CN101272684A

CN101272684A - 治疗神经病及相关病症的方法及组合物

Info

Publication number: CN101272684A
Application number: CNA200680035295XA
Authority: CN
Inventors: A·S·利帕; P·斯科尔尼克; A·巴齐尔; 陈正明; J·W·埃普斯坦
Original assignee: DOV Pharmaceutical Inc
Current assignee: DOV Pharmaceutical Inc
Priority date: 2005-07-26
Filing date: 2006-07-25
Publication date: 2008-09-24

Abstract

本发明提供使用一种1－芳基－3－氮杂二环[3.1.0]己烷治疗例如痛觉过敏、痛觉异常和感觉异常的神经病相关症状的新的组合物和方法。本发明还涉及1－芳基－3－氮杂二环[3.1.0]己烷在用于治疗哺乳动物神经病和相关症状的药物组合物和方法中的用途。可根据本发明治疗的患者包括患有糖尿病性神经病、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、慢性腰背痛、坐骨神经痛、原发性和外伤后神经病、HIV相关神经性疼痛以及多种其他神经病和相关症状的患者。

Description

治疗神经病及相关病症的方法及组合物

技术领域

本发明涉及治疗神经性障碍及其相关症状包括神经性疼痛的组合物及方法。

背景技术

神经性障碍的病因学常常很复杂，患有神经病的个体常常表现出多种不同的不良症状。神经性障碍中发生的最常见和最严重的不良症状之一是一种通常被称作“神经性疼痛”的症状。神经性疼痛具有与急性伤害性疼痛(例如由烧伤或外科切口引起的疼痛)不同的神经学特征和感觉特征，这些特征使得用针对伤害性疼痛的标准治疗难以治疗神经性疼痛。

表现神经性障碍特征的明显的神经学特征和感觉特征可能包括但不限于痛觉异常(allodynia)(一种对于例如触摸衣物的非伤害性刺激的疼痛反应)、痛觉过敏(hyperalgesia)(对疼痛刺激的增强的或极度的敏感)、感觉异常(parasthesias)(异常的感觉，例如麻刺感、灼烧感、刺痛感或搔痒感)；感觉过敏(hyperesthesia)(对正常刺激的增强敏感性)；以及触物感痛(dysesthesias)(由普通刺激产生的不愉快感觉)。这些不同的“疼痛”症状有差异地集中在神经性障碍患者身上，并且可能持续或间歇地发生。

神经性障碍的最常见的原因是直接或间接影响外周和/或中枢神经***的损伤或病变。由于这些潜在的由不同的损伤(从中枢神经的病毒性感染至四肢的截肢)引起的致病性改变，神经病通常与外周和/或中枢神经***中异常的体感处理过程相关。与伤害性疼痛的性质不同，神经病中出现的感觉症状通常是对刺激产生过度的或不适当的反应，或产生例如灼烧感、枪击感、麻刺感、刺穿感、撕裂感或类似于对电击的感官反应的不同感觉。这些不良的感官症状通常被称作“神经性疼痛”，但是它们是与伤害性疼痛不同的神经症状。

除了神经性疼痛以外，神经性障碍还伴随着许多伴随症状(comorbidsymptom)，例如抑郁、失眠、疲乏、心境障碍、创伤后应激、脱瘾(withdrawal)和/或心理功能和/或身体机能的丧失。神经性障碍的其他可能引起神经性疼痛、继发神经性疼痛或被其诱发的症状包括躯体应激症状、例如血压、心率和呼吸频率升高。

神经性障碍的另一个特征性方面在于伴随症状的性质是慢性的，常常持续多个星期，最长达3-6个星期或更长。因此，神经性疾病使得患者长期丧失功能并影响生活质量。除了慢性神经性疼痛以外，已有记载称神经病患者还受到多种慢性的继发性影响——包括心脏病风险增加、免疫力降低、患病风险增加以及持续的心理障碍。神经病患者还常常保护且不使用疼痛的身体部位，这会导致其他的不利后果，例如肌无力或肌肉萎缩、肌肉紧缩或痉挛、腱和韧带缩短或丧失弹性并伴有功能丧失(例如活动范围减小)，以及骨骼变弱并伴有骨折风险增加。

虽然存在许多潜在诱因，但神经病常常是由外周和/或中枢神经***的直接损伤或损害引起的。神经病及其相关病症和症状的示例性形式包括糖尿病性神经病、外周神经病、远端对称性多神经病变、疱疹后神经痛、三叉神经痛、酒精中毒相关性神经病、HIV感觉神经病、坐骨神经痛、脊髓损伤、中风后神经病、多发性硬化症、帕金森病、原发性和外伤后神经病、单神经炎、癌症相关神经病、外周神经创伤、神经切断、腕管损伤、某种形式的慢性腰背痛、法布里(Fabry’s)病相关性神经病、血管炎性神经病、格林-巴利综合征相关性神经病和受压性神经病变。就上述的广义范围而言，神经病影响了全球范围内的大量患者，由此导致的用于医疗和生产力损失的消耗为每年几十亿美元。例如，全世界范围内估计有1亿5千万糖尿病患者，糖尿病性神经病影响了这一大量患者群的最多50％。

尽管大多数神经病症状是由损伤引起的，但促发性损伤不一定会直接伤害神经***。在许多情况下，神经病的促发因素(precipitating factor)是间接的——例如，神经可能被肿瘤浸润或压迫、被疤痕组织绞窄，或由感染引起炎症。因此，许多间接的损伤、疾病和病症会引起神经性障碍，所述间接损伤、疾病和病症包括：饮食或吸收的异常、维生素缺乏、重金属中毒、复杂区域疼痛综合征、纤维肌痛、瓦伦贝格综合征、***病、从神经照射(plexusirradiation)、局部缺血照射(ischemic irradiation)、脊髓出血、神经管闭合不全(dyscraphism)、肿瘤压迫、动静脉畸形、梅毒性脊髓炎、脊髓纵切开术、蛛网膜炎、根性撕脱、椎间盘压迫、腰痛和颈痛、反射交感性营养不良、胸廓切开术后的疼痛、***切除术后的疼痛、幻肢综合征和多种其他慢性疼痛综合征。

现在已普遍理解，神经性疼痛是区别于普通疼痛(即属于伤害性疼痛或全身性疼痛的正常的、适应性疼痛反应)的疼痛现象。虽然神经性疼痛和伤害性疼痛可能具有一些共有特征，但它们的鉴别诊断和治疗是公知的。除上述区别特征之外，伤害性疼痛通常是由急性创伤(例如扭伤、骨折、韧带撕裂、烧伤和割伤)引起的，发生在受伤的组织上或组织周围，并且通常一旦损伤缓解，受伤的组织愈合，疼痛即消失。因此，伤害性疼痛通常包括由伤害性感受器——对与组织损伤相关的刺激应答的感觉神经元——介导的急性疼痛症状。伤害性疼痛通常还是自身限制的，并通过发出当前组织创伤或伤害的信号起到保护生物学功能的作用。与之相反，神经性疼痛和其他神经病相关的症状通常持续数月甚至数年——远远超过受伤组织表观愈合的时间。

大部分神经性障碍的慢性本质在很大程度上使治疗变得复杂。就此而言，最显著的复杂因素是需要长期的药物治疗或其他干预，以治疗并控制神经性障碍及相关症状，包括神经性疼痛。

目前用于神经性障碍的药物疗法在药物选择、功效和副作用方面有很大的局限性。目前实施的神经性障碍的疗法包括使用多种具有不同活性机理的化合物，例如阿米替林(amitriptyline)、酰胺咪嗪(carbamazepine)、苯妥英(phenytoin)、美西律(mexiletin)、加巴喷丁(neurontin，gabapentin)和度洛西汀(duloxetine)。这些和其他目前用于治疗神经病所采用的药物对神经病症状的治疗经常只具有低药效，并通常伴有副作用。目前神经病药物的药效/安全性情况在长期用药的情况下会有很大的问题，而要控制神经病的症状通常必须长期用药。

对神经性障碍的更具侵入性的治疗法包括硬膜外脊髓电刺激、深部脑刺激、神经切除术和神经根切断术。上述每种方法都曾被试验用于神经病患者，但效果不大，有时还会例如由于传入神经阻滞而导致疼痛增加。

治疗神经性障碍可以使用的一整套药物与通常用于治疗伤害性疼痛的许多镇痛药及其他化合物在根本上是不同的。用于控制神经病症状的多种药物组合在伤害性疼痛的治疗中并不是处方，也未被认为是有效的。类似地，伤害性疼痛通常对类罂粟碱和其他常规的镇痛药(例如非类固醇抗炎药(NSAID)和COX-2抑制剂)有反应，，但神经性疼痛和神经病的其他症状通常对这些治疗伤害性疼痛的常规用药方案没有反应或反应不足。神经性障碍对使用NSAID(例如布洛芬、扑热息痛、阿斯匹林和塞来考昔)和类罂粟碱(例如***、氧***酮和可待因)不显效的性质已有记载(Max et al.，Clin.And Pharm.Therapy，43：363；Maxet al.，Neurology 38：1427，(1988))。

如上所述，在用于治疗神经性障碍和及其相关的不良疾病和症状，包括神经性疼痛的其他组合物和方法领域仍有重要的未满足的需求。

发明内容

因此，本发明的一个目的是提供用于治疗和预防哺乳动物受试者的神经性障碍及相关疾病的新的和改进的组合物和方法。

本发明通过提供用于治疗神经病和神经性障碍中出现的相关症状的新的且出乎意料地有效的组合物和方法，达到上述目的并实现另外的目的和优点，所述的神经性障碍的相关症状包括但不限于哺乳动物受试者的感觉异常、痛觉异常、痛觉过敏和神经病的其他感官症状，这些通常被称为神经性疼痛。本发明的方法和组合物涉及采用足以缓解哺乳动物受试者的神经病一种或多种症状的有效量的1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的步骤、化合物或制剂。

在更具体的实施方案中，本发明的用于治疗神经性障碍的组合物和方法采用有效量的包括在苯环/芳环上具有至少一个取代基的1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的化合物或制剂。

在示例性的实施方案中，本发明的用于治疗神经性障碍和相关症状的方法和组合物采用一种新的在芳基环上具有至少一个取代基的1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷，其由下式I表示或至少部分由下式I表示：

式(I)

其中Ar为在芳环上具有至少一个取代基的苯基或其他芳香族基团，并且其中R选自例如氢、C_1-6烷基、卤代(C_1-6)烷基、C_3-9环烷基、C_1-5烷氧基(C_1-6)烷基、羧基(C_1-3)烷基、C_1-3烷酰基、氨基甲酰基(carbamate)、卤代(C_1-3)烷氧基(C_1-6)烷基、C_1-3烷基氨基(C_1-6)烷基，以及二(C_1-3)烷基氨基(C_1-6)烷基、氰基(C_1-6)烷基、甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基和2-甲氧基乙基。

在某个具体实施方案中，本发明的用于治疗神经性障碍和/或相关症状的化合物和制剂包括具有氮杂取代的1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷，即所述1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的其‘3’位置氮原子上的氢被取代。

在本发明的另一些具体实施方案中，本发明的用于治疗神经性障碍和/或相关症状的方法和制剂包括在芳基环上具有至少一个取代基、并且在‘3’位氮上具有氮杂取代的1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷。

在又另一些具体实施方案中，本发明的用于治疗神经性障碍和/或相关症状的方法和制剂包括在苯基/芳基环上具有两个或更多个取状基的1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷。

在另一些具体实施方案中，本发明的用于治疗神经性障碍和/或相关症状的方法和组合物包括在芳基上具有多个取代基，并在‘3’位氮上具有“氮杂取代”的1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷。

可使用本发明的方法和组合物治疗的哺乳动物受试者包括但不限于患有神经性疼痛综合征和/或表现出一种或多种神经性疼痛相关症状的人和其他其他哺乳动物受试者。这些治疗的目标群体中的受试者包括例如具有由下列疾病引起的神经性疼痛的患者，所述疾病例如：糖尿病性神经病、糖尿病性周围神经病变、远端对称性多神经病变、疱疹后神经痛、三叉神经痛、酒精中毒继发性疼痛、坐骨神经痛、中风后疼痛、多发性硬化症、带状疱疹、原发性和外伤后神经病，以及单神经炎、HIV相关性神经性疼痛、癌症、腕管综合征、法布里疾病相关性神经病、血管炎性神经病、格林-巴利综合征相关性神经病、饮食或吸收异常、脊髓损伤、慢性腰背痛、医源性引起的神经病、维生素缺乏症、重金属中毒、复杂区域疼痛综合征、纤维肌痛、外周神经创伤、受压性神经病变、神经切断、瓦伦贝格综合征、***病、从神经照射、局部缺血照射、脊髓出血、神经管闭合不全(dyscraphism)、肿瘤压迫、动静脉畸形、梅毒性脊髓炎、脊髓纵切开术、蛛网膜炎、根性撕脱、椎间盘压迫、腰痛和颈痛、反射交感性营养不良、幻肢综合征和其他慢性的和造成虚弱的疼痛综合征。

