CN101321729A - 制备1-苄基-4-[(5,6-二甲氧基-1-二氢茚酮)-2-亚基]甲基哌啶的方法 - Google Patents

制备1-苄基-4-[(5,6-二甲氧基-1-二氢茚酮)-2-亚基]甲基哌啶的方法 Download PDF

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Abstract

本发明旨在提供一种制备可用作药物的中间体材料的由结构式(I)表示的1－苄基－4－[(5，6－二甲氧基－1－二氢茚酮)－2－亚基]甲基哌啶或其溶剂合物的方法，该方法通过将5，6－二甲氧基－1－二氢茚酮和1－苄基－4－甲酰基哌啶在反应溶剂中在碱存在下反应和然后从高温区中的反应混合物中使得目标物质逐渐结晶而进行，其中杂质含量得到进一步降低，操作简单并适于工业生产。

Description

制备1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-1-二氢茚酮)-2-亚基]甲基哌啶的方法
技术领域
本发明涉及制备可用作药物的中间体材料的1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-1-二氢茚酮)-2-亚基]甲基哌啶或其溶剂合物的方法。更具体地，本发明涉及通过如下方式以高纯度制备1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-1-二氢茚酮)-2-亚基]甲基-哌啶或其溶剂合物的方法：将5，6-二甲氧基-1-二氢茚酮与1-苄基-4-甲酰基哌啶在溶剂中在碱存在下反应、然后从高温区的所述反应混合物中逐渐结晶。通过将1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-1-二氢茚酮)-2-亚基]甲基哌啶或其溶剂合物借助JP-A-1-79151，J.Med.Chem，38，4821，(1995)或国际专利公开号WO2005/105742小册子中所述方法进行催化加氢以得到1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-1-二氢茚酮)-2-基]甲基哌啶并将该化合物与例如盐酸反应制得的[1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-1-二氢茚酮)-2-基]甲基哌啶盐酸盐(常用名：盐酸多奈哌齐)可有效地治疗、预防、缓解和改善等例如多种老年性痴呆，例如阿尔茨海默型老年痴呆等；与例如脑意外(例如脑出血或脑梗死)、脑动脉硬化或头外伤有关的脑血管意外；和与例如脑炎或脑性麻痹有关的注意力减退、言语障碍、意志薄弱、情绪障碍、记忆障碍、幻觉-偏执状态和行为异常。
背景技术
由式(I)表示的1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-1-二氢茚酮)-2-亚基]甲基哌啶：
[式I]
是本发明制备方法中的所需化合物，其是公知化合物，并已知其可以通过由式(II)表示的1-苄基-4-甲酰基哌啶：
[式2]
Figure A20068002673400062
与由式(III)表示的5，6-二甲氧基-1-二氢茚酮：
[式3]
在碱存在下反应而制备(参见，例如专利文献1、专利文献2和专利文献3)。
专利文献1公开了关于制备式(I)化合物的方法中通过以下通式表示的反应流程(专利文献1第17页左侧顶栏)：
[式4]
Figure A20068002673400071
在以上反应流程中，诸如由通式(XXIII)表示的取代或未取代二氢茚酮的化合物与由通式(XX)表示的醛通过常规方法进行醇醛缩合反应来制备通式(XXI)的化合物，一种所期望的物质。具体而言，专利文献1公开了以下内容：通式(XXI)的化合物可以通过于约-80℃下在溶剂例如四氢呋喃中向二异丙基氨基锂加入通式(XXIII)的化合物、在相同温度下向其中加入通式(XX)表示的醛以进行所述反应、然后加热该反应溶液至室温以进行脱水而制备，通式(XXI)的化合物还可以通过以下方法制备：将通式(XX)的化合物和通式(XXIII)的化合物溶解于溶剂例如四氢呋喃中，在约0℃下向其中加入碱例如甲醇钠，然后在室温下进行所述反应(从专利文献1第17页左侧顶栏倒数第2行到第17页右侧顶栏倒数第4行)。
此外，对应于上述反应的缩合反应在专利文献1的实施例中有述，内容如下：在实施例3(b)、实施例22、实施例34和实施例36中描述了使用无水四氢呋喃作为反应溶剂、在-78℃下向二异丙基氨基锂中加入二氢茚酮、在相同温度下向其中加入醛、缓慢升高温度、和然后在室温下搅拌进行所述反应的例子，在实施例28中描述了在0℃下向无水四氢呋喃中的醛和二氢茚酮中加入28％甲醇钠/甲醇溶液和然后在室温下搅拌进行所述反应的例子。
专利文献2公开了关于制备式(I)化合物的方法中通过下式表示的反应流程(专利文献2第5页)：
[式5]
Figure A20068002673400081
在以上反应流程中，由式(V)表示的5，6-二甲氧基二氢茚酮和由式(III)表示的1-苄基-4-甲酰基哌啶通过常规方法进行醇醛缩合反应来制备式(IV)化合物。具体而言，专利文献2公开了以下内容：(IV)化合物可以通过以下方式制备：制得溶剂例如四氢呋喃中的二异丙基氨基锂、在约-80℃下向其中加入式(V)表示的5，6-二甲氧基二氢茚酮、在相同温度下向其中加入(III)表示的1-苄基-4-甲酰基哌啶以进行所述反应、和然后加热所述反应溶液至室温以进行脱水，式(IV)化合物还可以通过以下方法制备：将式(V)化合物和式(III)化合物溶解于溶剂例如四氢呋喃中，在约0℃下向其中加入碱例如甲醇钠，和在室温下进行所述反应(从专利文献2第5页左侧栏第1行到第5页右侧栏第6行)。
在专利文献2制备实施例1(b)中描述了使用无水四氢呋喃作为反应溶剂、在-78℃下向二异丙基氨基锂中加入二氢茚酮、在相同温度下向其中加入醛、缓慢升温、和然后在室温下搅拌进行反应的例子(从专利文献2第8页左侧栏第8行到第15行)。
专利文献3公开了关于制备式(I)化合物的方法中通过下式表示的反应流程(专利文献3第3页第13段)：
