CN101300233A - 氮杂稠合的细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

在本发明的多个实施方案中，本发明提供化合物(I)，所述化合物是作为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的吡唑并[1，5－a]吡啶、吡唑并[1，5－c]嘧啶和2H－吲唑化合物的新型4－氰基、4－氨基和4－氨基甲基的衍生物以及咪唑并[1，2－a]吡啶和咪唑并[1，5－a]吡嗪化合物的5－氰基、5－氨基和5－氨基甲基的衍生物，提供所述化合物的制备方法，提供含有一种或多种所述化合物的药物组合物，提供含有一种或多种所述化合物的药物制剂的制备方法，提供使用所述化合物或药物组合物以治疗、预防、抑制或改善一种或多种CDK相关疾病的方法。式(I)中X为C或N。

Description

氮杂稠合的细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂
发明领域
本发明涉及用作蛋白激酶抑制剂的吡唑并[1，5-a]吡啶、吡唑并[1，5-c]嘧啶和2H-吲唑化合物的4-氰基、4-氨基和4-氨基甲基的衍生物以及咪唑并[1，2-a]吡啶和咪唑并[1，5-a]吡嗪化合物的5-氰基、5-氨基和5-氨基甲基的衍生物，含有所述化合物的药物组合物，使用所述化合物和组合物来治疗例如以下疾病的方法：癌症、炎症、关节炎、病毒性疾病、神经变性性疾病例如阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)、心血管疾病和真菌性疾病。
发明背景
细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，它是细胞周期和细胞增殖的驱动力。单一CDK，例如CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6和CDK7、CDK8等，在细胞周期进程中起到不同作用，因此可分为G1相酶、S相酶或G2M相酶。不受控制的增殖是癌细胞的特点，在许多实体瘤中高频发生CDK功能的误调节。CDK2和CDK4特别引人关注，因为在各种人类癌症中它们的活动经常受到误调节。细胞周期从G1到S相的进程来说，需要CDK2活性，而且CDK2是G1限制点的关键成分之一。限制点起到维持细胞周期事件的合适顺序的作用，允许细胞对损伤或增殖信号起反应，而在癌细胞中因缺乏合适限制点控制而导致肿瘤发生。CDK2途径在肿瘤抑制基因功能(例如p52、RB和p27)和癌基因活化(细胞周期蛋白E)水平上影响肿瘤发生。许多报告表明，CDK2的共活化剂即细胞周期蛋白E和抑制剂p27分别在以下癌症中过量表达或表达不足：乳癌、结肠癌、非小细胞肺癌、胃癌、***癌、膀胱癌、非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin’s lymphoma)、卵巢癌和其它癌症。已经知道其表达的变化与CDK2活性水平增加和总体存活率差有关。这些观察结果使CDK2及其调节途径多年来成为开发的靶标，在文献中已经报道大量腺苷5’-三磷酸(ATP)竞争性有机小分子以及肽作为CDK抑制剂，可能用于癌症治疗。U.S.6,413,974第1栏第23行至第15栏第10行对各种CDK及其与不同类型癌症的关系有详细描述。
CDK抑制剂是已知的。例如，flavopiridol(式I)是目前正在进行人类临床试验的非选择性CDK抑制剂，A.M.Sanderowicz等，J.Clin.Oncol.(1998)16，2986-2999。
Figure A20068004128800201
式I
其它已知CDK抑制剂包括例如奥罗莫星(olomoucine)(J.Vesely等，Eur.J.Biochem.，(1994)224，771-786)和roscovitine(1.Meijer等，Eur.J.Biochem.，(1997)243，527-536)。U.S.6,107,305介绍了某些作为CDK抑制剂的吡唑并[3，4-b]吡啶化合物。‘305专利的说明性化合物具有下式II结构：
Figure A20068004128800202
式II
K.S.Kim等，J.Med.Chem.45(2002)3905-3927和WO02/10162公开了作为CDK抑制剂的某些氨基噻唑化合物。
吡唑并嘧啶是已知的。例如WO92/18504、WO02/50079、WO95/35298、WO02/40485、EP94304104.6、EP0628559(等同于美国专利5,602,136、5,602,137和5,571,813)、U.S.6,383,790、WO04/022561、WO04/026229、WO04/022559、WO04/022062、WO04/022560、Chem.Pharm.Bull.，(1999)47 928，J.Med.Chem.，(1977)20，296，J.Med.Chem.，(1976)19 517和Chem.Pharm.Bull.，(1962)10 620公开了各种吡唑并嘧啶。
Figure A20068004128800211
吡唑并[1，5-a]嘧啶
咪唑并吡嗪也是已知的。例如WO04/026877和WO04/026310公开了各种咪唑并吡嗪
其中：R1为H、卤素或烷基。
另外，咪唑并吡啶和吡唑并吡啶是已知的。例如WO04/026867公开了各种咪唑并吡啶，而WO04/026872公开了各种吡唑并吡啶
Figure A20068004128800213
咪唑并吡啶             吡唑并吡啶
其中R4不包括氰基或氨基取代基。
苯并咪唑是已知的。例如6,897,208公开了各种苯并咪唑。
Figure A20068004128800221
需要新的化合物、制剂、治疗方法以治疗CDK相关疾病和障碍。因此，本发明的目标就是提供化合物，用于治疗或预防或改善这类疾病和障碍。
发明概述
在本发明的多个实施方案中，提供作为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的新型吡唑并[1，5-a]吡啶、吡唑并[1，5-c]嘧啶和2H-吲唑化合物的4-氰基、4-氨基和4-氨基甲基衍生物，以及咪唑并[1，2-a]吡啶和咪唑并[1，5-a]吡嗪化合物的5-氰基、5-氨基和5-氨基甲基衍生物，提供制备所述化合物的方法，提供包含一种或多种所述化合物的药物组合物，提供包含一种或多种所述化合物的药物制剂的制备方法，并提供使用所述化合物或药物组合物来治疗、预防、抑制或改善CDK相关的一种或多种疾病的方法。
一方面，本申请公开了化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物，所述化合物具有下式III-VII中任一种的通式结构：
式III            式V          式VII
式IV        式VI
其中：
Y选自CN、NH2和CH2NH2；
R1选自H、卤素、R9、NH2、CN、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、CF3、杂环基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基烷基、环烷基、环烷基烷基、C(O)OR4、被1-6个相同或不同并独立选自下列R9的R9基团取代的烷基、
Figure A20068004128800231
和
Figure A20068004128800232
其中上述R1定义中的芳基可以是未取代的或任选被一个或多个相同或不同部分取代，各部分独立选自卤素、CN、NH2、-OR5、SR5、-CH2OR5、-C(O)R5、-SO3H、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-NR5R6、-C(O)NR5R6、-CF3和-OCF3；
R2选自H、卤素、-NR5R6、-C(O)OR4、-C(O)NR5R6、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基，
Figure A20068004128800233
和
Figure A20068004128800234
其中R2的所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基以及R2的上述结构的杂环基部分各自可以是未取代的或任选独立被一个或多个相同或不同部分取代，各部分独立选自卤素、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、CF3、CN、-OCF3、-(CR4R5)nOR5、-OR5、-R5OR5、-NR5R6、-(CR4R5)nNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6；
R3选自卤素、CN、氨基、烷基氨基、环烷基氨基、芳基烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳基烷基氨基、羟基烷基氨基、杂环烷基烷基氨基，其中所述氨基、烷基氨基、环烷基氨基、芳基烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳基烷基氨基、羟基烷基氨基和杂环烷基烷基氨基各自可以是未取代的或任选独立被一个或多个相同或不同部分取代，各部分独立选自卤素、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基烷基、杂环烷基烷基、环烷基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R6、-C(R4R5)nOR5、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6；
R4为H、卤素、CN或烷基；
R5为H或烷基；
R6选自H、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其中所述烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基和杂芳基烷基各自可以是未取代的或任选被一个或多个相同或不同部分取代，各部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-N(R5)Boc、-(CR4R5)nOR5、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R10、-SO3H、-SR10、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10；
R10选自H、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其中所述烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基和杂芳基烷基各自可以是未取代的或任选独立被一个或多个相同或不同部分取代，各部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR4R5、-N(R5)Boc、-(CR4R5)nOR5、-C(O2)R5、-C(O)NR4R5、-C(O)R5、-SO3H、-SR5、-S(O2)R7、-S(O2)NR4R5、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR4R5；任选(i)-NR5R10部分中的R5和R10，或(ii)-NR5R6部分中的R5和R6，可以连接在一起形成环烷基或杂环烷基部分，其中所述环烷基或杂环烷基部分各自是未取代的或任选独立被一个或多个R9基团取代；
R7选自烷基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基，其中R7的所述烷基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基各自可以是未取代的或任选独立被一个或多个相同或不同部分取代，各部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-CH2OR5、-C(O2)R5、-C(O)NR5R10、-C(O)R5、-SR10、-S(O2)R10、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R10、-N(R5)C(O)R10和-N(R5)C(O)NR5R10；