上述及其他受试者可通过向受试者给予有效量的1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷有效地治疗，以缓解受试者神经性障碍的一种或多种症状。本发明的治疗方法和制剂可采用多种形式的1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷，包括其可药用的盐、对映体、多晶型物、溶剂合物、水合物和/或前药，或者它们的组合。

本发明的其他方面中还提供了组合的制剂和方法，采用有效量的1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷和一种或多种与1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷联合配制或协同(coordinately)给药的其他活性剂，或者采用与1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷协同给药的一种或多种协同的非药物疗法，以缓解与哺乳动物受试者的神经性障碍相关的一种或多种症状。就此而言，在示例性的联合制剂和协同疗法中，将1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷与一种或多种用于治疗神经性障碍中发生的症状的常规药物或非药物疗法相结合，所述常规药物或非药物疗法包括但不限于：阿米替林、酰胺咪嗪、苯妥英、美西律、加巴喷丁、度洛西汀、巴氯芬、曲马多、抗心律不齐药、抗癫痫剂、抗惊厥剂、辣椒碱软膏、膜稳定剂、N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA)拮抗剂、外科手术(surgery)、经皮神经电刺激、脊髓电刺激、神经切除术、神经根切断术、背侧根进入区损害、脊髓丘脑外侧束切断术、丘脑切开术和神经切除(neuroablation)。

以下具体实施方式中更进一步地举例说明并描述了本发明前述的目的和另外的目的、特征、方面和优点。

附图说明

图1中A图是证明在神经性疼痛的Chung模型中，(±)-1-(4-甲基苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐(盐酸比西发定)抑制机械性痛觉过敏的实验结果图。比西发定在阻断机械性痛觉过敏方面与致死剂量的***效果相近。比西发定在该模型中治疗神经性症状的功效是特异性的，如数据说明显示，比西发定对未受伤脚爪的痛阈没有作用(B图)。*，**与赋形药组有显著性差异，Student’st检验中P分别小于0.05、0.01。

图2中A图是证明在神经性疼痛的Chung模型中，(±)-1-(4-甲基苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐(盐酸比西发定)抑制热痛觉过敏的实验结果图。比西发定在阻断机械性痛觉过敏方面与致死剂量的***效果一样。比西发定在该模型中治疗神经性症状的功效是特异性的，如数据说明显示，比西发定对未受伤脚爪的痛阈没有作用(B图)。*，**与赋形药组有显著性差异，Student’st检验中P分别小于0.05、0.01。

图3中A图是证明在神经性疼痛的Chung模型中，1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷抑制机械性痛觉过敏的实验结果图。1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷在该模型中治疗神经性症状的功效是特异性的，如数据说明显示，该化合物对未受伤脚爪的痛阈没有作用(B图)。*，**与赋形药组有显著性差异，Student’s t检验中P分别小于0.05、0.01。

图4中A图是证明在神经性疼痛的Chung模型中，1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷抑制热痛觉过敏的实验结果图。1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷在该模型中治疗神经性症状的功效是特异性的，如数据说明显示，该化合物对未受伤脚爪的痛阈没有作用(B图)。*，**与赋形药组有显著性差异，Student’s t检验中P分别小于0.05、0.01。

图5是证明比西发定有效缓解链唑霉素(STZ)诱发的糖尿病大鼠神经病模型的神经病症状的实验结果图。*与赋形药组有显著性差异，Student’s t检验中P小于0.05。

具体实施方式

本发明提供用于治疗和/或预防哺乳动物受试者包括人的神经性障碍相关症状的新的组合物和方法。本发明的治疗性的和预防性的制剂和方法中采用有效量的1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷，将其给予哺乳动物受试者时，它有效地治疗或预防受试者的神经性障碍和神经性障碍的一种或多种症状或疾病。

在多个实施方案中，本发明的方法和组合物采用一种或多种芳基取代的和/或氮杂取代的1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷，其由下式I表示，或部分由下式I表示：

式I

其中Ar为任选地在芳环上具有至少一个取代基的苯基或其他芳香基团，并且其中R是H或一种选自下列基团的任选的氮杂取状基：例如氢、C_1-6烷基、卤代(C_1-6)烷基、C_3-9环烷基、C_1-5烷氧基(C_1-6)烷基、羧基(C_1-3)烷基、C_1-3烷酰基、氨基甲酰基、卤代(C_1-3)烷氧基(C_1-6)烷基、C_1-3烷基氨基(C_1-6)烷基以及二(C_1-3)烷基氨基(C_1-6)烷基、氰基(C_1-6)烷基、甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基和2-甲氧基乙基。

本文中使用的结构命名“Ar”代表一个苯基或其他芳香族基团。芳香族基团是指具有4n+2个电子，例如具有6、10、14等个π电子的环状共轭体系。单环、二环或三环的饱和杂环代表由1、2或3个环组成的环体系，并且包括至少一个选自O、N或S的杂原子，所述环体系只含有单键；单环、二环或三环的部分饱和的杂环表示由1、2或3个环组成的环体系，并且包括至少一个选自O、N或S的杂原子，并且如果该环体系不是芳香环体系则含有至少一个双键；单环、二环或三环的芳香杂环表示一个由1、2或3个环组成的芳香环体系，并且含有至少一个选自O、N或S的杂原子。本文中使用的术语“苯基”是指具有一个芳香环的单环碳环的环体系。苯基基团还可与一个环己烷或环戊烷的环稠合。本发明的苯基和芳香基团可任选地被取代。

下表1提供一组示例性的用于本发明中的芳基取代的1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷。下述每个示例化合物中都没有氮杂取代基(即与‘3’位氮相连的氢原子被保留)，但是还可考虑所述示例的芳基取代与氮杂取代以下文描述的方式结合，以生成“双取代的”化合物，作为治疗本文所述的神经性障碍和相关症状的候选化合物。

表1

示例的芳基取代的1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷

1-(4-氟苯基)-3-甲基-3-氮杂二环 3-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-3-

[3.1.0]己烷氮杂二环[3.1.0]己烷

1-(3-氯苯基)-3-甲基-3-氮杂二环 (4-(3-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己

[3.1.0]己烷烷-1-基)苯基)甲胺

在本发明的某些示例性实施方案中，治疗神经病及相关症状的有效的组合物和方法采用选自下列化合物的芳基取代的1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷：(±)-1-(4-甲基苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐(盐酸比西发定)、比西发定的对映体、比西发定的其他盐、比西发定的前药、比西发定的多晶型物、水合物和溶剂合物，或者上述比西发定各形式的任意组合。在更具体的实施方案中，本发明的治疗制剂和方法采用盐酸比西发定。盐酸比西发定盐酸盐((±)-1-(4-甲基苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐，也被称为外消旋的1-(对甲苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐)被美国专利No.4,231,935和美国专利No.4,196,120(每篇均通过援引的方式纳入本文)描述为非麻醉性镇痛药。(游离碱形式的)比西发定由以下的结构式II表示，有报道称其在“RandallSelitto”试验中是有效且有活性的，“Randall Selitto”试验是急性炎症性疼痛的动物模型(例如，见Epstein et al.，J.Med.Chem. 24(5)：481，1981；Epstein et al.，NIDA Res.Monogr.pp.93-98，1982)。用于治疗急性疼痛的化合物阿片制剂(例如***和可待因)和NSAID(例如阿司匹林)在此模型中也都是有活性的。该模型中，通过向大鼠脚爪的跖面注入酵母提取物产生炎性疼痛。与上述研究一致，也曾证实比西发定在治疗人类伤害性疼痛中也具有止痛作用。具体而言，曾有报道称比西发定与可待因和曲马多——两种通常使用的用于治疗伤害性疼痛的止痛药——在牙科手术中减轻疼痛方面的效果是相似的(Czobor P.等人，2003)，(Czobor P.等人，2004)。

式II

盐酸比西发定还以至少两种多晶型存在，称为多晶型物A和B(例如美国专利申请No.10/702,397中所述，文以援引的方式纳入本文)。盐酸比西发定的其他多晶型物也可能存在，并且类似地也可作为用于治疗神经性障碍和/或相关症状的本发明的方法和组合物的候选药物。

多晶型物包括化学结构相同但内在结构不同的化合物。此外，许多药理学活性的有机化合物有规则地将另一种外来分子，尤其是溶剂分子结晶至主要的药理学活性化合物的晶体结构中，形成假多晶型物。当所述另一种分子为溶剂分子时，假多晶型物还可被称作溶剂合物。比西发定的所有这些其他形式都可类似地被用于本发明的抗失禁方法和制剂中。

盐酸比西发定的多晶型物A可通过例如美国专利No.4,231,935和美国专利No.4,196,120中公开的方法制备(这两篇文献均以援引的方式纳入本文中)。多晶型物B可通过例如美国专利申请No.10/702,397(其相关的国际申请为PCT/US2003/035099(国际公布WO04/043920)，优先权申请为美国临时申请No.60/424,982，这几篇文献均以援引的方式纳入本文中)中公开的方法制备。例如，多晶型物B可通过施加动能和通过结晶技术由多晶型物A制备。在一个实施方案中，以搅动、搅拌、研磨或碾磨的形式将动能施加于多晶型物A的纯组合物或A型和B型的混合物，尤其是在选定的温度下，例如从约-200℃至约50℃，在另一个实施方案中从约-200℃至约35℃，在再一个实施方案中从约-200℃至0℃。在另一个实施方案中，可通过加热多晶型物A的溶液并使其在确定的温度和时间条件下冷却结晶，从而形成多晶型物B。在选定的条件下，可对纯的A型多晶型比西发定或A型和B型比西发定的混合物进行工艺处理，以生成所需的富含多晶型物B的组合物，例如组合物中比西发定多晶型物B的量为约至少10％至约10-20％、20-35％、35-50％、50-70％、70-85％、85-95％，最高达95-99％或更高(以上百分比均为重量百分比)。

盐酸比西发定的多晶型物可用其红外光谱和/或其X射线粉末衍射图来表征。如上述纳入本文的美国专利申请No.10/702,397中所述，外消旋的盐酸比西发定的A型和B型多晶型物的X射线粉末衍射分析(XRPD)在ShimadzuXRD-6000X射线粉末衍射仪上使用Cu Ka放射进行。将比西发定以晶状粉末的形式上样在装置上。仪器上装备了小焦点X射线管。管电压和电流分别设置为40kV和40mA。偏差和衍射狭缝都设定为1°，并且接收狭缝设定为0.15mm。用NaI闪烁检测器检测衍射放射。使用速度为3/min(0.4s/0.02°)2θ角为2.5至40°的θ-θ连续扫描。使用硅标准分析校验仪器的一致性。使用XRD-6000v.4.1采集数据。

外消旋的盐酸比西发定的多晶型物A的X射线粉末衍射图谱以如下的”d”间距和相对强度(I)的方式给出(s＝强，m＝中等，w＝弱，v＝非常弱，d＝发散)，并且这些数据在下表2中列出，盐酸比西发定的多晶型物B的X射线粉末衍射图谱见下表3：

表2

盐酸比西发定多晶型物A的峰位置，d-间距和强度

2θ(度)

I^a

5.35 16.50 Vs

10.61 8.33 Vs

11.45 7.72 W

15.22 5.82 W

15.93 5.56 W

16.97 5.22 W

18.37 4.83 W

20.04 4.43 Md

20.26 4.38 Md

21.22 4.18 M

21.89 4.06 S

23.12 3.84 Md

23.54 3.78 Wd

26.63 3.34 M

27.83 3.20 Wd

28.32 3.15 Wd

30.67 2.91 Wd

32.03 2.79 S

37.57 2.39 W

38.20 2.35 W

s＝强，m＝中等，w＝弱，v＝非常弱，d＝发散

表3

盐酸比西发定多晶型物B的峰位置，d-间距和强度

2θ(度)

