JP2009517431A - H3調節剤として使用するための1,1−ジオキソ−チオモルホリニルインドリルメタノン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、水素、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、低級ハロゲノアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、低級シアノアルキル、低級アルキルスルホニル、フェニルスルホニル(フェニル環は非置換または低級アルキル、ハロゲン、シアノ、低級ハロゲノアルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲノアルコキシおよび低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される1個もしくは2個の基によって置換されていてもよい);フェニル(非置換または低級アルキル、ハロゲン、シアノ、低級ハロゲノアルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲノアルコキシおよび低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される1個もしくは2個の基によって置換されている);低級フェニルアルキル(フェニル環は非置換または低級アルキル、ハロゲン、シアノ、低級ハロゲノアルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲノアルコキシおよび低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される1個もしくは2個の基によって置換されていてもよい);並びに、ヘテロアリール(非置換または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲノアルキル、低級ハロゲノアルコキシおよびシアノから独立して選択される1個もしくは2個の基によって置換されている)からなる群より選択され;
R2は、水素またはハロゲンであり;
Gは、以下から選択される基である:
mは、0、1または2であり;
R3は、低級アルキル、低級ハロゲノアルキル、シクロアルキル、ハロゲノシクロアルキル、低級シクロアルキルアルキルおよび低級フェニルアルキルから選択され;
nは、0、1または2であり;
R4は、低級アルキルであり;
pは、0、1または2であり;
qは、0、1または2であり;
Aは、CR10R10’、OおよびSから選択され;
R5、R5’、R6、R6’、R7、R7’、R10およびR10’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、ハロゲンおよびジアルキルアミノからなる群より選択されるか、または、R6およびR10は、一緒になって、二重結合を形成し;
R8は、低級アルキルであり;
R9は、C3−C6−アルキルである)〕
および、薬学的に許容されるその塩に関する。
R1は、水素、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、低級ハロゲノアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、低級シアノアルキル、低級アルキルスルホニル、フェニルスルホニル(フェニル環は非置換または低級アルキル、ハロゲン、シアノ、低級ハロゲノアルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲノアルコキシおよび低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される1個もしくは2個の基によって置換されていてもよい);フェニル(非置換または低級アルキル、ハロゲン、シアノ、低級ハロゲノアルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲノアルコキシおよび低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される1個もしくは2個の基によって置換されている);低級フェニルアルキル(フェニル環は非置換または低級アルキル、ハロゲン、シアノ、低級ハロゲノアルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲノアルコキシおよび低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される1個もしくは2個の基によって置換されていてもよい);並びに、ヘテロアリール(非置換または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲノアルキル、低級ハロゲノアルコキシおよびシアノから独立して選択される1個もしくは2個の基によって置換されている)からなる群より選択され;
R2は、水素またはハロゲンであり;
Gは、以下から選択される基である:
mは、0、1または2であり;
R3は、低級アルキル、低級ハロゲノアルキル、シクロアルキル、ハロゲノシクロアルキル、低級シクロアルキルアルキルおよび低級フェニルアルキルから選択され;
nは、0、1または2であり;
R4は、低級アルキルであり;
pは、0、1または2であり;
qは、0、1または2であり;
Aは、CR10R10’、OおよびSから選択され;
R5、R5’、R6、R6’、R7、R7’、R10およびR10’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、ハロゲンおよびジアルキルアミノからなる群より選択されるか、または、R6およびR10は、一緒になって、二重結合を形成し;
R8は、低級アルキルであり;
R9は、C3−C6−アルキルである)〕
および、薬学的に許容されるその塩に関する。
を表す、本発明の式Iで表される化合物が好ましい。
を表す、本発明の式Iで表される化合物が好ましい。
を表す、本発明の式Iで表される化合物も好ましい。
を表す、本発明の式Iで表される化合物が好ましい。
(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)−[5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン、
(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)−[5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−2−イル]−メタノン、
(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)−[1−イソプロピル−5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−2−イル]−メタノン、
(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)−[5−(1−イソプロピル−ピロリジン−3S−イルオキシ)−1H−インドール−2−イル]−メタノン、
5−[2−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−カルボニル)−5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−インドール−1−イル]−ピリジン−2−カルボニトリル、
[6−ブロモ−5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−2−イル]−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−メタノン、
[6−ブロモ−1−イソプロピル−5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−2−イル]−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−メタノン、