[式6]
Figure A20068002673400091
在以上反应流程中，1-苄基-4-[(1-二氢茚酮)-2-亚基]甲基哌啶衍生物(IV)通过1-二氢茚酮衍生物(I)与1-苄基-4-甲酰基哌啶(III)在碱金属醇盐(II)存在下反应而制备。具体而言，专利文献3公开了以下内容：在室温或更高温度下向含有1-二氢茚酮衍生物(I)和1-苄基-4-甲酰基哌啶(III)的多种惰性有机溶剂的任何溶剂中加入或滴加所述碱金属醇盐后，在室温到70℃下进行所述反应(专利文献3第4页第21段)。
专利文献1：JP-A-79151
专利文献2：日本专利号2578475
专利文献3：JP-A-11-171861
本发明的公开内容
本发明所解决的问题
在上述专利文献1-3的任一个中通过醇醛缩合反应制备式(I)化合物的方法中，形成包括式(a)和式(b)表示的化合物在内的副产物：
[式7]
Figure A20068002673400101
以至于认为有必要采用公知的纯化方法，例如柱色谱或重结晶，以使得所述反应产物进行随后的反应。
这些副产物中，特别是式(a)化合物即使通过将式(I)的粗化合物进行如柱色谱或重结晶的纯化方法也是非常难除去的。此外，式(a)化合物的反应不容易在作为随后步骤的催化加氢中进行，因而该化合物照此样作为杂质残留。
专利文献3中，因为所需化合物在向反应溶液中加水或冷却所述反应溶液后被分离，所得式(I)化合物的纯度不总是满足需要，并且进一步纯化会导致降低的产率和麻烦的操作。
专利文献1和2中，因为使用了具有非常高反应性的二异丙基氨基锂，必须保持反应体系处于极低温度和确保非水条件。因此，该制备方法不适于工业生产。
因此，期望一种制备式(I)化合物的方法，其可减少副产物的产生，包括容易的操作，并适于工业生产。
解决问题的方式
本发明人认真研究以解决上述问题，结果发现通过将式(III)化合物与式(II)化合物在溶剂中在碱存在下反应和然后从高温区的反应混合物中使得所需化合物逐渐结晶，获得了制备式(I)化合物或其溶剂合物的方法，其可减少副产物的产生，包括容易的操作，并适于工业生产。因此完成了本发明。
就是说，本发明涉及以下项目1)～18)。
1)一种制备由式(I)表示的1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-1-二氢茚酮)-2-亚基]甲基哌啶：
[式10]
Figure A20068002673400111
或其溶剂合物的方法，其特征在于将由式(III)表示的5，6-二甲氧基-1-二氢茚酮：
[式8]
Figure A20068002673400112
与由式(II)表示的1-苄基-4-甲酰基哌啶：
[式9]
Figure A20068002673400113
在溶剂中在碱存在下反应，和然后从高温区的反应混合物中使得所需化合物逐渐结晶。
2)根据以上项目1)的制备方法，其中所述溶剂选自甲醇、乙醇、2-丙醇、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、甲苯和它们的混合溶剂。
3)根据以上项目1)或2)的制备方法，其中所述溶剂是甲醇、乙醇、四氢呋喃、甲苯或它们的混合溶剂。
4)根据以上项目1)～3)任一项的制备方法，其中所述溶剂是甲醇或乙醇。
5)根据以上项目1)～3)任一项的制备方法，其中所述溶剂是四氢呋喃。
6)根据以上项目1)～3)任一项的制备方法，其中所述溶剂是甲醇和甲苯的混合溶剂，和所述甲醇与甲苯的混合比例为8∶2～2∶8。
7)根据以上项目1)～3)任一项的制备方法，其中所述溶剂是乙醇和甲苯的混合溶剂，和所述乙醇与甲苯的混合比例为8∶2～2∶8。
8)根据以上项目1)～7)任一项的制备方法，其中所述碱是碱金属氢氧化物或碱金属醇盐。
9)根据以上项目1)～8)任一项的制备方法，其中所述碱是氢氧化钠或甲醇钠。
10)根据以上项目1)～9)任一项的制备方法，其中所述碱是甲醇钠。
11)根据以上项目1)～10)任一项的制备方法，其中所述反应温度是20℃至所述反应溶剂的回流温度。
12)根据以上项目1)～11)任一项的制备方法，其中通过从高温区的反应混合物中使得所需化合物逐渐结晶，在减少所需化合物的异构体的产生的同时，获得式(I)的化合物或其溶剂合物。
13)根据以上项目12)的制备方法，其中所需化合物的异构体是由式(a)或式(b)表示的化合物：
[式11]
Figure A20068002673400121
14)根据以上项目1)～13)任一项的制备方法，其中所述高温区是20℃～80℃的范围。
15)根据以上项目1)～14)任一项的制备方法，其中通过将所述反应混合物从高温区的反应温度缓慢冷却到低温区而使得所需化合物结晶。
16)根据以上项目15)的制备方法，其中从高温区的反应温度冷却到低温区的速率是1℃/小时～30℃/小时。
17)根据以上项目1)～14)任一项的制备方法，其中在将所述反应混合物保持在高温区的温度的同时使得所需化合物结晶，然后通过缓慢冷却所述反应混合物至低温区而使其进一步结晶。
18)根据以上项目17)的制备方法，其中从高温区冷却到低温区的速率是1℃/小时～60℃/小时。
下面将对本发明的制备式(I)化合物或其溶剂合物的方法进行详细说明。
式(I)化合物或其溶剂合物可以通过将式(III)化合物与式(II)化合物在溶剂中在碱存在下反应和然后从高温区的反应混合物中使得所需化合物逐渐结晶而制备。
所有式(I)化合物、式(II)化合物和式(III)化合物都是公知的，并可以例如通过专利文献1、2或3中描述的方法来制备。作为式(III)化合物，可以例如使用Aldrich Chemical Co.的市售产品(Aldrich：14，782-6)。