I^a

5.08 17.39 Vs

10.07 8.77 S

15.19 5.83 S

16.83 5.27 S

18.64 4.76 Md

18.76 4.73 Md

19.64 4.52 W

20.16 4.40 M

21.96 4.05 M

22.37 3.97 S

23.16 3.84 W

24.00 3.70 W

25.27 3.52 D

27.33 3.26 Md

27.74 3.21 M

29.00 3.08 M

30.43 2.93 Md

31.84 2.80 Wd

32.29 2.77 W

35.27 2.54 Wd

35.64 2.52 W

s＝强，m＝中等，w＝弱，v＝非常弱，d＝发散

表2和表3分别代表小粒度(reduced particle size)A型和B型盐酸比西发定的XRPD图谱中的峰位。这些表格中的结果说明小粒度的A型和B型的XRPD图的区别。但是，图谱中在给定角度下存在几个重要的可识别B型多晶型物的峰，无论粒度为多少，它们均典型地存在于B型多晶型物的XRPD图中。这些角度定位了主峰位置，使用Cu Ka放射可地通过单独的角度值或通过以任何特异的方式组合的角度值将比西发定的B型多晶型物与A型多晶型物区别开，这些角度以2θ(度)表示为5.08、10.07、20.16、25.17和30.43。

每个样品的红外光谱通过使用Magna IR

傅里叶变换红外线(FT-IR)分光光度计(Thomas Nicolet)获得，该装置上装有一个Ever-Glo中/远IR源、一个延伸范围的溴化钾(KBr)分光器和一个氘化的硫酸三甘氨酸(DTGS)检测器。分光光度计测量每个样品在给定波长下的红外线波段的强度。使用一个漫反射附件(Collector^TM，Thermo Spectra-Tech)取样。每个谱图代表光谱分辨率为4cm^-1时从400-4000cm^-1中采集的256个共叠加的(co-added)扫描结果。样品的制备过程包括将含有A型或B型多晶型物的晶体粉末样品放置在一个直径为13mm的杯中，并用磨沙的盖玻片将所述粉末铺平。通过一个适当位置上的校准镜获得背景数据集。反射系数R是在特定的波数下，样品的光强度与背景数据集的光强度的比值。通过计算这两个数据集(样品光强度和背景光强度)中的每个值的比值获得Log 1/R(R＝反射率)谱。表4提供了干燥的晶状粉末形式的外消旋盐酸比西发定多晶型物A的红外光谱，显示了表示出的该种多晶型物的特征性主峰。表5提供了干燥的晶状粉末形式的外消旋盐酸比西发定的多晶型物B的红外光谱，显示了表示出的该种多晶型物的特征性主峰。

表4

盐酸比西发定A型多晶型物的红外峰位置

所有值以波数为单位(cm^-1)

3949 1088

2923 1068

2431 1050

2280 900

2091 825

1895 781

1790 714

1595 689

1522 652

1430 574

1376 533

1233 437

1130

表5

盐酸比西发定B型多晶型物的红外峰位置

所有值以波数为单位(cm^-1)

3185 1111

2769 1022

2437 963

2276 904

2108 891

1908 856

1804 818

1658 783

1596 719

1518 684

1453 660

1403 637

1343 580

1305 532

1274 475

1209 422

1131

表4和表5分别提供了盐酸比西发定的A型多晶型物和B型多晶型物的红外峰位的完整图谱。但是，这些图谱中存在一些与盐酸比西发定的B型多晶型物相关的关键峰，这些关键峰足以以单独的或任何特异结合的方式识别出该种多晶型物。这些峰以波数表示为：2108、891、856、719和660。

本发明的用于治疗神经病和相关症状的比西发定制剂可包括任何晶体形态或无定形形态的该化合物或其混合物。在示例性实施方案中，用于治疗患有神经性障碍的哺乳动物受试者的治疗有效剂量形式包括基本纯的盐酸比西发定“A型”多晶型物(即A型的浓度占比西发定总重量的90-95％)、基本纯的“B型”或A型和B型多晶型物的混合物。在某个实施方案中，该组合物可含有约10-98％的B型多晶型物。在另一个实施方案中，制剂中可存在高于约50％的B型多晶型物，高于约75％的B型多晶型物，或高于约90％的B型多晶型物。

在另一些实施方案中，本发明的用于治疗神经病和相关症状的方法和组合物中采用比西发定的一种或多种分离的(+)或(-)对映体。比西发定的(+)和(-)对映体，以及拆分这些对映体以生成各自对映体的基本纯的组合物的方法由Epstein等人报道((J.Med.Chem. 24(5)：481，1981；NIDA Res.Monogr.pp.93-98，1982)，也可参见美国专利No.4,131,611、美国专利No.4,118,417、美国专利No.4,196,120、美国专利No.4,231,935和美国专利No.4,435,419，上述每篇文献都以援引的方式纳入本文)。在示例实施方案中，用于治疗患有神经性障碍的哺乳动物受试者的治疗有效剂量形式包括基本纯的(+)比西发定物(即(+)对映体的浓度占比西发定总重量的90-95％)、基本纯的(-)比西发定或(+)或(-)对映体形式的任何消旋混合物。在某个实施方案中，该组合物可含有约10-98％(+)或(-)比西发定。在其他实施方案中，制剂中可存在高于约50％的(+)或(-)比西发定，高于约75％的(+)或(-)比西发定，或高于约90％的(+)或(-)比西发定。

在另一些具体实施方案中，本发明的用于治疗神经性障碍和/或相关症状的组合物和方法采用在‘3’位氮上具有一个“氮杂”取代的1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷。在相关实施方案中，题述的组合物和方法的特征在于双取代的1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷，其在芳环上具有至少一个取代基并在‘3’位氮上具有氮杂取代基。本文中使用的术语“氮杂取代”和“氮杂取代的”是指这样一种1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷：其中通常与‘3’位氮连接的氢被一个不同的氮杂取代基所代替，下文中将会举例说明。

在采用“双取代的”1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷治疗神经性障碍和/或相关症状的示例性的组合物和方法中，所述组合物和方法含有或采用这种在芳基上具有至少一个取代基并同时含有氮杂取代的化合物，即部分地由下式(III)表示的化合物：

式III

其中R选自例如C_1-6烷基、卤代(C_1-6)烷基、C_3-9环烷基、C_1-5烷氧基(C_1-6)烷基、羧基(C_1-3)烷基、C_1-3烷酰基、氨基甲酰基、卤代(C_1-3)烷氧基(C_1-6)烷基、C_1-3烷基氨基(C_1-6)烷基和二(C_1-3)烷基氨基(C_1-6)烷基、氰基(C_1-6)烷基、甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基和2-甲氧基乙基；并且其中R₁选自例如卤素、C_1-3烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、卤代(C_1-3)烷基、氰基、羟基、C_3-5环烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3烷氧基(C_1-3)烷基、羧基(C_1-3)烷基、C_1-3烷酰基、卤代(C_1-3)烷氧基、硝基、氨基、C_1-3烷基氨基和二(C_1-3)烷基氨基、甲基、乙基、氟、氯、三氟甲基、氰基、硝基和三氟甲氧基。

在其他示例性实施方案中，用于治疗神经性障碍和/或相关症状的用于本发明的方法和化合物的双取代的(芳基取代和氮杂取代的)化合物由下式IV表示，或至少部分由下式IV表示，其以示例的方式描述了位于与比西发定相同位置的芳环上的甲基取代。

式IV

其中R选自例如C_1-6烷基、卤代(C_1-6)烷基、C_3-9环烷基、C_1-5烷氧基(C_1-6)烷基、羧基(C_1-3)烷基、C_1-3烷酰基、氨基甲酰基、卤代(C_1-3)烷氧基(C_1-6)烷基，C_1-3烷基氨基(C_1-6)烷基和二(C_1-3)烷基氨基(C_1-6)烷基、氰基(C_1-6)烷基、甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基和2-甲氧基乙基。

下表6提供了一组示例性的用于本发明的治疗神经性障碍和/或相关症状的方法和组合物中的双取代的1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷。如表中所示，每一个示例性的化合物中，与‘3’位氮相连的氢被一个不同的氮杂取代基代替。

表6

示例性的氮杂取代的1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷

3-甲基-1-对甲苯基-3- 3-乙基-1-对甲苯基-3-氮

氮杂二环[3.1.0]己烷杂二环[3.1.0]己烷

3-异丙基-1-对甲苯基

3-丙基-1-对甲苯基-3-

3-异丁基-1-对甲苯基-3-

-3-氮杂二环[3.1.0]己

氮杂二环[3.1.0]己烷

烷

3-(2-甲氧基乙基)-1-对 1-对甲苯基-3-(三氟甲 1-对甲苯基-3-(2，2，2-三

甲苯基-3-氮杂二环基)-3-氮杂二环[3.1.0] 氟乙基)-3-氮杂二环

[3.1.0]己烷己烷[3.1.0] 己烷

用于本发明的治疗神经性障碍和/或相关症状的方法和组合物的芳基取代的和氮杂取代的1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷可以以下多种形式的任一种使用，包括本发明的化合物的可药用的活性盐、溶剂合物、水合物、多晶型物和/或前药，或者它们的任意组合。

在另一些具体实施方案中，本发明的用于治疗神经性障碍和/或相关症状的方法和组合物采用在芳环上具有两个或更多个取代基的1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷。在更具体的方面，用于本发明的治疗神经性障碍和/或相关症状的方法和组合物中的多芳基取代的化合物可由下式V表示，或至少部分由下式V表示：

式V

其中R₁和R₂分别独立地为例如卤素、C_1-3烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、卤代(C_1-3)烷基、氰基、羟基、C_3-5环烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3烷氧基(C_1-3)烷基、羧基(C_1-3)烷基、C_1-3烷酰基、卤代(C_1-3)烷氧基、硝基、氨基、C_1-3烷基氨基和二(C_1-3)烷基氨基、甲基、乙基、氟、氯、三氟甲基、氰基和三氟甲氧基。

在一个示例性实施方案中，本发明的用于治疗神经性障碍和/或相关症状的方法和组合物采用一种包括1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的消旋形式或对映体形式的多芳基取代的氮杂二环[3.1.0]己烷。美国专利No.4,435,419描述了该化合物的消旋形式，该文献以援引的方式纳入本文。美国专利No.4,196,120、美国专利No.4,231,935、美国专利No.6,204,284、美国专利No.6,372,919、美国专利申请No.10/466,457、美国专利申请No.10/920,748、美国专利No.6,659,887，美国专利No.6,716,868、美国专利申请No.10/764,371、美国专利申请No.10/764,373和美国专利申请No.10/764,375(每篇文献均以援引的方式纳入本文)提供了该化合物及其对映体形式的描述、拆分对映体形式的方法，以及该化合物可能的治疗用途。如下文所示，外消旋的(+-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷，及各自(+)和(-)对映体形式都提供了可用于本发明的治疗神经性障碍和/或相关症状的方法和组合物的候选化合物。

如下文中进一步描述的那样，提供了大量的可用于本发明的治疗神经性障碍和/或相关症状的方法和组合物的新的多芳基取代的候选化合物。由本发明的说明性实施方案制备和表征的这些新的、多芳基取代的候选化合物包括下列化合物(表7)：

表7

示例性的在芳环上具有多取代基的1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷

1-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲 1-(3，4-二氟苯基)-3-甲

3-甲基-1-(萘-2-基)-3-

基-3-氮杂二环[3.1.0]己基-3-氮杂二环[3.1.0]己

氮杂二环[3.1.0]己烷

烷烷

1-(2，4-二氟苯基)-3-甲 1-(3-氟-4-甲基苯基)-3- 1-(4-氟-3-甲基苯基)-3-

基-3-氮杂二环[3.1.0]己甲基-3-氮杂二环[3.1.0] 甲基-3-氮杂二环[3.1.0]

烷己烷己烷

1-(3-氯-4-硝基苯基)-3- 1-(5-氯-2，4-二硝基苯 1-(2，4-二氯苯基)-3-甲

甲基-3-氮杂二环[3.1.0] 基)-3-甲基-3-氮杂二环基-3-氮杂二环[3.1.0]己

己烷 [3.1.0]己烷烷

1-(3-氯-4-氟苯基)-3-氮

杂二环[3.1.0]己烷

应当理解的是，表7中列出的示例性多芳基取代的化合物是说明性的，可以进行包括多芳基取代的题述修饰以含有其他取代基；也可以包括另外的取代基(即在芳基上有三个或多个取代)彼此结合，或另外地与本文所述的“氮杂取代”结合，以生成用于本发明的治疗神经性障碍和/或相关症状的方法和组合物的其他候选化合物。例如，本发明的某一实施方案中采用来源于一组说明性的在芳基上具有多取代(例如多氯取代)、同时‘3’位氮上具有“氮杂取代基”的1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的一种化合物。这些可用作本发明的治疗神经性障碍和/或相关症状的候选化合物的氮杂取代的1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷包括以下示例的化合物，它们通过示例性实施方案制备和表征(表8)。题述化合物以盐酸盐的形式给出，但应当理解，本发明涵盖本文所述化合物的所有形式，包括游离碱形式和所有可药用的盐、多晶型物、溶剂合物、水合物和前药：