[6−ブロモ−5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−インドール−2−イル]−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−メタノン、
[6−ブロモ−1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−2−イル]−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−メタノン、
(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−[5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン、
[1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−2−イル]−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−メタノン、
2−[2−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−カルボニル)−5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−インドール−1−イル]−プロピオニトリル、
(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−[5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−1−ピリミジン−5−イル−1H−インドール−2−イル]−メタノン、
[6−ブロモ−5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−1−(2−メトキシ−エチル)−1H−インドール−2−イル]−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−メタノン、
[6−ブロモ−5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−インドール−2−イル]−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−メタノン、
[6−ブロモ−1−(2−ヒドロキシ−エチル)−5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−2−イル]−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−メタノン、
[6−ブロモ−1−(3−ヒドロキシ−プロピル)−5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−2−イル]−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−メタノン、
(S)−2−[2−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−カルボニル)−5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−インドール−1−イル]−プロピオニトリル、
(R)−2−[2−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−カルボニル)−5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−インドール−1−イル]−プロピオニトリル、
[5−(1−シクロブチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−1−イソプロピル−1H−インドール−2−イル]−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−メタノン、
および薬学的に許容されるその塩である。
b)式IIで表される化合物
(式中、R1およびR2は、本明細書における上記定義の通りである)を、
式IIIで表されるアミン
式Iで表される化合物
所望であれば、得られた該化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換する工程。
a)エーテル類の合成は文献中に広範に記載され、方法は当業者に公知である(かかる反応に影響を及ぼす、文献中に記載された反応条件については、例えば:Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999を参照されたい)。変換は、当業者に公知で広く記載されている、いわゆる「ミツノブ反応」中で通常利用される反応条件を用いることにより、影響を受け得る(Hughes, David L. The Mitsunobu reaction. Organic Reactions, New York, 1992 42 335-656)。かかる変換に通常用いられるテトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン等の溶媒中でトリブチルホスフィンまたはトリフェニルホスフィン等のホスフィン、および、ジアゾ化合物様のジエチルアゾジカルボキシラート、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(任意に、ポリマーに結合している)、ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート、テトラメチルブチルアゾジカルボキサミド等を用いる条件下で、フェノール系アルコールIVをアルコールHO−G VI(必要に応じて、市販品を入手するか、あるいは、参考文献に記載の方法または当該技術分野で公知の方法により入手する)とカップリングさせることが好都合であることが見出されている。用いられる反応または試薬に悪影響を有さず、試薬を少なくともある程度溶解可能なものであれば、用いられる溶媒の種類は特に限定されない。反応は広範な温度範囲にわたり行うことが可能で、本発明にとって厳密な反応温度は不可欠ではない。室温から還流温度まで加温して反応を行うことが好都合であることが見出されている。反応に必要とされる時間もまた、多くの要素、特に反応温度および試薬の種類に依存して、広範囲にわたる。しかし、式VIIで表される化合物を得るためには、0.5時間〜数日の期間で通常は十分である。
Takahashi, K, Tokita, S., Kotani, H. (2003) J. Pharmacol. Exp. Therapeutics 307, 213-218中に記載される通り調製されたHR3−CHOの膜を用いて、飽和結合試験を行った。
db/dbマウス(Jackson Laboratories, Bar Harbor, MEより入手)を採血(眼および尾静脈のいずれかによる)し、同等な平均血中グルコースレベルによりグループ分けする。それらに試験化合物を、1日1回、7〜14日間経口投与(薬学的に許容されるビヒクル中、強制投与)する。その時点で、動物の眼または尾静脈から再度採血し、血中グルコースレベルを測定する。
hApoAlマウス(Jackson Laboratories, Bar Harbor, MEより入手)を採血(眼および尾静脈のいずれかによる)し、同等な平均血漿トリグリセリドレベルによりグループ分けする。それらに試験化合物を、1日1回、7〜14日間経口投与(薬学的に許容されるビヒクル中、強制投与)する。次いで、動物の眼または尾静脈から再度採血し、血清トリグリセリドレベルを測定する。
血漿HDL−コレステロールレベルを調べるために、hApoAlマウスを採血し、同等な平均血漿HDL−コレステロールレベルによりグループ分けする。マウスに1日1回、ビヒクルまたは試験化合物を7〜14日間経口投与し、次いで翌日採血する。HDL−コレステロールについて血漿を分析する。
中間体1
5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル
a)工程1:1−イソプロピル−ピペリジン−4−オール