R8选自R6、-C(O)NR5R10、-CH2OR4、-C(O)OR6、-C(O)R7和-S(O2)R7；
R9选自卤素、-CN、-NR5R6、-(CH2)nOR4、-C(O2)R6、-C(O)NR5R6、-OR6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6；
m为0-4；且
n为1-4。
式III-VII的化合物可用作蛋白激酶抑制剂并可用于治疗和预防增殖性疾病，例如癌症、炎症和关节炎。它们也可用于治疗神经变性性疾病，例如阿尔茨海默病、心血管疾病、病毒性疾病和真菌性疾病。
发明详述
在一个实施方案中，本发明公开了结构式III所代表的吡唑并[1，5-a]吡啶化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中各部分如上所述。
在另一个实施方案中，本发明公开了结构式IV所代表的吡唑并[1，5-c]嘧啶化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中各部分如上所述。
在又一个实施方案中，本发明公开了结构式V所代表的咪唑并[1，2-a]吡啶化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中各部分如上所述。
在另一个实施方案中，本发明公开了结构式VI所代表的咪唑并[1，5-a]吡嗪化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中各部分如上所述。
在再一个实施方案中，本发明公开了结构式VII所代表的2H-吲唑化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中各部分如上所述。
本发明的一组化合物见下表1。
表1
Figure A20068004128800261
Figure A20068004128800271
Figure A20068004128800281
除非另有说明，否则上文和本说明书全文所用的以下术语应理解为具有以下含义：
“患者”包括人和动物。
“哺乳动物”是指人和其它哺乳动物。
“烷基”是指链内含有约1至约20个碳原子的直链或支链脂族烃基。优选的烷基在链内含有约1至约12个碳原子。更优选的烷基在链内含有约1至约6个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基(例如甲基、乙基或丙基)与线状烷基链连接。“低级烷基”是指链内具有约1至约6个碳原子的直链或支链基团。术语“取代烷基”是指被一个或多个相同或不同的取代基取代的烷基，各取代基独立选自卤基、烷基、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2、羧基和-C(O)O-烷基。合适烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。
“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的脂族烃基，其可以是直链或直链，链内含有约2至约15个碳原子。优选的烯基在链内含有约2至约12个碳原子；更优选链内含有约2至约4个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基(例如甲基、乙基或丙基)与线状烯基链连接。“低级烯基”是指链内具有约2至约6个碳原子的直链或支链基团。合适烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、2-丁烯基和3-甲基丁烯基。术语“取代烯基”是指被一个或多个相同或不同的取代基取代的烯基，各取代基独立选自烷基、芳基和环烷基。
“炔基”是指含有至少一个碳-碳三键的脂族烃基，其可以是直链或直链，链内含有约2至约15个碳原子。优选的炔基在链内含有约2至约12个碳原子；更优选链内含有约2至约4个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基(例如甲基、乙基或丙基)与线状炔基链连接。“低级炔基”是指链内具有约2至约6个碳原子的直链或支链基团。合适炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基。术语“取代炔基”是指被一个或多个相同或不同的取代基取代的炔基，各取代基独立选自烷基、芳基和环烷基。
“芳基”是指含有约6至约14个碳原子、优选约6至约10个碳原子的芳族单环或多环系。芳基可任选被一个或多个相同或不同的如本文中定义的“环系取代基”取代。合适芳基的非限制性实例包括苯基和萘基。
“杂芳基”是指含有约5至约14个环原子、优选约5至约10个环原子的芳族单环或多环系，其中一个或多个环原子并非碳元素，而是例如单独的氮、氧或硫或其组合。优选的杂芳基含有约5至约6个环原子。“杂芳基”可任选被一个或多个相同或不同的如本文中定义的“环系取代基”取代。杂芳基词根前面的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别是指至少有一个氮、氧或硫原子作为环原子。杂芳基的氮原子可任选被氧化为相应的N-氧化物。合适杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、***基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。
“芳烷基”或“芳基烷基”是指芳基-烷基-基团，其中芳基和烷基都如前所述。优选的芳烷基包括低级烷基。合适芳烷基的非限制性实例包括苄基、2-苯乙基和萘甲基。通过烷基连接母体部分。
“烷基芳基”是指烷基-芳基-基团，其中烷基和芳基都如前所述。优选的烷基芳基包括低级烷基。合适烷基芳基的非限制性实例是甲苯基。通过芳基连接母体部分。
“环烷基”是指含有约3至约10个碳原子、优选约5至约10个碳原子的非芳族单环或多环环系。优选环烷基环含有约5至约7个环原子。环烷基可任选被一个或多个相同或不同的如本文中定义的“环系取代基”取代。合适的单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。合适的多环环烷基的非限制性实例包括1-十氢化萘基、降冰片基、金刚烷基等。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘。优选氟、氯和溴。
“环系取代基”是指例如置换芳族环系或非芳族环系上可用氢而与环系连接的取代基。环系取代基可以相同或不同，其各自独立选自芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、杂芳烷基、烷基杂芳基、羟基、羟基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、杂芳烷硫基、环烷基、杂环基、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-和Y1Y2NSO2-，其中Y1和Y2可以相同或不同并独立选自氢、烷基、芳基和芳烷基。
“杂环基”或“杂环烷基”是指含有约3至约10个环原子、优选约5至约10个环原子的非芳族饱和单环或多环环系，其中环系中的一个或多个原子并非碳元素，而是例如单独的氮、氧或硫或其组合。环系中没有相邻的氧原子和/或硫原子。优选的杂环基或杂环烷基含有约5至约6个环原子。杂环基或杂环烷基词根前面的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别是指至少有一个氮、氧或硫原子作为环原子。杂环基环内的任何-NH都可以保护起来，成为例如-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)基团等；这样的受保护部分也是本发明的组成部分。杂环基可任选被一个或多个相同或不同的如本文中定义的“环系取代基”取代。杂环基的氮原子或硫原子可任选被氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适单环杂环基环的非限制性实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，4-二氧杂环己烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基等。
应当注意，本发明的含杂原子的环系中，与N、O或S相邻的碳原子上没有羟基，而且没有N或S基团存在于与另外的杂原子相邻的碳原子上。因此，例如，在下环中：
Figure A20068004128800321
没有-OH与标有2和5的碳直接连接。
“炔基烷基”是指炔基-烷基-基团，其中炔基和烷基都如前所述。
优选炔基烷基含有低级炔基和低级烷基。通过烷基连接母体部分。合适炔基烷基的非限制性实例包括炔丙基甲基。
“杂芳烷基”是指杂芳基-烷基-基团，其中杂芳基和烷基都如前所述。优选杂芳烷基含有低级烷基。合适芳烷基的非限制性实例包括吡啶基甲基和喹啉-3-基甲基。通过烷基连接母体部分。
“羟基烷基”是指HO-烷基-基团，其中烷基如前所定义。优选的羟基烷基含有低级烷基。合适羟基烷基的非限制性实例包括羟甲基和2-羟乙基。
“酰基”是指H-C(O)-、烷基-C(O)-或环烷基-C(O)-基团，其中各基团都如前所述。通过羰基连接母体部分。优选的酰基含有低级烷基。合适酰基的非限制性实例包括甲酰基、乙酰基和丙酰基。
“芳酰基”是指芳基-C(O)-基团，其中芳基如前所述。通过羰基连接母体部分。合适基团的非限制性实例包括苯甲酰基和1-萘甲酰基。
“烷氧基”是指烷基-O-基团，其中烷基如前所述。合适烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。通过醚氧连接母体部分。
“芳氧基”是指芳基-O-基团，其中芳基如前所述。合适芳氧基的非限制性实例包括苯氧基和萘氧基。通过醚氧连接母体部分。
“芳烷氧基”是指芳烷基-O-基团，其中芳烷基如前所述。合适芳烷氧基的非限制性实例包括苄氧基和1-萘甲氧基或2-萘甲氧基。通过醚氧连接母体部分。
“烷硫基”是指烷基-S-基团，其中烷基如前所述。合适烷硫基的非限制性实例包括甲硫基和乙硫基。通过硫连接母体部分。
“芳硫基”是指芳基-S-基团，其中芳基如前所述。合适芳硫基的非限制性实例包括苯硫基和萘硫基。通过硫连接母体部分。
“芳烷硫基”是指芳烷基-S-基团，其中芳烷基如前所述。合适芳烷硫基的非限制性实例是苄硫基。通过硫连接母体部分。
“烷氧基羰基”是指烷基-O-CO-基团。合适烷氧基羰基的非限制性实例包括甲氧基羰基和乙氧基羰基。通过羰基连接母体部分。
“芳氧基羰基”是指芳基-O-C(O)-基团。合适芳氧基羰基的非限制性实例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。通过羰基连接母体部分。
“芳烷氧基羰基”是指芳烷基-O-C(O)-基团。合适芳烷氧基羰基的非限制性实例是苄氧基羰基。通过羰基连接母体部分。
“烷基磺酰基”是指烷基-S(O2)-基团。优选的基团是烷基为低级烷基的基团。通过磺酰基连接母体部分。
“芳基磺酰基”是指芳基-S(O2)-基团。通过磺酰基连接母体部分。
术语“取代(的)”是指在指定原子上的一个或多个氢被所选的指定基团置换，前提条件是不超过现有情况下指定原子的正常化合价，并且这种取代得到稳定的化合物。取代基和/或变量的组合只有在这种组合得到稳定化合物的情况下才被允许。所谓“稳定化合物”或“稳定结构”是指化合物足够稳固，能够从反应混合物中分离达到可实用的纯净度，并可配制为有效的治疗药物。
术语“任选取代(的)”是指用规定基团、原子团或部分的任选取代。
还应当注意，假定本文的文本、流程、实施例和表格中具有不饱和价的任何杂原子都具有氢原子以满足化合价。
如果化合物中的官能团被称为“保护(的)”，则这是指基团为修饰形式，以便在化合物进行反应时，排除被保护位置的不当副反应。合适的保护基为本领域普通技术人员所了解，另可参考标准教科书例如T.W.Greene等，Protective Groups in organic Synthesis(1991)，Wiley，New York。
任何变量(例如芳基、杂环、R2等)在任何组成或在式中出现不止一次时，其每次出现时的定义都独立于其它各次出现时的定义。
