CN101360741A - 取代的5-杂芳基-1-苯基-吡唑***素调节剂 - Google Patents

取代的5-杂芳基-1-苯基-吡唑***素调节剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用作***素受体调节剂的具有根据式(I)结构的化合物。

Description

取代的5-杂芳基-1-苯基-吡唑***素调节剂
相关申请的交互参考
本申请要求2005年11月23日提交的美国临时专利申请序号60/739,129(其全文通过引用结合于本文并且用于所有目的)的权益。
发明领域
本发明涉及取代的5-杂芳基-1-苯基-吡唑***素(CB)调节剂化合物和用于治疗、缓解或预防***素受体介导的综合征、紊乱或疾病的方法。
发明背景
在发现***素CB1和CB2受体之前，术语***素被用于描述***(cannabis sativa)的生物活性成分，其中最大量的是δ-9-四氢***酚(THC)和***二酚。
Figure A20068005149300131
THC是CB1和CB2受体的中等有效的部分激动剂，并且被认为是“经典***素”，该术语现在用于指在结构上与三环二苯并吡喃THC核相关的其它类似物和衍生物。术语“非经典***素”指在结构上与***二酚相关的***素激动剂。
药理学研究已经集中在包括SR 141716A(SR 141716的单盐酸盐)和SR 144528的吡唑结构类的选择性CB受体调节剂上。
Figure A20068005149300141
吡唑***素调节剂是已经帮助开发CB药理学的许多不同结构种类之一，其已经帮助确定由***素受体介导的生物学效应，将引起现有化合物更加精细分类并且成为将来新的化学类别的来源。
最初被分类为选择性拮抗剂的某些化合物(包括SR 141716、SR144528等)现在被认为是作为“反向激动剂”而不是纯拮抗剂起作用。反向激动剂具有在缺乏激动剂时降低受体激活固有水平的能力，而不是仅阻断由激动剂结合受体导致的激活作用。CB受体的固有活性具有重要的含义，因为即使在缺乏激动剂时均具有一定水平的通过CB1和CB2的持续信号传导。例如，SR 141716A使CB1蛋白水平提高和使细胞对于激动剂的作用敏感，从而表示反向激动剂可为另一类用于调节内源性***素***和由CB受体激活的下游信号传导通路的配体。
在CB和拟***素(cannabimimetic)配体的合成上的进展已经使受体药理学的发展更进一步，并且提供存在其它的***素受体亚型的证据。然而，仍然需要鉴别和开发CB1或CB2受体***素调节剂，用于治疗多种CB受体调节的综合征、紊乱和疾病。
发明概述
本发明涉及用作***素受体调节剂的式(I)化合物：
或其形式，其中R1a、R1b、X1、X2、R2、R3和R4如本文所定义。
本发明还涉及式(I)化合物用于治疗、缓解或预防***素受体介导的综合征、紊乱或疾病的方法。
本发明进一步涉及治疗、缓解或预防有需要的患者的***素受体介导的综合征、紊乱或疾病的方法，其包括给予患者有效量的式(I)化合物。
发明详述
本发明涉及具有根据式(I)结构的化合物：
Figure A20068005149300152
或其形式，其中
X1是N、O或S；
X2是羰基、链烯基-羰基或链烯基-磺酰基；
R1a不存在或为氢，
其中当R1a和R1b与式(I)的氮原子连接在一起，形成任选被选自烷基、烷氧基、氰基、卤素、羟基、氧代基、氨基或氨基烷基的1、2、3或4个取代基取代的杂环时，R1a不存在，
其中的烷基和烷氧基取代基任选被选自烷氧基、氰基、卤素、羟基、氨基或氨基烷基的1、2或3个取代基取代；
R1b选自C3-12环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或被C3-12环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代的烷基，其中的各个C3-12环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被选自烷基、烷氧基、氰基、卤素、羟基、氧代基、氨基或氨基烷基的1、2、3或4个取代基取代，
其中的烷基和烷氧基取代基任选被选自烷氧基、氰基、卤素、羟基、氨基或氨基烷基的1、2或3个取代基取代，和
其中的杂环基任选具有1个氮环原子，所述原子连着式(I)的氮原子，其中所述原子任选被烷基进一步取代，以形成季铵盐；
R2是选自烷基、烷氧基、氰基、卤素、羟基、氨基、氨基烷基、氨基磺酰基烷基或磺酰基氨基烷基的1、2、3或4个取代基，
其中的烷基和烷氧基取代基任选被选自烷氧基、氰基、卤素、羟基、氨基或氨基烷基的1、2或3个取代基取代；
R3是选自氢、烷基、烷氧基、氰基或卤素的1或2个取代基，
其中的烷基和烷氧基取代基任选被选自烷氧基、氰基、卤素、羟基、氨基或氨基烷基的1、2或3个取代基取代；和
R4是选自烷基、烷氧基、氰基或卤素的1、2或3个取代基，
其中的烷基和烷氧基取代基任选被选自烷氧基、氰基、卤素、羟基、氨基或氨基烷基的1、2或3个取代基取代。
本发明的一个实例是式(I)化合物或其形式，其中X1是O或S。
本发明的一个实例是式(I)化合物或其形式，其中X2是羰基或链烯基-磺酰基。
本发明的一个实例是式(I)化合物或其形式，其中R1a是氢。
本发明的一个实例是式(I)化合物或其形式，其中，当R1a和R1b与式(I)的氮原子连接在一起，形成任选被选自烷基、羟基或氧代基的1或2个取代基取代的杂环基环时，R1a不存在。
本发明的一个实例是式(I)化合物或其形式，其中
R1b选自杂环基或被C3-12环烷基、芳基或杂芳基取代的烷基，其中的各个C3-12环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被选自烷基、烷氧基、氰基、卤素、羟基、氧代基、氨基或氨基烷基的1、2、3或4个取代基取代，
其中的杂环基任选具有1个氮环原子，所述原子连着式(I)的氮原子，
其中所述原子任选被烷基进一步取代，以形成季铵盐。
本发明的一个实例是式(I)化合物或其形式，其中R2是选自烷基、烷氧基、氰基、卤素、羟基、氨基、氨基烷基、氨基磺酰基烷基或磺酰基氨基烷基的1、2、3或4个取代基。
本发明的一个实例是式(I)化合物或其形式，其中R2是1、2、3或4个卤素取代基。
本发明的一个实例是式(I)化合物或其形式，其中R3是选自氢、烷基、烷氧基、氰基或卤素的1或2个取代基。
本发明的一个实例是式(I)化合物或其形式，其中R3是选自氢、烷基或卤素的1或2个取代基。
本发明的一个实例是式(I)化合物或其形式，其中R4是选自烷基、烷氧基、氰基或卤素的1、2或3个取代基。
本发明的一个实例是式(I)化合物或其形式，其中R4是选自烷基或氰基的1、2或3个取代基。
本发明的一个实例是式(I)化合物或其形式，其中
X1是O或S；
X2是羰基或链烯基-磺酰基；
R1a不存在或为氢，
其中，当R1a和R1b与式(I)的氮原子连接在一起，形成任选被选自烷基、羟基或氧代基的1或2个取代基取代的杂环时，R1a不存在；
R1b选自杂环基或被C3-12环烷基、芳基或杂芳基取代的烷基，其中C3-12环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选被选自烷基、烷氧基、氰基、卤素、羟基、氧代基、氨基或氨基烷基的1、2、3或4个取代基取代，
其中杂环基任选具有1个氮环原子，所述原子连着式(I)的氮原子，其中所述原子任选被烷基进一步取代，以形成季铵盐；
R2是选自烷基、烷氧基、氰基、卤素、羟基、氨基、氨基烷基、氨基磺酰基烷基或磺酰基氨基烷基的1、2、3或4个取代基；
R3是选自氢、烷基、烷氧基、氰基或卤素的1或2个取代基；和
R4是选自烷基、烷氧基、氰基或卤素的1、2或3个取代基。
本发明的一个实例是式(Ia)化合物：
Figure A20068005149300181
或其形式，其中
X1是O或S；
R1a不存在或为氢，
其中，当R1a和R1b与式(I)的氮原子连接在一起，形成任选被选自烷基、羟基或氧代基的1或2个取代基取代的杂环时，R1a不存在；
R1b选自杂环基或被C3-12环烷基、芳基或杂芳基取代的烷基，其中的杂环基任选被选自烷基、羟基或氧代基的1个取代基取代，
其中的杂环基任选具有1个氮环原子，所述原子连着式(I)的氮原子，
其中所述原子任选被烷基进一步取代，以形成季铵盐；
R3是选自氢、烷基或卤素的一个取代基；和
R4是选自烷基或氰基的一个取代基。
本发明的一个实例是式(Ia)化合物或其形式，其中R1a、R1b、X1、R3和R4独立选自：
Cpd    R1n    R1b                            X1   R3      R4
                                                                                      
1      H      (1S)-1-吡啶-2-基-乙基          S    5-Cl    CH3
2      H      哌啶-1-基                      S    5-Cl    CH3
3      H      (1S)-1-苯基-乙基               S    5-Cl    CH3
4      H      4-OH-哌啶-1-基                 S    5-Cl    CH3
5      H      (1R)-1-环己基-乙基             S    H       CH3
6      H      (1R)-1-苯基-乙基               S    H       CH3
7      H      (1S)-1-苯基-乙基               S    H       CH3
8      H      (1S)-1-环己基-乙基             S    H       CH3
9      H      (1S)-1-吡啶-2-基-乙基          S    H       CH3
10     H      哌啶-1-基                      S    H       CH3
11     H      六氢-环戊二烯并[c]吡咯-2-基    S    H       CH3
12     H      (1S)-1-环己基-乙基             S    5-Cl    CH3
13     H      (1R)-1-环己基-乙基             S    5-Cl    CH3
14     H      (1R)-1-苯基-乙基               S    5-Cl    CH3
15     H      哌啶-1-基                      S    5-Cl    CH2CH3
16     H      (1R)-1-苯基-乙基               S    H       CN
17     H      (1R)-1-吡啶-2-基-乙基          S    H       CN
18     H      (1R)-1-环己基-乙基             S    H       CN
19     H      (1S)-1-苯基-乙基               S    H       CN
20     H      哌啶-1-基                      S    H       CN
21     ---    哌啶-1-基                      S    H       CN
22     H      哌啶-1-基                      S    5-Br    CH3
23     H      哌啶-1-基                      S    5-Cl    CN
24     H      (1R)-1-环己基-乙基             S    5-Cl    CN
25     H      (1R)-1-苯基-乙基               S    5-Cl    CN
26     H      (1S)-1-苯基-乙基               S    5-Cl    CN
27     H      (1R)-1-吡啶-2-基-乙基          S    5-Cl    CN
28     H      哌啶-1-基                      S    5-F     CH3
29     H      哌啶-1-基                      S    5-I     CH3
30     H      2-氧代-哌啶-1-基               S    5-Cl    CH3
31     H      (1S)-1-苯基-乙基               S    5-F     CH3
32     H      (1R)-1-苯基-乙基               S    5-F     CH3
33     H      (1S)-1-环己基-乙基             S    5-F     CH3
34     H      (1S)-1-吡啶-2-基-乙基          S    5-F     CH3
35     H      哌啶-1-基                      S    5-Br    CH2CH3
36     H      (1S)-1-苯基-乙基               S    5-I     CH3
37     H      (1S)-1-吡啶-2-基-乙基          S    5-I     CH3
38     H      (1R)-1-苯基-乙基               S    5-I     CH3
39     H      (1S)-1-环己基-乙基             S    5-I     CH3
40     H      (1R)-1-苯基-乙基               S    5-Br    CH2CH3
41     H      (1S)-1-吡啶-2-基-乙基          S    5-Br    CH2CH3
Cpd    R1n    R1b                            X1   R3      R4
                                                                                    
42     H      (1S)-1-苯基-乙基               S    5-Br    CH2CH3
43     H      (1S)-1-环己基-乙基             S    5-Br    CH2CH3
44     H      哌啶-1-基                      S    4-Br    CH3
45     ---    哌啶-1-基                      S    4-Br    CH3
46     H      (1S)-1-苯基-乙基               S    4-Br    CH3
47     H      (1S)-1-吡啶-2-基-乙基          S    4-Br    CH3
48     H      (1S)-1-环己基-乙基             S    4-Br    CH3
49     H      (1R)-1-苯基-乙基               S    4-Br    CH3