对所述反应中使用的溶剂没有特别限定，只要其可用于式(II)化合物与式(III)化合物的缩合反应中。所述溶剂包括例如醇溶剂、酯溶剂、醚溶剂、脂族烃溶剂、芳族烃溶剂和它们的混合溶剂。所述醇溶剂包括例如甲醇、乙醇、2-丙醇和叔-丁醇。所述酯溶剂包括例如乙酸甲酯和乙酸乙酯。所述醚溶剂包括例如二***、二异丙醚、叔-丁基甲基醚、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷和二噁烷。所述脂族烃溶剂包括例如戊烷、己烷、庚烷和环己烷。所述芳族烃溶剂包括例如苯、甲苯和二甲苯。这里，优选甲醇、乙醇、2-丙醇、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、甲苯和它们的混合溶剂。这里，术语“它们的混合溶剂”是指选自以上范例性溶剂中的两种或更多种溶剂的混合物(以任何比例)。作为溶剂，甲醇、乙醇、四氢呋喃、甲苯和它们的混合溶剂等是最合适的。当使用甲醇和甲苯的混合溶剂或者乙醇和甲苯的混合溶剂时，混合比例可以根据所用起始原料的量、所用碱的种类和量以及反应条件等变化。特别地，甲醇或乙醇与甲苯的混合比例优选为8∶2～2∶8，尤其为6∶4～4∶6。
尽管所用的溶剂的量可以适当变化，但是其优选是结构式(III)的化合物用量的例如5～30倍，特别是8～20倍，最优选10～14倍。
对使用的碱没有特别限定，只要其可用于所述缩合反应。例如，优选有机胺和碱金属化合物例如碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属氨化物、碱金属氰化物、碱金属C1-4醇盐等。特别地，优选碱金属氢氧化物或碱金属C1-4醇盐，最适合的是碱金属甲醇盐。碱金属C1-4醇盐可以以固态使用，或者以其在相应的C1-4醇中的溶液形式使用。这里，碱金属包括例如锂、钠、钾和铯。其优选实例是钠。C1-4醇盐包括例如甲醇盐、乙醇盐、丙醇盐和丁醇盐。
所用的碱的量可以适当变化，并且优选地以每当量式(III)化合物计例如为0.6～1.8当量，特别是1.0～1.4当量，最优选1.1～1.3当量。
对反应温度没有特别限定，所述反应可以在20℃至所述溶剂的回流温度下进行。所述反应温度特别优选为50℃至所述溶剂的回流温度，最优选为所述溶剂的回流温度。所述反应通常在15分钟至3小时、优选30分钟至1小时30分钟内完成。
对反应气氛没有特别限定。所述反应优选实质上在无氧存在的情况下进行，优选在惰性气体例如氮或氩的气氛下进行。特别地，所述反应最优选从反应开始到完成结晶时实质上在无氧存在的情况下进行。
本发明的制备方法的特征在于以下：在式(II)化合物与式(III)化合物反应之后，当分离所得式(I)化合物或其溶剂合物时，从高温区的反应混合物中使得式(I)化合物或其溶剂合物逐渐结晶。术语“高温区”是指对式(I)化合物或其溶剂合物以高纯度结晶有利的高温区。所述高温区根据所用的溶剂变化。特别地，其为例如20～80℃，优选30～80℃，特别是30～70℃。
作为从高温区的反应混合物中使得式(I)化合物或其溶剂合物逐渐结晶的方法，示范举出以下方法A和B。式(I)化合物或其溶剂合物可以通过这些方法的适当组合进行结晶。
(1)方法A
在该方法中，将所述反应混合物从反应温度缓慢冷却至低温区以使得高温区的式(I)化合物或其溶剂合物的晶体沉淀，由此确保足以使得高温区中的所述晶体沉淀的时间。所述反应混合物的冷却速率可以适当变化。特别地，其为例如1℃/小时～30℃/小时，优选3℃/小时～20℃/小时，特别是5℃/小时～10℃/小时。
(2)方法B
在该方法中，使得所述反应混合物中的式(I)化合物或其溶剂合物的晶体在一定高温区充分沉淀，然后使得所述反应混合物缓慢冷却至低温区以进一步结晶。所述高温区是指上文所述的温度区。用于充分沉淀的时间可以适当变化。特别地，其为例如10分钟～4小时，优选20分钟～2小时，特别是30分钟～1小时。在高温区的沉淀完成之后，将所述反应混合物缓慢冷却至低温区。特别地，所述反应混合物的冷却速率为例如1℃/小时～60℃/小时，优选1℃/小时～30℃/小时，特别是5℃/小时～10℃/小时。
以上方法A和B中，术语“低温区”是指能确保足够产率的温度区，例如-30℃～20℃，优选0～20℃，特别是4～10℃。对于结晶方法，可以适当采用加速结晶的方法，例如搅拌操作或者加入晶种。
本发明的制备方法的特征在于，可以通过从高温区的反应混合物中逐渐结晶而以高纯度和高产率制备式(I)化合物或其溶剂合物。
当所述缩合反应完成时，式(I)化合物和由式(a)化合物表示的其异构体处于平衡，并且它们以一定的存在比例存在，尽管所述比例根据反应条件而变化，例如反应溶剂。通过从高温区的反应混合物中逐渐结晶，使得作为所述反应混合物的主要成分的式(I)化合物首先结晶。然后，在所述残留溶液相中使得上述平衡移动，和式(a)化合物和式(b)化合物被异构化为式(I)化合物，此外使得式(I)化合物或其溶剂合物结晶。通过在重复以上结晶-异构化循环的同时缓慢冷却所述反应混合物，可以减少所述反应混合物中的副产物总量。通过所述其中可以进行异构化作用的从高温区的反应混合物中的逐渐结晶，可以提高最终得到的式(I)化合物或其溶剂合物的纯度和产率。
用于所述结晶的溶剂的量为式(I)化合物或其溶剂合物的用量的例如3～30倍，优选5～10倍，最优选5～8倍。也可以在反应之前装入适当量的所述溶剂，和还可以在所述缩合反应完成之后适当增加或降低所述溶剂的量。可以在结晶完成之后通过过滤得到高纯度的式(I)化合物。
可以根据所述反应溶剂形成式(I)化合物的溶剂合物。式(I)化合物或其溶剂合物可以在从所述反应混合物中通过过滤被收集之后照此样用于后续反应中。当所述化合物或其溶剂合物被干燥时，在例如20～110℃、优选30～60℃进行干燥例如1～48小时、优选2～24小时，尽管这些条件根据所用反应溶剂而改变。
本发明的最佳实施方式
参考以下实施例详细说明本发明，这些实施例并不认为用于限定本发明的范围。
实施例1
使用甲醇和甲苯的混合溶剂和甲醇钠并采用方法A制备1-苄基 -4-[(5，6-二甲氧基-1-二氢茚酮)-2-亚基]甲基哌啶