本文使用的术语“组合物”包括含规定量的规定成分的产品以及直接或间接地由规定量的规定成分组合而获得的任何产品。
本发明化合物的前药和溶剂合物也涵盖在本文中。本文所用的术语“前药”是指这样的药物前体化合物：当给予患者时，所述化合物能通过代谢或化学过程而发生化学转化，得到本发明化合物或其盐和/或溶剂合物。有关前药的讨论可参见T.Higuchi和V.Stella，Prodrugsas Novel Delivery Systems(1987)14，A.C.S.Symposium Series和Bioreversible Carriers in Drug Design，(1987)Edward B.Roche主编，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，通过引用结合到本文中。
“溶剂合物”是指本发明化合物与一种或多种溶剂分子的物理结合。这种物理结合包括不同程度的离子键结合和共价键结合(包括氢键结合)。在某些情况下，例如当一个或多个溶剂分子掺到结晶固体的晶格中时，能够分离出溶剂合物。“溶剂合物”既包括溶液相又包括可分离的溶剂合物。合适的溶剂合物的非限制性实例包括乙醇化物、甲醇化物等。“水合物”是指其中溶剂分子是水的溶剂合物。
“有效量”或“治疗有效量”是指能有效抑制CDK并因此产生所需的治疗效果、改善效果、抑制效果或预防效果的本发明化合物或组合物的用量。
本发明的化合物可形成盐，这些盐也包括在本发明范围之内。对于本文中的本发明化合物，应理解为包括其盐，除非另有说明。本文使用的术语“盐”是指与无机酸和/或有机酸形成的酸式盐以及与无机碱和/或有机碱形成的碱式盐。此外，当本发明化合物包括碱性部分(例如但不限于吡啶或咪唑)以及酸性部分(例如但不限于羧酸)时，则可以形成两性离子(“内盐”)，这些盐也包括在本文使用的术语“盐”中。尽管其它的盐也是有用的，但是优选药学上可接受的(即无毒的生理上可接受的)盐。例如，本发明化合物的盐可以如下形成：使本发明化合物与一定量(例如1当量)的酸或碱在介质(例如盐在其中析出的介质)中反应，或者在水性介质中反应后冷冻干燥。通常认为适于自碱性(或酸性)药物化合物而形成药学上有用的盐的酸(和碱)可参见例如S.Berge等，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等，ThePractice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；载于 The Orange Book(Food&Drug Administration，Washington，D.C.在其网站上)；和P.Heinrich Stahl，Camille G.Wermuth(编著)，Handbookof Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use，(2002)Int′l.Union of Pure and Applied Chemistry，第330-331页。这些说明书通过引用结合到本文中。
示例性的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸、甘油磷酸盐、半硫酸盐(hemisulfate)、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺酸盐(例如本文所述的那些)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐等。
示例性的碱式盐包括铵盐、碱金属盐(例如钠盐、锂盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)、铝盐、锌盐、与有机碱(例如有机胺，例如苄星青霉素(benzathine)、二乙胺、二环己基胺、海巴胺(用N，N-双(脱氢松香基)乙二胺形成)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖胺、叔丁基胺、哌嗪、苯基环己基胺、胆碱、三羟甲基氨基甲烷)形成的盐、以及与氨基酸(例如精氨酸、赖氨酸)形成的盐等。碱性含氮基团可被以下试剂季铵化：例如低级烷基卤(例如甲基氯、乙基氯、丙基氯、丁基氯、甲基溴、乙基溴、丙基溴、丁基溴、甲基碘、乙基碘、丙基碘和丁基碘)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯)、长链卤化物(例如癸基氯、十二烷基氯、十四烷基氯、十八烷基氯、癸基溴、十二烷基溴、十四烷基溴、十八烷基溴、癸基碘、十二烷基碘、十四烷基碘和十八烷基碘)、芳烷基卤(例如苄基溴和苯乙基溴)等。
所有这些酸式盐和碱式盐都应是本发明范围内的药学上可接受的盐，而且就本发明的目的而言，认为所有酸式盐和碱式盐都等同于相应化合物的游离形式。
本发明的化合物及其盐、溶剂合物和前药可以其互变异构体形式(例如酰胺或亚氨基醚)存在。所有这些互变异构体形式都涵盖在本文中作为本发明的组成部分。
本发明化合物(包括化合物的盐、溶剂合物和前药，以及前药的盐和溶剂合物)的所有立体异构体(例如几何异构体、旋光异构体等)，例如因不同取代基上的不对称碳而存在的那些异构体，包括对映体形式(其甚至在没有不对称碳时也可存在)、旋转异构体形式、阻转异构体和非对映体形式，全都涵盖在本发明范围之内。本发明化合物的单一立体异构体可以是例如基本上不含其它异构体，或者可以是混合的，例如是外消旋体或与所有其它或其它所选立体异构体混合。本发明的手性中心可具有S构型或R构型，如IUPAC 1974Recommendations的定义。术语“盐”、“溶剂合物”、“前药”等的应用等同地适用于本发明化合物的对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、外消旋体或前药的盐、溶剂合物和前药。
本发明的化合物具有药理学特性；具体地讲，本发明的化合物可以是蛋白激酶(例如细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)，例如CDC2(CDK1)、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7和CDK8)的抑制剂。新的本发明的化合物有望用于治疗增殖性疾病，例如癌症、自身免疫性疾病、病毒性疾病、真菌性疾病、神经病/神经变性性疾病、关节炎、炎症、抗增殖性疾病(例如眼视网膜病)、神经性脱发和心血管疾病。许多这样的疾病和障碍在较早引用的U.S.6,413,974中已经列出，其公开内容通过引用结合到本文中。
更具体地讲，本发明的化合物可用于治疗各种癌症，包括(但不限于)以下：膀胱癌、乳癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌(包括小细胞肺癌)、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、***、甲状腺癌、***癌和皮肤癌(包括鳞状细胞癌)；
淋巴系造血***肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤(Hodgkins lymphoma)、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤(Burkett′s lymphoma)；
髓系造血***肿瘤，包括急性髓细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、骨髓增生异常综合征和前髓细胞白血病；
间充质源肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；
中枢神经***和外周神经***肿瘤，包括星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；和
其它肿瘤，包括黑素瘤、***瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡癌和卡波西肉瘤(Kaposi′ssarcoma)。
由于CDK在整体调节细胞增殖中的关键作用，其抑制剂可用作可逆的细胞抑制剂，可用于治疗以细胞增殖异常为特征的任何疾病过程，例如良性***增生、家族性腺瘤性息肉病、神经纤维瘤病、动脉粥样硬化、肺纤维变性、关节炎、牛皮癣、肾小球性肾炎、血管成形术或血管手术后的再狭窄、肥厚性瘢痕形成、炎性肠病、移植排斥、内毒素休克和真菌感染。
本发明化合物还可用于治疗阿尔茨海默病，正如最近发现CDK5参与τ蛋白磷酸化所提示的一样(J.Biochem，(1995)117，741-749)。
本发明化合物可诱导或抑制细胞凋亡。在多种人类疾病中凋亡反应失常。作为细胞凋亡调谐剂的本发明化合物可用于治疗癌症(包括但不限于上述癌症类型)、病毒感染(包括但不限于疱疹病毒、痘病毒、EB病毒、新培斯病毒和腺病毒)、防止受HIV感染个体的AIDS发展、自身免疫病(包括但不限于***性红斑性狼疮、自身免疫介导的肾小球性肾炎、类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠病和自身免疫性糖尿病)、神经变性性疾病(包括但不限于阿尔茨海默病、AIDS相关性痴呆、帕金森病(Parkinson′s disease)、肌萎缩性侧索硬化、视网膜色素变性、脊髓性肌萎缩和小脑变性)、骨髓增生异常综合征、再生障碍性贫血、与心肌梗塞、中风和再灌注损伤相关的缺血损伤、心律不齐、动脉粥样硬化、毒素诱导性肝病、酒精性肝病、血液病(包括但不限于慢性贫血和再生障碍性贫血)、肌肉骨骼***变性疾病(包括但不限于骨质疏松症和关节炎)、阿司匹林敏感性鼻窦炎、囊性纤维变性、多发性硬化、肾病和癌症疼痛。
作为CDK抑制剂的本发明化合物可以调节细胞RNA和DNA合成的水平。因此，这些物质可用于治疗病毒感染(包括但不限于HIV、人***瘤病毒、疱疹病毒、痘病毒、EB病毒、新培斯病毒和腺病毒)。
本发明化合物还可用于癌症的化学预防。化学预防的定义是通过阻断诱变活动的启动或者通过阻断已遭攻击的恶化前细胞的进程，抑制侵袭性癌的发展或者抑制肿瘤复发。
本发明化合物还可用于抑制肿瘤血管生成和转移。
本发明化合物还可用作其它蛋白激酶的抑制剂，例如蛋白激酶C、her2、raf1、MEK1、MAP激酶、EGF受体、PDGF受体、IGF受体、PI3激酶、weel激酶、Src、Abl，因此有效用于治疗与所述其它蛋白激酶相关的疾病。
本发明另一方面是治疗患有与CDK相关疾病或病症的哺乳动物(例如人)的方法，该方法通过给予哺乳动物治疗有效量的至少一种本发明化合物或该化合物药学上可接受的盐或溶剂合物。
优选的剂量约为0.001-500mg/kg体重/天的本发明化合物。尤其优选的剂量约为0.01-25mg/kg体重/天的本发明化合物或该化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明的化合物可与一种或多种抗癌治疗(例如放射治疗)和/或一种或多种抗癌药联用(同时或序贯给予)，所述抗癌药选自细胞生长抑制剂、细胞毒药物(例如但不限于DNA相互作用剂(例如顺铂或多柔比星))；紫杉烷类(taxanes)(例如泰索帝、泰素)；拓扑异构酶II抑制剂(例如依托泊苷)；拓扑异构酶I抑制剂(例如伊立替康(或CPT-11)、camptostar或托泊替康)；微管蛋白相互作用剂(例如紫杉醇、多西他赛或epothilones)；激素药物(例如他莫昔芬)；胸苷酸合成酶抑制剂(例如5-氟尿嘧啶)；抗代谢药(例如甲氨蝶呤)；烷化剂(例如替莫唑胺(TEMODARTM，得自Schering-Plough公司，Kenilworth，New Jersey)、环磷酰胺)；法尼基蛋白转移酶抑制剂(例如SARASARTM(4-[2-[4-[(11R)-3，10-二溴-8-氯-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚[1，2-b]吡啶-11-基-]-1-哌啶基]-2-氧代乙基]-1-哌啶甲酰胺或SCH 66336，得自Schering-Plough公司Kenilworth、New Jersey))、tipifarnib(
Figure A20068004128800391