50     ---    4-OH-哌啶-1-基                 S    5-Br    CH2CH3
51     H      4-OH-哌啶-1-基                 S    5-Br    CH2CH3
52     H      1-CH3-哌啶-1-基                S    5-Br    CH2CH3
53     H      哌啶-1-基                      O    5-CH3   CH3
54     H      (1S)-1-苯基-乙基               O    5-CH3   CH3
55     H      (1R)-1-苯基-乙基               O    5-CH3   CH3
56     H      (1R)-1-吡啶-2-基-乙基          O    5-CH3   CH3
57     H      (1R)-1-环己基-乙基             O    5-CH3   CH3
本发明的一个实例是选自下列的化合物或其形式：
Figure A20068005149300211
Figure A20068005149300221
Figure A20068005149300231
Figure A20068005149300251
定义
用于本文的下列术语打算具有下列定义。本文的定义可指定化学术语具有指定的式。给定的特定式不打算限制本发明的范围，只作为术语的说明而提供。术语的定义本身的范围打算包括希望被本领域普通技术人员包括的变量的复数。
术语“烷基”意为至多10个碳原子的饱和支链或直链单价烃基。烷基典型地包括，但不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基等。当被进一步取代时，取代基变体(variables)可被置于烷基碳原子上。
术语″链烯基″意指至多10个碳原子的、具有至少一个碳-碳双键的部分不饱和支链或直链单价烃基，通过从两个相邻碳原子中的每一个除去一个氢原子生成双键。围绕双键的原子可取顺式(Z)或反式(E)构型。链烯基典型地包括，但不限于，乙烯基(乙烯基)、丙烯基(烯丙基或2-丙烯基)、丁烯基等。当被进一步取代时，取代基变体可被置于任何烷基碳原子上。
术语″烷氧基″意指式-O-烷基的基团。烷氧基典型地包括，但不限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。当被进一步取代时，取代基变体可被置于任何烷氧基碳原子上。
术语″C3-12环烷基″意指饱和或部分饱和烃环***基团或连接基。术语″C3-12环烷基″也包括C3-8环烷基、C3-10环烷基、C5-8环烷基、C5-12环烷基或C9-12环烷基环***基团等，例如，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基、茚满基、茚基、1，2，3，4-四氢-萘基、5，6，7，8-四氢-萘基、6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯基、5，6，7，8，9，10-六氢-苯并环辛烯基、芴基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.1]庚烯基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.1.1]庚基、双环[3.2.1]辛基、双环[2.2.2]辛烯基、双环[3.2.1]辛烯基、金刚烷基、八氢-4，7-桥亚甲基-1H-茚基、八氢-2，5-桥亚甲基-戊二烯基(也称为六氢-2，5-桥亚甲基-戊二烯基(pentalenyl))等。当被进一步取代时，取代基变体可置于任何环碳原子上。
术语″杂环基″意指饱和或部分不饱和环***基团，其中至少一个环碳原子已经被独立选自N、O、S、S(O)或SO2的一或多个杂原子取代。杂环基环***还包括具有被氮原子取代的1、2、3或4个碳原子成员的环***。作为选择，环可具有0、1、2或3个氮原子成员和1个氧或硫原子成员。作为选择，至多两个相邻的环原子成员可为杂原子，其中一个杂原子是氮，而其它杂原子选自N、S或O。
杂环基典型地包括，但不限于呋喃基、噻吩基、2H-吡咯、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、吡咯基、1，3-二氧戊环基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、2-咪唑啉基(也被称为4，5-二氢-1H-咪唑基)、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、***基、噻二唑基、四唑基、四唑烷基、2H-吡喃、4H-吡喃、吡啶基、哌啶基、1，4-二氧六环基、吗啉基、1，4-二噻烷基、硫代吗啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、中氮茚基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基(也称为2，3-二氢-吲哚基)、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-萘啶基、蝶啶基、奎宁环基、六氢-1，4-二氮杂
Figure A20068005149300281
基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基(也称为1，3-亚甲基二氧基苯基或苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基)、2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯基(也称为1，4-亚乙基二氧基苯基)、四氢呋喃基、苯并-二氢-呋喃基、四氢-吡喃基、苯并-四氢-吡喃基、四氢-噻吩基、苯并-二氢-噻吩基、5，6，7，8-四氢-4H-环庚三烯并(b)噻吩基、5，6，7-三氢-4H-环己二烯并(cyclohexa)(b)噻吩基、5，6-二氢-4H-环戊二烯并(b)噻吩基、四氢-哒嗪基、六氢-1，4-二氮杂
Figure A20068005149300282
基、六氢-1，4-氧氮杂环庚烷基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧芑基、2，3-二氢-苯并呋喃基、2-氮杂-双环[2.2.1]庚基、1-氮杂-双环[2.2.2]辛基、8-氮杂-双环[3.2.1]辛基、7-氧杂-双环[2.2.1]庚基等。
术语″芳基″意指单价、不饱和芳烃环***基团。芳环***包括苯基、萘基，甘菊环基、蒽基等。
术语″杂芳基″意指单价、不饱和芳烃环***基团，如以上杂环基中所述的那样，其中至少一个环碳原子已经被独立选自N、O、S、S(O)或SO2的一个或多个杂原子替代。杂芳基环***包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、***基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、中氮茚基、吲哚基、吖吲哚基、异吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、氮杂吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻二唑基、苯并***基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基(phthalzinyl)、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-二氮杂萘基、蝶啶基等。
术语″链烯基-羰基″意指式-链烯基-C(O)-末端基团的连接基。
术语″链烯基-磺酰基″意指式-链烯基-SO2-末端基团的连接基。
术语″氨基″意指式-NH2的基团。
术语″氨基烷基″意指式-NH-烷基或N(烷基)2的基团。
术语″氨基磺酰基烷基″意指式-NH-SO2-烷基的基团或式-NH-SO2-烷基-末端基团的连接基。
术语″羰基″指式-C(O)-末端基团的连接基。
术语″卤素″意指氯代基、溴代基、氟代基或碘代基。
术语″磺酰基氨基烷基″意指式-SO2-NH-烷基或-SO2-N(烷基)2的基团或式-SO2-NH-烷基-末端基团的连接基。
术语″取代的″意指核心分子上的一个或多个氢原子已经被一个或多个基或连接基置换，其中的连接基根据定义也被进一步取代。本领域技术人员最希望特定基团或连接基有置换氢原子的能力，以产生化学稳定的核心分子。
术语″独立选择″意指结构变化被指定在指定组合内。
一般说来，IUPAC命名法规则始终用于本公开。
药用形式
在本文的任何上下文中的术语″形式″或″分离的形式″意指本发明的某些化合物可以各种经分离的状态，例如，不限于盐、立体异构体、晶体、多晶型物、无定形物、溶剂合物、水合物、酯、前药或代谢形式存在。本发明囊括所有这类化合物形式及其混合物，包括呈基本上纯的对映异构体、外消旋混合物、纯几何异构体(例如顺式和反式立体异构体)、几何异构体和互变异构体的混合物的形式的活性化合物。
本发明化合物可以药学上可接受的盐的形式出现。针对药物用途，本发明化合物的″药学上可接受的盐″指无毒酸性/阴离子或碱性/阳离子盐形式。
适用的本发明化合物的药学上可接受的盐包括酸加成盐，其可例如，通过使根据本发明的化合物的溶液与药学上可接受的酸，诸如盐酸、硫酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、丁二酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸的溶液混合而形成。
此外，当本发明化合物携带酸性部分时，其适宜的药学上可接受的盐可包括碱金属盐，如钠盐或钾盐；碱土金属盐，如钙盐或镁盐；和与适宜的有机配体形成的盐，如季铵盐。
这样，代表性的药学上可接受的盐包括下列：乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、钙、右旋樟脑磺酸盐(camsylate)(或樟脑磺酸盐)、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、反丁烯二酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、海巴明(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、碘化物、异硫代羟酸盐(isothionate)、乳酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、油酸盐、扑酸盐、棕榈酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、丁二酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐。
本发明包括属于其范围之内的本发明化合物的前药和代谢物。一般，这样的前药和代谢物将是该化合物的功能性衍生物，所述衍生物在体内可易于转化为活性化合物。
因而，在本发明治疗方法中，术语“给予”将包括采用特别公开的化合物或化合物、其前药或代谢物治疗、缓解或预防本文描述的综合征、紊乱或疾病的方法，虽然对于某些本文的化合物没有特别公开，但是其明显地包含的本发明范围之内。
术语“前药”意为本发明化合物(或其盐)的功能性衍生物的药学上可接受的形式，其中前药可为：1)在体内转化为活性前药成分的相关的活性前体；2)在体内转化为活性前药成分的相对无活性前体；或3)在体内变为可利用的物质(即，作为代谢物)后，贡献治疗性生物活性化合物的相对较少活性成分。用于选择和制备适宜的前药衍生物的常规程序，描述于，例如，H.Bundgaard，Elsevier，1985编著的“前药的设计(Design of Prodrugs)”。
术语“代谢物”意为本发明化合物(或其盐)的代谢衍生物的药学上可接受的形式，其中的衍生物是在体内变为可利用的物质后，贡献具有治疗性生物活性的化合物的相对较少活性成分。
本发明关注化合物的多种异构体及其混合物。术语“异构体”指具有相同组成和分子量但具有不同物理和/或化学性质的化合物。这样的物质具有相同数量和种类的原子，但是结构不同。结构差异可在于构造(几何异构体)或使偏振光平面旋转的能力(立体异构体)。
术语“立体异构体”指在其原子空间排列上不同的同一构造的异构体。对映异构体和非对映异构体是立体异构体，其中不对称取代的碳原子作为手性中心。
术语“手性”指在其镜像上不可重合的分子，意味着缺乏对称的轴和平面或中心。术语“对映异构体”指互为镜像并且不可重合的一对分子种类之一。术语“非对映异构体”指不涉及镜像的立体异构体。符号“R”和“S”代表手性碳原子周围的取代基的构型。符号“R*”和“S*”表示手性碳原子周围的取代基的相对构型。
术语“外消旋物”或“外消旋混合物”指两个对映异构体的等摩尔量的化合物，其中化合物缺乏光学活性。术语“光学活性”指手性分子或手性分子的非外消旋混合物使偏振光平面旋转的度数。
术语“几何异构体”指与碳-碳双键、环烷基环或指桥接双环***相关的取代基原子取向不同的异构体。在碳-碳双键各侧的取代基原子(不是H)可为E或Z构型。在“E”构型中，取代基在相对于碳-碳双键的对侧；在“Z”构型中，取代基的方向在相对于碳-碳双键的同侧。
异构体表示符(“R”、“S”、“E”和“Z”)表示涉及核心分子的原子构型，并打算如本文献中所定义的那样应用。
可通过或者异构体-有择合成或者从异构体混合物中拆分，制备本发明化合物的各异构体。常规的拆分技术包括采用光学活性酸(或碱)合并一个异构体对的各异构体的游离碱(或游离酸)，形成光学活性盐(随后分级结晶和游离碱再生)，通过与适当的手性辅剂反应，形成异构体对的各异构体的酯或酰胺(随后经分级结晶或色谱法分离和去除手性辅剂)，或采用各种熟知的色谱法分离中间体或最终产物的异构体混合物。
此外，本发明化合物可具有一种或多种多晶型物或无定形的结晶形式，并因此意欲包括在本发明范围内。另外，某些化合物可与水形成溶剂合物(即，水合物)或与普通有机溶剂形成溶剂合物(例如，有机酯，例如乙醇盐等)，并且这些也意欲包括在本发明范围内。
在制备本发明化合物的任何过程期间，可能必需和/或希望保护任何有关分子上的敏感或反应性基团。这可通过，诸如描述于Protective Groups in Organic Chemistry(有机化学中的保护基)，J.F.W.McOmie编著，Plenum出版社，1973；和T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)，John Wiley & Sons，1991的常规保护基实现。可在方便的后续阶段采用本领域已知的方法去除保护基。
治疗用途
CB1和CB2***素受体属于G-蛋白-偶联的受体(GCPR)家族，一种具有七个跨膜结构域的与众不同模式的受体超家族，其抑制N-型钙通道和/或腺苷酸环化酶以抑制Q-型钙通道。CB1受体存在于CNS中，主要表达于与记忆和运动有关的大脑区域，例如海马回(记忆储存)、小脑(运动功能、姿势和平衡的协调)、基底神经节(运动控制)、下丘脑(热调节、神经内分泌释放、食欲)、脊髓(伤害感受)、大脑皮层(呕吐)和外周区域，所述外周区域为诸如淋巴器官(细胞介导的和先天的免疫)、血管平滑肌细胞(血压)、胃肠道(在胃肠道中和在食道、十二指肠、空肠、回肠和结肠中的先天的抗炎、控制食道和胃肠运动)、肺平滑肌细胞(支气管扩张)、眼睫状体(眼内压)中。
