CN101279033B - 一种治疗冠心病、脑动脉硬化的软胶囊的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种治疗冠心病、脑动脉硬化的软胶囊的制备方法，它是由银杏叶200g、小叶黄杨200g、丹参200g、大果木姜子200g和薤白200g制成的。与现有技术相比，本发明根据传统中医药理论对落后的现有工艺进行了改进，交替使用水提、醇提法，使得处方中的无效成分得以去除，药效显著，而且服用方便，吸收快。其中丸剂的成型工艺采用了包衣技术，软胶囊可以装填液体药剂，对挥发性成分的保护作用比硬胶囊更好。
Description
本申请是申请人于2006年07月04日提交的名称为：“治疗冠心病、脑动脉硬化的中药制剂及其制备方法”、申请号为：2006102006614的发明专利申请的分案申请。
技术领域：
本发明涉及一种治疗冠心病、脑动脉硬化的中药制剂及其制备方法，属于中药制药的技术领域。
背景技术：
市场上现有治疗冠心病、脑动脉硬化的药物很多，如本申请人研制生产的心脑宁胶囊，经过长期的临床应用证明其疗效确切。但该制剂剂型品种单一，吞服较为困难、吸收慢，且其提取工艺不能有效地去除药材中的无效成分，对挥发性成分的保护效果较差，从而影响了药效。因此，申请人在原有心脑宁胶囊的基础上，研究开发了该品种的其他剂型。
发明内容：
本发明的目的在于：提供一种治疗冠心病、脑动脉硬化的中药制剂及其制备方法，本发明在现有制剂的基础上，研制开发出新的剂型品种，服用方便，吸收快，制备工艺合理，疗效显著，为不同类型的患者提供了选择，以满足广大患者的需求。
本发明是这样构成的：它是由银杏叶200g、小叶黄杨200g、丹参200g、大果木姜子200g和薤白200g制成的。
所述的中药制剂为丸剂或软胶囊。
本发明治疗冠心病、脑动脉硬化的丸剂的制备方法为：取薤白粉碎成细粉，过6号筛备用；大果木姜子采用重蒸馏法提取挥发油备用，药渣与银杏叶、小叶黄杨、丹参用80％的乙醇提取，回收乙醇，浓缩成清膏，干燥，粉碎，加薤白细粉，喷入大果木姜子挥发油，混匀，制丸、包衣，即得。
本发明治疗冠心病、脑动脉硬化的软胶囊的制备方法为：大果木姜子用水蒸气蒸馏提取挥发油后，药渣与银杏叶、小叶黄杨、丹参、薤白四味用75％乙醇回流提取，提取液减压回收乙醇，浓缩成清膏，备用；药渣再加水煎煮1小时，滤过，滤液浓缩至80℃相对密度为1.2的清膏，再与乙醇提取液的清膏合并，浓缩至稠膏状，粉碎，与PEG6000按1∶1.2混合，经胶体磨研匀，加入收集的大果木姜子挥发油和吐温适量研磨均匀，轧囊，即得。
本发明处方以银杏叶为君药，功能活血化瘀，止痛。以丹参和大果木姜子为臣药，助君药活血化瘀的作用。以小叶黄杨、薤白为佐药，增强其他药物的活血理气化瘀作用。以上五味合用，协同发挥活血行气，通络止痛的作用，使气行血行，瘀血得去，经络得通，诸症自去，用于气滞血瘀的胸痹，头痛，眩晕，症见胸闷刺痛，心悸不宁，头晕目眩等，以及冠心病、脑动脉硬化见上诉症状者。
与现有技术相比，本发明根据传统中医药理论对落后的现有工艺进行了改进，交替使用水提、醇提法，使得处方中的无效成分得以去除，药效显著，而且服用方便，吸收快。其中丸剂的成型工艺采用了包衣技术，软胶囊可以装填液体药剂，对挥发性成分的保护作用比硬胶囊更好。
实验例1：成型工艺研究
1、丸剂的成型工艺
(1)泛丸方法：按照制备方法将处理好的药材细粉与浸膏混合物，加80％乙醇作为粘合剂，泛制成丸。其中乙醇浓度经过梯度选择的方法，拟订40％、50％、60％、70％、80％、90％等不同浓度进行工艺默合，最终选定80％乙醇作为粘合剂，符合各项要求。
