CN101316838A - 用作h3调节剂的1,1-二氧代-硫代吗啉基吲哚基甲酮衍生物 - Google Patents

用作h3调节剂的1,1-二氧代-硫代吗啉基吲哚基甲酮衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物及其药用盐，其中R1、R2和G如说明书和权利要求书中定义。所述化合物可用于治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病。

Description

用作H3调节剂的1，1-二氧代-硫代吗啉基吲哚基甲酮衍生物
本发明涉及新型的1，1-二氧代-硫代吗啉基吲哚基甲酮衍生物，它们的制备，含有它们的药物组合物和它们作为药物的应用。本发明的活性化合物可用于治疗肥胖病和其它病症。
具体地，本发明涉及以下通式的化合物，
Figure A20068004481100091
其中
R1选自：氢，低级烷基，低级羟基烷基，低级烷氧基烷基，低级卤代烷基，低级环烷基烷基，低级烷酰基，低级烷氧羰基，低级氰基烷基，低级烷基磺酰基，苯基磺酰基，其中苯环可以是未取代的或被一个或两个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，卤素，氰基，低级卤代烷基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基和低级羟基烷基；
未取代的或被一个或两个基团取代的苯基，所述的基团独立地选自：低级烷基，卤素，氰基，低级卤代烷基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基和低级羟基烷基；
低级苯基烷基，其中苯环可以是未取代的或被一个或两个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，卤素，氰基，低级卤代烷基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基和低级羟基烷基；和
未取代的或被一个或两个基团取代的杂芳基，所述的基团独立地选自：低级烷基，低级烷氧基，卤素，低级卤代烷基，低级卤代烷氧基和氰基；
R2是氢或卤素；
G  是选自下列基团中的基团：
Figure A20068004481100101
其中
m是0，1或2；
R3选自：低级烷基，低级卤代烷基，环烷基，卤代环烷基，低级环烷基烷基和低级苯基烷基；
n  是0，1或2；
R4是低级烷基；
p  是0，1或2；
q  是0，1或2；
A选自：CR10R10’，O和S；
R5，R5’，R6，R6’，R7，R7’，R10和R10’相互独立地选自：氢，低级烷基，羟基，卤素和二烷基氨基，或
R6和R10一起形成双键；
R8是低级烷基；
R9是C3-C6-烷基；
及其药用盐。
式I的化合物是组胺3受体(H3受体)的拮抗剂和/或反向激动剂。
组胺(2-(4-咪唑基)乙胺)是胺能神经递质中的一种，其广泛分布在整个身体内，例如胃肠道(Burks 1994，Johnson L.R.编辑，Physiology of theGastrointestinal Tract，Raven Press，NY，第211-242页)。组胺调节各种各样的消化病理生理事件，如胃酸分泌，肠运动性(Leurs等，BrJ.Pharmacol.1991，102，第179-185页)，血管舒缩反应，肠炎症反应和***反应(Raithel等，Int.Arch.Allergy Immunol.1995，108，127-133)。在哺乳动物的脑中，组胺是在被组胺激活的细胞体中合成的，所述被组胺激活的细胞体是在后底下丘脑的结节***状核的中央发现的。从那，被组胺激活的细胞体投射到不同脑区域(Panula等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1984，81，2572-2576；Inagaki等，J.Comp.Neurol 1988，273，283-300)。
根据当前知识，组胺通过四种不同的组胺受体(组胺H1、H2、H3和H4受体)介导它在CNS和周围中的所有作用。
H3受体主要位于中枢神经***(CNS)中。作为自身受体，H3受体组成型地抑制组胺从被组胺激活的神经元的合成和分泌(Arrang等，Nature1983，302，832-837；Arrang等，Neuroscience 1987，23，149-157)。作为异源受体(heteroreceptor)，H3受体还调节其它神经递质如乙酰胆碱、多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素的释放，尤其在中枢神经***和外周器官如肺、心血管***和胃肠道中(Clapham & Kilpatrik，Br.J.Pharmacol.1982，107，919-923；Blandina等，The Histamine H3 Receptor(Leurs RL和Timmermann H编辑，1998，第27-40页，Elsevier，Amsterdam，TheNetherlands)。H3受体是组成型活性的，意思是甚至在没有外源组胺的情况下受体也被增强性(tonically)激活。在抑制性受体如H3受体的情形中，这种内在活性导致神经递质释放的增强抑制。因此，可能重要的是H3R拮抗剂也将具有反向激动剂活性而阻断外源组胺作用和将受体从其组成型活性(抑制性)形式转变为中性状态。
H3受体在哺乳动物CNS中的广泛分布指示该受体的生理作用。因此，已经提出作为各种适应症的新药开发目标的治疗潜力。
H3R配体-作为拮抗剂、反向激动剂、激动剂或部分激动剂-的施用可能影响脑和周围中的组胺水平或神经递质的分泌，并因此可以用于治疗数种病症。这些病症包括肥胖病，(Masaki等；Endocrinol.2003，144，2741-2748；Hancock等，European J.of Pharmacol.2004，487，183-197)，心血管病症如急性心肌梗死、痴呆和认知障碍如注意缺陷多动障碍(ADHD)和早老性痴呆，神经***疾病如精神***症、抑郁、癫痫、帕金森病和癫痫发作或抽搐、睡眠障碍、发作性睡眠症、疼痛，胃肠病症，前庭功能障碍如美尼尔氏症，药物滥用和晕动症(Timmermann，J.Med.Chem.1990，33，4-11)。
因此，本发明的一个目的在于提供选择性的、直接作用的H3受体拮抗剂或者反向激动剂。这些拮抗剂/反向激动剂可用作治疗活性物质，特别是用于治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病。
在本说明书中，术语″烷基″，单独或者与其它基团组合，表示1-20个碳原子、优选1-16个碳原子、更优选1-10个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基。
术语″低级烷基″或″C1-C8-烷基″，单独或组合，表示1-8个碳原子的直链或支链烷基，优选1-6个碳原子的直链或支链烷基，特别优选1-4个碳原子的直链或支链烷基。直链和支链C1-C8-烷基的实例有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、同分异构的戊基、同分异构的己基、同分异构的庚基和同分异构的辛基，优选甲基和乙基，最优选甲基。
术语“低级链烯基”或“C2-8-链烯基”，单独或组合，表示直链或支链烃基，其包含烯属键和最多8个，优选最多6个，特别优选最多4个碳原子。链烯基的实例有：乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，异丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基和异丁烯基。优选的实例是2-丙烯基。
术语“低级炔基”或“C2-8-炔基”，单独或组合，表示直链或支链烃基，其包含三键和最多8个，优选最多6个，特别优选最多4个碳原子。炔基的实例有：乙炔基，1-丙炔基，或2-丙炔基。优选的实例是2-丙炔基。
术语“环烷基”或“C3-7-环烷基”表示含有3至7个碳原子的饱和碳环基团，如环丙基，环丁基，环戊基，环己基或环庚基。特别优选的有：环丙基，环戊基和环己基。
术语“低级环烷基烷基”或“C3-7-环烷基-C1-8-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的至少一个氢原子被环烷基代替。优选的实例是环丙基甲基。
术语“烷氧基”是指基团R’-O-，其中R’是低级烷基，并且术语″低级烷基″具有上面给出的含义。低级烷氧基的实例有例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基，优选甲氧基和乙氧基，最优选甲氧基。
术语“低级烷氧基烷基”或“C1-8-烷氧基-C1-8-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的至少一个氢原子被烷氧基代替，优选甲氧基或乙氧基。它们中，优选的低级烷氧基烷基是2-甲氧基乙基或3-甲氧基丙基。
术语“烷硫基”或“C1-8-烷硫基”是指基团R’-S-，其中R’是低级烷基和术语″低级烷基″具有上面给出的含义。烷硫基的实例是例如甲硫基或乙硫基。
术语“低级烷硫基烷基”或“C1-8-烷硫基-C1-8-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的至少一个氢原子被烷硫基代替，优选被甲硫基代替。优选的低级烷硫基烷基的实例是2-甲硫基乙基。
术语“烷基磺酰基”或“低级烷基磺酰基”是指基团R’-S(O)2-，其中R’是低级烷基和术语″低级烷基″具有上面给出的含义。烷基磺酰基的实例是例如甲基磺酰基或乙基磺酰基。
术语″卤素″是指氟、氯、溴和碘，其中优选氟、氯和溴。
术语″低级卤代烷基″或″卤代-C1-8-烷基″是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的至少一个氢原子被卤素原子代替，所述卤素原子优选氟或氯，最优选氟。其中，优选的卤代低级烷基有三氟甲基，二氟甲基，氟甲基和氯甲基，特别优选三氟甲基。
术语“低级卤代烷氧基”或“卤代-C1-8-烷氧基”是指如上定义的低级烷氧基，其中所述低级烷氧基的至少一个氢原子被卤素原子代替，所述卤素原子优选氟或氯，最优选氟。其中，优选的卤代低级烷基有三氟甲氧基，二氟甲氧基，氟甲氧基和氯甲氧基，其中特别优选三氟甲氧基。
术语“低级羟基烷基”或“羟基-C1-8-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的至少一个氢原子被羟基代替。低级羟基烷基的实例有羟基甲基或羟基乙基。
术语“二烷基氨基”是指基团-NR’R”，其中R’和R”是低级烷基，并且术语″低级烷基″具有上面给出的含义。优选的二烷基氨基是二甲基氨基。
术语“低级二烷基氨基烷基”或“C1-8-二烷基氨基-C1-8-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的至少一个氢原子被二烷基氨基代替，优选被二甲基氨基代替。优选的低级二烷基氨基烷基是3-二甲基氨基丙基。
术语“低级烷酰基”是指基团-CO-R’，其中R’是低级烷基和术语“低级烷基”具有上面给出的含义。优选的是基团-CO-R’，其中R’是甲基，从而表示乙酰基。
术语“低级烷氧羰基”或“C1-8-烷氧羰基”是指基团-COOR’，其中R’是低级烷基，并且术语“低级烷基”具有上面给出的含义。优选的是基团-COOR’，其中R’是甲基。
术语“氨基甲酰基”是指基团-CO-NH2。
术语“二烷基氨基甲酰基”或“C1-8-二烷基氨基甲酰基”是指基团-CO-NR’R”，其中R’和R”是低级烷基和术语″低级烷基″具有上面给出的含义。优选的二烷基氨基甲酰基是二甲基氨基甲酰基。
术语“低级二烷基氨基甲酰基烷基”或“C1-8-二烷基氨基甲酰基-C1-8-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的至少一个氢原子被如上定义的二烷基氨基甲酰基代替。优选的低级二烷基氨基甲酰基烷基是二甲基氨基甲酰基甲基。