CB2受体似乎主要外周表达于淋巴组织(细胞介导的和先天的免疫)、外周神经末梢(外周神经***)、脾脏免疫细胞(免疫***调节)和视网膜(眼内压)。在CNS中小脑颗粒细胞(运动功能协调)中发现CB2mRNA。药理学和生理学证据也提示，可能存在至今有待克隆和鉴别的其它的***素受体亚型。
当激活或抑制CB受体时，显示介导多种综合征、紊乱或疾病，临床应用可能的领域包括，但不限于，控制食欲、调节代谢、糖尿病、降低与青光眼关联的眼内压、治疗社交和情感障碍、治疗与癫痫发作有关的紊乱、治疗物质滥用疾病、增强学习、认知和记忆、控制器官收缩和肌肉痉挛、治疗肠紊乱、治疗呼吸紊乱、治疗自主活动或运动障碍、治疗免疫和炎性疾病、调节细胞生长、用于疼痛处理、用作神经保护剂等或它们的任何组合。
因而，***素受体调节剂，包括本发明式(I)或(Ia)化合物，用于治疗、缓解或预防***素受体介导的综合征、紊乱或疾病，包括，但不限于，控制食欲、调节代谢、糖尿病、与青光眼关联的眼内压、疼痛、社交和情感障碍、与癫痫发作有关的紊乱、物质滥用疾病、学习、认知障碍、记忆障碍、肠紊乱、呼吸紊乱、自主活动障碍、运动障碍、免疫紊乱或炎症紊乱、控制器官收缩和肌肉痉挛、增强学习、增强认知、增强记忆、调节细胞生长、提供神经保护等或它们的任何组合。
本发明涉及治疗、缓解或预防有需要的患者的***素受体介导的综合征、紊乱或疾病的方法，所述方法包括给予患者有效量的式(I)化合物或其形式的步骤。
本发明涉及治疗、缓解或预防有需要的患者***素受体介导的综合征、紊乱或疾病的方法，所述方法包括给予患者有效量的式(Ia)化合物或其形式的步骤。
本发明涉及治疗、缓解或预防有需要的患者***素受体介导的综合征、紊乱或疾病的方法，所述方法包括给予患者包含有效量的式(I)或式(Ia)化合物和治疗剂的组合产物的步骤。
预期用于本发明组合产物的治疗剂包括抗惊厥药或避孕药。抗惊厥药包括，但不限于，托吡酯、托吡酯的类似物、卡马西平、丙戊酸、拉莫三嗪、加巴喷丁、苯妥英等及其混合物或其药学上可接受的盐。避孕药包括，但不限于，诸如仅含孕酮的避孕药和包含孕酮成分和***成分的避孕药。本发明还包括药用组合物，其中避孕药是口服避孕药和其中避孕药任选包含叶酸成分。
本发明也包括使受验者避孕的方法，所述方法包括给予受验者组合物的步骤，其中的组合物包含避孕药和式(I)或(Ia)的CB1受体反向-激动剂或拮抗剂化合物，其中该组合物降低受验者吸烟的欲望和/或帮助受验者减轻体重。
本发明包括用于治疗、缓解或预防CB受体介导的综合征、紊乱或疾病的***素受体调节剂。本发明化合物或其组合物作为CB调节剂的有效性可依据本文公开的方法予以确定。这样的用途的范围包括治疗、缓解或预防多数CB受体介导的许多综合征、紊乱或疾病。
本发明也涉及治疗、缓解或预防有需要的患者的CB受体介导的综合征、紊乱或疾病的方法，其中所述综合征、紊乱或疾病涉及食欲、代谢、糖尿病、与青光眼关联的眼内压、社交和情感障碍、癫痫发作、物质滥用、学习、认知或记忆、器官收缩或肌肉痉挛、肠紊乱、呼吸紊乱、自主活动或运动障碍、免疫和炎性疾病、不受控制的细胞生长、疼痛处理、神经保护等。
用作CB受体调节剂的式(I)或(Ia)化合物包括对于CB受体结合活性具有以下平均抑制常数(IC50)的化合物：从约50μM至约0.01nM；从约25μM至约0.01nM；从约15μM至约0.01nM；从约10μM至约0.01nM；从约1μM至约0.01nM；从约800nM至约0.01nM；从约200nM至约0.01nM；从约100nM至约0.01nM；从约80nM至约0.01nM；从约20nM至约0.01nM；从约10nM至约0.1nM；或约0.1nM。
用作本发明CB受体调节剂的式(I)或(Ia)化合物包括对于CB1激动剂结合活性具有以下CB1激动剂IC50的化合物：从约50μM至约0.01nM；从约25μM至约0.01nM；从约15μM至约0.01nM；从约10μM至约0.01nM；从约1μM至约0.01nM；从约800nM至约0.01nM；从约200nM至约0.01nM；从约100nM至约0.01nM；从约80nM至约0.01nM；从约20nM至约0.01nM；从约10nM至约0.1nM；或约0.1nM。
用作本发明CB受体调节剂的式(I)或(Ia)化合物包括对于CB1拮抗剂结合活性具有以下CB1拮抗剂IC50的化合物：从约50μM至约0.01nM；从约25μM至约0.01nM；从约15μM至约0.01nM；从约10μM至约0.01nM；从约1μM至约0.01nM；从约800nM至约0.01nM；从约200nM至约0.01nM；从约100nM至约0.01nM；从约80nM至约0.01nM；从约20nM至约0.01nM；从约10nM至约0.1nM；或约0.1nM。
用作本发明CB受体调节剂的式(I)或(Ia)化合物包括对于CB1反向-激动剂结合活性具有以下CB1反向-激动剂IC50的化合物：从约50μM至约0.01nM；从约25μM至约0.01nM；从约15μM至约0.01nM；从约10μM至约0.01nM；从约1μM至约0.01nM；从约800nM至约0.01nM；从约200nM至约0.01nM；从约100nM至约0.01nM；从约80nM至约0.01nM；从约20nM至约0.01nM；从约10nM至约0.1nM；或约0.1nM。
用作本发明CB受体调节剂的式(I)或(Ia)化合物包括对于CB2激动剂结合活性具有以下CB2激动剂IC50的化合物：从约50μM至约0.01nM；从约25μM至约0.01nM；从约15μM至约0.01nM；从约10μM至约0.01nM；从约1μM至约0.01nM；从约800nM至约0.01nM；从约200nM至约0.01nM；从约100nM至约0.01nM；从约80nM至约0.01nM；从约20nM至约0.01nM；从约10nM至约0.1nM；或约0.1nM。
用作本发明CB受体调节剂的式(I)或(Ia)化合物包括对于CB2拮抗剂结合活性具有以下CB2拮抗剂IC50的化合物：从约50μM至约0.01nM；从约25μM至约0.01nM；从约15μM至约0.01nM；从约10μM至约0.01nM；从约1μM至约0.01nM；从约800nM至约0.01nM；从约200nM至约0.01nM；从约100nM至约0.01nM；从约80nM至约0.01nM；从约20nM至约0.01nM；从约10nM至约0.1nM；或约0.1nM。
用作本发明CB受体调节剂的式(I)或(Ia)化合物包括对于CB2反向-激动剂结合活性具有以下CB2反向-激动剂IC50的化合物：从约50μM至约0.01nM；从约25μM至约0.01nM；从约15μM至约0.01nM；从约10μM至约0.01nM；从约1μM至约0.01nM；从约800nM至约0.01nM；从约200nM至约0.01nM；从约100nM至约0.01nM；从约80nM至约0.01nM；从约20nM至约0.01nM；从约10nM至约0.1nM；或约0.1nM。
术语“***素受体”指任何可由本发明***素调节剂化合物结合的、已知或迄今未知的***素受体类的亚型的任何一种；***素受体特别选自CB1受体和CB2受体。术语“调节剂”还指本发明化合物用作CB受体激动剂、拮抗剂或反向-激动剂。
本发明包括治疗、缓解或预防有需要的患者CB受体介导的综合征、紊乱或疾病的方法，所述方法包括给予患者有效量的本发明化合物或其组合物的步骤，其中***素受体是CB1或CB2受体；和所述化合物是所述受体的激动剂、拮抗剂或反向-激动剂。
本发明包括治疗、缓解或预防有需要的患者的CB受体介导的综合征、紊乱或疾病的方法，所述方法包括给予患者有效量的组合产物中的本发明化合物及治疗剂，诸如抗惊厥药或避孕药或其组合物的步骤，其中***素受体是CB1或CB2受体；和所述化合物是所述受体的激动剂、拮抗剂或反向-激动剂。
应该理解的是，适用于组合产物的避孕药不限于口服避孕药，还包括其它常用的避孕药，诸如那些透皮、经注射或经植入给药的避孕药。
除非另有说明，“组合产物”意为包含与一种或多种治疗剂组合的式(I)或(Ia)化合物的药用组合物。组合时，调整式(I)或(Ia)化合物和一种或多种治疗剂的剂量以达到有效量。
用于本文的术语“患者”指病患，其可为动物，或哺乳动物，或人，其已经是治疗、观察或实验的对象，并且具有(或易于)发展为CB受体介导的综合征、紊乱或疾病的风险。
术语“给予”将根据本发明的方法解释。这类方法包括，在治疗过程中的不同时间或作为组合形式的产物同时治疗或预防性地给予有效量的本发明组合物或药物。
预防性给药可发生在CB受体介导的综合征、紊乱或疾病的症状特征表现之前，以便治疗、减轻、预防或以其它方式延缓综合征、紊乱或疾病的进程。本发明的方法还应该理解为包括由本领域技术人员采用的所有治疗或预防性治疗方案。
术语“有效量”指在被研究者、兽医、医师或其它临床医生寻求的组织***、动物或人中引起生物学或医学反应(包括缓解被治疗的综合征、紊乱或疾病的症状)的活性化合物或药物的量。
本发明化合物的有效量从约0.001mg/kg/日至约300mg/kg/日。
其中本发明涉及给予式(I)化合物和抗惊厥药或避孕药的组合物，术语“有效量”意为合在一起的组合药物的量，这样组合作用引起需要的生物学或医学响应。
如本领域技术人员应该认识的那样，可独立优化和合并有效量的包含组合产物的各种成分，以实现协同效果，由此，病理学的减轻比单独采用组合产物的各组分时更多。
例如，包含给予式(I)化合物和托吡酯的组合产物的有效量，会是当一起或依次给药时具有有效联合效应的式(I)化合物的量和托吡酯的量。本领域技术人员应进一步认识到，如以上实例中的那样，在组合产物含有效量的情况下，式(I)化合物或抗惊厥药(如，托吡酯)的任一种或二者的量个别地可能有效或无效。
可采用任何适宜的方式，同时、依次或以单一药用组合物共同给予本化合物和抗惊厥药或避孕药，其中本发明涉及给予组合产物。在分开给予本化合物和抗惊厥药或避孕药成分时，每日给予的各化合物的剂量可不必相同，例如，其中一种化合物可具有比较长的活性持续时间时，将因此以较少的频率给药。
可经由相同或不同的给药途径，给予式(I)化合物和抗惊厥药或避孕药。
给药方法的适宜的实例是口服、静脉(iv)、肌内(im)和皮下(sc)。也可直接给予神经***化合物，包括，但不限于，大脑内、心室内、侧脑室内、鞘内、脑池内、椎管内或髓周途径等或它们的任何组合，或经颅内或脊柱内针和/或带或不带泵装置的导管等或它们的任何组合的传递。
在治疗过程中，可根据同时或交互的方案，同时或不同时，以分开或单一形式协同地给予式(I)化合物和抗惊厥药或避孕药。
给药的最佳剂量易于为本领域技术人员确定，并将随所用的具体化合物、给药模式、制剂的强度和病情的进展而变化。另外，与被治疗的具体患者相关的因素，包括患者的性别、年龄、体重、饮食、给药的次数和伴随的疾病，将产生调整剂量的需要。
术语“CB受体介导的综合征、紊乱或疾病”指与由CB受体介导的生物学响应有关的综合征、紊乱或疾病，以致生物体不适或降低的生命预期。
CB受体介导的综合征、紊乱或疾病可发生在动物和人中，并且包括食欲、代谢、糖尿病、肥胖症、与青光眼关联的眼内压、社交、情绪、癫痫发作、物质滥用、学习、认知、记忆、器官收缩、肌肉痉挛、肠、呼吸、自主活动、运动、免疫、炎症、细胞生长、疼痛或神经退行性病变相关的综合征、紊乱或疾病。
与食欲有关的综合征、紊乱或疾病包括，肥胖症、体重超重状况、厌食、贪食症、恶病质、食欲失调等。
与肥胖有关的综合征、紊乱或疾病包括，作为遗传、饮食、食物摄取量、代谢性综合征、紊乱或疾病、下丘脑紊乱或疾病、衰老、活性降低、异常脂肪团块分布、异常脂肪区室分布等导致的肥胖症。
与代谢有关的综合征、紊乱或疾病包括，代谢综合征、血脂异常、血压升高、糖尿病、胰岛素敏感或抵抗、高胰岛素血症、高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、动脉粥样硬化、肝肿大、脂肪变性、丙氨酸氨基转移酶水平异常、炎症、动脉粥样硬化等。
与糖尿病有关的综合征、紊乱或疾病包括，葡萄糖失调、胰岛素抵抗、葡萄糖耐受不良、高胰岛素血症、血脂异常、高血压、肥胖症等。
II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病)是代谢紊乱(即，与代谢有关的综合征、紊乱或疾病)，其中葡萄糖失调和胰岛素抵抗引起青少年和成人两者的慢性、长期的侵袭眼、肾脏、神经和血管的医学并发症，并可导致失明、晚期肾病、心肌梗塞或截肢等。葡萄糖失调包括不能产生足够的胰岛素(胰岛素分泌异常)和不能有效利用胰岛素(在靶器官和组织中对胰岛素作用的抵抗)。罹患II型糖尿病的患者具有胰岛素相对缺乏。即在这样的患者中，虽然他们实际存在的血浆葡萄糖水平低于预期，但血浆胰岛素水平按绝对数值计是正常到高。
II型糖尿病是以下列临床体征或症状为特征的：持久升高的血浆葡萄糖浓度或高血糖症；多尿；烦渴和/或多食症；慢性微血管并发症，诸如视网膜病、肾病和神经病；和大血管并发症，诸如高脂血症和高血压。这些微-和大-血管并发症可导致失明、晚期肾病、截肢和心肌梗塞。
胰岛素抵抗综合征(IRS)(也被称作综合征X、代谢综合征或代谢综合征X)是表现出发展为II型糖尿病和心血管疾病的风险因子的紊乱，所述心血管疾病包括，葡萄糖耐受不良、高胰岛素血症、胰岛素抵抗、血脂异常(如高甘油三酯、低HDL-胆固醇等)、高血压和肥胖症。
与社交或情绪相关的综合征、紊乱或疾病包括，抑郁、焦虑、精神、社交情感障碍或认知障碍等。
与物质滥用相关的综合征、紊乱或疾病包括，药物滥用、药物戒断、酒精滥用、酒精戒断、烟碱戒断、***滥用、***戒断、***滥用、***戒断等。
与学习、认知或记忆相关的综合征、紊乱或疾病包括，作为衰老、疾病、药物副作用(不良事件)等的结果的记忆丧失或缺损。
肌肉痉挛综合征、紊乱或疾病包括，多发性硬化症、大脑瘫痪等。
自主活动和运动综合征、紊乱或疾病包括，卒中、帕金森氏病、多发性硬化症、癫痫等。
与肠相关的综合征、紊乱或疾病包括与肠运动不能关联的紊乱(或者伴随或者不伴随疼痛、腹泻或便秘)、肠易激惹综合征(和肠运动不能等的其它形式)、炎性肠病(诸如溃疡性大肠炎、克罗恩氏病(Crohn′s)等)和腹腔疾病。
与呼吸相关的综合征、紊乱或疾病包括，慢性肺阻塞性障碍、肺气肿、哮喘、支气管炎等。
与免疫或炎症相关的综合征、紊乱或疾病包括，过敏、类风湿性关节炎、皮炎、自身免疫性疾病、免疫缺陷、慢性神经性疼痛等。
与细胞生长相关的综合征、紊乱或疾病包括，哺乳动物细胞增殖失调、乳腺癌细胞增殖、***癌细胞增殖等。
与疼痛相关的综合征、紊乱或疾病包括，中枢和外周通路介导的疼痛、骨和关节疼痛、与疼痛关联的偏头痛、癌痛、月经痛、分娩痛等。
与神经退行性病变相关的综合征、紊乱或疾病包括，帕金森病、多发性硬化症、癫痫、附属于创伤性头或脑损伤的缺血或继发性生化损伤、脑炎、眼损伤或卒中等。
本发明包括治疗、缓解或预防有需要的患者的***素受体激动剂介导的综合征、紊乱或疾病的方法，所述方法包括给予患者有效量的本发明***素激动剂化合物或其组合物的步骤。
本发明包括治疗、缓解或预防有需要的患者的***素受体激动剂介导的综合征、紊乱或疾病的方法，所述方法包括给予患者有效量的呈带抗惊厥药的组合产物的本发明***素激动剂化合物或其组合物的步骤。
本发明包括治疗、缓解或预防有需要的患者的***素受体反向-激动剂介导的综合征、紊乱或疾病的方法，所述方法包括给予患者有效量的本发明***素反向-激动剂化合物或其组合物的步骤。
本发明包括治疗、缓解或预防有需要的患者的***素受体反向-激动剂介导的综合征、紊乱或疾病的方法，所述方法包括给予患者有效量的呈带抗惊厥药的组合产物的***素反向-激动剂化合物或其组合物的步骤。
本发明包括治疗、缓解或预防有需要的患者的***素受体反向-激动剂介导的综合征、紊乱或疾病的方法，所述方法包括给予患者有效量的呈带一种或多种避孕药的组合产物的本发明***素反向-激动剂化合物或其组合物的步骤。