エタノール(500mL)中の1−イソプロピルピペリドン(Chemie Brunschwig AGで購入、100g、1.0当量)の冷(0℃)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(19.3g、0.7当量)溶液を少量ずつ加えた。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。真空下で濃縮した後、氷水(1kg)、水酸化ナトリウム水溶液(質量中28%、0.5L)およびジクロロメタン(1L)を加えた。混合物を4時間激しく撹拌し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、画分真空蒸留(20mBar)により精製した。1画分(20mBarで95℃)を単離して、標記生成物61.3g(60%)を無色の油状物として得た。MS(m/e):144.5(MH+、100%)。
テトラヒドロフラン(280ml)中の5−ヒドロキシ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル(10g、1.0当量)、1−イソプロピル−ピペリジン−4−オール(中間体1、工程1、7.32g、1.05当量)およびトリフェニルホスフィン(15.3g、1.2当量)の冷(0℃)混合物に、テトラヒドロフラン(20mL)中のジイソプロピルアゾジカルボキシラート(11.8g、1.2当量)の溶液をゆっくりと加えた。0℃で30分間、室温で一晩撹拌した混合物を真空下で濃縮し、メチル−tert−ブチルエーテル(310mL)に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液(0.5N)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をジクロロメタン/メタノール/アンモニウムで溶離するシリカで精製した。1画分を単離し、真空下で乾燥させて、目的生成物7.0g(43%)を白色の固体として得た。MS(m/e):331.5(MH+、100%)
(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)−[5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン
a)工程1:5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル
ジメチルホルムアミド(40mL)中の5−(1−イソプロピル−ピロリジン−3−イルオキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル(中間体、4g、1.0当量)の混合物に、水素化ナトリウム(油中分散、質量中60%、533mg、1.1当量)を数回に分けて加えた。溶液を70℃で30分間撹拌した。次に2,2,2−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート(3.37g、1.2当量)を加え、反応混合物を70℃で一晩撹拌した。反応混合物を炭化水素ナトリウムの水溶液と酢酸エチルに分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、真空下で蒸発させ、次にジクロロメタン/メタノール/アンモニウムで溶離するシリカで精製した。1画分を単離し、真空下で乾燥させて、目的生成物3.9g(78%)をオフホワイトの固体として得た。MS(m/e):413.5(MH+、100%)
テトラヒドロフラン(30mL)、水(15mL)およびメタノール(7mL)中の5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル(3.9g、1.0当量)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(460mg、1.16当量)を加えた。反応混合物を一晩還流した。真空下で濃縮した後、残留物を塩酸(2N)で酸性化した(pH:2)。得られた混合物を真空下で乾燥させて、目的生成物4.4g(99%)をオフホワイトの固体として得た。MS(m/e):462.5(M−H−、100%)。
ジメチルホルムアミド中の1当量の塩化リチウムを伴う5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−インドール−2−カルボン酸,塩酸塩(650mg、1.0当量)、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(563mg、1.2当量)、チオモルホリン−1,1−ジオキシド(Syntec, ref. M1201で購入)およびジイソプロピルエチルアミン(1.22mL、5当量)の混合物を室温で24時間撹拌し、次に炭化水素ナトリウムの水溶液と酢酸エチルに分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させ、ジクロロメタン/メタノール/アンモニウムで溶離するシリカで精製した。1画分を単離し、真空下で乾燥させて、目的生成物468mg(66%)をオフホワイトの固体として得た。MS(m/e):502.5(MH+、100%)。
(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)−[5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−2−イル]−メタノン
a)工程1:1当量の塩化リチウムを伴う5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸塩酸塩
テトラヒドロフラン(30mL)、メタノール(30mL)および水(15mL)中の5−(1−イソプロピル−ピロリジン−3−イルオキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル(中間体1、1.98g、1.0当量)および水酸化リチウム一水和物(300mg、1.15mmol)の混合物を、100℃まで2時間加熱した。有機溶媒を除去し、1N HCl水溶液を加えて溶液のpHを2〜3の範囲に調整した。続いて、混合物を蒸発乾固し、混合物をさらに精製しないで次の工程で用いた。MS(m/e):301.5(M−H−、100%)。
実施例1、工程3の合成に記載の手順と同様に、標記化合物を1当量の塩化リチウムを伴う5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸塩酸塩(実施例2、工程1)およびチオモルホリン−1,1−ジオキシド(Syntec, ref. M1201で購入)から合成した。標記生成物を収率75%で白色の固体として得た。MS(m/e):420.5(MH+、100%)。
(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)−[1−イソプロピル−5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−2−イル]−メタノン
ジメチルホルムアミド(4mL)中の(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)−[5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−2−イル]−メタノン(実施例2、100mg、1.0当量)およびイソプロピル−メタンスルホナート(67mg、2.0当量)の混合物に、炭酸セシウム(156mg、2.0当量)を加えた。溶液を95℃で22時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を水とメチル−tert−ブチルエーテルに分配した。水層をメチル−tert−ブチルエーテルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、次にシクロヘキサン/酢酸エチルで溶離するシリカで精製した。1画分を単離し、真空下で乾燥させて、目的生成物52mg(47%)をオフホワイトの固体として得た。MS(m/e):462.5(MH+、100%)