表8

具有芳环上的多取代与氮杂取代结合的示例性的1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷

1-(3，4-二氯苯基)-3-丙基-3-氮杂 1-(3，4-二氯苯基)-3-丁基-3-氮杂

二环[3.1.0]己烷盐酸盐二环[3.1.0]己烷盐酸盐

1-(3，4-二氯苯基)-3-异丁基-3-氮 1-(3，4-二氯苯基)-3-异丙基-3-氮

杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐

1-(3，4-二氯苯基)-3-环丙基-3-氮 3-叔丁基-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮

杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐

在本发明的相关方面中，本发明的用于治疗神经性障碍和/或相关症状的方法和化合物中采用在芳环上具有单取代或多取代、并任选结合上述氮杂取代的1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的对映体形式。在某个实施方案中，本发明的方法和组合物中采用所公开化合物的对映体、非对映体和其他立体异构形式，包括外消旋的和拆分的形式及其混合物。本发明涵盖所有这些形式，包括所有的外消旋的和拆分的同分异构体形式及其混合物。本发明的方法和组合物中的活性化合物对映体形式可根据本领域技术人员已知的方法拆分和分离，所述方法包括但不限于：形成可通过包括但不限于结晶、气相-液相色谱或液相色谱的方法分离的非对映体的盐；使一种对映体与一种对映体特异性的试剂选择性地反应，例如酶促氧化或还原，然后将修饰的和未修饰的非对映体分离；以及在手性环境中的气相-液相色谱或液相色谱，所述手性环境例如在一种手性支持物上，例如在含有结合的手性配体的二氧化硅上或在存在手性溶剂的条件下。或者，特异性的对映异构体可使用光学活性的试剂、底物、催化剂或溶剂通过不对称合成法合成，或者通过不对称转化将一种对映体转化成另一种。当本文所述的化合物含有烯烃双键或其他不对称几何中心时，除非另有说明，应包括E型和Z型两种几何异构体。本发明还意在涵盖所有互变异构体。用于本发明的在芳基上具有单取代或多取代的1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的示例性对映体(在说明性实施方案中被拆分和表征)包括以下化合物(表9)：

表9

示例的对映体化合物

(1R)-1-(3，4-二氯苯基)-3-甲基 (1S)-1-(3，4-二氯苯基)-3-甲基

-3-氮杂二环[3.1.0]己烷 -3-氮杂二环[3.1.0]己烷

(1R)-1-(3，4-二氯苯基)-3-乙基 (1S)-1-(3，4-二氯苯基)-3-乙基

-3-氮杂二环[3.1.0]己烷 -3-氮杂二环[3.1.0]己烷

(1R)-1-(3，4-二氯苯基)-3-丙基 (1S)-1-(3，4-二氯苯基)-3-丙基

-3-氮杂二环[3.1.0]己烷 -3-氮杂二环[3.1.0]己烷

(1R)-3-丁基-1-(3，4-二氯苯基) (1S)-3-丁基-1-(3，4-二氯苯基)

-3-氮杂二环[3.1.0]己烷 -3-氮杂二环[3.1.0]己烷

(1R)-1-(3，4-二氯苯基)-3-异丁 (1S)-1-(3，4-二氯苯基)-3-异丁

基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷

(1R)-1-(3，4-二氯苯基)-3-异丙 (1S)-1-(3，4-二氯苯基)-3-异丙

基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷

(1R)-3-环丙基-1-(3，4-二氯苯 (1S)-3-环丙基-1-(3，4-二氯苯

基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷

(1R)-3-叔丁基-1-(3，4-二氯苯 (1S)-3-叔丁基-1-(3，4-二氯苯

基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷

如上所述，在本发明的治疗神经性障碍和/或相关症状的方法的某个实施方案中采用上述化合物的可药用的酸加成盐和碱盐。合适的酸加成盐是由酸形成的无毒的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐，硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐和磷酸氢盐。可药用的加成盐的实例包括无机酸加成盐和有机酸加成盐。可药用的盐的实例包括但不限于：金属盐，例如钠盐、钾盐、铯盐等；碱土金属盐，例如钙盐、镁盐等；有机胺盐，例如三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己胺盐、N，N’-二苄基乙二胺盐等；有机酸盐，例如乙酸盐，柠檬酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、扁桃酸盐、乙酸盐、二氯乙酸盐、三氟乙酸盐、草酸盐、甲酸盐等；磺酸盐，例如甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等；以及氨基酸盐，例如精氨酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、酒石酸盐、葡糖酸盐等。合适的碱盐是由碱形成的无毒的盐，例如铝盐、钙盐、锂盐、镁盐、钾盐、钠盐、锌盐和二乙醇胺盐。

在另一些具体实施方案中，本发明的用于治疗神经性障碍和/或相关症状的方法和组合物采用以上公开化合物的前药。前药被认为是任何可在体内释放活性母体药物的以共价方式连接的载体。可用于本发明中的前药实例包括具有羟基烷基或氨基烷基作为取代基的酯类或酰胺类，这可通过将上述化合物与例如琥珀酸酐的酸酐进行反应而制备。

本文公开的本发明还应被理解为涵盖使用上述化合物的体内代谢产物(可以是在给予题述的前药化合物后在体内产生的，也可以是直接以代谢产物本身的形式给予的)用于治疗神经性障碍和/或相关症状的方法和组合物。这些产物可由所给予化合物的例如氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等过程生成，主要是由酶促过程生成。因此，本发明包括下述的用于治疗神经性障碍和/或相关症状的本发明的方法和组合物，所述方法和组合物采用由包括将上述化合物与哺乳动物受试者接触足够长的时间以生成其代谢产物的过程产生的化合物。这种产物的鉴定通常通过下述步骤：制备带有放射性标记的本发明化合物，将其以可检测的剂量肠胃外给予例如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或人的动物，使其在能产生代谢产物的充足时间内代谢，并将其转化产物从尿、血或其他生物样品中分离出来。

本文公开的本发明还应被理解为涵盖下述的用于治疗神经性障碍和/或相关症状的本发明的方法和组合物，所述方法和组合物采用了将上述化合物中的一个或多个原子用具有不同原子质量或质量数的原子替换而得的带有同位素标记的上述化合物。可被掺入本文公开化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别例如²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S，¹⁸F和³⁶Cl。

用于本发明的治疗神经性障碍和/或相关症状的组合物和方法中的1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷包括本文所述的芳基取状和/或氮杂取代的、双取代的和多芳基取代的1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷，还包括但不限于所有“具有抗神经病活性”的1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(即在以有效量给予哺乳动物受试者后，可有效治疗或预防受试者的神经性障碍或一种或多种与神经性障碍相关的症状的所有这类化合物)，以及所有有活性的这些化合物的可药用盐、多晶型物、对映体、溶剂合物、水合物和/或前药，以及所有上述化合物或其上述不同化学形式的组合。本文中使用的前药包括与另一种化合物或化学部分以共价形式结合为“载体”的任何本文所述的1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷，其中所述载体在体内释放有活性的1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷。前药的实例包括本文所述任何化合物——包括式I-V所述的任一化合物——的酯类或酰胺类，例如使用羟基烷基或氨基烷基作为取代基的酯类或酰胺类，这种前药可通过将母体1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷与例如琥珀酸酐的酸酐进行反应而制备。

用于本发明的1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷还应被理解为包括上述化合物的体内代谢产物。这类产物可由所给予化合物的例如氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等过程生成，主要是由酶促过程生成。因此，本发明包括含有经代谢方式加工的化合物的方法和制剂，所述化合物通过下述过程产生：将本文所述的1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷暴露于哺乳动物体内的生理区室一段时间，所述时间长到足以生成1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的代谢产物。这种产物可通过下述步骤简单地被识别：制备带有放射性标记的1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷、将其给予哺乳动物受试者(例如通过肠胃外途径)，等待足够长的时间以发生代谢，并将所给予化合物的代谢转化产物从受试者的尿、血或其他生物学样品中分离出来。

本发明还应被理解为涵盖相关的方法和组合物，其中题述的1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷用可检测的标记部分标记以用于多种临床的和诊断用途。例如，可通过用具有不同原子质量或质量数的原子代替1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的一个或多个原子，从而使1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷带有同位素标记。可用于本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别例如²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S，¹⁸F和³⁶Cl。其他可用于本发明的标记部分可包括任何可检测的化学部分，例如常规的荧光基团、化学发光剂和酶(例如碱性磷酸酶、过氧化物酶和β-半乳糖苷酶)。酶标记可通过加入相应的显色底物并检测所得的颜色或荧光信号而被容易地检测。

如上所述，可用于本发明的治疗或预防神经性障碍和/或相关症状的方法和组合物的1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷可以其活性的可药用的酸加成盐和碱盐的形式使用。合适的酸加成盐是由酸形成的无毒盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐和磷酸氢盐。可药用的加成盐包括无机酸和有机酸的加成盐，包括但不限于：金属盐，例如钠盐、钾盐、铯盐等；碱土金属盐，例如钙盐、镁盐等；有机胺盐，例如三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己胺盐、N，N’-二苄基乙二胺盐等；有机酸盐，例如乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、扁桃酸盐、乙酸盐、二氯乙酸盐、三氟乙酸盐、草酸盐、甲酸盐等；磺酸盐，例如甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等；以及氨基酸盐，例如精氨酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、酒石酸盐、葡糖酸盐等。合适的碱盐是由碱形成的无毒盐，实例为铝盐、钙盐、锂盐、镁盐、钾盐、钠盐、锌盐和二乙醇胺盐。

用于本发明的治疗神经性障碍和/或相关症状的方法和组合物中的多种1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷可根据多种已知的合成方法制备，也可通过下述的之前未公开的其他方法制备。

用于合成芳基取代的3-氮杂二环[3.1.0]己烷的可用方法是有限的。盐酸比西发定曾通过之前在美国专利NO.4,131,611、美国专利No.4,196,120、美国专利No.4,231,935以及Epstein等人，J.Med.Chem. 24：481，1981中描述的方法制备。现有的用于制备盐酸比西发定的一个示例性方法如下述的路线A所示。

路线A

该合成路线起始于在三个步骤内制备2-溴-2-(对甲苯基)-乙酸。1-(4-甲基苯基)-1，3-环丙烷二羧酸二甲酯通过将溴代酯与丙烯酸甲酯反应而制备。该二酯被转化成二酸，其与脲缩合生成1-(对甲苯基)-1，2-环丙烷二酰胺。然后，将1-(对甲苯基)-1-环丙烷二酰胺通过红铝(Vitride)还原成一种胺并转化成盐酸盐，以生成盐酸比西发定。

美国专利No.4,118,417公开一种由S-(-)-1-(1-萘基)乙胺拆分(+)-1-(对甲基苯基)-1，2-环丙烷二羧酸，以及将其转化为(+)-比西发定的方法，如下述的合成路线B所示。也有报道称(-)-比西发定可由相应的(-)-1-(对甲基苯基)-1，2-环丙烷二羧酸制得。

路线B

其他用于制备比西发定和其他取代的1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的方法和组合物。下述反应路线1总体上提供一个由一种已知的2-溴-2-对甲苯基乙酸甲酯或2-氯-2-对甲苯基乙酸甲酯制备比西发定的示例性方法。溴代的或氯代的乙酸盐与丙烯腈反应生成2-氰基-1-对甲苯基环丙烷羧酸甲酯，然后使用还原剂——例如氢化铝锂(LAH)或氢化铝钠(SAH)或NaBH₄和ZnCl₂——将其还原成氨基醇。使用SOCl₂或POCl₃将氨基醇环化可提供1-(4-甲基苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷。使用SOCl₂或POCl₃将取代的4-氨基丁-1-醇环化为吡咯烷环体系的反应在Armarego等人，J.Chem.Soc.[Section C：Organic]19：3222-9，1971和Szalacke等人的专利公开文本PL 120095B2，CAN 99：158251中有所报道。草酰氯、三溴化磷、二溴化三苯基磷、草酰溴也可用于相同的目的。2-溴-2-对甲苯基乙酸甲酯或2-氯-2-对甲苯基乙酸甲酯可由对甲基苯甲醛或甲基-2-对甲苯基乙酸如反应路线1A中所示的方法合成。

反应路线1

试剂：(a)NaOMe；(b)LiAlH₄；(c)SOCl₂；(d)POCl₃

反应路线1A

试剂：(a)CHCl₃、NaOH；(b)SOCl₂；(c)MeOH；(d)NaBrO₃、NaHSO₃

下述反应路线2示出了用于将2-氰基-1-对甲苯基环丙烷羧酸甲酯转化成本发明所需的化合物或中间体的另一种示例性的方法。氰基酯的水解提供之后可被转化成氰基酸的钾盐。根据Vilsmaier等人在Tetrahedron 45：3683-3694，1989中描述的方法，使用LAH或LiAlH(OMe)₃对2-氰基-1-对甲苯基环丙烷羧酸进行还原和环化可生成比西发定。此外，氰基-1-对甲苯基环丙烷羧酸可被氢化并环化成酰胺，然后还原成比西发定。