向50mL四颈烧瓶中装入2.0g(10.4mmol)5，6-二甲氧基-1-二氢茚酮、2.5g(12.3mmol，1.2当量)1-苄基-4-甲酰基哌啶和24mL混合溶剂(甲醇∶甲苯＝16∶14)。体系中的空气被氮气替换后，于64℃向所述反应溶液中倒入2.4g(12.4mmol，1.2当量)28％甲醇钠/甲醇溶液。倒完后，连续搅拌回流1小时以完成反应。然后，对所述反应溶液进行空气冷却直至使晶体沉淀(沉淀温度：45℃)。沉淀后，冷却所述反应溶液(冷却速率：18℃/小时)，通过过滤收集在5℃或更高温度下沉淀的晶体。通过过滤收集的晶体用水(30mL)和6mL甲醇洗涤，于50℃干燥(1小时20分钟)，然后于110℃干燥(1小时10分钟)，得到3.53g标题化合物的晶体(产率：89.9％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)＝1.60-1.72(4H，m)、2.03-2.09(2H，m)、2.29-2.37(1H，m)、2.92-2.95(2H，m)、3.53(2H，s)、3.60(2H，d，J＝2Hz)、3.93(3H，s)、3.98(3H，s)、6.67(1H，dt，J＝10，2Hz)、6.90(1H，s)、7.25-7.34(6H，m)
实施例2
使用甲醇和甲苯的混合溶剂和甲醇钠并采用方法A制备1-苄基 -4-[(5，6-二甲氧基-1-二氢茚酮)-2-亚基]甲基哌啶1/2甲苯溶剂合物
重复进行实施例1的过程，区别在于仅在50℃下干燥晶体(1小时20分钟)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)＝1.58-1.72(4H，m)、2.03-2.09(2H，m)、2.28-2.38(2.5H，m)、2.91-2.94(2H，m)、3.53(2H，s)、3.59(2H，d，J＝2Hz)、3.93(3H，s)、3.97(3H，s)、6.67(1H，dt，J＝10，2Hz)、6.90(1H，s)、7.13-7.33(8.5H，m)
在被干燥的晶体的TG-DTA(热重分析法差热分析)中，识别到相应于1/2甲苯的重量损失和于约100℃的热吸收峰。此外，这些晶体和进一步将它们在110℃下干燥(1小时10分钟)得到的晶体在粉末X-射线衍射中分别显示不同的图案。
实施例3
使用甲醇和甲醇钠并采用方法B制备1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-1-二氢 茚酮)-2-亚基]甲基哌啶
向100mL四颈烧瓶中装入2.0g(10.4mmol)5，6-二甲氧基-1-二氢茚酮、2.5g(12.3mmol，1.2当量)1-苄基-4-甲酰基哌啶和30mL甲醇。体系中的空气被氮气替换后，在回流下(66℃)向所述反应溶液中倒入2.4g(12.4mmol，1.2当量)28％甲醇钠/甲醇溶液。倒完后，连续搅拌回流1小时以完成反应，由此使晶体沉淀。倾倒后2分钟所述晶体开始沉淀(沉淀温度：66℃)。用冰水冷却所述反应溶液至5℃(冷却速率：26℃/小时)，通过过滤收集在5℃或更高温度下沉淀的晶体。经过滤收集的晶体用水(30mL)和6mL甲醇洗涤，于50℃干燥(干燥时间：1小时30分钟)，得到3.69g标题化合物的晶体(产率：93.9％)。这些晶体的1H-NMR数据与实施例1中得到的那些一致。
实施例4
使用甲醇和甲苯的混合溶剂和甲醇钠并采用方法A制备1-苄基 -4-[(5，6-二甲氧基-1-二氢茚酮)-2-亚基]甲基哌啶
向50mL四颈烧瓶中装入2.0g(10.4mmol)5，6-二甲氧基-1-二氢茚酮、2.5g(12.3mmol，1.2当量)1-苄基-4-甲酰基哌啶和24mL混合溶剂(甲醇∶甲苯＝16∶14)。体系中的空气被氮气替换后，于61℃向所述反应溶液中倒入2.4g(12.4mmol，1.2当量)28％甲醇钠/甲醇溶液。倒完后，于54-63℃连续搅拌1小时以完成反应。然后，对所述反应溶液进行空气冷却直至使晶体沉淀(沉淀温度：50℃)。晶体沉淀后，冷却所述反应溶液(冷却速率：25℃/小时)，通过过滤收集在6℃或更高温度下沉淀的晶体。通过过滤收集的晶体用水(30mL)和6mL甲醇洗涤，于50℃干燥(干燥时间：3小时10分钟)，得到3.24g标题化合物的晶体(产率：82.5％)。这些晶体的1H-NMR数据与实施例1中得到的那些一致。
实施例5
使用甲醇和甲苯的混合溶剂和甲醇钠并采用方法B制备1-苄基 -4-[(5，6-二甲氧基-1-二氢茚酮)-2-亚基]甲基哌啶
向50mL四颈烧瓶中装入2.0g(10.4mmol)5，6-二甲氧基-1-二氢茚酮、2.5g(12.3mmol，1.2当量)1-苄基-4-甲酰基哌啶和24mL混合溶剂(甲醇∶甲苯＝16∶14)。体系中的空气被氮气替换后，于50℃向所述反应溶液中倒入2.4g(12.4mmol，1.2当量)28％甲醇钠/甲醇溶液。倒入后，于45-53℃连续搅拌1小时以完成反应，由此使晶体沉淀。倒入后47分钟晶体开始沉淀(沉淀温度：48℃)。于45-53℃连续搅拌1小时后，冷却所述反应溶液(冷却速率：22℃/小时)，通过过滤收集在3℃或更高温度下沉淀的晶体。通过过滤收集的晶体用水(30mL)和6mL甲醇洗涤，于50℃干燥(干燥时间：3小时10分钟)，得到3.17g标题化合物的晶体(产率：80.7％)。这些晶体的1H-NMR数据与实施例1中得到的那些一致。
实施例6
使用甲醇和甲苯的混合溶剂和甲醇钠并采用方法B制备1-苄基 -4-[(5，6-二甲氧基-1-二氢茚酮)-2-亚基]甲基哌啶
向50mL四颈烧瓶中装入2.0g(10.4mmol)5，6-二甲氧基-1-二氢茚酮、2.5g(12.3mmol，1.2当量)1-苄基-4-甲酰基哌啶和24mL混合溶剂(甲醇∶甲苯＝16∶14)。体系中的空气被氮气替换后，于28℃向所述反应溶液中倒入2.4g(12.4mmol，1.2当量)28％甲醇钠/甲醇溶液。倒入完成后，于23-30℃连续搅拌4小时31分钟以完成反应，由此使晶体沉淀。倒入后1小时晶体开始沉淀(沉淀温度：26℃)。于23-30℃连续搅拌4小时31分钟后，反应溶液用冰冷却(冷却速率：18℃/小时)，通过过滤收集在7℃或更高温度下沉淀的晶体。通过过滤收集的晶体用水(30mL)和6mL甲醇洗涤，于50℃干燥(干燥时间：1小时23分钟)，得到2.96g标题化合物的晶体(产率：75.4％)。这些晶体的1H-NMR数据与实施例1中得到的那些一致。
实施例7
使用四氢呋喃和甲醇钠并采用方法A制备1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-1- 二氢茚酮)-2-亚基]甲基哌啶