本发明包括治疗、缓解或预防有需要的患者的***素受体拮抗剂介导的综合征、紊乱或疾病的方法，所述方法包括给予患者有效量的本发明***素拮抗剂化合物或其组合物的步骤。
本发明包括治疗、缓解或预防有需要的患者的***素受体拮抗剂介导的综合征、紊乱或疾病的方法所述方法包括给予患者有效量的呈带抗惊厥药的组合产物的本发明***素拮抗剂化合物或其组合物的步骤。
本发明包括治疗、缓解或预防有需要的患者的***素受体拮抗剂介导的综合征、紊乱或疾病的方法，所述方法包括给予患者治疗或预防有效量的呈带一种或多种避孕药的组合产物的本发明***素拮抗剂化合物或其组合物的步骤。
本发明包括治疗、缓解或预防有需要的患者的CB1受体激动剂介导的综合征、紊乱或疾病的方法，所述方法包括给予患者有效量的本发明CB1激动剂化合物或其组合物的步骤。
本发明包括治疗、缓解或预防有需要的患者的CB1受体激动剂介导的综合征、紊乱或疾病的方法，所述方法包括给予患者有效量的呈带抗惊厥药的组合产物的本发明CB1激动剂化合物或其组合物的步骤。
本发明包括治疗、缓解或预防有需要的患者的CB1受体反向激动剂介导的综合征、紊乱或疾病的方法，所述方法包括给予患者有效量的本发明CB1反向激动剂化合物或其组合物的步骤。
本发明包括治疗、缓解或预防有需要的患者的CB1受体反向激动剂介导的综合征、紊乱或疾病的方法，所述方法包括给予患者有效量的呈带抗惊厥药的组合产物的本发明CB1反向激动剂化合物或其组合物的步骤。
本发明包括治疗、缓解或预防有需要的患者的CB1受体反向激动剂介导的综合征、紊乱或疾病的方法，所述方法包括给予患者有效量的呈带一种或多种避孕药的组合产物的本发明CB1反向激动剂化合物或其组合物的步骤。
本发明包括治疗、缓解或预防有需要的患者的CB1受体反向激动剂介导的与食欲有关、与肥胖有关或与代谢有关的综合征、紊乱或疾病的方法，所述方法包括给予患者有效量的本发明CB1反向激动剂化合物或其组合物的步骤。
本发明包括治疗、缓解或预防有需要的患者的CB1受体反向激动剂介导的与食欲有关、与肥胖有关或与代谢有关的综合征、紊乱或疾病的方法，所述方法包括给予患者有效量的呈带抗惊厥药的组合产物的本发明CB1反向激动剂化合物或其组合物的步骤。
本发明包括治疗、缓解或预防有需要的患者的CB1受体反向激动剂介导的与食欲有关、与肥胖有关或与代谢有关的综合征、紊乱或疾病的方法，所述方法包括给予患者有效量的呈带一种或多种避孕药的组合产物的本发明CB1反向激动剂化合物或其组合物的步骤。
与食欲有关的综合征、紊乱或疾病包括，肥胖症、体重超重状况、厌食、贪食症、恶病质、食欲失调等。
与肥胖有关的综合征、紊乱或疾病包括，遗传、饮食、食物摄取量、代谢性综合征、紊乱或疾病、下丘脑紊乱或疾病、衰老、活性降低、异常脂肪团块分布、异常脂肪区室分布等导致的肥胖症。
与代谢有关的综合征、紊乱或疾病包括，代谢综合征、血脂异常、血压升高、糖尿病、胰岛素敏感或抵抗、高胰岛素血症、高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、动脉粥样硬化、肝肿大、脂肪变性、丙氨酸氨基转移酶水平异常、炎症、动脉粥样硬化等。
本发明包括治疗、缓解或预防有需要的患者的CB1受体拮抗剂介导的综合征、紊乱或疾病的方法，所述方法包括给予患者有效量的本发明CB1拮抗剂化合物或其组合物的步骤。
本发明包括治疗、缓解或预防有需要的患者的CB1受体拮抗剂介导的综合征、紊乱或疾病的方法，所述方法包括给予患者有效量的呈带抗惊厥药的组合产物的本发明CB1拮抗剂化合物或其组合物的步骤。
本发明包括治疗、缓解或预防有需要的患者的CB1受体拮抗剂介导的综合征、紊乱或疾病的方法，所述方法包括给予患者有效量的呈带一种或多种避孕药的组合产物的本发明CB1拮抗剂化合物或其组合物的步骤。
本发明包括治疗、缓解或预防有需要的患者的CB2受体激动剂介导的综合征、紊乱或疾病的方法，所述方法包括给予患者有效量的本发明CB2激动剂化合物或其组合物的步骤。
本发明包括治疗、缓解或预防有需要的患者的CB2受体激动剂介导的综合征、紊乱或疾病的方法，所述方法包括给予患者有效量的呈带抗惊厥药的组合产物的本发明CB2激动剂化合物或其组合物的步骤。
本发明包括治疗、缓解或预防有需要的患者的CB2受体反向激动剂介导的综合征、紊乱或疾病的方法，所述方法包括给予患者有效量的本发明CB2反向激动剂化合物或其组合物的步骤。
本发明包括治疗、缓解或预防有需要的患者CB2受体反向激动剂介导的综合征、紊乱或疾病的方法，所述方法包括给予患者有效量的呈带抗惊厥药的组合产物的本发明CB2反向激动剂化合物或其组合物的步骤。
本发明包括治疗、缓解或预防有需要的患者CB2受体拮抗剂介导的综合征、紊乱或疾病的方法，所述方法包括给予患者有效量的本发明CB2拮抗剂化合物或其组合物的步骤。
本发明包括治疗、缓解或预防患者的CB2受体拮抗剂介导的综合征、紊乱或疾病的方法，所述方法包括给予患者有效量的呈带抗惊厥药的组合产物的本发明CB2拮抗剂化合物或其组合物的步骤。
本发明包括治疗、缓解或预防有需要的患者的与代谢有关的综合征、紊乱或疾病、与食欲有关的综合征、紊乱或疾病、涉及糖尿病的综合征、紊乱或疾病、与肥胖有关的综合征、紊乱或疾病或涉及学习、认知或记忆的综合征、紊乱或疾病的方法，所述方法包括给予患者有效量的本发明化合物或其组合物的步骤。
本发明包括治疗、缓解或预防有需要的患者的与代谢有关的综合征、紊乱或疾病、与食欲有关的综合征、紊乱或疾病、涉及糖尿病的综合征、紊乱或疾病、与肥胖有关的综合征、紊乱或疾病或涉及学习、认知或记忆的综合征、紊乱或疾病的方法，所述方法包括给予患者有效量的呈带抗惊厥药的组合产物的本发明化合物或其组合物的步骤。
本发明包括包含本发明化合物和任选的药学上可接受的载体的混合物的药学组合物或药物。
本发明包括包含两种或多种本发明化合物和任选的药学上可接受的载体的混合物的药学组合物或药物。
本发明还包括包含式(I)化合物、抗惊厥药和任选的药学上可接受的载体的混合物的药学组合物或药物。
这类药用组合物特别用于治疗，患有与代谢有关的综合征、紊乱或疾病，与食欲有关的综合征、紊乱或疾病，涉及糖尿病的综合征、紊乱或疾病，与肥胖有关的综合征、紊乱或疾病或涉及学习、认知或记忆的综合征、紊乱或疾病的患者。
与式(I)或(Ia)化合物联合用于本发明方法和组合物的抗惊厥药包括，但不限于，托吡酯、托吡酯的类似物、卡马西平、丙戊酸、拉莫三嗪、加巴喷丁、苯妥英等及其混合物或其药学上可接受的盐。
托吡酯，2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯，是当前在美国、欧洲和全球大部分其它市场上市售的用于治疗患简单和复杂部分性癫痫发作的患者的发作和患原发或继发性全身性发作的患者的药物。目前可用的托吡酯是用于口服给药的含25mg、100mg或200mg活性剂的圆形片剂，和作为整个胶囊或打开并喷洒至软食物上口服给药的含15mg和25mg的喷洒型胶囊剂(sprinkle capsules)。通过引用结合于本文的美国专利号4,513,006公开托吡酯和托吡酯的类似物、它们制备和治疗癫痫的用途。再有，也可通过在美国专利号5,242,942和5,384,327(通过引用结合于本文)中公开的方法制备托吡酯。用于本文的术语“托吡酯的类似物”指在美国专利号4,513,006(参见，如，美国4,513,006第-段第36-65行)中公开的式(I)化合物的氨基磺酸酯。
对于与式(I)或(Ia)化合物联合用于本发明方法，托吡酯(或托吡酯的类似物)的给予介于每日约10至约1000mg，优选介于每日约10至约650mg，更优选介于每日一次或两次约15至约325mg。
卡马西平，5H-二苯并[b，f]氮杂
Figure A20068005149300451
-5-甲酰胺，是抗惊厥药和三叉神经痛的特效止痛药，可作为100mg的咀嚼片剂、200mg的片剂、100、200和400mg的XR(延时释放)片剂和作为100mg/5mL(茶匙)的悬浮剂用于口服给药；美国专利号2,948,718(其全文通过引用结合于本文)公开卡马西平及其使用方法。
对于与式(I)或(Ia)化合物联合用于本发明方法，卡马西平的给予介于约200至约1200mg/日；优选约400mg/日。
丙戊酸，2-丙基戊酸或二丙基乙酸，是商业上可获得的抗癫痫药，其作为含250mg丙戊酸的软弹性胶囊剂和作为每5mL含250mg丙戊酸等价物的钠盐的糖浆剂。丙戊酸和多种药学上可接受的盐公开于美国专利号4,699,927，其全文通过引用结合于本文。
对于式(I)或(Ia)化合物联合用于本发明方法，丙戊酸的给予介于约250至约2500mg/日；优选约1000mg/日。
拉莫三嗪，3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪，是商业上可获得的口服给药的抗癫痫药，其作为含25mg、100mg、150mg和200mg拉莫三嗪的片剂和作为含2mg、5mg或25mg拉莫三嗪的咀嚼分散片剂。拉莫三嗪及其应用公开于美国专利号4,486,354，其全文通过引用结合于本文。
对于式(I)或(Ia)化合物联合用于本发明方法，拉莫三嗪的给予介于约50至约600mg/日，以一或二次剂量；优选约200至约400mg/日；最优选约200mg/日。
加巴喷丁，1-(氨基甲基)环正己烷乙酸，是商业上可获得的用于辅助治疗癫痫和成人带状疱疹神经痛的药物，其作为含100mg、300mg和400mg的加巴喷丁的胶囊剂、含600mg和800mg的加巴喷丁的薄膜包衣片剂和含250mg/5mL的加巴喷丁的口服溶液剂。加巴喷丁及其应用方法公开于美国专利号4,024,175和4,087,544，其全文通过引用结合于本文。
对于联合式(I)或(Ia)化合物用于本发明方法，加巴喷丁的给予介于约300至约3600mg/日，以二或三个分开的剂量；优选约300至约1800mg/日；最优选约900mg/日。
苯妥英钠，5，5-二苯基乙内酰脲钠盐，是商业上可获得的口服给药的抗惊厥药，其作为含100mg、200mg或300mg的苯妥英钠的胶囊剂。
对于联合式(I)或(Ia)化合物用于本发明方法，苯妥英钠的给予介于约100至约500mg/日；优选约300至约400mg/日；最优选约300mg/日。
本发明也包括含式(I)或(Ia)化合物、一种或多种避孕药与任选的药学上可接受的载体的混合物的药用组合物或药物。
适用于组合产物或药物的避孕药包括，例如，ORTHO CYCLEN
Figure A20068005149300471
、ORTHO TRI-CYCLEN、ORTHO TRI-CYCLEN LO和ORTHOEVRA
Figure A20068005149300474
，所有这些可从Ortho-McNeil Pharmaceutical，Inc.，Raritan，NJ得到。还应该理解，适用于本发明的避孕药包括含叶酸成分的v那些避孕药。
吸烟和/或肥胖症已被鉴定为摄取口服避孕药妇女的风险因子。已经发现CB1受体拮抗剂和反向激动剂是降低吸烟欲望和帮助饮食紊乱的患者减轻体重的有用的治疗剂。
因此，本发明还包括，通过避孕药与一起共同给予至少一种式(I)或(Ia)的CB1受体拮抗剂或式(I)或(Ia)的CB1受体反向-激动剂化合物或它们的混合物，减少服用避孕药的妇女的与吸烟和/或肥胖症相关的风险因子的方法。
采用这样的化合物或其药用组合物或药物是为了降低吸烟欲望和/或帮助服用避孕药的患者减轻体重。
药用组合物
术语“组合物”指包含特定量的特定成分的产物，以及由特定量的特定成分的组合直接或间接导致的任何产物。本发明还包含使一种或多种本发明化合物与药学上可接受的载体混合；和包括由这样的方法产生的那些组合物。预期的方法包括传统和现代制药技术。
作为选择，或除了式(I)或(Ia)化合物之外，本发明药用组合物可包含与药学上可接受的载体混合的式(I)或(Ia)化合物的药学上可接受的盐或这样的化合物或盐的前药或药用活性代谢物。
术语“药物”指用于治疗、缓解或预防***素受体介导的综合征、紊乱或疾病的产物。
“药学上可接受的载体”意为用于本发明的组合物制备的具有充分的纯度和质量的分子实体和组合物，并且，当适当给予动物或人时，不产生不良的、过敏的或其它麻烦的反应。
既然临床和兽医应用均平等地包含在本发明范围之内，药学上可接受的制剂将包括临床和兽医应用的组合物或药物制剂。
本发明包括包含使任何本化合物和药学上可接受的载体混合的制备组合物或药物的方法，其包括得自这样的方法的那些组合物或药物。预期的方法包括常规的和非常规的制药技术。其它的实例包括含与药学上可接受的载体结合的至少两种本化合物的混合物的组合物或药物。
根据其给药方法，可以多种剂量单位形式给予组合物或药物；其中这样的方法包括(不限于)，采用药物管理领域普通技术人员熟知的适当剂型的口服、舌下含服、经鼻(吸入或吹入)、透皮、经直肠、经***、局部(闭塞或不闭塞)、静脉(推注或输注)或用于注射(腹膜内、皮下、肌内、肿瘤内或胃肠外)。因此，术语“剂量单位”或“剂型”交互用来指(不限于)片剂、丸剂、胶囊剂、溶液剂、糖浆剂、酏剂、乳剂、混悬剂、栓剂、散剂、颗粒剂或灭菌溶液剂、乳剂或混悬剂(来自安瓿或采用装置诸如自动注射器的注射用的，或用作气雾剂、喷雾剂或滴剂)。并且，可以适宜于每周或每月给药的形式(例如，作为适宜提供肌内注射的储库制剂(depot preparation)的活性化合物的不溶性盐(诸如癸酸盐))，提供所述组合物。
在制备剂型中，使主要活性成分(诸如本发明化合物或其药学上可接受的盐、外消旋物、对映体或非对映异构体)任选与一种或多种药用载体(诸如淀粉、糖、稀释剂、粒化剂、润滑剂、助流剂、粘合剂、崩解剂等)、一种或多种惰性药用赋形剂(诸如水、二醇类、油类、醇类、矫味剂、防腐剂、着色剂、糖浆等)、一种或多种常规制片成分(诸如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸氢钙、各种树胶的任何一种等)和稀释剂(诸如水等)混合，形成均匀组合物(借此，活性成分被分散或悬浮于整个混合物)，它可易于被细分为含等量本发明化合物的剂量单位。
粘合剂包括，但不限于，淀粉、明胶、天然糖(诸如葡萄糖、β-乳糖等)、玉米甜味剂以及天然和合成树胶(诸如***树胶、黄蓍胶、油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等)。崩解剂包括，但不限于，淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
由于易于给药，片剂和胶囊剂代表有利的口服剂量单位形式，其中使用固体药用载体。如果需要，可用标准技术对片剂进行糖或薄膜包衣，或肠溶包衣。也可对片剂进行包衣或以其它方式组合，以提供延长的治疗效应。例如，该剂型可包含内剂和外剂成分，借此，外成分在内成分上形成的包膜。可用隔层再将两种成分隔开，隔层阻止在胃中崩解(诸如肠溶衣层)并允许内成分完整地进入十二指肠，或者隔层延迟或持续释放。可使用多种肠溶衣层和非肠溶衣层或包衣材料(诸如多聚酸、虫胶、乙醇(acetyl alcohol)、纤维素乙酸酯等)或其组合。
其中可结合本发明化合物的用于口服给药的液体形式包括(不限于)，水溶液剂、经适当矫味的糖浆剂、水或油性混悬剂(使用适宜的合成或天然树胶分散剂或悬浮剂，诸如黄蓍胶、***树胶、褐藻酸盐、右旋糖苷、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、明胶等)、经矫味的乳剂(使用适宜的可食用油，诸如棉籽油、芝麻油、椰子油、花生油等)、酏剂和与各种药学上可接受的溶媒混合的其它类似的液体形式。