或R115777，得自Janssen Pharmaceuticals)、L778，123(法尼基蛋白转移酶抑制剂，得自Merck&Company，Whitehouse Station，New Jersey)、BMS 214662(法尼基蛋白转移酶抑制剂、得自BristoL-Myers SquibbPharmaceuticals、Princeton、New Jersey)；信号转导抑制剂(例如Iressa(得自Astra Zeneca Pharmaceuticals、England)、Tarceva(EGFR激酶抑制剂)、抗EGFR抗体(例如C225)、GLEEVECTM(C-abl激酶抑制剂，得自Novartis Pharmaceuticals，East Hanover，New Jersey)；干扰素例如intron(得自Schering-Plough公司)、Peg-Intron(得自Schering-Plough公司)；激素疗法组合；芳香酶组合；ara-C、阿霉素、环磷酰胺制剂和吉西他滨。
其它抗癌(亦称抗肿瘤)药包括但不限于乌拉莫司汀、氮芥、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、曲他胺、塞替派(triethylenethiophosphoramine)、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、奥沙利铂、亚叶酸、奥沙利铂(ELOXATINTM，得自Sanofi-Synthelabo Pharmaceuticals，France)、喷司他丁、长春碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、普卡霉素、脱氧考福霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷17α-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、***、氟***、丙酸屈他雄酮、睾内酯、醋酸甲地孕酮、甲泼尼龙、***、***龙、曲安西龙、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮、亮丙立德、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、顺铂、卡铂、羟基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、诺维本(Navelbene)、阿那曲唑、来曲唑(Letrazole)、卡培他滨、Reloxafine、屈洛昔芬或六甲蜜胺(Hexamethylmelamine)。
如果配制成固定剂量，则这些组合产品采用本文所述剂量范围内的本发明化合物和其它在剂量范围内的药用活性成分或治疗。例如，曾发现CDC2抑制剂奥罗莫星与已知的细胞毒药物在诱导细胞凋亡中协同作用(J.Cell Sci.，(1995)108，2897)。当组合剂型不适宜时，本发明化合物还可与已知的抗癌药或细胞毒药物一起序贯给予。本发明不限制给药顺序，可以在已知的抗癌药或细胞毒药物给药前或给药后给予本发明化合物。例如，细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂flavopiridol的细胞毒活性受抗癌药给药顺序的影响(Cancer Research，(1997)57，3375)。这些技术为本领域技术人员以及主治医师所掌握。
因此，一方面，本发明包括包含一定量的至少一种本发明化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物与一定量的一种或多种上述抗癌治疗和抗癌药的组合，其中所述化合物/治疗的量产生所需的治疗效果。
本发明化合物的药理性质可通过许多药理实验予以证实。已经对本发明的化合物及其盐进行了下述示例性的药理实验。
本发明还涉及药物组合物，该组合物包含至少一种本发明化合物或该化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物及至少一种药学上可接受的载体。
对于由本发明所述化合物制备药物组合物，药学上可接受的惰性载体可为固体或液体。固体形式的制剂包括散剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。散剂和片剂可包括约5％至约95％的活性成分。合适的固体载体为本领域所知，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖或乳糖。片剂、散剂、扁囊剂和胶囊剂可用作适于口服给药的固体剂型。药学上可接受的载体和各种组合物制备方法的实例可参见A.Gennaro(主编)，Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版，(1990)，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania。
液体形式的制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂。可能提及的实例是用于胃肠外注射剂的水或水-丙二醇溶液或者用于口服溶液剂、混悬剂和乳剂而添加的甜味剂和遮光剂。液体形式的制剂还可包括用于鼻内给药的溶液剂。
适于吸入的气雾剂可包括溶液剂和粉末形式的固体剂，可与药学上可接受的载体(例如氮气等惰性压缩气体)联用。
所包括的还有在临用前转化成适于口服或胃肠外给药的液体制剂的固体制剂。这些液体形式包括溶液剂、混悬剂和乳剂。
本发明化合物还可以经皮递药。透皮组合物可呈乳膏剂、洗剂、气雾剂和/或乳剂的形式，并且可包入骨架型或贮库型的透皮贴剂中，正如本领域此目的的常规作法一样。
本发明化合物还可以皮下递药。
优选化合物经口服给药。
优选药物制剂为单位剂型。在这种剂型中，制剂被分成大小适宜的单位剂量，其中含有合适剂量(例如达到所需目的的有效量)的活性组分。
制剂的单位剂量中，活性化合物的含量可根据具体应用，在约1mg至约100mg、优选约1mg至约50mg、更优选约1mg至约25mg间变动或调整。
所使用的实际剂量可根据患者需求和待治疗疾病的严重程度而变化。本领域技术人员掌握如何确定特殊情况下的合适剂量方案。为方便起见，总日剂量可拆分并按需要在一天内分次给予。
本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐的给药量和给药频率，将根据主治临床医师对患者的年龄、状况和体重以及待治疗症状的严重程度等因素的判断进行调整。对于口服给药，一般推荐的日剂量方案可介于约1mg/天至约500mg/天、优选1mg/天至200mg/天之间，按2-4次分剂给予。
本发明另一方面为药盒，该药盒包括治疗有效量的至少一种本发明化合物或该化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物以及药学上可接受的载体、溶媒或稀释剂。
本发明再一方面为药盒，该药盒包括一定量的至少一种本发明化合物或该化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物以及一定量的至少一种上述抗癌疗法和/或抗癌药，其中两种或更多种成分的含量产生所需的治疗效果。
下面的制备方法和实施例用来示例性地说明本发明所公开的内容，这些方法和实施例不能解释为是对本发明公开内容的限制。备选的机制途径和类似结构对本领域技术人员而言是显而易见的。
如果提供NMR数据，则1H谱用Varian VXR-200(200MHz，1H)、Varian Gemini-300(300MHz)或XL-400(400MHz)获得，以距Me4Si的ppm低磁场表示，括号内表明质子数、峰裂数和耦合常数(赫兹)。如果提供LC/MS数据，则用Applied Biosystems API-100质谱仪和Shimadzu SCL-10A LC柱：Altech铂C18，3微米，33mm×7mm内径；梯度流：0分钟-10％CH3CN，5分钟-95％CH3CN，7分钟-95％CH3CN，7.5分钟-10％CH3CN，9分钟-终止。给出保留时间和所观察到的母离子。
下列溶剂、试剂、条件和方法可使用其缩写词：
薄层色谱法：TLC
二氯甲烷：CH2Cl2
乙酸乙酯：AcOEt或EtOAc
甲醇：MeOH
三氟乙酸：TFA
三乙胺：Et3N或TEA
丁氧基羰基：n-Boc或Boc
核磁共振波谱法：NMR
液相色谱-质谱法：LCMS
高分辨质谱法：HRMS
毫升：mL
毫摩尔：mmol
微升：μl
克：g
毫克：mg
室温或rt(环境温度)：约25℃。
可以按照已知方法，自本领域已知原料或通过本领域已知方法制备的原料，来制备本发明的化合物。
本发明的化合物可用若干方法来制备。合适方法的非限制性实例见以下流程。
实施例
通过下述通用途径可制备本发明化合物。
吡唑并[1，5-a]吡啶(式III)的合成见以下流程1。
流程1
Figure A20068004128800441
R定义如上。
中间体2的供选合成方法见以下流程1a：
流程1a
Figure A20068004128800442
通常，吡唑并[1，5-a]吡啶的一种制备方法包括将(1H-吡唑-3-基)-乙腈与2-亚苄基-丙二腈混合，以形成7-氨基取代的吡唑并[1，5-a]吡啶，再将其与合适的醛反应，得到目标吡唑并[1，5-a]吡啶，如流程1和1a所示。
合成吡唑并[1，5-a]吡啶的另一方法见以下流程1b。
流程1b
Figure A20068004128800451
Figure A20068004128800461
流程1c表明得到中间体17即3-氰基-4-苯基吡啶的供选途径。
流程1c
Figure A20068004128800462
流程1d表明中间体17即3-氰基-4-苯基吡啶的氯化形式。
流程1d
Figure A20068004128800471
得到目标吡唑并[1，5-a]吡啶的供选途径见以下流程1e。
流程1e
Figure A20068004128800481
可以使用未取代的苯基吡啶来代替流程1b-d所示的3-氰基-4-苯基吡啶，以合成腈取代的目标吡唑并[1，5-a]吡啶。在此情况下，在合成的最后步骤，通过在4位溴化，再用腈基取代溴，从而添加氰基，如流程1e所示。
如以下流程1f所示，通过用氢化铝锂还原4-氰基，形成4-甲氨基吡唑并[1，5-a]吡啶衍生物。
流程1f
Figure A20068004128800491
其它目标吡唑并[1，5-a]吡啶化合物的合成见以下流程1G。
流程1g
通过用氢化铝锂处理化合物，还原3-氰基-4-苯基吡啶的3-氰基，形成甲基氨基衍生物，然后再按照流程1G所示进行衍生，再用以上流程1b-1d所示合成方法进行处理，可制备目标吡唑并[1，5-a]吡啶化合物的各种苄基衍生物。
咪唑并[1，2-a]吡啶(式V)通用合成方法见以下流程2。
流程2
Figure A20068004128800511
起始的2-氨基-5-溴吡啶86用硝酸和硫酸处理，引入硝基，再通过与SnCl2反应而转变成胺。在盐酸存在下，该5-溴-4-硝基-吡啶-2-基胺90用2-溴-1，1-二乙氧基-乙烷89处理，再用碳酸氢钠处理，得到6-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基胺91。在吡啶存在下，将其用乙酰氯处理，使氨基乙酰化，一旦加入于Pd(PPh3)3、K3PO4和二甲醚-水中的芳族硼酸(aromatic boronic acid)93后，得到中间体N-[6-(2-氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]-乙酰胺94。化合物94用NBS处理，得到中间体N-[3-溴-6-(2-氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]-乙酰胺95，其在乙醇盐酸存在下，形成中间体3-溴-6-(2-氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基胺96，将其与氯化锌和氰基硼氢化钠中合适的醛反应，得到所需中间体胺97。用溴和乙酸处理，得到所需3，5-二溴-6-(2-氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基胺衍生物98，将其转化成目标化合物8-氨基-3-溴-6-(2-氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-腈衍生物99。
合成咪唑并[1，2-a]吡啶的腈衍生物的供选途径见以下流程2a.