术语“低级苯基烷基”或“苯基-C1-8-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的至少一个氢原子被苯基代替。优选低级苯基烷基是苄基或苯乙基。
术语“杂芳基”是指芳族5-或6-元环，其可以含有一个、两个或三个选自氮、氧和/或硫中的原子。杂芳基的实例有例如呋喃基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，噻吩基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，噁唑基，咪唑基，或吡咯基。特别优选的是呋喃基和吡啶基。
术语“低级杂芳基烷基”或“杂芳基-C1-8-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的至少一个氢原子被如上定义的杂芳基代替。
术语“杂环基”是指饱和或部分不饱和的5-或6-元环，其可以含有一个、两个或三个选自氮、氧和/或硫中的原子。杂环基环的实例包括：哌啶基，哌嗪基，氮杂
Figure A20068004481100141
基，吡咯烷基，吡唑烷基，唑唑啉基，唑唑烷基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，噁唑烷基，异噁唑烷基，吗啉基，噻唑烷基，异噻唑烷基，噻二唑烷基，二氢呋喃基，四氢呋喃基，二氢吡喃基，四氢吡喃基，和硫代吗啉基。优选的杂环基是哌啶基。
术语“低级杂环基烷基”或“杂环基-C1-8-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的至少一个氢原子被如上定义的杂环基代替。
术语″药用盐″是指保留游离碱或游离酸的生物学效力和性能的那些盐，从生物学或其它观点看来它们不是不合乎需要的。形成这些盐使用的是无机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，优选盐酸，和有机酸如乙酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸(oxylic acid)，马来酸，丙二酸，水杨酸，琥珀酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸，水杨酸，N-乙酰半胱氨酸等。另外，这些盐可以通过将无机碱或有机碱加入游离酸来制备。来源于无机碱的盐包括但不限于钠，钾，锂，铵，钙，镁盐等。来源于有机碱的盐包括但不限于以下各项的盐：伯、仲和叔胺，取代胺，包括天然存在的取代胺，环胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺，乙醇胺，赖氨酸，精氨酸，N-乙基哌啶，哌啶，聚胺(polymine)树脂等。式I的化合物也可以以两性离子的形式存在。特别优选的式I化合物的药用盐是盐酸盐。
式I的化合物也可以是溶剂化的，例如水合的。可以在制备过程中进行溶剂化，或例如可以因最初无水的式I化合物的吸湿特性而进行(水合)。术语药用盐还包括生理上可接受的溶剂化物。
″异构体″是具有相同分子式但是它们原子的键合的性质或顺序不同或它们原子的空间排列不同的化合物。其原子空间排列不同的异构体被称为″立体异构体″。彼此非镜像的立体异构体被称为″非对映异构体″，而不可重叠的镜像立体异构体被称为″对映体″，或者有时称为光学异构体。与四个不全同的取代基结合的碳原子被称为″手性中心″。
具体地，本发明涉及通式I的化合物：
Figure A20068004481100151
其中
R1选自：氢，低级烷基，低级羟基烷基，低级烷氧基烷基，低级卤代烷基，低级环烷基烷基，低级烷酰基，低级烷氧羰基，低级氰基烷基，低级烷基磺酰基，苯基磺酰基，其中苯环可以是未取代的或被一个或两个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，卤素，氰基，低级卤代烷基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基和低级羟基烷基；
未取代的或被一个或两个基团取代的苯基，所述的基团独立地选自：低级烷基，卤素，氰基，低级卤代烷基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基和低级羟基烷基；
低级苯基烷基，其中苯环可以是未取代的或被一个或两个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，卤素，氰基，低级卤代烷基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基和低级羟基烷基；和
未取代的或被一个或两个基团取代的杂芳基，所述的基团独立地选自：低级烷基，低级烷氧基，卤素，低级卤代烷基，低级卤代烷氧基和氰基；
R2是氢或卤素；
G  是选自下列基团中的基团：
其中
m是0，1或2；
R3选自：低级烷基，低级卤代烷基，环烷基，卤代环烷基，低级环烷基烷基和低级苯基烷基；
n  是0，1或2；
R4是低级烷基；
p  是0，1或2；
q  是0，1或2；
A  选自：CR10R10’，O和S；
R5，R5’，R6，R6’，R7，R7’，R10和R10’相互独立地选自：氢，低级烷基，羟基，卤素和二烷基氨基，或
R6和R10一起形成双键；
R8是低级烷基；
R9是C3-C6-烷基；
及其药用盐。
此外，优选根据本发明的式I化合物，其中R1选自：
氢，低级烷基，低级羟基烷基，低级烷氧基烷基，低级卤代烷基，低级环烷基烷基，低级氰基烷基，
低级烷基磺酰基，和
未取代的或被一个或两个基团取代的苯基，所述的基团独立地选自：低级烷基，卤素，氰基，低级卤代烷基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基和低级羟基烷基。
更优选的是其中R1选自：氢，低级烷基和低级卤代烷基的那些式I化合物，其中特别优选其中R1是氢的那些化合物，或其中R1是低级卤代烷基的那些化合物。最优选R1是三氟乙基。
进一步优选的式I化合物是其中R1是低级氰基烷基的那些化合物。特别优选的是1-氰基乙基(丙腈)。
还优选的是本发明的式I化合物，其中R1是低级羟基烷基或低级烷氧基烷基。更优选R1选自：2-羟基乙基，3-羟基丙基，2-甲氧基乙基和3-甲氧基丙基。
此外，优选本发明的式I化合物，其中R1是未取代的或被一个或两个基团取代的杂芳基，所述的基团独立地选自：低级烷基，低级烷氧基，卤素，低级卤代烷基，低级卤代烷氧基和氰基。最优选杂芳基是吡啶基或嘧啶基。
R2是氢或卤素。优选其中R2选自：氢，氯和溴的式I化合物。
特别优选的是根据本发明的式I化合物是其中R2是氢的那些化合物。
此外，优选根据本发明的式I化合物，其中G表示
Figure A20068004481100181
其中m是0，1或2，并且R3选自：低级烷基，低级卤代烷基，环烷基，卤代环烷基，低级环烷基烷基和低级苯基烷基。
在此组内，优选其中R3是低级烷基的那些式I化合物。最优选R3是异丙基。
优选的是其中m是1的那些式I化合物，因此是指其中G1由哌啶基表示的化合物。
还优选的是其中m是0的式I化合物，因此是指其中G1由吡咯烷基表示的化合物。
此外，优选根据本发明的式I化合物，其中G表示
Figure A20068004481100182
其中n是0，1或2，并且R4是低级烷基。
优选的是根据本发明的式I化合物，其中G表示
Figure A20068004481100191
其中p是0，1或2，q是0，1或2；A选自：CR10R10’，O和S；并且R5，R5’，R6，R6’，R7，R7’，R10和R10’相互独立地选自：氢，低级烷基，羟基，卤素和二烷基氨基，或
R6和R10一起形成双键。
此外，优选根据本发明的式I化合物，其中G表示
Figure A20068004481100192
其中q是0，1或2，R8是低级烷基和R9是低级烷基。
特别优选的本发明式I化合物是下列化合物：
(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)-[1-异丙基-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)-[5-(1-异丙基-吡咯烷-3S-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
5-[2-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-羰基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-吲哚-1-基]-吡啶-2-腈，
[6-溴-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-甲酮，
[6-溴-1-异丙基-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-甲酮，
[6-溴-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吲哚-2-基]-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-甲酮，
[6-溴-1-(2-氯-吡啶-4-基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-甲酮，
(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
[1-(2-氯-吡啶-4-基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-甲酮，
2-[2-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-羰基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-吲哚-1-基]-丙腈，
(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-嘧啶-5-基-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
[6-溴-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-2-基]-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-甲酮，
[6-溴-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(3-甲氧基-丙基)-1H-吲哚-2-基]-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-甲酮，
[6-溴-1-(2-羟基-乙基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-甲酮，
[6-溴-1-(3-羟基-丙基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-甲酮，
(S)-2-[2-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-羰基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-吲哚-1-基]-丙腈，
(R)-2-[2-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-羰基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-吲哚-1-基]-丙腈，
[5-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-甲酮，
及其药用盐。
另外，式I化合物的药用盐和式I化合物的药用酯单独地构成本发明的优选实施方案。