反应路线2

试剂：(a)NaOMe；(b)KOH；(c)HCl；(d)LiAlH(OMe)₃或LAH、或SAH，然后HCl；(e)H₂/Pd或H₂/Ni

下述反应路线3公开了一种用于将2-氰基-1-对甲苯基环丙烷羧酸甲酯转化成所需的本发明的化合物或中间体的示例性方法。2-氰基-1-对甲苯基环丙烷羧酸甲酯被还原并环化，形成1-对甲苯基-3-氮杂二环[3.1.0]己-2-酮，然后被还原成比西发定(Marazzo et al.，Arkivoc v：156-169，2004)

反应路线3

试剂：(a)H₂/Pd或H₂/Ni；(b)B₂H₆或BH₃或LAH，然后HCl

下述反应路线4提供另一种用于制备比西发定的示例性方法。2-对甲苯基乙腈与(±)-环氧氯丙烷的反应生成产率约为65％的2-(羟甲基)-1-对甲苯基环丙烷腈(85％顺式)，反式异构体是副产物之一(Cabadio等人，Fr.Bollettino Chimico Farmaceutico 117：331-42，1978；Mouzin et al.，Synthesis 4：304-305，1978)。然后，2-氰基-1-对甲苯基环丙烷羧酸甲酯可通过例如LAH、SAH或NaBH与ZnCl₂₄的还原剂或通过催化氢化被还原成氨基醇。使用SOCl₂或POCl₃的氨基醇的环化生成1-(4-甲基苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷。之前已有报道称使用SOCl₂或POCl₃将取代的4-氨基丁-1-醇环化生成吡咯烷环体系(Armarego et al.，J.Chem.Soc.[Section C：Organic]19：3222-9，1971；专利公开文本PL 120095B2，CAN 99：158251)。

反应路线4

试剂：(a)NaNH₂；(b)LAH；(c)SOCl₂；(d)POCl₃

反应路线5提供一种用于合成(1R，5S)-(+)-1-(4-甲基苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐或(+)-比西发定的示例性方法。通过路线4中描述的相同方法使用(S)-(+)-环氧氯丙烷作为起始原料可确保终产物具有1R手性(Cabadio et al.，Fr.Bollettino Chimico Farmaceutico 117：331-42，1978)。

反应路线5

试剂：(a)NaNH₂；(b)LAH；(c)SOCl₂；(d)POCl₃

反应路线6提供一种制备(1S，5R)-(-)-1-(4-甲基苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐或(-)-比西发定的示例性方法。通过路线4中描述的相同方法使用(R)-(-)-环氧氯丙烷作为起始原料可确保终产物具有1S手性(Cabadio et al.，Fr.Bollettino Chimico Farmaceutico 117：331-42，1978)。

反应路线6

试剂：(a)NaNH₂；(b)LAH；(c)SOCl₂；(d)POCl₃

反应路线7提供另一种通过氧化或环化反应将2-(羟甲基)-1-对甲苯基环丙烷腈转化成本发明所需的化合物或中间体的示例性方法。通过相同的反应顺序可利用手性起始原料(+)-环氧氯丙烷或(-)-环氧氯丙烷生成相应的(+)-或(-)-比西发定。

反应路线7

试剂：(a)NaNH₂；(b)KMnO₄；(c)H₂/Ni或Pt；(d)B₂H₆或BH₃或LAH

反应路线8提供一种通过置换和环化反应将环氧氯丙烷转化成本发明所需的化合物或中间体的示例性方法。2-对甲苯基乙酸甲酯与环氧氯丙烷的反应生成以所需的顺式异构体为主要产物的2-(羟甲基)-1-对甲苯基环丙烷羧酸甲酯。醇被转化成一个OR₃基团，例如-O-甲磺酸酯、-O-甲苯磺酸酯、-O-间硝基苯磺酸酯、-O-对溴苯磺酸酯、-O-三氟甲磺酸酯。然后，OR₃被一种伯胺NH₂R₄取代，其中R₄是一个氮保护基团，如3，4-二甲氧基-苯甲基基团或其他已知的保护基团。氮保护基团是本领域技术人员公知的，例如见“NitrogenProtectinggroups in Organic Synthesis”，John Wiley and sons，New York，N.Y.，1981，第7章；″Nitrogen Protectinggroups in Organic Chemistry″，Plenum Press，New York，N.Y.，1973，第2章；也可见T.W.green and P.g.M.Wuts的″Protectivegroups in Organic Chemistry，3rd edition″JohnWiley&Sons，Inc.New York，N.Y.，1999。当不再需要氮保护基团时，可通过本领域公知的方法将其除去。这种置换反应之后是生成酰胺的环化反应，然后酰胺通过例如LAH的还原剂被还原成胺。最后，除去保护基团以生成比西发定。按照相同的反应顺序，使用手性(S)-(+)-环氧氯丙烷作为起始原料生成(1R，5S)-(+)-1-(4-甲基苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐或(+)-比西发定。类似地，使用(R)-(-)-环氧氯丙烷作为起始原料会生成(1S，5R)-(-)-1-(4-甲基苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐或(-)-比西发定。

反应路线8

试剂：(a)NaNH₂；(b)MsCl；(c)NH₂-R₄；(d)LAH或SAH或BH₃；(e)HCl

反应路线9提供将二醇转化成本发明所需的化合物或中间体的示例性方法。二酯的还原生成二醇，然后二醇被转化成OR₃基团，例如-O-甲磺酸酯、-O-甲苯磺酸酯、-O-间硝基苯磺酸酯、-O-对溴苯磺酸酯、-O-三氟甲烷磺酸酯。然后，OR₃被一种伯胺NH₂R₆置换，其中R₆是一个氮保护基团，如3，4-二甲氧基-苯甲基基团或其他本领域公知的保护基团(例如烯丙胺、叔丁胺)。当不再需要氮保护基团时，可通过本领域公知的方法将其除去。

反应路线9

试剂：(a)NaOMe；(b)NaBH₄；(c)MsCl；(d)NH₃；(e)NH₂-R₆；(f)H₂/Pd或酸脱保护

反应路线10提供一种将1-对甲苯基-3-氮杂二环[3.1.0]拆分为(+)和(-)比西发定的示例性方法。胺通过酒石酸盐进行的拆分通常是本领域公知的。例如，通过使用O，O-二苯甲酰基-2R，3R-酒石酸(通过使用苯甲酰氯使L(+)-酒石酸乙酰化获得)的二氯乙烷/甲醇/水的溶液，外消旋的甲基***可以80-90％的产率拆分，且光学纯度为85-98％(Synthetic Communications 29：4315-4319，1999)。

反应路线10

试剂：(a)L-(-)-DBTA；(b)NaOH，然后溶于IPA的HCl(c)D-(+)-DBTA

反应路线11

R＝Me(1)，Et(2)，丙基(3)，异丙基(4)，环丙基(5)，异丁基(6)，叔丁基(7)，(CH₂)₂OCH₃(8)

本发明化合物的对映体可根据路线12中所示的方法制备：

反应路线12

或者，本发明化合物的对映体可通过如路线13中所示的方法使用如路线11中示例的烷基化反应条件制备。

反应路线13

为制备其他用于本发明的治疗神经性障碍和/或相关症状的方法和组合物的取代的1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷，以下提供了将3-氮杂二环[3.1.0]己烷烷基化的一般步骤。向搅拌着的3-氮杂二环[3.1.0]己烷(1当量)的无水DMF(15mL)溶液中加入二异丙基乙基胺(DIPEA)(1.3当量)。将该反应混合物于室温下搅拌20分钟，然后向反应混合物中加入烷基卤(1.3当量)，然后在室温下搅拌2小时，并用TLC分析。如果还剩余未反应的起始原料，则将反应物加热至50℃，并过夜。将反应物在高真空度下浓缩(reduced)，并溶解于二氯甲烷(20mL)中，并用水(20mL)洗涤。使该混合物经过一个分相器。有机物通过一个2g二氧化硅柱分离(silica cartridge)，各级分由TLC监测，将含有所需产物的级分合并，浓缩并用¹H-NMR分析。以下化合物通过按照下述一般步骤制备：

3-甲基-1-对甲苯基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的合成。0.6871g(产率： 51％)。该化合物通过核磁共振法NMR分析，证实了产物的结构，所得的NMR数据如下所列。¹H NMR(300MHz，δ₆-DMSO)δ7.10-7.03(m，4H，ArH)，3.28(d，1H，J＝8.5Hz，NCH₂)，3.07(d，1H，J＝8.8Hz，NCH₂)，2.55(d，1H，J＝8.4Hz，NCH₂)，2.47(dd，1H，J＝8.8Hz，5.1Hz，NCH₂)，2.37(s，3H，NCH₃)，2.30(s，3H，ArCH₃)，1.65(m，1H，CH₂CH)，1.38(t，1H，J＝4.0Hz，CHCH₂)，0.77(dd，1H，J＝8.1Hz，4.4Hz，CHCH₂)。

3-乙基-1-对甲苯基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的合成。1.0324g(产率： 72％)。 ¹H NMR(300MHz，δ₆-DMSO)δ7.11-7.04(m，4H，ArH)，3.35(d，1H，J＝8.4Hz，NCH₂)，3.12(d，1H，J＝8.5Hz，NCH₂)，2.56-2.43(m，4H，2×NCH₂，CH₃CH₂)，2.32(s，3H，NCH₃)，1.66(m，1H，CH₂CH)，1.39(t，1H，J＝4.4Hz，CHCH₂)，1.09(t，3H，J＝7.4Hz，CH₂CH₃)，0.78(dd，1H，J＝7.7Hz，4.0Hz，CHCH₂)。

3-丙基-1-对甲苯基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的合成。0.9284g(产率： 60％)。 ¹H NMR(300MHz，δ₆-DMSO)δ7.11-7.04(m，4H，ArH)，3.34(d，1H，J＝8.4Hz，NCH₂)，3.12(d，1H，J＝8.9Hz，NCH₂)，2.55(d，1H，J＝8.5Hz，NCH₂)，2.44(m，3H，NCH₂，CH₂CH₂CH₃)，2.32(s，3H，ArCH₃)，1.66(m，1H，CH₂CH)，1.50(m，2H，CH₂CH₂CH₃)，1.39(t，1H，J＝4.3Hz，CHCH₂)，0.90(t，3H，J＝7.4Hz，CH₂CH₃)，0.77(dd，1H，J＝7.7Hz，4.1Hz，CHCH₂)。

3-异丙基-1-对甲苯基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的合成。0.6645g(产率： 43％)。 ¹H NMR(300MHz，δ₆-DMSO)δ7.76-7.05(m，4H，ArH)，3.38(d，1H，J＝8.5Hz，NCH₂)，3.15(d，1H，J＝8.8Hz)，2.62(d，1H，J＝8.4Hz，NCH₂)，2.52(dd，1H，J＝8.8Hz，3.7Hz，NCH₂)，2.47(m，1H，NCH₂)，2.32(s，3H，ArCH₃)，1.66(m，1H，CH₂CH)，1.37(t，1H，J＝4.0Hz，NCH₂)，1.07(dd，6H，J＝3.7Hz，6.7Hz，((CH₃)₂CH)，0.76(dd，1H，J＝8.1Hz，4.1Hz，CHCH₂)。

3-异丁基-1-对甲苯基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的合成。0.8059g(产率： 49％)。 ¹H NMR(300MHz，δ₆-DMSO)δ7.25-7.05(m，4H，ArH)，3.30(d，1H，J＝8.4Hz，NCH₂)，3.08(d，1H，J＝8.5Hz，NCH₂)，2.51(d，1H，J＝8.1Hz，NCH₂)，2.45(dd，1H，J＝8.4Hz，3.6Hz，NCH₂)，2.34(s，3H，ArCH₃)，2.23(d，2H，J＝7.0Hz)，NCH₂CH)，1.74(m，1H，CH₂CH(CH₃)₂)，1.65(m，1H，CH₂CH)，1.43(t，1H，J＝4.1Hz，CHCH₂)，0.89(d，6H，J＝6.7Hz，CH(CH₃)₂)，0.74(dd，1H，J＝8.1Hz，3.7Hz，CHCH₂)。

