CN101279979A - 头孢孟多酯钠的分离纯化方法及冻干粉针制剂的制备方法 - Google Patents

头孢孟多酯钠的分离纯化方法及冻干粉针制剂的制备方法 Download PDF

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Abstract

一种头孢孟多酯钠的分离纯化方法，其特征在于：是用高速逆流色谱进行三次分离纯化，高速逆流色谱采用以三氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇和水构成固定相、流动相的溶剂体系，上相为固定相，下相为流动相。还可以进一步经冷冻干燥制成冻干粉针制剂。这种分离方法使原料的纯度得到很大的提高，达到99％以上，而且纯化过程无污染，便于工业连续化生产。

Description

头孢孟多酯钠的分离纯化方法及冻干粉针制剂的制备方法
技术领域
本发明涉及头孢孟多酯钠的分离纯化方法，以及头孢孟多酯钠冻干粉针制剂的制备方法。
背景技术
头孢孟多酯钠为第二代头孢菌素类抗生素，头孢孟多酯钠进入体内迅速水解为头孢孟多。适用于敏感细菌所致的肺部感染、***、胆道感染、皮肤软组织感染、骨和关节感染以及败血症、腹腔感染等。
注射用头孢孟多酯钠粉针剂已广泛应用于临床，疗效确切，市场前景好，其制剂都是由头孢孟多酯钠原料无菌分装制得。大多数头孢孟多酯钠原料存在纯度不高，溶解后澄明度差，水溶液中稳定性差的问题，这也是所有头孢菌素类抗生素药物的共性问题。
发明内容
本发明的目的就在于提供一种头孢孟多酯钠的分离纯化方法，以进一步纯化头孢孟多酯钠，以便于提高由此制成的制剂的溶解性。
本发明第二个目的还在于提供一种头孢孟多酯钠冻干粉针制剂的制备方法。
为了实现本发明的第一个目的，采用如下技术方案：一种头孢孟多酯钠的分离纯化方法，用高速逆流色谱进行三次分离纯化，高速逆流色谱采用以三氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇和水构成固定相、流动相的溶剂体系，上相为固定相，下相为流动相。
用高速逆流色谱分离纯化后还可以用活性碳进行脱色，再用微孔滤膜过滤除菌，可改善产品色泽和卫生条件。
为实现本发明的第二个目的，技术方案为：先将头孢孟多酯钠原料用高速逆流色谱进行分离纯化，高速逆流色谱采用以三氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇和水构成固定相、流动相的溶剂体系，上相为固定相，下相为流动相；在用高速逆流色谱分离纯化后还用活性碳进行脱色，再用微孔滤膜过滤除菌，然后冷冻干燥制成冻干粉针制剂。
上述高速逆流色谱分离纯化头孢孟多酯过程中，比较优选的是，第一次分离纯化时溶剂体系由三氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、水按体积比1.0～2.5∶0.5～3.2∶0.8～2.2∶1组成。
比较优选的是第二次分离纯化高速逆流色谱所用溶剂体系由三氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、水按体积比0.8～2.4∶0.5～1.6∶1.0～2.0∶1组成。
比较优选的是第三次分离纯化高速逆流色谱所用溶剂体系由三氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、水按体积比0.6～1.8∶0.5～2.0∶0.8～1.5∶1组成。
本发明具有如下有益效果：
1、采用高速逆流色谱纯化方法，以三氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇和水构成固定相、流动相的溶剂体系，使原料的纯度得到很大的提高，达到99％以上，而且纯化过程无污染，便于工业连续化生产。
2、除去了很多水不溶性杂质，提高了在水中的溶解性，制在的冻干粉针制剂复水溶解快且稳定性好。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，以助于理解本发明的内容。
下面的实施例中所用的头孢孟多酯钠原料是由海南灵康制药有限公司提供，纯度为95.8％。
实施例1
(1)头孢孟多酯钠原料上样量200mg，纯度95.8％。溶剂体系：三氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、水体积比2∶2.5∶1.8∶1(体积比)，柱体积：200ml，转速800rpm，上相为固定相，下相为流动相，流速2ml/min，固定相保留值：52％。
按三氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、水体积比2∶2.5∶1.8∶1配制溶剂体系，静置分层，分出上、下相，取上相为固定相，下相为流动相。使高速逆流色谱仪柱子中充满固定相，然后使其主机顺时针转动，再将流动相泵入住内，将头孢孟多酯钠原料用下相溶剂溶解后由进样阀进样，据检测器谱图接收目标成分。
(2)将由(1)得到的分离物以高速逆流色谱仪做第二次分离纯化，保留时间范围为2.5～3.3小时，色谱条件：柱体积200ml，转速800rpm，溶剂体系：三氯甲烷∶乙酸乙酯∶甲醇∶水＝2∶1.3∶1.6∶1(体积比)，上样量：100mg，上相为固定相，下相为流动相，流速2ml/min，操作步骤同(1)，固定相保留值58％。
(3)由(2)中得到的分离物再以高速逆流色谱仪做第三次分离纯化，保留时间为5.3～6.5小时，色谱条件：柱体积200ml，转速800rpm，溶剂体系：三氯甲烷∶乙酸乙酯∶甲醇∶水＝1.5∶1∶1.2∶1(体积比)，上样量：80mg，上相为固定相，下相为流动相，流速2ml/min，操作步骤同(1)，固定相保留值58％。
(4)将(3)中所得的分离物活性炭脱色，0.22μm微孔滤膜过滤除菌后，冷冻干燥，得纯化原料粉。
(5)用高效液相色谱仪检测纯度为99.4％。
(6)将冷冻干燥后头孢孟多酯钠纯品过80～100目筛粉碎，在无菌室内100级条件下分装，得注射用头孢孟多酯钠冻干粉针无菌制剂。
实施例2
取头孢孟多酯钠原料，操作步骤按实施例1，不同之处在于：步骤(1)中溶剂体系：三氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、水的体积比为1.5∶1.8∶1∶1，步骤(2)中溶剂体系：三氯甲烷∶乙酸乙酯∶甲醇∶水的体积比为1.0∶0.8∶1.3∶1，步骤(3)中溶剂体系：三氯甲烷∶乙酸乙酯∶甲醇∶水的体积比为0.8∶0.5∶1.0∶1。纯化后用高效液相色谱仪检测纯度为99.3％。无菌分装，得注射用头孢孟多酯钠冻干粉针无菌制剂。
实施例3
取头孢孟多酯钠原料，操作步骤按实施例1，不同之处在于：步骤(1)中溶剂体系：三氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、水的体积比为3.0∶3.5∶2.5∶1，步骤(2)中溶剂体系：三氯甲烷∶乙酸乙酯∶甲醇∶水的体积比为2.5∶2.0∶1.5∶1，步骤(3)中溶剂体系：三氯甲烷∶乙酸乙酯∶甲醇∶水的体积比为0.5∶1.0∶0.7∶1。纯化后用高效液相色谱仪检测纯度为97.2％。无菌分装，得注射用头孢孟多酯钠冻干粉针无菌制剂。
实验例质量研究
对以上三个实施例中制得的样品进行质量检测，并同时进行高温40℃、相对湿度75％±5％条件下加速试验6个月和温度25℃、相对湿度60％±10％条件下长期试验18个月试验考察，得到数据结果如表1-表3：
表1  0天质量检测结果
  样品   性状   酸度   澄明度   有关物质(％)   含量(％)
  实施例1   白色粉末   5.5   符合规定   0.86   102.2
  实施例2   白色粉末   5.7   符合规定   0.89   99.7
  实施例3   白色粉末   5.6   符合规定   2.83   100.4
表2  加速试验结果
Figure A20081011045700081
Figure A20081011045700091
表3  长期试验结果
Figure A20081011045700092
Figure A20081011045700101
由以上表1-表3的数据结果可以看出，本发明实施例1、实施例2制得的样品纯度很好，而且加速6月和长期18月后各项质量指标无明显变化，均符合质量标准；实施例3制备的样品纯度较差，而且加速6月和长期18月后各项质量指标变化较大，超出质量标准要求。充分说明了在本发明技术范围内可以很好的纯化头孢孟多酯钠原料，制备质量合格的注射用头孢孟多酯钠制剂。