式I化合物可以与酸如常规药用酸形成酸加成盐，例如盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，乙酸盐，富马酸盐，马来酸盐，水杨酸盐，硫酸盐，丙酮酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐，扁桃酸盐，酒石酸盐，和甲磺酸盐。优选盐酸盐。式I化合物的溶剂化物以及水合物和它们的盐也形成本发明的一部分。
式I化合物可以具有一个或多个不对称碳原子并且可以以光学纯对映异构体、对映异构体的混合物如例如外消旋物、旋光纯非对映异构体、非对映异构体混合物、非对映异构体的外消旋物或非对映异构体的外消旋物的混合物的形式存在。例如通过不对称合成或不对称色谱法(使用手性吸附剂或洗脱剂的色谱法)拆分外消旋物可以获得旋光活性形式。本发明包括所有这些形式。
应当理解本发明中的通式I的化合物可以在官能团上衍生以提供能够在体内转变回为母体化合物的衍生物。能够在体内产生通式I的母体化合物的生理学上可接受和代谢不稳定的衍生物也在本发明的范围内。
本发明的另一方面是制备如上定义的式I化合物的方法，该方法包括：
b)将式II化合物
或其盐，
其中R1和R2如上所定义
与式III的胺反应，
Figure A20068004481100212
得到式I化合物，
Figure A20068004481100221
其中R1，R2和G如上所定义，
并且，如果需要，
将获得的化合物转化为药用酸加成盐。
术语式II化合物的盐包括所有与酸的酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马盐、马来酸盐、水杨酸盐、硫酸盐、丙酮酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、扁桃酸盐、酒石酸盐和甲磺酸盐。优选的是盐酸盐。此外，这些盐酸盐可以含有等量的碱金属氯化物盐如氯化锂、氯化钠或氯化钾。
更具体地，式I化合物可以通过以下提供的方法、通过实施例提供的方法或通过类似方法制备。可以在顺序或会聚的合成路线中进行本发明式I化合物的制备。在下面的方案中示出了本发明的合成。进行反应和得到产物的纯化所需要的技能对于本领域的技术人员是已知的。在方法的下列描述中使用的取代基和符号具有上面给出的含义，除非有另外相反指示。
方案1
Figure A20068004481100231
可以根据方案1如下制备通式I的化合物：
a)醚的合成广泛地描述于文献中并且程序对于本领域的技术人员是已知的(对于在文献中描述进行这种反应的反应条件，参见例如：Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional GroupPreparations，第2版，Richard C.Larock.John Wiley & Sons，New York，NY.1999)。该转化可以通过采用在所谓的“Mitsunobu反应”中通常利用的反应条件来进行，所谓的“Mitsunobu反应”对于本领域人员是已知的并且得到了广泛描述(Hughes，David L.The Mitsunobu reaction.OrganicReactions，New York，1992 42 335-656)。我们发现合宜的是：在这样的转变中通常使用的溶剂如四氢呋喃，甲苯，二氯甲烷等中，在采用膦如三丁膦，三苯膦等和重氮基化合物如二乙基-偶氮二羧酸酯，二异丙基-偶氮二羧酸酯(任选聚合物结合的)，偶氮二羧酸二异丁酯，四甲基偶氮二甲酰胺等的条件下，将酚醇IV与醇HO-G VI(根据需要，可商购或可以由文献中描述的方法或由本领域已知的方法得到)偶合。对所采用的溶剂的性质没有特别限制，条件是它对反应或参加反应的试剂没有不利的影响，并且它可以溶解试剂至少到一定程度。反应可以在宽温度范围内进行，并且精确的反应温度对于本发明不是关键的。我们发现合宜的是，在从环境温度加热至回流的情况下，进行该反应。反应所需要的时间也可以广泛地变化，这取决于许多因素，值得注意的是反应温度和试剂的性质。而0.5h至几天的时间通常将足以得到式VII的化合物。
备选下，可以将式IV化合物进行反应，在反应中，酚式OH将被G-XV(根据需要，可商购或可以由文献中描述的方法或由本领域已知的方法得到)取代。在这些类型的转化中通常采用的条件广泛地描述于文献中并且对于本领域技术人员是已知的。离去基团X可以是任何卤素基团或拟卤素基团(例如，三氟甲基甲磺酰基，对甲苯磺酰基，甲磺酰基等)。在溶剂存在或不存在下，并且优选在碱存在下，可以进行反应。合宜地使用溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，四氢呋喃，二***，二噁烷，乙腈，丁酮等。对所采用的溶剂的性质没有特别限制，条件是它对反应或参加反应的试剂没有不利的影响，并且它可以溶解试剂至少到一定程度。通常，在碱存在下进行反应。适宜的碱包括：氢化钠，N-乙基二异丙基乙胺，碳酸钠和碳酸铯等。反应可以在宽温度范围内进行，并且精确的反应温度对于本发明不是关键的。我们发现合宜的是，在从环境温度加热至回流的情况下，进行该反应。反应所需要的时间也可以广泛地变化，这取决于许多因素，值得注意的是反应温度和试剂的性质。而0.5h至几天的时间通常将足以得到标题化合物VII。
b)可以将式VII化合物进行反应，在反应中，吲哚NH例如通过烷基化，酰基化或磺酰基化剂(根据需要，可商购或可以由文献中描述的方法或由本领域已知的方法得到)反应，将被低级烷基取代基，苄基取代基，烷基，烷酰基和芳基磺酰基取代基取代。烷基化或酰基化剂VIII的典型实例是：甲基碘，2-溴丙烷，2，2，2-三氟乙基-甲磺酸酯，甲磺酰氯或苯基磺酰氯。在这些类型的转化中通常采用的条件广泛地描述于文献中并且对于本领域技术人员是已知的。X表示离去基团，如任何卤素基团(氯，溴，碘)或拟卤素基团(例如，三氟甲基甲磺酰基，对甲苯磺酰基，甲磺酰基等)。在溶剂存在或不存在下，并且优选在碱存在下，可以进行反应。合宜地使用溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，四氢呋喃，二***，二噁烷，乙腈，丁酮等。对所采用的溶剂的性质没有特别限制，条件是它对反应或参加反应的试剂没有不利的影响，并且它可以溶解试剂至少到一定程度。通常，在碱存在下进行反应。适宜的碱包括：氢化钠，N-乙基二异丙基胺，碳酸钠，碳酸铯等。反应可以在宽温度范围内进行，并且精确的反应温度对于本发明不是关键的。我们发现合宜的是，在从环境温度加热至回流的情况下，进行该反应。反应所需要的时间也可以广泛地变化，这取决于许多因素，值得注意的是反应温度和试剂的性质。而0.5h至几天的时间通常将足以得到标题化合物IX。
c)在碱性条件下，例如通过使用一水合氢氧化锂作为碱，将式IX化合物转变成游离酸。由本领域技术人员已知的程序(对于在文献中描述进行这种反应的反应条件，参见例如：Comprehensive Organic Transformations：AGuide to Functional Group Preparations，第2版，Richard C.Larock.JohnWiley & Sons，New York，NY.1999)，将游离酸或任何其适宜的盐偶合到硫代吗啉-1，1-二氧化物(购于Syntec，ref M1201)上。我们发现合宜的是，使用在二甲基甲酰胺中的2-(1H-苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐和二异丙基乙胺，得到式Ia化合物。
d)吲哚Ib可以是所需要的产物，但是，可以将它们任选进行如上面在要点b)下所述的随后烷基化反应，得到所需要的化合物Ia。
备选地，可以由式X的硼酸或硼酸酯(根据需要，可商购或可以由文献中描述的方法或由本领域已知的方法得到)烷基化或芳基化化合物Ib。在这些类型的转变中通常使用的条件描述于文献中并且对于本领域人员是已知的(例如，Mederski，W.W.K.R.；Lefort，M.；Germann，M.Kux，D.Tetrahedron 1999 55 12757)。R1可以是任何芳基、环烷基或杂芳基化合物。
备选地，可以由通式R1-X的化合物(根据需要，可商购或可以由文献中描述的方法或由本领域已知的方法得到)芳基化化合物Ib。通过采用本领域人员已知并且广泛描述的反应条件(例如，Watanabe，M；Nishiyama，M.；Yamamoto，T.；Koie，Y，Tetrahedron Letters 2000，41，481；Old，D.W.；Harris，M.C.；Buchwald，S.L 2000 2 10 1403；Klapars，A.；Antilla，J.C.；Huang，X.；Buchwald，S.L.J.Am.Chem.Soc.2001 123 7727)，可以进行此转变。离去基团X可以是任何卤素基团(氯，溴，碘)或拟卤素基团(例如，三氟甲基甲磺酰基，对甲苯磺酰基，甲磺酰基等)，并且R1可以是任何芳基或杂芳基。
如上所述，本发明的式I化合物可作为药物，所述的药物用于治疗和/或预防与H3受体的调节相关的疾病。
在上下文中，表述“与H3受体的调节相关的疾病”是指通过H3受体的调节可以治疗和/或预防的疾病。这类疾病包括但不限于：肥胖病，代谢综合征(综合征X)，神经疾病，包括早老性痴呆，痴呆，与年龄相关的记忆功能障碍、轻度认知损伤，认知缺陷，注意缺陷多动障碍，癫痫，神经性疼痛，炎性疼痛，偏头痛，帕金森病，多发性硬化，卒中，头晕，精神***症，抑郁，成瘾，晕动症和睡眠障碍，包括嗜眠病，和其它疾病，包括哮喘，***反应，***反应诱导的气道反应，充血，慢性阻塞性肺病和胃肠病症。
在优选的方面，表述“与H3受体的调节相关的疾病”是指肥胖病，代谢综合征(综合征X)和其它摄食障碍，其中特别优选肥胖病。
本发明因此还涉及药物组合物，其包含如上定义的化合物和药用载体和/或辅剂。
此外，本发明涉及如上定义的化合物，其用作治疗活性物质，特别是作为用于治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病的治疗活性物质。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病的方法，该方法包括向人或动物施用治疗有效量的式I化合物。优选治疗和/或预防肥胖病的方法。
本发明另外涉及如上定义的式I化合物在治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病中的应用。
另外，本发明涉及如上定义的式I化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病。如上定义的式I化合物在制备用于治疗和/或预防肥胖病的药物中的应用是优选的。
另外，本发明涉及式I化合物在制备用于治疗和预防患者肥胖病的药物中的应用，所述的患者还在接受使用脂酶抑制剂的治疗，并且尤其是，其中所述的脂酶抑制剂是奥利司他。
本发明再一个优选的目的在于提供一种用于治疗或预防肥胖病和肥胖病相关病症的方法，该方法包括将治疗有效量的根据式I的化合物与治疗有效量的用于治疗肥胖病或摄食障碍的其它药物组合或联合施用，使得它们一起得到有效的减轻。适宜的其它药物包括但不限于，食欲抑制剂，脂酶抑制剂，选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRI)和刺激身体脂肪代谢的药剂。上面药剂的组合或联合可以包括分开的、顺序的或同时的施用。
术语“脂酶抑制剂”是指能够抑制脂酶例如胃脂酶和胰脂酶作用的化合物。例如，如在美国专利4,598,089中描述的奥利司他和里卜斯他丁为脂酶的有效抑制剂。里卜斯他丁是微生物源的天然产物，而奥利司他为里卜斯他丁的氢化产物。其它的脂酶抑制剂包括通常称作panclicins的一类化合物。Panclicins是奥利司他的类似物(Mutoh等，1994)。术语“脂酶抑制剂”也指例如在国际专利申请WO99/34786(Geltex Pharmaceuticals Inc.)中所述的，结合脂酶抑制剂的聚合物。这些聚合物的特征在于，它们已经被一个或多个抑制脂酶的基团所取代。术语“脂酶抑制剂”也包括这些化合物的药用盐。术语“脂酶抑制剂”优选是指四氢里卜斯他丁。特别优选将治疗有效量的根据式I的化合物与治疗有效量的四氢里卜斯他丁组合或联合施用。
