CN101891755A - 一种头孢磺啶钠化合物及其新制法 - Google Patents

一种头孢磺啶钠化合物及其新制法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种头孢磺啶钠化合物的精制方法，通过酸碱反应、活性炭吸附和制备色谱分离纯化达到精制纯化的目的，最终得到高纯度的头孢磺啶钠化合物，大大提高了头孢磺啶钠的纯度和含量，优化了制剂的产品质量，保障了临床用药的安全，本方法工艺简单，成本低，收率高，适合于工业化生产。

Description

一种头孢磺啶钠化合物及其新制法
技术领域
本发明涉及一种头孢磺啶钠化合物的精制方法，通过本发明的方法可以得到高纯度的头孢磺啶钠产品，属于医药技术领域。
背景技术
头孢磺啶钠，其化学名称为[6R-[6R，7β(R*)]]-4(氨基甲酰基)-1-[3-[2-羧基-8-氧化-7-[(苯基磺酸基乙酰胺)]-5-硫杂-1-氮杂二环[4、2、0]辛-2-烯]甲基]吡啶鎓内盐钠盐，分子式为C22H19N4NaO8S2，分子量为：554.52，结构式为：
头孢磺啶钠属于第三代头孢类抗生素，英文名称Cefsulodine，又名磺吡苄头孢菌素钠、达克舒林、头孢磺吡酮等，是由日本武田药品公司开发研制的第一个抗绿脓杆菌注射用头孢类抗生素。临床上主要用于各种由绿脓杆菌引起的败血症、肺炎、支气管炎、支气管扩张合并症、肾盂肾炎、膀胱炎、腹膜炎、创伤或烧伤的继发性感染，疗效确切。
头孢磺啶钠是一种半合成的头孢类抗生素，以7-ACA为母核。头孢磺啶钠的7位侧链则显著地提高了其对P.aeruginosa产生的头孢菌素酶水解的稳定性。该药多是以7-ACA、α-磺基苯乙酰氯进行酰化反应，然后再与异烟酰胺季胺化制得。由于α-磺基苯乙酰氯较难制备、纯化，所以有关于它制备方面的报道很少。
发明内容
本发明的目的在于提供一种头孢磺啶钠化合物的精制方法，通过酸化反应、活性炭吸附和制备色谱柱分离纯化达到精制纯化的目的，最终得到高纯度的头孢磺啶钠化合物，弥补了目前生产的原料纯度低的缺陷。
本发明提供的头孢磺啶钠化合物的精制方法，包括如下步骤：
(1)将头孢磺啶钠粗品溶于水中，然后缓慢加入酸，搅拌反应至溶液的pH为1.5-2.5，产生头孢磺啶沉淀，抽滤得到头孢磺啶，其中，所述的酸选自盐酸、磷酸、草酸、乙酸中的一种；
(2)将上步得到的头孢磺啶溶解于3-8倍重量的溶剂中，加入溶液总体积0.1-0.5％(g/ml)的活性炭，保温50℃搅拌10-30min，过滤脱碳，收集滤液，其中所述溶剂选自乙腈、正丁烷、异丙醇和二氯甲烷中的一种；
(3)将上步得到的滤液利用制备色谱柱进行分离纯化得到头孢磺啶钠精制品，其中色谱柱使用的流动相为体积比为1∶3的丙酮和pH为8-10的碱溶液的混合溶液，所述的碱选自氢氧化钠、碳酸氢钠和碳酸钠中的一种，并且优选氢氧化钠；固定相填料选自硅胶或氧化铝，流速为3.8-5.6ml/min，柱温30-35℃；收集滤液，减压干燥，得到精制的头孢磺啶钠。
作为本发明一优选实施方案，其中步骤(1)中搅拌反应至溶液的pH值为1.8-2.2。
作为本发明一优选实施方案，其中步骤(2)加入溶液总体积0.2-0.4％(g/ml)的活性炭，搅拌吸附20-30min。
作为本发明一优选实施方案，其中步骤(3)中碱溶液的pH为8.5-9.5。
本发明提供的头孢磺啶钠化合物的精制方法，通过酸碱反应、活性炭吸附和制备色谱分离纯化，大大提高了头孢磺啶钠的纯度和含量，优化了制剂的产品质量，保障了临床用药的安全，本方法工艺简单，成本低，收率高，适合于工业化生产。
具体实施方式
以下通过具体实施方式进一步解释或说明本发明内容，但实施例不应被理解为对本发明保护范围的限制。
实施例1头孢磺啶钠的精制
(1)将100g头孢磺啶钠粗品溶于1000ml水中，然后缓慢加入0.1mol/L的盐酸，搅拌反应至溶液的pH为1.5，产生头孢磺啶沉淀，抽滤得到头孢磺啶90.3g；
(2)将上步得到的90.3g头孢磺啶溶解于271g乙腈中，加入0.35g的活性炭，保温50℃搅拌10min，过滤脱碳，收集滤液；
(3)将上步得到的滤液利用制备色谱柱进行分离纯化得到头孢磺啶钠精制品，其中色谱柱使用的流动相为体积比为1∶3的丙酮和pH为10的氢氧化钠溶液的混合溶液；固定相填料选自硅胶或氧化铝，流速为3.8ml/min，柱温35℃；收集滤液，减压干燥，得到精制的头孢磺啶钠91.8g，收率91.8％。
实施例2头孢磺啶钠的精制
(1)将100g头孢磺啶钠粗品溶于1200ml水中，然后缓慢加入10％磷酸溶液，搅拌反应至溶液的pH为2.5，产生头孢磺啶沉淀，抽滤得到头孢磺啶89.8g；
(2)将上步得到的89.8g头孢磺啶溶解于718g正丁烷中，加入4g的活性炭，保温50℃搅拌30min，过滤脱碳，收集滤液；
(3)将上步得到的滤液利用制备色谱柱进行分离纯化得到头孢磺啶钠精制品，其中色谱柱使用的流动相为体积比为1∶3的丙酮和pH为8的碳酸氢钠溶液的混合溶液；固定相填料选自硅胶或氧化铝，流速为5.6ml/min，柱温30℃；收集滤液，减压干燥，得到精制的头孢磺啶钠90.1g，收率90.1％。
实施例3头孢磺啶钠的精制
(1)将100g头孢磺啶钠粗品溶于1000ml水中，然后缓慢加入1mol/L的草酸溶液，搅拌反应至溶液的pH为1.8，产生头孢磺啶沉淀，抽滤得到头孢磺啶90.7g；
(2)将上步得到的90.7g头孢磺啶溶解于450g异丙醇中，加入1.1g的活性炭，保温50℃搅拌20min，过滤脱碳，收集滤液；
(3)将上步得到的滤液利用制备色谱柱进行分离纯化得到头孢磺啶钠精制品，其中色谱柱使用的流动相为体积比为1∶3的丙酮和pH为9的碳酸氢钠溶液的混合溶液；固定相填料选自硅胶或氧化铝，流速为4.3ml/min，柱温33℃；收集滤液，减压干燥，得到精制的头孢磺啶钠90.5g，收率90.5％。
实施例4头孢磺啶钠的精制
(1)将100g头孢磺啶钠粗品溶于1000ml水中，然后缓慢加入5％的乙酸溶液，搅拌反应至溶液的pH为2.2，产生头孢磺啶沉淀，抽滤得到头孢磺啶91.0g；
(2)将上步得到的91.0g头孢磺啶溶解于520ml二氯甲烷中，加入2.4g活性炭，保温50℃搅拌25min，过滤脱碳，收集滤液；
(3)将上步得到的滤液利用制备色谱柱进行分离纯化得到头孢磺啶钠精制品，其中色谱柱使用的流动相为体积比为1∶3的丙酮和pH为9.5的氢氧化钠溶液的混合溶液；固定相填料选自硅胶或氧化铝，流速为4.5ml/min，柱温30℃；收集滤液，减压干燥，得到精制的头孢磺啶钠89.6g，收率89.6％。
实施例5结构确证
将实施例1-5制备的头孢磺啶钠化合物进行质谱分析，进一步进行结构确认。
1HNMR(D2O)：δ3.10(1H，d，J＝18Hz)，3.63(1H，d，J＝18Hz)，5.08(1H，s)，5.20(1H，d，J＝5Hz)，5.37(1H，d，J＝15Hz)，5.66(1H，d，J＝15Hz)，5.74(1H，d，J＝5Hz)，7.45-7.64(5H，m)，8.26(2H，d，J＝6.5Hz)，9.04(2H，d，J＝6.5Hz)。
IR(KBr)cm-1：3330(CH，NH)，3200(OH，broad)，1760(C＝O，β-lactam)，1684(-CONH-)，1616(-COO-)，1555(-NH2，deformation)，1454，1396(C＝C，SO2)，1200(SO2，broad)，1120，1040(-SO3-)。

