JP2009515981A - Hivインテグラーゼインヒビター - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2005年11月17日に出願された米国仮出願番号60/737,781の優先権の利益を主張する。
ヒト免疫不全ウイルス(HIV)は、後天性免疫不全症候群(AIDS)、致命的な疾患(これは、免疫系の破壊、および生命を危うくする日和見性感染症を撃退する能力がないことを特徴とする)に関与する病原体として同定されている。最近の統計学(UNAIDS:世界的なHIV/AIDS流行病についての報告(Report on the Global HIV/AIDS Epidemic)、1998年12月)は、世界中の33百万ほどの人々が該ウイルスに感染していることを示唆する。既に感染している多数の個体に加えて、ウイルスは広がり続けている。1998年からの見積もりは、その年だけで6百万近い新たな感染を指摘している。同年において、HIVおよびAIDSに関係する約2.5百万の死亡が存在した。
本発明は、式Iの化合物(医薬的に許容し得る塩を含む)、それらの医薬組成物、およびHIVイングテラーゼを阻害しそしてHIVまたはAIDSに感染した患者を治療する際におけるそれらの使用を包含する。
[式中、
R1は、(Ar1)アルキル、(Ar1)(CON(R8)(R9))アルキル、(Ar1)(CO2R14)アルキル、(Ar1)ヒドロキシアルキル、または(Ar1)オキシアルキルであり;
R2は、水素、アルキル、ヒドロキシまたはアルコキシであり;
R3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、C5-7シクロアルケニル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、N(R8)(R9)、NHAr2、N(R6)SO2R7、N(R6)COR7、N(R6)CO2R7、OCOR7、OCO2R7、OCON(R8)(R9)、OCH2CO2R7、OCH2CON(R8)(R9)、COR6、CO2R6、CON(R8)(R9)、SOR7、S(=N)R7、SO2R7、SO2N(R6)(R6)、PO(OR6)2、C2-4(R12)アルキニル、R13、Ar2、またはAr3であり;
R4は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはN(R6)(R6)であり;
R5は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはN(R6)(R6)であり;
R6は、水素、アルキル、またはシクロアルキルであり;
R7は、アルキルまたはシクロアルキルであり;
R8は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはジアルキルアミノアルキルであり;
R9は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはジアルキルアミノアルキルであり;あるいは
N(R8)(R9)は一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、(R10)−ピペリジニル、N−(R11)−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはジオキソチアジニルとなり;
R10は、水素、アルキル、ヒドロキシ、またはヒドロキシアルキルであり;
R11は、水素、アルキル、シクロアルキル、COR6、またはCO2R6であり;
R12は、水素、ヒドロキシ、N(R6)(R6)、SO2R7、OSO2R7、またはジオキソチアジニルであり;
R13は、アゼチジノニル、ピロリジノニル、バレロラクタミル、カプロラクタミル、マレイミド、オキサゾリジノニル、イミダゾリジノニル、トリアゾロニル、ジオキソチアゾリジニルまたはジオキソチアジニルであり、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、およびアミノアルキルからなる群から選択される0〜2個の置換基で置換されており;
R14は、水素またはアルキルであり;あるいは
2つのR14は一緒になって、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2CH2CH2、OCH2CH2、CH2OCH2、OCH2CH2CH2、CH2OCH2CH2、OCH2CH2CH2CH2、CH2OCH2CH2CH2、CH2CH2OCH2CH2、OCH2CH2CH2CH2CH2、CH2OCH2CH2CH2CH2、CH2CH2OCH2CH2CH2、N(R6)CH2CH2、CH2N(R6)CH2、N(R6)CH2CH2CH2、CH2N(R6)CH2CH2、N(R6)CH2CH2CH2CH2、CH2N(R6)CH2CH2CH2、CH2CH2N(R6)CH2CH2、N(R6)CH2CH2CH2CH2CH2、CH2N(R6)CH2CH2CH2CH2、またはCH2CH2N(R6)CH2CH2CH2となるが、但し該2つのR14は、共通の炭素原子に結合しており;
Ar1は、
Ar2は、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル、ヒドロキシピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、またはインドリルであり、ハロ、シアノ、ベンジル、アルキル、アルコキシ、N(R8)(R9)、CON(R8)(R9)、CO2R6、CONHSO2N(R6)(R6)、CONHSO2N(R6)(フェニル)、およびCONHSO2N(R6)(ハロフェニル)からなる群から選択される0〜2個の置換基で置換されており;
Ar3は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシメチル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、N(R8)(R9)、CON(R6)(R6)、およびCH2N(R8)(R9)からなる群から選択される0〜2個の置換基で置換されたフェニル、またはジオキソラニルフェニルであり;並びに
X−Y−Zは、C(R14)2C(R14)2OC(R14)2、C(R14)2C(R14)2OC(R14)2C(R14)2、またはC(R14)2C(R14)2OC(R14)2C(R14)2C(R14)2である]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
[式中、
R1は、(Ar1)アルキル、(Ar1)(CON(R8)(R9))アルキル、(Ar1)(CO2R14)アルキル、(Ar1)ヒドロキシアルキル、または(Ar1)オキシアルキルであり;
R2は、水素、アルキル、ヒドロキシまたはアルコキシであり;
R3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、C5-7シクロアルケニル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、N(R8)(R9)、NHAr2、N(R6)SO2R7、N(R6)COR7、N(R6)CO2R7、OCOR7、OCO2R7、OCON(R8)(R9)、OCH2CO2R7、OCH2CON(R8)(R9)、COR6、CO2R6、CON(R8)(R9)、SOR7、S(=N)R7、SO2R7、SO2N(R6)(R6)、PO(OR6)2、C2-4(R12)アルキニル、R13、Ar2、またはAr3であり;
R4は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはN(R6)(R6)であり;
R5は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはN(R6)(R6)であり;
R6は、水素、アルキル、またはシクロアルキルであり;
R7は、アルキルまたはシクロアルキルであり;
R8は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはジアルキルアミノアルキルであり;
R9は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはジアルキルアミノアルキルであり;あるいは
N(R8)(R9)は一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、(R10)−ピペリジニル、N−(R11)−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはジオキソチアジニルとなり;
R10は、水素、アルキル、またはヒドロキシアルキルであり;
R11は、水素、アルキル、シクロアルキル、COR6、またはCO2R6であり;
R12は、水素、ヒドロキシ、N(R6)(R6)、SO2R7、OSO2R7、またはジオキソチアジニルであり;
R13は、アゼチジノニル、ピロリジノニル、バレロラクタミル、カプロラクタミル、マレイミド、オキサゾリドニル、またはジオキソチアジニルであり、ヒドロキシメチル、アセトキシメチル、およびアミノメチルからなる群から選択される0〜1個の置換基で置換されており;
R14は、水素またはアルキルであり;あるいは
2つのR14は一緒になって、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2CH2CH2、OCH2CH2、CH2OCH2、OCH2CH2CH2、CH2OCH2CH2、OCH2CH2CH2CH2、CH2OCH2CH2CH2、CH2CH2OCH2CH2、OCH2CH2CH2CH2CH2、CH2OCH2CH2CH2CH2、CH2CH2OCH2CH2CH2、N(R6)CH2CH2、CH2N(R6)CH2、N(R6)CH2CH2CH2、CH2N(R6)CH2CH2、N(R6)CH2CH2CH2CH2、CH2N(R6)CH2CH2CH2、CH2CH2N(R6)CH2CH2、N(R6)CH2CH2CH2CH2CH2、CH2N(R6)CH2CH2CH2CH2、またはCH2CH2N(R6)CH2CH2CH2となるが、但し該2つのR14は、共通の炭素原子に結合しており;
Ar1は、
Ar2は、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル、ヒドロキシピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、またはインドリルであり、ハロ、シアノ、ベンジル、アルキル、アルコキシ、N(R8)(R9)、CON(R8)(R9)、CO2R6、CONHSO2N(R6)(R6)、CONHSO2N(R6)(フェニル)、およびCONHSO2N(R6)(ハロフェニル)からなる群から選択される0〜2個の置換基で置換されており;
Ar3は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、N(R8)(R9)、CON(R6)(R6)、およびCH2N(R8)(R9)からなる群から選択される0〜2個の置換基で置換されたフェニル、またはジオキソラニルフェニルであり;並びに
X−Y−Zは、C(R14)2C(R14)2OC(R14)2、C(R14)2C(R14)2OC(R14)2C(R14)2、またはC(R14)2C(R14)2OC(R14)2C(R14)2C(R14)2である]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
本発明の別の態様は、R2が水素である、式Iの化合物である。
本発明の別の態様は、R3が、N(R8)(R9)、N(R6)COR7、OCON(R8)(R9)、CON(R8)(R9)、SOR7、SO2R7、SO2N(R6)(R6)、PO(OR6)2、R13、またはAr2である、式Iの化合物である。
本発明の別の態様は、R3がAr2である、式Iの化合物である。
本発明の別の態様は、Ar2が、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、またはピロリルであり、ハロおよびアルキルからなる群から選択される0〜2個の置換基で置換されている、式Iの化合物である。
本発明の別の態様は、X−Y−Zが、C(R14)2CH2OCH2、C(R14)2CH2OCH2CH2、またはC(R14)2CH2OCH2CH2CH2であり、R14が水素以外である、式Iの化合物である。
「ジオキソラニルフェニル」とは、
「ジオキソチアゾリジニル」とは、
「ジオキソチアジニル(dioxothiazinyl)」とは、
本発明の化合物は、当該分野において知られる様々な方法(例えば、以下の反応式および具体的な実施態様の項目)によって製造し得る。該合成反応式中に示す構造の番号付けおよび変量の番号付けは、特許請求の範囲または明細書の残りの部分における構造または変量の番号付けとは区別され、そして混乱すべきでない。該反応式中の変量は、どのようにして本発明の化合物を製造するかを単に例示するものであると意図する。
反応式I
反応式II
HIV−インテグラーゼ阻害活性
HIV−インテグラーゼに対するインビトロ活性を評価するために、ビオチン標識基質DNA(5pmol)をストレプトアビジンでコーティングしたPVT SPAビーズ(Amersham Pharmacia Biotech)(100μg)と結合した。組み換えインテグラーゼ(0.26ng)を該ビーズと一緒に37℃で90分間インキュベートした。未結合酵素を該複合体を洗浄することによって除去し、続いてインヒビターおよびP33標識標的DNA(0.1fmol)を加えた。該反応をEDTAを加えることによって停止させて、最終濃度を10mMとした。標本をTopCountNXT(Packard)中でカウントし、そして該CPMを組み込みの基準として使用した。該反応条件は、A. EngelmanおよびR. Craigieによる, J. Virol. 69, 5908-5911 (1995)中に記載する通りとした。基質および標的DNAの配列は、Nucleic Acid Research 22,1121-1122 (1994)中に記載した。
このアッセイにおいて、試験化合物および放射標識したインテグラーゼインヒビター(化合物I)を用いた競合的結合実験を、精製したインテグラーゼに対して行った。各ウェルについて、LTR DNA結合シンチレーション近接ビーズ(ストック 50mg/mL)2μLあたり0.69μLのインテグラーゼ酵素(0.42mg/μL)を用いたことを除いて、インテグラーゼ阻害アッセイに関しては、SPA ビーズ/DNA/酵素複合体を製造した。結合反応を、96ウェル白色ポリスチレンアッセイプレート(コーニング(Corning)、#3600)中で行った。続いて、以下のものを各ウェルに加えた:水(20μL)またはヒト血清(20μL、セルグロ(Cellgro) カタログ番号 35−060−CL)、連続希釈した化合物(5μL、50% DMSO/50% インテグラーゼSPA緩衝溶液)、[3H]−化合物I(5μL、6,000cpm/μl SPA緩衝溶液)およびビーズ/DNA/酵素複合体(20μL)。プレートを2時間振とうし、次いで終夜振とうせずに、室温で静置した。[3H]−化合物Iの結合を、トップカウントシンチレーションカウンターを用いて測定した。チェンおよびプルソフの式(Cheng and Prusoff equation)を用いて、化合物1結合の阻害を、対応するKi値に変換した。結果を表1に示す。Aに等しい活性とは、Ki=0.001から0.003μMを有する化合物をいうのに対し、BおよびCは、それぞれKi=0.003から0.05μMおよびKi≧0.050μMを有する化合物を示す。
表1
組み換えNL−Rlucウイルスを構築し、ここで、NL4−3由来のnef遺伝子のセクションはウミシイタケルシフェラーゼ遺伝子で置き換えた。該NL−RLucウイルスを、2個のプラスミド、pNLRLucおよびpVSVenvの同時形質移入によって調製した。該pNLRLucは、PvuII部位上でpUC18中にクローニングしたNL−Rluc DNAを含み、一方で該pVSVenvは、LTRプロモーターと結合したVSV Gタンパク質についての遺伝子を含む。形質移入は、製造主の指示に従って、リポフェクトアミンプラス(LipofectAMINE PLUS)キット(インビトロゲン社製)(Carlsbad, CA)を用いて、293T細胞上でpVSVenvに対するpNLRLucの比率が1:3で行ない、そして生成する該偽型ウイルスをMT−2細胞中で力価した。
表2
本発明の化合物は、HIVインテグラーゼを阻害する。ジケト酸化合物のクラスに属するHIVインテグラーゼインヒビターは、ウイルス組み込みを防止し、そして細胞中でのHIV−1複製を阻害した。最近、HIVインテグラーゼインヒビターが、AIDSおよびHIV感染症を治療するための臨床治験において許容されている(Neamati Expert. Opin. Ther. Patents 2002, 12, 709, Pais and Burke Drugs Fut. 2002, 27, 1101)。
本発明の別の態様は、HIV逆転写酵素インヒビターが、アバカビル、ジダノシン、エムトリシタビン、ラミブジン、スタブジン、テノフォビル、ザルシタビンおよびジドブジン、またはそれらの医薬的に許容し得る塩からなる群から選ばれる、方法である。
本発明の別の態様は、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素インヒビターがデラビルジン、エファビレンツおよびネビラピン、またはその医薬的に許容し得る塩からなる群から選ばれる方法である。
本発明の別の態様は、HIVプロテアーゼインヒビターがアンプレナビル、アタザナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビルおよびホスアンプレナビル、またはその医薬的に許容し得る塩からなる群から選ばれる方法である。
本発明の別の態様は、HIV融合インヒビターがエンフュービルタイドもしくはT−1249、またはその医薬的に許容し得る塩である方法である。
本発明の別の態様は、剤がHIV接着インヒビターである方法である。
本発明の別の態様は、CCR5インヒビターがSch−C、Sch−D、TAK−220、PRO−140、およびUK−427,857、またはその医薬的に許容し得る塩からなる群から選ばれる、方法である。
本発明の別の態様は、CXCR4インヒビターがAMD−3100、またはその医薬的に許容し得る塩である方法である。
本発明の別の態様は、剤がHIV出芽もしくは成熟インヒビターである方法である。
本発明の別の態様は、剤がHIVインテグラーゼインヒビターである方法である。
本発明の別の態様は、ヌクレオシドHIV逆転写酵素インヒビターがアバカビル、ジダノシン、エムトリシタビン、ラミブジン、スタブジン、テノフォビル、ザルシタビンおよびジドブジン、またはその医薬的に許容し得る塩からなる群から選ばれる組成物である。
本発明の別の態様は、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素インヒビターがデラビルジン、エファビレンツおよびネビラピン、またはその医薬的に許容し得る塩からなる群から選ばれる組成物である。
本発明の別の態様は、HIVプロテアーゼインヒビターがアンプレナビル、アタザナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビルおよびホスアンプレナビル、またはその医薬的に許容し得る塩からなる群から選ばれる組成物である。
本発明の別の態様は、HIV融合インヒビターがエンフュービルタイドもしくはT−1249、またはその医薬的に許容し得る塩である組成物である。
本発明の別の態様は、剤がCCR5インヒビターである組成物である。
本発明の別の態様は、剤がCXCR4インヒビターである組成物である。
本発明の別の態様は、CXCR4インヒビターがAMD−3100またはその医薬的に許容し得る塩である組成物である。
本発明の別の態様は、出芽もしくは成熟インヒビターがPA−457またはその医薬的に許容し得る塩である組成物である。
本発明の別の態様は、剤がHIVインテグラーゼインヒビターである組成物である。
「治療」、「療法」、「レジメ」、「HIV感染症」、「ARC」、「AIDS」、並びに関連用語は、AIDSおよびHIV感染症の分野における当業者によって理解されている通り使用される。
中間体1
1−シアノ−4−フルオロナフタレン(1.05g、6.12mmol)およびHCl水溶液(1.5mL)の無水エタノール溶液(50mL)を、水素雰囲気下(風船)、パラジウム炭素(10%、0.20g)と共に16時間攪拌した。触媒を、セライト(登録商標)を通した濾過によって除去し、濾液を減圧濃縮した。生じた固形物をエーテルでトリチュレートし、濾過で集めて、灰色がかった白色固形物として標題の化合物を得た(0.575g、収率44%)。
文献の方法に従って製造した2−((tert−ブトキシカルボニル)メチル)−5−フルオロ安息香酸メチルをトリフルオロ酢酸で処理して、標題の化合物を得た。収率100%;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 3.89 (3H, s) 4.32 (2H, q, J=5.61 Hz) 7.51-7.71 (2H, m) 7.78 (1H, dd, J=9.33, 2.38 Hz) 8.13 (2H, brs);LC/MS m/z 184(M+H)。
文献の方法を用いて2−ブロモ−5−フルオロ安息香酸から製造した4−フルオロ−2−(メチルカルバモイル)ベンジルカルバミン酸tert−ブチル(7.70g、27.3mmol)のCH2Cl2溶液(100mL)にCF3CO2H(25mL)を加え、混合物を室温で15分間攪拌した。これを減圧濃縮し、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、白色粉末として標題の化合物を得た(8.0g、収率99%)。
1H NMR (300 MHz, D2O) δ ppm: 2.93 (3 H, s) 4.20 (2 H, s) 7.35 (1 H, dt, J=8.5, 3 Hz) 7.42 (1 H, dd, J=9.0, 2.7 Hz) 7.57 (1 H, dd, J=8.4, 5.5 Hz);LC/MS m/z 183(M+H)。
文献の方法に従って製造した2−(シクロプロピルカルバモイル)−4−フルオロベンジルカルバミン酸tert−ブチル(130mg、0.42mmol)のCH2Cl2溶液(5mL)をトリフルオロ酢酸(3mL)と共に室温で10分間攪拌し、次いで減圧濃縮して、泡として標題の化合物を得た(140mg、収率100%):
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ ppm: 0.62 (2H, m, CH2), 0.73 (2H, m, CH2), 2.86 (1H, m, CH), 4.02-4.07 (2H, ABq, NCH2), 7.46 (2H, m, Ar-Hs), 7.58 (1H, m, Ar-H), 8.11 (3H, br, NH3), 8.81 (1H, d, J = 4.4 Hz, NH);LC/MS m/z 209(M+H)。
モルホリン(870mg、10mmol)およびトリエチルアミン(1.1g、10.8mmol)のCH2Cl2溶液(15mL)に、5−フルオロ−2−メチル塩化ベンゾイル(1.72g、10mmol)のCH2Cl2溶液(5mL)を滴下して加え、混合物を15分間攪拌した。次いで混合物を水で洗浄し、有機画分を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、固形物として標題の化合物を得た(2.19g、収率98%):
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 2.27 (3H, s) 3.24 (2H, d, J=4 Hz) 3.58 (2H, s) 3.79 (4 H, dd, J=18, 3.8 Hz) 6.88 (1H, dd, J=8.2, 2.8 Hz) 6.92-7.05 (1 H, m) 7.18 (1 H, dd, J=8.4, 5.3 Hz).
5−フルオロ−2−メチルフェニル)(モルホリノ)メタノン(2.1g、9.5mmol)およびn−ブロモコハク酸イミド(2.0g、11mmol)のCCl4混合溶液(30mL)を加熱還流した。この混合物に過酸化ベンゾイル(242mg、1mmol)を加え、混合物を2時間加熱還流した。冷却後、不溶性物質を濾過し、濾液をカラムクロマトグラフィー(SiO2、0〜10% エーテルのCH2Cl2溶液)によって精製して、透明油として標題の化合物を得た(1.1g、収率38%):
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 3.31 (2H, t, J=4.94 Hz) 3.55-4.02 (6H, m) 4.56 (2H, dd, J=128.81, 9.51 Hz) 6.89 (1H, dd, J=8.23, 2.74 Hz) 6.96-7.12 (1H, m) 7.33-7.49 (1H, m);LC/MS m/z 302(M+H)。
2−(ブロモメチル)−5−フルオロフェニル)(モルホリノ)メタノン(1.0g、3.32mmol)のジメチルホルムアミド溶液(10mL)に、アジ化ナトリウム(230mg、3.5mmol)を加え、混合物を窒素雰囲気下で1時間攪拌した。溶媒を減圧蒸発させ、残渣をCH2Cl2に溶解し、次いで水で洗浄した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2)によって精製して、油として標題の化合物を得た(770mg、収率88%):
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 3.27 (2H, s) 3.51-3.65 (2H, m) 3.66-3.97 (4H, m) 4.38 (2H, brs) 6.92 (1H, dd, J=8.2, 2.7 Hz) 7.07 (1H, dt, J=8.5, 3 Hz) 7.34 (1 H, dd, J=8.4, 5.5 Hz);LC/MS m/z 265(M+H)。
2−(アジドメチル)−5−フルオロフェニル)(モルホリノ)メタノン(770mg、2.92mmol)のエタノール溶液(20mL)に、HCl(4N、1mL)およびPd−C(10%、100mg)を加え、混合物をH2(1気圧)で3時間水素化した。触媒を濾過によって除去し、濾液を濃縮した。残渣をC18逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー(YMC ODS、0〜5% CH3CN/H2O)によって精製して、白色粉末として標題の化合物,(2−(アミノメチル)−5−フルオロフェニル)(モルホリノ)−メタノン塩酸塩を得た(350mg、収率44%):
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 3.0-4.0 (8H, m), 3.78 (2H, t, J=5 Hz), 7.32 (1 H, dd, J=8.8, 2.6 Hz), 7.35-7.44 (1H, t, J=8.5, 3 Hz), 7.75 (1H, dd, J=8.8, 5.5 Hz);LC/MS m/z 239(M+H)。
塩化5−フルオロ−2−メチル−ベンゼンスルホニル(4.18g、20mmol)のテトラヒドロフラン溶液(25mL)に、ジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液(2M、25mL、50mmol)を15分かけて滴下して加え、混合物を5分間攪拌した。不溶性物質を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、5% エーテルのCH2Cl2溶液)によって精製して、透明油として標題の化合物を得た(4.3g、収率90%):
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 2.57 (3 H, s) 2.82 (3 H, s) 2.82 (3 H, s) 7.12-7.18 (1 H, m) 7.28 (1 H, dd, J=8.2, 5.5 Hz) 7.59 (1 H, dd, J=8.2, 2.1 Hz);LC/MC m/z 218(M+H)。
窒素下、5−フルオロ−2,N,N−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド(435mg、2.0mmol)およびn−ブロモコハク酸イミド(391mg、2.2mmol)のCCl4混合溶液(20mL)を80〜90℃で5分間攪拌した。この混合物に、2,2’−アゾビスイソブチロニトリル(AIBN、100mg)を加え、80〜90℃で30分間攪拌し続けた。冷却後、不溶性沈殿を濾過し、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2)によって精製して、標題の化合物を得た(440mg、収率74%);
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 2.87 (6 H, s) 4.86 (2 H, s) 7.28 (1 H, dd, J=8.55, 2.75 Hz) 7.61-7.65 (2 H, m);LC/MC m/z 296/298(M+H)。
2−ブロモメチル−5−フルオロ−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド(880mg、2.97mmol)およびアジ化ナトリウム(200mg、3mmol)のジメチルホルムアミド混合溶液(4mL)を55〜60℃で30分間攪拌し、その後、溶媒を減圧留去した。残渣をCH2Cl2と水の間で分液し、有機画分を水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、黄色油として標題の化合物を得た(670mg、収率87%);
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 2.84 (6 H, s) 4.78 (2 H, s) 7.29-7.34 (1 H, m) 7.59-7.64 (2 H, m).
2−アジドメチル−5−フルオロ−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド(660mg、2.6mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)および水(2mL)溶液に、トリフェニルホスフィン(740mg、2.8mmol)を加え、混合物を窒素下で1時間攪拌した。テトラヒドロフランを減圧蒸発させ、残渣およびHCl(6N、3mL)のMeOH混合溶液(5mL)を80℃で20時間加熱した。これをCH2Cl2で洗浄し、水相を希NH4OHで塩基性にし、次いでCH2Cl2で抽出した。有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、標題の化合物を得た(210mg、0.91mmol、収率35%);
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 2.84 (6 H, s) 4.10 (2 H, s) 7.23-7.29 (1 H, m) 7.53-7.60 (2 H, m);LC/MS m/z 233(M+H)。
塩化5−フルオロ−2−メチル−ベンゼンスルホニル(4.18g、20mmol)のアセトン溶液(20mL)に、メチルアミン水溶液(40%、4.5mL、60mmol)を窒素下で加え、混合物を5分間攪拌した。アセトンを減圧留去し、水性残渣をCH2Cl2で抽出した。CH2Cl2抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、10% エーテルのCH2Cl2溶液)によって精製して、白色固形物として標題の化合物を得た(3.9g、19.2mmol、収率96%);
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 2.59 (3H, s), 2.67 (3H, d, J=5.5 Hz), 4.41 (1H, brs), 7.13-7.20 (1H, m), 7.29 (1H, dd, J=8.2, 5.5 Hz), 7.69 (1H, J=8.6, 2.1 Hz);LC/MS m/z 204(M+H)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 2.64 (3 H, d, J=5.19 Hz) 4.91 (1 H, d, J=3.66 Hz) 4.98 (2 H, s) 7.26-7.30 (1 H, m) 7.54 (1 H, dd, J=8.6, 5.2 Hz) 7.73 (1 H, dd, J=8.4, 2.6 Hz);LC/MS m/z 282/284。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 2.65 (3 H, d, J=5.19 Hz) 4.81 (2 H, s) 4.86 (1 H, d, J=4.6 Hz) 7.27-7.33 (1 H, m) 7.49 (1 H, dd, J=8.2, 5.2 Hz) 7.76 (1 H, dd, J=8.2, 2.8 Hz).