本领域也已知，作为选择，可经注射胃肠外给予所述化合物。对于胃肠外给药，灭菌溶液剂或可注射的混悬剂可为胃肠外的溶媒，其中采用适当的液体载体、悬浮剂等。灭菌溶液剂是优选的胃肠外溶媒。当需要静脉给药时，使用通常含适宜防腐剂的等渗制剂。胃肠外制剂可由溶解或混合于适当的惰性液体载体中的活性成分组成。可接受的液体载体包括水性溶剂等和用于帮助溶解或防腐的其它任选成分。这样的水性溶剂包括灭菌水、林格氏(Ringer′s)溶液或等渗盐水溶液。作为选择，可使用灭菌的非挥发性油作为溶剂。其它任选成分包括植物油(诸如花生油、棉籽油、芝麻油等)、有机溶剂(诸如甘油醇缩丙酮(solketal)、丙三醇、甲酰等)、防腐剂、等渗剂(isotonizers)、增溶剂、稳定剂、缓解疼痛剂等。通过使活性成分溶解或悬浮于液体载体中，制备胃肠外制剂，借此最终剂量单位含0.005-10％重量的活性成分。
可采用适宜的鼻内媒介物经鼻内给予本发明化合物。可采用适宜的局部透皮媒介物或透皮贴片局部给予本发明化合物。经由透皮传递***给药需要持续的而不是间歇的给药方案。
也可经快速溶解或缓慢释放组合物，给予本发明化合物，其中的组合物包含可生物降解的快速溶解或缓慢释放载体(诸如聚合物载体等)和本发明化合物。快速溶解或缓慢释放载体为本领域熟悉并且用于形成络合物，该络合体将活性化合物捕获其中并且在适宜的环境(如，水、酸性、碱性等)中快速或缓慢降解/溶解。这样的粒子是有用的，因为它们在体液中降解/溶解并于其中释放活性化合物。用于这类组合物的本发明化合物、载体或任何赋形剂的粒径可采用本领域普通专业技术人员已知的技术作最佳调整。
本发明包括存在于缓解有需要的患者的症状所必需的、预防或治疗有效量的本化合物或其前药的组合物。本化合物或其前药的预防或治疗有效量可介于约0.01ng至约1g范围内，并可组成适宜于为患者所选择的给药方法和给药方案的任何形式。
根据要治疗的患者和疾病，对于平均体重约70kg的人的每日的预防或治疗有效量可介于约0.01ng/kg至约300mg/kg；约0.1ng/kg至约200mg/kg；约0.5ng/kg至约100mg/kg；或从约0.1ng/kg至约50mg/kg。
最佳预防或治疗有效量以及给药方法和给药方案可由本领域技术人员易于确定，并将根据与被治疗的具体患者相关联的因素(年龄、体重、饮食和给药次数)、被治疗的病症的严重程度、所使用的化合物和剂量单位、给药方式和制剂的强度而变化。
可按照每日约1次至每日约5次的方案给予剂量单位，以达到治疗或预防有效量。用于口服给药的优选的剂量单位是含0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250或500mg活性成分的片剂。
用于本文描述的治疗方法和药用组合物的代表性化合物包括选自下列的化合物：
1)5-(5-氯-噻吩-2-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸[(1S)-1-吡啶-2-基-乙基]-酰胺，
2)5-(5-氯-噻吩-2-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸哌啶-1-基酰胺，
3)5-(5-氯-噻吩-2-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸[(1S)-1-苯基-乙基]-酰胺，
4)1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-5-噻吩-2-基-1H-吡唑-3-羧酸[(1R)-1-苯基-乙基]-酰胺，
5)1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-5-噻吩-2-基-1H-吡唑-3-羧酸(六氢-环戊二烯并[c]吡咯-2-基)-酰胺，
6)5-(5-氯-噻吩-2-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸[(1S)-1-环己基-乙基]-酰胺，
7)5-(5-氯-噻吩-2-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸[(1R)-1-环己基-乙基]-酰胺，
8)5-(5-氯-噻吩-2-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸[(1R)-1-苯基-乙基]-酰胺，
9)5-(5-氯-噻吩-2-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-羧酸哌啶-1-基酰胺，
10)4-氰基-1-(2，4-二氯-苯基)-5-噻吩-2-基-1H-吡唑-3-羧酸[(1R)-1-苯基-乙基]-酰胺，
11)4-氰基-1-(2，4-二氯-苯基)-5-噻吩-2-基-1H-吡唑-3-羧酸[(1R)-1-环己基-乙基]-酰胺，
12)5-(5-溴-噻吩-2-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸哌啶-1-基酰胺，
13)5-(5-氯-噻吩-2-基)-4-氰基-1-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸哌啶-1-基酰胺，
14)5-(5-氯-噻吩-2-基)-4-氰基-1-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸[(1R)-1-环己基-乙基]-酰胺，
15)5-(5-氯-噻吩-2-基)-4-氰基-1-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸[(1R)-1-苯基-乙基]-酰胺，
16)5-(5-氯-噻吩-2-基)-4-氰基-1-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸[(1R)-1-吡啶-2-基-乙基]-酰胺，
17)1-(2，4-二氯-苯基)-5-(5-氟-噻吩-2-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸哌啶-1-基酰胺，
18)1-(2，4-二氯-苯基)-5-(5-碘-噻吩-2-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸哌啶-1-基酰胺，
19)1-(2，4-二氯-苯基)-5-(5-氟-噻吩-2-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸[(1S)-1-苯基-乙基]-酰胺，
20)1-(2，4-二氯-苯基)-5-(5-氟-噻吩-2-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸[(1R)-1-苯基-乙基]-酰胺，
21)1-(2，4-二氯-苯基)-5-(5-氟-噻吩-2-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸[(1S)-1-环己基-乙基]-酰胺，
22)1-(2，4-二氯-苯基)-5-(5-氟-噻吩-2-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸[(1S)-1-吡啶-2-基-乙基]-酰胺，
23)5-(5-溴-噻吩-2-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-羧酸哌啶-1-基酰胺，
24)1-(2，4-二氯-苯基)-5-(5-碘-噻吩-2-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸[(1S)-1-苯基-乙基]-酰胺，
25)1-(2，4-二氯-苯基)-5-(5-碘-噻吩-2-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸[(1S)-1-吡啶-2-基-乙基]-酰胺，
26)1-(2，4-二氯-苯基)-5-(5-碘-噻吩-2-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸[(1R)-1-苯基-乙基]-酰胺，
27)1-(2，4-二氯-苯基)-5-(5-碘-噻吩-2-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸[(1S)-1-环己基-乙基]-酰胺，
28)5-(5-溴-噻吩-2-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-羧酸[(1R)-1-苯基-乙基]-酰胺，
29)5-(5-溴-噻吩-2-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-羧酸[(1S)-1-吡啶-2-基-乙基]-酰胺，
30)5-(5-溴-噻吩-2-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-羧酸[(1S)-1-苯基-乙基]-酰胺，
31)5-(5-溴-噻吩-2-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-羧酸[(1S)-1-环己基-乙基]-酰胺，
32)5-(4-溴-噻吩-2-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸哌啶-1-基酰胺，
33)5-(4-溴-噻吩-2-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸[(1S)-1-苯基-乙基]-酰胺，
34)5-(4-溴-噻吩-2-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸[(1S)-1-吡啶-2-基-乙基]-酰胺，
35)5-(4-溴-噻吩-2-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸[(1S)-1-环己基-乙基]-酰胺，
36)5-(4-溴-噻吩-2-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸[(1R)-1-苯基-乙基]-酰胺，
37)5-(5-溴-噻吩-2-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-羧酸(4-羟基-哌啶-1-基)-酰胺，
38)1-{[5-(5-溴-噻吩-2-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-1-甲基-哌啶鎓，
39)1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-5-(5-甲基-呋喃-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸[(1S)-1-苯基-乙基]-酰胺，和
40)1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-5-(5-甲基-呋喃-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸[(1R)-1-苯基-乙基]-酰胺。
合成方法
本发明代表性化合物可依据下述通用合成流程合成，并在随后的具体的合成实施例中更具体地说明。通过说明的方式提供通用的流程和特定的实施例；本发明不应该被解释为受所表达的化学反应和条件的限制。在流程和实施例中使用的各种起始原料的制备方法为本领域技术人员所掌握。不试图优化在任何实施例反应中获得的得率。本领域技术人员会明白如何通过反应时间、温度、溶剂或试剂中的常规变化提高这样的得率。
用于描述本发明的术语普遍被用，并为本领域技术人员所知。当用于本文时，以下缩写和化学式具有指定的含义：
                                           
Cpd            化合物
(Boc)2O        二碳酸二叔丁基酯
EtOAc          乙酸乙酯
Et2O           无水***
K2CO3          碳酸钾
KOtBu          叔-丁醇钾
LHMDS或LiHMDS  双(三甲基甲硅烷基)氨化锂
min(s)/hr(s)   分钟/小时
RT/rt/r.t.        室温
SOCl2             亚硫酰氯
TEA或Et3N         三乙胺
TFA               三氟乙酸
THF               四氢呋喃
                       流程A
Figure A20068005149300551
使在试剂溶液(例如，LHMDS等在溶剂，例如，Et2O或THF等或它们的混合物中)中的化合物A1溶液(在溶剂，例如Et2O、THF等或它们的混合物中)与化合物A2溶液(在溶剂，例如，Et2O等中)反应，生成化合物A3。
按照本流程中的说明采用乙二酸二乙酯化合物A2；本发明代表性化合物的范围不应被解释为限于乙二酸二乙酯的使用或化合物A2的未取代的二乙酯部分。
本发明包括采用本领域技术人员已知的技术，采用代替化合物A2的其它酯，例如，二甲氧基乙酸甲酯等，或被进一步取代的酯，制备的化合物。
Figure A20068005149300552
使化合物A3的溶液(在溶剂，例如，一种或多种MeOH、EtOH、CH2Cl2等中)与被取代苯肼单或二盐酸盐化合物A4反应，得到化合物A5。
通过本领域技术人员已知的方法，使肼盐酸盐或二盐酸盐化合物A4可被转化为游离碱。在本发明的实施例中，可原位(如本流程中为说明的目的所表示的那样)或单独(再加到反应混合物)通过与K2CO3的反应制备游离碱。
如本流程中所示，化合物A4也可被大量R2取代基(如本文中所定义的)进一步取代。在许多情况下，取代的肼化合物A4经商业途径得到。当不经经商业途径得到时，可通过本领域技术人员已知的方法制备被特别取代的化合物A4。
Figure A20068005149300561
化合物A5在试剂溶液(例如，LiOH或NaOH在溶剂，例如，THF、乙醇和水等的混合物中)中反应，得到化合物A6。
Figure A20068005149300562
回流温度下，化合物A6在试剂溶液(例如，SOCl2等在溶剂，例如，CH2Cl2等)中反应，得到化合物A7。由于该说明性反应，Q代表卤原子离去基团。
另一说明性反应的产物包括化合物A7，其中Q是氢原子。通过采用本领域技术人员已知的技术，使化合物A1与代替乙二酸二乙酯化合物A2的二甲氧基乙酸甲酯反应，得到这类产物。
Figure A20068005149300571
化合物A7的溶液(在适用的溶剂中)与化合物A8的溶液(在适用的溶剂中)反应，得到式(I)化合物。
当Q是卤原子时，化合物A8的Xb部分是氢。结果，式(I)中的X2是羰基。
当Q是氢原子时，化合物A8的Xb部分是烷基-磺酰基部分或烷基-羰基部分。结果，式(I)中的X2是链烯基-磺酰基或链烯基-羰基。
根据本文的合成实施例更加完全地描述包括在本发明范围的特定化合物的制备。
                       实施例1
5-(5-溴-噻吩-2-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-羧酸哌啶-1-基酰胺(Cpd 35)
Figure A20068005149300572
