CN107406412A - TGF‑β抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本申请公开了咪唑和噻唑化合物及其药物组合物和使用方法。一个实施方案为具有以下结构的化合物和其药用盐、前药和N‑氧化物(及其溶剂化物和水合物)，其中X、A、Z、R1和R’如本申请所述。在某些实施方案中，本申请公开的化合物抑制TGF‑β且可用于通过阻断TGF‑β信号传导来治疗疾病。

Description

TGF-β抑制剂
技术领域
本申请所涉及的领域为化合物、包含其的药物组合物及使用所述化合物和组合物的方法。本申请所更具体地涉及的领域为咪唑和噻唑化合物及其药物组合物、用所述化合物抑制TGF-β的方法及用所述化合物治疗和/或预防疾病的方法。
背景技术
生长和分化因子-8(GDF-8)(也称为肌肉生长抑素)及TGF-β1是结构相关生长因子的转化生长因子-β(TGF-β)超家族的成员，其都具有生理学上重要的生长调节和形态发生性质(Kingsley等人(1994)Genes Dev.,8:133-46；Hoodless等人(1998)Curr.TopicsMicrobiol.Immunol.,228:235-72)。例如，TGF-β1信号传导的活化和细胞外基质的扩张为例如参与慢性肾病和血管疾病的纤维化障碍的发生和进展的早期和持续促进因素。BorderW.A.等人,N.Engl.J.Med.,1994；331(19),1286-92。GDF-8为骨骼肌量的负性调节物。例如，GDF-8在处于发展中的和成人的骨骼肌中高度表达。转基因小鼠中的GDF-8无效突变的特征在于骨骼肌的显著肥大和增生(McPherron等人(1997)Nature,387:83-90)。骨骼肌量的类似增加在牛的GDF-8的自然突变中是明显的(Ashmore等人(1974)Growth,38:501 507；Swatland和Kieffer(1994)J.Anim.Sci.,38:752-757；McPherron and Lee(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.USA,94:12457-12461；和Kambadur等人(1997)Genome Res.,7:910-915)。因为GDF-8在处于发展中的和成人的肌肉中都表达，所以不清楚其在发展期间或在成人中是否都调节肌肉量。最近的研究也已经显示人类中与HIV感染相关的肌肉消耗伴有GDF-8蛋白表达的增加(Gonzalez-Cadavid等人(1998)PNAS,95:14938-43)。另外，GDF-8可调节肌肉特异性酶(例如肌酸激酶)的产生且调节成肌细胞的增殖(WO00/43781)。
多种人类和动物障碍与肌肉组织的丢失或功能损害相关，包括肌营养不良、肌肉萎缩、充血性阻塞性肺病、肌肉消耗综合征、肌肉减少症和恶病质。迄今就这些障碍而言存在非常少的可靠或有效的疗法。然而，与这些障碍相关的可怕症状可基本上通过使用在患有所述障碍的患者中使肌肉组织的量得以增加的疗法来减轻。尽管不能治愈病症，但是上述疗法可显著地改善这些患者的生活质量且可缓解这些疾病的一些作用。
除其在骨骼肌中的生长调节和形态发生性质外，GDF-8还可参与多种其它生理学过程，包括2型糖尿病的发展中的葡萄糖稳态和脂肪组织障碍例如肥胖症。例如，GDF-8调节前脂肪细胞向脂肪细胞的分化(Kim等人(2001)BBRC,281:902-906)。
TGF-β信号传导的改变与很多种人类障碍是相关的，包括纤维化、炎性、骨骼、肌肉和心血管障碍及癌症(Harradine等人,2006,Annals of Medicine 38:403-14)。在人类癌症中，TGF-β信号传导的改变可发生在种系中或在各种癌症类型中自发地出现。TGF-β还是血管发生的强效诱导物，其为实体肿瘤提供关键支持***及为肿瘤细胞散布提供机制(Buijs等人,2011,Curr Pharmaceutical Biotech,12:2121-37)。因此，已经在各种疾病状态中开发了旨在抑制TGF-β信号传导的多种策略。
还存在多种与骨丢失相关的病症，包括骨质疏松症，尤其是在年长者和/或绝经后女性中。目前针对这些病症的可用疗法通过抑制骨再吸收来发挥作用。
如TGF-β-1、-2和-3那样，GDF-8蛋白被合成为由氨基末端前肽和羧基末端成熟域构成的前体蛋白(McPherron和Lee(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.USA,94:12457-12461)。前体GDF-8蛋白在裂解前形成均二聚体。然后氨基末端前肽与成熟域裂解。所裂解的前体可仍与成熟域二聚体以非共价方式结合，这使其不具有生物学活性(Miyazono等人(1988)J.Biol.Chem.,263:6407-6415；Wakefield等人(1988)J.Biol.Chem.,263:7646-7654；和Brown等人(1990)Growth Factors,3:35-43)。据信两个GDF-8前肽与GDF-8成熟二聚体结合(Thies等人(2001)Growth Factors,18:251-259)。前肽由于该不具有活性的性质而被称为“潜在相关肽”(LAP)且成熟域和前肽的复合物通常被称为“小潜在复合物”(Gentry和Nash(1990)Biochemistry,29:6851-6857；Derynck等人(1995)Nature,316:701-705；和Massague(1990)Ann.Rev.Cell Biol.,12:597-641)。还已知其它蛋白与GDF-8或结构相关蛋白结合且抑制其生物学活性。上述抑制性蛋白包括卵泡抑素且潜在地包括卵泡抑素相关蛋白(Gamer等人(1999)Dev.Biol.,208:222-232)。据信当前肽被除去时，成熟域作为均二聚体是具有活性的。
GDF-8在各种物种中就序列和功能而言是高度保守的。如mRNA表达模式那样，鼠类和人类GDF-8的氨基酸序列是相同的(McPherron等人(1997)Nature 387:83-90；Gonzalez-Cadavid等人(1998)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95:14938-14943)。这种序列和功能的保守提示在人类中抑制GDF-8可能具有与在小鼠中抑制GDF-8类似的效果。
美国专利7,320,789显示GDF-8抗体在小鼠模型中可提高肌肉力量(例如用于治疗肌肉减少症)，提高营养不良性肌肉中的肌肉量和力量(例如用于治疗迪谢内肌营养不良)，提高骨量和骨密度(例如用于预防和治疗骨质疏松症)，加强骨愈合(例如用于治疗所确定的肌肉或骨骼变性疾病(例如骨折修复和脊柱融合术)，预防与***缺乏相关的骨量、微体系结构和力量的下降，增加小梁骨密度)且可用于治疗代谢障碍例如2型糖尿病、葡萄糖耐量受损、代谢综合征(例如X综合征)、由创伤(例如烧伤)引起的胰岛素抵抗和脂肪组织障碍(例如肥胖症)。
发明内容
申请人鉴于上述内容而认识到对TGF-β超家族的一个或多个成员的活性进行抑制的新治疗剂可为有用的且因此就治疗以下障碍而言是理想的，所述障碍为其中肌肉组织的增加会是治疗上有益的人类或动物障碍，具体为肌肉和脂肪组织障碍、骨骼变性疾病、神经肌肉障碍和糖尿病。
因此，本申请包括化合物、包含其的药物组合物及将其用于在体外和在体内抑制TGF-β超家族活性及通过抑制TGF-β超家族活性来治疗和/或预防疾病的方法。
本申请公开了具有结构式(I)的化合物及其药用盐、前药和N-氧化物(及其溶剂化物和水合物)：
其中X、A、Z、R1和R’如本申请所述。
本申请还公开了药物组合物。上述组合物的实例包括具有至少一种药用载体、稀释剂和/或赋形剂及本申请化合物、药用盐、前药或N-氧化物(或溶剂化物或水合物)的那些组合物。
本申请另一个方面包括通过阻断GDF-8、TGF-β、激活素或其组合来治疗和/或预防疾病的方法。因此，本申请还包括使用本申请化合物和药物组合物来治疗疾病的方法。
本申请另一个方面为出于对其在生物学过程中的作用进行研究的目的而使用本申请化合物在体内和在体外阻断TGF-β超家族活性。
将本申请引用的所有出版物的全部内容作为参考以使其不与本申请所给出的教导不一致的程度引入到本申请中。
具体实施方式
在一个方面，本申请包括抑制TGF-β的化合物。
在该第一个方面的实施方案I°1中，所述化合物具有结构式(I°)：
或其药用盐、前药或N-氧化物或其溶剂化物或水合物，
其中
X为-S-或-N(R’)-；
R’为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基氧基、-(C0-C12烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其各自任选取代有1-3个部分，所述部分各自独立为C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、-ORS0、C1-C6烷基-ORS0’、-C(O)ORS0、-C(O)RS0、-C(O)NRS0 2、-RS0或氰基；
其中每个RS0独立为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基；
R1为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基氧基、-ORS1、-NRS1 2、-SRS1或-N(RS1)C(O)RS1，其各自任选取代有1-3个部分，所述部分各自独立为C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基；
其中每个RS1独立为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基；
或R’和R1与和它们连接的原子组合形成5-8元环；
A为苯基，其任选取代有1-5个R2基团，其中
每个R2独立为卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6烷氧基、-C1-C6卤代烷氧基、-NO2、-N(RS2)C(O)RS2、-ORS2、-C(O)NRS2 2、-N(RS2)S(O)2RS2、-S(O)2RS2、-(C0-C6烷基)-Ar或-CN，其中每个烷基、卤代烷基和烷氧基任选取代有1、2、3或4个基团，所述基团各自独立为卤素、氰基、硝基、-ORS2、-SRS2、-NRS2 2、-C(O)ORS2、-C(O)NRS2 2、-C(O)RS2、-S(O)RS2、-S(O)2RS2、-S(O)ORS2、-S(O)2ORS2、-S(O)NRS2 2、-S(O)2NRS2 2、-OC(O)RS2、-OC(O)ORS2、-OC(O)NRS2 2、-N(RS2)C(O)RS2、-N(RS2)C(O)ORS2、-N(RS2)C(O)NRS2 2、-N(RS2)S(O)RS2、-N(RS2)S(O)2RS2、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
其中每个RS2独立为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基；
Z为式的稠合二环，其中
环A为Ar或5或6元Het，
环B为5或6元Het，
其中
Z任选被一个或两个-RZ基团取代，所述-RZ基团各自独立为卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6卤代烷基、-C1-C6烷氧基、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Hca、-ORS3、-SRS3、-NRS3 2、-C(O)RS3、-C(O)ORS3、-C(O)NRS3 2、-C(NRS3)NRS3ORS3、-S(O)2NRS3 2、-S(O)2RS3、-OC(O)RS3、-N(RS3)C(O)RS3、-OC(O)ORS3、-OC(O)NRS3 2、-N(RS3)C(O)ORS3、-N(RS3)C(O)NRS3 2、-N(RS3f)S(O)2RS3、-OP(O)(ORS3)2或-CH2-OP(O)(ORS3)，其中每个烷基、卤代烷基和烷氧基任选被一个或两个-RZ2基团取代；
其中每个RS3独立为氢、-NRS3 2、-ORS3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、-C(O)NRS4 2或氰基；且
每个-RZ2独立为卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-C6烷氧基、-ORS4、-SRS4、-NRS4 2、-C(O)RS4、-C(O)ORS4、-C(O)NRS4 2、-S(O)2NRS4 2、-S(O)2RS4、-OC(O)RS4、-N(RS4)C(O)RS4、-OC(O)ORS4、-OC(O)NRS4 2、-N(RS4)C(O)ORS4、-N(RS4)C(O)NRS4 2、-N(RS4)S(O)2RS4、-OP(O)(ORS4)2或-CH2-OP(O)(ORS4)；且
其中每个RS4独立为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有一个或两个C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基。
在实施方案I°’中，所述化合物属于实施方案I°1，条件是所述化合物不为明确记载在以下中的任何化合物：“Benzothiazole Based Inhibitors of p38a MAP Kinase”Liu,C.et al.Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters(2008),18(6),1874-1879；国际公开号WO2004014900A1；国际公开号WO2002072576 A1；或“Potent,Orally ActiveHeterocycle-Based Combretastatin A-4Analogues:Synthesis,Structure-ActivityRelationship”Wang,L.et al.Journal of Medicinal Chemistry(2002),45(8),1697-1711。
在实施方案I°2中，所述化合物属于实施方案I°1，条件是所述化合物不为：
6-(4-苯基-1H-咪唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺；
5-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
1-甲基-6-(4-苯基-1H-咪唑-5-基)-1H-苯并[d][1,2,3]***；
6-(4-苯基-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
1-异丙基-6-(4-苯基-1H-咪唑-5-基)-1H-苯并[d][1,2,3]***；
N-苄基-6-(4-苯基-1H-咪唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺；
1-乙基-6-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-苯并[d][1,2,3]***；
6-(4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]***；
1-乙基-6-(4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-苯并[d][1,2,3]***；
1-甲基-5-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
1,3-二甲基-5-(4-苯基-1H-咪唑-5-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
N-异丙基-6-(4-苯基-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
1-甲基-6-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
6-(4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-异丙基-1H-苯并[d][1,2,3]***；
6-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]***；
1-乙基-6-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
1,3-二甲基-5-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
1,3-二乙基-5-(4-苯基-1H-咪唑-5-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
1-异丙基-6-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
6-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-异丙基-1H-苯并[d][1,2,3]***；
5-(4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1,3-二甲基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
6-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-异丙基-1H-苯并[d][1,2,3]***；
3-乙基-1-甲基-5-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
1-乙基-3-甲基-5-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
1-苯基-6-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
1,3-二乙基-5-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
1-异丙基-3-甲基-5-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
3-异丙基-1-甲基-5-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
3-甲基-1-苯基-5-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
3-乙基-1-异丙基-5-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
6-(5-(2-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-异丙基苯并[d]噻唑-2-胺；
1,3-二丙基-5-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
1,3-二异丙基-5-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
1,3-二乙基-5-(4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
3-甲基-1-(间甲苯基)-5-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
1-环丙基-3-甲基-5-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
1-(异丙基磺酰基)-5-(4-苯基-1H-咪唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺；
1-(异丙基磺酰基)-6-(4-苯基-1H-咪唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺；
1-环丁基-3-甲基-5-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
1-环己基-3-甲基-5-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
3-甲基-1-(邻甲苯基)-5-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
5-(4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-3-甲基-1-苯基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
1-环戊基-3-甲基-5-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
(R)-N-(仲丁基)-6-(5-(2-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
1,3-二乙基-5-(5-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
1-环丁基-3-乙基-5-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
1-环戊基-3-乙基-5-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
1-(3-氯苯基)-3-甲基-5-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
1-(3-氟苯基)-3-甲基-5-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
1-(4-氟苯基)-3-甲基-5-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
1-(4-氯苯基)-3-甲基-5-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
6-(4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-(异丙基磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺；
1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-5-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
1-(2-氟苯基)-3-甲基-5-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
1-(2-氯苯基)-3-甲基-5-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
6-(5-(3-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)-1-(异丙基磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺；
1,3-二(环丙基甲基)-5-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
6-(5-(2-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)-1-(异丙基磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺；
3-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-5-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
1-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
3-甲基-5-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
3-甲基-5-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
3-甲基-1-(噻吩-3-基)-5-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
3-甲基-5-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
N-苄基-1-(异丙基磺酰基)-6-(4-苯基-1H-咪唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺；
6-(5-(2,4-二氟苯基)-1H-咪唑-4-基)-1-(异丙基磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺；
6-(5-(2,3-二氟苯基)-1H-咪唑-4-基)-1-(异丙基磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺；
1-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-5-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-3-甲基-5-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
1-(异丙基磺酰基)-6-(4-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺；
3-甲基-5-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
或其药用盐。
在实施方案I°3中，所述化合物属于实施方案I°1，条件是
当环A为Ar时，环B不为***基或咪唑烷-2-酮基；且
Z不为
在实施方案I°4中，所述化合物属于实施方案I°1，条件是
当环A为Ar时，环B不为***基或咪唑烷-2-酮基；且
Z不为
在实施方案I°5中，所述化合物属于实施方案I°1，其中
Z为式的稠合二环，其中
环A为-Ar，且环B为6元Het；或
环A为6元Het，且环B为5元Het；或
(b)
其中
z为CH、O、S或N；
y为CH、CH2或N；且
x为CH、O、S、N(Ra)；
条件是当z为N且x为N(Ra)时，y不为N；
其中Ra为氢、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)OR、-S(O)2OR、-S(O)NR2、-S(O)2NR2、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)NR2；
其中每个R独立为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基；
其中Z任选被一个或两个-RZ基团取代。
在实施方案I°6中，所述化合物属于实施方案I°1，其中
Z为式的稠合二环，其中
环A为-Ar，且环B为6元Het；或
环A为6元Het，且环B为5元Het；或
(b)
其中
z为CH、O、S或N；
y为CH、CH2或N；且
x为CH、O、S、N(Ra)；
条件是当z为N且x为N(Ra)时，y不为N；
其中
Z任选被一个或两个-RZ基团取代，所述-RZ基团各自独立为卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-C6烷氧基、-ORS3、-SRS3、-C(O)RS3、-C(O)ORS3、-C(O)NRS3 2、-S(O)2NRS3 2、-OC(O)RS3、-N(RS3)C(O)RS3、-OC(O)ORS3、-OC(O)NRS3 2、-N(RS3)C(O)ORS3、-N(RS3)C(O)NRS3 2、-N(RS3)S(O)2RS3、-OP(O)(ORS3)2或-CH2-OP(O)(ORS3)，其中每个烷基、卤代烷基和烷氧基任选被一个或两个-RZ2基团取代。
在实施方案I°7中，所述化合物属于实施方案I1-I6或I’中的任何一个，其中
R’为氢或C1-C6烷基；且
R1为氢或C1-C6烷基。
在实施方案I8中，所述化合物属于实施方案I°1-I°6或I°’中的任何一个，其中X为-S-。
在实施方案I°8中，所述化合物属于实施方案I°1-I°6或I°’中的任何一个，其中X为-N(R’)-。
在该第一个方面的实施方案I1中，所述化合物具有结构式(I)：
或其药用盐、前药或N-氧化物或其溶剂化物或水合物，
其中
X为-S-或-N(R’)-；
R’为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基氧基，其各自任选取代有1-3个部分，所述部分各自独立为C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基；
R1为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基氧基、-ORS1、-NRS1 2、-SRS1，其各自任选取代有1-3个部分，所述部分各自独立为C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基；
其中每个RS1独立为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基；
A为苯基，其任选取代有1-5个R2基团，其中
每个R2独立为卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6烷氧基、-NO2或-CN，其中每个烷基、卤代烷基和烷氧基任选取代有1、2、3或4个基团，所述基团各自独立为卤素、氰基、硝基、-ORS2、-SRS2、-NRS2 2、-C(O)ORS2、-C(O)NRS2 2、-C(O)RS2、-S(O)RS2、-S(O)2RS2、-S(O)ORS2、-S(O)2ORS2、-S(O)NRS2 2、-S(O)2NRS2 2、-OC(O)RS2、-OC(O)ORS2、-OC(O)NRS2 2、-N(RS2)C(O)RS2、-N(RS2)C(O)ORS2、-N(RS2)C(O)NRS2 2、-N(RS2)S(O)RS2、-N(RS2)S(O)2RS2、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
其中每个RS2独立为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基；
Z为式的稠合二环，其中
环A为Ar或5或6元Het，
环B为5或6元Het，
其中
Z任选被一个或两个-RZ基团取代，所述-RZ基团各自独立为卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-C6烷氧基、-ORS3、-SRS3、-NRS3 2、-C(O)RS3、-C(O)ORS3、-C(O)NRS3 2、-S(O)2NRS3 2、-S(O)2RS3、-OC(O)RS3、-N(RS3)C(O)RS3、-OC(O)ORS3、-OC(O)NRS3 2、-N(RS3)C(O)ORS3、-N(RS3)C(O)NRS3 2、-N(RS3f)S(O)2RS3、-OP(O)(ORS3)2或-CH2-OP(O)(ORS3)，其中每个烷基、卤代烷基和烷氧基任选被一个或两个-RZ2基团取代；
其中每个RS3独立为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基；且
每个-RZ2独立为卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-C6烷氧基、-ORS4、-SRS4、-NRS4 2、-C(O)RS4、-C(O)ORS4、-C(O)NRS4 2、-S(O)2NRS4 2、-S(O)2RS4、-OC(O)RS4、-N(RS4)C(O)RS4、-OC(O)ORS4、-OC(O)NRS4 2、-N(RS4)C(O)ORS4、-N(RS4)C(O)NRS4 2、-N(RS4)S(O)2RS4、-OP(O)(ORS4)2或-CH2-OP(O)(ORS4)；且
其中每个RS4独立为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基。
在式(I°)和(I)的一些实施方案中，RS0、RS1、RS2、RS3和RS4任选取代有一个C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基。
在实施方案I’中，所述化合物属于实施方案I1，条件是所述化合物不为明确记载在以下中的任何化合物：“Benzothiazole Based Inhibitors of p38a MAP Kinase”Liu,C.et al.Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters(2008),18(6),1874-1879；国际公开号WO2004014900A1；国际公开号WO2002072576 A1；或“Potent,Orally ActiveHeterocycle-Based Combretastatin A-4Analogues:Synthesis,Structure-ActivityRelationship”Wang,L.et al.Journal of Medicinal Chemistry(2002),45(8),1697-1711。
在实施方案I2中，所述化合物属于实施方案I1，条件是所述化合物不为：
6-(4-苯基-1H-咪唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺；
5-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
1-甲基-6-(4-苯基-1H-咪唑-5-基)-1H-苯并[d][1,2,3]***；
6-(4-苯基-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
1-异丙基-6-(4-苯基-1H-咪唑-5-基)-1H-苯并[d][1,2,3]***；
N-苄基-6-(4-苯基-1H-咪唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺；
1-乙基-6-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-苯并[d][1,2,3]***；
6-(4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]***；
1-乙基-6-(4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-苯并[d][1,2,3]***；
1-甲基-5-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
1,3-二甲基-5-(4-苯基-1H-咪唑-5-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
N-异丙基-6-(4-苯基-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
1-甲基-6-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
6-(4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-异丙基-1H-苯并[d][1,2,3]***；
6-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]***；
1-乙基-6-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
1,3-二甲基-5-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
1,3-二乙基-5-(4-苯基-1H-咪唑-5-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
1-异丙基-6-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
6-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-异丙基-1H-苯并[d][1,2,3]***；
5-(4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1,3-二甲基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
6-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-异丙基-1H-苯并[d][1,2,3]***；
3-乙基-1-甲基-5-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
1-乙基-3-甲基-5-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
1-苯基-6-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
1,3-二乙基-5-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
1-异丙基-3-甲基-5-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
3-异丙基-1-甲基-5-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
3-甲基-1-苯基-5-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
3-乙基-1-异丙基-5-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
6-(5-(2-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)-N-异丙基苯并[d]噻唑-2-胺；
1,3-二丙基-5-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
1,3-二异丙基-5-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
1,3-二乙基-5-(4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
3-甲基-1-(间甲苯基)-5-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
1-环丙基-3-甲基-5-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
1-(异丙基磺酰基)-5-(4-苯基-1H-咪唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺；
1-(异丙基磺酰基)-6-(4-苯基-1H-咪唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺；
1-环丁基-3-甲基-5-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
1-环己基-3-甲基-5-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
3-甲基-1-(邻甲苯基)-5-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
5-(4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-3-甲基-1-苯基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
1-环戊基-3-甲基-5-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
(R)-N-(仲丁基)-6-(5-(2-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)苯并[d]噻唑-2-胺；
1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
1,3-二乙基-5-(5-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
1-环丁基-3-乙基-5-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
1-环戊基-3-乙基-5-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
1-(3-氯苯基)-3-甲基-5-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
1-(3-氟苯基)-3-甲基-5-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
1-(4-氟苯基)-3-甲基-5-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
1-(4-氯苯基)-3-甲基-5-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
6-(4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-(异丙基磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺；
1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-5-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
1-(2-氟苯基)-3-甲基-5-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
1-(2-氯苯基)-3-甲基-5-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
6-(5-(3-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)-1-(异丙基磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺；
1,3-二(环丙基甲基)-5-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
6-(5-(2-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)-1-(异丙基磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺；
3-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-5-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
1-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-5-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
3-甲基-5-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
3-甲基-5-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
3-甲基-1-(噻吩-3-基)-5-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
3-甲基-5-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-(2-(三氟甲基)苯基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
N-苄基-1-(异丙基磺酰基)-6-(4-苯基-1H-咪唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺；
6-(5-(2,4-二氟苯基)-1H-咪唑-4-基)-1-(异丙基磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺；
6-(5-(2,3-二氟苯基)-1H-咪唑-4-基)-1-(异丙基磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺；
1-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基-5-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-3-甲基-5-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
1-(异丙基磺酰基)-6-(4-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺；
3-甲基-5-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮；
或其药用盐。
在实施方案I3中，所述化合物属于实施方案I1，条件是
当环A为Ar时，环B不为***基或咪唑烷-2-酮基；且
Z不为
在实施方案I4中，所述化合物属于实施方案I1，条件是
当环A为Ar时，环B不为***基或咪唑烷-2-酮基；且
Z不为
在实施方案I5中，所述化合物属于实施方案I1，其中
Z为式的稠合二环，其中
环A为-Ar，且环B为6元Het；或
环A为6元Het，且环B为5元Het；或
(b)
其中
z为CH、O、S或N；
y为CH、CH2或N；且
x为CH、O、S、N(Ra)；
条件是当z为N且x为N(Ra)时，y不为N；
其中Ra为氢、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)OR、-S(O)2OR、-S(O)NR2、-S(O)2NR2、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)NR2；
其中每个R独立为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基；
其中Z任选被一个或两个-RZ基团取代。
在实施方案I6中，所述化合物属于实施方案I1，其中
Z为式的稠合二环，其中
环A为-Ar，且环B为6元Het；或
环A为6元Het，且环B为5元Het；或
(b)
其中
z为CH、O、S或N；
y为CH、CH2或N；且
x为CH、O、S、N(Ra)；
条件是当z为N且x为N(Ra)时，y不为N；
其中
Z任选被一个或两个-RZ基团取代，所述-RZ基团各自独立为卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-C6烷氧基、-ORS3、-SRS3、-C(O)RS3、-C(O)ORS3、-C(O)NRS3 2、-S(O)2NRS3 2、-OC(O)RS3、-N(RS3)C(O)RS3、-OC(O)ORS3、-OC(O)NRS3 2、-N(RS3)C(O)ORS3、-N(RS3)C(O)NRS3 2、-N(RS3)S(O)2RS3、-OP(O)(ORS3)2或-CH2-OP(O)(ORS3)，其中每个烷基、卤代烷基和烷氧基任选被一个或两个-RZ2基团取代。
在实施方案I7中，所述化合物属于实施方案I1-I6或I’中的任何一个，其中
R’为氢或C1-C6烷基；且
R1为氢或C1-C6烷基。
在实施方案I8中，所述化合物属于实施方案I1-I6或I’中的任何一个，其中X为-S-。
在实施方案I8中，所述化合物属于实施方案I1-I6或I’中的任何一个，其中X为-N(R’)-。
本申请还包括式(I)的亚类，其中结构式(I)、A、Z、R’和R1为如下定义的任何一组或组的组合(例如其中所述化合物具有如在以上实施方案中的任何一个中定义的结构式(I)，且A为任选取代有一个R2基团的苯基，其中R2为卤素；或所述化合物为式(Ib)，A为组(1c)，Z为组(2b)，R’为组(3i)，且R1为组(4a))：
式(I)下的结构式(Ia)-(Ix)：
A选自以下组(1a)-(1ddd)中的一个：
(1a)A为苯基，其任选取代有1-5个R2基团，其中
每个R2独立为卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6烷氧基、-NO2或-CN，其中每个烷基、卤代烷基和烷氧基任选取代有1、2、3或4个基团，所述基团各自独立为卤素、氰基、硝基、-ORS2、-SRS2、-NRS2 2、-C(O)ORS2、-C(O)NRS2 2、-C(O)RS2、-S(O)RS2、-S(O)2RS2、-S(O)ORS2、-S(O)2ORS2、-S(O)NRS2 2、-S(O)2NRS2 2、-OC(O)RS2、-OC(O)ORS2、-OC(O)NRS2 2、-N(RS2)C(O)RS2、-N(RS2)C(O)ORS2、-N(RS2)C(O)NRS2 2、-N(RS2)S(O)RS2、-N(RS2)S(O)2RS2、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
其中每个RS2独立为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基。
(1b)组(1a)，其中A为苯基，其取代有1-5个R2基团。
(1c)组(1a)，其中A为苯基，其取代有1-3个R2基团。
(1d)组(1a)，其中A为苯基，其取代有1或2个R2基团。
(1e)组(1a)，其中A为苯基，其取代有1个R2基团。
(1f)组(1a)，其中A为未取代的苯基。
(1g)组(1a)-(1e)中的任何一个，其中每个R2独立为卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6烷氧基、-NO2或-CN。
(1h)组(1a)-(1e)中的任何一个，其中每个R2独立为卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基或-C1-C6烷氧基。
(1i)组(1a)-(1e)中的任何一个，其中每个R2独立为-NO2或-CN。
(1j)组(1a)-(1e)中的任何一个，其中每个R2独立为卤素、-C1-C6烷基或-C1-C6烷氧基。
(1k)组(1a)-(1e)中的任何一个，其中每个R2独立为卤素或-C1-C6烷基。
(1l)组(1a)-(1e)中的任何一个，其中每个R2独立为卤素。
(1m)组(1a)-(1e)中的任何一个，其中每个R2独立为氟或氯。
(1n)组(1a)-(1e)中的任何一个，其中每个R2为氟。
(1o)组(1a)-(1e)中的任何一个，其中每个R2为氯。
(1p)组(1a)-(1e)中的任何一个，其中每个R2独立为-C1-C6烷基。
(1q)组(1a)-(1e)中的任何一个，其中每个R2独立为甲基、乙基、正丙基或异丙基。
(1r)组(1a)-(1e)中的任何一个，其中每个R2独立为甲基或乙基。
(1s)组(1a)-(1e)中的任何一个，其中每个R2为甲基。
(1t)组(1a)-(1e)中的任何一个，其中每个R2为乙基。
(1u)组(1a)-(1e)中的任何一个，其中每个R2独立为-C1-C6烷氧基。
(1v)组(1a)-(1e)中的任何一个，其中每个R2独立为甲氧基或乙氧基。
(1w)组(1a)-(1e)中的任何一个，其中每个R2为甲氧基。
(1x)组(1a)-(1e)中的任何一个，其中每个R2为乙氧基。
(1y)组(1b)中的任何一个，其中每个R2独立为卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6烷氧基、-NO2或-CN。
(1z)组(1b)中的任何一个，其中每个R2独立为卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基或-C1-C6烷氧基。
(1aa)组(1b)中的任何一个，其中每个R2独立为-NO2或-CN。
(1bb)组(1b)中的任何一个，其中每个R2独立为卤素、-C1-C6烷基或-C1-C6烷氧基。
(1cc)组(1b)中的任何一个，其中每个R2独立为卤素或-C1-C6烷基。
(1dd)组(1b)中的任何一个，其中每个R2独立为卤素。
(1ee)组(1b)中的任何一个，其中每个R2独立为-C1-C6烷基。
(1ff)组(1b)中的任何一个，其中每个R2独立为-C1-C6烷氧基。
(1gg)组(1c)中的任何一个，其中每个R2独立为卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6烷氧基、-NO2或-CN。
(1hh)组(1c)中的任何一个，其中每个R2独立为卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基或-C1-C6烷氧基。
(1ii)组(1c)中的任何一个，其中每个R2独立为-NO2或-CN。
(1jj)组(1c)中的任何一个，其中每个R2独立为卤素、-C1-C6烷基或-C1-C6烷氧基。
(1kk)组(1c)中的任何一个，其中每个R2独立为卤素或-C1-C6烷基。
(1ll)组(1c)中的任何一个，其中每个R2独立为卤素。
(1mm)组(1c)中的任何一个，其中每个R2独立为-C1-C6烷基。
(1nn)组(1c)中的任何一个，其中每个R2独立为-C1-C6烷氧基。
(1oo)组(1d)中的任何一个，其中每个R2独立为卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6烷氧基、-NO2或-CN。
(1pp)组(1d)中的任何一个，其中每个R2独立为卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基或-C1-C6烷氧基。
(1qq)组(1d)中的任何一个，其中每个R2独立为-NO2或-CN。
(1rr)组(1d)中的任何一个，其中每个R2独立为卤素、-C1-C6烷基或-C1-C6烷氧基。
(1ss)组(1d)中的任何一个，其中每个R2独立为卤素或-C1-C6烷基。
(1tt)组(1d)中的任何一个，其中每个R2独立为卤素。
(1uu)组(1d)中的任何一个，其中每个R2独立为-C1-C6烷基。
(1vv)组(1d)中的任何一个，其中每个R2独立为-C1-C6烷氧基。
(1ww)组(1e)中的任何一个，其中每个R2独立为卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6烷氧基、-NO2或-CN。
(1xx)组(1e)中的任何一个，其中每个R2独立为卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基或-C1-C6烷氧基。
(1yy)组(1e)中的任何一个，其中每个R2独立为-NO2或-CN。
(1zz)组(1e)中的任何一个，其中每个R2独立为卤素、-C1-C6烷基或-C1-C6烷氧基。
(1aaa)组(1e)中的任何一个，其中每个R2独立为卤素或-C1-C6烷基。
(1bbb)组(1e)中的任何一个，其中每个R2独立为卤素。
(1ccc)组(1e)中的任何一个，其中每个R2独立为-C1-C6烷基。
(1ddd)组(1e)中的任何一个，其中每个R2独立为-C1-C6烷氧基。
Z选自以下组(2a)-(2ccc)中的一个：
(2a)Z为式的稠合二环，其中
环A为Ar或5或6元Het，
环B为5或6元Het，
其中
Z任选被一个或两个-RZ基团取代，所述-RZ基团各自独立为卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-C6烷氧基、-ORS3、-SRS3、-NRS3 2、-C(O)RS3、-C(O)ORS3、-C(O)NRS3 2、-S(O)2NRS3 2、-S(O)2RS3、-OC(O)RS3、-N(RS3)C(O)RS3、-OC(O)ORS3、-OC(O)NRS3 2、-N(RS3)C(O)ORS3、-N(RS3)C(O)NRS3 2、-N(RS3)S(O)2RS3、-OP(O)(ORS3)2或-CH2-OP(O)(ORS3)，其中每个烷基、卤代烷基和烷氧基任选被一个或两个-RZ2基团取代；
其中每个RS3独立为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基；且
每个-RZ2独立为卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-C6烷氧基、-ORS4、-SRS4、-NRS4 2、-C(O)RS4、-C(O)ORS4、-C(O)NRS4 2、-S(O)2NRS4 2、-S(O)2RS4、-OC(O)RS4、-N(RS4)C(O)RS4、-OC(O)ORS4、-OC(O)NRS4 2、-N(RS4)C(O)ORS4、-N(RS4)C(O)NRS4 2、-N(RS4)S(O)2RS4、-OP(O)(ORS4)2或-CH2-OP(O)(ORS4)；
其中每个RS4独立为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基。
(2b)Z如在(2a)中所述，条件是Z不为或其经取代的类似基团。
(2c)Z如在(2a)中所述，条件是Z不为或其经取代的类似基团。
(2d)Z如在(2a)中所述，条件是Z不为或其经取代的类似基团。
(2e)Z如在(2a)中所述，条件是Z不为或其经取代的类似基团或其中XP为-N(H)-、-S-、或-N[S(O)2 iPr]-，且RP为-NH2、-N(H)CH2Ph、-N(H)iPr或-N(H)C(Me)Et。
(2f)Z如在(2a)中所述，条件是Z不为其中XP为-N(H)-、-S-、或-N[S(O)2 iPr]-，且RP为-NH2、-N(H)CH2Ph、-N(H)iPr或-N(H)C(Me)Et。
(2g)Z为式的稠合二环，其中
环A为Ar或5或6元Het；且
环B为5或6元Het；其中
如以上在(2a)中所述那样是任选取代的。
(2h)Z为式的稠合二环，其中
环A为Ar；且
环B为5或6元Het；其中
如以上在(2a)中所述那样是任选取代的。
(2i)Z为式的稠合二环，其中
环A为Ar；且
环B为5元Het；其中
如以上在(2a)中所述那样是任选取代的。
(2j)Z为式的稠合二环，其中
环A为Ar；且
环B为6元Het；其中
如以上在(2a)中所述那样是任选取代的。
(2k)Z为式的稠合二环，其中
环A为5元Het；且
环B为5或6元Het；其中
如以上在(2a)中所述那样是任选取代的。
(2l)Z为式的稠合二环，其中
环A为5元Het；且
环B为5元Het；其中
如以上在(2a)中所述那样是任选取代的。
(2m)Z为式的稠合二环，其中
环A为5元Het；且
环B为6元Het；其中
如以上在(2a)中所述那样是任选取代的。
(2n)Z为式的稠合二环，其中
环A为6元Het；且
环B为5或6元Het；其中
如以上在(2a)中所述那样是任选取代的。
(2o)Z为式的稠合二环，其中
环A为6元Het；且
环B为5元Het；其中
如以上在(2a)中所述那样是任选取代的。
(2p)Z为式的稠合二环，其中
环A为6元Het；且
环B为6元Het；其中
如以上在(2a)中所述那样是任选取代的。
(2q)Z为
其中环A和B如在(2a)中所述，且Z如以上在(2a)中所述那样是任选取代的。
(2r)Z为
其中环B如在(2a)中所述，且Z如以上在(2a)中所述那样是任选取代的。
(2s)Z为
其中环A如在(2a)中所述，且Z如以上在(2a)中所述那样是任选取代的。
(2t)Z为
其中环B如在(2a)中所述，且Z如以上在(2a)中所述那样是任选取代的。(2u)Z为
其中环A如在(2a)中所述，且Z如以上在(2a)中所述那样是任选取代的。
(2v)Z为
其中环A如在(2a)中所述，且Z如以上在(2a)中所述那样是任选取代的。
(2w)Z为
其中环A如在(2a)中所述，且Z如以上在(2a)中所述那样是任选取代的。
(2x)Z为
其中环A如在(2a)中所述，且Z如以上在(2a)中所述那样是任选取代的。
(2y)Z为
各自如以上在(2a)中所述那样是任选取代的。
(2z)Z为
各自如以上在(2a)中所述那样是任选取代的。
(2aa)Z为
其中每个RZ独立为氢或-C1-C6烷基。
(2bb)Z为
各自如以上在(2a)中所述那样是任选取代的。
(2cc)Z为
各自如以上在(2a)中所述那样是任选取代的。
(2dd)Z为
各自如以上在(2a)中所述那样是任选取代的。
(2ee)Z为
各自如以上在(2a)中所述那样是任选取代的。
(2ff)Z为
其中每个RZ独立为氢或-C1-C6烷基。
(2gg)Z为
(2hh)Z为
其中每个RZ独立为氢或-C1-C6烷基。
(2ii)Z为
如在(2a)中所述那样是任选取代的。
(2jj)Z为
(2kk)Z为
如以上在(2a)中所述那样是任选取代的。
(2ll)Z为
(2mm)Z为
如以上在(2a)中所述那样是任选取代的。
(2nn)Z为
(2oo)Z为
如以上在(2a)中所述那样是任选取代的。
(2pp)Z为
其中每个RZ独立为氢或-C1-C6烷基。
(2qq)Z为
其中每个RZ为甲基。
(2rr)Z为
(2ss)Z为
如以上在(2a)中所述那样是任选取代的。
(2tt)Z为
(2uu)Z为
其中RZ如在(2a)中所述。
(2vv)Z为
(2ww)Z为
其中环A和B如在(2a)中所述，且Z如以上在(2a)中所述那样是任选取代的。
(2xx)Z为
其中环B如在(2a)中所述，且Z如以上在(2a)中所述那样是任选取代的。
(2yy)Z为
各自如以上在(2a)中所述那样是任选取代的。
(2zz)Z为
如以上在(2a)中所述那样是任选取代的。
(2aaa)Z为
其中RZ为氢、-C1-C6烷基、氰基、-C(O)NRS3 2或C1-6烷基-ORS3。
(2bbb)Z为
其中RZ为氰基、-C(O)NRS3 2或C1-6烷基-ORS3。
(2ccc)Z为
其中RZ为氰基、-C(O)NH2或C1-6烷基-OH。
R’选自以下组(3a)-(3kk)中的一个：
(3a)R’为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基氧基，其各自任选取代有1-3个部分，所述部分各自独立为C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基。
(3b)R’为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基氧基，其各自任选取代有1或2个部分，所述部分各自独立为C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基。
(3c)R’为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基氧基，其各自任选取代有C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基。
(3d)R’为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基氧基，其各自任选取代有1-3个部分，所述部分各自独立为卤素或氰基。
(3e)R’为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基氧基，其各自任选取代有1-3个部分，所述部分各自为卤素。
(3f)R’为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷基氧基。
(3g)R’为氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
(3h)R’为氢、C1-C6烷基或C1-C6烷基氧基。
(3i)R’为氢或C1-C6烷基。
(3j)R’为氢。
(3k)R’为C1-C6烷基。
(3l)R’为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基。
(3m)R’为氢或甲基。
(3n)R’为氢或乙基。
(3o)R’为甲基。
