CN101312725B - 六氢-环辛四烯并吡唑***素调节剂 - Google Patents

六氢-环辛四烯并吡唑***素调节剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)的六氢-环辛四烯并吡唑***素调节剂化合物及其用于治疗、改善或预防***素受体介导的综合征、障碍或疾病的方法：

Description

六氢-环辛四烯并吡唑***素调节剂
相关申请的交叉引用
本申请要求于2005年9月23日申请的美国临时专利申请第60/719,884号的权益，所述临时申请通过引用全部结合到本文中用于所有目的。
发明领域
本发明涉及六氢-环辛四烯并吡唑(hexahydro-cyclooctyl pyrazole)***素(CB)调节剂化合物及其用于治疗、改善或预防***素受体介导的综合征、障碍或疾病的方法。
发明背景
在发现***素CB1受体和CB2受体之前，***素这一术语用于描述***(cannabis sativa)的生物活性组分，其中含量最丰富的是δ-9-四氢***酚(THC)和***二酚。
Figure S200680043512XD00011
THC                                            ***二酚
THC是CB1受体和CB2受体的中效部分激动剂，被认为是“经典***素”，该术语目前用于表示与三环二苯并吡喃THC核心结构相关的其它类似物和衍生物。术语“非经典***素”是指与***二酚结构相关的***素激动剂。
药理学研究一直都集中在吡唑结构类的选择性CB受体调节剂上，其中包括SR 141716A(SR 141716的一盐酸盐)和SR 144528。
Figure S200680043512XD00021
SR 141716                                   SR 144528
吡唑***素调节剂是众多不同结构种类中的一种，它有助于CB药理学的开发，有助于测定由***素受体介导的生物学效应，它将导致对现有化合物的进一步改进，并将成为未来的新化学种类的来源。
最初归类为选择性拮抗剂的某些化合物(包括SR 141716、SR144528等)目前被认为起到“反向激动剂”的作用，而不是单纯的拮抗剂。反向激动剂在缺乏激动剂的时候能够降低受体活化的组成水平，而不仅是阻断由激动剂与受体结合而诱导的活化。CB受体的组成活性具有重要意义，因为甚至当缺乏激动剂时，仍有由CB1和CB2引起的持续信号传导。例如，SR 141716A增加CB1蛋白水平并使细胞对激动剂作用敏感，因此表明反向激动剂可能是用于调节内***素***和由CB受体活化的下游信号传导途径的另一类配体。
PCT申请WO2006/030124描述用吡唑衍生物作为CB1或CB2受体激动剂。
CB和***模拟物配体合成的进展进一步促进了受体药理学的发展，并且为其他***素受体亚型的存在提供了证据。然而，仍然需要鉴定和开发CB1受体或CB2受体***素调节剂，用于治疗各种CB受体调节的综合征、障碍和疾病。
发明详述
本发明涉及式(I)化合物、或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物：
Figure S200680043512XD00031
其中
式(I)中2-3位之间和3a-9a位之间的虚线代表当X1R1存在时两个双键各自的位置；
式(I)中3-3a位之间和9a-1位之间的虚线代表当X2R2存在时两个双键各自的位置；
式(I)中9位和X4R4之间的虚线代表双键的位置；
X1不存在，或者为低级亚烷基；
X2不存在，或者为低级亚烷基；
其中X1R1和X2R2仅存在一个；
X3不存在，或者为低级烷撑基、低级烷叉基或-NH-；
当9位和X4R4之间的虚线不存在时，则X4不存在，或者为低级亚烷基；
当9位和X4R4之间的虚线存在时，则X4不存在；
X5不存在，或者为低级亚烷基；
R1选自氢、烷基(在一个或多个位置任选被卤素、羟基或低级烷氧基取代)、低级烷基-磺酰基、芳基、C3-C12环烷基或杂环基，其中芳基、C3-C12环烷基或杂环基各自在一个或多个位置任选被以下基团取代：卤素、氨基磺酰基、低级烷基-氨基磺酰基、烷基(在一个或多个位置任选被卤素、羟基或低级烷氧基取代)、羟基或烷氧基(在一个或多个位置任选被卤素或羟基取代)；
R2选自氢、烷基(在一个或多个位置任选被卤素、羟基或低级烷氧基取代)、低级烷基-磺酰基、芳基、C3-C12环烷基或杂环基，其中芳基、C3-C12环烷基或杂环基各自在一个或多个位置任选被以下基团取代：卤素、氨基磺酰基、低级烷基-氨基磺酰基、烷基(在一个或多个位置任选被卤素、羟基或低级烷氧基取代)、羟基或烷氧基(在一个或多个位置任选被卤素或羟基取代)；
R3为-C(O)-Z1(R6)、-SO2-NR7-Z2(R8)或-C(O)-NR9-Z3(R10)；
当9位和X4R4之间的虚线不存在时，则X4不存在，或为低级亚烷基且R4为氢、羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤素、芳基、C3-C12环烷基或杂环基，其中芳基、C3-C12环烷基或杂环基各自在一个或多个位置任选被以下基团取代：羟基、氧代基、低级烷基(在一个或多个位置任选被卤素、羟基或低级烷氧基取代)、低级烷氧基(在一个或多个位置任选被卤素或羟基取代)或卤素；
当9位和X4R4之间的虚线存在时，则X4不存在且R4为CH-芳基或CH-杂环基，其中芳基或杂环基各自在一个或多个位置任选被羟基、氧代基、低级烷基、低级烷氧基或卤素取代；
R5不存在，或为羟基、卤素、氨基、氨基烷基、烷基(在一个或多个位置任选被卤素、羟基或低级烷氧基取代)、烷氧基(在一个或多个位置任选被卤素或羟基取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基或杂环基；
R6为芳基、C3-C12环烷基或杂环基，其中芳基、C3-C12环烷基或杂环基各自任选被一个或多个以下基团取代：羟基、氧代基、卤素、氨基、氨基烷基、烷基(在一个或多个位置任选被卤素、羟基或低级烷氧基取代)、烷氧基(在一个或多个位置任选被卤素或羟基取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基或杂环基；
R7为氢或低级烷基；
R8为芳基、C3-C12环烷基或杂环基，其中芳基、C3-C12环烷基或杂环基各自任选被一个或多个以下基团取代：羟基、氧代基、卤素、氨基、氨基烷基、烷基(在一个或多个位置任选被卤素、羟基或低级烷氧基取代)、烷氧基(在一个或多个位置任选被卤素或羟基取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基或杂环基；
R9为氢或低级烷基；
R10为芳基、C3-C12环烷基或杂环基，其中芳基、C3-C12环烷基或杂环基各自任选被一个或多个以下基团取代：羟基、氧代基、卤素、氨基、氨基烷基、烷基(在一个或多个位置任选被卤素、羟基或低级烷氧基取代)、烷氧基(在一个或多个位置任选被卤素或羟基取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、氨基磺酰基、低级烷基-氨基磺酰基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基或杂环基；
Z1和Z2各自不存在或为烷基，且
Z3不存在，或为-NH-、-SO2-或烷基(其中烷基在一个或多个位置任选被卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、羧基或羰基烷氧基取代)。
本发明的一个实施方案(example)为式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中X1不存在或为低级亚烷基；和R1选自氢、烷基(在一个或多个位置任选被卤素、羟基或低级烷氧基取代)、芳基、C3-C12环烷基或杂环基，其中芳基、C3-C12环烷基或杂环基各自在一个或多个位置任选被以下基团取代：卤素、烷基(在一个或多个位置任选被卤素、羟基或低级烷氧基取代)、羟基或烷氧基(在一个或多个位置任选被卤素或羟基取代)。
本发明的一个实施方案为式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中X1不存在；和R1选自芳基或C3-C12环烷基，其中芳基在一个或多个位置任选被卤素取代。
本发明的一个实施方案为式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中R3为-C(O)-Z1(R6)、-SO2-NH-Z2(R8)或-C(O)-NH-Z3(R10)。
本发明的一个实施方案为式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中R3为-C(O)-Z1(R6)；X3不存在，或为低级烷撑基、低级烷叉基或-NH-；Z1不存在或为烷基；和R6为芳基、C3-C12环烷基或杂环基，其中芳基、C3-C12环烷基或杂环基各自任选被一个或多个以下基团取代：羟基、氧代基、卤素、氨基、氨基烷基、烷基(在一个或多个位置任选被卤素、羟基或低级烷氧基取代)、烷氧基(在一个或多个位置任选被卤素或羟基取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基或杂环基。
本发明的一个实施方案为式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中R3为-C(O)-Z1(R6)；X3不存在；Z1不存在；和R6为杂环基。
本发明的一个实施方案为式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中R3为-C(O)-NR9-Z3(R10)；X3不存在，或为低级烷撑基、低级烷叉基或-NH-；R9为氢或低级烷基；Z3不存在，或为-NH-、-SO2-或烷基(其中烷基在一个或多个位置任选被卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、羧基或羰基烷氧基取代)；和R10为芳基、C3-C12环烷基或杂环基，其各自任选被一个或多个以下基团取代：羟基、氧代基、卤素、氨基、氨基烷基、烷基(在一个或多个位置任选被卤素、羟基或低级烷氧基取代)、烷氧基(在一个或多个位置任选被卤素或羟基取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、氨基磺酰基、低级烷基-氨基磺酰基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基或杂环基。
本发明的一个实施方案为式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中R3为-C(O)-NH-Z3(R10)；X3不存在；Z3不存在，或为-NH--或烷基(其中烷基在一个或多个位置任选被卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、羧基或羰基烷氧基取代)；和R10为芳基、C3-C12环烷基或杂环基，其各自任选被一个或多个以下基团取代：羟基、氧代基、卤素、氨基、氨基烷基、烷基(在一个或多个位置任选被卤素、羟基或低级烷氧基取代)、烷氧基、羧基、羰基烷氧基、芳基或杂环基。
本发明的一个实施方案为式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中R3为-C(O)-NH-Z3(R10)；X3不存在；Z3不存在或为烷基；和R10为C3-C12环烷基，其任选被一个或多个以下基团取代：羟基、氧代基、卤素、氨基、氨基烷基、烷基(在一个或多个位置任选被卤素、羟基或低级烷氧基取代)、烷氧基、羧基、羰基烷氧基、芳基或杂环基。
本发明的一个实施方案为式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中R3为-C(O)-NH-Z3(R10)；X3不存在；Z3不存在或为烷基；和R10为任选被一个或多个烷基或羰基烷氧基取代的C3-C12环烷基。
本发明的一个实施方案为式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中R3为-C(O)-NH-Z3(R10)；X3不存在；Z3不存在，或为-NH-或烷基(其中烷基在一个或多个位置任选被卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、羧基或羰基烷氧基取代)；和R10为芳基，其任选被一个或多个以下基团取代：羟基、氧代基、卤素、氨基、氨基烷基、烷基(在一个或多个位置任选被卤素、羟基或低级烷氧基取代)、烷氧基、羧基、羰基烷氧基、芳基或杂环基。
本发明的一个实施方案为式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中R3为-C(O)-NH-Z3(R10)；X3不存在；Z3不存在，或为-NH-或烷基；和R10为任选被一个或多个卤素取代的芳基。
本发明的一个实施方案为式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中R3为-C(O)-NH-Z3(R10)；X3不存在；Z3不存在或为烷基(其中烷基在一个或多个位置任选被卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、羧基或羰基烷氧基取代)；和R10为任选被一个或多个烷基取代的杂环基。
本发明的一个实施方案为式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中9位和X4R4间的虚线不存在；X4不存在；和R4为氢。
本发明的一个实施方案为式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中9位和X4R4间的虚线存在，X4不存在且R4为在芳基的一个或多个位置上任选被卤素取代的CH-芳基。
本发明的一个实施方案为式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中X5不存在且R5不存在。
