本申请是申请人于2006年07月04日提交的名称为:“治疗冠心病、脑动脉硬化的中药制剂及其制备方法”、申请号为:2006102006614的发明专利申请的分案申请。
发明内容:
本发明的目的在于:提供一种治疗冠心病、脑动脉硬化的中药制剂及其制备方法,本发明在现有制剂的基础上,研制开发出新的剂型品种,服用方便,吸收快,制备工艺合理,疗效显著,为不同类型的患者提供了选择,以满足广大患者的需求。
本发明是这样构成的:它是由银杏叶200g、小叶黄杨200g、丹参200g、大果木姜子200g和薤白200g制成的。
所述的中药制剂为丸剂或软胶囊。
本发明治疗冠心病、脑动脉硬化的丸剂的制备方法为:取薤白粉碎成细粉,过6号筛备用;大果木姜子采用重蒸馏法提取挥发油备用,药渣与银杏叶、小叶黄杨、丹参用80%的乙醇提取,回收乙醇,浓缩成清膏,干燥,粉碎,加薤白细粉,喷入大果木姜子挥发油,混匀,制丸、包衣,即得。
本发明治疗冠心病、脑动脉硬化的软胶囊的制备方法为:大果木姜子用水蒸气蒸馏提取挥发油后,药渣与银杏叶、小叶黄杨、丹参、薤白四味用75%乙醇回流提取,提取液减压回收乙醇,浓缩成清膏,备用;药渣再加水煎煮1小时,滤过,滤液浓缩至80℃相对密度为1.2的清膏,再与乙醇提取液的清膏合并,浓缩至稠膏状,粉碎,与PEG6000按1∶1.2混合,经胶体磨研匀,加入收集的大果木姜子挥发油和吐温适量研磨均匀,轧囊,即得。
本发明处方以银杏叶为君药,功能活血化瘀,止痛。以丹参和大果木姜子为臣药,助君药活血化瘀的作用。以小叶黄杨、薤白为佐药,增强其他药物的活血理气化瘀作用。以上五味合用,协同发挥活血行气,通络止痛的作用,使气行血行,瘀血得去,经络得通,诸症自去,用于气滞血瘀的胸痹,头痛,眩晕,症见胸闷刺痛,心悸不宁,头晕目眩等,以及冠心病、脑动脉硬化见上诉症状者。
与现有技术相比,本发明根据传统中医药理论对落后的现有工艺进行了改进,交替使用水提、醇提法,使得处方中的无效成分得以去除,药效显著,而且服用方便,吸收快。其中丸剂的成型工艺采用了包衣技术,软胶囊可以装填液体药剂,对挥发性成分的保护作用比硬胶囊更好。
实验例1:成型工艺研究
1、丸剂的成型工艺
(1)泛丸方法:按照制备方法将处理好的药材细粉与浸膏混合物,加80%乙醇作为粘合剂,泛制成丸。其中乙醇浓度经过梯度选择的方法,拟订40%、50%、60%、70%、80%、90%等不同浓度进行工艺默合,最终选定80%乙醇作为粘合剂,符合各项要求。
(2)赋形剂的选择:见下表。
赋形剂 |
成型情况 |
外观质量 |
崩解 |
微晶纤维素 |
难成型 |
粗糙不圆整 |
好 |
微晶纤维素∶淀粉(1∶1,1∶2,2∶1) |
难成型 |
粗糙不圆整 |
好 |
淀粉 |
难成型 |
较粗糙 |
慢 |
羧甲基淀粉 |
易成型 |
丸面光洁 |
较慢 |
羧甲基淀粉Ls-HPC |
易成型 |
丸面光洁 |
快 |
初步试验表明,羧甲基淀粉Ls-HPC为较合适的赋形剂,进一步实验,其比例为1∶1成型容易,丸面光洁,园整度和崩解好。
(3)包衣工艺及配比:通过多次试验以及正交试验确定硬脂酸镁、滑石粉、聚丙烯酸树脂IV以及吐温-80的用量,见下表。
因素和水平设计表
结果分析(综合平衡法):设定结果与影响因素,将崩解、是否粘连、表面均匀、完全包没、光洁等5个因素分别分为好、中、差三个等级,分别记分:好记2分,中记1分,差记0分,综合评分结果见下表。
正交试验表及试验结果
试验表明,最佳配方为A2B2C2D2,即硬脂酸镁量为1g,滑石粉量为4g,聚丙烯酸树脂IV(7%)为60g,吐温量为2ml。