3-(2-甲氧基乙基)-1-对甲苯基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的合成。

0.092g(产率：5％)。¹H NMR(300MHz，δ₆-DMSO)δ71.4-7.02(m，4H，ArH)，3.46(t，3H，J＝5.7Hz，NCH₂CH₂OCH₃)，3.34(s，3H，OCH₃)，3.12(d，1H，J＝8.5Hz，NCH₂)，2.67(t，2H，J＝5.9Hz，NCH₂CH₂)CH₃)，2.60(d，1H，J＝8.4Hz，NCH₂)，2.50(dd，1H，J＝8.8Hz，5.1Hz，NCH₂)，2.31(s，3H，ArCH₃)，1.63(m，1H，CH₂CH)，1.40(t，1H，J＝4.1Hz，CHCH₂)，0.76(dd，1H，J＝8.0Hz，4.4Hz，CHCH₂)。

1-对甲苯基-3-三氟甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的合成。室温下，向搅拌着的比西发定(游离碱)(1g，4.77mmol)和二溴二氟甲烷(0.87mL，9.54mmol)的DMSO(10mL)溶液中逐滴加入四(二甲氨基)乙烯(2.4mL，10.5mmol)。一旦完成滴加，则将反应物于室温下搅拌过夜。将反应混合物过滤以除去固体副产物。使滤出物在乙酸乙酯(50mL)和饱和的碳酸氢钠(50mL)之间分配，收集有机物，用硫酸镁干燥，过滤并分解。粗制的剩余物用柱色谱法[SiO₂(30g):(90EtOAc:8MeOH:2NH₄OH)]纯化以生成0.6050g(53％)所需的黄色油状物质。¹H NMR(300MHz，δ₆-DMSO)δ7.16-7.06(m，4H，ArH)，3.97(t，1H，J＝6.3Hz，NCH₂)，3.78(s，3H，NCH₂)，2.34(s，3H，ArCH₃)，1.87(m，1H，CHCH₂)，1.19(t，1H，J＝5.5Hz，CHCH₂)，0.87(m，1H，CHCH₂)。

1-对甲苯基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的合成。将比西发定(2g，9.54mmol)、三乙胺(1.33mL，9.54mmol)和2，2，2-三氟乙基三氯甲烷磺酸盐(0.7mL，4.4mmol)的甲苯(20mL)溶液加热回流，并保持此温度直至使用TLC法观察至完全转化。使反应混合物在乙酸乙酯(50mL)和饱和碳酸氢钠溶液(50mL)之间分配。将有机物分离，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗制的物质通过柱色谱法纯化[SiO₂(30g):(90EtOAc:8MeOH:2NH₄OH)]，生成所需的0.9149g(75％)黄色油状物质。¹H NMR(300MHz，δ₆-DMSO)7.26-7.05(m，4H，ArH)，3.44(d，1H，J＝8.1Hz，NCH₂)，3.23-3.08(m，3H，CH₂CF₃，NCH₂)，2.90(d，1H，J＝8.1Hz，NCH₂)，2.84(dd，1H，J＝8.1Hz，4.1Hz，NCH₂)，2.37(s，3H，ArCH₃)，1.71(m，1H，CH₂CH)，1.38(t，1H，J＝4.4Hz，CHCH₂)，0.83(dd，1H，J＝7.7Hz，4.0Hz，CHCH₂)。

盐酸盐制备的一般步骤。向搅拌着的游离碱(1mol当量)的无水二***(5mL)溶液中逐滴加入含1M HCl的***(5mol当量)溶液。一旦滴加完成，则将反应混合物在冰浴温度下搅拌30分钟。所得的固体通过过滤分离，用冷的二***(5mL)洗涤。将分离的固体烘干并通过¹H-NMR、¹³C-NMR和MS分析。

3-甲基-1-对甲苯基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐的合成。 ¹H NMR(300MHz，δ₆-DMSO)δ11.36(s，1H，NHCl)，7.20-7.12(m，4H，ArH)，3.86(dd，1H，J＝11.0Hz，5.1Hz，NCH₂)，3.60(dd，1H，J＝11.1Hz，5.2Hz，NCH₂)，3.53-3.43(m，2H，2×NCH₂)，2.80(s，3H，NCH₃)，2.28(s，3H，ArCH₃)，2.07(m，1H，CHCH₂)，1.81(t，1H，J＝5.2Hz，CHCH₂)，1.02(t，1H，J＝7.4Hz，CHCH₂)；¹³C NMR(75MHz，δ₆-DMSO)δ136.0，135.7，128.9，126.5，58.5，55.9，29.9，23.0，20.5，15.2；MS(m/z)188(MH⁺，100)。

3-乙基-1-对甲苯基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐的合成。 ¹H NMR(300MHz，δ₆-DMSO)δ1.06(s，1H，NHCl)，3.92(dd，1H，J＝11.0Hz，5.1Hz，NCH₃)，3.64(dd，1H，J＝11.0Hz，5.5Hz，NCH₂)，3.50-3.39(m，2H，2×NCH₂)，3.20(m，2H，NCH₂CH₃)，2.29(s，3H，ArCH₃)，2.09(m，1H，CHCH₂)，1.81(m，1H，CHCH₂)，1.29(t，3H，J＝7.4Hz，NCH₂CH₃)，1.02(t，1H，J＝6.6Hz，CHCH₂)；¹³C NMR(75MHz，δ₆-DMSO)δ＝136.1，135.7，128.9，126.4，56.7，54.2，49.4，29.5，22.5，20.5，15.5，10.4；MS(m/z)202(MH⁺，100)

3-丙基-1-对甲苯基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐的合成。 ¹H NMR(300MHz，δ₆-DMSO)δ11.13(s，1H，NHCl)，7.34-7.14(m，4H，ArH)，3.90(dd，1H，J＝11.1Hz，5.2Hz，NCH₂)，3.63(dd，1H，J＝11.0Hz，5.5Hz，NCH₂)，3.52-3.39(m，2H，2×NCH₂)，3.07(m，2H，NCH₂CH₂CH₃)，2.29(s，3H，ArCH₃)，2.08(m，1H，CHCH₂)，1.84(m，1H，CHCH₂)，1.76(m，2H，NCH₂CH₂CH₃)，1.01(t，1H，J＝6.6Hz，CHCH₂)，0.89(t，3H，J＝7.3Hz，NCH₂CH₂CH₃)；¹³C NMR(75MHz，δ₆-DMSO)δ136.9，136.5，129.7，127.3，57.9，56.7，55.5，30.4，23.4，21.3，19.1，16.3，11.7；MS(m/z)216(MH⁺，100)。

3-异丙基-1-对甲苯基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐的合成。 ¹H NMR(300MHz，δ₆-DMSO)δ11.01(s，1H，NHCl)，7.21-7.14(m，4H，ArH)，3.91(dd，1H，J＝11.0Hz，5.5Hz，NCH₂)，3.61(dd，1H，J＝11.0Hz，5.5Hz，NCH₂)，3.54-3.34(m，3H，2×NCH₂，NCH(CH₃)₂)，2.29(s，3H，ArCH₃)，2.10(m，1H，CHCH₂)，1.90(t，1H，J＝5.5Hz，CHCH₂)，1.36(t，6H，J＝7.0Hz，NCH(CH₃)₂)，0.98(t，1H，J＝6.2Hz，CHCH₂)；¹³C NMR(75MHz，δ₆-DMSO)δ136.5，135.9，129.1，126.7，58.3，56.3，53.6，22.9，20.8，18.7，18.6，15.9；MS(m/z)216(MH⁺，100)。

3-异丁基-1-对甲苯基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐的合成。 ¹H NMR(300MHz，δ₆-DMSO)δ10.67(s，1H，NHCl)，7.21-7.14(m，4H，ArH)，4.01(dd，1H，J＝11.0Hz，5.5Hz，NCH₂)，3.73(dd，1H，J＝11.1Hz，5.6Hz，NCH₂)，3.52(m，2H，2×NCH₂)，3.05(t，2H，J＝5.6Hz，CH₂CH(CH₃)₂)，2.29(s，3H，ArCH₃)，2.08(m，2H，CH₂CH(CH₃)₂，CHCH₂)，2.00(t，1H，J＝7.0Hz，CHCH₂)，1.00(d，7H，J＝3.3Hz，NCH₂CH(CH₃)₂，CHCH₂)；¹³C NMR(75MHz，δ₆-DMSO)δ＝144.5，144.1，137.2，134.9，70.5，66.5，64.1，38.2，33.4，31.1.29.3，28.9，24.1；MS(m/z)230(MH⁺，100)。

3-(2-甲氧基乙基)-1-对甲苯基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐的合成。 ¹H NMR(300MHz，δ₆-DMSO)δ7.21-7.14(m，4H，ArH)，3.90(dd，1H，J＝11.0Hz，5.2Hz，NCH₂)，3.78(m，2H，NCH₂CH₂OCH₃)，3.67(dd，1H，J＝11.0Hz，5.1Hz，NCH₂)，3.54(m，2H，2×NCH₂)，3.41(m，2H，NCH₂CH₂OCH₃)，3.31(s，3H，NCH₂CH₂OCH₃)，2.29(s，3H，ArCH₃)，2.09(m，1H，CHCH₂)，1.75(t，1H，J＝5.9Hz，CHCH₂)，1.02(t，1H，J＝6.6Hz，CHCH₂)；¹³C NMR(75MHz，δ₆-DMSO)δ144.4，144.2，137.2，134.9，75.2，66.4，66.4，63.9，61.8，37.9，30.9，28.8，23.6；MS(m/z)232(MH⁺，100)。

1-对甲苯基-3-三氟甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐的合成。 ¹H NMR(300MHz，δ₆-DMSO)δ7.14(s，4H，ArH)，3.94-3.49(m，4H，4×NCH₂)，2.28(s，3H，ArCH₃)，2.01(m，1H，CHCH₂)，1.09(t，1H，J＝5.2Hz，CHCH₂)，0.89(t，1H，J＝4.8Hz，CHCH₂)；¹³C NMR(75MHz，δ₆-DMSO)δ155.5，151.7，145.4，143.6，137.2，134.7，60.8，60.3，57.7，57.2，38.8，38.2，31.8，31.3，28.8，26.4，26.3；MS(m/z)242(MH⁺，5)。

1-对甲苯基-3-(2，2，2-三氟乙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐的合成。 ¹H NMR(300MHz，δ₆-DMSO)δ7.18-7.12(m，4H，ArH)，4.01(m，2H，2×NCH₂)，3.75(m，1H，NCH₂)，2.51(m，3H，NCH₂CF₃，NCH₂)，2.28(s，3H，ArCH₃)，2.00(m，1H，CHCH₂)，1.70(m，1H，CHCH₂)，0.96(m，1H，CHCH₂)；¹³C NMR(75MHz，δ₆-DMSO)δ145.32，143.79，137.21，134.82，67.26，64.41，61.95，61.56，61.13，60.71，38.61，31.70，28.85；MS(m/z)256(MH⁺，100)。

为制备本发明的用于治疗神经性障碍和/或相关症状的方法和化合物的其他化合物，包括上述多芳基取代的和/或氮杂取代的化合物，本文中还提供另外的合成方法和中间体，如下所述。

反应路线14

试剂：(a)，i)RNH₂，THF，回流，ii)NaOAc，Ac₂O；(b)suzuki偶联；(c)环丙烷化；(d)SAH，LiCl，然后HCl(e)，i)BH₃/THF，ii)HCl/Et₂O

1-(3，4-二氯苯基)-3-氧杂二环[3.1.0]己-2，4-二酮的合成

将搅拌着的1-(3，4-二氯苯基)环丙烷-1，2-二羧酸(J.Med.Chem.1981，24481-490)(28.3g)的乙酰氯(142mL)溶液加热回流3h，冷却至室温并蒸发。将该油状物溶解于甲苯(100mL)中并蒸发至干燥。然后再重复此步骤两次，之后在己烷(100mL)中研磨该半固体物。将固体过滤掉，用己烷洗涤并在氮气中抽干，生成褐色固体，产率＝26.7g(101％)；¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ7.52-7.46(m，2H，ArH)，7.27-7.24(m，1H，ArH)，3.35-3.30(m，1H，CH)，2.13-2.10(m，1H，CH)，1.97-1.95(m，1H，CH)。

2-(叔丁基氨基甲酰基)-2-(3，4-二氯苯基)环丙烷羧酸的合成

保持温度低于20℃的情况下，向搅拌着的无水1-(3，4-二氯苯基)-氧杂二环[3.1.0]己-2，4-二酮(26.7g)的四氢呋喃(THF)(365mL)溶液中加入叔丁胺(23mL)。然后，将该悬浮液在室温下搅拌1h，由薄层色谱(TLC)(50％乙酸乙酯的己烷溶液)表明反应完全。将溶剂蒸干，并将所得的粗粘稠物直接用于下步反应。