本发明的一个实施例为式(Ia)化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物：
Figure S200680043512XD00081
其中X1不存在；X3不存在；如果9位和X4R4间的虚线不存在，则X4不存在且R4为氢；如果9位和X4R4间的虚线存在，则X4不存在且R4为CH-芳基，其中芳基在一个或多个位置任选被卤素取代；R1选自芳基或C3-C12环烷基，其中芳基在一个或多个位置任选被卤素取代；R3为-C(O)-Z1(R6)或-C(O)-NH-Z3(R10)；R6为杂环基；R10为芳基、C3-C12环烷基或杂环基，其中芳基或C3-C12环烷基各自任选被一个或多个以下基团取代：卤素、烷基或羰基烷氧基；Z1不存在；和Z3不存在，或为-NH-或烷基。
本发明的一个实施方案为式(Ia)化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中X1R1、X3R3和X4R4独立地选自：
Figure S200680043512XD00082
Figure S200680043512XD00091
式(I)化合物及其药学上可接受的形式包括选自以下的化合物：
Figure S200680043512XD00101
化合物1                              化合物2                    化合物3
Figure S200680043512XD00102
化合物4                              化合物5                    化合物6
Figure S200680043512XD00103
化合物7                              化合物8                    化合物9
Figure S200680043512XD00111
化合物10                          化合物11                       化合物12
Figure S200680043512XD00112
化合物13                          化合物14                       化合物15
Figure S200680043512XD00113
化合物16                          化合物17                       化合物18
Figure S200680043512XD00121
化合物19
定义
本文所用的以下术语具有以下含义：
术语“烷基”是指至多10个碳原子的饱和支链或直链一价烃基。烷基通常包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基等。
术语“低级烷基”是指至多4个碳原子的烷基。连接点可以在任何烷基或低级烷基的碳原子上，并且当进一步被取代时，可变的取代基可位于任何碳原子上。
术语“亚烷基(烷撑基，alkylene)”是指至多10个碳原子的饱和支链或直链一价烃连接基团，其中连接基团是从两个碳原子上各去掉一个氢原子而形成的。亚烷基通常包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、正亚丁基、叔亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基等。术语“低级亚烷基”是指至多4个碳原子的亚烷基连接基团。连接点可以在任何亚烷基或低级亚烷基的碳原子上，并且当进一步被取代时，可变的取代基可位于任何碳原子上。
术语“烷叉基(alkylidene)”是指1-10个碳原子且具有至少一个在两个相邻碳原子之间所形成的双键的亚烷基连接基团，其中双键是从两个碳原子上各去掉一个氢原子而形成的。各原子可以围绕双键呈顺式(E)或反式(Z)构型取向。烷叉基通常包括但不限于甲叉基(methylidene)、乙烯叉基(vinylidene)、丙叉基(propylidene)、异丙叉基(iso-propylidene)、甲基亚烯丙基(methallylene)、烯丙叉基(allylidene)(2-丙烯叉基(2-propenylidene))、亚巴豆基(crotylene)(2-亚丁烯基)、亚异戊二烯基(prenylene)(3-甲基-2-亚丁烯基)等。术语“低级烷叉基”是指1-4个碳原子的基团或连接基团。连接点可以在任何烷叉基或低级烷叉基的碳原子上，并且当进一步被取代时，可变的取代基可位于任何碳原子上。
术语“烷氧基”是指通过氧原子连接的至多10个碳原子的烷基、烷撑基或烷叉基，其中连接点是从母体基团的羟基取代基上去掉氢原子而形成的。
术语“低级烷氧基”是指至多4个碳原子的烷基、烷撑基或烷叉基。低级烷氧基通常包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。当进一步被取代时，可变的取代基可位于任何烷氧基的碳原子上。
术语“环烷基”是指饱和或部分不饱和单环、多环或桥烃环系基团或连接基团。3-20个碳原子的环可称为C3-20环烷基；3-12个碳原子的环可称为C3-12环烷基；3-8个碳原子的环可称为C3-8环烷基等。
环烷基通常包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基、茚满基、茚基、1，2，3，4-四氢-萘基、5，6，7，8-四氢-萘基、6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯基、5，6，7，8，9，10-六氢-苯并环辛烯基、芴基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.1]庚烯基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.1.1]庚基、双环[3.2.1]辛基、双环[2.2.2]辛烯基、双环[3.2.1]辛烯基、金刚烷基、八氢-4，7-桥亚甲基-1H-茚基、八氢-2，5-桥亚甲基-并环戊二烯基(也称为六氢-2，5-桥亚甲基-并环戊二烯基)等。当进一步被取代时，可变的取代基可位于任何环碳原子上。
术语“杂环基”是指饱和、部分不饱和或不饱和单环、多环或桥烃环系基团或连接基团，其中至少一个环碳原子被一个或多个独立选自N、O或S的杂原子置换。杂环基环系还包括具有至多4个氮环原子的环系或者具有0-3个氮环原子和1个氧环原子或硫环原子的环系。当可用的价位允许时，至多两个相邻环原子可以是杂原子，其中一个杂原子是氮，而另一个选自N、O或S。杂环基是从一个碳环原子或氮环原子上去掉一个氢原子而形成的。杂环基连接基团是从碳环原子或氮环原子上各去掉两个氢原子而形成的。
杂环基通常包括但不限于呋喃基、噻吩基、2H-吡咯、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、吡咯基、1，3-二氧杂环戊烷基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、2-咪唑啉基(也称为4，5-二氢-1H-咪唑基)、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、***基、噻二唑基、四唑基、2H-吡喃、4H-吡喃、吡啶基、哌啶基、1，4-二氧杂环己烷基、吗啉基、1，4-二噻烷基、硫代吗啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-二氮杂萘基、蝶啶基、奎宁环基、六氢-1，4-二氮杂环庚烯基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基(也称为1，3-亚甲二氧基苯基)、2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯基(也称为1，4-亚乙二氧基苯基)、苯并-二氢-呋喃基、苯并-四氢-吡喃基、苯并-二氢-噻吩基、5，6，7，8-四氢-4H-环庚三烯并(b)噻吩基、5，6，7-三氢-4H-环己三烯并(b)噻吩基、5，6-二氢-4H-环戊二烯并(b)噻吩基、2-氮杂-双环[2.2.1]庚基、1-氮杂-双环[2.2.2]辛基、8-氮杂-双环[3.2.1]辛基、7-氧杂-双环[2.2.1]庚基等。
术语“芳基”是指6、9、10或14个碳原子的不饱和、共轭π电子单环或多环烃环系基团或连接基团。芳基是从一个碳环原子上去掉一个氢原子而形成的。亚芳基连接基团是分别从两个碳环原子上去掉两个氢原子而形成的。芳基通常包括但不限于苯基、萘基、薁基、蒽基等。
术语“氨基”是指式-NH2的基团。
术语“氨基烷基”是指式-NH-烷基或-N(烷基)2的基团。
术语“氨基磺酰基”是指式-SO2NH2的基团。
术语“芳基烷氧基”是指式-O-烷基-芳基的基团。
术语“芳氧基”是指式-O-芳基的基团。
术语“氨基甲酰基”是指式-C(O)NH2的基团。
术语“氨基甲酰基烷基(carbamoylalky)”是指式-C(O)NH-烷基或-C(O)N(烷基)2的基团。
术语“羰基烷氧基(carbonylalkoxy)”是指式-C(O)O-烷基的基团。
术语“羧基”是指式-COOH或-CO2H的基团。
术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“低级烷基-氨基”是指式-NH-烷基或-N(烷基)2的基团。
术语“低级烷基-氨基磺酰基”是指式-SO2NH-烷基或-SO2N(烷基)2的基团。
术语“低级烷基-磺酰基”是指式-SO2-烷基或-C(O)N(烷基)2的基团。
术语“取代”是指核心分子上的一个或多个氢原子被一个或多个基团或连接基团置换，其中连接基团根据定义也可进一步被取代。本领域技术人员最期望置换氢原子的特定基团或连接基团能产生化学稳定的核心分子。
术语“独立地选自”是指一个或多个可变取代基以指定组合方式存在(例如通常出现在表格中的取代基组)。
本发明的说明书中所用的取代基命名来自本领域技术人员众所周知的命名原则(例如IUPAC)。
药物形式
本发明化合物也可以药学上可接受的盐的形式存在。为了用于医药，本发明化合物的“药学上可接受的盐”是指无毒的酸加成盐/阴离子盐或碱加成盐/阳离子盐形式。
本发明化合物的合适的药学上可接受的盐包括酸加成盐，其可例如通过将本发明化合物的溶液与药学上可接受的酸的溶液混合而形成，所述药学上可接受的酸例如为盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。
此外，当本发明化合物带有酸性部分时，其合适的药学上可接受的盐包括碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐；和与合适的有机配体形成的盐，例如季铵盐。因此，代表性的药学上可接受的盐包括如下：乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、钙盐、樟磺酸盐(或樟脑磺酸盐)、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、海巴明、氢溴酸盐(hydrobromine)、盐酸盐、碘化物、isothionate、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、油酸盐、扑酸盐、棕榈酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐。
本发明范围内包括本发明化合物的前药和代谢物。一般而言，这类前药和代谢物将是所述化合物的功能性衍生物，在体内容易转化成活性化合物。
因此，在本发明的治疗方法中，术语“给药”应该包括用于治疗、改善或预防本文所述的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法使用具体公开的化合物、或者虽然没有具体公开是哪种本发明化合物但显然是包括在本发明范围之内的化合物或其前药或代谢物。
术语“前药”是指本发明化合物的功能性衍生物(或其盐)的药学上可接受的形式，其中前药可以是：1)在体内转化为活性前药组分的相对活性前体；2)在体内转化为活性前药组分的相对无活性前体；或3)活性相对较低的化合物组分，其在体内分解后方具有治疗性生物学活性(即作为代谢物)。用于选择和制备合适前药衍生物的常规方法描述于例如″Design of Prodrugs″，H.Bundgaard编著，Elsevier，1985。
术语“代谢物”是指本发明化合物(或其盐)的代谢衍生物的药学上可接受的形式，其中所述衍生物是活性相对较低的化合物组分，其在体内分解后方具有治疗性生物学活性。
本发明包括化合物的不同异构体及其混合物。术语“异构体”是指具有相同组成和分子量但物理和/或化学性质不同的化合物。所述物质具有相同数目和种类的原子，但结构不同。结构差异可以是在结构上不同(几何异构体)或者在旋转偏振光平面的能力上不同(立体异构体)。
术语“立体异构体”是指组成相同、但其原子在空间的排列不同的异构体。对映体和非对映体都是立体异构体，其中不对称的取代碳原子起到手性中心的作用。术语“手性”是指在其镜像不重合的分子，其没有对称轴、对称平面或对称中心。术语“对映体”是指成对分子中的一个，其彼此互为镜像，而且不重合。术语“非对映体”是指没有镜像相关性的立体异构体。符号“R”和“S”代表手性碳原子周围的取代基的构型。符号“R*”和“S*”是指手性碳原子周围取代基的相对构型。
术语“外消旋体”或“外消旋混合物”是指等摩尔量的两种对映体的化合物，其中化合物缺乏旋光性。术语“旋光性”是指手性分子或手性分子的非外消旋混合物旋转偏振光平面的程度。
术语“几何异构体”是指取代基原子相对于碳-碳双键、环烷基环或桥连双环系的取向不同的异构体。碳-碳双键两侧的取代基原子(除H以外)可以呈E构型或Z构型。在“E”(对侧)或“椅式”构型中，取代基位于碳-碳双键的对侧；在“Z”(同侧)或“船式”构型中，取代基位于碳-碳双键的同侧。连接在碳环上的取代基原子(除H以外)可以呈顺式或反式构型。在“顺式”构型中，取代基在环平面的同侧；在“反式”构型中，取代基在环平面的对侧。具有“顺式”和“反式”混合物的化合物称为“顺式/反式”。连接桥连双环系的取代基原子(除H以外)可以呈“内”或“外”构型。在“内”构型中，连接桥(而不是桥头)点的取代基指向两个剩余桥中较大的一个；在“外”构型中，连接桥点的取代基指向两个剩余桥中较小的一个。