-78℃下，将1-(5-溴-噻吩-2-基)-丁-1-酮化合物1a(2.8g，12mmol)的THF(20mL)溶液逐滴加入双(三甲基甲硅烷基)氨化锂(14.4mL1.0M THF溶液)的THF(10mL)溶液中。-78℃下，搅拌混合物2小时。-78℃下，将THF(10mL)中的乙二酸二乙酯化合物1b(1.63mL，12mmol)缓慢加至混合物中。-78℃下，搅拌混合物1小时，逐渐加热到室温，并于室温下彻夜搅拌。用乙酸乙酯(100mL)稀释反应混合物，用1N HCl(1x100mL)和水(1x100mL)洗涤。经硫酸钠干燥有机层，再过滤，浓缩，得到呈橙色油的3-(5-溴-噻吩-2-羰基)-2-氧代-戊酸乙酯化合物1c(3.2g，80.2％)，它无须进一步纯化用于下一步骤。
Figure A20068005149300581
将无水(2，4-二氯-苯基)-肼盐酸盐化合物1d(1.06g，5mmol)和K2CO3(0.69g，5mmol)加至化合物1c(1.67g，5mmol)的乙醇(30mL)溶液中。室温下彻夜搅拌混合物，再过滤，用乙醇(20mL)洗涤。滤液经浓缩，溶解于乙酸乙酯(100mL)中并用1N HCl(1x100mL)和水(1x100mL)洗涤。经硫酸钠干燥有机层，再浓缩，经用10％EtOAc/己烷的硅胶柱纯化，得到5-(5-溴-噻吩-2-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-乙基-1H)吡唑-3-羧酸乙酯化合物1e(0.40g，16.9％)，它无须进一步纯化用于下一步骤。
Figure A20068005149300591
将含水氢氧化锂(50mg，3mL水中，2.1mmol)加至化合物1e(0.2g，0.42mmol)的THF(9mL)溶液中。加入乙醇(1mL)，室温下搅拌混合物24小时。浓缩反应混合物，用乙酸乙酯(100mL)稀释，用1N HCl(1x100mL)和水(1x100mL)洗涤。经硫酸钠干燥有机层，再过滤并浓缩，得到5-(5-溴-噻吩-2-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-羧酸化合物1f(0.18g，96％)。
用亚硫酰氯(2mL)处理化合物1f(0.18g，0.40mmol)的CH2CI2(2mL)溶液。回流加热混合物3小时，真空除去溶剂，得到5-(5-溴-噻吩-2-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-羰基氯化物化合物1g(0.18g，97.3％)。
Figure A20068005149300592
室温下，将化合物1g(0.1g，0.215mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液加至哌啶-1-基胺化合物1h(43mg，0.43mmol)和三乙胺(0.09mL，0.65mmol)的CH2Cl2(8mL)溶液中。室温下搅拌所生成的悬液2小时，再浓缩，经用30％EtOAc/己烷的硅胶柱纯化，得到化合物35(85mg，75％)。MS 527(MH+)。
按照的实施例1的程序，取代适当的初始原料、试剂和溶剂，制备下列化合物：
化合物    名称                                                   MS(MH+)
                                                                             
1         5-(5-氯-噻吩-2-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-1H-       491
          吡唑-3-羧酸[(1S)-1-吡啶-2-基-乙基]-酰胺
2         5-(5-氯-噻吩-2-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-1H-       469
          吡唑-3-羧酸哌啶-1-基酰胺
3         5-(5-氯-噻吩-2-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-1H-       490
          吡唑-3-羧酸[(1S)-1-苯基-乙基]-酰胺
4         5-(5-氯-噻吩-2-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-1H-       485
          吡唑-3-羧酸(4-羟基-哌啶-1-基)-酰胺
5         1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-5-噻吩-2-基-1H-吡唑-3-       462
          羧酸[(1R)-1-环己基-乙基]-酰胺
6         1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-5-噻吩-2-基-1H-吡唑-3-       456
          羧酸[(1R)-1-苯基-乙基]-酰胺
7         1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-5-噻吩-2-基-1H-吡唑-3-       456
          羧酸[(1S)-1-苯基-乙基]-酰胺
8         1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-5-噻吩-2-基-1H-吡唑-3-       462
          羧酸[(1S)-1-环己基-乙基]-酰胺
9         1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-5-噻吩-2-基-1H-吡唑-3-       457
          羧酸[(1S)-1-吡啶-2-基-乙基]-酰胺
10        1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-5-噻吩-2-基-1H-吡唑-3-       435
          羧酸哌啶-1-基酰胺
11        1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-5-噻吩-2-基-1H-吡唑-3-       461
          羧酸(六氢-环戊二烯并[c]吡咯-2-基)-酰胺
12        5-(5-氯-噻吩-2-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-1H-       496
          吡唑-3-羧酸[(1S)-1-环己基-乙基]-酰胺
13        5-(5-氯-噻吩-2-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-1H-       496
          吡唑-3-羧酸[(1R)-1-环己基-乙基]-酰胺
14        5-(5-氯-噻吩-2-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-1H-       490
          吡唑-3-羧酸[(1R)-1-苯基-乙基]-酰胺
15        5-(5-氯-噻吩-2-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-乙基-1H-       483
          吡唑-3-羧酸哌啶-1-基酰胺
16        4-氰基-1-(2，4-二氯-苯基)-5-噻吩-2-基-1H-吡唑-3-       467
          羧酸[(1R)-1-苯基-乙基]-酰胺
17        4-氰基-1-(2，4-二氯-苯基)-5-噻吩-2-基-1H-吡唑-3-       468
          羧酸[(1R)-1-吡啶-2-基-乙基]-酰胺
18        4-氰基-1-(2，4-二氯-苯基)-5-噻吩-2-基-1H-吡唑-3-       473
          羧酸[(1R)-1-环己基-乙基]-酰胺
19        4-氰基-1-(2，4-二氯-苯基)-5-噻吩-2-基-1H-吡唑-3-       467
          羧酸[(1S)-1-苯基-乙基]-酰胺
20        4-氰基-1-(2，4-二氯-苯基)-5-噻吩-2-基-1H-吡唑-3-       446
          羧酸哌啶-1-基酰胺
21        1-(2，4-二氯-苯基)-3-(哌啶-1-羰基)-5-噻吩-2-基-1H-     431
          吡唑-4-腈
22        5-(5-溴-噻吩-2-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-1H-       513
          吡唑-3-羧酸哌啶-1-基酰胺
23        5-(5-氯-噻吩-2-基)-4-氰基-1-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-  480
          3-羧酸哌啶-1-基酰胺
24        5-(5-氯-噻吩-2-基)-4-氰基-1-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-  507
          3-羧酸[(1R)-1-环己基-乙基]-酰胺
25        5-(5-氯-噻吩-2-基)-4-氰基-1-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-  501
          3-羧酸[(1R)-1-苯基-乙基]-酰胺
26        5-(5-氯-噻吩-2-基)-4-氰基-1-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-  501
          3-羧酸[(1S)-1-苯基-乙基]-酰胺
27        5-(5-氯-噻吩-2-基)-4-氰基-1-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-  502
          3-羧酸[(1R)-1-吡啶-2-基-乙基]-酰胺
28        1-(2，4-二氯-苯基)-5-(5-氟-噻吩-2-基)-4-甲基-1H-       453
          吡唑-3-羧酸哌啶-1-基酰胺
29        1-(2，4-二氯-苯基)-5-(5-碘-噻吩-2-基)-4-甲基-1H-吡唑-  561
          3-羧酸哌啶-1-基酰胺
30        5-(5-氯-噻吩-2-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-1H-       483
          吡唑-3-羧酸(2-氧代-哌啶-1-基)-酰胺
31        1-(2，4-二氯-苯基)-5-(5-氟-噻吩-2-基)-4-甲基-1H-       474
          吡唑-3-羧酸[(1S)-1-苯基-乙基]-酰胺
32        1-(2，4-二氯-苯基)-5-(5-氟-噻吩-2-基)-4-甲基-1H-       474
          吡唑-3-羧酸[(1R)-1-苯基-乙基]-酰胺
33        1-(2，4-二氯-苯基)-5-(5-氟-噻吩-2-基)-4-甲基-1H-       474
          吡唑-3-羧酸[(1S)-1-环己基-乙基]-酰胺
34        1-(2，4-二氯-苯基)-5-(5-氟-噻吩-2-基)-4-甲基-1H-       475
          吡唑-3-羧酸[(1S)-1-吡啶-2-基-乙基]-酰胺
36        1-(2，4-二氯-苯基)-5-(5-碘-噻吩-2-基)-4-甲基-1H-吡唑-  582
          3-羧酸[(1S)-1-苯基-乙基]-酰胺
37        1-(2，4-二氯-苯基)-5-(5-碘-噻吩-2-基)-4-甲基-1H-吡唑-  583
          3-羧酸[(1S)-1-吡啶-2-基-乙基]-酰胺
38        1-(2，4-二氯-苯基)-5-(5-碘-噻吩-2-基)-4-甲基-1H-吡唑-  582
          3-羧酸[(1R)-1-苯基-乙基]-酰胺
39        1-(2，4-二氯-苯基)-5-(5-碘-噻吩-2-基)-4-甲基-1H-吡唑-  588
          3-羧酸[(1S)-1-环己基-乙基]-酰胺
40        5-(5-溴-噻吩-2-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-乙基-1H-吡唑-  548
          3-羧酸[(1R)-1-苯基-乙基]-酰胺
41        5-(5-溴-噻吩-2-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-乙基-1H-吡唑-  549
          3-羧酸[(1S)-1-吡啶-2-基-乙基]-酰胺
42        5-(5-溴-噻吩-2-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-乙基-1H-吡唑-      548
          3-羧酸[(1S)-1-苯基-乙基]-酰胺
43        5-(5-溴-噻吩-2-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-乙基-1H-吡唑-      554
          3-羧酸[(1S)-1-环己基-乙基]-酰胺
44        5-(4-溴-噻吩-2-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-1H-           513
          吡唑-3-羧酸哌啶-1-基酰胺
45        [5-(4-溴-噻吩-2-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-1H-          498
          吡唑-3-基]-哌啶-1-基-甲酮
46        5-(4-溴-噻吩-2-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-1H-           534
          吡唑-3-羧酸[(1S)-1-苯基-乙基]-酰胺
47        5-(4-溴-噻吩-2-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-1H-           535
          吡唑-3-羧酸[(1S)-1-吡啶-2-基-乙基]-酰胺
48        5-(4-溴-噻吩-2-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-1H-           540
          吡唑-3-羧酸[(1S)-1-环己基-乙基]-酰胺
49        5-(4-溴-噻吩-2-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-1H-           534
          吡唑-3-羧酸-[(1R)-1-苯基-乙基]-酰胺
50        [5-(5-溴-噻吩-2-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-乙基-1H-吡唑-     528