向50mL四颈烧瓶中装入2.0g(10.4mmol)5，6-二甲氧基-1-二氢茚酮、2.5g(12.3mmol，1.2当量)1-苄基-4-甲酰基哌啶和30mL四氢呋喃。体系中的空气被氮气替换后，在回流下(63℃)向所述反应溶液中倒入2.4g(12.4mmol，1.2当量)28％甲醇钠/甲醇溶液。倒入完成后，连续搅拌回流1小时以完成反应。然后，冷却所述反应溶液至4℃(冷却速率：30℃/小时)。晶体于28℃开始沉淀。通过过滤收集在4℃或更高温度下沉淀的晶体，并用水(30mL)和6mL甲醇洗涤，然后于50℃干燥(干燥时间：2小时40分钟)，得到2.72g标题化合物的晶体(产率：69.3％)。这些晶体的1H-NMR数据与实施例1中得到的那些一致。
实施例8
使用乙醇和甲醇钠并采用方法B制备1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-1-二氢 茚酮)-2-亚基]甲基哌啶
向50mL四颈烧瓶中装入2.0g(10.4mmol)5，6-二甲氧基-1-二氢茚酮、2.5g(12.3mmol，1.2当量)1-苄基-4-甲酰基哌啶和30mL乙醇。体系中的空气被氮气替换后，在回流下(79℃)向所述反应溶液中倒入2.4g(12.4mmol，1.2当量)28％甲醇钠/甲醇溶液。倒入完成后，连续搅拌回流1小时35分钟以完成反应，由此使晶体沉淀。回流期间晶体沉淀。然后，冷却所述反应溶液至5℃(冷却速率：32℃/小时)。通过过滤收集在5℃或更高温度下沉淀的晶体，用水(30mL)和6mL甲醇洗涤，然后于50℃干燥(干燥时间：2小时)，得到3.67g标题化合物的晶体(产率：93.4％)。这些晶体的1H-NMR数据与实施例1中得到的那些一致。
实施例9
使用乙醇和甲苯的混合溶剂和甲醇钠并采用方法A制备1-苄基 -4-[(5，6-二甲氧基-1-二氢茚酮)-2-亚基]甲基哌啶
向50mL四颈烧瓶中装入2.0g(10.4mmol)5，6-二甲氧基-1-二氢茚酮、2.5g(12.3mmol，1.2当量)1-苄基-4-甲酰基哌啶和24mL混合溶剂(乙醇∶甲苯＝16∶14)。体系中的空气被氮气替换后，在回流下(79℃)向所述反应溶液中倒入2.4g(12.4mmol，1.2当量)28％甲醇钠/甲醇溶液。倒入完成后，连续搅拌回流1小时以完成反应。然后，冷却所述反应溶液至3℃(冷却速率：25℃/小时)。晶体于46℃开始沉淀。通过过滤收集沉淀的晶体，用水(30mL)和6mL甲醇洗涤，然后于50℃干燥(干燥时间：2小时)，得到3.24g标题化合物的晶体(产率：82.5％)。这些晶体的1H-NMR数据与实施例1中得到的那些一致。
实施例10
使用2-丙醇和甲醇钠并采用方法B制备1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-1-二 氢茚酮)-2-亚基]甲基哌啶
向50mL四颈烧瓶中装入2.0g(10.4mmol)5，6-二甲氧基-1-二氢茚酮、2.5g(12.3mmol，1.2当量)1-苄基-4-甲酰基哌啶和30mL 2-丙醇。体系中的空气被氮气替换后，在60℃的内部温度下向所述反应溶液中倒入2.4g(12.4mmol，1.2当量)28％甲醇钠/甲醇溶液。倒入完成后，连续搅拌回流(约80℃)1小时以完成反应，由此使晶体沉淀。回流前晶体开始沉淀(沉淀温度：70℃)。然后，冷却所述反应溶液(冷却速率：33℃/小时)，通过过滤收集在7℃或更高温度下沉淀的晶体。通过过滤收集的晶体用水(30mL)和6mL甲醇洗涤，然后于50℃干燥(干燥时间：2小时)，得到3.07g标题化合物的晶体(产率：78.2％)。这些晶体的1H-NMR数据与实施例1中得到的那些一致。
实施例11
使用2-丙醇和甲苯的混合溶剂和甲醇钠并采用方法A制备1-苄基 -4-[(5，6-二甲氧基-1-二氢茚酮)-2-亚基]甲基哌啶
向50mL四颈烧瓶中装入2.0g(10.4mmol)5，6-二甲氧基-1-二氢茚酮、2.5g(12.3mmol，1.2当量)1-苄基-4-甲酰基哌啶和24mL混合溶剂(2-丙醇∶甲苯＝16∶14)。体系中的空气被氮气替换后，在回流下(83℃)向所述反应溶液中倒入2.4g(12.4mmol，1.2当量)28％甲醇钠/甲醇溶液。倒入完成后，连续搅拌回流1小时2分钟以完成反应。然后，冷却所述反应溶液至7℃(冷却速率：33℃/小时)。晶体于42℃开始沉淀。通过过滤收集晶体，用水(30mL)和6mL甲醇洗涤，然后于50℃干燥(干燥时间：1小时20分钟)，得到2.87g标题化合物的晶体(产率：73.1％)。这些晶体的1H-NMR数据与实施例1中得到的那些一致。
实施例12
使用1-丙醇和甲醇钠并采用方法B制备1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-1-二 氢茚酮)-2-亚基]甲基哌啶
向50mL四颈烧瓶中装入2.0g(10.4mmol)5，6-二甲氧基-1-二氢茚酮、2.5g(12.3mmol，1.2当量)1-苄基-4-甲酰基哌啶和30mL1-丙醇。体系中的空气被氮气替换后，在71℃的内部温度下向所述反应溶液中倒入2.4g(12.4mmol，1.2当量)28％甲醇钠/甲醇溶液。倒入完成后，连续搅拌回流(约90℃)1小时以完成反应，由此使晶体沉淀。晶体在回流前开始沉淀。然后，冷却所述反应溶液(冷却速率：38℃/小时)，通过过滤收集在7℃或更高温度下沉淀的晶体。通过过滤收集的晶体用水(30mL)和6mL甲醇洗涤，然后于50℃干燥(干燥时间：2小时)，得到3.14g标题化合物的晶体(产率：79.9％)。这些晶体的1H-NMR数据与实施例1中得到的那些一致。
实施例13
使用1-丙醇和甲苯的混合溶剂和甲醇钠并采用方法A制备1-苄基 -4-[(5，6-二甲氧基-1-二氢茚酮)-2-亚基]甲基哌啶