应当知道，用于制备本发明化合物的不同取代基立体异构体、几何异构体及其混合物是市售的，或是可从市售原料经合成而制得，或者可以制备成异构体混合物，然后用本领域普通技术人员众所周知的技术得到拆分的异构体。
本文所用的异构体描述符“R”、“S”、“S*”、“R*”、“E”、“Z”、“顺”、“反”、“外”和“内”是指相对于核心分子来说的原子构型，按照文献中的定义来使用(IUPAC Recommendations for FundamentalStereochemistry(Section E)，Pure Appl.Chem.，1976，45：13-30)。
可以通过异构体专一性合成或者通过对异构体混合物进行拆分，来制备本发明混合物的各自的异构体。常规拆分技术包括用旋光盐形成异构体对的各自异构体的游离碱(再通过分步结晶和游离碱的再生)，形成异构体对的各自异构体的酯或酰胺(再通过色谱分离并除去手性助剂)，或者用制备型TLC(薄层色谱)或手性HPLC柱，拆分原料或终产物的异构体混合物。
此外，本发明的化合物可具有一种或多种多晶型物或非晶形的晶型，这些全都包括在本发明的范围之内。另外，某些化合物可与水形成溶剂合物(即水合物)或与常用有机溶剂形成溶剂合物，这些溶剂合物也都包括在本发明的范围之内。
在制备本发明化合物的任何工艺中，可能必需和/或最好保护所涉及的任何分子上的敏感或活性基团。这可以通过常规保护基得以实现，例如在以下文献中描述的保护基：Protective Groups in OrganicChemistry(有机化学中的保护基团)，J.F.W.McOmie主编，PlenumPress，1973；和T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis(有机合成中的保护基团)，John Wiley&Sons，1991。可以用本领域已知的方法，在后续阶段方便地除去这些保护基。
治疗用途
CB1***素受体和CB2***素受体都属于G-蛋白偶联受体(GCPR)家族，是具有不同模式的7个跨膜结构域的受体超家族，所述受体抑制N-型钙通道和/或腺苷酸环化酶，以抑制Q-型钙通道。
CB1受体存在于CNS中，主要表达在与记忆和运动相关的脑区，例如海马(记忆储存)、小脑(运动功能、姿势和平衡的协调)、基底神经节(运动控制)、下丘脑(热调节、神经内分泌物的释放、食欲)、脊髓(伤害感受)、大脑皮层(呕吐)和外周区例如淋巴器官(细胞介导的免疫和先天免疫)、血管平滑肌细胞(血压)、胃肠道(在消化道(tract)和食管、十二指肠、空肠、回肠和结肠中的先天性抗炎性，食管和胃肠道蠕动的控制)、肺平滑肌细胞(支气管舒张)、眼睫状体(眼内压)。
CB2受体看来主要是外周表达在淋巴组织(细胞介导的免疫和先天免疫)、外周神经末梢(周围神经***)、脾免疫细胞(免疫***的调节)和视网膜(眼内压)中。CB2mRNA发现于小脑粒细胞的CNS(运动功能的协调)中。
药理学和生理学证据也表明，可能还有其它***素受体亚型，至今仍待于克隆和表征。
虽然CB受体的活化或抑制看来介导不同综合征、障碍或疾病，但是临床应用的潜在领域包括但不限于控制食欲、调节代谢、糖尿病、降低青光眼相关的眼内压、治疗社交障碍和情绪障碍、治疗癫痫发作相关障碍、治疗物质滥用障碍、提高学习、认知和记忆能力、控制器官收缩和肌肉痉挛、治疗肠病、治疗呼吸障碍、治疗动作障碍或运动障碍、治疗免疫性疾病和炎性疾病、调节细胞生长、用于疼痛控制、用作神经保护剂等。
因此，***素受体调节剂(包括本发明的式(I)或(Ia)化合物)可用于治疗、改善或预防***素受体介导的综合征、障碍或疾病，包括但不限于控制食欲、调节代谢、糖尿病、青光眼相关的眼内压、疼痛、社交障碍和情绪障碍、癫痫发作相关障碍、物质滥用障碍、学习、认知和/或记忆障碍、肠病、呼吸障碍、动作障碍、运动障碍、免疫性疾病或炎性疾病、控制器官收缩和肌肉痉挛、提高学习、认知和/或记忆能力、调节细胞生长、提供神经保护等。
本发明涉及用于治疗、改善或预防有需要的受试者的***素受体介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的式(I)化合物的步骤。
本发明涉及用于治疗、改善或预防有需要的受试者的***素受体介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的式(Ia)化合物或其前药、代谢物或组合物的步骤。
本发明涉及用于治疗、改善或预防有需要的受试者的***素受体介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者包含有效量的式(I)化合物和治疗剂的组合产品和/或联合治疗的步骤。
本发明涉及用于治疗、改善或预防有需要的受试者的***素受体介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者包含有效量的式(Ia)化合物和治疗剂的组合产品和/或联合治疗的步骤。
在本发明的组合产品和/或联合治疗中使用的治疗剂包括抗惊厥药或避孕药。抗惊厥药包括但不限于托吡酯、托吡酯类似物、卡马西平、丙戊酸、拉莫三嗪、加巴喷丁、苯妥英等及其混合物或其药学上可接受的盐。避孕药包括但不限于例如仅含孕激素的避孕药，以及同时包含孕激素成分和***成分的避孕药。本发明还包括药物组合物，其中避孕药是口服避孕药，其中避孕药任选包含叶酸成分。
本发明也包括受试者的避孕方法，所述方法包括给予所述受试者组合物的步骤，其中所述组合物包含避孕药和CB1受体反向激动剂或拮抗剂式(I)或(Ia)化合物，其中所述组合物降低受试者的吸烟欲望和/或有助于受试者减轻体重。
本发明包括用于治疗、改善或预防CB受体介导的综合征、障碍或疾病的***素受体调节剂。本发明的化合物或其组合物作为CB受体调节剂的作用可通过本文公开的方法来测定。所述作用的范围包括治疗、改善或预防CB受体介导的多种综合征、障碍或疾病。
本发明也涉及用于治疗、改善或预防有需要的受试者的CB受体介导的综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病涉及食欲、代谢、糖尿病、青光眼相关的眼内压、社交障碍和情绪障碍、癫痫发作、物质滥用、学习、认知或记忆障碍、器官收缩或肌肉痉挛、肠病、呼吸障碍、动作障碍或运动障碍、免疫性疾病和炎性疾病、失控的细胞生长、疼痛控制、神经保护等。
用作CB受体调节剂的式(I)或(Ia)化合物包括这样的化合物：对于CB受体结合活性来说，该化合物的平均抑制常数(IC50)介于约50μM至约0.01nM之间；介于约25μM至约0.01nM之间；介于约15μM至约0.01nM之间；介于约10μM至约0.01nM之间；介于约1μM至约0.01nM之间；介于约800nM至约0.01nM之间；介于约200nM至约0.01nM之间；介于约100nM至约0.01nM之间；介于约80nM至约0.01nM之间；介于约20nM至约0.01nM之间；介于约10nM至约0.1nM之间；或约0.1nM。
用作本发明的CB受体调节剂的式(I)或(Ia)化合物包括这样的化合物：对于CB1激动剂结合活性来说，该化合物的CB1激动剂IC50介于约50μM至约0.01nM之间；介于约25μM至约0.01nM之间；介于约15μM至约0.01nM之间；介于约10μM至约0.01nM之间；介于约1μM至约0.01nM之间；介于约800nM至约0.01nM之间；介于约200nM至约0.01nM之间；介于约100nM至约0.01nM之间；介于约80nM至约0.01nM之间；介于约20nM至约0.01nM之间；介于约10nM至约0.1nM之间；或约0.1nM。
用作本发明的CB受体调节剂的式(I)或(Ia)化合物包括这样的化合物：对于CB1拮抗剂结合活性来说，该化合物的CB1拮抗剂IC50介于约50μM至约0.01nM之间；介于约25μM至约0.01nM之间；介于约15μM至约0.01nM之间；介于约10μM至约0.01nM之间；介于约1μM至约0.01nM之间；介于约800nM至约0.01nM之间；介于约200nM至约0.01nM之间；介于约100nM至约0.01nM之间；介于约80nM至约0.01nM之间；介于约20nM至约0.01nM之间；介于约10nM至约0.1nM之间；或约0.1nM。
用作本发明的CB受体调节剂的式(I)或(Ia)化合物包括这样的化合物：对于CB1反向激动剂结合活性来说，该化合物的CB1反向激动剂IC50介于约50μM至约0.01nM之间；介于约25μM至约0.01nM之间；介于约15μM至约0.01nM之间；介于约10μM至约0.01nM之间；介于约1μM至约0.01nM之间；介于约800nM至约0.01nM之间；介于约200nM至约0.01nM之间；介于约100nM至约0.01nM之间；介于约80nM至约0.01nM之间；介于约20nM至约0.01nM之间；介于约10nM至约0.1nM之间；或约0.1nM。
用作本发明的CB受体调节剂的式(I)或(Ia)化合物包括这样的化合物：对于CB2激动剂结合活性来说，该化合物的CB2激动剂IC50介于约50μM至约0.01nM之间；介于约25μM至约0.01nM之间；介于约15μM至约0.01nM之间；介于约10μM至约0.01nM之间；介于约1μM至约0.01nM之间；介于约800nM至约0.01nM之间；介于约200nM至约0.01nM之间；介于约100nM至约0.01nM之间；介于约80nM至约0.01nM之间；介于约20nM至约0.01nM之间；介于约10nM至约0.1nM之间；或约0.1nM。
用作本发明的CB受体调节剂的式(I)或(Ia)化合物包括这样的化合物：对于CB2拮抗剂结合活性来说，该化合物的CB2拮抗剂IC50介于约50μM至约0.01nM之间；介于约25μM至约0.01nM之间；介于约15μM至约0.01nM之间；介于约10μM至约0.01nM之间；介于约1μM至约0.01nM之间；介于约800nM至约0.01nM之间；介于约200nM至约0.01nM之间；介于约100nM至约0.01nM之间；介于约80nM至约0.01nM之间；介于约20nM至约0.01nM之间；介于约10nM至约0.1nM之间；或约0.1nM。
用作本发明的CB受体调节剂的式(I)或(Ia)化合物包括这样的化合物：对于CB2反向激动剂结合活性来说，该化合物的CB2反向激动剂IC50介于约50μM至约0.01nM之间；介于约25μM至约0.01nM之间；介于约15μM至约0.01nM之间；介于约10μM至约0.01nM之间；介于约1μM至约0.01nM之间；介于约800nM至约0.01nM之间；介于约200nM至约0.01nM之间；介于约100nM至约0.01nM之间；介于约80nM至约0.01nM之间；介于约20nM至约0.01nM之间；介于约10nM至约0.1nM之间；或约0.1nM。
术语“***素受体”是指任一种已知或迄今为止未知的***素受体亚类，所述***素受体可与本发明的***素调节剂化合物结合；具体地讲，***素受体选自CB1受体和CB2受体。术语“调节剂”还指用本发明化合物作为CB受体激动剂、拮抗剂或反向激动剂。
本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的CB受体介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明化合物或其组合物的步骤，其中***素受体是CB1受体或CB2受体；并且，所述化合物是所述受体的激动剂、拮抗剂或反向激动剂。
本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的CB受体介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明化合物与治疗剂(例如抗惊厥药或避孕药或其组合物)的组合产品和/或联合治疗的步骤，其中***素受体是CB1受体或CB2受体；并且，所述化合物是所述受体的激动剂、拮抗剂或反向激动剂。
应当理解，适用于组合产品和/或联合治疗的避孕药不限于口服避孕药，还包括其它常用避孕药，例如经皮、注射或通过植入给予的避孕药。
除非另有说明，否则“组合产品和/或联合治疗”是指包含式(I)或(Ia)化合物以及一种或多种治疗剂的药物组合物。当联用时，可调节式(I)或(Ia)化合物和一种或多种治疗剂的剂量，以达到有效量。
本文所用的术语“受试者”是指为治疗、观察或实验对象并处于(或怀疑)发展CB受体介导的综合征、障碍或疾病的危险中的受试者，可以是动物，优选是哺乳动物，最优选是人。
术语“给药”可按照本发明的方法来解释。所述方法包括在治疗过程的不同时间，治疗性或预防性给予有效量的本发明组合物或药物，或者同时给予联用形式的产品。
预防性给药是在CB受体介导的综合征、障碍或疾病的症状特征表现之前进行，使得所述综合征、障碍或疾病得以治疗、改善、预防或延迟其进程。本发明的方法还可理解为包括本领域技术人员所采用的所有治疗性或预防性治疗方案。
术语“有效量”是指由研究人员、兽医、医学博士或其它临床医师所确定的在组织***、动物或人中引发生物反应或药物反应(包括减轻所治疗综合征、障碍或疾病的症状)的活性化合物或药物的量。本发明化合物的有效量为约0.001mg/kg/天至约300mg/kg/天。
当本发明涉及联合给予式(I)化合物和抗惊厥药或避孕药时，术语“有效量”是指使得联合效果引发所需生物反应或药物反应的联用药物的联合用量。
正如本领域技术人员所理解的，组合产品中所包含的各组分的有效量可以单独优化并联用，以达到比组合产品各组分单用时更进一步减轻病理症状的协同结果
例如，包含给予式(I)化合物和托吡酯的组合产品和/或联合治疗的有效量将会是当一起或序贯给予时具有联合效果的式(I)化合物的有效量和托吡酯的有效量。此外，本领域技术人员应当知道，在上述实例中用有效量的组合产品和/或联合治疗的情况下，式(I)化合物的量和/或抗惊厥药(例如托吡酯)的量单独使用可以是有效或无效的。