四氢里卜斯他丁(奥利司他)为可以用于控制或预防肥胖病和高脂血症的已知化合物。参见，于1986年7月1日授权的美国专利4,598,089，该专利还公开了制备奥利司他的方法，并且参见美国专利6,004,996，该专利公开了适宜的药物组合物。另外的适宜的药物组合物例如描述于国际专利申请WO 00/09122和WO 00/09123中。制备奥利司他的其它方法公开于欧洲专利申请公布0 185 359、0 189 577、0 443 449和0 524 495中。
与本发明的化合物组合使用的适宜食欲抑制剂包括但不限于：APD356，阿米雷司，安非氯醛，***，axokine，苄非他明，安非他酮，对氯苯丁胺，氯苄雷司，氯福雷司，氯氨雷司，氯特氨，CP945598，环己异丙甲胺(cyclexedrine)，CYT009-GhrQb，右芬氟拉明，右***，安非拉酮，二苯甲哌啶乙醇(diphemethoxidine)，N-乙基***，芬布酯，芬氟拉明，非尼雷司，芬普雷司，氟多雷司，氟氨雷司，糠基甲基***，左***，左法哌酯，马吲哚，美芬雷司，甲胺苯丙酮，去氧麻黄碱，美曲普汀，去甲伪麻黄碱，喷托雷司，苯甲曲秦，芬美曲秦，芬特明，苯丙醇胺，匹西雷司，利莫那班，***，SLV319，SNAP 7941，SR147778(Surinabant)，甾族植物提取物(如P57)和TM30338及其药用盐。
最优选的食欲抑制剂为***，利莫那班和芬特明。
与本发明的化合物组合使用的适宜选择性5-羟色胺再吸收抑制剂包括：氟西汀，氟伏沙明，帕罗西汀和舍曲林，和其药用盐。
适宜的刺激身体脂肪代谢的药剂包括但不限于：生长激素激动剂(如AOD-9604)。
式I化合物在制备用于治疗和预防患者肥胖病的药物中的应用也是本发明的目的，其中所述的患者还在接受用选自脂酶抑制剂、食欲抑制剂、选择性5-羟色胺再吸收抑制剂和刺激身体脂肪代谢的药剂中的化合物的治疗。
式I化合物在制备用于治疗和预防患者肥胖病的药物中的应用也是本发明的目的，其中所述的患者还在接受用脂酶抑制剂，优选四氢里卜斯他丁的治疗。
再一个优选的目的在于提供一种用于治疗或预防人II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM))的方法，该方法包括将治疗有效量的根据式I的化合物与治疗有效量的脂酶抑制剂组合或联合施用，特别地，其中所述的脂酶抑制剂为四氢里卜斯他丁。同样，本发明的一个目的为如上所述的方法，用于将根据式I的化合物与脂酶抑制剂，特别是四氢里卜斯他丁同时、分开或顺序施用。
再一个优选的目的在于提供一种用于治疗或预防人II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM))的方法，该方法包括将治疗有效量的根据式I的化合物与治疗有效量的抗糖尿病药组合或联合施用。
术语“抗糖尿病药”是指选自以下的化合物：1)PPARγ激动剂如吡格列酮(actos)或罗格列酮(文迪雅)，等；2)双胍例如二甲双胍(格华止)等；3)磺酰脲例如格列本脲，格列美脲(亚莫利阿玛尔)，吡格吡嗪(利糖妥片)，格列本脲(达亚贝他)，等；4)非磺酰脲类例如那格列胺(starlix)，瑞格列奈(repaglimide)(prandin)，等；5)PPARα/γ激动剂，例如GW-2331，等6)DPP-IV-抑制剂如LAF-237(维格列汀(vildagliptin))，MK-0431，BMS-477118(saxagliptin)或GSK23A等；7)葡糖激酶激活剂如在例如WO00/58293A1中所公开的化合物等；8)α-葡萄糖苷酶抑制剂如阿卡波糖(阿卡波糖片剂)或米格列醇(glyset)，等。
同样，本发明的一个目的为如上所述的方法，用于将根据式I的化合物与治疗有效量的抗糖尿病药同时、分开或顺序施用。
式I化合物在制备用于治疗和预防患者II型糖尿病的药物中的应用也是本发明的目的，其中所述的患者还在接受用抗糖尿病药的治疗。
再一个优选的目的在于提供一种用于治疗或预防人异常脂肪血症的方法，该方法包括将治疗有效量的根据式I的化合物与治疗有效量的降脂剂组合或联合施用。
术语“降脂剂”是指选自以下的化合物：1)胆汁酸螯合剂如考来烯胺(消胆胺)，考来替泊(降脂树脂2号)，等；2)HMG-CoA还原酶抑制剂如阿托伐他汀(立普妥)，西立伐他汀(拜可)，氟伐他汀(来适可)，普伐他汀(普拉固)，辛伐他汀(舒降之)等；3)胆固醇吸收抑制剂如依泽替米贝，等；4)CETP抑制剂如torcetrapib，JTT 705，等；5)PPARα-激动剂如苄氯贝特(beclofibrate)，吉非贝齐(诺蘅)，非诺贝特(lipidil)，苯扎贝特(必降脂)，等；6)脂蛋白合成抑制剂如烟酸等；以及7)烟酸受体激动剂例如烟酸等。
同样，本发明的一个目的为如上所述的方法，用于将根据式I的化合物与治疗有效量的降脂剂同时、分开或顺序施用。
式I化合物在制备用于治疗和预防患者异常脂肪血症的药物中的应用也是本发明的目的，其中所述的患者还在接受用降脂剂的治疗。
再一个优选的目的在于提供一种用于治疗或预防人高血压的方法，该方法包括将治疗有效量的根据式I的化合物与治疗有效量的抗高血压药组合或联合施用。
术语“抗高血压药”或“血压降低药”是指选自以下的化合物：1)血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，包括贝那普利(洛汀新)，卡托普利(开博通)，依那普利(vasotec)，福辛普利(蒙诺)，赖诺普利(赖诺普利片剂，捷赐瑞)，莫昔普利(盐酸莫昔普利片剂)，培哚普利(coversum)，喹那普利(阿克普利)，雷米普利(阿泰斯)，群多普利(群多普利片)，等；2)血管紧张素II受体拮抗药，包括坎地沙坦(阿塔坎德)，依普罗沙坦(teveten)，厄贝沙坦(avapro)，氯沙坦(科素亚)，替米沙坦(micadisc)，缬沙坦(代文)，等；3)肾上腺素阻断剂(外周或中枢的)如β-肾上腺素阻断剂，包括醋丁洛尔(sectrol)，阿替洛尔(天诺敏)，倍他洛尔(卡尔仑)，比索洛尔(富马酸比索洛尔)，卡替洛尔(cartrol)，美托洛尔(诺普色；琥珀酸美托洛尔控释片剂)，纳多洛尔(纳多洛尔片剂)，喷布洛尔(喷布洛尔片剂)，吲哚洛尔(心得静片剂)，普奈洛尔(盐酸普奈洛尔)，噻吗洛尔(blockadren)等；α/(肾上腺素阻断剂，包括卡维地洛(coreg)，拉贝洛尔(盐酸拉贝洛尔)，等；α-1肾上腺素阻断剂，包括哌唑嗪(盐酸哌唑嗪)，多沙唑嗪(卡度雷)，特拉唑嗪(高特灵)，酚苄明(盐酸酚苄明)，等；外周肾上腺素-神经元阻断剂，包括胍那决尔(海罗雷尔)，胍乙啶(硫酸胍乙啶)，利血平(色巴息)，等；α-2肾上腺素阻断剂，包括a-甲基多巴(爱多美)，可乐定(盐酸可乐定片剂)，胍那苄(醋酸胍那苄)，胍法辛(盐酸胍法辛片剂)，等；4)血管扩张剂(血管扩张药)，包括肼屈嗪(盐酸肼屈嗪)，米诺地尔(lonitren)，可乐定(盐酸可乐定片剂)，等；5)钙通道阻断剂，包括氨氯地平(活络喜)，非洛地平(波依定)，伊拉地平(待拉寒克)，尼卡地平(cardine sr)，硝苯地平(海葱次苷甲，艾达立特)，尼索地平(尼索地平缓释片剂)，地尔硫(盐酸地尔硫)，维拉帕米(isoptil)，等；6)利尿药例如噻嗪和噻嗪类药，包括氢***(双氢克尿塞片，microzide)，***(代优利尔)，氯噻酮(海灵东)，哚达帕胺(乐诺言)，美托拉宗(米克瑞斯)等；袢利尿药，如布美他尼(普麦西)和呋塞米(速尿)，依他尼酸(利尿酸(edecrin))，托塞米(托拉塞米制剂)，等；留钾利尿剂，包括阿米洛利(阿米洛利片剂)，氨苯蝶啶(待瑞尼)，螺内酯(螺内酯制剂)，和噻美尼定(symcor)等；7)酪氨酸羟化酶抑制药，包括甲酪氨酸(甲酪氨酸胶囊)，等；8)中性肽链内切酶抑制药，包括BMS-186716(奥马曲拉)，UK-79300(坎沙曲)，依卡曲尔(sinorphan)，BP-1137(法西多曲)，UK-79300(山帕曲拉)等；以及9)内皮素拮抗剂，包括替唑生坦(RO0610612)，A308165等。
同样，本发明的一个目的为如上所述的方法，用于将根据式I的化合物与治疗有效量的抗高血压药同时、分开或顺序施用。
式I化合物在制备用于治疗和预防患者高血压的药物中的应用也是本发明的目的，其中所述的患者还在接受用抗高血压药的治疗。
如上所述，式I化合物和它们的药用盐具有有价值的药理学性质。特别地，已经发现本发明的化合物是良好的组胺3受体(H3R)拮抗剂和/或反向激动剂。
进行下列试验以测定式(I)化合物的活性。
与3H-(R)α-甲基组胺的结合测定
使用HR3-CHO膜进行饱和结合实验，如Takahashi，K，Tokita，S.，Kotani，H.(2003)J.Pharmacol.Exp.Therapeutics 307，213-218所述制备所述HR3-CHO膜。
将适当量的膜(60至80μg蛋白/孔)用递增浓度的3H(R)α-甲基组胺二盐酸盐(0.10至10nM)温育。使用200倍过量的冷(R)α-甲基组胺二氢溴酸盐(500nM终浓度)来测定非特异性结合。在室温下进行温育(在深-孔平板中振荡3小时)。每孔中的终体积为250μl。温育后接着在GF/B滤器(用100μl的在Tris 50mM中的0.5％PEI预先浸透，在200rpm振荡2小时)上快速过滤。使用细胞收获器进行过滤，然后将滤板用冰冷的含有0.5M NaCl的洗涤缓冲液洗涤5次。在收获后，将该板在55℃干燥60分钟，然后我们加入闪烁液(Microscint 40，每孔40μl)，在室温下在200rpm振荡平板2小时后，在Packard top-counter中测定滤器上的放射量。
结合缓冲液：50mM Tris-HCl pH 7.4和5mM MgCl2 x 6H2O pH 7.4。洗涤缓冲液：50mM Tris-HCl pH 7.4和5mM MgCl2 x6H2O和0.5M NaClpH 7.4。
H3R反向激动剂的亲和力的间接测量：12个递增浓度(范围从10μM至0.3nM)的所选化合物始终在使用人HR3-CHO细胞系的膜的竞争结合实验中测试。适量的蛋白，例如约500cpm在Kd结合的RAMH，以250μl的终体积在96-孔板中在3H(R)α-甲基组胺(1nM终浓度＝Kd)的存在下室温温育1小时。使用200倍过量的冷(R)α-甲基组胺二氢溴酸盐来测定非特异性结合。
所有化合物在单一浓度下一式两份进行测试。显示[3H]-RAMH的抑制超过50％的化合物再次进行试验以在系列稀释实验中测定IC50。Ki′s由基于Cheng-Prusoff方程式的IC50计算(Cheng，Y，Prusoff，WH(1973)BiochemPharmacol 22，3099-3108)。
本发明的化合物显示的Ki值的范围为约0.1nM至约1000nM，优选约0.1nM至约300nM，更优选约0.1nM至约100nM。下表显示本发明的一些选择的化合物的测量值。
下表显示本发明的一些选择的化合物的测量值。
  Ki(nM)
 实施例1   3
 实施例4   49
可以通过本领域中周知的体外、活体外和体内测定，完成本发明化合物的其它生物活性的证实。例如，为了证实药剂对于治疗肥胖相关病症如糖尿病、综合征X或动脉粥样硬化病及相关病症如高甘油三酯血症和高胆固醇血症的功效，可以使用下列测定。
测量血糖浓度的方法
将db/db小鼠(获自Jackson Laboratories，Bar Harbor，ME)放血(通过眼睛或尾静脉)，并且根据相等的平均血糖浓度进行分组。将它们用试验化合物一天一次地口服给药(在药用赋形剂中，通过管饲)7至14天。此外，将动物再次通过眼睛或尾静脉放血，并且测定血糖浓度。
测量甘油三酯浓度的方法
将hApoAl小鼠(获自Jackson Laboratories，Bar Harbor，ME)放血(通过眼睛或尾静脉)，并且根据相等的平均血清甘油三酯浓度进行分组。将它们用试验化合物一天一次地口服给药(在药用赋形剂中，通过管饲)7至14天。然后，将动物再次通过眼睛或尾静脉放血，并且测定血清甘油三酯浓度。
测量HDL-胆固醇浓度的方法
为了测定血浆HDL-胆固醇浓度，将hApoAl小鼠放血，并且根据相等的平均血浆HDL-胆固醇浓度分组。将小鼠用赋形剂或试验化合物一天一次地口服给药7至14天，然后在下一天放血。分析血浆的HDL-胆固醇。
式(I)的化合物和它们的药用盐和酯可用作药物，例如以药物制剂形式用于经肠的、肠胃外或局部给药。它们可以这样给药，例如经口给药，其形式如片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂；直肠给药，如以栓剂形式；肠胃外给药，如以注射液或输液形式；或者局部给药，如以软膏剂、乳膏剂或油剂形式。