2、软胶囊的成型工艺
(1)工艺选择:传统制剂的生产工艺方法简单,质量控制手段单一,不能充分的发挥药物本身的疗效,本发明软胶囊根据处方特点采用双提法,对有效成分进行了有效的提取、分离、精制,更大限度地发挥了药物疗效。
(2)辅料的配比与选择:目前软胶囊的制备工艺关于辅料的选择很有限,只能在有限的资源内进行挖掘和整理,通过实际的试验确定相应的辅料及其用量。本发明选用PEG6000和吐温为辅料的效果较好。由于清膏的量是固定的,吐温量是根据其能发挥作用的最小量开始,制得量直接决定制剂中有效成分的含量。为了保证其疗效,综合上述因素与实际试验的情况,最终确定PEG6000用量为140g,吐温适量。具体试验见下表:
实验例2:药效学研究
一、试验目的
观察心脑宁制剂对实验性心肌缺血、常压缺氧以及异丙肾上腺素引起的耗氧量增加的影响,并对比不同剂型的药效强弱,为临床用药提供试验依据。
二、试验材料
(一)药物
(1)受试药物
本发明软胶囊:本制剂内容物为棕褐色液体。由贵州安泰药业有限公司提供。
本发明丸剂:本制剂为深褐色小丸。由贵州安泰药业有限公司提供。
心脑宁胶囊:本制剂为胶囊剂。由贵州安泰药业有限公司提供。
(2)阳性药物
乙酰水杨酸:由石家庄制药集团有限公司生产。
黄杨宁片:由中国芜湖张恒春制药有限公司生产。
(二)试验动物
昆明种小鼠若干,SD大鼠若干,由贵阳医学院动物实验中心提供。
三、试验方法与结果
(一)对结扎大鼠冠状动脉所致心肌缺血的影响
取雌性SD大鼠50只,体重254±18.5g,随机分成5组:空白对照组、阳性对照组(黄杨宁0.015g/kg)、本发明软胶囊组(0.3g/kg)、本发明丸剂组(0.3g/kg)、心脑宁胶囊组(0.3g/kg)。结扎冠状动脉前每日灌胃给药1次,空白对照组灌胃给等量的NS,连续给药4天,末次给药后1小时用10%乌拉坦(1g/kg)腹腔麻醉,固定于鼠板,记录心电图后,打开胸腔前接上人工呼吸机,结扎冠状动脉前降支后,迅速关闭胸腔,恢复自主呼吸,记录结扎后5分钟、60分钟、120分钟、180分钟心电图,计算各时间ST段上下偏移mv数(εST)。180分钟处死动物,迅速取出心脏,用NS冲洗,切除心房及右心室。留下左心室,将左心室切成0.1cm厚心肌片,放入0.3%硝基四氮唑兰(NBT染料)染色10分钟,染色后立即用水冲洗去多余的染料,梗塞区不着色,非梗塞区被NBT染成蓝色。将左心室称重后,剪下梗塞区称重,以梗塞区重与左心室重之比乘以百分之百为心肌缺血百分率。结果见下表1。
表1心脑宁制剂对结扎大鼠冠状动脉所致心肌缺血的影响
注:心脑宁制剂与空白对照组比较★P>0.05、★★P<0.01,其中丸剂组疗效较好,胶囊组次之,较胶囊组好。
(二)对小鼠常压缺氧的影响
取小鼠50只,雌雄各半,体重21.5±1.5g,随机分成5组:空白对照组、阳性对照组(黄杨宁0.015g/kg)、本发明软胶囊组(0.6g/kg)、本发明丸剂组(0.6g/kg)、心脑宁胶囊组(0.6g/kg)。每日灌胃给药1次,空白对照组灌胃给等量的NS,连续给药4天,末次给药后1小时后将小鼠放入装有15g钠石灰广口瓶内盖紧瓶塞,记录每鼠呼吸停止时间,为每鼠存活时间。结果见表2。
表2心脑宁制剂对小鼠常压缺氧(X±S)
组别 |
动物(只) |
剂量(g/kg) |
存活时间(分) |
P值 |
空白组 |
10 |
- |
27.90±4.75 |
|
阳性组 |
10 |
0.015 |
46.33±8.31 |
<0.01 |
本发明软胶囊组 |
10 |
0.6 |
48.30±7.79 |