(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)−[5−(1−イソプロピル−ピロリジン−3S−イルオキシ)−1H−インドール−2−イル]−メタノン
a)工程1:5−((S)−1−ベンジル−ピロリジン−3−イルオキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル
エチル−5−ヒドロキシインドール−2−カルボキシラート(Biosynth, H-6350で購入、20.5g、1.0当量)、(R)−1−ベンジル−3−ピロリジノール(23g、1.3当量)およびトリ−n−ブチルホスフィン(58mL、2.0当量)の冷(0℃)混合物に、1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(50.4g、2.0当量)を数回に分けてゆっくりと加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に濾別した。濾液を真空下で濃縮し、ジエチルエーテルを加えた。沈殿物を濾別し、濾液を真空下で濃縮し、ジクロロメタン/メタノール/アンモニウムで溶離するシリカで精製した。1画分を単離し、真空下で乾燥させて、目的生成物18mg(49%)を明黄色の泡状物として得た。MS(m/e):365.5(MH+、100%)。
エタノール(500mL)中の5−((S)−1−ベンジル−ピロリジン−3−イルオキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル(18.0g、1.0当量)および酢酸(28mL、10当量)の混合物に、活性炭上パラジウム(質量中10%、2.0g、0.04当量)を加え、反応容器を水素(1Atm)で流した。反応混合物を室温で18時間撹拌し、次に濾別し、真空下で濃縮した。残留物(28.4g)をジメチルホルムアミド(500mL)に溶解し、炭酸カリウムを加えた。混合物を室温で15分間撹拌した。次に2−ヨードプロパン(42g、5.0当量)を加え、混合物を50℃で4時間撹拌した。反応混合物を濾別し、濾液を真空下で蒸発させた。残留物をアセトンに溶解し、濾過し、濾液を真空下で蒸発させ、次にジクロロメタン/メタノール/アンモニウムで溶離するシリカで精製した。1画分を単離し、真空下で乾燥させて、目的生成物9.3g(59%)を明褐色の固体として得た。MS(m/e):317.4(MH+、100%)。
テトラヒドロフラン(100mL)中の5−((S)−1−イソプロピル−ピロリジン−3−イルオキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル(8.9g、1.0当量)の溶液に、水(50mL)およびメタノール(10mL)水酸化リチウム一水和物(1.3g、1.10当量)を加えた。反応混合物を一晩還流し、次に真空下で濃縮した。残留物を塩酸(2N)で酸性化した(pH:2)。得られた混合物を真空下で乾燥させて、目的生成物10.5g(100%)を褐色の泡状物として得た。MS(m/e):287.0(M−H−、100%)。
実施例1、工程3の合成に記載の手順と同様に、標記化合物を1当量の塩化リチウムを伴う5−((S)−1−イソプロピル−ピロリジン−3−イルオキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸塩酸塩(実施例4、工程3)およびチオモルホリン−1,1−ジオキシド(Syntec, ref. M1201で購入)から合成した。目的生成物を収率67%で白色の固体として得た。MS(m/e):406.5(MH+、100%)。
5−[2−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−カルボニル)−5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−インドール−1−イル]−ピリジン−2−カルボニトリル
ジクロロメタン(3.5mL)中の(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)−[5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−2−イル]−メタノン(実施例2、150mg、1.0当量)、無水酢酸銅(II)(131mg、2当量)、ピリジン(120mL、4当量)の混合物に、2−シアノピリジン−5−ボロン酸ピナコールエステル(247mg、3当量)を加えた。反応混合物を4日間撹拌し、次に真空下で濃縮した。次に残留物をジクロロメタン/メタノール 98:2 v:vで溶離するシリカで精製した。1画分を単離し、真空下で乾燥させて、目的生成物57mg(23%)を明黄色の油状物として得た。MS(m/e):522.5(MH+、100%)。
[6−ブロモ−5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−2−イル]−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−メタノン
a)工程1:6−ブロモ−5−ヒドロキシ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル
ジクロロメタン160mL中の6−ブロモ−5−メトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル(J. Org. Chem. 1974, 39, 3580に従って調製)8.30g(27.8mmol)の溶液を−78℃まで冷却した。この温度で、三臭化ホウ素(55.7mmol;ジクロロメタン中1M溶液)55.7mLを加えた。溶液を室温に温め、30分後、溶液を10%重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、相を分離し、水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を水で、続いてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をn−ヘキサン:酢酸エチル(2:1 v:v)を溶離剤として用いるシリカゲルのフラッシュ−クロマトグラフィーに付して、生成物5.7g(72%)を明黄色の固体として得た。MS(m/e):282.2(M−H+、100%)。
テトラヒドロフラン5mL中の6−ブロモ−5−ヒドロキシ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル0.25g(0.88mmol)の懸濁液に、1−イソプロピル−ピペリジン−4−オール(市販)0.15g(1.05mmol)およびトリブチルホスフィン0.28g(1.07mmol)を加えた。懸濁液を0℃まで冷却し、ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート0.244g(1.06mmol)を加え、反応物を室温にした。48時間後、懸濁液を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をジクロロメタン:メタノール(100:0〜60:40 v:v)の勾配でシリカゲルのフラッシュ−クロマトグラフィーに付して、生成物0.20g(55%)を明黄色の泡状物として得た。MS(m/e):409.0(M−H+、100%)。
テトラヒドロフラン(170mL)および水(85mL)の混合物中の6−ブロモ−5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル(3.4g、1.0当量)および水酸化リチウム(249mg、1.25当量)の混合物を2時間還流し、次に揮発物を真空下で除去し、pHを約2に調整した。懸濁液を水(トルエン)の共沸除去により乾燥させて、目的生成物3.95gを明黄色の固体として得て、それをさらに精製しないで使用した。MS(m/e):416.5.0(M−H+、100%)。
実施例1、工程3の合成に記載の手順と同様に、標記化合物を塩化リチウムとの混合物中の6−ブロモ−5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−2−カルボン酸,塩酸塩(実施例6、工程3)およびチオモルホリン−1,1−ジオキシド(Syntec, ref. M1201で購入)から合成した。目的生成物を収率60%で明黄色の固体として得た。MS(m/e):499.5(MH+、100%)。