流程2a
中间体N-[6-(2-氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基]-乙酰胺94用氢氧化钠或乙醇盐酸处理，将乙酰胺转化成胺，再在氯化锌和氰基氢硼化钠存在下，用合适醛处理，得到衍生的胺中间体102。在5位将中间体102锂化并碘化，再用***处理，用中间体104中的腈基置换碘基。104用NBS处理，得到溴化的目标化合物8-氨基-3-溴-6-(2-氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-腈衍生物99。
咪唑并[1，2-a]吡啶的氨基衍生物的通用合成途径见以下流程2b。
流程2b
Figure A20068004128800531
为将碘化中间体103转化成胺，先将103用二苯亚甲基胺、Pd(OAc)2、(2，2’-双(二苯基膦)-1，1’-联萘基)(BINAP)、碳酸铯和甲苯处理，得到中间体107，再用NBS处理，使咪唑基团溴化，形成中间体108。中间体108通过用氨和乙酸钠处理而转化成胺，得到咪唑并[1，2-a]吡啶的胺衍生物目标化合物109。
咪唑并[1，2-a]吡啶的甲基氨基衍生物的通用合成途径见以下流程2c。
流程2c
Figure A20068004128800532
用氢化铝锂，将咪唑并[1，2-a]吡啶-5-腈的8-氨基衍生物的腈基还原成甲氨基，得到中间体111。中间体111的各氨基取代基都通过与BOC酐试剂反应而被叔丁氧基羰基(BOC)保护基团保护起来。受保护的中间体的咪唑环用NBS溴化，再用硫酸/二噁烷将化合物脱保护，得到目标化合物5-氨基甲基-3-溴-6-(2-氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基胺衍生物114。
咪唑并[1，5-a]吡嗪(式VI)的通用合成方法见以下流程3。
流程3
市售的起始化合物3-氨基-吡嗪-2-甲酸甲酯115用溴处理，得到化合物115的6-溴衍生物，在三乙胺、二乙酸钯、1，1-双(二苯基-膦)二茂铁、二甲基甲酰胺、四(三苯基膦)合钯、磷酸钾和苯存在下，化合物115用芳基硼酸处理，使化合物115的6-溴衍生物经历Suzuki偶联反应，形成3-氨基-6-(2-氯苯基)-吡嗪-2-甲酸甲酯。该甲酯在氢氧化钠水溶液中水解，得到甲酸119，用乙酸中的二乙酸钠和溴处理后，该甲酸119被溴取代基置换，与氢溴酸水溶液中的2-溴-1，1-二乙氧基-乙烷121混合，形成亚氨基吡嗪122。用NBS/氯仿处理，使咪唑基团溴化，得到中间体123。通过用氢氧化铵或甲醇中的氨处理中间体123，用胺选择性置换溴，形成中间体化合物124。在氯化锌存在下，使中间体124与合适的醛反应，再与氰基硼氢化钠反应，得到中间体3-溴-6-(2-氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-基胺衍生物125。用溴/乙酸处理，使中间体125在5位进一步溴化，得到中间体126。用***或氰化铜处理后，使中间体126转化成目标化合物8-氨基衍生的-3-溴-6-(2-氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪-5-腈127。
中间体124的供选合成途径见以下流程3a。
流程3a
Figure A20068004128800551
在二乙酸钯、BINAP、碳酸铯和甲苯存在下，化合物122用二苯亚甲基胺处理，得到中间体129，通过NBS/乙腈处理，使中间体129在其咪唑环上发生溴化反应，得到中间体130。用氨/乙酸钠使中间体130胺化，形成中间体124。
咪唑并[1，5-a]吡嗪的氨基衍生物的合成途径见以下流程3b。
流程3b
Figure A20068004128800561
中间体126用饱和氨/甲醇处理，用氨基选择性置换5位的溴基，得到目标氨基取代的咪唑并[1，5-a]吡嗪。
咪唑并[1，5-a]吡嗪的甲基氨基衍生物的合成途径见以下流程3c。
流程3c
Figure A20068004128800562
氰基取代的咪唑并[1，5-a]吡嗪127用氢化铝锂处理，将腈基还原成目标甲基氨基取代的咪唑并[1，5-a]吡嗪，并除去3-溴基，随后再用NBS重新引入，得到135。
吡唑并[1，5-c]嘧啶(式IV)的通用合成途径见以下流程4。
流程4
Figure A20068004128800571
起始苄肼136与氧代乙酸乙酯137结合，得到中间体(苄基-亚肼基)-乙酸乙酯138，其通过用N-氯甲基琥珀酰胺或叔丁氧基氯处理而氯化，形成中间体139。中间体139与乙烯基苯140结合，形成酯中间体1-苄基-5-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酸乙酯141。酯中间体141经皂化得到中间体1-苄基-5-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酸142，将其在无水二甲基甲酰胺中加热到高温，得到氰基胺中间体143。中间体143与草酸二乙酯144进一步反应后，得到中间体2，3-二氧代-4-氰基吡咯烷145，其在酸性条件下生成中间体1-苄基-4-羟基-5-氧代-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-甲酰胺146，而且氨基置换OH基团，生成中间体4-氨基-1-苄基-5-氧代-2-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-甲酰胺147。中间体147用二甲基甲酰胺和亚硝酸钠处理，生成中间体1-苄基-4-亚氨基-5-氧代-2-苯基-4，5-二氢-1H-吡咯-3-甲酰胺148，并与化合物丁-2-炔二酸二乙酯149结合，生成中间体7-苄基-9-氨基甲酰基-6-氧代-8-苯基-1，2，7-三氮杂-螺[4.4]壬-1，3，8-三烯-3，4-二甲酸二乙酯150，将其转化成中间体6-苄基-4-氨基甲酰基-7-氧代-5-苯基-6，7-二氢-吡唑并[1，5-c]嘧啶-2，3-二甲酸二乙酯151。在酸存在下，回流中间体151，得到中间体6-苄基-7-氧代-5-苯基-6，7-二氢-吡唑并[1，5-c]嘧啶-4-甲酰胺152。将甲酸和铵离子混合物的甲醇溶液和10％Pd-C加热至回流，消除苄基，生成中间体7-氧代-5-苯基-6，7-二氢-吡唑并[1，5-c]嘧啶-4-甲酰胺153。将153在***中回流，生成中间体7-氯-5-苯基-吡唑并[1，5-c]嘧啶-4-腈154，再用Y-NH2所代表的合适的胺处理，得到154的氯离子被所述胺取代的衍生物中间体155。155用NBS处理，得到目标化合物7-氨基衍生物-3-溴-5-苯基-吡唑并[1，5-c]嘧啶-4-腈156。
甲基氨基吡唑并[1，5-c]嘧啶的合成途径见以下流程4a。
流程4a
Figure A20068004128800591
中间体157用氢化铝锂处理，再用NBS处理，得到目标化合物4-氨基甲基-3-溴-5-苯基-吡唑并[1，5-c]嘧啶-7-基胺衍生物159。
2H-吲唑(式VII)的通用合成方法见以下流程5。
流程5
Figure A20068004128800601
在Pd(Ph3P)4、K3PO4、苯、二甲基甲酰胺存在下，使起始化合物4-溴-2-甲基-6-硝基-苯基胺160和芳族硼酸161的混合物回流，得到中间体2′-氟-5-甲基-3-硝基-联苯基-4-基胺162。通过使用两个反应之一，自中间体162生成三环中间体5-(2-氟-苯基)-7-硝基-2H-吲唑165。一个反应包括用亚硝酸钠、乙酸和盐酸处理中间体162，得到中间体N-(2′-氟-5-甲基-3-硝基-联苯基-4-基)-羟胺163，再在苯中回流中间体163，得到中间体165。第二个反应包括用HBF4和亚硝酸钠处理中间体162，生成中间体2’-氟-5-甲基-3-硝基-联苯基-4-重氮+BF4 -164，再用乙酸钾和18-冠-6/氯仿处理中间体164，生成中间体165。中间体165用Pd-C/乙醇和氢处理，将中间体165的硝基取代基还原成胺，生成中间体5-(2-氟-苯基)-2H-吲唑-7-基胺166。中间体166用Bu4NBr3(TBATB)和DMF-H2O处理，溴化中间体166，得到中间体4-溴-5-(2-氟-苯基)-2H-吲唑-7-基胺167。通过在氰化铜/吡啶中回流，使中间体167的溴被腈基置换，生成中间体7-氨基-5-(2-氟-苯基)-2H-吲唑-4-腈168。通过在氯化锌和氰基硼氢化钠存在下，用合适的醛处理中间体168，完成中间体168的还原性烷基化，生成中间体169，其经DMF-H2O中的Bu4NBr3(TBATB)处理而溴化，生成目标化合物7-氨基-3-溴-5-(2-氟-苯基)-2H-吲唑-4-腈衍生物170。
氨基甲基2H-吲唑衍生物的合成途径见以下流程5a。
流程5a
Figure A20068004128800611
中间体169的腈基用氢化铝锂还原，得到中间体171的甲氨基取代基。中间体171经Bu4NBr3(TBATB)和DMF-H2O处理而溴化，生成目标化合物4-氨基甲基-3-溴-5-(2-氟-苯基)-2H-吲唑-7-基胺172。
氨基2H-吲唑衍生物的合成途径见以下流程5b。
流程5b
Figure A20068004128800621
中间体167经还原性烷基化，生成化合物中间体173。通过在氨和甲醇中回流，使其溴基被胺取代基置换，生成中间体174。通过用TBATB和二甲基甲酰胺/水处理，使中间体174的咪唑环溴化，生成目标化合物3-溴-5-(2-氟-苯基)-2H-吲唑-4，7-二胺衍生物175。
制备实施例：
制备实施例1：
Figure A20068004128800622
步骤A：
在90℃，在N2下，将按照WO2004/026877制备的原料(640mg，2.78mmol)、3-(氨基甲基)吡啶(360mg，3.34mmol)、二异丙基乙胺(3.2mL)和无水二噁烷(8mL)的混合物搅拌72小时。蒸发溶剂，残余物通过硅胶柱色谱法纯化(用CH2Cl2/7N NH3的MeOH溶液(40∶1)洗脱)。得到白色固体(720mg，86％)。LCMS：MH+＝302。
步骤B
在N2下，将N-溴代琥珀酰亚胺(“NBS”)(424mg，2.36mmol)的无水CH3CN(20mL)溶液加入到步骤A的产物(710mg，2.36mmol)在无水CH3CN(20mL)和CH2Cl2(20mL)中的搅拌溶液中。所得混合物在25℃搅拌2小时，然后蒸发溶剂。在硅胶上进行色谱纯化(用EtOAc/MeOH(20∶1)洗脱)，得到白色固体(710mg，79％)。LCMS：M+＝380，M.P.＝169-170℃。
步骤C：
Figure A20068004128800632
在140℃，在N2下，将步骤B的产物(500mg，1.31mmol mmol)、Zn(CN)2(300mg，2.56mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(150mg，0.16mmol)和双(三-叔丁基膦)合钯(150mg，0.29mmol)的无水DMF(10mL)混合物搅拌20小时。蒸发溶剂，残余物通过柱色谱法纯化，再通过制备型硅胶TLC纯化(用PhCH3/MeOH(10∶1)洗脱)。得到浅橙色固体(9mg，2％)。LCMS：MH+＝327。
制备实施例2：
Figure A20068004128800641
在N2下，将N-溴代琥珀酰亚胺(“NBS”)(2.7mg，0.015mmol)的无水CH3CN(0.2mL)溶液加入到制备实施例1步骤C的产物(5.0mg，0.015mmol)的无水CH3CN(0.5mL)的搅拌溶液中。将混合物在25℃搅拌24小时，然后蒸发溶剂。在硅胶上进行色谱纯化(用PhCH3/MeOH(7∶1)洗脱)，得到无色固体(3mg，48％)。LCMS：M+＝405。
制备实施例3：
Figure A20068004128800642
步骤A：
在氩气下，将炔丙醇(10.0g，78mM)加入到2.0M三甲基甲硅烷基重氮甲烷于己烷(89mL，178mM)/无水Et2O(200mL)中的搅拌溶液中。将溶液在25℃搅拌11天，然后蒸发溶剂。在硅胶上进行色谱纯化(30×5cm)(用CH2Cl2/MeOH(10∶1)洗脱)，得到产物(3.15g，18％)。(Jones，Reuben，JACS，71，3994-4000.1949)
步骤B：
在0℃，将SOCl2(3.45mL，47.3mM)加入到步骤A的(1H-吡唑-3-基)-甲醇(2.59g，26.4mM)于无水CH2Cl2中的剧烈搅拌的两相混合物中。将混合物在0℃搅拌0.5小时，然后蒸发溶剂和过量SOCl2，生成3-氯甲基-1H-吡唑。3-氯甲基-1H-吡唑无需纯化就可用于步骤C。(Jones，Reuben，JACS，71，3994-400，1949)
步骤C：
Figure A20068004128800652
在0℃，在0.33小时内，向KCN(15.86g，243mM)的搅拌H2O(30mL)溶液中滴加来自步骤B的3-氯甲基-1H-吡唑(3.08g，26.4mM)的无水EtOH(62mL)溶液。2.5小时后，过滤反应混合物，固体用无水EtOH洗涤(2×50mL)，蒸发滤液。在硅胶上进行色谱纯化(30×5cm)(用CH2Cl2/MeOH(97.5∶2.5)洗脱)，得到(1H-吡唑-3-基)-乙腈(1.93g，68％)。(Jones，Reuben，JACS，71，3994-4000，1949)
制备实施例4：
Figure A20068004128800661
在25℃，向来自制备实施例3步骤C的(1H-吡唑-3-基)-乙腈(100mg，0.93mM)的无水EtOH(4.7mL)的搅拌溶液中，加入亚苄基-丙二腈(144mg，0.93mM)和哌啶(0.009mL，0.09mM)。将所得混合物回流1.0小时。蒸发溶剂。在硅胶上进行色谱纯化(60×2.5cm)(用CH2Cl2)，得到7-氨基-5-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-4，6-二腈(34.6mg，14％)LCMS：MH+＝260；HRMS：m/z 260.0938(MH+)，C15H9N5的计算值：m/z260.0936；δC(DMSO)CH：99.0，128.5，128.5，128.8，128.8，129.8，145.4；C：75.4，86.9，115.5，116.0，134.8，138.9，148.1，149.4。