(2)赋形剂的选择：见下表。
| 赋形剂 | 成型情况 | 外观质量 | 崩解 |
| 微晶纤维素 | 难成型 | 粗糙不圆整 | 好 |
| 微晶纤维素∶淀粉(1∶1，1∶2，2∶1) | 难成型 | 粗糙不圆整 | 好 |
| 淀粉 | 难成型 | 较粗糙 | 慢 |
| 羧甲基淀粉 | 易成型 | 丸面光洁 | 较慢 |
| 羧甲基淀粉L<sub>S</sub>-HPC | 易成型 | 丸面光洁 | 快 |
初步试验表明，羧甲基淀粉LS-HPC为较合适的赋形剂，进一步实验，其比例为1∶1成型容易，丸面光洁，园整度和崩解好。
(3)包衣工艺及配比：通过多次试验以及正交试验确定硬脂酸镁、滑石粉、聚丙烯酸树脂IV以及吐温-80的用量，见下表。
因素和水平设计表
结果分析(综合平衡法)：设定结果与影响因素，将崩解、是否粘连、表面均匀、完全包没、光洁等5个因素分别分为好、中、差三个等级，分别记分：好记2分，中记1分，差记0分，综合评分结果见下表。
正交试验表及试验结果
试验表明，最佳配方为A2B2C2D2，即硬脂酸镁量为1g，滑石粉量为4g，聚丙烯酸树脂IV(7％)为60g，吐温量为2ml。
2、软胶囊的成型工艺
(1)工艺选择：传统制剂的生产工艺方法简单，质量控制手段单一，不能充分的发挥药物本身的疗效，本发明软胶囊根据处方特点采用双提法，对有效成分进行了有效的提取、分离、精制，更大限度地发挥了药物疗效。
(2)辅料的配比与选择：目前软胶囊的制备工艺关于辅料的选择很有限，只能在有限的资源内进行挖掘和整理，通过实际的试验确定相应的辅料及其用量。本发明选用PEG6000和吐温为辅料的效果较好。由于清膏的量是固定的，吐温量是根据其能发挥作用的最小量开始，制得量直接决定制剂中有效成分的含量。为了保证其疗效，综合上述因素与实际试验的情况，最终确定PEG6000用量为140g，吐温适量。具体试验见下表：
实验例2：药效学研究
一、试验目的
观察心脑宁制剂对实验性心肌缺血、常压缺氧以及异丙肾上腺素引起的耗氧量增加的影响，并对比不同剂型的药效强弱，为临床用药提供试验依据。
二、试验材料
(一)药物
(1)受试药物
本发明软胶囊：本制剂内容物为棕褐色液体。由贵州安泰药业有限公司提供。
本发明丸剂：本制剂为深褐色小丸。由贵州安泰药业有限公司提供。
心脑宁胶囊：本制剂为胶囊剂。由贵州安泰药业有限公司提供。
(2)阳性药物
乙酰水杨酸：由石家庄制药集团有限公司生产。
黄杨宁片：由中国芜湖张恒春制药有限公司生产。
(二)试验动物
昆明种小鼠若干，SD大鼠若干，由贵阳医学院动物实验中心提供。
三、试验方法与结果
(一)对结扎大鼠冠状动脉所致心肌缺血的影响
取雌性SD大鼠50只，体重254±18.5g，随机分成5组：空白对照组、阳性对照组(黄杨宁0.015g/kg)、本发明软胶囊组(0.3g/kg)、本发明丸剂组(0.3g/kg)、心脑宁胶囊组(0.3g/kg)。结扎冠状动脉前每日灌胃给药1次，空白对照组灌胃给等量的NS，连续给药4天，末次给药后1小时用10％乌拉坦(1g/kg)腹腔麻醉，固定于鼠板，记录心电图后，打开胸腔前接上人工呼吸机，结扎冠状动脉前降支后，迅速关闭胸腔，恢复自主呼吸，记录结扎后5分钟、60分钟、120分钟、180分钟心电图，计算各时间ST段上下偏移mv数(εST)。180分钟处死动物，迅速取出心脏，用NS冲洗，切除心房及右心室。留下左心室，将左心室切成0.1cm厚心肌片，放入0.3％硝基四氮唑兰(NBT染料)染色10分钟，染色后立即用水冲洗去多余的染料，梗塞区不着色，非梗塞区被NBT染成蓝色。将左心室称重后，剪下梗塞区称重，以梗塞区重与左心室重之比乘以百分之百为心肌缺血百分率。结果见下表1。