[6−ブロモ−1−イソプロピル−5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−2−イル]−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−メタノン
実施例3の合成に記載の手順と同様に、標記化合物を[6−ブロモ−5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−2−イル]−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−メタノン(実施例6、工程4)およびイソプロピルメタンスルホナートから合成した。目的生成物を収率69%で明黄色の固体として得た。MS(m/e):540.3(M+H、100%)。
[6−ブロモ−5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−インドール−2−イル]−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−メタノン
実施例1、工程1の合成に記載の手順と同様に、標記化合物を[6−ブロモ−5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−2−イル]−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−メタノン(実施例6、工程4)および2,2,2−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナートから合成した。目的生成物を収率15%で白色の固体として得た。MS(m/e):580.1(M+H、100%)。
[6−ブロモ−1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−2−イル]−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−メタノン
実施例5の合成に記載の手順と同様に、標記化合物を[6−ブロモ−5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−2−イル]−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−メタノン(実施例6、工程4)および2−クロロピリジン−4−ボロン酸から合成した。目的生成物を収率7%で白色の固体として得た。MS(m/e):609.0(M+H、100%)。
(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−[5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン
実施例5の合成に記載の手順と同様に、標記化合物を(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)−[5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−2−イル]−メタノン(実施例2)および(3−トリフルオロメチル)−フェニルボロン酸から合成した。目的生成物を収率77%で明黄色の固体として得た。MS(m/e):564.5(MH+、100%)。
[1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−2−イル]−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−メタノン
実施例5の合成に記載の手順と同様に、標記化合物を(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)−[5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−2−イル]−メタノン(実施例2)および2−クロロピリジン−4−ボロン酸から合成した。目的生成物を収率8%でオフホワイトの固体として得た。MS(m/e):531.5(M+、100%)。
rac−2−[2−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−カルボニル)−5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−インドール−1−イル]−プロピオニトリル
実施例1、工程1の合成に記載の手順と同様に、標記化合物を(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)−[5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−2−イル]−メタノン(実施例2)および2−ブロモプロピオニトリルから合成した。目的生成物を収率20%で明黄色の泡状物として得た。MS(m/e):473.6(MH+、100%)。
(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−[5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−1−ピリミジン−5−イル−1H−インドール−2−イル]−メタノン
ジオキサン(20mL)中の(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)−[5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−2−イル]−メタノン(実施例2、1g、1.0当量)、trans−1,2−ジアミノシクロヘキサン(186mL、0.65当量)、ヨウ化銅(I)(54mg、0.12当量)、リン酸カリウム(1.06g、2.1当量)および炭酸カリウム(692mg、2.1当量)の混合物に、5−ブロモピリミジン(417mg、1.1当量)を加えた。反応混合物を5日間撹拌し、次に真空下で濃縮した。次に残留物をジクロロメタン/メタノール 98:2 v:vで溶離するシリカで精製した。1画分を単離し、真空下で乾燥させて、目的生成物158mg(13%)を明黄色の油状物として得た。MS(m/e):498.6(MH+、100%)。
[6−ブロモ−5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−1−(2−メトキシ−エチル)−1H−インドール−2−イル]−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−メタノン
実施例1、工程1の合成に記載の手順と同様に、標記化合物を[6−ブロモ−5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−2−イル]−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−メタノン(実施例6、工程4)および(2−ブロモエチル)−メチルエーテルから合成した。目的生成物を収率70%で白色の泡状物として得た。MS(m/e):556.3(M+H、100%)。
[6−ブロモ−5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−インドール−2−イル]−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−メタノン
実施例1、工程1の合成に記載の手順と同様に、標記化合物を[6−ブロモ−5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−2−イル]−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−メタノン(実施例6、工程4)および1−ブロモ−3−メトキシプロパンから合成した。目的生成物を収率65%で明黄色の泡状物として得た。MS(m/e):570.4(M+H、70%).