(3p)R’为乙基。
(3q)R’为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基氧基、-(C0-C12烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其各自任选取代有1-3个部分，所述部分各自独立为C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、-ORS0、C1-C6烷基-ORS0’、-C(O)ORS0、-C(O)RS0、-C(O)NRS0 2、-RS0或氰基；
其中每个RS0独立为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基。
(3r)R’为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基氧基、-(C0-C12烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其各自任选取代有1-3个部分，所述部分各自独立为C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、-ORS0、C1-C6烷基-ORS0’、-C(O)ORS0、-C(O)RS0、-C(O)NRS0 2、-RS0或氰基；
其中每个RS0如以上在(3q)中所述。
(3s)R’为氢、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基氧基、-(C0-C12烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其各自任选取代有1-3个部分，所述部分各自独立为C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、-ORS0、C1-C6烷基-ORS0’、-C(O)ORS0、-C(O)RS0、-C(O)NRS0 2、-RS0或氰基；
其中每个RS0如以上在(3q)中所述。
(3t)R’为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷基氧基、-(C0-C12烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其各自任选取代有1-3个部分，所述部分各自独立为C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、-ORS0、C1-C6烷基-ORS0’、-C(O)ORS0、-C(O)RS0、-C(O)NRS0 2或氰基；
其中每个RS0如以上在(3q)中所述。
(3u)R’为氢、-(C0-C12烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其各自任选取代有1-3个部分，所述部分各自独立为C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、-ORS0、C1-C6烷基-ORS0’、-C(O)ORS0、-C(O)RS0、-C(O)NRS0 2、-RS0或氰基；
其中每个RS0如以上在(3q)中所述。
(3v)R’为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基氧基、-(C0-C12烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其各自任选取代有1-3个部分，所述部分各自独立为C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、-ORS0、C1-C6烷基-ORS0’、-C(O)ORS0、-C(O)RS0、-C(O)NRS0 2、-RS0或氰基；
其中每个RS0如以上在(3q)中所述。
(3w)R’为氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其各自任选取代有1-3个部分，所述部分各自独立为C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、-ORS0、C1-C6烷基-ORS0’、-C(O)ORS0、-C(O)RS0、-C(O)NRS0 2、-RS0或氰基；
其中每个RS0如以上在(3q)中所述。
(3x)组(3q)-(3w)中的任何一个，其中每个RS0独立为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基是未取代的。
(3y)组(3q)-(3w)中的任何一个，其中每个RS0独立为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基。
(3z)组(3q)-(3w)中的任何一个，其中每个RS0独立为氢、C1-C6烷基、C1--(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Cak、Hca和烷基任选取代有C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基。
(3aa)组(3q)-(3w)中的任何一个，其中每个RS0独立为氢、C1-C6烷基、C1--(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Cak、Hca和烷基是未取代的。
(3bb)组(3q)-(3w)中的任何一个，其中每个RS0独立为氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
(3cc)R’和R1与和它们连接的原子组合形成5-8元环。
(3dd)R’和R1与和它们连接的原子组合形成5-8元Hca，其各自任选取代有1-3个部分，所述部分各自独立为C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、-ORS0、C1-C6烷基-ORS0’、-C(O)ORS0、-C(O)RS0、-C(O)NRS0 2或氰基。
(3ee)R’和R1与和它们连接的原子组合形成5-8元Hca，其各自任选取代有1或2个部分，所述部分各自独立为C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、-ORS0、C1-C6烷基-ORS0’、-C(O)ORS0、-C(O)RS0、-C(O)NRS0 2或氰基。
(3ff)R’和R1与和它们连接的原子组合形成5-8元Hca，其各自任选取代有C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、-ORS0、C1-C6烷基-ORS0’、-C(O)ORS0、-C(O)RS0、-C(O)NRS0 2或氰基。
(3gg)R’和R1与和它们连接的原子组合形成5-8元Hca，其各自任选取代有1-3个部分，所述部分各自独立为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-C(O)ORS0、-C(O)RS0、-C(O)NRS0 2或氰基。
(3hh)R’和R1与和它们连接的原子组合形成5-8元Hca，其各自任选取代有1-3个部分，所述部分各自独立为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-C(O)ORS0、-C(O)RS0或-C(O)NRS0 2。
(3ii)R’和R1与和它们连接的原子组合形成5-8元Hca，其各自任选取代有C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-C(O)ORS0、-C(O)RS0、-C(O)NRS0 2或氰基。
(3jj)R’和R1与和它们连接的原子组合形成5-8元Hca，其各自任选取代有C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-C(O)ORS0、-C(O)RS0或-C(O)NRS0 2。
(3kk)R’和R1与和它们连接的原子组合形成未取代的5-8元Hca。
R1选自以下组(4a)-(4gg)中的一个：
(4a)R1为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基氧基、-ORS1、-NRS1 2、-SRS1，其各自任选取代有1-3个部分，所述部分各自独立为C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基。
(4b)R1为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基氧基、-ORS1、-NRS1 2、-SRS1，其各自任选取代有1或2个部分，所述部分各自独立为C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基。
(4c)R1为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基氧基、-ORS1、-NRS1 2、-SRS1，其各自任选取代有C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基。
(4d)R1为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基氧基、-ORS1、-NRS1 2、-SRS1，其各自任选取代有1-3个部分，所述部分各自独立为C1-C6烷基或卤素。
(4e)R1为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基氧基、-ORS1、-NRS1 2、-SRS1，其各自任选取代有氰基。
(4f)R1为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基氧基、-ORS1、-NRS1 2或-SRS1。
(4g)R1为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基氧基、-ORS1、-NRS1 2或-SRS1。
(4h)R1为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷基氧基。
(4i)R1为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷基氧基。
(4j)R1为氢、-ORS1、-NRS1 2或-SRS1。
(4k)R1为-ORS1、-NRS1 2或-SRS1。
(4l)R1为氢、C1-C6烷基或-NRS1 2。
(4m)R1为C1-C6烷基或-NRS1 2。
(4n)R1为氢、C1-C6烷基或-ORS1。
(4o)R1为C1-C6烷基或-ORS1。
(4p)R1为氢、C1-C6烷基或-SRS1。
(4q)R1为C1-C6烷基或-SRS1。
(4r)R1为氢或C1-C6烷基。
(4s)R1为氢或-NRS1 2。
(4t)R1为-NRS1 2。
(4u)R1为氢。
(4v)R1为C1-C6烷基。
(4w)R1为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基。
(4x)R1为氢或甲基。
(4y)R1为氢或乙基。
(4z)R1为甲基。
(4aa)R1为乙基。
(4bb)R1为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基氧基、-ORS1、-NRS1 2、-SRS1或-N(RS1’)C(O)RS1’，其各自任选取代有1-3个部分，所述部分各自独立为C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基。
(4cc)组(4a)-(4q)中的任何一个，其中每个RS1独立为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基。
(4dd)组(4a)-(4q)中的任何一个，其中每个RS1独立为氢或C1-C6烷基。
(4ee)组(4a)-(4q)中的任何一个，其中每个RS1独立为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基是未取代的。
(4ff)组(4a)-(4q)中的任何一个，其中每个RS1独立为氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其中烷基和卤代烷基任选取代有C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基。
(4gg)组(4a)-(4q)中的任何一个，其中每个RS1独立为氢、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca和烷基任选取代有C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基。
本申请该方面的具体实施方案包括式(I)、(I’)和(Ia)-(Ix)中的任何一个的化合物，其各自如在以下每排中所定义(或其药用盐、前药或N-氧化物或其溶剂化物或水合物)，其中每个条目为如上定义的组编号(例如(4z)是指R1为甲基)，且破折号“-”表示变量如在实施方案I1中定义或根据可应用的变量定义(1a)-(1ddd)、(2a)-(2ccc)、(3a)-(3kk)和(4a)-(4gg)中的任何一个来定义[例如当R1为破折号时，其可如在实施方案I1-I7中的任何一个或定义(4a)-(4gg)中的任何一个中定义]：
在一些实施方案中，式(I)、(I’)或(Ia)-(Ix)的化合物为以下化合物中的一个(或其药用盐、前药或N-氧化物或其溶剂化物或水合物)：
表A
在该方面的实施方案II°中，本申请包括具有式(II°)的结构的化合物或其药用盐、前药或N-氧化物或其溶剂化物或水合物：
其中
R’为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C12烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其各自任选取代有1-3个部分，所述部分各自独立为C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基-ORS0、-ORS0、-RS0或氰基；
其中每个RS0独立为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基；
R1为氢或C1-C6烷基；
或R’和R1与和它们连接的原子组合形成5-8元Hca；
每个R2独立为氢、卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6烷基-ORS2或-ORS2；
Z为式的稠合二环，其中
环A为6元Het，且环B为5元Het；且
Z任选被一个或两个-RZ基团取代，所述-RZ基团各自独立为卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6卤代烷基、-C1-C6烷氧基、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Hca、-ORS3、-SRS3、-NRS3 2、-C(O)RS3、-C(O)ORS3、-C(O)NRS3 2、-C(NRS3)NRS3ORS3、-S(O)2NRS3 2、-S(O)2RS3、-OC(O)RS3、-N(RS3)C(O)RS3、-OC(O)ORS3、-OC(O)NRS3 2、-N(RS3)C(O)ORS3、-N(RS3)C(O)NRS3 2、-N(RS3f)S(O)2RS3、-OP(O)(ORS3)2或-CH2-OP(O)(ORS3)，其中每个烷基、卤代烷基和烷氧基任选被一个或两个-RZ2基团取代；
其中每个RS3独立为氢、-NRS3 2、-ORS3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、-C(O)NRS4 2或氰基；且
每个-RZ2独立为卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-C6烷氧基、-ORS4、-SRS4、-NRS4 2、-C(O)RS4、-C(O)ORS4、-C(O)NRS4 2、-S(O)2NRS4 2、-S(O)2RS4、-OC(O)RS4、-N(RS4)C(O)RS4、-OC(O)ORS4、-OC(O)NRS4 2、-N(RS4)C(O)ORS4、-N(RS4)C(O)NRS4 2、-N(RS4)S(O)2RS4、-OP(O)(ORS4)2或-CH2-OP(O)(ORS4)；且
其中每个RS4独立为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有一个或两个C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基。
在该方面的实施方案II1中，本申请包括具有式(II)的结构的化合物或其药用盐、前药或N-氧化物或其溶剂化物或水合物：
其中
R’为氢或C1-C6烷基；
R1为氢或C1-C6烷基；
每个R2独立为氢、卤素或-C1-C6烷基；
Z为式的稠合二环，其中
环A为6元Het，且环B为5元Het；或
(b)
其中
z为CH、O、S或N；
y为CH、CH2或N；且
x为CH、O、S、N(Ra)；
条件是当z为N且x为N(Ra)时，y不为N；
其中Ra为氢或-C1-C6烷基。
在该方面的实施方案II2中，本申请包括实施方案II1的化合物，其中
Z为式的稠合二环，其中
环A为6元Het，且环B为5元Het。
在该方面的实施方案II3中，本申请包括实施方案II1的化合物，其中
Z为
其中
z为CH、O、S或N；
y为CH、CH2或N；且
x为CH、O、S、N(Ra)；
其中Ra为氢或-C1-C6烷基；
条件是当z为N且x为N(Ra)时，y不为N。
在实施方案II4中，本申请化合物为式(IIa)-(IIj)中的一个：
其中A、R1、R2、R’和Z如在以上实施方案II°和II1-II3中定义。
本申请该方面的具体实施方案包括式(II°)、(II)和(IIa)-(IIj)中的任何一个的化合物，其各自如在以下每排中所定义(或其药用盐、前药或N-氧化物或其溶剂化物或水合物)，其中每个条目为如上定义的组编号(例如(4z)是指R1为甲基)，且破折号“-”表示变量如在实施方案I1中定义或根据可应用的变量定义(1a)-(1ddd)、(2a)-(2ccc)、(3a)-(3kk)和(4a)-(4gg)中的任何一个来定义[例如当R1为破折号时，其可如在实施方案II1-II4中的任何一个或可应用的定义(4a)-(4gg)中的任何一个中定义]：
在一些实施方案中，式(II)或(IIa)-(IIj)的化合物为以下化合物中的一个(或其药用盐、前药或N-氧化物或其溶剂化物或水合物)：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、15、16、17、18、22、23、24、25、27、28、31、32、33、34、41、42、48、60、61、62、63、64、71、98、99、102、104、108、125、126。
在该方面的实施方案III°中，本申请包括具有式(III°)的结构的化合物或其药用盐、前药或N-氧化物或其溶剂化物或水合物：
其中
R’为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C12烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其各自任选取代有1-3个部分，所述部分各自独立为C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基-ORS0、-ORS0、-RS0或氰基；
其中每个RS0独立为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基；
R1为氢或C1-C6烷基；
或R’和R1与和它们连接的原子组合形成5-8元Hca；
每个R2独立为氢、卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6烷基-ORS2或-ORS2；且
RZ为卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6卤代烷基、-C1-C6烷氧基、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Hca、-ORS3、-SRS3、-NRS3 2、-C(O)RS3、-C(O)ORS3、-C(O)NRS3 2、-C(NRS3)NRS3ORS3、-S(O)2NRS3 2、-S(O)2RS3、-OC(O)RS3、-N(RS3)C(O)RS3、-OC(O)ORS3、-OC(O)NRS3 2、-N(RS3)C(O)ORS3、-N(RS3)C(O)NRS3 2、-N(RS3f)S(O)2RS3、-OP(O)(ORS3)2或-CH2-OP(O)(ORS3)，其中每个烷基、卤代烷基和烷氧基任选被一个或两个-RZ2基团取代；
其中每个RS3独立为氢、-NRS3 2、-ORS3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、-C(O)NRS4 2或氰基；且
每个-RZ2独立为卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-C6烷氧基、-ORS4、-SRS4、-NRS4 2、-C(O)RS4、-C(O)ORS4、-C(O)NRS4 2、-S(O)2NRS4 2、-S(O)2RS4、-OC(O)RS4、-N(RS4)C(O)RS4、-OC(O)ORS4、-OC(O)NRS4 2、-N(RS4)C(O)ORS4、-N(RS4)C(O)NRS4 2、-N(RS4)S(O)2RS4、-OP(O)(ORS4)2或-CH2-OP(O)(ORS4)；且
其中每个RS4独立为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有一个或两个C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基。
在该方面的实施方案III1中，本申请包括具有式(III)的结构的化合物或其药用盐、前药或N-氧化物或其溶剂化物或水合物：
其中
R’为氢或C1-C6烷基；
每个R2独立为氢、卤素或-C1-C6烷基；
z为CH、O、S或N；
y为CH、CH2或N；且
x为CH、O、S、N(Ra)；
其中Ra为氢或-C1-C6烷基。
条件是当z为N且x为N(Ra)时，y不为N。
在实施方案III2中，本申请化合物属于式(IIIa)-(IIIj)中的一个：
其中R2、R’、x、y、z和Ra如在以上实施方案III1中定义。
本申请该方面的具体实施方案包括式(III°)、(III)和(IIIa)-(IIIj)中的任何一个的化合物，其各自如在以下每排中所定义(或其药用盐、前药或N-氧化物或其溶剂化物或水合物)，其中每个条目为如上定义的组编号(例如(3o)是指R’为甲基)，“X”表示变量通过实施方案中的另一组来定义(例如在以下实施方案(3)-9中，Z在(IIIi)中定义)，且破折号“-”表示变量如在实施方案I1中定义或根据可应用的变量定义(1a)-(1ddd)、(2a)-(2ccc)、(3a)-(3kk)和(4a)-(4gg)中的任何一个来定义[例如当R’为破折号时，其可如在实施方案III1或III2或可应用的定义(3a)-(3kk)中的任何一个中定义]：
在一些实施方案中，式(I)、(Ia)-(Iv)、(II)、(IIa)-(IIi)、(III)和(IIIa)-(IIIj)的化合物为以下化合物中的一个(或其药用盐、前药或N-氧化物或其溶剂化物或水合物)：3、4、5、7、10、11、15、16、18、22、23、24、25、27、28、31、41、42、60、61、153、154、155、156、157、158、159、160、161。
在一些实施方案中，式(III)或(IIIa)-(IIIj)的化合物为以下化合物中的一个(或其药用盐、前药或N-氧化物或其溶剂化物或水合物)：3、4、5、7、10、11、15、16、18、22、23、24、25、27、28、31、41、42、60、61。
在一些实施方案中，式(III)或(IIIa)-(IIIj)的化合物为以下化合物中的一个(或其药用盐、前药或N-氧化物或其溶剂化物或水合物)：3、4、5、22、23、24。
在一些实施方案中，式(I°)、(Iw)-(Ix)、(II°)、(IIj)和(III°)的化合物为以下化合物中的一个(或其药用盐、前药或N-氧化物或其溶剂化物或水合物)：2’、12’、14’、24’、32’、105’和204’。
在另一个方面，本申请包括药物组合物，其包含本申请任何一个上述方面或其任何实施方案的化合物及药用赋形剂、稀释剂或载体。
在另一个方面，本申请包括本申请任何一个上述方面或其任何实施方案的化合物在制备用于治疗以下医学疾病或病症的药物中的用途，所述医学疾病或病症受益于对细胞因子信号传导的抑制。该方面所涉及的医学病症包括本申请描述的所有疾病和病症。
上述式(I°)、(I)、(Ia)-(Ix)、(II°)、(II)、(IIa)-(IIj)、(III°)、(III)和(IIIa)-(IIIj)化合物可用作激酶抑制剂和/或细胞因子信号传导抑制剂。本申请化合物所抑制的示例性激酶包括但不限于ACVR1、ACVR1B(ALK-4)、ACVR1C、ACVR2A、ACVR2B、ACVRL1、BMPR1A、BMPR1B、BMPR2、TGFBR1(ALK-5)、PI3K和MAP4K4(HGK)。本申请化合物抑制其信号传导的示例性细胞因子包括但不限于TGF-β超家族，包括Activin、Nodal、TGF-β1和GDF-8。在一个方面，本申请化合物对一种或多种激酶和/或细胞因子信号传导途径具有选择性。例如，示例性化合物抑制TGF-β1信号传导、GDF-8信号传导或这两者。在一个方面，本申请化合物优先于TGF-β1信号传导而抑制GDF-8信号传导，由此使GDF-8信号传导被较强效地抑制至少约1.5倍或被较强效地抑制约1.1倍至约25倍。在一个实施方案中，某些化合物较强效地抑制GDF-8信号传导至少约5倍，例如较强效地抑制约8倍至约50倍或至少约10倍，例如较强效地抑制约15倍至约300倍。
具体地，本申请化合物可用于治疗障碍例如肺动脉高压、慢性肾病、急性肾病、伤口愈合、关节炎、骨质疏松症、肾病、充血性心力衰竭、溃疡、眼部障碍、角膜创伤、糖尿病性肾病、神经功能受损、阿尔茨海默病、动脉粥样硬化、腹膜和皮下粘连、肾纤维化、肺纤维化(包括特发性肺纤维化)和肝纤维化、乙型肝炎、丙型肝炎、由酒精诱导的肝炎、癌症、血色病、原发性胆汁性肝硬化、再狭窄、腹膜后纤维化、肠系膜纤维化、子宫内膜异位、瘢痕疙瘩、癌症、骨功能异常、炎性障碍、瘢痕形成和皮肤光老化。
可用本申请化合物治疗的具体增殖性疾病包括选自以下的那些疾病：良性或恶性肿瘤、脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、胃部肿瘤、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、***癌、胰腺癌、肺癌、***癌或甲状腺癌、肉瘤、成胶质细胞瘤、多发性骨髓瘤或胃肠癌症(尤其是结肠癌或结肠直肠癌)或头颈肿瘤、表皮过度增殖、黑色素瘤、牛皮癣、***增生、瘤形成、上皮性状瘤形成、白血病和淋巴瘤、乳腺癌或白血病。其它疾病包括Cowden综合征、Lhermitte-Dudos病和Bannayan-Zonana综合征或其中PI3K/PKB途径异常活化的疾病。
本申请化合物还包括经同位素标记的化合物，其中一个或多个原子具有与自然界常见原子量不同的原子量。可引入到本申请化合物中的同位素的实例包括但不限于2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、18F等。因此，与上述同位素的自然丰度相比，本申请化合物可富含一种或多种这些同位素。如本领域技术人员所已知的那样，上述富含同位素的化合物可用于各种目的。例如，用较重的同位素例如氘(2H)进行的代替可提供由于较好的代谢稳定性而带来的某些治疗优势。用正电子发射同位素例如18F进行的代替可用于正电子发射断层扫描术(PET)研究。例如，氘(2H)的自然丰度为约0.015％。因此，就在自然界中出现的约每6,500个氢原子而言有一个氘原子。本申请意在具体涵盖在一个或多个位置富含氘的化合物。因此，含有氘的本申请化合物在一个或多个位置具有丰度大于0.015％的氘(视具体情况而定)。
在另一个方面，本申请包括用于治疗癌症的组合疗法，所述癌症包括恶性前和恶性肿瘤。在该方面，本申请包括治疗癌症的方法，其包括向受试者给药本申请化合物与癌症治疗性处置的组合。在本申请一些实施方案中，本申请化合物用于与癌症标准抗增殖治疗护理组合。本申请化合物用于组合疗法的量为以下量，其足以抑制由TGF-β超家族的成员例如Nodal和Activin(其促进癌症干细胞的存活和/或分化)进行的信号传导且由此提高治疗性处置的效果。用本申请化合物进行的治疗由此阻断癌症干细胞使通过用标准护理进行治疗而破坏的肿瘤得以重新生成的能力。治疗效果可通过本领域已知的针对所治疗的具体癌症所通常使用的任何方法来确定且包括例如使肿瘤生长得以阻滞、抑制或消退。
当提及“组合疗法”和用本申请化合物与其它治疗性处置的组合进行治疗时，这是指所述化合物和其它治疗性处置可同时或依序给药以使所得到的治疗与每种单独治疗相比都是较有效的。
对受试者中的癌症进行治疗的一个实施方案包括向有此需要的受试者给药上述量的本申请化合物及给药治疗有效量的一种或多种化学治疗剂，其中所述一种或多种化学治疗剂选自抗代谢剂、烷化剂、配位化合物、铂复合物、DNA交联化合物、转录酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、蛋白激酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、DNA小沟结合化合物、长春花生物碱、紫杉烷类、抗肿瘤抗生素、激素、芳香酶抑制剂、酶、生长因子受体抗体、细胞因子、细胞表面标志物抗体、HDAC抑制剂、HSP 90抑制剂、BCL-2抑制剂、B-raf抑制剂、MEK抑制剂、mTOR抑制剂、蛋白酶体抑制剂和单克隆抗体。
可用于本申请的BCL-2抑制剂为ABT-199。
对受试者进行治疗的方法的另一个实施方案包括向所述受试者给药一定量(如上所述)的本申请化合物及给药治疗有效量的一种或多种化学治疗剂，所述一种或多种化学治疗剂独立选自氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、乙烯亚胺、甲基三聚氰胺、丙卡巴肼、达卡巴嗪、替莫唑胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、卡培他滨、阿糖胞苷、吉西他滨、阿糖胞苷、巯嘌呤、氟达拉滨、克拉屈滨、硫鸟嘌呤、硫唑嘌呤、长春碱、长春新碱、紫杉醇、多西他赛、秋水仙碱、放线菌素D、柔红霉素、博来霉素、L-天冬酰胺酶、顺铂、卡铂、奥沙利铂、***、***、氨鲁米特、福美坦、阿那曲唑、己酸羟孕酮、甲羟孕酮、他莫昔芬、安吖啶、米托蒽醌、托泊替康、伊立替康、喜树碱、阿法替尼、阿西替尼、博舒替尼、硼替佐米、卡非佐米、卡博替尼、西地尼布、克唑替尼、达沙替尼、达拉菲尼、依罗莫司、依鲁替尼、LDK378、LGX818、MEK162、瑞格菲尼、鲁索替尼、司美替尼、索拉非尼、曲美替尼、维罗非尼、厄洛替尼、吉非替尼、伊马替尼、拉帕替尼、来他替尼、尼罗替尼、帕博西尼、帕唑帕尼、普纳替尼、司马沙尼、西罗莫司、舒尼替尼、替西罗莫司、瓦他拉尼、凡德他尼、抗Her2抗体、干扰素-α、干扰素-γ、白细胞介素2、GM CSF、抗CTLA 4抗体、利妥昔单抗、抗CD33抗体、MGCD0103、伏立诺他、17-AAG、沙利度胺、来那度胺、雷帕霉素、CCI-779、阿霉素、吉西他滨、美法仑、NPI052、吉妥单抗、阿仑单抗、西妥昔单抗、替伊莫单抗、托西莫单抗、碘-131托西莫单抗、曲妥单抗、阿多曲妥单抗依酯、奥妥珠单抗、贝伐单抗、利妥昔单抗和抗TRAIL死亡受体抗体。
可用于本申请的CTLA4抗体为伊匹单抗，其由Bristol-Myers Squibb以销售。
其它化学治疗剂包括检查点途径抑制剂例如PD-1抑制剂例如尼鲁单抗和兰布鲁单抗及PD-L1抑制剂例如派姆单抗、MEDI-4736和MPDL3280A/RG7446。用于与本申请化合物组合的其它检查点抑制剂包括抗LAG-3剂例如BMS-986016(MDX-1408)。
用于与本申请TGF-β信号传导抑制剂组合的其它化学治疗剂包括抗SLAMF7剂例如人源化单克隆抗体埃罗妥珠单抗(BMS-901608)、抗KIR剂例如抗KIR单克隆抗体利利单抗(BMS-986015)和抗CD137剂例如完整人单克隆抗体乌瑞鲁单抗(BMS-663513)。
下表显示了可用本申请组合疗法及与本申请化合物一起使用的治疗性药物和/或其它治疗进行治疗的示例性癌症：
癌症 药物或治疗
胶质瘤 洛莫司汀、替莫唑胺和/或放射
肝细胞癌 索拉非尼、瑞格菲尼
骨髓增生异常综合征 地西他滨或氮胞苷
胰腺癌 吉西他滨
卵巢癌例如上皮性卵巢癌 卡铂、顺铂、多柔比星、吉西他滨、紫杉醇
乳腺癌 曲妥单抗
基底和鳞状皮肤癌 5-氟尿嘧啶、咪喹莫特、光动力学疗法(例如用5-氨基乙酰丙酸)
头颈癌 博来霉素、顺铂、西妥昔单抗、多西他赛、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤
三阴性乳腺癌 紫杉醇
***癌 阿比特龙、恩杂鲁胺
本申请还提供治疗方法，其中将本申请化合物与一种或多种免疫肿瘤学药物一起给药。本申请所使用的免疫肿瘤学药物(也称为癌症免疫疗法)可在受试者中有效地提高、刺激和/或上调免疫应答。在一个方面，本申请化合物与免疫肿瘤学药物的一起给药就抑制肿瘤生长而言具有协同作用。
在一个方面，本申请化合物依序在给药免疫肿瘤学药物前给药。在另一个方面，本申请化合物与免疫肿瘤学药物同时给药。在另一个方面，本申请化合物依序在给药免疫肿瘤学药物后给药。
在另一个方面，本申请化合物可与免疫肿瘤学药物共同配制。
免疫肿瘤学药物包括例如小分子药物、抗体或其它生物分子或小分子。生物免疫肿瘤学药物的实例包括但不限于癌症疫苗、抗体和细胞因子。在一个方面，抗体为单克隆抗体。在另一个方面，单克隆抗体为人源化或人抗体。
在一个方面，免疫肿瘤学药物为T细胞上的(i)刺激性(包括共刺激性)受体的激动剂或(ii)抑制性(包括共抑制性)信号的拮抗剂，这两者都使抗原特异性T细胞应答得以放大(通常称为免疫检查点调节剂)。
某些刺激性和抑制性分子为免疫球蛋白超家族(IgSF)的成员。与共刺激性或共抑制性受体结合的膜结合配体的一个重要家族为B7家族，其包括B7-1、B7-2、B7-H1(PD-L1)、B7-DC(PD-L2)、B7-H2(ICOS-L)、B7-H3、B7-H4、B7-H5(VISTA)和B7-H6。与共刺激性或共抑制性受体结合的膜结合配体的另一个家族为与同源TNF受体家族成员结合的TNF家族分子，其包括CD40和CD40L、OX-40、OX-40L、CD70、CD27L、CD30、CD30L、4-1BBL、CD137(4-1BB)、TRAIL/Apo2-L、TRAILR1/DR4、TRAILR2/DR5、TRAILR3、TRAILR4、OPG、RANK、RANKL、TWEAKR/Fn14、TWEAK、BAFFR、EDAR、XEDAR、TACI、APRIL、BCMA、LTβR、LIGHT、DcR3、HVEM、VEGI/TL1A、TRAMP/DR3、EDAR、EDA1、XEDAR、EDA2、TNFR1、淋巴毒素α/TNFβ、TNFR2、TNFα、LTβR、淋巴毒素α1β2、FAS、FASL、RELT、DR6、TROY、NGFR。
在另一个方面，免疫肿瘤学药物为抑制T细胞活化的细胞因子(例如IL-6、IL-10、TGF-β、VEGF和其它免疫抑制性细胞因子)或刺激T细胞活化以刺激免疫应答的细胞因子。
在一个方面，T细胞应答可通过本申请化合物与以下一种或多种药物的组合来刺激：(i)抑制T细胞活化的蛋白质的拮抗剂(例如免疫检查点抑制剂)，例如CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、TIM-3、半乳凝素-9、CEACAM-1、BTLA、CD69、半乳凝素-1、TIGIT、CD113、GPR56、VISTA、2B4、CD48、GARP、PD1H、LAIR1、TIM-1和TIM-4；及(ii)刺激T细胞活化的蛋白质的激动剂，例如B7-1、B7-2、CD28、4-1BB(CD137)、4-1BBL、ICOS、ICOS-L、OX40、OX40L、GITR、GITRL、CD70、CD27、CD40、DR3和CD28H。
可与本申请化合物组合以治疗癌症的其它药物包括NK细胞上的抑制性受体的拮抗剂或NK细胞上的活化性受体的激动剂。例如，本申请化合物可与KIR的拮抗剂例如利利单抗组合。
用于组合疗法的其它药物包括抑制或消耗巨噬细胞或单核细胞的药物，包括但不限于CSF-1R拮抗剂例如CSF-1R拮抗剂抗体，包括RG7155(WO11/70024、WO11/107553、WO11/131407、WO13/87699、WO13/119716、WO13/132044)或FPA-008(WO11/140249、WO13169264、WO14/036357)。
在另一个方面，本申请化合物可与以下一种或多种药物一起使用：与正向共刺激性受体结合的激动性药物、通过抑制性受体使信号传导减弱的阻断剂、拮抗剂和使抗肿瘤T细胞的频率得以***性增加的一种或多种药物、克服肿瘤微环境中的特殊免疫抑制性途径的药物(例如阻断抑制性受体结合(例如PD-L1/PD-1相互租用)、消耗或抑制Tregs(例如使用抗CD25单克隆抗体(例如达利珠单抗)或通过离体抗CD25珠子消耗)、抑制代谢酶例如IDO或逆转/防止T细胞无反应性或耗竭)和在肿瘤部位引发先天免疫活化和/或炎症的药物。
在一个方面，免疫肿瘤学药物为CTLA-4拮抗剂例如拮抗性CTLA-4抗体。适宜的CTLA-4抗体包括例如YERVOY(伊匹单抗)或曲美木单抗。
在另一个方面，免疫肿瘤学药物为PD-1拮抗剂例如拮抗性PD-1抗体。适宜的PD-1抗体包括例如OPDIVO(纳武单抗)、KEYTRUDA(派姆单抗)或MEDI-0680(AMP-514；WO2012/145493)。免疫肿瘤学药物也可包括皮地珠单抗(CT-011)，尽管其对PD-1结合的特异性已经受到质疑。靶向于PD-1受体的另一种措施为由与IgG1的Fc部分融合的PD-L2(B7-DC)的细胞外结构域构成的称为AMP-224的重组蛋白质。
在另一个方面，免疫肿瘤学药物为PD-L1拮抗剂例如拮抗性PD-L1抗体。适宜的PD-L1抗体包括例如MPDL3280A(RG7446；WO2010/077634)、杜拉鲁单抗(MEDI4736)、BMS-936559(WO2007/005874)和MSB0010718C(WO2013/79174)。
在另一个方面，免疫肿瘤学药物为LAG-3拮抗剂例如拮抗性LAG-3抗体。适宜的LAG3抗体包括例如BMS-986016(WO10/19570、WO14/08218)或IMP-731或IMP-321(WO08/132601、WO09/44273)。
在另一个方面，免疫肿瘤学药物为CD137(4-1BB)激动剂例如激动性CD137抗体。适宜的CD137抗体包括例如乌瑞鲁单抗和PF-05082566(WO12/32433)。
在另一个方面，免疫肿瘤学药物为GITR激动剂例如激动性GITR抗体。适宜的GITR抗体包括例如BMS-986153、BMS-986156、TRX-518(WO06/105021、WO09/009116)和MK-4166(WO11/028683)。
在另一个方面，免疫肿瘤学药物为IDO拮抗剂。适宜的IDO拮抗剂包括例如INCB-024360(WO2006/122150、WO07/75598、WO08/36653、WO08/36642)、吲哚西莫或NLG-919(WO09/73620、WO09/1156652、WO11/56652、WO12/142237)。
在另一个方面，免疫肿瘤学药物为OX40激动剂例如激动性OX40抗体。适宜的OX40抗体包括例如MEDI-6383或MEDI-6469。
在另一个方面，免疫肿瘤学药物为OX40L拮抗剂例如拮抗性OX40抗体。适宜的OX40L拮抗剂包括例如RG-7888(WO06/029879)。
在另一个方面，免疫肿瘤学药物为CD40激动剂例如激动性CD40抗体。在另一个实施方案中，免疫肿瘤学药物为CD40拮抗剂例如拮抗性CD40抗体。适宜的CD40抗体包括例如鲁卡木单抗或达西珠单抗。
在另一个方面，免疫肿瘤学药物为CD27激动剂例如激动性CD27抗体。适宜的CD27抗体包括例如瓦利路单抗。
在另一个方面，免疫肿瘤学药物为MGA271(结合至B7H3)(WO11/109400)。
在另一个方面，本申请包括对患有癌症的受试者进行治疗的方法，其包括向所述受试者给药治疗有效量的：
TGF-β抑制剂；和
抗癌剂，其为与程序化死亡-1(PD-1)受体特异性结合且抑制PD-1活性的抗体或其抗原结合部分。
在一些实施方案中，PD-1抑制剂通过输注来给药。
在一些实施方案中，抗PD-1抗体为纳武单抗。
在另一个方面，本申请包括确定和测量本申请化合物对由TGF-β超家族的成员例如Nodal和Activin进行的信号传导进行抑制的能力的方法，从而鉴别癌症且更具体为肿瘤。在一个实施方案中，易受上述组合疗法影响的肿瘤可通过使用本领域技术人员已知的技术对Nodal和Activin信号传导活性进行测试来鉴别，包括例如在Lonardo,E.等人(2011)Cell Stem Cell 9,433-446(将其全部内容作为参考引入到本申请中)中描述的测定。任选地，在该实施方案中，其中发现所测试的化合物在所测试的肿瘤中抑制TGF-β超家族的成员例如Nodal和Activin的信号传导，所述化合物随后如本申请所述那样用于组合疗法以***。
定义
本申请使用的术语可前置和/或后置有单破折号“-”或双破折号“＝”以表示所描述的取代基和其母体部分之间的键的键级；单破折号表示单键且双破折号表示双键或在螺取代基的情况下表示一对单键。在没有单破折号或双破折号的情况下应理解的是，在取代基和其母体部分之间形成单键；另外，除非破折号另有表示，否则取代基意在“由左向右”阅读。例如，芳基烷基、芳基烷基-和-烷基芳基表示相同的官能团。
为了简单起见，化学部分被定义且在通篇中主要是指一价化学部分(例如烷基、芳基等)。然而，上述术语在对于本领域技术人员来说是清楚的适当结构情况下也用于表示相应的多价部分。例如，尽管“烷基”部分可指一价基团(例如CH3-CH2-)，但是在一些情况下二价连接部分可为“烷基”，在所述情况下本领域技术人员将理解烷基为二价基团(例如-CH2-CH2-)，其与术语“亚烷基”是等同的。(类似地，在二价部分被需要且被描述为“芳基”的情况下，本领域技术人员将理解术语“芳基”是指相应的二价部分即亚芳基)。应理解的是，所有原子都具有其用于键形成的正常化合价(即对于碳为4，对于N为3，对于O为2且对于S为2、4或6(取决于S的氧化状态))。本申请化合物中的氮可为超价的，例如N-氧化物或四取代的铵盐。有时可将部分定义为例如(A)a-B-，其中a为0或1。在上述情况下，当a为0时，所述部分为B-且当a为1时，所述部分为A-B-。
本申请使用的术语“烷基”包括具有指定碳原子数的烷基、烯基和炔基，例如1至6个碳(即包括1和6)、1至6个碳、1至3个碳或1、2、3、4、5或6个碳。术语“Cm-Cn烷基”意指具有m至n个碳原子(即包括m和n)的烷基。术语“Cm-Cn烷基”意指具有m至n个碳原子的烷基。例如，“C1-C6烷基”为具有1至6个碳原子的烷基。烷基可为直链或支链且取决于上下文而可为一价基团或二价基团(即亚烷基)。在烷基具有零个碳原子(即“C0烷基”)的情况下，若所述基团为二价基团，则其仅为单一共价键，或若所述基团为一价基团，则其为氢原子。例如，部分“-(C0-C6烷基)-Ar”表示任选经取代的芳基经由单键或具有1至6个碳的亚烷基桥来连接。“烷基”的实例包括例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基、庚基、3-乙基丁基、3-己烯基及炔丙基。若未指定碳原子数，则所述“烷基”具有1至6个碳。
术语“卤代烷基”为取代有一个或多个卤素原子(例如F、Cl、Br和I)的烷基。例如，较具体的术语“氟烷基”为取代有一个或多个氟原子的烷基。“氟烷基”的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、六氟异丙基等。在本申请化合物的某些实施方案中，每个卤代烷基为氟烷基。
术语“芳基”或“Ar”表示具有单环的芳族环系(例如苯基)，所述单环任选与其它芳族烃环或非芳族烃环稠合。“芳基”包括具有多个缩合环且其中至少一个为芳族碳环的环系(例如1,2,3,4-四氢萘基、萘基)。芳基的实例包括苯基、1-萘基、2-萘基、茚满基、茚基、二氢萘基、芴基、四氢萘基和6,7,8,9-四氢-5H-苯并[a]环庚烯基。在某些实例中，芳基包括第一芳族碳环与芳族或脂族杂环稠合的那些芳基例如2,3-二氢苯并呋喃基。本申请芳基为未经取代的或当定义为“任选经取代”时，除非另有说明，否则可如下所述在一个或多个可取代的位置取代有各种基团。
术语“杂芳基”或“Het”是指在芳族环中含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的芳族环系。最通常地，杂芳基将具有1、2、3或4个杂原子。杂芳基可与一个或多个非芳族环例如环烷基或杂环烷基环稠合，其中环烷基(Cak)和杂环烷基(Hca)环如本申请所述。在本申请化合物的一个实施方案中，杂芳基经由杂芳基的芳族环中的原子与结构的其余部分键合。在另一个实施方案中，杂芳基经由非芳族环原子与结构的其余部分键合。杂芳基的实例包括例如吡啶基、嘧啶基、喹啉基、苯并噻吩基、吲哚基、吲哚啉基、哒嗪基、吡嗪基、异吲哚基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、咪唑基、异噁唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、吲嗪基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁二唑基、噻二唑基、苯并[1,4]噁嗪基、***基、四唑基、异噻唑基、萘啶基、异色满基、色满基、四氢异喹啉基、异吲哚啉基、异苯并四氢呋喃基、异苯并四氢噻吩基、异苯并噻吩基、苯并噁唑基、吡啶并吡啶基、苯并四氢呋喃基、苯并四氢噻吩基、嘌呤基、苯并二氧杂环戊烯基、三嗪基、蝶啶基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、二氢苯并异噁嗪基、苯并异噁嗪基、苯并噁嗪基、二氢苯并异噻嗪基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、色酮基、色满酮基、吡啶基N-氧化物、四氢喹啉基、二氢喹啉基、二氢喹啉酮基、二氢异喹啉酮基、二氢香豆素基、二氢异香豆素基、异吲哚酮基、苯并二噁烷基、苯并噁唑烷酮基、吡咯基N-氧化物、嘧啶基N-氧化物、哒嗪基N-氧化物、吡嗪基N-氧化物、喹啉基N-氧化物、吲哚基N-氧化物、吲哚啉基N-氧化物、异喹啉基N-氧化物、喹唑啉基N-氧化物、喹喔啉基N-氧化物、酞嗪基N-氧化物、咪唑基N-氧化物、异噁唑基N-氧化物、噁唑基N-氧化物、噻唑基N-氧化物、吲嗪基N-氧化物、吲唑基N-氧化物、苯并噻唑基N-氧化物、苯并咪唑基N-氧化物、吡咯基N-氧化物、噁二唑基N-氧化物、噻二唑基N-氧化物、***基N-氧化物、四唑基N-氧化物、苯并噻喃基S-氧化物、苯并噻喃基S,S-二氧化物。优选的杂芳基包括吡啶基、嘧啶基、喹啉基、吲哚基、吡咯基、呋喃基、噻吩基和咪唑基、吡唑基、吲唑基、噻唑基和苯并噻唑基。在某些实施方案中，每个杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、咪唑基、异噁唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁二唑基、噻二唑基、***基、四唑基、异噻唑基、吡啶基N-氧化物、吡咯基N-氧化物、嘧啶基N-氧化物、哒嗪基N-氧化物、吡嗪基N-氧化物、咪唑基N-氧化物、异噁唑基N-氧化物、噁唑基N-氧化物、噻唑基N-氧化物、吡咯基N-氧化物、噁二唑基N-氧化物、噻二唑基N-氧化物、***基N-氧化物和四唑基N-氧化物。优选的杂芳基包括吡啶基、嘧啶基、喹啉基、吲哚基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、吲唑基、噻唑基和苯并噻唑基。本申请杂芳基为未经取代的或当定义为“任选经取代”时，除非另有说明，否则可如下所述在一个或多个可取代的位置取代有各种基团。
术语“杂环烷基”或“Hca”是指含有至少一个优选选自氮、氧和硫的杂原子的非芳族环或环系，其中所述杂原子在非芳族环中。杂环烷基可具有1、2、3或4个杂原子。杂环烷基可为饱和(即杂环烷基)或部分不饱和(即杂环烯基)的。杂环烷基包括单环基团(具有3至8个环原子)及二环和多环环系(包括桥接和稠合***，其中每个环包含3至8个环原子)。杂环烷基环任选与其它杂环烷基环和/或非芳族烃环和/或苯基环稠合。在某些实施方案中，杂环烷基在一个环中具有3至7个成员。在其它实施方案中，杂环烷基在一个环中具有5或6个成员。在一些实施方案中，杂环烷基在一个环中具有3、4、5、6或7个成员。杂环烷基的实例包括例如氮杂二环[2.2.2]辛基(在每种情况下也为“奎宁环基”或奎宁环衍生物)、氮杂二环[3.2.1]辛基、2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚基、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉基S-氧化物、硫吗啉基S,S-二氧化物、2-噁唑烷酮基，哌嗪基、高哌嗪基、哌嗪酮基、吡咯烷基、氮杂环庚烷基、氮杂环丁基、吡咯啉基、四氢吡喃基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基、异吲哚烷二酮基、高哌啶基、高吗啉基、高硫吗啉基、高硫吗啉基S,S-二氧化物、噁唑烷酮基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、咪唑烷酮基、四氢噻吩基S-氧化物、四氢噻吩基S,S-二氧化物和高硫吗啉基S-氧化物。特别理想的杂环烷基包括吗啉基、3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基、四氢吡喃基、哌啶基、氮杂二环[2.2.2]辛基、γ-丁内酯基(即经氧代取代的四氢呋喃基)、γ-丁内酰胺基(即经氧代取代的吡咯烷)、吡咯烷基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、氮杂环丁基、硫吗啉基、硫吗啉基S,S-二氧化物、2-噁唑烷酮基、咪唑烷酮基、异吲哚啉二酮基、哌嗪酮基。本申请杂环烷基为未经取代的或当定义为“任选经取代”时，除非另有说明，否则可如下所述在一个或多个可取代的位置取代有各种基团。
术语“环烷基”或“Cak”是指非芳族碳环或环系，其可为饱和(即环烷基)或部分不饱和(即环烯基)的。环烷基环任选与其它环烷基环稠合或以其它方式与其它环烷基环接附(例如桥接***)。存在于本申请化合物中的环烷基的某些实例在一个环中具有3至7个成员，例如在一个环中具有5或6个成员。在一些实施方案中，环烷基在一个环中具有3、4、5、6或7个成员。环烷基的实例包括例如环己基、环戊基、环丁基、环丙基、四氢萘基和二环[2.2.1]庚烷。本申请环烷基为未经取代的或当定义为“任选经取代”时，除非另有说明，否则可在一个或多个可取代的位置取代有各种基团。
术语“环系”涵盖单环及稠合和/或桥接多环。
术语“氧杂”意指链中的二价氧基团，其有时表示为-O-。
术语“氧代”意指以双键键合的氧，其有时表示为＝O，或例如当描述羰基时，“C(O)”可用于显示经氧代取代的碳。
术语“吸电子基团”意指以下基团，其与类似接附的氢原子相比吸引电子密度使电子密度远离其所接附的结构。例如，吸电子基团可选自卤素(例如氟、氯、溴和碘)、氰基、-(C1-C4氟烷基)、-O-(C1-C4氟烷基)、-C(O)-(C0-C4烷基)、-C(O)O-(C0-C4烷基)、-C(O)N(C0-C4烷基)(C0-C4烷基)、-S(O)2O-(C0-C4烷基)、NO2和-C(O)-Hca(其中Hca包括与-C(O)-键合的氮原子)，其中烷基、氟烷基或杂环烷基都不取代有含有芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基的基团。
除非另有说明，否则术语“取代”当用于修饰所定义的基团时意指所定义的基团的一个或多个氢原子各自彼此独立用相同或不同的下述取代基代替。
除非另有说明，否则用于代替所定义的基团中的饱和碳原子上的氢的取代基为-R60、卤素、-O-M+、＝O、-OR70、-SR70、-S-M+、＝S、-NR80R80、＝NR70、＝N-OR70、三卤代甲基、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-SO2R70、-SO2O-M+、-SO2OR70、-OSO2R70、-OSO2O-M+、-OSO2OR70、-P(O)(O-)2(M+)2、-P(O)(OR70)O-M+、-P(O)(OR70)2、-C(O)R70、-C(S)R70、-C(NR70)R70、-C(O)O-M+、-C(O)OR70、-C(S)OR70、-C(O)NR80R80、-C(NR70)NR80R80、-OC(O)R70、-OC(S)R70、-OC(O)O-M+、-OC(O)OR70、-OC(S)OR70、-NR70C(O)R70、-NR70C(S)R70、-NR70CO2 -M+、-NR70CO2R70、-NR70C(S)OR70、-NR70C(O)NR80R80、-NR70C(NR70)R70和-NR70C(NR70)NR80R80。每个R60独立选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其各自任选取代有1、2、3、4或5个选自以下的基团：卤素、-O-M+、＝O、-OR71、-SR71、-S-M+、＝S、-NR81R81、＝NR71、＝N-OR71、三卤代甲基、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-SO2R71、-SO2O-M+、-SO2OR71、-OSO2R71、-OSO2O-M+、-OSO2OR71、-P(O)(O-)2(M+)2、-P(O)(OR71)O-M+、-P(O)(OR71)2、-C(O)R71、-C(S)R71、-C(NR71)R71、-C(O)O-M+、-C(O)OR71、-C(S)OR71、-C(O)NR81R81、-C(NR71)NR81R81、-OC(O)R71、-OC(S)R71、-OC(O)O-M+、-OC(O)OR71、-OC(S)OR71、-NR71C(O)R71、-NR71C(S)R71、-NR71CO2 -M+、-NR71CO2R71、-NR71C(S)OR71、-NR71C(O)NR81R81、-NR71C(NR71)R71和-NR71C(NR71)NR81R81。每个R70独立为氢或R60；每个R80独立为R70或可选择地，两个R80’与和它们所连接的氮原子一起形成5、6或7元杂环烷基，其可任选包含1至4个相同或不同的选自O、N和S的额外杂原子，其中N可具有-H或C1-C3烷基取代；且每个M+为具有净单一正电荷的抗衡离子。每个R71独立为氢或R61，其中R61为烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其各自任选取代有1、2、3、4或5个选自以下的基团：卤素、-O-M+、＝O、-OR72、-SR72、-S-M+、＝S、-NR82R82、＝NR72、＝N-OR72、三卤代甲基、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-SO2R71、-SO2O-M+、-SO2OR72、-OSO2R72、-OSO2O-M+、-OSO2OR72、-P(O)(O-)2(M+)2、-P(O)(OR72)O-M+、-P(O)(OR72)2、-C(O)R72、-C(S)R72、-C(NR72)R72、-C(O)O-M+、-C(O)OR72、-C(S)OR72、-C(O)NR82R82、-C(NR72)NR82R82、-OC(O)R72、-OC(S)R72、-OC(O)O-M+、-OC(O)OR72、-OC(S)OR72、-NR72C(O)R72、-NR72C(S)R72、-NR72CO2 -M+、-NR72CO2R72、-NR72C(S)OR72、-NR72C(O)NR82R82、-NR72C(NR72)R72和-NR72C(NR72)NR82R82；且每个R81独立为R71或可选择地，两个R81与和它们所连接的氮原子一起形成5、6或7元杂环烷基，其可任选包含1至4个相同或不同的选自O、N和S的额外杂原子，其中N可具有-H或C1-C3烷基取代。每个R72独立为氢、(C1-C6烷基)或(C1-C6氟烷基)；每个R82独立为R72或可选择地，两个R82与和它们所连接的氮原子一起形成5、6或7元杂环烷基，其可任选包含1、2、3或4个相同或不同的选自O、N和S的额外杂原子，其中N可具有-H或C1-C3烷基取代。每个M+可独立为例如碱金属离子，例如K+、Na+、Li+；铵根离子，例如+N(R60)4；或碱土金属离子，例如[Ca2+]0.5、[Mg2+]0.5或[Ba2+]0.5(下标0.5意指例如针对上述二价碱土金属离子的一个抗衡离子可为本申请化合物的离子化形式且另一个抗衡离子为典型的抗衡离子例如氯离子或两个离子化的本申请分子可用作针对上述二价碱土金属离子的抗衡离子或双离子化的化合物可用作针对上述二价碱土金属离子的抗衡离子)。例如，-NR80R80意在包括-NH2、-NH-烷基、N-吡咯烷基、N-哌嗪基、4-甲基-哌嗪-1-基和N-吗啉基。
除非另有说明，否则用于代替“经取代的”烯烃、炔烃、芳基和杂芳基中的不饱和碳原子上的氢的取代基为-R60、卤素、-O-M+、-OR70、-SR70、-S-M+、-NR80R80、三卤代甲基、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-N3、-SO2R70、-SO3 -M+、-SO3R70、-OSO2R70、-OSO3 -M+、-OSO3R70、-PO3 -2(M+)2、-P(O)(OR70)O-M+、-P(O)(OR70)2、-C(O)R70、-C(S)R70、-C(NR70)R70、-CO2 -M+、-CO2R70、-C(S)OR70、-C(O)NR80R80、-C(NR70)NR80R80、-OC(O)R70、-OC(S)R70、-OCO2 -M+、-OCO2R70、-OC(S)OR70、-NR70C(O)R70、-NR70C(S)R70、-NR70CO2 -M+、-NR70CO2R70、-NR70C(S)OR70、-NR70C(O)NR80R80、-NR70C(NR70)R70和-NR70C(NR70)NR80R80，其中R60、R70、R80和M+如上定义。
除非另有说明，否则用于代替“经取代的”杂烷基和杂环烷基中的氮原子上的氢的取代基为-R60、-O-M+、-OR70、-SR70、-S-M+、-NR80R80、三卤代甲基、-CF3、-CN、-NO、-NO2、-S(O)2R70、-S(O)2O-M+、-S(O)2OR70、-OS(O)2R70、-OS(O)2O-M+、-OS(O)2OR70、-P(O)(O-)2(M+)2、-P(O)(OR70)O-M+、-P(O)(OR70)(OR70)、-C(O)R70、-C(S)R70、-C(NR70)R70、-C(O)OR70、-C(S)OR70、-C(O)NR80R80、-C(NR70)NR80R80、-OC(O)-R70、-OC(S)R70、-OC(O)OR70、-OC(S)OR70、-NR70C(O)R70、-NR70C(S)R70、-NR70C(O)OR70、-NR70C(S)OR70、-NR70C(O)NR80R80、-NR70C(NR70)R70和-NR70C(NR70)NR80R80，其中R60、R70、R80和M+如上定义。
在本申请化合物的某些实施方案中，经取代的基团具有1、2、3或4个取代基、1、2或3个取代基、1或2个取代基或1个取代基。
在某些实施方案中，“经取代的”烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基上的取代基为-卤素、-OH、-O-(C1-C4烷基)、-O-(C1-C4卤代烷基)、-N(C0-C4烷基)(C0-C4烷基)、-SH、-S(O)0-2-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)、-(C1-C4卤代烷基)、-C(O)-(C0-C4烷基)、-C(O)N(C0-C4烷基)(C0-C4烷基)、-N(C0-C4烷基)C(O)(C0-C4烷基)(C0-C4烷基)、-C(O)O-(C0-C4烷基)、-OC(O)-(C0-C4烷基)、S(O)2-O(C0-C4烷基)和-NO2，其中烷基都未经进一步取代。
本申请化合物也可按药用盐形式提供。术语“药用盐”或“其药用盐”是指由药用无毒酸或碱(包括无机酸和碱及有机酸和碱)制备的盐。若化合物为碱性的，则盐可由药用无毒酸制备。上述盐可为例如至少一种以下酸的酸加成盐：苯磺酸、柠檬酸、α-葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、磷酸、丙酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸(d、l或dl)、甲苯磺酸、戊酸、棕榈酸、扑酸、癸二酸、硬脂酸、月桂酸、乙酸、己二酸、碳酸、4-氯苯磺酸、乙二磺酸、乙基琥珀酸、富马酸、半乳糖二酸(粘酸)、D-葡糖醛酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸、马尿酸、羟乙磺酸(乙醇磺酸)、乳糖醛酸、马来酸、1,5-萘-二磺酸、2-萘-磺酸、特戊酸、对苯二甲酸、硫氰酸、胆酸、正十二烷基硫酸盐、3-羟基-2-萘甲酸、1-羟基-2-萘甲酸、油酸、十一烯酸、抗坏血酸、(+)-樟脑酸、d-樟脑磺酸、二氯乙酸、乙磺酸、甲酸、氢碘酸、氢溴酸、盐酸、甲磺酸、烟酸、硝酸、乳清酸、草酸、苦味酸、L-焦谷氨酸、糖精、水杨酸、龙胆酸和/或4-乙酰氨基苯甲酸。
本申请化合物也可按前药形式提供。“前药”是指活性化合物(药物)的以下衍生物，其在使用条件下例如在体内经历转化以释放活性药物。前药通常但不必须为药理学上无活性的直到转化为活性药物。前药通常如下得到：用前基团(如下定义)对药物中据信为活性所部分需要的官能团进行屏蔽以形成前部分，所述前部分在所指定的使用条件下经历转化例如裂解以释放所述官能团且因此释放活性药物。前部分的裂解可例如通过水解反应来自发地进行或其可通过其它试剂(例如通过酶)、通过光、通过酸或通过改变或暴露于物理或环境参数(例如改变温度)来催化或诱导。所述试剂相对于使用条件可为内源性的(例如存在于给药前药的细胞中的酶或胃的酸性条件)或其可为外源性提供的。适于对活性药物中的官能团进行屏蔽以产生前药的很多种前基团及所得前部分在本领域中是已知的。例如，可将羟基官能团屏蔽为磺酸酯、酯或碳酸酯前部分，所述前部分可在体内水解以提供所述羟基。可将氨基官能团屏蔽为酰胺、氨基甲酸酯、亚胺、脲、苯膦基、磷酰基或亚磺酰基前部分，所述前部分可在体内水解以提供所述氨基。可将羧基屏蔽为酯(包括甲硅烷基酯和硫代酯)、酰胺或酰肼前部分，所述前部分可在体内水解以提供所述羧基。适宜的前基团及其相应前部分的具体实例对于本领域技术人员来说将是明显的。
本申请化合物也可按N-氧化物形式提供。
本申请化合物、盐、前药和N-氧化物可按例如溶剂化物或水合物形式提供。
医药化学领域技术人员也将认识到的是，本申请结构意在包括本申请化合物的同位素富集形式。本申请使用的“同位素”包括原子数相同但质量数不同的那些原子。如本领域技术人员所已知的那样，某些原子例如氢以不同的同位素形式存在。例如，氢包括三种同位素形式即氕、氘和氚。本领域技术人员当考虑本申请化合物时将明了的是，某些化合物可在所给定的位置富含该位置的原子的具体同位素。例如，具有氟原子的化合物可被合成为富含放射性氟同位素18F的形式。类似地，化合物可富含氢的重同位素即氘和氚；且可类似地富含碳的放射性同位素例如13C。上述同位素变体化合物经历不同的代谢途径且可用于例如研究泛蛋白化途径及其在疾病中的作用。
本申请使用的术语“细胞”意指体外、离体或体内细胞。在一些实施方案中，离体细胞可为由生物体例如哺乳动物切取的部分组织样品。在一些实施方案中，体外细胞可为细胞培养基中的细胞。在一些实施方案中，体内细胞为在生物体例如哺乳动物中存活的细胞。
本申请使用的术语“接触”是指使所指示的部分在体外***或体内***中在一起。例如，使酶与化合物“接触”包括向个体或患者例如人类给药本申请化合物及例如将化合物引入到含有包含酶的细胞或纯化制品的样品中。
本申请使用的术语“个体”、“患者”或“受试者”可互换使用且是指任何动物，包括哺乳动物，优选为小鼠、大鼠、其它啮齿类动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类动物且最优选为人类。