向50mL四颈烧瓶中装入2.0g(10.4mmol)5，6-二甲氧基-1-二氢茚酮、2.5g(12.3mmol，1.2当量)1-苄基-4-甲酰基哌啶和24mL混合溶剂(1-丙醇∶甲苯＝16∶14)。体系中的空气被氮气替换后，在回流下(95℃)向所述反应溶液中倒入2.4g(12.4mmol，1.2当量)28％甲醇钠/甲醇溶液。倒入完成后，连续搅拌回流1小时以完成反应。然后，冷却所述反应溶液至5℃(冷却速率：38℃/小时)。晶体于40℃开始沉淀。通过过滤收集晶体，用水(30mL)和6mL甲醇洗涤，然后于50℃干燥(干燥时间：2小时40分钟)，得到2.51g标题化合物的晶体(产率：63.9％)。这些晶体的1H-NMR数据与实施例1中得到的那些一致。
实施例14
使用甲苯和甲醇钠并采用方法A制备1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-1-二氢 茚酮)-2-亚基]甲基哌啶
向50mL四颈烧瓶中装入2.0g(10.4mmol)5，6-二甲氧基-1-二氢茚酮、2.5g(12.3mmol，1.2当量)1-苄基-4-甲酰基哌啶和30mL甲苯。体系中的空气被氮气替换后，于66℃向所述反应溶液中倒入2.4g(12.4mmol，1.2当量)28％甲醇钠/甲醇溶液。倒入完成后，连续搅拌回流(85℃)1小时以完成反应。然后，冷却所述反应溶液(冷却速率：31℃/小时)，通过过滤收集在5℃或更高温度下沉淀的晶体。晶体于37℃开始沉淀。通过过滤收集的晶体用水(30mL)和6mL甲醇洗涤，并于50℃干燥(干燥时间：2小时25分钟)，得到2.85g标题化合物的晶体(产率：72.6％)。这些晶体的1H-NMR数据与实施例1中得到的那些一致。
实施例15
使用四氢呋喃和甲苯的混合溶剂和甲醇钠并采用方法A制备1-苄基 -4-[(5，6-二甲氧基-1-二氢茚酮)-2-亚基]甲基哌啶
向50mL四颈烧瓶中装入2.0g(10.4mmol)5，6-二甲氧基-1-二氢茚酮、2.5g(12.3mmol，1.2当量)1-苄基-4-甲酰基哌啶和24mL混合溶剂(四氢呋喃∶甲苯＝16∶14)。体系中的空气被氮气替换后，在回流下(79℃)向所述反应溶液中倒入2.4g(12.4mmol，1.2当量)28％甲醇钠/甲醇溶液。倒入完成后，连续搅拌回流1小时以完成反应。然后，冷却所述反应溶液(冷却速率：30℃/小时)，通过过滤收集在4℃或更高温度下沉淀的晶体。晶体于44℃开始沉淀。通过过滤收集的晶体用水(30mL)和6mL甲醇洗涤，并于50℃干燥(干燥时间：2小时25分钟)，得到3.00g标题化合物的晶体(产率：76.4％)。这些晶体的1H-NMR数据与实施例1中得到的那些一致。
实施例16
使用甲醇和甲苯的混合溶剂和甲醇钠并采用方法A制备1-苄基 -4-[(5，6-二甲氧基-1-二氢茚酮)-2-亚基]甲基哌啶
向50mL四颈烧瓶中装入2.0g(10.4mmol)5，6-二甲氧基-1-二氢茚酮、2.5g(12.3mmol，1.2当量)1-苄基-4-甲酰基哌啶和24mL混合溶剂(甲醇∶甲苯＝12∶18)。体系中的空气被氮气替换后，于60℃向所述反应溶液中倒入2.4g(12.4mmol，1.2当量)28％甲醇钠/甲醇溶液。倒入完成后，连续搅拌回流(67℃)1小时以完成反应。然后，冷却所述反应溶液(冷却速率：26℃/小时)，通过过滤收集在5℃或更高温度下沉淀的晶体。晶体于42℃开始结晶。通过过滤收集的晶体用水(30mL)和6mL甲醇洗涤，于50℃干燥(1小时20分钟)，然后于110℃干燥(1小时5分钟)，得到3.49g标题化合物的晶体(产率：88.9％)。这些晶体的1H-NMR数据与实施例1中得到的那些一致。
实施例17
使用甲醇和甲苯的混合溶剂和甲醇钠并采用方法A制备1-苄基 -4-[(5，6-二甲氧基-1-二氢茚酮)-2-亚基]甲基哌啶
向50mL四颈烧瓶中装入2.0g(10.4mmol)5，6-二甲氧基-1-二氢茚酮、2.5g(12.3mmol，1.2当量)1-苄基-4-甲酰基哌啶和24mL混合溶剂(甲醇∶甲苯＝6∶24)。体系中的空气被氮气替换后，于62℃向所述反应溶液中倒入2.4g(12.4mmol，1.2当量)28％甲醇钠/甲醇溶液。倒入完成后，连续搅拌回流(约71℃)1小时以完成反应。然后，冷却所述反应溶液(冷却速率：29℃/小时)，通过过滤收集在7℃或更高温度下沉淀的晶体。晶体于60℃开始沉淀。通过过滤收集的晶体用水(30mL)和6mL甲醇洗涤，于50℃干燥(1小时20分钟)，然后于100℃干燥(1小时5分钟)，得到3.44g标题化合物的晶体(产率：87.6％)。这些晶体的1H-NMR数据与实施例1中得到的那些一致。
实施例18
使用乙醇和乙醇钠并采用方法B制备1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-1-二氢 茚酮)-2-亚基]甲基哌啶
向50mL四颈烧瓶中装入2.0g(10.4mmol)5，6-二甲氧基-1-一氢茚酮、2.5g(12.3mmol，1.2当量)1-苄基-4-甲酰基哌啶和30mL乙醇。体系中的空气被氮气替换后，在回流下(75℃)向所述反应溶液中倒入0.85g(12.5mmol，1.2当量)乙醇钠在4.5mL乙醇中的溶液。倒入完成后，连续搅拌回流(76-79℃)1小时12分钟以完成反应，由此使晶体沉淀。回流期间晶体沉淀。然后，冷却所述反应溶液(冷却速率：35℃/小时)，通过过滤收集在5℃或更高温度下沉淀的晶体。通过过滤收集的晶体用水(30mL)和6mL甲醇洗涤，于50℃干燥(干燥时间：1小时)，得到3.65g标题化合物的晶体(产率：92.9％)。这些晶体的1H-NMR数据与实施例1中得到的那些一致。
实施例19
使用乙酸乙酯和甲醇钠并采用方法B制备1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-1- 二氢茚酮)-2-亚基]甲基哌啶
向50mL四颈烧瓶中装入2.0g(10.4mmol)5，6-二甲氧基-1-二氢茚酮、2.5g(12.3mmol，1.2当量)1-苄基-4-甲酰基哌啶和30mL乙酸乙酯。体系中的空气被氮气替换后，于65℃向所述反应溶液中倒入2.4g(12.4mmol，1.2当量)28％甲醇钠/甲醇溶液。倒入完成后，连续搅拌回流(约71℃)1小时5分钟以完成反应。回流期间晶体沉淀。然后，冷却所述反应溶液(冷却速率：31℃/小时)，通过过滤收集在5℃或更高温度下沉淀的晶体。通过过滤收集的晶体用水(30mL)和6mL甲醇洗涤，于50℃干燥(干燥时间：1小时)，得到2.98g标题化合物的晶体(产率：75.9％)。这些晶体的1H-NMR数据与实施例1中得到的那些一致。