制备实施例5：
Figure A20068004128800662
在25℃，向来自制备实施例3步骤C的(1H-吡唑-3-基)-乙腈(1.56g，14.5mM)的无水EtOH(73mL)搅拌溶液中，加入o-氯亚苄基丙二腈(2.74g，14.5mM)和哌啶(0.14mL，1.45mM)。将混合物回流1.75小时。蒸发溶剂。在硅胶上进行色谱纯化(30×5cm)(用CH2Cl2)，得到7-氨基-5-(2-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]吡啶-4，6-二腈(0.62g，15％)。HRMS：m/z293.0472(M+)，C15H8N5Cl1的计算值：m/z 293.0468；δC(CDCl3)CH：99.3，127.6，129.6，130.8，131.6，145.5；C：75.7，86.9，114.8，115.1，131.5，133.8，138.4，145.6，149.2。
制备实施例6：
Figure A20068004128800671
在25℃，将NaH(52mg，2mM)加入到来自制备实施例5的7-氨基-5-(2-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]吡啶-4，6-二腈(0.30g，1mM)的无水DMF(6mL)搅拌溶液中。0.5小时后，加入3-皮考啉基氯盐酸盐(167mg，1mM)。混合物在25℃搅拌0.5小时，再在60℃搅拌17小时。将混合物加入到CH2Cl2(400mL)中，用饱和NaHCO3(60mL)洗涤。在硅胶上进行色谱纯化(15×5cm)，得到未反应的原料(121mg，41％)和5-(2-氯-苯基)-7-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡唑并[1，5-a]吡啶-4，6-二腈(147mg，37％)。LCMS：MH+＝385；HRMS：m/z 385.0967(MH+)C21H4N6Cl1的计算值：m/z 385.0968；δC(CDCl3)CH2：45.5；CH：100.8，124.1，127.5，130.3，130.5，131.7，135.7，144.8，149.4，150.2；C：76.6，91.7，114.5，115.8，133.0，133.5，138.4，146.5，146.7。
制备实施例7：
Figure A20068004128800672
在25℃，将N-溴琥珀酰亚胺(64mg，0.34mM)加入到制备实施例6的5-(2-氯-苯基)-7-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡唑并[1，5-a]吡啶-4，6-二腈(140mg，0.34mM)在无水CH2Cl2(7mL)和CH3CN(7mL)中的搅拌溶液中。将混合物在25℃搅拌90小时。混合物通过中号烧结玻璃滤器过滤，固体用CH2Cl2(3×25mL)洗涤。蒸发滤液，残余物在硅胶(15×2.5cm)上进行色谱纯化(用CH2Cl2，再用0.5％的(10％NH4OH/MeOH)/CH2Cl2溶液洗脱，得到粗制3-溴-5-(2-氯-苯基)-7-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡唑并[1，5-a]吡啶-4，6-二腈(59.5mg)。该样品通过CH2Cl2/NaHCO3饱和水溶液萃取，并在硅胶(15×2cm)上层析(用0.5％的(10％NH4OH/MeOH)/CH2Cl2溶液洗脱)，以进一步纯化，再用Et2O/H2O萃取，最终在4个20×20cm 250微米硅胶板上进行制备型TLC，在2.0％的(10％NH4OH/MeOH)/CH2Cl2溶液中展开。得到3-溴-5-(2-氯-苯基)-7-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-吡唑并[1，5-a]吡啶-4，6-二腈。LCMS：MH+＝465；δC(DMSO)CH2：43.7；CH：123.5，127.6，129.6，130.7，131.7，134.8，145.6，147.7，148.0；C：75.9，86.3，87.7，113.4，115.6，131.5，133.3，133.7，147.0，148.6。
实施例1：
步骤A
Figure A20068004128800681
在90℃，在N2下，将按照WO2004/026877制备的原料(640mg，2.78mmol)、3-(氨基甲基)吡啶(360mg，3.34mmol)、二异丙基乙胺(3.2mL)和无水二噁烷(8mL)的混合物搅拌72小时。蒸发溶剂，残余物通过硅胶柱色谱法纯化(用CH2Cl2/7N NH3的MeOH溶液(40∶1)洗脱)。得到白色固体(720mg，86％)。LCMS：MH+＝302。
步骤B
在N2下，将N-溴代琥珀酰亚胺(“NBS”)(424mg，2.36mmol)的无水CH3CN(20mL)溶液加入到得自步骤A的原料(710mg，2.36mmol)在无水CH3CN(20mL)和CH2Cl2(20mL)中的搅拌溶液中。将混合物在25℃搅拌2小时，然后蒸发溶剂。在硅胶上进行色谱纯化(用EtOAc/MeOH(20∶1)洗脱)，得到白色固体(710mg，79％)。LCMS：M+＝380，M.P.＝169-170℃。
步骤C：
Figure A20068004128800691
在140℃，在N2下，步骤B的产物(500mg，1.31mmol mmol)、Zn(CN)2(300mg，2.56mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(150mg，0.16mmol)和双(三-叔丁基膦)合钯(150mg，0.29mmol)的无水DMF(10mL)混合物搅拌20小时。蒸发溶剂，残余物通过柱色谱法纯化，再通过制备型硅胶TLC纯化(用PhCH3/MeOH(10∶1)洗脱)。得到浅橙色固体(9mg，2％)。LCMS：MH+＝327。
实施例2-6
基本上按照实施例1所述的相同方法制备表2第4栏中的化合物，只是代以第2栏所示的化合物和第3栏所示的胺。按照以上流程1f，用氢化铝锂(lithium aluminum anhydride)将第4栏所示产物的氰基取代基还原成第5栏所示的甲氨基。实施例6是实施例1的产物，其也在氢化铝锂(lithium aluminum anhydride)中被还原。
表2
Figure A20068004128800701
Figure A20068004128800711
实施例7：
Figure A20068004128800712
在N2下，将N-溴代琥珀酰亚胺(“NBS”)(2.7mg，0.015mmol)的无水CH3CN(0.2mL)溶液加入到制备实施例1步骤C的产物(5.0mg，0.015mmol)的无水CH3CN(0.5mL)搅拌溶液中。将混合物在25℃搅拌24小时，然后蒸发溶剂。在硅胶上进行色谱纯化(用PhCH3/MeOH(7∶1)洗脱)，得到无色固体(3mg，48％)。LCMS：M+＝405。
实施例8-11
基本上按照实施例7所述的相同方法制备表3第3栏的化合物，只是代以第2栏所示的化合物。另外，按照以上流程1f，用氢化铝锂(lithium aluminum anhydride)将第3栏所示的产物的氰基取代基还原成第4栏所示的甲氨基。实施例11是以上实施例7的甲氨基取代形式：
表3
Figure A20068004128800721
Figure A20068004128800731
实施例12：
Figure A20068004128800732
在25℃，向(1H-吡唑-3-基)-乙腈(100mg，0.93mM)的无水EtOH(4.7mL)搅拌溶液中，加入亚苄基丙二腈(144mg，0.93mM)和哌啶(0.009mL，0.09mM)。将混合物回流1.0小时。蒸发溶剂。在硅胶(60×2.5cm)上进行色谱纯化(用CH2Cl2洗脱)，得到7-氨基-5-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-4，6-二腈(34.6mg，14％)。LCMS：MH+＝260；HRMS：m/z 260.0938(MH+)，C15H9N5的计算值：m/z 260.0936；δC(DMSO)CH：99.0，128.5，128.5，128.8，128.8，129.8，145.4；C：75.4，86.9，115.5，116.0，134.8，138.9，148.1，149.4。
实施例13：
Figure A20068004128800733
将Boc酸酐和NaOH加入到实施例12的产物中，以便将其胺保护成N-Boc衍生物。加入N-溴代琥珀酰亚胺(“NBS”)的无水CH3CN溶液，并在N2下在无水CH3CN中搅拌。混合物在25℃搅拌24小时，然后蒸发溶剂。通过与硫酸/二噁烷一起搅拌，可从胺上除去Boc基团，得到产物7-氨基-5-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-4，6-二腈。
实施例14-20：
在ZnCl2和NaBH3CN存在下，实施例13的产物的游离胺与下表4第2栏所示的合适醛一起搅拌，得到第3栏所示的各种氨基衍生物：
表4
实施例21-27：
按照下述顺序的一系列反应，制备本发明的化合物的胺衍生物。原料与以上流程2所用的一样(化合物86)。流程2所示的从化合物86至化合物94的一系列反应如下。然后使用化合物94，按照流程2a所示的一系列反应，从化合物94开始至化合物103。最后，按照流程2b所示的一系列反应，使用化合物103。流程2b的一系列反应也介绍如下：
为将碘化中间体转化成胺，先用二苯亚甲基胺、Pd(OAc)2、(2，2’-双(二苯基膦)-1，1’-联萘基)(BINAP)、碳酸铯和甲苯处理碘化中间体，形成5，8-二胺中间体，然后将其用NBS处理，使咪唑基团溴化。通过用NH2OH和NaOAc处理，将溴化5，8-二胺中间体转化成胺，得到咪唑并[1，2-a]吡啶的胺衍生物目标化合物。
或者，基本上按照流程3b所述的相同方法，生成胺衍生物，其中将用于本发明各化合物的对应于中间体126的中间体用饱和的氨/甲醇溶液处理，用氨基选择性置换溴基，得到如下所示的目标氨基取代的化合物：
流程3b
Figure A20068004128800762
某些代表性实施例见下表5第2栏：
表5
Figure A20068004128800763
Figure A20068004128800781
实验：本发明化合物的实验可如下进行。
杆状病毒构建：经PCR将细胞周期蛋白E克隆至pVL1393(Pharmingen，La Jolla，California)，将5个组氨酸残基加至氨基端，以便在镍树脂上进行纯化。所表达的蛋白质大约为45kDa。经PCR将CDK2克隆至pVL1393，将血细胞凝集素附加表位加至羧基端(YDVPDYAS)。所表达的蛋白质大小约为34kDa。
酶的制备：用表达细胞周期蛋白E和CDK2的重组杆状病毒共感染SF9细胞48小时，感染复数相等(MOI＝5)。在1000RPM下离心10分钟收获细胞，在冰浴中，使沉淀在沉淀体积5倍的裂解缓冲液中裂解30分钟，裂解缓冲液含有50mM Tris(pH 8.0)、150mM NaCl、1％NP40、1mM DTT和蛋白酶抑制剂(Roche Diagnostics GmbH，Mannheim，Germany)。将裂解物在15000RPM下离心10分钟，保留上清液。5ml镍微珠(bead)(对于1升SF9细胞)用裂解缓冲液(QiagenGmbH，Germany)洗涤3次。将咪唑加到杆状病毒上清液中至终浓度为20mM，然后与镍微珠一起于4℃温育45分钟。蛋白质用含有250mM咪唑的裂解缓冲液洗脱。洗脱液在2升激酶缓冲液中透析过夜，激酶缓冲液含有50mM Tris(pH 8.0)、1mM DTT、10mMmgCl2、100μM原钒酸钠和20％甘油。将酶等分并保存于-70℃下。
体外激酶测定：用蛋白质结合低的96孔板(Corning Inc，Corning，New York)进行细胞周期蛋白E/CDK2激酶测定。用含有50mM Tris(pH 8.0)、10mM MgCl2、1mM DTT和0.1mM原钒酸钠的激酶缓冲液将酶稀释至终浓度50μg/ml。这些反应所用的底物是衍生自组蛋白H1(得自Amersham，UK)的生物素化肽。使底物在冰浴中融化，用激酶缓冲液稀释至2μM。化合物用10％DMSO稀释至所需浓度。对于每个激酶反应，将20μl 50μg/ml的酶溶液(1μg酶)与20μl2μM的底物溶液混匀后，与10μl经稀释的化合物在各孔中混合用于测定。加入50μl 2μM ATP和0.1μCi 33P-ATP(得自Amersham，UK)后开始激酶反应。使反应在室温下进行1小时。通过加入200μl含有0.1％Triton X-100、1mM ATP、5mM EDTA和5mg/ml链霉抗生物素包被的SPA微珠(得自Amersham，UK)的终止缓冲液15分钟，终止反应。然后用Filtermate通用收获器(Packard/Perkin Elmer LifeSciences)，将SPA微珠俘获在96孔GF/B滤膜板(Packard/Perkin ElmerLife Sciences)上。通过将微珠用2M NaCl洗涤2次后再用含有1％磷酸的2M NaCl洗涤2次，消除非特异性信号。然后用TopCount 96孔液体闪烁计数器(得自Packard/Perkin Elmer Life Sciences)，测定放射活性信号。
IC50测定：由所产生的抑制数据绘制剂量-反应曲线，各测定一式两份，数据得自抑制化合物8个点的连续稀释。将处理样品的CPM除以未处理样品的CPM计算出％激酶活性，以化合物浓度对％激酶活性作图。为了得出IC50值，剂量-反应曲线进而用标准S形曲线拟合，通过非线性回归分析推出IC50值。
尽管结合上述具体实施方案阐明了本发明，但是对本领域普通技术人员来说，本发明的许多替换、修改及其它变化是显而易见的。所有这样的替换、修改及变化均落入本发明的精神和范围之内。

Claims (38)

1.一种以下结构式所代表的化合物，
Figure A20068004128800021
其中：
X为C或N；
Y选自CN、NH2和CH2NH2；