本申请使用的短语“治疗有效量”是指活性化合物或药物的以下量，其引起研究人员、兽医、医生或其他临床人员在组织、***、动物、个体或人类中所寻求的生物或医药响应。
在某些实施方案中，治疗有效量可为适于以下的量：
(1)预防疾病；例如，在可倾向或易患疾病、病症或障碍但尚未经历或显示出疾病的病理学或症状学的个体中预防疾病、病症或障碍；
(2)抑制疾病；例如，在正在经历或显示出疾病、病症或障碍的病理学或症状学的个体中抑制疾病、病症或障碍；或
(3)缓解疾病(包括其症状)；例如，在正在经历或显示出疾病、病症或障碍的病理学或症状学的个体中缓解疾病、病症或障碍(即逆转病理学和/或症状学)，例如降低疾病的严重性。
本申请使用的术语“治疗”意指(i)缓解所提及的疾病状态、病症或障碍(或其症状)，例如在正在经历或显示出疾病、病症或障碍的病理学或症状学的个体中缓解疾病、病症或障碍(即逆转或改善病理学和/或症状学)，例如降低疾病或其症状的严重性；或(ii)引起所提及的生物作用(例如调节或抑制GDF-8或TGF-β1)。
通过抑制GDF-8或TGF-β1来缓解疾病病症的表现可需要同时或依序给药其它治疗剂例如在癌症的情况下的抗瘤剂或在病毒性疾病的情况下的抗反转录病毒剂。例如，用于治疗癌症的GDF-8和TGF-β1抑制剂当用作单一药物时的给药不总是产生直接的抗肿瘤作用。然而，当与化学治疗药物(抗瘤剂)组合时，所观察到的抗肿瘤作用高于每种药物单独作用的总和。
本申请使用的术语“催化口袋”、“催化位点”、“活性位点”共同且大体是指酶的以下区域，其含有负责底物结合的氨基酸残基(电荷、疏水性、空间位阻)和作为质子供体或受体或负责结合辅因子且参与催化化学反应的催化性氨基酸残基。
本申请使用的短语“药用盐”是指药用酸和碱加成盐及溶剂化物。上述药用盐包括例如盐酸、磷酸、氢溴酸、硫酸、亚磺酸、甲酸、甲苯磺酸、甲磺酸、硝酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、马来酸、氢碘酸、烷酸例如乙酸、其中n为0-4的HOOC-(CH2)n-COOH等酸的盐。无毒药物碱加成盐包括例如钠、钾、钙、铵等碱的盐。本领域技术人员将认识到很多种无毒药用加成盐。
药物制剂和剂型
结构式(I)-(III)的化合物可例如以含有一种或多种药用载体、稀释剂或赋形剂的剂量单位制剂形式经口服、经局部、经胃肠外、通过吸入或喷雾或经直肠来给药。本申请使用的术语“胃肠外”包括经皮、皮下、血管内(例如静脉内)、肌内或鞘内注射或输注技术等。
药物组合物可使用本申请化合物来制备。例如，在一个实施方案中，药物组合物包含药用载体、稀释剂或赋形剂和以上就结构式(I)-(III)所描述的化合物。
在本申请药物组合物中，一种或多种结构式(I)-(III)的化合物可与一种或多种药用载体、稀释剂或赋形剂和其它活性成分(若期望)组合存在。含有结构式(I)-(III)的化合物的药物组合物可呈适于口服使用的形式例如片剂、锭剂、糖锭剂、水性或油性混悬剂、可分散的粉末剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊剂、糖浆剂或酏剂。
意在口服使用的组合物可根据用于制备药物组合物的任何适宜方法来制备且上述组合物可含有一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的试剂以提供药物上美观和适口的制剂。片剂含有活性成分与适于制备片剂的无毒药用赋形剂的混合物。这些赋形剂可为例如惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或***胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可未经包衣或其可通过已知的技术来包衣。在一些情况下，上述包衣可通过适宜的技术来制备以延迟在胃肠道中的崩解和吸收且由此在较长的时段内提供持续的作用。例如，可使用延时材料例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
用于口服使用的制剂也可按硬明胶胶囊剂形式提供，其中将活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合；或按软明胶胶囊剂形式提供，其中将活性成分与水或油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
用于口服使用的制剂也可按糖锭剂形式提供。
水性混悬剂含有活性物质与适于制备水性混悬剂的赋形剂的混合物。上述赋形剂可为助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和***胶；分散剂或润湿剂，例如天然磷脂(例如卵磷脂)或环氧烷与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七亚乙基氧基鲸蜡醇)或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯)或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯)。水性混悬剂也可含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯；一种或多种着色剂；一种或多种矫味剂；和一种或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。
油性混悬剂可通过将活性成分混悬在植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油或矿物油例如液体石蜡中来配制。油性混悬剂可含有增稠剂例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入甜味剂和矫味剂以提供适口的口服制剂。这些组合物可通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸来保存。
适于通过加入水来制备水性混悬剂的可分散的粉末剂和颗粒剂提供活性成分与分散剂或润湿剂、助悬剂和一种或多种防腐剂的混合物。适宜的分散剂或润湿剂或助悬剂参见上述那些。也可存在其它赋形剂例如甜味剂、矫味剂和着色剂。
药物组合物也可呈水包油型乳剂形式。油相可为植物油或矿物油或其混合物。适宜的乳化剂可为天然胶(例如***胶或黄蓍胶)、天然磷脂(例如大豆卵磷脂)及衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(例如脱水山梨醇单油酸酯)和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物(例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯)。乳剂也可含有甜味剂和矫味剂。
在一些实施方案中，药用载体、稀释剂或赋形剂不为水。在其它实施方案中，水占组合物的小于50％。在一些实施方案中，包含小于50％水的组合物具有至少1％、2％、3％、4％或5％水。在其它实施方案中，水含量以痕量存在于组合物中。
在一些实施方案中，药用载体、稀释剂或赋形剂不为醇。在其它实施方案中，醇占组合物的小于50％。在一些实施方案中，包含小于50％醇的组合物具有至少1％、2％、3％、4％或5％醇。在其它实施方案中，醇含量以痕量存在于组合物中。
糖浆剂和酏剂可用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇、葡萄糖或蔗糖配制。上述制剂也可含有缓和剂、防腐剂、矫味剂和着色剂。药物组合物可呈无菌注射用水性或油性混悬剂形式。该混悬剂可根据已知的技术使用上述那些适宜的分散剂或润湿剂和助悬剂来配制。无菌注射剂也可为在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射用溶液或混悬液例如在1,3-丁二醇中的溶液。可使用的可接受的媒介物和溶剂为水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌不挥发性油可用作溶剂或混悬介质。出于该目的而可使用包括合成甘油单酸酯或甘油二酸酯在内的任何温和不挥发性油。另外，油酸等脂肪酸可用于制备注射剂。
结构式(I)-(III)的化合物也可按栓剂形式给药，例如用于直肠给药药物。这些组合物可通过将化合物与适宜的无刺激性的以下赋形剂混合来制备，所述赋形剂在常温为固体，但是在直肠温度为液体且因此将在直肠中融化以释放药物。上述材料包括可可脂和聚乙二醇。
结构式(I)-(III)的化合物也可在无菌介质中以胃肠外方式给药。药物取决于所使用的媒介物和浓度而可混悬或溶解在媒介物中。有利地，可将局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂等辅料溶解在媒介物中。
可将组合物配制成单位剂型，每个剂量含有约5mg至约100mg且更通常约10mg至约30mg活性成分。术语“单位剂型”是指物理上离散的适于作为单位剂量供人类受试者及其它哺乳动物使用的单位，每个单位含有经计算以产生所期望的疗效的预定数量的活性物质及适宜的药物赋形剂。
活性化合物可在宽的剂量范围内为有效的且通常以药物有效量给药。然而，应理解的是，化合物的实际给药量通常将由医生根据相关情况来确定，包括待治疗的病症、所选择的给药途径、实际给药的化合物、个体患者的年龄、体重和响应、患者症状的严重性等。
为了制备固体组合物例如片剂，将主活性成分与药物赋形剂混合以形成含有本申请化合物的均质混合物的固体预制剂组合物。当提及这些预制剂组合物为均质时，活性成分通常均匀地分散在整个组合物中，从而可容易地将组合物细分成等效的单位剂型例如片剂、丸剂和胶囊剂。然后将该固体预制剂细分成上述类型的单位剂型，其含有例如0.1至约500mg活性成分即本申请化合物。
片剂或丸剂可经包衣或以其它方式经复合以提供具有持久作用优点的剂型。例如，片剂或丸剂可包含内部剂量和外部剂量组分，后者呈在前者上的包封形式。两种组分可通过肠溶层来分开，所述肠溶层用于抵抗在胃中发生崩解且允许内部组分完整地进到十二指肠中或延迟释放。各种材料可用于上述肠溶层或包衣，上述材料包括多种聚合酸及聚合酸与虫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素等材料的混合物。
给药于患者的化合物或组合物的量将取决于所给药的药物、给药的目的(例如预防或治疗)、患者的状态、给药的方式等而变化。在治疗性应用中，组合物可按以下量给药于已患疾病的患者，所述量足以治愈或至少部分阻止疾病及其并发症的症状。有效剂量将取决于所治疗的疾病病症及主治医生根据疾病的严重性、患者的年龄、体重和一般状况等因素所作出的判断。
给药于患者的组合物可呈上述药物组合物形式。这些组合物可通过常规灭菌技术来灭菌或可进行无菌过滤。可将水溶液包装以按原样使用或冻干，冻干制剂在给药前与无菌水性载体组合。化合物制剂的pH通常将为3至11，更优选为5至9且最优选为7至8。应理解的是，某些上述赋形剂、载体或稳定剂的使用将导致药物盐的形成。
化合物的治疗剂量可根据例如所进行的治疗的具体用途、化合物的给药方式、患者的健康和状况及开具处方的医生所作出的判断而变化。本申请化合物在药物组合物中的比例或浓度可取决于包括剂量、化学性质(例如疏水性)和给药途径在内的多种因素而变化。例如，本申请化合物可按含有约0.1至约10％w/v所述化合物的用于胃肠外给药的水性生理缓冲溶液形式提供。一些典型的剂量范围为每天约1μg/kg体重至约1g/kg体重。在一些实施方案中，剂量范围为每天约0.01mg/kg体重至约100mg/kg体重。剂量可能取决于疾病或障碍的类型和进展程度、具体患者的总体健康状态、所选化合物的相对生物效能、赋形剂的配制及其给药途径等变量。有效剂量可根据由体外或动物模型测试***获得的剂量-响应曲线来外推。
本申请化合物也可与一种或多种其它活性成分组合配制，所述其它活性成分可包括任何药物例如抗病毒剂、疫苗、抗体、免疫增强剂、免疫抑制剂、抗炎剂等。
实施例
一般合成方法学
提供可用于合成本申请化合物的通常已知的化学合成方案和条件的许多一般参考文献是可用的(参见例如Smith and March,March’s Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,Fifth Edition,Wiley-Interscience,2001；或Vogel,ATextbook of Practical Organic Chemistry,Including Qualitative OrganicAnalysis,Fourth Edition,New York:Longman,1978)。
本申请化合物可通过本领域已知的任何方式来纯化，包括色谱方式例如HPLC、制备型薄层色谱、快速柱色谱和离子交换色谱。可使用任何适宜的固定相，包括正相和反相及离子树脂。最典型地，本申请化合物经由硅胶和/或氧化铝色谱来纯化。参见例如Introduction to Modern Liquid Chromatography,2nd Edition,ed.L.R.Snyder andJ.J.Kirkland,John Wiley and Sons,1979；和Thin Layer Chromatography,ed E.Stahl,Springer-Verlag,New York,1969。
在用于制备目标化合物的任何过程中可能需要和/或期望对任何相关分子上的敏感性或反应性基团进行保护。这可通过如标准著作所描述的常规保护基来实现，例如J.F.W.McOmie,“Protective Groups in Organic Chemistry”,Plenum Press,London andNew York 1973；T.W.Greene and P.G.M.Wuts,“Protective Groups in OrganicSynthesis”,Third edition,Wiley,New York 1999；“The Peptides”；Volume 3(editors:E.Gross and J.Meienhofer),Academic Press,London and New York 1981；“Methodender organischen Chemie”,Houben-Weyl,4.sup.th edition,Vol.15/l,Georg ThiemeVerlag,Stuttgart 1974；H.-D.Jakubke and H.Jescheit,“Aminosauren,Peptide,Proteine”,Verlag Chemie,Weinheim,Deerfield Beach,and Basel 1982；和/或JochenLehmann,“Chemie der Kohlenhydrate:Monosaccharide and Derivate”,Georg ThiemeVerlag,Stuttgart 1974。保护基可在适宜的后续阶段使用本领域已知的方法来除去。
本申请化合物可使用本领域技术人员熟悉且如本申请所描述的操作来制备。例如，结构式(I)的化合物可根据方案1-3或类似的合成方案来制备。
本领域技术人员可调整方案1和2的反应顺序以适应所期望的目标分子。当然，在某些情况下，本领域技术人员将使用不同的试剂以进行各个步骤中的一个或多个或使用某些取代基的保护形式。另外，本领域技术人员可认识到的是，可将不同的途径一起使用来合成结构式(I)-(III)的化合物。
适用于本申请药物组合物的化合物包括上表A的化合物。这些化合物可根据上述一般方案例如使用与以下在实施例中描述的操作类似的操作来制备。
以下实施例意在进一步说明某些实施方案且不是意在限制本申请化合物的范围。
实施例
实施例1：合成和表征
方案1：4,5-二芳基咪唑的一般合成
步骤1：将4-溴-1H-咪唑(1.0g,6.8mmol)、(4-氟-3-甲基苯基)硼酸(1.1g,7.1mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.63g,0.55mmol)和Na2CO3水溶液(2M,4mL,8.0mmol)在DME/EtOH/H2O的混合物(7:3:2,10mL)中的溶液抽空且用氮气回填(循环3次)。然后将所得反应混合物在微波中在150℃照射50min，干燥(MgSO4)，过滤且减压浓缩，得到黑色剩余物。剩余物通过柱色谱(用MeOH/DCM洗脱)来纯化，得到4-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-咪唑(1.1g,92％)。MS m/e:177(M+H)+。
步骤2：在室温向4-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-咪唑(1.1g,6.2mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(1.2g,6.7mmol)。将所得反应混合物在室温搅拌1h，然后逐滴转移到搅拌的冰-水溶液(50mL)中。对所得黄色析出物进行过滤，用水洗涤且真空干燥过夜，得到5-溴-4-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-咪唑(1.2g,74％)。MS m/e:255(M+H)+。
步骤3：将5-溴-4-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-咪唑(50mg,0.2mmol)、吲唑-5-硼酸频那醇酯(60mg,0.25mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(25mg,0.02mmol)和Na2CO3水溶液(2M,0.3mL)在DME/EtOH/H2O的混合物(7:3:2,1.0mL)中的脱气的溶液在微波中在150℃照射50min。然后将反应混合物干燥(MgSO4)，过滤且减压浓缩，得到黑色剩余物，其通过HPLC来纯化，得到5-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑。MS m/e:293(M+H)+。
方案2：1-甲基-4,5-二芳基咪唑的一般合成
步骤1：将4-溴-1-甲基-1H-咪唑(1.0g,6.2mmol)、(4-氟-3-甲基苯基)硼酸(1.0g,6.5mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.6g,0.52mmol)和Na2CO3水溶液(2M,4mL,8.0mmol)在DME/EtOH/H2O的混合物(7:3:2,10mL)中的溶液抽空且用氮气回填(循环3次)。然后将所得反应混合物在微波中在150℃照射50min，干燥(MgSO4)，过滤且减压浓缩，得到黑色剩余物，其通过柱色谱(用MeOH/DCM洗脱)来纯化，得到4-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-1H-咪唑(0.6g,51％)。MS m/e:191(M+H)+。
步骤2：在室温向4-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-1H-咪唑(0.6g,3.2mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(0.62g,3.5mmol)。将所得反应混合物在室温搅拌1h，然后逐滴转移到搅拌的冰-水溶液(50mL)中。对所得黄色析出物进行过滤，用水洗涤且真空干燥过夜，得到5-溴-4-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-1H-咪唑(0.6g,71％)。MS m/e:269(M+H)+。
步骤3：将5-溴-4-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-1H-咪唑(50mg,0.2mmol)、吲唑-5-硼酸频那醇酯(60mg,0.25mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(25mg,0.02mmol)和Na2CO3水溶液(2M,0.3mL)在DME/EtOH/H2O的混合物(7:3:2,1.0mL)中的脱气的溶液在微波中在150℃照射50min。然后将反应混合物干燥(MgSO4)，过滤且减压浓缩，得到黑色剩余物，其通过HPLC来纯化，得到5-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑。MS m/e:307(M+H)+。
方案3：2-甲基-4,5-二芳基咪唑的一般合成
步骤1：将4-溴-2-甲基-1H-咪唑(1.0g,6.2mmol)、(4-氟-3-甲基苯基)硼酸(1.1g,7.1mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.33g,0.3mmol)在Na2CO3水溶液(2M,10mL,20mmol)和甲苯(10mL)的混合物中的溶液抽空且用氮气回填(循环3次)。然后将所得反应混合物在100℃搅拌过夜，冷却至室温，干燥(MgSO4)，过滤且减压浓缩，得到黑色剩余物。通过柱色谱(用MeOH/DCM洗脱)来纯化，得到4-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-1H-咪唑(1.1g,93％)。MS m/e:191(M+H)+。
步骤2：向4-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-1H-咪唑(1.1g,5.8mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(0.62g,3.5mmol)。将所得反应混合物在室温搅拌1h，然后逐滴转移到搅拌的冰-水溶液(50mL)中。对所得黄色析出物进行过滤，用水洗涤且真空干燥过夜，得到5-溴-4-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-1H-咪唑，其为黄色固体(0.89g,57％)。MSm/e:269(M+H)+。
步骤3：将5-溴-4-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-1H-咪唑(50mg,0.2mmol)、吲唑-5-硼酸频那醇酯(60mg,0.25mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(25mg,0.02mmol)和Na2CO3水溶液(2M,0.3mL)在DME/EtOH/H2O的混合物(7:3:2,1.0mL)中的脱气的溶液在微波中在150℃照射50min。然后将反应混合物干燥(MgSO4)，过滤且减压浓缩，得到黑色剩余物，其通过HPLC来纯化，得到5-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑。MS m/e:307(M+H)+。
方案4：1,2-二甲基-4,5-二芳基咪唑的一般合成
步骤1：将4-溴-1,2-二甲基-1H-咪唑(1.0g,5.7mmol)、(4-氟-3-甲基苯基)硼酸(0.92g,6.0mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.33g,0.3mmol)和Na2CO3水溶液(2M,10mL,20mmol)在甲苯(10ml)中的溶液抽空且用氮气回填(循环3次)。然后将所得反应混合物在100℃搅拌过夜，冷却至室温，干燥(MgSO4)，过滤且减压浓缩，得到黑色剩余物。进行硅胶柱色谱(用MeOH/DCM洗脱)，得到4-(4-氟-3-甲基苯基)-1,2-二甲基-1H-咪唑(0.88g,75％)。MS m/e:205(M+H)+。
步骤2：向4-(4-氟-3-甲基苯基)-1,2-二甲基-1H-咪唑(0.88g,4.3mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(0.81g,4.5mmol)。将所得反应混合物在室温搅拌1h，然后逐滴转移到搅拌的冰-水溶液(50mL)中。对所得白色析出物进行过滤，用水洗涤且真空干燥过夜，得到5-溴-4-(4-氟-3-甲基苯基)-1,2-二甲基-1H-咪唑(0.94g,77％)。MSm/e:283(M+H)+。
步骤3：将5-溴-4-(4-氟-3-甲基苯基)-1,2-二甲基-1H-咪唑(50mg,0.2mmol)、吲唑-5-硼酸频那醇酯(60mg,0.25mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(25mg,0.02mmol)和Na2CO3水溶液(2M,0.3mL)在DME/EtOH/H2O的混合物(7:3:2,1.0mL)中的脱气的溶液在微波中在150℃照射50min。然后将反应混合物干燥(MgSO4)，过滤且减压浓缩，得到黑色剩余物，其通过HPLC来纯化，得到5-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑。MS m/e:321(M+H)+。
方案5：2-乙基-4,5-二芳基咪唑的一般合成
步骤1：将4-溴-2-乙基-1H-咪唑(1.0g,5.7mmol)、(4-氟-3-甲基苯基)硼酸(0.97g,6.3mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.33g,0.3mmol)和Na2CO3水溶液(2M,10mL,20mmol)在甲苯(10ml)中的溶液抽空且用氮气回填(循环3次)。然后将所得反应混合物在100℃搅拌过夜，冷却至室温，干燥(MgSO4)，过滤且减压浓缩，得到黑色剩余物。进行硅胶柱色谱(用MeOH/DCM洗脱)，得到2-乙基-4-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-咪唑，其为无色油状物(0.95g,81％)。MS m/e:205(M+H)+。
步骤2：向4-(4-氟-3-甲基苯基)-2-乙基-1H-咪唑(0.95g,4.7mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(0.87g,4.9mmol)。将所得反应混合物在室温搅拌1h，浓缩且加入水(30mL)和二氯甲烷(30mL)。然后将有机层分离且水层用二氯甲烷(3×20mL)萃取，干燥(MgSO4)且进行硅胶色谱(用MeOH/DCM洗脱)，得到5-溴-2-乙基-4-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-咪唑(0.34g,26％)。MS m/e:283(M+H)+。
步骤3：将5-溴-4-(4-氟-3-甲基苯基)-2-乙基-1H-咪唑(50mg,0.2mmol)、吲唑-5-硼酸频那醇酯(60mg,0.25mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(25mg,0.02mmol)和Na2CO3水溶液(2M,0.3mL)在DME/EtOH/H2O的混合物(7:3:2,1.0mL)中的脱气的溶液在微波中在150℃照射50min。然后将反应混合物干燥(MgSO4)，过滤且减压浓缩，得到黑色剩余物，其通过HPLC来纯化，得到5-(2-乙基-4-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑。MS m/e:321(M+H)+。
方案6：4,5-二芳基-2-三氟甲基咪唑的一般合成
步骤1：向2-溴-3’-氟苯乙酮(1.0g,4.3mmol)在10mL N,N-二甲基甲酰胺中的溶液中加入2,2,2-三氟乙脒的游离碱(3g,26.8mmol)。将所得溶液在室温搅拌4h，然后加入乙酸乙酯(30mL)。然后所得有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤且用硫酸钠干燥。粗产物通过硅胶色谱来纯化，得到4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)-1H-咪唑(0.38g,36％)。MS m/e:247(M+H)+。
步骤2：向4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)-1H-咪唑(0.38g,1.5mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(0.33g,1.9mmol)。将所得反应混合物在室温搅拌1h，浓缩且加入水(30mL)和二氯甲烷(30mL)。然后将有机层分离且水层用二氯甲烷(3×20mL)萃取，干燥(MgSO4)且进行硅胶色谱(用MeOH/DCM洗脱)，得到5-溴-4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)-1H-咪唑(0.25g,50％)。MS m/e:325(M+H)+。
步骤3：将5-溴-4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)-1H-咪唑(35mg,0.1mmol)、6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(32mg,0.13mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(25mg,0.02mmol)和Na2CO3水溶液(2M,0.3mL)在DME/EtOH/H2O的混合物(7:3:2,1.0mL)中的脱气的溶液在微波中在100℃照射30min。然后将反应混合物干燥(MgSO4)，过滤且减压浓缩，得到黑色剩余物，其通过HPLC来纯化，得到6-(4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶。MS m/e:364(M+H)+。
方案7：4,5-二芳基-2-异丙基咪唑的一般合成
步骤1：将4-溴-2-异丙基-1H-咪唑(1.0g,5.3mmol)、间甲苯基硼酸(1.2g,8.8mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.33g,0.3mmol)和Na2CO3水溶液(4M,10mL,40mmol)在甲苯(20ml)中的溶液抽空且用氮气回填(循环3次)。然后将所得反应混合物在100℃搅拌过夜，冷却至室温，干燥(MgSO4)，过滤且减压浓缩，得到黑色剩余物。进行硅胶柱色谱(用MeOH/DCM洗脱)，得到2-异丙基-4-(间甲苯基)-1H-咪唑，其为黄色油状物(0.43g,41％)。MS m/e:201(M+H)+。
步骤2：向2-异丙基-4-(间甲苯基)-1H-咪唑(0.43g,2.1mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(0.42g,2.4mmol)。将所得反应混合物在室温搅拌1h，浓缩且加入水(30mL)和二氯甲烷(30mL)。然后将有机层分离且水层用二氯甲烷(3×20mL)萃取，干燥(MgSO4)且进行硅胶色谱(用MeOH/DCM洗脱)，得到5-溴-2-异丙基-4-(间甲苯基)-1H-咪唑(0.45g,75％)。MS m/e:279(M+H)+。
步骤3：将5-溴-2-异丙基-4-(间甲苯基)-1H-咪唑(50mg,0.18mmol)、6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶(55mg,0.22mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(25mg,0.02mmol)和Na2CO3水溶液(2M,0.3mL)在DME/EtOH/H2O的混合物(7:3:2,1.0mL)中的脱气的溶液在微波中在150℃照射50min。然后将反应混合物干燥(MgSO4)，过滤且减压浓缩，得到黑色剩余物，其通过HPLC来纯化，得到6-(2-异丙基-4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶。MS m/e:318(M+H)+。
方案8：噻唑的一般合成
步骤1：在室温向2’,4’,5’-三氟苯乙酮(2.4g,14mmol)在二氯甲烷(16mL)中的溶液中滴加溴(2.2g,13.9mmol)在二氯甲烷(7mL)中的溶液。加完后，将所得溶液在室温搅拌1h。然后将冰水加到反应烧瓶中且将混合物搅拌15min。将有机层分离，用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩，得到2-溴-1-(2,4,5-三氟苯基)乙-1-酮，其为浅黄色油状物(3.0g,85％)。
步骤2：将2-溴-1-(3-氯苯基)乙-1-酮(0.5g,2.1mmol)和硫脲(0.2g,2.3mmol)在无水EtOH(5mL)中的混合物加热回流1h。然后将溶剂真空除去且加入饱和NaHCO3水溶液。然后混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩，得到4-(3-氯苯基)噻唑-2-胺，其为固体(0.4g,93％)。
步骤3：在室温向4-(3-氯苯基)噻唑-2-胺(0.4g,2.0mmol)在乙酸(2mL)中的溶液中加入溴(0.1g,2.2mmol)。将混合物在室温搅拌2min且固化。混合物小心地用饱和NaHCO3水溶液碱化，然后用二氯甲烷萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩，得到剩余物，其通过色谱(用乙酸乙酯/己烷(1/4)洗脱)来纯化，得到5-溴-4-(3-氯苯基)噻唑-2-胺，其为白色固体(0.5g,92％)。
步骤4：将5-溴-4-(3-氯苯基)噻唑-2-胺(0.04g,0.14mmol)、6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]噻唑(0.05g,0.18mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.02g,0.02mmol)和2.0M Na2CO3水溶液(0.2mL)在1,2-二甲氧基乙烷(1.4mL)、EtOH(0.6mL)和水(0.4mL)中的混合物在微波中在150℃照射0.5h。然后将混合物减压浓缩，得到剩余物，其通过色谱(用乙酸乙酯洗脱)来纯化，得到5-(苯并[d]噻唑-6-基)-4-(3-氯苯基)噻唑-2-胺，其为浅白色固体(0.03g,55％)。
步骤5：将5-溴-4-(间甲苯基)噻唑-2-胺(0.4g,1.6mmol)和亚硝酸叔丁酯(0.3g,2.4mmol)在THF(15mL)中的溶液在50℃加热4h。反应混合物用乙酸乙酯稀释且用水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩，得到剩余物，其通过色谱(用乙酸乙酯/己烷(1/9)洗脱)来纯化，得到5-溴-4-(间甲苯基)噻唑(0.13g,33％)。
化合物1：5-(4-苯基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑。1H NMR(CD3OD,300MHz)δ8.01(d,J＝1.0Hz,1H),7.88(s,1H),7.85(dd,J＝1.6,0.9Hz,1H),7.51(dt,J＝8.7,1.0Hz,1H),7.47-7.40(m,3H),7.34-7.26(m,3H)。MS m/e:261(M+H)+。
化合物2：6-(4-苯基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑。1H NMR(CD3OD,300MHz)δ8.02(d,J＝1.0Hz,1H),7.83(s,1H),7.71(dd,J＝8.5,0.9Hz,1H),7.62(q,J＝1.1Hz,1H),7.49-7.41(m,2H),7.37-7.27(m,3H),7.23(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H)。MS m/e:261(M+H)+。
化合物3：5-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑。1HNMR(CD3OD,300MHz)δ8.03(d,J＝1.0Hz,1H),7.84(dd,J＝1.5,0.9Hz,1H),7.83(s,1H),7.52(dt,J＝8.7,1.0Hz,1H),7.42(dd,J＝8.7,1.5Hz,1H),7.33(dd,J＝7.5,1.6Hz,1H),7.24-7.18(m,1H),6.96(dd,J＝9.7,8.5Hz,1H),2.20(d,J＝1.9Hz,3H)。MS m/e:293(M+H)+。
化合物4：6-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑。1HNMR(CD3OD,300MHz)δ8.02(d,J＝1.0Hz,1H),7.80(s,1H),7.72(dd,J＝8.5,0.9Hz,1H),7.60(q,J＝1.1Hz,1H),7.34(dd,J＝7.5,1.6Hz,1H),7.28-7.18(m,2H),6.99(dd,J＝9.7,8.5Hz,1H),2.21(d,J＝1.9Hz,3H)。MS m/e:293(M+H)+。
化合物5：6-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑。1H NMR(CD3OD,300MHz)δ8.10(d,J＝1.0Hz,1H),7.79(dd,J＝1.5,0.9Hz,1H),7.76(s,1H),7.65(dt,J＝8.6,1.0Hz,1H),7.33-7.27(m,2H),7.12-7.07(m,1H),6.79(dd,J＝9.7,8.6Hz,1H),3.55(s,3H),2.10(d,J＝1.9Hz,3H)。MS m/e:307(M+H)+。
化合物6：5-(4-(4-氯苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑。1H NMR(CD3OD,300MHz)δ8.04(d,J＝1.0Hz,1H),7.84(dd,J＝1.6,0.9Hz,1H),7.80(s,1H),7.54(dt,J＝8.7,1.0Hz,1H),7.44-7.40(m,3H),7.29(dt,,J＝8.8,2.4,2.1Hz,2H)。MS m/e:295(M+H)+。
化合物7：6-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑。1H NMR(CD3OD,300MHz)δ8.50(s,1H),8.16(d,J＝1.0Hz,1H),7.94(dd,J＝8.3,0.9Hz,1H),7.61(q,J＝1.1Hz,1H),7.29(dd,J＝7.3,1.5Hz,1H),7.15(dd,J＝8.4,1.3Hz,1H),7.15-7.09(m,1H),6.91(t,J＝9.1Hz,1H),3.69(s,3H),2.14(d,J＝1.9Hz,3H)。MS m/e:295(M+H)+。
化合物8：6-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑。1H NMR(CD3OD,300MHz)δ8.23(s,1H),7.89(s,1H),7.78(dd,J＝8.3,0.7Hz,1H),7.60(dd,J＝1.5,0.7Hz,1H),7.30(dd,J＝7.3,2.1Hz,1H),7.26(dd,J＝8.3,1.6Hz,1H),7.13-7.03(m,1H),6.80(t,J＝9.1Hz,1H),3.89(s,3H),3.57(s,3H),2.11(d,J＝1.9Hz,3H)。MSm/e:321(M+H)+。
化合物9：6-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑。1H NMR(CD3OD,300MHz)δ9.33(s,1H),8.17(dd,J＝8.5,0.6Hz,1H),8.11(dd,J＝1.7,0.6Hz,1H),7.82(s,1H),7.52(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),7.28(dd,J＝7.6,2.3Hz,1H),7.10-7.05(m,1H),6.82(dd,J＝9.7,8.6Hz,1H),3.59(s,3H),2.12(d,J＝2.1Hz,3H)。MS m/e:324(M+H)+。
化合物10：5-(4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑。1H NMR(CD3OD,300MHz)δ8.03(d,J＝1.0Hz,1H),7.93(s,1H),7.84(dd,J＝1.6,0.9Hz,1H),7.52(dt,J＝8.7,1.0Hz,1H),7.49-7.36(m,3H),7.10-6.98(m,2H)。MS m/e:279(M+H)+。
化合物11：6-(4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑。1H NMR(CD3OD,300MHz)δ8.02(d,J＝1.0Hz,1H),7.88(s,1H),7.72(dd,J＝8.4,0.9Hz,1H),7.60(q,J＝1.1Hz,1H),7.50-7.40(m,2H),7.20(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),7.13-7.00(m,2H)。MS m/e:279(M+H)+。
化合物12：6-(4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑。1H NMR(CD3OD,300MHz)δ8.12(s,1H),7.81(s,1H),7.62(d,J＝2.6Hz,1H),7.60(d,J＝3.5Hz,1H),7.53-7.37(m,2H),7.32(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.16-6.91(m,2H),3.83(s,3H)。MS m/e:293(M+H)+。
化合物13：6-(4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑。1HNMR(CD3OD,300MHz)δ9.22(s,1H),8.12(d,J＝1.2Hz,1H),8.00(d,J＝8.5Hz,1H),7.85(s,1H),7.58(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),7.51-7.37(m,2H),7.13-7.04(m,2H)。MS m/e:296(M+H)+。
化合物14：6-(4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶。1H NMR(CD3OD,300MHz)δ8.52(dd,J＝1.7,1.0Hz,1H),7.85(s,1H),7.83(d,J＝0.9Hz,1H),7.58(d,J＝1.4Hz,1H),7.54-7.41(m,3H),7.29(dd,J＝9.4,1.7Hz,1H),7.18-7.07(m,2H)。MS m/e:279(M+H)+。
化合物15：5-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑。1H NMR(CD3OD,300MHz)δ8.02(d,J＝1.0Hz,1H),7.93(s,1H),7.86(dd,J＝1.6,0.9Hz,1H),7.51(dt,J＝8.7,0.9Hz,1H),7.44(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),7.31-7.28(m,1H),7.23-7.15(m,2H),7.13-7.09(m,1H),2.27(s,3H)。MS m/e:275(M+H)+。
化合物16：6-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑。1H NMR(CD3OD,300MHz)δ8.02(d,J＝1.0Hz,1H),7.83(s,1H),7.70(dd,J＝8.4,0.9Hz,1H),7.63(q,J＝1.1Hz,1H),7.32-7.28(m,1H),7.26-7.19(m,3H),7.16-7.08(m,1H),2.29(s,3H)。MS m/e:275(M+H)+。
化合物17：1-甲基-6-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑。1H NMR(CD3OD,300MHz)δ8.11(s,1H),7.85(s,1H),7.63(d,J＝1.2Hz,1H),7.58(d,J＝8.5Hz,1H),7.34(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),7.30(br s,1H),7.21-7.17(m,2H),7.13-7.07(m,1H),3.81(s,3H),2.27(s,3H)。MS m/e:289(M+H)+。
化合物18：6-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑。MS m/e:292(M+H)+。
化合物19：6-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶。1H NMR(CD3OD,300MHz)δ8.50(dd,J＝1.7,1.0Hz,1H),7.83(s,1H),7.80(d,J＝0.6Hz,1H),7.56(d,J＝1.4Hz,1H),7.46(d,J＝9.4Hz,1H),7.33-7.26(m,2H),7.24-7.19(m,2H),7.16-7.12(m,1H),2.29(s,3H)。MS m/e:275(M+H)+。
化合物20：6-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)喹喔啉。1H NMR(CD3OD,300MHz)δ8.82(s,2H),8.19(dd,J＝1.8,0.7Hz,1H),8.00(dd,J＝8.8,0.7Hz,1H),7.95(dd,J＝8.9,1.8Hz,1H),7.87(s,1H),7.36-7.15(m,4H),2.32(s,3H)。MS m/e:287(M+H)+。
化合物21：6-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)喹喔啉。1H NMR(CD3OD,300MHz)δ8.93(q,J＝1.9Hz,2H),8.17(d,J＝8.8Hz,1H),8.12(d,J＝1.8Hz,1H),7.86(s,1H),7.78(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),7.30(dd,J＝7.3,1.8Hz,1H),7.09(ddd,J＝7.6,4.9,2.3Hz,1H),6.84(dd,J＝9.5,8.6Hz,1H),3.68(s,3H),2.13(d,J＝2.1Hz,3H)。MS m/e:319(M+H)+。
化合物22：5-(4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑。1H NMR(CD3OD,300MHz)δ8.04(d,J＝1.0Hz,1H),7.85(dd,J＝1.6,0.9Hz,1H),7.82(s,1H),7.55(dt,J＝8.8,1.0Hz,1H),7.49-7.47(m,1H),7.41(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),7.36-7.31(m,1H),7.26-7.21(m,2H)。MS m/e:295(M+H)+。
化合物23：6-(4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑。1H NMR(CD3OD,300MHz)δ8.05(d,J＝1.0Hz,1H),7.83(s,1H),7.77(dd,J＝8.4,0.7Hz,1H),7.61(q,J＝1.1Hz,1H),7.51-7.47(m,1H),7.38-7.33(m,1H),7.29-7.26(m,2H),7.21(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H)。MSm/e:295(M+H)+。
化合物24：6-(4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑。1H NMR(CD3OD,300MHz)δ8.15(s,1H),7.84(s,1H),7.65(d,J＝7.6Hz,1H),7.63(s,1H),7.51-7.48(m,1H),7.37-7.30(m,2H),7.28-7.24(m,2H),3.85(s,3H)。MS m/e:309(M+H)+。
化合物25：6-(4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑。1H NMR(CD3OD,300MHz)δ9.23(s,1H),8.13(d,J＝1.5Hz,1H),8.07(d,J＝8.5Hz,1H),7.85(s,1H),7.58(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),7.50-7.44(m,1H),7.36-7.25(m,3H)。MS m/e:312(M+H)+。
化合物26：6-(4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶。1H NMR(CD3OD,300MHz)δ8.55(br s,1H),7.87(s,1H),7.86(s,1H),7.60(d,J＝0.9Hz,1H),7.55(d,J＝9.4Hz,1H),7.51(t,J＝1.5Hz,1H),7.38-7.27(m,4H)。MS m/e:295(M+H)+。
化合物27：5-(4-(3-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑。MS m/e:279(M+H)+。
化合物28：6-(4-(3-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑。MS m/e:279(M+H)+。
化合物29：6-(4-(3-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑。1H NMR(CD3OD,300MHz)δ8.13(s,1H),7.81(s,1H),7.65-7.63(m,2H),7.35-7.13(m,4H),7.02-6.91(m,1H),3.83(s,3H)。MS m/e:293(M+H)+。
化合物30：6-(4-(3-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑。1H NMR(CD3OD,300MHz)δ9.28(s,1H),8.17(dd,J＝1.7,0.6Hz,1H),8.07(d,J＝8.5Hz,1H),7.88(s,1H),7.63(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),7.32(dd,J＝8.1,6.0Hz,1H),7.26(dt,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.24-7.19(m,1H),7.09-7.02(m,1H)。MS m/e:296(M+H)+。
化合物31：5-(4-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑。1H NMR(CD3OD,300MHz)δ8.06(d,J＝1.0Hz,1H),7.85(dd,J＝1.6,0.9Hz,1H),7.81(s,1H),7.56(dt,J＝8.7,1.0Hz,1H),7.41(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),7.37-7.27(m,1H),7.24-7.10(m,2H)。MS m/e:297(M+H)+。
化合物32：6-(4-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑。1H NMR(CD3OD,300MHz)δ8.05(d,J＝1.0Hz,1H),7.84(s,1H),7.77(dd,J＝8.5,0.6Hz,1H),7.60(q,J＝1.1Hz,1H),7.39-7.30(m,1H),7.24-7.16(m,3H)。MS m/e:297(M+H)+。
化合物33：6-(4-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑。1HNMR(CD3OD,300MHz)δ8.15(s,1H),7.82(s,1H),7.66(d,J＝7.6Hz,1H),7.63(dd,J＝1.7,0.7Hz,1H),7.38-7.29(m,2H),7.25-7.10(m,2H),3.86(s,3H)。MS m/e:311(M+H)+。
化合物34：6-(4-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑。1H NMR(CD3OD,300MHz)δ9.25(s,1H),8.13(dd,J＝1.7,0.6Hz,1H),8.05(dd,J＝8.6,0.6Hz,1H),7.84(s,1H),7.58(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),7.39-7.28(m,1H),7.25-7.16(m,2H)。MS m/e:314(M+H)+。
化合物35：6-(4-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶。1H NMR(CD3OD,300MHz)δ8.55(dd,J＝1.8,1.0Hz,1H),7.89-7.83(m,2H),7.59(d,J＝1.4Hz,1H),7.55(dt,J＝9.4,0.9Hz,1H),7.42-7.34(m,1H),7.29(dd,J＝9.4,1.6Hz,1H),7.26-7.21(m,2H)。MS m/e:297(M+H)+。
化合物36：6-(4-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑-5-基)喹啉。1H NMR(CD3OD,300MHz)δ8.84(dd,J＝4.4,1.7Hz,1H),8.31(dd,J＝8.5,0.9Hz,1H),8.02(s,1H),8.01(d,J＝12.0Hz,1H),7.88(s,1H),7.79(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.54(dd,J＝8.3,4.3Hz,1H),7.41-7.32(m,1H),7.26-7.19(m,2H)。MS m/e:308(M+H)+。
化合物37：6-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)喹啉。1H NMR(CD3OD,300MHz)δ8.91(dd,J＝4.4,1.7Hz,1H),8.38(dd,J＝8.5,0.9Hz,1H),8.11(d,J＝8.8Hz,1H),7.98(d,J＝1.9Hz,1H),7.82(s,1H),7.69(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.59(dd,J＝8.3,4.3Hz,1H),7.29(ddd,J＝7.6,2.3,0.9Hz,1H),7.10-7.05(m,1H),6.81(dd,J＝9.7,8.6Hz,1H),3.62(s,3H),2.10(d,J＝1.9Hz,3H)。MS m/e:318(M+H)+。
化合物38：6-(4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)喹啉。1H NMR(CD3OD,300MHz)δ8.80(dd,J＝4.3,1.7Hz,1H),8.25(dd,J＝8.5,0.9Hz,1H),8.00(d,J＝1.9Hz,1H),7.95(d,J＝8.8Hz,1H),7.86(s,1H),7.78(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.50(dd,J＝8.4,4.4Hz,1H),7.48-7.42(m,2H),7.14-7.04(m,2H)。MS m/e:290(M+H)+。
化合物39：6-(4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-5-基)喹啉。1H NMR(CD3OD,300MHz)δ8.82(dd,J＝4.3,1.7Hz,1H),8.28(d,J＝7.6Hz,1H),8.02(d,J＝2.0Hz,1H),7.98(d,J＝9.1Hz,1H),7.88(s,1H),7.78(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.56-7.46(m,3H),7.34-7.28(m,2H)。MS m/e:306(M+H)+。
化合物40：6-(4-(3-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)喹啉。1H NMR(CD3OD,300MHz)δ8.82(dd,J＝4.3,1.7Hz,1H),8.29(d,J＝8.5Hz,1H),8.03(d,J＝2.0Hz,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.88(s,1H),7.79(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.53(dd,J＝8.3,4.3Hz,1H),7.36-7.28(m,1H),7.28-7.16(m,2H),7.08-7.01(m,1H)。MS m/e:290(M+H)+。
化合物41：5-(1-甲基-4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑。1H NMR(CD3OD,300MHz)δ8.08(d,J＝1.0Hz,1H),7.80-7.73(m,2H),7.63(dt,J＝8.6,1.0Hz,1H),7.30(dd,J＝8.6,1.5Hz,1H),7.27-7.24(m,1H),7.12-7.05(m,1H),7.04(dd,J＝8.7,7.6Hz,1H),6.96-6.91(m,1H),3.54(s,3H),2.16(s,3H)。MS m/e:289(M+H)+。
化合物42：6-(1-甲基-4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑。1H NMR(CD3OD,300MHz)δ8.15(d,J＝1.0Hz,1H),7.91(dd,J＝8.4,0.9Hz,1H),7.82(s,1H),7.54(q,J＝1.1Hz,1H),7.30-7.27(m,1H),7.14(dd,J＝8.3,1.3Hz,1H),7.12-7.09(m,1H),7.02(t,J＝7.5Hz,1H),7.00-6.95(m,1H),3.61(s,3H),2.21(s,3H)。MS m/e:289(M+H)+。
化合物43：1-甲基-6-(1-甲基-4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑。1H NMR(CD3OD,300MHz)δ8.23(s,1H),7.81-7.78(m,2H),7.59(dd,J＝1.6,0.7Hz,1H),7.32-7.29(m,1H),7.27(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.12-7.07(m,1H),7.02(t,J＝7.5Hz,1H),6.98-6.42(m,1H),3.89(s,3H),3.57(s,3H),2.20(s,3H)。MS m/e:303(M+H)+。
化合物44：6-(1-甲基-4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑。1H NMR(CD3OD,300MHz)δ9.33(s,1H),8.17(dd,J＝8.4,0.6Hz,1H),8.08(dd,J＝1.7,0.6Hz,1H),7.82(s,1H),7.52(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),7.29-7.26(m,1H),7.10-6.97(m,3H),3.60(s,3H),2.20(s,3H)。MS m/e:306(M+H)+。
化合物45：6-(1-甲基-4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶。MS m/e:289(M+H)+。
化合物46：6-(1-甲基-4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)喹啉。MS m/e:300(M+H)+。
化合物47：6-(1-甲基-4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)喹喔啉。MS m/e:301(M+H)+。
化合物48：5-(4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑。MS m/e:293(M+H)+。
化合物49：6-(4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑。MS m/e:293(M+H)+。
化合物50：6-(4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑。MS m/e:307(M+H)+。
化合物51：6-(4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑。MS m/e:310(M+H)+。
化合物52：5-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑。MSm/e:321(M+H)+。
化合物53：6-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑。MSm/e:321(M+H)+。
化合物54：6-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑。MS m/e:335(M+H)+。
化合物55：6-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑。MS m/e:338(M+H)+。
化合物56：5-(1,2-二甲基-4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑。MS m/e:303(M+H)+。
化合物57：6-(1,2-二甲基-4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑。MS m/e:303(M+H)+。
化合物58：6-(1,2-二甲基-4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑。MS m/e:317(M+H)+。
化合物59：6-(1,2-二甲基-4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑。MS m/e:320(M+H)+。
化合物60：5-(4-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑。MS m/e:309(M+H)+。
化合物61：6-(4-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑。MS m/e:309(M+H)+。
化合物62：6-(4-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑。MS m/e:323(M+H)+。
化合物63：6-(4-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑。MS m/e:326(M+H)+。
化合物64：5-(4-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑。MS m/e:311(M+H)+。
化合物65：6-(4-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑。MS m/e:311(M+H)+。
化合物66：6-(4-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑。MS m/e:325(M+H)+。
化合物67：6-(4-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑。MS m/e:328(M+H)+。