实施例20
使用甲醇和甲苯的混合溶剂和氢氧化钠并采用方法A制备1-苄基 -4-[(5，6-二甲氧基-1-二氢茚酮)-2-亚基]甲基哌啶
向50mL四颈烧瓶中装入2.0g(10.4mmol)5，6-二甲氧基-1-二氢茚酮、2.5g(12.3mmol，1.2当量)1-苄基-4-甲酰基哌啶和24mL混合溶剂(甲醇∶甲苯＝16∶14)。体系中的空气被氮气替换后，在回流下(65℃)向所述反应溶液中加入0.5g(12.5mmol，1.2当量)氢氧化钠。添加完成后，连续搅拌回流1小时以完成反应。然后，对所述反应溶液进行空气冷却直至使晶体沉淀。沉淀后，进一步冷却所述反应溶液(冷却速率：36℃/小时)，通过过滤收集在4℃或更高温度下沉淀的晶体。晶体于49℃开始沉淀。通过过滤收集的晶体用水(30mL)和6mL甲醇洗涤，于50℃干燥(干燥时间：2小时35分钟)，得到3.31g标题化合物的晶体(产率：84.3％)。这些晶体的1H-NMR数据与实施例1中得到的那些一致。
实施例21
使用1，2-二甲氧基乙烷和甲醇钠并采用方法A制备1-苄基-4-[(5，6-二 甲氧基-1-二氢茚酮)-2-亚基]甲基哌啶
向50mL四颈烧瓶中装入2.0g(10.4mmol)5，6-二甲氧基-1-二氢茚酮、2.5g(12.3mmol，1.2当量)1-苄基-4-甲酰基哌啶和30mL 1，2-二甲氧基乙烷。体系中的空气被氮气替换后，于63℃向所述反应溶液中倒入2.4g(12.4mmol，1.2当量)28％甲醇钠/甲醇溶液。倒入完成后，连续搅拌回流(80℃)1小时以完成反应。然后，冷却所述反应溶液(冷却速率：52℃/小时)，通过过滤收集在5℃或更高温度下沉淀的晶体。晶体于48℃开始沉淀。通过过滤收集的晶体用水(30mL)和6mL甲醇洗涤，于50℃干燥(干燥时间：2小时35分钟)，得到2.47g标题化合物的晶体(产率：62.9％)。这些晶体的1H-NMR数据与实施例1中得到的那些一致。
实施例22
使用甲醇和1，2-二甲氧基乙烷的混合溶剂和甲醇钠并采用方法B制备 1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-1-二氢茚酮)-2-亚基]甲基哌啶
向50mL四颈烧瓶中装入2.0g(10.4mmol)5，6-二甲氧基-1-二氢茚酮、2.5g(12.3mmol，1.2当量)1-苄基-4-甲酰基哌啶和24mL混合溶剂(甲醇∶1，2-二甲氧基乙烷＝16∶14)。体系中的空气被氮气替换后，于60℃向所述反应溶液中倒入2.4g(12.4mmol，1.2当量)28％甲醇钠/甲醇溶液。倒入完成后，连续搅拌回流(约68℃)1小时以完成反应，由此使晶体沉淀。回流期间晶体沉淀。然后，冷却所述反应溶液(冷却速率：26℃/小时)，通过过滤收集在8℃或更高温度下沉淀的晶体。通过过滤收集的晶体用水(30mL)和6mL甲醇洗涤，于50℃干燥(1小时20分钟)，然后于110℃干燥(1小时30分钟)，得到3.67g标题化合物的晶体(产率：93.4％)。这些晶体的1H-NMR数据与实施例1中得到的那些一致。
比较实施例1
通过专利文献3实施例1中描述的方法制备1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基 -1-二氢茚酮)-2-亚基]甲基哌啶
向100mL四颈烧瓶中装入2.0g(10.4mmol)5，6-二甲氧基-1-二氢茚酮、2.5g(12.3mmol，1.2当量)1-苄基-4-甲酰基哌啶和30mL四氢呋喃。体系中的空气被氮气替换后，于17-23℃滴加2.4g(12.4mmol，1.2当量)28％甲醇钠/甲醇溶液。滴加完成后，照此样连续搅拌所得混合物1小时。向所述反应溶液加入40mL水后，所得混合物用冰水冷却，通过过滤收集沉淀的晶体。通过过滤收集的晶体用水(50mL)和甲醇(3mL×2)洗涤，于24-25℃干燥13小时40分钟，得到3.46g标题化合物的晶体(产率：88.1％)。这些晶体的1H-NMR数据与实施例1中得到的那些一致。
比较实施例2
通过专利文献3实施例2中描述的方法制备1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基 -1-二氢茚酮)-2-亚基]甲基哌啶
向100mL四颈烧瓶中装入2.0g(10.4mmol)5，6-二甲氧基-1-二氢茚酮、2.5g(12.3mmol，1.2当量)1-苄基-4-甲酰基哌啶和30mL四氢呋喃，并于37-43℃向其中滴加2.4g(12.4mmol，1.2当量)28％甲醇钠/甲醇溶液。滴加完成后，照此样连续搅拌所得混合物1小时。向所述反应溶液加入40mL水后，所得混合物用冰水冷却，通过过滤收集沉淀的晶体。通过过滤收集的晶体用水(50mL)和甲醇(3mL×2)洗涤，于24-25℃干燥13小时40分钟，得到3.44g标题化合物的晶体(产率：87.6％)。这些晶体的1H-NMR数据与实施例1中得到的那些一致。
评价实施例1
本发明的制备方法和比较实施例中采用的方法之间就所需化合物的 纯度和副产物含量的比较
通过本发明制备方法所得的结构式(I)化合物和在本说明书中通过对专利文献3实施例1和实施例2各自进行复制实验分别作为比较实施例1和2所得的结构式(I)化合物就纯度和副产物含量进行比较。在以下分析条件下进行高效液相色谱(HPLC)，根据相对面积值衡量结构式(I)化合物的纯度和结构式(a)化合物的含量。结果见表1。表1中，N.D.表示低于检测极限的值。
HPLC条件
检测器：紫外吸收仪(测量波长290nm)
柱：YMC-Pack ODS-AM-302，4.6mmΦ×150mm
流动相：水∶乙腈∶三氟乙酸＝700∶300∶1
流速：0.7或0.8mL/min
注入量：10mL
柱温：35℃
样品：约1mg/mL流动相
[表1]
  实验样品   化合物(I)纯度(％)   化合物(a)含量(％)
  实施例1   99.8   N.D.