2−アジドメチル−5−フルオロ−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド(560mg、2.3mmol)のエタノール溶液(10mL)に、HCl(6N、1mL)およびPd−C(10%、100mg)を加え、混合物をH2(1気圧)で14時間水素化した。触媒を、セライト(登録商標)を通した濾過によって除去し、濾液を減圧濃縮して、標題の化合物を得た(630mg、収率>100%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4.36 (2 H, d, J=5.2 Hz) 7.63-7.70 (2 H, m) 7.77-7.83 (1 H, m) 8.11 (1 H, d, J=4.9 Hz) 8.41 (3 H, s);LC/MS m/z 219(M+H)。
塩化5−フルオロ−2−メチル−ベンゼンスルホニル(4.18g、20mmol)のアセトン溶液(20mL)に、NH4OH(3mL)を滴下して加え、濃縮し、生じた混合物を5分間攪拌した。アセトンを減圧留去し、沈殿物を濾過し、水で十分に洗浄し、減圧乾燥して、白色固形物として標題の化合物を得た(3.7g、収率98%);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.55 (3 H, s) 7.33-7.40 (1 H, m) 7.40-7.46 (1 H, m) 7.54 (2 H, s) 7.59 (1 H, dd, J=9.2, 2.7 Hz);LC/MS m/z 190(M+H)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 5.01 (2 H, s) 5.16 (2 H, brs) 7.25-7.31 (1 H, m) 7.53 (1 H, dd, J=8.5, 5.2 Hz) 7.80 (1 H, dd, J=8.5, 2.7 Hz). LC/MS m/z 268/270(M+H)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 4.82 (2 H, s) 5.18 (2 H, s) 7.27 (1 H, m) 7.45 (1 H, dd, J=8.4, 5.5 Hz) 7.79 (1 H, dd, J=8.4, 2.6 Hz). LC/MS m/z 253 (M+Na)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4.05 (2 H, s) 5.05 (3 H, br) 7.44 (1 H, dt, J=8.5, 3 Hz) 7.58 (1 H, dd, J=9.2, 2.7 Hz) 7.66 (1 H, dd, J=8.5, 5.5 Hz). LC/MS m/z 205(M+H)。
5−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−1H−テトラゾール(1.0g、4.12mmol;ブットパーク社(Butt Park Ltd.))、ヨウ化メチル(1.12g、10mmol)および炭酸カリウム(1.5g)のDMF混合溶液(5mL)を室温で16時間攪拌し、混合物を減圧濃縮した。生じた残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2)によって精製して、白色粉末として標題の化合物を得た(650mg、2.53mmol、収率61%)(動きの速い2−Me異性体):TLC、Rf 0.7(CH2Cl2);
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 4.45 (3 H, s) 7.03 - 7.11 (1 H, m) 7.63 (1 H, dd, J=8.9, 3.1 Hz) 7.69 (1 H, dd, J=8.9, 5.5 Hz); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ: 39.86 (s) 116.28 (s) 118.66 (d, J=22 Hz) 118.76 (d, J=25 Hz) 130.13 (d, J=8.6 Hz) 135.73 (d, J=8.6 Hz) 161.74 (d, J=247.6 Hz) 163.53 (s);LC/MS m/z 257/259。
5−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−2−メチル−2H−テトラゾール(650mg、2.53mmol)およびCuCN(224mg、2.5mmol)のジメチルホルムアミド混合溶液(4mL)を封管中に入れ、100〜110℃で20時間加熱した。冷却後、不溶性物質を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をCH2Cl2に溶解し、HCl水溶液(4N)および希NH4OHで洗浄し、次いで乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残存する固形物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2)によって精製して、灰色がかった白色固形物として標題の化合物を得た(375mg、収率73%);
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 4.48 (3 H, s) 7.29 (1 H, dd, J=7.6, 2.8 Hz) 7.85 (1 H, dd, J=8.6, 5.2 Hz) 8.00 (1 H, dd, J=9.0, 2.6 Hz);LC/MS m/z 204。
4−フルオロ−2−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−ベンゾニトリル(330mg、1.62mmol)のエタノール溶液(15mL)を、HCl(6N、1mL)およびPd−C(10%、200mg)と窒素下で混合した。次いで混合物を水素下(1気圧)で3時間攪拌した。触媒を除去した後、濾液を減圧濃縮して、灰色がかった白色固形物として標題の化合物を得た(360mg、収率91%);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4.42 (2 H, d, J=2.75 Hz) 4.49 (3 H, s) 7.48-7.56 (1 H, m) 7.78 (1 H, dd, J=8.7, 5.7 Hz) 7.86 (1 H, dd, J=9.8, 2.8 Hz) 8.45 (3 H, s);LC/MS m/z 208。
5−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−1H−テトラゾール(1.0g、4.12mmol)、ヨードメタン(1.12g、10mmol)および炭酸カリウム(1.5g)のジメチルホルムアミド混合溶液(5mL)を室温で16時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2)によって精製して、白色結晶として標題の化合物を得た(350mg、収率33%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 4.00 (3 H, s) 7.18-7.25 (2 H, m) 7.72 (1 H, dd, J=8.4, 5.0 Hz); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ ppm: 34.59, 117.73, 119.58, 120.43, 127.57, 135.11, 153.43, 161.69. LC/MS m/z 257/259。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 4.13 (3 H, s) 7.38-7.49 (2 H, m) 7.86-7.97 (1 H, m);LC/MS m/z 204(M+H)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4.05 (2 H, s) 4.09 (3 H, s) 7.58-7.67 (1 H, m) 7.77 (1 H, dd, J=9.3, 2.6 Hz) 7.87 (1 H, dd, J=8.7, 5.7 Hz) 8.38 (3 H, s);LC/MS m/z 208。
3−m−トリル−3−トリフルオロメチル−ジアジリジン(2.0g、10mmol、Doucet-Personeni C. et al., J. Med. Chem., 2001, 44, 3203およびNassal, M. Liebigs Ann. Chem. 1983, 1510-1523に記載されている方法、またはStromgaard, K et al., J. Med. Chem., 2002, 45, 4038-46に記載されている方法を用いて製造した)の冷エタノール攪拌溶液(20mL)に、トリエチルアミン(1.5g、15mmol)を加えた。これに次亜塩素酸tert−ブチル(3.25g、30mmol)を加え、混合物を5分間攪拌した。この混合物を亜硫酸ナトリウム水溶液(10%、100mL)に注ぎ、エーテルで抽出した。エーテル抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ペンタン)によって精製して、標題の化合物を得た(1.6g、収率80%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 2.33 (3 H, s) 6.90-7.03 (2 H, m) 7.15-7.31 (2 H, m).
3−m−トリル−3−トリフルオロメチル−3H−ジアジリン(200mg、1mmol)のCCl4溶液(4mL)に、n−ブロモコハク酸イミド(200mg、1.1mmol、水から再結晶した)を加え、攪拌した混合物を85℃で加熱した。これにAIBN(50mg)を加え、混合物をさらに2.5時間加熱還流した。冷却後、混合物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ペンタン)によって精製して、透明油として標題の化合物を得た(150mg、収率54%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 4.42 (2 H, s) 7.10-7.17 (2 H, m) 7.31-7.45 (2 H, m).
3−(3−ブロモメチル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−3H−ジアジリン(140mg、0.5mmol)およびフタルイミドカリウム(95mg、0.5mmol)のジメチルホルムアミド混合溶液(1.5mL)を室温で3時間攪拌した。ジメチルホルムアミドを減圧留去した。残渣をCH2Cl2で抽出し、水で洗浄し、次いで乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。生じた残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、1:1 CH2Cl2/ペンタン)によって精製して、固形物として標題の化合物を得た(140mg、収率82%);
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 4.80 (2 H, s) 7.09-7.21 (2 H, m) 7.32 (1 H, t, J=7.9 Hz) 7.41-7.49 (2 H, m) 7.66-7.71 (2 H, m) 7.81-7.85 (2 H, m);LC/MS m/z 346(M+H)。
2−[3−(3−トリフルオロメチル−ジアジリジン−3−イル)−ベンジル]−イソインドール−1,3−ジオン(150mg、0.43mmol)のエタノール攪拌溶液(2mL)を、室温でヒドラジン水和物(0.4mL)で処理し、溶液を3.5時間攪拌した。エタノールを減圧留去した後、残渣をCH2Cl2と水の間で分液した。水相を希HClで酸性化し、CH2Cl2で洗浄した。水相を希NaOHで塩基性化し、CH2Cl2で抽出した。有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、1:1混合物として(3−(3−(トリフルオロメチル)ジアジリジン−3−イル)フェニル)メタンアミンおよび(3−(3−(トリフルオロメチル)−3H−ジアジリン−3−イル)フェニル)メタンアミンを得た(50mg、収率54%);
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 3.85 (2 H, s) 3.88 (2 H, s) 7.08 (2 H, s) 7.31-7.40 (4 H, m) 7.43-7.50 (1 H, m, J=6.2 Hz) 7.54 (1 H, s);LC/MS m/z 216(ジアジリンについてのM+H)および218(ジアジリジンについてのM+H)。
4−フルオロ−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンゾニトリルおよび4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−フルオロベンゾニトリル
2,4−ジフルオロベンゾニトリル(10g、72mmol)のテトラヒドロフラン溶液(20mL)、およびジメチルホルムアミド(40mL)に、1,2,4−トリアゾールのナトリウム塩(6.3g、70mmol)を加え、混合物を90℃で3時間攪拌し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上に吸着させ、0%−10%−30% 酢酸エチル/ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、無色針状晶として4−フルオロ−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンゾニトリル(2.46g、18%)および白色固形物として4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−2−フルオロベンゾニトリル(0.746g、6%)を得た。
無色針状晶(2.46g、収率18%)
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.89 (1H, s), 8.19 (1H, s), 7.85 (1H, dd, J = 8.7, 5.6 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.28-7.24 (1H, m). LCMS(M+H) C9H6N4Fについての計算値:189.05;実測値:189.13。
白色固形物(0.746g、収率6%)
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.66 (1H, s), 8.15 (1H, s), 7.79 (1H, dd, J = 8.5, 6.7 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 9.5, 1.8 Hz), 7.65-7.63 (1H, m). LCMS(M+H) C9H6N4Fについての計算値:189.05;実測値:189.13。
4−フルオロ−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンゾニトリル(2.46g、13.13mmol)を熱エタノール(150mL)に溶解した。これにHCl(1N、15mL)を加え、続いてPd−C(10%、200mg)を加えた。混合物をパールシェーカー(Parr shaker)中、H2(55ポンド毎平方インチ)で4時間処理し、次いでセライト(登録商標)を通して濾過し、溶媒を減圧留去した。生じた残渣を酢酸エチルと水の間で分液した。水相を分離し、凍結乾燥して、白色粉末として標題の化合物を得た(2.96g、収率99%)。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm: 9.51 (1H, s), 8.63 (1H, s), 7.85 (1H, dd, J = 8.5, 5.8 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.49 (1H, td, J = 8.3, 2.4 Hz), 4.20 (2H, s). LCMS(M+H) C9H10N4Fについての計算値:193.08;実測値:193.16。
(2−フルオロ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンゾニトリルを用いて、(4−フルオロ−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)メタンアミン塩酸塩についての方法に従って、この化合物を製造した(収率79%)。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 9.25 (1H, s), 8.46 (1H, s), 7.80 (1H, dd, J = 8.6, 5.8 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.44 (1H, td, J = 8.3, 2.6 Hz), 4.17 (2H, s). LCMS(M+H) C9H10N4Fについての計算値:193.08;実測値:193.16。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.55 (1H, dd, J = 8.5, 6.4 Hz), 6.71 (1H, td, J = 8.1, 2.3 Hz), 6.67 (1H, dd, J = 11.0, 2.4 Hz), 3.88 (4H, t, J = 4.6 Hz), 3.22 (4H, t, J = 4.6 Hz). LCMS(M+H) C11H12N2OFについての計算値:207.09;実測値:207.19。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.42 (1H, dd, J = 8.8, 7.6 Hz), 6.63 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.56 (1H, dd, J = 12.8, 2.4 Hz), 3.84 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.28 (4H, t, J = 4.9 Hz). LCMS(M+H) C11H12N2OFについての計算値:207.09;実測値:207.19。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.54 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 10.5, 2.0 Hz), 7.05-7.02 (1H, m), 4.28 (2H, s), 3.93 (4H, bs), 3.03 (4H, bs). LCMS(M+H) C11H16N2OFについての計算値:211.12;実測値:211.23。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm: 7.73 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.62 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.26 (2H, s), 4.11 (4H, t, J = 4.4 Hz), 3.65 (4H, t, J = 4.4 Hz). LCMS(M+H) C11H16N2OFについての計算値:211.12;実測値:211.23。
2,4−ジフルオロベンゾニトリル(10.0g、72mmol)および1,1−ジオキソ−1λ6−[1,2]チアジン−2−アン(1,1-dioxo-1λ6-[1,2]thiazin-2-ane)(8.84g、65.4mmol)の1:1 テトラヒドロフラン/ジメチルホルムアミド混合溶液(40mL)に、炭酸カリウム(9.0g、65.4mmol)を加えた。混合物を90℃で18時間攪拌し、次いで濾過し、濃縮した。残渣を、10%〜50% 酢酸エチル/ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィー(SiO2)で精製し、続いて熱酢酸エチル/ヘキサンからの再結晶によって、白色針状晶として標題の化合物を得た(0.537g、収率3%)。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm: 7.70 (1H, dd, J = 8.8, 5.8 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.15-7.12 (1H, m), 3.27 (2H, t, J = 5.3 Hz), 3.33 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.40-2.35 (2H, m), 2.05-2.01 (2H, m). LCMS(M+H) C11H16N2OFについての計算値:255.06;実測値:255.19。
4−フルオロ−2−(1,1−ジオキソ−1λ6−[1,2]チアジナン−2−イル)ベンゾニトリル(1.37g、5.4mmol)をエタノール(120mL)に溶解した。これにHCl(1N、20mL)を加え、触媒量のPd−C(10%)を加えた。混合物を水素下(55ポンド毎平方インチ)で4時間振とうし、次いでセライト(登録商標)を通して濾過し、濃縮して、白色固形物として標題の化合物を得た(1.58g、収率100%)。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm: 7.61 (1H, dd, J = 8.4, 6.2 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 9.3, 2.7 Hz), 7.28 (1H, td, J = 8.2, 2,7 Hz), 7.26 (2H, dd, J = 21.4, 13.7 Hz), 3.93-3.84 (1H, m), 3.50-3.41 (3H, m), 2.40-2.31 (2H, m), 2.04-1.96 (2H, m). LCMS[M+H]+ C11H16N2O6FSについての計算値:259.087;実測値:259.24。
1H−1,2,3−トリアゾール(3.5g、50.7mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)およびジメチルホルムアミド(20mL)溶液に、NaH(1.3g、51mmol、95%)を何回かに分けて加えた。混合物を室温で30分間攪拌した。2,4−ジフルオロベンゾニトリル(7.6g、55mmol)を加え、混合物を85℃で3時間攪拌した。白色混合物を濃縮し、0%〜10% 酢酸エチル/ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、中間体41および42を得た。
白色針状晶(0.34g、収率3%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.92 (2H, s), 7.88-7.79 (2H, m), 7.19-7.12 (1H, m). LCMS[M+H]+ C9H6N4Fについての計算値:189.05;実測値:189.12。
白色固形物(0.097g、収率1%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.03-7.95 (2H, m), 7.86 (2H, s), 7.74-7.69 (1H, m).
4−フルオロ−2−1,2,3−トリアゾール−2−イル−ベンゾニトリル(0.34g、1.8mmol)をエタノール(50mL)に溶解した。HCl(1N、10mL)を、触媒量のPd−C(10%)と共に加えた。混合物をH2下(55ポンド毎平方インチ)で4時間振とうし、その後、それをセライト(登録商標)を通して濾過し、濃縮して、対応するHCl塩として標題の化合物を得た。黄色固形物(0.402g、収率98%)。
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.13 (2H, s), 7.87 (1H, dd, J = 4.9, 2.6 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 4.9, 2.6 Hz), 7.34 (1H, td, J = 8.2, 2.7 Hz), 4.35 (2H, s). LCMS[M+H]+ C9H10N4Fについての計算値:193.08;実測値:193.16。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.05-7.96 (2H,m), 8.00 (2H, s), 7.68 (1H, t, J = 8.2 Hz), 4.26 (2H, s). LCMS[M+H]+ C9H10N4Fについての計算値:193.08;実測値:193.14。
2,4−ジフルオロベンゾニトリル(7.07g、50.8mmol)および3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール(4.22g、50.8mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(45mL)を粉末無水炭酸カリウム(10g)で処理し、生じた混合物を22℃で18時間攪拌した。次いで固形物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。生じた混合物を、シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチルのヘキサン溶液の溶離グラジエント)および逆相シリカゲルの併用によって精製して、中間体45〜48を得た。
白色結晶(酢酸エチル−ヘキサン);融点117〜118℃。
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 2.54 (3H, s, CH3), 7.24 (1H, m, CH), 7.62 (1H, dd, J = 2.5 Hz および J = 9.1 Hz, CH), 7.84 (1H, dd, J = 5.6 Hz および J = 8.6 Hz, CH), 8.82 (1H, s, CH). 元素分析 C10H7FN4についての計算値:C 59.40、H 3.49、N 27.71;実測値:C 59.25、H 3.32、N 27.81。
白色結晶(酢酸エチル−ヘキサン);融点120〜121℃。
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 2.56 (3H, s, CH3), 7.30 (1H, dd, J = 2.5 Hz および J = 8.1 Hz, CH), 7.39 (1H, m, CH), 7.91 (1H, dd, J = 5.5 Hz および J = 8.6 Hz, CH), 8.06 (1H, s, CH). 元素分析 C10H7FN4についての計算値:C 59.40、H 3.49、N 27.71;実測値:C 59.35、H 3.70、N 27.77。
白色結晶(酢酸エチル−ヘキサン);融点133〜134℃。
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 2.52 (3H, s, CH3), 7.61 (1H, dd, J = 2 Hz および J = 9.1 Hz, CH), 7.67 (1H, dd, J = 2 Hz および J = 9.6 Hz, CH), 7.79 (1H, dd, J = 6.5 Hz および J = 8.6 Hz, CH), 8.56 (1H, s, CH). 元素分析 C10H7FN4についての計算値:C 59.40、H 3.49、N 27.71;実測値:C 59.42、H 3.24、N 28.41。
白色結晶(酢酸エチル−ヘキサン);融点89〜90℃。
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 2.69 (3H, s, CH3), 7.49-7.55 (2H, m, 2 x CH), 7.83 (1H, dd, J = 6.8 Hz および J = 8.8 Hz, CH), 8.00 (1H, s, CH). 元素分析 C10H7FN4についての計算値:C 59.40、H 3.49、N 27.71;実測値:C 59.17、H 3.22、N 28.01。
4−フルオロ−2−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンゾニトリル(0.680g、3.36mmol)の水素化によって、白色固形物として標題の塩酸塩を得た(0.720g、収率88%)。
1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) δ ppm: 2.40 (3H, s, CH3), 4.02 (2H, m, NCH2), 7.50 (1H, m, CH), 7.62 (1H, dd, J = 2.8 Hz および J = 9.3 Hz, CH), 7.84 (1H, dd, J = 6.1 Hz および J = 9.1 Hz, CH), 9.00 (1H, s, CH). HRMS(ESI+) C10H12FN4[M+H+]についての計算値:207.1046;実測値:207.1047。
4−フルオロ−2−(5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンゾニトリル(0.244g、1.20mmol)の水素化によって、白色固形物として標題の塩酸塩を得た(0.290g、収率100%)。
1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) δ ppm: 2.42 (3H, s, CH3), 3.78 (2H, m, NCH2), 7.58 (1H, m, CH), 7.67 (1H, dd, J = 2.8 Hz および J = 9.3 Hz, CH), 7.90 (1H, dd, J = 6.0 Hz および J = 8.6 Hz, CH), 8.22 (1H, s, CH). HRMS(ESI+) C10H12FN4[M+H+]についての計算値:207.1046;実測値:207.1041。
2−フルオロ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンゾニトリル(0.220g、1.09mmol)の水素化によって、白色固形物として標題の塩酸塩を得た(0.260g、収率98%)。
1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) δ ppm: 2.38 (3H, s, CH3), 4.09 (2H, m, NCH2), 7.75-7.8 (2H, m, 2 xCH), 7.83 (1H, dd, J = 2 Hz および J = 9 Hz, CH), 9.29 (1H, s, CH). MS(ESI+) m/e 207[M+H+]。
中間体50の別の製造方法は、以下に与えられる。
(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−ヒドラジン塩酸塩(41g、0.17mol;米国3959309 (1976) p-23、およびp-48に記載されている方法によって2−ブロモ−5−フルオロアニリンから製造した)の水(300mL)およびCH2Cl2(200mL)懸濁液に、溶液が塩基性になるまでNaOH(1N、200mL)を加えた。CH2Cl2層を分離し、水部分をさらにCH2Cl2(150mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、灰色がかった白色の粉末として標題の化合物を得た(33g、0.16mol): HPLC:0.89分(220nmでAP 97%);
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm 3.62 (2H, s, NH2), 5.75 (1H, s, NH), 6.37 (1H, m, 5-CH), 6.87 (1H, dd, J=11, 3 Hz, 3-CH), 7.31 (1H, dd, J=8.6, 5.8 Hz, 6-CH); 13C NMR (CDCl3, 125.8 Hz) δppm 100.0 (d, J=29 Hz, 3-CH), 101.4 (d, J=2.9 Hz, 1-C), 106.1 (d, J=23 Hz, 5-CH), 133.1 (d, J=9.6 Hz, 6-CH), 149.1 (d, J=10.6 Hz, 2-C), 163.5 (d, J=244 Hz, 4-CF);LC/MS m/z 205/207(M+H)。
アセトアミド(11.8g、200mmol;アルドリッチ)の1,4−ジオキサン懸濁液(100mL、2M、シュアシール(Sure Seal);アルドリッチ)に、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(37mL、または33.3g、0.28mol;アルドリッチまたはアルファ(Alfa))を加え、混合物を、わずかに減圧下(〜150mmHg、ロータリーエバポレーター)で、45〜50℃で加熱した水浴中に置いて、反応の間に形成されたメタノール(沸点65℃)を除去した。アセトアミドがほぼ完全に消失した後(2〜3時間、1H NMRでモニターした)、混合物を<40℃で減圧濃縮して、無色透明から琥珀色の油として標題の化合物(22.4g、196mmol、収率98%)を得、それを静置するか、またはフリーザー中で結晶化して、柔らかそうに見える白色結晶を得た: HPLC RT 0.25分(AP 100%);LC/MS m/z 115(M+H);
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm 2.19 (3H, s, 1-CH3), 3.07 (3H, s, 4-または5-NCH3), 3.12 (3H, s, 4-または5-NCH3), 8.39 (1H, s, 3-CH); 13C NMR (CDCl3, 125.8 MHz) δ ppm 27.1 (1-CH3), 35.2 (4-または5-NCH3), 41.3 (4-または5-NCH3), 160.0 (3-CH), 184.8 (2-C=O);LRMS(ESI) m/z 115(M+H)。
J. Org. Chem., 1979, 44, 4160に記載されている方法に類似するものに従った。(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−ヒドラジン(28g、136mmol)の酢酸溶液(125mL)に、n−((ジメチルアミノ)メチレン)アセトアミド(16.3g、143mmol)の酢酸溶液(35mL)を加え、窒素下、90℃で30分間加熱した油浴中で、混合物を攪拌した。冷却後、混合物を減圧濃縮して酢酸を除去し、残渣をCH2Cl2とK2CO3水溶液の間で分液した。有機層を分離し、乾燥し(Mg2SO4)、濾過し、減圧濃縮して、固形不純物を多少含有する油を得た(35g)。これをEt2Oに再溶解し、濾過して、不溶性の副生成物(〜2g)を除去した。濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、1〜2% MeOH/CH2Cl2)によって精製して、エーテルでトリチュレートした後に灰色がかった白色の結晶性固形物として標題の化合物を得た(8.8g、34.4mmol、収率25%):TLC:Rf 0.25(10% EtOAc−CH2Cl2);Rf 0.45(10% MeOH−CH2Cl2); HPLC:1.68分(254nmでAP 100%);LC/MS m/z 256/258(M+H);
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ ppm 2.39 (3H, s, 9-Me), 7.13 - 7.18 (2H, m, 3,5-CH), 7.67 - 7.72 (1H, m, 6-CH), 8.00 (1H, s, 8-CH).
(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−ヒドラジン塩酸塩(1.21g、5mmol)のピリジン溶液(3mL)に、n−((ジメチルアミノ)メチレン)アセトアミド(600mg、5.26mmol)のピリジン溶液(2mL)を加え、混合物を窒素下、室温で1時間攪拌した。形成された沈殿を集め、CH2Cl2で洗浄し、次いでエーテルで洗浄して、標題の化合物(1.15g、3.16mmol、収率63%)を得、それに白色結晶性粉末としてジメチルアミン塩酸塩(1モル)を混入(contaminate)した:HPLC:2.22分(220nmでAP 84%);LC/MS m/z 274/276(M+H);
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2.00 (3H, s, 9-Me), 2.51 (6H, s, 2 N-CH3), 6.45 (1H, dt, J=8.5, 3 Hz, 5-CH), 6.89 (1H, dd, J=12, 3 Hz, 3-CH), 7.43 (1H, dd, J=8.5, 6 Hz, 6-CH), 8.68 (1H, d, J=9.5 Hz, 7-CH), 8.88 (2H, br.s, NH2 +), 9.24 (1H, s, 7-NH), 10.54 (1H, d, J=9.5 Hz, 2-NH);
回転異性体からのシグナルは観測されなかった;
13C NMR (CDCl3, 125.8 Hz) δppm 22.6 (9-CH3), 33.9 (2 NCH3), 99.6 (d, J=28 Hz, 3-CH), 99.7 (1-C), 105.0 (d, J=24 Hz, 5-CH), 133.5 (d, J=10.6 Hz, 6-CH), 137.1 (7-CH), 144.9 (d, J=11.6 Hz, 2-C), 162.4 (d, J=244 Hz, 4-CF), 168.5 (8-C=O).