化合物68：6-(4-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)喹喔啉。MS m/e:323(M+H)+。
化合物69：5-(4-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑。MS m/e:305(M+H)+。
化合物70：6-(4-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑。MS m/e:305(M+H)+。
化合物71：5-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑。MS m/e:307(M+H)+。
化合物72：6-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑。MS m/e:307(M+H)+。
化合物73：6-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑。MS m/e:324(M+H)+。
化合物74：6-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶。MS m/e:307(M+H)+。
化合物75：6-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)喹啉。1H NMR(CD3OD,300MHz)δ8.82(dd,J＝4.4,1.7Hz,1H),8.28(d,J＝7.6Hz,1H),8.02(d,J＝1.9Hz,1H),7.95(d,J＝8.8Hz,1H),7.80(dd,J＝8.9,2.0Hz,1H),7.54(dd,J＝8.3,4.3Hz,1H),7.35(dd,J＝7.5,2.1Hz,1H),7.27-7.22(m,1H),7.03(dd,J＝9.7,8.5Hz,1H),2.50(s,3H),2.25(d,J＝1.5Hz,3H)。MS m/e:318(M+H)+。
化合物76：6-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)喹喔啉。MS m/e:319(M+H)+。
化合物77：5-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑。MS m/e:293(M+H)+。
化合物78：6-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑。MS m/e:293(M+H)+。
化合物79：6-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑。MS m/e:307(M+H)+。
化合物80：6-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑。MS m/e:310(M+H)+。
化合物81：6-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶。MS m/e:293(M+H)+。
化合物82：6-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)喹喔啉。MS m/e:305(M+H)+。
化合物83：5-(4-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑。MS m/e:311(M+H)+。
化合物84：6-(4-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑。MS m/e:311(M+H)+。
化合物85：6-(4-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑。MS m/e:325(M+H)+。
化合物86：6-(4-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑。MS m/e:328(M+H)+。
化合物87：6-(4-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶。MSm/e:311(M+H)+。
化合物88：6-(4-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)喹啉。MS m/e:322(M+H)+。
化合物89：6-(4-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)喹喔啉。MS m/e:323(M+H)+。
化合物90：5-(2-甲基-4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑。MS m/e:329(M+H)+。
化合物91：6-(2-甲基-4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑。MS m/e:329(M+H)+。
化合物92：6-(2-甲基-4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶。MS m/e:330(M+H)+。
化合物93：6-(2-甲基-4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑。MS m/e:346(M+H)+。
化合物94：6-(2-甲基-4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶。MS m/e:329(M+H)+。
化合物95：6-(2-甲基-4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-咪唑-5-基)喹啉。MS m/e:340(M+H)+。
化合物96：6-(2-甲基-4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-咪唑-5-基)喹喔啉。MS m/e:341(M+H)+。
化合物97：5-(2-甲基-4-(2,4,5-三氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑。MS m/e:329(M+H)+。
化合物98：6-(2-甲基-4-(2,4,5-三氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶。MS m/e:330(M+H)+。
化合物99：6-(2-甲基-4-(2,4,5-三氟苯基)-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑。MS m/e:346(M+H)+。
化合物100：6-(2-甲基-4-(2,4,5-三氟苯基)-1H-咪唑-5-基)喹啉。MS m/e:340(M+H)+。
化合物101：5-(4-(3-氯苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑。MS m/e:309(M+H)+。
化合物102：6-(4-(3-氯苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑。MS m/e:309(M+H)+。
化合物103：6-(4-(3-氯苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶。MS m/e:310(M+H)+。
化合物104：6-(4-(3-氯苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶。MS m/e:309(M+H)+。
化合物105：6-(4-(3-氯苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)喹啉。MS m/e:320(M+H)+。
化合物106：5-(2-乙基-4-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑。MS m/e:321(M+H)+。
化合物107：6-(2-乙基-4-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑。MS m/e:321(M+H)+。
化合物108：6-(2-乙基-4-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-咪唑-5-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶。MS m/e:322(M+H)+。
化合物109：6-(2-乙基-4-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑。MSm/e:338(M+H)+。
化合物110：6-(2-乙基-4-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶。MS m/e:321(M+H)+。
化合物111：6-(2-乙基-4-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-咪唑-5-基)喹啉。MS m/e:332(M+H)+。
化合物112：6-(2-乙基-4-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-咪唑-5-基)喹喔啉。MS m/e:333(M+H)+。
化合物113：5-(2-乙基-4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑。MS m/e:303(M+H)+。
化合物114：6-(2-乙基-4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑。MS m/e:303(M+H)+。
化合物115：6-(2-乙基-4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶。1H NMR(CD3OD,300MHz)δ8.82(dd,J＝1.5,1.1Hz,1H),8.40(s,1H),7.77-7.67(m,2H),7.33-7.31(m,1H),7.29(d,J＝7.0Hz,1H),7.25-7.19(m,2H),2.85(q,J＝7.7Hz,2H),2.35(s,3H),1.41(t,J＝7.7Hz,3H)。MS m/e:304(M+H)+。
化合物116：6-(2-乙基-4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑。MS m/e:320(M+H)+。
化合物117：6-(2-乙基-4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶。MS m/e:303(M+H)+。
化合物118：6-(2-乙基-4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)喹喔啉。MS m/e:315(M+H)+。
化合物119：5-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑。MS m/e:307(M+H)+。
化合物120：6-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑。MS m/e:307(M+H)+。
化合物121：6-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶。MS m/e:308(M+H)+。
化合物122：6-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑。MS m/e:324(M+H)+。
化合物123：6-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶。MS m/e:307(M+H)+。
化合物124：5-(4-(3-氯苯基)-2-乙基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑。MS m/e:323(M+H)+。
化合物125：6-(4-(3-氯苯基)-2-乙基-1H-咪唑-5-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶。MS m/e:324(M+H)+。
化合物126：6-(4-(3-氯苯基)-2-乙基-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑。MS m/e:340(M+H)+。
化合物127：6-(4-(3-氯苯基)-2-乙基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶。MS m/e:323(M+H)+。
化合物128：6-(4-(3-氯苯基)-2-乙基-1H-咪唑-5-基)喹啉。MS m/e:334(M+H)+。
化合物129：6-(4-(3-氯苯基)-2-乙基-1H-咪唑-5-基)喹喔啉。MS m/e:335(M+H)+。
化合物130：5-(4-(3,4-二氟苯基)-2-乙基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑。MS m/e:325(M+H)+。
化合物131：6-(4-(3,4-二氟苯基)-2-乙基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑。MS m/e:325(M+H)+。
化合物132：6-(4-(3,4-二氟苯基)-2-乙基-1H-咪唑-5-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶。MS m/e:326(M+H)+。
化合物133：6-(4-(3,4-二氟苯基)-2-乙基-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑。MS m/e:342(M+H)+。
化合物134：6-(4-(3,4-二氟苯基)-2-乙基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶。MS m/e:325(M+H)+。
化合物135：6-(4-(3,4-二氟苯基)-2-乙基-1H-咪唑-5-基)喹喔啉。MS m/e:337(M+H)+。
化合物136：6-(2-乙基-4-(3-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶。MS m/e:308(M+H)+。
化合物137：6-(2-乙基-4-(3-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑。MS m/e:324(M+H)+。
化合物138：6-(2-乙基-4-(3-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶。MS m/e:307(M+H)+。
化合物139：5-(4-(3-氯-5-氟苯基)-2-乙基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑。MS m/e:341(M+H)+。
化合物140：6-(4-(3-氯-5-氟苯基)-2-乙基-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑。MS m/e:358(M+H)+。
化合物141：6-(4-(3-氯-5-氟苯基)-2-乙基-1H-咪唑-5-基)喹喔啉。MS m/e:353(M+H)+。
化合物142：5-(2-乙基-4-(3-氟-5-甲基苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑。MS m/e:321(M+H)+。
化合物143：6-(2-乙基-4-(3-氟-5-甲基苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑。MS m/e:321(M+H)+。
化合物144：6-(2-乙基-4-(3-氟-5-甲基苯基)-1H-咪唑-5-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶。MS m/e:322(M+H)+。
化合物145：6-(2-乙基-4-(3-氟-5-甲基苯基)-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑。MSm/e:338(M+H)+。
化合物146：6-(2-乙基-4-(3-氟-5-甲基苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶。MS m/e:321(M+H)+。
化合物147：6-(2-乙基-4-(3-氟-5-甲基苯基)-1H-咪唑-5-基)喹喔啉。MS m/e:333(M+H)+。
化合物148：5-(4-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑。MS m/e:311(M+H)+。
化合物149：6-(4-(3,5-二氟苯基)-2-乙基-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑。MS m/e:342(M+H)+。
化合物150：6-(4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶。MS m/e:364(M+H)+。
化合物151：6-(4-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶。MS m/e:348(M+H)+。
化合物152：6-(2-异丙基-4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶。MS m/e:318(M+H)+。
化合物153：5-(1H-吲唑-6-基)-4-(间甲苯基)噻唑。1H NMR(CD3OD,300MHz)9.04(m,1H),8.05(m,1H),7.73(m,1H),7.51(m,1H),7.32(m,1H),7.12(m,4H),2.24(s,3H)ppm；MS m/e:292(M+H)+
化合物154：5-(1H-吲唑-5-基)-4-(间甲苯基)噻唑。1H NMR(CD3OD,300MHz)8.98(m,1H),8.03(m,1H),7.79(m,1H),7.50(m,1H),7.29(m,2H),7.15(m,3H),2.23(s,3H)ppm；MS m/e:292(M+H)+
化合物155：4-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)噻唑-2-胺。1HNMR(DMSO-d6,300MHz))8.54(m,1H),7.89(m,1H),7.55(m,1H),7.42(m,2H),7.18(bs,2H),7.13(m,1H),6.96(m,2H),2.14(s,3H)ppm；MS m/e:325(M+H)+
化合物156：4-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(1H-吲唑-5-基)噻唑。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)9.14(m,1H),8.08(m,1H),7.81(m,1H),7.53(m,1H),7.47(m,1H),7.23(m,1H),7.15(m,1H),7.00(m,1H),2.13(s,3H)ppm；MS m/e:310(M+H)+
化合物157：5-(1H-吲唑-5-基)-4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-胺。MS m/e:323(M+H)+
化合物158：4-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(喹喔啉-6-基)噻唑-2-胺。1H NMR(CD3OD,300MHz)8.81(m,2H),7.90(m,2H),7.60(m,1H),7.35(m,1H),7.19(m,1H),6.95(m,1H),2.20(s,3H)ppm；MS m/e:337(M+H)+
化合物159：4-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(1H-吲唑-6-基)噻唑。1H NMR(CD3OD,300MHz)9.26(m,1H),9.06(m,1H),8.06(m,1H),8.01(m,1H),7.47(m,1H),7.37(m,1H),7.20(m,1H),6.93(m,1H),2.17(s,3H)ppm；MS m/e:310(M+H)+
化合物160：4-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(1H-吲唑-5-基)噻唑-2-胺。1H NMR(CD3OD,300MHz)7.98(m,1H),7.66(m,1H),7.42(m,1H),7.28(m,1H),7.19(m,1H),7.13(m,1H),6.86(m,1H),2.14(s,3H)ppm；MS m/e:325(M+H)+
化合物161：6-(4-(间甲苯基)噻唑-5-基)苯并[d]噻唑。1H NMR(CD3OD,300MHz)9.03(s,1H),8.05(m,1H),7.74(m,1H),7.51(m,1H),7.37(m,1H),7.22(m,1H),7.08(m,1H),6.93(m,1H),2.16(s,3H)ppm；MS m/e:309(M+H)+
化合物162：5-(苯并[d]噻唑-6-基)-4-(4-氟-3-甲基苯基)噻唑-2-胺。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)9.35(m,1H),8.05(m,1H),7.95(m,1H),7.37(m,1H),7.30(m,1H),7.18(bs,2H),7.08(m,1H),6.96(m,1H),2.13(s,3H)ppm；MS m/e:342(M+H)+
化合物163：5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-胺。MS m/e:323(M+H+)
化合物164：4-(3-氯苯基)-5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)噻唑-2-胺。MS m/e:327(M+H)+
化合物165：6-(4-(4-氟-3-甲基苯基)噻唑-5-基)苯并[d]噻唑。1H NMR(CD3OD,300MHz)9.27(m,1H),9.06(m,1H),8.08(m,1H),8.02(m,1H),7.47(m,1H),7.32(m,1H),7.16(m,2H),2.24(s,3H)ppm；MS m/e:327(M+H)+
化合物166：5-(苯并[d]噻唑-6-基)-4-(3-氯苯基)噻唑-2-胺。1H NMR(CD3OD,300MHz)9.28(m,1H),8.03(m,2H),7.35(m,5H)ppm；MS m/e:344(M+H)+
化合物167：4-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)噻唑。MS m/e:310(M+H)+
化合物168：4-(3-氯苯基)-5-(1H-吲唑-5-基)噻唑-2-胺。1H NMR(CD3OD,300MHz)8.00(m,1H),7.69(m,1H),7.45(m,2H),7.21(m,4H)ppm；MS m/e:327(M+H)+
化合物169：4-(3-氯苯基)-5-(喹喔啉-6-基)噻唑-2-胺。1H NMR(CD3OD,300MHz)8.82(m,2H),7.93(m,2H),7.61(m,1H),7.48(m,1H),7.30(m,3H)ppm；MS m/e:339(M+H)+
化合物170：4-(4-氟苯基)-5-(喹喔啉-6-基)噻唑-2-胺。1H NMR(CD3OD,300MHz)8.81(m,2H),7.91(m,1H),7.60(m,2H),7.45(m,2H),7.05(m,2H)ppm；MS m/e:323(M+H)+
化合物171：5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-胺。1HNMR(DMSO-d6,300MHz)8.61(m,1H),7.90(m,1H),7.82(m,1H),7.57(m,3H),7.47(m,2H),7.31(bs,2H),6.97(m,1H)ppm；MS m/e:361(M+H)+
化合物172：4-(3-氯苯基)-5-(1H-吲唑-6-基)噻唑-2-胺。1H NMR(CD3OD,300MHz)8.05(m,1H),7.75(m,1H),7.48(m,2H),7.40(m,1H),7.32(m,2H),7.02(m,1H)ppm；MS m/e:327(M+H)+
化合物173：5-(1H-吲唑-6-基)-4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-胺。MS m/e:323(M+H)+
化合物174：4-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(1H-吲唑-6-基)噻唑-2-胺。1H NMR(CD3OD,300MHz)7.99(m,1H),7.71(m,2H),7.56(m,1H),7.48(m,2H),7.36(m,1H),7.22(m,1H)ppm；MS m/e:325(M+H)+
化合物175：5-(1H-吲唑-5-基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-胺。1H NMR(CD3OD,300MHz)8.00(m,1H),7.66(m,1H),7.42(m,1H),7.28(m,1H),7.19(m,1H),7.13(m,1H),6.86(m,1H),2.14(s,3H)ppm；MS m/e:361(M+H)+
化合物176：5-(苯并[d]噻唑-6-基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-胺。1H NMR(CD3OD,300MHz)9.23(m,1H),7.97(m,2H),7.72(m,1H),7.56(m,2H),7.41(m,2H)ppm；MS m/e:378(M+H)+
化合物177：5-(1H-吲唑-5-基)-4-(3-甲氧基苯基)噻唑-2-胺。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)13.1(s,1H),8.02(s,1H),7.66(m,1H),7.45(m,1H),7.15(m,1H),7.08(m,3H),6.93(m,2H),6.74(m,1H)ppm；MS m/e:323(M+H)+
化合物178：5-(苯并[d]噻唑-6-基)-4-(3-氟苯基)噻唑-2-胺。1H NMR(CD3OD,300MHz)9.22(m,1H),7.96(m,2H),7.39(m,1H),7.20(m,3H),6.99(m,1H)ppm；MS m/e:328(M+H)+
化合物179：4-(3-氟苯基)-5-(1H-吲唑-5-基)噻唑-2-胺。1H NMR(CD3OD,300MHz)8.05(m,1H),7.79(m,1H),7.52(m,1H),7.36(m,1H),7.23(m,1H),7.17(m,3H)ppm；MS m/e:311(M+H)+
化合物180：5-(喹喔啉-6-基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-胺。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)8.89(m,2H),7.97(m,1H),7.90(m,1H),7.79(m,1H),7.62(m,3H),7.48(m,1H)ppm；MS m/e:373(M+H)+
化合物181：6-(4-(4-氟苯基)噻唑-5-基)苯并[d]噻唑。MS m/e:313(M+H)+
化合物182：4-(4-甲氧基苯基)-5-(喹喔啉-6-基)噻唑-2-胺。1H NMR(CD3OD,300MHz)8.87(s,1H),8.01(m,2H),7.62(m,1H),7.38(m,2H),6.97(m,2H),3.82(s,3H)ppm；MS m/e:335(M+H)+
化合物183：4-(3-氟苯基)-5-(喹喔啉-6-基)噻唑-2-胺。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)8.88(m,2H),7.97(m,1H),7.87(m,1H),7.58(m,1H),7.30(m,1H),7.19(m,3H)ppm；MS m/e:323(M+H)+
化合物184：5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-(3-甲氧基苯基)噻唑-2-胺。MS m/e:323(M+H)+
化合物185：5-(1H-吲唑-6-基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-胺。1H NMR(CD3OD,300MHz)8.06(m,1H),7.75(m,2H),7.68(m,1H),7.61(m,1H),7.52(m,2H),7.01(m,1H)ppm；MS m/e:361(M+H)+
化合物186：5-(苯并[d]噻唑-6-基)-4-(3-甲氧基苯基)噻唑-2-胺。MS m/e:340(M+H)+
化合物187：4-(3-氟苯基)-5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)噻唑-2-胺。MS m/e:311(M+H)+
化合物188：4-(4-氟苯基)-5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-N-甲基噻唑-2-胺。MSm/e:325(M+H)+
实施例2：SMAD3(p-Ser423/425)测定
p-SMAD-3(Ser423/425)测定已经被设计用于测量细胞溶胞物中内源性细胞p-SMAD-3(Ser423/425)的磷酸化且是用于对受体活化的调节剂(例如激动剂和拮抗剂)及在细胞内发挥作用的药物(例如上游事件的小分子抑制剂)进行筛选的***。测定将测量通过所克隆的受体或内源性受体来进行的p-SMAD-3(Ser423/425)活化且可应用于原代细胞。
p-SMAD-3(Ser423/425)测定方案
步骤A：缓冲液的制备
1×溶胞缓冲液：将1ml 5×溶胞缓冲液用4ml无菌水稀释。稀释后，可将过量的1×溶胞缓冲液冷冻和解冻至多5次而不丧失活性。
活化缓冲液：将缓冲液缓慢温热至37℃且轻柔混合以重新混悬。可将活化缓冲液在室温储存而不丧失活性。
反应缓冲液：当使用时，将缓冲液保持在4℃。
蛋白A IgG试剂盒：将试剂盒在4℃避光储存。
反应缓冲液+活化缓冲液+受体珠子：将反应缓冲液(40份)、活化缓冲液(10份)和受体珠子(1份)混合且将混合物在室温储存且在当天使用。将混合物加到384孔板中；弃去过量的混合物。
稀释缓冲液+供体珠子：将稀释缓冲液(20份)和供体珠子(1份)混合且将混合物在室温储存且在当天使用。弃去过量的混合物。
测定对照样品：在250μl水中复溶后，溶胞物在-20℃呈单次使用等分液形式。
步骤B：样品和细胞的制备
用于293FT和RMS13粘附细胞的96孔测定方案可手动进行或用液体处理机器人以高通量方式进行。
在RPMI或FreeStyle培养基(Invitrogen)中将细胞(80μL细胞用于96孔板)铺在涂覆有胶原的组织培养板中且温育过夜。就手动分析而言，6块板用于GDF-8，6块板用于TGF-β且任选地，6块板用于Alk5ca(具有ALK5组成性活性)。
化合物稀释板如下制备：将12μL DMSO转移到96孔板的第1列中且将16μL DMSO转移到96孔板的第2-12列中。将12μL化合物溶液转移到含有DMSO的96孔板的第1列中。进行三倍稀释直到含有DMSO的96孔板的第10列。
步骤C：处理和分析
含有细胞的板用化合物处理约10分钟，然后加入配体。将GDF-8或TGF-β加到板中以进行刺激。将293FL细胞在37℃刺激90分钟；且将RMS13细胞在37℃刺激60分钟。然后从细胞中除去培养基且加入1×溶胞缓冲液(约25μL)且将板在板振荡器上轻柔摇动5-10分钟。
然后将溶胞物(5μL)置于384孔浅板中且避免产生气泡。向其中加入反应缓冲液+活化缓冲液+受体珠子混合物(5μL)。将板用胶罩密封且避光(例如用金属箔)且在室温在板振荡器上轻柔摇动2小时。
然后加入稀释缓冲液+供体珠子(2μL)且将板在板振荡器上再温育11/2小时。完成后，在Synergy-4或Enspire读板器上使用设置对板进行读数。
对GDF-8(数据＝GDF pSMAD(MPC11)(μM))和TGF-β(数据＝TGF-βpSMAD(MPC-11)(μM))信号传导进行抑制的代表性结果显示在下表中：
就每个实施例和中间体所报道的分析型LC-MS/HPLC保留时间使用以下一般分析型LC-MS/HPLC条件中的一个：
方法A：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18,2.1×50mm,1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+0.1％TFA；流动相B：95:5乙腈:水+0.1％TFA；温度：50℃；梯度：历时3分钟0-100％B，然后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV在220nm。
方法B：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18,2.1×50mm,1.7μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+10mM NH4OAc；流动相B：95:5乙腈:水+10mMNH4OAc；温度：50℃；梯度：历时3分钟0-100％B，然后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV在220nm。
方法C：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18,2.1×50mm,1.7μm颗粒；流动相A：乙腈+0.05％TFA；流动相B：水+0.05％TFA；温度：50℃；梯度：历时1.5分钟2-98％B，然后在100％B保持0.1分钟；流速：0.8mL/min；检测：UV在220nm。
方法D：柱：Phenomenex LUNA C18,30×2,3μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:水+10mMNH4OAc；流动相B：95:5乙腈:水+10mM NH4OAc；温度：50℃；梯度：历时3分钟0-100％B，然后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min；检测：UV在220nm。
方法E：柱：Phenomenex Luna 2.0×50mm 3μm；流动相A：10:90甲醇:水+0.1％TFA；流动相B：90:10甲醇:水+0.1％TFA；温度：50℃；梯度：历时4分钟0-100％B，然后在100％B保持1.0分钟；流速：0.8mL/min；检测：UV在220nm。
方法F：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1×50mm)1.7μ；流动相A：0.1％TFA/水；流动相B：0.1％TFA/乙腈；梯度：历时1.1分钟20-90％B，然后在90％B保持0.6分钟；温度：50℃；流速：0.7mL/min；检测：UV在220nm。
方法G：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18(2.1×50mm)1.7μ；流动相A：10mMNH4OAc/水:乙腈(95:5)；流动相B：10mM NH4OAc/水:乙腈(5:95)；梯度：历时1.1分钟20-90％B，然后在90％B保持0.6分钟；温度：50℃；流速：0.7mL/min；检测：UV在220nm。
方法H：柱：Ascentis Express C18(2.1×50mm)2.7μ；流动相A：10mM NH4OAc/水:乙腈(95:5)；流动相B：10mM NH4OAc/水:乙腈(5:95)；梯度：历时3分钟0-100％B；温度：50℃；流速：1.1mL/min；检测：UV在220nm。
方法I：柱：Ascentis Express C18(50×2.1mm)2.7μ；流动相A：0.1％TFA/水:乙腈(95:5)；流动相B：0.1％TFA/水:乙腈(5:95)；梯度：历时3分钟0-100％B；温度：50℃；流速：1.1mL/min；检测：UV在220nm。
方法J：柱：Kinetex XB-C18(75×3mm)2.6μ；流动相A：10mM HCO2NH4/水:乙腈(98:2)；流动相B：10mM HCO2NH4/水:乙腈(2:98)；梯度：历时4分钟20-100％B，然后在100％B保持0.6分钟；温度：27℃；流速：1.0mL/min；检测：UV在220nm。
方法K：柱：ZORBAX-SBC18(50×4.6mm)5μ；流动相A：10mM HCO2NH4/水:乙腈(98:2)；流动相B：10mM HCO2NH4/水:乙腈(2:98)；梯度：历时4分钟20-100％B，然后在100％B保持0.6分钟；温度：27℃；流速：1.5mL/min；检测：UV在220nm。
方法L：柱：Waters X-Bridge C18,19×150mm,5μ；流动相A：0.1％TFA/水；流动相B：乙腈；梯度：历时25分钟10-100％B，然后在100％B保持5分钟；流速：15mL/min。
方法M：柱：Inertsil ODS,250×20mm ID,5μ；流动相A：10mM NH4OAc/水；流动相B：甲醇；梯度：历时25分钟10-100％B，然后在100％B保持5分钟；流速：17mL/min。
方法N：柱：Inertsil ODS,150×4.6mm,5μ；流动相A：10mM NH4OAc/水；流动相B：乙腈；梯度：历时18分钟0-100％B，然后在100％B保持5分钟；流速：17mL/min。
方法O：柱：Sunfire C18,150×19mm ID,5μ；流动相A：10mM NH4OAc/水；流动相B：乙腈；梯度：历时18分钟0-100％B，然后在100％B保持5分钟；流速：17mL/min。
方法P：柱：Waters X-Bridge C18,19×150mm,5μ；流动相A：10mM NH4OAc/水；流动相B：乙腈；梯度：历时18分钟0-100％B，然后在100％B保持5分钟；流速：17mL/min。
方法Q：柱：Inertsil ODS,250×20mm ID,5μ；流动相A：0.1％TFA/水；流动相B：乙腈；梯度：历时25分钟10-100％B，然后在100％B保持5分钟；流速：17mL/min。
方法R：柱：Symmetry C8,300×19mm ID,7μ；流动相A：10mM NH4OAc/水；流动相B：乙腈；梯度：历时18分钟0-100％B，然后在100％B保持5分钟；流速：17mL/min。
方案1
中间体1A’：N’-(6-氯哒嗪-3-基)-N,N-二甲基亚氨代甲酰胺
将6-氯哒嗪-3-胺(7.3g,56mmol)在1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(7.9g,62mmol)中的混悬液在105℃加热2h。将反应混合物冷却至RT且浓缩，得到1A’(10.3g,100％)，其为褐色固体。MS(ES):m/z＝185/187[M+H]+；HPLC保留时间:0.38min(HPLC方法C)。
中间体1B’：6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
向1A’(10.3g,56mmol)在乙腈(75mL)中的混悬液中加入溴乙腈(10.2g,80.5mmol)。将反应混合物在85℃加热6h。混悬液变为溶液，然后再次变为混悬液(HBr盐)。将反应混合物冷却至RT且真空浓缩。剩余物用DCM稀释，用许尼希碱(19.64mL,112mmol)处理且将所得溶液在RT搅拌1h且浓缩。剩余物通过硅胶色谱(220g柱,用0-55％EtOAc/己烷梯度洗脱)来纯化。将含有产物的级份合并且蒸发，得到中间体1B’(10.2g,50.8％收率)，其为褐色粉末。MS(ES):m/z＝179/181[M+H]+；HPLC保留时间:0.63min(HPLC方法C)。
中间体1C’：6-乙烯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
向压力瓶中加入三丁基(乙烯基)甲锡烷(11.63g,36.7mmol)、1B’(2.2g,12.22mmol)和甲苯(15mL)。溶液用氮气净化2min且加入Pd(Ph3P)4(1.41g,1.222mmol)。将反应混合物在105℃加热过夜，冷却至RT且真空浓缩。所得剩余物通过硅胶色谱(80g柱,用0-85％EtOAc/己烷梯度洗脱)来纯化。将含有产物的级份合并且蒸发，得到中间体1C’(1.34g,64.4％收率)，其为褐色粉末。MS(ES):m/z＝171[M+H]+；HPLC保留时间:0.66min(HPLC方法C)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.23(s,1H),8.05(d,J＝9.5Hz,1H),7.54(d,J＝9.5Hz,1H),6.95(dd,J＝17.8,11.0Hz,1H),6.28(d,J＝17.8Hz,1H),5.85(d,J＝11.0Hz,1H)。
中间体1D’：6-甲酰基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
向中间体1C’(290mg,1.704mmol)在1,4-二噁烷(12mL)和水(4mL)中的溶液中加入2,6-二甲基吡啶(0.397mL,3.41mmol)、高碘酸钠(1458mg,6.82mmol)和4％四氧化锇水溶液(0.401mL,0.051mmol)。将反应混合物在RT搅拌4h且用水和DCM稀释。将各层分离。水层用DCM萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥且过滤。将滤液浓缩且剩余物通过硅胶色谱(80g柱,用15-65％EtOAc/己烷梯度洗脱)来纯化。将含有产物的级份合并且蒸发，得到中间体1D’(210mg,71.6％收率)。MS(ES):m/z＝357.2；HPLC保留时间:2.711(HPLC方法E)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 10.18(d,J＝1.0Hz,1H),8.44(s,1H),8.27(dd,J＝9.4,0.9Hz,1H),7.92(d,J＝9.3Hz,1H)。
中间体1E’：6-(((2,2-二氟乙基)亚氨基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
向中间体1D’(210mg,1.22mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入无水硫酸镁(1175mg,9.76mmol)和2,2-二氟乙胺(109mg,1.342mmol)。将反应混合物在RT搅拌4h且过滤。将滤液浓缩且粗产物不经纯化即用于下一步。MS(ES):m/z＝236[M+H]+；HPLC保留时间:1.43min(HPLC方法D)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.55(s,1H),8.31(s,1H),8.18-8.02(m,2H),6.19(t,J＝4.3Hz,1H),4.13(ddd,J＝14.9,4.3,1.5Hz,2H)。
实施例1’：6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
向中间体1E’(26mg,0.111mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯(32mg,0.111mmol)和碳酸钾(20mg,1.44mmol)。将反应混合物在RT搅拌过夜且用EtOAc和水稀释，将各层分离且水层用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且将滤液浓缩。将粗产物溶解在DMF和甲醇的混合物中且通过制备型HPLC来纯化。将含有所需产物的级份合并且真空干燥，得到实施例1’(18.1mg,44％收率)。MS(ES):m/z＝369[M+H]+；HPLC保留时间:1.322和1.532min(分别为HPLC方法A和B)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.29(s,1H),7.93(d,J＝9.5Hz,1H),7.83(s,1H),7.56-7.47(m,2H),7.18-7.04(m,3H),6.38(t,J＝3.8Hz,1H),4.71(dd,J＝13.9,3.6Hz,2H)。
方案2
中间体2A’：6-(((顺式-3-羟基环丁基)亚氨基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
向中间体1D’(280mg,1.627mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中加入顺式-3-氨基环丁醇盐酸盐(220mg,1.780mmol)和TEA(340μL,2.440mmol)。将反应混合物在RT搅拌6h。其在2h后变成混悬液。将反应混合物浓缩，得到剩余物，其不经进一步纯化即用于下一步。MS(ES):m/z＝242[M+H]+；HPLC保留时间:1.20min(HPLC方法D)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.38(d,J＝1.3Hz,1H),8.28(s,1H),8.16-8.02(m,2H),4.29(t,J＝7.3Hz,1H),4.00-3.84(m,1H),2.96-2.78(m,2H),2.28-2.14(m,2H)。
实施例2’：6-(4-(4-氟苯基)-1-(顺式-3-羟基环丁基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
向中间体2A’(200mg,0.829mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯(240mg,0.829mmol)和碳酸钾(115mg,0.829mmol)。将反应混合物在RT搅拌过夜且用EtOAc和水稀释。将各层分离且水层用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥且过滤。将滤液浓缩且粗产物通过制备型HPLC来纯化。将含有所需产物的级份合并且真空干燥，得到实施例2’(152mg,49％收率)。MS(ES):m/z＝375.1[M+H]+；HPLC保留时间:0.997和1.218min(分别为HPLC方法A和B)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.64(s,1H),8.32(d,J＝9.2Hz,1H),8.25(s,1H),7.52(dd,J＝8.8,5.5Hz,2H),7.30(d,J＝9.2Hz,1H),7.14(t,J＝8.8Hz,2H),4.30(t,J＝7.7Hz,1H),3.90(d,J＝5.9Hz,1H),2.85-2.73(m,2H),2.38-2.18(m,3H)。
已经在胺为游离碱的情况下以与实施例1’类似的方式或在胺为HCl盐的情况下以与实施例2’类似的方式使用中间体1D’和1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯制备了表1所示的化合物。
表1
方案3
中间体32A’：4-甲基苯亚磺酸
将4-甲基苯亚磺酸钠(25g,140mmol)溶解在水(175mL)中且搅拌20min。溶液用MTBE(15mL)稀释且用浓HCl(11.69mL,140mmol)处理。将所得混合物搅拌20min且将两层分离。将甲苯(～150mL)加到有机层中且将有机层浓缩直到将大部分溶剂除去(水浴温度<35℃)。然后将庚烷(～100mL)加到剩余物中以使白色固体析出。将固体滤出且滤饼再用一些庚烷洗涤且在高真空下干燥，得到中间体32A’(12.9g,58.9％收率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.38(br.s,1H),7.63-7.51(m,2H),7.45-7.32(m,J＝7.8Hz,2H),2.38(s,3H)。
中间体32B’：N-((3-氯-4-氟苯基)(甲苯磺酰基)甲基)甲酰胺
向3-氯-4-氟苯甲醛(7.0mL,59.6mmol)在甲苯(27.4mL)和乙腈(27.4mL)中的溶液中加入甲酰胺(5.93mL,149mmol)、TMS-Cl(8.38mL,65.6mmol)和中间体32A’(12.66g,81mmol)。将反应混合物在油浴中在50℃加热16h，冷却至RT且通过加入水(～20mL)来淬灭，得到析出物。然后向混合物中加入MTBE(～15mL)且将混合物搅拌几分钟，然后滤出。滤饼用水洗涤，然后风干。其通过硅胶色谱(220g柱,用5-90％EtOAc/己烷梯度洗脱)来纯化。将含有产物的级份合并且蒸发，得到中间体32B’(12.9g,63.3％收率)，其为白色固体。MS(ES):m/z＝341.9[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.75(d,J＝10.8Hz,1H),7.98(d,J＝1.0Hz,1H),7.91-7.81(m,1H),7.79-7.69(m,2H),7.67-7.58(m,1H),7.53-7.41(m,3H),6.55(d,J＝10.5Hz,1H),2.46-2.39(m,3H)。
中间体32C’：2-氯-1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯
在RT向中间体32B’(12.58g,36.8mmol)在THF(184mL)中的溶液中加入POCl3(8.58mL,92mmol)。将反应混合物搅拌30min，冷却至0℃且用2,6-二甲基吡啶(27.9mL,239mmol)处理。将所得混合物在0℃搅拌1h，然后在RT搅拌16h。将反应混合物倒入到冰冷的NaHCO3水溶液中且用EtOAc(3×125mL)萃取。合并的有机层用1N HCl水溶液洗涤，然后用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，用无水MgSO4干燥且过滤。将滤液减压浓缩，得到固体，其通过硅胶色谱(120g柱,用0-25％EtOAc/己烷梯度洗脱)来纯化。将含有产物的级份合并且蒸发，得到中间体32C’(8.5g,71.3％收率)，其为浅黄色固体。MS(ES):m/z＝322.2[M-H]+；HPLC保留时间:2.67min(HPLC方法D)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.71(d,J＝8.3Hz,3H),7.66-7.55(m,3H),7.51(dd,J＝6.9,2.1Hz,1H),7.40(dt,J＝4.3,2.0Hz,1H),2.48(s,3H)。
中间体32D’：6-(((2-羟基乙基)亚氨基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
向2-氨基乙醇(0.257mL,4.25mmol)在乙醇(19.3mL)和DCM(19.3mL)中的溶液中加入中间体1D’(0.665g,3.86mmol)。将反应混合物在RT搅拌16h且减压浓缩至干(水浴温度<25℃)，得到中间体32D’(0.84g,粗品)。MS(ES):m/z＝216.04[M+H]+；HPLC保留时间:1.46min(HPLC方法D)。中间体的纯度足以不经纯化即直接用于下一步。
实施例32’：6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-羟基乙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
向中间体32D’(0.84g,粗品)中加入碳酸钾(0.694g,5.02mmol)和中间体32C’(1.25g,3.86mmol)在DMF(～10mL)中的溶液。将所得混合物在RT搅拌16h。然后将所得析出物滤出且滤饼用DCM淋洗。将所合并的滤液减压浓缩，得到粗糖浆状物，其通过硅胶色谱(120g柱,用1-5％MeOH/EtOAc梯度洗脱)来纯化。将含有所需产物的级份蒸发，得到实施例32’(1.4g,94％收率)，其为浅黄色固体。MS(ES):m/z＝383.2[M+H]+；HPLC保留时间:1.27min和1.36min(分别为HPLC方法A和B)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.65(s,1H),8.33(d,J＝9.3Hz,1H),8.00(s,1H),7.75(dd,J＝7.3,2.3Hz,1H),7.46-7.28(m,3H),4.84(t,J＝5.4Hz,1H),4.40-4.15(m,3H),3.45(dd,J＝7.0,5.3Hz,1H)。
已经在胺为游离碱的情况下以与实施例1’类似的方式或在胺为HCl盐的情况下以与实施例2’类似的方式使用中间体1D’和32C’制备了表2所示的化合物。
表2
方案4
中间体65A’：N’-(5-溴吡啶-2-基)-N,N-二甲基亚氨代甲酰胺
将5-溴吡啶-2-胺(12g,69.4mmol)和1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(12.84mL,90mmol)在MeOH(72.2mL)中的溶液在油浴中在70℃加热16h。将反应混合物减压浓缩至近干，得到油状物。将油状物溶解在己烷中，将溶液蒸发至干，得到中间体65A’(15.66g,>99％收率)，其为固体。MS(ES):m/z＝228/230.0[M+H]+。固体不经进一步纯化即直接用于环化步骤。
中间体65B’：6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
向中间体65A’(12.0g,52.6mmol)和碳酸氢钠(13.26g,158mmol)在2-丙醇(133mL)中的混悬液中加入2-溴乙腈(9.46mL,132mmol)。将反应混合物在油浴中在100℃加热12h。然后将反应混合物倒入到水(～250mL)中且将混合物在RT搅拌1h。将固体滤出且滤饼用水洗涤直到滤液为浅黄色。将固体在高真空下干燥，得到中间体65B’(8.0g,68.5％收率)，其为深色固体。MS(ES):m/z＝222/224.0[M+H]+。
中间体65C’：6-乙烯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
中间体65C’以与中间体1C’类似的方式通过使中间体65B’和三丁基(乙烯基)甲锡烷偶联来合成。粗产物通过硅胶色谱(120g柱,用10-60％EtOAc/己烷梯度洗脱)来纯化。将含有所需产物的级份合并且蒸发，得到中间体65C’(1.625g,82％收率)。MS(ES):m/z＝170.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.74(s,1H),8.44(s,1H),7.93(dd,J＝9.4,1.6Hz1H),7.84(d,J＝9.5Hz,1H),6.92(dd,J＝17.8,11.0Hz,1H),6.05(d,J＝17.6Hz,1H),5.45(d,J＝11.0Hz,1H)。
中间体65D’：6-甲酰基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
中间体65D’以与中间体1D’类似的方式通过用OsO4/NaIO4对中间体65C’进行处理来合成。粗产物通过硅胶色谱(40g柱,用40-60％EtOAc/己烷梯度洗脱)来纯化。将含有所需产物的级份合并且蒸发，得到中间体65D’(0.24g,95％收率)。MS(ES):m/z＝172.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.14(d,J＝0.8Hz,1H),9.52(dd,J＝1.6,0.9Hz,1H),8.63(s,1H),8.01-7.92(m,1H),7.91-7.82(m,1H)。
实施例65’：6-(1-环丁基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
实施例65’以与实施例1’(方案1)类似的方式如下合成：用环丁烷胺对中间体65D’进行处理以首先形成亚胺中间体65E’，然后使中间体65E’与1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯反应。粗产物通过制备型HPLC来纯化。将含有产物的级份合并且蒸发，得到实施例65’(56.2mg,63.15％收率)。MS(ES):m/z＝358.1[M+H]+；HPLC保留时间:1.099min和1.666min(分别为HPLC方法A和B)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.18(s,1H),8.88(s,1H),8.57(s,1H),7.98(d,J＝9.5Hz,1H),7.57-7.41(m,3H),7.31-7.12(m,2H),4.69(t,J＝8.3Hz,1H),2.46(d,J＝9.9Hz,2H),2.26-2.12(m,2H),1.82-1.65(m,2H)。
已经在胺为游离碱的情况下以与实施例1’类似的方式或在胺为HCl盐的情况下以与实施例2’类似的方式使用醛中间体65D’和1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯制备了表3所示的化合物。
表3
已经在胺为游离碱的情况下以与实施例1’类似的方式或在胺为HCl盐的情况下以与实施例2’类似的方式使用中间体醛65D’和32C’制备了表4所示的化合物。
表4
方案5
实施例102’：6-(1-(3-氟环丁基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
在-78℃在氮气下向实施例2’(144mg,0.385mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入DAST(0.203mL,1.539mmol)。将反应混合物逐渐温热至RT过夜且缓慢地用饱和NaHCO3水溶液淬灭。混合物用DCM萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥且过滤。将滤液浓缩且将粗产物溶解在DMF和甲醇的混合物中且通过制备型HPLC来纯化。将含有所需产物的级份合并且真空干燥，得到实施例102’(31.5mg,21％收率)。MS(ES):m/z＝377.1[M+H]+；HPLC保留时间:1.186min和1.524min(分别为HPLC方法A和B)；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.64(s,1H),8.40-8.22(m,2H),7.53(dd,J＝8.8,5.5Hz,2H),7.26(d,J＝9.2Hz,1H),7.16(t,J＝8.8Hz,2H),5.52-5.29(m,1H),5.16(t,J＝7.7Hz,1H),3.03-2.84(m,2H),2.84-2.68(m,2H)。
已经以与实施例102’类似的方式使用DAST制备了表5所示的化合物。实施例103’由实施例6’合成且实施例104’由实施例39’合成。
表5
方案6
实施例105’：6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
向小瓶中加入TFA(0.063mL,0.815mmol)和浓硫酸(0.014mL,0.272mmol)。将所得混合物搅拌5min，然后加入实施例1’(25mg,0.068mmol)在TFA(0.5mL)中的溶液。将反应混合物在85℃加热2h。将反应混合物冷却至RT且浓缩。剩余物用饱和NaHCO3水溶液中和且用DCM稀释。将各层分离且水层用DCM萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且将滤液浓缩。将粗产物溶解在DMF和甲醇的混合物中且通过制备型HPLC来纯化。将含有所需产物的级份合并且蒸发，得到实施例105’(9mg,34％收率)。MS(ES):m/z＝387.0[M+H]+；HPLC保留时间:1.679min和1.763min(分别为HPLC方法A和B)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.58(s,1H),8.06(d,J＝9.5Hz,1H),7.84(s,1H),7.56-7.42(m,2H),7.18-6.89(m,3H),6.07(t,J＝3.0Hz,1H),5.93(t,J＝3.0Hz,1H),4.61(dd,J＝14.8,3.0Hz,2H)。
已经以与实施例105’类似的方式通过将相应的氰基化合物与TFA和硫酸一起加热制备了表6所示的化合物。
表6
已经以与实施例105’类似的方式通过将相应的氰基化合物与TFA和硫酸一起加热制备了表7所示的化合物。
表7
已经以与实施例105’类似的方式通过将相应的氰基化合物与TFA和硫酸一起加热制备了表8所示的化合物。
表8
方案7
实施例123’：6-(4-(4-氟苯基)-1-(顺式-3-羟基环丁基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
向实施例2’(50mg,0.134mmol)在MeOH(1mL)和THF(1mL)中的溶液中加入两滴4MKOH溶液且滴加30％H2O2水溶液(0.041mL,1.336mmol)。将反应混合物在RT搅拌1h，用1N HCl溶液中和且用DCM稀释。将各层分离且水层用DCM萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且将滤液浓缩。将粗产物溶解在DMF和甲醇的混合物中且通过制备型HPLC来纯化。将含有所需产物的级份合并且蒸发，得到实施例123’(12.5mg,24％收率)。MS(ES):m/z＝393.1[M+H]+；HPLC保留时间:0.954min和1.096min(分别为HPLC方法A和B)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.35(s,1H),8.30(d,J＝9.5Hz,1H),8.02(s,1H),7.85(s,2H),7.49(dd,J＝8.8,5.5Hz,2H),7.25(d,J＝9.5Hz,1H),7.13(t,J＝8.8Hz,2H),4.30-4.19(m,2H),1.72-1.52(m,2H),0.96(s,6H)。
已经以与实施例123’类似的方式使用氢氧化钾、过氧化氢和相应的氰基化合物制备了表9所示的化合物。
表9
已经以与实施例123’类似的方式使用氢氧化钾、过氧化氢和相应的氰基化合物制备了表10所示的化合物。
表10
已经以与实施例123’类似的方式使用氢氧化钾、过氧化氢和相应的氰基化合物制备了表11所示的化合物。
表11
已经在胺为游离碱的情况下以与实施例1’类似的方式或在胺为HCl盐的情况下以与实施例2’类似的方式使用咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲醛和中间体32C’制备了表12所示的化合物。
表12
方案8
中间体188A’：1-((2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)氨基)环丙烷甲腈
向2-溴-1-(4-氟苯基)乙酮(3.0g,13.82mmol)和DIPEA(7.24mL,41.5mmol)在NMP(55.3mL)中的溶液中加入1-氨基环丙烷甲腈HCl(1.859g,15.20mmol)且将反应混合物在RT搅拌过夜。由于原料没有完全消耗，因此将混合物在油浴中在70℃加热1h，冷却至RT，用水稀释且用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤且用无水MgSO4干燥，过滤。将滤液减压浓缩(水浴温度为～25℃)且剩余物通过硅胶色谱(40g柱,用30％EtOAc/己烷洗脱)来纯化。将含有产物的级份合并且蒸发，得到中间体188A’(1.66g,54.97％收率)，其为油状物。MS(ES):m/z＝219.15[M+H]+；HPLC保留时间min 2.903(HPLC方法E)。