药物制剂的制备可以是以本领域技术人员熟悉的方式进行的，将所述的式(I)化合物及其可药用的及合适的、非毒性的、惰性的、治疗相容的固体或液体载体物质以及如果需要，与普通的药物辅剂一起制成盖仑给药形式。
合适的载体材料不仅有无机载体材料，而且有有机载体材料。因此，可以使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐作为用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体材料。软明胶胶囊的合适载体材料为，例如植物油、蜡、脂肪以及半固体和液体多元醇(但是，根据活性成分的性质，软明胶胶囊可以不需要载体)。制备溶液和糖浆的合适载体材料为，例如水、多元醇、蔗糖，转化糖等。注射液的合适载体材料为，例如水，醇类，多元醇，甘油和植物油。栓剂的合适载体材料为，例如天然或硬化油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇。局部制剂的合适载体材料为甘油酯类、半合成和合成甘油酯类、氢化油、液态蜡、液体石蜡、液态脂肪醇、甾醇类、聚乙二醇和纤维素衍生物。
可考虑使用常用的稳定剂、防腐剂、湿润和乳化剂、稠度改善剂、增香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、增溶剂、着色剂以及掩蔽剂和抗氧化剂作为药物辅剂。
根据所要控制的疾病、患者的年龄和个体状况以及给药方式，式(I)化合物的剂量可以在宽的限度内变化，当然，在每个具体病例中将和个体需求相适合。对于成年患者，可考虑的日剂量为约1mg到约1000mg，特别是约1mg到约100mg。根据剂量，将日剂量以数个剂量单位施用是方便的。
药物制剂方便地包含约0.1-500mg、优选0.5-100mg的式(I)化合物。
如下实施例用于更详细地说明本发明。然而，它们不意在以任何方式限制本发明的范围。
实施例
中间体1
5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
a)步骤1：1-异丙基-哌啶-4-醇
向1-异丙基哌啶酮(购于Chemie Brunschwig AG，100g，1.0eq.)在乙醇(500mL)中的冷(0℃)溶液中，以小份地加入硼氢化钠(19.3g，0.7eq.)。将反应混合物温热至室温，并且搅拌过夜。在真空中浓缩之后，加入冰水(1kg)，氢氧化钠水溶液(28质量％，0.5L)和二氯甲烷(1L)。将混合物强力搅拌4h，并且将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且通过分级的真空蒸馏(20mBar)纯化。分离一种馏分(在20mBar的沸点为95℃)，得到61.3g(60％)的标题产物，为无色油。MS(m/e)：144.5(MH+，100％)。
b)步骤2：5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
向5-羟基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(10g，1.0eq.)，1-异丙基-哌啶-4-醇(中间体1，步骤1，7.32g，1.05eq.)和三苯膦(15.3g，1.2eq.)在四氢呋喃(280ml)中的冷(0℃)混合物中，慢慢地加入偶氮二羧酸二异丙酯(11.8g，1.2eq.)在四氢呋喃(20mL)中的溶液。将混合物于0℃搅拌30min，并且于室温搅拌过夜，真空中浓缩，溶解于甲基叔丁基醚(310mL)中，用氢氧化钠水溶液(0.5N)，盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并且蒸发。将剩余物由用二氯甲烷/甲醇/氨洗脱的二氧化硅纯化。分离一种馏分并且真空中干燥，得到7.0g(43％)所要的产物，为白色固体。MS(m/e)：331.5(MH+，100％)
实施例1
(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮
a)步骤1：5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
向5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(中间体，4g，1.0eq.)在二甲基甲酰胺(40mL)中的混合物中，分几份加入氢化钠(在油中的分散液，60质量％，533mg，1.1eq.)。将溶液于70℃搅拌30min。然后，加入三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙基酯(3.37g，1.2eq.)，并且将反应混合物于70℃搅拌过夜。将反应混合物在碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。将有机层用水和盐水洗涤，真空中蒸发，然后用由用二氯甲烷/甲醇/氨洗脱的二氧化硅纯化。分离一种馏分并且真空中干燥，得到3.9g(78％)所要产物，为灰白色固体。MS(m/e)：413.5(MH+，100％)
b)步骤2：5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吲哚-2-羧酸，具有一当量氯化锂的盐酸盐
向5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(3.9g，1.0eq.)在四氢呋喃(30mL)，水(15mL)和甲醇(7mL)中的溶液中，加入一水合氢氧化锂(460mg，1.16eq.)。将反应混合物回流过夜。真空中浓缩后，将剩余物用盐酸(2N)酸化(pH：2)。将得到的混合物真空中干燥，得到4.4g(99％)所要产物，为灰白色固体。MS(m/e)：462.5(M-H-，100％)。
c)步骤3：(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮
将5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吲哚-2-羧酸，具有一当量氯化锂的盐酸盐(650mg，1.0eq.)，2-(1H-苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(563mg，1.2eq.)，硫代吗啉-1，1-二氧化物(购于Syntec，ref.M1201)和二异丙基乙胺(1.22mL，5eq.)在二甲基甲酰胺中的混合物于室温搅拌24h，然后在碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。将水层用乙酸乙酯萃取，并且将合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空中蒸发，并且由用二氯甲烷/甲醇/氨洗脱的二氧化硅纯化。分离一种馏分并且真空中干燥，得到468mg(66％)所要产物，为灰白色固体。MS(m/e)：502.5(MH+，100％)。
实施例2
(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮
a)步骤1：具有一当量氯化锂的5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸盐酸盐
将5-(1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(中间体1，1.98g，1.0eq.)和一水合氢氧化锂(300mg，1.15mmol)在四氢呋喃(30mL)、甲醇(30mL)和水(15mL)中的混合物加热至100℃，历时2h。将有机溶剂除去，并且加入1N HCl水溶液，以将溶液的pH调节在2至3的范围内。随后，将混合物蒸发至干燥，并且将混合物在没有进一步纯化下用于下一步骤。MS(m/e)：301.5(M-H-，100％)。
b)步骤2：(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮
以类似于对于实施例1，步骤3所述的程序，由具有一当量氯化锂的5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸盐酸盐(实施例2，步骤1)和硫代吗啉-1，1-二氧化物(购于Syntec，ref.M1201)合成标题化合物。以75％收率获得标题化合物，为白色固体。MS(m/e)：420.5(MH+，100％)。
实施例3
(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)-[1-异丙基-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮
向(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(实施例2，100mg，1.0eq.)和异丙基-甲磺酸酯(67mg，2.0eq.)在二甲基甲酰胺(4mL)中的混合物中，加入碳酸铯(156mg，2.0eq.)。将溶液于95℃搅拌22h。将反应混合物真空中浓缩，并且将剩余物在水和甲基-叔丁基醚之间分配。将水层用甲基-叔丁基醚萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空中浓缩，然后由用环己烷/乙酸乙酯洗脱的二氧化硅纯化。分离一种馏分并且真空中干燥，得到52mg(47％)所要产物，为灰白色固体。MS(m/e)：462.5(MH+，100％)
实施例4
(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)-[5-(1-异丙基-吡咯烷-3S-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮
a)步骤1：5-((S)-1-苄基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
向乙基-5-羟基吲哚-2-羧酸酯(购于Biosynth，H-6350，20.5g，1.0eq.)，(R)-1-苄基-3-吡咯烷醇(23g，1.3eq.)和三正丁膦(58mL，2.0eq.)的冷(0℃)混合物中，分几份慢慢地加入1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(50.4g，2.0eq.)。将反应混合物于室温搅拌过夜，然后滤出。将滤液真空中浓缩，并且加入二***。将沉淀物滤出，并且将滤液真空中浓缩，由用二氯甲烷/甲醇/氨洗脱的二氧化硅纯化。分离一种馏分并且真空中干燥，得到18mg(49％)所要产物，为淡黄色泡沫。MS(m/e)：365.5(MH+，100％)。
b)步骤2：5-((S)-1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
向5-((S)-1-苄基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(18.0g，1.0eq.)和乙酸(28mL，10eq.)在乙醇(500mL)中的混合物中，加入活性木炭载钯(10质量％，2.0g，0.04eq.)，并且将反应容器用氢气(1Atm)冲洗。将反应混合物于室温搅拌18h，然后滤出，且真空中浓缩。将剩余物(28.4g)溶解于二甲基甲酰胺(500mL)中，并且加入碳酸钾。将混合物于室温搅拌15min。然后，加入2-碘丙烷(42g，5.0eq.)，并且将混合物于50℃搅拌4h。将反应混合物滤出，并且将滤液真空中蒸发。将剩余物溶解于丙酮中，过滤，并且将滤液真空中蒸发，然后由用二氯甲烷/甲醇/氨洗脱的二氧化硅纯化。分离一种馏分并且真空中干燥，得到9.3g(59％)所要产物，为淡褐色固体。MS(m/e)：317.4(MH+，100％)。
c)步骤3：具有一当量氯化锂的5-((S)-1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸盐酸盐