回転異性体からのシグナルは観測されなかった;元素分析 C9H9BrFN3O.Me2NH.HCl.1/2H2Oについての計算値:C36.24、H4.99、N15.37、実測値C35.88、H4.87、N15.23。
ジメチルアミン塩酸塩が混入していない標題の化合物の分析サンプルを、カラム精製(SiO2、10〜15% EtOAc−CH2Cl2)によって得た:TLC Rf 0.55(20% EtOAc−CH2Cl2); HPLC:2.17分(220nmでAP 88%);LC/MS m/z 274/276(M+H);
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 1.99 (3H, s, 9-Me), 6.45 (1H, dt, J=8.5, 3 Hz, 5-CH), 6.88 (1H, dd, J=12, 3 Hz, 3-CH), 7.43 (1H, dd, J=9, 6 Hz, 6-CH), 8.69 (1H, d, J=9.5 Hz, 7-CH), 9.23 (1H, s, 7-NH), 10.52 (1H, d, J=9.5 Hz, 2-NH);
また約16%の回転異性体も一連の微小ピークとして観測された:
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 2.11 (3H, s, 9’-Me), 6.58 (1H, dt, J=8.5, 3 Hz, 5’-CH), 7.10 (1H, dd, J=11.6, 3 Hz, 3’-CH), 7.29 (1H, d, J=2.4 Hz, 7’-CH), 7.50 (1H, dd, J=8.7, 6 Hz, 6’-CH), 8.35 (1H, s, 2’-NH), 10.70 (1H, s, 7’-NH); 13C NMR (DMSO-d6, 125.8 Hz) δppm 22.6 (9-CH3), 99.7 (d, J=29 Hz, 3-CH), 99.8 (d, J=3 Hz, 1-C), 105.0 (d, J=24 Hz, 5-CH), 133.6 (d, J=10.6 Hz, 6-CH), 137.1 (7-CH), 144.9 (d, J=11.6 Hz, 2-C), 162.5 (d, J=241 Hz, 4-CF), 168.5 (8-C=O); 13C NMR (DMSO-d6, 125.8 Hz) δ ppm 22.9 (9’-CH3), 100.7 (d, J=3 Hz, 1’-C), 101.6 (d, J=29 Hz, 3’-CH), 106.8 (d, J=24 Hz, 5’-CH), 133.6 (d, J=9.6 Hz, 6’-CH), 162.4 (d, J=242 Hz, 4’-CF), 168.6 (8’-C=O);
HRMS(ESI) C9H10BrFN3O(M+H)についての計算値273.9991、実測値274.0004(δ +4.6ppm);元素分析 C9H9BrFN3Oについての計算値:C39.43、H3.31、N29.15、実測値C39.67、H2.99、N29.09。
1−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−2−(N−アセチルホルムアミジニル)ヒドラジン(987mg、2.71mmol;1モルのMe2NH.HClおよび0.5molの水を含有する)およびピリジン塩酸塩(208mg、1.8mmol;アルドリッチ)のピリジン溶液(4mL)を窒素下、油浴中90℃で23時間加熱した。混合物を減圧濃縮し、残渣をCH2Cl2と水の間で分液し、いずれの不溶性物質も濾過して取り除いた。有機抽出物をHCl(1N)で洗浄し、次いで食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮して、淡褐色油(480mg)を得、それをカラムクロマトグラフィー(SiO2、2% MeOH/CH2Cl2)によって精製して、琥珀色油として標題の化合物を得た(232mg、0.91mmol、収率33%)。
1−(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)−5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール(4.1g、16mmol)のn−メチルピロリドン溶液(NMP、30mL)に、シアン化銅(I),CuCN(1.72g、19.2mmol;アルドリッチ)を加え、混合物を窒素雰囲気下、140〜150℃で加熱した油浴中で3時間攪拌した。冷却後、溶媒を減圧留去し、残渣をCH2Cl2(50mL)、水(50mL)、および濃NH4OH(50mL)と混合した。混合物を30分間攪拌し、不溶性物質をセライト(登録商標)を通して濾過した。水性濾液をCH2Cl2で再度抽出した。CH2Cl2濾液および抽出物を合わせて、希NH4OHで再度洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、薄黒い固形物になるまで濃縮し、それをジエチルエーテルでトリチュレートして、灰色がかった白色固形物として標題の化合物を得た(1.6g)。カラムクロマトグラフィー(SiO2、5% Et2O−CH2Cl2)によって母液から追加量(750mg)の標題の化合物を得、続いてEt2Oでトリチュレートした。全収量、2.35g(11.6mmol、収率73%); HPLC:1.29分(254nmでAP 99%);LC/MS m/z 203(M+H);
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm 2.50 (3H, s, 10-Me), 7.25 (1H, dd, J=8, 2.5 Hz, 3-CH), 7.30 - 7.36 (1H, m, 5-CH), 7.85 (1H, dd, J=8.8, 5.5 Hz, 6-CH), 8.00 (1H, s, 9-CH); 13C NMR (CDCl3, 125.8 Hz) δ ppm 12.7 (10-Me), 107.2 (d, J=4 Hz, 1-C), 114.6 (7-CN), 116.2, (d, J=25 Hz, 3-CH), 117.9 (d, J=23 Hz, 5-CH), 136.1 (d, J=10 Hz, 6-CH), 141.5 (d, J=11 Hz, 2-C), 152.3 (9-CH), 153.9 (8-C), 164.9 (d, J=261 Hz, 4-CF).
4−フルオロ−2−(5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンゾニトリル(2.9g、14mmol)のEtOH溶液(100mL)を、HCl(1N、15mL)およびPd−C(10%、0.7g、アルドリッチ)と混合した。この混合物をパールシェーカー中、水素(45〜55ポンド毎平方インチ)で20時間水素化した。触媒をセライト(登録商標)を通して濾過し、EtOHで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をEtOH−Et2Oでトリチュレートして、灰色がかった白色の粉末として標題の化合物を得た(3.17g、13mmol、収率91%): HPLC 0.47分(254nmでAP 100%);LC/MS m/z 207(M+H);
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ ppm 2.40 (3H, s, CH3), 3.77 (2H, d, J=5.5 Hz, NCH2), 7.52 - 7.62 (1H, m), 7.66 (1H, dd, J=9.2, 2.6 Hz), 7.87 (1H, t, J=7 Hz), 8.14 (1H, s), 8.47 (3H, brs, NH3 +).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.21 (t, J=7.50 Hz, 3 H) 2.69 (q, J=7.50 Hz, 2 H) 3.64 - 3.81 (m, J=5.49 Hz, 2 H) 7.42 - 7.71 (m, 2 H) 7.75 - 7.91 (m, J=5.86 Hz, 1 H) 8.17 (s, 1 H) 8.31 (s, 3 H) );LC/MS m/z 221(M+H)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.84 (s, 2 H) 7.24 - 7.64 (m, 4 H) 7.79 - 7.94 (m, 2 H) 7.87 (m, 1 H) 8.39 (s, 1 H) 8.48 (bs, 3 H) );LC/MS m/z 269(M+H)。
1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸メチル(27g、215mmol)のジメチルホルムアミド溶液(170mL)に、水素化ナトリウム(5.53g、95%、217mmol)を加え、混合物を30分間攪拌した。これに2,4−ジフルオロベンジルニトリル(30g、217mmol)を加え、生じた混合物を室温で60時間攪拌した。混合物を水で希釈し、濾過して、固形物を除去した。溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水(3×)および食塩水で洗浄し、次いで乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。生じた残渣を、30% テトラヒドロフラン/20% CH2Cl2/50% ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィー(SiO2)で精製して、白色針状晶として標題の化合物を得た(5.34g、収率10%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.92 (1H, s), 7.85 (1H, dd, J = 8.8, 5.5 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 8.8, 2,6 Hz), 7.34-7.27 (1H, m), 40.3 (3H, s). LCMS[M+H]+ C11H8N4FO2についての計算値:247.06;実測値:247.11。
標題の化合物を、中間体58,1−(2−シアノ−5−フルオロ−フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸メチルエステルから製造してもよい。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm: 9.15 (1H, s), 7.80 (1H, dd, J = 8.8, 5.9 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 7.46 (1 H, td J = 8.2, 2.6 Hz), 4.19 (2H, s), 4.03 (3H, s). LCMS[M+H]+ C11H12N4O2についての計算値:251.09;実測値:251.17。
1−(2−シアノ−5−フルオロ−フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸メチルエステル(3.3g、13.4mmol)をTHF(40mL)に溶解し、LAHのTHF溶液(1M、26.8mL)を滴下して処理した。1時間後、飽和Na2SO4水溶液(5mL)を注意して加え、混合物を終夜攪拌して、過剰な試薬を分解した。懸濁液をセライト(登録商標)を通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣を無水エタノール(50mL)に溶解し、HCl(3mL、6N)で処理し、濃縮した。Et2O/CH3CNでトリチュレートして、非晶質固形物として合計3.4g(80%)の該アルコール塩酸塩を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.00 (d, J=5.49 Hz, 2 H) 4.56 (s, 2 H) 7.40 - 7.90 (m, 3 H) 8.54 (bs, 3 H) 9.03 (s, 1 H);LC/MS m/z 223(M+H)。
1−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−ヒドラジン塩酸塩(24.15g、100mmol)およびジアセトアミド(10.1g、100mmol;アルドリッチ)の無水ピリジン混合溶液(100mL)を、125〜130℃で加熱した油浴中、窒素下で2時間攪拌した。冷却後、混合物を乾燥するまで減圧濃縮し、残渣をEtOAc(100mL)で希釈し、水(50mL)で洗浄し、次いで食塩水(30mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、淡褐色油として標題の化合物を得た(24.2g、90.3mmol、収率90%): HPLC 1.59分(220nmでAP 94%);LC/MS m/z 270/272(M+H);
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm 2.30 (3H, s, 9-Me), 2.39 (3H, s, 10-Me), 7.10 - 7.15 (2H, m, 3,5-CH), 7.67 (1H, dd, J=8.5, 5.5 Hz, 6-H); 13C NMR (CDCl3, 125.8 Hz) δppm 12.4 (9-CH3), 13.8 (10-Me), 116.5 (d, J=4 Hz, 1-C), 117.2, (d, J=24 Hz, 3-CH), 118.9 (d, J=22 Hz, 5-CH), 134.7 (d, J=8.5 Hz, 6-CH), 137.8 (d, J=10 Hz, 2-C), 153.9 (7-C), 160.9 (8-C), 161.8 (d, J=251 Hz, 4-CF); HRMS(ESI) C10H10BrFN3(M+H)についての計算値270.0042、実測値270.0048(δ +2.2ppm)。
また1−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−ヒドラジン塩酸塩および2,4,6−トリメチル−s−トリアジンをEtOH中で還流することによっても、このトリアゾールを収率62%で製造した。
4−フルオロ−2−ピラゾール−1−イル−ベンゾニトリルの製造について用いられている方法で125〜130℃で7時間、1−(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)−3,5−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾールおよびCuCNのDMF溶液から、黄褐色結晶性粉末として標題の化合物を収率64%で製造した(HPLC:1.31分、220nmでAP 95%)。分析サンプルをカラム精製(SiO2、20% EtOAc/CH2Cl2)によって得、続いてEt2Oでトリチュレートした。LC/MS m/z 217(M+H)。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm 2.45 (3H, s, 11-Me), 2.49 (3H, s, 10-Me), 7.25 (1H, dd, J=8.5, 2.5 Hz, 3-CH), 7.31 (1H, dt, J=8.5, 2.5 Hz, 5-CH), 7.87 (1H, dd, J=8.7, 5.6 Hz, 6-CH). 13C NMR (CDCl3, 125.8 Hz) δ ppm 12.7 (10-Me), 13.8 (11-Me), 107.1 (d, J=3.8 Hz, 1-C), 114.8 (7-CN), 116.2, (d, J=25 Hz, 3-CH), 117.6 (d, J=22 Hz, 5-CH), 136.0 (d, J=10 Hz, 6-CH), 141.6 (d, J=10 Hz, 2-C), 153.9 (8-C), 161.0 (9-C), 165.0 (d, J=260 Hz, 4-CF). HRMS(ESI) C11H10FN4(M+H)についての計算値217.0889、実測値271.0879(δ −4.8ppm)。元素分析 C11H9FN4についての計算値:C61.10、H4.19、N25.91;実測値C60.78、H3.93、N26.05。
4−フルオロ−2−ピラゾール−1−イル−ベンジルアミン塩酸塩の製造について用いられている水素化法で、4−フルオロ−2−(5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンゾニトリルから、白色粉末として標題の化合物を定量的収率で製造した(HPLC:0.52分、220nmでAP 84%)。分析サンプルを逆相C−18カラム精製(2mM HCl−H2O)によって得た。LC/MS m/z 221(M+H)。
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ ppm 2.67 (3H, s, 11-Me), 2.77 (3H, s, 10-Me), 4.16 (2H, s, 7-CH2), 7.61 (1H, dt, J=8.5, 2.5 Hz, 5-CH), 7.67 (1H, dd, J=8.5, 2.4 Hz, 3-CH), 7.93 (1H, dd, J=8.8, 5.7 Hz, 6-CH). 13H NMR (CD3OD, 125.8 MHz) δ ppm 10.5, 10.7 (10,11-Me), 38.2 (7-CH2), 115.1, (d, J=26 Hz, 3-CH), 119.3 (d, J=21 Hz, 5-CH), 126.9 (d, J=3.8 Hz, 1-C),134.5 (d, J=9.6 Hz, 6-CH), 135.3 (d, J=10.6 Hz, 2-C), 154.1, 154.4 (8,9-C), 163.1 (d, J=251 Hz, 4-CF). HRMS(ESI) C11H14FN4(M+H)についての計算値221.1202、実測値221.1204(δ −0.7ppm);UV(MeOH) λ max 232nm (ε 8.74×103);元素分析 C11H13FN4.2.2HCl.0.6H2Oについての計算値:C42.47、H5.25、N18.01、Cl25.07、H2O3.48;実測値:42.95、H4.80、N18.41、Cl24.56、H2O3.00(KF)。
イミダゾール(4.45g、65.4mmol)のテトラヒドロフラン(30mL)およびジメチルホルムアミド(10mL)溶液に、炭酸カリウム(9.95g、72mmol)を加え、混合物を室温で30分間攪拌した。これに2,4−ジフルオロベンゾニトリル(10.0g、72mmol)を加え、混合物を90℃で3時間攪拌し、次いで室温で2日間攪拌した。混合物を濾過し、濃縮し、残渣を20%〜70% 酢酸エチル/ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィー(SiO2)で精製して、白色針状晶として標題の化合物を得た(1.1g、収率9%)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.94 (1H, s), 7.84 (1H, dd, J = 8.7, 5.6 Hz), 7.37 (1H, t, J = 8.7, 5.6 Hz), 7.37 (1H, t, J = 1.4 Hz), 7.29 (1H, t, J = 1.1 Hz), 7.27-7.21 (2H, m). LCMS[M+H]+ C10H7N3Fについての計算値:188.058;実測値:188.12。
標題の化合物を、4−フルオロ−2−イミダゾール−1−イル−ベンゾニトリルから製造してもよい。
黄色固形物、1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm: 9.39 (1H, s), 7.98 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.92-7.89 (2H, m), 7.63-7.59 (2H, m), 4.11 (2H, s). LCMS[M+H]+ C10H11N3Fについての計算値:192.09;実測値:192.15。
テトラヒドロフラン(8mL)およびジメチルホルムアミド(2mL)に溶解した1,1−ジオキソ−1λ6−[1,2]チアジン−2−アン(1.90g、14.4mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(0.36g、95%、14.4mmol)を加え、混合物を20分間攪拌した。これに2,3−ジフルオロベンゾニトリル(2.0g、14.4mmol)を加え、混合物を90℃で2時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと水の間で分液した。有機相を水および食塩水で洗浄し、次いで濃縮した。固形残渣を1:1 酢酸エチル/ヘキサンでトリチュレートして、薄茶色固形物として標題の化合物を得た(0.47g、収率13%)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.47-7.45 (1H, m), 7.32-7.36 (2H, m), 4.08-4.02 (1H, m), 3.57 (1H, td, J = 13.0, 3,7 Hz), 3.40-3.34 (1H, m), 3.32-3.27 (1H, m), 2.44-2.32 (2HF, m), 2.04-1.97 (2H, m), 1.90-1.84 (1H, m). LCMS[M+H]+ C11H12N2FO2Sについての計算値:255.28;実測値:255.13。
標題の化合物を、3−フルオロ−2−(1,1−ジオキソ−1λ6−[1,2]チアジナン−2−イル)ベンゾニトリルから製造してもよい。
白色固形物、1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm: 7.56-7.52 (1H, m), 7.40-7.34 (2H, m), 4.31 (2H, s), 3.98-3.93 (1H, m), 3.68-3.64 (1H, m), 3.42-3.39 (2H, m), 2.42-2.37 (2H, m), 2.03-1.92 (2H, m). LCMS[M+H]+ C11H16N2O2FSについての計算値:259.09;実測値:259.18。
2,3−ジフルオロベンジルニトリル(2.27g、16.3mmol)およびトリアゾールナトリウム塩(1.33g、14.8mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)およびジメチルホルムアミド(10mL)混合溶液を85℃で4時間攪拌した。濃縮後、残渣を25%〜50% 酢酸エチル/ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィー(SiO2)で精製した。単離した生成物を熱酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して、白色針状晶として標題の化合物を得た(1.51g、収率54%)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.50 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.25 (1H, s), 7.69-7.67 (1H, m), 7.60-7.57 (2H, m). LCMS[M+H]+ C9H6N4Fについての計算値:189.16;実測値:189.14。
標題の化合物を、3−フルオロ−2−1,2,4−トリアゾール−1−イル−ベンゾニトリルから製造してもよい。
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm: 9.61 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.79 (1H, s), 7.82-7.74 (1H, m), 7.67-7.57 (2H, m), 4.14-4.13 (2H, m). LCMS[M+H]+ C9H10N4Fについての計算値:193.08;実測値:193.16。
2,5−ジフルオロベンゾニトリル(4.5g、32.35mmol)および1,2,4−トリアゾールナトリウム塩(3.6g、40mmol)のジメチルホルムアミド懸濁液(40mL)を80℃で15時間加熱した。次いで反応混合物を冷却し、CH2Cl2(200mL)で希釈し、水(3×30mL)および食塩水(30mL)で洗浄し、次いで乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、白色固形物を得、それを1:1〜3:1 酢酸エチル/ヘキサンを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2)で精製して、白色粉末として標題の化合物を得た(2.98g、収率49%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.70 (1H, s), 8.18 (1H, s), 7.76 (1H, dd, J = 9.0, 4.8 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 7.3, 2.8 Hz), 7.51-7.47 (1H, m). LCMS(M+H) C9H6FN4についての計算値:189.17;実測値:189.10。
5−フルオロ−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンゾニトリル(2.94g、15.59mmol)のエタノール(100mL)およびHCl(1N、50mL)溶液を、N2をバブリングすることによって脱気した。次いで、Pd/C(10%)を加え、フラスコを真空にし、H2で3回通気し(vent)、H2雰囲気下(40ポンド毎平方インチ)でパールシェーカー上に置いた。6時間後、反応混合物を濾過し、濃縮し、該水溶液を凍結乾燥して、白色粉末として標題の化合物を得た(4.07g、98%)。LCMS(M+H) C9H10FN4についての計算値:193.09;実測値:193.15。
2−フルオロベンジルニトリル(3.0g、25mmol)および1,2,4−トリアゾールナトリウム塩(2.4g、27mmol)の懸濁液を、テトラヒドロフラン(7mL)およびジメチルホルムアミド(14mL)中、95℃で18時間攪拌した。冷却および濃縮後、生成物を熱CH2Cl2/ヘキサン(1:1)から結晶化して、白色固形物として標題の化合物を得た(4.25g、収率100%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.74 (1H, s), 8.16 (1H, s), 7.82 (1H, dd, J = 4.9,1.3 Hz), 7.77-7.25 (2H, m), 7.57-7.51 (1H, m). LCMS[M+H]+ C9H7N4についての計算値:171.06;実測値:171.12。
2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンゾニトリル(4.25g、25mmol)をエタノール(50mL)およびHCl(1N、25mL)に溶解した。Pd−C(10%、1g)を加え、混合物をH2下(50ポンド毎平方インチ)で2時間振とうした。セライト(登録商標)を通して濾過し、濃縮した後、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、標題の化合物を白色固形物として集めた。(3.94g、収率75%)。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm: 9.01 (1H, s), 8.32 (1H, s), 7.78-7.64 (4H, m), 4.15 (2H, s). LCMS[M+H]+ C9H11N4についての計算値:175.09;実測値:175.17。
水素化ナトリウム(0.675g、25mmol、95%)を1,1−ジオキソ[1,2]チアジナン(3.37g、25mmol)のジメチルホルムアミド溶液(35mL)に加え、混合物を室温で15分間攪拌した。2−フルオロベンゾニトリル(3.37mL、31.3mmol)を加え、混合物を80℃で18時間攪拌した。混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水および食塩水で洗浄し、次いで乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。残渣を、10%〜100% 酢酸エチル/ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィー(SiO2)で精製した。単離した固形物を熱酢酸エチル/ヘキサン(2:1)から再結晶して、白色結晶として標題の化合物を得た(4.15g、収率70%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.70 (1H, dd, J = 7.7,1.1 Hz), 7.64-7.53 (2H, m), 7.41 (1H, td, J = 7.3, 1.6 Hz), 3.72 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.32 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.40-2.32 (2H, m), 2.05-1.97 (2H, m). LCMS[M+H]+ C11H12N2O2Sについての計算値:237.06;実測値:237.10。
2−(1,1−ジオキソ−1λ6−[1,2]チアジナン−2−イル)ベンゾニトリル、(2.63g、11.14mmol)をエタノール(150mL)およびHCl(1N、13mL)に溶解した。Pd−C(10%、0.5g)を加え、混合物をH2下(55ポンド毎平方インチ)で24時間振とうした。セライト(登録商標)を通して濾過し、続いて濃縮して、白色固形物として標題の化合物を得た(2.93g、収率95%)。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm: 7.61-7.47 (4H, m), 4.30 (2H, q, J = 13.7 Hz), 3.96-3.87 (1H, m), 3.49-3.36 (3H, m), 2.40-2.31 (2H, m), 2.05-1.96 (2H, m). LCMS[M+H]+ C11H17N2SO2についての計算値:241.10;実測値:241.10。
3,5−ジフルオロピコリノニトリル(3,5-difluoropicolinonitrile)(1.4g、10mmol)、濃HCl(12mL)およびPd−C(10%、200mg)の1:1 エタノール/テトラヒドロフラン混合溶液を、水素雰囲気下(50ポンド毎平方インチ)で5時間振とうした。反応混合物を濾過し、エタノールを減圧留去した。残存した溶液を凍結乾燥して、灰色がかった白色の固形物を得た(2.16g、収率100%)。LCMS(M+H) C6H7F2N2についての計算値:145.06;実測値:145.12。
5−クロロピコリノニトリル(3.8g、27.43mmol)、濃HCl(3mL)およびPd−C(10%、1.0g)のエタノール溶液(100mL)を、水素雰囲気下(40ポンド毎平方インチ)で2時間振とうした。反応混合物を濾過し、濃縮し、生じた残渣を飽和NaHCO3(50mL)に溶解し、CH2Cl2(4×25mL)で抽出した。CH2Cl2層を合わせて乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、黄色油として標題の化合物を得た(2.0g、収率51%)。LCMS(M+H) C6H8ClN2についての計算値:143.04;実測値:143.07。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.56-8.51 (1H, br d), 7.66-7.60 (1H, m), 7.28-7.14 (1H, m), 3.97 (2H, s), 1.72 (2H, s).
5−フルオロ−2−メチルベンゾニトリル(28.51g、211mmol)、NBS(41.31g、232mmol)およびAIBN(2.5g、15mmol)のCCl4混合溶液(845mL)にN2を10分間通し、その後、反応液を8時間加熱還流した。室温で終夜静置した後、反応混合物を濾過し、濾過ケーキをCCl4(500mL)で洗浄した。濾液を合わせて蒸発させて、黄色油を得た。溶離液として5〜25% 酢酸エチル/ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィー(SiO2)によって、淡黄色油として標題の化合物を得た(29.74g、収率66%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.55 (1H, dd, J = 8.6, 5.2 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 7.9, 2.8 Hz), 7.32-7.28 (1H, m), 4.61 (2H, s).
中間体104,2−(ブロモメチル)−5−フルオロベンゾニトリル(29.72g、139mmol)およびフタルイミド(32.69g、222mmol)のジメチルホルムアミド攪拌溶液(300mL)に、Cs2CO3(67.87g、208mmol)を加えた。勢いよく1時間攪拌した後、反応混合物を水(1.2L)に注いだ。沈殿した生成物を濾過し、水(600mL)およびメタノール(150mL)で洗浄して、白色固形物を得た。固形物を1Lの水/メタノール(2:1)に溶解し、それにK2CO3(12g)を加え、混合物を40℃で攪拌した。30分後、混合物を冷却し、濾過した。濾過ケーキを水(500mL)で洗浄し、減圧乾燥して、白色粉末として標題の化合物を得た(38.91g、収率94%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.89 (2H, dd, J = 5.5, 3.1 HZ), 7.76 (5.5, 3.1 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.6, 5.2 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 7.9, 2.8 Hz), 7.24 (1H, td, J = 8.2, 2.8 Hz), 5.06 (2H, s). LCMS(M+H) C16H10FN2O2についての計算値:281.07;実測値:281.15。
2−((1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)メチル)−5−フルオロベンゾニトリル(5.6g、20mmol)のジメチルホルムアミド懸濁液(20mL)を、それが溶解するまで加温した。これにテトラヒドロフラン(100mL)を加え、混合物を予熱した(70℃)油浴中においた。ヒドラジン一水和物をこれに加え、反応液を8時間攪拌した。生じた白色スラリーを周囲温度で終夜放置した。このスラリーに二炭酸ジ−tert−ブチル(6.55g、30mmol)を加え、混合物を室温で6時間攪拌した。反応混合物をエーテル(100mL)で希釈し、濾過し、濾液を40℃での活性炭で処理した。濾過および濃縮後、粗生成物を、溶離液として20〜30% 酢酸エチル/ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して、淡黄色粉末として標題の化合物を得た(2.88g、収率58%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 9.46 (1H, br s), 7.61 (1H, dd, J = 7.9, 2.1 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 8.2, 4.6 Hz), 7.22 (1H, td, J = 8.6, 2.4 Hz), 4.71 (2H, s), 1.59 (9H, s). LCMS(M+H) C13H16FN2O2についての計算値:251.12;実測値:251.22。
丸底フラスコを2−シアノ−4−フルオロベンジルカルバミン酸tert−ブチル(1.9g、7.591mmol)で満たし、次いで室温でトリフルオロ酢酸(20mL)で処理した。1時間後、反応混合物を濃縮して、黄色油を得、それをCHCl3に溶解し、再濃縮して、淡黄色固形物として標題の化合物を得た(2.01g、収率100%)。LCMS(M+H) C8H8FN2についての計算値:151.07;実測値:151.08。
2,5−ジブロモ−4−フルオロ臭化ベンジル(2,5-dibromo-4-fluorobenzyl bromide)(0.350g、1mmol)のNH3/MeOH溶液(7M)を封管中、100℃で2時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮して、白色固形物を得、それをCH2Cl2に溶解し、Et3N(1mL)で処理し、次いで濃縮した。生じた残渣を酢酸エチル(25mL)でトリチュレートし、濾過し、濃縮して、淡黄色油として標題の化合物を得た(0.291g)。HRMS(M+H) C7H7Br2FNについての計算値:283.94;実測値:283.93。
2−アミノ−4−フルオロベンゾニトリル(Fritz Hunziker et al. Eur. J. Med. Chem. 1981, 16, 391)(0.300g、1.68mmol)を無水酢酸(5mL)に溶解し、溶液を23℃で18時間攪拌した。追加分の無水酢酸(3mL)を加えて、n−(2−シアノ−5−フルオロフェニル)アセトアミドを溶解した。次いでパラジウム(10% 木炭中(on charcoal))(25mg)を加え、混合物をH2下(34ポンド毎平方インチ)で72時間攪拌した。セライト(登録商標)を通して濾過することでPd−Cを除去し、濾液を減圧濃縮して、ビス−アセトアミドを得た:LCMS(M+H)+ m/z 225。これをHCl(6N、10mL)と共に30分間加熱還流した。該酸を減圧留去して固形物を得、それをMeOH−エーテルから結晶化して、標題の化合物を得た(0.120g、収率51%)。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm: 7.51 (1H, m), 6.96(2H, m), 4.20 (2H, s).