当本发明涉及给予组合产品和/或联合治疗时，本发明的化合物和抗惊厥药或避孕药可以任何合适方式同时、序贯或以单独的药物组合物的形式共同给予。当本发明的化合物和抗惊厥药或避孕药成分单独给予时，每天给予的各化合物的剂量不一定一样，例如如果一种化合物可能具有较长的活性持续时间，因此给药频率可以少一些。
式(I)化合物和抗惊厥药或避孕药可通过相同或不同给药途径给予。式(I)化合物和抗惊厥药或避孕药可通过相同或不同给药途径给予。
给药方法的合适实例是口服、静脉内(iv)、肌内(im)和皮下(sc)给予。化合物也可直接给予神经***，包括但不限于脑内、心室内、脑室内、鞘内、脑池内、脊柱内和/或通过颅内或脊柱内针的脊柱周围给药途径和/或具有或不具有泵装置的导管给药。
式(I)化合物和抗惊厥药或避孕药可以按照同时方案或交替方案，在治疗过程的相同或不同时间，以分次或单次形式给予。
本领域技术人员可以容易地确定给药的最佳剂量，所述剂量随具体使用的化合物、给药方式、制剂规格和疾病发展的不同而异。另外，与所治疗的具体受试者相关的因素也导致需要调整剂量，这些因素包括受试者性别、年龄、体重、饮食、给药时间和并发症。
术语“CB受体介导的综合征、障碍或疾病”是指与CB受体所介导的生物反应相关的综合征、障碍或疾病，所述综合征、障碍或疾病使得生物体不适或缩短生物体的预期寿命。
CB受体介导的综合征、障碍或疾病可发生在动物和人，并且包括食欲、代谢、糖尿病、肥胖症、青光眼相关的眼内压(glaucomaassociated intraocular pressure)、社交、情绪、癫痫发作、物质滥用、学习、认知、记忆、器官收缩、肌肉痉挛、肠道、呼吸、动作、运动、免疫、炎症、细胞生长、疼痛或神经变性相关综合征、障碍或疾病。
食欲相关综合征、障碍或疾病包括肥胖症、超重、厌食症、贪食症、恶病质、失调性食欲等。
肥胖症相关综合征、障碍或疾病包括因遗传、饮食、食物摄入量、代谢综合征、障碍或疾病、下丘脑障碍或疾病、年龄、活动减少、异常脂肪块分布、异常脂肪区室分布等所引起的肥胖症。
代谢相关综合征、障碍或疾病包括代谢综合征、血脂异常、高血压、糖尿病、胰岛素敏感或抵抗、高胰岛素血症、高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、动脉粥样硬化、肝肿大、脂肪变性、异常丙氨酸氨基转移酶水平、炎症、动脉粥样硬化等。
糖尿病相关综合征、障碍或疾病包括葡萄糖失调、胰岛素抵抗、葡萄糖不耐受、高胰岛素血症、血脂异常、高血压、肥胖症等。
II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病)是一种代谢疾病(即代谢相关综合征、障碍或疾病)，其中葡萄糖失调和胰岛素抵抗导致影响青少年和成人的眼、肾、神经和血管的慢性、长期并发症，并可导致失明、终末期肾病、心肌梗塞或截肢等。葡萄糖失调包括不能产生足量胰岛素(异常胰岛素分泌)和不能有效利用胰岛素(在靶器官和组织中对胰岛素作用的抵抗)。II型糖尿病受试者具有相对胰岛素缺乏症。也就是说，在这样的受试者中，血浆胰岛素水平从绝对值来说是正常至高水平的，尽管它们比按照血浆葡萄糖水平所预测的要低。
II型糖尿病的特征在于以下临床体征或症状：持续升高的血浆葡萄糖浓度即高血糖症；多尿；多饮和/多食；慢性微血管并发症，例如视网膜病、肾病和神经病；和大血管并发症，例如高血脂症和高血压。这些微血管和大血管并发症可导致失明、终末期肾病、截肢或心肌梗塞。
胰岛素抵抗综合征(IRS)(也称为X综合征(Syndrome X)、代谢综合征或代谢性X综合征)是一种疾病，该疾病存在着发展II型糖尿病和心血管疾病的危险因素，包括葡萄糖不耐受、高胰岛素血症、胰岛素抵抗、血脂异常(例如高甘油三酯、低HDL-胆固醇等)、高血压和肥胖症。
社交或情绪相关综合征、障碍或疾病包括抑郁症、焦虑症、精神病、社交情感障碍或认知障碍等。
物质滥用相关综合征、障碍或疾病包括药物滥用、药物戒断、酒精滥用、酒精戒断、烟碱戒断、***滥用、***戒断、***滥用、***戒断等。
学习、认知或记忆相关综合征、障碍或疾病包括因年龄、疾病、药物副作用(不良反应事件)等所致的记忆减退或缺陷。
肌肉痉挛综合征、障碍或疾病包括多发性硬化、大脑性瘫痪等。
动作和运动综合征、障碍或疾病包括中风、帕金森病(Parkinson’sdisease)、多发性硬化、癫痫等。
肠相关综合征、障碍或疾病包括肠蠕动障碍有关的疾病(伴有或不伴有疼痛、腹泻或便秘)、应激性肠综合征(以及其他形式的肠蠕动障碍等)，炎性肠病(如溃疡性结肠炎、克隆病等)和乳糜泻。
呼吸相关综合征、障碍或疾病包括慢性阻塞性肺病、肺气肿、哮喘、支气管炎等。
免疫或炎性相关综合征、障碍或疾病包括***反应、类风湿性关节炎、皮炎、自身免疫性疾病、免疫缺陷、慢性神经病性疼痛等。
细胞生长相关综合征、障碍或疾病包括失调性哺乳动物细胞增殖、乳癌细胞增殖、***癌细胞增殖等。
疼痛相关综合征、障碍或疾病包括中枢途径和外周途径介导的疼痛、骨和关节疼痛、偏头痛相关的疼痛、癌症疼痛、痛经、分娩痛等。
神经变性相关综合征、障碍或疾病包括帕金森病、多发性硬化、癫痫、创伤性头或脑损伤导致的局部缺血或继发性生化损伤、脑部炎症、眼损伤或中风等。
本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的***素受体激动剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的***素激动剂化合物或其组合物的步骤。
本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的***素受体激动剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的***素激动剂化合物与抗惊厥药或其组合物的组合产品和/或联合治疗的步骤。
本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的***素受体反向激动剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的***素反向激动剂化合物或其组合物的步骤。
本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的***素受体反向激动剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的***素反向激动剂化合物与抗惊厥药或其组合物的组合产品和/或联合治疗的步骤。
本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的***素受体反向激动剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的***素反向激动剂化合物与一种或多种避孕药或其组合物的组合产品和/或联合治疗的步骤。
本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的***素受体拮抗剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的***素拮抗剂化合物或其组合物的步骤。
本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的***素受体拮抗剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的***素拮抗剂化合物与抗惊厥药或其组合物的组合产品和/或联合治疗的步骤。
本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的***素受体拮抗剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者治疗有效量或预防有效量的本发明的***素拮抗剂化合物与一种或多种避孕药或其组合物的组合产品和/或联合治疗的步骤。
本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的CB1受体激动剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的CB1激动剂化合物或其组合物的步骤。
本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的CB1受体激动剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的CB1激动剂化合物与抗惊厥药或其组合物的组合产品和/或联合治疗的步骤。
本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的CB1受体反向激动剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的CB1反向激动剂化合物或其组合物的步骤。
本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的CB1受体反向激动剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的CB1反向激动剂化合物与抗惊厥药或组合物的组合产品和/或联合治疗的步骤。
本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的CB1受体反向激动剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的CB1反向激动剂化合物与一种或多种避孕药或其组合物的组合产品和/或联合治疗的步骤。
本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的CB1受体反向激动剂介导的食欲相关、肥胖症相关或代谢相关综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的CB1反向激动剂化合物或其组合物的步骤。
本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的CB1受体反向激动剂介导的食欲相关、肥胖症相关或代谢相关综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的CB1反向激动剂化合物与抗惊厥药或其组合物的组合产品和/或联合治疗的步骤。
本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的CB1受体反向激动剂介导的食欲相关、肥胖症相关或代谢相关综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的CB1反向激动剂化合物与一种或多种避孕药或其组合物的组合产品和/或联合治疗的步骤。
食欲相关综合征、障碍或疾病包括肥胖症、超重、厌食症、贪食症、恶病质、失调性食欲等。
肥胖症相关综合征、障碍或疾病包括因遗传、饮食、食物摄入量、代谢综合征、障碍或疾病、下丘脑障碍或疾病、年龄、活动减少、异常脂肪块分布、异常脂肪区室分布等所引起的肥胖症。
代谢相关综合征、障碍或疾病包括代谢综合征、血脂异常、高血压、糖尿病、胰岛素敏感或抵抗、高胰岛素血症、高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、动脉粥样硬化、肝肿大、脂肪变性、异常丙氨酸氨基转移酶水平、炎症、动脉粥样硬化等。
本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的CB1受体拮抗剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的CB1拮抗剂化合物或其组合物的步骤。
本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的CB1受体拮抗剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的CB1拮抗剂化合物与抗惊厥药或其组合物的组合产品和/或联合治疗的步骤。
本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的CB1受体拮抗剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的CB1拮抗剂化合物与一种或多种避孕药或其组合物的组合产品和/或联合治疗的步骤。
本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的CB2受体激动剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的CB2激动剂化合物或其组合物的步骤。
本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的CB2受体激动剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的CB2激动剂化合物与抗惊厥药或其组合物的组合产品和/或联合治疗的步骤。
本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的CB2受体反向激动剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的CB2反向激动剂化合物或其组合物的步骤。
本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的CB2受体反向激动剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的CB2反向激动剂化合物与抗惊厥药或组合物的组合产品和/或联合治疗的步骤。
本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的CB2受体拮抗剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的CB2拮抗剂化合物或其组合物的步骤。