向5-((S)-1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(8.9g，1.0eq.)在四氢呋喃(100mL)、水(50mL)和甲醇(10mL)中的溶液中，加入一水合氢氧化锂(1.3g，1.10eq.)。将反应混合物回流过夜，然后真空中浓缩。将剩余物用盐酸(2N)酸化(pH：2)。将得到的混合物真空中干燥，得到10.5g(100％)所要产物，为褐色泡沫。MS(m/e)：287.0(M-H-，100％)。
d)步骤4：(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)-[5-(1-异丙基-吡咯烷-3S-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮
以类似于对于实施例1，步骤3所述的程序，由具有一当量氯化锂的5-((S)-1-异丙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸盐酸盐(实施例4，步骤3)和硫代吗啉-1，1-二氧化物(购于Syntec，ref.M1201)合成标题化合物。以67％的收率得到所要产物，为白色固体。MS(m/e)：406.5(MH+，100％)。
实施例5
5-[2-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-羰基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-吲哚-1-基]-吡啶-2-腈
向(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(实施例2，150mg，1.0eq.)、无水乙酸铜(II)(131mg，2eq.)、吡啶(120微升，4eq.)在二氯甲烷(3.5mL)中的混合物中，加入2-氰基吡啶-5-硼酸频哪醇酯(247mg，3eq.)。将反应混合物搅拌4天，然后真空中浓缩。然后，将剩余物由用二氯甲烷/甲醇98∶2v∶v洗脱的二氧化硅纯化。分离一种馏分并且真空中干燥，得到57mg(23％)所要产物，为淡黄色油状物。MS(m/e)：522.5(MH+，100％)。
实施例6
[6-溴-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-甲酮
a)步骤1：6-溴-5-羟基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
将8.30g(27.8mmol)6-溴-5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(根据J.Org.Chem.1974，39，3580制备)在160mL二氯甲烷中的溶液冷却至-78℃。在此温度，加入55.7mL三溴化硼(55.7mmol；在二氯甲烷中的1M溶液)。将溶液温热至室温，并且在30min后，将溶液倾到在10％碳酸氢钠水溶液上，进行相分离，并且将水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用水洗涤，接着用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。将剩余物进行用正己烷∶乙酸乙酯(2∶1v/v)作为洗脱剂的硅胶快速色谱，得到5.7g(72％)的产物，为淡黄色固体。MS(m/e)：282.2(M-H+，100％)。
b)步骤2：6-溴-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
向0.25g(0.88mmol)6-溴-5-羟基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯在5mL四氢呋喃中的悬浮液中，加入0.15g(1.05mmol)1-异丙基-哌啶-4-醇(可商购)和0.28g(1.07mmol)三丁膦。将悬浮液冷却至0℃，加入0.244g(1.06mmol)偶氮二羧酸二叔丁酯，并且使反应物达到室温。在48小时之后，将悬浮液过滤，并且将滤液蒸发。将剩余物进行用梯度二氯甲烷∶甲醇(100∶0至60∶40v/v)的硅胶快速色谱，得到0.20g(55％)的产物，为淡黄色泡沫。MS(m/e)：409.0(M-H+，100％)。
c)步骤3：具有氯化锂的6-溴-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸盐酸盐
将6-溴-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(3.4g，1.0eq.)和氢氧化锂(249mg 1.25eq.)在四氢呋喃(170mL)和水(85mL)的混合物中的混合物回流2h，然后真空中除去其中的挥发物，并且将pH调节至约2。将悬浮液由水(甲苯)的共沸去除而干燥，得到3.95g所要产物，为淡黄色固体，其在没有进一步纯化下使用。MS(m/e)：416.5.0(M-H+，100％)。
d)步骤4：[6-溴-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-甲酮
类似于对于实施例1，步骤3的合成所述的程序，由具有氯化锂的6-溴-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-羧酸盐酸盐(实施例6，步骤3)和硫代吗啉-1，1-二氧化物(购于Syntec，ref.M1201)合成标题化合物。以60％的收率得到所要产物，为淡黄色固体。MS(m/e)：499.5(MH+，100％)。
实施例7
[6-溴-1-异丙基-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-甲酮
类似于对于实施例3的合成所述的程序，由[6-溴-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-甲酮(实施例6，步骤4)和甲磺酸异丙酯合成标题化合物。以69％的收率得到所要产物，为淡黄色固体。MS(m/e)：540.3(M+H，100％)。
实施例8
[6-溴-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吲哚-2-基]-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-甲酮
类似于对于实施例1，步骤1的合成所述的程序，由[6-溴-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-甲酮(实施例6，步骤4)和三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙基酯合成标题化合物。以15％的收率得到所要产物，为白色固体。MS(m/e)：580.1(M+H，100％)。
实施例9
[6-溴-1-(2-氯-吡啶-4-基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-甲酮
类似于对于实施例5的合成所述的程序，由[6-溴-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-甲酮(实施例6，步骤4)和2-氯吡啶-4-硼酸合成标题化合物。以7％的收率得到所要产物，为白色固体。MS(m/e)：609.0(M+H，100％)。
实施例10
(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮
类似于对于实施例5的合成所述的程序，由(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(实施例2)和(3-三氟甲基)-苯基硼酸合成标题化合物。以77％的收率得到所要产物，为淡黄色固体。MS(m/e)：564.5(MH+，100％)。
实施例11
[1-(2-氯-吡啶-4-基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-甲酮
类似于对于实施例5的合成所述的程序，由(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(实施例2)和2-氯吡啶-4-硼酸合成标题化合物。以8％的收率得到所要产物，为灰白色固体。MS(m/e)：531.5(M+，100％)。
实施例12
rac-2-[2-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-羰基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-吲哚-1-基]-丙腈
类似于对于实施例1，步骤1的合成所述的程序，由(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(实施例2)和2-溴丙腈合成标题化合物。以20％的收率得到所要产物，为淡黄色泡沫。MS(m/e)：473.6(MH+，100％)。
实施例13
(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-嘧啶-5-基-1H-吲哚-2-基]-甲酮
向(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(实施例2，1g，1.0eq.)，反式-1，2-二氨基环己烷(186微升，0.65eq.)，碘化亚铜(I)(54mg，0.12eq.)，磷酸钾(1.06g，2.1eq.)和碳酸钾(692mg，2.1eq.)在二噁烷(20mL)中的混合物中，加入5-溴嘧啶(417mg，1.1eq.)。将反应混合物搅拌5天，然后真空中浓缩。然后，将剩余物由用二氯甲烷/甲醇98∶2v∶v洗脱的二氧化硅纯化。分离一种馏分并且真空中干燥，得到158mg(13％)所要产物，为淡黄色油状物。MS(m/e)：498.6(MH+，100％)。
实施例14
[6-溴-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-2-基]-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-甲酮
类似于对于实施例1，步骤1的合成所述的程序，由[6-溴-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-甲酮(实施例6，步骤4)和(2-溴乙基)-甲基醚合成标题化合物。以70％的收率得到所要产物，为白色泡沫。MS(m/e)：556.3(M+H，100％)。
实施例15
[6-溴-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(3-甲氧基-丙基)-1H-吲哚-2-基]-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-甲酮
类似于对于实施例1，步骤1的合成所述的程序，由[6-溴-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-甲酮(实施例6，步骤4)和1-溴-3-甲氧基丙烷合成标题化合物。以65％的收率得到所要产物，为淡黄色泡沫。MS(m/e)：570.4(M+H，70％)。
实施例16
[6-溴-1-(2-羟基-乙基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-甲酮
a)步骤1：[6-溴-1-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-甲酮
类似于对于实施例1，步骤1的合成所述的程序，由[6-溴-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-甲酮(实施例6，步骤4)和(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷合成标题化合物。以50％的收率得到所要产物，为无色油状物。MS(m/e)：656.4(M+H，50％)。
