa(复方新诺明)   抗菌
  吡曲克辛   Burroughs Wellcome   PCP治疗
  吸入型羟乙磺酸戊烷脒 Fisons Corporation PCP预防
螺旋霉素   Rhone-Poulencdiarrhea 隐孢子虫
  伊曲康唑-R51211 Janssen-Pharm.   组织胞浆菌病；隐球菌性脑膜炎
  药品名称   厂商   适应症
  三甲曲沙   Warner-Lambert   PCP
  柔红霉素   NeXstar，Sequus   卡波西肉瘤
  重组人红细胞生成素 Ortho Pharm.Corp.   与AZT有关的重度贫血治疗
重组人生长激素 Serono   与AIDS有关的消瘦、恶病质
醋酸甲地孕酮 Bristol-Myers Squibb   治疗与W/AIDS有关的厌食
  睾酮   Alza，Smith Kline   与AIDS有关的消瘦
全量肠内营养   Norwich EatonPharmaceuticals   与AIDS有关的腹泻和吸收障碍
具体实施方案描述
中间体1
(4-氟萘-1-基)甲胺盐酸盐。在氢气气氛(气球)下，将1-氰基-4-氟萘(1.05g，6.12mmol)和1.5mL HCl(水溶液)在无水乙醇(50mL)中的溶液和10％钯碳(0.20g)搅拌16小时。通过Celite
Figure A20068005123700502
过滤除去催化剂，真空浓缩滤液。将所得固体在***中研磨并通过过滤收集，得到灰白色固体状标题化合物(0.575g，44％产率)。
中间体2
Figure A20068005123700503
2-(氨甲基)-5-氟苯甲酸甲酯三氟乙酸盐。用三氟醋酸对2-((叔丁氧羰基)甲基)-5-氟苯甲酸甲酯(按照文献方法制备)进行处理，得到标题化合物。产率为100％；1H NMR(300MHz，DMS0-d6)δppm：3.89(3H，s)4.32(2H，q，J＝5.61Hz)7.51-7.71(2H，m)7.78(1H，dd，J＝9.33，2.38Hz)8.13(2H，brs)；LC/MS m/z 184(M+H).
中间体3
Figure A20068005123700511
2-氨甲基-5-氟-N-甲基-苯甲酰胺三氟乙酸盐。向4-氟-2-(甲基氨基甲酰)苄基氨基甲酸叔丁酯(7.70g，27.3mmol)(采用文献方法使用2-溴-5-氟苯甲酸制备)在CH2Cl2(100mL)中的溶液中加入CF3CO2H(25mL)，室温下搅拌所得混合物15分钟。将其真空浓缩，残余物在二***中研磨，得到8.0g(产率99％)白粉状标题化合物。1H NMR(300MHz，D2O)δppm：2.93(3H，s)4.20(2H，s)7.35(1H，dt，J＝8.5，3Hz)7.42(1H，dd，J＝9.0，2.7Hz)7.57(1H，dd，J＝8.4，5.5Hz)；LC/MS m/z183(M+H).
中间体4
Figure A20068005123700512
2-(氨甲基)-N-环丙基-5-氟苯甲酰胺三氟乙酸盐。室温下将2-(环丙基氨基甲酰)-4-氟苄基氨基甲酸叔丁酯(130mg，0.42mmol)(采用文献方法制备)在CH2Cl2(5mL)中的溶液与三氟醋酸(3mL)搅拌10分钟，然后真空浓缩，得到140mg(产率100％)泡沫状标题化合物：1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δppm：0.62(2H，m，CH2)，0.73(2H，m，CH2)，2.86(1H，m，CH)，4.02-4.07(2H，ABq，NCH2)，7.46(2H，m，Ar-Hs)，7.58(1H，m，Ar-H)，8.11(3H，br，NH3)，8.81(1H，d，J＝4.4Hz，NH)；LC/MS m/z 209(M+H).
中间体5
Figure A20068005123700521
(5-氟-2-甲苯基)(吗啉代)甲酮。向吗啉(870mg，10mmol)和三乙胺(1.1g，10.8mmol)在CH2Cl2(15mL)中的溶液中逐滴加入5-氟-2-甲基苯甲酰氯(1.72g，10mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液，搅拌所得混合物15分钟。然后用水洗涤所得混合物，将有机馏分干燥(MgSO4)、过滤并浓缩，得到2.19g(产率98％)固体状标题化合物：1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm：2.27(3H，s)3.24(2H，d，J＝4Hz)3.58(2H，s)3.79(4H，dd，J＝18，3.8Hz)6.88(1H，dd，J＝8.2，2.8Hz)6.92-7.05(1H，m)7.18(1H，dd，J＝8.4，5.3Hz).
中间体6
Figure A20068005123700522
(2-(溴甲基)-5-氟苯基)(吗啉代)甲酮。将5-氟-2-甲苯基)(吗啉代)甲酮(2.1g，9.5mmol)和N-溴代丁二酰亚胺(2.0g，11mmol)在CCl4(30mL)中的混合物加热回流。向该混合物中加入过氧化苯甲酰(242mg，1mmol)并将所得混合物加热回流2小时。冷却后过滤不溶物，滤液通过柱层析法(SiO2，0-10％***/CH2Cl2)纯化，得到1.1g(产率38％)透明油状标题化合物：1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：3.31(2H，t，J＝4.94Hz)3.55-4.02(6H，m)4.56(2H，dd，J＝128.81，9.51Hz)6.89(1H，dd，J＝8.23，2.74Hz)6.96-7.12(1H，m)7.33-7.49(1H，m)；LC/MS m/z 302(M+H).
中间体7
Figure A20068005123700531
(2-(叠氮甲基)-5-氟苯基)(吗啉代)甲酮。向2-(溴甲基)-5-氟苯基)(吗啉代)甲酮(1.0g，3.32mmol)在二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入叠氮钠(230mg，3.5mmol)，氮气气氛下搅拌混合物1h。真空蒸发溶剂，将残余物溶解于CH2Cl2中，然后用水洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)、过滤、浓缩，残余物通过柱层析法纯化(SiO2，CH2Cl2)，得到770mg(产率88％)油状标题化合物：1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：3.27(2H，s)3.51-3.65(2H，m)3.66-3.97(4H，m)4.38(2H，brs)6.92(1H，dd，J＝8.2，2.7Hz)7.07(1H，dt，J＝8.5，3Hz)7.34(1H，dd，J＝8.4，5.5Hz)；LC/MS m/z 265(M+H).
中间体8
Figure A20068005123700532
(2-(氨甲基)-5-氟苯基)(吗啉代)甲酮盐酸盐。向2-(叠氮甲基)-5-氟苯基)(吗啉代)甲酮(770mg，2.92mmol)在乙醇(20mL)中的溶液中加入4N HCl(1mL)和10％Pd-C(100mg)，所得混合物在1atm H2下氢化3小时。通过过滤除去催化剂，将滤液浓缩。残余物通过反相硅胶柱层析法C18(YMC ODS，0-5％CH3CN/H2O)纯化，得到350mg(产率44％)白色粉状标题化合物，(2-(氨甲基)-5-氟苯基)(吗啉代)-甲酮盐酸盐：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：3.0-4.0(8H，m)，3.78(2H，t，J＝5Hz)，7.32(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，7.35-7.44(1H，t，J＝8.5，3Hz)，7.75(1H，dd，J＝8.8，5.5Hz)；LC/MS m/z 239(M+H).
中间体9
Figure A20068005123700541
5-氟-2，N，N-三甲基-苯磺酰胺。15分钟内向5-氟-2-甲基苯磺酰氯(4.18g，20mmol)在四氢呋喃(25mL)中的溶液中逐滴加入二甲胺在四氢呋喃(2M，25mL，50mmol)中的溶液，搅拌所得混合物5分钟。过滤不溶物，并浓缩滤液。残余物通过柱层析法纯化(SiO2，5％***/CH2Cl2)，得到4.3g(产率90％)透明油状标题化合物：1HNMR(500MHz，CDCl3)δppm：2.57(3H，s)2.82(3H，s)2.82(3H，s)7.12-7.18(1H，m)7.28(1H，dd，J＝8.2，5.5Hz)7.59(1H，dd，J＝8.2，2.1Hz)；LC/MC m/z 218(M+H).
中间体10
Figure A20068005123700542
2-溴甲基-5-氟-N，N-二甲基-苯磺酰胺。氮气下，将5-氟-2，N，N-三甲基苯磺酰胺(435mg，2.0mmol)和N-溴代丁二酰亚胺(391mg，2.2mmol)在CCl4(20mL)中的混合物在80-90℃搅拌5分钟。向该混合物中加入2，2’-偶氮二异丁腈(AIBN，100mg)，继续在80-90℃搅拌30分钟。冷却后，过滤不溶物，并浓缩滤液，残余物通过柱层析法纯化(SiO2，CH2Cl2)，得到440mg(产率74％)标题化合物：1HNMR(500MHz，CDCl3)δppm：2.87(6H，s)4.86(2H，s)7.28(1H，dd，J＝8.55，2.75Hz)7.61-7.65(2H，m)；LC/MC m/z 296/298(M+H).
中间体11
Figure A20068005123700543
2-叠氮甲基-5-氟-N，N-二甲基-苯磺酰胺。将2-溴甲基-5-氟-N，N-二甲基苯磺酰胺(880mg，2.97mmol)和叠氮钠(200mg，3mmol)在二甲基甲酰胺(4mL)中的混合物在55-60℃搅拌30分钟，之后，真空除去溶剂。残余物在CH2Cl2和水之间分配，有机馏分用水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩，得到670mg(产率87％)黄色油状标题化合物；1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm：2.84(6H，s)4.78(2H，s)7.29-7.34(1H，m)7.59-7.64(2H，m).
中间体12
Figure A20068005123700551
2-(氨甲基)-5-氟-N，N-二甲基苯磺酰胺。向2-叠氮甲基-5-氟-N，N-二甲基苯磺酰胺(660mg，2.6mmol)在四氢呋喃(10mL)和水(2mL)中的溶液中加入三苯基膦(740mg，2.8mmol)，氮气下将混合物搅拌1小时。真空除去四氢呋喃，将残余物和6N HCl(3mL)在MeOH(5mL)中的混合物在80℃加热20小时。用CH2Cl2洗涤，用稀NH4OH使水相呈碱性，然后用CH2Cl2萃取。将有机萃取物干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩，得到210mg(0.91mmol，产率35％)标题化合物：1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm：2.84(6H，s)4.10(2H，s)7.23-7.29(1H，m)7.53-7.60(2H，m)；LC/MS m/z 233(M+H).
中间体13
Figure A20068005123700552
5-氟-2，N-二甲基苯磺酰胺。氮气下向5-氟-2-甲基-苯磺酰氯(4.18g，20mmol)在丙酮(20mL)中的溶液中加入甲胺(4.5mL，60mmol)的40％水溶液，将混合物搅拌5分钟。真空除去丙酮，含水残余物用CH2Cl2萃取。将CH2Cl2萃取物干燥(Na2SO4)、过滤、浓缩，残余物通过柱层析法纯化(SiO2，10％***/CH2Cl2)，得到3.9g(19.2mmol，产率96％)白色固体状标题化合物；1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm：2.59(3H，s)，2.67(3H，d，J＝5.5Hz)，4.41(1H，brs)，7.13-7.20(1H，m)，7.29(1H，dd，J＝8.2，5.5Hz)，7.69(1H，J＝8.6，2.1Hz)；LC/MSm/z 204(M+H).
中间体14
2-溴甲基-5-氟-N-甲基苯磺酰胺。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm：2.64(3H，d，J＝5.19Hz)4.91(1H，d，J＝3.66Hz)4.98(2H，s)7.26-7.30(1H，m)7.54(1H，dd，J＝8.6，5.2Hz)7.73(1H，dd，J＝8.4，2.6Hz)；LC/MS m/z 282/284.
中间体15
Figure A20068005123700562
2-叠氮甲基-5-氟-N-甲基苯磺酰胺。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm：2.65(3H，d，J＝5.19Hz)4.81(2H，s)4.86(1H，d，J＝4.6Hz)7.27-7.33(1H，m)7.49(1H，dd，J＝8.2，5.2Hz)7.76(1H，dd，J＝8.2，2.8Hz).
中间体16
Figure A20068005123700563
2-(氨甲基)-5-氟-N-甲基苯磺酰胺盐酸盐。向2-叠氮甲基-5-氟-N-甲基苯磺酰胺(560mg，2.3mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中加入6NHCl(1mL)和10％Pd-C(100mg)，用1atm H2将混合物氢化14小时。通过Celite
Figure A20068005123700564
过滤除去催化剂，真空浓缩滤液，得到630mg(产率＞100％)标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δppm：4.36(2H，d，J＝5.2Hz)7.63-7.70(2H，m)7.77-7.83(1H，m)8.11(1H，d，J＝4.9Hz)8.41(3H，s)；LC/MS m/z 219(M+H).
中间体17
Figure A20068005123700571
5-氟-2-甲基-苯磺酰胺。向5-氟-2-甲基-苯磺酰氯(4.18g，20mmol)在丙酮(20mL)中的溶液中逐滴加入浓NH4OH(3mL)，将所得溶液搅拌5分钟。真空除去丙酮，过滤出沉淀物，用水彻底洗涤，真空干燥，得到3.7g(产率98％)白色固体状标题化合物；1HNMR(500MHz，DMSO-D6)δppm：2.55(3H，s)7.33-7.40(1H，m)7.40-7.46(1H，m)7.54(2H，s)7.59(1H，dd，J＝9.2，2.7Hz)；LC/MS m/z190(M+H).
中间体18
Figure A20068005123700572
2-溴甲基-5-氟-苯磺酰胺。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm：5.01(2H，s)5.16(2H，brs)7.25-7.31(1H，m)7.53(1H，dd，J＝8.5，5.2Hz)7.80(1H，dd，J＝8.5，2.7Hz).LC/MS m/z 268/270(M+H).
中间体19
Figure A20068005123700573
2-叠氮甲基-5-氟-N-甲基苯磺酰胺。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：4.82(2H，s)5.18(2H，s)7.27(1H，m)7.45(1H，dd，J＝8.4，5.5Hz)7.79(1H，dd，J＝8.4，2.6Hz).LC/MS m/z 253(M+Na).
中间体20
Figure A20068005123700581
2-(氨甲基)-5-氟苯磺酰胺盐酸盐。1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δppm：4.05(2H，s)5.05(3H，br)7.44(1H，dt，J＝8.5，3Hz)7.58(1H，dd，J＝9.2，2.7Hz)7.66(1H，dd，J＝8.5，5.5Hz).LC/MS m/z 205(M+H).
中间体21
5-(2-溴-5-氟-苯基)-2-甲基-2H-四唑：将5-(2-溴-5-氟-苯基)-1H-四唑(1.0g，4.12mmol；Butt Park Ltd.)、甲基碘(1.12g，10mmol)和碳酸钾(1.5g)在DMF(5mL)中的混合物在室温搅拌6小时，真空浓缩混合物。所得残余物通过柱层析法纯化(SiO2，CH2Cl2)，得到650mg(2.53mmol，产率61％)白色粉状标题化合物(快泳，2-Me异构体)：TLC，Rf 0.7(CH2Cl2)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：4.45(3H，s)7.03-7.11(1H，m)7.63(1H，dd，J＝8.9，3.1Hz)7.69(1H，dd，J＝8.9，5.5Hz)；13C NMR(126MHz，CDCl3)δ：39.86(s)116.28(s)118.66(d，J＝22Hz)118.76(d，J＝25Hz)130.13(d，J＝8.6Hz)135.73(d，J＝8.6Hz)161.74(d，J＝247.6Hz)163.53(s)；LC/MS m/z 257/259.
中间体22
Figure A20068005123700583
4-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯甲腈。将5-(2-溴-5-氟-苯基)-2-甲基-2H-四唑(650mg，，2.53mmol)和CuCN(224mg，2.5mmol)在二甲基甲酰胺(4mL)中的混合物放入密封管中并在100-110℃加热20小时。冷却后，过滤不溶物，真空浓缩滤液。将残余物溶解于CH2Cl2中，用4N HCl水溶液和稀NH4OH洗涤，然后干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。残余固体通过柱层析法(SiO2，CH2Cl2)纯化，得到375mg(产率73％)灰白色固体状标题化合物；1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm：4.48(3H，s)7.29(1H，dd，J＝7.6，2.8Hz)7.85(1H，dd，J＝8.6，5.2Hz)8.00(1H，dd，J＝9.0，2.6Hz)；LC/MS m/z 204.
中间体23
Figure A20068005123700591
(4-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)甲胺盐酸盐。在氮气下将4-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-苯甲腈(330mg，1.62mmol)在乙醇(15mL)中的溶液与6N HCl(1mL)和10％Pd-C(200mg)混合。然后在氢气(1atm)下将混合物搅拌3小时。除去催化剂后，真空浓缩滤液，得到360mg(产率91％)灰白色固体状标题化合物；1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δppm：4.42(2H，d，J＝2.75Hz)4.49(3H，s)7.48-7.56(1H，m)7.78(1H，dd，J＝8.7，5.7Hz)7.86(1H，dd，J＝9.8，2.8Hz)8.45(3H，s)；LC/MS m/z 208.
中间体24
Figure A20068005123700592
5-(2-溴-5-氟-苯基)-1-甲基-2H-四唑。将5-(2-溴-5-氟-苯基)-1H-四唑(1.0g，4.12mmol)、碘甲烷(1.12g，10mmol)和碳酸钾(1.5g)在二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物室温搅拌16小时，然后真空浓缩。残余物通过柱层析法(SiO2，CH2Cl2)纯化，得到350mg(产率33％)白色晶体状标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm：4.00(3H，s)7.18-7.25(2H，m)7.72(1H，dd，J＝8.4，5.0Hz)；13C NMR(126MHz，CDCl3)δppm：34.59，117.73，119.58，120.43，127.57，135.11，153.43，161.69.LC/MS m/z 257/259.
中间体25
Figure A20068005123700601
4-氟-2-(1-甲基-2H-四唑-5-基)苯甲腈。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：4.13(3H，s)7.38-7.49(2H，m)7.86-7.97(1H，m)；LC/MSm/z 204(M+H).
中间体26
Figure A20068005123700602
(4-氟-2-(1-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)甲胺盐酸盐。1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δppm：4.05(2H，s)4.09(3H，s)7.58-7.67(1H，m)7.77(1H，dd，J＝9.3，2.6Hz)7.87(1H，dd，J＝8.7，5.7Hz)8.38(3H，s)；LC/MS m/z208.
中间体27
Figure A20068005123700603
3-间甲苯基-3-三氟甲基-3H-偶氮甲烷。向3-间甲苯基-3-三氟甲基偶氮丙啶(2.0g，10mmol，采用Doucet-Personeni C.等，J.Med.Chem.，2001，44，3203和Nassal，M，Liebigs Ann.Chem.1983，1510-1523或Stromgaard，K等，J.Med.Chem.，2002，45，4038-46中所述方法制备)在乙醇(20mL)中的冷搅拌溶液中加入三乙胺(1.5g，15mmol)。向其中加入次氯酸叔丁酯(3.25g，30mmol)，将混合物搅拌5分钟。将该混合物倒入10％亚硫酸钠水溶液(100mL)中，用***萃取。***萃取物用盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。残余物通过柱层析法(SiO2，戊烷)纯化，得到1.6g(产率80％)标题化合物。1HNMR(300MHz，CDCl3)δppm：2.33(3H，s)6.90-7.03(2H，m)7.15-7.31(2H，m).
中间体28
Figure A20068005123700611
3-(3-溴甲基-苯基)-3-三氟甲基-3H-偶氮甲烷。向3-间甲苯基-3-三氟甲基-3H-偶氮甲烷(200mg，1mmol)在CCl4(4mL)中的溶液中加入N-溴代丁二酰亚胺(200mg，1.1mmol，从水中重结晶)，混合物在85℃下搅拌加热。向其中加入AIBN(50mg)并将混合物加热回流另外2.5小时。冷却后，所得混合物通过柱层析法(SiO2，戊烷)纯化，得到150mg(产率54％)透明油状标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：4.42(2H，s)7.10-7.17(2H，m)7.31-7.45(2H，m).
中间体29
Figure A20068005123700612
2-[3-(3-三氟甲基-偶氮丙定3-基)-苄基]-异吲哚-1，3-二酮。将3-(3-溴甲基苯基)-3-三氟甲基-3H-偶氮甲烷(140mg，0.5mmol)和邻苯二甲酰亚胺钾(95mg，0.5mmol)在二甲基甲酰胺(1.5mL)中的混合物室温搅拌3小时。真空除去二甲基甲酰胺。残余物用CH2Cl2萃取，用水洗涤，然后干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。所得残余物通过柱层析法(SiO2，1∶1 CH2Cl2/戊烷)纯化，得到140mg(产率82％)固体状标题化合物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：4.80(2H，s)7.09-7.21(2H，m)7.32(1H，t，J＝7.9Hz)7.41-7.49(2H，m)7.66-7.71(2H，m)7.81-7.85(2H，m)；LC/MS m/z 346(M+H).
中间体30
Figure A20068005123700621
(3-(3-(三氟甲基)偶氮丙啶-3-基)苯基)甲胺。室温下用水合肼(0.4mL)处理2-[3-(3-三氟甲基-偶氮丙啶-3-基)-苄基]-异吲哚-1，3-二酮(150mg，0.43mmol)在乙醇(2mL)中的搅拌溶液，将溶液搅拌3.5小时。真空除去乙醇后，残余物在CH2Cl2和水之间分配。水相用稀HCl酸化，用CH2Cl2洗涤。水相用稀NaOH碱化，用CH2Cl2萃取，将有机萃取物干燥(MgSO4)、过滤并浓缩，得到50mg(产率54％)(3-(3-(三氟甲基)偶氮丙啶-3-基)苯基)甲胺和(3-(3-(三氟甲基)-3H-偶氮甲烷-3-基)苯基)甲胺的1∶1混合物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：3.85(2H，s)3.88(2H，s)7.08(2H，s)7.31-7.40(4H，m)7.43-7.50(1H，m，J＝6.2Hz)7.54(1H，s)；LC/MS m/z 216(偶氮甲烷，M+H)和218(偶氮丙啶，M+H)。
中间体31-32
4-氟-2-(1H-1，2，4-***-1-基)苯甲腈和4-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-氟苯甲腈。向2，4-二氟苯甲腈(10g，72mmol)溶解于四氢呋喃(20mL)和二甲基甲酰胺(40mL)中的溶液中加入1，2，4-***的钠盐(6.3g，70mmol)，将混合物在90℃搅拌3h、过滤并浓缩。让残余物吸收到硅胶上并通过快速层析法纯化，用0％-10％-30％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到无色针状4-氟-2-(1H-1，2，4-***-1-基)苯甲腈(2.46g，18％)和白色固体状4-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-氟苯腈(0.746g，6％)。
中间体31
Figure A20068005123700622
4-氟-2-(1H-1，2，4-***-1-基)苯甲腈。无色针状(2.46g，18％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：8.89(1H，s)，8.19(1H，s)，7.85(1H，dd，J＝8.7，5.6Hz)，7.60(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.28-7.24(1H，m).LCMS(M+H)：C9H6N4F的计算值：189.05；实测值：189.13。
中间体32
Figure A20068005123700631
4-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-氟苯甲腈。白色固体(0.746g，6％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：8.66(1H，s)，8.15(1H，s)，7.79(1H，dd，J＝8.5，6.7Hz)，7.69(1H，dd，J＝9.5，1.8Hz)，7.65-7.63(1H，m).LCMS(M+H)：对C9H6N4F的计算值：189.05；实测值：189.13。
中间体33
Figure A20068005123700632
(4-氟-2-(1H-1，2，4-***-1-基)苯基)甲胺盐酸盐)。将4-氟-2-(1H-1，2，4-***-1-基)苯甲腈(2.46g，13.13mmol)溶解于热乙醇(150mL)中。向其中加入1N HCl(15mL)，然后加入10％Pd-C(200mg)。在Parr振动器中用55psi H2对混合物进行4小时处理，然后用Celite
Figure A20068005123700633
过滤，减压除去溶剂。所得残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将水相分离并冻干，得到白色粉状标题化合物(2.96g，99％产率)。1HNMR(500MHz，CD3OD)δppm：9.51(1H，s)，8.63(1H，s)，7.85(1H，dd，J＝8.5，5.8Hz)，7.68(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.49(1H，td，J＝8.3，2.4Hz)，4.20(2H，s).LCMS(M+H)：就C9H10N4F的计算值：193.08；实测值：193.16。
中间体34
Figure A20068005123700641
(2-氟-4-(1H-1，2，4-***-1-基)苯基)甲胺盐酸盐。该化合物(79％产率)按照制备(4-氟-2-(1H-1，2，4-***-1-基)苯基)甲胺盐酸盐的方法，采用(2-氟-4-(1H-1，2，4-***-1-基)苯甲腈制备。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ：9.25(1H，s)，8.46(1H，s)，7.80(1H，dd，J＝8.6，5.8Hz)，7.64(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.44(1H，td，J＝8.3，2.6Hz)，4.17(2H，s).LCMS(M+H)：对C9H10N4F的计算值：193.08；实测值：193.16。
中间体35
Figure A20068005123700642
4-氟-2-吗啉代苯甲腈。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm：7.55(1H，dd，J＝8.5，6.4Hz)，6.71(1H，td，J＝8.1，2.3Hz)，6.67(1H，dd，J＝11.0，2.4Hz)，3.88(4H，t，J＝4.6Hz)，3.22(4H，t，J＝4.6Hz).LCMS(M+H)：对C11H12N2OF的计算值：207.09；实测值：207.19。
中间体36
Figure A20068005123700643
4-吗啉代-2-氟苯甲腈。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm：7.42(1H，dd，J＝8.8，7.6Hz)，6.63(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，6.56(1H，dd，J＝12.8，2.4Hz)，3.84(4H，t，J＝4.9Hz)，3.28(4H，t，J＝4.9Hz).LCMS(M+H)：对C11H12N2OF的计算值：207.09；实测值：207.19。
中间体37
Figure A20068005123700651
(4-氟-2-吗啉代苯基)甲胺盐酸盐。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm：7.54(1H，t，J＝7.3Hz)，7.20(1H，dd，J＝10.5，2.0Hz)，7.05-7.02(1H，m)，4.28(2H，s)，3.93(4H，bs)，3.03(4H，bs).LCMS(M+H)：对C11H16N2OF的计算值：211.12；实测值：211.23。
中间体38
Figure A20068005123700652
(2-氟-4-吗啉代苯基)甲胺盐酸盐。1H NMR(500MHz，CD3OD)δppm：7.73(1H，t，J＝8.2Hz)，7.62(1H，d，J＝7.6Hz)，7.58(1H，d，J＝8.2Hz)，4.26(2H，s)，4.11(4H，t，J＝4.4Hz)，3.65(4H，t，J＝4.4Hz).LCMS(M+H)：对C11H16N2OF的计算值：211.12；实测值：211.23。
中间体39
4-氟-2-(1，1-二氧代-1λ6-[1，2]噻嗪烷-2-基)苯甲腈。向2，4-二氟苯甲腈(10.0g，72mmol)和1，1-二氧代-1λ6-[1，2]噻嗪-2-烷(8.84g，65.4mmol)在1∶1四氢呋喃/二甲基甲酰胺(40mL)中的混合物中加入碳酸钾(9.0g，65.4mmol)。将混合物在90℃搅拌18小时，然后过滤并浓缩。残余物快速层析法(SiO2)纯化，用10％-50％乙酸乙酯/己烷洗脱，然后从热乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到白色针状标题化合物(0.537g，3％产率)。1H NMR(500MHz，CD3OD)δppm：7.70(1H，dd，J＝8.8，5.8Hz)，7.30(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.15-7.12(1H，m)，3.27(2H，t，J＝5.3Hz)，3.33(2H，t，J＝6.1Hz)，2.40-2.35(2H，m)，2.05-2.01(2H，m).LCMS(M+H)：对C11H16N2OF的计算值：255.06；实测值：255.19。
中间体40
Figure A20068005123700661
(4-氟-2-(1，1-二氧代-1λ6-[1，2]噻嗪烷-2-基)苯基)甲胺盐酸盐。4-氟-2-(1，1-二氧代-1λ6-[1，2]噻嗪烷-2-基)苯甲腈(1.37g，5.4mmol)溶解于乙醇(120mL)中。向其中加入1N HCl(20mL)和催化剂量的10％Pd-C。在55psi氢气下摇晃混合物4小时，然后通过Celite
Figure A20068005123700662
过滤并浓缩，得到白色固体状标题化合物(1.58g，100％产率)。1H-NMR(300MHz，CD3OD)δppm：7.61(1H，dd，J＝8.4，6.2Hz)，7.38(1H，dd，J＝9.3，2.7Hz)，7.28(1H，td，J＝8.2，2，7Hz)，7.26(2H，dd，J＝21.4，13.7Hz)，3.93-3.84(1H，m)，3.50-3.41(3H，m)，2.40-2.31(2H，m)，2.04-1.96(2H，m).LCMS[M+H]+：对C11H16N2O6FS的计算值：259.087；实测值：259.24.