本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的CB2受体拮抗剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的CB2拮抗剂化合物与抗惊厥药或其组合物的组合产品和/或联合治疗的步骤。
本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的以下综合征、障碍或疾病的方法：代谢相关综合征、障碍或疾病，食欲相关综合征、障碍或疾病，糖尿病相关综合征、障碍或疾病，肥胖症相关综合征、障碍或疾病，或学习、认知或记忆相关综合征、障碍或疾病，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的化合物或其组合物。
本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的以下综合征、障碍或疾病的方法：代谢相关综合征、障碍或疾病，食欲相关综合征、障碍或疾病，糖尿病相关综合征、障碍或疾病，肥胖症相关综合征、障碍或疾病，或学习、认知或记忆相关综合征、障碍或疾病，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明化合物与抗惊厥药或其组合物的组合产品和/或联合治疗的步骤。
本发明包括一种药物组合物或药物，所述组合物或药物包含本发明化合物与任选的药学上可接受的载体的混合物。
本发明包括一种药物组合物或药物，所述组合物或药物包含两种或多种本发明化合物与任选的药学上可接受的载体的混合物。
本发明也包括一种药物组合物或药物，所述组合物或药物包含式(I)化合物、抗惊厥药和任选的药学上可接受的载体的混合物。
所述药物组合物对治疗患有以下综合征、障碍或疾病的受试者特别有效：代谢相关综合征、障碍或疾病，食欲相关综合征、障碍或疾病，糖尿病相关综合征、障碍或疾病，肥胖症相关综合征、障碍或疾病，或学习、认知或记忆相关综合征、障碍或疾病。
与式(I)或(Ia)化合物联合用于本发明的方法和组合物的抗惊厥药包括但不限于托吡酯、托吡酯类似物、卡马西平、丙戊酸、拉莫三嗪、加巴喷丁、苯妥英等及其混合物或其药学上可接受的盐。
托吡酯，2，3：4，5-二-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯，是美国、欧洲和大多数其它遍及全世界的市场上目前销售的用于治疗单纯型和复杂型部分性癫痫受试者的癫痫发作、以及用于治疗原发性或继发性全身性癫痫发作受试者的癫痫发作的药物。目前销售的供口服给药用托吡酯有：含有25mg、100mg或200mg活性剂的圆形片剂，以及15mg和25mg用于口服给药的粉末胶囊剂，其作为完整胶囊剂或打开并喷洒在软质食物上。美国专利第4,513,006号公开了托吡酯和托吡酯类似物、其制备方法及其在治疗癫痫中的应用，所述专利文献通过引用结合到本文中。另外，托吡酯也可按照美国专利第5,242,942号和第5,384,327号所公开的方法来制备，所述文献通过引用结合到本文中。本文所用的术语“托吡酯类似物”是指式(I)的氨基磺酸酯化合物，这类化合物公开于美国专利第4,513,006号(参见例如US 4,513,006，第1栏，第36-65行)。
对于与式(I)或(Ia)化合物联合用于本发明的方法来说，可以给予的托吡酯(或托吡酯类似物)的范围为约10mg/天至约1000mg/天，优选范围为约10mg/天至约650mg/天，更优选的范围为约15mg至约325mg，每天一次或每天两次。
卡马西平，5H-二苯并[b，f]氮杂
Figure S200680043512XD00321
-5-甲酰胺，是一种抗惊厥药和专门用于三叉神经痛的镇痛药，适于口服给药的咀嚼片剂为100mg，片剂为200mg，XR(延迟释放)片剂为100mg、200mg和400mg，以及混悬液为100mg/5ml(茶匙)；美国专利第2,948,718号公开了卡马西平及其使用方法，所述文献通过引用全部结合到本文中。
对于与式(I)或(Ia)化合物联合用于本发明的方法来说，可以给予的卡马西平的范围为约200mg/天至约1200mg/天；优选约400mg/天。
丙戊酸，2-丙基戊酸或二丙基乙酸，是一种市售抗癫痫药，其软弹性胶囊剂含有250mg丙戊酸，糖浆剂含有与钠盐等当量的250mg丙戊酸/5ml。丙戊酸及其各种药学上可接受的盐公开于美国专利第4,699,927号，所述文献通过引用全部结合到本文中。
对于与式(I)或(Ia)化合物联合用于本发明的方法来说，可以给予的丙戊酸的范围为约250mg/天至约2500mg/天；优选约1000mg/天。
拉莫三嗪，3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪，是一种市售的供口服给药用抗癫痫药，其片剂含有25mg、100mg、150mg和200mg拉莫三嗪，咀嚼型分散片剂含有2mg、5mg或25mg拉莫三嗪。拉莫三嗪及其用途公开于美国专利第4,486,354号，所述文献通过引用全部结合到本文中。
对于与式(I)或(Ia)化合物联合用于本发明的方法来说，可以给予的拉莫三嗪的范围为约50mg/天至约600mg/天，分一次至两次给药；优选约200mg/天至约400mg/天；最优选约200mg/天。
加巴喷丁，1-(氨基甲基)环己烷乙酸，是市售的用于成人的癫痫和疱疹后神经痛的辅助治疗药，其胶囊剂含有100mg、300mg和400mg加巴喷丁，薄膜包衣片剂含有600mg和800mg加巴喷丁，而口服溶液剂含有250mg/5ml加巴喷丁。加巴喷丁及其使用方法描述于美国专利第4,024,175和4,087,544号，所述文献通过引用全部结合到本文中。
对于与式(I)或(Ia)化合物联合用于本发明的方法来说，可以给予的加巴喷丁的范围为约300mg/天至约3600mg/天，分2-3次给药；优选约300mg/天至约1800mg/天；最优选约900mg/天。
苯妥英钠，5，5-二苯基乙内酰脲钠盐，是一种市售供口服给药用的抗惊厥药，其胶囊剂含有100mg、200mg或300mg苯妥英钠。
对于与式(I)或(Ia)化合物联合用于本发明的方法来说，可以给予的苯妥英钠的范围为约100mg/天至约500mg/天；优选约300mg/天至约400mg/天；最优选约300mg/天。
本发明也包括一种药物组合物或药物，所述组合物和药物包含式(I)或(Ia)化合物、一种或多种避孕药和任选的药学上可接受的载体的混合物。
适用于组合产品和/或联合治疗的避孕药包括例如ORTHO
Figure S200680043512XD00341
、ORTHO
Figure S200680043512XD00342
、ORTHO TRI-CYCLEN
Figure S200680043512XD00343
和ORTHO，所有这些药物都得自Ortho-McNeil Pharmaceutical，Inc.，Raritan，NJ。也应理解，适用于本发明的避孕药包括含有叶酸成分的避孕药。
已经鉴定出吸烟和/或肥胖是口服避孕药的妇女的危险因子。已经发现CB1受体拮抗剂和反向激动剂是有用的治疗剂，用于降低吸烟欲望并有助于患有进食障碍的受试者减轻体重。
因此，本发明还包括降低服用避孕药的妇女的吸烟和/或肥胖症相关危险因子的方法，即通过共同给予避孕药、至少一种式(I)或(Ia)的CB1受体拮抗剂和/或CB1受体反向激动剂化合物。
这类化合物或其药物组合物或其药物的用途是降低服用避孕药的受试者对吸烟的需要和/或有助于体重减轻。
药物组合物
术语“组合物”是指含规定量的规定成分的制品以及规定量的规定成分的直接或间接地组合产生的任何制品。本发明还包括将一种或多种本发明化合物和药学上可接受的载体进行混合；并且包括来自所述方法制备的那些组合物。所述方法既包括传统制药技术也包括现代制药技术。
本发明的药物组合物除了式(I)、或(Ia)化合物外还可包含式(I)或(Ia)化合物的药学上可接受的盐或前药或所述化合物或盐的药物活性代谢物与药学上可接受的载体的混合物，或者本发明的药物可包含式(I)或(Ia)化合物的药学上可接受的盐或前药或所述化合物或盐的药物活性代谢物与药学上可接受的载体的混合物。
术语“药物”是指用于治疗、改善或预防***素受体介导的综合征、障碍或疾病的产品。
“药学上可接受的载体”是指具有足够纯度和质量的、用于制备本发明组合物的分子实体和组合物，所述分子实体和组合物在适当给予动物或人时，不会产生不良反应、***反应或其它不想要的反应。
因为临床用途和兽用途全都包括在本发明范围之内，所以药学上可接受的制剂将包括供临床用和兽用的组合物或药物制剂。
本发明包括制备组合物或药物的方法并包括由该方法制备的组合物或药物，所述方法包括将任一本发明化合物与药学上可接受的载体进行混合。所述方法包括常规和非常规制药技术。其它实例包括含有至少两种本发明化合物以及药学上可接受的载体的混合物的组合物或药物。
组合物或药物可以以各种剂量单位形式给予，这取决给药方法；其中所述方法包括(不限于)口服、舌下、鼻内(吸入或吹入)、经皮、直肠、***、局部(用或不用闭塞)、静脉内(推注或滴注)或使用给药领域普通技术人员众所周知的合适剂型进行注射(腹膜内、皮下、肌内、肿瘤内或胃肠外)。因此，术语“剂量单位”或“剂型”可互换使用，是指(不限于)片剂、丸剂、胶囊剂、溶液剂、糖浆剂、酏剂、乳剂、混悬剂、栓剂、散剂、颗粒剂或无菌溶液剂、乳剂或混悬剂(用于从安瓿进行注射或者使用自动注射器等装置进行注射或用作气雾剂、喷雾剂或滴剂)。此外，可提供适于每周或每月给药的组合物形式(例如作为适于提供长效制剂的活性化合物的不溶性盐(例如癸酸盐)以供肌内注射用)。
在制备剂型时，任选将主要活性成分(例如本发明的化合物或其药学上可接受的盐、外消旋体、对映体或非对映体)任选与以下物质进行混合：一种或多种药用载体(例如淀粉、糖、稀释剂、造粒剂、润滑剂、助流剂、粘合剂、崩解剂等)，一种或多种惰性药用赋形剂(例如水、二醇、油、醇类、矫味剂、防腐剂、着色剂、糖浆等)，一种或多种常规片剂成分(例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸钙、各种树胶中的任一种等)和稀释剂(例如水等)，以形成匀质组合物(其中活性成分均匀分散或悬浮于混合物中)，所述组合物容易被进一步分为含等量的本发明化合物的剂量单位。
粘合剂包括但不限于淀粉、明胶、天然糖类(例如葡萄糖、β-乳糖等)、玉米甜味剂和天然及人工树胶(例如***胶、西黄蓍胶、油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等)。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂土、黄原胶等。
因为给药便利，所以片剂和胶囊剂代表有利的口服剂量单位形式，其中使用了固体药用载体。如有必要，可以用标准技术给片剂包上糖衣或薄膜衣或肠衣。也可以给片剂包衣或用其它方式与片剂结合，以提供持续疗效。例如，剂型可包括内剂量和外剂量成分，其中外层成分包裹在内层成分外面。两层成分还可以被一层分隔开，这一层在胃(例如肠衣层)中提供保护，使其在胃中不崩解并允许内层成分完整通过十二指肠，或者这一层用于延迟或持续释放。可以使用各种各样的肠衣层或非肠衣层或包衣材料(例如聚合酸、虫胶、鲸蜡醇(acetyl alcohol)、醋酸纤维素等)或其组合。
可掺入本发明化合物以供口服给药的液体形式包括(不限于)水溶液剂、适当调味的糖浆剂、水或油混悬剂(使用合适的合成或天然树胶分散剂或悬浮剂例如西黄蓍胶、***胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、明胶等)、调味的乳剂(使用合适的食用油例如棉籽油、芝麻油、椰子油、花生油等)、酏剂和与各种药学上可接受的溶媒的其它类似液体形式。
正如本领域已知的，所述化合物还可经胃肠外注射给予。对于胃肠外给药来说，无菌溶液剂或注射用混悬剂可以是胃肠外溶媒，其中使用合适的液体载体、悬浮剂等。无菌溶液剂是优选的胃肠外溶媒。当需要静脉内给药，使用通常含有合适防腐剂的等渗制剂。胃肠外制剂可由溶于或混合于合适惰性液体载体的活性成分组成。可接受的液体载体包括含水溶剂等和用于增溶或防腐的其它任选成分。所述含水溶剂包括无菌水、林格液或等渗盐水。或者，无菌的、不挥发性油可用作溶剂。其它任选成分包括植物油(例如花生油、棉籽油、芝麻油等)、有机溶剂(例如solketal、甘油、甲酰(formyl)等)、防腐剂、等渗剂、增溶剂、稳定剂、镇痛剂等。通过将活性成分溶于或悬浮于液体载体中，可制备胃肠外制剂，其中终剂量单位含有0.005至10％(重量)的活性成分。
使用合适的鼻内载体，可以经鼻腔给予本发明的化合物。使用合适的局部经皮载体或经皮贴剂，可以局部给予本发明的化合物。通过经皮给药***进行给药，需要持续性而不是间歇性的给药方案。
本发明的化合物也可经快速溶解或缓慢释放组合物来给予，其中所述组合物包含生物可降解的快速溶解或缓慢释放载体(例如聚合物载体等)和本发明的化合物。快速溶解或缓慢释放载体是本领域众所周知的，用于形成将活性化合物截留在其中的复合物，并且可以快速或缓慢降解/溶于合适环境(例如水、酸性、碱性环境等)中。所述粒子是有用的，因为它们降解/溶于体液中并在其中释放活性化合物。本发明化合物、载体或用于所述组合物的任何赋形剂的粒径可用本领域普通技术人员已知的技术进行优化调整。
本发明包括本发明化合物或其前药的组合物，其用量为减轻有需要的受试者症状所需的预防或治疗有效量。本发明化合物或其前药的预防或治疗有效量的范围可为约0.01ng至约1g，并可组成为适于为受试者选用的给药方法和方案的任何形式。
根据治疗对象和治疗疾病，对于平均体重约为70kg的个体来说，预防或治疗有效量的范围为每天约0.01ng/kg至约300mg/kg；约0.1ng/kg至约200mg/kg；约0.5ng/kg至约100mg/kg；或者约0.1ng/kg至约50mg/kg。
本领域技术人员可以容易地确定最佳预防或治疗有效量和给药方法及方案，这因所治疗的具体受试者相关因素(年龄、体重、饮食和治疗时间)、所治疗病症的严重程度、所用的化合物和剂量单位、给药方式和制剂规格的不同而异。
可以按约每天一次至约每天5次的给药方案给予剂量单位，以达到治疗有效量或预防有效量。优选的口服给药的剂量单位是含有0.01mg、0.05mg、0.1mg、0.5mg、1.0mg、2.5mg、5.0mg、10.0mg、15.0mg、25.0mg、50.0mg、100mg、150mg、200mg、250mg或500mg活性成分的片剂。