3-叔丁基-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-2，4-二酮的合成

将搅拌着的2-(叔丁基氨基甲酰基)-2-(3，4-二氯苯基)环丙烷羧酸和乙酸钠(4.3g)的乙酸酐(145mL)悬浮溶液加热回流4h，此时TLC(50％乙酸乙酯的己烷溶液)表明反应完全，然后将溶剂蒸干，并且油状物吸附于二氧化硅(49.7g)上。然后，将产物用柱色谱法[SiO₂(503.7g):(10％EtOAc的己烷溶液)]纯化以生成产率为23.7g(73％)的所需的黄色油状物。¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ7.52-7.46(m，2H，ArH)，7.23-7.20(m，1H，ArH)，2.64-2.60(m，1H，CH)，1.72-1.66(m，2H，CH)，1.52(s，9H，Bu^t)。

3-叔丁基-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-2-酮的合成

在5℃下向搅拌着的3-叔丁基-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-2，4-二酮的THF(395mL)溶液中加入硼烷的THF溶液，保持温度低于5℃。然后，将该溶液加热回流2h，此时TLC(20％乙酸乙酯的己烷溶液)表明反应完全。将该溶液冷却至0℃，并加入稀盐酸(6M；400mL)终止反应，保持温度低于10℃。将THF蒸干，并滤去白色固体，在45℃下真空干燥过夜，生成17.0g(75％)的所需产物；¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ7.71(d，1H，J＝2.4Hz，ArH)，7.57(d，1H，J＝8.4Hz，ArH)，7.36(dd，1H，J＝8.4Hz，J＝2.4Hz，ArH)，4.86(br s，2H，CH₂)，3.69-3.63(m，1H，CH)，3.46-3.43(m，1H，CH)，2.37-2.31(m，1H，CH)，1.45-1.42(m，1H，CH)，1.32(s，9H，Bu^t)MS(m/z)299(MH⁺，100)。

3-叔丁基-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的合成

20℃下，向搅拌着的3-叔丁基-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-2-酮(15.1g)的THF(270mL)溶液中加入硼烷的THF(1M；203mL)溶液。然后，将该溶液加热回流16h，此时TLC(20％乙酸乙酯的己烷溶液)表明反应不完全，将溶液冷却至室温，并在20℃下再加入另一部份硼烷的THF溶液(1M；130mL)。然后，再将该溶液加热回流，并维持24h。TLC表明反应进行约50％，将溶液冷却至0℃，并加入稀HCl(6M；400mL)终止反应，并保持温度低于10℃。将THF蒸干，过滤掉白色固体，并用乙酸乙酯(3×250mL)萃取水相。用NaOH(5M；500mL)使水相碱化，并将产物用***(3×200mL)萃取，干燥(MgSO₄)并蒸发以生成无色油状物，产率为5.9g(41％)。将粗制的3-叔丁基-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷加入马来酸(2.3g)的甲醇(11.5ml)溶液中，并储存于-20℃过夜。将固体滤去，用甲醇(2.5mL)洗涤，并在45℃真空中干燥过夜，生成1.1g(5％)的1-(3，4-二氯苯基)-3-叔丁基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷马来酸盐。¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ7.31-7.19(m，2H，ArH)，6.95-6.91(m，1H，ArH)，3.28(d，1H，J＝8.4Hz，CH)，3.10(d，1H，J＝8.4Hz，CH)，2.48-2.40(m，4H，CH)，1.68-1.62(m，1H，CH)，1.47-1.33(m，5H，CH)，0.92-0.87(m，3H，CH₃)，0.77-0.74(m，1H，CH)MS(m/z)284(M⁺，100)

1-(3，4-二氯苯基)-3-正丁基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的合成

保持温度低于20℃，向搅拌着的1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-2，4-二酮(15.8g)的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(63mL)溶液中加入氢化钠(60wt％溶于油中；2.5g)。然后，将该悬浮液于室温下搅拌20分钟，然后加入1-溴丁烷(9.9mL)。然后将该溶液于室温下搅拌24h，此时TLC(20％乙酸乙酯溶于己烷中)表明反应完全。用将该溶液倒入水(500mL)中以终止反应，用***(2×250mL)萃取，萃取物用水(2×250mL)和饱和盐水(2×250mL)洗涤，干燥(MgSO₄)并蒸发，生成15.6g的3-丁基-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-2，4-二酮(81％)。将酰亚胺(3-丁基-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-2，4-二酮)溶于THF(310mL)中，并保持温度低于5℃的条件下加入硼烷的THF溶液(1M；225mL)。然后，将该溶液加热回流4h，此时TLC(20％己酸乙酯的己烷溶液)表明反应完全。将该溶液冷却至0℃并保持温度低于10℃下加入稀HCl(6M；200mL)终止反应。然后用***(2×200mL)萃取该溶液，用氢氧化钠(5M；480mL)使水相碱化，用***(3×150mL)萃取，将萃取物合并，干燥(MgSO₄)并蒸发，以生成3.2g粗产物。将该油状物加入含HCl的***溶液(2M；20mL)，储存于-20℃过夜，将所得的固体过滤掉，用***(2×10mL)洗涤。TLC(20％乙酸乙酯的己烷溶液)表明有两种组分，因此将固体溶解于水(50mL)中，并用固体K₂SO₃碱化至pH10，并用***(3×100mL)萃取。将萃取物干燥(MgSO₄)并蒸发。然后，通过色谱法[SiO₂(22.7g):(25％EtOAc的己烷溶液)]纯化该产物，生成0.7g(5％)黄色油状的所需产物；¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ7.16-7.06(m，4H，ArH)，3.97(t，1H，J＝6.3Hz，NCH₂)，3.78(s，3H，NCH₂)，2.34(s，3H，ArCH₃)，1.87(m，1H，CHCH₂)，1.19(t，1H，J＝5.5Hz，CHCH₂)，0.87(m，1H，CHCH₂)MS(m/z)188(MH⁺，100)

2-(丙基氨基甲酰基)-2-(3，4-二氯苯基)环丙烷羧酸的合成

保持温度低于20℃，向搅拌着的1-(3，4-二氯苯基)-3-氧杂二环[3.1.0]己-2，4-二酮(12.8g)的THF(175mL)溶液中加入正丙胺(8.6mL)。然后，将该悬浮液于室温下搅拌1h，此时TLC(50％乙酸乙酯的己烷溶液)表明反应完全。将溶剂蒸干，并将所得的粗粘稠物直接用于下步反应。

3-丙基-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-2，4-二酮的合成

将上述酰胺2-(丙基氨基甲酰基)-2-(3，4-二氯苯基)环丙烷羧酸和乙酸钠(4.1g)的乙酸酐(68mL)悬浮溶液搅拌加热回流4h，此时TLC(50％乙酸乙酯的己烷溶液)表明反应完全，因此将溶剂蒸干，并用二氧化硅(14.4g)吸附油状物。将该产物用柱色谱法[SiO₂(147.2g):(20％EtOAc的己烷溶液)]纯化，生成4.6g(三步结束后31％)黄色油状的所需产物。

1-(3，4-二氯苯基)-3-正丙基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐的合成

保持温度低于5℃，向搅拌着的5℃的3-丙基-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-2，4-二酮(4.6g)的THF(92mL)溶液中加入硼烷的THF溶液(1M；69mL)。然后，将该溶液加热回流4h，此时TLC(20％乙酸乙酯的己烷溶液)表明反应完全。将溶液冷却至0℃，并保持温度低于10℃下加入稀HCl(6M；250mL)终止反应。将THF蒸干，并用***(2×250mL)萃取水相。用NaOH(5M；250mL)使水相碱化，用***(2×150mL)萃取产物，干燥(MgSO₄)并蒸发，以生成2.3g(17％)的无色油状物。将油状物溶解于***(30mL)中，并加入HCl的***溶液(2M；30mL)。然后，将该悬浮液于-20℃下储存过夜。过滤掉固体，用***(20mL)洗涤并于40℃真空下干燥过夜，产率＝1.3g(50％)；¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ12.56(br s，1H，NH⁺)，7.66-7.55(m，1H，ArH)，7.26(s，1H，ArH)，7.02-6.99(m，1H，ArH)，4.12-4.10(m，1H，CH)，4.09-3.90(m，1H，CH)，3.18-3.01(m，4H，CH₂)，2.40-2.36(m，1H，CH)，2.02-1.98(m，3H，CH)，1.18-0.95(m，4H，CH₂)MS(m/z)270(MH⁺，100)

1-(3，4-二氯苯基)-3-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的手性分离

(1R)-1-(3，4-二氯苯基)-3-甲 (1S)-1-(3，4-二氯苯基)-3-甲

基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷

外消旋的1-(3，4-二氯苯基)-2-氧杂-3-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(0.75g)的溶液用甲醇(10mL)配制。然后将该溶液注入

OD-H 5μm柱中，并开始等度洗脱，在275nm进行UV检测，流速为60mL/min；流动相：95∶5 CO₂/MeOH+2％DEA。分别收集每个峰，并在减压下浓缩至干燥，生成的目的洗脱物(elute)为第一洗脱对映体和第二洗脱对映体。

SFC制备性方法：

柱：250×20mm

OD-H 5μm

流动相：95∶5CO₂/MeOH+2％DEA

流速：60mL/min

检测：UV 275nm

温度：15℃

出口压力：150bar

为控制所收集级分的纯度还开发了HPLC分析法。

HPLC分析法：

柱：250×4.6mm

OD-H 5μm

流动相：98∶2∶0.1正庚烷/2-PrOH/DEA

流速：0.5mL/min

检测：DAD 250nm

温度：25℃

1-(3，4-二氯苯基)-3-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐第一洗脱对映体的合成

向搅拌着的第一洗脱物1-(3，4-二氯苯基)-3-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(117mg)的***(5ml)溶液中加入HCl的***溶液(2M，5ml)。然后将该悬浮液于-20℃下储存过夜。过滤掉固体，用***(5ml)洗涤并在真空下干燥过夜，产率＝57.8mg(43％)；¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ12.85(s，1H，NH⁺)，7.43-7.03(m，3H，ArH)，4.16-3.97(m，1H，CH)，3.31-2.93(m，3H，CH)，2.35(s，1H，CH)，2.05(s，1H，CH)，1.57(s，3H，CH₃)

MS(m/z)242(MH⁺，100)

1-(3，4-二氯苯基)-3-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐第二洗脱对映体的合成

向搅拌着的溶于***(5ml)的第二洗脱物1-(3，4-二氯苯基)-3-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(143mg)中加入HCl的***溶液(2M；5mL)。然后将该悬浮液于-20℃下储存过夜。过滤掉固体，用***(5ml)洗涤并在真空中干燥过夜，产率＝59.4mg(36％)；¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ12.85(s，1H，NH⁺)，7.43-7.03(m，3H，ArH)，4.16-3.97(m，1H，CH)，3.31-2.93(m，3H，CH)，2.35(s，1H，CH)，2.05(s，1H，CH)，1.57(s，3H，CH₃)MS(m/z)242(MH⁺，100)

以下描述举例说明用于制备本发明化合物的一种示例性合成方法，其为上述一般性合成路线14的示例说明。

N-甲基溴代马来酰亚胺的合成

将溴代马来酸酐(aldrich)(52.8g，0.298mol)的二***(250mL)溶液冷却至5℃。保持温度在10℃以下，在1小时内逐滴加入2M的甲胺的THF溶液(298mL，0.596mol，2当量)，并保持温度低于10℃下将反应物继续搅拌30分钟。将所得沉淀过滤，用二***(2×100mL)洗涤并风干30分钟，然后用乙酸酐(368mL)悬浮并加入乙酸钠(12.2g，0.149mol，0.5当量)。将反应物在60℃下加热2小时，然后真空中除去溶剂。将残留物置于DCM(500ml)中，并用饱和碳酸氢钠溶液(2×500ml)和水(2×300ml)洗涤。将有机相用MgSO₄(89g)干燥，过滤，并在真空条件下浓缩。将所得油状物与甲苯(4×100mL)共沸，生成米色固体的N-甲基溴代马来酰亚胺(41.4g，73％)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ6.95(1H，s，CH)，3.07(3H，s，CH₃N)

N-甲基-(3-氯-4-氟苯基)马来酰亚胺的合成

将N-甲基溴代马来酰亚胺(20.3g，0.107mol)、3-氯-4-氟苯硼酸(20.5g，0.117mol，1.1当量)、氟化铯(35.8g，0.235mol，2.2当量)和[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(4.3g，0.005mol，5mol％)悬浮于1，4-二噁烷中，并于室温下搅拌1小时，然后于40℃下加热2小时。将反应物过滤并在真空中除去溶剂。将深褐色剩余物加入DCM(100mL)中，然后用二氧化硅(100g)过滤，用1.5LDCM洗脱。真空中除去溶剂并将所得固体于己烷(100mL)中制成淤浆状，并过滤。再用另一部分己烷(100mL)洗涤滤饼，并干燥，生成浅橙色固体的N-甲基-(3-氯-4-氟苯基)马来酰亚胺(19.0g，74％)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)8.04-8.01(1H，dd，J＝6.9，2.1Hz，ArH)，7.86-7.81(1H，m，ArH)，7.22-7.19(1H，t，J＝9Hz，ArH)，6.71(1H，s，CH)，3.07(3H，s，CH₃)；MS(m/z)239[MH⁺](60)，241(20)。