中间体41-42
向1H-1，2，3-***(3.5g，50.7mmol)在四氢呋喃(10mL)和二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中逐份加入NaH(1.3g，51mmol，95％)。将混合物室温搅拌30分钟。加入2，4-二氟苯甲腈(7.6g，55mmol)，将混合物在85℃搅拌3h。将白色混合物浓缩并通过快速层析法纯化，用0％-10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到中间体41和42。
中间体41
Figure A20068005123700671
4-氟-2-1，2，3-***-2-基苯甲腈。白色针状(0.34g，3％产率)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：7.92(2H，s)，7.88-7.79(2H，m)，7.19-7.12(1H，m).LCMS[M+H]+：对C9H6N4F的计算值：189.05；实测值：189.12。
中间体42
2-氟-4-1，2，3-***-2-基-苯甲腈。白色固体(0.097g，1％产率)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：8.03-7.95(2H，m)，7.86(2H，s)，7.74-7.69(1H，m).
中间体43
Figure A20068005123700673
4-氟-2-1，2，3-***-2-基苄胺盐酸盐。将4-氟-2-1，2，3-***-2-基-苯甲腈(0.34g，1.8mmol)溶解于乙醇(50mL)中。加入1N HCl(10mL)和催化剂量的10％-Pd-C。将混合物在55psi H2下摇晃4h，之后通过Celite
Figure A20068005123700674
过滤并浓缩，得到相应HCl盐的标题化合物。黄色固体(0.402g，98％产率)。1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm：8.13(2H，s)，7.87(1H，dd，J＝4.9，2.6Hz)，7.73(1H，dd，J＝4.9，2.6Hz)，7.34(1H，td，J＝8.2，2.7Hz)，4.35(2H，s).LCMS[M+H]+：对C9H10N4F的计算值：193.08；实测值：193.16。
中间体44
Figure A20068005123700681
(2-氟-4-(2H-1，2，3-***-2-基)苯基)甲胺。1H-NMR(300MHz，CD3OD)δppm：8.05-7.96(2H，m)，8.00(2H，s)，7.68(1H，t，J＝8.2Hz)，4.26(2H，s).LCMS[M+H]+：对C9H10N4F的计算值：193.08；实测值：193.14。
中间体45-48
用粉状无水碳酸钾(10g)对2，4-二氟苯甲腈(7.07g，50.8mmol)和3-甲基-1H-1，2，4-***(4.22g，50.8mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(45ml)中的溶液进行处理，将所得混合物在22℃搅拌18小时。然后过滤固体并将滤液真空浓缩。残余物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥并浓缩。所得混合物通过硅胶层析(乙酸乙酯/己烷洗脱梯度)和反相硅胶层析的组合纯化，得到中间体45-48。
中间体45
Figure A20068005123700682
4-氟-2-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯甲腈。白色晶体(乙酸乙酯-己烷)；mp 117-118℃。1HNMR 400MHz(CDCl3)δppm：2.54(3H，s，CH3)，7.24(1H，m，CH)，7.62(1H，dd，J＝2.5Hz和J＝9.1Hz，CH)，7.84(1H，dd，J＝5.6Hz和J＝8.6Hz，CH)，8.82(1H，s，CH).对C10H7FN4的分析计算值：C 59.40，H 3.49，N 27.71；实测值：C59.25，H 3.32，N 27.81。
中间体46
Figure A20068005123700691
4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯甲腈。白色晶体(乙酸乙酯-己烷)；mp 120-121℃。1HNMR 400MHz(CDCl3)δppm：2.56(3H，s，CH3)，7.30(1H，dd，J＝2.5Hz和J＝8.1Hz，CH)，7.39(1H，m，CH)，7.91(1H，dd，J＝5.5Hz和J＝8.6Hz，CH)，8.06(1H，s，CH).对C10H7FN4的分析计算值：C 59.40，H 3.49，N 27.71；实测值：C59.35，H 3.70，N 27.77。
中间体47
2-氟-4-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯甲腈。白色晶体(乙酸乙酯-己烷)；mp 133-134℃。1HNMR 400MHz(CDCl3)δppm：2.52(3H，s，CH3)，7.61(1H，dd，J＝2Hz和J＝9.1Hz，CH)，7.67(1H，dd，J＝2Hz和J＝9.6Hz，CH)，7.79(1H，dd，J＝6.5Hz和J＝8.6Hz，CH)，8.56(1H，s，CH).对C10H7FN4的分析计算值：C 59.40，H 3.49，N 27.71；实测值：C 59.42，H 3.24，N 28.41。
中间体48
Figure A20068005123700693
2-氟-4-(5-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯甲腈。白色晶体(乙酸乙酯-己烷)；mp 89-90℃，1HNMR 400MHz(CDCl3)δppm：2.69(3H，s，CH3)，7.49-7.55(2H，m，2x CH)，7.83(1H，dd，J＝6.8Hz和J＝8.8Hz，CH)，8.00(1H，s，CH).对C10H7FN4的分析计算值：C 59.40，H 3.49，N27.71；实测值：C 59.17，H 3.22，N 28.01。
中间体49
(4-氟-2-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基)甲胺盐酸盐。氢化4-氟-2-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯甲腈(0.680g，3.36mmol)，得到0.720g(88％产率)白色固体状标题盐酸盐。1HNMR 400MHz(DMSO-d6)δppm：2.40(3H，s，CH3)，4.02(2H，m，NCH2)，7.50(1H，m，CH)，7.62(1H，dd，J＝2.8Hz和J＝9.3Hz，CH)，7.84(1H，dd，J＝6.1Hz和J＝9.1Hz，CH)，9.00(1H，s，CH).HRMS(ESI+)：对C10H12FN4[M+H+]的计算值：207.1046；实测值：207.1047。
中间体50
(4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基)甲胺盐酸盐。氢化4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯甲腈(0.244g，1.20mmol)，得到0.290g(100％产率)白色固体状标题盐酸盐。1HNMR 400MHz(DMSO-d6)δppm：2.42(3H，s，CH3)，3.78(2H，m，NCH2)，7.58(1H，m，CH)，7.67(1H，dd，J＝2.8Hz和J＝9.3Hz，CH)，7.90(1H，dd，J＝6.0Hz和J＝8.6Hz，CH)，8.22(1H，s，CH).HRMS(ESI+)：对C10H12FN4[M+H+]的计算值：207.1046；实测值：207.1041。
中间体51
Figure A20068005123700711
(2-氟-4-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基)甲胺盐酸盐。氢化2-氟-4-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯甲腈(0.220g，1.09mmol)，得到0.260g(98％产率)白色固体状标题盐酸盐。1HNMR 400MHz(DMSO-d6)δppm：2.38(3H，s，CH3)，4.09(2H，m，NCH2)，7.75-7.8(2H，m，2xCH)，7.83(1H，dd，J＝2Hz和J＝9Hz，CH)，9.29(1H，s，CH).MS(ESI+)m/e207[M+H+].
下面提供制备中间体50的另一方法。
中间体52
Figure A20068005123700712
(2-溴-5-氟-苯基)-肼。向(2-溴-5-氟-苯基)-肼盐酸盐(41g，0.17mol；通过US 3959309(1976)p-23和p-48中描述的方法，向2-溴-5-氟苯胺制备)在水(300mL)和CH2Cl2(200mL)中的悬浮液中加入1N-NaOH(200mL)直到溶液为碱性制备。分离CH2Cl2层，含水部分用CH2Cl2(150mL)进一步萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)、过滤并浓缩，得到33g(0.16mol)灰白色粉状标题化合物：HPLC：0.89min(AP 97％，220nm)；1H NMR(CDCl3，500MHz)δppm 3.62(2H，s，NH2)，5.75(1H，s，NH)，6.37(1H，m，5-CH)，6.87(1H，dd，J＝11，3Hz，3-CH)，7.31(1H，dd，J＝8.6，5.8Hz，6-CH)；13C NMR(CDCl3，125.8Hz)δppm100.0(d，J＝29Hz，3-CH)，101.4(d，J＝2.9Hz，1-C)，106.1(d，J＝23Hz，5-CH)，133.1(d，J＝9.6Hz，6-CH)，149.1(d，J＝10.6Hz，2-C)，163.5(d，J＝244Hz，4-CF)；LC/MS m/z 205/207(M+H).
中间体53
Figure A20068005123700721
N-((二甲氨基)亚甲基)乙酰胺。向乙酰胺(11.8g，200mmol；Aldrich)在1，4-二噁烷(100mL，2M，Sure Seal；Aldrich)中的悬浮液中加入二甲基甲酰胺缩二甲醇(37mL或33.3g，0.28mol；Aldrich或Alfa)，将混合物在稍微减压下、在45-50℃水浴(～150mmHg，旋转蒸发器)中加热以除去反应中形成的甲醇(bp 65℃)。乙酰胺几乎完全消失(2-3h，通过1H NMR监测)后，在＜40℃将混合物真空浓缩，得到22.4g(196mmol，98％产率)透明无色到琥珀色油状标题化合物，其可静置或在冷冻机中结晶，得到柔软状白色晶体：HPLC RT 0.25min(AP 100％)；LC/MS m/z 115(M+H)；1H NMR(CDCl3，500MHz)δppm 2.19(3H，s，1-CH3)，3.07(3H，s，4-或5-NCH3)，3.12(3H，s，4-或5-NCH3)，8.39(1H，s，3-CH)；13C NMR(CDCl3，125.8MHz)δppm  27.1(1-CH3)，35.2(4-或5-NCH3)，41.3(4-或5-NCH3)，160.0(3-CH)，184.8(2-C＝0)；LRMS(ESI)m/z 115(M+H).
中间体54
Figure A20068005123700722
1-(2-溴-5-氟苯基)-5-甲基-1H-1，2，4-***。按照类似于J.Org.Chem.，1979，44，4160中所述的方法制备。向(2-溴-5-氟-苯基)-肼(28g，136mmol)在乙酸(125mL)中的溶液中加入N-((二甲氨基)亚甲基)乙酰胺(16.3g，143mmol)在乙酸(35mL)中的溶液，氮气下，将混合物在加热到90℃的油浴中搅拌30分钟。冷却后，真空浓缩混合物以除去乙酸，残余物在CH2Cl2和K2CO3水溶液中分配。将有机层分离、干燥(Mg2SO4)、过滤并真空浓缩，得到35g含一些固体杂质的油。将其再溶解于Et2O中并过滤除去不溶副产物(～2g)。将滤液浓缩，残余物通过柱层析法(SiO2，1-2％MeOH/CH2Cl2)纯化，在***中研磨后得到8.8g(34.4mmol，25％产率)灰白色结晶固体状标题化合物：TLC：Rf 0.25(10％EtOAc-CH2Cl2)；Rf  0.45(10％MeOH-CH2Cl2)；HPLC：1.68min(AP 100％，254nm)；LC/MS m/z256/258(M+H)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 2.39(3H，s，9-Me)，7.13-7.18(2H，m，3，5-CH)，7.67-7.72(1H，m，6-CH)，8.00(1H，s，8-CH).
中间体55
Figure A20068005123700731
(E)-N-((2-(2-溴-5-氟苯基)亚肼基)甲基)乙酰胺。向(2-溴-5-氟苯基)肼盐酸盐(1.21g，5mmol)在吡啶(3mL)中的溶液中加入N-((二甲氨基)亚甲基)乙酰胺(600mg，5.26mmol)在吡啶(2mL)中的溶液，在氮气下，将混合物室温搅拌1h。收集形成的沉淀物，用CH2Cl2、然后***洗涤，得到1.15g(3.16mmol，63％产率)标题化合物，其含1摩尔二甲胺盐酸盐，为白色晶体粉：HPLC：2.22min(AP 84％，220nm)；LC/MS m/z 274/276(M+H)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 2.00(3H，s，9-Me)，2.51(6H，s，2N-CH3)，6.45(1H，dt，J＝8.5，3Hz，5-CH)，6.89(1H，dd，J＝12，3Hz，3-CH)，7.43(1H，dd，J＝8.5，6Hz，6-CH)，8.68(1H，d，J＝9.5Hz，7-CH)，8.88(2H，br.s，NH2 +)，9.24(1H，s，7-NH)，10.54(1H，d，J＝9.5Hz，2-NH)；没有观察到内旋异构体信号；13CNMR(CDCl3，125.8Hz)δppm 22.6(9-CH3)，33.9(2NCH3)，99.6(d，J＝28Hz，3-CH)，99.7(1-C)，105.0(d，J＝24Hz，5-CH)，133.5(d，J＝10.6Hz，6-CH)，137.1(7-CH)，144.9(d，J＝11.6Hz，2-C)，162.4(d，J＝244Hz，4-CF)，168.5(8-C＝O).没有观察到内旋异构体信号；对C9H9BrFN3O.Me2NH.HCl.1/2H2O的分析计算值：C36.24，H4.99，N15.37，实测值：C35.88，H4.87，N15.23。通过柱纯化(SiO2，10-15％EtOAc-CH2Cl2)得到无二甲胺盐酸盐的标题化合物分析样品：TLC Rf 0.55(20％EtOAc-CH2Cl2)；HPLC：2.17min(AP 88％，220nm)；LC/MS m/z 274/276(M+H)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm1.99(3H，s，9-Me)，6.45(1H，dt，J＝8.5，3Hz，5-CH)，6.88(1H，dd，J＝12，3Hz，3-CH)，7.43(1H，dd，J＝9，6Hz，6-CH)，8.69(1H，d，J＝9.5Hz，7-CH)，9.23(1H，s，7-NH)，10.52(1H，d，J＝9.5Hz，2-NH)；还观察到约16％内旋异构体的一组小峰：1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm 2.11(3H，s，9’-Me)，6.58(1H，dt，J＝8.5，3Hz，5’-CH)，7.10(1H，dd，J＝11.6，3Hz，3’-CH)，7.29(1H，d，J＝2.4Hz，7’-CH)，7.50(1H，dd，J＝8.7，6Hz，6’-CH)，8.35(1H，s，2’-NH)，10.70(1H，s，7’-NH)；13C NMR(DMSO-d6，125.8Hz)δppm 22.6(9-CH3)，99.7(d，J＝29Hz，3-CH)，99.8(d，J＝3Hz，1-C)，105.0(d，J＝24Hz，5-CH)，133.6(d，J＝10.6Hz，6-CH)，137.1(7-CH)，144.9(d，J＝11.6Hz，2-C)，162.5(d，J＝241Hz，4-CF)，168.5(8-C＝O)；13CNMR(DMSO-d6，125.8Hz)δppm 22.9(9’-CH3)，100.7(d，J＝3Hz，1’-C)，101.6(d，J＝29Hz，3’-CH)，106.8(d，J＝24Hz，5’-CH)，133.6(d，J＝9.6Hz，6’-CH)，162.4(d，J＝242Hz，4’-CF)，168.6(8’-C＝O)；HRMS(ESI)：对C9H10BrFN3O(M+H)的计算值：273.9991，实测值：274.0004(δ+4.6ppm)；对C9H9BrFN3O的分析计算值：C39.43，H3.31，N29.15，实测值：C39.67，H2.99，N29.09。
或者，向(2-溴-5-氟-苯基)-肼盐酸盐(5.9g，28.8mmol)和N-((二甲氨基)亚甲基)乙酰胺(3.30g，28.8mmol)在THF(30mL)中的混合物中加入5滴HOAc，在氮气下将混合物室温搅拌15分钟。真空浓缩混合物，使残余物悬浮于***(50mL)和己烷(50mL)的混合物中，收集所得沉淀物并风干，得到5.7g白色粉状标题化合物。第二次收获得到另外0.3g。
中间体54
Figure A20068005123700741
1-(2-溴-5-氟苯基)-5-甲基-1H-1，2，4-***。氮气下将1-(2-溴-5-氟-苯基)-2-(N-乙酰甲脒基)肼(987mg，2.71mmol；含1moleMe2NH.HCl和0.5mol水)和吡啶盐酸盐(208mg，1.8mmol；Aldrich)在吡啶(4mL)中的溶液在90℃油浴中加热23小时。将混合物真空浓缩，残余物在CH2Cl2和水之间分配，过滤掉所有不溶物。有机萃取物用1N HCl、然后盐水洗涤，干燥(Na2SO4)、过滤并真空浓缩，得到480mg浅棕色油，通过柱层析法(SiO2，2％MeOH/CH2Cl2)将其纯化，得到232mg(0.91mmol，33％产率)琥珀色油状标题化合物。
或者，氮气下将1-(2-溴-5-氟苯基)-2-(N-乙酰甲脒基)肼(6.00g，21.9mmol；通过HOAc法获得)和吡啶盐酸盐(1.27mg，11mmol；Aldrich)在吡啶(60mL)中的溶液在90°-100℃油浴中加热23小时。将混合物真空浓缩，残余物在CH2Cl2和1N HCl之间分配。有机萃取物用盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并真空浓缩，得到6.0g含油固体，将其溶解于二***(40mL)中并过滤除去不溶物。除去溶剂后，使残余物从Et2O-己烷中重结晶，得到2.21g(8.63mmol，39％产率)白色结晶固体状标题化合物。母液可通过柱层析法(SiO2，2％MeOH/CH2Cl2)纯化，然后从Et2O-己烷重结晶，得到另外量的标题化合物7。
中间体46
Figure A20068005123700751
4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯甲腈。向1-(2-溴-5-氟苯基)-5-甲基-1H-1，2，4-***(4.1g，16mmol)在N-甲基吡咯烷酮(NMP，30mL)中的溶液中加入氰化铜(I)，CuCN(1.72g，19.2mmol；Aldrich)，氮气气氛下将混合物在140-150℃油浴中搅拌3小时。冷却后，真空除去溶剂，将残余物与CH2Cl2(50mL)、水(50mL)和浓NH4OH(50mL)混合。将混合物搅拌30分钟，通过Celite
Figure A20068005123700761
过滤不溶物。水滤液用CH2Cl2再次萃取。合并的CH2Cl2滤液和萃取物用稀NH4OH再次洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并浓缩成深色固体，将其在二***中研磨，得到1.6g灰白色固体状标题化合物。通过柱层析法(SiO2，5％Et2O-CH2Cl2)，然后在Et2O中研磨从母液中获得另外量(750mg)的标题化合物。总产量，2.35g(11.6mmol，73％产率)；HPLC：1.29min(AP 99％，254nm)；LC/MS m/z 203(M+H)；1HNMR(CDCl3，500MHz)δppm 2.50(3H，s，10-Me)，7.25(1H，dd，J＝8，2.5Hz，3-CH)，7.30-7.36(1H，m，5-CH)，7.85(1H，dd，J＝8.8，5.5Hz，6-CH)，8.00(1H，s，9-CH)；13C NMR(CDCl3，125.8Hz)δppm 12.7(10-Me)，107.2(d，J＝4Hz，1-C)，114.6(7-CN)，116.2，(d，J＝25Hz，3-CH)，117.9(d，J＝23Hz，5-CH)，136.1(d，J＝10Hz，6-CH)，141.5(d，J＝11Hz，2-C)，152.3(9-CH)，153.9(8-C)，164.9(d，J＝261Hz，4-CF).
中间体50
Figure A20068005123700762
(4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基)甲胺盐酸盐。将4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯甲腈(2.9g，14mmol)在EtOH(100mL)中的溶液与1N-HCl(15mL)和10％Pd-C(0.7g，Aldrich)混合。在45-55psi氢气下，在Parr摇晃器中将该混合物氢化20小时。通过Celite
Figure A20068005123700763
过滤催化剂，用EtOH洗涤。将滤液浓缩，在EtOH-Et2O中研磨残余物，得到3.17g(13mmol，91％产率)灰白色粉状标题化合物：HPLC 0.47min(AP 100％，254nm)；LC/MS m/z 207(M+H)；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δppm 2.40(3H，s，CH3)，3.77(2H，d，J＝5.5Hz，NCH2)，7.52-7.62(1H，m)，7.66(1H，dd，J＝9.2，2.6Hz)，7.87(1H，t，J＝7Hz)，8.14(1H，s)，8.47(3H，brs，NH3 +).
中间体56
Figure A20068005123700771
(2-(5-乙基-1H-1，2，4-***-1-基)-4-氟苯基)甲胺盐酸盐。1HNMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.21(t，J＝7.50Hz，3H)2.69(q，J＝7.50Hz，2H)3.64-3.81(m，J＝5.49Hz，2H)7.42-7.71(m，2H)7.75-7.91(m，J＝5.86Hz，1H)8.17(s，1H)8.31(s，3H))；LC/MS m/z 221(M+H).
中间体57
Figure A20068005123700772
(4-氟-2-(5-苯基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基)甲胺盐酸盐。1HNMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 3.84(s，2H)7.24-7.64(m，4H)7.79-7.94(m，2H)7.87(m，1H)8.39(s，1H)8.48(bs，3H))；LC/MS m/z 269(M+H).
中间体58
Figure A20068005123700773
1-(2-氰基-5-氟苯基)-1H-1，2，4-***-3-甲酸甲酯。向1H-1，2，4-***-3-甲酸甲酯(27g，215mmol)在二甲基甲酰胺(170mL)中的溶液中加入氢化钠(5.53g，95％，217mmol)并将混合物搅拌30分钟。向其中加入2，4-二氟苄基腈(30g，217mmol)，将所得混合物室温搅拌60小时。用水稀释混合物并过滤除去固体。溶液用乙酸乙酯萃取，有机层用水(3次)和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并浓缩。所得残余物通过快速层析法(SiO2)纯化，用30％四氢呋喃/20％CH2Cl2/50％己烷洗脱，得到白色针状标题化合物(5.34g，10％产率)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：8.92(1H，s)，7.85(1H，dd，J＝8.8，5.5Hz)，7.67(1H，dd，J＝8.8，2，6Hz)，7.34-7.27(1H，m)，40.3(3H，s).LCMS[M+H]+：对C11H8N4FO2的计算值：247.06；实测值：247.11。
中间体59
1-(2-(氨甲基)-5-氟苯基)-1H-1，2，4-***-3-甲酸甲酯。标题化合物可采用中间体58，1-(2-氰基-5-氟-苯基)-1H-1，2，4-***-3-甲酸甲酯制备。1H-NMR(300MHz，CD3OD)δppm：9.15(1H，s)，7.80(1H，dd，J＝8.8，5.9Hz)，7.71(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，7.46(1H，td J＝8.2，2.6Hz)，4.19(2H，s)，4.03(3H，s).LCMS[M+H]+：对C11H12N4O2的计算值：251.09；实测值：251.17。
中间体60
Figure A20068005123700782
(1-(2-(氨甲基)-5-氟苯基)-1H-1，2，4-***-3-基)甲醇盐酸盐。将1-(2-氰基-5-氟-苯基)-1H-1，2，4-***-3-甲酸甲酯(3.3g，13.4mmol)溶解于40mL THF中并用26.8mL 1M LAH/THF逐滴处理。1小时后，小心加入5mL Na2SO4饱和水溶液，将混合物搅拌整夜来分解过量试剂。悬浮液通过Celite
Figure A20068005123700783
过滤并将滤液浓缩。将残余物溶解于50mL无水乙醇中，用3mL 6N HCl处理并浓缩。在Et2O/CH3CN中研磨，得到总共3.4g(80％)无定形固体状醇盐酸盐。1HNMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 4.00(d，J＝5.49Hz，2H)4.56(s，2H)7.40-7.90(m，3H)8.54(bs，3H)9.03(s，1H)；LC/MS m/z 223(M+H).