表1心脑宁制剂对结扎大鼠冠状动脉所致心肌缺血的影响
注：心脑宁制剂与空白对照组比较★P＞0.05、★★P＜0.01，其中丸剂组疗效较好，胶囊组次之，较胶囊组好。
(二)对小鼠常压缺氧的影响
取小鼠50只，雌雄各半，体重21.5±1.5g，随机分成5组：空白对照组、阳性对照组(黄杨宁0.015g/kg)、本发明软胶囊组(0.6g/kg)、本发明丸剂组(0.6g/kg)、心脑宁胶囊组(0.6g/kg)。每日灌胃给药1次，空白对照组灌胃给等量的NS，连续给药4天，末次给药后1小时后将小鼠放入装有15g钠石灰广口瓶内盖紧瓶塞，记录每鼠呼吸停止时间，为每鼠存活时间。结果见表2。
表2心脑宁制剂对小鼠常压缺氧(X±S)
| 组别 | 动物(只) | 剂量(g/kg) | 存活时间(分) | P值 |
| 空白组 | 10 | - | 27.90±4.75 | |
| 阳性组 | 10 | 0.015 | 46.33±8.31 | ＜0.01 |
| 本发明软胶囊组 | 10 | 0.6 | 48.30±7.79 | ＜0.01 |
| 本发明丸剂组 | 10 | 0.6 | 44.80±8.85 | ＜0.01 |
| 心脑宁胶囊组 | 10 | 0.6 | 40.30±4.39 | ＜0.05 |
注：心脑宁制剂与空白对照组比较★P＞0.05、★★P＜0.01，其中软胶囊组疗效较好，丸剂组较胶囊组略好。结果表明，三种制剂均能延长小鼠的存活时间。
(三)对异丙肾上腺素引起耗氧量增加作用的影响
取小鼠50只，雌雄各半，体重20.5±2.5g，随机分成5组：空白对照组、阳性对照组(黄杨宁0.015g/kg)、本发明软胶囊组(0.6g/kg)、本发明丸剂组(0.6g/kg)、心脑宁胶囊组(0.6g/kg)。每日灌胃给药1次，空白对照组灌胃给等量的NS，连续给药4天，末次给药后50分钟，腹腔注射异丙肾上腺素2mg/kg，10分钟后放入广口瓶内盖紧瓶塞，记录小鼠存活时间。结果见表3。
表3心脑宁制剂对异丙肾上腺素引起耗氧量增加作用的影响
| 组别 | 动物(只) | 剂量(g/kg) | 存活时间(分) | P值 |
| 空白组 | 10 | - | 23.70±5.12 | |
| 阳性组 | 10 | 0.015 | 37.50±5.58 | ＜0.01 |
| 本发明软胶囊组 | 10 | 0.6 | 33.20±5.57 | ＜0.01 |
| 本发明丸剂组 | 10 | 0.6 | 29.10±4.46 | ＜0.01 |
| 心脑宁胶囊组 | 10 | 0.6 | 28.10±4.79 | ＜0.05 |
注：心脑宁制剂与空白对照组比较★P＞0.05、★★P＜0.01，其中软胶囊组疗效较好，丸剂组较胶囊组略好。结果表明，三种制剂均能延长小鼠的存活时间。
(四)对冰乙酸所致疼痛的影响
取小鼠50只，雌雄各半，体重20.5±2.5g，随机分成5组：空白对照组、阳性对照组(乙酰水杨酸0.2g/kg)、本发明软胶囊组(0.6g/kg)、本发明丸剂组(0.6g/kg)、心脑宁胶囊组(0.6g/kg)。结扎冠状动脉前每日灌胃给药1次，空白对照组灌胃给等量的NS，连续给药3天，末次给药后1小时，腹腔注射0.6％冰乙酸致痛，记录每鼠扭体潜伏期及10分钟扭体次数。结果见表4。