2−ブロモ−4−フルオロベンゾニトリル(1.00g、5.00mmol)、2−ピロリジノン(0.46mL、6.00mmol)、Cs2CO3(2.28g、7.0mmol)および9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(キサントホス(xantphos))(0.231g、0.40mmol)のジオキサン溶液(6mL)を含有する圧力容器(48mL)をアルゴンで15分間脱気した。Pd2dba3を導入し、反応混合物を105℃で48時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルまたはジオキサンで希釈し、次いでセライト(登録商標)を通して濾過した。生じた混合物を減圧濃縮し、溶離液としてヘキサン:酢酸エチル(3:7)グラジエントを用いたカラムシリカゲルクロマトグラフィーに供して、白色固形物として標題の化合物を得た(0.887g、収率87%):
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.69 (1H, dd, J = 5.8, 8.6 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 2.5, 9.6 Hz), 7.07 (1H, ddd, J = 2.5, 7.6, 8.6 Hz), 3.96 (2H, t,. J = 7.0 Hz), 2.62 (2H, t, J = 8.1 Hz), 2.30-2.22 (2H, m);LCMS(+ESI、M+H+) m/z 205。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.71 (1H, dd, J = 5.7, 8.7 Hz), 7.14-7.06 (1H, m), 7.08 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 3.65 (2H, t,. J = 5.7 Hz), 2.60 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.05-1.95 (4H, m);LCMS(+ESI、M+H+) m/z 219。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.68 (1H, dd, J = 5.8, 8.6 Hz), 7.08 (1H, ddd, J = 2.5, 7.6, 8.6 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 2.5, 9.0 Hz), 3.77-3.76 (2H, m), 2.75-2.72 (2H, m), 1.91-1.86 (6H, m);LCMS(+ESI、M+H+) m/z 233。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.79-7.75 (1H, m), 7.32-7.19 (1H, m), 7.10-7.07 (1H, m), 3.42 (0.6H, brs), 3.30 (2.4H, s), 2.32 (0.6H, brs), 1.91 (2.4H, s);LCMS(+ESI、M+H+) m/z 193; HPLC:94%(220nm)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.02 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 1.5, 7.8 Hz), 7.69-7.65 (1H, m), 7.23 (1H, s), 4.04 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.16 (2H, t, J = 4.8 Hz). LCMS(+ESI、M+H+) m/z 173。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.71 (1H, dd, J = 1.5, 7.6 Hz), 7.68-7.63 (1H, m), 7.58 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.38 (1H, dt, J = 1.3, 7.6 Hz), 4.57 (2H, t, J = 7.8 Hz), 4.21 (2H, t, J = 7.8 Hz);LCMS(+ESI、M+H+) m/z 189。
2−ブロモ−4−フルオロベンゾニトリル(1.00g、5.00mmol)、2−オキサゾリドン(0.390g、4.50mmol)、K2CO3(0.970g、7.0mmol)およびキサントホス(0.231g、0.40mmol)のジオキサン溶液(10mL)を含有する圧力容器(48mL)をアルゴンで15分間脱気した。Pd2dba3(0.140g、0.15mmol)を導入し、次いで反応混合物を70℃で18時間加熱した。混合物を冷却し、ジオキサンで希釈し、次いでセライト(登録商標)を通して濾過した。生じた混合物を減圧濃縮し、溶離液としてヘキサン:酢酸エチル(1:1)〜(3:7)グラジエントを用いたカラムシリカゲルクロマトグラフィーに供して、白色固形物として標題の化合物を得た(0.460g、収率50%):
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.73 (1H, dd, J = 5.8, 8.6 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 2.5, 9.6 Hz), 7.11 (1H, ddd, J = 2.5, 7.5, 8.7 Hz), 4.60 (2H, t, J = 7.1 Hz), 4.29 (2H, t, J = 7.1 HJz);LCMS(+ESI、M+H+) m/z 207。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm: 7.73 (1H, dd, J =6.0, 8.6 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 2.5, 9.5 Hz), 7.11 (1H, ddd, J = 2.5, 7.5, 8.6 Hz), 4.64 (2H, t, J = 7.7 Hz), 4.17 (2H, t, J = 7.7 Hz), 4.14 (2H, s);LCMS(+ESI、M+H+) m/z 211。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.06 (1H, dd, J = 10.7, 2.6 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 8.6, 6.3 Hz), 7.87 (1H, td, J = 8.6, 2.5 Hz), 4.25 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.26 (2H, t, J = 5.0 Hz);LCMS(+ESI、M+H+) m/z 191。
1H NMR (400 MHz, DMSO/D20) δ ppm: 7.54 (1H, dd, (t), J = 8.6 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 10.8, 2.5 Hz), 7.17 (1H, td, J = 8.6, 2.5 Hz), 4.12 (2H, s), 3.79 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.09 (2H, t, J = 4.6 Hz);LCMS(+ESI、M+H+) m/z 195。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.68 (1H, dd, J = 5.8, 8.8 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 2.5, 9.1 Hz), 7.11-7.07 (1H, m), 4.46-4.42 (1H, m), 3.55(2H, d, J = 3.3 Hz), 2.72-2.52 (2H, m), 2.43-2.33 (1H, m), 2.09-2.01 (1H, m), 0.81 (9H, s), -0.04 (3H, s), -0.07 (3H, s);LCMS(+ESI、M+H+) m/z 349。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.68 (1H, dd, J = 5.8, 8.6 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 2.5, 9.4 Hz), 7.11-7.07 (1H, m), 4.46-4.43 (1H, m), 3.55(2H, d, J = 3.3 Hz), 2.72-2.52 (2H, m), 2.43-2.33 (1H, m), 2.09-2.01 (1H, m), 0.81 (9H, s), -0.04 (3H, s), -0.07 (3H, s);LCMS(+ESI、M+H+) m/z 349。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.21 (1H, s), 8.39-8.35 (1H, m), 7.97 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.23-7.13 (3H, m);LCMS(+ESI、M+H+) m/z 220。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.30 (1H, dd, J = 6.5, 8.8 Hz), 7.96 (1H, s), 7.26-7.19 (2H, m), 2.64 (3H, s);LCMS(+ESI、M+H+) m/z 235。
4−フルオロ−2−(2−オキソピペリジン−1−イル)ベンゾニトリル(150mg、0.69mmol)のH2O攪拌溶液(10mL)に、エタノール(10mL)、パラジウム/木炭(palladium on charcoal)(10%、50mg)およびHCl(1N、2.1mL、20.6mmol)を加えた。反応を、パールシステム(Parr system)中、H2下(40ポンド毎平方インチ)で1時間振とうした。次いで、セライト(登録商標)を通して濾過することによってPd/C触媒を除去し、濾液を減圧濃縮して固形物を得た。トルエン(2×50mL)を固形物に加え、溶液を減圧蒸発させた。LCMS(M+H)+ m/z 170。
2−ブロモ−5−フルオロフェノール(10g、50.8mmol)およびヨードメタン(11.2g、78.7mmol)のジメチルホルムアミド混合溶液(100mL)に、炭酸カリウム(10.9g、79mmol)を加え、混合物を室温で3時間攪拌した。混合物を水(100mL)で希釈し、エーテル(50mL×3)で抽出した。抽出物を合わせて食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、琥珀色油として1−ブロモ−4−フルオロ−2−メトキシベンゼンを得た(11.3g)
1−ブロモ−4−フルオロ−2−メトキシベンゼン(9.0g)のn−メチルピロリドン溶液(100mL、シュアシール;アルドリッチ)に、CuCN(6.6g、73.7mmol、1.8当量;アルドリッチ)を加え、混合物を無水窒素下、180℃で5.5時間攪拌した。冷却後、NH4OH水溶液(14%、330mL)を加え、室温で45分間攪拌し続けた。混合物をエーテル(100mL×3)で抽出し、続いて抽出物を合わせて、希NH4OH水溶液、希HClおよび食塩水で洗浄し、次いで乾燥し(MgSO4)、濃縮して、白色固形物として標題の化合物を得た(5.2g、2段階で収率85%):
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm: 3.91 (3H, s, OMe), 6.69 (1H, dd, J = 2.3 Hz, J = 10.5 Hz, Ar-H), 6.72 (1H, dt, J= 2.5 Hz, J = J = 8.0 Hz, Ar-H), 7.55 (1H, dd, J = 6.5 Hz, J = 8.5 Hz, Ar-H); 13C NMR (CDCl3, 125.8 Hz) δ ppm: 56.49, 98.16, 100.06, 100.27, 108.31, 108.50, 115.83 135.37, 135.46, 163.25, 163.34 165.47, 167.50.
エーテルでトリチュレートすることによって、分析サンプルを得た:元素分析 C8H6FNOについての計算値:C 63.57、H 4.00、N 9.26;実測値:C 63.36、H 3.91、N 9.16。
4−フルオロ−2−メトキシベンゾニトリル(800mg、5.3mmol)および濃HCl(0.53mL、6.36mmol、1.2当量)のエタノール混合溶液(20mL)に、Pd−C(10%、100mg;アルドリッチ)を加え、混合物を室温で15時間、水素(1気圧)で水素化した。この混合物に追加量の濃HCl(1mL)およびPd−C(10%、200mg)を加え、反応をさらに40分間継続した。混合物をセライト(登録商標)を通して濾過し、濾液を乾燥するまで減圧濃縮した。残渣をエーテルでトリチュレートして、白色粉末として標題の化合物を得た(895mg、収率88%):
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm: 3.84 (3H, s, OMe), 3.91 (2H, d, J = 5.5 Hz, N- CH2), 6.81 (1H, dt, J = 2.5 Hz, J = J = 8.5 Hz, Ar-H), 6.99 (1H, dd, J = 2.5 Hz, J = 11.3 Hz, Ar-H), 7.47 (1H, dd, J = 7 Hz, J = 8.5 Hz, Ar-H); 13C NMR (CDCl3, 125.8 Hz) δ ppm: 36.76, 56.03, 99.30, 99.51 106.28, 106.45, 117.93, 117.95, 131.60, 131.69, 158.56, 158.64, 162.28, 164.22. HRMS(ESI) C8H11FNO(M+H)についての計算値156.0825、実測値156.0830。
4−フルオロ−2−メトキシベンゾニトリル(4.53g、30mmol)およびAlCl3(5.0g、37.6mmol;アルドリッチ)の無水トルエン混合溶液(30mL)を約130℃で18時間攪拌した。冷却後、氷水(〜50mL)を加え、生じた混合物をエーテル(20mL×2)で抽出した。続いて抽出物を合わせて、水および食塩水で洗浄し、次いで乾燥し(MgSO4)、減圧濃縮して、白色固形物として標題の化合物を得た(3.90g、28.5mmol、収率95%):
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ ppm: 6.74-6.84 (2H, m, Ar-Hs), 7.71 (1H, dd, J = 7 Hz, J = 8.5 Hz, Ar-H), 11.64 (1H, s, OH); 13C NMR (DMSO-d6, 75.5 Hz) δ ppm: 95.13 102.45, 102.78, 106.53, 106.83 115.53, 134.68, 134.84, 161.41, 161.58, 163.00, 166.35. HRMS(ESI−) C7H3NOF(M−H)についての計算値136.0199、実測値136.0199。
4−フルオロ−2−ヒドロキシベンゾニトリル(685mg、5mmol)のジメチルホルムアミド溶液(8mL、シュアシール;アルドリッチ)に、NaH(200mg、5mmol;60% 鉱油分散;アルドリッチ)を加え、混合物を無水窒素雰囲気下で5分間攪拌した。これに4−(2−クロロアセチル)モルホリン(900mg、5.5mmol、1.1当量;アボカドオーガニクス(Avocado Organics))を加え、室温で21時間攪拌し続けた。注意して水(30mL)を加えることによって、反応をクエンチした。生じた混合物をCH2Cl2(25mL×2)で抽出した。抽出物を合わせて食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。残渣をトリチュレートして、白色固形物として標題の化合物を得た(1.10g、4.17mmol、収率83%):
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm: 3.63 (2H, t, J = 4 Hz, NCH2), 3.67 (1H, m, OCH), 3.72 (1H, m, OCH), 4.86 (2H, s, OCH2), 6.80-6.86 (2H, m, Ar-Hs), 7.61 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 6.1 Hz, Ar-H); 13C NMR (CDCl3, 125.77 Hz) δ ppm: 42.63, 46.04, 66.80, 68.33, 98.45, 98.47, 101.57, 101.79, 109.56, 109.74, 115.42, 135.48, 135.57, 161.26, 161.35, 114.79, 165.23, 167.28. HRMS C13H14N2O3F(M+H)についての計算値265.0988、実測値265.0998。
4−フルオロ−2−(2−モルホリノ−2−オキソエトキシ)ベンゾニトリル(500mg、1.89mmol)の温エタノール(30mL)および酢酸エチル(30mL)溶液を、濃HCl(0.32mL、3.78mmol、2当量)と混合した。これにPd−C(10%、100mg;アルドリッチ)を加え、混合物を室温で20時間、水素(1気圧)で水素化した。この混合物に追加量のPd−C(10%、50mg)を加え、さらに7時間攪拌し続けた。混合物をセライト(登録商標)を通して濾過し、濾液を乾燥するまで減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルでトリチュレートし、次いでエタノールでトリチュレートして、灰色がかった白色の粉末として標題の化合物を得た(168mg、収率29%):
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ ppm: 3.55 (2H, t, J = 5 Hz, NCH2), 3.62 (2H, t, J = 5 Hz, NCH2), 3.70 (2H, t, J = 5 Hz, OCH2), 3.75 (2H, t, J = 5 Hz, OCH2), 4.17 (2H, s, NCH2), 5.17 (2H, s, OCH2), 6.82 (1H, dt, J = 2.5, 8.5 Hz, Ar-H), 7.05 (1H, dd, J = 2.5, 10.5 Hz, Ar-H), 7.43 (1H, dd, J = 6.5, 8.5 Hz, Ar-H); 13C NMR (CD3OD, 125.77 Hz) δ ppm: 39.40, 42.49, 44.97, 66.11, 66.46, 66.59, 101.38, 101.59, 108.40, 108.57, 118.40, 132.53, 132.62, 158.43, 158.52, 63.87, 165.83, 168.27. HRMS(ESI) C13H18N2O3F(M+H)についての計算値269.1301、実測値269.1301。
N2下で、4−フルオロ−2−ヒドロキシベンゾニトリル(685mg、5.00mmol)、塩化ジメチルカルバモイル、およびトリエチルアミン(606mg、6mmol)のジクロロメタン攪拌溶液(10mL)を20時間加熱還流した。冷却した混合物をジクロロメタン(10mL)で希釈し、水および食塩水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、5% 酢酸エチル−CH2Cl2)によって精製して、白色結晶性固形物として標題の化合物を得た(700mg、収率67%):
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm: 3.03 (3H, s, NMe), 3.15 (3H, s, NMe), 6.99 (1H, dt, J = 2.5 Hz, 8.5 Hz, Ar-H), 7.23 (1H, dd, J = 2.5 Hz, 9.5 Hz, Ar-H), 7.61 (1H, dd, J = 9 Hz, 6 Hz, Ar-H); 13C NMR (CDCl3, 125.77 Hz) δ ppm: 36.76, 37.06, 102.84, 102.86, 111.59, 111.79, 113.24, 113.42, 114.99, 134.36, 134.45, 152.54, 155.06, 155.16, 164.26, 166.31. HRMS(ESI) C10H10N2O2F(M+H)についての計算値209.0726、実測値209.0722。
ジメチル−カルバミン酸 2−シアノ−5−フルオロ−フェニルエステル(340mg、1.63mmol)の酢酸エチル(20mL)およびエタノール(20mL)溶液に、濃HCl(0.4mL)およびPd−C(10%、100mg)を加え、混合物をパールシェーカー中、水素(55ポンド毎平方インチ)で20時間水素化した。反応混合物をセライト(登録商標)を通して濾過し、濾液を減圧濃縮して油状物を得、それを酢酸エチル(10mL)と水(10mL)の間で分液した。分離後、水相をさらに酢酸エチル(5mL)で洗浄した。抽出物を合わせて、乾燥するまで減圧濃縮した。残油をエーテルでトリチュレートして、黄褐色の粉末として標題の化合物を得た(145mg、収率38%):
1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ ppm: 3.06 (3H, s, NMe), 3.21 (3H, s, NMe), 4.11 (2H, s, NCH2), 7.13 (2H, m, Ar-Hs), 7.60 (1H, m, Ar-H); 13C NMR (CD3OD, 125.77 Hz) δ ppm: 36.03, 36.25 37.58, 110.79, 110.99, 113.26, 113.43, 122.32, 132.18, 132.25, 151.55, 154.72, 162.69, 164.67. HRMS(ESI) C10H13N2O2F(M+H)についての計算値213.1039、実測値213.1039。
ベンジルアルコール(13mL、125mmol)を、NaH(95%、2.86g、113mmol)のトルエン攪拌懸濁液(200mL)に室温でゆっくり加えた。30分後、2,4−ジフルオロベンゾニトリル(15.3g、110mmol;アルドリッチ)を一度に加え、終夜(18時間)攪拌し続けた。この後、反応混合物を水(2×25mL)および食塩水(25mL)で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、白色スラリーを得、それをヘキサンでトリチュレートし、濾過して、白色固形物として標題の化合物を得た(20.34g、収率81%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.59-7.55 (1H, m), 7.45-7.34 (5H, m), 6.75-6.71 (2H, m), 5.19 (2H, s); 13C NMR (125.76 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 71.16, 98.75, 101.54, 101.75, 108.66, 108.84, 115.83, 127.16, 128.58, 128.94, 135.03, 135.44, 135.54, 162.22, 162.31, 165.26, 167.29. LCMS C14H11FNOについての計算値:228.2;実測値:228.0。
2−(ベンジルオキシ)−4−フルオロベンゾニトリル(9.03g、39.7mmol)のエタノール(100mL)および酢酸エチル(100mL)溶液をパラジウム炭素(10%、1.67g)および濃塩酸(12mL、144mmol)と共に、水素雰囲気下(60ポンド毎平方インチ)で4日間攪拌した。セライト(登録商標)を通した濾過によって触媒を除去し、濾液を濃縮した。粗生成物をエーテルでトリチュレートし、生じた固形物を濾過で集めて、薄いオレンジ色の固形物として標題の化合物を得た(5.24g、収率74%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.81 (1 H, s), 8.18 (3 H, s), 7.36 (1 H, t, J=7.3 Hz), 6.79 (1 H, dd, J=10.8, 2.6 Hz), 6.66 (1 H, dt, J=8.5, 2.3 Hz), 3.90 (2 H, d, J=5.2 Hz).
エタノール(50mL)中に、金属ナトリウム(1.6g、66mmol)を23℃で溶解した。2−メチルベンゼンチオール(8.1mL、68mmol)をこの溶液にゆっくり加え、続いてブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール(9.50mL、63mmol)を加えた。反応混合物を還流で18時間攪拌した。次いで溶媒を減圧蒸発させ、残渣をH2O(100mL)で洗浄し、エーテル(100mL)で抽出した。有機溶液を乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮し、蒸留によって精製して、標題の化合物を得た(13.48g、収率82%):
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.33 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.16-7.08 (3H, m), 4.65 (1H, t, J = 5.6 Hz), 3.66 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.55 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.09 (2H, d, J = 5.6 Hz), 2.38 (3H, s), 1.20 (6H, t, J = 7.0 Hz). LCMS(M+H)+ m/z 241(T=2.65分)。
(2,2−ジエトキシエチル)(o−トリル)スルファン(0.58g、2.41mmol)のクロロベンゼン溶液(20mL)にポリリン酸を加えた。反応混合物を還流で18時間攪拌した。次いで水(100mL)を加え、有機物質をCH2Cl2(2×50mL)で抽出した。有機溶液を乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮して、標題の化合物を得た(335mg、収率94%):
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.68 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.43 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.36 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 7.8, 7.1 Hz), 7.14 (1H, d, J = 7.1 Hz), 2.58 (3H, s);LCMS(M+H)+ m/z 148。
7−メチルベンゾ[b]チオフェン(1.0g、6.5mmol)のCCl4溶液(20mL)に、過酸化ベンゾイル(1.1g、4.54mmol)を加え、続いて何回かに分けてNBS(1.15g、6.5mmol)を加えた。反応混合物を250W ランプで照射しながら還流で攪拌した。反応混合物を還流で3時間攪拌した。溶液を冷却し、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣を、溶離液としてヘキサンを用いたカラムシリカゲルクロマトグラフィーに供して、標題の化合物を得た(0.570g、収率33%):
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.80 (1H, dd, J = 7.8, 1.7 Hz), 7.49 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.40-7.33 (3H, m), 4.78 (2H, s). LCMS(M+H)+ m/z 209。
7−(ブロモメチル)ベンゾ[b]チオフェン(0.20g、0.96mmol)に、アンモニア(30mL)で飽和させたメタノール溶液を加えた。反応混合物をスチールボンベ中、70℃で18時間加熱した。溶媒を減圧蒸発させ、残渣をMeOH(10mL)に溶解した。HCl(1M エタノール溶液、1mL)を溶液に加え、溶媒を減圧留去して、標題の化合物を得た(0.177g、収率99%);LCMS(M+H)+ m/z 164。
(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)ヒドラジン(2.15g、10.5mmol)および濃HCl(1.2mL)の水溶液(30mL)に、グリオキシル酸水和物(1.06g、11.5mmol)を加えた。生じた混合物を室温で2時間攪拌した。形成された沈殿を濾過で集め、水で洗浄し、減圧乾燥して、黄色固形物として標題の化合物を得た(2.67g、収率98%):
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.57 (1 H, s), 10.65 (1 H, s), 7.65 (1 H, s), 7.56 (1 H, dd, J=8.7, 5.9 Hz), 7.31 (1 H, dd, J=11.4, 3.0 Hz), 6.73 (1 H, td, J=8.5, 3.0 Hz);LCMS(+ESI、M+H+) m/z 261−263。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.48 (1 H, brs), 8.51 (1 H, s), 7.53 - 7.65 (2 H, m), , 6.70 - 6.81 (1 H, m), 2.13 (3 H, s);LCMS(+ESI、M+H+) m/z 275−277。
2−(2−(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)ヒドラゾノ)酢酸(2.65g、10.2mmol)のトルエン攪拌懸濁液(80mL)に、トリエチルアミン(1.42mL、10.2mmol)およびジフェニルホスホリルアジド(2.2mL、10.2mmol)を加えた。生じた混合物を還流温度までゆっくり加熱し、還流を1時間維持した。透明なオレンジ色の溶液を冷却し、次いでKOH水溶液(10%、100mL)に注いだ。塩基性抽出物を濃HClで酸性化(pH1)した。形成された沈殿を濾過で集め、水で洗浄し、減圧乾燥して、黄色固形物として標題の化合物を得た(1.75g、収率67%):
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.87 (1 H, s), 8.10- 8.08 (1 H, m), 7.83 (1 H, dd, J=8.8, 5.8 Hz), 7.50 (1 H, dd, J=9.1, 3.0 Hz), 7.34 (1 H, td, J=8.6, 3.0 Hz);LCMS(+ESI、M+H+) m/z 258−260。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11.74 (1 H, brs), 7.70 (1 H, dd, J=9.0, 5.4 Hz), 7.26(1 H, dd, J= 8.5, 2.9 Hz), 7.10 (1 H, td, J= 8.6, 2.9 Hz ), 2.31 (3 H, s);LCMS(+ESI、M+H+) m/z 272−274。
水素化ナトリウム(0.124gの60% 鉱油分散、3.09mmol)のDMF攪拌懸濁液(5mL)に、1−(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン(0.725g、2.81mmol)のDMF溶液(5mL)を0℃で加えた。生じた混合物を室温で45分攪拌し、続いてヨードメタン(0.23mL、3.65mmol)を加えた。混合物を室温で2時間攪拌し、次いで飽和NH4Cl水溶液に注いだ。生成物をEtOAcで抽出し、水(3×)、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。残渣を、溶離液としてヘキサン:酢酸エチル(3:7)グラジエントを用いたバイオタージ シリカゲルカラムクロマトグラフィーシステムで精製して、白色固形物として標題の化合物を得た(0.508g、収率66%):
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (1 H, dd, J=9.0, 5.4 Hz), 7.56 (1 H, s), 7.20 (1 H, dd, J=8.6, 3.0 Hz), 7.04 (1 H, ddd, J=8.9, 7.6, 2.9 Hz), 3.39 (3 H, s);LCMS(+ESI、M+H+) m/z 272−274。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (1 H, dd, J=8.6, 5.8 Hz), 7.72 (1 H, dd, J=9.9, 2.5 Hz), 7.09 (1 H, ddd, J=8.7, 7.5, 2.5 Hz), 3.34 (3 H, s), 2.36 (3 H, s);LCMS(+ESI、M+H+) m/z 233。
4−フルオロ−2−(メチルチオ)ベンゾニトリル(Anthony, N. J. et al. PCT出願WO 02/30931、2002に記載されているように製造した)(1.67g、0.1mol)をTHF(20mL、N2下)に溶解し、BH3−(CH3)2S(10mL、2M)で処理した。これを60℃で2時間加熱した。加熱をやめ、MeOH(5mL)を注意して加え、続いてHCl(4mL、6N)を注意して加えた。次いでH2O(20mL)をさらに加え、EtOAcを加え、該層を分離した。水層をNaOH(1N)で塩基性にし、CH2Cl2で抽出した。抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、減圧乾燥して、固形物として標題の化合物を得た(1.3g、76%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.20 - 7.31 (1 H, m) 6.90 (1 H, dd, J=2.4 Hz) 6.75 - 6.86 (1 H, m) 3.86 (2 H, s) 2.47 (3 H, s). LC/MS(M+H):172。
4−フルオロ−2−メチルスルファニル−ベンジルアミン(5.1g、0.03mol)およびトリエチルアミン(3.3g)のCH2Cl2攪拌溶液(100mL)をN2下、二炭酸ジ−t−ブチル(7.2g、0.033mol)で何回かに分けて処理し、室温で30分間攪拌した。次いで反応混合物を希HCl(水溶液)および水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、透明油として標題の化合物が残った(8.1g、収率100%)
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.22 - 7.29 (1 H, m) 6.89 (1 H, dd, J=9.61, 2.29 Hz) 6.75 - 6.83 (1 H, m) 4.93 (1 H, s) 4.31 (2 H, d, J=5.49 Hz) 2.47 (3 H, s) 1.44 (9 H, s). LC/MS(M+H):272。
N−t−ブトキシカルボニル−(4−フルオロ−2−(メチルチオ)フェニル)メタンアミン(8.1g、0.03mol)のアセトン(100mL)および水(50mL)溶液を、オキソン(18.5g、0.03mol)で処理し、10分間攪拌した。次いでさらにオキソン(18.5g)を加え、混合物を60℃で1.5時間加温した。これを冷却し、濃縮してアセトンを除去し、CH2Cl2で抽出した。これを油状物になるまで濃縮し、エタノール(20mL)に溶解し、HCl(10mL、6N)で処理し、60℃で2時間加温した。溶媒を除去することによってゴムを得、それをエタノールから結晶化して、結晶として標題の化合物を得た(2.0g)。水溶液を中和することによって別の物質を得、遊離塩基をCH2Cl2で抽出した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.54 (3 H, s) 7.89 (1 H, dd, J=8.54, 5.19 Hz) 7.67 - 7.85 (2 H, m) 4.40 (2 H, s) 3.41 (3 H, s). LC/MS(M+H)=204。
2−ブロモ−5−フルオロアニリン(2.00g、10.53mmol)を濃HCl(10mL)および水(10mL)に溶解し、0℃まで冷却した。NaNO2水溶液(NaNO2(1.090g、15.8mmol)の水溶液(10mL))を、温度が5℃を超えないような速度で滴下して加えた。この混合物を0℃で1.5時間攪拌した。NaN3(1.027g、15.8mmol)およびNaOAc(12.95g、158mmol)の水溶液(50mL)を、次いで0〜5℃で加え、混合物をこの温度でさらに1時間攪拌した。混合物をEtOAcで抽出し、抽出物を合わせて食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。濾液を濃縮して、黄褐色固形物として標題の化合物を得た(2.188g、収率96%):
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.53 (1 H, dd, J=8.8, 5.6 Hz), 6.94 (1 H, dd, J=8.8, 2.8 Hz), 6.79 (1 H, ddd, J=8.8, 7.6, 2.8 Hz).