[6−ブロモ−1−(2−ヒドロキシ−エチル)−5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−2−イル]−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−メタノン
a)工程1:[6−ブロモ−1−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−2−イル]−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−メタノン
実施例1、工程1の合成に記載の手順と同様に、標記化合物を[6−ブロモ−5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−2−イル]−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−メタノン(実施例6、工程4)および(2−ブロモメトキシ)−tert−ブチルジメチルシランから合成した。目的生成物を収率50%で無色の油状物として得た。MS(m/e):656.4(M+H、50%)。
ジクロロメタン中の[6−ブロモ−1−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−2−イル]−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−メタノン(130mg、1.0当量)およびトリフルオロ酢酸の混合物を室温で1時間撹拌し、真空下で濃縮した。粗混合物を水酸化ナトリウムの水溶液とジクロロメタンに分配した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、目的生成物106mg(99%)を白色の泡状物として得た。MS(m/e):542.1(M+H、100%)。
[6−ブロモ−1−(3−ヒドロキシ−プロピル)−5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−2−イル]−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−メタノン
a)工程1:[6−ブロモ−1−[3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−プロピル]−5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−2−イル]−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−メタノン
実施例1、工程1の合成に記載の手順と同様に、標記化合物を[6−ブロモ−5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−2−イル]−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−メタノン(実施例6、工程4)および(3−ブロモプロポキシ)−tert−ブチルジメチルシランから合成した。目的生成物を収率65%で無色の油状物として得た。MS(m/e):670.5(M+H、100%)。
実施例16、工程1の合成に記載の手順と同様に、標記化合物を[6−ブロモ−1−[3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−プロピル]−5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−2−イル]−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−メタノン(実施例17、工程1)から合成した。目的生成物を収率99%で白色の泡状物として得た。MS(m/e):556.5(M+H、70%)。
(S)−2−[2−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−カルボニル)−5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−インドール−1−イル]−プロピオニトリルおよび(R)−2−[2−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−カルボニル)−5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−インドール−1−イル]−プロピオニトリル
画分2、正回転220nm、黄色の固体84mg(44%)、MS(m/e):473.5(MH+、100%)。
[5−(1−シクロブチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−1−イソプロピル−1H−インドール−2−イル]−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−メタノン
a)工程1:5−ベンジルオキシ−1−イソプロピル−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル
アセトニトリル(200mL)中の5−ベンジルオキシインドール−2−カルボン酸エチルエステル(30g、1.0当量)および炭酸セシウム(58.g、1.75当量)の混合物に、イソプロピルメタンスルホナート(24.8g、1.75当量)を加えた。反応混合物を18時間還流し、次に真空下で濃縮した。残留物を水とメチル−tert−ブチルエーテルに分配した。水層をメチル−tert−ブチルエーテルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で乾燥させ、次にジクロロメタン/メタノール 98:2 v:vで溶離するシリカで精製した。粗物質をエタノール中での結晶化により精製し、真空下で乾燥させて、目的生成物31g(90%)をオフホワイトの油状物として得た。MS(m/e):338.4(MH+、100%)。
テトラヒドロフラン(360mL)、水(180mL)およびメタノール(120mL)の混合物中の5−ベンジルオキシ−1−イソプロピル−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル(47.5g、1.0当量)および水酸化リチウム(6.56g、1.1当量)を2時間還流し、次に反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を塩酸水溶液(2N、最終pH:2)中で激しく撹拌した。白色の沈殿物を濾過し、水で洗浄し、次に真空下で乾燥させて、目的生成物41.6g(96%)を白色の油状物として得た。MS(m/e):308.5(M−H、100%)。
酢酸エチル(330mL)およびエタノール(235mL)中の5−ベンジルオキシ−1−イソプロピル−1H−インドール−2−カルボン酸(41.6g、1.0当量)および活性炭上パラジウム(10%m:m、4.3g、0.03当量)の混合物を水素で流し、次に室温で2時間30分激しく撹拌した。得られた逆懸濁液をジカライトパッドを通して濾過した。パッドを酢酸エチルおよびエタノールの混合物で洗浄し、次に液体を真空下で蒸発させて、目的生成物26.3g(当量)をオフホワイトの油状物として得た。MS(m/e):218.2(M−H、100%)。
実施例1、工程3の合成に記載の手順と同様に、標記化合物を5−ヒドロキシ−1−イソプロピル−1H−インドール−2−カルボン酸(実施例20、工程3)およびチオモルホリン−1,1−ジオキシド(Syntec, ref. M1201で購入)から合成した。目的生成物を収率75%で白色の固体として得た。MS(m/e):335.5(M−H、100%)。
テトラヒドロフラン(6mL)中の(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−(5−ヒドロキシ−1−イソプロピル−1H−インドール−2−イル)−メタノン(890mg、1.0当量)、1−tert−ブチルオキシカルボニル−4−ヒドロキシ−ピペリジン(659mg、1.2当量)およびトリフェニルホスフィン(858mg、1.2当量)の冷(0℃)混合物に、テトラヒドロフラン(4mL)中のジ−tert−ブチル−アゾジカルボキシラート(746mg、1.0当量)溶液を滴下した。反応混合物を室温で15時間撹拌し、真空下で濃縮し、次にシクロヘキサン/酢酸エチルの勾配で溶離するシリカで精製した。1画分を単離して、目的生成物434mg(31.6%)を白色の油状物として得た。MS(m/e):520.7(MH+、100%)。