中间体188B’：N-(1-氰基环丙基)-N-(2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)甲酰胺
乙酸甲酸酐(参考Journal of Organic Chemistry,2007,72(16),6135-6142)：将乙酸酐(37.0mL)和甲酸(18.07mL)在油浴(浴温为55℃)中加热2h，形成乙酸甲酸酐，其不经任何纯化或分析即用于反应。
将以上乙酸甲酸酐加到中间体188A’(1.66g,7.61mmol)中且将所得反应混合物在55-60℃继续加热14h。然后将混合物在冰浴中冷却，非常小心地用饱和NaHCO3水溶液碱化至pH为～8且用EtOAc(3×50mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤且用无水MgSO4干燥且过滤。将滤液减压浓缩，得到中间体188B’(1.787g,95％收率,粗品)，其为半固体且不经纯化即直接用于下一步。MS(ES):m/z＝269.1[M+Na]+；HPLC保留时间min 2.575(HPLC方法E)。
中间体188C’：1-(4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)环丙烷甲腈
将中间体188B’(1.787g,7.26mmol)和NH4OAc(5.65g,72.6mmol)在二甲苯(72.6mL)中的溶液在密封管中在油浴中在140℃加热2h。将溶剂浓缩至1/2体积且浓缩的反应混合物通过硅胶色谱(40g柱,用40％EtOAc/DCM洗脱)来纯化。将含有所需产物的级份合并且蒸发，得到中间体188C’(0.97g,58.8％收率)，其为棕色固体。MS(ES):m/z＝228.12[M+H]+；HPLC保留时间:2.503min(HPLC方法E)。
中间体188D’：1-(5-溴-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)环丙烷甲腈
向中间体188C’(0.125g,0.550mmol)在DCM(5.50mL)中的溶液中加入NBS(0.109g,0.605mmol)。将反应混合物在RT搅拌45min。将溶剂蒸发且剩余物通过硅胶色谱(40g柱,用20％EtOAc/DCM洗脱)来纯化，得到中间体188D’(0.146g,87％收率)，其为固体。MS(ES):m/z＝306/308[M+H]+；HPLC保留时间:3.445min(HPLC方法E)。
实施例188’：1-(4-(4-氟苯基)-5-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1H-咪唑-1-基)环丙烷甲腈
向中间体188D’(0.03g,0.098mmol)和6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(参考US2015/0038506A1)(0.048g,0.196mmol)在2M K3PO4水溶液(0.147mL,0.294mmol)和1,4-二噁烷(1.0mL)中的脱气的混悬液中加入PdCl2(dppf)(7.17mg,9.80μmol)。将混合物再次脱气2min，然后在油浴中在85℃加热16h。将反应混合物减压浓缩至干且剩余物用DCM(3×5mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥且过滤。将滤液减压浓缩且粗剩余物通过制备型HPLC来纯化。将含有所需产物的级份合并且蒸发，得到实施例188’(0.026g,64.4％收率)。MS(ES):m/z＝345.0[M+H]+；HPLC保留时间:1.01min和1.374min(分别为HPLC方法A和B)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.40(br.s.,1H),8.29(s,1H),8.20(d,J＝7.3Hz,1H),7.95(br.s.,1H),7.51(dd,J＝8.6,5.7Hz,2H),7.18(t,J＝9.0Hz,2H),7.10(d,J＝7.7Hz,1H),1.85-1.70(m,4H)。
方案9
中间体189A’：1-(4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)环丙烷甲醛2TFA
向中间体188C’(0.65g,2.86mmol)在甲苯(22.88mL)中的-78℃溶液中滴加DIBAL-H(5.72mL,5.72mmol,1M在THF中的溶液)。将反应混合物在该温度搅拌30min，然后在RT搅拌1h。反应混合物用MeOH和饱和Na2SO4水溶液淬灭。将所得混合物搅拌30min且将无机物滤出。滤饼用EtOAc洗涤。将所合并的滤液转移至分液漏斗且将两层分离。水层用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥且过滤。将滤液减压浓缩且剩余物通过制备型HPLC来纯化。将含有所需产物的级份合并且蒸发，得到中间体189A’(0.368g,28.1％收率)，其为二TFA盐。MS(ES):m/z＝231.0[M+H]+；HPLC保留时间:3.053min(HPLC方法D)。
中间体189B’：1-(1-(二氟甲基)环丙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑
向中间体189A’(0.343g,0.748mmol)在DCM(7.5mL)中的溶液中加入DAST(0.3mL,2.245mmol)且将反应混合物在RT搅拌4h。混合物用一些冰水淬灭。将两层分离且水层用DCM萃取。合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(2×10mL)和盐水洗涤，用无水MgSO4干燥且过滤。将滤液减压浓缩且所得剩余物通过硅胶色谱(24g柱,用30-50％EtOAc/DCM梯度洗脱)来纯化。将含有产物的级份合并且蒸发，得到中间体189B’(0.15g,79％收率)，其为无色油状物。MS(ES):m/z＝253.09[M+H]+；HPLC保留时间:2.548min(HPLC方法E)。
中间体189C’：5-溴-1-(1-(二氟甲基)环丙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑
向中间体189B’(0.15g,0.595mmol)在DCM(5.95mL)中的溶液中加入NBS(0.118g,0.654mmol)且将反应混合物在RT搅拌过夜。反应混合物直接通过硅胶色谱(40g柱,用25％EtOAc/DCM洗脱)来纯化。将含有产物的级份合并且蒸发，得到中间体189C’(0.158g,80％收率)，其为无色油状物。MS(ES):m/z＝331/333[M+H]+；HPLC保留时间:0.97min(HPLC方法C)。
实施例189’：6-(1-(1-(二氟甲基)环丙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
实施例189’以与实施例188’类似的方式通过在中间体189C’和6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪之间进行Suzuki偶联来合成。剩余物通过制备型HPLC来纯化。将含有所需产物的级份合并且蒸发，得到实施例189’(0.007g,16.91％收率)。MS(ES):m/z＝370.2[M+H]+；HPLC保留时间:1.116min和1.551min(分别为HPLC方法A和B)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.41(s,1H),8.15(d,J＝9.5Hz,1H),8.09(s,1H),7.88(d,J＝0.7Hz,1H),7.45(dd,J＝8.8,5.5Hz,2H),7.15(t,J＝8.8Hz,2H),7.07(d,J＝9.5Hz,1H),6.28(s,1H),1.39(br.s.,2H),1.30-1.21(m,2H)。
方案10
中间体190A’：3-(((3-氰基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)亚甲基)氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
向中间体1D’(0.81g,4.71mmol)在DCM(30mL)中的溶液中加入硫酸镁(5.66g,47.1mmol)和3-氨基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.851g,4.94mmol)。将混悬液在RT搅拌过夜，过滤且用DCM洗涤。将所合并的滤液浓缩且粗产物不经纯化即直接用于下一步。MS(ES):m/z＝325.2[M-H]+；HPLC保留时间:1.573min(HPLC方法D)。
中间体190B’：3-(5-(3-氰基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
向中间体190A’(1.52g,4.7mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入碳酸钾(0.780g,5.65mmol)和1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯(1.361g,4.71mmol)。将反应混合物在RT搅拌过夜且用EtOAc和水稀释。将各层分离且水层用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥且过滤。将滤液浓缩且粗产物通过硅胶色谱(80g柱,用10-100％B/DCM梯度洗脱,B:10％MeOH/DCM)来纯化。将含有产物的级份合并且蒸发，得到中间体190B’(1.1g,51％收率)。MS(ES):m/z＝460.1[M+H]+；HPLC保留时间:0.78min(HPLC方法C)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.30(s,1H),8.11(s,1H),7.92(d,J＝9.5Hz,1H),7.53-7.43(m,2H),7.20-7.03(m,3H),5.40(ddd,J＝7.8,5.1,2.6Hz,1H),4.56(t,J＝8.7Hz,2H),4.25(dd,J＝9.8,5.0Hz,2H),1.50(s,9H)。
中间体190C’：6-(1-(氮杂环丁烷-3-基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
向中间体190B’(500mg,1.008mmol)在DCM中的溶液中加入TFA(2mL)。将反应混合物在RT搅拌过夜且浓缩。剩余物用DCM和饱和NaHCO3水溶液稀释。将各层分离且水层用DCM萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥且过滤。将滤液浓缩且粗产物用于下一步。小量粗品通过制备型HPLC来纯化。将含有所需产物的级份合并且真空干燥，得到实施例190C’。MS(ES):m/z＝360.1[M+H]+；HPLC保留时间:1.076min和1.092min(分别为HPLC方法A和B)。
实施例190’：3-(5-(3-氰基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸甲酯
向实施例190C’(45mg,0.114mmol)和许尼希碱(0.060mL,0.341mmol)在THF(4mL)中的溶液中加入氯甲酸甲酯(12.89mg,0.136mmol)。将反应混合物在RT搅拌过夜且浓缩。将剩余物溶解在DMF和甲醇的混合物中且通过制备型HPLC来纯化。将含有所需产物的级份合并且真空干燥，得到实施例190’(15.8mg,33％收率)。MS(ES):m/z＝418.1[M+H]+；HPLC保留时间:1.26min和1.404min(分别为HPLC方法A和B)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.64(s,1H),8.53(s,1H),8.32(d,J＝9.5Hz,1H),7.54(dd,J＝8.8,5.5Hz,2H),7.27(d,J＝9.5Hz,1H),7.16(t,J＝8.8Hz,2H),5.28(t,J＝7.0Hz,1H),4.36(br.s.,4H),3.59(s,3H)。
实施例191’：6-(1-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
向中间体190C’(45mg,0.064mmol)在THF中的溶液中加入吡啶(31.1μL,0.385mmol)和乙酰氯(15.11mg,0.192mmol)。将反应混合物在RT搅拌过夜，然后浓缩。将剩余物溶解在DMF和甲醇的混合物中且通过制备型HPLC来纯化。将含有所需产物的级份合并且真空干燥，得到实施例191’(10.5mg,39％收率)。MS(ES):m/z＝402.1[M+H]+；HPLC保留时间:1.066min和1.244min(分别为HPLC方法A和B)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.65(s,1H),8.52(s,1H),8.32(d,J＝9.2Hz,1H),7.55(dd,J＝8.6,5.7Hz,2H),7.27(d,J＝9.5Hz,1H),7.17(t,J＝8.8Hz,2H),5.27(t,J＝5.9Hz,1H),4.65-4.51(m,2H),4.35-4.24(m,2H),1.81(s,3H)。
实施例192’：6-(1-(1-(环丙烷羰基)氮杂环丁烷-3-基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
向中间体190C’(45mg,0.125mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入吡啶(0.051mL,0.626mmol)和环丙烷甲酰氯(13.09mg,0.125mmol)。将反应混合物在RT搅拌过夜，然后浓缩。将剩余物溶解在DMF和甲醇的混合物中且通过制备型HPLC来纯化。将含有所需产物的级份合并且真空干燥，得到实施例192’(10.5mg,39％收率)。MS(ES):m/z＝428.1[M+H]+；HPLC保留时间:1.186min和1.402min(分别为HPLC方法A和B)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm8.65(s,1H),8.54(s,1H),8.33(d,J＝9.5Hz,1H),7.55(dd,J＝8.8,5.5Hz,2H),7.29(d,J＝9.5Hz,1H),7.17(t,J＝8.8Hz,2H),5.34(t,J＝7.5Hz,1H),4.81-4.70(m,1H),4.66(br.s.,1H),4.32(br.s.,2H),1.63-1.47(m,1H),0.81-0.64(m,4H)。
实施例193’：N-(叔丁基)-3-(5-(3-氰基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺
向中间体190C’(40mg,0.101mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入许尼希碱(0.053mL,0.303mmol)和2-异氰酸基-2-甲基丙烷(15.03mg,0.152mmol)。将反应混合物在RT搅拌2h。将剩余物溶解在DMF和甲醇的混合物中且通过制备型HPLC来纯化。将含有所需产物的级份合并且真空干燥，得到实施例193’(21.4mg,46％收率)。MS(ES):m/z＝459.1[M+H]+；HPLC保留时间:1.4min和1.576min(分别为HPLC方法A和B)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.65(s,1H),8.41(s,1H),8.33(d,J＝9.5Hz,1H),7.55(dd,J＝8.8,5.5Hz,2H),7.28(d,J＝9.5Hz,1H),7.17(t,J＝9.0Hz,2H),5.19(t,J＝5.5Hz,1H),4.23(t,J＝8.4Hz,2H),4.10(dd,J＝8.8,5.5Hz,2H),1.24(s,9H)。
实施例194’：6-(1-(1-(氰基甲基)氮杂环丁烷-3-基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
向中间体190C’(45mg,0.125mmol)在DMF中的溶液中加入2-溴乙腈(45.1mg,0.376mmol)和碳酸钾(34.6mg,0.250mmol)。将反应混合物在RT搅拌过夜，过滤且用MeOH洗涤。将滤液浓缩且将剩余物溶解在DMF和甲醇的混合物中且通过制备型HPLC来纯化。将含有所需产物的级份合并且真空干燥，得到实施例194’(25.6mg,51％收率)。MS(ES):m/z＝399.1[M+H]+；HPLC保留时间:1.12min和1.384min(分别为HPLC方法A和B)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.64(s,1H),8.38(s,1H),8.31(d,J＝9.5Hz,1H),7.54(dd,J＝8.8,5.5Hz,2H),7.27(d,J＝9.2Hz,1H),7.17(t,J＝8.8Hz,2H),5.03(t,J＝6.6Hz,1H),3.88-3.71(m,2H),3.77(s,2H),3.71-3.52(m,2H)。
方案11
中间体195A’：3-(5-(3-氨甲酰基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
向中间体190B’(300mg,0.653mmol)在MeOH(10mL)和THF(10mL)中的溶液中加入4M氢氧化钾溶液(0.326mL,1.306mmol)和30％H2O2溶液(0.667mL,6.53mmol)。将反应混合物在RT搅拌过夜且浓缩。剩余物小心地用1N HCl中和至pH 7，用DCM和饱和NaHCO3水溶液稀释。将各层分离且水层用DCM萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥且过滤。将滤液浓缩且将剩余物溶解在DMF和甲醇的混合物中且通过制备型HPLC来纯化。将含有所需产物的级份合并且真空干燥，得到实施例195A’(248mg,79％收率)。MS(ES):m/z＝478.1[M+H]+；HPLC保留时间:1.162min和1.387min(分别为HPLC方法A和B)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm8.47(s,1H),8.36(s,1H),8.30(d,J＝9.2Hz,1H),7.83(br.s.,2H),7.50(dd,J＝8.8,5.5Hz,2H),7.22(d,J＝9.2Hz,1H),5.27(t,J＝7.0Hz,1H),4.22(d,J＝8.1Hz,4H),1.38(s,9H)。
中间体195B’：6-(1-(氮杂环丁烷-3-基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
向中间体195A’(248mg,0.52mmol)在DCM(12mL)中的溶液中加入TFA(1mL)。将反应混合物在RT搅拌过夜且浓缩。将粗品溶解在DMF和甲醇的混合物中且通过制备型HPLC来纯化。将含有所需产物的级份合并且真空干燥，得到实施例195B’(248mg,79％收率)。MS(ES):m/z＝378.1[M+H]+；HPLC保留时间:0.825min和0.962min(分别为HPLC方法A和B)；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.36(s,1H),8.38(s,1H),8.30(d,J＝9.2Hz,1H),7.88(br.s.,2H,NH2),7.81(br.s.,1H,NH),7.54-7.45(m,2H),7.21(d,J＝9.5Hz,1H),7.18-7.08(m,2H),5.24-5.12(m,1H),3.87-3.76(m,2H),3.76-3.60(m,2H)。
实施例195’：6-(1-(1-(叔丁基氨甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
向实施例195B’(30mg,0.042mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入TEA(5.81μL,0.042mmol)和2-异氰酸基-2-甲基丙烷(4.13mg,0.042mmol)。将反应混合物在RT搅拌2h且通过制备型HPLC来纯化。将含有所需产物的级份合并且真空干燥，得到实施例195’(15.7mg,79％收率)。MS(ES):m/z＝477.1[M+H]+；HPLC保留时间:1.058min和1.252min(分别为HPLC方法A和B)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.36(d,J＝2.2Hz,2H),8.30(d,J＝9.2Hz,1H),7.83(s,2H),7.51(dd,J＝8.8,5.5Hz,2H),7.23(d,J＝9.5Hz,1H),7.15(t,J＝8.8Hz,2H),5.24(s,1H),4.22-4.07(m,2H),4.02(dd,J＝8.8,5.5Hz,2H),1.28-1.13(m,9H)。
方案12
中间体196A’：(6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)甲胺
在氮气下向实施例1’(110mg,0.299mmol)在MeOH(60mL)(2MNH3/MeOH溶液)中的混悬液中加入兰尼镍。在RT将反应混合物暴露于50psi氢气过夜。使反应混合物通过垫且用MeOH洗涤。将滤液浓缩且将粗品溶解在MeOH中且通过制备型HPLC来纯化。将含有所需产物的级份合并且真空干燥，得到中间体196A’。MS(ES):m/z＝373.1[M+H]+；HPLC保留时间:0.926min和1.103min(分别为HPLC方法A和B)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.13-7.97(m,2H),7.75(br.s.,1H),7.50(dd,J＝8.4,5.5Hz,2H),7.18(t,J＝8.8Hz,2H),6.93(d,J＝8.4Hz,1H),6.41(t,J＝14.7Hz,1H),4.77(t,J＝14.7Hz,2H),4.11(br.s.,2H)。
实施例196’：(6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)甲胺
将中间体196A’(35mg,0.072mmol)在甲酸乙酯(267mg,3.60mmol)中的溶液在70℃加热6h，冷却至RT且浓缩。将剩余物溶解在THF(5mL)中。加入BH3-二甲基硫化物(0.014mL,0.144mmol)且将反应混合物在70℃加热2h。将反应混合物冷却至RT且小心地用MeOH淬灭。将反应混合物在RT搅拌1h，然后浓缩。将粗品溶解在DMF和甲醇的混合物中且通过制备型HPLC来纯化。将含有所需产物的级份合并且真空干燥，得到实施例196’(10.4mg,37％收率)。MS(ES):m/z＝387.2[M+H]+；HPLC保留时间:0.952min和1.063min(分别为HPLC方法A和B)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.09-7.98(m,2H),7.86-7.72(m,1H),7.49(dd,J＝8.8,5.5Hz,2H),7.17(t,J＝8.8Hz,2H),6.96(d,J＝9.5Hz,1H),6.41(m,1H),4.85-4.67(m,2H),4.07(s,1H),3.1(s,3H)。
实施例197’：N-((6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)甲基)乙酰胺
向中间体196A’(30mg,0.081mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入吡啶(0.014mL,0.177mmol)和乙酸酐(9.87mg,0.097mmol)。将反应混合物在RT搅拌过夜，用MeOH淬灭且浓缩。将剩余物溶解在DMF和甲醇的混合物中且通过制备型HPLC来纯化。将含有所需产物的级份合并且真空干燥，得到实施例197’(19.8mg,59％收率)。MS(ES):m/z＝415.1[M+H]+；HPLC保留时间:0.982min和1.247min(分别为HPLC方法A和B)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm8.09(d,J＝9.5Hz,1H),8.04(s,1H),7.77(s,1H),7.56-7.45(m,2H),7.18(t,J＝8.8Hz,2H),6.95(d,J＝9.5Hz,1H),6.39(m,1H),4.90-4.74(m,2H),4.66(d,J＝5.1Hz,2H),1.86(s,3H)。
实施例198’：N-((6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)甲基)环丙烷甲酰胺
向196A’(30mg,0.081mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入吡啶(0.014mL,0.177mmol)和环丙烷甲酰氯(10.11mg,0.097mmol)。将反应混合物在RT搅拌2h，用MeOH淬灭且浓缩。将剩余物溶解在DMF和甲醇的混合物中且通过制备型HPLC来纯化。将含有所需产物的级份合并且真空干燥，得到实施例198’(25mg,70％收率)。MS(ES):m/z＝441.1[M+H]+；HPLC保留时间:1.066min和1.378min(分别为HPLC方法A和B)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm8.09(d,J＝9.5Hz,1H),8.04(s,1H),7.77(s,1H),7.50(dd,J＝8.8,5.5Hz,2H),7.18(t,J＝8.8Hz,2H),6.96(d,J＝9.5Hz,1H),6.35(m,1H),4.88-4.74(m,2H),4.70(d,J＝5.5Hz,2H),1.65-1.51(m,1H),0.73-0.63(m,4H)。
实施例199’：1-(叔丁基)-3-((6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)甲基)脲
向中间体196A’(25mg,0.067mmol)在THF(3mL)中的溶液中加入2-异氰酸基-2-甲基丙烷(6.66mg,0.067mmol)。将反应混合物在RT搅拌30min，用MeOH淬灭且浓缩。将剩余物溶解在DMF和甲醇的混合物中且通过制备型HPLC来纯化。将含有所需产物的级份合并且真空干燥，得到实施例199’(14.4mg,45％收率)。MS(ES):m/z＝472.1[M+H]+；HPLC保留时间:1.203min和1.515min(分别为HPLC方法A和B)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.13-7.96(m,2H),7.70(s,1H),7.50(dd,J＝8.8,5.5Hz,2H),7.18(t,J＝8.8Hz,2H),6.94(d,J＝9.5Hz,1H),6.39(m,1H),6.18(t,J＝5.9Hz,1H),5.76(s,1H),4.89-4.72(m,2H),4.59(d,J＝5.5Hz,2H),1.21(s,9H)。
实施例200’：((6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)甲基)氨基甲酸甲酯
向中间体196A’(30mg,0.081mmol)在THF(1mL)中的溶液中加入许尼希碱(0.028mL,0.161mmol)和氯甲酸甲酯(11.42mg,0.121mmol)。将反应混合物在RT搅拌1h且浓缩。将剩余物溶解在DMF和甲醇的混合物中，通过制备型HPLC来纯化。将含有所需产物的级份合并且真空干燥，得到实施例200’(21.2mg,60％收率)。MS(ES):m/z＝431.1[M+H]+；HPLC保留时间:1.046min和1.362min(分别为HPLC方法A和B)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm8.14-7.96(m,2H),7.82-7.66(m,2H),7.50(dd,J＝8.8,5.5Hz,2H),7.18(t,J＝8.8Hz,2H),6.95(d,J＝9.5Hz,1H),6.37(m,1H),4.88-4.72(m,2H),4.62(d,J＝5.5Hz,2H),2.55(s,3H)。
实施例201’：((6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)甲基)氨基甲酸异丙酯
向中间体196A’(30mg,0.081mmol)在THF(1mL)中的溶液中加入许尼希碱(0.028mL,0.161mmol)和氯甲酸异丙酯(0.121mL,0.121mmol,1M在甲苯中的溶液)。将反应混合物在RT搅拌过夜，用MeOH淬灭且浓缩。将剩余物溶解在DMF和甲醇的混合物中且通过制备型HPLC来纯化。将含有所需产物的级份合并且真空干燥，得到实施例201’(25.6mg,69％收率)。MS(ES):m/z＝459.1[M+H]+；HPLC保留时间:1.223min和1.568min(分别为HPLC方法A和B)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.14-7.92(m,2H),7.73(s,1H),7.60(br.s.,1H),7.50(dd,J＝8.8,5.5Hz,2H),7.18(t,J＝9.0Hz,2H),6.95(d,J＝9.5Hz,1H),6.38(m,1H),4.89-4.73(m,3H),4.60(d,J＝5.5Hz,2H),3.39(d,J＝7.0Hz,1H),1.15(d,J＝6.2Hz,6H)。
实施例202’：N-((6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)甲基)特戊酰胺
向中间体196A’(30mg,0.081mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中加入吡啶(0.013mL,0.161mmol)和特戊酰氯(14.57mg,0.121mmol)。将反应混合物在RT搅拌1h，用MeOH淬灭且浓缩。将剩余物溶解在DMF和甲醇的混合物中且通过制备型HPLC来纯化。将含有所需产物的级份合并且真空干燥，得到实施例202’(22.5mg,61％收率)。MS(ES):m/z＝457.1[M+H]+；HPLC保留时间:1.21min和1.579min(分别为HPLC方法A和B)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.09(d,J＝9.5Hz,1H),8.05-7.96(m,2H),7.68(s,1H),7.48(dd,J＝8.6,5.7Hz,2H),7.18(t,J＝9.0Hz,2H),6.95(d,J＝9.2Hz,1H),4.79(d,J＝3.3Hz,2H),4.68(d,J＝5.5Hz,2H),1.11(s,9H)。
方案13
实施例203’：6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-羟基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲脒
向实施例1’(0.045g,0.122mmol)在EtOH(1.2mL)中的混悬液中加入TEA(0.026mL,0.183mmol)和盐酸羟胺(9.34mg,0.134mmol)。将反应混合物在RT搅拌18h，然后通过制备型HPLC来纯化。将含有产物的级份合并且蒸发，得到实施例203’(0.043g,83％收率)。MS(ES):m/z＝402.1[M+H]+；HPLC保留时间:0.943min和1.269min(分别为HPLC方法A和B)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.13(d,J＝9.2Hz,1H),8.04(d,J＝8.4Hz,2H),7.51(dd,J＝8.8,5.5Hz,2H),7.18(t,J＝8.8Hz,2H),7.00(d,J＝9.5Hz,1H),6.46(s,1H),6.02(s,2H),4.76(t,J＝15.2Hz,2H)。
方案14
中间体204A’：6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸3TFA
将实施例1’(1.145g,3.11mmol)在浓HCl(0.77mL,9.33mmol)中的溶液在油浴中在100℃加热1h。然后将反应混合物冷却至RT，用乙腈水溶液稀释且通过反相柱色谱(240g反相柱,用0-50％乙腈/水(含有0.1％TFA)梯度洗脱)来纯化。将含有产物的级份合并且蒸发，得到实施例204A’(1.29g,57％收率)。MS(ES):m/z＝388.0[M+H]+；HPLC保留时间:1.032min(HPLC方法A)。
中间体204B’：6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸甲酯
向中间体204A’(0.1g,0.258mmol)在DCM(1.3mL)和MeOH(1.3mL)中的混悬液中加入TMS-重氮甲烷(0.775mL,1.549mmol,2M在己烷中的溶液)。在加入期间观察到冒泡且反应混合物变为均质。将反应混合物在RT搅拌16h，然后减压浓缩。剩余物通过硅胶色谱(12g柱,用96-100％EtOAc/己烷洗脱)来纯化。将含有产物的级份合并且蒸发，得到中间体204B’(0.063g,61％收率)，其为浅黄色固体。MS(ES):m/z＝402.0[M+H]+；HPLC保留时间:0.72min(HPLC方法C)。
实施例204’：2-(6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)丙-2-醇
向中间体204B’(0.045g,0.112mmol)在THF(1.12mL)中的-78℃溶液中滴加甲基溴化镁(0.187mL,0.561mmol,3M在Et2O中的溶液)。将反应混合物逐渐温热至RT，搅拌18h且用饱和NH4Cl水溶液淬灭。将所得两层分离且水层用EtOAc(2×10mL)反萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，用无水MgSO4干燥且过滤。将滤液减压浓缩，得到油状物，其通过制备型HPLC来纯化。将含有产物的级份合并且蒸发，得到实施例204’(0.03g,71.6％收率)。MS(ES):m/z＝402.1[M+H]+；HPLC保留时间:1.064min和1.386min(分别为HPLC方法A和B)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.08(d,J＝9.2Hz,1H),8.03(s,1H),7.71(s,1H),7.53-7.43(m,2H),7.17(t,J＝8.8Hz,2H),6.98(d,J＝9.5Hz,1H),6.38(s,1H),4.85-4.70(m,2H),1.65(s,6H)。
方案15
实施例205’：6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰肼
将中间体204A’(0.045g,0.062mmol)、盐酸肼(8.45mg,0.123mmol)、HATU(0.047g,0.123mmol)和DIPEA(0.065mL,0.370mmol)在DMF(0.62mL)中的溶液在RT搅拌1h。然后混合物通过制备型HPLC来纯化。将含有产物的级份合并且蒸发，得到实施例205’(0.011g,41.8％收率)。MS(ES):m/z＝402.3[M+H]+；HPLC保留时间:0.978min和1.204min(分别为HPLC方法A和B)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.30(s,1H),8.22(d,J＝9.5Hz,1H),8.05(s,1H),7.52(dd,J＝8.8,5.5Hz,2H),7.22-7.08(m,3H),4.86-4.68(m,2H),4.04(s,2H)。
已经以与实施例205’类似的方式通过在中间体204A’和相应的胺之间进行酰胺键偶联而合成了表13所示的化合物。
表13
方案16
实施例210’：(6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)甲醇
向中间体204B’(0.133g,0.331mmol)在DCM(3.31mL)中的0℃溶液中加入DIBAL-H(1.16mL,1.16mmol,1M在己烷中的溶液)。将反应混合物在RT搅拌16h，在RT用饱和酒石酸钠钾水溶液淬灭。将混合物搅拌10min后，其用DCM(2×10mL)萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥且过滤。将滤液减压浓缩且剩余物通过制备型HPLC来纯化。将含有产物的级份合并且蒸发，得到实施例210’(0.018g,51.4％收率)。MS(ES):m/z＝374.0[M+H]+；HPLC保留时间:1.007min和1.340min(分别为HPLC方法A和B)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm8.09(d,J＝9.2Hz,1H),8.04(s,1H),7.80(s,1H),7.51(dd,J＝8.8,5.5Hz,2H),7.18(t,J＝9.0Hz,2H),6.96(d,J＝9.5Hz,1H),6.44(s,1H),4.88(d,J＝3.7Hz,2H),4.83-4.71(m,2H)。
方案17
实施例211’：(6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)氨基甲酸甲酯
中间体211A’：(6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯
向中间体204A’(0.37g,0.507mmol)和TEA(0.32mL,2.283mmol)在甲苯(3mL)和t-BuOH(3mL)中的溶液中先后加入分子筛(0.6g)和DPPA(0.492mL,2.283mmol)。将反应混合物在油浴中在110℃回流18h，冷却至RT且过滤。将滤液减压浓缩且将剩余物混悬在饱和NaHCO3水溶液中且用5％MeOH在DCM中的溶液(3×15mL)萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥且过滤。将滤液减压浓缩，得到油状物，其通过硅胶色谱(24g柱,用80-100％EtOAc/己烷梯度洗脱)来纯化。将含有所需产物的级份合并且蒸发，得到实施例211A’(0.23g,99％收率)，其为亮黄色固体。MS(ES):m/z＝459.0[M+H]+；HPLC保留时间:0.73min(HPLC方法C)。
中间体211B’：6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-胺
向中间体211A’(0.03g,0.065mmol)在DCM(1.3mL)中的溶液中加入TFA(0.050mL,0.654mmol)且将反应混合物在RT搅拌1h。将挥发物减压浓缩，得到剩余物，其用饱和NaHCO3水溶液碱化且用5％MeOH在DCM中的溶液(2×10mL)萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，干燥且浓缩，得到油状物。油状物通过制备型HPLC来纯化。将含有产物的级份合并且蒸发，得到中间体211B’(0.023g,96％收率)，其为亮黄色固体。MS(ES):m/z＝359.0[M+H]+；HPLC保留时间:0.966min和1.260min(分别为HPLC方法A和B)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.00(s,1H),7.85(d,J＝9.2Hz,1H),7.49(dd,J＝8.8,5.5Hz,2H),7.22-7.09(m,3H),6.60(d,J＝9.2Hz,1H),6.45(s,1H),5.63(s,2H),4.82-4.69(m,2H)。
实施例211’：(6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)氨基甲酸甲酯
向中间体211B’(0.03g,0.084mmol)和DIPEA(0.044mL,0.251mmol)在DMF(0.8mL)中的溶液中加入氯甲酸甲酯(0.016mL,0.209mmol)。将反应混合物在RT搅拌1h，然后通过制备型HPLC来纯化。将含有产物的级份合并且蒸发，得到实施例211’(0.007g,17％收率)。MS(ES):m/z＝417.1[M+H]+；HPLC保留时间:1.092min和1.418min(分别为HPLC方法A和B)；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.11-7.97(m,2H),7.76(s,1H),7.49(dd,J＝8.8,5.5Hz,2H),7.18(t,J＝9.0Hz,2H),6.93(d,J＝9.2Hz,1H),4.80(t,J＝15.2Hz,2H),3.72(br.s.,1H),2.55(s,3H)。
实施例212’：N-(6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙酰胺
向中间体211B’(0.03g,0.084mmol)和DIPEA(0.058mL,0.335mmol)在DMF(0.84mL)中的溶液中加入乙酰氯(0.209mL,0.209mmol,1M在DCM中的溶液)。将反应混合物在RT搅拌1h且通过制备型HPLC来纯化。将含有产物的级份合并且蒸发，得到实施例212’(0.007g,21.8％收率)。MS(ES):m/z＝401.3[M+H]+；HPLC保留时间:0.972min和1.290min(分别为HPLC方法A和B)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.45(s,1H),8.13-7.97(m,2H),7.88(s,1H),7.50(dd,J＝8.8,5.5Hz,2H),7.17(t,J＝8.8Hz,2H),6.91(d,J＝9.2Hz,1H),6.39(s,1H),4.86-4.69(m,2H),2.19(s,3H)。
方案18
中间体213A’：6-乙烯基咪唑并[1,2-b]哒嗪
向6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(7.1g,45.3mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(16.18mL,91mmol)和Xphos(6.48g,13.59mmol)在2M K3PO4水溶液(68.0mL,136mmol)和1,4-二噁烷(227mL)中的脱气的溶液中加入Pd(OAc)2(1.017g,4.53mmol)。将反应混合物再次脱气2min且将密封管在油浴中在100℃加热16h。然后将反应混合物冷却至RT且减压浓缩，得到剩余物，将其混悬在水中且用5％MeOH在DCM中的溶液(3×100mL)萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥且过滤。将滤液减压浓缩，得到固体，其通过硅胶色谱(220g柱,用10-90％EtOAc/己烷梯度洗脱)来纯化。将含有产物的级份合并且蒸发，得到中间体213A’(5.38g,82％收率)，其为浅黄色固体。MS(ES):m/z＝146.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.28-8.21(m,1H),8.11(d,J＝9.5Hz,1H),7.76(d,J＝1.0Hz,1H),7.60(d,J＝9.5Hz,1H),6.83(dd,J＝17.8,11.0Hz,1H),6.32(d,J＝17.8Hz,1H),5.76(d,J＝2.0Hz,1H)。
中间体213B’：咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲醛
中间体213B’以与中间体1D’(方案1)类似的方式通过使中间体213A’与NaIO4/OsO4反应来合成。粗产物通过硅胶色谱(220g柱,用10-90％EtOAc/己烷梯度洗脱)来纯化。将含有产物的级份合并且蒸发，得到实施例213B’(3.85g,70.6％收率)，其为黄色固体。MS(ES):m/z＝148.1[M+H]+；HPLC保留时间:0.972min和1.232min(HPLC方法D)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.99(s,1H),8.55(s,1H),8.31(d,J＝9.3Hz,1H),8.03(d,J＝1.3Hz,1H),7.62(d,J＝9.5Hz,1H)。
中间体213C’：6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
中间体213C’以与实施例1’(方案1)类似的方式如下合成：用2,2-二氟乙胺对中间体213B’进行处理以首先形成相应的亚胺，然后使中间体亚胺与商购的1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯反应。粗产物通过硅胶色谱(120g柱,用20-100％EtOAc/己烷梯度洗脱)来纯化。将含有产物的级份合并且蒸发，得到中间体213C’(2.98g,88％收率)，其为半固体。MS(ES):m/z＝344.1[M+H]+；HPLC保留时间:0.56min(HPLC方法C)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.40(s,1H),8.12(dd,J＝9.5,0.5Hz,1H),8.03(s,1H),7.87(d,J＝1.3Hz,1H),7.55-7.44(m,2H),7.24-7.11(m,2H),6.99(d,J＝9.5Hz,1H),6.38(t,J＝3.4Hz,1H),4.73(dd,J＝15.5,3.1Hz,2H)。
中间体213D’：6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-3-碘咪唑并[1,2-b]哒嗪
向中间体213C’(2.4g,6.99mmol)在DCM(46mL)和MeOH(23mL)中的溶液中加入NIS(1.651g,7.34mmol)。将反应混合物在RT搅拌12h，浓缩至干且剩余物通过硅胶色谱(120g柱,用60-100％EtOAc/己烷梯度洗脱)来纯化。将含有产物的级份合并且蒸发，得到中间体213D’(2.21g,67.4％收率)，其为黄色固体。MS(ES):m/z＝469.9[M+H]+；HPLC保留时间:0.77min(HPLC方法C)。
中间体213E’：6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-3-乙烯基咪唑并[1,2-b]哒嗪
向中间体213D’(2.622g,5.59mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.954mL,11.18mmol)和Xphos(0.799g,1.676mmol)在2M K3PO4水溶液(8.38mL,16.76mmol)和1,4-二噁烷(27.9mL)中的脱气的溶液中加入Pd(OAc)2(0.125g,0.559mmol)。将混合物再次脱气2min且将密封管在油浴中在100℃加热16h。将反应混合物冷却至RT且减压浓缩。将剩余物混悬在水中且用5％MeOH在DCM中的溶液(3×25mL)萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，用无水MgSO4干燥且过滤。将滤液减压浓缩且所得剩余物通过硅胶色谱(80g柱,用100％EtOAc洗脱)来纯化。将含有产物的级份合并且蒸发，得到实施例213E’(1.127g,54.6％收率)，其为黄棕色半固体。MS(ES):m/z＝370.2[M+H]+；HPLC保留时间:2.283min(HPLC方法D)。
中间体213F’：6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲醛
向中间体213E’(1.126g,3.05mmol)在1,4-二噁烷(21.8mL)和水(7.3mL)中的溶液中加入2,6-二甲基吡啶(0.71mL,6.10mmol)、高碘酸钠(2.61g,12.19mmol)和4％OsO4水溶液(0.72mL,0.091mmol)。将反应混合物在RT搅拌16h，用水稀释且用EtOAc(3×30mL)萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，用无水MgSO4干燥且过滤。将滤液减压浓缩且所得剩余物通过硅胶色谱(80g柱,用100％EtOAc洗脱)来纯化。将含有产物的级份合并且蒸发，得到中间体213F’(0.793g,70.1％收率)，其为棕色固体。MS(ES):m/z＝372.0[M+H]+；HPLC保留时间:0.68min(HPLC方法C)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.22(s,1H),8.60(s,1H),8.29(d,J＝9.5Hz,1H),8.08(s,1H),7.61-7.49(m,2H),7.27(d,J＝9.5Hz,1H),7.19(t,J＝8.9Hz,2H),6.65(t,J＝3.8Hz,1H),4.82(dd,J＝14.8,3.5Hz,2H)。
实施例213’：1-(6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-2,2,2-三氟乙醇
向中间体213F’(0.04g,0.108mmol)在THF(1.0mL)中的冰冷的溶液中加入三甲基(三氟甲基)甲硅烷(0.024mL,0.162mmol)。然后将反应混合物在RT搅拌2h，将溶剂蒸发，然后剩余物通过制备型HPLC来纯化。将含有产物的级份合并且蒸发，得到实施例213’(0.016g,33.0％收率)，其为固体。MS(ES):m/z＝442.0[M+H]+；HPLC保留时间:1.211min和1.470min(分别为HPLC方法A和B)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.17(d,J＝9.5Hz,1H),8.06(s,1H),7.94(s,1H),7.50(dd,J＝8.8,5.5Hz,2H),7.18(t,J＝9.0Hz,2H),7.05(d,J＝9.2Hz,1H),5.84(q,J＝7.1Hz,1H),4.86-4.71(m,2H)。
实施例214’：1-(6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙醇
向中间体213F’(0.05g,0.135mmol)在THF(1.35mL)中的冰冷的溶液中缓慢加入甲基溴化镁(0.090mL,0.269mmol,3M在Et2O中的溶液)，将反应混合物在RT搅拌3h，用饱和NH4Cl水溶液淬灭且用EtOAc稀释。将两层分离且水层用EtOAc反萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，用无水MgSO4干燥且过滤。将滤液减压浓缩且所得剩余物通过制备型HPLC来纯化。将含有产物的级份合并且蒸发，得到实施例214’(0.045g,87％收率)，其为固体。MS(ES):m/z＝388.0[M+H]+；HPLC保留时间:0.988min和1.298min(分别为HPLC方法A和B)。
实施例215’：6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-3-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
向中间体213F’(0.04g,0.108mmol)在DCM(1.2mL)中的冰冷的溶液中加入DAST(0.043mL,0.323mmol)。将反应混合物在RT搅拌16h且小心地用饱和NaHCO3水溶液淬灭。将两层分离且水层用5％MeOH在DCM中的溶液(2×10mL)反萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，用无水MgSO4干燥且过滤。将滤液减压浓缩且所得剩余物通过制备型HPLC来纯化。将含有产物的级份合并且蒸发，得到实施例215’(0.037g,88.1％收率)，其为固体。MS(ES):m/z＝394.05[M+H]+；HPLC保留时间:1.04min和1.081min(分别为HPLC方法A和B)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.21(d,J＝9.5Hz,1H),8.16(s,1H),8.06(s,1H),7.60(s,1H),7.58-7.45(m,2H),7.19(t,J＝8.8Hz,2H),7.12(d,J＝9.5Hz,1H),6.40(s,1H),4.87-4.71(m,2H)。
实施例216’：5-(6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)噁唑
将中间体213F’(0.04g,0.108mmol)、TosMIC(0.024g,0.124mmol)和碳酸钾(0.017g,0.124mmol)在MeOH(1.08mL)中的混悬液在油浴中回流4h。将甲醇减压蒸发且剩余物通过制备型HPLC来纯化。将含有产物的级份合并且蒸发，得到实施例216’(0.036g,81.36％收率)。MS(ES):m/z＝411.0[M+H]+；HPLC保留时间:1.339min(HPLC方法B)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.60(s,1H),8.32-8.22(m,2H),8.08(s,1H),7.74(s,1H),7.52(dd,J＝8.8,5.5Hz,2H),7.26-7.08(m,3H),6.30(s,1H),4.91-4.72(m,2H)。
方案19
实施例217’：2-(6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙醇
向中间体213E’(20mg,0.054mmol)在THF(5mL)中的搅拌的溶液中加入9-BBN(0.217mL,0.108mmol,0.5M在THF中的溶液)。将反应混合物在80℃加热14h且冷却至RT。先后加入3M NaOH水溶液(0.108mL,0.325mmol)和30％H2O2水溶液(0.111mL,1.083mmol)后，将所得混合物再在RT搅拌14h。将挥发物减压蒸发且所得剩余物用水稀释且用乙酸乙酯(2×5mL)萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，用无水MgSO4干燥且过滤。将滤液减压浓缩且剩余物通过制备型HPLC来纯化。将含有产物的级份合并且蒸发，得到实施例217’(1.2mg,5.72％收率)，其为固体。MS(ES):m/z＝388.1[M+H]+；HPLC保留时间:1.018min和1.336min(分别为HPLC方法A和B)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.11-7.97(m,2H),7.72(s,1H),7.49(dd,J＝8.6,5.7Hz,2H),7.17(t,J＝8.8Hz,2H),6.92(d,J＝9.2Hz,1H),4.92-4.81(m,1H),4.81-4.69(m,2H),3.84-3.74(m,2H),3.15(t,J＝6.6Hz,2H)。
方案20
中间体218A’：4,5-二溴-1-(2,2-二氟乙基)-1H-咪唑
向4,5-二溴-1H-咪唑(0.37g,1.64mmol)在乙腈(15mL)中的溶液中加入1,1-二氟-2-碘乙烷(0.47g,2.46mmol)和碳酸铯(0.64g,1.97mmol)。将混悬液在70℃加热过夜，然后冷却至RT。使反应混合物通过垫且用EtOAc洗涤。将所合并的滤液浓缩且剩余物通过硅胶色谱(80g柱,用10-65％EtOAc/己烷梯度洗脱)来纯化。将含有产物的级份合并且蒸发，得到中间体218A’(0.34g,72％收率)。MS(ES):m/z＝288/290[M+H]+；HPLC保留时间:0.68min(HPLC方法C)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.61(s,1H),6.00(t,J＝3.9Hz,1H),4.36(dd,J＝13.7,3.9Hz,2H)。
中间体218B’：6-(4-溴-1-(2,2-二氟乙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
向小瓶中加入中间体218A’(104mg,0.359mmol)、咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基硼酸(58.1mg,0.359mmol)、碳酸钾(149mg,1.076mmol)、THF(3mL)和水(1mL)。反应混合物用氮气净化且加入Pd(Ph3P)4(41.5mg,0.036mmol)。将反应混合物在70℃加热2天，冷却至RT，用水稀释且用DCM萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥且过滤。将滤液浓缩且粗产物通过硅胶色谱(24g柱,用10-80％B/DCM梯度洗脱；B:10％MeOH/DCM)来纯化。将含有产物的级份合并且蒸发，得到中间体218B’(65mg,0.199mmol,55.4％收率)。MS(ES):m/z＝327/329[M+H]+；HPLC保留时间:0.34min(HPLC方法C)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.33-8.18(m,1H),7.81-7.66(m,3H),7.63(s,1H),7.07(dd,J＝9.3,1.8Hz,1H),5.90(t,J＝3.3Hz,1H),4.27(dd,J＝14.7,3.3Hz,2H)。
实施例218’：6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
向小瓶中加入中间体218B’(25mg,0.076mmol)、(4-氟苯基)硼酸(16.04mg,0.115mmol)、2M K3PO4水溶液(48.7mg,0.229mmol)和1,4-二噁烷(2mL)。反应混合物用氮气净化且加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(62.4mg,0.076mmol)。将反应混合物在85℃加热4h后，将深色混合物冷却至RT，通过垫且滤饼用DCM洗涤。将所合并的滤液减压浓缩。将粗产物溶解在DMF和甲醇的混合物中且通过制备型HPLC来纯化。将含有所需产物的级份合并且蒸发，得到实施例218’(17.7mg,67％收率)。MS(ES):m/z＝343.0[M+H]+；HPLC保留时间:0.920min和1.342min(分别为HPLC方法A和B)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.67(s,1H),7.98(s,1H),7.93(s,1H),7.76-7.63(m,2H),7.46(dd,J＝8.8,5.5Hz,2H),7.22-7.02(m,3H),6.23(s,1H),4.52-4.31(m,2H)。
已经以与实施例218’类似的方式使用中间体218B’和相应的硼酸制备了表14所示的化合物。
表14
方案21
中间体224A’：6-(4-溴-1-(2,2-二氟乙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
向压力瓶中加入中间体218A’(420mg,1.449mmol)、(3-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)硼酸(271mg,1.449mmol)、碳酸钾(601mg,4.35mmol)、THF(12mL)和水(4mL)。反应混合物用氮气净化且加入Pd(Ph3P)4(167mg,0.145mmol)。混合物再次用氮气净化后，将反应混合物在70℃加热36h且冷却至RT，用DCM和水稀释。将各层分离。水层用DCM萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥且过滤。将滤液浓缩且粗产物通过硅胶色谱(40g柱,用40-100％EtOAc/DCM梯度洗脱,50-100％B/DCM,B:10％MeOH/DCM)来纯化。将含有产物的级份合并且蒸发，得到224A’(220mg,0.625mmol,43.1％收率)。MS(ES):m/z＝353.9[M+H]+；HPLC保留时间:0.68min(HPLC方法C)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.50-8.40(m,1H),8.28(s,1H),7.97-7.87(m,1H),7.70(s,1H),7.43(dd,J＝9.3,1.5Hz,1H),5.95(t,J＝3.0Hz,1H),4.30(dd,J＝14.8,3.0Hz,2H)。
实施例224’：6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
向小瓶中加入(4-氟苯基)硼酸(14.9mg,0.106mmol)、中间体224A’(25mg,0.07mmol)、2M K3PO4水溶液(0.1mL,0.213mmol)和1,4-二噁烷(1mL)。反应混合物用氮气净化2min且加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(10.67mg,0.013mmol)。将反应混合物在85℃加热6h。将深色反应混合物冷却至RT，通过垫，用DCM洗涤且真空浓缩。将粗产物溶解在DMF和甲醇的混合物中且通过制备型HPLC来纯化。将含有所需产物的级份合并且真空干燥，得到实施例224’(44.4mg,0.100mmol,63％收率)。MS(ES):m/z＝368.0[M+H]+；HPLC保留时间:1.233min和1.408min(分别为HPLC方法A和B)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.77(s,1H),8.54(s,1H),8.02-7.83(m,2H),7.47(dd,J＝8.8,5.5Hz,2H),7.39(dd,J＝9.2,1.5Hz,1H),7.08(t,J＝9.0Hz,2H),6.20(m,1H),4.59-4.37(m,2H)。
已经以与实施例224’类似的方式使用中间体224A’和相应的硼酸制备了表15所示的化合物。
表15
已经以与实施例105’(方案6)类似的方式通过将相应的氰基化合物与TFA和硫酸一起加热制备了表16所示的化合物。
表16
方案22
中间体236A’：6-(噁唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
向中间体1D’(1g,5.81mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入DIPEA(2.029mL,11.62mmol)和TosMIC(1.701g,8.71mmol)。将反应混合物在80℃加热2h，用水淬灭且用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥且减压浓缩，得到粗剩余物，其通过硅胶色谱(40g柱,用40-100％EtOAc/石油醚梯度洗脱)来纯化，得到中间体236A’(0.6g,30.8％收率)。LCMS:m/z＝212.0[M+H]+；HPLC保留时间:0.67min(HPLC方法F)。
中间体236B’：6-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