在治疗方法中使用的代表性化合物和文中所述的药物组合物包括选自以下的化合物：
Figure S200680043512XD00381
Figure S200680043512XD00391
合成方法
可以按照下述通用合成流程合成代表性的本发明化合物，所述化合物在以下具体合成实施例中有更详细说明。通用流程和具体实施例是以说明性方式提供的；本发明不应被视为受到所述化学反应和条件的限制。流程和实施例中使用的用于制备不同原料的方法是本领域技术人员技术范围之内已知的。在任一实施例的反应中没有进行优化收率的工作。本领域技术人员将会知道怎样通过常规改变反应时间、温度、溶剂和/或试剂而提高收率。
描述本发明时使用的术语对于本领域技术人员来说是通常使用并已知的。当用于本发明时，以下缩写词和式具有指定含义：
Figure S200680043512XD00392
Figure S200680043512XD00401
流程A
Figure S200680043512XD00402
在碱性条件下，环辛酮化合物A1溶液(在溶剂如THF等中)与化合物A2(在溶剂如无水THF等中，其中Q-Xy表示合适的反应基团且其中Q-Xy某些部分作为反应产物结合到X4R4中)反应，经处理得到化合物A3。
Figure S200680043512XD00403
在-78℃、惰性气氛下，往试剂溶液(如LHMDS等在溶剂如Et2O或THF等或其混合物中)中滴加化合物A3溶液(在溶剂如Et2O、THF等或其混合物中)并在约-78℃下搅拌约40分钟。滴加化合物A4溶液(在溶剂如Et2O等中)并在约-78℃下将该混合物搅拌约1小时，随后经约2小时让其升至室温，得到粗品形式的化合物A5，其无需纯化直接用于下一步骤。
Figure S200680043512XD00411
在约0℃、惰性气氛下，往化合物A5溶液(在溶剂如一种或多种MeOH、EtOH、CH2Cl2等中)中加入试剂(如K2CO3等)和取代肼的单或二盐酸盐化合物A6。将该混合物搅拌过夜，同时升至室温，经处理得到化合物A7。
化合物A6上的XaRa取代基部分在异构体分离后的可能性有：发现取代的胺基可在N1位上以X1R1的形式被发现，或者在N2位上以X2R2的形式被发现。化合物A7表示异构体的混合物，其中存在X1R1和X2R2的混合物。
通过本领域技术人员已知的方法，可将盐酸肼或二盐酸肼化合物A6转化为游离碱。在本发明的实施例中，通过与K2CO3原位进行反应(如本流程所示，用于说明性目的)或分别进行(随后加入至反应混合物)。
如该流程中所示，化合物A6还可进一步被各种XaRa取代基(如先前文中定义)取代。在许多情况中，取代的肼化合物A6为市售。当不能购得时，通过本领域技术人员已知的方法可制备特定取代的化合物A6。
更具体地，在回流下，将卤代XaRa取代部分与肼的水合物溶液反应并无需进一步纯化便可代替化合物A6使用。
经快速层析分离化合物A7的异构体混合物(用合适的溶剂混合物如在己烷等中的约20％至约30％EtOAc等洗脱)，得到纯化的主要异构体化合物A8和次要异构体化合物A9。
主要异构体化合物A8在N1位上被X1R1取代(X2R2必须不存在)。次要异构化合物A9在N2位上被X2R2取代(其中X1R1不存在)。
分离的主要异构体化合物A8用试剂溶液(如NaOH或LiOH在溶剂如水、MeOH、THF等或其混合物中的混合物)处理并搅拌过夜，经处理得到化合物A10。
在环境温度、惰性氮气气氛下，往化合物A10中加入试剂溶液(如在溶剂如CH2Cl2等中的SOCl2等)。在回流温度下，将该反应混合物搅拌约15分钟，经处理得到化合物A11。
在环境温度、惰性氮气气氛下，往取代的胺化合物A12的溶液(在溶剂中如CH2Cl2等)中加入化合物A11溶液(任选与TEA等混合)。在室温下将该混合物搅拌一段时间，经处理得到化合物A13。
就该流程的目的而言，化合物A12的Xb部分为任选取代的氨基部分，其中化合物A13的X3R3取代基部分结合了化合物A11的C3取代基的C(O)部分和化合物A12的XbRb的Xb部分。
一般而言，化合物A12为市售取代胺。当不能购得时，可通过本领域一般技术人员已知的方法制备具体取代的化合物A12，该化合物可与适当制备的化合物A11反应。
例如，本领域技术人员已知的官能团转化可用于制备与特定取代的化合物A12反应的化合物A10，其中XbRb为烷基磺酰基氨基部分或烷基氨基甲酰基部分，各自在氨基部分上进一步取代。
以下的合成实施例更充分地介绍了包括在本发明范围内的具体化合物的制备方法。
实施例1
N-(1，3，3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基)-1-环己基-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-环辛四烯并吡唑-3-甲酰胺(化合物1)
Figure S200680043512XD00431
在-78℃、氮气气氛下，往LHMDS(0.33L，0.20摩尔)在无水Et2O(200mL)中的溶液中加入在Et2O(100mL)中的环辛酮化合物1a溶液(25.0g，0.20摩尔)。将该混合物保持在-78℃并搅拌60分钟。滴加在无水Et2O(100mL)中的化合物1b(29.2g，0.20摩尔)并于-78℃下将该混合物搅拌1小时，随后经3小时让其升至室温并搅拌1小时。该反应混合物用水(100mL)猝灭并用EtOAc(300mL)稀释，随后分离的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，随后过滤并真空浓缩。得到的粗品经快速层析纯化(洗脱液：在己烷中的20％EtOAc)，得到化合物1c(36g，80％)。
Figure S200680043512XD00441
在环境温度、氮气气氛下，往化合物1c(3.7g，16.7毫摩尔)在EtOH(50mL)中的溶液中加入环己基-肼·盐酸盐化合物1d(2.5g，16.7毫摩尔)和K2CO3(2.31g，16.7毫摩尔)。将该反应混合物搅拌过夜，随后用水(25mL)猝灭并用EtOAc(500mL)稀释。分离有机层，用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥，随后过滤并真空浓缩，得到化合物1e(5g)，其无需进一步纯化用于下一步骤。
Figure S200680043512XD00442
往在THF(25mL)中的化合物1e(5g，16.4毫摩尔)中加入1NNaOH(50mL)。将该混合物搅拌30小时，用1N HCl酸化pH为2并用EtOAc(100mL)萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，随后过滤并真空浓缩，得到白色固体状的化合物1f。
在环境温度、氮气气氛下，往化合物1f在CH2Cl2(50mL)中的溶液中加入亚硫酰氯(5.87g，49.3毫摩尔)。将该反应搅拌3小时并真空浓缩，得到浅褐色固体状的化合物1g(4.5g，91％)。
Figure S200680043512XD00451
在环境温度、氮气气氛下，往1，3，3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基胺化合物1h(0.87g，0.46毫摩尔)和Et3N(0.10g，0.98毫摩尔)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中滴加化合物1g(0.130g，0.46毫摩尔)在DCM(5mL)中的溶液。
在室温下，将该反应混合物搅拌3小时，随后用水(10mL)和CH2Cl2(50mL)稀释。将有机层分离并用无水硫酸钠干燥，随后过滤并真空浓缩。得到的粗制油状物经快速层析纯化(洗脱液：在己烷中的20％EtOAc)，得到白色固体状的化合物1(0.115g，63％)。MS m/z412(M+)。
通过实施例1的方法中的相关步骤和文中提供的其他方法并用合适的起始原料、试剂和溶剂代替，制备以下化合物：
Figure S200680043512XD00452
Figure S200680043512XD00461
实施例2
N-[(1S)-1-苯基-乙基]-(9E)-1-(2，4-二氯-苯基)-9-(4-氟-苄叉基)-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-环辛四烯并吡唑-3-甲酰胺(化合物15)
Figure S200680043512XD00462
往4-氟-苯甲醛化合物2a(1.07mL，10毫摩尔)中加入KOH(0.25g，4.46毫摩尔)在水(4.4mL)中的溶液并将该混合物加热至65℃。经15分钟滴加环辛酮化合物1a(1.26g，10毫摩尔)。将该混合物回流5小时，随后在室温下让其搅拌过夜。该反应混合物用1N HCl(26mL)酸化并用EtOAc(100mL)萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，随后过滤并浓缩。得到的黄色残余物经硅胶柱纯化(洗脱液：3％EtOAc/己烷)，得到(2E)-2-(4-氟-苄叉基)-环辛酮化合物2b(1.04g，44.8％)。
Figure S200680043512XD00463
在-78℃下，往LHMDS溶液(5.4mL，在THF中的1M溶液)中滴加化合物2b(1.04g，4.48毫摩尔)在THF(5mL)中的溶液。在-78℃下将得到的混合物搅拌1小时，随后滴加草酸二乙酯化合物1b(0.61ml，4.48毫摩尔)。在-78℃下将该混合物搅拌1小时，随后让其逐渐升至室温并在室温下搅拌过夜。该反应混合物用1N HCl酸化并用EtOAc(150mL)萃取。有机层用1N HCl(1×)和水(2×)洗涤并经Na2SO4干燥，随后过滤并浓缩，得到黄色油状的(3E)-[3-(4-氟-苄叉基)-2-氧代-环辛基]-氧代-乙酸乙酯化合物2c，其无需进一步纯化用于下一步骤。
Figure S200680043512XD00471
往化合物2c(4.48毫摩尔)在乙醇(30mL)中的溶液中加入K2CO3(0.62g，4.48毫摩尔)和(2，4-二氯-苯基)-肼·盐酸盐化合物2d(0.96g，4.50毫摩尔)并在室温下将该混合物搅拌过夜。将该反应混合物过滤并用乙醇(20mL)洗涤。将滤液浓缩，经硅胶柱纯化(洗脱液：15％EtOAc/己烷)，得到(9E)-1-(2，4-二氯-苯基)-9-(4-氟-苄叉基)-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-环辛四烯并吡唑-3-甲酸乙酯化合物2e(0.37g，后两步骤产率为17.5％)。
Figure S200680043512XD00472
往化合物2e(0.17g，0.36毫摩尔)在THF(6mL)和乙醇(1mL)混合物中的溶液中加入LiOH(43mg，1.8毫摩尔)在水(2mL)中的溶液。在室温下将该混合物搅拌过夜，随后浓缩并用1N HCl(10mL)酸化。该水溶液用EtOAc(100mL)萃取。有机层用盐水洗涤并经Na2SO4干燥，随后过滤并浓缩，得到黄色固体状的(9E)-1-(2，4-二氯-苯基)-9-(4-氟-苄叉基)-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-环辛四烯并吡唑-3-甲酸化合物2f(0.15g，93.6％)。
Figure S200680043512XD00481
往化合物2f(0.15g，0.34毫摩尔)在DCM(2mL)中的溶液中加入SOCl2(0.3mL，4.1毫摩尔)。将该混合物回流3小时，随后在高真空下浓缩，得到黄色固体状的(9E)-1-(2，4-二氯-苯基)-9-(4-氟-苄叉基)-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-环辛四烯并吡唑-3-甲酰氯化合物2g(0.15g，95.3％)。
Figure S200680043512XD00482
往化合物2g(30mg，0.065毫摩尔)在DCM(2ml)中的溶液中加入(1S)-1-苯基-乙基胺(0.013g，0.11毫摩尔)和TEA(0.03ml，0.22毫摩尔)的溶液。在室温下，将该反应混合物搅拌1小时，用DCM稀释并用1N HCl洗涤。有机层用水洗涤并经Na2SO4干燥，随后过滤并浓缩。得到的黄色残余物在制备硅胶板上纯化(洗脱液：20％EtOAc/己烷)，得到浅黄色粉末状的化合物15(30mg，84.2％)。MS m/z 548(M+)。
通过实施例2的方法中的相关步骤和文中提供的其他方法并用合适的起始原料、试剂和溶剂代替，制备以下化合物：
Figure S200680043512XD00491
其他化合物可根据本领域一般技术人员已知的合成方法制备，不同之处仅在可能的起始原料、试剂和本方法中使用的条件。
生物学实施例
以下实施例说明本发明的化合物是CB受体调节剂，可用于治疗、改善或预防有需要的受试者的***素受体介导的综合征、障碍或疾病。
实施例1
用于CB1或CB2激动剂或反向激动剂的结合测定
人CB1受体和CB2受体在用pcDNA3 CB-1(人)或pcDNA3 CB-2(人)转染的SK-N-MC细胞中稳定表达。在标准细胞培养条件下，在37℃/5％CO2气氛中，将细胞培养在T-180细胞培养瓶中。经胰酶消化而收获细胞，在匀浆缓冲液(10mM Tris、0.2mM MgCl2、5mM KCl、含有蛋白酶抑制剂抑蛋白酶肽、亮抑酶肽、胃蛋白酶抑制剂A和杆菌肽)中匀浆并离心(2000g)。上清液再在2M蔗糖中离心(31,300g)，得到半纯化的膜沉淀。将沉淀物重悬浮于匀浆液中，在-80℃贮存。
在测定当天，将沉淀物在冰中融化并稀释于测定缓冲液(50mMTris-HCl、5mM MgCl2、2.5mM EDTA、0.5mg/mL无脂肪酸牛血清白蛋白，pH7.5)中。将稀释的膜沉淀与缓冲液、试验化合物或标准品和放射性配体[H]3+-CP-55,940(0.2nM)一起加入到96孔聚丙烯板的各孔中。在含WIN 55,212(10μM)的各孔中测定非特异性结合。将板子盖好，在30℃孵育90分钟。在将内容物吸到用0.5％聚乙烯亚胺预先润湿的Packard Unifilter GF/C滤器底板上。漂清聚丙烯板的各孔，再用0.9％盐水-0.5％吐温20溶液抽吸7次。干燥Unifilter板，将闪烁混合液加入到各孔中，在TopCount闪烁计数器中定量测定代表结合的计数。