2−アジド−1−ブロモ−4−フルオロベンゼン(1.05g、4.85mmol)およびトリメチルシリルアセチレン(2.01mL、14.54mmol)のトルエン混合溶液(5mL)を圧力容器中、110℃で21.5時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を、溶離液としてヘキサン:酢酸エチル(9:1)グラジエントを用いたバイオタージ シリカゲルカラムクロマトグラフィーシステムで精製して、無色油として標題の化合物を得た(1.45g、収率95%):
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.97 (1 H, s), 7.74 (1 H, dd, J=9.0, 5.4 Hz), 7.37 (1 H, dd, J=8.5, 2.9 Hz), 7.16 (1 H, ddd, J=8.8, 7.6, 3.0 Hz), 0.40 (9 H, s)、LCMS(+ESI、M+H+) m/z 314/316。
1−(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)−4−(トリメチルシリル)−1H−1,2,3−トリアゾールについて与えられる類似の方法に従って、標題の化合物を製造した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.73-7.69 (1H, m), 7.20-7.16 (2H, m), 2.22 (3H, s), 0.39 (9H, s);LCMS(+ESI、M+H+) m/z 328/330。
1−(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)−4−(トリメチルシリル)−1H−1,2,3−トリアゾールについて与えられる類似の方法に従って、標題の化合物を製造した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.71 (1 H, dd, J=8.8, 5.3 Hz), 7.12 - 7.20 (2 H, m), 2.34 (3 H, s), 2.12 (3 H, s)、LCMS(+ESI、M+H+) m/z 270/272。
1−(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)−4−(トリメチルシリル)−1H−1,2,3−トリアゾール(0.800g、2.55mmol)をTHF(10mL)に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム(2.8mL、2.80mmol、1.0M THF溶液)を滴下して加え、反応混合物を25℃で4時間攪拌した。生じた混合物を減圧濃縮し、残渣を、溶離液としてヘキサン:酢酸エチル(8:2〜7:3)グラジエントを用いたバイオタージ シリカゲルカラムクロマトグラフィーシステムで精製して、白色固形物として標題の化合物を得た(0.36g、収率58%):
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.06 (1 H, d, J=1.0 Hz), 7.90 (1 H, d, J=1.3 Hz), 7.76 (1 H, dd, J=8.8, 5.3 Hz), 7.39 (1 H, dd, J=8.3, 2.8 Hz), 7.19 (1 H, ddd, J=8.9, 7.5, 3.0 Hz)、LCMS(+ESI、M+H+) m/z 242/244。
1−(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾールについて与えられる類似の方法に従って、標題の化合物を製造した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.76 (1 H, dd, J=9.1, 5.3 Hz), 7.62 (1 H, s), 7.19 - 7.26 (2 H, m), 2.25 (3 H, s)、LCMS(+ESI、M+H+) m/z 256/258。
1−(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)−1H−1,2,3−トリアゾール(0.603g、2.49mmol)、CuCN(0.245g、2.74mmol)のNMP混合溶液(15mL)を、150℃で0.5時間マイクロ波照射に付した。茶色混合物をセライト(登録商標)を通して濾過し、DMFで洗浄した。この溶液を10% NH4OH水溶液(28〜30% 溶液)で処理し、EtOAcで抽出した。有機画分を合わせて、10% NH4OH水溶液(28〜30% 溶液)、飽和NH4Cl水溶液、水、食塩水で連続して洗浄し、Na2SO4で乾燥した。生じた混合物を減圧濃縮し、残渣を、溶離液としてヘキサン:酢酸エチル(7:3〜6:4)グラジエントを用いたバイオタージ シリカゲルカラムクロマトグラフィーシステムで精製して、淡黄色固形物として標題の化合物を得た(0.285g、収率61%):
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.40 (1 H, d, J=1.0 Hz), 7.96 (1 H, s), 7.91 (1 H, dd, J=8.6, 5.6 Hz), 7.77 (1 H, dd, J=8.7, 2.4 Hz), 7.31 - 7.39 (1 H, m).
4−フルオロ−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ベンゾニトリルについて与えられる類似の方法に従って、標題の化合物を製造した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.93 (1 H, dd, J=8.7, 5.4 Hz), 7.67 (1 H, s), 7.44 (1 H, ddd, J=8.6, 7.6, 2.5 Hz), 7.35 (1 H, dd, J=8.1, 2.5 Hz), 2.39 (3 H, s)、LCMS(+ESI、M+H+) m/z 203。
4−フルオロ−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ベンゾニトリルについて与えられる類似の方法に従って、標題の化合物を製造した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.88 (1 H, dd, J=8.7, 5.4 Hz), 7.38 (1 H, ddd, J=8.7, 7.5, 2.5 Hz), 7.29 (1 H, dd, J=8.1, 2.5 Hz), 2.37 (3 H, s), 2.26 (3 H, s)、LCMS(+ESI、M+H+) m/z 217。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.73 (1 H, d, J=1.0 Hz), 8.53 (3 H, brs), 8.07 (1 H, d, J=1.0 Hz), 7.91 (1 H, dd, J=8.7, 5.9 Hz), 7.66 (1 H, dd, J=9.2, 2.7 Hz), 7.60 (1 H, td, J=8.5, 2.7 Hz), 3.92 (2 H, q, J=5.6 Hz)、LCMS(+ESI、M+H+) m/z 193。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.61 (2 H, s), 7.98 (1 H, dd, J=9.5, 6.2 Hz), 7.80 (1 H, s), 7.61 - 7.67 (2 H, m), 3.66 (2 H, q, J=5.7 Hz), 2.26 (3 H, s)、LCMS(+ESI、M+H+) m/z 206。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.58 (2 H, s), 7.96 (1 H, dd, J=8.7, 5.9 Hz), 7.56 - 7.65 (2 H, m), 2.46 - 2.52 (2 H, m), 2.30 (3 H, s), 2.18 (3 H, s)、LCMS(+ESI、M+H+) m/z 221。
1−(ブロモメチル)−4−フルオロ−2−ヨードベンゼン(M. Protiva et al., Collect. Czech. Chem. Comm., 44, 1979, 2108 - 2123)(17.9g、56.8mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(35mL)をアジ化ナトリウム(5.0g、76.7mmol)で処理し、生じた混合物を50℃まで4時間加熱した。冷却した混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液 ヘキサン)に供して、透明油として標題のアジドを得た(15.7g、収率97%)。
1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) δ: 4.53 (2H, s), 7.32 (1H, m), 7.54 (1H, dd, J = 6.0, 8.6 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 3.0, 8.0 Hz).
1−(アジドメチル)−4−フルオロ−2−ヨードベンゼン(15.2g、54.8mmol)のDMF溶液(35mL)を0℃で、トリフェニルホスフィン(21.6g、81.2mmol)で処理し、次いで1時間攪拌した。次いで反応混合物を水(5mL)で処理し、55℃で1時間加熱した。DMFを減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル(200mL)で希釈した。有機相を塩酸(0.5N、140mL)で抽出し、水性抽出物を酢酸エチルで洗浄した。次いで水相をLiOH(1N)でpH 9に調整し、酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。有機相を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をエーテル(200mL)で希釈し、濾過し、濃縮した。残渣を減圧蒸留して、透明油として標題のアミンを得た(8.52g、収率62%):沸点85℃/0.35トル(バルブ・ツー・バルブ蒸留(bulb to bulb distillation)、空気浴温度(air bath temperature))。
1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) δ: 3.64 (2H, s), 7.27 (1H, m), 7.53 (1H, dd, J = 6.0, 8.6 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 3.0, 8.0 Hz).
(4−フルオロ−2−ヨードフェニル)メタンアミン(21.4g、85.2mmol)のジクロロメタン溶液(350mL)を二炭酸ジ−tert−ブチル(20.5g、93.8mmol)で0℃で処理し、続いてトリエチルアミンを30分かけて滴下して加えた。次いで生じた混合物を25℃まで加温し、18時間攪拌した。次いで反応混合物を水、食塩水で洗浄し、無水マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣のシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチルの5〜20% ヘキサン溶液の溶離グラジエント)によって、透明油として標題のカルバミン酸を得た(28.37g、収率95%)。
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 4.32 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.04 (1H, 広域(broad)), 7.07 (1H, m), 7.35 (1H, m), 7.56 (1H, dd, J = 2.8, 8.0 Hz).
4−フルオロ−2−ヨードベンジルカルバミン酸tert−ブチル(5.00g、14.24mmol)、亜リン酸ジメチル(4.70g、42.7mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(9.9mL、56.8mmol)のメタノール溶液(75mL)にアルゴンを流し、次いでトリフェニルホスフィン(0.5g)および酢酸パラジウム(II)(0.75g)で処理した。次いで生じた混合物を密封し、100℃で1時間加熱した。冷却した反応混合物を減圧濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水、食塩水で洗浄し、無水マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣のシリカゲルクロマトグラフィー(アセトニトリルのジクロロメタン溶液の溶離グラジエント)によって、透明油として標題のホスホン酸を得た(3.24g、収率68%)。
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ: 1.44 (9H, s), 3.81 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.49 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.7 (1H, 広域), 7.24 (1H, m), 7.47 - 7.7 (2H, m). HRMS(ESI+) C14H22FNO5P[M+H+]についての計算値:334.1220;実測値:334.1217。
2−(ジメトキシホスホリル)−4−フルオロベンジルカルバミン酸tert−ブチル(0.140g、0.42mmol)のジクロロメタン溶液(5mL)をトリフルオロ酢酸(5mL)で処理し、生じた混合物を25℃で1時間攪拌した。次いで溶媒を減圧蒸発させて、非晶質白色固形物として標題のアミン塩を得た。MS(ESI+) m/z 234[M+H+]。
1−(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン(0.484g、1.78mmol)、CuCN(0.319g、3.56mmol)、およびNMP(8mL)の混合物を120℃で3時間、マイクロ波照射に付した。茶色混合物をセライト(登録商標)を通して濾過し、DMFで洗浄した。この溶液を10% NH4OH水溶液(28〜30% 溶液)で処理し、EtOAcで抽出した。有機画分を合わせて、10% NH4OH水溶液(28〜30% 溶液)、飽和NH4Cl水溶液、水、食塩水で連続して洗浄し、Na2SO4で乾燥した。生じた混合物を減圧濃縮し、残渣を、溶離液としてヘキサン:酢酸エチル(3:7〜2:8)グラジエントを用いたバイオタージ シリカゲルカラムクロマトグラフィーシステムで精製して、桃色固形物として標題の化合物を得た(0.305g、収率79%):
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (1 H, dd, J=8.8, 5.8 Hz), 7.72 (1 H, dd, J=9.6, 2.5 Hz), 7.64 (1 H, s), 7.10 (1 H, ddd, J=8.7, 7.4, 2.7 Hz), 3.40 (3 H, s);LCMS(+ESI、M+H+) m/z 219。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.24 (1 H, brs), 7.80 (1 H, J=8.8, 5.8 Hz), 7.63 (1H, dd, J=9.3, 2.5 Hz), 7.16 (1 H, ddd, J=8.7, 7.5, 2.5 Hz), 2.38 (3H, s). LCMS(+ESI、M+H+) m/z 219。
2−ブロモ−4−フルオロベンゾニトリル(0.250g、1.25mmol)、2−(メチル)−1,2,5−チアジアゾリジン 1,1−ジオキシド(0.204g、1.5mmol)、K2CO3(0.242g、1.4mmol)およびキサントホス(0.058g、0.1mmol)のジオキサン溶液(6mL)を含有する高圧反応槽を、アルゴンで15分間脱気した。Pd2dba3(0.034g、0.08mmol)を導入し、反応混合物を100℃で9時間加熱した。混合物を冷却し、ジオキサンで希釈し、次いでセライト(登録商標)を通して濾過した。生じた混合物を減圧濃縮し、残渣を、溶離液としてヘキサン:酢酸エチル(7:3)グラジエントを用いたバイオタージ シリカゲルカラムクロマトグラフィーシステムで精製して、白色固形物として標題の化合物を得た(0.152g、48%):
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (2 H, dd, J=8.6, 5.8 Hz), 7.52 (2 H, dd, J=9.5, 2.4 Hz), 7.09 (2 H, ddd, J=8.7, 7.4, 2.4 Hz), 4.06 (3 H, t, J=6.4 Hz), 3.56 (3 H, t, J=6.6 Hz), 2.90 (3 H, s);LCMS(+ESI、M+H+) m/z 256。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (1 H, dd, J=8.7, 5.9 Hz), 7.45 (1 H, dd, J=10.4, 2.5 Hz), 6.96 (1 H, ddd, J=8.7, 7.5, 2.5 Hz), 4.08 (2 H, dd, J=8.7, 6.9 Hz), 3.55 (2 H, dd, J=8.7, 6.0Hz), 2.93 - 2.93 (3 H, s), 1.55 - 1.61 (4 H, m);LCMS(+ESI、M+H+) m/z 220。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (2 H, brs), 8.30 (1 H, s), 7.70 - 7.77 (1 H, m), 7.36 - 7.41 (2 H, m), 4.02 (2 H, s), 3.27 (3 H, s);LCMS(+ESI、M+H+) m/z 223。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (2 H, brs), 7.72 (1 H, dd, J=8.6, 6.6 Hz), 7.33 - 7.40 (2 H, m), 4.03 (2 H, s), 3.24 (3 H, s), 2.30 (3 H, s);LCMS(+ESI、M+H+) m/z 237。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (2H, brs), 7.73 (1 H, dd, J=8.8, 6.3 Hz), 7.50 (1 H, dd, J=10.0, 2.7 Hz), 7.39 (1 H, td, J=8.5, 2.8 Hz), 4.14 (2 H, brs), 3.91 (2 H, t, J=6.4 Hz), 3.50 (2 H, t, J=6.3 Hz), 2.74 (3 H, s);LCMS(+ESI、M+H+) m/z 260。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (2 H, brs), 7.65 (1 H, dd, J=8.6, 6.6 Hz), 7.35 (1 H, dd, J=10.5, 2.5 Hz), 7.22 (1 H, td, J=8.6, 2.5 Hz), 3.92-3.80 (4 H, m), 3.50 (2 H, m), 2.78 (3 H, s). LCMS(+ESI、M+H+) m/z 224。
2−ブロモ−5−フルオロ安息香酸(10.0g、45.66mmol)のジクロロメタン溶液(100mL)を塩化オキサリル(8.0mL、91.3mmol)で25℃で処理し、続いてN,N−ジメチルホルムアミドを滴下した。次いで生じた混合物を4時間攪拌した。溶媒および過剰の試薬を減圧蒸発させ、残油をテトラヒドロフラン(100mL)に溶解し、テトラヒドロフラン(200mL)、水(100mL)および濃水酸化アンモニウム(10mL)の混合物に加えた。次いで生じた混合物を25℃で20時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、白色固形物として標題のアミドを得た(9.51g、収率96%)。
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm) : 5.9 - 6.3 (2H, 広域, NH2), 7.05 (1H, m, 芳香族), 7.42 (1H, dd, J = 3.2 Hz および J = 8.3 Hz, 芳香族), 7.61 (1H, dd, J = 5.1 Hz および J = 9.1 Hz, 芳香族).
2−ブロモ−5−フルオロベンズアミド(9.50g、43.57mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(20mL)の混合物をアルゴン下、120℃で1.5時間加熱した。反応の間に形成されたメタノールを、還流冷却器を通して集めた。反応混合物を冷却し、過剰のN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを減圧留去した。残油を、エーテル(75mL)およびヘキサン(50mL)の混合物から結晶化して、白色結晶として標題の物質を得た(8.55g、収率72%)。
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm) : 3.21 (3H, s, CH3), 3.24 (3H, s, CH3), 7.0 (1H, m, 芳香族), 7.58 (1H, dd, J = 5.0 Hz および J = 8.5 Hz, 芳香族), 7.64 (1H, dd, J = 3.0 Hz および J = 9.1 Hz, 芳香族), 8.64 (1H, s, CH).
2−ブロモ−N−((ジメチルアミノ)メチレン)−5−フルオロベンズアミド(22.90g、83.84mmol)の酢酸溶液(150mL)をメチルヒドラジン(5.0mL、94.0mmol)で処理し、次いで4時間90℃で加熱した。次いで溶媒および過剰の試薬を減圧蒸発させ、残油を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残油のシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチルの0〜40% トルエン溶液のグラジエント)によって、白色固形物として標題のトリアゾールを得た(11.80g、収率55%)。
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm) : 3.82 (3H, s, CH3), 7.15 - 7.22 (2H, m, 芳香族), 7.70 (1H, dd, J = 5.1 Hz および J = 9.1 Hz, 芳香族), 8.02 (1H, s, CH). HRMS(ESI+) C9H8BrFN3[M+H+]についての計算値:255.9886;実測値:255.9896。
5−(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール(1.85g、7.22mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(10mL)をシアン化銅(I)(0.71g、7.95mmol)で処理した。次いで混合物を真空下で数分間維持し、アルゴンを流し、100℃で16時間加熱した。次いで溶媒を減圧蒸発させ、残油を酢酸エチルで希釈し、水酸化アンモニウム溶液(10%)で洗浄し、続いて塩化アンモニウム水溶液(20%)で洗浄した。次いで有機画分を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。カラム残渣のシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチルの0〜40% トルエン溶液の溶離グラジエント)によって、白色結晶として標題のニトリルを得た(1.09g、収率75%):融点134℃(酢酸エチル−ヘキサン)。
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm) : 3.98 (3H, s, CH3), 7.37 - 7.42 (2H, m, 芳香族), 7.90 (1H, dd, J = 5.0 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 8.08 (1H, s, CH). 元素分析 C10H7FN4についての計算値:C 59.40、H 3.49、N 27.71;実測値:C 59.22、H 3.28、N 27.68。
4−フルオロ−2−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ベンゾニトリル(3.56g、17.61mmol)の酢酸溶液(180mL)を水素下(45ポンド毎平方インチ)、25℃で6時間、パラジウム活性炭(10%、2g)で水素化した。触媒を濾過によって除いた。溶媒を減圧蒸発させ、最後の微量の酢酸を、トルエンと共に共蒸発(co-evaporation)させることによって除去した。残渣をジクロロメタンで希釈し、水酸化ナトリウム水溶液(25%、20mL)および食塩水で洗浄した。有機画分を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、透明油として遊離塩基を得た(3.56g)。該油を無水エタノール(25mL)で希釈し、濃塩酸(8mL)で処理した。次いで溶媒を減圧濃縮し、残渣を無水エタノールと共に共蒸発させて、白色固形物を得た。無水エタノール(〜50mL)でトリチュレートして、白色固形物として標題のアミン二塩酸塩を得た(4.07g、収率83%)。
1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) δ (ppm) : 3.90 (3H, s, CH3), 4.01 (2H, m, CH2), 7.55 (1H, m, 芳香族), 7.69 (1H, dd, J = 2.6 Hz および J = 9.5 Hz, 芳香族), 7.84 (1H, dd, J = 5.5 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 8.18 (1H, s, CH), 8.56 (3H, 広域 , NH). 元素分析 C10H11FN4.2HClについての計算値:C 43.02、H 4.69、N 20.07;実測値:C 43.29、H 4.82、N 19.98。
2−ブロモ−5−フルオロベンズアミド(9.57g、43.89mmol)およびN,N−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール(20mL)の混合物をアルゴン下、120℃で1.5時間加熱した。形成されたメタノールを還流冷却器を通して集めた。反応混合物を冷却し、過剰のN,N−ジメチルアセトアミドジメチルアセタールを減圧留去した。残油を、エーテル(30mL)およびヘキサン(50mL)の混合物から結晶化して、白色結晶として標題の物質を得た(9.51g、収率75%)。
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm) : 2.43 (3H, s, CH3), 3.16 (3H, s, NCH3), 3.19 (3H, s, NCH3), 6.90 - 6.97 (1H, m, 芳香族), 7.46 (1H, dd, J = 3.1 Hz および J = 9.1 Hz, 芳香族), 7.53 (1H, dd, J = 5.1 Hz および J = 9.1 Hz, 芳香族). MS(ESI+) m/e 287[M+H+]。
2−ブロモ−N−(1−(ジメチルアミノ)エチリデン)−5−フルオロベンズアミド(4.98g、17.34mmol)の酢酸溶液(35mL)をメチルヒドラジン(0.90g、19.1mmol)で処理し、次いで2時間90℃で加熱した。次いで溶媒および過剰の試薬を減圧蒸発させ、残油を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残油のシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチルのヘキサン溶液のグラジエント)によって、白色固形物として標題のトリアゾールを得た(2.72g、収率58%)。
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm) : 2.45 (3H, s, CH3), 3.73 (3H, s, NCH3), 7.11 - 7.16 (1H, m, 芳香族), 7.19 (1H, dd, J = 3.1 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 7.67 (1H, dd, J = 5.1 Hz および J = 9.1 Hz, 芳香族). HRMS(ESI+) C10H10BrFN3[M+H+]についての計算値:270.0042;実測値:270.0037。
5−(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)−1,3−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール(2.72g、10.07mmol)をシアン化銅(I)で処理して、白色固形物として標題の物質を得た(1.90g、収率87%)。
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm) : 2.48 (3H, s, CH3), 3.89 (3H, s, NCH3), 7.34 - 7.42 (2H, m, 芳香族), 7.88 (1H, dd, J = 5.0 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族). HRMS(ESI+) C11H10FN4[M+H+]についての計算値:217.0889;実測値:217.0893。
2−(1,3−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−4−フルオロベンゾニトリル(7.80g、36.1mmol)を水素化して、白色固形物として標題の二塩酸塩を得た(8.76g、収率83%)。
1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) δ (ppm) : 2.32 (3H, s, CH3), 3.80 (3H, s, NCH3), 3.99 (2H, m, CH2), 7.51 (1H, m, 芳香族), 7.61 (1H, dd, J = 2.7 Hz および J = 9.3 Hz, 芳香族), 7.82 (1H, dd, J = 5.7 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 8.56 (3H, 広域 , NH). HRMS(ESI+) C11H14FN4[M+H+]についての計算値:221.1202;実測値:221.1201。
2−ブロモ−N−(1−(ジメチルアミノ)エチリデン)−5−フルオロベンズアミド(4.50g、15.6mmol)の酢酸溶液(35mL)をヒドラジン一水和物(0.86g、17.2mmol)で処理し、次いで2時間90℃で加熱した。次いで溶媒および過剰の試薬を減圧蒸発させ、酢酸エチルおよびエーテルの混合物からの残渣の結晶化によって、黄褐色固形物として標題のトリアゾールを得た(1.90g、収率47%)。
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm) : 2.55 (3H, s, CH3), 7.01 - 7.06 (1H, m, 芳香族), 7.65 (1H, dd, J = 5.1 Hz および J = 9.1 Hz, 芳香族), 7.73 (1H, dd, J = 3.2 Hz および J = 9.1 Hz, 芳香族). HRMS(ESI+) C9H8BrFN3[M+H+]についての計算値:255.9886;実測値:255.9880。
5−(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール(4.00g、15.6mmol)をシアン化銅(I)で処理し、中間体150についての方法に記載したように、白色固形物として標題の物質を得た(0.83g、収率26%)。
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm) : 2.66 (3H, s, CH3), 7.21 - 7.25 (1H, m, 芳香族), 7.84 (1H, dd, J = 5.6 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 8.10 (1H, dd, J = 2.8 Hz および J = 9.3 Hz, 芳香族). HRMS(ESI+) C10H8FN4[M+H+]についての計算値:203.0733;実測値:203.0743。
4−フルオロ−2−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ベンゾニトリル(0.803g、4.1mmol)を、中間体151についての方法に記載したように水素化して、白色固形物として標題の酢酸塩を得た(0.796g、収率73%)。
1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) δ (ppm) : 2.41 (3H, s, CH3), 3.97 (2H, s, CH2), 7.24 (1H, m, 芳香族), 7.55 (1H, dd, J = 6.1 Hz および J = 8.1 Hz, 芳香族), 7.66 (1H, dd, J = 2.8 Hz および J = 10.3 Hz, 芳香族). HRMS(ESI+) C10H12FN4[M+H+]についての計算値:207.1046;実測値:207.1049。
ヒドロキシルアミン(5.16g、78.1mmol)の水溶液(50%)で3−(2−ヒドロキシエトキシ)プロパンニトリル(9.00g、78.1mmol)を処理し、続いてアセチレンジカルボン酸ジエチル(13.30g、78.1mmol)と反応させて、クロマトグラフィー後に淡黄色油として標題の物質を得た(21.53g、収率86%)。
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm) : (E/Z異性体の比〜3:1の混合物) 1.25 - 1.4 (6H, 4 x t), 2.42 - 2.49 (2H, m), 3.60 - 3.79 (6H, m), 4.16 - 4.21 (2H, m), 4.33 - 4.38 (2H, m), 5.3 および 5.65 (2H, 2つの広域 s), 5.77 および 5.83 (1H, 2 x s). MS(ESI+) m/e 319[M+H+]。
中間体159(21.5g、67.5mmol)をキシレン(400mL)中、150℃で6時間加熱した。次いで溶媒を減圧蒸発させ、残油それ自体を次の段階に用いた。MS(ESI+) m/e 273[M+H+]。
中間体160(67.5mmol)をテトラヒドロフラン(200mL)に溶解し、0〜5℃まで冷却し、塩化メタンスルホニル(23.0g、0.20mol)で処理し、続いてトリエチルアミン(28.0mL、0.20mol)を1時間かけて滴下して加えた。次いで冷却槽を除き、混合物を25℃で3時間攪拌した。溶媒を減圧蒸発させ、残油を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残油を、テトラヒドロフラン(100mL)および無水エタノール(300mL)の混合物に溶解し、無水炭酸カリウム(25g)で処理し、25℃で7日間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣を冷水(100mL)で希釈し、濃縮した塩酸塩でpH 4まで酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を炭酸ナトリウム(1N)で3回抽出した。塩基性抽出物を合わせて冷却し、濃縮した塩酸塩で酸性化した。この水相を塩化ナトリウムで飽和させ、ジクロロメタンで数回抽出した。有機抽出物を合わせて食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、白色結晶として標題の物質を得た(8.61g、収率50%):融点189〜190℃(酢酸エチル)。
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm) : 1.47 (3H, t, J = 7.1 Hz, CH3), 3.23 (2H, m, CH2), 3.85 - 3.93 (4H, m, 2 x CH2), 4.53 (2H, q, J = 7.1 Hz, OCH2), 4.53 (2H, m, CH2), 10.72 (1H, s, OH). 元素分析 C11H14N2O5についての計算値:C 51.97、H 5.55、N 11.02;実測値:C 51.76、H 5.29、N 10.86。
テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸メチル(7.0g、48.6mmol)および濃縮アンモニア(20mL)の混合物を22℃で18時間攪拌した。次いで過剰のアンモニアを減圧留去し、残渣をエタノールから結晶化して、白色結晶として標題のアミドを得た(4.94g、収率78%):融点179〜181℃。
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm) : 1.81 (4H, m, 2 x CH2), 2.42 (1H, m, CH), 3.44 (2H, m, OCH2), 4.04 (2H, m, OCH2), 5.55 および 5.8 (2 x 1H, 広域, NH2).
テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド(4.90g、37.9mmol)のベンゼン懸濁液(10mL)を塩化チオニル(5mL)で処理し、生じた混合物を還流で4時間攪拌した。冷却した混合物を氷の上に注ぎ、水酸化カリウム(50%)で塩基性化した。水画分を塩で飽和させ、酢酸エチルで抽出した。次いで有機画分を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。減圧蒸留によって、透明油として標題のニトリルを得た(3.80g、収率90%):沸点80〜90℃/15トル(バルブ・ツー・バルブ蒸留、空気浴温度)。
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm) : 1.91 (4H, m, 2 x CH2), 2.89 (1H, m, CH), 3.62 (2H, m, OCH2), 3.92 (2H, m, OCH2).
テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル(3.80g、34.2mmol)のテトラヒドロフラン溶液(10mL)を、冷却した(−78℃)リチウムジイソプロピルアミン(37.5mmol)のテトラヒドロフラン溶液(50mL)に5分かけて滴下して加えた。30分後、2−クロロエチルクロロメチルエーテル(5.00g、38.7mmol)のテトラヒドロフラン溶液(10mL)を5分かけて滴下して加え、混合物を30分間攪拌した。次いで冷却槽を除き、溶液を25℃まで加温し、次いで1.5時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機画分を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲル(溶離液 トルエン−酢酸エチル 8:2)で残渣を濾過し、続いて減圧蒸留によって、透明油として標題のニトリルを得た(6.33g、収率91%):沸点90〜100℃/0.2トル(バルブ・ツー・バルブ蒸留、空気浴温度)。
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm) : 1.74 (2H, m, CH2), 1.92 (2H, m, CH2), 3.58 (2H, s, CH2), 3.67 (2H, t, J = 5.6 Hz, CH2), 3.74 (2H, dt, J = 2.3 Hz および J = 12.4 Hz, CH2), 3.83 (2H, t, J = 5.6 Hz, CH2), 4.0 (2H, m, OCH2).
4−((2−クロロエトキシ)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニトリル(10.78g、52.9mmol)をヒドロキシルアミンと反応させて、白色固形物として標題の物質を得た(10.59g、収率84%)。
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm) : 1.60 (2H, m, CH2), 2.04 (2H, m, CH2), 3.52 (2H, s, CH2), 3.55 - 3.85 (8H, m, 4 x CH2), 5.01 (2H, 広域 s). MS(ESI+) m/e 237[M+H+]。
4−((2−クロロエトキシ)メチル)−N−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキシイミドアミド(10.50g、44.36mmol)をアセチレンジカルボン酸ジエチルと反応させて、クロマトグラフィー後に淡黄色油として標題の物質を得た(15.25g、収率84%)。
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm) : (E/Z異性体の比〜3:2の混合物) 1.25 - 1.4 (6H, 三重線の四重線), 1.6 (2H, m), 2.05 (2H, m), 3.52 (1H, s), 3.54 (1H, s), 3.65 - 3.85 (8H, m), 4.16 - 4.23 (2H, m), 4.28 - 4.41 (2H, m), 5.33 (1H, 広域 s), 5.59 (1H, 広域 s), 5.64 (1H, s), 5.78 (1H, s). MS(ESI+) m/e 407[M+H+]。
中間体160の製造に記載した中間体166(15.25g、37.48mmol)の加熱によって、シロップとして標題の化合物を得た。MS(ESI+) m/e 407[M+H+]。
クルードの中間体167(37.48mmol)の環化によって、シロップとして標題の化合物を得た。MS(ESI+) m/e 325[M+H+]。
クルードの中間体168(37.48mmol)をベンジル化し、続いてシリカゲルクロマトグラフィーによって、シロップとして標題の化合物を得た(5.06g、3段階について収率33%)。
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 3.25 (3H, t, J = 7.0 Hz, CH3), 1.8 (2H, 広域 m, CH2), 2.35 (2H, 広域 m, CH2), 3.6 - 4.0 (10H, 広域 m, 5 x CH2), 4.35 (2H, q, J = 7.0 Hz, OCH2), 5.27 (2H, s, OCH2), 7.38 (3H, m, 芳香族), 7.50 (2H, m, 芳香族). HRMS(ESI+) C22H27N2O6[M+H+]についての計算値:415.1869;実測値:415.1882。
白色結晶(収率91%)。
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.6 - 2.1 (2H, 広域 m, CH2), 2.2 - 2.4 (2H, 広域 m, CH2), 3.5 - 4.2 (10H, 広域 m, 5 x CH2), 5.49 (2H, s, OCH2), 7.34 - 7.41 (3H, m, 芳香族), 7.52 - 7.55 (2H, m, 芳香族). HRMS(ESI+) C20H23N2O6[M+H+]についての計算値:387.1556;実測値:387.1563。
中間体170(0.200g、0.518mmol)および4−フルオロベンジルアミン(0.10g、0.80mmol)のアセトニトリル溶液(15mL)を、25℃でトリエチルアミン(0.20mL、1.43mmol)で処理し、続いてベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロリン酸(0.26g、0.59mmol)を1回で加えた。3時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、続いて塩酸(0.1N)、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣のシリカゲルクロマトグラフィー(溶離グラジエント 20〜50% 酢酸エチルのトルエン溶液)によって、酢酸エチルおよびヘキサンの混合物からの再結晶の後に白色結晶として標題のアミドを得た(0.197g、収率77%);融点161〜162℃。
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm) : 1.6 - 2.1 (2H, 広域 m, CH2), 2.2 - 2.4 (2H, 広域 m, CH2), 3.6 - 4.1 (10H, 広域 m, 5 x CH2), 4.53 (2H, d, J = 6.1 Hz, NCH2), 5.31 (2H, s, OCH2), 7.02 (2H, m, 芳香族), 7.23 - 7.27 (2H, m, 芳香族), 7.33 - 7.38 (3H, m, 芳香族), 7.45 - 7.48 (2H, m, 芳香族), 7.64 (1H, 広域 t, NH). HRMS(ESI+) C27H29FN3O5[M+H+]についての計算値:494.2091;実測値:494.2122。
白色固形物(収率100%)。
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.7 - 2.0 (2H, 広域 m, CH2), 2.2 - 2.5 (2H, 広域 m, CH2), 3.00 (3H, d, J = 4.8 Hz, NCH3), 3.5 - 4.0 (10H, 広域 m, 5 x CH2), 4.56 (2H, d, J = 6.4 Hz, NCH2), 5.31 (2H, s, OCH2), 6.39 (1H, 広域 q, NH), 7.09 - 7.17 (2H, m, 芳香族), 7.30 - 7.35 (3H, m, 芳香族), 7.49 - 7.53 (3H, m, 芳香族), 8.66 (1H, 広域 t, NH). HRMS(ESI+) C29H32FN4O6[M+H+]についての計算値:551.2306;実測値:551.2308。
白色結晶(収率86%)。
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.6 - 2.1 (2H, 広域 m, CH2), 2.2 - 2.5 (2H, 広域 m, CH2), 3.6 - 4.0 (10H, 広域 m, 5 x CH2), 4.44 (2H, d, J = 6.5 Hz, NCH2), 5.32 (2H, s, OCH2), 7.09 (1H, dd, J = 2.6 Hz および J = 8.5 Hz, 芳香族), 7.20 (1H, m, 芳香族), 7.30 - 7.33 (3H, m, 芳香族), 7.48 - 7.51 (2H, m, 芳香族), 7.78 (1H, dd, J = 6.0 Hz および J = 8.5 Hz, 芳香族), 8.07 (1H, s, CH), 8.42 (1H, s, CH), 8.52 (1H, 広域 t, NH). HRMS(ESI+) C29H30FN6O5[M+H+]についての計算値:561.2262;実測値:561.2241。
白色結晶(収率82%);融点162℃。
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.6 - 2.0 (2H, 広域 m, CH2), 2.2 - 2.5 (2H, 広域 m, CH2), 2.48 (3H, s, CH3), 3.6 - 4.0 (10H, 広域 m, 5 x CH2), 4.48 (2H, d, J = 6.3 Hz, NCH2), 5.32 (2H, s, OCH2), 7.08 (1H, dd, J = 2.5 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 7.18 (1H, m, 芳香族), 7.25 - 7.30 (3H, m, 芳香族), 7.42 - 7.45 (2H, m, 芳香族), 7.73 (1H, dd, J = 6.1 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 8.29 (1H, s, CH), 8.35 (1H, 広域 t, NH). 元素分析 C30H31FN6O5についての計算値:C 62.70、H 5.43、N 14.62;実測値:C 62.61、H 5.45、N 14.46。
白色結晶(収率87%)。
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.6 - 2.0 (2H, 広域 m, CH2), 2.1 - 2.5 (2H, 広域 m, CH2), 2.48 (3H, s, CH3), 3.6 - 4.0 (10H, 広域 m, 5 x CH2), 4.27 (2H, d, J = 6.3 Hz, NCH2), 5.33 (2H, s, OCH2), 7.00 (1H, dd, J = 2.8 Hz および J = 8.5 Hz, 芳香族), 7.22 (1H, m, 芳香族), 7.31 - 7.36 (3H, m, 芳香族), 7.48 - 7.51 (2H, m, 芳香族), 7.73 (1H, dd, J = 6.0 Hz および J = 8.5 Hz, 芳香族), 7.93 (1H, s, CH), 8.28 (1H, 広域 t, NH). HRMS(ESI+) C30H32FN6O5[M+H+]についての計算値:575.2418;実測値:575.2419。
白色結晶(収率90%)。
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.6 - 2.1 (2H, 広域 m, CH2), 2.2 - 2.6 (2H, 広域 m, CH2), 2.31 (3H, s, CH3), 3.6 - 4.0 (10H, 広域 m, 5 x CH2), 4.21 (2H, d, J = 6.3 Hz, NCH2), 5.34 (2H, s, OCH2), 7.00 (1H, dd, J = 2.5 Hz および J = 8.5 Hz, 芳香族), 7.26 (1H, m, 芳香族), 7.3 - 7.36 (3H, m, 芳香族), 7.53 - 7.55 (2H, m, 芳香族), 7.65 (1H, s, CH), 7.77 (1H, dd, J = 6.0 Hz および J = 8.5 Hz, 芳香族), 8.30 (1H, 広域 t, NH). HRMS(ESI+) C30H32FN6O5[M+H+]についての計算値:575.2418;実測値:575.2418。
白色固形物(収率81%)。
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.6 - 2.1 (2H, 広域 m, CH2), 2.2 - 2.6 (2H, 広域 m, CH2), 2.87 (3H, s, CH3), 3.53 (2H, t, J = 7.9 Hz, CH2), 3.6 - 4.0 (10H, 広域 m, 5 x CH2), 3.79 (2H, t, J = 7.9 Hz, CH2), 4.52 (2H, 広域 d, NCH2), 5.34 (2H, s, OCH2), 6.89 (1H, dd, J = 2.5 Hz および J = 9.8 Hz, 芳香族), 6.94 (1H, m, 芳香族), 7.3 - 7.4 (3H, m, 芳香族), 7.5 - 7.6 (3H, m, 芳香族), 8.49 (1H, 広域 t, NH). HRMS(ESI+) C31H35FN5O6[M+H+]についての計算値:592.2571;実測値:592.2579。
白色結晶(収率69%)。
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.6 - 2.1 (2H, 広域 m, CH2), 2.2 - 2.6 (2H, 広域 m, CH2), 3.6 - 4.0 (10H, 広域 m, 5 x CH2), 4.27 (2H, d, J = 6.3 Hz, NCH2), 5.32 (2H, s, OCH2), 5.42 (2H, d, J = 47.7 Hz, CH2F), 7.15 (1H, dd, J = 2.5 Hz および J = 8.3 Hz, 芳香族), 7.26 (1H, m, 芳香族), 7.31 - 7.36 (3H, m, 芳香族), 7.47 - 7.52 (2H, m, 芳香族), 7.73 (1H, dd, J = 6.0 Hz および J = 8.7 Hz, 芳香族), 8.07 (1H, s, CH), 8.19 (1H, 広域 t, NH). MS(ESI+) m/e 593[M+H+]。
白色固形物(収率50%)。
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.6 - 2.1 (2H, 広域 m, CH2), 2.2 - 2.7 (2H, 広域 m, CH2), 3.5 - 4.0 (10H, 広域 m, 5 x CH2), 3.95 (3H, s, CH3), 4.43 (2H, d, J = 6.6 Hz, NCH2), 5.32 (2H, s, OCH2), 7.11 (1H, dd, J = 2.5 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 7.22 (1H, m, 芳香族), 7.28 - 7.34 (3H, m, 芳香族), 7.50 - 7.54 (2H, m, 芳香族), 7.76 (1H, dd, J = 5.8 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 7.92 (1H, s, CH), 8.88 (1H, 広域 t, NH). HRMS(ESI+) C30H32FN6O5[M+H+]についての計算値:575.2418;実測値:575.2419。
白色固形物(収率60%)。
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.6 - 2.1 (2H, 広域 m, CH2), 2.1 - 2.5 (2H, 広域 m, CH2), 2.41 (3H, s, CH3), 3.5 - 4.0 (10H, 広域 m, 5 x CH2), 3.85 (3H, s, CH3), 4.46 (2H, d, J = 6.0 Hz, NCH2), 5.33 (2H, s, OCH2), 7.09 (1H, dd, J = 5.5 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 7.20 (1H, m, 芳香族), 7.27 - 7.31 (3H, m, 芳香族), 7.44 - 7.48 (2H, m, 芳香族), 7.71 (1H, dd, J = 2.5 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 8.62 (1H, 広域 t, NH). HRMS(ESI+) C31H34FN6O5[M+H+]についての計算値:589.2575;実測値:589.2551。
白色固形物(収率46%)。
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.7 - 1.9 (2H, 広域 m, CH2), 2.3 - 2.6 (2H, 広域 m, CH2), 2.51 (3H, s, CH3), 3.6 - 4.0 (10H, 広域 m, 5 x CH2), 4.67 (2H, d, J = 6.6 Hz, NCH2), 5.25 (2H, s, OCH2), 7.07 (1H, m, 芳香族), 7.3 - 7.35 (3H, m, 芳香族), 7.48 - 7.55 (2H, m, 芳香族), 7.58 (1H, dd, J = 5.8 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 7.76 (1H, dd, J = 2.8 Hz および J = 9.8 Hz, 芳香族), 9.30 (1H, 広域 t, NH). HRMS(ESI+) C30H32FN6O5[M+H+]についての計算値:575.2418;実測値:575.2390。
3’−(ベンジルオキシ)−4’−オキソ−2,3,4’,5,6,6’,7’,9’−オクタヒドロスピロ[ピラン−4,10’−ピリミド[1,2−d][1,4]オキサゼピン]−2’−カルボン酸(0.095g、0.246mmol)のCH3CN溶液(15mL)に、1−(2−(アミノメチル)−5−フルオロフェニル)−4−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン(0.070g、0.271mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.171mL、0.984mmol)およびO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム(0.103g、0.271mmol)を加えた。反応混合物を23℃で18時間攪拌した。HCl(1N、50mL)を加え、有機物質をEtOAc(3×50mL)で抽出した。有機相を合わせて、H2O(50mL)、食塩水(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。粗物質を、EtOAc:Hex(1:1)からEtOAc 100%で溶離するシリカゲルカラム(バイオタージ(登録商標))で精製して、白色固形物として標題の化合物を得た(0.130g、77%):
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (1 H, brs), 7.67 (1 H, dd, J=8.7, 6.2 Hz), 7.52 (2 H, m), 7.45 (1 H, s), 7.27 - 7.36 (3 H, m), 7.22 (1 H, dd, J=9.3, 2.5 Hz), 7.08 (1 H, td, J=8.2, 2.5 Hz), 5.31 (2 H, s), 4.54 (2 H, d, J=6.3 Hz), 4.1-3.6 (10 H, m), 3.36 (3 H, s), 2.4-2.2 (1 H, brm), 2.1-1.6 (2 H, brs). LCMS(+ESI、M+H+) m/z 591。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (1 H, brs), 7.66 (1 H, dd, J=8.6, 6.3 Hz), 7.49 (2 H, m), 7.31 (3 H, m), 7.20 (1 H, dd, J=9.3, 2.5 Hz), 7.06 (1 H, td, J=8.3, 2.5 Hz), 5.31 (2 H, s), 4.55 (2 H, d, J=6.3 Hz), 4.0-3.6(10 H, brm), 3.29 (3 H, s), 2.4-2.3 (2 H, brm), 2.28 (3 H, s), 2.1-1.6 (2 H, brm):LCMS(+ESI、M+H+) m/z 605。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (1 H, brs), 7.50 - 7.58 (2 H, m), 7.31 - 7.41 (4 H, m), 6.95 - 7.06 (2 H, m), 5.34 (2 H, s), 4.55 (4 H, m), 4.05 (2 H, t, J=7.8 Hz), 3.9-3.6 (10 H, brm), 2.4-2.3 (2 H, brs), 2.1-1.6 (2 H, brm);LCMS(+ESI、M+H+) m/z 579。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (1 H, t, J=6.4 Hz), 7.56 (1 H, dd, J=8.7, 6.2 Hz), 7.45 (2 H, dd, J=7.5, 1.9 Hz), 7.21 - 7.35 (3 H, m), 7.11 (1 H, dd, J=9.3, 2.5 Hz), 7.01 (1 H, td, J=8.2, 2.5 Hz), 5.25 (2 H, s), 4.65 (2 H, d, J=6.6 Hz), 3.9-3.6 (12 H, brm), 3.43 (2 H, t, J=6.4 Hz), 2.77 (3H, s), 2.4-2.15 (2 H, brs), 1.95-1.5 (2 H, brm);LCMS(+ESI、M+H+) m/z 628。
N2下で−30℃のLDA(0.14mol)のTHF溶液(100mL)に、イソブチロニトリル(9.7g、0.14mol)のTHF溶液(40mL)を20分かけて滴下して加えた。20分後、1−クロロ−2−(クロロメトキシ)エタン(18.1g、0.14mol)のTHF溶液(50mL)を滴下して加え、温度を徐々に室温まで上昇させ、反応混合物を5時間攪拌した。これを水(200mL)およびEt2Oで処理し、該層を分離した。水層をさらにEt2Oで抽出した。有機抽出物を合わせて食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色油として粗生成物が残った(23g)。これを、溶離液として9:1 ヘキサン/CH2Cl2から4:1 ヘキサン/CH2Cl2を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。これによって、油として標題の化合物を得た(7.4g、32%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.33 (s, 6H), 3.43 (s, 2H), 3.61 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.77 (t, J=5.9 Hz, 2H). LC/MS(M+H):162。
3−(2−クロロエトキシ)−2,2−ジメチルプロパンニトリル(6.1g、37.7mmol)を、ヒドロキシルアミン(3.1g、37.7mmol)の水溶液(50%)と一緒にEtOH(60mL)中に入れ(place)、18時間攪拌しながら75〜80℃で加温した。溶液を濃縮し、次いでEtOHで共沸して、ゴムとして標題の化合物を得た(9.4g、純度〜80%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.17 (s, 6H), 3.40 (s, 2H), 3.58 - 3.73 (m, 4H), 5.16 (s, 2H). LC/MS(M+H):195。
3−(2−クロロエトキシ)−N−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパンアミジン(7.4g、37.7mmol)のEtOH(70mL)およびH2O(10mL)溶液を、アセチレンジカルボン酸ジエチル(6.4g、37.7mmol)で処理した。これを室温で1時間攪拌し、濃縮した。残渣をEtOAc中に溶解し、水で洗浄し、次いで食塩水で洗浄した。EtOAc溶液をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色油が残った(14g)。これを、3:1 ヘキサン/EtOAcを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、透明油として標題の化合物を得た(5g、収率36%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.15 (s, 6H), 1.16 - 1.39 (m, 6H), 3.41 (s, 2H), 3.56 - 3.77 (m, 4H), 4.05 - 4.20 (m, 2H), 4.21 - 4.37 (m, 2H), 5.30 - 5.45 (m, 1H), 5.62 (s, .5H), 5.64 - 5.75 (m, 1H), 5.77 (s, .5H). LC/MS(M+H):365。
中間体188を1,2,4−トリメチルベンゼン(150mL)に溶解し、N2下、155〜160℃で2.5時間攪拌した。溶媒を減圧蒸発させ、残渣をEtOAc中に溶解し、希NaHCO3で2回抽出した。水性抽出物をHClで酸性化し、CH2Cl2で抽出した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、白色固形物として標題の化合物を得た(1.9g、43%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.31 (s, 6H), 1.41 (t, J=7.1 Hz, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.63 - 3.72 (m, 2H), 3.75 - 3.83 (m, 2H), 4.42 (q, J=7.3 Hz, 2H). LC/MS(M+H):319。
中間体189(1.75g、5.49mmol)をN2下でDMF(30mL)に溶解し、K2CO3(2.27g、16.5mmol)で処理した。これを16時間攪拌しながら70〜80℃まで加温した。DMFを減圧蒸発させ、残渣を水に溶解し、Et2Oで洗浄した。水層を希HClで酸性化し、CH2Cl2で抽出した。有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、固形物を得た。1:1 Et2O/ヘキサンでトリチュレートして、白色固形物として標題の化合物を得た(1.2g、収率77%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.35 - 1.45 (m, 9H), 3.58 (s, 2H), 3.60 - 4.10 (m, 1H), 4.41 (q, J=6.95 Hz, 2H), 4.30 - 4.82 (m, 2H), 10.42 (s, 1H). LC/MS(M+H):283。
中間体190(790mg、2.8mmol)および臭化ベンジル(580mg、3.4mmol)をN2下でDMF(10mL)中に一緒に入れ、K2CO3(512mg、4mmol)で処理した。60〜70℃で2.5時間加温した後、DMFを減圧留去した。残渣をCH2Cl2に溶解し、H2Oで洗浄した。CH2Cl2溶液をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、固形物として標題の化合物を得た(940mg、90%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.27 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.54 (s, 6H), 3.59 (s, 2H), 3.65 - 3.95 (m, 2H), 4.30 (q, J=7.3 Hz, 2H), 4.40 - 4.80 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 7.29 - 7.34 (m, 3H), 7.39 - 7.49 (m, 2H). LC/MS(M+H):373。
中間体191(920mg、2.5mmol)をTHF(5mL)に溶解し、それにLiOH(120mg、5mmol)および水(5mL)を攪拌しながら加えた。30分後、THFを蒸発させ、水層を希HClで酸性化した。これをCH2Cl2で抽出し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。Et2Oからのトリチュレーションによって、固形物として標題の化合物を得た(790mg、91%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.40 (s, 6H), 3.60 (s, 2H), 3.65 - 3.95 (m, 2H), 4.10 - 4.90 (m, 2H), 5.41 (s, 2H), 7.25 - 7.42 (m, 3H), 7.45 - 7.58 (m, 2H). LC/MS(M+H):345。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.78 - 2.27 (m, 4H), 2.57 - 2.75 (m, 2H), 3.59 - 3.79 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 4.27 - 4.36 (m, 2H), 4.43 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 10.50 (s, 1H). LC/MS(M+H) m/z 295。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.59 - 1.83 (m, 8H), 2.12 - 2.29 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.61 - 3.69 (m, 2H), 3.72 - 3.80 (m, 2H), 4.41 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 10.67 (s, 1H). LC/MS(M+H) m/z 309。
中間体190(30mg、0.1mmol)を、p−フルオロベンジルアミン(37mg、0.3mmol)およびトリエチルアミン(101mg、1mmol)のDMF溶液(1mL)と密封フラスコ中で攪拌しながら混合し、油浴中、100〜110℃で3時間加温した。DMFを減圧留去し、生じた残渣を、25% CH3CN/H2O+0.1% TFAで溶離する逆相(C18)カラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を濃縮し、CH2Cl2で抽出した。溶媒を蒸発させ、ヘキサンでトリチュレートして、白色固形物として標題の化合物を得た(収率=25%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.35 (s, 6H), 3.56 (s, 2H), 3.60 - 3.91 (m, 2H), 4.40 - 4.85 (m, 2H), 4.56 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 6.90 - 7.14 (m, 2H), 7.13 - 7.41 (m, 2H), 7.70 - 7.83 (m, 1H), 11.86 (s, 1H). HRMS(M+H) C18H21FN3O4についての計算値:362.1516;実測値:362.1509。
以下の実施例を、実施例1に類似する方法に従って製造した。
収率:48%、白色結晶。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.42 (s, 6H), 3.57 (s, 2H), 3.62 - 3.94 (m, 2H), 4.10 - 4.70 (m, 2H), 4.42 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.02 - 7.23 (m, 2H), 7.69 (dd, J = 8.6, 6.0 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.80 - 8.87 (m, 1H), 11.90 (s, 1H). HRMS(M+H) C20H22FN6O4についての計算値:429.1687;実測値:429.1668。
収率:23%、白色固形物。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.40 (s, 6H), 3.17 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.60 - 4.00 (m, 2H), 4.00 - 4.50 (m, 2H), 4.82 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.30 - 7.40 (m, 1H), 7.64 - 7.82 (m, 2H), 8.49 - 8.72 (m, 1H), 11.72 (s, 1H). HRMS(M+H) C19H23FN3O6Sについての計算値:440.1292;実測値:440.1297。
収率:60%、白色固形物。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.42 (s, 6H), 2.47 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.60-3.90 (m, 2H), 4.26 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.30-4.80 (m, 2H), 6.99 (dd, J = 8.4, 2.56 Hz, 1H), 7.13 - 7.32 (m, 1H), 7.67 (dd, J = 8.6, 6.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.50- 8.79 (m, 1H), 11.85 (s, 1H). HRMS(M+H) C21H24FN6O4についての計算値:443.1843;実測値443.1838。
収率:43%、ガラス状固形物。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.45 (s, 6H), 2.39 (s, 6H), 3.56 (s, 2H), 3.60 - 3.85 (m, 2H), 4.30 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.35 - 4.80 (m, 2H), 6.96 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.11 - 7.28 (m, 1H), 7.65 (dd, J = 8.8, 5.9 Hz, 1H), 8.12 - 8.45 (m, 1H), 11.96 (s, 1H). HRMS(M+H) C22H26FN6O4についての計算値:457.2000;実測値:457.2017。
収率:62%、白色結晶。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.40 (s, 6H), 2.48 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 3.60 - 3.90(m, 2H), 4.46 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.50-4.85 (m, 2H), 6.91 - 7.28 (m, 2H), 7.68 (dd, J = 8.6, 6.0 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.50 - 8.70 (m, 1H), 12.03 (s, 1H). HRMS(M+H) C21H24FN6O4についての計算値:443.1843;実測値:443.1840。
収率:70%、白色結晶。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.74 - 2.69 (m, 6H), 3.55 - 3.88 (m, 2H), 3.78 (s, 2H), 4.25 - 4.38 (m, 2H), 4.57 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 6.91 - 7.11 (m, 2H), 7.18 - 7.40 (m, 2H), 7.72 - 7.96 (m, 1H), 11.99 (s, 1H). HRMS(M+H) C19H21FN3O4についての計算値:374.1516;実測値:374.1504。
収率:50%、白色結晶。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.74 - 2.73 (m, 6H), 3.15 (s, 3H), 3.59 - 3.71 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 4.22 - 4.38 (m, 2H), 4.80 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.24 - 7.48 (m, 1H), 7.59 - 7.87 (m, 2H), 8.50 - 8.72 (m, 1H), 11.80 (s, 1H) ). HRMS(M+H) C20H23FN3O6Sについての計算値:452.1292;実測値:452.1278。
収率:30%、白色結晶。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.80 - 2.81 (m, 6H), 3.61 - 3.79 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 4.23 - 4.36 (m, 2H), 4.43 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.01 - 7.33 (m, 2H), 7.69 (dd, J = 8.6, 6.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.76 - 9.07 (m, 1H), 11.99 (s, 1H) ). HRMS(M+H) C21H22FN6O4についての計算値:441.1687;実測値:441.1667。
収率:48%、灰色がかった白色の結晶。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.81 - 2.29 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.52 - 2.84 (m, 2H), 3.35 - 3.75 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 4.02 - 4.38 (m, 4H), 6.90 - 7.30 (m, 2H), 7.66 (dd, J = 8.8, 5.9 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.60 - 8.75 (m, 1H), 11.95 (s, 1H) ). HRMS(M+H) C22H24FN6O4についての計算値:455.1843;実測値:455.1854。
収率:32%、白色結晶。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.77 - 2.29 (m, 4H), 2.38 (d, J = 4.4 Hz, 6H), 2.53 - 2.74 (m, 2H), 3.61 - 3.74 (m, 2H), 3.78 (s, 2H), 4.30 (d, J = 6.6 Hz, 4H), 6.88 - 7.27 (m, 2H), 7.65 (dd, J = 8.6, 6.0 Hz, 1H), 8.43 -8.65 (m, 1H), 12.08 (s, 1H) ). HRMS(M+H) C23H26FN6O4についての計算値:469.2000;実測値:469.2006。
収率:23%、灰色がかった白色の結晶。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.55 - 2.38 (m, 8H), 3.50 (s, 2H), 3.64 - 3.88 (m, 2H), 4.56- 4.80 (m, 4H), 6.93 - 7.12 (m, 2H), 7.16 - 7.41 (m, 2H), 7.67 - 7.91 (m, 1H), 11.90 (s, 1H). HRMS(M+H) C20H23FN3O4についての計算値:388.1673;実測値:388.1664。
収率:60%、白色結晶。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.49 - 2.35 (m, 8H), 3.15 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 3.62 - 3.84 (m, 2H), 4.40 - 4.65 (m, 2H), 4.64 - 4.89 (m, 2H), 7.25 - 7.39 (m, 1H), 7.60 - 7.82 (m, 2H), 8.50- 8.75 (m, 1H), 11.72 (s, 1H). HRMS(M+H) C21H25FN3O6Sについての計算値:466.1448;実測値:466.1429。
収率:15%、灰色がかった白色の結晶。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.44 - 2.51 (m, 8H), 3.52 (s, 2H), 3.61 - 3.94 (m, 2H), 4.42 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.40 -4.71 (m, 2H), 6.94 - 7.29 (m, 2H), 7.69 (dd, J = 8.6, 6.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.81 - 8.99 (m, 1H), 11.93 (s, 1H). HRMS(M+H) C22H24FN6O4についての計算値:455.1843、実測値455.1826。
収率:15%、灰色がかった白色の結晶。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.49 - 2.43 (m, 8H), 3.48 (s, 3H), 3.59 -3.89 (m, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.39 - 4.68 (m, 2H), 4.72 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 6.97 - 7.24 (m, 1H), 7.54 - 7.87 (m, 2H), 8.99 - 9.29 (m, 1H), 12.04 (s, 1H). HRMS(M+H) C22H25FN7O4についての計算値:470.1952;実測値:470.1935。
中間体192(86mg、0.25mmol)およびO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩(HATU)(190mg、0.5mmol)をN2下、DMF(2mL)中で混合し、10分間攪拌した。1−(2−(アミノメチル)−5−フルオロフェニル)ピロリジン−2−オン−HCl(73mg、0.3mmol)および4−ジ(メチルアミノ)ピリジン(125mg、1mmol)のDMF溶液(2mL)を加え、生じた混合物を1時間攪拌し、次いで濃縮した。残渣をCH2Cl2に溶解し、希HClで洗浄した。該層の分離後、CH2Cl2層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、黄色のゴムを得た。これを、1:2 CH2Cl2/EtOAcで溶離するカラムクロマトグラフィー(シリカゲル)によって精製して、ベンジル保護した中間体アミドを得た(95mg)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.37 (s, 6H), 2.10 - 2.36 (m, 2H), 2.58 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.70 - 3.95 (m, 4H), 4.42 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.45 - 4.85 (m, 2 \H), 6.74 - 7.09 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 8.4, 6.2 Hz, 1H), 8.50 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 12.08 (s, 1H). HRMS(M+H) C22H26FN4O5についての計算値:445.1887;実測値:445.1884。
以下の実施例を、実施例16に類似する方法に従って製造した。
収率:32%。
灰色がかった白色の結晶。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.39 (s, 6H), 3.54 (s, 2H), 3.66 - 3.95 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.20 - 4.90 (m, 2H), 4.73 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.13 - 7.29 (m, 1H), 7.32 - 7.68 (m, 2H), 8.76 - 8.96 (m, 1H), 12.01 (s, 1H). HRMS(M+H) C20H26FN3O7Pについての計算値:470.1492;実測値:470.1505。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11.87 (1 H, s), 8.50 (1 H, t, J = 6.6 Hz), 7.73 (1 H, dd, J = 8.7, 5.9 Hz), 7.28 (1 H, td, J = 8.3, 2.7 Hz), 7.01 (1 H, dd, J = 8.3, 2.5 Hz), 4.63 (2 H, br s), 4.27 (2 H, d, J = 6.6 Hz), 3.81 (2 H, br s), 3.62 (2 H, s), 2.40 (3 H, s), 2.23 (3 H, s), 1.49 (6 H, s). LCMS(+ESI、M+H+) m/z 457。
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ: 11.84 (1 H, s), 8.50 (1 H, br s), 7.75 (1 H, dd, J = 8.6, 5.8 Hz), 7.69 (1 H, s), 7.29 - 7.33 (1 H, m), 7.04 (1 H, dd, J = 8.3, 2.5 Hz), 4.27 (2 H, d, J = 6.8 Hz), 3.76 (2 H, m), 3.63 (2 H, s), 2.33 (3 H, s), 1.62 (2 H, s), 1.50 (6H, s).