R1选自H、卤素、R9、NH2、CN、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、CF3、杂环基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基烷基、环烷基、环烷基烷基、C(O)OR4、被1-6个相同或不同并独立选自下列R9的R9基团取代的烷基、
Figure A20068004128800022
和
Figure A20068004128800023
其中上述R1定义中的芳基可以是未取代的或任选被一个或多个相同或不同部分取代，各部分独立选自卤素、CN、NH2、-OR5、SR5、-CH2OR5、-C(O)R5、-SO3H、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-NR5R6、-C(O)NR5R6、-CF3和-OCF3；
R2选自H、卤素、-NR5R6、-C(O)OR4、-C(O)NR5R6、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、
Figure A20068004128800024
和
Figure A20068004128800031
其中R2的所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基以及R2的上述结构的杂环基部分各自可以是未取代的或任选独立被一个或多个相同或不同部分取代，各部分独立选自卤素、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、CF3、CN、-OCF3、-(CR4R5)nOR5、-OR5、-R5OR5、-NR5R6、-(CR4R5)nNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6；
R3选自卤素、CN、氨基、烷基氨基、环烷基氨基、芳基烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳基烷基氨基、羟基烷基氨基、杂环烷基烷基氨基、其中所述氨基、烷基氨基、环烷基氨基、芳基烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳基烷基氨基、羟基烷基氨基和杂环烷基烷基氨基各自可以是未取代的或任选独立被一个或多个相同或不同部分取代，各部分独立选自卤素、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基烷基、杂环烷基烷基、环烷基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R6、-C(R4R5)nOR5、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6；
R4为H、卤素、CN或烷基；
R5为H或烷基；
R6选自H、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其中所述烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基和杂芳基烷基各自可以是未取代的或任选被一个或多个相同或不同部分取代，各部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-N(R5)Boc、-(CR4R5)nOR5、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R10、-SO3H、-SR10、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10；
R10选自H、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其中所述烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基和杂芳基烷基各自可以是未取代的或任选被一个或多个相同或不同部分取代，各部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR4R5、-N(R5)Boc、-(CR4R5)nOR5、-C(O2)R5、-C(O)NR4R5、-C(O)R5、-SO3H、-SR5、-S(O2)R7、-S(O2)NR4R5、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR4R5；任选(i)-NR5R10部分中的R5和R10，或(ii)-NR5R6部分中的R5和R6，可以连接在一起形成环烷基或杂环烷基部分、其中所述环烷基或杂环烷基部分各自是未取代的或任选独立被一个或多个R9基团取代；
R7选自烷基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基，其中R7的所述烷基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基各自可以是未取代的或任选独立被一个或多个相同或不同部分取代，各部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-CH2OR5、-C(O2)R5、-C(O)NR5R10、-C(O)R5、-SR10、-S(O2)R10、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R10、-N(R5)C(O)R10和-N(R5)C(O)NR5R10；
R8选自R6、-C(O)NR5R10、-CH2OR4、-C(O)OR6、-C(O)R7和-S(O2)R7；
R9选自卤素、-CN、-NR5R6、-(CH2)nOR4、-C(O2)R6、-C(O)NR5R6、-OR6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R6，-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6；
m为0-4；且
n为1-4。
2.一种以下结构式所代表的化合物：
其中：
X为C或N；
Y选自CN、NH2和CH2NH2；
R1选自H、卤素、R9、NH2、CN、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、CF3、杂环基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基烷基、环烷基、环烷基烷基、C(O)OR4、被1-6个相同或不同并独立选自下列R9的R9基团取代的烷基、
Figure A20068004128800052
和
其中上述R1定义中的芳基可以是未取代的或任选被一个或多个相同或不同部分取代，各部分独立选自卤素、CN、NH2、-OR5、SR5、-CH2OR5、-C(O)R5、-SO3H、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-NR5R6、-C(O)NR5R6、-CF3和-OCF3；
R2选自H、卤素、-NR5R6、-C(O)OR4、-C(O)NR5R6、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、
和
Figure A20068004128800055
其中R2的所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基以及R2的上述结构的杂环基部分各自可以是未取代的或任选独立被一个或多个相同或不同部分取代，各部分独立选自卤素、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、CF3、CN、-OCF3、-(CR4R5)nOR5、-OR5、-R5OR5、-NR5R6、-(CR4R5)nNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6；
R3选自卤素、CN、氨基、烷基氨基、环烷基氨基、芳基烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳基烷基氨基、羟基烷基氨基、杂环烷基烷基氨基，其中所述氨基、烷基氨基、环烷基氨基、芳基烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳基烷基氨基、羟基烷基氨基和杂环烷基烷基氨基各自可以是未取代的或任选独立被一个或多个相同或不同部分取代，各部分独立选自卤素、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基烷基、杂环烷基烷基、环烷基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R6、-C(R4R5)nOR5、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6；
R4为H、卤素、CN或烷基；
R5为H或烷基；
R6选自H、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其中所述烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基和杂芳基烷基各自可以是未取代的或任选被一个或多个相同或不同部分取代，各部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-N(R5)Boc、-(CR4R5)nOR5、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R10、-SO3H、-SR10、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10；
R10选自H、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其中所述烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基和杂芳基烷基各自可以是未取代的或任选被一个或多个相同或不同部分取代，各部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR4R5、-N(R5)Boc、-(CR4R5)nOR5、-C(O2)R5、-C(O)NR4R5、-C(O)R5、-SO3H、-SR5、-S(O2)R7、-S(O2)NR4R5、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR4R5；任选(i)-NR5R10部分中的R5和R10，或(ii)-NR5R6部分中的R5和R6，可以连接在一起形成环烷基或杂环烷基部分，其中所述环烷基或杂环烷基部分各自是未取代的或任选独立被一个或多个R9基团取代；
R7选自烷基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基，其中R7的所述烷基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基各自可以是未取代的或任选独立被一个或多个相同或不同部分取代，各部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-CH2OR5、-C(O2)R5、-C(O)NR5R10、-C(O)R5、-SR10、-S(O2)R10、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R10、-N(R5)C(O)R10和-N(R5)C(O)NR5R10；
R8选自R6、-C(O)NR5R10、-CH2OR4、-C(O)OR6、-C(O)R7和-S(O2)R7；
R9选自卤素、-CN、-NR5R6、-(CH2)nOR4、-C(O2)R6、-C(O)NR5R6、-OR6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6；
m为0-4；且
n为1-4。
3一种以下结构式所代表的化合物：
Figure A20068004128800071
其中：
Y选自CN、NH2和CH2NH2；
R1选自H、卤素、R9、NH2、CN、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、CF3、杂环基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基烷基、环烷基、环烷基烷基、C(O)OR4、被1-6个相同或不同并独立选自下列R9的R9基团取代的烷基、
Figure A20068004128800081
和
其中上述R1定义中的芳基可以是未取代的或任选被一个或多个相同或不同部分取代，各部分独立选自卤素、CN、NH2、-OR5、SR5、-CH2OR5、-C(O)R5、-SO3H、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-NR5R6、-C(O)NR5R6、-CF3和-OCF3；
R2选自H、卤素、-NR5R6、-C(O)OR4、-C(O)NR5R6、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、
Figure A20068004128800083
和
Figure A20068004128800084
其中R2的所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基以及R2的上述结构的杂环基部分各自可以是未取代的或任选独立被一个或多个相同或不同部分取代，各部分独立选自卤素、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、CF3、CN、-OCF3、-(CR4R5)nOR5、-OR5、-R5OR5、-NR5R6、-(CR4R5)nNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6；