          3-基]-(4-羟基-哌啶-1-基)-甲酮
51        5-(5-溴-噻吩-2-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-乙基-1H-吡唑-      543
          3-羧酸(4-羟基-哌啶-1-基)-酰胺
52        1-{[5-(5-溴-噻吩-2-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-乙基-1H-       542
          吡唑-3-羰基]-氨基}-1-甲基-哌啶鎓
53        1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-5-(5-甲基-呋喃-2-基)-1H-吡唑-3-  433
          羧酸哌啶-1-基酰胺
54        1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-5-(5-甲基-呋喃-2-基)-1H-吡唑-3-  454
          羧酸[(1S)-1-苯基-乙基]-酰胺
55        1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-5-(5-甲基-呋喃-2-基)-1H-吡唑-3-  454
          羧酸[(1R)-1-苯基-乙基]-酰胺
56        1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-5-(5-甲基-呋喃-2-基)-1H-吡唑-3-  455
          羧酸[(1R)-1-吡啶-2-基-乙基]-酰胺
57        1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-5-(5-甲基-呋喃-2-基)-1H-吡唑-3-  460
          羧酸[(1R)-1-环己基-乙基]-酰胺
                           实施例2
2-[5-(5-溴-噻吩-2-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-基]-乙磺酸[(1S)-1-苯基-乙基]-酰胺(化合物58)
Figure A20068005149300641
将1-(5-溴-噻吩-2-基)-丁-1-酮化合物1a(在适用的溶剂中)的溶液加至试剂溶液(例如，LHMDS，在适用的溶剂中)。搅拌混合物一段时间，加入二甲氧基乙酸甲酯化合物2a(在适用的溶剂中)溶液。搅拌反应混合物一段时间，再猝灭反应。稀释有机层，洗涤、分离和干燥，再过滤并浓缩。纯化残余物，得到1-(5-溴-噻吩-2-基)-2-乙基-4，4-二甲氧基-丁烷-1，3-二酮化合物2b。
Figure A20068005149300642
将无水(2，4-二氯-苯基)-肼盐酸盐化合物1d和K2CO3加至化合物2b的溶液中。搅拌混合物一段时间，再猝灭反应。有机层被稀释、洗涤、分离和干燥，再经过滤和浓缩。残余物经纯化，得到化合物5-(5-溴-噻吩-2-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-3-二甲氧基甲基-4-乙基-1H-吡唑2c。
酸化化合物2c溶液。搅拌反应混合物一段时间，再猝灭反应。有机层经洗涤、分离和干燥，再过滤和浓缩，得到5-(5-溴-噻吩-2-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-甲醛化合物2d。
Figure A20068005149300652
将甲磺酰氯化合物2e1(在适用的溶剂中)的溶液加至(1S)-1-苯基-乙胺化合物2e2(在适用的溶剂中)溶液中。搅拌混合物一段时间，再猝灭反应。有机层经稀释和洗涤、分离和干燥，再过滤和浓缩，得到N-[(1S)-1-苯基-乙基]-甲磺酰胺化合物2e3。
将(Boc)2O和DMAP加至化合物2e3(在适用的溶剂中)溶液中。搅拌混合物一段时间，再猝灭反应。有机层经稀释和洗涤、分离和干燥，再经过滤和浓缩。残余物经纯化，得到N-(叔丁氧基羰基)-N-[(1S)-1-苯基-乙基]-甲磺酰胺化合物2e。
配合已公开的程序(Tozer MJ，Woolford AJA和Linney IA，Synlett，1998，2，186-188)，将KOtBu(在适用的溶剂中)的溶液逐滴加入化合物2e(在适用的溶剂中)的溶液。一段时间后，加入化合物2d(在适用的溶剂中)的溶液。使混合物反应一段时间，再猝灭反应。有机层经稀释和洗涤、分离和干燥，再经过滤和浓缩。残余物经纯化，得到化合物58。MS m/z 609(理论值MH+)。
本领域的技术人员可根据本发明的合成方法，制备其它化合物，区别只在于用于本方法的可能的初始原料、试剂和条件不同而已。
                        生物学实施例
以下实施例阐明，本发明化合物是用于治疗、缓解或预防有需要的患者的***素受体介导的综合征、紊乱或疾病的CB受体调节剂。
                        实施例1
CB1或CB2激动剂或反向激动剂的结合实验
人CB1和CB2受体在用pcDNA3CB-1(人)或pcDNA3CB-2(人)转染的SK-N-MC细胞中稳定表达。于37℃，5％CO2气氛，标准细胞培养条件下，使细胞在T-180细胞培养瓶中生长。通过胰蛋白酶处理和在匀化缓冲液(10mM Tris，0.2mM MgCl2，5mM KCl，伴有蛋白酶抑制剂抑肽酶、亮抑酶肽、抑胃酶素A和杆菌肽)匀化，收集细胞并离心(2000g)。然后将上清液在2M蔗糖(31,300g)中离心，产生半纯化的膜颗粒。使颗粒匀化悬浮并于-80℃贮存。
在实验的那天，在冰上将颗粒解冻并稀释于实验缓冲液(50mMTris-HCl，5mM MgCl2，2.5mM EDTA，0.5mg/mL不含小牛血清白蛋白的脂肪酸，pH 7.5)。经稀释的膜颗粒与缓冲液，或者待测化合物或者溶媒标准品以及放射配体[H]3+-CP-55,940(0.2nM)加至96-孔聚乙烯板的孔中。检测含WIN 55,212(10μM)的各孔的非特异性结合。覆盖板并于30℃孵育90分钟。然后吸取内容物至以0.5％聚乙烯亚胺预湿的Packard Unifilter GF/C过滤器底板上。用0.9％盐水-0.5％Tween20溶液漂洗和吸聚丙烯板的各孔7次。将Unifilter板干燥，将闪烁合剂加至每个孔中并用TopCount闪烁计数器定量代表结合的计数。
CB1和CB2受体结合结果
对于待测化合物，从百分抑制研究中得到IC50结合值，其中使用多种测试浓度。采用线性回归计算结合值。
对于没有IC50结合值的化合物，得到测试浓度0.2μM时的百分抑制(％)。
                    表1
                ***素CB1受体结合
Figure A20068005149300681
                    表2
                ***素CB2受体结合
Figure A20068005149300682
Figure A20068005149300691
                    实施例2
针对CB1或CB2激动剂和反向激动剂对细胞内腺苷酸环化酶活性的作用的基于细胞的功能性实验
CB1和CB2受体是经Gi-蛋白影响细胞功能的G-蛋白偶联受体(GPCR)。这些受体调节细胞内腺苷酸环化酶活性，依次产生细胞内信使环-AMP(cAMP)。
在基线或在无配体结合条件下，这些受体具有组成性活性并强力抑制腺苷酸环化酶活性。激动剂的结合引起更多的受体激活和产生对腺苷酸环化酶活性进一步抑制。反向激动剂的结合抑制受体的组成性活性并导致腺苷酸环化酶活性增强。
通过监测细胞内腺苷酸环化酶活性，可测定化合物作为激动剂或反向激动剂的能力。
实验
在SK-N-MC细胞中采用标准转染方法，用对于pcDNAS-CREβ-半乳糖和pcDNA3CB1受体(人)或pcDNA3CB2受体(人)的人cDNA进行稳定地转染，评价待测化合物。通过表达CREβ-半乳糖，细胞在应答由cAMP的CRE启动子激活中产生β-半乳糖苷酶。当用CB1/CB2激动剂处理时，表达CREβ-半乳糖的细胞以及人CB1或CB2受体将产生较少的β-半乳糖苷酶，而当用CB1/CB2反向激动剂处理时，将产生更多的β-半乳糖苷酶。
细胞生长
37℃、5％CO2气氛，标准细胞培养条件下，使细胞在96-孔板中生长。3天后，除去培养基并将在培养基(其中该培养基补充了2mM L-谷氨酰胺、1M丙酮酸钠、0.1％低级脂肪酸FBS(胎牛血清)和抗生素)中的待测化合物加至细胞。于37℃将板孵育30分钟，然后用毛喉素处理所述板细胞4-6小时，然后洗涤和使细胞溶解。采用商业上可获得的试剂盒试剂(Promega Corp.Madison，WI)和Vmax读板器(Molecular Devices，Inc)对β-半乳糖苷酶活性进行定量。
CB1受体介导的CREβ-半乳糖表达的变化
对于表达CREβ-半乳糖和CB1受体的细胞，CB1激动剂以剂量依赖的方式降低β-半乳糖苷酶活性，而CB1反向激动剂以剂量依赖的方式增强β-半乳糖苷酶活性。
通过设置经溶媒处理的细胞活性值为100％，并且将在经相应化合物处理的细胞中测出的β-半乳糖苷酶活性表示为经溶媒处理的细胞活性的百分率，测定β-半乳糖苷酶活性的变化。
CB2受体介导的CREβ-半乳糖表达的变化
对于表达CREβ-半乳糖和CB2受体的细胞，CB2激动剂以剂量依赖的方式降低β-半乳糖苷酶活性，而CB2反向激动剂以剂量依赖的方式增强β-半乳糖苷酶活性。
通过设置经溶媒处理的细胞活性值为100％，并且将在经相应化合物处理的细胞中测出的β-半乳糖苷酶活性表示为经溶媒处理的细胞活性的百分率，测定β-半乳糖苷酶活性的变化。
应理解，前述本发明及其各种实施例已经强调某些方面。未专门地详细描述或讨论的众多其它等价物可落入本发明或随后的权利要求的精神和范围内，并欲包括在内。

Claims (63)

1.一种具有式(I)结构的化合物：
或它的形式，其中
X1是N、O或S；
X2是羰基、链烯基-羰基或链烯基-磺酰基；
R1a不存在或为氢，
其中当R1a和R1b与式(I)的氮原子连接在一起，形成任选被选自烷基、烷氧基、氰基、卤素、羟基、氧代基、氨基或氨基烷基的1、2、3或4个取代基取代的杂环时，R1a不存在，
其中的烷基和烷氧基取代基任选被选自烷氧基、氰基、卤素、羟基、氨基或氨基烷基的1、2或3个取代基取代；
R1b选自C3-12环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或被C3-12环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代的烷基，其中C3-12环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选被选自烷基、烷氧基、氰基、卤素、羟基、氧代基、氨基或氨基烷基的1、2、3或4个取代基取代，
其中的烷基和烷氧基取代基任选被选自烷氧基、氰基、卤素、羟基、氨基或氨基烷基的1、2或3个取代基取代，和
其中的杂环基任选具有一个氮环原子，所述原子连到式(I)的氮原子上，且其中所述原子任选被烷基进一步取代，以形成季铵盐；
R2是选自烷基、烷氧基、氰基、卤素、羟基、氨基、氨基烷基、氨基磺酰基烷基或磺酰基氨基烷基的1、2、3或4个取代基，
其中的烷基和烷氧基取代基任选被选自烷氧基、氰基、卤素、羟基、氨基或氨基烷基的1、2或3个取代基取代；
R3是选自氢、烷基、烷氧基、氰基或卤素的1或2个取代基，
其中的烷基和烷氧基取代基任选被选自烷氧基、氰基、卤素、羟基、氨基或氨基烷基的1、2或3个取代基取代；和，
R4是选自烷基、烷氧基、氰基或卤素的1、2或3个取代基，
其中的烷基和烷氧基取代基任选被选自烷氧基、氰基、卤素、羟基、氨基或氨基烷基的1、2或3个取代基取代。
2.权利要求1的化合物，其中的X1是O或S。
3.权利要求1的化合物，其中的X2是羰基或链烯基-磺酰基。
4.权利要求1的化合物，其中的R1a是氢。
5.权利要求1的化合物，其中，当R1a和R1b与式(I)的氮原子连接在一起，形成任选被选自烷基、羟基或氧代基的1或2个取代基取代的杂环时，R1a不存在。
6.权利要求1的化合物，其中的R1b选自杂环基或被C3-12环烷基、芳基或杂芳基取代的烷基，其中C3-12环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选被选自烷基、烷氧基、氰基、卤素、羟基、氧代基、氨基或氨基烷基的1、2、3或4个取代基取代，其中的杂环基任选具有1个氮环原子，且所述原子连着式(I)的氮原子，且其中所述原子任选被烷基进一步取代，以形成季铵盐。
7.权利要求1的化合物，其中的R2是选自烷基、烷氧基、氰基、卤素、羟基、氨基、氨基烷基、氨基磺酰基烷基或磺酰基氨基烷基的1、2、3或4个取代基。
8.权利要求1的化合物，其中的R2是1、2、3或4个卤素取代基。
9.权利要求1的化合物，其中的R3是选自氢、烷基、烷氧基、氰基或卤素的1或2个取代基。
10.权利要求1的化合物，其中的R3是选自氢、烷基或卤素的1或2个取代基。
11.权利要求1的化合物，其中的R4是选自烷基、烷氧基、氰基或卤素的1、2或3个取代基。
12.权利要求1的化合物，其中的R4是选自烷基或氰基的1、2或3个取代基。
13.权利要求1的化合物，其中
X1是O或S；
X2是羰基或链烯基-磺酰基；
R1a不存在或为氢，
其中当R1a和R1b与式(I)的氮原子连接在一起，形成任选被选自烷基、羟基或氧代基的1或2个取代基取代的杂环时，R1a不存在；
R1b选自杂环基或被C3-12环烷基、芳基或杂芳基取代的烷基，其中C3-12环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自任选被选自烷基、烷氧基、氰基、卤素、羟基、氧代基、氨基或氨基烷基的1、2、3或4个取代基取代，
其中的杂环基任选具有1个氮环原子，且所述原子连着式(I)的氮原子，且其中所述原子任选被烷基进一步取代，以形成季铵盐；
R2是选自烷基、烷氧基、氰基、卤素、羟基、氨基、氨基烷基、氨基磺酰基烷基或磺酰基氨基烷基的1、2、3或4个取代基；
R3是选自氢、烷基、烷氧基、氰基或卤素的1或2个取代基；和
R4是选自烷基、烷氧基、氰基或卤素的1、2或3个取代基。
14.权利要求1的化合物，其中所述化合物是它的分离形式。
15.权利要求14的化合物，其中所述化合物是***素受体调节剂，其中的***素受体是CB1或CB2受体，且其中的调节剂化合物是受体的激动剂、拮抗剂或反向激动剂。
16.一种组合物，其包含有效量的权利要求15的化合物和药学上可接受的载体。
17.权利要求16的组合物，其中所述有效量介于每日约0.001mg/kg-约300mg/kg体重范围内。
18.一种制备组合物的方法，其包括使权利要求15的化合物与药学上可接受的载体混合的步骤。
19.一种药物，其包含有效量的权利要求15的化合物。
20.一种采用权利要求15的化合物调节***素受体活性的方法，其包括使受体与所述化合物接触。
21.一种治疗、缓解或预防有需要的患者的***素受体介导的综合征、紊乱或疾病的方法，其包括给予患者有效量的权利要求15的化合物的步骤。
22.权利要求21的方法，其中的综合征、紊乱或疾病涉及食欲、代谢、糖尿病、与青光眼关联的眼内压、社交和情感障碍、癫痫发作、物质滥用、学习、认知或记忆、器官收缩或肌肉痉挛、肠紊乱、呼吸紊乱、自主活动或运动障碍、免疫和炎性疾病、不受控制的细胞生长、疼痛处理或神经保护。