<0.01 |
本发明丸剂组 |
10 |
0.6 |
44.80±8.85 |
<0.01 |
心脑宁胶囊组 |
10 |
0.6 |
40.30±4.39 |
<0.05 |
注:心脑宁制剂与空白对照组比较★P>0.05、★★P<0.01,其中软胶囊组疗效较好,丸剂组较胶囊组略好。结果表明,三种制剂均能延长小鼠的存活时间。
(三)对异丙肾上腺素引起耗氧量增加作用的影响
取小鼠50只,雌雄各半,体重20.5±2.5g,随机分成5组:空白对照组、阳性对照组(黄杨宁0.015g/kg)、本发明软胶囊组(0.6g/kg)、本发明丸剂组(0.6g/kg)、心脑宁胶囊组(0.6g/kg)。每日灌胃给药1次,空白对照组灌胃给等量的NS,连续给药4天,末次给药后50分钟,腹腔注射异丙肾上腺素2mg/kg,10分钟后放入广口瓶内盖紧瓶塞,记录小鼠存活时间。结果见表3。
表3心脑宁制剂对异丙肾上腺素引起耗氧量增加作用的影响
组别 |
动物(只) |
剂量(g/kg) |
存活时间(分) |
P值 |
空白组 |
10 |
- |
23.70±5.12 |
|
阳性组 |
10 |
0.015 |
37.50±5.58 |
<0.01 |
本发明软胶囊组 |
10 |
0.6 |
33.20±5.57 |
<0.01 |
本发明丸剂组 |
10 |
0.6 |
29.10±4.46 |
<0.01 |
心脑宁胶囊组 |
10 |
0.6 |
28.10±4.79 |
<0.05 |
注:心脑宁制剂与空白对照组比较★P>0.05、★★P<0.01,其中软胶囊组疗效较好,丸剂组较胶囊组略好。结果表明,三种制剂均能延长小鼠的存活时间。
(四)对冰乙酸所致疼痛的影响
取小鼠50只,雌雄各半,体重20.5±2.5g,随机分成5组:空白对照组、阳性对照组(乙酰水杨酸0.2g/kg)、本发明软胶囊组(0.6g/kg)、本发明丸剂组(0.6g/kg)、心脑宁胶囊组(0.6g/kg)。结扎冠状动脉前每日灌胃给药1次,空白对照组灌胃给等量的NS,连续给药3天,末次给药后1小时,腹腔注射0.6%冰乙酸致痛,记录每鼠扭体潜伏期及10分钟扭体次数。结果见表4。
表4心脑宁制剂对冰乙酸所致疼痛的影响
组别 |
动物(只) |
剂量(g/kg) |
潜伏期(秒) |
P值 |
扭体次数 |
P值 |
空白组 |
10 |
- |
707.70±41.20 |
|
24.30±3.89 |
|
阳性组 |
10 |
0.2 |
357.11±70.19 |
<0.01 |
8.11±6.35 |
<0.01 |
本发明软胶囊组 |
10 |
0.6 |
320.90±62.90 |
<0.01 |
14.70±6.29 |
<0.01 |
本发明丸剂组 |
10 |
0.6 |
290.90±81.55 |
<0.01 |
17.0±7.43 |
<0.01 |
心脑宁胶囊组 |
10 |
0.6 |
237.80±39.36 |
<0.05 |
20.0±4.05 |
<0.05 |
注:心脑宁制剂与空白对照组比较★P>0.05、★★P<0.01,其中软胶囊组疗效较好,丸剂组较胶囊组略好。结果表明,三种制剂均能减弱冰乙酸所致疼痛。
四、结论
本发明制剂对结扎大鼠左冠状动脉,前降支引起的心肌缺血有改善作用,能逆转心电图(ECG)的缺血性改变,使心肌缺血区的百分率降低;还能明显延长常压缺血小鼠的存活时间,对抗异丙肾上腺素引起耗氧量增加作用,对抗冰乙酸所致疼痛作用。其中本发明软胶囊作用较强,丸剂次之,心脑宁胶囊也是对证有效的。