R3选自卤素、CN、氨基、烷基氨基、环烷基氨基、芳基烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳基烷基氨基、羟基烷基氨基、杂环烷基烷基氨基，其中所述氨基、烷基氨基、环烷基氨基、芳基烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳基烷基氨基、羟基烷基氨基和杂环烷基烷基氨基各自可以是未取代的或任选独立被一个或多个相同或不同部分取代，各部分独立选自卤素、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基烷基、杂环烷基烷基、环烷基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R6、-C(R4R5)nOR5、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6；
R4为H、卤素、CN或烷基；
R5为H或烷基；
R6选自H、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其中所述烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基，和杂芳基烷基各自可以是未取代的或任选被一个或多个相同或不同部分取代，各部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-N(R5)Boc、-(CR4R5)nOR5、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R10、-SO3H、-SR10、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10；
R10选自H、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其中所述烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基和杂芳基烷基各自可以是未取代的或任选独立被一个或多个相同或不同部分取代，各部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR4R5、-N(R5)Boc、-(CR4R5)nOR5、-C(O2)R5、-C(O)NR4R5、-C(O)R5、-SO3H、-SR5、-S(O2)R7、-S(O2)NR4R5、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR4R5；任选(i)-NR5R10部分中的R5和R10，或(ii)-NR5R6部分中的R5和R6，可以连接在一起形成环烷基或杂环烷基部分，其中所述环烷基或杂环烷基部分各自是未取代的或任选独立被一个或多个R9基团取代；
R7选自烷基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基，其中R7的所述烷基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基各自可以是未取代的或任选独立被一个或多个相同或不同部分取代，各部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-CH2OR5、-C(O2)R5、-C(O)NR5R10、-C(O)R5、-SR10、-S(O2)R10、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R10、-N(R5)C(O)R10和-N(R5)C(O)NR5R10；
R8选自R6、-C(O)NR5R10、-CH2OR4、-C(O)OR6、-C(O)R7和-S(O2)R7；
R9选自卤素、-CN、-NR5R6、-(CH2)nOR4、-C(O2)R6、-C(O)NR5R6、-OR6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R6；
m为0-4；且
n为1-4。
4.权利要求1、2或3的化合物，其中R1为F、Cl、Br、CF3、CN、低级烷基、环烷基或-(CH2)nOR6。
5.权利要求1、2或3的化合物，其中R2为H、低级烷基、环烷基、
-C(O)OR4、芳基、杂芳基、环烷基烷基、
Figure A20068004128800101
或
Figure A20068004128800102
其中R2的所述低级烷基、芳基、环烷基、杂芳基和上述杂环基部分是未取代的或任选独立被一个或多个相同或不同部分取代，各部分独立选自卤素、CF3、低级烷基、-OCH3、-CH2OH、-CH2CH2OH和CN。
6.权利要求1、2或3的化合物，其中R4为H或CN。
7.权利要求1、2或3的化合物，其中R3选自(吡啶-3-基甲基)-氨基、(吡啶-2-基甲基)-氨基、(吡啶-4-基甲基)-氨基、异丙基氨基、苯基氨基、苄基氨基、吡啶-3-基氨基、吡啶-2-基氨基、吡啶-4-基氨基、2-氨基-乙醇和1-氨基-乙醇。
8.权利要求1、2或3的化合物，其中Y选自CN、NH2和CH2NH2。
9.权利要求1、2或3的化合物，其中Y为CN。
10.权利要求1、2或3的化合物，其中Y为NH2。
11.权利要求1、2或3的化合物，其中Y为CH2NH2。
12.权利要求1、2或3的化合物，其中R3为(吡啶-3-基甲基)-氨基。
13.权利要求1、2或3的化合物，其中R3为(吡啶-2-基甲基)-氨基。
14.权利要求1、2或3的化合物，其中R3为(吡啶-4-基甲基)-氨基。
15.权利要求4的化合物，其中所述R1为Br。
16.权利要求4的化合物，其中所述R1为Cl。
17.权利要求4的化合物，其中R1为异丙基或乙基。
18.权利要求4的化合物，其中R1为-CH2OH或-CH2OCH3。
19.权利要求4的化合物，其中R1为CN。
20.权利要求1、2或3的化合物，其中R2为低级烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、-NR5R6、或
21.权利要求20的化合物，其中R2为
Figure A20068004128800121
22.权利要求20的化合物，其中R2为未取代苯基或被一个或多个选自以下的取代基取代的苯基：F、Br、Cl、OMe、CH3和CF3。
23.权利要求20的化合物，其中R2为环己基甲基。
24.一种选自以下的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
Figure A20068004128800122
25.一种选自以下的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
26.一种选自以下的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
27.一种选自以下的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
Figure A20068004128800151
28.一种选自以下的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
Figure A20068004128800152
29.一种抑制一种或多种细胞周期蛋白依赖性激酶的方法，所述方法包括给予需要这类抑制的患者治疗有效量的至少一种权利要求1、2或3的化合物。
30.一种治疗一种或多种与细胞周期蛋白依赖性激酶相关的疾病的方法，所述方法包括给予需要这类治疗的患者治疗有效量的至少一种权利要求1、2或3的化合物。
31.权利要求29的方法，其中所述细胞周期蛋白依赖性激酶是CDK2。
32.权利要求30的方法，其中所述疾病选自：膀胱癌、乳癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、小细胞肺癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、***、甲状腺癌、***癌和皮肤癌、鳞状细胞癌；白血病、急性淋巴细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤；急性髓细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、骨髓增生异常综合征、前髓细胞白血病；纤维肉瘤、横纹肌肉瘤；星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；黑素瘤、***瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡癌和卡波西肉瘤。
33.一种治疗一种或多种与细胞周期蛋白依赖性激酶相关的疾病的方法，所述方法包括给予需要这类治疗的哺乳动物
一定量的第一化合物，该第一化合物为权利要求1、2或3的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物；
和
一定量的至少一种第二化合物，所述第二化合物是抗癌药；
其中所述第一化合物和所述第二化合物的量产生所需疗效。
34.权利要求33的方法，所述方法还包括放射治疗。
35.权利要求33的方法，其中所述抗癌药选自：细胞生长抑制剂、顺铂、多柔比星、泰索帝、泰素、依托泊苷、伊立替康(或CPT-11)、camptostar、托泊替康、紫杉醇、多西他赛、epothilones、他莫昔芬、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、替莫唑胺、环磷酰胺、4-[2-[4-[(11R)-3，10-二溴-8-氯-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚[1，2-b]吡啶-11-基-]-1-哌啶基]-2-氧代乙基]-1-哌啶甲酰胺、tipifarnib、L778，123(法尼基蛋白转移酶抑制剂)、BMS 214662(法尼基蛋白转移酶抑制剂)；Iressa、Tarceva、抗EGFR抗体、Gleevec、intron、ara-C、阿霉素、环磷酰胺制剂、吉西他滨、乌拉莫司汀、氮芥、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、曲他胺、塞替派、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、奥沙利铂、亚叶酸、奥沙利铂、喷司他丁、长春碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、普卡霉素、脱氧考福霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷17α-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、***、氟***、丙酸屈他雄酮、睾内酯、醋酸甲地孕酮、甲泼尼龙、***、***龙、曲安西龙、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮、亮丙立德、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、顺铂、卡铂、羟基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、诺维本、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、Reloxafine、屈洛昔芬和六甲蜜胺。
36.一种药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的至少一种权利要求1、2或3的化合物以及至少一种药学上可接受的载体。
37.权利要求36的药物组合物，所述组合物还包含一种或多种选自以下的抗癌药：细胞生长抑制剂、顺铂、多柔比星、泰索帝、泰素、依托泊苷、CPT-11、伊立替康、camptostar、托泊替康、紫杉醇、多西他赛、epothilones、他莫昔芬、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、替莫唑胺、环磷酰胺、4-[2-[4-[(11R)-3，10-二溴-8-氯-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚[1，2-b]吡啶-11-基-]-1-哌啶基]-2-氧代乙基]-1-哌啶甲酰胺、
Figure A20068004128800171
(tipifarnib)、L778，123(法尼基蛋白转移酶抑制剂)、BMS214662(法尼基蛋白转移酶抑制剂)、Iressa、Tarceva、抗EGFR抗体、Gleevec、intron、ara-C、阿霉素、环磷酰胺制剂、吉西他滨、乌拉莫司汀、氮芥、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、曲他胺、塞替派、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、喷司他丁、长春碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、普卡霉素、脱氧考福霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷17α-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、***、氟***、丙酸屈他雄酮、睾内酯、醋酸甲地孕酮、甲泼尼龙、***、***龙、曲安西龙、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮、亮丙立德、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、顺铂、卡铂、羟基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、诺维本、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、Reloxafine、屈洛昔芬和六甲蜜胺。
38.分离和纯化形式的权利要求1、2或3的化合物。
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