中间体61
Figure A20068005123700791
1-(2-溴-5-氟苯基)-3，5-二甲基-1H-1，2，4-***。氮气下将1-(2-溴-5-氟-苯基)-肼盐酸盐(24.15g，100mmol)和二乙酰胺(10.1g，100mmol；Aldrich)在无水吡啶(100mL)中的混合物在加热到125-130℃的油浴中搅拌2小时。冷却后，将混合物真空浓缩至干，用EtOAc(100mL)稀释的残余物用水(50mL)、然后用盐水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到24.2g(90.3mmol，产率90％)浅棕色油状标题化合物：HPLC 1.59min(AP 94％，220nm)；LC/MSm/z 270/272(M+H)；1H NMR(CDCl3，500MHz)δppm 2.30(3H，s，9-Me)，2.39(3H，s，10-Me)，7.10-7.15(2H，m，3，5-CH)，7.67(1H，dd，J＝8.5，5.5Hz，6-H)；13C NMR(CDCl3，125.8Hz)δppm 12.4(9-CH3)，13.8(10-Me)，116.5(d，J＝4Hz，1-C)，117.2，(d，J＝24Hz，3-CH)，118.9(d，J＝22Hz，5-CH)，134.7(d，J＝8.5Hz，6-CH)，137.8(d，J＝10Hz，2-C)，153.9(7-C)，160.9(8-C)，161.8(d，J＝251Hz，4-CF)；HRMS(ESI)对C10H10BrFN3(M+H)的计算值：270.0042，实测值：270.0048(δ+2.2ppm)。还通过将1-(2-溴-5-氟-苯基)-肼盐酸盐和2，4，6-三甲基-均三嗪在EtOH中回流制备该***，产率为62％。
中间体62
Figure A20068005123700792
4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯甲腈。通过制备4-氟-2-吡唑-1-基苯甲腈的方法，采用1-(2-溴-5-氟苯基)-3，5-二甲基-1H-1，2，4-***和CuCN/DMF在125-130℃反应7小时制备棕褐色晶体粉状标题化合物(HPLC：1.31min，AP 95％，220nm)，64％产率。通过柱纯化(SiO2，20％EtOAc/CH2Cl2)，然后在Et2O中研磨获得分析样品。LC/MS m/z 217(M+H).1H NMR(CDCl3，500MHz)δppm 2.45(3H，s，11-Me)，2.49(3H，s，10-Me)，7.25(1H，dd，J＝8.5，2.5Hz，3-CH)，7.31(1H，dt，J＝8.5，2.5Hz，5-CH)，7.87(1H，dd，J＝8.7，5.6Hz，6-CH).13CNMR(CDCl3，125.8Hz)δppm 12.7(10-Me)，13.8(11-Me)，107.1(d，J＝3.8Hz，1-C)，114.8(7-CN)，116.2，(d，J＝25Hz，3-CH)，117.6(d，J＝22Hz，5-CH)，136.0(d，J＝10Hz，6-CH)，141.6(d，J＝10Hz，2-C)，153.9(8-C)，161.0(9-C)，165.0(d，J＝260Hz，4-CF).HRMS(ESI)对C11H10FN4(M+H)的计算值：217.0889，实测值：271.0879(δ-4.8ppm)。对C11H9FN4的分析计算值：C61.10，H4.19，N25.91；实测值：C60.78，H3.93，N26.05。
中间体63
Figure A20068005123700801
4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苄胺二盐酸盐。通过用于制备4-氟-2-吡唑-1-基-苄胺盐酸盐的氢化方法，采用4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯甲腈以定量产率制备白色粉状标题化合物(HPLC：0.52min，AP 84％，220nm)。通过反相C-18柱纯化(2mMHCl-H2O)获得分析样品。LC/MS m/z 221(M+H).1H NMR(CD3OD，500MHz)δppm 2.67(3H，s，11-Me)，2.77(3H，s，10-Me)，4.16(2H，s，7-CH2)，7.61(1H，dt，J＝8.5，2.5Hz，5-CH)，7.67(1H，dd，J＝8.5，2.4Hz，3-CH)，7.93(1H，dd，J＝8.8，5.7Hz，6-CH).13H NMR(CD3OD，125.8MHz)δppm 10.5，10.7(10，11-Me)，38.2(7-CH2)，115.1，(d，J＝26Hz，3-CH)，119.3(d，J＝21Hz，5-CH)，126.9(d，J＝3.8Hz，1-C)，134.5(d，J＝9.6Hz，6-CH)，135.3(d，J＝10.6Hz，2-C)，154.1，154.4(8，9-C)，163.1(d，J＝251Hz，4-CF).HRMS(ESI)：对C11H14FN4(M+H)的计算值：221.1202，实测值：221.1204(δ-0.7ppm)；UV(MeOH)λmax 232nm(ε8.74x103)；对C11H13FN4.2.2HCl.0.6H2O的分析计算值：C42.47，H5.25，N18.01，C125.07，H2O3.48；实测值：42.95，H4.80，N18.41，Cl24.56，H2O3.00(KF)。
中间体64
Figure A20068005123700811
4-氟-2-咪唑-1-基苯甲腈。向咪唑(4.45g，65.4mmol)在四氢呋喃(30mL)和二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入碳酸钾(9.95g，72mmol)，将混合物室温搅拌30分钟。向其中加入2，4-二氟苯甲腈(10.0g，72mmol)，将混合物在90℃搅拌3小时，然后室温搅拌2天。将混合物过滤并浓缩，残余物通过快速层析法(SiO2)纯化，用20％-70％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到白色针状标题化合物(1.1g，9％产率)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δppm：7.94(1H，s)，7.84(1H，dd，J＝8.7，5.6Hz)，7.37(1H，t，J＝8.7，5.6Hz)，7.37(1H，t，J＝1.4Hz)，7.29(1H，t，J＝1.1Hz)，7.27-7.21(2H，m).LCMS[M+H]+：对C10H7N3F的计算值：188.058；实测值：188.12。
中间体65
Figure A20068005123700812
(4-氟-2-(1H-咪唑-1-基)苯基)甲胺)盐酸盐。标题化合物可采用4-氟-2-咪唑-1-基苯甲腈制备。黄色固体，1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm：9.39(1H，s)，7.98(1H，d，J＝1.5Hz)，7.92-7.89(2H，m)，7.63-7.59(2H，m)，4.11(2H，s).LCMS[M+H]+：对C10H11N3F的计算值：192.09；实测值：192.15。
中间体66
Figure A20068005123700821
3-氟-2-(1，1-二氧代-1λ6-[1，2]噻嗪烷-2-基)苯甲腈。向1，1-二氧代-1λ6-[1，2]噻嗪-2-烷(1.90g，14.4mmol)溶解于四氢呋喃(8mL)和二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中加入氢化钠(0.36g，95％，14.4mmol)，将混合物搅拌20分钟。向其中加入2，3-二氟苯甲腈(2.0g，14.4mmol)，将混合物在90℃搅拌2小时。混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用水和盐水洗涤，然后浓缩。固体残余物在1∶1乙酸乙酯/己烷中研磨，得到浅棕色固体状标题化合物(0.47g，13％产率)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δppm：7.47-7.45(1H，m)，7.32-7.36(2H，m)，4.08-4.02(1H，m)，3.57(1H，td，J＝13.0，3，7Hz)，3.40-3.34(1H，m)，3.32-3.27(1H，m)，2.44-2.32(2HF，m)，2.04-1.97(2H，m)，1.90-1.84(1H，m).LCMS[M+H]+：对C11H12N2FO2S的计算值：255.28；实测值：255.13。
中间体67
3-氟-2-(1，1-二氧代-1λ6-[1，2]噻嗪烷-2-基)苄胺盐酸盐。标题化合物可采用3-氟-2-(1，1-二氧代-1λ6-[1，2]噻嗪烷-2-基)苯甲腈制备。白色固体，1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm：7.56-7.52(1H，m)，7.40-7.34(2H，m)，4.31(2H，s)，3.98-3.93(1H，m)，3.68-3.64(1H，m)，3.42-3.39(2H，m)，2.42-2.37(2H，m)，2.03-1.92(2H，m).LCMS[M+H]+：对C11H16N2O2FS的计算值：259.09；实测值：259.18。
中间体68
Figure A20068005123700831
3-氟-2-1，2，4-***-1-基-苯甲腈。将2，3-二氟苄基腈(2.27g，16.3mmol)和***钠盐(1.33g，14.8mmol)在四氢呋喃(5mL)和二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物在85℃搅拌4小时。浓缩后，残余物通过快速层析法(SiO2)纯化，用25％-50％乙酸乙酯/己烷洗脱。分离产物从热乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到白色针状标题化合物(1.51g，54％产率)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)δppm：8.50(1H，d，J＝2.4Hz)，8.25(1H，s)，7.69-7.67(1H，m)，7.60-7.57(2H，m).LCMS[M+H]+：对C9H6N4F的计算值：189.16；实测值：189.14。
中间体69
Figure A20068005123700832
(3-氟-2-(1H-1，2，4-***-1-基)苯基)甲胺。标题化合物可采用3-氟-2-1，2，4-***-1-基-苯甲腈制备。1H-NMR(500MHz，CD3OD)δppm：9.61(1H，d，J＝2.9Hz)，8.79(1H，s)，7.82-7.74(1H，m)，7.67-7.57(2H，m)，4.14-4.13(2H，m).LCMS[M+H]+：对C9H10N4F的计算值：193.08；实测值：193.16。
中间体70
Figure A20068005123700833
5-氟-2-(1H-1，2，4-***-1-基)苯甲腈。将2，5-二氟苯甲腈(4.5g，32.35mmol)和1，2，4-***钠盐(3.6g，40mmol)在二甲基甲酰胺(40mL)中的悬浮液在80℃加热15小时。然后将反应混合物冷却，用CH2Cl2(200mL)稀释，用水(3×30mL)和盐水(30mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩，得到白色固体，通过快速柱层析法(SiO2)将其纯化，采用1∶1-3∶1乙酸乙酯/己烷，得到白色粉状标题化合物(2.98g，49％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：8.70(1H，s)，8.18(1H，s)，7.76(1H，dd，J＝9.0，4.8Hz)，7.55(1H，dd，J＝7.3，2.8Hz)，7.51-7.47(1H，m).LCMS(M+H)：对C9H6FN4的计算值：189.17；实测值：189.10。
中间体71
(5-氟-2-(1H-1，2，4-***-1-基)苯基)甲胺盐酸盐。通过N2鼓泡将5-氟-2-(1H-1，2，4-***-1-基)苯甲腈(2.94g，15.59mmol)在乙醇(100mL)和1N HCl(50mL)中的溶液去氧。然后加入10％Pd/C，将烧瓶排气并通H2三次，在H2气氛(40psi)下放在Parr摇晃器上。6小时后，将反应混合物过滤、浓缩，将水溶液冻干，得到白色粉状标题化合物(4.07g，98％)。LCMS(M+H)：对C9H10FN4的计算值：193.09；实测值：193.15。
中间体72
Figure A20068005123700842
2-(1H-1，2，4-***-1-基)苯甲腈。在95℃下将2-氟苄基腈(3.0g，25mmol)和1，2，4-***钠盐(2.4g，27mmol)的悬浮液在四氢呋喃(7mL)和二甲基甲酰胺(14mL)中搅拌18小时。冷却和浓缩后，产物从热CH2Cl2/己烷(1∶1)中结晶，得到白色固体状标题化合物(4.25g，100％产率)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：8.74(1H，s)，8.16(1H，s)，7.82(1H，dd，J＝4.9，1.3Hz)，7.77-7.25(2H，m)，7.57-7.51(1H，m).LCMS[M+H]+：对C9H7N4的计算值：171.06；实测值：171.12。
中间体73
Figure A20068005123700851
(2-(1H-1，2，4-***-1-基)苯基)甲胺盐酸盐。将2-(1H-1，2，4-***-1-基)苯甲腈(4.25g，25mmol)溶解于乙醇(50mL)和1N HCl(25mL)中。加入10％Pd-C(1g)，在50psi H2下将混合物摇晃2小时。通过Celite
Figure A20068005123700852
过滤和浓缩后，残余物在二***中研磨，收集到白色固体状标题化合物(3.94g，75％产率)。1H-NMR(300MHz，CD3OD)δppm：9.01(1H，s)，8.32(1H，s)，7.78-7.64(4H，m)，4.15(2H，s).LCMS[M+H]+：对C9H11N4的计算值：175.09；实测值：175.17。
中间体74
Figure A20068005123700853
2-(1，1-二氧代-1λ6-[1，2]噻嗪烷-2-基)苯甲腈。将氢化钠(0.675g，25mmol，95％)加入1，1-二氧代-[1，2]噻嗪烷(3.37g，25mmol)在二甲基甲酰胺(35mL)中的溶液中，将混合物室温搅拌15分钟。加入2-氟苯甲腈(3.37mL，31.3mmol)，将混合物在80℃搅拌18小时。将混合物冷却，用水稀释并乙酸乙酯萃取。有机相用水和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并浓缩。残余物通过快速层析法(SiO2)纯化，用10％-100％乙酸乙酯/己烷洗脱。分离固体从热乙酸乙酯/己烷(2∶1)中重结晶，得到白色晶体状标题化合物(4.15g，70％产率)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm：7.70(1H，dd，J＝7.7，1.1Hz)，7.64-7.53(2H，m)，7.41(1H，td，J＝7.3，1.6Hz)，3.72(2H，t，J＝5.5Hz)，3.32(2H，t，J＝6.0Hz)，2.40-2.32(2H，m)，2.05-1.97(2H，m).LCMS[M+H]+：对C11H12N2O2S的计算值：237.06；实测值：237.10。
中间体75
2-(1，1-二氧代-1λ6-[1，2]噻嗪烷-2-基)苄胺盐酸盐。将2-(1，1-二氧代-1λ6-[1，2]噻嗪烷-2-基)苯甲腈(2.63g，11.14mmol)溶解于乙醇(150mL)和1N HCl(13mL)中。加入10％Pd-C(0.5g)，在55psi H2下将混合物摇晃24小时。通过Celite
Figure A20068005123700862
过滤，然后浓缩，得到白色固体状标题化合物(2.93g，95％产率)。1H-NMR(300MHz，CD3OD)δppm：7.61-7.47(4H，m)，4.30(2H，q，J＝13.7Hz)，3.96-3.87(1H，m)，3.49-3.36(3H，m)，2.40-2.31(2H，m)，2.05-1.96(2H，m).LCMS[M+H]+：对C11H17N2SO2的计算值：241.10；实测值：241.10。
中间体76
(3，5-二氟吡啶-2-基)甲胺盐酸盐。在氢气气氛(50psi)下将3，5-二氟-吡啶甲腈(1.4g，10mmol)、浓HCl(12ml)和10％Pd-C(200mg)在1∶1乙醇/四氢呋喃中的混合物摇晃5小时。将反应混合物过滤，真空除去乙醇。将剩余溶液冻干，得到白色固体(2.16g，100％产率)。LCMS(M+H)：对C6H7F2N2的计算值：145.06；实测值：145.12。
中间体77
Figure A20068005123700864
(5-氯吡啶-2-基)甲胺。氢气气氛(40psi)下将5-氯吡啶甲腈(3.8g，27.43mmol)、浓HCl(3mL)和10％Pd-C(1.0g)在乙醇(100mL)中的溶液摇晃2小时。将反应混合物过滤、浓缩，所得残余物吸收到饱和NaHCO3(50mL)中并用CH2Cl2(4×25mL)萃取。将合并的CH2Cl2层干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩，得到黄色油状标题化合物(2.0g，51％产率)。LCMS(M+H)：对C6H8ClN2的计算值：143.04；实测值：143.07。1HNMR(500MHz，CDCl3)δppm：8.56-8.51(1H，br d)，7.66-7.60(1H，m)，7.28-7.14(1H，m)，3.97(2H，s)，1.72(2H，s).
中间体78
Figure A20068005123700871
2-(溴甲基)-5-氟苯甲腈。使N2通过5-氟-2-甲基苯甲腈(28.51g，211mmol)、NBS(41.31g，232mmol)和AIBN(2.5g，15mmol)在CCl4(845mL)中的混合物10分钟，之后将反应物加热回流8小时。室温静置整夜后，将反应混合物过滤，滤饼用CCl4(500mL)洗涤。蒸发合并的滤液，得到黄色油。采用5-25％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液进行快速层析(SiO2)，得到浅黄色油状标题化合物(29.74g，66％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.55(1H，dd，J＝8.6，5.2Hz)，7.37(1H，dd，J＝7.9，2.8Hz)，7.32-7.28(1H，m)，4.61(2H，s).
中间体79
Figure A20068005123700872
2-((1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-5-氟苯甲腈。向中间体104，2-(溴甲基)-5-氟苯甲腈(29.72g，139mmol)和邻苯二甲酰亚胺(32.69g，222mmol)在二甲基甲酰胺(300mL)中的搅拌溶液中加入Cs2CO3(67.87g，208mmol)。剧烈搅拌1h后，将反应混合物倒入水(1.2L)中。将沉淀产物过滤，用水(600mL)和甲醇(150mL)洗涤，得到白色固体。固体吸收到1L水/甲醇(2∶1)中，向其中加入K2CO3(12g)，将混合物在40℃搅拌。30分钟后，将混合物冷却并过滤。滤饼用水(500mL)洗涤、真空干燥，得到白色粉状标题化合物(38.91g，94％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.89(2H，dd，J＝5.5，3.1HZ)，7.76(5.5，3.1Hz)，7.41(1H，dd，J＝8.6，5.2Hz)，7.38(1H，dd，J＝7.9，2.8Hz)，7.24(1H，td，J＝8.2，2.8Hz)，5.06(2H，s).LCMS(M+H)：对C16H10FN2O2的计算值：281.07；实测值：281.15。
中间体80
Figure A20068005123700881
2-氰基-4-氟苄基氨基甲酸叔丁酯。加热2-((1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-5-氟苯甲腈(5.6g，20mmol)在二甲基甲酰胺(20mL)中的悬浮液直到其溶解。向其中加入四氢呋喃(100mL)，将混合物放入预热(70℃)油浴中。向其中加入肼一水合物，将反应物搅拌8小时。室温静置所得白色浆液整夜。向该浆液中加入二碳酸二叔丁酯(6.55g，30mmol)，将混合物室温搅拌6小时。反应混合物用***(100mL)稀释、过滤，用活性炭在40℃对滤液进行处理。过滤并浓缩后，粗产物通过快速层析法纯化，采用20-30％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，得到浅黄色粉状标题化合物(2.88g，58％产率)。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ：9.46(1H，br s)，7.61(1H，dd，J＝7.9，2.1Hz)，7.34(1H，dd，J＝8.2，4.6Hz)，7.22(1H，td，J＝8.6，2.4Hz)，4.71(2H，s)，1.59(9H，s).LCMS(M+H)：对C13H16FN2O2的计算值：251.12；实测值：251.22。
中间体81
Figure A20068005123700882
2-(氨甲基)-5-氟苯甲腈三氟乙酸盐。将2-氰基-4-氟苄基氨基甲酸叔丁酯(1.9g，7.591mmol)装入圆底烧瓶中，然后用三氟乙酸(20ml)在室温进行处理。1小时后，将反应混合物浓缩，得到黄色油，将其溶解于CHCl3中并再浓缩，得到浅黄色固体标题化合物(2.01g，100％产率)。LCMS(M+H)：对C8H8FN2的计算值：151.07；实测值：151.08。
中间体82
Figure A20068005123700891
(2，5-二溴-4-氟苯基)甲胺。在密封管中将2，5-二溴-4-氟苄基溴(0.350g，1mmol)在7M NH3/MeOH中的溶液在100℃加热2h。将反应混合物冷却并浓缩，得到白色固体，将其溶解于CH2Cl2中并用Et3N(1mL)处理，然后浓缩。所得残余物在乙酸乙酯(25mL)中研磨、过滤并浓缩，得到浅黄色油状标题化合物(0.291g)。HRMS(M+H)：对C7H7Br2FN的计算值：283.94；实测值：283.93。
中间体83
Figure A20068005123700892
2-(氨甲基)-5-氟苯胺盐酸盐。将2-氨基-4-氟苯甲腈(FritzHunziker等，Eur.J.Med.Chem.1981，16，391)(0.300g，1.68mmol)溶解于乙酸酐(5mL)中，将溶液在23℃搅拌18小时。加入另外一份乙酸酐(3mL)来溶解N-(2-氰基-5-氟苯基)乙酰胺。然后加入钯(10％/活性炭)(25mg)，在H2(34psi)下搅动混合物72小时。通过用Celite
Figure A20068005123700893
过滤除去Pd-C，将滤液真空浓缩，得到二乙酰胺：LCMS(M+H)+m/z 225。将其与HCl(6N，10mL)加热回流30分钟。减压除去酸，得到固体，其从热MeOH-***中结晶，得到标题化合物(0.120g，51％产率)。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm：7.51(1H，m)，6.96(2H，m)，4.20(2H，s).
中间体84
Figure A20068005123700901
4-氟-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲腈。用氩气将含2-溴-4-氟苯甲腈(1.00g，5.00mmol)、2-吡咯烷酮(0.46mL，6.00mmol)、Cs2CO3(2.28g，7.0mmol)和9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦基)呫吨(xantphos)(0.231g，0.40mmol)/二噁烷(6mL)的48mL压力容器除气15分钟。引入Pd2dba3，将反应混合物在105℃加热48小时，将混合物冷却，用乙酸乙酯或二噁烷稀释，然后通过Celite
Figure A20068005123700902
过滤。将所得混合物真空浓缩，进行硅胶柱层析，用己烷∶乙酸乙酯(3∶7)梯度洗脱，得到白色固体状标题化合物(0.887g，87％产率)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.69(1H，dd，J＝5.8，8.6Hz)，7.22(1H，dd，J＝2.5，9.6Hz)，7.07(1H，ddd，J＝2.5，7.6，8.6Hz)，3.96(2H，t，.J＝7.0Hz)，2.62(2H，t，J＝8.1Hz)，2.30-2.22(2H，m)；LCMS(+ESI，M+H+)m/z205。
中间体85
Figure A20068005123700903
4-氟-2-(2-氧代哌啶-1-基)苯甲腈。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.71(1H，dd，J＝5.7，8.7Hz)，7.14-7.06(1H，m)，7.08(1H，dd，J＝2.4，9.0Hz)，3.65(2H，t，.J＝5.7Hz)，2.60(2H，t，J＝6.3Hz)，2.05-1.95(4H，m)；LCMS(+ESI，M+H+)m/z 219.
中间体86
Figure A20068005123700911
4-氟-2-(2-氧代氮杂环庚烷-1-基)苯甲腈。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.68(1H，dd，J＝5.8，8.6Hz)，7.08(1H，ddd，J＝2.5，7.6，8.6Hz)，7.01(1H，dd，J＝2.5，9.0Hz)，3.77-3.76(2H，m)，2.75-2.72(2H，m)，1.91-1.86(6H，m)；LCMS(+ESI，M+H+)m/z 233.
中间体87
N-(2-氰基-5-氟苯基)-N-甲基乙酰胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.79-7.75(1H，m)，7.32-7.19(1H，m)，7.10-7.07(1H，m)，3.42(0.6H，brs)，3.30(2.4H，s)，2.32(0.6H，brs)，1.91(2.4H，s)；LCMS(+ESI，M+H+)m/z 193；HPLC：94％(220nm).
中间体88
Figure A20068005123700913
2-(2-氧代氮杂环丁烷-1-基)苯甲腈。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.02(1H，d，J＝8.4Hz)，7.76(1H，dd，J＝1.5，7.8Hz)，7.69-7.65(1H，m)，7.23(1H，s)，4.04(2H，t，J＝4.8Hz)，3.16(2H，t，J＝4.8Hz).LCMS(+ESI，M+H+)m/z 173.
中间体89
Figure A20068005123700921
2-(2-氧代噁唑烷-3-基)苯甲腈。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.71(1H，dd，J＝1.5，7.6Hz)，7.68-7.63(1H，m)，7.58(1H，d，J＝7.6Hz)，7.38(1H，dt，J＝1.3，7.6Hz)，4.57(2H，t，J＝7.8Hz)，4.2l(2H，t，J＝7.8Hz)；LCMS(+ESI，M+H+)m/z 189.
中间体90
Figure A20068005123700922
4-氟-2-(2-氧代噁唑烷-3-基)苯甲腈。用氩气将含2-溴-4-氟苯甲腈(1.00g，5.00mmol)、2-噁唑烷酮(0.390g，4.50mmol)、K2CO3(0.970g，7.0mmol)和xantphos(0.231g，0.40mmol)/二噁烷(10mL)的48mL压力容器除气15分钟。引入Pd2dba3(0.140g，0.15mmol)，将反应混合物在70℃加热18小时，将混合物冷却，用二噁烷稀释，然后通过Celite
Figure A20068005123700923
过滤。将所得混合物真空浓缩，进行硅胶柱层析，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)-(3∶7)梯度洗脱，得到白色固体状标题化合物(0.460g，50％产率)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.73(1H，dd，J＝5.8，8.6Hz)，7.43(1H，dd，J＝2.5，9.6Hz)，7.11(1H，ddd，J＝2.5，7.5，8.7Hz)，4.60(2H，t，J＝7.1Hz)，4.29(2H，t，J＝7.1HJz)；LCMS(+ESI，M+H+)m/z 207.
中间体91
3-(2-(氨甲基)-5-氟苯基)噁唑烷-2-酮盐酸盐。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm：7.73(1H，dd，J＝6.0，8.6Hz)，7.43(1H，dd，J＝2.5，9.5Hz)，7.11(1H，ddd，J＝2.5，7.5，8.6Hz)，4.64(2H，t，J＝7.7Hz)，4.17(2H，t，J＝7.7Hz)，4.14(2H，s)；LCMS(+ESI，M+H+)m/z 211.
中间体92
Figure A20068005123700931
4-氟-2-(2-氧代氮杂环丁烷-1-基)苯甲腈。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：8.06(1H，dd，J＝10.7，2.6Hz)，7.58(1H，dd，J＝8.6，6.3Hz)，7.87(1H，td，J＝8.6，2.5Hz)，4.25(2H，t，J＝5.0Hz)，3.26(2H，t，J＝5.0Hz)；LCMS(+ESI，M+H+)m/z 191.
中间体93
Figure A20068005123700932
1-(3-(氨甲基)-5-氟苯基)氮杂环丁-2-酮盐酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO/D2O)δppm：7.54(1H，dd，(t)，J＝8.6Hz)，7.25(1H，dd，J＝10.8，2.5Hz)，7.17(1H，td，J＝8.6，2.5Hz)，4.12(2H，s)，3.79(2H，t，J＝4.6Hz)，3.09(2H，t，J＝4.6Hz)；LCMS(+ESI，M+H+)m/z 195.
中间体94
Figure A20068005123700933
(R)-2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)-4-氟苯甲腈。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.68(1H，dd，J＝5.8，8.8Hz)，7.19(1H，dd，J＝2.5，9.1Hz)，7.11-7.07(1H，m)，4.46-4.42(1H，m)，3.55(2H，d，J＝3.3Hz)，2.72-2.52(2H，m)，2.43-2.33(1H，m)，2.09-2.01(1H，m)，0.81(9H，s)，-0.04(3H，s)，-0.07(3H，s)；LCMS(+ESI，M+H+)m/z 349.
中间体95
Figure A20068005123700941
(S)-2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)-4-氟苯甲腈。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.68(1H，dd，J＝5.8，8.6Hz)，7.19(1H，dd，J＝2.5，9.4Hz)，7.11-7.07(1H，m)，4.46-4.43(1H，m)，3.55(2H，d，J＝3.3Hz)，2.72-2.52(2H，m)，2.43-2.33(1H，m)，2.09-2.01(1H，m)，0.81(9H，s)，-0.04(3H，s)，-0.07(3H，s)；LCMS(+ESI，M+H+)m/z 349.
中间体96
Figure A20068005123700942
4-氟-2-(噻唑-2-基氨基)苯甲腈。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：9.21(1H，s)，8.39-8.35(1H，m)，7.97(1H，d，J＝5.0Hz)，7.23-7.13(3H，m)；LCMS(+ESI，M+H+)m/z 220.
中间体97
Figure A20068005123700943
4-氟-2-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基氨基)苯甲腈。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.30(1H，dd，J＝6.5，8.8Hz)，7.96(1H，s)，7.26-7.19(2H，m)，2.64(3H，s)；LCMS(+ESI，M+H+)m/z 235.
中间体98
Figure A20068005123700951
1-(2-(氨甲基)-5-氟苯基)哌啶-2-酮盐酸盐。向4-氟-2-(2-氧代哌啶-1-基)苯甲腈(150mg，0.69mmol)在H2O(10mL)中的搅拌溶液中加入乙醇(10mL)、10％钯碳(50mg)和1N HCl(2.1mL，20.6mmol)。在H2(40psi)下将反应物在Parr***中摇晃1小时。然后通过Celite
Figure A20068005123700952
过滤除去Pd/C催化剂，将滤液真空浓缩，得到固体。将甲苯(2×50mL)加到所得固体，将溶液真空蒸发。LCMS(M+H)+m/z170.