表4心脑宁制剂对冰乙酸所致疼痛的影响
| 组别 | 动物(只) | 剂量(g/kg) | 潜伏期(秒) | P值 | 扭体次数 | P值 |
| 空白组 | 10 | - | 707.70±41.20 | 24.30±3.89 | ||
| 阳性组 | 10 | 0.2 | 357.11±70.19 | ＜0.01 | 8.11±6.35 | ＜0.01 |
| 本发明软胶囊组 | 10 | 0.6 | 320.90±62.90 | ＜0.01 | 14.70±6.29 | ＜0.01 |
| 本发明丸剂组 | 10 | 0.6 | 290.90±81.55 | ＜0.01 | 17.0±7.43 | ＜0.01 |
| 心脑宁胶囊组 | 10 | 0.6 | 237.80±39.36 | ＜0.05 | 20.0±4.05 | ＜0.05 |
注：心脑宁制剂与空白对照组比较★P＞0.05、★★P＜0.01，其中软胶囊组疗效较好，丸剂组较胶囊组略好。结果表明，三种制剂均能减弱冰乙酸所致疼痛。
四、结论
本发明制剂对结扎大鼠左冠状动脉，前降支引起的心肌缺血有改善作用，能逆转心电图(ECG)的缺血性改变，使心肌缺血区的百分率降低；还能明显延长常压缺血小鼠的存活时间，对抗异丙肾上腺素引起耗氧量增加作用，对抗冰乙酸所致疼痛作用。其中本发明软胶囊作用较强，丸剂次之，心脑宁胶囊也是对证有效的。
具体实施方式：
本发明的实施例1：取薤白200g粉碎成细粉，过6号筛备用；大果木姜子200g采用重蒸馏法提取挥发油备用，药渣与银杏叶200g、小叶黄杨200g、丹参200g用80％的乙醇提取，回收乙醇，浓缩成清膏，干燥，粉碎，加薤白细粉，喷入大果木姜子挥发油，混匀，制丸、包衣，制成1000丸，即得本发明丸剂。
本发明的实施例2：大果木姜子200g用水蒸气蒸馏提取挥发油后，药渣与银杏叶200g、小叶黄杨200g、丹参200g、薤白200g用75％乙醇回流提取，提取液减压回收乙醇，浓缩成清膏，备用；药渣再加水煎煮1小时，滤过，滤液浓缩至80℃相对密度为1.2的清膏，再与乙醇提取液的清膏合并，浓缩至稠膏状，粉碎，与PEG6000按1∶1.2混合，经胶体磨研匀，加入收集的大果木姜子挥发油和吐温适量研磨均匀，轧囊，即得本发明软胶囊。
Claims (1)
1.一种治疗冠心病、脑动脉硬化的软胶囊的制备方法，其特征在于：大果木姜子200g用水蒸气蒸馏提取挥发油后，药渣与银杏叶200g、小叶黄杨200g、丹参200g、薤白200g四味用75％乙醇回流提取，提取液减压回收乙醇，浓缩成清膏，备用；药渣再加水煎煮1小时，滤过，滤液浓缩至80℃相对密度为1.2的清膏，再与乙醇提取液的清膏合并，浓缩至稠膏状，粉碎，与PEG6000按1∶1.2混合，经胶体磨研匀，加入收集的大果木姜子挥发油和吐温适量研磨均匀，轧囊，即得软胶囊。
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| 张永萍.大果木姜子挥发油的提取工艺研究.《中国中药杂志》.2005,第30卷(第14期),1120-1122. * |
| 邱德文.米槁的本草学研究.《中国医药学报》.1993,第8卷(第2期),19-20. * |
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