CB1受体和CB2受体结合结果
对于试验化合物，IC50结合值得自使用不同试验浓度的抑制百分比研究。该结合值由线性回归计算。
对于无IC50结合值的化合物，抑制百分比(％)自以下浓度的试验化合物获得：(1)10μM、(2)1μM、(3)0.2μM、(4)0.003μM、(5)代表平均值。
表1
***素CB1受体结合IC50(μM)
Figure S200680043512XD00511
表2
***素CB2受体结合IC50(μM)
Figure S200680043512XD00512
实施例2
用于对胞内腺苷酸环化酶活性影响的CB1或CB2激动剂和反向激动剂的基于功能性细胞的测定
CB1受体和CB2受体是通过Gi-蛋白影响细胞功能的G-蛋白偶联受体(GPCR)。这些受体调节胞内腺苷酸环化酶的活性，该酶反过来产生胞内信号信使环AMP(cAMP)。
在基线或在非配体结合条件下，这些受体是组成活性的，主要抑制腺苷酸环化酶活性。激动剂的结合引起进一步受体活化，对腺苷酸环化酶活性产生额外抑制。反向激动剂的结合抑制受体的组成活性并导致腺苷酸环化酶活性提高。
通过监控胞内腺苷酸环化酶活性，可以测定化合物作为激动剂或反向激动剂的能力。
测定
在SK-N-MC细胞中评价试验化合物，所述细胞是采用标准转染技术，用pcDNA3-CREβ-gal和pcDNA3 CB1受体(人)或pcDNA3 CB2受体(人)的人cDNA进行稳定转染。对于表达CREβ-gal，细胞产生β-半乳糖苷酶，以响应由cAMP引起的CRE启动子活化。表达CREβ-gal和人CB1受体或人CB2受体的细胞，当用CB1/CB2激动剂处理时将产生较少β-半乳糖苷酶，而当用CB1/CB2反向激动剂处理时，则产生较多β-半乳糖苷酶。
细胞生长
在标准细胞培养条件下，在37℃/5％CO2气氛中，将细胞培养在96孔板中。3天后，除去培养基，将溶于培养基的试验化合物(其中培养基中补充了2mM L-谷氨酰胺、1M丙酮酸钠、0.1％低脂肪酸FBS(胎牛血清)和抗生素)加入到细胞中。将板在37℃孵育30分钟，板上的细胞再用毛喉素处理4-6小时，再洗涤并裂解细胞。用市售试剂盒的试剂(Promega Corp.Madison，WI)和Vmax读板器(MolecularDevices，Inc)定量测定β-半乳糖苷酶活性。
CB1受体介导的CREβ-gal表达的变化
对于表达CREβ-gal和CB1受体的细胞，CB1激动剂以剂量依赖性方式降低β-半乳糖苷酶活性，而CB1反向激动剂以剂量依赖性方式增加β-半乳糖苷酶活性。
β-半乳糖苷酶活性的变化可通过以下方式来测定：将溶媒处理的细胞活性值设置为100％，测定在经相应化合物处理的细胞中所测定的表达β-半乳糖苷酶活性占经溶媒处理的细胞活性的百分率。
CB1受体结果
试验化合物功能活性的EC50值通过线性回归计算，并得自使用不同化合物浓度的研究。某些化合物提供的数据表示为在以下单一测试浓度下功能活性的改变的百分比(％)：(1)10μM和(2)1μM。
表3
CB1受体功能活性EC50(μM)
Figure S200680043512XD00531
CB2受体介导的CREβ-gal表达的变化
对于表达CREβ-gal和CB2受体的细胞，CB2激动剂以剂量依赖性方式降低β-半乳糖苷酶活性，而CB2反向激动剂以剂量依赖性方式增加β-半乳糖苷酶活性。
β-半乳糖苷酶活性的变化可通过以下方式来测定：将溶媒处理的细胞活性值设置为100％，将测得的经相应化合物处理的细胞的β-半乳糖苷酶活性表示为经溶媒处理的细胞活性的百分率。
CB2受体结合结果
试验化合物功能活性的EC50值通过线性回归计算，并得自使用不同化合物浓度的研究。
对于化合物5值29％表示功能活性的改变并得自使用一个化合物浓度的研究。
表4
CB2受体功能活性EC50(μM)
实施例4
芥子油诱导的结肠炎模型
在末端结肠中，芥子油诱导的结肠炎模型的特征为：粘膜表皮损害的不连续性模式、粘膜下层水肿、炎症细胞(包括巨噬细胞、中性粒细胞和淋巴细胞)浸润至粘膜和粘膜下层、结肠湿重增加、结肠长度减少、腹泻和表观炎症(参见Kimball E.S.，Palmer J.M.，D′AndreaM.R.，Hornby P.J.和Wade P.R.，由芥子油诱导的急性结肠炎导致大鼠IBS-样加速的上消化道运输的后期发生(Acute colitis induction by oilof mustard results in later development of an IBS-like accelerated upperGI transit in mice)，Am.J.Physiol.Gastrointest.Liver Physiol.，2005，288：G1266-1273)。
结肠炎的诱导
使用雄性CD-1小鼠(Charles River Laboratories，Kingston，NC)(9-11周龄)和新鲜的芥子油(OM)(异硫氰酸烯丙酯，98％纯度，Sigma-Aldrich St.Louis，MO)。
小鼠(每处理组9只)用氟胺酮/甲苯噻嗪(xylasine)(Sigma，St.Louis，MO)暂时麻醉并经注射器(装有带球22G针头)结肠内(至4cm深处)给予0.5％OM在30％乙醇(50μL)中的溶液。
为评价预防性方案，在结肠炎诱发前一天口服给予试验化合物；或为评价治疗性方案，在结肠炎诱发后一天口服给予试验化合物。此后每天口服给予试验化合物。在OM给予后两天，给予最后的试验化合物的剂量。
在OM给予后三天，将动物处死。切除结肠，检查炎症体征，在除去***内容物后称重并测定盲肠离口端至***的长度。检查***内容物的腹泻特征。移去第1至第4厘米间的末端结肠并置于10％中性缓冲的***中用于组织学分析。
肉眼观察和标准
对结肠炎症的肉眼观察(结肠损伤的测定)、结肠重量和长度、粪便的粘度和外观打分并用于评价结肠炎的严重程度。
将每一结肠的四个观察得分合并，从而合并得到0分表示正常结肠和合并得到15分表示对结肠最大影响。使用ANOVA以GraphpadPrism 4.0进行数据分析。
Figure S200680043512XD00551
显微镜观察(组织学观察)
组织的组织学分析包括用苏木精-曙红染料染色的石蜡包埋的组织切片。使用光学显微镜检查法由对样品组无所知的研究者检查组织。
组织学观察和标准
对上皮损害、细胞浸润和平滑肌结构的损伤或改变(肌肉损害的测定)的显微镜观察打分并用于评价结肠炎的严重程度。
合并每一结肠的得分，从而合并得到0表示正常结肠和合并得到9表示最大损伤的结肠。使用ANOVA以Graphpad Prism 4.0进行数据分析。
标准与观察
Figure S200680043512XD00561
预防性和治疗性结肠炎治疗方案的结果
将在预防性和治疗性方案中各治疗组的肉眼得分和显微镜得分结果合并算出平均得分并表示为结肠炎抑制％(％Inh)。试验数(#)表示各剂量水平的实验数量。
表1
预防性方案
Figure S200680043512XD00562
表2
治疗性方案
Figure S200680043512XD00563
实施例5
葡聚糖硫酸酯钠(DSS)诱导的结肠炎模型
在末端结肠中，DSS结肠炎模型的特征为：粘膜表皮损害的不连续模式、炎症细胞(包括巨噬细胞、中性粒细胞和淋巴细胞)浸润至粘膜和粘膜下层、结肠湿重减轻、结肠长度减少和腹泻(参见BlumbergR.S.，Saubermann L.J.和Strober W.，粘膜炎症的动物模型和与人炎性肠病的相关性(Animal models of mucosal inflammation and theirrelation to human inflammatory bowel disease)，Current Opinion inImmunology，1999，第11卷：648-656；Egger B.，Bajaj-Elliott M.，MacDonald T.T.，Inglin R.，Eysselein，V.E和Buchler M.W.，急性鼠葡聚糖硫酸酯钠诱发结肠炎的特征：细胞因子特征和剂量依赖(Characterization of acute murine dextran sodium sulphate colitis：Cytokine profile and dose dependency)，Digestion，2000，第62卷：240-248；Stevceva L.，Pavli P.，Husband A.J.和Doe，W.F.，葡聚糖硫酸酯钠诱导的结肠炎急性期的炎性浸润：B细胞响应的不同取决于用于诱发结肠炎的DSS百分比(The inflammatory infiltrate in the acute stageof the dextran sulphate sodium induced colitis：B cell response differsdepending on the percentage of DSS used to induce it)，BMC ClinicalPathology，2001，第1卷：3-13；和Diaz-Granados，Howe K.，Lu J.和McKay D.M.，通过抑制磷酸二酯酶活性降低葡聚糖硫酸酯钠诱发的结肠组织病理学，但不改变上皮细胞离子转移(Dextran sulfatesodium-induced colonic histopathology，but not altered epithelial iontransport，is reduced by inhibition of phosphodiesterase activity)，Amer.J.Pathology，2000，第156卷：2169-2177)。
结肠炎的诱发
在7天时间内向雌性Balb/c小鼠(Taconic Farms，Germantown，NY)(10-13周龄)随意提供5％DSS(45kD分子量，ICN chemicals，Newport，CA)/自来水溶液。每天补充DSS溶液并测定消耗量。
在结肠炎诱发当天，口服给予小鼠(每试验组10只)试验化合物，此后每天给予。
在最初给予DSS六天后，给予最后的试验化合物。
在最初给予DSS七天后，将动物处死。切除结肠，检查炎症体征，在除去***物后称重并测定盲肠远端至***的长度。检查***物的腹泻特征。除去第1至第4厘米间的远端结肠并置于10％中性缓冲的***中用于组织学分析。
肉眼观察和标准
对结肠炎症的肉眼观察(结肠损伤的测定)、结肠长度、粪便的粘度和外观指定打分并用于评价结肠炎的严重程度。
将每一结肠的三个观察得分合并，从而合并得到0表示正常结肠和合并得到11表示最大损害的结肠。使用ANOVA以Graphpad Prism4.0进行数据分析。
Figure S200680043512XD00581
显微镜观察(组织学观察)
组织的组织学分析包括用苏木精-曙红染料染色的石蜡包埋的组织切片。使用光学显微镜检查法由对样品组无所知的研究者检查组织。
组织学观察和标准
对上皮损害、细胞浸润和平滑肌结构的损伤或改变(肌肉损害的测定)的显微镜观察打分并用于评价结肠炎的严重程度。
将每一结肠的得分合并，从而合并得到0表示正常结肠和合并得到9表示最大损伤的结肠。使用ANOVA以Graphpad Prism 4.0进行数据分析。
标准与观察
Figure S200680043512XD00591
结肠炎治疗方案结果
将在预防性和治疗性方案中各治疗组的肉眼得分和显微镜得分结果合并算得平均得分并表示为结肠炎抑制％(％Inh)。试验数(#)表示在各剂量水平的试验数。ND表示未测定。
表1
Figure S200680043512XD00592
应当知道，本发明的以上描述及其各实施例已经强调了某些方面。但是，并未详细说明或讨论的大量的其它等同实施方案也落入本发明或所附权利要求书的精神和范围之内，因此也包括这些等同实施方案。

Claims (34)

1.一种具有式(I)结构的化合物或其盐：
Figure FSB00000546332400011
其中
式(I)中2-3位之间和3a-9a位之间的虚线代表当X1R1存在时两个双键各自的位置；
式(I)中3-3a位之间和9a-1位之间的虚线代表当X2R2存在时两个双键各自的位置；
式(I)中9位和X4R4之间的虚线代表双键的位置；
X1不存在，或者为C1-4亚烷基；
X2不存在，或者为C1-4亚烷基；
其中X1R1和X2R2仅存在一个；
X3不存在，或者为C1-4烷撑基、C1-4烷叉基或-NH-；
当9位和X4R4之间的虚线不存在时，则X4不存在，或者为C1-4亚烷基；
当9位和X4R4之间的虚线存在时，则X4不存在；
X5不存在，或者为C1-4亚烷基；
R1选自氢，在一个或多个位置任选被卤素、羟基或C1-4烷氧基取代的烷基，芳基，C3-C12环烷基或杂环基，其中芳基、C3-C12环烷基或杂环基各自在一个或多个位置任选被以下基团取代：卤素，氨基磺酰基，C1-4烷基-氨基磺酰基，在一个或多个位置任选被卤素、羟基或C1-4烷氧基取代的烷基，羟基或在一个或多个位置任选被卤素或羟基取代的烷氧基；
R2选自氢，在一个或多个位置任选被卤素、羟基或C1-4烷氧基取代的烷基，芳基，C3-C12环烷基或杂环基，其中芳基、C3-C12环烷基或杂环基各自在一个或多个位置任选被以下基团取代：卤素，氨基磺酰基，C1-4烷基-氨基磺酰基，在一个或多个位置任选被卤素、羟基或C1-4烷氧基取代的烷基，羟基或在一个或多个位置任选被卤素或羟基取代的烷氧基；
R3为-C(O)-Z1(R6)、-SO2-NR7-Z2(R8)或-C(O)-NR9-Z3(R10)；
当9位和X4R4之间的虚线不存在时，则X4不存在，或为C1-4亚烷基且R4为氢、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、芳基、C3-C12环烷基或杂环基，其中芳基、C3-C12环烷基或杂环基各自在一个或多个位置任选被以下基团取代：羟基，氧代基，在一个或多个位置任选被卤素、羟基或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基，在一个或多个位置任选被卤素或羟基取代的C1-4烷氧基或卤素；