中间体99
1-溴-4-氟-2-苯甲醚。向2-溴-5-氟苯酚(10g，50.8mmol)和碘甲烷(11.2g，78.7mmol)在二甲基甲酰胺(100mL)中的混合物中加入碳酸钾(10.9g，79mmol)，将混合物室温搅拌3小时。混合物用水(100mL)稀释并用***(50mL×3)萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并真空浓缩，得到11.3g琥珀色油状1-溴-4-氟-2-苯甲醚。
中间体100
Figure A20068005123700954
4-氟-2-甲氧基苯甲腈。向1-溴-4-氟-2-苯甲醚(9.0g)在N-甲基吡咯烷酮(100mL，Sure Seal；Aldrich)中的溶液中加入CuCN(6.6g，73.7mmol，1.8当量；Aldrich)，在无水氮气下将混合物在180℃搅拌5.5小时。冷却后加入14％NH4OH(330mL)水溶液并室温连续搅拌45分钟。混合物用***(100mL×3)萃取，合并的萃取物依次用稀NH4OH水溶液、稀HCl和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并浓缩，得到白色固体状标题化合物(5.2g，2步中的产率为85％)：1HNMR(CDCl3，500MHz)δppm：3.91(3H，s，OMe)，6.69(1H，dd，J＝2.3Hz，J＝10.5Hz，Ar-H)，6.72(1H，dt，J＝2.5Hz，J＝J＝8.0Hz，Ar-H)，7.55(1H，dd，J＝6.5Hz，J＝8.5Hz，Ar-H)；13C NMR(CDCl3，125.8Hz)δppm：56.49，98.16，100.06，100.27，108.31，108.50，115.83135.37，135.46，163.25，163.34 165.47，167.50。通过在***中研磨获得分析样品：对C8H6FNO的分析计算值：C 63.57，H 4.00，N 9.26；实测值：C63.36，H 3.91，N 9.16。
中间体101
Figure A20068005123700961
4-氟-2-甲氧基苄胺盐酸盐。向4-氟-2-甲氧基苯甲腈(800mg，5.3mmol)和浓HCl(0.53mL，6.36mmol，1.2当量)在乙醇(20mL)中的混合物中加入10％Pd-C(100mg；Aldrich)，1atm氢气下将混合物室温氢化15小时。向该混合物中加入另外量的浓HCl(1mL)和10％Pd-C(200mg)，继续反应另外40小时。混合物通过Celite过滤，将滤液真空浓缩至干。残余物在***中研磨，得到白色粉状标题化合物(895mg，产率88％)：1H NMR(CDCl3，500MHz)δppm：3.84(3H，s，OMe)，3.91(2H，d，J＝5.5Hz，N-CH2)，6.81(1H，dt，J＝2.5Hz，J＝J＝8.5Hz，Ar-H)，6.99(1H，dd，J＝2.5Hz，J＝11.3Hz，Ar-H)，7.47(1H，dd，J＝7Hz，J＝8.5Hz，Ar-H)；13C NMR(CDCl3，125.8Hz)δppm：36.76，56.03，99.30，99.51 106.28，106.45，117.93，117.95，131.60，131.69，158.56，158.64，162.28，164.22.HRMS(ESI)：对C8H11FNO(M+H)的计算值：156.0825，实测值：156.0830。
中间体102
Figure A20068005123700963
4-氟-2-羟基苯甲腈。将4-氟-2-甲氧基苯甲腈(4.53g，30mmol；)和AlCl3(5.0g，37.6mmol；Aldrich)在无水甲苯(30mL)中的混合物在约130℃搅拌18小时。冷却后，加入冰水(～50mL)，所得混合物用***(20mL×2)萃取。合并的萃取物依次用水和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到白色固体状标题化合物(3.90g，28.5mmol，产率95％)：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δppm：6.74-6.84(2H，m，Ar-Hs)，7.71(1H，dd，J＝7Hz，J＝8.5Hz，Ar-H)，11.64(1H，s，OH)；13C NMR(DMSO-d6，75.5Hz)δppm：95.13102.45，102.78，106.53，106.83 115.53，134.68，134.84，161.41，161.58，163.00，166.35.HRMS(ESI-)：对C7H3NOF(M-H)的计算值：136.0199，实测值：136.0199。
中间体103
Figure A20068005123700971
4-氟-2-(2-吗啉代-2-氧代乙氧基)苯甲腈。向4-氟-2-羟基苯甲腈(685mg，5mmol)在二甲基甲酰胺(8mL，Sure Seal；Aldrich)中的溶液中加入NaH(200mg，5mmol；60％油悬浮液；Aldrich)，在无水氮气气氛中将混合物搅拌5分钟。向其中加入4-(2-氯乙酰基)吗啉(900mg，5.5mmol，1.1当量；Avocado Organics)，室温下继续搅拌室温21小时。通过小心加入水(30mL)将反应物骤冷。所得混合物用CH2Cl2(25mL×2)萃取。合并的萃取物用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并浓缩。研磨残余物，得到1.10g(4.17mmol，产率83％)白色固体状标题化合物：1H NMR(CDCl3，500MHz)δppm：3.63(2H，t，J＝4Hz，NCH2)，3.67(1H，m，OCH)，3.72(1H，m，OCH)，4.86(2H，s，OCH2)，6.80-6.86(2H，m，Ar-Hs)，7.61(1H，dd，J＝8.5Hz，6.1Hz，Ar-H)；13CNMR(CDCl3，125.77Hz)δppm：42.63，46.04，66.80，68.33，98.45，98.47，101.57，101.79，109.56，109.74，115.42，135.48，135.57，161.26，161.35，114.79，165.23，167.28.HRMS：对C13H14N2O3F(M+H)的计算值：265.0988，实测值：265.0998。
中间体104
Figure A20068005123700981
2-(2-(氨甲基)-5-氟苯氧基)-1-吗啉代乙酮盐酸盐。将4-氟-2-(2-吗啉代-2-氧代乙氧基)苯甲腈(500mg，1.89mmol)在温乙醇(30mL)和乙酸乙酯(30mL)中的溶液与浓HCl(0.32mL，3.78mmol，2当量)混合。向其中加入10％Pd-C(100mg；Aldrich)，在1atm氢气下将混合物室温氢化20小时。向该混合物中加入另外量的10％Pd-C(50mg)并继续搅拌另外7小时。混合物通过Celite
Figure A20068005123700982
过滤并将滤液真空浓缩至干。将残余物在乙酸乙酯中研磨，然后在乙醇中研磨，得到白色粉状标题化合物(168mg，产率29％)：1H NMR(CD3OD，500MHz)δppm：3.55(2H，t，J＝5Hz，NCH2)，3.62(2H，t，J＝5Hz，NCH2)，3.70(2H，t，J＝5Hz，OCH2)，3.75(2H，t，J＝5Hz，OCH2)，4.17(2H，s，NCH2)，5.17(2H，s，OCH2)，6.82(1H，dt，J＝2.5，8.5Hz，Ar-H)，7.05(1H，dd，J＝2.5，10.5Hz，Ar-H)，7.43(1H，dd，J＝6.5，8.5Hz，Ar-H)；13CNMR(CD3OD，125.77Hz)δppm：39.40，42.49，44.97，66.11，66.46，66.59，101.38，101.59，108.40，108.57，118.40，132.53，132.62，158.43，158.52，63.87，165.83，168.27.HRMS(ESI)：对C13H18N2O3F(M+H)的计算值：269.1301，实测值：269.1301。
中间体105
Figure A20068005123700983
二甲基-氨基甲酸2-氰基-5-氟-苯酯。在N2下，将4-氟-2-羟基苯甲腈(685mg，5.00mmol)、二甲基氨基甲酰氯和三乙胺(606mg，6mmol)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液加热回流20小时。冷却混合物用二氯甲烷(10mL)稀释，用水和盐水洗涤。将有机层分离、干燥(Na2SO4)并浓缩，残余物通过柱层析法(SiO2，5％乙酸乙酯-CH2Cl2)纯化，得到700mg(产率67％)白色结晶固体状标题化合物：1H NMR(CDCl3，500MHz)δppm：3.03(3H，s，NMe)，3.15(3H，s，NMe)，6.99(1H，dt，J＝2.5Hz，8.5Hz，Ar-H)，7.23(1H，dd，J＝2.5Hz，9.5Hz，Ar-H)，7.61(1H，dd，J＝9Hz，6Hz，Ar-H)；13C NMR(CDCl3，125.77Hz)δppm：36.76，37.06，102.84，102.86，111.59，111.79，113.24，113.42，114.99，134.36，134.45，152.54，155.06，155.16，164.26，166.31.HRMS(ESI)：对C10H10N2O2F(M+H)的计算值：209.0726，实测值：209.0722。
中间体106
二甲基氨基甲酸2-氨甲基-5-氟苯酯盐酸盐。向二甲基氨基甲酸2-氰基-5-氟苯酯(340mg，1.63mmol)在乙酸乙酯(20mL)和乙醇(20mL)中的溶液中加入浓HCl(0.4mL)和10％Pd-C(100mg)，在55psi氢气下、在Parr摇晃器中将混合物氢化20小时。反应混合物通过Celite
Figure A20068005123700992
过滤，将滤液真空浓缩，得到油，其在乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)之间分配。分离后，水相用另外的乙酸乙酯(5mL)洗涤。将合并的萃取物真空浓缩至干。残余油在***中研磨，得到145mg(产率38％)棕褐色粉状标题化合物：1H NMR(CD3OD，500MHz)δppm：3.06(3H，s，NMe)，3.21(3H，s，NMe)，4.11(2H，s，NCH2)，7.13(2H，m，Ar-Hs)，7.60(1H，m，Ar-H)；13C NMR(CD3OD，125.77Hz)δppm：36.03，36.25 37.58，110.79，110.99，113.26，113.43，122.32，132.18，132.25，151.55，154.72，162.69，164.67.HRMS(ESI)：对C10H13N2O2F(M+H)的计算值：213.1039，实测值：213.1039。
中间体107
Figure A20068005123701001
2-(苄氧基)-4-氟苯甲腈。室温下将苄醇(13mL，125mmol)缓慢加入NaH(95％，2.86g，113mmol)在甲苯(200mL)的搅拌悬浮液中。30分钟后，一次性加入2，4-二氟苯甲腈(15.3g，110mmol；Aldrich)并连续搅拌整夜(18h)。之后，反应混合物用水(2×25mL)和盐水(25ml)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到白色浆液。将其在己烷中研磨并过滤，得到白色固体状标题化合物(20.34g，81％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.59-7.55(1H，m)，7.45-7.34(5H，m)，6.75-6.71(2H，m)，5.19(2H，s)；13C NMR(125.76MHz，DMSO-d6)δppm：71.16，98.75，101.54，101.75，108.66，108.84，115.83，127.16，128.58，128.94，135.03，135.44，135.54，162.22，162.31，165.26，167.29.LCMS：对C14H11FNO的计算值：228.2；实测值：228.0.
中间体108
Figure A20068005123701002
2-羟基-4-氟苄胺盐酸盐。氢气(60psi)气氛下，将2-(苄氧基)-4-氟苯甲腈(9.03g，39.7mmol)在乙醇(100mL)和乙酸乙酯(100mL)中的溶液和10％钯碳(1.67g)和浓盐酸(12mL，144mmol)一起搅拌4天。通过Celite
Figure A20068005123701003
过滤除去催化剂，将滤液浓缩，粗产物在***中研磨，通过过滤收集所得固体，得到浅橙黄色固体状标题化合物(5.24g，74％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δppm：10.81(1H，s)，8.18(3H，s)，7.36(1H，t，J＝7.3Hz)，6.79(1H，dd，J＝10.8，2.6Hz)，6.66(1H，dt，J＝8.5，2.3Hz)，3.90(2H，d，J＝5.2Hz).
中间体109
Figure A20068005123701011
(2，2-二乙氧基乙基)邻甲苯基硫烷。在23℃，将钠金属溶解于乙醇(50mL)中。将2-甲基苯硫酚(8.1mL，68mmol)缓慢加入该溶液中，然后加入溴代乙醛缩二乙醇(9.50mL，63mmol)。将反应混合物搅拌回流18小时。然后真空蒸发溶剂，残余物用H2O(100mL)洗涤并用***(100mL)萃取。将有机溶液干燥(MgSO4)，真空浓缩并通过蒸馏来纯化，得到标题化合物(13.48g，82％产率)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.33(1H，d，J＝7.9Hz)，7.16-7.08(3H，m)，4.65(1H，t，J＝5.6Hz)，3.66(2H，q，J＝7.0Hz)，3.55(2H，q，J＝7.0Hz)，3.09(2H，d，J＝5.6Hz)，2.38(3H，s)，1.20(6H，t，J＝7.0Hz).LCMS(M+H)+m/z 241(t＝2.65min.).
中间体110
Figure A20068005123701012
7-甲基苯并[b]噻吩。向(2，2-二乙氧基乙基)邻甲苯基硫烷(0.58g，2.41mmol)在氯苯(20mL)中的溶液中加入多聚磷酸。将反应混合物搅拌回流18小时。然后加入水(100mL)，有机物用CH2Cl2(2×50mL)萃取。将有机溶液干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到335mg(94％产率)标题化合物：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.68(1H，d，J＝7.8Hz)，7.43(1H，d，J＝5.4Hz)，7.36(1H，d，J＝5.4Hz)，7.30(1H，dd，J＝7.8，7.1Hz)，7.14(1H，d，J＝7.1Hz)，2.58(3H，s)；LCMS(M+H)+m/z 148.
中间体111
Figure A20068005123701013
7-(溴甲基)苯并[b]噻吩。向7-甲基苯并[b]噻吩(1.0g，6.5mmol)在CCl4(20mL)中的溶液中加入过氧化苯甲酰(1.1g，4.54mmol)，然后逐份加入NBS(1.15g，6.5mmol)。将反应混合物搅拌回流同时用250W灯照射。将反应混合物搅拌回流3小时。将溶液冷却，过滤并真空蒸发溶剂。残余物在进行硅胶柱层析，用己烷作为洗脱液，得到标题化合物(0.570g，33％产率)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.80(1H，dd，J＝7.8，1.7Hz)，7.49(1H，d，J＝5.4Hz)，7.40-7.33(3H，m)，4.78(2H，s).LCMS(M+H)+m/z 209.
中间体112
Figure A20068005123701021
苯并[b]噻吩-7-基甲胺盐酸盐。向7-(溴甲基)苯并[b]噻吩(0.20g，0.96mmol)中加入用氨水饱和的甲醇溶液(30mL)。在钢弹反应器中将反应混合物在70℃加热18小时。真空蒸发溶剂并将残余物溶解于MeOH(10mL)中。将HCl(1M/乙醇，1mL)加入该溶液并真空除去溶剂，得到标题化合物(0.177g，99％产率)；LCMS(M+H)+m/z 164.
中间体113
Figure A20068005123701022
2-(2-(2-溴-5-氟苯基)亚肼基)乙酸：向(2-溴-5-氟苯基)肼(2.15g，10.5mmol)和浓HCl(1.2mL)在水(30mL)中的溶液中加入乙醛酸水合物(1.06g，11.5mmol)。将所得混合物在室温搅拌2小时。通过过滤收集形成的沉淀物，用水洗涤并减压干燥，得到黄色固体状标题化合物(2.67g，98％产率)：1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm12.57(1H，s)，10.65(1H，s)，7.65(1H，s)，7.56(1H，dd，J＝8.7，5.9Hz)，7.31(1H，dd，J＝11.4，3.0Hz)，6.73(1H，td，J＝8.5，3.0Hz)；LCMS(+ESI，M+H+)m/z 261-263.
中间体114
Figure A20068005123701031
2-(2-(2-溴-5-氟苯基)亚肼基)丙酸：1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 12.48(1H，brs)，8.51(1H，s)，7.53-7.65(2H，m)，，6.70-6.81(1H，m)，2.13(3H，s)；LCMS(+ESI，M+H+)m/z 275-277.
中间体115
Figure A20068005123701032
1-(2-溴-5-氟苯基)-1H-1，2，4-***-5(4H)-酮：向2-(2-(2-溴-5-氟苯基)亚肼基)乙酸(2.65g，10.2mmol)在甲苯(80mL)中的搅拌悬浮液中加入三乙胺(1.42mL，10.2mmol)和叠氮磷酸二苯酯(2.2mL，10.2mmol)。将所得混合物缓慢加热到回流温度，保持回流1小时。将透明橙色溶液冷却，然后倒在10％KOH(100mL)水溶液上。碱性萃取物用浓缩HCl酸化(pH 1)。通过过滤收集形成的沉淀物，用水洗涤并减压干燥，得到黄色固体状标题化合物(1.75g，67％产率)：1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 11.87(1H，s)，8.10-8.08(1H，m)，7.83(1H，dd，J＝8.8，5.8Hz)，7.50(1H，dd，J＝9.1，3.0Hz)，7.34(1H，td，J＝8.6，3.0Hz)；LCMS(+ESI，M+H+)m/z 258-260.
中间体116
Figure A20068005123701033
1-(2-溴-5-氟苯基)-3-甲基-1H-1，2，4-***-5(4H)-酮：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 11.74(1H，brs)，7.70(1H，dd，J＝9.0，5.4Hz)，7.26(1H，dd，J＝8.5，2.9Hz)，7.10(1H，td，J＝8.6，2.9Hz)，2.31(3H，s)；LCMS(+ESI，M+H+)m/z 272-274.
中间体117
Figure A20068005123701041
1-(2-溴-5-氟苯基)-4-甲基-1H-1，2，4-***-5(4H)-酮：0℃下向氢化钠(0.124g在矿物油中的60％悬浮液，3.09mmol)在DMF(5mL)中的搅拌悬浮液中加入1-(2-溴-5-氟苯基)-1H-1，2，4-***-5(4H)-酮(0.725g，2.81mmol)在DMF(5mL)中的溶液。将所得混合物室温搅拌45分钟，然后加入碘甲烷(0.23mL，3.65mmol)。将混合物室温搅拌2小时，然后倒在饱和NH4Cl水溶液上。所得产物用EtOAc萃取，用水(3×)、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并过滤。残余物用Biotage柱层析***在硅胶上纯化，采用己烷∶乙酸乙酯(3∶7)梯度洗脱，得到白色固体状标题化合物(0.508g，66％产率)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65(1H，dd，J＝9.0，5.4Hz)，7.56(1H，s)，7.20(1H，dd，J＝8.6，3.0Hz)，7.04(1H，ddd，J＝8.9，7.6，2.9Hz)，3.39(3H，s)；LCMS(+ESI，M+H+)m/z 272-274.
中间体118
Figure A20068005123701042
2-(3，4-二甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-***-1-基)-4-氟苯甲腈：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.76(1H，dd，J＝8.6，5.8Hz)，7.72(1H，dd，J＝9.9，2.5Hz)，7.09(1H，ddd，J＝8.7，7.5，2.5Hz)，3.34(3H，s)，2.36(3H，s)；LCMS(+ESI，M+H+)m/z 233.
中间体119
Figure A20068005123701051
4-氟-2-甲基硫基苄胺。将4-氟-2-(甲硫基)苯甲腈(按照Anthony，N.J.等，PCT Appl.WO 02/30931，2002中制备)(1.67g，0.1mol)溶解于20mL THF中(在N2下)并用10mL 2M BH3-(CH3)2S处理。将其在60℃加热2小时。停止加热并连续加入5mL MeOH，然后小心加入4mL 6N HCl。然后再加入20mL H2O和EtOAc，各层分离。水层用1N NaOH碱化，用CH2Cl2萃取。将萃取物干燥(MgSO4)、过滤、浓缩并真空干燥，得到固体状标题化合物(1.3g，76％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.20-7.31(1H，m)6.90(1H，dd，J＝2.4Hz)6.75-6.86(1H，m)3.86(2H，s)2.47(3H，s).LC/MS(M+H)：172.
中间体120
Figure A20068005123701052
N-叔丁氧羰基-(4-氟-2-(甲硫基)苯基)甲胺。在N2下用二碳酸二叔丁酯(7.2g，0.033mol)逐份对4-氟-2-甲硫基苄胺(5.1g，0.03mol)和3.3g三乙胺在100mLCH2Cl2中的搅拌溶液进行处理并室温搅拌30分钟。然后反应混合物用稀HCl水溶液和水洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，留下8.1g(100％产率)透明油状标题化合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ：7.22-7.29(1H，m)6.89(1H，dd，J＝9.61，2.29Hz)6.75-6.83(1H，m)4.93(1H，s)4.31(2H，d，J＝5.49Hz)2.47(3H，s)1.44(9H，s).LC/MS(M+H)：272.
中间体121
(4-氟-2-(甲磺酰基)苯基)甲胺盐酸盐。用Oxone(18.5g，0.03mol)对N-叔丁氧羰基-(4-氟-2-(甲硫基)苯基)甲胺(8.1g，0.03mol)在100mL丙酮和50mL水中的溶液进行处理并搅拌10分钟。然后加入另外18.5g Oxone，将混合物在60℃加热1.5小时。将其冷却，浓缩以除去丙酮并用CH2Cl2萃取，将其浓缩成油，溶解于20mL乙醇中，用10mL 6N HCl处理，在60℃加热2小时。除去溶剂，得到胶体，其从乙醇中结晶成晶体状标题化合物(2.0g)。通过水溶液中和并用CH2Cl2萃取游离碱得到其它物质。1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ：8.54(3H，s)7.89(1H，dd，J＝8.54，5.19Hz)7.67-7.85(2H，m)4.40(2H，s)3.41(3H，s).LC/MS(M+H)＝204.
中间体122
Figure A20068005123701061
2-叠氮-1-溴-4-氟苯：将2-溴-5-氟苯胺(2.00g，10.53mmol)溶解于浓HCl(10mL)和水(10mL)中并冷却到0℃。逐滴加入NaNO2水溶液(1.090g，15.8mmol NaNO2/10mL水)，以一定速率使温度不超过5℃。将该混合物在0℃搅拌1.5小时。然后在0-5℃加入NaN3(1.027g，15.8mmol)和NaOAc(12.95g，158mmol)在水(50mL)中的溶液，在此温度下将混合物搅拌另外1小时。混合物用EtOAc萃取，合并的萃取物用盐水洗涤并用Na2SO4干燥。将滤液浓缩，得到棕褐色固体状标题化合物(2.188g，96％产率)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.53(1H，dd，J＝8.8，5.6Hz)，6.94(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，6.79(1H，ddd，J＝8.8，7.6，2.8Hz).
中间体123
Figure A20068005123701062
1-(2-溴-5-氟苯基)-4-(三甲基甲硅烷基)-1H-1，2，3-***：在压力容器中将2-叠氮-1-溴-4-氟苯(1.05g，4.85mmol)和三甲硅基乙炔(2.01mL，14.54mmol)在甲苯(5mL)中的混合物在110℃加热21.5小时。将反应混合物真空浓缩，残余物用Biotage柱层析***在硅胶上纯化，采用己烷∶乙酸乙酯(9∶1)梯度洗脱，得到无色油状标题化合物(1.45g，95％产率)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.97(1H，s)，7.74(1H，dd，J＝9.0，5.4Hz)，7.37(1H，dd，J＝8.5，2.9Hz)，7.16(1H，ddd，J＝8.8，7.6，3.0Hz)，0.40(9H，s)，LCMS(+ESI，M+H+)m/z 314/316.
中间体124
Figure A20068005123701071
1-(2-溴-5-氟苯基)-5-甲基-4-(三甲基甲硅烷基)-1H-1，2，3-***：按照1-(2-溴-5-氟苯基)-4-(三甲基甲硅烷基)-1H-1，2，3-***的类似方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.73-7.69(1H，m)，7.20-7.16(2H，m)，2.22(3H，s)，0.39(9H，s)；LCMS(+ESI，M+H+)m/z 328/330。
中间体125
1-(2-溴-5-氟苯基)-4，5-二甲基-1H-1，2，3-***：按照1-(2-溴-5-氟苯基)-4-(三甲基甲硅烷基)-1H-1，2，3-***的类似方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.71(1H，dd，J＝8.8，5.3Hz)，7.12-7.20(2H，m)，2.34(3H，s)，2.12(3H，s)，LCMS(+ESI，M+H+)m/z 270/272.
中间体126
Figure A20068005123701081
1-(2-溴-5-氟苯基)-1H-1，2，3-***：将1-(2-溴-5-氟苯基)-4-(三甲基甲硅烷基)-1H-1，2，3-***(0.800g，2.55mmol)溶解于THF(10mL)中并逐滴加入氟化四丁基铵(2.8mL，2.80mmol，1.0M/THF)，将反应混合物在25℃搅拌4小时。将所得混合物真空浓缩，残余物用Biotage柱层析***在硅胶上纯化，采用己烷∶乙酸乙酯(8∶2-7∶3)梯度洗脱，得到白色固体状标题化合物(0.36g，58％产率)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.06(1H，d，J＝1.0Hz)，7.90(1H，d，J＝1.3Hz)，7.76(1H，dd，J＝8.8，5.3Hz)，7.39(1H，dd，J＝8.3，2.8Hz)，7.19(1H，ddd，J＝8.9，7.5，3.0Hz)，LCMS(+ESI，M+H+)m/z 242/244.
中间体127
Figure A20068005123701082
1-(2-溴-5-氟苯基)-5-甲基-1H-1，2，3-***。按照1-(2-溴-5-氟苯基)-1H-1，2，3-***的类似方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.76(1H，dd，J＝9.1，5.3Hz)，7.62(1H，s)，7.19-7.26(2H，m)，2.25(3H，s)，LCMS(+ESI，M+H+)m/z 256/258.
中间体128
Figure A20068005123701083
4-氟-2-(1H-1，2，3-***-1-基)苯甲腈。使1-(2-溴-5-氟苯基)-1H-1，2，3-***(0.603g，2.49mmol)、CuCN(0.245g，2.74mmol)在15mLNMP中的混合物在150℃接受微波辐射0.5小时。褐色混合物用Celite
Figure A20068005123701091
过滤并用DMF洗涤。该溶液用10％NH4OH(28-30％水溶液)洗涤并用EtOAc萃取。将有机馏分合并且连续用10％NH4OH(28-30％水溶液)、NH4Cl饱和水溶液、水、盐水洗涤并用Na2SO4干燥。将所得混合物真空浓缩，残余物用Biotage柱层析***在硅胶上纯化，采用己烷∶乙酸乙酯(7∶3-6∶4)梯度洗脱，得到浅黄色固体状标题化合物(0.285g，61％产率)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.40(1H，d，J＝1.0Hz)，7.96(1H，s)，7.91(1H，dd，J＝8.6，5.6Hz)，7.77(1H，dd，J＝8.7，2.4Hz)，7.31-7.39(1H，m).
中间体129
Figure A20068005123701092
4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，3-***-1-基)苯甲腈。按照4-氟-2-(1H-1，2，3-***-1-基)苯甲腈的类似方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.93(1H，dd，J＝8.7，5.4Hz)，7.67(1H，s)，7.44(1H，ddd，J＝8.6，7.6，2.5Hz)，7.35(1H，dd，J＝8.1，2.5Hz)，2.39(3H，s)，LCMS(+ESI，M+H+)m/z 203.
中间体130
Figure A20068005123701093
2-(4，5-二甲基-1H-1，2，3-***-1-基)-4-氟苯甲腈。按照4-氟-2-(1H-1，2，3-***-1-基)苯甲腈的类似方法制备标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：7.88(1H，dd，J＝8.7，5.4Hz)，7.38(1H，ddd，J＝8.7，7.5，2.5Hz)，7.29(1H，dd，J＝8.1，2.5Hz)，2.37(3H，s)，2.26(3H，s)，LCMS(+ESI，M+H+)m/z 217.
中间体131
Figure A20068005123701101
(4-氟-2-(1H-1，2，3-***-1-基)苯基)甲胺盐酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ：8.73(1H，d，J＝1.0Hz)，8.53(3H，brs)，8.07(1H，d，J＝1.0Hz)，7.91(1H，dd，J＝8.7，5.9Hz)，7.66(1H，dd，J＝9.2，2.7Hz)，7.60(1H，td，J＝8.5，2.7Hz)，3.92(2H，q，J＝5.6Hz)，LCMS(+ESI，M+H+)m/z 193.
中间体132
Figure A20068005123701102
(4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，3-***-1-基)苯基)甲胺盐酸盐：1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δ：8.61(2H，s)，7.98(1H，dd，J＝9.5，6.2Hz)，7.80(1H，s)，7.61-7.67(2H，m)，3.66(2H，q，J＝5.7Hz)，2.26(3H，s)，LCMS(+ESI，M+H+)m/z 206.
中间体133
Figure A20068005123701103
(2-(4，5-二甲基-1H-1，2，3-***-1-基)-4-氟苯基)甲胺盐酸盐。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δ：8.58(2H，s)，7.96(1H，dd，J＝8.7，5.9Hz)，7.56-7.65(2H，m)，2.46-2.52(2H，m)，2.30(3H，s)，2.18(3H，s)，LCMS(+ESI，M+H+)m/z 221.
中间体134
Figure A20068005123701111
1-(叠氮甲基)-4-氟-2-碘苯：用叠氮钠(5.0g，76.7mmol)对1-(溴甲基)-4-氟-2-碘苯(M.Protiva等，Collect.Czech.Chem.Comm.，44，1979，2108-2123)(17.9g，56.8mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(35ml)中的溶液进行处理，将所得混合物加热到50℃，保持4小时。将冷却混合物过滤，真空浓缩滤液，残余物进行硅胶层析(己烷为洗脱液)，得到15.7g(97％产率)透明油状标题叠氮化物。1HNMR 400MHz(DMSO-d6)δ：4.53(2H，s)，7.32(1H，m)，7.54(1H，dd，J＝6.0，8.6Hz)，7.83(1H，dd，J＝3.0，8.0Hz).
中间体135
Figure A20068005123701112
(4-氟-2-碘苯基)甲胺：0℃下用三苯基膦(21.6g，81.2mmol)对1-(叠氮甲基)-4-氟-2-碘苯(15.2g，54.8mmol)在DMF(35ml)中的溶液进行处理，然后搅拌1小时。然后用水(5ml)对反应混合物进行处理并在55℃加热1小时。将DMF真空浓缩，残余物用乙酸乙酯(200ml)稀释。有机相用0.5N盐酸(140ml)萃取，含水萃取物用乙酸乙酯洗涤。然后用1N LiOH将含水相调节到pH为9并用乙酸乙酯(2×200ml)萃取。合并的有机相用无水硫酸镁干燥并浓缩。残余物用***(200ml)稀释，过滤并浓缩。将残余物真空蒸馏，得到8.52g(62％产率)透明油状标题胺：bp 85℃/0.35托(串联玻璃瓶蒸馏法，空气浴温度)。1HNMR 400MHz(DMSO-d6)δ：3.64(2H，s)，7.27(1H，m)，7.53(1H，dd，J＝6.0，8.6Hz)，7.83(1H，dd，J＝3.0，8.0Hz).
中间体136
Figure A20068005123701121
4-氟-2-碘苄基氨基甲酸叔丁酯：在0℃下用二碳酸二叔丁酯(20.5g，93.8mmol)对(4-氟-2-碘苯基)甲胺(21.4g，85.2mmol)在二氯甲烷(350ml)中的溶液进行处理，然后30分钟内逐滴加入三乙胺。然后让所得混合物升温到25℃并搅拌18小时。然后反应混合物用水、盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。残余物进行硅胶层析(乙酸乙酯5-20％/己烷梯度洗脱)，得到28.37g(95％产率)透明油状氨基甲酸酯。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ：1.47(9H，s)，4.32(2H，d，J＝6.0Hz)，5.04(1H，宽峰)，7.07(1H，m)，7.35(1H，m)，7.56(1H，dd，J＝2.8，8.0Hz).
中间体137
Figure A20068005123701122
2-(二甲氧基磷酰基)-4-氟苄基氨基甲酸叔丁酯：用氩气冲洗4-氟-2-碘苄基氨基甲酸叔丁酯(5.00g，14.24mmol)、亚磷酸二甲酯(4.70g，42.7mmol)和N，N-二异丙基乙胺(9.9ml，56.8mmol)在甲醇(75ml)中的溶液，然后用三苯基膦(0.5g)和乙酸钯(11)(0.75g)处理。然后所得混合物密封并在100℃加热1小时。将冷却的反应混合物真空浓缩，用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。残余物在硅胶上(乙腈/二氯甲烷洗脱梯度)进行层析，得到3.24g(68％产率)透明油状标题膦酸酯。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ：1.44(9H，s)，3.81(3H，s)，3.84(3H，s)，4.49(2H，d，J＝6.0Hz)，5.7(1H，宽峰)，7.24(1H，m)，7.47-7.7(2H，m).HRMS(ESI+)：对C14H22FNO5P[M+H+]的计算值：334.1220；实测值：334.1217。
中间体138
Figure A20068005123701131
2-(氨甲基)-5-氟苯基膦酸二甲酯三氟乙酸盐：用三氟乙酸(5ml)对2-(二甲氧基磷酰基)-4-氟苄基氨基甲酸叔丁酯(0.140g，0.42mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液进行处理，将所得混合物在25℃搅拌1小时。然后真空蒸发溶剂，得到无定形白色固体状标题胺盐。MS(ESI+)m/z 234[M+H+].
中间体139
4-氟-2-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-***-1-基)苯甲腈。让1-(2-溴-5-氟苯基)-4-甲基-1H-1，2，4-***-5(4H)-酮(0.484g，1.78mmol)、CuCN(0.319g，3.56mmol)和8mL NMP的混合物在120℃接受微波辐射3小时。褐色混合物用Celite
Figure A20068005123701133
过滤并用DMF洗涤。该溶液用10％NH4OH(28-30％水溶液)处理并用EtOAc萃取。合并的有机馏分连续用10％NH4OH水溶液(28-30％溶液)、NH4Cl饱和水溶液、水、盐水洗涤并用Na2SO4干燥。将所得混合物真空浓缩，残余物用Biotage柱层析***在硅胶上纯化，采用己烷∶乙酸乙酯(3∶7-2∶8)梯度洗脱，得到粉红色固体状标题化合物(0.305g，79％产率)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.76(1H，dd，J＝8.8，5.8Hz)，7.72(1H，dd，J＝9.6，2.5Hz)，7.64(1H，s)，7.10(1H，ddd，J＝8.7，7.4，2.7Hz)，3.40(3H，s)；LCMS(+ESI，M+H+)m/z 219.