向中间体236A’(400mg,1.894mmol)在1,2-二氯苯(3mL)中的溶液中加入2,2-二氟乙胺(0.267mL,3.79mmol)和TFA(432mg,3.79mmol)。将反应混合物在CEM微波装置中在200℃加热2h。反应混合物用10％NaOH水溶液淬灭且用10％甲醇在DCM中的溶液萃取。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且将滤液减压浓缩，得到粗剩余物，其通过硅胶色谱(120g柱,用0-20％MeOH/DCM梯度洗脱)来纯化，得到中间体236B’(180mg,32.9％收率)。LCMS:m/z＝275.0[M+H]+；HPLC保留时间:0.75min(HPLC方法G)。
中间体236C’：6-(4-溴-1-(2,2-二氟乙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
向中间体236B’(250mg,0.912mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入NBS(195mg,1.094mmol)。将反应混合物在RT搅拌18h且在水和乙酸乙酯之间分配。水层用乙酸乙酯(2×30mL)反萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且将滤液减压浓缩，得到中间体236C’(280mg,34.8％收率)。LCMS:m/z＝352.9[M+H]+；HPLC保留时间:0.75min(HPLC方法F)。
实施例236’：6-(4-(3-氰基苯基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
向中间体236C’(30mg,0.085mmol)在1,4-二噁烷(1mL)、乙醇(0.5mL)和水(0.5mL)中的溶液中加入3-氰基苯基硼酸(18mg,0.127mmol)和K3PO4(54.1mg,0.255mmol)。反应混合物用氩气脱气5分钟且加入[1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(6.22mg,8.50μmol)。将反应混合物在微波装置中在100℃加热1h。将反应混合物浓缩且将剩余物在水和乙酸乙酯之间分配。水层用乙酸乙酯(2×20mL)反萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且将滤液减压浓缩，得到粗剩余物，其通过制备型HPLC(条件P)来纯化。将含有所需产物的级份合并且蒸发，得到实施例236’(8.5mg,26.65％收率)。LCMS:m/z＝376.2[M+H]+；HPLC保留时间:1.329min(HPLC方法H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.66(s,1H),8.35(d,J＝9.54Hz,1H),8.14(s,1H),7.98(t,J＝1.51Hz,1H),7.81(ddd,J＝1.13,7.91,19.95Hz,2H),7.54(t,J＝7.78Hz,1H),7.32(d,J＝9.54Hz,1H),6.27-6.59(m,1H),4.80(dt,J＝3.51,15.31Hz,2H)。
已经以与实施例236’类似的方式通过在中间体236C’和各种芳基硼酸/芳基硼酸酯之间进行Suzuki偶联而制备了表17所示的化合物。
表17
方案23
中间体267A’：6-(((1-氰基环丙基)亚氨基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
在RT向中间体1D’(100mg,0.581mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入1-氨基环丙烷甲腈HCl(83mg,0.697mmol)和异丙醇钛(IV)(0.187mL,0.639mmol)且将混合物搅拌2h。然后向反应混合物中加入水且用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤且将滤液浓缩，得到中间体267A’(60mg,39.4％收率)，其不经进一步纯化即用于下一步。LCMS:m/z＝237.3[M+H]+；HPLC保留时间:0.96min(HPLC方法G)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.68(s,1H),8.58(s,1H),8.43(d,J＝9.54Hz,1H),7.89(d,J＝9.54Hz,1H),1.96-2.03(m,2H),1.73-1.81(m,2H)。
实施例267’：6-(1-(1-氰基环丙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈TFA
在RT向中间体267A’(200mg,0.847mmol)在DMF(5mL)中的混悬液中加入碳酸钾(176mg,1.270mmol)和1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯(294mg,1.016mmol)。将反应混合物在相同温度搅拌16h，用水稀释且用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥且过滤。将滤液浓缩且粗产物通过制备型HPLC(条件P)来纯化，得到实施例267’(1.2mg,0.290％收率)，其为TFA盐。LCMS:m/z＝370.0[M+H]+；HPLC保留时间:1.53min(HPLC方法H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.68(s,1H),8.32-8.42(m,2H),7.58(dd,J＝5.50,8.44Hz,2H),7.31(d,J＝9.54Hz,1H),7.19(t,J＝8.80Hz,2H),1.84(d,J＝7.83Hz,4H)。
已经以与实施例267’类似的方式使用中间体1D’、各种胺和1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯制备了表18所示的化合物。
表18
方案24
中间体270A’：6-(1-新戊基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
中间体270A’如下合成：用2,2-二甲基丙-1-胺对中间体236A’进行处理且使用在方案22中就中间体236B’所描述的实验操作。粗化合物通过硅胶色谱(24g柱,用5％MeOH/CHCl3洗脱)来纯化。将含有所需产物的级份合并且蒸发，得到中间体270A’(160mg,60.3％产率)。LCMS:m/z＝281.0[M+H]+；HPLC保留时间:2.11min(HPLC方法J)。
中间体270B’：6-(4-溴-1-新戊基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
中间体270B’如下合成：用NBS对中间体270A’进行处理且使用在方案21中就中间体236C’所描述的实验操作，得到中间体270B’(195mg)。LCMS:m/z＝361.2[M+H]+；HPLC保留时间:1.28min(HPLC方法G)。
实施例270’：6-(4-(4-氟苯基)-1-新戊基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
向中间体270B’(100mg,0.278mmol)和(4-氟苯基)硼酸(58.4mg,0.418mmol)在1,4-二噁烷(4mL)和H2O(0.2mL)中的溶液中加入碳酸钠(73.8mg,0.696mmol)且将混合物脱气5分钟，然后加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(22.73mg,0.028mmol)。将反应混合物再次脱气且在100℃加热12h。将挥发物减压除去。将粗固体溶解在乙酸乙酯中且用H2O洗涤。水层用乙酸乙酯反萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥且过滤。将滤液减压浓缩，得到棕色固体(250mg)。粗化合物通过制备型HPLC(条件P)来纯化，得到实施例270’(11.7mg,0.030mmol,21.8％收率)。LCMS:m/z＝375.3[M+H]+；HPLC保留时间:1.69min(HPLC方法H)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.65(s,1H),8.31(d,J＝9.6Hz,1H),7.99(s,1H),7.50-7.53(m,2H),7.30(d,J＝9.6Hz,1H),7.12-7.16(m,2H),4.17(s,2H),0.73(s,9H)ppm。
方案25
中间体271A’：1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-2-甲基-1H-咪唑
向4-(4-氟苯基)-2-甲基-1H-咪唑(参考WO2014100533A1)(0.35g,1.986mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入TEA(0.554mL,3.97mmol)。将反应混合物冷却至0℃且滴加三氟甲磺酸2,2-二氟乙基酯(0.4mL,2.98mmol)。将反应混合物在RT搅拌2h，减压浓缩且将所得剩余物在水和乙酸乙酯之间分配。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥且过滤。将滤液减压浓缩，得到粗剩余物，其通过硅胶色谱(24g柱,用4％MeOH/CHCl3梯度洗脱)来纯化。将含有所需产物的级份合并且蒸发，得到中间体271A’(0.3g,62.9％收率)，其为黄色固体。LCMS m/z＝241.2[M+H]+；HPLC保留时间:1.731min(HPLC方法J)。
中间体271B’：5-溴-1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-2-甲基-1H-咪唑
在0℃向中间体271A’(0.27g,1.124mmol)在DCM(5mL)中的溶液中逐份加入NBS(0.220g,1.236mmol)。将反应混合物在RT搅拌15min，用水稀释且用DCM萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且将滤液减压浓缩，得到中间体271B’(0.3g,84％收率)，其为白色固体。LCMS:m/z＝321.0[M+H]+；HPLC保留时间:1.19min(HPLC方法G)。
实施例271’：6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
向中间体271B’(0.16g,0.501mmol)在1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中加入咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基硼酸(参考CN103275112A)(0.162g,1.003mmol)和K3PO4(0.752mL,1.504mmol)且混合物用氩气脱气5分钟。然后加入Pd(Ph3P)4(0.058g,0.050mmol)且将反应混合物在100℃加热4h。反应混合物用水稀释且用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥且过滤。将滤液减压浓缩，得到粗化合物，其通过制备型HPLC(条件N)来纯化。将含有所需产物的级份合并且蒸发，得到实施例271’(19mg,11％收率)。LCMS m/z＝357.1[M+H]+；HPLC保留时间:1.387min(HPLC方法H)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.26(s,1H),7.96(s,1H),7.69-7.65(m,2H),7.41(q,J＝16.00Hz,2H),7.13-7.03(m,3H),6.32-6.05(m,1H),4.36-4.29(m,2H),2.45-2.4(m,3H)。
方案26
中间体272A’：6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
中间体272A’如下合成：使用在方案25中就实施例271’所描述的实验操作使中间体271B’与6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈(参考WO2014/055955A1)反应。粗化合物通过制备型HPLC(条件P)来纯化。将含有所需产物的级份合并且蒸发，得到实施例272A’(150mg,78％收率)。LCMS:m/z＝382.1[M+H]+；HPLC保留时间:1.52min(HPLC方法H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.71(s,1H),8.52(s,1H),7.92-7.89(m,1H),7.44-7.39(m,3H),7.06-7.01(m,2H),6.28-6.01(m,1H),4.44-4.37(m,2H),2.46(m,3H)。
实施例272’：6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
将中间体272A’(0.1g,0.262mmol)在H2SO4(0.063ml,1.180mmol)和TFA(0.263mL,3.41mmol)中的溶液在85℃加热2h。反应混合物用水稀释且用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥且蒸发，得到粗化合物，其通过制备型HPLC(条件P)来纯化。将含有所需产物的级份合并且蒸发，得到实施例272’(2mg,2％收率)。LCMS:m/z＝400.1[M+H]+；HPLC保留时间:1.35min(HPLC方法H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.44(s,1H),8.40(s,1H),8.0(bs,1H),7.84(d,J＝12.00Hz,1H),7.41-7.36(m,4H),7.06-7.01(m,2H),6.31-6.04(m,1H),4.38-4.25(m,2H)2.45(m,3H)。
方案27
实施例273’：5-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑
实施例273’如下合成：使用在方案25中就实施例271’所描述的实验操作使中间体271B’与(1H-吲唑-5-基)硼酸(参考WO2012/078777A1)反应。粗化合物通过制备型HPLC(条件P)来纯化。将含有所需产物的级份合并且蒸发，得到实施例273’(5.1mg,5％收率)。LCMS:m/z＝357.1[M+H]+；HPLC保留时间:1.533min(HPLC方法H)；1H NMR 400MHz,DMSO-d6)δppm13.27(s,1H),8.14(s,1H),7.77(s,1H),7.71-7.60(m,1H),7.33-7.23(m,3H),6.99-6.95(m,2H),6.25-5.97(m,1H),4.26-4.10(m,2H),2.45(s,3H)。
方案28
中间体274A’：1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑
中间体274A’如下合成：使用在方案25中就中间体271A’所描述的实验操作使4-(4-氟苯基)-1H-咪唑与三氟甲磺酸2,2-二氟乙基酯反应。粗产物通过硅胶色谱(40g柱,用3％MeOH/CHCl3梯度洗脱)来纯化。将含有所需产物的级份合并且蒸发，得到中间体274A’(3.0g,71.7％收率)，其为棕色油状物。LCMS:m/z＝227.0[M+H]+；HPLC保留时间:1.89min(HPLC方法J)。
中间体274B’：5-溴-1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑
中间体274B’如下合成：使用在方案25中就中间体271B’所描述的实验操作使中间体274A’与NBS反应，得到中间体274B’(3.5g,86％收率)，其为棕色油状物。LCMS:m/z＝307.0[M+H]+；HPLC保留时间:2.395min(HPLC方法J)。
中间体274C’：6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯
向6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(参考WO2013033203A1)(1.554g,4.92mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中加入中间体274B’(1g,3.28mmol)和K2CO3(4.92mL,9.83mmol)。混合物用氩气脱气5分钟且加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.268g,0.328mmol)。将反应混合物在100℃加热4h，用水稀释且用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥且过滤。将滤液减压浓缩，得到粗化合物，其通过制备型HPLC(条件P)来纯化。将含有所需产物的级份合并且蒸发，得到中间体274C’(815mg,60％收率)。LCMS:m/z＝415.1[M+H]+；HPLC保留时间:1.72min(HPLC方法H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.21-9.15(m,1H),8.37(s,1H),7.98-7.90(m,2H),7.51-7.41(m,3H),7.12-7.02(m,2H),6.40-6.07(m,1H),4.48-4.29(m,4H),1.30(s,3H)。
中间体274D’：(6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲醇
在0℃向中间体274C’(0.1g,0.241mmol)在MeOH(1.5mL)和THF(2.5mL)中的溶液中加入NaBH4(10.96mg,0.290mmol)。将反应混合物在RT搅拌1h，用水稀释且用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且将滤液减压浓缩，得到粗化合物，其通过制备型HPLC(条件P)来纯化。将含有所需产物的级份合并且蒸发，得到中间体274D’(6.4mg,7.12％收率)。LCMS:m/z＝373.1[M+H]+；HPLC保留时间:1.19min(HPLC方法H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.52-8.49(m,1H),7.95-7.93(m,1H),7.73-7.66(m,1H),7.61-7.57(m,1H),7.51-7.44(m,2H),7.16-7.04(m,3H),6.37-6.05(m,1H),5.23-5.16(m,1H),4.82-4.77(m,2H),4.47-4.34(m,2H)。
中间体274E’：6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛
在0℃向中间体274D’(0.2g,0.537mmol)在DCM(1mL)中的溶液中加入DMP(0.342g,0.806mmol)。将反应混合物在RT搅拌1h，用水稀释且用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且将滤液减压浓缩，得到中间体274E’(0.2g,粗品)。LCMS:m/z＝371.4[M+H]+；HPLC保留时间:0.97min(HPLC方法G)。
实施例274’：1-(6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙醇
在0℃向中间体274E’(0.1g,0.270mmol)在THF(2mL)中的溶液中加入甲基氯化镁(0.900mL,2.70mmol,3M在THF中的溶液)。将反应混合物在RT搅拌2h，用NH4Cl水溶液淬灭且用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且将滤液减压浓缩，得到粗产物，其通过制备型HPLC(条件P)来纯化。将含有所需产物的级份合并且蒸发，得到实施例274’(5.2mg,4.98％收率)。LCMS:m/z＝387.1[M+H]+；HPLC保留时间:1.33min(HPLC方法H)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.52-1.59(m,3H)4.33-4.46(m,2H)5.08-5.16(m,1H)5.32-5.37(m,1H)6.05-6.38(m,1H)7.03-7.19(m,3H)7.43-7.50(m,2H)7.56-7.63(m,1H)7.67-7.72(m,1H)7.92-7.96(m,1H)8.51-8.56(m,1H)。
方案29
实施例275’：N-((6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)-2,2-二氟乙胺
向中间体274E’(0.1g,0.270mmol)在THF(1mL)和MeOH(1mL)中的溶液中加入2,2-二氟乙胺(0.024g,0.297mmol)和乙酸(0.015mL,0.270mmol)。将反应混合物在RT搅拌16h。将该反应混合物冷却至0℃后，加入NaCNBH3(0.051g,0.810mmol)且将混合物在RT搅拌5h。反应混合物用NaHCO3水溶液淬灭且用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥且过滤。将滤液减压浓缩，得到粗产物，其通过制备型HPLC(条件P)来纯化。将含有所需产物的级份合并且蒸发，得到实施例275’(6.0mg,5.10％收率)。LCMS:m/z＝436.2[M+H]+；HPLC保留时间:1.59min(HPLC方法H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.8-2.9(m,2H)4.18(s,2H)4.38-4.46(m,2H)5.77-6.36(m,2H)7.08(t,J＝8.83Hz,2H)7.17(d,J＝9.17Hz,1H)7.49(dd,J＝8.56,5.75Hz,2H)7.65(s,1H)7.71(d,J＝9.23Hz,1H)7.96(s,1H)8.65(s,1H)。
已经以与实施例275’类似的方式使用中间体274E’、胺和NaCNBH3制备了表19所示的化合物。
表19
方案30
实施例277’：6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-3-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶
在0℃向中间体274E’(0.1g,0.270mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入DAST(0.071mL,0.540mmol)。将反应混合物在RT搅拌2h，用NaHCO3水溶液淬灭且用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且将滤液减压浓缩，得到粗产物，其通过制备型HPLC(条件L)来纯化。将含有所需产物的级份合并且蒸发，得到实施例277’(0.026g,24.54％收率)。LCMS m/z＝393.1[M+H]+；HPLC保留时间:1.65min(HPLC方法H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.64-8.68(m,1H)8.04-8.11(m,2H)7.83-7.88(m,1H)7.39-7.49(m,2H)6.92-7.23(m,4H)6.07-6.39(m,1H)4.36-4.50(m,2H)。
方案31
实施例278’：1-(6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙醇
在0℃向中间体274C’(0.1g,0.241mmol)在THF(2mL)中的溶液中加入甲基氯化镁(0.804mL,2.413mmol；3M在THF中的溶液)。将反应混合物温热至RT，搅拌2h，用NH4Cl水溶液淬灭且用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且将滤液减压浓缩，得到粗产物，其通过制备型HPLC(条件N)来纯化。将含有所需产物的级份合并且蒸发，得到实施例278’(4.2mg,4.35％收率)。LCMS:m/z＝401.1[M+H]+；HPLC保留时间:1.35min(HPLC方法H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.07-9.01(m,1H),8.10-7.99(m,3H),7.79-7.72(m,1H),7.51-7.42(m,2H),7.14-7.04(m,2H),6.43-6.09(m,1H),5.7(s,1H),4.50-4.36(m,2H),1.64-1.59(m,6H)。
方案32
中间体279A’：6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
向中间体274C’(0.2g,0.483mmol)在THF(4mL)和MeOH(2mL)中的溶液中加入2MLiOH水溶液(0.724mL,1.448mmol)。将反应混合物在RT搅拌16h，浓缩至干且将所得剩余物混悬在水中且用1.5N HCl水溶液酸化。将析出的固体过滤且干燥，得到中间体279A’(0.15g,80％收率)，其为浅黄色固体。LCMS:m/z＝387.2[M+H]+；HPLC保留时间:1.87min(HPLC方法J)。
实施例279’：N-环丙基-6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
向中间体279A’(0.05g,0.129mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入环丙胺(0.011g,0.194mmol)、DIPEA(0.068mL,0.388mmol)和HATU(0.098g,0.259mmol)。将反应混合物在RT搅拌16h，用水稀释且用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且将滤液减压浓缩，得到粗产物，其通过制备型HPLC(条件L)来纯化。将含有所需产物的级份合并且蒸发，得到实施例279’(0.015g,27.2％收率)。LCMS:m/z＝426.2[M+H]+；HPLC保留时间:1.29min(HPLC方法H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.53(d,J＝0.79Hz,1H)8.6-8.61(m,1H)8.41(s,1H)8.29(s,1H)7.86-7.91(m,1H)7.42-7.48(m,3H)7.08-7.15(m,2H)6.09-6.41(m,1H)4.39-4.52(m,2H)2.76-2.87(m,1H)0.71-0.77(m,2H)0.53-0.60(m,2H)。
已经以与实施例279’类似的方式通过在中间体279A’和胺之间进行酰胺键偶联而制备了表20所示的化合物。
表20
方案33
实施例281’：6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶
实施例281’如下合成：使用在方案25中就实施例271’所描述的实验操作使中间体281A’(参考WO2013086397A1)与中间体274B’反应。粗化合物通过制备型HPLC(条件O)来纯化。将含有所需产物的级份合并且蒸发，得到实施例281’(0.02g,0.058mmol,17.77％收率)。LCMS m/z＝344.1[M+H]+；HPLC保留时间:1.13min(HPLC方法H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.26(s,1H),8.68(s,1H),7.94(s,2H),7.52-7.43(m,2H),7.26-7.18(m,1H),7.09(s,2H),6.38-6.05(m,1H),4.51-4.37(m,2H)。
方案34
实施例282’：7-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶
实施例282’如下合成：使用在方案25中就实施例271’所描述的实验操作使中间体282A’(参考WO2013086397A1)与中间体274B’反应。粗化合物通过制备型HPLC(条件O)来纯化。将含有所需产物的级份合并且蒸发，得到实施例282’(0.023g,20.44％收率)。LCMS:m/z＝344.1[M+H]+；HPLC保留时间:1.31min(HPLC方法H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.04(d,J＝6.8Hz,1H),8.60(s,1H),7.97(s,2H),7.43(dd,J＝8.8,5.6Hz,2H),7.09(t,J＝8.9Hz,3H),6.38-6.05(m,1H),4.54-4.41(m,2H)。
方案35
中间体283B’：6-(2-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
化合物283’如下合成：使用在方案25中就实施例271’所描述的实验操作使6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈(参考WO2014/055955A1)与中间体283A’(参考WO2014100533A1)反应。粗化合物通过制备型HPLC(条件P)来纯化。将含有所需产物的级份合并且蒸发，得到中间体283B’(156mg,64.57％收率)。LCMSm/z＝344.1[M+H]+；HPLC保留时间:1.139min(HPLC方法H)；1H NMR 400MHz,DMSO-d6)δppm8.72(s,1H),8.50(s,1H),7.87-7.89(m,1H),7.48-7.52(m,2H),7.43-7.45(m,1H),7.10(t,J＝16.00Hz,2H),4.03(t,J＝12.00Hz,2H),2.88(t,J＝16.00Hz,2H),2.55-2.61(m,2H)。
化合物283’：6-(2-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
向中间体283B’(0.2g,0.582mmol)在DMSO(1mL)中的溶液中加入K2CO3(0.282g,2.039mmol)。将混合物冷却至0℃且加入30％H2O2水溶液(0.535mL,17.47mmol)。将反应混合物在RT搅拌2h。然后其用水稀释且用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且将滤液减压浓缩，得到粗产物，其通过制备型HPLC(条件N)来纯化。将含有所需产物的级份合并且蒸发，得到实施例283’(9mg,4.28％收率)。LCMS:m/z＝362.1[M+H]+；HPLC保留时间:1.256min(HPLC方法H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.53-9.57(m,1H)8.35-8.39(m,1H)8.0(bs,1H)7.73-7.80(m,1H)7.45-7.52(m,2H)7.36-7.41(m,2H)7.04-7.12(m,2H)3.92-3.99(m,2H)2.82-2.91(m,2H)2.54-2.60(m,2H)。
方案36
中间体284B’：N-(叔丁基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺
向中间体284A’(参考WO2013/64984A1)(1.2g,4.48mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液中加入4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(1.136g,4.48mmol)、K3PO4(1.318g,13.43mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.110g,0.134mmol)。用氩气脱气后，将反应混合物在90℃加热16h。将反应混合物过滤通过垫且垫用DCM(500mL)洗涤。将所合并的滤液减压浓缩，得到284B’，其为深棕色油状物，所述油状物不经进一步纯化即用于下一步。LCMS:m/z＝316.1[M+H]+；HPLC保留时间:0.82min(HPLC方法G)。
中间体284C’：N-(叔丁基)-6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺
中间体284C’如下合成：使用在方案25中就实施例271’所描述的实验操作使中间体284B’与中间体274B’反应。粗化合物通过制备型HPLC(条件P)来纯化。将含有所需产物的级份合并且蒸发，得到中间体284C’(305mg,45％收率)。LCMS:m/z＝414.3[M+H]+；HPLC保留时间:1.60min(HPLC方法H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.35-8.41(m,1H)7.90-7.97(m,1H)7.59-7.66(m,1H)7.40-7.47(m,2H)7.27-7.32(m,1H)7.02-7.16(m,3H)6.05-6.37(m,1H)4.57-4.60(m,1H)4.31-4.44(m,2H)1.06-1.10(m,9H)。
中间体284D’：6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺
将实施例284C’(0.2g,0.484mmol)在浓HCl水溶液(1.2mL,4.84mmol)中的溶液在70℃搅拌1h。反应混合物使用10％NaOH溶液来碱化且用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且将滤液减压浓缩，得到中间体284D’(0.1g,57.9％收率)，其为红色油状物。LCMS:m/z＝358.3[M+H]+；HPLC保留时间:0.87min(HPLC方法G)。
实施例284’：(6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸甲酯
向中间体284D’在DCM(1mL)中的溶液中加入TEA(0.047mL,0.336mmol)。将反应混合物冷却至0℃且加入氯甲酸甲酯(8.67μL,0.112mmol)。将反应混合物在RT搅拌1h，用NaHCO3水溶液淬灭且用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且将滤液减压浓缩，得到粗化合物，其通过制备型HPLC(条件P)来纯化。将含有所需产物的级份合并且蒸发，得到实施例284’(6.0mg,13％收率)。LCMS:m/z＝416.3[M+H]+；HPLC保留时间:1.26min(HPLC方法H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.6(bs,1H),8.31-8.36(m,1H)7.94(s,1H)7.65-7.70(m,1H)7.52(s,3H)7.06-7.14(m,3H)6.06-6.39(m,1H)4.32-4.45(m,2H)3.64-3.70(m,3H)。
方案37
中间体285A’：6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
中间体285A’如下合成：使用在方案25中就实施例271’所描述的实验操作使6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(参考CN103275112A)与中间体274B’反应。粗产物通过硅胶色谱(40g柱,用4％MeOH/CHCl3梯度洗脱)来纯化。将含有所需产物的级份合并且蒸发，得到中间体285A’(0.4g,35.7％收率)，其为浅黄色固体。LCMS:m/z＝343.0[M+H]+；HPLC保留时间:1.345min(HPLC方法J)。
中间体285B’：3-溴-6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
中间体285B’如下合成：使用在方案22中就中间体236C’所描述的实验操作使实施例285A’与NBS反应。得到中间体285B’，其为棕色油状物。LCMS:m/z＝423.2[M+H]+；HPLC保留时间:1.08min(HPLC方法G)。
实施例285’：3-环丙基-6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
实施例285’如下合成：使用在方案25中就实施例271’所描述的实验操作在中间体285B’和环丙基硼酸之间进行Suzuki偶联反应。粗化合物通过制备型HPLC(条件N)来纯化。将含有所需产物的级份合并且蒸发，得到实施例285’(5mg,3.67％收率)。LCMS:m/z＝383.2[M+H]+；HPLC保留时间:1.49min(HPLC方法H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.54(dd,J＝1.51,1.00Hz,1H)7.95(s,1H)7.66(dd,J＝9.22,0.88Hz,1H)7.50(dd,J＝9.00,5.62Hz,2H)7.42(d,J＝0.88Hz,1H)7.05-7.17(m,3H)6.08-6.41(m,1H)4.37-4.49(m,2H)1.95-2.04(m,1H)0.96(dd,J＝8.16,2.13Hz,2H)0.66(dd,J＝5.05,2.10Hz,2H)。
方案38
中间体286B’：6-乙烯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸乙酯
向中间体286A’(参考WO2015026574A1)(3.0g,13.30mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中加入三丁基(乙烯基)锡(4.68mL,15.96mmol)。混合物用氩气脱气5分钟且加入Pd(PPh3)4(0.768g,0.665mmol)。将反应混合物在100℃加热12h且减压浓缩，得到粗剩余物，其通过硅胶色谱(80g柱,用20-30％EtOAc/石油醚梯度洗脱)来纯化。将含有所需产物的级份合并且蒸发，得到中间体286B’(3.0g,8.98mmol,67.5％收率)，其为浅黄色固体。LCMS:m/z＝218.0[M+H]+；HPLC保留时间:1.528min(HPLC方法J)。
中间体286C’：6-甲酰基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸乙酯
向中间体286B’(2.0g,18.41mmol)在二噁烷(60mL)和水(17.4mL)中的溶液中加入2,6-二甲基吡啶(2.145mL,18.41mmol)、高碘酸钠(7.88g,36.8mmol)和4％四氧化锇水溶液(2.312mL,0.184mmol)。将反应混合物在RT搅拌4h，用水和DCM稀释。将各层分离。水层用DCM萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥且过滤。将滤液浓缩且剩余物通过硅胶色谱(40g柱,用40-50％EtOAc/己烷梯度洗脱)来纯化。将含有产物的级份合并且蒸发，得到286C’(1.2g,5.47mmol,59.5％收率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 10.02(d,J＝0.8Hz,1H),8.58(s,1H),8.47(dd,J＝9.4,0.8Hz,1H),7.83(d,J＝9.4Hz,1H),4.40(q,J＝7.2Hz,2H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H)。
中间体286D’：6-((乙基亚氨基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸乙酯
中间体286D’由中间体286C’和乙胺通过使用在方案1中就中间体1E所描述的实验操作来合成。得到中间体286D’(0.2g,80％收率)，其为灰白色固体。LCMS:m/z＝247.0[M+H]+；HPLC保留时间:0.98min(HPLC方法G)。
中间体286E’：6-(1-乙基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸乙酯
中间体286E’如下合成：使用在方案1中就实施例1’所描述的实验操作使286D’与1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯反应，得到中间体286E’(154mg,33.0％收率)。LCMS:m/z＝380.3[M+H]+；HPLC保留时间:1.10min(HPLC方法G)。
实施例286’：2-(6-(1-乙基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)丙-2-醇
实施例286’由中间体286E’通过使用在方案31中就实施例278’所描述的实验操作来合成。粗剩余物通过制备型HPLC(条件L)来纯化。将含有所需产物的级份合并且蒸发，得到实施例286’(48.8mg,38.6％收率)。LCMS:m/z＝366.1[M+H]+；HPLC保留时间:1.397min(HPLC方法H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.11(d,J＝9.5Hz,1H),8.04(s,1H),7.72(s,1H),7.48-7.41(m,2H),7.17-7.09(m,2H),7.04(d,J＝9.5Hz,1H),5.38(br.s.,1H),4.19(q,J＝7.2Hz,2H),1.63(s,6H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H)。
已经以与实施例286’类似的方式使用中间体286C’、环丙胺、1-氟-4-(异氰基(甲苯磺酰基)甲基)苯且然后与MeMgBr反应而制备了表21所示的化合物。
表21
方案39
中间体288A’：6-溴-3-氟咪唑并[1,2-a]吡啶
在0℃向6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(0.1g,0.508mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入NaH(0.018g,0.750mmol,60％在矿物油中)。将反应混合物在RT搅拌30min且向其中加入(0.387g,1.092mmol)在乙腈(5mL)中的溶液。将反应混合物在RT搅拌18h，用饱和NH4Cl水溶液淬灭且用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且将滤液减压浓缩，得到中间体288A’(110mg,40.3％收率)。LCMS:m/z＝215.3[M+H]+；HPLC保留时间:1.06min(HPLC方法G)。
中间体288B’：3-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
中间体288B’如下合成：使用在方案36中就中间体284B’所描述的实验操作使中间体288A’与4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)反应，得到中间体288B’(230mg,75％收率)。LCMS:m/z＝263.4[M+H]+；HPLC保留时间:1.28min(HPLC方法G)。
实施例288’：6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-a]吡啶
实施例288’如下合成：使用在方案28中就中间体274C’所描述的实验操作使中间体288B’与中间体274B’反应，得到粗剩余物，其通过制备型HPLC(条件O)来纯化。将含有所需产物的级份合并且蒸发，得到实施例288’。LCMS:m/z＝361.1[M+H]+；HPLC保留时间:1.55min(HPLC方法H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.45(s,1H),7.92(s,1H),7.65-7.59(m,1H),7.51-7.41(m,3H),7.13-7.01(m,3H),6.38-6.01(m,1H),4.43(dd,J＝16.0,3.1Hz,1H)。
方案40
中间体289B’：4-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)吗啉
中间体289B’如下合成：使用在方案36中就中间体284B’所描述的实验操作使中间体289A’(参考J.Med.Chem.2011,54,2455-2466)与4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)反应。LCMS:m/z＝330.5[M+H]+；HPLC保留时间:1.13min(HPLC方法G)。
实施例289’：4-(6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)吗啉
实施例289’如下合成：使用在方案25中就实施例271’所描述的实验操作使中间体289B’与中间体274B’反应。粗化合物通过制备型HPLC(条件P)来纯化。将含有所需产物的级份合并且蒸发，得到实施例289’。LCMS:m/z＝428.1[M+H]+；HPLC保留时间:1.586min(HPLC方法H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.23(s,1H),7.93(s,1H),7.62(d,J＝9.29Hz,1H),7.45(dd,J＝5.62,8.80Hz,2H),7.37(s,1H),7.00-7.15(m,3H),6.03-6.42(m,1H),4.32-4.45(m,2H),3.69-3.77(m,4H),2.90-3.01(m,4H)。
方案41
中间体290B’：3-溴-2-(4-氟苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯
中间体290B’如下合成：使用在方案22中就中间体236C’所描述的实验操作使中间体290A’(参考WO2014100533A1)与NBS反应，得到中间体290B’，其为黄色固体。LCMS:m/z＝398.2[M+H]+；HPLC保留时间:3.21min(HPLC方法J)。
中间体290C’：3-(3-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-(4-氟苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯
中间体290C’如下合成：使用在方案25中就实施例271’所描述的实验操作使6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈(参考WO2014/055955A1)与中间体290B’反应。粗剩余物通过硅胶色谱(24g柱,用60-100％EtOAc/石油醚梯度洗脱)来纯化。将含有所需产物的级份合并且蒸发，得到实施例290C’，其为棕色固体。LCMS:m/z＝459.1[M+H]+；HPLC保留时间:1.25min(HPLC方法G)。
中间体290D’：6-(2-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
向中间体290C’(30mg,0.065mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入TFA(0.1mL,1.298mmol)且将反应混合物在RT搅拌15h，然后浓缩，得到粗剩余物。其通过制备型HPLC(条件P)来纯化。将含有所需产物的级份合并且蒸发，得到实施例290D’。LCMS:m/z＝359.1[M+H]+；HPLC保留时间:1.37min(HPLC方法H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.73-8.75(m,1H)8.52(s,1H)7.92(dd,J＝9.29,0.98Hz,1H)7.43-7.49(m,3H)7.02-7.09(m,2H)3.97(s,2H)3.73(t,J＝5.26Hz,2H)3.06(t,J＝5.26Hz,2H)。
实施例290’：6-(2-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
实施例290’如下合成：使用在方案35中就实施例283’所描述的实验操作使中间体290D’与K2CO3/H2O2反应。粗剩余物通过制备型HPLC(条件P)来纯化。将含有所需产物的级份合并且蒸发，得到实施例290’。LCMS:m/z＝377.1[M+H]+；HPLC保留时间:1.049min(HPLC方法H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.49(dd,J＝1.71,0.98Hz,1H)8.40(s,1H)8.02(br.s.,1H)7.82(dd,J＝9.29,0.98Hz,1H)7.39-7.47(m,3H)7.02-7.08(m,2H)3.95(s,2H)3.65(t,J＝5.26Hz,2H)3.05(t,J＝5.26Hz,2H)。
方案42
中间体291A’：3-(3-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-(4-氟苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-羧酸甲酯
中间体291A’由中间体290D’通过使用在方案36中就实施例284’所描述的实验操作来合成。粗化合物通过制备型HPLC(条件P)来纯化。将含有所需产物的级份合并且蒸发，得到中间体291A’。LCMS:m/z＝417.1[M+H]+；HPLC保留时间:1.539min(HPLC方法H)。
实施例291’：3-(3-氨甲酰基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-(4-氟苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-甲酸甲酯
实施例291’由中间体291A’通过使用在方案35中就实施例283’所描述的实验操作来合成。粗化合物通过制备型HPLC(条件P)来纯化。将含有所需产物的级份合并且蒸发，得到实施例291’。LCMS:m/z＝435.1[M+H]+；HPLC保留时间:1.280min(HPLC方法H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.49(dd,J＝1.71,0.98Hz,1H)8.40(s,1H)8.01(br.s.,1H)7.84(dd,J＝9.29,0.98Hz,1H)7.42-7.48(m,3H)7.04-7.10(m,2H)4.71(s,2H)3.80(br.s.,4H)3.69(s,3H)。
已经以与实施例291’类似的方式使用中间体291A’、乙酰氯且然后用K2CO3/H2O2对氰基进行氧化而制备了表22所示的化合物。
表22
方案43
中间体293A’：6-(2-(4-氟苯基)-7-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
在0℃向中间体290D’(50mg,0.140mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中加入甲醛(0.021mL,0.279mmol,37％水溶液)、TEA(0.039mL,0.279mmol)和氰基硼氢化钠(17.54mg,0.279mmol)。将反应混合物在RT搅拌1h，然后在水和DCM之间分配。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且将滤液减压浓缩，得到粗剩余物。其通过制备型HPLC(条件P)来纯化。将含有所需产物的级份合并且蒸发，得到中间体293A’(2.1mg,5.6μmol,3.1％收率)。LCMS:m/z＝373.2[M+H]+；HPLC保留时间:1.213min(HPLC方法I)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.12(s,1H),8.81(s,1H),8.21(d,J＝9.05Hz,1H),7.68-7.78(m,3H),6.95-7.20(m,4H),7.22(s,1H),4.02(br.s.,4H),2.91-2.95(m,2H),2.26(s,3H)。
实施例293’：6-(2-(4-氟苯基)-7-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
实施例293’如下合成：使用在方案35中就实施例283’所描述的实验操作使中间体293A’与H2O2/K2CO3反应。粗化合物通过制备型HPLC(条件Q)来纯化。将含有所需产物的级份合并且蒸发，得到实施例293’。LCMS:m/z＝391.2[M+H]+；HPLC保留时间:0.982min(HPLC方法H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.49(s,1H),8.40(s,1H),8.01(br.s.,1H),7.85(d,J＝9.54Hz,1H),7.43-7.47(m,3H),7.07(t,J＝9.05Hz,2H),3.78(br.s.,4H),2.86(br.s.,2H),2.6(s,3H)。
方案44
中间体294A’：6-(7-(2,2-二氟乙基)-2-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
中间体294A’如下合成：使用在方案25中就中间体271A’所描述的实验操作使中间体290D’与三氟甲磺酸2,2-二氟乙基酯反应，得到粗剩余物，其通过制备型HPLC(条件P)来纯化。将含有所需产物的级份合并且蒸发，得到中间体294A’。LCMS:m/z＝423.1[M+H]+；HPLC保留时间:1.731min(HPLC方法H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.84(s,1H),8.51(s,1H),7.92(d,J＝9.29Hz,1H),7.44-7.48(m,3H),7.06(t,J＝8.93Hz,2H),6.12-6.39(m,1H),3.91(s,2H),3.85(t,J＝5.26Hz,2H),2.99-3.08(m,4H)。
实施例294’：6-(7-(2,2-二氟乙基)-2-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
实施例294’如下合成：使用在方案35中就实施例283’所描述的实验操作使中间体294A’与H2O2/K2CO3反应。粗化合物通过制备型HPLC(条件Q)来纯化。将含有所需产物的级份合并且蒸发，得到实施例294’。LCMS:m/z＝441.3[M+H]+；HPLC保留时间:1.160min(HPLC方法I)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.49(dd,J＝1.71,0.98Hz,1H)8.40(s,1H)8.01(br.s.,1H)7.83(dd,J＝9.17,0.86Hz,1H)7.42-7.50(m,3H)7.03-7.10(m,2H)6.09-6.41(m,1H)3.92(s,2H)3.77(t,J＝5.38Hz,2H)2.98-3.09(m,4H)。
方案45
中间体295A’：N-(4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)乙酰胺
向2-溴-1-(4-氟苯基)乙酮(5.0g,23.04mmol)在DMF(50mL)中的溶液中加入N-亚氨代氨甲酰基乙酰胺(6.99g,69.1mmol)。将反应混合物在微波炉中在100℃照射20min。将反应混合物浓缩且将水加到剩余物中。对由此得到的固体进行过滤且抽吸干燥，得到中间体295A’(4.0g,79％收率)。LCMS:m/z＝220.2[M+H]+；HPLC保留时间:1.396min(HPLC方法J)。
中间体295B’：N-(5-溴-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)乙酰胺
中间体295B’如下合成：使用在方案22中就中间体236C’所描述的实验操作使中间体295A’与NBS反应。LCMS:m/z＝300.0[M+2H]+；HPLC保留时间:0.99min(HPLC方法G)。
实施例295’：N-(4-(4-氟苯基)-5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-1H-咪唑-2-基)乙酰胺
实施例295’如下合成：使用在方案25中就实施例271’所描述的实验操作使中间体295B’与6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(参考CN103275112A)反应。粗剩余物通过制备型HPLC(条件R)来纯化。将含有所需产物的级份合并且蒸发，得到实施例295’(2.2mg,1.88％收率)。LCMS:m/z＝336.1[M+H]+；HPLC保留时间:1.345min(HPLC方法H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.63(br.s.,1H),7.96(s,1H),7.57(br.s.,1H),7.54-7.46(m,3H),7.23-7.09(m,3H),2.10(s,3H)。
方案46
中间体296A’：N-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)乙酰胺
在0℃向中间体296A’(800mg,3.65mmol)在无水THF(20mL)中的溶液中滴加LiHMDS(7.30mL,7.30mmol,1M在THF中的溶液)。将反应混合物在0℃搅拌15min且加入三氟甲磺酸2,2-二氟乙基酯(0.485mL,3.65mmol)。将混合物在0℃再搅拌2h，用饱和NH4Cl水溶液淬灭且用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥且过滤。将滤液减压浓缩，得到粗剩余物，其通过硅胶色谱(24g柱,用30-50％EtOAc/石油醚梯度洗脱)来纯化。将含有所需产物的级份合并且蒸发，得到中间体296A’(600mg,58.0％收率)。LCMS:m/z＝282.0[M-H]+；HPLC保留时间:1.410min(HPLC方法J)。
中间体296B’：N-(5-溴-1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)乙酰胺
中间体296B’如下合成：使用在方案22中就中间体236C’所描述的实验操作使中间体296A’与NBS反应。LCMS:m/z＝362.0[M+H]+；HPLC保留时间:1.988min(HPLC方法J)。
中间体296C’：N-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-1H-咪唑-2-基)乙酰胺
中间体296C’如下合成：使用在方案22中就实施例236’所描述的实验操作使6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(参考CN103275112A)与中间体296B’反应。粗化合物通过制备型HPLC(条件R)来纯化。将含有所需产物的级份合并且蒸发，得到中间体296C’(20mg,18.14％收率)。LCMS:m/z＝400.1[M+H]+；HPLC保留时间:1.257min(HPLC方法H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.97(s,1H),7.95(s,1H),7.75(d,J＝9.3Hz,1H),7.62(s,1H),7.32-7.42(m,2H),7.12-7.22(m,3H),5.98-6.26(m,1H),4.24(t,J＝14.7Hz,2H),2.37(s,3H)。
实施例296’：1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-1H-咪唑-2-胺二HCl盐
将中间体296C’(45mg,0.113mmol)和HCl(0.2mL,6.58mmol)在MeOH(10mL)中的溶液在80℃加热5h。将反应混合物浓缩，得到粗剩余物，其通过制备型HPLC(HPLC方法O)来纯化。将含有所需产物的级份合并且蒸发，得到实施例296’(15.4mg,31.8％收率)。(制备实施例296’的HCl盐：将2mL 1M HCl加到中间体296C’中且通过Genevac来浓缩且分析数据被记录为二HCl盐)。LCMS:m/z＝358.1[M+H]+；HPLC保留时间:1.092min(HPLC方法H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.08(s,1H)8.34(d,J＝2.01Hz,1H)8.15-8.22(m,1H)8.04(d,J＝9.04Hz,1H)7.75(d,J＝10.04Hz,1H)7.37-7.43(m,2H)7.34(s,1H)7.17-7.23(m,2H)7.09(s,1H)6.03-6.33(m,1H)4.36-4.47(m,2H)。
已经以与中间体296C’类似的方式使用中间体296B’和6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈制备了表23所示的化合物。
表23
方案47
中间体298B’：5-溴-4-(4-氟苯基)-2-硝基-1H-咪唑
向中间体298A’(参考Organic and Bio-Organic Chemistry(1972-1999),1989,95-99)(1.0g,3.69mmol)在THF(150mL)中的溶液中加入(4-氟苯基)硼酸(1.033g,7.38mmol)和K2CO3(0.510g,3.69mmol在10mL水中)。反应混合物用氩气脱气5分钟且加入Pd(PPh3)4(0.213g,0.185mmol)。将反应混合物在80℃加热15h。然后将溶剂蒸发且将剩余物在水和乙酸乙酯之间分配。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥且过滤。将滤液减压浓缩，得到粗剩余物，其通过反相硅胶色谱(流动相A:10mM NH4OAc:乙腈(95:5),流动相B:10mM NH4OAc:乙腈(5:95),用20-90％B梯度洗脱)来纯化。将含有所需产物的级份合并且蒸发，得到中间体298B’(500mg,23.67％收率)。LCMS:m/z＝286.1[M-H]+；HPLC保留时间:0.86min(HPLC方法G)。
中间体298C’：5-溴-1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-2-硝基-1H-咪唑
中间体298C’如下合成：使用在方案22中就中间体236C’所描述的实验操作使中间体298B’与NBS反应。粗剩余物通过硅胶色谱(12g柱,用25-50％EtOAc/石油醚梯度洗脱)来纯化。将含有所需产物的级份合并且蒸发，得到中间体298C’。LCMS:m/z＝352.0[M+2H]+；HPLC保留时间:2.520min(HPLC方法J)。
中间体298D’：6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-2-硝基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
中间体298D’如下合成：使用在方案25中就实施例271’所描述的实验操作使6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈(参考WO2014/055955A1)与中间体298C’反应。粗化合物通过硅胶色谱(12g柱,用5-10％MeOH/CHCl3梯度洗脱)来纯化。将含有所需产物的级份合并且蒸发，得到中间体298D’(60mg,25.5％收率)。LCMS:m/z＝413.1[M+H]+；HPLC保留时间:0.91min(HPLC方法F)。