(白色結晶として、収率=76%)、
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.40 (s, 6 H) 3.55 (s, 2 H) 3.61 - 3.96 (m, 2 H) 4.01 - 5.10 (m, 2 H) 4.43 (d, J=6.59 Hz, 2 H) 6.76 (dd, J=8.42, 2.56 Hz, 1 H) 7.10 - 7.49 (m, 6 H) 7.69 (dd, J=8.78, 5.86 Hz, 1 H) 8.09 (s, 1 H) 8.48 (t, J=6.59 Hz, 1 H) 11.81 (s, 1 H);HRMS(M+H) C26H25F1N6O4についての計算値:505.2000;実測値:505.2004。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.50 - 2.38 (m, 8 H) 2.50 (s, 3 H) 3.50 (s, 2 H) 3.68 - 3.83 (m, 2 H) 4.45 (d, J=7.14 Hz, 2 H) 4.49 - 4.68 (m, 2 H) 6.97 - 7.22 (m, 2 H) 7.69 (dd, J=8.60, 6.04 Hz, 1 H) 8.29 (s, 1 H) 8.45 - 8.71 (m, 1 H) 12.12 (s, 1 H);HRMS(M+H) C23H25FN6O4についての計算値:469.2000;実測値:469.2018。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.29 (t, J=7.68 Hz, 3 H) 1.46 - 2.41 (m, 8 H) 2.74 (q, J=7.56 Hz, 2 H) 3.52 (s, 2 H) 3.60 - 3.85 (m, 2 H) 4.24 (d, J=6.95 Hz, 2 H) 4.45 - 4.70 (m, 2 H) 6.99 (dd, J=8.42, 2.56 Hz, 1 H) 7.13 - 7.29 (m, 1 H) 7.66 (dd, J=8.60, 6.04 Hz, 1 H) 7.95 (s, 1 H) 8.48 - 8.62 (m, 1 H) 11.89 (s, 1 H);HRMS(M+H) C24H27FN6O4についての計算値:483.2156;実測値:483.2145。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.50 - 2.39 (m, 8 H) 2.50 (s, 3 H) 3.52 (s, 2 H) 3.63 - 3.87 (m, 2 H) 4.26 (d, J=6.95 Hz, 2 H) 4.55 -4.77 (m, 2 H) 6.99 (dd, J=8.42, 2.56 Hz, 1 H) 7.12 - 7.30 (m, 1 H) 7.67 (dd, J=8.60, 6.04 Hz, 1 H) 7.94 (s, 1 H) 8.45 -8.66 (m, 1 H) 11.89 (s, 1 H);HRMS(M+H) C23H25FN6O4についての計算値:469.2000;実測値:469.2018。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.50 - 2.29 (m, 8 H) 2.35 (s, 3 H) 2.48 (s, 3 H) 3.50 (s, 2 H) 3.62 - 3.87 (m, 2 H) 4.30 (d, J=6.95 Hz, 2 H) 4.41 - 4.74 (m, 2 H) 6.96 (dd, J=8.42, 2.56 Hz, 1 H) 7.11 - 7.31 (m, 1 H) 7.66 (dd, J=8.60, 6.04 Hz, 1 H) 8.22 - 8.38 (m, 1 H) 12.04 (s, 1 H);HRMS(M+H) C24H27FN6O4についての計算値:483.2156;実測値:483.2167。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 3.56 - 4.14 (m, 12 H) 4.39 - 4.62 (m, 4 H) 4.84 (s, 2 H) 7.06 - 7.36 (m, 2 H) 7.69 (dd, J=8.55, 5.80 Hz, 1 H) 8.43 (s, 1 H) 8.49 - 8.70 (m, 1 H) 12.03 (s, 1 H);HRMS(M+H) C23H25FN6O6についての計算値:501.1898;実測値:501.1898。
n−((4−フルオロ−2−(3−(ヒドロキシメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)メチル)−3’−ヒドロキシ−4’−オキソ−2,3,5,6,6’,7’−ヘキサヒドロ−4’H−スピロ[ピラン−4,10’−ピリミド[1,2−d][1,4]オキサゼピン]−2’−カルボキサミド(190mg、0.32mmol)をN2下でCH2Cl2(3mL)に溶解し、トリエチルアミン(100mg)で処理し、続いて塩化メシル(46mg、0.4mmol)のCH2Cl2溶液(0.5mL)で処理した。これを30分間攪拌し、次いで希HClで洗浄した。粗生成物を、EtOAcで溶離するシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、透明なゴムを得た(170mg)。これをMeOH(30mL)に溶解し、密封フラスコ中、70℃で18時間加熱し、次いで濃縮した。残渣をTFA(5mL)と共に30分間攪拌し、濃縮した。残渣によって、EtOH(95%)から白色結晶を得た(45mg)。(収率=34%)
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 3.50 (s, 3 H) 3.55 - 4.13 (m, 14 H) 4.50 (d, J=5.80 Hz, 2 H) 4.63 (s, 2 H) 7.06 - 7.28 (m, 2 H) 7.69 (dd, J=8.55, 5.80 Hz, 1 H) 8.36 (t, J=6.87 Hz, 1 H) 8.40 (s, 1 H) 12.10 (s, 1 H);HRMS(M+H) C24H27FN6O6についての計算値:515.2054;実測値:515.2032。
3’−(ベンジルオキシ)−N−(4−フルオロ−2−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル)−4’−オキソ−2,3,4’,5,6,6’,7’,9’−オクタヒドロスピロ[ピラン−4,10’−ピリミド[1,2−d][1,4]オキサゼピン]−2’−カルボキサミド(0.093g、0.174mmol)の酢酸エチル溶液(5mL)に、パラジウム活性炭(10%、0.050g)を加え、生じた混合物を水素下(1気圧)で6時間反応させた。触媒を濾過によって除去し、濾液を減圧蒸発させて、白色固形物を得た。熱エタノールからの再結晶によって、白色固形物として標題の化合物を得た(0.053g、収率68%):
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.28 (1 H, s), 8.95 (1 H, brt), 7.66 (1 H, dd, J=8.6, 6.1 Hz), 7.63 (1 H, s), 7.22 (2 H, dd, J=9.2, 2.8 Hz), 7.12 (2 H, td, J=8.2, 2.8 Hz), 4.53 (2 H, brs), 3.7 - 3.90 (10 H, m), 3.43 (3 H, s), 2.2-2.5 (2 H, brm), 1.5-2.0 (2 H, brm);LCMS(+ESI、M+H+) m/z 501。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.36 (1 H, brs), 9.01 (1 H, brs), 7.64 (1 H, dd, J=8.6, 6.1 Hz), 7.17 (1 H, dd, J=9.3, 2.8 Hz), 7.09 (1 H, td, J=8.1, 2.8 Hz), 4.53 (2 H, brs), 4.0-3.5 (10 H, brm), 3.33 (3 H, s), 2.5 - 2.3 (2 H, m), 2.36 (3 H, s), 2.07-1.5 (2 H, brm);LCMS(+ESI、M+H+) m/z 515。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.18 (1 H, brs), 8.63 (1 H, brt, J=6.3 Hz), 7.60 (1 H, dd, J=8.6, 6.3 Hz), 7.08 (1 H, td, J=8.2, 2.5 Hz), 6.98 (1 H, dd, J=9.2, 2.5 Hz), 4.53 - 4.63 (4 H, m), 4.05 - 4.15 (2 H, t, J=7.3 Hz ), 3.9 - 3.6 (10 H, m), 2.4-2.3 (2 H, brs), 2.1-1.6 (2 H, brm);LCMS(+ESI、M+H+) m/z 489。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.18 (1 H, s), 8.32 (1 H, t, J=6.7 Hz), 7.67 (1 H, dd, J=8.6, 6.3 Hz), 7.08 - 7.17 (2 H, m), 4.70 (2 H, d, J=6.6 Hz), 3.90 - 3.60 (12 H, m), 3.53 (2 H, t, J=6.4 Hz), 2.85 (3 H, s), 2.5 - 2.1 (2 H, brs), 2.00 - 1.60 (2 H, brs);LCMS(+ESI、M+H+) m/z 538。
白色結晶(収率70%):融点197〜199℃(酢酸エチル)。
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 3.13 (2H, m, CH2), 3.85 - 3.89 (4H, m, 2 x CH2), 4.52 (2H, m, CH2), 4.59 (2H, d, J = 6.4 Hz, NCH2), 7.08 (2H, m, 芳香族), 7.34 (2H, m, 芳香族), 7.90 (1H, 広域 t, NH), 12.08 (1H, s, OH). 元素分析 C16H16FN3O4についての計算値:C 57.65、H 4.83、N 12.60;実測値:C 57.38、H 4.58、N 12.47。
25℃の中間体171(0.240g、0.486mmol)の酢酸エチル(125mL)およびエタノール(25mL)混合溶液を、パラジウム活性炭(10%、0.24g)で水素化し、水素下(1気圧)で2時間水素化した。触媒を濾過によって除去し、濾液を減圧蒸発させて、白色固形物を得た。酢酸エチルからの再結晶によって、白色結晶として標題の化合物を得た(0.143g、収率73%)。
1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) δ (ppm) : 1.5 - 2.0 (2H, 広域 m, CH2), 2.2 - 2.5 (2H, 広域 m, CH2), 3.4 - 4.0 (10H, 広域 m, 5 x CH2), 4.50 (2H, d, J = 6.5 Hz, NCH2), 7.18 (2H, m, 芳香族), 7.37 (2H, m, 芳香族), 9.07 (1H, 広域 t, NH), 12.29 (1H, s, OH). HRMS(ESI+) C20H23FN3O5[M+H+]についての計算値:404.1622;実測値:404.1624。
白色結晶(収率93%)。
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.7 - 2.0 (2H, 広域 m, CH2), 2.2 - 2.6 (2H, 広域 m, CH2), 3.02 (3H, d, J = 4.8 Hz, NCH3), 3.4 - 4.0 (10H, 広域 m, 5 x CH2), 4.58 (2H, d, J = 6.9 Hz, NCH2), 6.14 (1H, 広域 q, NH), 7.14 - 7.21 (2H, m, 芳香族), 7.54 (1H, m, 芳香族), 9.11 (1H, 広域 t, NH), 12.17 (1H, s, OH). HRMS(ESI+) C22H26FN4O6[M+H+]についての計算値:461.1836;実測値:461.1849。
白色結晶(収率90%)。
1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) δ (ppm): 1.5 - 1.9 (2H, 広域 m, CH2), 2.1 - 2.5 (2H, 広域 m, CH2), 3.5 - 3.9 (10H, 広域 m, 5 x CH2), 4.46 (2H, d, J = 6.4 Hz, NCH2), 7.42 (1H, m, 芳香族), 7.57 - 7.62 (2H, m, 芳香族), 8.33 (1H, s, CH), 9.02 (1H, 広域 t, NH), 9.08 (1H, s, CH), 12.02 (1H, s, OH). HRMS(ESI+) C22H24FN6O5[M+H+]についての計算値:471.1792;実測値:471.1802。
白色結晶(収率79%)。
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.6 - 2.0 (2H, 広域 m, CH2), 2.1 - 2.5 (2H, 広域 m, CH2), 2.55 (3H, s, CH3), 3.5 - 4.0 (10H, 広域 m, 5 x CH2), 4.52 (2H, d, J = 6.6 Hz, NCH2), 7.12 (1H, dd, J = 2.6 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 7.20 (1H, m, 芳香族), 7.71 (1H, dd, J = 6.1 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 8.34 (1H, s, CH), 8.54 (1H, 広域 t, NH), 12.22 (1H, s, OH). HRMS(ESI+) C23H26FN6O5[M+H+]についての計算値:485.1949;実測値:485.1927。
白色結晶(収率78%)。
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.6 - 2.1 (2H, 広域 m, CH2), 2.1 - 2.5 (2H, 広域 m, CH2), 2.52 (3H, s, CH3), 3.5 - 4.0 (10H, 広域 m, 5 x CH2), 4.32 (2H, d, J = 6.6 Hz, NCH2), 7.05 (1H, dd, J = 2.7 Hz および J = 8.5 Hz, 芳香族), 7.27 (1H, m, 芳香族), 7.71 (1H, dd, J = 5.8 Hz および J = 8.5 Hz, 芳香族), 8.00 (1H, s, CH), 8.58 (1H, 広域 t, NH), 12.03 (1H, s, OH). HRMS(ESI+) C23H26FN6O5[M+H+]についての計算値:485.1949;実測値:485.1930。
白色結晶(収率76%)。
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.6 - 2.1 (2H, 広域 m, CH2), 2.2 - 2.6 (2H, 広域 m, CH2), 2.35 (3H, s, CH3), 3.4 - 4.0 (10H, 広域 m, 5 x CH2), 4.25 (2H, d, J = 6.1 Hz, NCH2), 7.03 (1H, dd, J = 2.6 Hz および J = 8.5 Hz, 芳香族), 7.31 (1H, m, 芳香族), 7.68 (1H, s, CH), 7.76 (1H, dd, J = 5.8 Hz および J = 8.5 Hz, 芳香族), 8.59 (1H, 広域 t, NH), 11.95 (1H, s, OH). HRMS(ESI+) C23H26FN6O5[M+H+]についての計算値:485.1949;実測値:485.1961。
白色結晶(収率89%)。
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.6 - 2.1 (2H, 広域 m, CH2), 2.2 - 2.6 (2H, 広域 m, CH2), 2.91 (3H, s, CH3), 3.57 (2H, t, J = 7.9 Hz, CH2), 3.6 - 4.0 (10H, 広域 m, 5 x CH2), 3.83 (2H, t, J = 7.9 Hz, CH2), 4.51 (2H, 広域 d, NCH2), 6.89 (1H, dd, J = 2.8 Hz および J = 9.9 Hz, 芳香族), 6.98 (1H, m, 芳香族), 7.59 (1H, dd, J = 6.4 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 9.03 (1H, 広域 t, NH), 12.43 (1H, s, OH). HRMS(ESI+) C24H29FN5O6[M+H+]についての計算値:502.2102;実測値:502.2109。
白色結晶(収率83%)。
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.6 - 2.1 (2H, 広域 m, CH2), 2.1 - 2.5 (2H, 広域 m, CH2), 3.5 - 4.0 (10H, 広域 m, 5 x CH2), 4.33 (2H, d, J = 6.6 Hz, NCH2), 5.47 (2H, d, J = 47.5 Hz, CH2F), 7.21 (1H, dd, J = 2.5 Hz および J = 8.4 Hz, 芳香族), 7.31 (1H, m, 芳香族), 7.73 (1H, dd, J = 5.9 Hz および J = 8.7 Hz, 芳香族), 8.16 (1H, s, CH), 8.42 (1H, 広域 t, NH), 11.98 (1H, s, OH). MS(ESI+) m/e 503[M+H+]。
白色結晶(収率93%)。
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.4 - 2.1 (2H, 広域 m, CH2), 2.2 - 2.7 (2H, 広域 m, CH2), 3.5 - 4.0 (10H, 広域 m, 5 x CH2), 4.01 (3H, s, CH3), 4.45 (2H, d, J = 6.6 Hz, NCH2), 7.17 (1H, dd, J = 2.5 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 7.26 (1H, m, 芳香族), 7.72 (1H, dd, J = 5.8 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 7.99 (1H, s, CH), 9.37 (1H, 広域 t, NH), 12.18 (1H, s, OH). HRMS(ESI+) C23H26FN6O5[M+H+]についての計算値:485.1949;実測値:485.1960。
白色結晶(収率67%)。
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.5 - 2.1 (2H, 広域 m, CH2), 2.1 - 2.6 (2H, 広域 m, CH2), 2.46 (3H, s, CH3), 3.5 - 4.0 (10H, 広域 m, 5 x CH2), 3.90 (3H, s, CH3), 4.49 (2H, d, J = 6.6 Hz, NCH2), 7.14 (1H, dd, J = 2.5 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 7.24 (1H, m, 芳香族), 7.69 (1H, dd, J = 5.6 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 8.93 (1H, 広域 t, NH), 12.35 (1H, s, OH). HRMS(ESI+) C24H28FN6O5[M+H+]についての計算値:499.2105;実測値:499.2109。
白色結晶(収率69%)。
1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) δ (ppm): 1.4 - 2.0 (2H, 広域 m, CH2), 2.0 - 2.6 (2H, 広域 m, CH2), 2.48 (3H, s, CH3), 3.4 - 4.0 (10H, 広域 m, 5 x CH2), 4.77 (2H, d, J = 6.0 Hz, NCH2), 7.26 (1H, m, 芳香族), 7.51 (1H, dd, J = 5.8 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 7.79 (1H, dd, J = 2.5 Hz および J = 10.6 Hz, 芳香族), 9.25 (1H, 広域 t, NH), 12.21 (1H, s, OH), 14.03 (1H, s, NH). HRMS(ESI+) C23H26FN6O5[M+H+]についての計算値:485.1949;実測値:485.1947。
Claims (21)
- 式I:
[式中、
R1は、(Ar1)アルキル、(Ar1)(CON(R8)(R9))アルキル、(Ar1)(CO2R14)アルキル、(Ar1)ヒドロキシアルキル、または(Ar1)オキシアルキルであり;
R2は、水素、アルキル、ヒドロキシまたはアルコキシであり;
R3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、C5-7シクロアルケニル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、N(R8)(R9)、NHAr2、N(R6)SO2R7、N(R6)COR7、N(R6)CO2R7、OCOR7、OCO2R7、OCON(R8)(R9)、OCH2CO2R7、OCH2CON(R8)(R9)、COR6、CO2R6、CON(R8)(R9)、SOR7、S(=N)R7、SO2R7、SO2N(R6)(R6)、PO(OR6)2、C2-4(R12)アルキニル、R13、Ar2、またはAr3であり;
R4は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはN(R6)(R6)であり;
R5は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはN(R6)(R6)であり;
R6は、水素、アルキル、またはシクロアルキルであり;
R7は、アルキルまたはシクロアルキルであり;
R8は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはジアルキルアミノアルキルであり;
R9は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはジアルキルアミノアルキルであり;あるいは
N(R8)(R9)は一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、(R10)−ピペリジニル、N−(R11)−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはジオキソチアジニルとなり;
R10は、水素、アルキル、ヒドロキシ、またはヒドロキシアルキルであり;
R11は、水素、アルキル、シクロアルキル、COR6、またはCO2R6であり;
R12は、水素、ヒドロキシ、N(R6)(R6)、SO2R7、OSO2R7、またはジオキソチアジニルであり;
R13は、アゼチジノニル、ピロリジノニル、バレロラクタミル、カプロラクタミル、マレイミド、オキサゾリジノニル、イミダゾリジノニル、トリアゾロニル、ジオキソチアゾリジニルまたはジオキソチアジニルであり、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、およびアミノアルキルからなる群から選択される0〜2個の置換基で置換されており;
R14は、水素またはアルキルであり;あるいは
2つのR14は一緒になって、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2CH2CH2、OCH2CH2、CH2OCH2、OCH2CH2CH2、CH2OCH2CH2、OCH2CH2CH2CH2、CH2OCH2CH2CH2、CH2CH2OCH2CH2、OCH2CH2CH2CH2CH2、CH2OCH2CH2CH2CH2、CH2CH2OCH2CH2CH2、N(R6)CH2CH2、CH2N(R6)CH2、N(R6)CH2CH2CH2、CH2N(R6)CH2CH2、N(R6)CH2CH2CH2CH2、CH2N(R6)CH2CH2CH2、CH2CH2N(R6)CH2CH2、N(R6)CH2CH2CH2CH2CH2、CH2N(R6)CH2CH2CH2CH2、またはCH2CH2N(R6)CH2CH2CH2となるが、但し該2つのR14は、共通の炭素原子に結合しており;
Ar1は、
であり;
Ar2は、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル、ヒドロキシピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、またはインドリルであり、ハロ、シアノ、ベンジル、アルキル、アルコキシ、N(R8)(R9)、CON(R8)(R9)、CO2R6、CONHSO2N(R6)(R6)、CONHSO2N(R6)(フェニル)、およびCONHSO2N(R6)(ハロフェニル)からなる群から選択される0〜2個の置換基で置換されており;
Ar3は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシメチル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、N(R8)(R9)、CON(R6)(R6)、およびCH2N(R8)(R9)からなる群から選択される0〜2個の置換基で置換されたフェニル、またはジオキソラニルフェニルであり;並びに
X−Y−Zは、C(R14)2C(R14)2OC(R14)2、C(R14)2C(R14)2OC(R14)2C(R14)2、またはC(R14)2C(R14)2OC(R14)2C(R14)2C(R14)2であるが;
但し、各R14が水素である場合、R3は水素およびハロでない]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩。 - R1が、C1-6(Ar1)アルキル、C1-6(Ar1)(CON(R8)(R9))アルキル、C1-6(Ar1)(CO2R14)アルキル、C1-6(Ar1)ヒドロキシアルキル、またはC1-6(Ar1)オキシアルキルであり;
R2が、水素、C1-6アルキル、またはOR14であり;
R3が、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C5-7シクロアルケニル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6ハロアルコキシ、N(R8)(R9)、NHAr2、N(R6)SO2R7、N(R6)COR7、N(R6)CO2R7、OCOR7、OCO2R7、OCON(R8)(R9)、OCH2CO2R7、OCH2CON(R8)(R9)、COR6、CO2R6、CON(R8)(R9)、SOR7、S(=N)R7、SO2R7、SO2N(R6)(R6)、PO(OR6)2、C2-4(R12)アルキニル、R13、Ar2、またはAr3であり;
R4が、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、またはN(R6)(R6)であり;
R5が、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルコキシ、またはN(R6)(R6)であり;
R6が、水素、C1-6アルキル、またはC3-7シクロアルキルであり;
R7が、C1-6アルキルまたはC3-7シクロアルキルであり;
R8が、水素、C1-6アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6(C1-6アルコキシ)アルキルまたはC1-6(C1-6ジアルキルアミノ)アルキルであり;
R9が、水素、C1-6アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6(C1-6アルコキシ)アルキルまたはC1-6(C1-6ジアルキルアミノ)アルキルであり;あるいは
N(R8)(R9)が一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、(R10)−ピペリジニル、N−(R11)−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはジオキソチアジニルとなり;
R10が、水素、C1-6アルキル、またはC1-6ヒドロキシアルキルであり;
R11が、水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、COR6、またはCO2R6であり;
R12が、水素、ヒドロキシ、N(R6)(R6)、SO2R7、OSO2R7、またはジオキソチアジニルであり;
R13が、アゼチジノニル、ピロリジノニル、バレロラクタミル、カプロラクタミル、マレイミド、オキサゾリドニル、またはジオキソチアジニルであり、ヒドロキシメチル、アセトキシメチル、およびアミノメチルからなる群から選択される0〜1個の置換基で置換されており;
R14が独立して、水素またはC1-6アルキルであり;あるいは
2つのR14が一緒になって、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2CH2CH2、OCH2CH2、CH2OCH2、OCH2CH2CH2、CH2OCH2CH2、OCH2CH2CH2CH2、CH2OCH2CH2CH2、CH2CH2OCH2CH2、OCH2CH2CH2CH2CH2、CH2OCH2CH2CH2CH2、CH2CH2OCH2CH2CH2、N(R6)CH2CH2、CH2N(R6)CH2、N(R6)CH2CH2CH2、CH2N(R6)CH2CH2、N(R6)CH2CH2CH2CH2、CH2N(R6)CH2CH2CH2、CH2CH2N(R6)CH2CH2、N(R6)CH2CH2CH2CH2CH2、CH2N(R6)CH2CH2CH2CH2、またはCH2CH2N(R6)CH2CH2CH2となるが、但し該2つのR14が、共通の炭素原子に結合しており;
Ar1が、
Ar2が、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル、ヒドロキシピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、またはインドリルであり、ハロ、シアノ、ベンジル、アルキル、アルコキシ、N(R8)(R9)、CON(R8)(R9)、CO2R6、CONHSO2N(R6)(R6)、CONHSO2N(R6)(フェニル)、およびCONHSO2N(R6)(ハロフェニル)からなる群から選択される0〜2個の置換基で置換されており;