中间体140
Figure A20068005123701141
4-氟-2-(3-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-***-1-基)苯甲腈：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ11.24(1H，brs)，7.80(1H，J＝8.8，5.8Hz)，7.63(1H，dd，J＝9.3，2.5Hz)，7.16(1H，ddd，J＝8.7，7.5，2.5Hz)，2.38(3H，s).LCMS(+ESI，M+H+)m/z 219.
中间体141
Figure A20068005123701142
4-氟-2-(1，1-二氧代-5-甲基-1，2，5-噻唑烷-2-基)苯甲腈。用氩气将含2-溴-4-氟苯甲腈(0.250g，1.25mmol)、2-(甲基)-1，2，5-噻二唑烷-1，1-二氧化物(0.204g，1.5mmol)、K2CO3(0.242g，1.4mmol)和xantphos(0.058g，0.1mmol)/二噁烷(6mL)的高压反应容器除气15分钟。引入Pd2dba3(0.034g，0.08mmol)，然后将反应混合物在100℃加热9h。将混合物冷却，用二噁烷稀释，然后通过Celite
Figure A20068005123701143
过滤。真空浓缩所得混合物，残余物用Biotage柱层析***在硅胶上纯化，用己烷∶乙酸乙酯(7∶3)梯度洗脱，得到白色固体状标题化合物(0.152g，48％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.69(2H，dd，J＝8.6，5.8Hz)，7.52(2H，dd，J＝9.5，2.4Hz)，7.09(2H，ddd，J＝8.7，7.4，2.4Hz)，4.06(3H，t，J＝6.4Hz)，3.56(3H，t，J＝6.6Hz)，2.90(3H，s)；LCMS(+ESI，M+H+)m/z256.
中间体142
Figure A20068005123701151
4-氟-2-(3-甲基-2-氧代咪啉烷-1-基)苯甲产：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65(1H，dd，J＝8.7，5.9Hz)，7.45(1H，dd，J＝10.4，2.5Hz)，6.96(1H，ddd，J＝8.7，7.5，2.5Hz)，4.08(2H，dd，J＝8.7，6.9Hz)，3.55(2H，dd，J＝8.7，6.0Hz)，2.93-2.93(3H，s)，1.55-1.61(4H，m)；LCMS(+ESI，M+H+)m/z 220.
中间体143
Figure A20068005123701152
1-(2-(氨甲基)-5-氟苯基)-4-甲基-1H-1，2，4-***-5(4H)-酮盐酸盐：1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ8.36(2H，brs)，8.30(1H，s)，7.70-7.77(1H，m)，7.36-7.41(2H，m)，4.02(2H，s)，3.27(3H，s)；LCMS(+ESI，M+H+)m/z 223.
中间体144
Figure A20068005123701153
1-(2-(氨甲基)-5-氟苯基)-3，4-二甲基-1H-1，2，4-***-5(4H)-酮盐酸盐：1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ8.32(2H，brs)，7.72(1H，dd，J＝8.6，6.6Hz)，7.33-7.40(2H，m)，4.03(2H，s)，3.24(3H，s)，2.30(3H，s)；LCMS(+ESI，M+H+)m/z 237.
中间体145
2-甲基-5-(2-(氨甲基)-5-氟苯基)-1，2，5-噻二唑烷-1，1-二氧化物盐酸盐：1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ8.49(2H，brs)，7.73(1H，dd，J＝8.8，6.3Hz)，7.50(1H，dd，J＝10.0，2.7Hz)，7.39(1H，td，J＝8.5，2.8Hz)，4.14(2H，brs)，3.91(2H，t，J＝6.4Hz)，3.50(2H，t，J＝6.3Hz)，2.74(3H，s)；LCMS(+ESI，M+H+)m/z 260.
中间体146
Figure A20068005123701162
1-(2-(氨甲基)-5-氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮盐酸盐：1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δ8.28(2H，brs)，7.65(1H，dd，J＝8.6，6.6Hz)，7.35(1H，dd，J＝10.5，2.5Hz)，7.22(1H，td，J＝8.6，2.5Hz)，3.92-3.80(4H，m)，3.50(2H，m)，2.78(3H，s).LCMS(+ESI，M+H+)m/z 224.
中间体147
Figure A20068005123701163
2-溴-5-氟苯甲酰胺。在25℃用草酰氯(8.0ml，91.3mmol)和一滴N，N-二甲基甲酰胺对2-溴-5-氟苯甲酸(10.0g，45.66mmol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液进行处理。然后将所得混合物搅拌4小时。真空蒸发溶剂和过量试剂，将残余油溶解于四氢呋喃(100ml)中并加入四氢呋喃(200ml)、水(100ml)和浓氢氧化铵(10ml)的混合物中。然后在25℃将所得混合物搅拌20小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩，得到9.51g(96％产率)白色固体状标题酰胺。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：5.9-6.3(2H，宽峰，NH2)，7.05(1H，m，芳族化合物)，7.42(1H，dd，J＝3.2Hz和J＝8.3Hz，芳族化合物)，7.61(1H，dd，J＝5.1Hz和J＝9.1Hz，芳族化合物).
中间体148
Figure A20068005123701171
2-溴-N-((二甲氨基)亚甲基)-5-氟苯甲酰胺。氩气下将2-溴-5-氟苯甲酰胺(9.50g，43.57mmol)和N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇(20ml)的混合物在120℃加热1.5小时。通过回流冷凝器收集反应过程中形成的甲醇。让反应混合物冷却并减压除去过量N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇。残余油从***(75ml)和己烷(50ml)混合物中结晶，得到8.55g(72％产率)白色晶体状标题物质。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：3.21(3H，s，CH3)，3.24(3H，s，CH3)，7.0(1H，m，芳族化合物)，7.58(1H，dd，J＝5.0Hz和J＝8.5Hz，芳族化合物)，7.64(1H，dd，J＝3.0Hz和J＝9.1Hz，芳族化合物)，8.64(1H，s，CH)。
中间体149
Figure A20068005123701172
5-(2-溴-5-氟苯基)-1-甲基-1H-1，2，4-***。用甲肼(5.0ml，94.0mmol)对2-溴-N-((二甲氨基)亚甲基)-5-氟苯甲酰胺(22.90g，83.84mmol)在乙酸(150ml)中的溶液进行处理，然后在90℃加热4小时。然后真空蒸发溶剂和过量试剂，残余油用乙酸乙酯稀释，用碳酸氢钠饱和溶液、盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。残余油进行硅胶柱层析(乙酸乙酯0-40％/甲苯梯度洗脱)，得到11.80g(55％产率)白色固体状标题***。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：3.82(3H，s，CH3)，7.15-7.22(2H，m，芳族化合物)，7.70(1H，dd，J＝5.1Hz和J＝9.1Hz，芳族化合物)，8.02(1H，s，CH).HRMS(ESI+)：对C9H8BrFN3[M+H+]的计算值：255.9886；实测值：255.9896。
中间体150
Figure A20068005123701181
4-氟-2-(1-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)苯甲腈。用氰化铜(I)(0.71g，7.95mmol)对5-(2-溴-5-氟苯基)-1-甲基-1H-1，2，4-***(1.85g，7.22mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液进行处理。然后混合物保持真空几分钟，用氩气冲洗并在100℃加热16h。然后真空蒸发溶剂，残余油用乙酸乙酯稀释，用10％氢氧化铵溶液、然后20％氯化铵/水洗涤。然后有机馏分用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。残余物进行硅胶柱层析(乙酸乙酯0-40％/甲苯洗脱梯度洗脱)，得到1.09g(75％产率)白色晶体状标题腈：mp 134℃(乙酸乙酯-己烷)。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：3.98(3H，s，CH3)，7.37-7.42(2H，m，芳族化合物)，7.90(1H，dd，J＝5.0Hz和J＝8.6Hz，芳族化合物)，8.08(1H，s，CH).对C10H7FN4的分析计算值：C 59.40，H3.49，N 27.71；实测值：C 59.22，H 3.28，N 27.68。
中间体151
Figure A20068005123701182
(4-氟-2-(1-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)苯基)甲胺二盐酸盐。45psi氢气下将4-氟-2-(1-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)苯甲腈(3.56g，17.61mmol)在乙酸(180ml)中的溶液在25℃、在10％钯/活性炭(2g)上氢化6h。过滤除去催化剂。真空蒸发溶剂，通过与甲苯一起蒸发除去最后微量乙酸。残余物用二氯甲烷稀释并用25％氢氧化钠水溶液(20ml)和盐水洗涤。有机馏分用无水硫酸镁干燥并浓缩，得到3.56g透明油状游离碱。所得油用无水乙醇稀释(25ml)并用浓盐酸(8ml)处理。然后真空浓缩溶剂，残余物与无水乙醇一起蒸发，得到白色固体。在无水乙醇(～50ml)中研磨，得到4.07g(83％产率)白色固体状标题胺的二盐酸盐。1HNMR 400MHz(DMSO-d6)δ(ppm)：3.90(3H，s，CH3)，4.01(2H，m，CH2)，7.55(1H，m，芳族化合物)，7.69(1H，dd，J＝2.6Hz和J＝9.5Hz，芳族化合物)，7.84(1H，dd，J＝5.5Hz和J＝8.6Hz，芳族化合物)，8.18(1H，s，CH)，8.56(3H，宽峰，NH)。对C10H11FN4.2HCl的分析计算值：C 43.02，H 4.69，N 20.07；实测值：C 43.29，H 4.82，N 19.98。
中间体152
Figure A20068005123701191
2-溴-N-(1-(二甲氨基)亚乙基)-5-氟苯甲酰胺。氩气下将2-溴-5-氟苯甲酰胺(9.57g，43.89mmol)和N，N-二甲基乙酰胺缩二甲醇(20ml)的混合物在120℃加热1.5小时。通过回流冷凝器收集形成的甲醇。让反应混合物冷却并减压除去过量N，N-二甲基乙酰胺缩二甲醇。残余油从***(30ml)和己烷(50ml)的混合物中结晶，得到9.51g(75％产率)白色晶体状标题物。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：2.43(3H，s，CH3)，3.16(3H，s，NCH3)，3.19(3H，s，NCH3)，6.90-6.97(1H，m，芳族化合物)，7.46(1H，dd，J＝3.1Hz和J＝9.1Hz，芳族化合物)，7.53(1H，dd，J＝5.1Hz和J＝9.1Hz，芳族化合物).MS(ESI+)m/e 287[M+H+].
中间体153
Figure A20068005123701201
5-(2-溴-5-氟苯基)-1，3-二甲基-1H-1，2，4-***。用甲肼(0.90g，19.1mmol)对2-溴-N-(1-(二甲氨基)亚乙基)-5-氟苯甲酰胺(4.98g，17.34mmol)在乙酸(35ml)中的溶液进行处理，然后在90℃加热2小时。然后真空蒸发溶剂和过量试剂，残余油用乙酸乙酯稀释，用碳酸氢钠饱和溶液、盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。残余油进行硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)，得到2.72g(58％产率)白色固体状标题***。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：2.45(3H，s，CH3)，3.73(3H，s，NCH3)，7.11-7.16(1H，m，芳族化合物)，7.19(1H，dd，J＝3.1Hz和J＝8.6Hz，芳族化合物)，7.67(1H，dd，J＝5.1Hz和J＝9.1Hz，芳族化合物).HRMS(ESI+)：对C10H10BrFN3[M+H+]的计算值：270.0042；实测值：270.0037。
中间体154
Figure A20068005123701202
2-(1，3-二甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-4-氟苯甲腈。用氰化铜(I)对5-(2-溴-5-氟苯基)-1，3-二甲基-1H-1，2，4-***(2.72g，10.07mmol)进行处理，得到1.90g(87％产率)白色固体状标题物。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：2.48(3H，s，CH3)，3.89(3H，s，NCH3)，7.34-7.42(2H，m，芳族化合物)，7.88(1H，dd，J＝5.0Hz和J＝8.6Hz，芳族化合物)。HRMS(ESI+)：对C11H10FN4[M+H+]的计算值：217.0889；实测值：217.0893。
中间体155
(2-(1，3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-4-氟苯基)甲胺二盐酸盐。将2-(1，3-二甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-4-氟苯甲腈(7.80g，36.1mmol)氢化，得到8.76g(83％产率)白色固体状标题二盐酸盐。1HNMR 400MHz(DMSO-d6)δ(ppm)：2.32(3H，s，CH3)，3.80(3H，s，NCH3)，3.99(2H，m，CH2)，7.51(1H，m，芳族化合物)，7.61(1H，dd，J＝2.7Hz和J＝9.3Hz，芳族化合物)，7.82(1H，dd，J＝5.7Hz和J＝8.6Hz，芳族化合物)，8.56(3H，宽峰，NH).HRMS(ESI+)：对C11H14FN4[M+H+]的计算值：221.1202；实测值：221.1201。
中间体156
Figure A20068005123701212
5-(2-溴-5-氟苯基)-3-甲基-1H-1，2，4-***。用肼一水合物(0.86g，17.2mmol)对2-溴-N-(1-(二甲氨基)亚乙基)-5-氟苯甲酰胺(4.50g，15.6mmol)在乙酸(35ml)中的溶液进行处理，然后在90℃加热2小时。接着真空蒸发溶剂和过量试剂，残余物从乙酸乙酯和***的混合物中结晶，得到1.90g(47％产率)棕褐色固体状标题***。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：2.55(3H，s，CH3)，7.01-7.06(1H，m，芳族化合物)，7.65(1H，dd，J＝5.1Hz和J＝9.1Hz，芳族化合物)，7.73(1H，dd，J＝3.2Hz和J＝9.1Hz，芳族化合物)。HRMS(ESI+)：对C9H8BrFN3[M+H+]的计算值：255.9886；实测值：255.9880。
中间体157
Figure A20068005123701221
4-氟-2-(3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)苯甲腈。按照中间体150的方法所述，用氰化铜(I)对5-(2-溴-5-氟苯基)-3-甲基-1H-1，2，4-***(4.00g，15.6mmol)进行处理，得到0.83g(26％产率)白色固体状标题物。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：2.66(3H，s，CH3)，7.21-7.25(1H，m，芳族化合物)，7.84(1H，dd，J＝5.6Hz和J＝8.6Hz，芳族化合物)，8.10(1H，dd，J＝2.8Hz和J＝9.3Hz，芳族化合物).HRMS(ESI+)：对C10H8FN4[M+H+]的计算值：203.0733；实测值：203.0743。
中间体158
(4-氟-2-(3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)苯基)甲胺乙酸盐。按照中间体151的方法所述，将4-氟-2-(3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)苯甲腈(0.803g，4.1mmol)氢化，得到0.796g(73％产率)白色固体状标题乙酸盐。1HNMR 400MHz(DMSO-d6)δ(ppm)：2.41(3H，s，CH3)，3.97(2H，s，CH2)，7.24(1H，m，芳族化合物)，7.55(1H，dd，J＝6.1Hz和J＝8.1Hz，芳族化合物)，7.66(1H，dd，J＝2.8Hz和J＝10.3Hz，芳族化合物).HRMS(ESI+)：对C10H12FN4[M+H+]的计算值：207.1046；实测值：207.1049。
中间体159
2-(3-(2-羟基乙氧基)丙亚胺酰氨氧基)丁-2-烯二酸二乙酯。用50％羟胺水溶液(5.16g，78.1mmol)对3-(2-羟乙氧基)丙腈(9.00g，78.1mmol)进行处理，然后与丁炔二酸二乙酯(13.30g，78.1mmol)反应，层析后得到21.53g(86％产率)浅黄色油状标题物。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：(E/Z异构体比为～3∶1的混合物)1.25-1.4(6H，4xt)，2.42-2.49(2H，m)，3.60-3.79(6H，m)，4.16-4.21(2H，m)，4.33-4.38(2H，m)，5.3和5.65(2H，两个宽峰)，5.77和5.83(1H，2x s)。
MS(ESI+)m/e 319[M+H+].
中间体160
5-羟基-2-(2-(2-羟乙氧基)乙基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酸乙酯。在二甲苯(400ml)中将中间体159(21.5g，67.5mmol)在150℃加热6h。然后真空蒸发溶剂，残余油直接用于下一步骤。
MS(ESI+)m/e 273[M+H+].
中间体161
Figure A20068005123701233
3-羟基-4-氧代-6，7，9，10-四氢-4H-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因-2-甲酸乙酯。将中间体160(67.5mmol)溶解于四氢呋喃(200ml)中，冷却到0-5℃并用甲烷磺酰氯(23.0g，0.20mol)处理，然后在1小时内逐滴加入三乙胺(28.0ml，0.20mol)。接着移走冷却浴，将混合物在25℃搅拌3小时。真空蒸发溶剂，残余油用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。将残余油溶解于四氢呋喃(100ml)和无水乙醇(300ml)的混合物中，用无水碳酸钾(25g)处理并在25℃搅拌7天。减压浓缩混合物，残余物用冷水(100ml)稀释并用浓盐酸酸化到pH为4。混合物用乙酸乙酯萃取，有机相用1N碳酸钠萃取3次。将合并的碱性萃取物冷却并用浓盐酸酸化。水相用氯化钠饱和并用二氯甲烷萃取三次。合并的有机萃取物用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩，得到8.61g(50％产率)白色晶体状标题物：mp 189-190℃(乙酸乙酯)。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：1.47(3H，t，J＝7.1Hz，CH3)，3.23(2H，m，CH2)，3.85-3.93(4H，m，2x CH2)，4.53(2H，q，J＝7.1Hz，OCH2)，4.53(2H，m，CH2)，10.72(1H，s，OH).对C11H14N2O5的分析计算值：C 51.97，H 5.55，N11.02；实测值：C 51.76，H 5.29，N 10.86。
中间体162
Figure A20068005123701241
四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺：将四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯(7.0g，48.6mmol)和浓氨水(20ml)的混合物在22℃搅拌18小时。然后减压除去过量氨水，残余物从乙醇中结晶，得到4.94g(78％产率)白色晶体状标题酰胺：mp 179-181℃.1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：1.81(4H，m，2x CH2)，2.42(1H，m，CH)，3.44(2H，m，OCH2)，4.04(2H，m，OCH2)，5.55和5.8(2x 1H，宽峰，NH2)。
中间体163
四氢-2H-吡喃-4-甲腈：用亚硫酰氯(5ml)对四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(4.90g，37.9mmol)在苯(10ml)中的悬浮液进行处理，将所得混合物回流搅拌4小时。将冷却混合物倒在冰上并用50％氢氧化钾碱化。含水馏分用盐饱和并用乙酸乙酯萃取。然后有机馏分用无水硫酸镁干燥并浓缩。减压蒸馏，得到3.80g(90％产率)透明油状标题腈：bp 80-90℃/15托(串联玻璃瓶蒸馏法，空气浴温度)。1HNMR400MHz(CDCl3)δ(ppm)：1.91(4H，m，2x CH2)，2.89(1H，m，CH)，3.62(2H，m，OCH2)，3.92(2H，m，OCH2).
中间体164
Figure A20068005123701251
4-((2-氯乙氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈。5分钟内将四氢-2H-吡喃-4-甲腈(3.80g，34.2mmol)在四氢呋喃(10ml)中的溶液逐滴加入二异丙胺锂(37.5mmol)在四氢呋喃(50ml)中的冷(-78℃)溶液中，30分钟后，在5分钟内逐滴加入2-氯乙基氯甲基醚(5.00g，38.7mmol)在四氢呋喃(10ml)中的溶液，将混合物搅拌30分钟。然后移走冷却浴，让溶液升温到25℃，接着搅拌1.5小时。用饱和氯化铵将反应混合物骤冷，用乙酸乙酯萃取。有机馏分用无水硫酸镁干燥并浓缩。残余物在硅胶上过滤(洗脱：甲苯-乙酸乙酯8∶2)，然后真空蒸馏，得到6.33g(91％产率)透明油状标题腈：bp 90-100℃/0.2托(串联玻璃瓶蒸馏法，空气浴温度)。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：1.74(2H，m，CH2)，1.92(2H，m，CH2)，3.58(2H，s，CH2)，3.67(2H，t，J＝5.6Hz，CH2)，3.74(2H，dt，J＝2.3Hz和J＝12.4Hz，CH2)，3.83(2H，t，J＝5.6Hz，CH2)，4.0(2H，m，OCH2).
中间体165
Figure A20068005123701252
4-((2-氯乙氧基)甲基)-N-羟基-四氢-2H-吡喃-4-甲亚胺酰胺：4-((2-氯乙氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲腈(10.78g，52.9mmol)与羟胺反应，得到10.59g(84％产率)白色固体状标题物。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：1.60(2H，m，CH2)，2.04(2H，m，CH2)，3.52(2H，s，CH2)，3.55-3.85(8H，m，4x CH2)，5.01(2H，宽峰s).MS(ESI+)m/e 237[M+H+].
中间体166
2-(4-((2-氯乙氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲亚胺酰胺氧基)丁-2-烯二酸二乙酯。4-((2-氯乙氧基)甲基)-N-羟基四氢-2H-吡喃-4-甲酰亚胺(10.50g，44.36mmol)与乙炔二甲酸二乙酯反应，层析后得到15.25g(84％产率)浅黄色油状标题物。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：(E/Z异构体之比为～3∶2的混合物)1.25-1.4(6H，四重三重峰)，1.6(2H，m)，2.05(2H，m)，3.52(1H，s)，3.54(1H，s)，3.65-3.85(8H，m)，4.16-4.23(2H，m)，4.28-4.41(2H，m)，5.33(1H，宽峰)，5.59(1H，宽峰)，5.64(1H，s)，5.78(1H，s).MS(ESI+)m/e 407[M+H+].
中间体167
Figure A20068005123701262
2-(4-((2-氯乙氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)-5-羟基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酸乙酯。按照制备中间体160中所述加热中间体166(15.25g，37.48mmol)，得到糖浆状标题化合物。MS(ESI+)m/e407[M+H+].
中间体168
Figure A20068005123701271
3′-羟基-4′-氧代-2，3，4′，5，6，6′，7′，9′-八氢螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酸乙酯。粗制中间体167(37.48mmol)结晶得到糖浆状标题化合物。MS(ESI+)m/e 325[M+H+].
中间体169
Figure A20068005123701272
3′-(苄氧基)-4′-氧代-2，3，4′，5，6，6′，7′，9′-八氢螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酸乙酯。将粗中间体168(37.48mmol)苄基化，然后进行硅胶层析，得到5.06g(三步产率为33％)糖浆状标题化合物。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：3.25(3H，t，J＝7.0Hz，CH3)，1.8(2H，宽峰m，CH2)，2.35(2H，宽峰m，CH2)，3.6-4.0(10H，宽峰m，5x CH2)，4.35(2H，q，J＝7.0Hz，OCH2)，5.27(2H，s，OCH2)，7.38(3H，m，芳族化合物)，7.50(2H，m，芳族化合物)。HRMS(ESI+)：对C22H27N2O6[M+H+]的计算值：415.1869；实测值：415.1882。
中间体170
3′-(苄氧基)-4′-氧代-2，3，4′，5，6，6′，7′，9′-八氢螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酸。白色晶体(91％产率)。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：1.6-2.1(2H，宽峰m，CH2)，2.2-2.4(2H，宽峰m，CH2)，3.5-4.2(10H，宽峰m，5x CH2)，5.49(2H，s，OCH2)，7.34-7.41(3H，m，芳族化合物)，7.52-7.55(2H，m，芳族化合物).HRMS(ESI+)：对C20H23N2O6[M+H+]的计算值：387.1556；实测值：387.1563。
中间体171
Figure A20068005123701282
3′-(苄氧基)-N-(4-氟苄基)-4′-氧代-2，3，4′，5，6，6′，7′，9′-八氢螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺。在25℃用三乙胺(0.20ml，1.43mmol)对中间体170(0.200g，0.518mmol)和4-氟苄胺(0.10g，0.80mmol)在乙腈(15ml)中的溶液进行处理，然后一次加入六氟磷酸苯并***-1-基-氧-三(二甲氨基)-鏻(0.26g，0.59mmol)。3小时后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，依次用0.1N盐酸、碳酸氢钠饱和溶液和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物进行硅胶层析(乙酸乙酯20-50％/甲苯洗脱梯度)，从乙酸乙酯和己烷的混合物中结晶，得到0.197g(77％产率)白色晶体状标题酰胺；mp161-162℃.1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：1.6-2.1(2H，宽峰m，CH2)，2.2-2.4(2H，宽峰m，CH2)，3.6-4.1(10H，宽峰m，5x CH2)，4.53(2H，d，J＝6.1Hz，NCH2)，5.31(2H，s，OCH2)，7.02(2H，m，芳族化合物)，7.23-7.27(2H，m，芳族化合物)，7.33-7.38(3H，m，芳族化合物)，7.45-7.48(2H，m，芳族化合物)，7.64(1H，宽峰t，NH).HRMS(ESI+)：对C27H29FN3O5[M+H+]的计算值：494.2091；实测值：494.2122。
中间体172
Figure A20068005123701291
3′-(苄氧基)-N-(4-氟-2-(甲基氨基甲酰)苄基)-4′-氧代-2，3，4′，5，6，6′，7′，9′-八氢螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺。白色固体(100％产率)。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：1.7-2.0(2H，宽峰m，CH2)，2.2-2.5(2H，宽峰m，CH2)，3.00(3H，d，J＝4.8Hz，NCH3)，3.5-4.0(10H，宽峰m，5x CH2)，4.56(2H，d，J＝6.4Hz，NCH2)，5.31(2H，s，OCH2)，6.39(1H，宽峰q，NH)，7.09-7.17(2H，m，芳族化合物)，7.30-7.35(3H，m，芳族化合物)，7.49-7.53(3H，m，芳族化合物)，8.66(1H，宽峰t，NH).HRMS(ESI+)：对C29H32FN4O6[M+H+]的计算值：551.2306；实测值：551.2308。
中间体173
3′-(苄氧基)-N-(4-氟-2-(1H-1，2，4-***-1-基)苄基)-4′-氧代-2，3，4′，5，6，6′，7′，9′-八氢螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺。白色晶体(86％产率)。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：1.6-2.1(2H，宽峰m，CH2)，2.2-2.5(2H，宽峰m，CH2)，3.6-4.0(10H，宽峰m，5x CH2)，4.44(2H，d，J＝6.5Hz，NCH2)，5.32(2H，s，OCH2)，7.09(1H，dd，J＝2.6Hz和J＝8.5Hz，芳族化合物)，7.20(1H，m，芳族化合物)，7.30-7.33(3H，m，芳族化合物)，7.48-7.51(2H，m，芳族化合物)，7.78(1H，dd，J＝6.0Hz和J＝8.5Hz，芳族化合物)，8.07(1H，s，CH)，8.42(1H，s，CH)，8.52(1H，宽峰t，NH)。HRMS(ESI+)：对C29H30FN6O5[M+H+]的计算值：561.2262；实测值：561.2241。
中间体174
Figure A20068005123701302
3′-(苄氧基)-N-(4-氟-2-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苄基)-4′-氧代-2，3，4′，5，6，6′，7′，9′-八氢螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺。白色晶体(82％产率)；mp 162℃.1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：1.6-2.0(2H，宽峰m，CH2)，2.2-2.5(2H，宽峰m，CH2)，2.48(3H，s，CH3)，3.6-4.0(10H，宽峰m，5x CH2)，4.48(2H，d，J＝6.3Hz，NCH2)，5.32(2H，s，OCH2)，7.08(1H，dd，J＝2.5Hz和J＝8.6Hz，芳族化合物)，7.18(1H，m，芳族化合物)，7.25-7.30(3H，m，芳族化合物)，7.42-7.45(2H，m，芳族化合物)，7.73(1H，dd，J＝6.1Hz和J＝8.6Hz，芳族化合物)，8.29(1H，s，CH)，8.35(1H，宽峰t，NH)。对C30H31FN6O5的分析计算值：C 62.70，H 5.43，N 14.62；实测值：C62.61，H 5.45，N 14.46。
中间体175
Figure A20068005123701311
3′-(苄氧基)-N-(4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苄基)-4′-氧代-2，3，4′，5，6，6′，7′，9′-八氢螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺。白色晶体(87％产率)。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：1.6-2.0(2H，宽峰m，CH2)，2.1-2.5(2H，宽峰m，CH2)，2.48(3H，s，CH3)，3.6-4.0(10H，宽峰m，5x CH2)，4.27(2H，d，J＝6.3Hz，NCH2)，5.33(2H，s，OCH2)，7.00(1H，dd，J＝2.8Hz和J＝8.5Hz，芳族化合物)，7.22(1H，m，芳族化合物)，7.31-7.36(3H，m，芳族化合物)，7.48-7.51(2H，m，芳族化合物)，7.73(1H，dd，J＝6.0Hz和J＝8.5Hz，芳族化合物)，7.93(1H，s，CH)，8.28(1H，宽峰t，NH).HRMS(ESI+)：对C30H32FN6O5[M+H+]的计算值：575.2418；实测值：575.2419。
中间体176
Figure A20068005123701321
3′-(苄氧基)-N-(4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，3-***-1-基)苄基)-4′-氧代-2，3，4′，5，6，6′，7′，9′-八氢螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺。白色晶体(90％产率)。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：1.6-2.1(2H，宽峰m，CH2)，2.2-2.6(2H，宽峰m，CH2)，2.31(3H，s，CH3)，3.6-4.0(10H，宽峰m，5x CH2)，4.21(2H，d，J＝6.3Hz，NCH2)，5.34(2H，s，OCH2)，7.00(1H，dd，J＝2.5Hz和J＝8.5Hz，芳族化合物)，7.26(1H，m，芳族化合物)，7.3-7.36(3H，m，芳族化合物)，7.53-7.55(2H，m，芳族化合物)，7.65(1H，s，CH)，7.77(1H，dd，J＝6.0Hz和J＝8.5Hz，芳族化合物)，8.30(1H，宽峰t，NH)。HRMS(ESI+)对C30H32FN6O5[M+H+]的计算值：575.2418；实测值：575.2418。
中间体177
Figure A20068005123701322
3′-(苄氧基)-N-(4-氟-2-(3-甲基-2-氧代咪啉烷-1-基)苄基)-4′-氧代-2，3，4′，5，6，6′，7′，9′-八氢螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺。白色固体(81％产率)。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：1.6-2.1(2H，宽峰m，CH2)，2.2-2.6(2H，宽峰m，CH2)，2.87(3H，s，CH3)，3.53(2H，t，J＝7.9Hz，CH2)，3.6-4.0(10H，宽峰m，5x CH2)，3.79(2H，t，J＝7.9Hz，CH2)，4.52(2H，宽峰d，NCH2)，5.34(2H，s，OCH2)，6.89(1H，dd，J＝2.5Hz和J＝9.8Hz，芳族化合物)，6.94(1H，m，芳族化合物)，7.3-7.4(3H，m，芳族化合物)，7.5-7.6(3H，m，芳族化合物)，8.49(1H，宽峰t，NH)。HRMS(ESI+)：对C31H35FN5O6[M+H+]的计算值：592.2571；实测值：592.2579。
中间体178
Figure A20068005123701331
3′-(苄氧基)-N-(4-氟-2-(5-(氟甲基)-1H-1，2，4-***-1-基)苄基)-4′-氧代-2，3，4′，5，6，6′，7′，9′-八氢螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺。白色晶体(69％产率)。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：1.6-2.1(2H，宽峰m，CH2)，2.2-2.6(2H，宽峰m，CH2)，3.6-4.0(10H，宽峰m，5x CH2)，4.27(2H，d，J＝6.3Hz，NCH2)，5.32(2H，s，OCH2)，5.42(2H，d，J＝47.7Hz，CH2F)，7.15(1H，dd，J＝2.5Hz和J＝8.3Hz，芳族化合物)，7.26(1H，m，芳族化合物)，7.31-7.36(3H，m，芳族化合物)，7.47-7.52(2H，m，芳族化合物)，7.73(1H，dd，J＝6.0Hz和J＝8.7Hz，芳族化合物)，8.07(1H，s，CH)，8.19(1H，宽峰t，NH).MS(ESI+)m/e 593[M+H+].