23.权利要求21的方法，其中所述化合物的有效量为约0.001mg/kg/日-约300mg/kg/日。
24.权利要求21的方法，其还包括治疗、缓解或预防有需要的患者的CB1受体反向激动剂介导的与食欲有关、与肥胖有关或与代谢有关的综合征、紊乱或疾病，该方法包括给予患者有效量的化合物的步骤，其中所述化合物是所述受体的反向激动剂。
25.权利要求24的方法，其中所述化合物的有效量介于约0.001mg/kg/日-约300mg/kg/日。
26.权利要求24的方法，其还包括给予患者包含有效量的化合物和治疗剂的组合产物的步骤，其中的治疗剂是抗惊厥药或避孕药。
27.权利要求26的方法，其中的抗惊厥药是托吡酯、托吡酯的类似物、卡马西平、丙戊酸、拉莫三嗪、加巴喷丁、苯妥英等及其混合物或其药学上可接受的盐。
28.权利要求26的方法，其中的避孕药是仅含孕酮的避孕药、包含孕酮成分和***成分的避孕药或任选具有叶酸成分的口服避孕药。
29.一种使受验者避孕的方法，其包括给予受验者组合物的步骤，其中的组合物包含避孕药和权利要求14的化合物，其中的组合物降低受验者的吸烟欲望或帮助受验者减轻体重或兼具这两种作用，且其中所述化合物是CB1受体反向激动剂或拮抗剂。
30.一种式(Ia)化合物：
Figure A2006800514930006C1
或其形式，其中
X1是O或S；
R1a不存在或为氢，
其中当R1a和R1b与式(I)的氮原子连接在一起，形成任选被选自烷基、羟基或氧代基的1或2个取代基取代的杂环基环时，R1a不存在；
R1b选自杂环基或被C3-12环烷基、芳基或杂芳基取代的烷基，其中杂环基任选被选自烷基、羟基或氧代基的一个取代基取代，
其中的杂环基任选具有1个氮环原子，且所述原子连接于式(I)的氮原子，且其中所述原子任选被烷基进一步取代，以形成季铵盐；
R3是选自氢、烷基或卤素的一个取代基；和，
R4是选自烷基或氰基的一个取代基。
31.权利要求30的化合物，其中所述化合物是其分离的形式。
32.权利要求31的化合物，其中所述化合物是***素受体调节剂，其中的***素受体是CB1或CB2受体，且其中所述调节剂化合物是受体的激动剂、拮抗剂或反向激动剂。
33.一种组合物，其包含有效量的权利要求32的化合物和药学上可接受的载体。
34.权利要求33的组合物，其中所述有效量为每日约0.001mg/kg-约300mg/kg体重。
35.一种制备组合物的方法，其包括使权利要求32的化合物与药学上可接受的载体混合的步骤。
36.一种药物，其包含有效量的权利要求32的化合物。
37.一种采用权利要求32的化合物调节***素受体活性的方法，其包括使受体与该化合物接触。
38.一种在有需要的患者中治疗、缓解或预防***素受体介导的综合征、紊乱或疾病的方法，其包括给予患者有效量的权利要求32的化合物的步骤。
39.权利要求38的方法，其中的综合征、紊乱或疾病涉及食欲、代谢、糖尿病、与青光眼关联的眼内压、社交和情感障碍、癫痫发作、物质滥用、学习、认知或记忆、器官收缩或肌肉痉挛、肠紊乱、呼吸紊乱、自主活动或运动障碍、免疫和炎性疾病、不受控制的细胞生长、疼痛处理或神经保护。
40.权利要求38的方法，其中所述化合物的有效量为约0.001mg/kg/日-约300mg/kg/日。
41.权利要求38的方法，其还包括在有需要的患者中治疗、缓解或预防CB1受体反向激动剂介导的与食欲有关、与肥胖有关或与代谢有关的综合征、紊乱或疾病，该方法包括给予患者有效量的化合物的步骤，其中所述化合物是受体的反向激动剂。
42.权利要求41的方法，其中所述化合物的有效量为约0.001mg/kg/日-约300mg/kg/日。
43.权利要求38的方法，其还包括给予患者包含有效量的所述化合物和治疗剂的组合产物的步骤，其中的治疗剂是抗惊厥药或避孕药。
44.权利要求43的方法，其中的抗惊厥药是托吡酯、托吡酯的类似物、卡马西平、丙戊酸、拉莫三嗪、加巴喷丁、苯妥英等及其混合物或其药学上可接受的盐。
45.权利要求43的方法，其中的避孕药是仅含孕酮的避孕药、包含孕酮成分和***成分的避孕药或任选具有叶酸成分的口服避孕药。
46.一种使受验者避孕的方法，其包括给予受验者组合物的步骤，其中的组合物包含避孕药和权利要求32的化合物，其中的组合物降低受验者的吸烟欲望或帮助受验者减轻体重或兼具这两种作用，且其中所述化合物是CB1受体反向激动剂或拮抗剂。
47.一种化合物或其选自下列的形式
1)5-(5-氯-噻吩-2-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸[(1S)-1-吡啶-2-基-乙基]-酰胺，
2)5-(5-氯-噻吩-2-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸哌啶-1-基酰胺，
3)5-(5-氯-噻吩-2-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸[(1S)-1-苯基-乙基]-酰胺，
4)1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-5-噻吩-2-基-1H-吡唑-3-羧酸[(1R)-1-苯基-乙基]-酰胺，
5)1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-5-噻吩-2-基-1H-吡唑-3-羧酸(六氢-环戊[c]吡咯-2-基)-酰胺，
6)5-(5-氯-噻吩-2-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸[(1S)-1-环己基-乙基]-酰胺，
7)5-(5-氯-噻吩-2-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸[(1R)-1-环己基-乙基]-酰胺，
8)5-(5-氯-噻吩-2-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸[(1R)-1-苯基-乙基]-酰胺，
9)5-(5-氯-噻吩-2-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-羧酸哌啶-1-基酰胺，
10)4-氰基-1-(2，4-二氯-苯基)-5-噻吩-2-基-1H-吡唑-3-羧酸[(1R)-1-苯基-乙基]-酰胺，
11)4-氰基-1-(2，4-二氯-苯基)-5-噻吩-2-基-1H-吡唑-3-羧酸[(1R)-1-环己基-乙基]-酰胺，
12)5-(5-溴-噻吩-2-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸哌啶-1-基酰胺，
13)5-(5-氯-噻吩-2-基)-4-氰基-1-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸哌啶-1-基酰胺，
14)5-(5-氯-噻吩-2-基)-4-氰基-1-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸[(1R)-1-环己基-乙基]-酰胺，
15)5-(5-氯-噻吩-2-基)-4-氰基-1-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸[(1R)-1-苯基-乙基]-酰胺，
16)5-(5-氯-噻吩-2-基)-4-氰基-1-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸[(1R)-1-吡啶-2-基-乙基]-酰胺，
17)1-(2，4-二氯-苯基)-5-(5-氟-噻吩-2-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸哌啶-1-基酰胺，
18)1-(2，4-二氯-苯基)-5-(5-碘-噻吩-2-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸哌啶-1-基酰胺，
19)1-(2，4-二氯-苯基)-5-(5-氟-噻吩-2-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸[(1S)-1-苯基-乙基]-酰胺，
20)1-(2，4-二氯-苯基)-5-(5-氟-噻吩-2-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸[(1R)-1-苯基-乙基]-酰胺，
21)1-(2，4-二氯-苯基)-5-(5-氟-噻吩-2-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸[(1S)-1-环己基-乙基]-酰胺，
22)1-(2，4-二氯-苯基)-5-(5-氟-噻吩-2-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸[(1S)-1-吡啶-2-基-乙基]-酰胺，
23)5-(5-溴-噻吩-2-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-羧酸哌啶-1-基酰胺，
24)1-(2，4-二氯-苯基)-5-(5-碘-噻吩-2-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸[(1S)-1-苯基-乙基]-酰胺，
25)1-(2，4-二氯-苯基)-5-(5-碘-噻吩-2-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸[(1S)-1-吡啶-2-基-乙基]-酰胺，
26)1-(2，4-二氯-苯基)-5-(5-碘-噻吩-2-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸[(1R)-1-苯基-乙基]-酰胺，
27)1-(2，4-二氯-苯基)-5-(5-碘-噻吩-2-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸[(1S)-1-环己基-乙基]-酰胺，
28)5-(5-溴-噻吩-2-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-羧酸[(1R)-1-苯基-乙基]-酰胺，
29)5-(5-溴-噻吩-2-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-羧酸[(1S)-1-吡啶-2-基-乙基]-酰胺，
30)5-(5-溴-噻吩-2-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-羧酸[(1S)-1-苯基-乙基]-酰胺，
31)5-(5-溴-噻吩-2-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-羧酸[(1S)-1-环己基-乙基]-酰胺，
32)5-(4-溴-噻吩-2-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸哌啶-1-基酰胺，
33))5-(4-溴-噻吩-2-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸[(1S)-1-苯基-乙基]-酰胺，
34)5-(4-溴-噻吩-2-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸[(1S)-1-吡啶-2-基-乙基]-酰胺，
35)5-(4-溴-噻吩-2-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸[(1S)-1-环己基-乙基]-酰胺，
36)5-(4-溴-噻吩-2-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酸[(1R)-1-苯基-乙基]-酰胺，
38)5-(5-溴-噻吩-2-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-羧酸(4-羟基-哌啶-1-基)-酰胺，
39)1-{[5-(5-溴-噻吩-2-基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4-乙基-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-1-甲基-哌啶鎓，
40)1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-5-(5-甲基-呋喃-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸[(1S)-1-苯基-乙基]-酰胺，和
41)1-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-5-(5-甲基-呋喃-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸[(1R)-1-苯基-乙基]-酰胺。
48.权利要求47的化合物，其中所述化合物是其分离的形式。
49.权利要求48的化合物，其中所述化合物是***素受体调节剂，其中的***素受体是CB1或CB2受体，且其中的调节剂化合物是受体的激动剂、拮抗剂或反向激动剂。
50.一种组合物，其包含有效量的权利要求49的化合物和药学上可接受的载体。
51.权利要求50的组合物，其中所述有效量介于每日约0.001mg/kg-约300mg/kg体重范围内。
52.一种制备组合物的方法，其包括使权利要求49的化合物与药学上可接受的载体混合的步骤。
53.一种药物，其包含有效量的权利要求49的化合物。
54.一种采用权利要求49的化合物调节***素受体活性的方法，其包括使受体与化合物接触。
55.一种在有需要的患者中治疗、缓解或预防***素受体介导的综合征、紊乱或疾病的方法，其包括给予患者有效量的权利要求49的化合物的步骤。
56.权利要求55的方法，其中的综合征、紊乱或疾病涉及食欲、代谢、糖尿病、与青光眼关联的眼内压、社交和情感障碍、癫痫发作、物质滥用、学习、认知或记忆、器官收缩或肌肉痉挛、肠紊乱、呼吸紊乱、自主活动或运动障碍、免疫和炎性疾病、不受控制的细胞生长、疼痛处理或神经保护。
57.权利要求55的方法，其中所述化合物的有效量为约0.001mg/kg/日-约300mg/kg/日。
58.权利要求55的方法，其还包括在有需要的患者中治疗、缓解或预防CB1受体反向激动剂介导的与食欲有关、与肥胖有关或与代谢有关的综合征、紊乱或疾病，该方法包括给予患者有效量的化合物的步骤，其中所述化合物是受体的反向激动剂。
59.权利要求58的方法，其中所述化合物的有效量为约0.001mg/kg/日-约300mg/kg/日。
60.权利要求55的方法，其还包括给予患者包含有效量的所述化合物和治疗剂的组合产物的步骤，其中的治疗剂是抗惊厥药或避孕药。
61.权利要求60的方法，其中的抗惊厥药是托吡酯、托吡酯的类似物、卡马西平、丙戊酸、拉莫三嗪、加巴喷丁、苯妥英等及其混合物或其药学上可接受的盐。
62.权利要求60的方法，其中的避孕药是仅含孕酮的避孕药、包含孕酮成分和***成分的避孕药或任选具有叶酸成分的口服避孕药。
63.一种使受验者避孕的方法，其包括给予受验者组合物的步骤，其中的组合物包含避孕药和权利要求49的化合物，其中的组合物降低受验者吸烟的欲望或帮助受验者减少体重或兼具这两种作用，且其中所述化合物是CB1受体反向激动剂或拮抗剂。
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