Ar3が、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、N(R8)(R9)、CON(R6)(R6)、およびCH2N(R8)(R9)からなる群から選択される0〜2個の置換基で置換されたフェニル、またはジオキソラニルフェニルであり;並びに
X−Y−Zが、C(R14)2C(R14)2OC(R14)2、C(R14)2C(R14)2OC(R14)2C(R14)2、またはC(R14)2C(R14)2OC(R14)2C(R14)2C(R14)2であるが;
但し、各R14が水素である場合、R3は水素およびハロでない、請求項1の化合物またはその医薬的に許容される塩。 - R1が(Ar1)アルキルである、請求項1の化合物。
- R3が、N(R8)(R9)、N(R6)COR7、OCON(R8)(R9)、CON(R8)(R9)、SOR7、SO2R7、SO2N(R6)(R6)、PO(OR6)2、R13、またはAr2である、請求項5の化合物。
- R3がR13である、請求項5の化合物。
- R3が、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、またはピロリルであり、ハロおよびアルキルからなる群から選択される0〜2個の置換基で置換されている、請求項5の化合物。
- R2が水素である、請求項1の化合物。
- X−Y−Zが、C(R14)2CH2OCH2、C(R14)2CH2OCH2CH2、またはC(R14)2CH2OCH2CH2CH2であり、R14が水素以外である、請求項1の化合物。
- R14がメチルである、請求項11の化合物。
- 2つのR14が一緒になって、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2CH2CH2、CH2OCH2CH2、CH2OCH2CH2CH2、CH2CH2OCH2CH2、CH2OCH2CH2CH2CH2、CH2CH2OCH2CH2CH2、CH2CH2NHCH2CH2、またはCH2CH2N(CH3)CH2CH2となる、請求項11の化合物。
- N−((4−フルオロフェニル)メチル)−3−ヒドロキシ−10,10−ジメチル−4−オキソ−6,7,9,10−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−2−カルボキサミド;
N−((4−フルオロ−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)メチル)−3−ヒドロキシ−10,10−ジメチル−4−オキソ−6,7,9,10−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−2−カルボキサミド;
N−((4−フルオロ−2−(メチルスルホニル)フェニル)メチル)−3−ヒドロキシ−10,10−ジメチル−4−オキソ−6,7,9,10−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−2−カルボキサミド;
N−((4−フルオロ−2−(5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)メチル)−3−ヒドロキシ−10,10−ジメチル−4−オキソ−6,7,9,10−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−2−カルボキサミド;
N−((2−(3,5−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−4−フルオロフェニル)メチル)−3−ヒドロキシ−10,10−ジメチル−4−オキソ−6,7,9,10−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−2−カルボキサミド;
N−((4−フルオロ−2−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)メチル)−3−ヒドロキシ−10,10−ジメチル−4−オキソ−6,7,9,10−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−2−カルボキサミド;
N−((4−フルオロフェニル)メチル)−3’−ヒドロキシ−4’−オキソ−6’,7’−ジヒドロ−4’H−スピロ[シクロブタン−1,10’−ピリミド[1,2−d][1,4]オキサゼピン]−2’−カルボキサミド;
N−((4−フルオロ−2−(メチルスルホニル)フェニル)メチル)−3’−ヒドロキシ−4’−オキソ−6’,7’−ジヒドロ−4’H−スピロ[シクロブタン−1,10’−ピリミド[1,2−d][1,4]オキサゼピン]−2’−カルボキサミド;
N−((4−フルオロ−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)メチル)−3’−ヒドロキシ−4’−オキソ−6’,7’−ジヒドロ−4’H−スピロ[シクロブタン−1,10’−ピリミド[1,2−d][1,4]オキサゼピン]−2’−カルボキサミド;
N−((4−フルオロ−2−(5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)メチル)−3’−ヒドロキシ−4’−オキソ−6’,7’−ジヒドロ−4’H−スピロ[シクロブタン−1,10’−ピリミド[1,2−d][1,4]オキサゼピン]−2’−カルボキサミド;
N−((2−(3,5−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−4−フルオロフェニル)メチル)−3’−ヒドロキシ−4’−オキソ−6’,7’−ジヒドロ−4’H−スピロ[シクロブタン−1,10’−ピリミド[1,2−d][1,4]オキサゼピン]−2’−カルボキサミド;
N−((4−フルオロフェニル)メチル)−3’−ヒドロキシ−4’−オキソ−6’,7’−ジヒドロ−4’H−スピロ[シクロペンタン−1,10’−ピリミド[1,2−d][1,4]オキサゼピン]−2’−カルボキサミド;
N−((4−フルオロ−2−(メチルスルホニル)フェニル)メチル)−3’−ヒドロキシ−4’−オキソ−6’,7’−ジヒドロ−4’H−スピロ[シクロペンタン−1,10’−ピリミド[1,2−d][1,4]オキサゼピン]−2’−カルボキサミド;
N−((4−フルオロ−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)メチル)−3’−ヒドロキシ−4’−オキソ−6’,7’−ジヒドロ−4’H−スピロ[シクロペンタン−1,10’−ピリミド[1,2−d][1,4]オキサゼピン]−2’−カルボキサミド;
N−((4−フルオロ−2−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)メチル)−3’−ヒドロキシ−4’−オキソ−6’,7’−ジヒドロ−4’H−スピロ[シクロペンタン−1,10’−ピリミド[1,2−d][1,4]オキサゼピン]−2’−カルボキサミド;
N−((4−フルオロ−2−(2−オキソ−1−ピロリジニル)フェニル)メチル)−3−ヒドロキシ−10,10−ジメチル−4−オキソ−6,7,9,10−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−2−カルボキサミド;
(5−フルオロ−2−((((3−ヒドロキシ−10,10−ジメチル−4−オキソ−6,7,9,10−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−2−イル)カルボニル)アミノ)メチル)フェニル)−ホスホン酸ジメチル;
N−(2−(4,5−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−10,10−ジメチル−4−オキソ−6,7,9,10−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−2−(5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ベンジル)−3−ヒドロキシ−10,10−ジメチル−4−オキソ−6,7,9,10−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−2−カルボキサミド;
N−((4−フルオロ−2−(5−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)メチル)−3−ヒドロキシ−10,10−ジメチル−4−オキソ−6,7,9,10−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−2−カルボキサミド;
N−((4−フルオロ−2−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)メチル)−3’−ヒドロキシ−4’−オキソ−6’,7’−ジヒドロ−4’H−スピロ[シクロペンタン−1,10’−ピリミド[1,2−d][1,4]オキサゼピン]−2’−カルボキサミド;
N−((2−(5−エチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−4−フルオロフェニル)メチル)−3’−ヒドロキシ−4’−オキソ−6’,7’−ジヒドロ−4’H−スピロ[シクロペンタン−1,10’−ピリミド[1,2−d][1,4]オキサゼピン]−2’−カルボキサミド;
N−((4−フルオロ−2−(5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)メチル)−3’−ヒドロキシ−4’−オキソ−6’,7’−ジヒドロ−4’H−スピロ[シクロペンタン−1,10’−ピリミド[1,2−d][1,4]オキサゼピン]−2’−カルボキサミド;
N−((2−(3,5−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−4−フルオロフェニル)メチル)−3’−ヒドロキシ−4’−オキソ−6’,7’−ジヒドロ−4’H−スピロ[シクロペンタン−1,10’−ピリミド[1,2−d][1,4]オキサゼピン]−2’−カルボキサミド;
N−((4−フルオロ−2−(3−(ヒドロキシメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)メチル)−3’−ヒドロキシ−4’−オキソ−2,3,5,6,6’,7’−ヘキサヒドロ−4’H−スピロ[ピラン−4,10’−ピリミド[1,2−d][1,4]オキサゼピン]−2’−カルボキサミド;
N−((4−フルオロ−2−(3−((メチルオキシ)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)メチル)−3’−ヒドロキシ−4’−オキソ−2,3,5,6,6’,7’−ヘキサヒドロ−4’H−スピロ[ピラン−4,10’−ピリミド[1,2−d][1,4]オキサゼピン]−2’−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−2−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル)−3’−ヒドロキシ−4’−オキソ−2,3,4’,5,6,6’,7’,9’−オクタヒドロスピロ[ピラン−4,10’−ピリミド[1,2−d][1,4]オキサゼピン]−2’−カルボキサミド;
N−(2−(3,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−4−フルオロベンジル)−3’−ヒドロキシ−4’−オキソ−2,3,4’,5,6,6’,7’,9’−オクタヒドロスピロ[ピラン−4,10’−ピリミド[1,2−d][1,4]オキサゼピン]−2’−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−2−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ベンジル)−3’−ヒドロキシ−4’−オキソ−2,3,4’,5,6,6’,7’,9’−オクタヒドロスピロ[ピラン−4,10’−ピリミド[1,2−d][1,4]オキサゼピン]−2’−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−2−(1,1−ジオキソ−5−メチル−1,2,5−チアゾリジン−2−イル)ベンジル)−3’−ヒドロキシ−4’−オキソ−2,3,4’,5,6,6’,7’,9’−オクタヒドロスピロ[ピラン−4,10’−ピリミド[1,2−d][1,4]オキサゼピン]−2’−カルボキサミド;
N−((4−フルオロフェニル)メチル)−3−ヒドロキシ−4−オキソ−6,7,9,10−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−2−カルボキサミド;
N−((4−フルオロフェニル)メチル)−3’−ヒドロキシ−4’−オキソ−2,3,5,6,6’,7’−ヘキサヒドロ−4’H−スピロ[ピラン−4,10’−ピリミド[1,2−d][1,4]オキサゼピン]−2’−カルボキサミド;
N−((4−フルオロ−2−((メチルアミノ)カルボニル)フェニル)メチル)−3’−ヒドロキシ−4’−オキソ−2,3,5,6,6’,7’−ヘキサヒドロ−4’H−スピロ[ピラン−4,10’−ピリミド[1,2−d][1,4]オキサゼピン]−2’−カルボキサミド;
N−((4−フルオロ−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)メチル)−3’−ヒドロキシ−4’−オキソ−2,3,5,6,6’,7’−ヘキサヒドロ−4’H−スピロ[ピラン−4,10’−ピリミド[1,2−d][1,4]オキサゼピン]−2’−カルボキサミド;
N−((4−フルオロ−2−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)メチル)−3’−ヒドロキシ−4’−オキソ−2,3,5,6,6’,7’−ヘキサヒドロ−4’H−スピロ[ピラン−4,10’−ピリミド[1,2−d][1,4]オキサゼピン]−2’−カルボキサミド;
N−((4−フルオロ−2−(5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)メチル)−3’−ヒドロキシ−4’−オキソ−2,3,5,6,6’,7’−ヘキサヒドロ−4’H−スピロ[ピラン−4,10’−ピリミド[1,2−d][1,4]オキサゼピン]−2’−カルボキサミド;
N−((4−フルオロ−2−(5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)メチル)−3’−ヒドロキシ−4’−オキソ−2,3,5,6,6’,7’−ヘキサヒドロ−4’H−スピロ[ピラン−4,10’−ピリミド[1,2−d][1,4]オキサゼピン]−2’−カルボキサミド;
N−((4−フルオロ−2−(3−メチル−2−オキソ−1−イミダゾリジニル)フェニル)メチル)−3’−ヒドロキシ−4’−オキソ−2,3,5,6,6’,7’−ヘキサヒドロ−4’H−スピロ[ピラン−4,10’−ピリミド[1,2−d][1,4]オキサゼピン]−2’−カルボキサミド;
N−((4−フルオロ−2−(5−(フルオロメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)メチル)−3’−ヒドロキシ−4’−オキソ−2,3,5,6,6’,7’−ヘキサヒドロ−4’H−スピロ[ピラン−4,10’−ピリミド[1,2−d][1,4]オキサゼピン]−2’−カルボキサミド;
N−((4−フルオロ−2−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)フェニル)メチル)−3’−ヒドロキシ−4’−オキソ−2,3,5,6,6’,7’−ヘキサヒドロ−4’H−スピロ[ピラン−4,10’−ピリミド[1,2−d][1,4]オキサゼピン]−2’−カルボキサミド;
N−((2−(1,3−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−4−フルオロフェニル)メチル)−3’−ヒドロキシ−4’−オキソ−2,3,5,6,6’,7’−ヘキサヒドロ−4’H−スピロ[ピラン−4,10’−ピリミド[1,2−d][1,4]オキサゼピン]−2’−カルボキサミド;および
N−((4−フルオロ−2−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)フェニル)メチル)−3’−ヒドロキシ−4’−オキソ−2,3,5,6,6’,7’−ヘキサヒドロ−4’H−スピロ[ピラン−4,10’−ピリミド[1,2−d][1,4]オキサゼピン]−2’−カルボキサミド;
からなる群から選択される、請求項1の化合物またはその医薬的に許容される塩。 - N−((4−フルオロ−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)メチル)−3−ヒドロキシ−10,10−ジメチル−4−オキソ−6,7,9,10−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−2−カルボキサミド;
N−((4−フルオロ−2−(メチルスルホニル)フェニル)メチル)−3−ヒドロキシ−10,10−ジメチル−4−オキソ−6,7,9,10−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−2−カルボキサミド;
N−((4−フルオロ−2−(5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)メチル)−3−ヒドロキシ−10,10−ジメチル−4−オキソ−6,7,9,10−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−2−カルボキサミド;
N−((2−(3,5−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−4−フルオロフェニル)メチル)−3−ヒドロキシ−10,10−ジメチル−4−オキソ−6,7,9,10−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−2−カルボキサミド;
N−((4−フルオロ−2−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)メチル)−3−ヒドロキシ−10,10−ジメチル−4−オキソ−6,7,9,10−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−2−カルボキサミド;
N−((4−フルオロフェニル)メチル)−3’−ヒドロキシ−4’−オキソ−6’,7’−ジヒドロ−4’H−スピロ[シクロブタン−1,10’−ピリミド[1,2−d][1,4]オキサゼピン]−2’−カルボキサミド;
N−((4−フルオロ−2−(メチルスルホニル)フェニル)メチル)−3’−ヒドロキシ−4’−オキソ−6’,7’−ジヒドロ−4’H−スピロ[シクロブタン−1,10’−ピリミド[1,2−d][1,4]オキサゼピン]−2’−カルボキサミド;
N−((4−フルオロ−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)メチル)−3’−ヒドロキシ−4’−オキソ−6’,7’−ジヒドロ−4’H−スピロ[シクロブタン−1,10’−ピリミド[1,2−d][1,4]オキサゼピン]−2’−カルボキサミド;
N−((4−フルオロ−2−(5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)メチル)−3’−ヒドロキシ−4’−オキソ−6’,7’−ジヒドロ−4’H−スピロ[シクロブタン−1,10’−ピリミド[1,2−d][1,4]オキサゼピン]−2’−カルボキサミド;
N−((2−(3,5−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−4−フルオロフェニル)メチル)−3’−ヒドロキシ−4’−オキソ−6’,7’−ジヒドロ−4’H−スピロ[シクロブタン−1,10’−ピリミド[1,2−d][1,4]オキサゼピン]−2’−カルボキサミド;
N−((4−フルオロ−2−(メチルスルホニル)フェニル)メチル)−3’−ヒドロキシ−4’−オキソ−6’,7’−ジヒドロ−4’H−スピロ[シクロペンタン−1,10’−ピリミド[1,2−d][1,4]オキサゼピン]−2’−カルボキサミド;
N−((4−フルオロ−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)メチル)−3’−ヒドロキシ−4’−オキソ−6’,7’−ジヒドロ−4’H−スピロ[シクロペンタン−1,10’−ピリミド[1,2−d][1,4]オキサゼピン]−2’−カルボキサミド;
N−((4−フルオロ−2−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)メチル)−3’−ヒドロキシ−4’−オキソ−6’,7’−ジヒドロ−4’H−スピロ[シクロペンタン−1,10’−ピリミド[1,2−d][1,4]オキサゼピン]−2’−カルボキサミド;
N−((4−フルオロ−2−(2−オキソ−1−ピロリジニル)フェニル)メチル)−3−ヒドロキシ−10,10−ジメチル−4−オキソ−6,7,9,10−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−2−カルボキサミド;
(5−フルオロ−2−((((3−ヒドロキシ−10,10−ジメチル−4−オキソ−6,7,9,10−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−2−イル)カルボニル)アミノ)メチル)フェニル)−ホスホン酸ジメチル;
N−(2−(4,5−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−10,10−ジメチル−4−オキソ−6,7,9,10−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−2−(5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ベンジル)−3−ヒドロキシ−10,10−ジメチル−4−オキソ−6,7,9,10−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−2−カルボキサミド;
N−((4−フルオロ−2−(5−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)メチル)−3−ヒドロキシ−10,10−ジメチル−4−オキソ−6,7,9,10−テトラヒドロ−4H−ピリミド[1,2−d][1,4]オキサゼピン−2−カルボキサミド;
N−((4−フルオロ−2−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)メチル)−3’−ヒドロキシ−4’−オキソ−6’,7’−ジヒドロ−4’H−スピロ[シクロペンタン−1,10’−ピリミド[1,2−d][1,4]オキサゼピン]−2’−カルボキサミド;
N−((2−(5−エチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−4−フルオロフェニル)メチル)−3’−ヒドロキシ−4’−オキソ−6’,7’−ジヒドロ−4’H−スピロ[シクロペンタン−1,10’−ピリミド[1,2−d][1,4]オキサゼピン]−2’−カルボキサミド;
N−((4−フルオロ−2−(5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)メチル)−3’−ヒドロキシ−4’−オキソ−6’,7’−ジヒドロ−4’H−スピロ[シクロペンタン−1,10’−ピリミド[1,2−d][1,4]オキサゼピン]−2’−カルボキサミド;
N−((2−(3,5−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−4−フルオロフェニル)メチル)−3’−ヒドロキシ−4’−オキソ−6’,7’−ジヒドロ−4’H−スピロ[シクロペンタン−1,10’−ピリミド[1,2−d][1,4]オキサゼピン]−2’−カルボキサミド;
N−((4−フルオロ−2−(3−(ヒドロキシメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)メチル)−3’−ヒドロキシ−4’−オキソ−2,3,5,6,6’,7’−ヘキサヒドロ−4’H−スピロ[ピラン−4,10’−ピリミド[1,2−d][1,4]オキサゼピン]−2’−カルボキサミド;
N−((4−フルオロ−2−(3−((メチルオキシ)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)メチル)−3’−ヒドロキシ−4’−オキソ−2,3,5,6,6’,7’−ヘキサヒドロ−4’H−スピロ[ピラン−4,10’−ピリミド[1,2−d][1,4]オキサゼピン]−2’−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−2−(4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンジル)−3’−ヒドロキシ−4’−オキソ−2,3,4’,5,6,6’,7’,9’−オクタヒドロスピロ[ピラン−4,10’−ピリミド[1,2−d][1,4]オキサゼピン]−2’−カルボキサミド;
N−(2−(3,4−ジメチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−4−フルオロベンジル)−3’−ヒドロキシ−4’−オキソ−2,3,4’,5,6,6’,7’,9’−オクタヒドロスピロ[ピラン−4,10’−ピリミド[1,2−d][1,4]オキサゼピン]−2’−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−2−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ベンジル)−3’−ヒドロキシ−4’−オキソ−2,3,4’,5,6,6’,7’,9’−オクタヒドロスピロ[ピラン−4,10’−ピリミド[1,2−d][1,4]オキサゼピン]−2’−カルボキサミド;
N−(4−フルオロ−2−(1,1−ジオキソ−5−メチル−1,2,5−チアゾリジン−2−イル)ベンジル)−3’−ヒドロキシ−4’−オキソ−2,3,4’,5,6,6’,7’,9’−オクタヒドロスピロ[ピラン−4,10’−ピリミド[1,2−d][1,4]オキサゼピン]−2’−カルボキサミド;
N−((4−フルオロ−2−((メチルアミノ)カルボニル)フェニル)メチル)−3’−ヒドロキシ−4’−オキソ−2,3,5,6,6’,7’−ヘキサヒドロ−4’H−スピロ[ピラン−4,10’−ピリミド[1,2−d][1,4]オキサゼピン]−2’−カルボキサミド;
N−((4−フルオロ−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)メチル)−3’−ヒドロキシ−4’−オキソ−2,3,5,6,6’,7’−ヘキサヒドロ−4’H−スピロ[ピラン−4,10’−ピリミド[1,2−d][1,4]オキサゼピン]−2’−カルボキサミド;
N−((4−フルオロ−2−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)メチル)−3’−ヒドロキシ−4’−オキソ−2,3,5,6,6’,7’−ヘキサヒドロ−4’H−スピロ[ピラン−4,10’−ピリミド[1,2−d][1,4]オキサゼピン]−2’−カルボキサミド;
N−((4−フルオロ−2−(5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)メチル)−3’−ヒドロキシ−4’−オキソ−2,3,5,6,6’,7’−ヘキサヒドロ−4’H−スピロ[ピラン−4,10’−ピリミド[1,2−d][1,4]オキサゼピン]−2’−カルボキサミド;
N−((4−フルオロ−2−(5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル)メチル)−3’−ヒドロキシ−4’−オキソ−2,3,5,6,6’,7’−ヘキサヒドロ−4’H−スピロ[ピラン−4,10’−ピリミド[1,2−d][1,4]オキサゼピン]−2’−カルボキサミド;
N−((4−フルオロ−2−(3−メチル−2−オキソ−1−イミダゾリジニル)フェニル)メチル)−3’−ヒドロキシ−4’−オキソ−2,3,5,6,6’,7’−ヘキサヒドロ−4’H−スピロ[ピラン−4,10’−ピリミド[1,2−d][1,4]オキサゼピン]−2’−カルボキサミド;
N−((4−フルオロ−2−(5−(フルオロメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)メチル)−3’−ヒドロキシ−4’−オキソ−2,3,5,6,6’,7’−ヘキサヒドロ−4’H−スピロ[ピラン−4,10’−ピリミド[1,2−d][1,4]オキサゼピン]−2’−カルボキサミド;
N−((4−フルオロ−2−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)フェニル)メチル)−3’−ヒドロキシ−4’−オキソ−2,3,5,6,6’,7’−ヘキサヒドロ−4’H−スピロ[ピラン−4,10’−ピリミド[1,2−d][1,4]オキサゼピン]−2’−カルボキサミド;
N−((2−(1,3−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−4−フルオロフェニル)メチル)−3’−ヒドロキシ−4’−オキソ−2,3,5,6,6’,7’−ヘキサヒドロ−4’H−スピロ[ピラン−4,10’−ピリミド[1,2−d][1,4]オキサゼピン]−2’−カルボキサミド;および
N−((4−フルオロ−2−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)フェニル)メチル)−3’−ヒドロキシ−4’−オキソ−2,3,5,6,6’,7’−ヘキサヒドロ−4’H−スピロ[ピラン−4,10’−ピリミド[1,2−d][1,4]オキサゼピン]−2’−カルボキサミド;
からなる群から選択される、請求項1の化合物またはその医薬的に許容される塩。 - 請求項1の化合物の治療量および医薬的に許容される担体を含む、HIV感染の治療に有用な組成物。
- ヌクレオシドHIV逆転写酵素インヒビター、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素インヒビター、HIVプロテアーゼインヒビター、HIV融合インヒビター、HIV結合インヒビター、CCR5インヒビター、CXCR4インヒビター、HIV出芽もしくは成熟インヒビター、およびHIVインテグラーゼインヒビターからなる群から選択され、AIDSまたはHIV感染の治療に用いられる少なくとも一つの他の薬剤の治療上の有効量、並びに医薬的に許容される担体をさらに含む、請求項18の組成物。
- 請求項1の化合物、またはその医薬的に許容される塩の治療上の有効量を、治療が必要な患者に投与することを特徴とする、HIV感染の治療方法。
- ヌクレオシドHIV逆転写酵素インヒビター、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素インヒビター、HIVプロテアーゼインヒビター、HIV融合インヒビター、HIV結合インヒビター、CCR5インヒビター、CXCR4インヒビター、HIV出芽もしくは成熟インヒビター、およびHIVインテグラーゼインヒビターからなる群から選択され、AIDSまたはHIV感染の治療に用いられる少なくとも一つの他の薬剤の治療上の有効量を投与することをさらに特徴とする、請求項20の方法。
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