中间体179
Figure A20068005123701341
3′-(苄氧基)-N-(4-氟-2-(1-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)苄基)-4′-氧代-3，3，4′，5，6，6′，7′，9′-八氢螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺。白色固体(50％产率)。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：1.6-2.1(2H，宽峰m，CH2)，2.2-2.7(2H，宽峰m，CH2)，3.5-4.0(10H，宽峰m，5x CH2)，3.95(3H，s，CH3)，4.43(2H，d，J＝6.6Hz，NCH2)，5.32(2H，s，OCH2)，7.11(1H，dd，J＝2.5Hz和J＝8.6Hz，芳族化合物)，7.22(1H，m，芳族化合物)，7.28-7.34(3H，m，芳族化合物)，7.50-7.54(2H，m，芳族化合物)，7.76(1H，dd，J＝5.8Hz和J＝8.6Hz，芳族化合物)，7.92(1H，s，CH)，8.88(1H，宽峰t，NH).HRMS(ESI+)：对C30H32FN6O5[M+H+]的计算值：575.2418；实测值：575.2419。
中间体180
Figure A20068005123701342
3′-(苄氧基)-N-(2-(1，3-二甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-4-氟苄基)-4′-氧代-2，3，4′，5，6，6′，7′，9′-八氢螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺。白色固体(60％产率)。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：1.6-2.1(2H，宽峰m，CH2)，2.1-2.5(2H，宽峰m，CH2)，2.41(3H，s，CH3)，3.5-4.0(10H，宽峰m，5x CH2)，3.85(3H，s，CH3)，4.46(2H，d，J＝6.0Hz，NCH2)，5.33(2H，s，OCH2)，7.09(1H，dd，J＝5.5Hz和J＝8.6Hz，芳族化合物)，7.20(1H，m，芳族化合物)，7.27-7.31(3H，m，芳族化合物)，7.44-7.48(2H，m，芳族化合物)，7.71(1H，dd，J＝2.5Hz和J＝8.6Hz，芳族化合物)，8.62(1H，宽峰t，NH).HRMS(ESI+)：对C31H34FN6O5[M+H+]的计算值：589.2575；实测值：589.2551。
中间体181
Figure A20068005123701351
3′-(苄氧基)-N-(4-氟-2-(3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)苄基)-4′-氧代-2，3，4′，5，6，6′，7′，9′-八氢螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺。白色固体(46％产率)。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：1.7-1.9(2H，宽峰m，CH2)，2.3-2.6(2H，宽峰m，CH2)，2.51(3H，s，CH3)，3.6-4.0(10H，宽峰m，5x CH2)，4.67(2H，d，J＝6.6Hz，NCH2)，5.25(2H，s，OCH2)，7.07(1H，m，芳族化合物)，7.3-7.35(3H，m，芳族化合物)，7.48-7.55(2H，m，芳族化合物)，7.58(1H，dd，J＝5.8Hz和J＝8.6Hz，芳族化合物)，7.76(1H，dd，J＝2.8Hz和J＝9.8Hz，芳族化合物)，9.30(1H，宽峰t，NH).HRMS(ESI+)：对C30H32FN6O5[M+H+]的计算值：575.2418；实测值：575.2390。
中间体182
Figure A20068005123701361
3′-(苄氧基)-N-(4-氟-2-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-***-1-基)苄基)-4′-氧代-2，3，4′，5，6，6′，7′，9′-八氢螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺：向3′-(苄氧基)-4′-氧代-2，3，4′，5，6，6′，7′，9′-八氢螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酸(0.095g，0.246mmol)在CH3CN(15mL)中的溶液中加入1-(2-(氨甲基)-5-氟苯基)-4-甲基-1H-1，2，4-***-5(4H)-酮(0.070g，0.271mmol)、二异丙基乙胺(0.171mL，0.984mmol)和O-(7-氮杂苯并***-1基)-N，N，N’，N’-四甲基脲(0.103g，0.271mmol)。将反应混合物在23℃搅拌18小时。加入HCl(1N，50mL)，有机物用EtOAc(3×50mL)萃取。合并的有机相用H2O(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩。粗料在硅胶柱上(BiotageTM)纯化，用EtOAc∶Hex(1∶1)-EtOAc 100％洗脱，得到白色固体状标题化合物(0.130g，77％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.54(1H，brs)，7.67(1H，dd，J＝8.7，6.2Hz)，7.52(2H，m)，7.45(1H，s)，7.27-7.36(3H，m)，7.22(1H，dd，J＝9.3，2.5Hz)，7.08(1H，td，J＝8.2，2.5Hz)，5.31(2H，s)，4.54(2H，d，J＝6.3Hz)，4.1-3.6(10H，m)，3.36(3H，s)，2.4-2.2(1H，brm)，2.1-1.6(2H，brs).LCMS(+ESI，M+H+)m/z591.
中间体183
3′-(苄氧基)-N-(2-(3，4-二甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-***-1-基)-4-氟苄基)-4′-氧代-2，3，4′，5，6，6′，7′，9′-八氢螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.59(1H，brs)，7.66(1H，dd，J＝8.6，6.3Hz)，7.49(2H，m)，7.31(3H，m)，7.20(1H，dd，J＝9.3，2.5Hz)，7.06(1H，td，J＝8.3，2.5Hz)，5.31(2H，s)，4.55(2H，d，J＝6.3Hz)，4.0-3.6(10H，brm)，3.29(3H，s)，2.4-2.3(2H，brm)，2.28(3H，s)，2.1-1.6(2H，brm)：LCMS(+ESI，M+H+)m/z 605.
中间体184
Figure A20068005123701372
3′-(苄氧基)-N-(4-氟-2-(2-氧代噁唑烷-3-基)苄基)-4′-氧代-2，3，4′，5，6，6′，7′，9′-八氢螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.23(1H，brs)，7.50-7.58(2H，m)，7.31-7.41(4H，m)，6.95-7.06(2H，m)，5.34(2H，s)，4.55(4H，m)，4.05(2H，t，J＝7.8Hz)，3.9-3.6(10H，brm)，2.4-2.3(2H，brs)，2.1-1.6(2H，brm)；LCMS(+ESI，M+H+)m/z 579.
中间体185
Figure A20068005123701381
3′-(苄氧基)-N-(4-氟-2-(1，1-二氧代-5-甲基-1，2，5-噻唑烷-2-基)苄基)-4′-氧代-2，3，4′，5，6，6′，7′，9′-八氢螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(1H，t，J＝6.4Hz)，7.56(1H，dd，J＝8.7，6.2Hz)，7.45(2H，dd，J＝7.5，1.9Hz)，7.21-7.35(3H，m)，7.11(1H，dd，J＝9.3，2.5Hz)，7.01(1H，td，J＝8.2，2.5Hz)，5.25(2H，s)，4.65(2H，d，J＝6.6Hz)，3.9-3.6(12H，brm)，3.43(2H，t，J＝6.4Hz)，2.77(3H，s)，2.4-2.15(2H，brs)，1.95-1.5(2H，brm)；LCMS(+ESI，M+H+)m/z 628.
中间体186
Figure A20068005123701382
3-(2-氯乙氧基)-2，2-二甲基丙腈：在-30℃、N2下，在20分钟内向LDA(0.14mol)在100mL THF中的溶液中逐滴加入异丁腈(9.7g，0.14mol)/40mL THF。20分钟后，逐滴加入1-氯-2-(氯甲氧基)乙烷(18.1g，0.14mol)在50mL THF中的溶液，让温度逐渐升到室温，将反应混合物搅拌5小时。其用200mL水和Et2O处理，将各层分开。水层进一步用Et2O萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥、过滤并浓缩，留下23g黄色油状粗产物。其通过硅胶层析法纯化，采用9∶1己烷/CH2Cl2-4∶1己烷/CH2Cl2作为洗脱液。这样得到7.4g(32％)油状标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.33(s，6H)，3.43(s，2H)，3.61(t，J＝5.7Hz，2H)，3.77(t，J＝5.9Hz，2H).LC/MS(M+H)：162.
中间体187
3-(2-氯乙氧基)-N-羟基-2，2-二甲基丙脒：将3-(2-氯乙氧基)-2，2-二甲基丙腈(6.1g，37.7mmol)与50％羟胺水溶液(3.1g，37.7mmol)一起放入60mL EtOH中并在75-80℃搅拌加热18小时。浓缩溶液，然后与EtOH共沸得到(9.4g，～80％纯度)胶体状标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.17(s，6H)，3.40(s，2H)，3.58-3.73(m，4H)，5.16(s，2H).LC/MS(M+H)：195.
中间体188
Figure A20068005123701392
2-(3-(2-氯乙氧基)-2，2-二甲基丙亚胺酰氨氧基)丁-2-烯二酸二乙酯。用乙炔二甲酸二乙酯(6.4g，37.7mmol)对3-(2-氯乙氧基)-N-羟基-2，2-二甲基丙脒(7.4g，37.7mmol)在70mL EtOH和10mL H2O中的溶液进行处理。将其室温搅拌1小时并浓缩。将残余物溶解于EtOAc中并用水、然后盐水洗涤。EtOAc溶液用Na2SO4干燥、过滤并浓缩，留下14g浅黄色油。其通过在硅胶上层析采用3∶1己烷s/EtOAc进行纯化，得到5g(36％产率)透明油状标题化合物。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：1.15(s，6H)，1.16-1.39(m，6H)，3.41(s，2H)，3.56-3.77(m，4H)，4.05-4.20(m，2H)，4.21-4.37(m，2H)，5.30-5.45(m，1H)，5.62(s，.5H)，5.64-5.75(m，1H)，5.77(s，.5H).LC/MS(M+H)：365.
中间体189
Figure A20068005123701393
2-(1-(2-氯乙氧基)-2-甲基丙-2-基)-5-羟基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-甲酸乙酯。将中间体188溶解于150mL 1，2，4-三甲基苯中并在155-160℃、N2下搅拌2.5小时。减压蒸发溶剂，将残余物溶解于EtOAc中并用稀NaHCO3萃取2次。含水萃取物用HCl酸化并用CH2Cl2萃取。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到白色固体状标题化合物(1.9g，43％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.31(s，6H)，1.41(t，J＝7.1Hz，3H)，3.54(s，2H)，3.63-3.72(m，2H)，3.75-3.83(m，2H)，4.42(q，J＝7.3Hz，2H).LC/MS(M+H)：319.
中间体190
Figure A20068005123701401
3-羟基-10，10-二甲基-4-氧代-6，7，9，10-四氢-4H-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因-2-甲酸乙酯。N2下将中间体189(1.75g，5.49mmol)溶解于30mL DMF中并用K2CO3(2.27g，16.5mmol)处理。将其搅拌加热到70-80℃，保持16小时。减压蒸发DMF并将残余物溶解于水中并用Et2O洗涤。含水层用稀HCl酸化并用CH2Cl2萃取。将有机萃取物干燥(MgSO4)、过滤并浓缩，得到固体。在1∶1 Et2O/己烷中研磨，得到白色固体状标题化合物(1.2g，77％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.35-1.45(m，9H)，3.58(s，2H)，3.60-4.10(m，1H)，4.41(q，J＝6.95Hz，2H)，4.30-4.82(m，2H)，10.42(s，1H).LC/MS(M+H)：283.
中间体191
Figure A20068005123701411
3-(苄氧基)-10，10-二甲基-4-氧代-6，7，9，10-四氢-4H-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因-2-甲酸乙酯。N2下将中间体190(790mg，2.8mmol)和苄基溴(580mg，3.4mmol)一起放入10mL DMF中并用K2CO3(512mg，4mmol)处理。在60-70℃加热2.5小时后，减压除去DMF。将残余物溶解于CH2Cl2中并用H2O洗涤。CH2Cl2溶液用MgSO4干燥、过滤并浓缩，得到固体状标题化合物(940mg，90％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.27(t，J＝7.3Hz，3H)，1.54(s，6H)，3.59(s，2H)，3.65-3.95(m，2H)，4.30(q，J＝7.3Hz，2H)，4.40-4.80(m，2H)，5.19(s，2H)，7.29-7.34(m，3H)，7.39-7.49(m，2H).LC/MS(M+H)：373.
中间体192
Figure A20068005123701412
3-(苄氧基)-10，10-二甲基-4-氧代-6，7，9，10-四氢-4H-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因-2-甲酸。将中间体191(920mg，2.5mmol)溶解于5mL THF中并向其中搅拌加入LiOH(120mg，5mmol)和5mL水。30分钟后，蒸发THF，含水层用稀HCl酸化。其用CH2Cl2萃取、干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。在Et2O中研磨，得到固体状标题化合物(790mg，91％)。.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.40(s，6H)，3.60(s，2H)，3.65-3.95(m，2H)，4.10-4.90(m，2H)，5.41(s，2H)，7.25-7.42(m，3H)，7.45-7.58(m，2H).LC/MS(M+H)：345.
中间体193
Figure A20068005123701421
3′-羟基-4′-氧代-4′，6′，7′，9′-四氢螺[环丁烷-1，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酸乙酯。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.42(t，J＝7.0Hz，3H)，1.78-2.27(m，4H)，2.57-2.75(m，2H)，3.59-3.79(m，2H)，3.82(s，2H)，4.27-4.36(m，2H)，4.43(q，J＝7.0Hz，2H)，10.50(s，1H).LC/MS(M+H)m/z 295.
中间体194
Figure A20068005123701422
3′-羟基-4′-氧代-4′，6′，7′，9′-四氢螺[环戊烷-1，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酸乙酯。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.41(t，J＝7.0Hz，3H)，1.59-1.83(m，8H)，2.12-2.29(m，2H)，3.55(s，2H)，3.61-3.69(m，2H)，3.72-3.80(m，2H)，4.41(q，J＝7.0Hz，2H)，10.67(s，1H).LC/MS(M+H)m/z 309.
实施例1
Figure A20068005123701423
N-((4-氟苯基)甲基)-3-羟基-10，10-二甲基-4-氧代-6，7，9，10-四氢-4H-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因-2-甲酰胺。在密封烧瓶中将中间体190(30mg，.1mmol)与p-氟苄胺(37mg，0.3mmol)和三乙胺(101mg，1mmol)在1mL DMF中搅拌混合，在100-110℃油浴中加热3小时。减压除去DMF，所得残余物通过反相(C18)柱层析法纯化，用25％CH3CN/H2O+0.1％TFA洗脱。将含产物的馏分浓缩并用CH2Cl2萃取。蒸发溶剂并在己烷中研磨，得到白色固体标题化合物(产率＝25％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.35(s，6H)，3.56(s，2H)，3.60-3.91(m，2H)，4.40-4.85(m，2H)，4.56(d，J＝6.2Hz，2H)，6.90-7.14(m，2H)，7.13-7.41(m，2H)，7.70-7.83(m，1H)，11.86(s，1H).HRMS(M+H)：对C18H21FN3O4的计算值：362.1516；实测值：362.1509。
按照实施例1的类似方法制备以下实施例。
实施例2
N-((4-氟-2-(1H-1，2，4-***-1-基)苯基)甲基)-3-羟基-10，10-二甲基-4-氧代-6，7，9，10-四氢-4H-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因-2-甲酰胺。产率：48％，白色晶体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.42(s，6H)，3.57(s，2H)，3.62-3.94(m，2H)，4.10-4.70(m，2H)，4.42(d，J＝7.0Hz，2H)，7.02-7.23(m，2H)，7.69(dd，J＝8.6，6.0Hz，1H)，8.10(s，1H)，8.46(s，1H)，8.80-8.87(m，1H)，11.90(s，1H).HRMS(M+H)：对C20H22FN6O4的计算值：429.1687；实测值：429.1668。
实施例3
N-((4-氟-2-(甲磺酰基)苯基)甲基)-3-羟基-10，10-二甲基-4-氧代-6，7，9，10-四氢-4H-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因-2-甲酰胺。产率：23％，白色固体状。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.40(s，6H)，3.17(s，3H)，3.57(s，2H)，3.60-4.00(m，2H)，4.00-4.50(m，2H)，4.82(d，J＝7.0Hz，2H)，7.30-7.40(m，1H)，7.64-7.82(m，2H)，8.49-8.72(m，1H)，11.72(s，1H).HRMS(M+H)：对C19H23FN3O6S的计算值：440.1292；实测值：440.1297。
实施例4
Figure A20068005123701441
N-((4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基)甲基)-3-羟基-10，10-二甲基-4-氧代-6，7，9，10-四氢-4H-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因-2-甲酰胺。产率：60％，白色固体状。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.42(s，6H)，2.47(s，3H)，3.57(s，2H)，3.60-3.90(m，2H)，4.26(d，J＝7.0Hz，2H)，4.30-4.80(m，2H)，6.99(dd，J＝8.4，2.56Hz，1H)，7.13-7.32(m，1H)，7.67(dd，J＝8.6，6.0Hz，1H)，7.95(s，1H)，8.50-8.79(m，1H)，11.85(s，1H).HRMS(M+H)：对C21H24FN6O4的计算值：443.1843；实测值：443.1838。
实施例5
Figure A20068005123701442
N-((2-(3，5-二甲基-1H-1，2，4-***-1-基)-4-氟苯基)甲基)-3-羟基-10，10-二甲基-4-氧代-6，7，9，10-四氢-4H-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因-2-甲酰胺。产率：43％，玻璃状固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.45(s，6H)，2.39(s，6H)，3.56(s，2H)，3.60-3.85(m，2H)，4.30(d，J＝6.6Hz，2H)，4.35-4.80(m，2H)，6.96(dd，J＝8.4，2.6Hz，1H)，7.11-7.28(m，1H)，7.65(dd，J＝8.8，5.9Hz，1H)，8.12-8.45(m，1H)，11.96(s，1H).HRMS(M+H)：对C22H26FN6O4的计算值：457.2000；实测值：457.2017。
实施例6
Figure A20068005123701451
N-((4-氟-2-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基)甲基)-3-羟基-10，10-二甲基-4-氧代-6，7，9，10-四氢-4H-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因-2-甲酰胺。产率：62％，白色晶体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.40(s，6H)，2.48(s，3H)，3.56(s，2H)，3.60-3.90(m，2H)，4.46(d，J＝6.6Hz，2H)，4.50-4.85(m，2H)，6.91-7.28(m，2H)，7.68(dd，J＝8.6，6.0Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.50-8.70(m，1H)，12.03(s，1H).HRMS(M+H)：对C21H24FN6O4的计算值：443.1843；实测值：443.1840。
实施例7
Figure A20068005123701452
N-((4-氟苯基)甲基)-3′-羟基-4′-氧代-6′，7′-二氢-4′H-螺[环丁烷-1，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺。产率：70％，白色晶体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.74-2.69(m，6H)，3.55-3.88(m，2H)，3.78(s，2H)，4.25-4.38(m，2H)，4.57(d，J＝6.2Hz，2H)，6.91-7.11(m，2H)，7.18-7.40(m，2H)，7.72-7.96(m，1H)，11.99(s，1H).HRMS(M+H)：对C19H21FN3O4的计算值：374.1516；实测值：374.1504。
实施例8
N-((4-氟-2-(甲磺酰基)苯基)甲基)-3′-羟基-4′-氧代-6′，7′-二氢-4′H-螺[环丁烷-1，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺。产率：50％，白色晶体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.74-2.73(m，6H)，3.15(s，3H)，3.59-3.71(m，2H)，3.77(s，2H)，4.22-4.38(m，2H)，4.80(d，J＝7.0Hz，2H)，7.24-7.48(m，1H)，7.59-7.87(m，2H)，8.50-8.72(m，1H)，11.80(s，1H)).HRMS(M+H)：对C20H23FN3O6S的计算值：452.1292；实测值：452.1278。
实施例9
Figure A20068005123701462
N-((4-氟-2-(1H-1，2，4-***-1-基)苯基)甲基)-3′-羟基-4′-氧代-6′，7′-二氢-4′H-螺[环丁烷-1，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺。产率：30％，白色晶体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.80-2.81(m，6H)，3.61-3.79(m，2H)，3.80(s，2H)，4.23-4.36(m，2H)，4.43(d，J＝6.6Hz，2H)，7.01-7.33(m，2H)，7.69(dd，J＝8.6，6.0Hz，1H)，8.12(s，1H)，8.43(s，1H)，8.76-9.07(m，1H)，11.99(s，1H)).HRMS(M+H)：对C21H22FN6O4的计算值：441.1687；实测值：441.1667。
实施例10
Figure A20068005123701471
N-((4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基)甲基)-3′-羟基-4′-氧代-6′，7′-二氢-4′H-螺[环丁烷-1，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺。产率：48％，灰白色晶体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.81-2.29(m，4H)，2.46(s，3H)，2.52-2.84(m，2H)，3.35-3.75(m，2H)，3.80(s，2H)，4.02-4.38(m，4H)，6.90-7.30(m，2H)，7.66(dd，J＝8.8，5.9Hz，1H)，7.93(s，1H)，8.60-8.75(m，1H)，11.95(s，1H)).HRMS(M+H)：对C22H24FN6O4的计算值：455.1843；实测值：455.1854。
实施例11
Figure A20068005123701472
N-((2-(3，5-二甲基-1H-1，2，4-***-1-基)-4-氟苯基)甲基)-3′-羟基-4′-氧代-6′，7′-二氢-4′H-螺[环丁烷-1，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺。产率：32％，白色晶体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.77-2.29(m，4H)，2.38(d，J＝4.4Hz，6H)，2.53-2.74(m，2H)，3.61-3.74(m，2H)，3.78(s，2H)，4.30(d，J＝6.6Hz，4H)，6.88-7.27(m，2H)，7.65(dd，J＝8.6，6.0Hz，1H)，8.43-8.65(m，1H)，12.08(s，1H))。HRMS(M+H)：对C23H26FN6O4的计算值：469.2000；实测值：469.2006。
实施例12
Figure A20068005123701481
N-((4-氟苯基)甲基)-3′-羟基-4′-氧代-6′，7′-二氢-4′H-螺[环戊烷-1，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺。产率：23％，灰白色晶体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.55-2.38(m，8H)，3.50(s，2H)，3.64-3.88(m，2H)，4.56-4.80(m，4H)，6.93-7.12(m，2H)，7.16-7.41(m，2H)，7.67-7.91(m，1H)，11.90(s，1H).HRMS(M+H)：对C20H23FN3O4的计算值：388.1673；实测值：388.1664。
实施例13
Figure A20068005123701482
N-((4-氟-2-(甲磺酰基)苯基)甲基)-3′-羟基-4′-氧代-6′，7′-二氢-4′H-螺[环戊烷-1，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺。产率：60％，白色晶体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.49-2.35(m，8H)，3.15(s，3H)，3.51(s，2H)，3.62-3.84(m，2H)，4.40-4.65(m，2H)，4.64-4.89(m，2H)，7.25-7.39(m，1H)，7.60-7.82(m，2H)，8.50-8.75(m，1H)，11.72(s，1H).HRMS(M+H)：对C21H25FN3O6S的计算值：466.1448；实测值：466.1429。
实施例14
Figure A20068005123701483
N-((4-氟-2-(1H-1，2，4-***-1-基)苯基)甲基)-3′-羟基-4′-氧代-6′，7′-二氢-4′H-螺[环戊烷-1，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺。产率：15％，灰白色晶体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.44-2.51(m，8H)，3.52(s，2H)，3.61-3.94(m，2H)，4.42(d，J＝7.0Hz，2H)，4.40-4.71(m，2H)，6.94-7.29(m，2H)，7.69(dd，J＝8.6，6.0Hz，1H)，8.12(s，1H)，8.43(s，1H)，8.81-8.99(m，1H)，11.93(s，1H).HRMS(M+H)：对C22H24FN6O4的计算值：455.1843，实测值455.1826。
实施例15
Figure A20068005123701491
N-((4-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)甲基)-3′-羟基-4′-氧代-6′，7′-二氢-4′H-螺[环戊烷-1，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺。产率：15％，灰白色晶体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.49-2.43(m，8H)，3.48(s，3H)，3.59-3.89(m，2H)，4.44(s，2H)，4.39-4.68(m，2H)，4.72(d，J＝7.0Hz，2H)，6.97-7.24(m，1H)，7.54-7.87(m，2H)，8.99-9.29(m，1H)，12.04(s，1H).HRMS(M+H)：对C22H25FN7O4的计算值：470.1952；实测值：470.1935。
实施例16
Figure A20068005123701492
N-((4-氟-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基)甲基)-3-羟基-10，10-二甲基-4-氧代-6，7，9，10-四氢-4H-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因-2-甲酰胺。N2下，将中间体192(86mg，.25mmol)和O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)(190mg，.5mmol)在2mL DMF中混合并搅拌10分钟。加入在2mL DMF中的1-(2-(氨甲基)-5-氟苯基)吡咯烷-2-酮-HCl(73mg，.3mmol)和4-二(甲氨基)吡啶(125mg，1mmol)，将所得混合物搅拌1小时，然后浓缩。将残余物溶解于CH2Cl2中并用稀HCl洗涤。各层分离后，将CH2Cl2层干燥(MgSO4)、过滤并浓缩，得到黄色胶体。通过柱层析法(硅胶)纯化，采用1∶2 CH2Cl2/EtOAc洗脱，得到95mg苄基保护的中间体酰胺。
N2下，将该物质溶解于20mL EtOH和EtOAc的1∶1溶液中并加入100mg 10％Pd/C。用H2(1atm)代替N2气氛，将所得混合物搅拌4小时。将混合物过滤并浓缩。将所得残余物溶解于CH3CN中并用H2O稀释以开始结晶。收集晶体(45mg，57％产率)并真空干燥。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.37(s，6H)，2.10-2.36(m，2H)，2.58(t，J＝8.1Hz，2H)，3.54(s，2H)，3.70-3.95(m，4H)，4.42(d，J＝6.2Hz，2H)，4.45-4.85(m，2\H)，6.74-7.09(m，2H)，7.47(dd，J＝8.4，6.2Hz，1H)，8.50(t，J＝6.2Hz，1H)，12.08(s，1H)。HRMS(M+H)：对C22H26FN4O5的计算值：445.1887；实测值：445.1884。
按照实施例16的类似方法制备以下实施例。
实施例17
Figure A20068005123701501
(5-氟-2-((((3-羟基-10，10-二甲基-4-氧代-6，7，9，10-四氢-4H-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因-2-基)羰基)氨基)甲基)苯基)膦酸二甲酯。产率：32％，灰白色晶体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.39(s，6H)，3.54(s，2H)，3.66-3.95(m，2H)，3.75(s，3H)，3.80(s，3H)，4.20-4.90(m，2H)，4.73(d，J＝7.0Hz，2H)，7.13-7.29(m，1H)，7.32-7.68(m，2H)，8.76-8.96(m，1H)，12.01(s，1H).HRMS(M+H)：对C20H26FN3O7P的计算值：470.1492；实测值：470.1505。
实施例18
Figure A20068005123701511
N-(2-(4，5-二甲基-1H-1，2，3-***-1-基)-4-氟苄基)-3-羟基-10，10-二甲基-4-氧代-6，7，9，10-四氢-4H-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因-2-甲酰胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：11.87(1H，s)，8.50(1H，t，J＝6.6Hz)，7.73(1H，dd，J＝8.7，5.9Hz)，7.28(1H，td，J＝8.3，2.7Hz)，7.01(1H，dd，J＝8.3，2.5Hz)，4.63(2H，br s)，4.27(2H，d，J＝6.6Hz)，3.81(2H，br s)，3.62(2H，s)，2.40(3H，s)，2.23(3H，s)，1.49(6H，s).LCMS(+ESI，M+H+)m/z 457.