实施例298’：6-(2-氨基-1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈
向中间体298D’(25mg,0.061mmol)在甲醇(2.5mL)中的溶液中加入氯化铵(6.49mg,0.121mmol)和锌(39.6mg,0.606mmol)。将反应混合物在80℃搅拌1h，过滤通过垫且垫用DCM洗涤。将所合并的滤液蒸发，得到粗剩余物，其通过制备型HPLC(HPLC方法M)来纯化。将含有所需产物的级份合并且蒸发，得到实施例298’(4.8mg,20.71％收率)。LCMS:m/z＝383.1[M+H]+；HPLC保留时间:1.451min(HPLC方法H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.61(s,1H),8.50(s,1H),7.88(d,J＝9.05Hz,1H),7.30-7.41(m,3H),7.00(t,J＝8.93Hz,2H),5.86-6.28(m,3H),4.12-4.27(m,2H)。
实施例4：生物测定
以下报道的对化合物进行的测定在1536孔板中进行且2mL反应混合物如下制备：将HIS-TGF-βR1T204D或HIS-TGF-βR2WT、抗HIS检测抗体、经标记的小分子探针(Kd＝<100nM；koff＝<0.001s-1)和测试化合物加到测定缓冲液(20mM HEPES pH 7.4、10mM MgCl2、0.015％Brij35、4mM DTT和0.05mg/ml BSA)中。将反应混合物在室温温育1小时且用Envision读板器(Ex:340nm；Em:520nm/495nm)对HTRF信号进行测量。抑制数据通过与作为100％抑制的不含有酶的对照反应混合物和作为0％抑制的仅含有媒介物的反应混合物进行比较来计算。试剂在测定中的最终浓度为1nMHIS-TGF-βR1T204D或HIS-TGF-βR2WT、0.2nM抗HIS检测抗体、经标记的小分子探针(浓度为Kd)和0.5％DMSO。得到剂量响应曲线以确定抑制50％激酶活性所需要的浓度(IC50)。将化合物以10mM溶解在二甲基亚砜(DMSO)中且以11个浓度进行评价。IC50值得自非线性回归分析。

Claims (69)

1.具有式(I°)的结构的化合物或其药用盐、前药或N-氧化物或其溶剂化物或水合物：
其中
X为-S-或-N(R’)-；
R’为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基氧基、-(C0-C12烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其各自任选取代有1-3个部分，所述部分各自独立为C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、-ORS0、C1-C6烷基-ORS0’、-C(O)ORS0、-C(O)RS0、-C(O)NRS0 2、-RS0或氰基；
其中每个RS0独立为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基；
R1为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基氧基、-ORS1、-NRS1 2、-SRS1或-N(RS1)C(O)RS1，其各自任选取代有1-3个部分，所述部分各自独立为C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基；
其中每个RS1独立为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基；
或R’和R1与和它们连接的原子组合形成5-8元环；
A为苯基，其任选取代有1-5个R2基团，其中
每个R2独立为卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6烷氧基、-C1-C6卤代烷氧基、-NO2、-N(RS2)C(O)RS2、-ORS2、-C(O)NRS2 2、-N(RS2)S(O)2RS2、-S(O)2RS2、-(C0-C6烷基)-Ar或-CN，其中每个烷基、卤代烷基和烷氧基任选取代有1、2、3或4个基团，所述基团各自独立为卤素、氰基、硝基、-ORS2、-SRS2、-NRS2 2、-C(O)ORS2、-C(O)NRS2 2、-C(O)RS2、-S(O)RS2、-S(O)2RS2、-S(O)ORS2、-S(O)2ORS2、-S(O)NRS2 2、-S(O)2NRS2 2、-OC(O)RS2、-OC(O)ORS2、-OC(O)NRS2 2、-N(RS2)C(O)RS2、-N(RS2)C(O)ORS2、-N(RS2)C(O)NRS2 2、-N(RS2)S(O)RS2、-N(RS2)S(O)2RS2、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
其中每个RS2独立为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基；
Z为式的稠合二环，其中
环A为Ar或5或6元Het，
环B为5或6元Het，
其中
Z任选被一个或两个-RZ基团取代，所述-RZ基团各自独立为卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6卤代烷基、-C1-C6烷氧基、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Hca、-ORS3、-SRS3、-NRS3 2、-C(O)RS3、-C(O)ORS3、-C(O)NRS3 2、-C(NRS3)NRS3ORS3、-S(O)2NRS3 2、-S(O)2RS3、-OC(O)RS3、-N(RS3)C(O)RS3、-OC(O)ORS3、-OC(O)NRS3 2、-N(RS3)C(O)ORS3、-N(RS3)C(O)NRS3 2、-N(RS3f)S(O)2RS3、-OP(O)(ORS3)2或-CH2-OP(O)(ORS3)，其中每个烷基、卤代烷基和烷氧基任选被一个或两个-RZ2基团取代；
其中每个RS3独立为氢、-NRS3 2、-ORS3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、-C(O)NRS4 2或氰基；且
每个-RZ2独立为卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-C6烷氧基、-ORS4、-SRS4、-NRS4 2、-C(O)RS4、-C(O)ORS4、-C(O)NRS4 2、-S(O)2NRS4 2、-S(O)2RS4、-OC(O)RS4、-N(RS4)C(O)RS4、-OC(O)ORS4、-OC(O)NRS4 2、-N(RS4)C(O)ORS4、-N(RS4)C(O)NRS4 2、-N(RS4)S(O)2RS4、-OP(O)(ORS4)2或-CH2-OP(O)(ORS4)；且
其中每个RS4独立为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有一个或两个C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基；
条件是
(a)当环A为Ar时，环B不为***基或咪唑烷-2-酮基；且
(b)Z不为
2.具有式(I)的结构的化合物或其药用盐、前药或N-氧化物或其溶剂化物或水合物：
其中
X为-S-或-N(R’)-；
R’为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基氧基，其各自任选取代有1-3个部分，所述部分各自独立为C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基；
R1为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基氧基、-ORS1、-NRS1 2、-SRS1，其各自任选取代有1-3个部分，所述部分各自独立为C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基；
其中每个RS1独立为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基；
A为苯基，其任选取代有1-5个R2基团，其中
每个R2独立为卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6烷氧基、-NO2或-CN，其中每个烷基、卤代烷基和烷氧基任选取代有1、2、3或4个基团，所述基团各自独立为卤素、氰基、硝基、-ORS2、-SRS2、-NRS2 2、-C(O)ORS2、-C(O)NRS2 2、-C(O)RS2、-S(O)RS2、-S(O)2RS2、-S(O)ORS2、-S(O)2ORS2、-S(O)NRS2 2、-S(O)2NRS2 2、-OC(O)RS2、-OC(O)ORS2、-OC(O)NRS2 2、-N(RS2)C(O)RS2、-N(RS2)C(O)ORS2、-N(RS2)C(O)NRS2 2、-N(RS2)S(O)RS2、-N(RS2)S(O)2RS2、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
其中每个RS2独立为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基；
Z为式的稠合二环，其中
环A为Ar或5或6元Het，
环B为5或6元Het，
其中
Z任选被一个或两个-RZ基团取代，所述-RZ基团各自独立为卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-C6烷氧基、-ORS3、-SRS3、-NRS3 2、-C(O)RS3、-C(O)ORS3、-C(O)NRS3 2、-S(O)2NRS3 2、-S(O)2RS3、-OC(O)RS3、-N(RS3)C(O)RS3、-OC(O)ORS3、-OC(O)NRS3 2、-N(RS3)C(O)ORS3、-N(RS3)C(O)NRS3 2、-N(RS3)S(O)2RS3、-OP(O)(ORS3)2或-CH2-OP(O)(ORS3)，其中每个烷基、卤代烷基和烷氧基任选被一个或两个-RZ2基团取代；
其中每个RS3独立为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基；且
每个-RZ2独立为卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-C6烷氧基、-ORS4、-SRS4、-NRS4 2、-C(O)RS4、-C(O)ORS4、-C(O)NRS4 2、-S(O)2NRS4 2、-S(O)2RS4、-OC(O)RS4、-N(RS4)C(O)RS4、-OC(O)ORS4、-OC(O)NRS4 2、-N(RS4)C(O)ORS4、-N(RS4)C(O)NRS4 2、-N(RS4)S(O)2RS4、-OP(O)(ORS4)2或-CH2-OP(O)(ORS4)；且
其中每个RS4独立为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基；
条件是
(a)当环A为Ar时，环B不为***基或咪唑烷-2-酮基；且
(b)Z不为
3.权利要求1的化合物，其中
Z为
(a)式的稠合二环，其中
(1)环A为-Ar，且环B为6元Het；或
(2)环A为6元Het，且环B为5元Het；或
(b)
其中
z为CH、O、S或N；
y为CH、CH2或N；且
x为CH、O、S、N(Ra)；
条件是当z为N且x为N(Ra)时，y不为N；
其中Ra为氢、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C(O)OR、-C(O)NR2、-C(O)R、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)OR、-S(O)2OR、-S(O)NR2、-S(O)2NR2、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)NR2；
其中每个R独立为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基；
其中Z任选被一个或两个-RZ基团取代。
4.权利要求2的化合物，其中
Z为
(a)式的稠合二环，其中
(1)环A为-Ar，且环B为6元Het；或
(2)环A为6元Het，且环B为5元Het；或
(b)
其中
z为CH、O、S或N；
y为CH、CH2或N；且
x为CH、O、S、N(Ra)；
条件是当z为N且x为N(Ra)时，y不为N；
其中
Z任选被一个或两个-RZ基团取代，所述-RZ基团各自独立为卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-C6烷氧基、-ORS3、-SRS3、-C(O)RS3、-C(O)ORS3、-C(O)NRS3 2、-S(O)2NRS3 2、-OC(O)RS3、-N(RS3)C(O)RS3、-OC(O)ORS3、-OC(O)NRS3 2、-N(RS3)C(O)ORS3、-N(RS3)C(O)NRS3 2、-N(RS3)S(O)2RS3、-OP(O)(ORS3)2或-CH2-OP(O)(ORS3)，其中每个烷基、卤代烷基和烷氧基任选被一个或两个-RZ2基团取代。
5.权利要求4的化合物，其中
Z为
其中Z任选被一个或两个-RZ基团取代。
6.权利要求4的化合物，其中所述化合物具有式(Ia)的结构：
7.权利要求4的化合物，其中所述化合物具有式(Ib)的结构：
8.权利要求4的化合物，其中所述化合物具有式(Ie)的结构：
9.权利要求4的化合物，其中所述化合物具有式(If)的结构：
10.权利要求4的化合物，其中所述化合物具有式(Ig)的结构：
11.权利要求4的化合物，其中所述化合物具有式(Ii)的结构：
12.一种化合物或其药用盐、前药或N-氧化物或其溶剂化物或水合物，所述化合物为：
5-(4-苯基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-苯基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
5-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
5-(4-(4-氯苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑；
6-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑；
5-(4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑；
6-(4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑；
6-(4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
5-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
1-甲基-6-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑；
6-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑；
6-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
6-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)喹喔啉；
6-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)喹喔啉；
5-(4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑；
6-(4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑；
6-(4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
5-(4-(3-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(3-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(3-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑；
6-(4-(3-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑；
5-(4-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑；
6-(4-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑；
6-(4-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
6-(4-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑-5-基)喹啉；
6-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)喹啉；
6-(4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)喹啉；
6-(4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-5-基)喹啉；
6-(4-(3-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)喹诺酮；
5-(1-甲基-4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(1-甲基-4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
1-甲基-6-(1-甲基-4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑；
6-(1-甲基-4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑；
6-(1-甲基-4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
6-(1-甲基-4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)喹啉；
6-(1-甲基-4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)喹喔啉；
5-(4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑；
6-(4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑；
5-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑；
6-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑；
5-(1,2-二甲基-4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(1,2-二甲基-4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(1,2-二甲基-4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑；
6-(1,2-二甲基-4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑；
5-(4-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑；
6-(4-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑；
5-(4-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑；
6-(4-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑；
6-(4-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)喹喔啉；
5-(4-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
5-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑；
6-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
6-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)喹啉；
6-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)喹喔啉；
5-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑；
6-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑；
6-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
6-(4-(4-氟苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)喹喔啉；
5-(4-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑；
6-(4-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑；
6-(4-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
6-(4-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)喹啉；
6-(4-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)喹喔啉；
5-(2-甲基-4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(2-甲基-4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(2-甲基-4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶；
6-(2-甲基-4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑；
6-(2-甲基-4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
6-(2-甲基-4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-咪唑-5-基)喹啉；
6-(2-甲基-4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-咪唑-5-基)喹喔啉；
5-(2-甲基-4-(2,4,5-三氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(2-甲基-4-(2,4,5-三氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶；
6-(2-甲基-4-(2,4,5-三氟苯基)-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑；
6-(2-甲基-4-(2,4,5-三氟苯基)-1H-咪唑-5-基)喹啉；
5-(4-(3-氯苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(3-氯苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(3-氯苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶；
6-(4-(3-氯苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
6-(4-(3-氯苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)喹啉；
5-(2-乙基-4-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(2-乙基-4-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(2-乙基-4-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-咪唑-5-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶；
6-(2-乙基-4-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑；
6-(2-乙基-4-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
6-(2-乙基-4-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-咪唑-5-基)喹啉；
6-(2-乙基-4-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-咪唑-5-基)喹喔啉；
5-(2-乙基-4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(2-乙基-4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(2-乙基-4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶；
6-(2-乙基-4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑；
6-(2-乙基-4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
6-(2-乙基-4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)喹喔啉；
5-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶；
6-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑；
6-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
5-(4-(3-氯苯基)-2-乙基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(3-氯苯基)-2-乙基-1H-咪唑-5-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶；
6-(4-(3-氯苯基)-2-乙基-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑；
6-(4-(3-氯苯基)-2-乙基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
6-(4-(3-氯苯基)-2-乙基-1H-咪唑-5-基)喹啉；
6-(4-(3-氯苯基)-2-乙基-1H-咪唑-5-基)喹喔啉；
5-(4-(3,4-二氟苯基)-2-乙基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(3,4-二氟苯基)-2-乙基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(3,4-二氟苯基)-2-乙基-1H-咪唑-5-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶；
6-(4-(3,4-二氟苯基)-2-乙基-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑；
6-(4-(3,4-二氟苯基)-2-乙基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
6-(4-(3,4-二氟苯基)-2-乙基-1H-咪唑-5-基)喹喔啉；
6-(2-乙基-4-(3-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶；
6-(2-乙基-4-(3-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑；
6-(2-乙基-4-(3-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
5-(4-(3-氯-5-氟苯基)-2-乙基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(3-氯-5-氟苯基)-2-乙基-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑；
6-(4-(3-氯-5-氟苯基)-2-乙基-1H-咪唑-5-基)喹喔啉；
5-(2-乙基-4-(3-氟-5-甲基苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(2-乙基-4-(3-氟-5-甲基苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(2-乙基-4-(3-氟-5-甲基苯基)-1H-咪唑-5-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶；
6-(2-乙基-4-(3-氟-5-甲基苯基)-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑；
6-(2-乙基-4-(3-氟-5-甲基苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
6-(2-乙基-4-(3-氟-5-甲基苯基)-1H-咪唑-5-基)喹喔啉；
5-(4-(3,5-二氟苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(3,5-二氟苯基)-2-乙基-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑；
6-(4-(3-氯苯基)-2-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶；
6-(4-(4-氟苯基)-2-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶；
6-(2-异丙基-4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶；
5-(1H-吲唑-6-基)-4-(间甲苯基)噻唑；
5-(1H-吲唑-5-基)-4-(间甲苯基)噻唑；
4-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)噻唑-2-胺；
4-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(1H-吲唑-5-基)噻唑；
5-(1H-吲唑-5-基)-4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-胺；
4-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(喹喔啉-6-基)噻唑-2-胺；
4-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(1H-吲唑-6-基)噻唑；
4-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(1H-吲唑-5-基)噻唑-2-胺；
6-(4-(间甲苯基)噻唑-5-基)苯并[d]噻唑；
5-(苯并[d]噻唑-6-基)-4-(4-氟-3-甲基苯基)噻唑-2-胺；
5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-胺；
4-(3-氯苯基)-5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)噻唑-2-胺；
6-(4-(4-氟-3-甲基苯基)噻唑-5-基)苯并[d]噻唑；
6-(4-(3-氯苯基)噻唑-5-基)苯并[d]噻唑；
4-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)噻唑；
4-(3-氯苯基)-5-(1H-吲唑-5-基)噻唑-2-胺；
4-(3-氯苯基)-5-(喹喔啉-6-基)噻唑-2-胺；
4-(4-氟苯基)-5-(喹喔啉-6-基)噻唑-2-胺；
5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-胺；
4-(3-氯苯基)-5-(1H-吲唑-6-基)噻唑-2-胺；
5-(1H-吲唑-6-基)-4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-胺；
4-(4-氟-3-甲基苯基)-5-(1H-吲唑-6-基)噻唑-2-胺；
5-(1H-吲唑-5-基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-胺；
5-(苯并[d]噻唑-6-基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-胺；
5-(1H-吲唑-5-基)-4-(3-甲氧基苯基)噻唑-2-胺；
5-(苯并[d]噻唑-6-基)-4-(3-氟苯基)噻唑-2-胺；
4-(3-氟苯基)-5-(1H-吲唑-5-基)噻唑-2-胺；
5-(喹喔啉-6-基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-胺；
6-(4-(4-氟苯基)噻唑-5-基)苯并[d]噻唑；
4-(4-甲氧基苯基)-5-(喹喔啉-6-基)噻唑-2-胺；
4-(3-氟苯基)-5-(喹喔啉-6-基)噻唑-2-胺；
5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-4-(3-甲氧基苯基)噻唑-2-胺；
5-(1H-吲唑-6-基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-胺；
5-(苯并[d]噻唑-6-基)-4-(3-甲氧基苯基)噻唑-2-胺；
4-(3-氟苯基)-5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)噻唑-2-胺；
4-(4-氟苯基)-5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-N-甲基噻唑-2-胺。
13.具有式(II)的结构的化合物或其药用盐、前药或N-氧化物或其溶剂化物或水合物：
其中
R’为氢或C1-C6烷基；
R1为氢或C1-C6烷基；
每个R2独立为氢、卤素或-C1-C6烷基；
Z为
(a)式的稠合二环，其中
环A为6元Het，且环B为5元Het；或
(b)
其中
z为CH、O、S或N；
y为CH、CH2或N；且
x为CH、O、S、N(Ra)；
条件是当z为N且x为N(Ra)时，y不为N；
其中Ra为氢或-C1-C6烷基。
14.权利要求13的化合物，其中
Z为式的稠合二环，其中
环A为6元Het，且环B为5元Het。
15.权利要求14的化合物，其中
Z为
16.权利要求13的化合物，其中
Z为
其中
z为CH、O、S或N；
y为CH、CH2或N；且
x为CH、O、S、N(Ra)；
其中Ra为氢或-C1-C6烷基；
条件是当z为N且x为N(Ra)时，y不为N。
17.权利要求13的化合物，其中
Z为
18.权利要求13的化合物，其中
Z为
其中每个Ra独立为氢或-C1-C6烷基。
19.权利要求14的化合物，其中
Z为
20.权利要求16的化合物，其中
Z为
其中每个Ra独立为氢或-C1-C6烷基。
21.权利要求13的化合物，其中所述化合物具有式(IIa)的结构：
22.权利要求13的化合物，其中所述化合物具有式(IIc)的结构：
23.权利要求13的化合物，其中所述化合物具有式(IId)的结构：
24.权利要求13的化合物，其中所述化合物具有式(IIe)的结构：
25.权利要求13的化合物或其药用盐、前药或N-氧化物或其溶剂化物或水合物，其中所述化合物为：
5-(4-苯基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-苯基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
5-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
5-(4-(4-氯苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑；
6-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑；
5-(4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
5-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
1-甲基-6-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑；
6-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑；
5-(4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑；
6-(4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑；
5-(4-(3-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(3-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
5-(4-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑；
6-(4-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑；
5-(1-甲基-4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(1-甲基-4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
5-(4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
5-(4-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑；
6-(4-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑；
5-(4-(3,4-二氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
5-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(2-甲基-4-(2,4,5-三氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶；
6-(2-甲基-4-(2,4,5-三氟苯基)-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑；
6-(4-(3-氯苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(3-氯苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
6-(2-乙基-4-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-咪唑-5-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶；
6-(4-(3-氯苯基)-2-乙基-1H-咪唑-5-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶；
6-(4-(3-氯苯基)-2-乙基-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑。
26.具有式(III)的结构的化合物或其药用盐、前药或N-氧化物或其溶剂化物或水合物：
其中
R’为氢或C1-C6烷基；
每个R2独立为氢、卤素或-C1-C6烷基；
z为CH、O、S或N；
y为CH、CH2或N；且
x为CH、O、S、N(Ra)；
其中Ra为氢或-C1-C6烷基；
条件是当z为N且x为N(Ra)时，y不为N。
27.权利要求26的化合物，其中
Z为
其中每个Ra独立为氢或-C1-C6烷基。
28.权利要求26的化合物，其中所述化合物具有式(IIIe)的结构：
29.权利要求26的化合物，其中所述化合物具有式(IIIf)的结构：
30.权利要求26的化合物，其中所述化合物具有式(IIIg)的结构：
31.权利要求26的化合物，其中所述化合物具有式(IIIh)的结构：
32.权利要求26的化合物，其中所述化合物具有式(IIIi)的结构：
33.权利要求26的化合物，其中所述化合物具有式(IIIj)的结构：
34.权利要求25的化合物或其药用盐、前药或N-氧化物或其溶剂化物或水合物，其中所述化合物为：
5-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
5-(4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
5-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑；
5-(4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑；
6-(4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑；
5-(4-(3-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(3-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
5-(4-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
5-(1-甲基-4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(1-甲基-4-(间甲苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
5-(4-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑。
35.权利要求25的化合物或其药用盐、前药或N-氧化物或其溶剂化物或水合物，其中所述化合物为：
5-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
5-(4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
6-(4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-5-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑。
36.一种药物组合物，其包含药用稀释剂、载体或赋形剂和权利要求2-35中任一项的化合物。
37.在有此需要的受试者中治疗疾病或病症的方法，其包括给药有效量的化合物或其药用盐、前药或N-氧化物或其溶剂化物或水合物，其中所述化合物具有式(I)的结构：
其中
R’为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基氧基，其各自任选取代有1-3个部分，所述部分各自独立为C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基；
R1为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基氧基、-ORS1、-NRS1 2、-SRS1，其各自任选取代有1-3个部分，所述部分各自独立为C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基；
其中每个RS1独立为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基；
A为苯基，其任选取代有1-5个R2基团，其中
每个R2独立为卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6烷氧基、-NO2或-CN，其中每个烷基、卤代烷基和烷氧基任选取代有1、2、3或4个基团，所述基团各自独立为卤素、氰基、硝基、-ORS2、-SRS2、-NRS2 2、-C(O)ORS2、-C(O)NRS2 2、-C(O)RS2、-S(O)RS2、-S(O)2RS2、-S(O)ORS2、-S(O)2ORS2、-S(O)NRS2 2、-S(O)2NRS2 2、-OC(O)RS2、-OC(O)ORS2、-OC(O)NRS2 2、-N(RS2)C(O)RS2、-N(RS2)C(O)ORS2、-N(RS2)C(O)NRS2 2、-N(RS2)S(O)RS2、-N(RS2)S(O)2RS2、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
其中每个RS2独立为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基；
Z为式的稠合二环，其中
环A为Ar或5或6元Het，
环B为5或6元Het，
其中
Z任选被一个或两个-RZ基团取代，所述-RZ基团各自独立为卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-C6烷氧基、-ORS3、-SRS3、-NRS3 2、-C(O)RS3、-C(O)ORS3、-C(O)NRS3 2、-S(O)2NRS3 2、-S(O)2RS3、-OC(O)RS3、-N(RS3)C(O)RS3、-OC(O)ORS3、-OC(O)NRS3 2、-N(RS3)C(O)ORS3、-N(RS3)C(O)NRS3 2、-N(RS3)S(O)2RS3、-OP(O)(ORS3)2或-CH2-OP(O)(ORS3)，其中每个烷基、卤代烷基和烷氧基任选被一个或两个-RZ2基团取代；
其中每个RS3独立为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基；且
每个-RZ2独立为卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-C6烷氧基、-ORS4、-SRS4、-NRS4 2、-C(O)RS4、-C(O)ORS4、-C(O)NRS4 2、-S(O)2NRS4 2、-S(O)2RS4、-OC(O)RS4、-N(RS4)C(O)RS4、-OC(O)ORS4、-OC(O)NRS4 2、-N(RS4)C(O)ORS4、-N(RS4)C(O)NRS4 2、-N(RS4)S(O)2RS4、-OP(O)(ORS4)2或-CH2-OP(O)(ORS4)；且
其中每个RS4独立为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基。
38.权利要求37的方法，其中所述化合物符合权利要求2-35中的任一项或权利要求36的组合物。
39.权利要求37或38的方法，其中所述疾病或病症由GDF-8介导或涉及GDF-8。
40.权利要求37或38的方法，其中所述疾病或病症由TGF-β介导或涉及TGF-β。
41.权利要求37-40中任一项的方法，其中所述疾病或病症为肺动脉高压、慢性肾病、急性肾病、伤口愈合、关节炎、骨质疏松症、肾病、充血性心力衰竭、溃疡、眼部病症、角膜损伤、糖尿病性肾病、神经功能受损、阿尔茨海默病、动脉粥样硬化、腹膜或皮下粘连、肾纤维化、肺纤维化、特发性肺纤维化、肝纤维化、乙型肝炎、丙型肝炎、由酒精诱导的肝炎、癌症、血色病、原发性胆汁性肝硬化、再狭窄、腹膜后纤维化、肠系膜纤维化、子宫内膜异位、瘢痕疙瘩、癌症、骨功能异常、炎性病症、瘢痕形成和皮肤光老化。
42.权利要求37-40中任一项的方法，其中所述疾病或病症为良性或恶性肿瘤、脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、胃部肿瘤、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、***癌、胰腺癌、肺癌、***癌或甲状腺癌、肉瘤、成胶质细胞瘤、多发性骨髓瘤或胃肠癌症、结肠癌或结肠直肠癌、头颈肿瘤、表皮过度增殖、黑色素瘤、牛皮癣、***增生、瘤形成、上皮性状瘤形成、白血病、淋巴瘤、乳腺癌或白血病。
43.权利要求37-40中任一项的方法，其中所述疾病或病症为Cowden综合征、Lhermitte-Dudos病、Bannayan-Zonana综合征或其中PI3K/PKB途径异常活化的其它疾病。
44.在有此需要的受试者中治疗癌症的方法，其包括给药有效量的抑制TGF-β超家族的化合物或其药用盐、前药或N-氧化物或其溶剂化物或水合物及给药治疗有效量的一种或多种化学治疗剂，其中所述化合物具有式(I)的结构：
其中
R’为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基氧基，其各自任选取代有1-3个部分，所述部分各自独立为C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基；
R1为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基氧基、-ORS1、-NRS1 2、-SRS1，其各自任选取代有1-3个部分，所述部分各自独立为C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基；
其中每个RS1独立为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基；
A为苯基，其任选取代有1-5个R2基团，其中
每个R2独立为卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6烷氧基、-NO2或-CN，其中每个烷基、卤代烷基和烷氧基任选取代有1、2、3或4个基团，所述基团各自独立为卤素、氰基、硝基、-ORS2、-SRS2、-NRS2 2、-C(O)ORS2、-C(O)NRS2 2、-C(O)RS2、-S(O)RS2、-S(O)2RS2、-S(O)ORS2、-S(O)2ORS2、-S(O)NRS2 2、-S(O)2NRS2 2、-OC(O)RS2、-OC(O)ORS2、-OC(O)NRS2 2、-N(RS2)C(O)RS2、-N(RS2)C(O)ORS2、-N(RS2)C(O)NRS2 2、-N(RS2)S(O)RS2、-N(RS2)S(O)2RS2、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
其中每个RS2独立为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基；
Z为式的稠合二环，其中
环A为Ar或5或6元Het，
环B为5或6元Het，
其中
Z任选被一个或两个-RZ基团取代，所述-RZ基团各自独立为卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-C6烷氧基、-ORS3、-SRS3、-NRS3 2、-C(O)RS3、-C(O)ORS3、-C(O)NRS3 2、-S(O)2NRS3 2、-S(O)2RS3、-OC(O)RS3、-N(RS3)C(O)RS3、-OC(O)ORS3、-OC(O)NRS3 2、-N(RS3)C(O)ORS3、-N(RS3)C(O)NRS3 2、-N(RS3)S(O)2RS3、-OP(O)(ORS3)2或-CH2-OP(O)(ORS3)，其中每个烷基、卤代烷基和烷氧基任选被一个或两个-RZ2基团取代；
其中每个RS3独立为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基；且
每个-RZ2独立为卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-C6烷氧基、-ORS4、-SRS4、-NRS4 2、-C(O)RS4、-C(O)ORS4、-C(O)NRS4 2、-S(O)2NRS4 2、-S(O)2RS4、-OC(O)RS4、-N(RS4)C(O)RS4、-OC(O)ORS4、-OC(O)NRS4 2、-N(RS4)C(O)ORS4、-N(RS4)C(O)NRS4 2、-N(RS4)S(O)2RS4、-OP(O)(ORS4)2或-CH2-OP(O)(ORS4)；且
其中每个RS4独立为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基。
45.权利要求44的方法，其中所述一种或多种化学治疗剂独立选自抗代谢剂、烷化剂、配位化合物、铂络合物、DNA交联化合物、转录酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、蛋白激酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、DNA小沟结合化合物、长春花生物碱、紫杉烷类、抗肿瘤抗生素、激素、芳香酶抑制剂、酶、生长因子受体抗体、细胞因子、细胞表面标志物抗体、HDAC抑制剂、HSP 90抑制剂、BCL-2抑制剂、B-raf抑制剂、MEK抑制剂、mTOR抑制剂、蛋白酶体抑制剂和单克隆抗体。
46.权利要求45的方法，其中所述BCL-2抑制剂为ABT-199。
47.权利要求45的方法，其中所述一种或多种化学治疗剂独立选自氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、乙烯亚胺、甲基三聚氰胺、丙卡巴肼、达卡巴嗪、替莫唑胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、卡培他滨、阿糖胞苷、吉西他滨、阿糖胞苷、巯嘌呤、氟达拉滨、克拉屈滨、硫鸟嘌呤、硫唑嘌呤、长春碱、长春新碱、紫杉醇、多西他赛、秋水仙碱、放线菌素D、柔红霉素、博来霉素、L-天冬酰胺酶、顺铂、卡铂、奥沙利铂、***、***、氨鲁米特、福美坦、阿那曲唑、己酸羟孕酮、甲羟孕酮、他莫昔芬、安吖啶、米托蒽醌、托泊替康、伊立替康、喜树碱、阿法替尼、阿西替尼、博舒替尼、硼替佐米、卡非佐米、卡博替尼、西地尼布、克唑替尼、达沙替尼、达拉菲尼、依罗莫司、依鲁替尼、LDK378、LGX818、MEK162、瑞格菲尼、鲁索替尼、司美替尼、索拉非尼、曲美替尼、维罗非尼、厄洛替尼、吉非替尼、伊马替尼、拉帕替尼、来他替尼、尼罗替尼、帕博西尼、帕唑帕尼、普纳替尼、司马沙尼、西罗莫司、舒尼替尼、替西罗莫司、瓦他拉尼、凡德他尼、抗Her2抗体、干扰素-α、干扰素-γ、白细胞介素2、GM CSF、抗CTLA 4抗体、利妥昔单抗、抗CD33抗体、MGCD0103、伏立诺他、17-AAG、沙利度胺、来那度胺、雷帕霉素、CCI-779、阿霉素、吉西他滨、美法仑、NPI052、吉妥单抗、阿仑单抗、西妥昔单抗、替伊莫单抗、托西莫单抗、碘-131托西莫单抗、曲妥单抗、阿多曲妥单抗依酯、奥妥珠单抗、贝伐单抗、利妥昔单抗和抗TRAIL死亡受体抗体。
48.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式(Iw)的结构：
49.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式(Ix)的结构：
50.一种化合物，其为：
6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(4-(4-氟苯基)-1-(顺式-3-羟基环丁基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(1-(3,3-二氟环丁基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(4-(4-氟苯基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(1-(3,3-二氟环戊基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
(S)-6-(4-(4-氟苯基)-1-(1-羟基丁-2-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(1-环丙基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(1-(4,4-二氟环己基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(1-(2-氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(1-乙基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(4-(4-氟苯基)-1-(2-异丙氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(4-(4-氟苯基)-1-(3-羟基-3-甲基丁基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(4-(4-氟苯基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(4-(4-氟苯基)-1-(2-羟基乙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(4-(4-氟苯基)-1-(3-羟基丙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(1-(1-环丙基-2-甲氧基乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(4-(4-氟苯基)-1-(2-羟基环己基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(1-(3,3-二氟丙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(4-(4-氟苯基)-1-(3-氟丙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(1-(2,2-二氟丙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(1-(2-氟-2-甲基丙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(4-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(1-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(4-(4-氟苯基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(4-(4-氟苯基)-1-(3-(羟基甲基)环丁基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
(R)-6-(4-(4-氟苯基)-1-(4,4,4-三氟-1-羟基丁-2-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
(S)-6-(4-(4-氟苯基)-1-(4,4,4-三氟-1-羟基丁-2-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(4-(4-氟苯基)-1-(叔戊基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(4-(4-氟苯基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-羟基乙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-氟乙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-环丙基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羟基-3-甲基丁基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羟基丙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-((顺式)-3-羟基环丁基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-环丁基乙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-甲基环丙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
(S)-6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-氯丙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-异戊基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-异丙基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3,3-二氟环丁基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-氟丙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2,2-二氟丙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-氟-2-甲基丙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-环丁基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(1-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-4-(3-氯-4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-氯乙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-环丙基乙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-((1-甲基环丙基)甲基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
(R)-6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3,3-二氟环戊基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