当9位和X4R4之间的虚线存在时，则X4不存在且R4为CH-芳基或CH-杂环基，其中芳基或杂环基各自在一个或多个位置任选被羟基、氧代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素取代；
R5不存在，或为羟基，卤素，氨基，氨基烷基，在一个或多个位置任选被卤素、羟基或C1-4烷氧基取代的烷基，在一个或多个位置任选被卤素或羟基取代的烷氧基，羧基，羰基烷氧基，氨基甲酰基，氨基甲酰基烷基，芳基，芳氧基，芳基烷氧基或杂环基；
R6为芳基、C3-C12环烷基或杂环基，其中芳基、C3-C12环烷基或杂环基各自任选被一个或多个以下基团取代：羟基，氧代基，卤素，氨基，氨基烷基，在一个或多个位置任选被卤素、羟基或C1-4烷氧基取代的烷基，在一个或多个位置任选被卤素或羟基取代的烷氧基，羧基，羰基烷氧基，氨基甲酰基，氨基甲酰基烷基，芳基，芳氧基，芳基烷氧基或杂环基；
R7为氢或C1-4烷基；
R8为芳基、C3-C12环烷基或杂环基，其中芳基、C3-C12环烷基或杂环基各自任选被一个或多个以下基团取代：羟基，氧代基，卤素，氨基，氨基烷基，在一个或多个位置任选被卤素、羟基或C1-4烷氧基取代的烷基，在一个或多个位置任选被卤素或羟基取代的烷氧基，羧基，羰基烷氧基，氨基甲酰基，氨基甲酰基烷基，芳基，芳氧基，芳基烷氧基或杂环基；
R9为氢或C1-4烷基；
R10为芳基、C3-C12环烷基或杂环基，其中芳基、C3-C12环烷基或杂环基各自任选被一个或多个以下基团取代：羟基，氧代基，卤素，氨基，氨基烷基，在一个或多个位置任选被卤素、羟基或C1-4烷氧基取代的烷基，在一个或多个位置任选被卤素或羟基取代的烷氧基，羧基，羰基烷氧基，氨基甲酰基，氨基甲酰基烷基，氨基磺酰基，C1-4烷基-氨基磺酰基，芳基，芳氧基，芳基烷氧基或杂环基；
Z1和Z2各自不存在或为烷基，且
Z3不存在，或为-NH-、-SO2-或烷基，其中烷基在一个或多个位置任选被卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羧基或羰基烷氧基取代。
2.权利要求1的化合物或其盐，其中X1不存在或为C1-4亚烷基；和R1选自氢，在一个或多个位置任选被卤素、羟基或C1-4烷氧基取代的烷基，芳基，C3-C12环烷基或杂环基，其中芳基、C3-C12环烷基或杂环基各自在一个或多个位置任选被以下基团取代：卤素，在一个或多个位置任选被卤素、羟基或C1-4烷氧基取代的烷基，羟基或在一个或多个位置任选被卤素或羟基取代的烷氧基。
3.权利要求1的化合物或其盐，其中X1不存在；和R1选自芳基或C3-C12环烷基，其中芳基在一个或多个位置任选被卤素取代。
4.权利要求1的化合物或其盐，其中R3为-C(O)-Z1(R6)、-SO2-NH-Z2(R8)或-C(O)-NH-Z3(R10)。
5.权利要求1的化合物或其盐，其中R3为-C(O)-Z1(R6)；X3不存在，或为C1-4烷撑基、C1-4烷叉基或-NH-；Z1不存在或为烷基；和R6为芳基、C3-C12环烷基或杂环基，其中芳基、C3-C12环烷基或杂环基各自任选被一个或多个以下基团取代：羟基，氧代基，卤素，氨基，氨基烷基，在一个或多个位置任选被卤素、羟基或C1-4烷氧基取代的烷基，在一个或多个位置任选被卤素或羟基取代的烷氧基，羧基，羰基烷氧基，氨基甲酰基，氨基甲酰基烷基，芳基，芳氧基，芳基烷氧基或杂环基。
6.权利要求1的化合物或其盐，其中R3为-C(O)-Z1(R6)；X3不存在；Z1不存在；和R6为杂环基。
7.权利要求1的化合物或其盐，其中R3为-C(O)-NR9-Z3(R10)；X3不存在，或为C1-4烷撑基、C1-4烷叉基或-NH-；R9为氢或C1-4烷基；Z3不存在，或为-NH-、-SO2-或烷基，其中烷基在一个或多个位置任选被卤素、羟基、C1-4基、C1-4烷氧基、羧基或羰基烷氧基取代；和R10为芳基、C3-C12环烷基或杂环基，其各自任选被一个或多个以下基团取代：羟基，氧代基，卤素，氨基，氨基烷基，在一个或多个位置任选被卤素、羟基或C1-4烷氧基取代的烷基、在一个或多个位置任选被卤素或羟基取代的烷氧基，羧基，羰基烷氧基，氨基甲酰基，氨基甲酰基烷基，氨基磺酰基，C1-4烷基-氨基磺酰基，芳基，芳氧基，芳基烷氧基或杂环基。
8.权利要求1的化合物或其盐，其中R3为-C(O)-NH-Z3(R10)；X3不存在；Z3不存在，或为-NH-或烷基，其中烷基在一个或多个位置任选被卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羧基或羰基烷氧基取代；和R10为芳基、C3-C12环烷基或杂环基，其各自任选被一个或多个以下基团取代：羟基，氧代基，卤素，氨基，氨基烷基，在一个或多个位置任选被卤素、羟基或C1-4烷氧基取代的烷基，烷氧基，羧基，羰基烷氧基，芳基或杂环基。
9.权利要求1的化合物或其盐，其中R3为-C(O)-NH-Z3(R10)；X3不存在；Z3不存在或为烷基；和R10为C3-C12环烷基，其任选被一个或多个以下基团取代：羟基，氧代基，卤素，氨基，氨基烷基，在一个或多个位置任选被卤素、羟基或C1-4烷氧基取代的烷基，烷氧基，羧基，羰基烷氧基，芳基或杂环基。
10.权利要求1的化合物或其盐，其中R3为-C(O)-NH-Z3(R10)；X3不存在；Z3不存在或为烷基；和R10为任选被一个或多个烷基或羰基烷氧基取代的C3-C12环烷基。
11.权利要求1的化合物或其盐，其中R3为-C(O)-NH-Z3(R10)；X3不存在；Z3不存在，或为-NH-或烷基，其中烷基在一个或多个位置任选被卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羧基或羰基烷氧基取代；和R10为芳基，其任选被一个或多个以下基团取代：羟基，氧代基，卤素，氨基，氨基烷基，在一个或多个位置任选被卤素、羟基或C1-4烷氧基取代的烷基，烷氧基，羧基，羰基烷氧基，芳基或杂环基。
12.权利要求1的化合物或其盐，其中R3为-C(O)-NH-Z3(R10)；X3不存在；Z3不存在，或为-NH-或烷基；和R10为任选被一个或多个卤素取代的芳基。
13.权利要求1的化合物或其盐，其中R3为-C(O)-NH-Z3(R10)；X3不存在；Z3不存在或为烷基，其中烷基在一个或多个位置任选被卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羧基或羰基烷氧基取代；和R10为任选被一个或多个烷基取代的杂环基。
14.权利要求1的化合物或其盐，其中9位和X4R4间的虚线不存在；X4不存在；和R4为氢。
15.权利要求1的化合物或其盐，其中9位和X4R4间的虚线存在，X4不存在且R4为在芳基的一个或多个位置上任选被卤素取代的CH-芳基。
16.权利要求1的化合物或其盐，其中X5不存在且R5不存在。
17.式(Ia)的化合物或其盐：
Figure FSB00000546332400051
其中X1不存在；X3不存在；如果9位和X4R4间的虚线不存在，则X4不存在且R4为氢；如果9位和X4R4间的虚线存在，则X4不存在且R4为CH-芳基，其中芳基在一个或多个位置任选被卤素取代；R1选自芳基或C3-C12环烷基，其中芳基在一个或多个位置任选被卤素取代；R3为-C(O)-Z1(R6)或-C(O)-NH-Z3(R10)；R6为杂环基；R10为芳基、C3-C12环烷基或杂环基，其中芳基或C3-C12环烷基各自任选被一个或多个以下基团取代：卤素、烷基或羰基烷氧基；Z1不存在；和Z3不存在，或为-NH-或烷基。
18.权利要求1的化合物或其盐：
N-(1，3，3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基)-1-环己基-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-环辛四烯并吡唑-3-甲酰胺，
N-(金刚烷-1-基甲基)-1-环己基-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-环辛四烯并吡唑-3-甲酰胺，
N-(金刚烷-1-基甲基)-1-环戊基-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-环辛四烯并吡唑-3-甲酰胺，
2-[(1-环己基-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-环辛四烯并吡唑-3-羰基)-氨基]-二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸乙酯，
N-(1-金刚烷-1-基-乙基)-1-环戊基-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-环辛四烯并吡唑-3-甲酰胺，
N-(1-金刚烷-1-基-乙基)-1-环己基-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-环辛四烯并吡唑-3-甲酰胺，
N’-(2，4-二氯-苯基)-(9E)-1-(2，4-二氯-苯基)-9-(4-氟-苄叉基)-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-环辛四烯并吡唑-3-甲酰肼，
N-[(1R)-1-苯基-乙基]-(9E)-1-(2，4-二氯-苯基)-9-(4-氟-苄叉基)-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-环辛四烯并吡唑-3-甲酰胺，
N-[(1R)-1-吡啶-2-基-乙基]-(9E)-1-(2，4-二氯-苯基)-9-(4-氟-苄叉基)-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-环辛四烯并吡唑-3-甲酰胺，
(9E)-[1-(2，4-二氯-苯基)-9-(4-氟-苄叉基)-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-环辛四烯并吡唑-3-基]-哌啶-1-基-甲酮，
N-[(1S)-1-苯基-乙基]-(9E)-1-(2，4-二氯-苯基)-9-(4-氟-苄叉基)-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-环辛四烯并吡唑-3-甲酰胺，
N-[(1S)-1-环己基-乙基]-(9E)-1-(2，4-二氯-苯基)-9-(4-氟-苄叉基)-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-环辛四烯并吡唑-3-甲酰胺，
N-[(1R)-1-环己基-乙基]-(9E)-1-(2，4-二氯-苯基)-9-(4-氟-苄叉基)-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-环辛四烯并吡唑-3-甲酰胺，
N-(六氢-环戊二烯并[c]吡咯-2-基)-(9E)-1-(2，4-二氯-苯基)-9-(4-氟-苄叉基)-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-环辛四烯并吡唑-3-甲酰胺，或
N-(哌啶-1-基)-(9E)-1-(2，4-二氯-苯基)-9-(4-氟-苄叉基)-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-环辛四烯并吡唑-3-甲酰胺。
19.权利要求1的化合物在制备用于治疗、改善或预防有需要受试者的CB1或CB2受体介导的疾病的药物中的用途，所述药物包含有效量的权利要求1的化合物。
20.权利要求1的化合物在制备用于治疗、改善或预防有需要受试者的CB1或CB2受体介导的综合征或障碍的药物中的用途，所述药物包含有效量的权利要求1的化合物。
21.权利要求19或20的用途，其中权利要求1的化合物为所述受体的激动剂或反向激动剂。
22.权利要求19或20的用途，其中所述综合征、障碍或疾病涉及食欲、代谢、糖尿病、青光眼相关的眼内压、社交和情绪障碍、癫痫发作、物质滥用、学习、认知或记忆、器官收缩或肌肉痉挛、肠病、呼吸障碍、动作或运动障碍、免疫疾病和炎症、失控的细胞生长、疼痛控制或神经保护。
23.权利要求19或20的用途，其中权利要求1的化合物的有效量为0.001mg/kg/天至300mg/kg/天。
24.权利要求19或20的用途，所述用途进一步用于治疗、改善或预防有需要受试者的CB1受体反向激动剂介导的食欲相关、肥胖症相关或代谢相关疾病，其包括给予所述受试者有效量的CB1反向激动剂权利要求1的化合物。
25.权利要求19或20的用途，所述用途进一步用于治疗、改善或预防有需要受试者的CB1受体反向激动剂介导的食欲相关、肥胖症相关或代谢相关综合征或障碍，其包括给予所述受试者有效量的CB1反向激动剂权利要求1的化合物。
26.权利要求24的用途，其中权利要求1的化合物的有效量为0.001mg/kg/天至300mg/kg/天。
27.权利要求25的用途，其中权利要求1的化合物的有效量为0.001mg/kg/天至300mg/kg/天。
28.权利要求19或20的用途，所述用途进一步用于给予受试者包括有效量的权利要求1的化合物和治疗药的组合产品和/或联合治疗。
29.权利要求28的用途，其中所述治疗药为抗惊厥药或避孕药。
30.权利要求29的用途，其中所述抗惊厥药为托吡酯、卡马西平、丙戊酸、拉莫三嗪、加巴喷丁、苯妥英及其混合物或其药学上可接受的盐。
31.权利要求29的用途，其中所述避孕药为仅含孕激素的避孕药，以及同时包含孕激素成分和***成分的避孕药，或任选包含叶酸成分的口服避孕药。
32.权利要求1的化合物作为CB1受体反向激动剂或拮抗剂在制备用于给予受试者以使所述受试者避孕的组合物中的用途，其中所述组合物包含避孕药和权利要求1的化合物，其中所述组合物降低受试者的吸烟欲望和/或有助于受试者减轻体重。
33.权利要求1的化合物在制备用于治疗、改善或预防CB1或CB2受体介导的疾病的药物中的用途。
34.权利要求1的化合物在制备用于治疗、改善或预防CB1或CB2受体介导的综合征或障碍的药物中的用途。
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