Claims (4)

1.一种式(I)所示结构的头孢磺啶钠化合物的精制方法，包括如下步骤：
Figure FSA00000205776400011
(1)将头孢磺啶钠粗品溶于水中，然后缓慢加入酸，搅拌反应至溶液的pH为1.5-2.5，产生头孢磺啶沉淀，抽滤得到头孢磺啶，其中，所述的酸选自盐酸、磷酸、草酸、乙酸中的一种；
(2)将上步得到的头孢磺啶溶解于3-8倍重量的溶剂中，加入溶液总体积0.1-0.5％(g/ml)的活性炭，保温50℃搅拌10-30min，过滤脱碳，收集滤液，其中所述溶剂选自乙腈、正丁烷、异丙醇和二氯甲烷中的一种；
(3)将上步得到的滤液利用制备色谱柱进行分离纯化得到头孢磺啶钠精制品，其中色谱柱使用的流动相为体积比为1∶3的丙酮和pH为8-10的碱溶液的混合溶液，所述的碱选自氢氧化钠、碳酸氢钠和碳酸钠中的一种，并且优选氢氧化钠；固定相填料选自硅胶或氧化铝，流速为3.8-5.6ml/min，柱温30-35℃；收集滤液，减压干燥，得到精制的头孢磺啶钠。
2.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于步骤(1)中搅拌反应至溶液的pH值为1.8-2.2。
3.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于步骤(2)加入溶液总体积0.2-0.4％(g/ml)的活性炭，搅拌吸附20-30min。
4.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于步骤(3)中碱溶液的pH为8.5-9.5。
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