ジクロロメタン(8mL)中の4−[2−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−カルボニル)−1−イソプロピル−1H−インドール−5−イルオキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(410mg、1.0当量)の冷(0℃)混合物に、トリフルオロ酢酸(920mg、10当量)を滴下した。混合物を室温で一晩撹拌し、次に真空下で濃縮した。残留物を炭酸カリウム水溶液と酢酸エチルに分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で乾燥させた。次に残留物をジクロロメタン/メタノール/アンモニウム 95:5:0.25 v:v:vで溶離するシリカで精製して、目的生成物296mg(86%)をオフホワイトの油状物として得た。MS(m/e):420.4(MH+、100%)。
酢酸(115mg、3.0当量)中の(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−[l−イソプロピル−5−(ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−2−イル]−メタノン(268mg、1.0当量)の混合物に、テトラヒドロフラン(8mL)中のシクロブタン(90mg、2.0当量)の溶液を加えた。混合物を55℃で2時間撹拌した。次に混合物を室温まで冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(279mg、2.0当量)を加えた。反応混合物を65℃で一晩撹拌した。残留物を水と酢酸エチルに分配した。有機層を炭化水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で乾燥させた。次に残留物をジクロロメタン/メタノールの勾配で溶離するシリカで精製して、目的生成物97mg(32%)をオフホワイトの油状物として得た。MS(m/e):474.5(MH+、100%)。
下記の成分を含有するフィルムコーティング剤は常法により製造することができる:
成分 1錠当たり
核:
式(I)の化合物 10.0mg 200.0mg
微晶質セルロース 23.5mg 43.5mg
含水乳糖 60.0mg 70.0mg
ポビドン K30 12.5mg 15.0mg
デンプングリコール酸ナトリウム 12.5mg 17.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.5mg 4.5mg
(核重量) 120.0mg 350.0mg
フィルム皮膜:
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 3.5mg 7.0mg
ポリエチレングリコール6000 0.8mg 1.6mg
タルク 1.3mg 2.6mg
酸化鉄(黄色) 0.8mg 1.6mg
二酸化チタン 0.8mg 1.6mg
下記の成分を含有するカプセル剤は常法により製造できる:
成分 1カプセル当たり
式(I)の化合物 25.0mg
乳糖 150.0mg
トウモロコシデンプン 20.0mg
タルク 5.0mg
注射剤は、下記の組成を有してよい:
式(I)の化合物 3.0mg
ゼラチン 150.0mg
フェノール 4.7mg
炭酸ナトリウム pH7にするのに十分な量
注射剤用水 1.0mlになる量
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造できる:
カプセル剤内容物
式(I)の化合物 5.0mg
黄色のロウ 8.0mg
水素化大豆油 8.0mg
部分水素化植物油 34.0mg
大豆油 110.0mg
カプセル剤内容物の重量 165.0mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン 75.0mg
グリセロール85% 32.0mg
Karion83 8.0mg(乾燥物)
二酸化チタン 0.4mg
黄色酸化鉄 1.1mg
下記の成分を含有するサッシェ剤は常法により製造できる:
式(I)の化合物 50.0mg
乳糖、微粉末 1015.0mg
微晶質セルロース(AVICEL PH 102) 1400.0mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム 14.0mg
ポリビニルピロリドン K30 10.0mg
ステアリン酸マグネシウム 10.0mg
風味添加剤 1.0mg
Claims (32)
- 以下の一般式で表される化合物
〔式中、
R1は、水素、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、低級ハロゲノアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、低級シアノアルキル、低級アルキルスルホニル、フェニルスルホニル(フェニル環は非置換または低級アルキル、ハロゲン、シアノ、低級ハロゲノアルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲノアルコキシおよび低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される1個もしくは2個の基によって置換されていてもよい);フェニル(非置換または低級アルキル、ハロゲン、シアノ、低級ハロゲノアルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲノアルコキシおよび低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される1個もしくは2個の基によって置換されている);低級フェニルアルキル(フェニル環は非置換または低級アルキル、ハロゲン、シアノ、低級ハロゲノアルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲノアルコキシおよび低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される1個もしくは2個の基によって置換されていてもよい);並びに、ヘテロアリール(非置換または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲノアルキル、低級ハロゲノアルコキシおよびシアノから独立して選択される1個もしくは2個の基によって置換されている)からなる群より選択され;
R2は、水素またはハロゲンであり;
Gは、以下から選択される基である:
(式中、
mは、0、1または2であり;
R3は、低級アルキル、低級ハロゲノアルキル、シクロアルキル、ハロゲノシクロアルキル、低級シクロアルキルアルキルおよび低級フェニルアルキルから選択され;
nは、0、1または2であり;
R4は、低級アルキルであり;
pは、0、1または2であり;
qは、0、1または2であり;
Aは、CR10R10’、OおよびSから選択され;
R5、R5’、R6、R6’、R7、R7’、R10およびR10’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、ハロゲンおよびジアルキルアミノからなる群より選択されるか、または、R6およびR10は、一緒になって、二重結合を形成し;
R8は、低級アルキルであり;
R9は、C3−C6−アルキルである)〕
および、薬学的に許容されるその塩。 - R1が、水素、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、低級ハロゲノアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級シアノアルキル、低級アルキルスルホニル、およびフェニル(非置換または低級アルキル、ハロゲン、シアノ、低級ハロゲノアルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲノアルコキシおよび低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される1個もしくは2個の基によって置換されている)からなる群より選択される、請求項1記載の式Iで表される化合物。
- R1が、水素、低級アルキルおよび低級ハロゲノアルキルからなる群より選択される、請求項1または2記載の式Iで表される化合物。
- R1が水素である、請求項1〜3のいずれか1項記載の式Iで表される化合物。
- R1が低級ハロゲノアルキルである、請求項1〜3のいずれか1項記載の式Iで表される化合物。
- R1が低級シアノアルキルである、請求項1または2記載の式Iで表される化合物。
- R1が、ヘテロアリール(非置換または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級ハロゲノアルキル、低級ハロゲノアルコキシおよびシアノから独立して選択される1個もしくは2個の基によって置換されている)である、請求項1記載の式Iで表される化合物。
- R2が水素である、請求項1〜7のいずれか1項記載の式Iで表される化合物。
- R2がハロゲンである、請求項1〜7のいずれか1項記載の式Iで表される化合物。
- mが0または1であり、R3が低級アルキルである、請求項1〜10のいずれか1項記載の式Iで表される化合物。
- R3がイソプロピルである、請求項11記載の式Iで表される化合物。