(S)-6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3,3-二氟环戊基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(1-环丁基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈；
6-(1-(3,3-二氟环丁基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈；
6-(1-(仲丁基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈；
(R)-6-(4-(4-氟苯基)-1-(2-羟基丙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈；
6-(4-(4-氟苯基)-1-(3-羟基丁基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈；
6-(4-(4-氟苯基)-1-(2-羟基丁基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈；
(R)-6-(1-(2,3-二羟基丙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈；
6-(1-(环丁基甲基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈；
6-(1-乙基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈；
6-(4-(4-氟苯基)-1-(戊-3-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈；
6-(4-(4-氟苯基)-1-(3-羟基丙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈；
6-(4-(4-氟苯基)-1-(3-甲基丁-2-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈；
6-(1-环丙基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈；
6-(4-(4-氟苯基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈；
6-(4-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈；
6-(4-(4-氟苯基)-1-(4-羟基丁-2-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈；
6-(4-(4-氟苯基)-1-(1-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈；
6-(4-(4-氟苯基)-1-异丁基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈；
6-(4-(4-氟苯基)-1-(1-羟基丁-2-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈；
6-(4-(4-氟苯基)-1-(3-氟丙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈；
6-(1-(1,3-二羟基丙-2-基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈；
6-(1-环戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈；
6-(4-(4-氟苯基)-1-丙基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈；
6-(1-(1-环丙基乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈；
(S)-6-(4-(4-氟苯基)-1-(2-羟基丙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈；
6-(4-(4-氟苯基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈；
6-(1-(2-乙氧基乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈；
(S)-6-(1-(2,3-二羟基丙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈；
6-(4-(4-氟苯基)-1-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-吗啉代乙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(环丙基甲基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3,3-二氟环丁基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-羟基乙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-氟丙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈；
6-(1-(3-氟环丁基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
(S)-6-(1-(1-氟丁-2-基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-氟环丁基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-(1-(3,3-二氟环丁基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-(4-(4-氟苯基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-(1-(3,3-二氟环戊基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-(1-环丙基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-(1-(4,4-二氟环己基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-(1-(2-氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-(1-乙基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-氟乙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-异丙基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3,3-二氟环丁基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-乙基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-吗啉代乙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3,3-二氟环丁基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1,3-二羟基丙-2-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(4-(4-氟苯基)-1-(顺式-3-羟基环丁基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-(4-(4-氟苯基)-1-(2-异丙氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
(S)-6-(4-(4-氟苯基)-1-(1-羟基丁-2-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-(4-(4-氟苯基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-(1-(3-氟环丁基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
(S)-6-(1-(1-氟丁-2-基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-(1-(1,3-二羟基丙-2-基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-(1-(1-环丙基-2-甲氧基乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-(4-(4-氟苯基)-1-(3-羟基-3-甲基丁基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-(4-(4-氟苯基)-1-(3-羟基丙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-(4-(4-氟苯基)-1-(2-羟基乙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-(4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-(4-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-(1-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-(1-(2,2-二氟丙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-羟基乙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羟基-3-甲基丁基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-((1s,3s)-3-羟基环丁基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-氟环丁基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-羟基丙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
(S)-6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-异戊基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-氯丙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-环丁基乙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2,2-二氟丙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-(4-(4-氟苯基)-1-(1-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(4-(4-氟苯基)-1-(2-羟基丁基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(4-(4-氟苯基)-1-(4-羟基丁-2-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
(R)-6-(4-(4-氟苯基)-1-(2-羟基丙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(4-(4-氟苯基)-1-(3-羟基丁基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(1-(环丁基甲基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
(S)-6-(4-(4-氟苯基)-1-(2-羟基丙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(1-环戊基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(1-乙基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
(S)-6-(1-(2,3-二羟基丙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(4-(4-氟苯基)-1-(3-氟丙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(1-(3-(二甲基氨基)丙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
(R)-6-(1-(2,3-二羟基丙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(4-(4-氟苯基)-1-(3-羟基丙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(4-(4-氟苯基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(1-(1-环丙基乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(4-(4-氟苯基)-1-异丁基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(4-(4-氟苯基)-1-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(4-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(1-(1,3-二羟基丙-2-基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(1-环丁基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(4-(4-氟苯基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(1-(仲丁基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(4-(4-氟苯基)-1-(1-羟基丙-2-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(4-(4-氟苯基)-1-(2-羟基丙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(4-(4-氟苯基)-1-丙基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(1-(2-乙氧基乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(4-(4-氟苯基)-1-(1-羟基丁-2-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(1-(3,3-二氟环丁基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3-氟丙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3,3-二氟环丁基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
(R)-6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3,3-二氟环戊基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
(S)-6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(3,3-二氟环戊基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-氟乙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
1-(4-(4-氟苯基)-5-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1H-咪唑-1-基)环丙烷甲腈；
6-(1-(1-(二氟甲基)环丙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪；
3-(5-(3-氰基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸甲酯；
6-(1-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(1-(1-(环丙烷羰基)氮杂环丁烷-3-基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
N-(叔丁基)-3-(5-(3-氰基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺；
6-(1-(1-(氰基甲基)氮杂环丁烷-3-基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(1-(1-(叔丁基氨甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
(6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)甲胺；
N-((6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)甲基)乙酰胺；
N-((6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)甲基)环丙烷甲酰胺；
1-(叔丁基)-3-((6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)甲基)脲；
((6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)甲基)氨基甲酸甲酯；
((6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)甲基)氨基甲酸异丙酯；
N-((6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)甲基)特戊酰胺；
6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-羟基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲脒；
2-(6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)丙-2-醇；
6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰肼；
6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N,N-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
N-环丙基-6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-甲氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
(6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)甲醇；
(6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)氨基甲酸甲酯；
N-(6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙酰胺；
1-(6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-2,2,2-三氟乙醇；
1-(6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙醇；
6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-3-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪；
5-(6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)噁唑；
2-(6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙醇；
6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(2,4-二氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
6-(4-(5-氯-2-氟苯基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
6-(4-(5-氯-2,4-二氟苯基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈；
6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈；
6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(2,4-二氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈；
6-(4-(5-氯-2-氟苯基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈；
6-(4-(5-氯-2,4-二氟苯基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈；
6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(2,4-二氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(4-(5-氯-2-氟苯基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(4-(5-氯-2,4-二氟苯基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(4-(3-氰基苯基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-苯基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(4-(3,5-二氯苯基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
N-(2-(5-(3-氰基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-咪唑-4-基)苯基)甲磺酰胺；
6-(4-(3-氨基苯基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(对甲苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
N-(3-(5-(3-氰基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-咪唑-4-基)苯基)乙酰胺；
6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(4-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(2-羟基苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(3-羟基苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-羟基苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
2-(5-(3-氰基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-咪唑-4-基)苯甲酰胺；
N-(3-(5-(3-氰基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-咪唑-4-基)苯基)甲磺酰胺；
6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(2-(羟基甲基)苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
3-(5-(3-氰基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-咪唑-4-基)苯甲酰胺；
6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(3-(羟基甲基)苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(4-([1,1’-联苯]-3-基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(4-(4-氰基苯基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-异丙氧基苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(4-(4-氨基苯基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(3-(2-羟基丙-2-基)苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(4-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(1-(1-氰基环丙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(1-(2-氰基乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(4-(4-氟苯基)-1-((1r,3s,5R,7S)-3-羟基金刚烷-1-基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(4-(4-氟苯基)-1-新戊基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
5-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-吲唑；
1-(6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙醇；
N-((6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)-2,2-二氟乙胺；
N-((6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)-3,3-二氟环丁烷胺；
6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-3-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
1-(6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙醇；
N-环丙基-6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶；
7-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶；
6-(2-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
(6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)氨基甲酸甲酯；
3-环丙基-6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
2-(6-(1-乙基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)丙-2-醇；
2-(6-(1-环丙基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)丙-2-醇；
6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-3-氟咪唑并[1,2-a]吡啶；
4-(6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)吗啉；
6-(2-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
3-(3-氨甲酰基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-(4-氟苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-甲酸甲酯；
6-(7-乙酰基-2-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(2-(4-氟苯基)-7-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(7-(2,2-二氟乙基)-2-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(4-(4-氟苯基)-5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-1H-咪唑-2-基)乙酰胺；
1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-1H-咪唑-2-胺；
N-(5-(3-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)乙酰胺；
6-(2-氨基-1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈；
6-(1-(氮杂环丁烷-3-基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；
3-(5-(3-氨甲酰基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；
6-(1-(氮杂环丁烷-3-基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
(6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)甲胺；
6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-3-乙烯基咪唑并[1,2-b]哒嗪；
6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-2-甲基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈；
6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯；
(6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)甲醇；
6-(2-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈；
6-(1-(2,2-二氟乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-胺。
51.一种药物组合物，其包含药用稀释剂、载体或赋形剂及权利要求1和8-50中任一项的化合物。
52.具有式(II°)的结构的化合物或其药用盐、前药或N-氧化物或其溶剂化物或水合物：
其中
R’为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C12烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其各自任选取代有1-3个部分，所述部分各自独立为C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基-ORS0、-ORS0、-RS0或氰基；
其中每个RS0独立为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基；
R1为氢或C1-C6烷基；
或R’和R1与和它们连接的原子组合形成5-8元Hca；
每个R2独立为氢、卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6烷基-ORS2或-ORS2；
Z为式的稠合二环，其中
环A为6元Het，且环B为5元Het；且
Z任选被一个或两个-RZ基团取代，所述-RZ基团各自独立为卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6卤代烷基、-C1-C6烷氧基、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Hca、-ORS3、-SRS3、-NRS3 2、-C(O)RS3、-C(O)ORS3、-C(O)NRS3 2、-C(NRS3)NRS3ORS3、-S(O)2NRS3 2、-S(O)2RS3、-OC(O)RS3、-N(RS3)C(O)RS3、-OC(O)ORS3、-OC(O)NRS3 2、-N(RS3)C(O)ORS3、-N(RS3)C(O)NRS3 2、-N(RS3f)S(O)2RS3、-OP(O)(ORS3)2或-CH2-OP(O)(ORS3)，其中每个烷基、卤代烷基和烷氧基任选被一个或两个-RZ2基团取代；
其中每个RS3独立为氢、-NRS3 2、-ORS3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、-C(O)NRS4 2或氰基；且
每个-RZ2独立为卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-C6烷氧基、-ORS4、-SRS4、-NRS4 2、-C(O)RS4、-C(O)ORS4、-C(O)NRS4 2、-S(O)2NRS4 2、-S(O)2RS4、-OC(O)RS4、-N(RS4)C(O)RS4、-OC(O)ORS4、-OC(O)NRS4 2、-N(RS4)C(O)ORS4、-N(RS4)C(O)NRS4 2、-N(RS4)S(O)2RS4、-OP(O)(ORS4)2或-CH2-OP(O)(ORS4)；且
其中每个RS4独立为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有一个或两个C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基。
53.权利要求52的化合物，其中所述化合物具有式(IIj)的结构：
54.具有式(III°)的结构的化合物或其药用盐、前药或N-氧化物或其溶剂化物或水合物：
其中
R’为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C12烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其各自任选取代有1-3个部分，所述部分各自独立为C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基-ORS0、-ORS0、-RS0或氰基；
其中每个RS0独立为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基；
R1为氢或C1-C6烷基；
或R’和R1与和它们连接的原子组合形成5-8元Hca；
每个R2独立为氢、卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6烷基-ORS2或-ORS2；且
RZ为卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6卤代烷基、-C1-C6烷氧基、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Hca、-ORS3、-SRS3、-NRS3 2、-C(O)RS3、-C(O)ORS3、-C(O)NRS3 2、-C(NRS3)NRS3ORS3、-S(O)2NRS3 2、-S(O)2RS3、-OC(O)RS3、-N(RS3)C(O)RS3、-OC(O)ORS3、-OC(O)NRS3 2、-N(RS3)C(O)ORS3、-N(RS3)C(O)NRS3 2、-N(RS3f)S(O)2RS3、-OP(O)(ORS3)2或-CH2-OP(O)(ORS3)，其中每个烷基、卤代烷基和烷氧基任选被一个或两个-RZ2基团取代；
其中每个RS3独立为氢、-NRS3 2、-ORS3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、-C(O)NRS4 2或氰基；且
每个-RZ2独立为卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-C6烷氧基、-ORS4、-SRS4、-NRS4 2、-C(O)RS4、-C(O)ORS4、-C(O)NRS4 2、-S(O)2NRS4 2、-S(O)2RS4、-OC(O)RS4、-N(RS4)C(O)RS4、-OC(O)ORS4、-OC(O)NRS4 2、-N(RS4)C(O)ORS4、-N(RS4)C(O)NRS4 2、-N(RS4)S(O)2RS4、-OP(O)(ORS4)2或-CH2-OP(O)(ORS4)；且
其中每个RS4独立为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有一个或两个C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基。
55.在有此需要的受试者中治疗疾病或病症的方法，其包括给药有效量的化合物或其药用盐、前药或N-氧化物或其溶剂化物或水合物，其中所述化合物具有式(I°)的结构：
其中
X为-S-或-N(R’)-；
R’为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基氧基、-(C0-C12烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其各自任选取代有1-3个部分，所述部分各自独立为C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、-ORS0、C1-C6烷基-ORS0’、-C(O)ORS0、-C(O)RS0、-C(O)NRS0 2、-RS0或氰基；
其中每个RS0独立为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基；
R1为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基氧基、-ORS1、-NRS1 2、-SRS1或-N(RS1)C(O)RS1，其各自任选取代有1-3个部分，所述部分各自独立为C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基；
其中每个RS1独立为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基；
或R’和R1与和它们连接的原子组合形成5-8元环；
A为苯基，其任选取代有1-5个R2基团，其中
每个R2独立为卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6烷氧基、-C1-C6卤代烷氧基、-NO2、-N(RS2)C(O)RS2、-ORS2、-C(O)NRS2 2、-N(RS2)S(O)2RS2、-S(O)2RS2、-(C0-C6烷基)-Ar或-CN，其中每个烷基、卤代烷基和烷氧基任选取代有1、2、3或4个基团，所述基团各自独立为卤素、氰基、硝基、-ORS2、-SRS2、-NRS2 2、-C(O)ORS2、-C(O)NRS2 2、-C(O)RS2、-S(O)RS2、-S(O)2RS2、-S(O)ORS2、-S(O)2ORS2、-S(O)NRS2 2、-S(O)2NRS2 2、-OC(O)RS2、-OC(O)ORS2、-OC(O)NRS2 2、-N(RS2)C(O)RS2、-N(RS2)C(O)ORS2、-N(RS2)C(O)NRS2 2、-N(RS2)S(O)RS2、-N(RS2)S(O)2RS2、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
其中每个RS2独立为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基；
Z为式的稠合二环，其中
环A为Ar或5或6元Het，
环B为5或6元Het，
其中
Z任选被一个或两个-RZ基团取代，所述-RZ基团各自独立为卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6卤代烷基、-C1-C6烷氧基、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Hca、-ORS3、-SRS3、-NRS3 2、-C(O)RS3、-C(O)ORS3、-C(O)NRS3 2、-C(NRS3)NRS3ORS3、-S(O)2NRS3 2、-S(O)2RS3、-OC(O)RS3、-N(RS3)C(O)RS3、-OC(O)ORS3、-OC(O)NRS3 2、-N(RS3)C(O)ORS3、-N(RS3)C(O)NRS3 2、-N(RS3f)S(O)2RS3、-OP(O)(ORS3)2或-CH2-OP(O)(ORS3)，其中每个烷基、卤代烷基和烷氧基任选被一个或两个-RZ2基团取代；
其中每个RS3独立为氢、-NRS3 2、-ORS3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、-C(O)NRS4 2或氰基；且
每个-RZ2独立为卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-C6烷氧基、-ORS4、-SRS4、-NRS4 2、-C(O)RS4、-C(O)ORS4、-C(O)NRS4 2、-S(O)2NRS4 2、-S(O)2RS4、-OC(O)RS4、-N(RS4)C(O)RS4、-OC(O)ORS4、-OC(O)NRS4 2、-N(RS4)C(O)ORS4、-N(RS4)C(O)NRS4 2、-N(RS4)S(O)2RS4、-OP(O)(ORS4)2或-CH2-OP(O)(ORS4)；且
其中每个RS4独立为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有一个或两个C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基。
56.权利要求55的方法，其中所述化合物符合权利要求1或50或权利要求51的组合物。
57.权利要求55或56的方法，其中所述疾病或病症由GDF-8介导或涉及GDF-8。
58.权利要求55或56的方法，其中所述疾病或病症由TGF-β介导或涉及TGF-β。
59.权利要求52-58中任一项的方法，其中所述疾病或病症为肺动脉高压、慢性肾病、急性肾病、伤口愈合、关节炎、骨质疏松症、肾病、充血性心力衰竭、溃疡、眼部病症、角膜损伤、糖尿病性肾病、神经功能受损、阿尔茨海默病、动脉粥样硬化、腹膜或皮下粘连、肾纤维化、肺纤维化、特发性肺纤维化、肝纤维化、乙型肝炎、丙型肝炎、由酒精诱导的肝炎、癌症、血色病、原发性胆汁性肝硬化、再狭窄、腹膜后纤维化、肠系膜纤维化、子宫内膜异位、瘢痕疙瘩、癌症、骨功能异常、炎性病症、瘢痕形成和皮肤光老化。
60.权利要求55-58中任一项的方法，其中所述疾病或病症为良性或恶性肿瘤、脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、胃部肿瘤、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、***癌、胰腺癌、肺癌、***癌或甲状腺癌、肉瘤、成胶质细胞瘤、多发性骨髓瘤或胃肠癌症、结肠癌或结肠直肠癌、头颈肿瘤、表皮过度增殖、黑色素瘤、牛皮癣、***增生、瘤形成、上皮性状瘤形成、白血病、淋巴瘤、乳腺癌或白血病。
61.权利要求55-58中任一项的方法，其中所述疾病或病症为Cowden综合征、Lhermitte-Dudos病、Bannayan-Zonana综合征或其中PI3K/PKB途径异常活化的其它疾病。
62.在有此需要的受试者中治疗癌症的方法，其包括给药有效量的抑制TGF-β超家族的化合物或其药用盐、前药或N-氧化物或其溶剂化物或水合物及给药治疗有效量的一种或多种化学治疗剂，其中所述化合物具有式(I°)的结构：
其中
X为-S-或-N(R’)-；
R’为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基氧基、-(C0-C12烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其各自任选取代有1-3个部分，所述部分各自独立为C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、-ORS0、C1-C6烷基-ORS0’、-C(O)ORS0、-C(O)RS0、-C(O)NRS0 2、-RS0或氰基；
其中每个RS0独立为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基；
R1为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基氧基、-ORS1、-NRS1 2、-SRS1或-N(RS1)C(O)RS1，其各自任选取代有1-3个部分，所述部分各自独立为C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基；
其中每个RS1独立为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基；
或R’和R1与和它们连接的原子组合形成5-8元环；
A为苯基，其任选取代有1-5个R2基团，其中
每个R2独立为卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6烷氧基、-C1-C6卤代烷氧基、-NO2、-N(RS2)C(O)RS2、-ORS2、-C(O)NRS2 2、-N(RS2)S(O)2RS2、-S(O)2RS2、-(C0-C6烷基)-Ar或-CN，其中每个烷基、卤代烷基和烷氧基任选取代有1、2、3或4个基团，所述基团各自独立为卤素、氰基、硝基、-ORS2、-SRS2、-NRS2 2、-C(O)ORS2、-C(O)NRS2 2、-C(O)RS2、-S(O)RS2、-S(O)2RS2、-S(O)ORS2、-S(O)2ORS2、-S(O)NRS2 2、-S(O)2NRS2 2、-OC(O)RS2、-OC(O)ORS2、-OC(O)NRS2 2、-N(RS2)C(O)RS2、-N(RS2)C(O)ORS2、-N(RS2)C(O)NRS2 2、-N(RS2)S(O)RS2、-N(RS2)S(O)2RS2、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
其中每个RS2独立为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基；
Z为式的稠合二环，其中
环A为Ar或5或6元Het，
环B为5或6元Het，
其中
Z任选被一个或两个-RZ基团取代，所述-RZ基团各自独立为卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6卤代烷基、-C1-C6烷氧基、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Hca、-ORS3、-SRS3、-NRS3 2、-C(O)RS3、-C(O)ORS3、-C(O)NRS3 2、-C(NRS3)NRS3ORS3、-S(O)2NRS3 2、-S(O)2RS3、-OC(O)RS3、-N(RS3)C(O)RS3、-OC(O)ORS3、-OC(O)NRS3 2、-N(RS3)C(O)ORS3、-N(RS3)C(O)NRS3 2、-N(RS3f)S(O)2RS3、-OP(O)(ORS3)2或-CH2-OP(O)(ORS3)，其中每个烷基、卤代烷基和烷氧基任选被一个或两个-RZ2基团取代；
其中每个RS3独立为氢、-NRS3 2、-ORS3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、-C(O)NRS4 2或氰基；且
每个-RZ2独立为卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-C6烷氧基、-ORS4、-SRS4、-NRS4 2、-C(O)RS4、-C(O)ORS4、-C(O)NRS4 2、-S(O)2NRS4 2、-S(O)2RS4、-OC(O)RS4、-N(RS4)C(O)RS4、-OC(O)ORS4、-OC(O)NRS4 2、-N(RS4)C(O)ORS4、-N(RS4)C(O)NRS4 2、-N(RS4)S(O)2RS4、-OP(O)(ORS4)2或-CH2-OP(O)(ORS4)；且
其中每个RS4独立为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有一个或两个C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基。
63.权利要求62的方法，其中所述一种或多种化学治疗剂独立选自抗代谢剂、烷化剂、配位化合物、铂络合物、DNA交联化合物、转录酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、蛋白激酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、DNA小沟结合化合物、长春花生物碱、紫杉烷类、抗肿瘤抗生素、激素、芳香酶抑制剂、酶、生长因子受体抗体、细胞因子、细胞表面标志物抗体、HDAC抑制剂、HSP 90抑制剂、BCL-2抑制剂、B-raf抑制剂、MEK抑制剂、mTOR抑制剂、蛋白酶体抑制剂和单克隆抗体。
64.权利要求63的方法，其中所述BCL-2抑制剂为ABT-199。
65.权利要求63的方法，其中所述一种或多种化学治疗剂独立选自氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、乙烯亚胺、甲基三聚氰胺、丙卡巴肼、达卡巴嗪、替莫唑胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、卡培他滨、阿糖胞苷、吉西他滨、阿糖胞苷、巯嘌呤、氟达拉滨、克拉屈滨、硫鸟嘌呤、硫唑嘌呤、长春碱、长春新碱、紫杉醇、多西他赛、秋水仙碱、放线菌素D、柔红霉素、博来霉素、L-天冬酰胺酶、顺铂、卡铂、奥沙利铂、***、***、氨鲁米特、福美坦、阿那曲唑、己酸羟孕酮、甲羟孕酮、他莫昔芬、安吖啶、米托蒽醌、托泊替康、伊立替康、喜树碱、阿法替尼、阿西替尼、博舒替尼、硼替佐米、卡非佐米、卡博替尼、西地尼布、克唑替尼、达沙替尼、达拉菲尼、依罗莫司、依鲁替尼、LDK378、LGX818、MEK162、瑞格菲尼、鲁索替尼、司美替尼、索拉非尼、曲美替尼、维罗非尼、厄洛替尼、吉非替尼、伊马替尼、拉帕替尼、来他替尼、尼罗替尼、帕博西尼、帕唑帕尼、普纳替尼、司马沙尼、西罗莫司、舒尼替尼、替西罗莫司、瓦他拉尼、凡德他尼、抗Her2抗体、干扰素-α、干扰素-γ、白细胞介素2、GM CSF、抗CTLA 4抗体、利妥昔单抗、抗CD33抗体、MGCD0103、伏立诺他、17-AAG、沙利度胺、来那度胺、雷帕霉素、CCI-779、阿霉素、吉西他滨、美法仑、NPI052、吉妥单抗、阿仑单抗、西妥昔单抗、替伊莫单抗、托西莫单抗、碘-131托西莫单抗、曲妥单抗、阿多曲妥单抗依酯、奥妥珠单抗、贝伐单抗、利妥昔单抗和抗TRAIL死亡受体抗体。
66.在有此需要的受试者中治疗癌症的方法，其包括给药有效量的抑制TGF-β超家族的化合物或其药用盐、前药或N-氧化物或其溶剂化物或水合物及给药治疗有效量的一种或多种免疫肿瘤学药物，其中所述化合物具有式(I°)的结构：
其中
X为-S-或-N(R’)-；
R’为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基氧基、-(C0-C12烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其各自任选取代有1-3个部分，所述部分各自独立为C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、-ORS0、C1-C6烷基-ORS0’、-C(O)ORS0、-C(O)RS0、-C(O)NRS0 2、-RS0或氰基；
其中每个RS0独立为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基；
R1为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基氧基、-ORS1、-NRS1 2、-SRS1或-N(RS1)C(O)RS1，其各自任选取代有1-3个部分，所述部分各自独立为C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基；
其中每个RS1独立为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基；
或R’和R1与和它们连接的原子组合形成5-8元环；
A为苯基，其任选取代有1-5个R2基团，其中
每个R2独立为卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6烷氧基、-C1-C6卤代烷氧基、-NO2、-N(RS2)C(O)RS2、-ORS2、-C(O)NRS2 2、-N(RS2)S(O)2RS2、-S(O)2RS2、-(C0-C6烷基)-Ar或-CN，其中每个烷基、卤代烷基和烷氧基任选取代有1、2、3或4个基团，所述基团各自独立为卤素、氰基、硝基、-ORS2、-SRS2、-NRS2 2、-C(O)ORS2、-C(O)NRS2 2、-C(O)RS2、-S(O)RS2、-S(O)2RS2、-S(O)ORS2、-S(O)2ORS2、-S(O)NRS2 2、-S(O)2NRS2 2、-OC(O)RS2、-OC(O)ORS2、-OC(O)NRS2 2、-N(RS2)C(O)RS2、-N(RS2)C(O)ORS2、-N(RS2)C(O)NRS2 2、-N(RS2)S(O)RS2、-N(RS2)S(O)2RS2、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
其中每个RS2独立为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基；
Z为式的稠合二环，其中
环A为Ar或5或6元Het，
环B为5或6元Het，
其中
Z任选被一个或两个-RZ基团取代，所述-RZ基团各自独立为卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6卤代烷基、-C1-C6烷氧基、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Hca、-ORS3、-SRS3、-NRS3 2、-C(O)RS3、-C(O)ORS3、-C(O)NRS3 2、-C(NRS3)NRS3ORS3、-S(O)2NRS3 2、-S(O)2RS3、-OC(O)RS3、-N(RS3)C(O)RS3、-OC(O)ORS3、-OC(O)NRS3 2、-N(RS3)C(O)ORS3、-N(RS3)C(O)NRS3 2、-N(RS3f)S(O)2RS3、-OP(O)(ORS3)2或-CH2-OP(O)(ORS3)，其中每个烷基、卤代烷基和烷氧基任选被一个或两个-RZ2基团取代；
其中每个RS3独立为氢、-NRS3 2、-ORS3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、-C(O)NRS4 2或氰基；且
每个-RZ2独立为卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-C6烷氧基、-ORS4、-SRS4、-NRS4 2、-C(O)RS4、-C(O)ORS4、-C(O)NRS4 2、-S(O)2NRS4 2、-S(O)2RS4、-OC(O)RS4、-N(RS4)C(O)RS4、-OC(O)ORS4、-OC(O)NRS4 2、-N(RS4)C(O)ORS4、-N(RS4)C(O)NRS4 2、-N(RS4)S(O)2RS4、-OP(O)(ORS4)2或-CH2-OP(O)(ORS4)；且
其中每个RS4独立为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有一个或两个C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基。
67.治疗患有癌症的受试者的方法，其包括向所述受试者给药治疗有效量的：
a)具有式(I°)的结构的TGF-β抑制剂或其药用盐、前药或N-氧化物或其溶剂化物或水合物：
其中
X为-S-或-N(R’)-；
R’为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基氧基、-(C0-C12烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其各自任选取代有1-3个部分，所述部分各自独立为C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、-ORS0、C1-C6烷基-ORS0’、-C(O)ORS0、-C(O)RS0、-C(O)NRS0 2、-RS0或氰基；
其中每个RS0独立为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基；
R1为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基氧基、-ORS1、-NRS1 2、-SRS1或-N(RS1)C(O)RS1，其各自任选取代有1-3个部分，所述部分各自独立为C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基；
其中每个RS1独立为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基；
或R’和R1与和它们连接的原子组合形成5-8元环；
A为苯基，其任选取代有1-5个R2基团，其中
每个R2独立为卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6烷氧基、-C1-C6卤代烷氧基、-NO2、-N(RS2)C(O)RS2、-ORS2、-C(O)NRS2 2、-N(RS2)S(O)2RS2、-S(O)2RS2、-(C0-C6烷基)-Ar或-CN，其中每个烷基、卤代烷基和烷氧基任选取代有1、2、3或4个基团，所述基团各自独立为卤素、氰基、硝基、-ORS2、-SRS2、-NRS2 2、-C(O)ORS2、-C(O)NRS2 2、-C(O)RS2、-S(O)RS2、-S(O)2RS2、-S(O)ORS2、-S(O)2ORS2、-S(O)NRS2 2、-S(O)2NRS2 2、-OC(O)RS2、-OC(O)ORS2、-OC(O)NRS2 2、-N(RS2)C(O)RS2、-N(RS2)C(O)ORS2、-N(RS2)C(O)NRS2 2、-N(RS2)S(O)RS2、-N(RS2)S(O)2RS2、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
其中每个RS2独立为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基；
Z为式的稠合二环，其中
环A为Ar或5或6元Het，
环B为5或6元Het，
其中
Z任选被一个或两个-RZ基团取代，所述-RZ基团各自独立为卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6卤代烷基、-C1-C6烷氧基、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Hca、-ORS3、-SRS3、-NRS3 2、-C(O)RS3、-C(O)ORS3、-C(O)NRS3 2、-C(NRS3)NRS3ORS3、-S(O)2NRS3 2、-S(O)2RS3、-OC(O)RS3、-N(RS3)C(O)RS3、-OC(O)ORS3、-OC(O)NRS3 2、-N(RS3)C(O)ORS3、-N(RS3)C(O)NRS3 2、-N(RS3f)S(O)2RS3、-OP(O)(ORS3)2或-CH2-OP(O)(ORS3)，其中每个烷基、卤代烷基和烷氧基任选被一个或两个-RZ2基团取代；
其中每个RS3独立为氢、-NRS3 2、-ORS3、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、-C(O)NRS4 2或氰基；且
每个-RZ2独立为卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-C1-C6烷氧基、-ORS4、-SRS4、-NRS4 2、-C(O)RS4、-C(O)ORS4、-C(O)NRS4 2、-S(O)2NRS4 2、-S(O)2RS4、-OC(O)RS4、-N(RS4)C(O)RS4、-OC(O)ORS4、-OC(O)NRS4 2、-N(RS4)C(O)ORS4、-N(RS4)C(O)NRS4 2、-N(RS4)S(O)2RS4、-OP(O)(ORS4)2或-CH2-OP(O)(ORS4)；且
其中每个RS4独立为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6烷基)-Ar、-(C0-C6烷基)-Het、-(C0-C6烷基)-Cak或-(C0-C6烷基)-Hca，其中Ar、Het、Cak、Hca、烷基和卤代烷基任选取代有一个或两个C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基或氰基；且
b)抗癌剂，其为与程序化死亡-1(PD-1)受体特异性结合且抑制PD-1活性的抗体或其抗原结合部分。
68.权利要求67的方法，其中所述PD-1抑制剂通过输注来给药。
69.权利要求67或68的方法，其中所述抗PD-1抗体为纳武单抗。
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