b)步骤2：[6-溴-1-(2-羟基-乙基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-甲酮
将[6-溴-1-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-甲酮(130mg，1.0eq.)和三氟乙酸在二氯甲烷中的混合物于室温搅拌1h，并且真空中浓缩。将粗制混合物在氢氧化钠水溶液和二氯甲烷之间分配。将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和真空中蒸发，得到106mg(99％)所要产物，为无色泡沫。MS(m/e)：542.1(M+H，100％)。
实施例17
[6-溴-1-(3-羟基-丙基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-甲酮
a)步骤1：[6-溴-1-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丙基]-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-甲酮
类似于对于实施例1，步骤1的合成所述的程序，由[6-溴-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-甲酮(实施例6，步骤4)和(3-溴丙氧基)-叔丁基二甲基硅烷合成标题化合物。以65％的收率得到所要产物，为无色油状物。MS(m/e)：670.5(M+H，100％)。
b)步骤2：[6-溴-1-(3-羟基-丙基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-甲酮
类似于对于实施例16，步骤1的合成所述的程序，由[6-溴-1-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丙基]-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-甲酮(实施例17，步骤1)合成标题化合物。以99％的收率得到所要产物，为白色泡沫。MS(m/e)：556.5(M+H，70％)。
实施例18和19
(S)-2-[2-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-羰基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-吲哚-1-基]-丙腈和(R)-2-[2-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉4-羰基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-吲哚-1-基]-丙腈
将rac-2-[2-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-羰基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-吲哚-1-基]-丙腈(实施例12，190mg)在乙醇(8mL)中的外消旋混合物由使用DAICEL Chiralcel OD和乙醇/庚烷25∶75v∶v的手性色谱拆分。分离出2种相对旋光的馏分，并且真空中干燥。
馏分1，于220nm负旋光，60mg的黄色固体，(32％)MS(m/e)：473.5(MH+，100％)。
馏分2，于220nm正旋光，84mg的黄色固体，(44％)MS(m/e)：473.5(MH+，100％)。
实施例20
[5-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-甲酮
a)步骤1：5-苄氧基-1-异丙基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
向5-苄氧基吲哚-2-羧酸乙酯(30g，1.0eq.)和碳酸铯(58.g，1.75eq.)在乙腈(200mL)中的混合物中，加入甲磺酸异丙酯(24.8g，1.75eq.)。将反应混合物回流18h，然后真空中浓缩。将剩余物在水和甲基-叔丁基醚之间分配。将水层用甲基-叔丁基醚萃取，并且将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空中干燥，然后由用二氯甲烷/甲醇98∶2v∶v洗脱的二氧化硅纯化。粗制材料通过在乙醇中结晶而纯化，并且真空中干燥，得到31g(90％)所要产物，为灰白色油状物。MS(m/e)：338.4(MH+，100％)。
b)步骤2：5-苄氧基-1-异丙基-1H-吲哚-2-羧酸
将在四氢呋喃(360mL)、水(180mL)和甲醇(120mL)的混合物中的5-苄氧基-1-异丙基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(47.5g，1.0eq.)和氢氧化锂(6.56g，1.1eq.)回流2h，然后将反应混合物真空中浓缩。将剩余物在盐酸水溶液(2N，最后pH：2)中强力搅拌。将白色沉淀物过滤，用水洗涤，然后真空中干燥，得到41.6g(96％)所要产物，为白色油状物。MS(m/e)：308.5(M-H，100％)。
c)步骤3：5-羟基-1-异丙基-1H-吲哚-2-羧酸
将5-苄氧基-1-异丙基-1H-吲哚-2-羧酸(41.6g，1.0eq.)和活性木炭载钯(10％m∶m，4.3g，0.03eq.)在乙酸乙酯(330mL)和乙醇(235mL)中的混合物用氢气冲洗，然后于室温强力搅拌2h30。将得到的黑色悬浮液过滤通过dicalite垫。将该垫用乙酸乙酯和乙醇的混合物洗涤，然后将液体真空中蒸发，得到26.3g(quant.)所要产物，为灰白色油状物。MS(m/e)：218.2(M-H，100％)。
d)步骤4：(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-(5-羟基-1-异丙基-1H-吲哚-2-基)-甲酮
以类似于对于实施例1，步骤3所述的程序，由5-羟基-1-异丙基-1H-吲哚-2-羧酸(实施例20，步骤3)和硫代吗啉-1，1-二氧化物(购于Syntec，ref.M1201)合成标题化合物。以75％的收率得到所要产物，为白色固体。MS(m/e)：335.5(M-H，100％)。
e)步骤5：4-[2-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-羰基)-1-异丙基-1H-吲哚-5-基氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
向(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-(5-羟基-1-异丙基-1H-吲哚-2-基)-甲酮(890mg，1.0eq.)，1-叔丁氧羰基-4-羟基-哌啶(659mg，1.2eq.)和三苯膦(858mg，1.2eq.)在四氢呋喃(6mL)中的冷(0℃)混合物中，滴加二叔丁基-偶氮二羧酸酯(746mg，1.0eq.)在四氢呋喃(4mL)中的溶液。将反应混合物于室温搅拌15h，真空中浓缩，然后由用梯度环己烷/乙酸乙酯洗脱的二氧化硅纯化。分离一种馏分，得到434mg(31.6％)所要产物，为白色油状物。MS(m/e)：520.7(MH+，100％)。
f)步骤6：(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-[1-异丙基-5-(哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮
向4-[2-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-羰基)-1-异丙基-1H-吲哚-5-基氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(410mg，1.0eq.)在二氯甲烷(8mL)中的冷(0℃)混合物中，滴加三氟乙酸(920mg，10eq.)。将混合物于室温搅拌过夜，然后真空中浓缩。将剩余物在碳酸钾水溶液和乙酸乙酯之间分配。将水层用乙酸乙酯萃取，并且将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，且真空中干燥。然后，将剩余物由用二氯甲烷/甲醇/氨95∶5∶0.25v∶v∶v洗脱的二氧化硅纯化，得到296mg(86％)所要产物，为灰白色油状物。MS(m/e)：420.4(MH+，100％)。
g)步骤7：[5-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-甲酮
向(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-[1-异丙基-5-(哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮(268mg，1.0eq.)在乙酸(115mg，3.0eq.)中的混合物中，加入环丁烷(90mg，2.0eq.)在四氢呋喃(8mL)中的溶液。将混合物于55℃搅拌2h。然后，将混合物冷却至室温，并且加入三乙酰氧基硼氢化钠(279mg，2.0eq.)。将反应混合物于65℃搅拌过夜。将剩余物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且真空中干燥。然后，将剩余物由用梯度的二氯甲烷/甲醇洗脱的二氧化硅纯化，得到97mg(32％)所要产物，为灰白色油状物。MS(m/e)：474.5(MH+，100％)。
实施例A
可以以常规方式制备含有下列成分的薄膜包衣片剂：
成分           每片
核：
式(I)化合物    10.0mg    200.0mg
微晶纤维素     23.5mg    43.5mg
含水乳糖                 60.0mg    70.0mg
聚乙烯吡咯烷酮K30        12.5mg    15.0mg
淀粉羟乙酸钠             12.5mg    17.0mg
硬脂酸镁                 1.5mg     4.5mg
(核重)                   120.0mg   350.0mg
薄膜包衣
羟丙基甲基纤维素          3.5mg    7.0mg
聚乙二醇6000              0.8mg    1.6mg
滑石                      1.3mg    2.6mg
氧化铁(Iron oxyde)(黄色)  0.8mg    1.6mg
二氧化钛                  0.8mg    1.6mg
筛分活性成分，与微晶纤维素混和，将混合物用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。将颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混和并且压制，分别获得120或350mg的核。将所述核用上述薄膜包衣的水溶液/悬浮液包衣。
实施例B
可以以常规方式制备含有下列成分的胶囊：
成分            每胶囊
式(I)化合物     25.0mg
乳糖            150.0mg
玉米淀粉        20.0mg
滑石            5.0mg
筛分各组分并混合和填充到2#胶囊中。
实施例C
注射液可以具有下列组成：
式(I)化合物     3.0mg
明胶            150.0mg
苯酚              4.7mg
碳酸钠            至获得最终pH为7
注射液用水        加至1.0ml
实施例D
可以以常规方式制备含有下列成分的软明胶胶囊：
胶囊内容物
式(I)化合物         5.0mg
黄蜡                8.0mg
氢化大豆油          8.0mg
部分氢化植物油      34.0mg
大豆油              110.0mg
胶囊内容物重量      165.0mg
明胶胶囊