实施例19
Figure A20068005123701512
N-(4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，3-***-1-基)苄基)-3-羟基-10，10-二甲基-4-氧代-6，7，9，10-四氢-4H-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因-2-甲酰胺。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ：11.84(1H，s)，8.50(1H，br s)，7.75(1H，dd，J＝8.6，5.8Hz)，7.69(1H，s)，7.29-7.33(1H，m)，7.04(1H，dd，J＝8.3，2.5Hz)，4.27(2H，d，J＝6.8Hz)，3.76(2H，m)，3.63(2H，s)，2.33(3H，s)，1.62(2H，s)，1.50(6H，s).
实施例20
Figure A20068005123701521
N-((4-氟-2-(5-苯基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基)甲基)-3-羟基-10，10-二甲基-4-氧代-6，7，9，10-四氢-4H-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因-2-甲酰胺。(产率＝76％，白色晶体)，1H NMR(300MHz，氯仿-D)ppm1.40(s，6H)3.55(s，2H)3.61-3.96(m，2H)4.01-5.10(m，2H)4.43(d，J＝6.59Hz，2H)6.76(dd，J＝8.42，2.56Hz，1H)7.10-7.49(m，6H)7.69(dd，J＝8.78，5.86Hz，1H)8.09(s，1H)8.48(t，J＝6.59Hz，1H)11.81(s，1H)；HRMS(M+H)：对C26H25F1N6O4的计算值：505.2000；实测值：505.2004。
实施例21
Figure A20068005123701522
N-((4-氟-2-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基)甲基)-3′-羟基-4′-氧代-6′，7′-二氢-4′H-螺[环戊烷-1，10嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺。1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.50-2.38(m，8H)2.50(s，3H)3.50(s，2H)3.68-3.83(m，2H)4.45(d，J＝7.14Hz，2H)4.49-4.68(m，2H)6.97-7.22(m，2H)7.69(dd，J＝8.60，6.04Hz，1H)8.29(s，1H)8.45-8.71(m，1H)12.12(s，1H)；HRMS(M+H)：对C23H25FN6O4的计算值：469.2000；实测值：469.2018。
实施例22
Figure A20068005123701531
N-((2-(5-乙基-1H-1，2，4-***-1-基)-4-氟苯基)甲基)-3′-羟基-4′-氧代-6′，7′-二氢-4′H-螺[环戊烷-1，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺。1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.29(t，J＝7.68Hz，3H)1.46-2.41(m，8H)2.74(q，J＝7.56Hz，2H)3.52(s，2H)3.60-3.85(m，2H)4.24(d，J＝6.95Hz，2H)4.45-4.70(m，2H)6.99(dd，J＝8.42，2.56Hz，1H)7.13-7.29(m，1H)7.66(dd，J＝8.60，6.04Hz，1H)7.95(s，1H)8.48-8.62(m，1H)11.89(s，1H)；HRMS(M+H)：对C24H27FN6O4的计算值：483.2156；实测值：483.2145。
实施例23
Figure A20068005123701532
N-((4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基)甲基)-3′-羟基-4′-氧代-6′，7′-二氢-4′H-螺[环戊烷-1，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺。1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.50-2.39(m，8H)2.50(s，3H)3.52(s，2H)3.63-3.87(m，2H)4.26(d，J＝6.95Hz，2H)4.55-4.77(m，2H)6.99(dd，J＝8.42，2.56Hz，1H)7.12-7.30(m，1H)7.67(dd，J＝8.60，6.04Hz，1H)7.94(s，1H)8.45-8.66(m，1H)11.89(s，1H)；HRMS(M+H)：对C23H25FN6O4的计算值：469.2000；实测值：469.2018。
实施例24
Figure A20068005123701541
N-((2-(3，5-二甲基-1H-1，2，4-***-1-基)-4-氟苯基)甲基)-3′-羟基-4′-氧代-6′，7′-二氢-4′H螺[环戊烷-1，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺。1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.50-2.29(m，8H)2.35(s，3H)2.48(s，3H)3.50(s，2H)3.62-3.87(m，2H)4.30(d，J＝6.95Hz，2H)4.41-4.74(m，2H)6.96(dd，J＝8.42，2.56Hz，1H)7.11-7.31(m，1H)7.66(dd，J＝8.60，6.04Hz，1H)8.22-8.38(m，1H)12.04(s，1H)；HRMS(M+H)：对C24H27FN6O4的计算值：483.2156；实测值：483.2167。
实施例25
N-((4-氟-2-(3-(羟基甲基)-1H-1，2，4-***-1-基)苯基)甲基)-3′-羟基-4′-氧代-2，3，5，6，6′，7′-六氢-4′H-螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺。1H NMR(500MHz，氯仿-D)δppm 3.56-4.14(m，12H)4.39-4.62(m，4H)4.84(s，2H)7.06-7.36(m，2H)7.69(dd，J＝8.55，5.80Hz，1H)8.43(s，1H)8.49-8.70(m，1H)12.03(s，1H)；HRMS(M+H)：对C23H25FN6O6的计算值：501.1898；实测值：501.1898。
实施例26
N-((4-氟-2-(3-((甲氧基)甲基)-1H-1，2，4-***-1-基)苯基)甲基)-3′-羟基-4′-氧代-2，3，5，6，6′，7′-六氢-4′H-螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺。N2下，将N-((4-氟-2-(3-(羟基甲基)-1H-1，2，4-***-1-基)苯基)甲基)-3′-羟基-4′-氧代-2，3，5，6，6′，7′-六氢-4′H-螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺(190mg，0.32mmol)溶解于3mL CH2Cl2中并依次用100mg三乙胺和甲磺酰氯(46mg，0.4mmol)/0.5mL CH2Cl2处理。将其搅拌30分钟，然后用稀HCl洗涤。粗产物通过硅胶柱层析纯化，用EtOAc洗脱，得到170mg透明胶体。将其溶解于30mL MeOH中并在密封烧瓶中、在70℃加热18小时，然后浓缩。将残余物与5mL TFA一起搅拌30分钟并浓缩。残余物从95％-EtOH结晶，得到45mg白色晶体(产率＝34％)。1H NMR(500MHz，氯仿-D)δppm 3.50(s，3H)3.55-4.13(m，14H)4.50(d，J＝5.80Hz，2H)4.63(s，2H)7.06-7.28(m，2H)7.69(dd，J＝8.55，5.80Hz，1H)8.36(t，J＝6.87Hz，1H)8.40(s，1H)12.10(s，1H)；HRMS(M+H)：对C24H27FN6O6的计算值：515.2054；实测值：515.2032。
实施例27
Figure A20068005123701552
N-(4-氟-2-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-***-1-基)苄基)-3′-羟基-4′-氧代-2，3，4′，5，6，6′，7′，9′-八氢螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺：向3′-(苄氧基)-N-(4-氟-2-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-***-1-基)苄基)-4′-氧代-2，3，4′，5，6，6′，7′，9′-八氢螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺(0.093g，0.174mmol)在乙酸乙酯(5mL)中的溶液中加入钯/活性炭(10％)(0.050g)，让所得混合物在1个大气压氢气下反应6小时。通过过滤除去催化剂，减压蒸发滤液，得到白色固体。从热乙醇中重结晶，得到白色固体状标题化合物(0.053g，68％产率)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.28(1H，s)，8.95(1H，brt)，7.66(1H，dd，J＝8.6，6.1Hz)，7.63(1H，s)，7.22(2H，dd，J＝9.2，2.8Hz)，7.12(2H，td，J＝8.2，2.8Hz)，4.53(2H，brs)，3.7-3.90(10H，m)，3.43(3H，s)，2.2-2.5(2H，brm)，1.5-2.0(2H，brm)；LCMS(+ESI，M+H+)m/z 501.
实施例28
Figure A20068005123701561
N-(2-(3，4-二甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-***-1-基)-4-氟苄基)-3′-羟基-4′-氧代-2，3，4′，5，6，6′，7′，9′-八氢螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.36(1H，brs)，9.01(1H，brs)，7.64(1H，dd，J＝8.6，6.1Hz)，7.17(1H，dd，J＝9.3，2.8Hz)，7.09(1H，td，J＝8.1，2.8Hz)，4.53(2H，brs)，4.0-3.5(10H，brm)，3.33(3H，s)，2.5-2.3(2H，m)，2.36(3H，s)，2.07-1.5(2H，brm)；LCMS(+ESI，M+H+)m/z 515.
实施例29
Figure A20068005123701571
N-(4-氟-2-(2-氧代噁唑烷-3-基)苄基)-3′-羟基-4′-氧代-2，3，4，5，6，6′-7′，9′-八氢螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.18(1H，brs)，8.63(1H，brt，J＝6.3Hz)，7.60(1H，dd，J＝8.6，6.3Hz)，7.08(1H，td，J＝8.2，2.5Hz)，6.98(1H，dd，J＝9.2，2.5Hz)，4.53-4.63(4H，m)，4.05-4.15(2H，t，J＝7.3Hz)，3.9-3.6(10H，m)，2.4-2.3(2H，brs)，2.1-1.6(2H，brm)；LCMS(+ESI，M+H+)m/z 489.
实施例30
Figure A20068005123701572
N-(4-氟-2-(1，1-二氧代-5-甲基-1，2，5-噻唑烷-2-基)苄基)-3′-羟基-4′-氧代-2，3，4′，5，6，6′，7′，9′-八氢螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.18(1H，s)，8.32(1H，t，J＝6.7Hz)，7.67(1H，dd，J＝8.6，6.3Hz)，7.08-7.17(2H，m)，4.70(2H，d，J＝6.6Hz)，3.90-3.60(12H，m)，3.53(2H，t，J＝6.4Hz)，2.85(3H，s)，2.5-2.1(2H，brs)，2.00-1.60(2H，brs)；LCMS(+ESI，M+H+)m/z 538.
实施例31
Figure A20068005123701581
N-((4-氟苯基)甲基)-3-羟基-4-氧代-6，7，9，10-四氢-4H-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因-2-甲酰胺。白色晶体(70％产率)：mp 197-199℃(乙酸乙酯)。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：3.13(2H，m，CH2)，3.85-3.89(4H，m，2x CH2)，4.52(2H，m，CH2)，4.59(2H，d，J＝6.4Hz，NCH2)，7.08(2H，m，芳族化合物)，7.34(2H，m，芳族化合物)，7.90(1H，宽峰t，NH)，12.08(1H，s，OH).对C16H16FN3O4的分析计算值：C 57.65，H 4.83，N 12.60；实测值：C 57.38，H 4，58，N 12.47。
实施例32
Figure A20068005123701582
N-((4-氟苯基)甲基)-3′-羟基-4′-氧代-2，3，5，6，6′，7′-六氢-4′H-螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺。25℃、一个大气压氢下将中间体171(0.240g，0.486mmol)在乙酸乙酯(125ml)和乙醇(25ml)的混合物中的溶液在10％钯/活性炭(0.24g)上氢化2小时。过滤除去催化剂，将滤液减压蒸发，得到白色固体。从乙酸乙酯中重结晶得到0.143g(73％产率)白色晶体状标题化合物。1HNMR400MHz(DMSO-d6)δ(ppm)：1.5-2.0(2H，宽峰m，CH2)，2.2-2.5(2H，宽峰m，CH2)，3.4-4.0(10H，宽峰m，5x CH2)，4.50(2H，d，J＝6.5Hz，NCH2)，7.18(2H，m，芳族化合物)，7.37(2H，m，芳族化合物)，9.07(1H，宽峰t，NH)，12.29(1H，s，OH).HRMS(ESI+)：对C20H23FN3O5[M+H+]的计算值：404.1622；实测值：404.1624。
实施例33
Figure A20068005123701591
N-((4-氟-2-((甲氨基)羰基)苯基)甲基)-3′-羟基-4′-氧代-2，3，5，6，6′，7′-六氢-4′H-螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺。白色晶体(93％产率)。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：1.7-2.0(2H，宽峰m，CH2)，2.2-2.6(2H，宽峰m，CH2)，3.02(3H，d，J＝4.8Hz，NCH3)，3.4-4.0(10H，宽峰m，5x CH2)，4.58(2H，d，J＝6.9Hz，NCH2)，6.14(1H，宽峰q，NH)，7.14-7.21(2H，m，芳族化合物)，7.54(1H，m，芳族化合物)，9.11(1H，宽峰t，NH)，12.17(1H，s，OH).HRMS(ESI+)：对C22H26FN4O6[M+H+]的计算值：461.1836；实测值：461.1849。
实施例34
Figure A20068005123701592
N-((4-氟-2-(1H-1，2，4-***-1-基)苯基)甲基)-3′-羟基-4′-氧代-2，3，5，6，6′，7′-六氢-4′H-螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺。白色晶体(90％产率)。1HNMR 400MHz(DMSO-d6)δ(ppm)：1.5-1.9(2H，宽峰m，CH2)，2.1-2.5(2H，宽峰m，CH2)，3.5-3.9(10H，宽峰m，5x CH2)，4.46(2H，d，J＝6.4Hz，NCH2)，7.42(1H，m，芳族化合物)，7.57-7.62(2H，m，芳族化合物)，8.33(1H，s，CH)，9.02(1H，宽峰t，NH)，9.08(1H，s，CH)，12.02(1H，s，OH).HRMS(ESI+)：对C22H24FN6O5[M+H+]的计算值：471.1792；实测值：471.1802。
实施例35
N-((4-氟-2-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基)甲基)-3′-羟基-4′-氧代-2，3，5，6，6′，7′-六氢-4′H-螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺。白色晶体(79％产率)。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：1.6-2.0(2H，宽峰m，CH2)，2.1-2.5(2H，宽峰m，CH2)，2.55(3H，s，CH3)，3.5-4.0(10H，宽峰m，5x CH2)，4.52(2H，d，J＝6.6Hz，NCH2)，7.12(1H，dd，J＝2.6Hz和J＝8.6Hz，芳族化合物)，7.20(1H，m，芳族化合物)，7.71(1H，dd，J＝6.1Hz和J＝8.6Hz，芳族化合物)，8.34(1H，s，CH)，8.54(1H，宽峰t，NH)，12.22(1H，s，OH).HRMS(ESI+)：对C23H26FN6O5[M+H+]的计算值：485.1949；实测值：485.1927。
实施例36
Figure A20068005123701602
N-((4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基)甲基)-3′-羟基-4′-氧代-2，3，5，6，6′，7′-六氢-4′H-螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺。白色晶体(78％产率)。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：1.6-2.1(2H，宽峰m，CH2)，2.1-2.5(2H，宽峰m，CH2)，2.52(3H，s，CH3)，3.5-4.0(10H，宽峰m，5x CH2)，4.32(2H，d，J＝6.6Hz，NCH2)，7.05(1H，dd，J＝2.7Hz和J＝8.5Hz，芳族化合物)，7.27(1H，m，芳族化合物)，7.71(1H，dd，J＝5.8Hz和J＝8.5Hz，芳族化合物)，8.00(1H，s，CH)，8.58(1H，宽峰t，NH)，12.03(1H，s，OH).HRMS(ESI+)：对C23H26FN6O5[M+H+]的计算值：485.1949；实测值：485.1930。
实施例37
Figure A20068005123701611
N-((4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，3-***-1-基)苯基)甲基)-3′-羟基-4′-氧代-2，3，5，6，6′，7′-六氢-4′H-螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺。白色晶体(76％产率)。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：1.6-2.1(2H，宽峰m，CH2)，2.2-2.6(2H，宽峰m，CH2)，2.35(3H，s，CH3)，3.4-4.0(10H，宽峰m，5x CH2)，4.25(2H，d，J＝6.1Hz，NCH2)，7.03(1H，dd，J＝2.6Hz和J＝8.5Hz，芳族化合物)，7.31(1H，m，芳族化合物)，7.68(1H，s，CH)，7.76(1H，dd，J＝5.8Hz和J＝8.5Hz，芳族化合物)，8.59(1H，宽峰t，NH)，11.95(1H，s，OH).HRMS(ESI+)：对C23H26FN6O5[M+H+]的计算值：485.1949；实测值：485.1961。
实施例38
Figure A20068005123701612
N-((4-氟-2-(3-甲基-2-氧代-1-咪唑烷基)苯基)甲基)-3′-羟基-4′-氧代-2，3，5，6，6′，7′-六氢-4′H-螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺。白色晶体(89％产率)。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：1.6-2.1(2H，宽峰m，CH2)，2.2-2.6(2H，宽峰m，CH2)，2.91(3H，s，CH3)，3.57(2H，t，J＝7.9Hz，CH2)，3.6-4.0(10H，宽峰m，5x CH2)，3.83(2H，t，J＝7.9Hz，CH2)，4.51(2H，宽峰d，NCH2)，6.89(1H，dd，J＝2.8Hz和J＝9.9Hz，芳族化合物)，6.98(1H，m，芳族化合物)，7.59(1H，dd，J＝6.4Hz和J＝8.6Hz，芳族化合物)，9.03(1H，宽峰t，NH)，12.43(1H，s，OH).HRMS(ESI+)：对C24H29FN5O6[M+H+]的计算值：502.2102；实测值：502.2109。
实施例39
Figure A20068005123701621
N-((4-氟-2-(5-(氟甲基)-1H-1，2，4-***-1-基)苯基)甲基)-3′-羟基-4′-氧代-2，3，5，6，6′，7′-六氢-4′H-螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺。白色晶体(83％产率)。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：1.6-2.1(2H，宽峰m，CH2)，2.1-2.5(2H，宽峰m，CH2)，3.5-4.0(10H，宽峰m，5x CH2)，4.33(2H，d，J＝6.6Hz，NCH2)，5.47(2H，d，J＝47.5Hz，CH2F)，7.21(1H，dd，J＝2.5Hz和J＝8.4Hz，芳族化合物)，7.31(1H，m，芳族化合物)，7.73(1H，dd，J＝5.9Hz和J＝8.7Hz，芳族化合物)，8.16(1H，s，CH)，8.42(1H，宽峰t，NH)，11.98(1H，s，OH).MS(ESI+)m/e 503[M+H+].
实施例40
N-((4-氟-2-(1-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)苯基)甲基)-3′-羟基-4′-氧代-2，3，5，6，6′，7′-六氢-4′H-螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺。白色晶体(93％产率)。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：1.4-2.1(2H，宽峰m，CH2)，2.2-2.7(2H，宽峰m，CH2)，3.5-4.0(10H，宽峰m，5x CH2)，4.01(3H，s，CH3)，4.45(2H，d，J＝6.6Hz，NCH2)，7.17(1H，dd，J＝2.5Hz和J＝8.6Hz，芳族化合物)，7.26(1H，m，芳族化合物)，7.72(1H，dd，J＝5.8Hz和J＝8.6Hz，芳族化合物)，7.99(1H，s，CH)，9.37(1H，宽峰t，NH)，12.18(1H，s，OH).HRMS(ESI+)：对C23H26FN6O5[M+H+]的计算值：485.1949；实测值：485.1960。
实施例41
N-((2-(1，3-二甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-4-氟苯基)甲基)-3′-羟基-4′-氧代-2，3，5，6，6′7′-六氢-4′H-螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺。白色晶体(67％产率)。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)：1.5-2.1(2H，宽峰m，CH2)，2.1-2.6(2H，宽峰m，CH2)，2.46(3H，s，CH3)，3.5-4.0(10H，宽峰m，5x CH2)，3.90(3H，s，CH3)，4.49(2H，d，J＝6.6Hz，NCH2)，7.14(1H，dd，J＝2.5Hz和J＝8.6Hz，芳族化合物)，7.24(1H，m，芳族化合物)，7.69(1H，dd，J＝5.6Hz和J＝8.6Hz，芳族化合物)，8.93(1H，宽峰t，NH)，12.35(1H，s，OH).HRMS(ESI+)：对C24H28FN6O5[M+H+]的计算值：499.2105；实测值：499.2109。
实施例42
N-((4-氟-2-(3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)苯基)甲基)-3′-羟基-4′-氧代-2，3，5，6，6′，7′-六氢-4′H-螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺。白色晶体(69％产率)。1HNMR 400MHz(DMSO-d6)δ(ppm)：1.4-2.0(2H，宽峰m，CH2)，2.0-2.6(2H，宽峰m，CH2)，2.48(3H，s，CH3)，3.4-4.0(10H，宽峰m，5x CH2)，4.77(2H，d，J＝6.0Hz，NCH2)，7.26(1H，m，芳族化合物)，7.51(1H，dd，J＝5.8Hz和J＝8.6Hz，芳族化合物)，7.79(1H，dd，J＝2.5Hz和J＝10.6Hz，芳族化合物)，9.25(1H，宽峰t，NH)，12.21(1H，s，OH)，14.03(1H，s，NH).HRMS(ESI+)：对C23H26FN6O5[M+H+]的计算值：485.1949；实测值：485.1947。

Claims (21)

1.一种式I化合物或其药学上可接收的盐：
Figure A2006800512370002C1
其中：
R1为(Ar1)烷基、(Ar1)(CON(R8)(R9))烷基、(Ar1)(CO2R14)烷基、(Ar1)羟烷基或(Ar1)氧基烷基；
R2为氢、烷基、羟基或烷氧基；
R3为氢、卤素、羟基、氰基、烷基、环烷基、C5-7环烯基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、N(R8)(R9)、NHAr2、N(R6)SO2R7、N(R6)COR7、N(R6)CO2R7、OCOR7、OCO2R7、OCON(R8)(R9)、OCH2CO2R7、OCH2CON(R8)(R9)、COR6、CO2R6、CON(R8)(R9)、SOR7、S(＝N)R7、SO2R7、SO2N(R6)(R6)、PO(OR6)2、C2-4(R12)炔基、R13、Ar2或Ar3；
R4为氢、卤素、羟基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基或N(R6)(R6)；
R5为氢、卤素、羟基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基或N(R6)(R6)；
R6为氢、烷基或环烷基；
R7为烷基或环烷基；
R8为氢、烷基、羟烷基、烷氧基烷基或二烷氨基烷基；
R9为氢、烷基、羟烷基、烷氧基烷基或二烷氨基烷基；或
N(R8)(R9)一起为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、(R10)-哌啶基、N-(R11)-哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基或二氧代噻嗪基；
R10为氢、烷基、羟基或羟烷基；
R11为氢、烷基、环烷基、COR6或CO2R6；
R12为氢、羟基、N(R6)(R6)、SO2R7、OSO2R7或二氧代噻嗪基；
R13为氮杂环丁酮基、吡咯烷酮基、戊内酰胺基、己内酰胺基、马来酰亚胺基、噁唑烷酮基、咪唑啉酮基、***酮基、二氧代噻唑烷基或二氧代噻嗪基，被选自如下的0-2个取代基取代：烷基、羟烷基、卤代烷基、烷氧基烷基和氨烷基；
R14为氢或烷基；
或两个R14一起为CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2CH2CH2、OCH2CH2、CH2OCH2、OCH2CH2CH2、CH2OCH2CH2、OCH2CH2CH2CH2、CH2OCH2CH2CH2、CH2CH2OCH2CH2、OCH2CH2CH2CH2CH2、CH2OCH2CH2CH2CH2、CH2CH2OCH2CH2CH2、N(R6)CH2CH2、CH2N(R6)CH2、N(R6)CH2CH2CH2、CH2N(R6)CH2CH2、N(R6)CH2CH2CH2CH2、CH2N(R6)CH2CH2CH2、CH2CH2N(R6)CH2CH2、N(R6)CH2CH2CH2CH2CH2、CH2N(R6)CH2CH2CH2CH2或CH2CH2N(R6)CH2CH2CH2，条件是所述两个R14连接到共同的碳原子上；
Ar1为
Figure A2006800512370003C1
Figure A2006800512370003C2
Ar2为四唑基、***基、噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、羟基吡啶基、喹啉基、异喹啉基或吲哚基，被选自如下的0-2个取代基取代：卤素、氰基、苄基、烷基、烷氧基、N(R8)(R9)、CON(R8)(R9)、CO2R6、CONHSO2N(R6)(R6)、CONHSO2N(R6)(苯基)和CONHSO2N(R6)(卤代苯基)；
Ar3为被选自如下的0-2个取代基取代的苯基：卤素、氰基、羟基、烷基、烷氧基、烷氧基甲基、卤代烷基、卤代烷氧基、N(R8)(R9)、CON(R6)(R6)和CH2N(R8)(R9)，或为二氧戊环并苯基；和
X-Y-Z为C(R14)2C(R14)2OC(R14)2、C(R14)2C(R14)2OC(R14)2C(R14)2或C(R14)2C(R14)2OC(R14)2C(R14)2C(R14)2；
条件是当各R14为氢时，R3不为氢或卤素。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1为C1-6(Ar1)烷基、C1-6(Ar1)(CON(R8)(R9))烷基、C1-6(Ar1)(CO2R14)烷基、C1-6(Ar1)羟烷基或C1-6(Ar1)氧基烷基；
R2为氢、C1-6烷基或OR14；
R3为氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C5-7环烯基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、N(R8)(R9)、NHAr2、N(R6)SO2R7、N(R6)COR7、N(R6)CO2R7、OCOR7、OCO2R7、OCON(R8)(R9)、OCH2CO2R7、OCH2CON(R8)(R9)、COR6、CO2R6、CON(R8)(R9)、SOR7、S(＝N)R7、SO2R7、SO2N(R6)(R6)、PO(OR6)2、C2-4(R12)炔基、R13、Ar2或Ar3；
R4为氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基或N(R6)(R6)；
R5为氢、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基或N(R6)(R6)；
R6为氢、C1-6烷基或C3-7环烷基；
R7为C1-6烷基或C3-7环烷基；
R8为氢、C1-6烷基、C1-6羟烷基、C1-6(C1-6烷氧基)烷基或C1-6(C1-6二烷氨基)烷基；
R9为氢、C1-6烷基、C1-6羟烷基、C1-6(C1-6烷氧基)烷基或C1-6(C1-6二烷氨基)烷基；或
N(R8)(R9)一起为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、(R10)-哌啶基、N-(R11)-哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基或二氧代噻嗪基；
R10为氢、C1-6烷基或C1-6羟烷基；
R11为氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、COR6或CO2R6；
R12为氢、羟基、N(R6)(R6)、SO2R7、OSO2R7或二氧代噻嗪基；
R13为氮杂环丁酮基、吡咯烷酮基、戊内酰胺基、己内酰胺基、马来酰亚胺基、噁唑烷酮基或二氧代噻嗪基，被选自如下的0-1个取代基取代：羟甲基、乙酰氧甲基和氨甲基；
R14独立为氢或C1-6烷基；
或两个R14一起为CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2CH2CH2、OCH2CH2、CH2OCH2、OCH2CH2CH2、CH2OCH2CH2、OCH2CH2CH2CH2、CH2OCH2CH2CH2、CH2CH2OCH2CH2、OCH2CH2CH2CH2CH2、CH2OCH2CH2CH2CH2、CH2CH2OCH2CH2CH2、N(R6)CH2CH2、CH2N(R6)CH2、N(R6)CH2CH2CH2、CH2N(R6)CH2CH2、N(R6)CH2CH2CH2CH2、CH2N(R6)CH2CH2CH2、CH2CH2N(R6)CH2CH2、N(R6)CH2CH2CH2CH2CH2、CH2N(R6)CH2CH2CH2CH2或CH2CH2N(R6)CH2CH2CH2，条件是所述两个R14连接到共同的碳原子上；
Ar1为
Figure A2006800512370006C1
Figure A2006800512370006C2
Ar2为四唑基、***基、噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、羟基吡啶基、喹啉基、异喹啉基或吲哚基，被选自如下的0-2个取代基取代：卤素、氰基、苄基、烷基、烷氧基、N(R8)(R9)、CON(R8)(R9)、CO2R6、CONHSO2N(R6)(R6)、CONHSO2N(R6)(苯基)和CONHSO2N(R6)(卤代苯基)；
Ar3为被选自如下的0-2个取代基取代的苯基：卤素、氰基、羟基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、N(R8)(R9)、CON(R6)(R6)和CH2N(R8)(R9)，或为二氧戊环并苯基；和
X-Y-Z为C(R14)2C(R14)2OC(R14)2、C(R14)2C(R14)2OC(R14)2C(R14)2或C(R14)2C(R14)2OC(R14)2C(R14)2C(R14)2；
条件是当各R14为氢时，R3不为氢或卤素。
3.权利要求1的化合物，其中R1为(Ar1)烷基。
4.权利要求1的化合物，其中R1为
Figure A2006800512370006C3
5.权利要求1的化合物，其中R1为而R3不为氢或卤素。
6.权利要求5的化合物，其中R3为N(R8)(R9)、N(R6)COR7、OCON(R8)(R9)、CON(R8)(R9)、SOR7、SO2R7、SO2N(R6)(R6)、PO(OR6)2、R13或Ar2。
7.权利要求5的化合物，其中R3为R13。
8.权利要求5的化合物，其中R3为四唑基、***基、噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基或吡咯基，被选自卤素和烷基的0-2个取代基取代。
9.权利要求1的化合物，其中R2为氢。
10.权利要求1的化合物，其中X-Y-Z为C(R14)2CH2OCH2、C(R14)2CH2OCH2CH2或C(R14)2CH2OCH2CH2CH2而R14不为氢。
11.权利要求1的化合物，所述化合物具有以下的一种结构：
Figure A2006800512370007C2
而其中R14不为氢。
12.权利要求11的化合物，其中R14为甲基。
13.权利要求11的化合物，其中两个R14一起为CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2CH2CH2、CH2OCH2CH2、CH2OCH2CH2CH2、CH2CH2OCH2CH2、CH2OCH2CH2CH2CH2、CH2CH2OCH2CH2CH2、CH2CH2NHCH2CH2或CH2CH2N(CH3)CH2CH2。
14.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
1)N-((4-氟苯基)甲基)-3-羟基-10，10-二甲基-4-氧代-6，7，9，10-四氢-4H-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因-2-甲酰胺；
2)N-((4-氟-2-(1H-1，2，4-***-1-基)苯基)甲基)-3-羟基-10，10-二甲基-4-氧代-6，7，9，10-四氢-4H-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因-2-甲酰胺；
3)N-((4-氟-2-(甲磺酰基)苯基)甲基)-3-羟基-10，10-二甲基-4-氧代-6，7，9，10-四氢-4H-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因-2-甲酰胺；
4)N-((4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基)甲基)-3-羟基-10，10-二甲基-4-氧代-6，7，9，10-四氢-4H-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因-2-甲酰胺；
5)N-((2-(3，5-二甲基-1H-1，2，4-***-1-基)-4-氟苯基)甲基)-3-羟基-10，10-二甲基-4-氧代-6，7，9，10-四氢-4H-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因-2-甲酰胺；
6)N-((4-氟-2-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基)甲基)-3-羟基-10，10-二甲基-4-氧代-6，7，9，10-四氢-4H-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因-2-甲酰胺；
7)N-((4-氟苯基)甲基)-3′-羟基-4′-氧代-6′，7′-二氢-4′H-螺[环丁烷-1，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺；
8)N-((4-氟-2-(甲磺酰基)苯基)甲基)-3′-羟基-4′-氧代-6′，7′-二氢-4′H-螺[环丁烷-1，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺；
9)N-((4-氟-2-(1H-1，2，4-***-1-基)苯基)甲基)-3′-羟基-4′-氧代-6′，7′-二氢-4′H-螺[环丁烷-1，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺；
10)N-((4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基)甲基)-3′-羟基-4′-氧代-6′，7′-二氢-4′H-螺[环丁烷-1，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺；
11)N-((2-(3，5-二甲基-1H-1，2，4-***-1-基)-4-氟苯基)甲基)-3′-羟基-4′-氧代-6′，7′-二氢-4′H-螺[环丁烷-1，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺；
12)N-((4-氟苯基)甲基)-3′-羟基-4′-氧代-6′，7′-二氢-4′H-螺[环戊烷-1，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺；
13)N-((4-氟-2-(甲磺酰基)苯基)甲基)-3′-羟基-4′-氧代-6′，7′-二氢-4′H-螺[环戊烷-1，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺；
14)N-((4-氟-2-(1H-1，2，4-***-1-基)苯基)甲基)-3′-羟基-4′-氧代-6′，7′-二氢-4′H-螺[环戊烷-1，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺；
15)N-((4-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)甲基)-3′-羟基-4′-氧代-6′，7′-二氢-4′H-螺[环戊烷-1，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺；