- (1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)−[5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン、
(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)−[5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−2−イル]−メタノン、
(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)−[1−イソプロピル−5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−2−イル]−メタノン、
(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル)−[5−(1−イソプロピル−ピロリジン−3S−イルオキシ)−1H−インドール−2−イル]−メタノン、
からなる群より選択される、請求項1記載の式Iで表される化合物、および薬学的に許容されるその塩。 - 5−[2−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−カルボニル)−5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−インドール−1−イル]−ピリジン−2−カルボニトリル、
[6−ブロモ−5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−2−イル]−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−メタノン、
[6−ブロモ−1−イソプロピル−5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−2−イル]−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−メタノン、
[6−ブロモ−5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−インドール−2−イル]−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−メタノン、
[6−ブロモ−1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−2−イル]−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−メタノン、
(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−[5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−1−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン、
[1−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−2−イル]−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−メタノン、
2−[2−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−カルボニル)−5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−インドール−1−イル]−プロピオニトリル、
(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−[5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−1−ピリミジン−5−イル−1H−インドール−2−イル]−メタノン、
[6−ブロモ−5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−1−(2−メトキシ−エチル)−1H−インドール−2−イル]−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−メタノン、
[6−ブロモ−5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−1−(3−メトキシ−プロピル)−1H−インドール−2−イル]−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−メタノン、
[6−ブロモ−1−(2−ヒドロキシ−エチル)−5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−2−イル]−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−メタノン、
[6−ブロモ−1−(3−ヒドロキシ−プロピル)−5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−1H−インドール−2−イル]−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−メタノン、
(S)−2−[2−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−カルボニル)−5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−インドール−1−イル]−プロピオニトリル、
(R)−2−[2−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−カルボニル)−5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルオキシ)−インドール−1−イル]−プロピオニトリル、
[5−(1−シクロブチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−1−イソプロピル−1H−インドール−2−イル]−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−メタノン、
からなる群より選択される、請求項1記載の式Iで表される化合物、および薬学的に許容されるその塩。 - 請求項18記載の方法によって製造される、請求項1〜17のいずれか1項記載の化合物。
- 請求項1〜17のいずれか1項記載の化合物並びに薬学的に許容される担体および/または佐剤を含む薬学的組成物。
- H3受容体の調節と関連する疾患の治療および/または予防のための、請求項20記載の薬学的組成物。
- 治療的活性物質として使用するための、請求項1〜17のいずれか1項記載の化合物。
- H3受容体の調節と関連する疾患の治療および/または予防のための治療的活性物質として使用するための、請求項1〜17のいずれか1項記載の化合物。
- 治療的有効量の請求項1〜17のいずれか1項記載の化合物をそれを必要としているヒトまたは動物に投与することを含む、H3受容体の調節と関連する疾患の治療および/または予防のための方法。
- H3受容体の調節と関連する疾患の治療および/または予防のための医薬の調製のための請求項1〜17のいずれか1項記載の化合物の使用。
- 肥満の治療および/または予防のための、請求項25記載の使用。
- リパーゼ阻害剤、食欲抑制剤、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、および体脂肪の代謝を刺激する薬剤からなる群より選択される治療的有効量の化合物と、組み合わせてまたは結合させて、治療的有効量の請求項1〜17のいずれか1項記載の式Iで表される化合物を投与することを含む、ヒトまたは動物における肥満を治療または予防するための方法。
- 治療的有効量の抗糖尿病薬と組み合わせてまたは結合させて、治療的有効量の請求項1〜17のいずれか1項記載の式Iで表される化合物を投与することを含む、ヒトまたは動物におけるII型糖尿病を処置または予防するための方法。
- リパーゼ阻害剤による処置も受けている患者の肥満の治療または予防用の医薬の製造における、請求項1〜17のいずれか1項記載の式Iで表される化合物の使用。
- 抗糖尿病薬による処置も受けている患者のII型糖尿病の治療または予防用の医薬の製造における、請求項1〜17のいずれか1項記載の式Iで表される化合物の使用。
- 脂質低下剤による処置も受けている患者の異常脂質血症の治療または予防用の医薬の製造における、請求項1〜17のいずれか1項記載の式Iで表される化合物の使用。
- 本明細書において実質的に記載される新規化合物、プロセスおよび方法並びにかかる化合物の使用。
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