Claims (10)

1、一种头孢孟多酯钠的分离纯化方法，其特征在于：是用高速逆流色谱进行三次分离纯化，高速逆流色谱采用以三氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇和水构成固定相、流动相的溶剂体系，上相为固定相，下相为流动相。
2、如权利要求1所述头孢孟多酯钠的分离纯化方法，其特征在于在：用高速逆流色谱分离纯化后还用活性碳进行脱色，再用微孔滤膜过滤除菌。
3、如权利要求1或2所述的头孢孟多酯钠的分离纯化方法，其特征在于：第一次分离纯化高速逆流色谱所用溶剂体系由三氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、水按体积比1.0～2.5∶0.5～3.2∶0.8～2.2∶1组成。
4、如权利要求1或2所述的头孢孟多酯钠的分离纯化方法，其特征在于：第二次分离纯化高速逆流色谱所用溶剂体系由三氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、水按体积比0.8～2.4∶0.5～1.6∶1.0～2.0∶1组成。
5、如权利要求1或2所述的头孢孟多酯钠的分离纯化方法，其特征在于：第三次分离纯化高速逆流色谱所用溶剂体系由三氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、水按体积比0.6～1.8∶0.5～2.0∶0.8～1.5∶1组成。
6、一种头孢孟多酯钠冻干粉针制剂的制备方法，其特征在于：先将头孢孟多酯钠原料用高速逆流色谱进行分离纯化，高速逆流色谱是以三氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇和水构成固定相、流动相的溶剂体系，上相为固定相，下相为流动相；在用高速逆流色谱分离纯化后还用活性碳进行脱色，再用微孔滤膜过滤除菌，然后冷冻干燥制成冻干粉针制剂。
7、如权利要求6所述的头孢孟多酯钠冻干粉针制剂的制备方法，其特征在于：第一次分离纯化高速逆流色谱所用溶剂体系由三氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、水按体积比1.0～2.5∶0.5～3.2∶0.8～2.2∶1组成。
8、如权利要求7所述的头孢孟多酯钠冻干粉针制剂的制备方法，其特征在于：第二次分离纯化高速逆流色谱所用溶剂体系由三氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、水按体积比0.8～2.4∶0.5～1.6∶1.0～2.0∶1组成。
9、如权利要求7所述的头孢孟多酯钠冻干粉针制剂的制备方法，其特征在于：第三次分离纯化高速逆流色谱所用溶剂体系由三氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、水按体积比0.6～1.8∶0.5～2.0∶0.8～1.5∶1组成。
10、如权利要求7至9中之一所述的头孢孟多酯钠冻干粉针制剂的制备方法，其特征在于：在粉碎干燥后还将头孢孟多酯钠纯品过80～100目筛粉碎后，在无菌室内100级条件下分装。
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