明胶                75.0mg
甘油85％            32.0mg
Karion 83           8.0mg(干物质)
二氧化钛            0.4mg
氧化铁黄            1.1mg
将活性成分溶解在其它成分的温热熔融体中，将混合物填充到适当尺寸的软明胶胶囊中。按照常用方法处理填充的软明胶胶囊。
实施例E
可以以常规方式制备含有下列成分的小药囊：
式(I)化合物                 50.0mg
乳糖，细粉                  1015.0mg
微晶纤维素(AVICEL PH 102)   1400.0mg
羧甲基纤维素钠       14.0mg
聚乙烯吡咯烷酮K30    10.0mg
硬脂酸镁             10.0mg
调味添加剂           1.0mg
将活性成分与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混和，用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物制粒。将颗粒与硬脂酸镁和调味添加剂混和并装入小药囊。

Claims (32)

1.通式I的化合物：
其中
R1选自：氢，低级烷基，低级羟基烷基，
低级烷氧基烷基，低级卤代烷基，低级环烷基烷基，
低级烷酰基，低级烷氧羰基，低级氰基烷基，低级烷基磺酰基，
苯基磺酰基，其中苯环可以是未取代的或被一个或两个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，卤素，氰基，低级卤代烷基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基和低级羟基烷基；
未取代的或被一个或两个基团取代的苯基，所述的基团独立地选自：低级烷基，卤素，氰基，低级卤代烷基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基和低级羟基烷基；
低级苯基烷基，其中苯环可以是未取代的或被一个或两个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，卤素，氰基，低级卤代烷基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基和低级羟基烷基；和
未取代的或被一个或两个基团取代的杂芳基，所述的基团独立地选自：低级烷基，低级烷氧基，卤素，低级卤代烷基，低级卤代烷氧基和氰基；
R2是氢或卤素；
G是选自下列基团中的基团：
Figure A2006800448110003C1
其中
m是0，1或2；
R3选自：低级烷基，低级卤代烷基，环烷基，卤代环烷基，低级环烷基烷基和低级苯基烷基；
n是0，1或2；
R4是低级烷基；
p是0，1或2；
q是0，1或2；
A选自：CR10R10’，O和S；
R5，R5’，R6，R6’，R7，R7’，R10和R10’相互独立地选自：氢，低级烷基，羟基，卤素和二烷基氨基，或
R6和R10一起形成双键；
R8是低级烷基；
R9是C3-C6-烷基；
及其药用盐。
2.根据权利要求1的式I化合物，其中R1选自：
氢，低级烷基，低级羟基烷基，低级烷氧基烷基，低级卤代烷基，低级环烷基烷基，低级氰基烷基，
低级烷基磺酰基，和
未取代的或被一个或两个基团取代的苯基，所述的基团独立地选自：低级烷基，卤素，氰基，低级卤代烷基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基和低级羟基烷基。
3.根据权利要求1或2的式I化合物，其中R1选自：氢，低级烷基和低级卤代烷基。
4.根据权利要求1至3中任何一项的式I化合物，其中R1是氢。
5.根据权利要求1至3中任何一项的式I化合物，其中R1是低级卤代烷基。
6.根据权利要求1或2的式I化合物，其中R1是低级氰基烷基。
7.根据权利要求1的式I化合物，其中R1是未取代的或被一个或两个基团取代的杂芳基，所述的基团独立地选自：低级烷基，低级烷氧基，卤素，低级卤代烷基，低级卤代烷氧基和氰基。
8.根据权利要求1至7中任何一项的式I化合物，其中R2是氢。
9.根据权利要求1至7中任何一项的式I化合物，其中R2是卤素。
10.根据权利要求1至9中任何一项的式I化合物，其中G表示
Figure A2006800448110004C1
其中m是0，1或2，并且R3选自：低级烷基，环烷基，低级环烷基烷基和低级苯基烷基。
11.根据权利要求1至10中任何一项的式I化合物，其中m是0或1和R3是低级烷基。
12.根据权利要求11的式I化合物，其中R3是异丙基。
13.根据权利要求1至9中任何一项的式I化合物，其中G表示
Figure A2006800448110004C2
其中n是0，1或2，并且R4是低级烷基。
14.根据权利要求1至9中任何一项的式I化合物，其中G表示
Figure A2006800448110005C1
其中p是0，1或2，q是0，1或2；A选自：CR10R10’，O和S；并且
R5，R5’，R6，R6’，R7，R7’，R10和R10’相互独立地选自：氢，低级烷基，羟基，卤素和二烷基氨基，或
R6和R10一起形成双键。
15.根据权利要求1至9中任何一项的式I化合物，其中G表示
Figure A2006800448110005C2
其中q是0，1或2，R8是低级烷基和R9是低级烷基。
16.根据权利要求1的式I化合物，其选自：
(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)-[1-异丙基-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)-[5-(1-异丙基-吡咯烷-3S-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
及其药用盐。
17.根据权利要求1的式I化合物，其选自：
5-[2-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-羰基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-吲哚-1-基]-吡啶-2-腈，
[6-溴-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-甲酮，
[6-溴-1-异丙基-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-甲酮，
[6-溴-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吲哚-2-基]-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-甲酮，
[6-溴-1-(2-氯-吡啶-4-基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-甲酮，
(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
[1-(2-氯-吡啶-4-基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-甲酮，
2-[2-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-羰基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-吲哚-1-基]-丙腈，
(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-嘧啶-5-基-1H-吲哚-2-基]-甲酮，
[6-溴-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-2-基]-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-甲酮，
[6-溴-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1-(3-甲氧基-丙基)-1H-吲哚-2-基]-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-甲酮，
[6-溴-1-(2-羟基-乙基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-甲酮，
[6-溴-1-(3-羟基-丙基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-甲酮，
(S)-2-[2-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-羰基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-吲哚-1-基]-丙腈，
(R)-2-[2-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-羰基)-5-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-吲哚-1-基]-丙腈，
[5-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-甲酮，
及其药用盐。
18.一种用于制备根据权利要求1至17中任何一项的化合物的方法，该方法包括：
b)将式II化合物，
或其盐，
其中R1和R2如权利要求1中定义，与式III的胺反应
Figure A2006800448110007C2
得到式I化合物：
Figure A2006800448110007C3
其中R1，R2和G如权利要求1中定义，
并且，如果需要，
将获得的化合物转化为药用酸加成盐。
19.通过根据权利要求18的方法制备的根据权利要求1至17中任何一项的化合物。
20.药物组合物，其包含根据权利要求1至17中任何一项的化合物以及药用载体和/或辅剂。
21.根据权利要求20的药物组合物，其用于治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病。
22.根据权利要求1至17中任何一项的化合物，其用作治疗活性物质。
23.根据权利要求1至17中任何一项的化合物，其用作治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病的治疗活性物质。
24.一种治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病的方法，该方法包括向需要它的人或动物施用治疗有效量的根据权利要求1至17中任何一项的化合物的步骤。
25.根据权利要求1至17中任何一项的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病。
26.根据权利要求25的应用，用于治疗和/或预防肥胖病。
27.一种治疗或预防人或动物肥胖病的方法，该方法包括将治疗有效量的根据权利要求1至17中任何一项的式I化合物与治疗有效量的选自脂酶抑制剂，食欲抑制剂，选择性5-羟色胺再吸收抑制剂和刺激身体脂肪代谢的药剂中的化合物组合或联合施用。
28.一种治疗或预防人或动物II型糖尿病的方法，该方法包括将治疗有效量的根据权利要求1至17中任何一项的式I化合物与治疗有效量的抗糖尿病药组合或联合施用。
29.根据权利要求1至17中任何一项的式I化合物在制备用于治疗或预防患者肥胖病的药物中的应用，所述的患者还在接受使用脂酶抑制剂的治疗。
30.根据权利要求1至17中任何一项的式I化合物在制备用于治疗或预防患者II型糖尿病的药物中的应用，所述的患者还在接受使用抗糖尿病药的治疗。
31.根据权利要求1至17中任何一项的式I化合物在制备用于治疗或预防患者异常脂肪血症的药物中的应用，所述的患者还在接受使用降脂剂的治疗。
32.基本上如上所述的新化合物、工艺和方法以及这些化合物的应用。
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