16)N-((4-氟-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基)甲基)-3-羟基-10，10-二甲基-4-氧代-6，7，9，10-四氢-4H-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因-2-甲酰胺；
17)(5-氟-2-((((3-羟基-10，10-二甲基-4-氧代-6，7，9，10-四氢-4H-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因-2-基)羰基)氨基)甲基)苯基)-膦酸二甲酯；
18)N-(2-(4，5-二甲基-1H-1，2，3-***-1-基)-4-氟苄基)-3-羟基-10，10-二甲基-4-氧代-6，7，9，10-四氢-4H-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因-2-甲酰胺；
19)N-(4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，3-***-1-基)苄基)-3-羟基-10，10-二甲基-4-氧代-6，7，9，10-四氢-4H-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因-2-甲酰胺；
20)N-((4-氟-2-(5-苯基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基)甲基)-3-羟基-10，10-二甲基-4-氧代-6，7，9，10-四氢-4H-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因-2-甲酰胺；
21)N-((4-氟-2-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基)甲基)-3′-羟基-4′-氧代-6′，7′-二氢-4′H-螺[环戊烷-1，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺；
22)N-((2-(5-乙基-1H-1，2，4-***-1-基)-4-氟苯基)甲基)-3′-羟基-4′-氧代-6′，7′-二氢-4′H-螺[环戊烷-1，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺；
23)N-((4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基)甲基)-3′-羟基-4′-氧代-6′，7′-二氢-4′H-螺[环戊烷-1，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺；
24)N-((2-(3，5-二甲基-1H-1，2，4-***-1-基)-4-氟苯基)甲基)-3′-羟基-4′-氧代-6′，7′-二氢-4′H-螺[环戊烷-1，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺；
25)N-((4-氟-2-(3-(羟基甲基)-1H-1，2，4-***-1-基)苯基)甲基)-3′-羟基-4′-氧代-2，3，5，6，6′，7′-六氢-4′H-螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺；
26)N-((4-氟-2-(3-((甲氧基)甲基)-1H-1，2，4-***-1-基)苯基)甲基)-3′-羟基-4′-氧代-2，3，5，6，6′，7′-六氢-4′H-螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺；
27)N-(4-氟-2-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-***-1-基)苄基)-3′-羟基-4′-氧代-2，3，4′，5，6，6′，7′，9′-八氢螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺；
28)N-(2-(3，4-二甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-***-1-基)-4-氟苄基)-3′-羟基-4′-氧代-2，3，4′，5，6，6′，7′，9′-八氢螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺；
29)N-(4-氟-2-(2-氧代噁唑烷-3-基)苄基)-3′-羟基-4′-氧代-2，3，4′，5，6，6′，7′，9′-八氢螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺；
30)N-(4-氟-2-(1，1-二氧代-5-甲基-1，2，5-噻唑烷-2-基)苄基)-3′-羟基-4′-氧代-2，3，4′，5，6，6′，7′，9′-八氢螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺；
31)N-((4-氟苯基)甲基)-3-羟基-4-氧代-6，7，9，10-四氢-4H-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因-2-甲酰胺；
32)N-((4-氟苯基)甲基)-3′-羟基-4′-氧代-2，3，5，6，6′，7′-六氢-4′H-螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺；
33)N-((4-氟-2-((甲氨基)羰基)苯基)甲基)-3′-羟基-4′-氧代-2，3，5，6，6′，7′-六氢-4′H-螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺；
34)N-((4-氟-2-(1H-1，2，4-***-1-基)苯基)甲基)-3′-羟基-4′-氧代-2，3，5，6，6′，7′-六氢-4′H-螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺；
35)N-((4-氟-2-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基)甲基)-3′-羟基-4′-氧代-2，3，5，6，6′，7′-六氢-4′H-螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺；
36)N-((4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基)甲基)-3′-羟基-4′-氧代-2，3，5，6，6′，7′-六氢-4′H-螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺；
37)N-((4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，3-***-1-基)苯基)甲基)-3′-羟基-4′-氧代-2，3，5，6，6′，7′-六氢-4′H-螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺；
38)N-((4-氟-2-(3-甲基-2-氧代-1-咪唑烷基)苯基)甲基)-3′-羟基-4′-氧代-2，3，5，6，6′，7′-六氢-4′H-螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺；
39)N-((4-氟-2-(5-(氟甲基)-1H-1，2，4-***-1-基)苯基)甲基)-3′-羟基-4′-氧代-2，3，5，6，6′，7′-六氢-4′H-螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺；
40)N-((4-氟-2-(1-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)苯基)甲基)-3′-羟基-4′-氧代-2，3，5，6，6′，7′-六氢-4′H-螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺；
41)N-((2-(1，3-二甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-4-氟苯基)甲基)-3′-羟基-4′-氧代-2，3，5，6，6′，7′-六氢-4′H-螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺；和
42)N-((4-氟-2-(3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)苯基)甲基)-3′-羟基-4′-氧代-2，3，5，6，6′，7′-六氢-4′H-螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺。
15.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
1)N-((4-氟-2-(1H-1，2，4-***-1-基)苯基)甲基)-3-羟基-10，10-二甲基-4-氧代-6，7，9，10-四氢-4H-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因-2-甲酰胺；
2)N-((4-氟-2-(甲磺酰基)苯基)甲基)-3-羟基-10，10-二甲基-4-氧代-6，7，9，10-四氢-4H-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因-2-甲酰胺；
3)N-((4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基)甲基)-3-羟基-10，10-二甲基-4-氧代-6，7，9，10-四氢-4H-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因-2-甲酰胺；
4)N-((2-(3，5-二甲基-1H-1，2，4-***-1-基)-4-氟苯基)甲基)-3-羟基-10，10-二甲基-4-氧代-6，7，9，10-四氢-4H-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因-2-甲酰胺；
5)N-((4-氟-2-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基)甲基)-3-羟基-10，10-二甲基-4-氧代-6，7，9，10-四氢-4H-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因-2-甲酰胺；
6)N-((4-氟苯基)甲基)-3′-羟基-4′-氧代-6′，7′-二氢-4′H-螺[环丁烷-1，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺；
7)N-((4-氟-2-(甲磺酰基)苯基)甲基)-3′-羟基-4′-氧代-6′，7′-二氢-4′H-螺[环丁烷-1，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺；
8)N-((4-氟-2-(1H-1，2，4-***-1-基)苯基)甲基)-3′-羟基-4′-氧代-6′，7′-二氢-4′H-螺[环丁烷-1，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺；
9)N-((4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基)甲基)-3′-羟基-4′-氧代-6′，7′-二氢-4′H-螺[环丁烷-1，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺；
10)N-((2-(3，5-二甲基-1H-1，2，4-***-1-基)-4-氟苯基)甲基)-3′-羟基-4′-氧代-6′，7′-二氢-4′H-螺[环丁烷-1，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺；
11)N-((4-氟-2-(甲磺酰基)苯基)甲基)-3′-羟基-4′-氧代-6′，7′-二氢-4′H-螺[环戊烷-1，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺；
12)N-((4-氟-2-(1H-1，2，4-***-1-基)苯基)甲基)-3′-羟基-4′-氧代-6′，7′-二氢-4′H-螺[环戊烷-1，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺；
13)N-((4-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)甲基)-3′-羟基-4′-氧代-6′，7′-二氢-4′H-螺[环戊烷-1，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺；
14)N-((4-氟-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基)甲基)-3-羟基-10，10-二甲基-4-氧代-6，7，9，10-四氢-4H-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因-2-甲酰胺；
15)(5-氟-2-((((3-羟基-10，10-二甲基-4-氧代-6，7，9，10-四氢-4H-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因-2-基)羰基)氨基)甲基)苯基)膦酸二甲酯；
16)N-(2-(4，5-二甲基-1H-1，2，3-***-1-基)-4-氟苄基)-3-羟基-10，10-二甲基-4-氧代-6，7，9，10-四氢-4H-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因-2-甲酰胺；
17)N-(4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，3-***-1-基)苄基)-3-羟基-10，10-二甲基-4-氧代-6，7，9，10-四氢-4H-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因-2-甲酰胺；
18)N-((4-氟-2-(5-苯基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基)甲基)-3-羟基-10，10-二甲基-4-氧代-6，7，9，10-四氢-4H-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因-2-甲酰胺；
19)N-((4-氟-2-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基)甲基)-3′-羟基-4′-氧代-6′，7′-二氢-4′H-螺[环戊烷-1，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺；
20)N-((2-(5-乙基-1H-1，2，4-***-1-基)-4-氟苯基)甲基)-3′-羟基-4′-氧代-6′，7′-二氢-4′H-螺[环戊烷-1，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺；
21)N-((4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基)甲基)-3′-羟基-4′-氧代-6′，7′-二氢-4′H-螺[环戊烷-1，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺；
22)N-((2-(3，5-二甲基-1H-1，2，4-***-1-基)-4-氟苯基)甲基)-3′-羟基-4′-氧代-6′，7′-二氢-4′H-螺[环戊烷-1，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺；
23)N-((4-氟-2-(3-(羟基甲基)-1H-1，2，4-***-1-基)苯基)甲基)-3′-羟基-4′-氧代-2，3，5，6，6′，7′-六氢-4′H-螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺；
24)N-((4-氟-2-(3-((甲氧基)甲基)-1H-1，2，4-***-1-基)苯基)甲基)-3′-羟基-4′-氧代-2，3，5，6，6′，7′-六氢-4′H-螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺；
25)N-(4-氟-2-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-***-1-基)苄基)-3′-羟基-4′-氧代-2，3，4′，5，6，6′，7′，9′-八氢螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺；
26)N-(2-(3，4-二甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-***-1-基)-4-氟苄基)-3′-羟基-4′-氧代-2，3，4′，5，6，6′，7′，9′-八氢螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺；
27)N-(4-氟-2-(2-氧代噁唑烷-3-基)苄基)-3′-羟基-4′-氧代-2，3，4′，5，6，6′，7′，9′-八氢螺[吡喃4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺；
28)N-(4-氟-2-(1，1-二氧代-5-甲基-1，2，5-噻唑烷-2-基)苄基)-3′-羟基-4′-氧代-2，3，4′，5，6，6′，7′，9′-八氢螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺；
29)N-((4-氟-2-((甲氨基)羰基)苯基)甲基)-3′-羟基-4′-氧代-2，3，5，6，6′，7′-六氢-4′H-螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺；
30)N-((4-氟-2-(1H-1，2，4-***-1-基)苯基)甲基)-3′-羟基-4′-氧代-2，3，5，6，6′，7′-六氢-4′H-螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺；
31)N-((4-氟-2-(3-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基)甲基)-3′-羟基-4′-氧代-2，3，5，6，6′，7′-六氢-4′H-螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺；
32)N-((4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，4-***-1-基)苯基)甲基)-3′-羟基-4′-氧代-2，3，5，6，6′，7′-六氢-4′H-螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺；
33)N-((4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，3-***-1-基)苯基)甲基)-3′-羟基-4′-氧代-2，3，5，6，6′，7′-六氢-4′H-螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺；
34)N-((4-氟-2-(3-甲基-2-氧代-1-咪唑烷基)苯基)甲基)-3′-羟基-4′-氧代-2，3，5，6，6′，7′-六氢-4′H-螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺；
35)N-((4-氟-2-(5-(氟甲基)-1H-1，2，4-***-1-基)苯基)甲基)-3′-羟基-4′-氧代-2，3，5，6，6′，7′-六氢-4′H-螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺；
36)N-((4-氟-2-(1-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)苯基)甲基)-3′-羟基-4′-氧代-2，3，5，6，6′，7′-六氢-4′H-螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺；
37)N-((2-(1，3-二甲基-1H-1，2，4-***-5-基)-4-氟苯基)甲基)-3′-羟基-4′-氧代-2，3，5，6，6′，7′-六氢-4′H-螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺；和
38)N-((4-氟-2-(3-甲基-1H-1，2，4-***-5-基)苯基)甲基)-3′-羟基-4′-氧代-2，3，5，6，6′，7′-六氢-4′H-螺[吡喃-4，10′-嘧啶并[1，2-d][1，4]氧氮杂庚因]-2′-甲酰胺。
16.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
Figure A2006800512370016C1
Figure A2006800512370017C1
17.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
Figure A2006800512370017C2
18.一种用于治疗HIV感染的组合物，所述组合物包含治疗量的权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
19.权利要求18的组合物，所述组合物还包含治疗有效量的选自如下的至少一种用于治疗AIDS或HIV感染的其它药物：核苷HIV逆转录酶抑制剂、非核苷HIV逆转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、HIV融合抑制剂、HIV连接抑制剂、CCR5抑制剂、CXCR4抑制剂、HIV结合或成熟抑制剂和HIV整合酶抑制剂；和药学上可接受的载体。
20.一种治疗HIV感染的方法，所述方法包括给予有此需要的患者治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
21.权利要求20的方法，所述方法还包括给予治疗有效量的选自如下的至少一种用于治疗AIDS或HIV感染的其它药物：核苷HIV逆转录酶抑制剂、非核苷HIV逆转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、HIV融合抑制剂、HIV连接抑制剂、CCR5抑制剂、CXCR4抑制剂、HIV结合或成熟抑制剂和HIV整合酶抑制剂。
CN2006800512376A 2005-11-17 2006-11-15 Hiv整合酶抑制剂 Expired - Fee Related CN101360752B (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US73778105P 2005-11-17 2005-11-17
US60/737,781 2005-11-17
US11/590,637 US8039458B2 (en) 2005-11-17 2006-10-31 HIV integrase inhibitors
US11/590,637 2006-10-31
PCT/US2006/044320 WO2007061714A1 (en) 2005-11-17 2006-11-15 Hiv integrase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101360752A true CN101360752A (zh) 2009-02-04
CN101360752B CN101360752B (zh) 2012-09-05

Family

ID=38041727

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2006800512376A Expired - Fee Related CN101360752B (zh) 2005-11-17 2006-11-15 Hiv整合酶抑制剂

Country Status (20)

Country Link
US (1) US8039458B2 (zh)
EP (1) EP1948666B1 (zh)
JP (1) JP2009515981A (zh)
KR (1) KR20080069254A (zh)
CN (1) CN101360752B (zh)
AR (1) AR057896A1 (zh)
AT (1) ATE461202T1 (zh)
AU (1) AU2006316582B2 (zh)
CY (1) CY1110665T1 (zh)
DE (1) DE602006013025D1 (zh)
DK (1) DK1948666T3 (zh)
ES (1) ES2341132T3 (zh)
HR (1) HRP20100247T1 (zh)
NO (1) NO20081935L (zh)
PE (1) PE20071080A1 (zh)
PL (1) PL1948666T3 (zh)
PT (1) PT1948666E (zh)
SI (1) SI1948666T1 (zh)
TW (1) TW200738728A (zh)
WO (1) WO2007061714A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020221294A1 (zh) * 2019-04-30 2020-11-05 上海拓界生物医药科技有限公司 桥环-3,4-二氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,8-二酮化合物及其药物用途
CN114426540A (zh) * 2020-10-29 2022-05-03 上海拓界生物医药科技有限公司 吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,8-二酮类前药衍生物、其制备方法及其应用

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7763630B2 (en) * 2007-06-06 2010-07-27 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
CN101939295B (zh) * 2008-02-07 2013-04-24 拜尔农作物科学股份公司 杀虫的芳基吡咯啉
US8129398B2 (en) * 2008-03-19 2012-03-06 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
WO2010042392A2 (en) * 2008-10-06 2010-04-15 Merck & Co., Inc. Hiv integrase inhibitors
US8143244B2 (en) 2009-02-26 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl fused indolobenzazepine HCV NS5B inhibitors
CN102438984A (zh) 2009-05-19 2012-05-02 拜耳作物科学公司 杀虫用芳基吡咯啉
AU2010305805B2 (en) * 2009-10-13 2014-04-03 Elanco Animal Health Ireland Limited Macrocyclic integrase inhibitors
US8383639B2 (en) * 2009-10-15 2013-02-26 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
US8283366B2 (en) 2010-01-22 2012-10-09 Ambrilia Biopharma, Inc. Derivatives of pyridoxine for inhibiting HIV integrase
EP2686312B1 (en) 2011-03-14 2016-08-31 Boehringer Ingelheim International GmbH N-cyclopropyl-n-piperidinylbenzamides as gpr119 modulators
WO2012168315A1 (en) 2011-06-09 2012-12-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted piperidines as gpr119 modulators for the treatment of metabolic disorders
CN104185420B (zh) 2011-11-30 2017-06-09 埃默里大学 用于治疗或预防逆转录病毒和其它病毒感染的抗病毒jak抑制剂
EP2880027B1 (en) 2012-08-02 2016-09-28 Boehringer Ingelheim International GmbH N-cyclopropyl-n-piperidinyl-amides, pharmaceutical compositions containing them and uses thereof
US9714243B2 (en) 2012-12-17 2017-07-25 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-pyridinonetriazine derivatives as HIV integrase inhibitors
WO2014172188A2 (en) 2013-04-16 2014-10-23 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-pyridone derivative compounds and uses thereof as hiv integrase inhibitors
CA2909938A1 (en) * 2013-04-22 2014-10-30 Abbvie Inc. Thiazoles and uses thereof
SI2997033T1 (en) 2013-05-17 2018-04-30 Merck Sharp & Dohme Corp. FUZYCLE TRICYCLE HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS HIV INTEGRATED INHIBITORS
EP3008044B1 (en) 2013-06-13 2018-11-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic heterocyclic compounds as hiv integrase inhibitors
ES2768658T3 (es) 2013-09-27 2020-06-23 Merck Sharp & Dohme Derivados de quinolizina sustituidos útiles como inhibidores de integrasa del VIH
KR102542097B1 (ko) * 2015-01-16 2023-06-09 바이엘 크롭사이언스 악티엔게젤샤프트 4-시아노피페리딘 하이드로클로라이드의 제조 방법
WO2016187788A1 (en) 2015-05-25 2016-12-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic heterocyclic compounds useful for treating hiv infection
WO2017087257A1 (en) 2015-11-17 2017-05-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Amido-substituted pyridotriazine derivatives useful as hiv integrase inhibitors
US10544155B2 (en) 2015-12-15 2020-01-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirocyclic quinolizine derivatives useful as HIV integrase inhibitors
WO2017113288A1 (en) 2015-12-31 2017-07-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic heterocyclic compounds as hiv integrase inhibitors
EP3486235A4 (en) * 2016-07-15 2020-02-12 Oriental (Luzhou) Agrochemicals. Co., Ltd. SYNTHETIC METHOD FOR 1,2,4-TRIAZOLE-3-THION COMPOUND AND INTERMEDIATE PRODUCT THEREOF
RU2749043C2 (ru) 2016-12-02 2021-06-03 Мерк Шарп И Доум Корп. Трициклические гетероциклические соединения, полезные в качестве ингибиторов интегразы вич
JOP20190130A1 (ar) 2016-12-02 2019-06-02 Merck Sharp & Dohme مركبات حلقية غير متجانسة رباعية الحلقات مفيدة كمثبطات إنزيم مدمج لفيروس نقص المناعة البشرية (hiv)
WO2018140368A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted quinolizine derivatives useful as hiv integrase inhibitors
CN113372335B (zh) * 2021-07-05 2023-02-24 山东大学 一种含有1,2,4-***硫醚的苯丙氨酸衍生物及其制备方法与应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA05007010A (es) 2002-12-27 2005-08-18 Angeletti P Ist Richerche Bio Tetrahidro-4h-pirido[1,2-a]pirimidinas y compuestos relacionados utiles como inhibidores de la integrasa del virus de inmunodeficiencia humana.
AR046938A1 (es) 2003-12-12 2006-01-04 Merck & Co Inc Procedimiento para preparar hexahidropirimido[1,2-a]azepin-2-carboxilatos y compuetos similares
TW200526635A (en) 2003-12-22 2005-08-16 Shionogi & Co Hydroxypyrimidinone derivative having HIV integrase inhibitory activity
CN101146811B (zh) * 2005-03-31 2012-01-11 P.安杰莱蒂分子生物学研究所 Hiv整合酶抑制剂
AU2006244424B2 (en) 2005-05-10 2011-09-22 Merck Sharp & Dohme Corp. HIV integrase inhibitors

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020221294A1 (zh) * 2019-04-30 2020-11-05 上海拓界生物医药科技有限公司 桥环-3,4-二氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,8-二酮化合物及其药物用途
CN114426540A (zh) * 2020-10-29 2022-05-03 上海拓界生物医药科技有限公司 吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,8-二酮类前药衍生物、其制备方法及其应用
CN114426540B (zh) * 2020-10-29 2024-04-26 上海拓界生物医药科技有限公司 吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,8-二酮类前药衍生物、其制备方法及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20100247T1 (hr) 2010-06-30
EP1948666A1 (en) 2008-07-30
KR20080069254A (ko) 2008-07-25
DE602006013025D1 (de) 2010-04-29
NO20081935L (no) 2008-06-24
PE20071080A1 (es) 2007-11-19
ATE461202T1 (de) 2010-04-15
TW200738728A (en) 2007-10-16
ES2341132T3 (es) 2010-06-15
CY1110665T1 (el) 2015-06-10
AR057896A1 (es) 2007-12-26
PT1948666E (pt) 2010-05-17
US8039458B2 (en) 2011-10-18
PL1948666T3 (pl) 2010-08-31
SI1948666T1 (sl) 2010-06-30
AU2006316582B2 (en) 2012-01-19
AU2006316582A1 (en) 2007-05-31
CN101360752B (zh) 2012-09-05
EP1948666B1 (en) 2010-03-17
WO2007061714A1 (en) 2007-05-31
DK1948666T3 (da) 2010-05-25
JP2009515981A (ja) 2009-04-16
US20070111984A1 (en) 2007-05-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101360752B (zh) Hiv整合酶抑制剂
AU2005250356B2 (en) Bicyclic heterocycles as HIV integrase inhibitors
AU2017286890B2 (en) Oxadiazepinone derivatives and their use in the treatment of hepatitis B infections
US7157447B2 (en) Bicyclic heterocycles as HIV integrase inhibitors
CN109641895B (zh) 经[1，2，4]***并[1，5-a]吡啶基取代的吲哚化合物
CN103582637B (zh) 酪氨酸激酶抑制剂
KR102056665B1 (ko) 4,4,-이치환-1,4-디하이드로피리미딘 및 b형 간염의 치료를 위한 약제로서 이의 용도
CN1984917A (zh) Hiv整合酶抑制剂：环状嘧啶酮类化合物
CN107848964B (zh) Ebna1抑制剂和使用其的方法
AU2017226004A1 (en) Inhibitors of WDR5 protein-protein binding
CN102596962A (zh) Jak抑制剂
US20070129379A1 (en) Hiv integrase inhibitors
US7491819B1 (en) N-[4-Fluorophenyl)methyl]-4,6,7,9-tetrahydro-3-hydroxy-9,9-dimethyl-4-oxo-pyrimido[2,1-c][1,4]oxazine-2-carboxamide as an HIV integrase inhibitor
CN115279757A (zh) 用于治疗和预防hiv感染的抗病毒药剂的嘧啶系双环化合物
CN1989141B (zh) 作为hiv整合酶抑制剂的双环杂环
JP2018522924A (ja) ヒト免疫不全ウイルス複製の阻害剤としてのイミダゾピリジン大環状化合物
WO2024008941A1 (en) New spirocyclohexane derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their uses as anti-apoptotic inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20120905

Termination date: 20131115