  实施例4   99.9   0.01
  实施例5   99.8   0.01
  实施例7   99.9   0.01
  实施例15   99.9   0.01
  实施例16   99.8   N.D.
  实施例17   99.8   N.D.
  实施例20   99.9   0.02
  实施例21   99.8   0.03
  比较实施例1   99.2   0.13
  比较实施例2   99.5   0.23
从以上结果清楚得知，根据本发明制备的式(I)化合物或其溶剂合物具有降低的式(a)化合物含量和良好纯度。
评价实施例2
实施例1和比较实施例1的制备方法之间就所需化合物的产率和纯度 的比较
测量通过实施例1的制备方法所得的式(I)化合物的产率和纯度，然后与通过专利文献3的实施例1中描述的制备方法(即比较实施例1的制备方法)所得的式(I)化合物的产率和纯度进行比较。结果见表2。
[表2]
  化合物   产率(％)
  实施例1   89.9％(纯度99.8％)
  专利文献3   88.1％(纯度99.2％)
从表2中结果可知，根据本发明所得的式(I)化合物的产率和纯度优异。
本发明的优点
如以上详述，根据本发明，由式(I)表示的1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-1-二氢茚酮)-2-亚基]甲基哌啶化合物或其溶剂合物可以以高产率和高纯度工业制备。此外，根据本发明制备的式(I)化合物或其溶剂合物可以用于后续反应中而不必进行常规纯化处理，例如柱色谱纯化或重结晶，因为所述化合物或其溶剂合物具有降低的式(a)化合物(一种副产物)含量，并因此具有良好纯度。
工业应用性
根据本发明，可以以高纯度工业制备式(I)化合物或其溶剂合物，其可用作盐酸多奈哌齐的起始原料，盐酸多奈哌齐可有效治疗、预防等例如多种老年性痴呆(如阿尔茨海默型老年痴呆等)的药物。

Claims (18)

1、一种制备由式(I)表示的1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-1-二氢茚酮)-2-亚基]甲基哌啶：
[式3]
Figure A2006800267340002C1
或其溶剂合物的方法，其特征在于将由结构式(III)表示的5，6-二甲氧基-1-二氢茚酮：
[式1]
Figure A2006800267340002C2
与由式(II)表示的1-苄基-4-甲酰基哌啶：
[式2]
Figure A2006800267340002C3
在溶剂中在碱存在下反应，和然后从高温区的反应混合物中使得所需化合物逐渐结晶。
2、根据权利要求1的制备方法，其中所述反应溶剂是选自甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、甲苯和它们的混合溶剂的溶剂。
3、根据权利要求1或2的制备方法，其中所述反应溶剂是甲醇、乙醇、四氢呋喃、甲苯或它们的混合溶剂。
4、根据权利要求1～3任一项的制备方法，其中所述反应溶剂是甲醇或乙醇。
5、根据权利要求1～3任一项的制备方法，其中所述反应溶剂是四氢呋喃。
6、根据权利要求1～3任一项的制备方法，其中所述反应溶剂是甲醇和甲苯的混合溶剂，和所述甲醇与甲苯的混合比例为8∶2～2∶8。
7、根据权利要求1～3任一项的制备方法，其中所述反应溶剂是乙醇和甲苯的混合溶剂，和所述乙醇与甲苯的混合比例为8∶2～2∶8。
8、根据权利要求1～7任一项的制备方法，其中所述碱是碱金属氢氧化物或碱金属醇盐。
9、根据权利要求1～8任一项的制备方法，其中所述碱是氢氧化钠或甲醇钠。
10、根据权利要求1～9任一项的制备方法，其中所述碱是甲醇钠。
11、根据权利要求1～10任一项的制备方法，其中所述反应温度是20℃至所述反应溶剂的回流温度。
12、根据权利要求1～11任一项的制备方法，其中通过从高温区的反应混合物中使得所需化合物逐渐结晶，在减少所需化合物的异构体的产生的同时，获得结构式(I)的化合物或其溶剂合物。
13、根据权利要求12的制备方法，其中所述所需化合物的异构体是由式(a)或式(b)表示的化合物：
[式4]
Figure A2006800267340003C1
14、根据权利要求1～13任一项的制备方法，其中所述高温区是20℃～95℃的范围。
15、根据权利要求1～14任一项的制备方法，其中通过将所述反应混合物从高温区的反应温度缓慢冷却到低温区而使得所需化合物结晶。
16、根据权利要求15的制备方法，其中从高温区的反应温度冷却到低温区的速率是1℃/小时～30℃/小时。
17、根据权利要求1～14任一项的制备方法，其中在将所述反应混合物保持在高温区的温度的同时使得所需化合物结晶，然后通过缓慢冷却所述反应混合物至低温区而使其进一步结晶。
18、根据权利要求17的制备方法，其中从高温区冷却到低温区的速率是1℃/小时～60℃/小时。
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