1-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-2，4-二酮的合成

将三甲基氯化亚砜(2.5g，0.019mol，1.2当量)和氢化钠(0.8g在矿物油中的60％分散体，0.019mol，1.2当量)悬浮于THF(180mL)中，并加热回流(66℃)2.5小时。将反应物冷却至50℃，并一次性加入N-甲基-(3-氯-4-氟苯基)马来酰亚胺(6)(3.8g，0.016mol，1当量)的THF(20mL)溶液。将反应物于50℃下加热2小时，然后冷却至室温。加入IMS(5mL)以使任何未反应的氢化钠终止反应，并于真空中除去溶剂。将剩余物加入DCM(150mL)中并用水(4×150mL)洗涤，用MgSO₄(32g)干燥，过滤并在真空中除去溶剂。反应物通过柱色谱法(60g二氧化硅，用4∶1己烷∶乙酸乙酯(500mL)洗脱)纯化。真空中除去溶剂，生成浅黄色固体的1-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-2，4-二酮(1.6g，40％)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)7.45-7.43(1H，dd，J＝6.6，2.1Hz，ArH)，7.30-7.27(1H，m，ArH)，7.16-7.10(1H，t，J＝8.7Hz，ArH)，2.91(3H，s，CH₃)，2.74-2.70(1H，dd，J＝8.1，3.9Hz，CH)，1.87-1.84(1H，t，J＝4.2Hz，CH)，1.81-1.76(1H，dd，J＝8.1，4.8Hz，CH)。

1-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的合成

将硼烷(1M复合物于THF中，31.5mL，0.032mol，5当量)冷却至＜0℃，并逐滴加入(7)(1.6g，0.006mol)的THF(30mL)溶液，保持温度＜0℃。15分钟内将反应物升温至室温，然后加热回流(67℃)2.5小时。将反应物冷却至＜0℃并通过逐滴加入6M HCl(14mL，保持温度＜0℃)终止反应。真空中除去溶剂，并使所得的白色剩余物在5M NaOH(50mL)和二***(50mL)之间分配。水层再用50mL二***再萃取，然后合并有机相并用水(3×75mL)洗涤，用MgSO₄(14g)干燥，过滤并在真空中除去溶剂，生成黄色油状物。向该油状物中加入2M HCl的二***(12mL)溶液，并将反应物冷却至＜0℃，以沉淀出HCl盐。固体用HCl/***(3×6mL)洗涤，以生成774mg，产率为47％的浅黄色固体的1-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)12.74(1H，br-s，N⁺H)，7.26-7.24(1H，m，ArH)，7.15-7.04(2H，m，ArH)，4.12-4.06(1H，dd，J＝10.8，5.4Hz，CH₂)，3.96-3.90(1H，dd，J＝11.1，5.1Hz，CH₂)，3.36-3.30(1H，m，CH₂)，3.24-3.18(1H，t，J＝9.3Hz，CH₂)，2.91(3H，s，CH₃)，2.29-2.26(1H，dd，J＝6.9，4.8Hz，CH)，2.03-1.97(1H，q，J＝4.2Hz，CH)，1.22-1.17(1H，m，CH)；MS(m/z)226[MH⁺](100)，228[MH⁺²]。

在前述的合成路线中，除非另有说明，本文中使用的Ar表示苯基或其他在芳环上具有多取代的芳香基团，并且R选自例如氢、C_1-6烷基、卤代(C_1-6)烷基、C_3-9环烷基、C_1-5烷氧基(C_1-6)烷基、羧基(C_1-3)烷基、C_1-3烷酰基、氨基甲酰基、卤代(C_1-3)烷氧基(C_1-6)烷基、C_1-3烷基氨基(C_1-6)烷基和二(C_1-3)烷基氨基(C_1-6)烷基、氰基(C_1-6)烷基、甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基和2-甲氧基乙基。

为进一步描述本发明，包括本文中公开的新化合物和合成方法，以下通过实例的方式提供以下术语和定义。

本文中使用的术语“卤素”是指溴、氯、氟或碘。在一个实施方案中，卤素为氯。在另一个实施方案中，卤素为溴。

本文中使用的术语“羟基”是指-OH或-O^-。

本文中使用的术语“烷基”是指含有1-20个碳原子、通常为1-7个碳原子、且在某些实施方案中为1-4个碳原子的直链或支链的脂肪族基团。该定义同样适用于烷氧基、烷酰基和芳烷基基团中的烷基部分。在一个实施方案中，所述烷基为甲基基团。

术语“烷氧基”包括以共价键与一个氧原子连接的取代的和未取代的烷基、烯基和炔基基团。在一个实施方案中，烷氧基含有1至4个碳原子。烷氧基基团的实施方案包括，但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、丁氧基和戊氧基基团。取代的烷氧基基团的实施方案包括卤代烷氧基基团。在另一个实施方案中，所述烷氧基可被如下基团取代，这些基团例如烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羧基、苯基羧基、烷氧基羧基、苯氧基羧基、羧酸根(carboxylate)、烷基羰基、苯基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸基、膦酸基(phosphonato)、亚膦酸基(phosphinato)、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、苯基氨基、二苯基氨基和烷基苯基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、苯基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚胺基、硫氢基、烷硫基、苯硫基、硫代羧酸根、硫酸根、烷基亚磺酰基、砜基、氨磺酰基、亚磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基苯基、或一种芳香部分或杂芳香部分。示例的卤素取代的烷氧基基团包括，但不限于氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基和三氯甲氧基。

本文中单独使用的或结合使用的术语“硝基”是指-NO₂基团。

本文中使用的术语“氨基”是指基团-NRR’，其中R和R’可独立地为氢、烷基、苯基、烷氧基或杂苯基。本文中使用的术语“氨基烷基”表示与“氨基”相比更具体的选项，指的是基团-NRR’，其中R和R’可独立地为氢或(C₁-C₄)烷基。

本文中使用的术语“三氟甲基”是指-CF₃。

本文中使用的术语“三氟甲氧基”是指-OCF₃。

本文中使用的术语“环烷基”是指含有3至7个碳原子、可任选被取代的饱和环状烃体系。示例性实施方案包括，但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。在某些实施方案中，所述环烷基基团是环丙基。在另一实施方案中，所述(环烷基)烷基基团在环部分含有3至7个碳原子，并且在烷基部分含有1至4个碳原子。在某些实施方案中，所述(环烷基)烷基为环丙基甲基。所述烷基基团可被选自卤素、羟基和氨基的一个至三个取代基任选取代。

本文中使用的术语“烷酰基”和“烷酰氧基”分别是指-C(O)-烷基基团和-O-C(O)-烷基基团，每种基团任选含有2-5个碳原子。烷酰基和烷酰氧基的具体实施方案分别为乙酰基和乙酰氧基。

本文中单独使用的或结合使用的术语“芳酰基”是指由芳香羧酸衍生出的苯基自由基，例如任选取代的苯甲酸或萘甲酸。

本文中使用的术语“芳烷基”是指与4-吡啶环通过一个烷基基团-通常为一个含有1-4个碳原子的基团-连接的苯基基团。一个示例性的芳烷基为苯甲基。

本文中使用的术语“腈”或“氰基”是指基团-CN。

本文中使用的术语“吡咯烷-1-基”是指以下结构：

吡咯烷-1-基

本文中使用的术语“吗啉代”是指以下结构：

吗啉代

术语“二烷基氨基”是指一个具有两个连接于其上的相同或不同烷基的氨基基团。

术语“烯基”是指一个具有1至3个双键的、2至10个碳原子的直链或支链的烯基基团。示例性的实施方案包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、4-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、1，3-辛二烯基、2-壬烯基、1，3-壬二烯基、2-癸烯基等。

本文中使用的术语“炔基”是指具有1至3个三键、2至10个碳原子的直链或支链的炔基基团。示例性的炔基包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、4-戊炔基、1-辛炔基、6-甲基-1-庚炔基和2-癸炔基。

单独使用或结合使用的术语“羟基烷基”是指其中一个或多个氢原子，通常是一个氢原子被一个羟基基团替换的如前定义的烷基基团。实例包括羟基甲基、羟基乙基和2-羟基乙基。

本文中使用的术语“氨基烷基”是指基团-NRR’，其中R和R’可独立地为氢或(C₁-C₄)烷基。

术语“烷基氨基烷基”是指一个通过烷基基团连接的烷基氨基基团(即一般结构为-烷基-NH-烷基或-烷基-N(烷基)(烷基)的基团)。这种基团包括但不限于单-(C₁-C₈烷基)氨基C₁-C₈烷基和二-(C₁-C₈烷基)氨基C₁-C₈烷基，其中各个烷基可以相同或不同。

术语“二烷基氨基烷基”是指连接于一个烷基基团上的多于一个的烷基氨基基团。实例包括但不限于，N，N-二甲基氨基甲基、N，N-二甲基氨基乙基、N，N-二甲基氨基丙基等。术语二烷基氨基烷基还包括这样的基团，即其中桥接的烷基部分是任选取代的。

术语“卤代烷基”是指由一个或多个卤素基团取代的烷基基团，例如氯甲基、2-溴乙基、3-碘丙基、三氟甲基、全氟丙基、8-氯壬基等。

本文中使用的术语“羧基烷基”是指取代基-R′-COOH，其中R’是亚烷基；且烷酯基烷基是指-R′-COOR，其中R′和R分别是亚烷基和烷基。在某些实施方案中，烷基是指具有1-6个碳原子的饱和的直链或支链烃基自由基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基戊基、正己基等。除了是二价的以外，亚烷基与烷基相同。

术语“烷氧基烷基”是指由一个烷氧基取代的亚烷基。例如甲氧基乙基[CH₃OCH₂CH₂-]和乙氧基甲基(CH₃CH₂OCH₂-]都是C₃烷基烷基基团。

本文中使用的术语“羧基”代表一个具有式-COOH的基团。

术语“烷酰基氨基”是指含有基团-C(O)-，紧随其后为-N(H)-的烷基、烯基或炔基基团，例如乙酰基氨基、丙酰基氨基和丁酰基氨基等。

术语“羰基氨基”是指基团-NR-CO-CH₂-R′，其中R和R′可独立地选自氢或(C₁-C₄)烷基。

本文中使用的术语“氨基甲酰基(carbamoyl)”是指-O-C(O)NH₂。

本文中使用的术语“甲氨酰基(carbamyl)”是指其中氮原子直接连接于一个羰基上的官能团，即如-NRC(＝O)R′或-C(＝O)NRR′，其中R和R′可为氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、烷氧基、环烷基、苯基、杂环基或杂苯基。

术语“烷基磺酰氨基”是指基团-NHS(O)₂R_a，其中R_a是一个如上定义的烷基。

在某些具体的实施方案中，本发明的用于治疗或预防神经性障碍和/或相关症状的方法和组合物采用一种含有在苯基/芳基环上至少有一个取代基的1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的化合物或制剂。

在另一个实施方案中，本发明的用于治疗或预防神经性障碍和/或相关症状的方法和组合物采用在苯基/芳基环上具有两个或更多个取代基的1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷。

在其他具体的实施方案中，本发明的用于治疗或预防神经性障碍和/或相关症状的方法和组合物采用在‘3’位氮上具有一个氮杂取代的1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷。

在本发明的另一些具体实施方案中，本发明的用于治疗或预防神经性障碍和/或相关症状的方法和组合物采用在芳基环上具有至少一个取代，并且在‘3’位氮上具有一个氮杂取代的双取代的1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷。

可用于本发明的用于治疗或预防神经性障碍和/或相关症状的方法和组合物中的1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷化合物包括本文所述的取代的和双取代的1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷化合物，同样包括但不限于这些化合物的有活性的可药用盐，多晶型物、溶剂合物、水合物和/或前药，或者它们的组合。

本发明的方法在治疗和/或预防多种与哺乳动物受试者的神经性障碍相关的症状和病症方面是有效的。使用本发明的制剂和方法的疗法可治疗广泛的哺乳动物受试者，包括人。这些受试者包括但不限于患有一种或任意组合的以下病症、疾病和/或症状的人和其他哺乳动物受试者：糖尿病性神经病变、糖尿病性周围神经病变(包括远端对称性多神经病变)、疱疹后神经痛、三叉神经痛、酒精中毒相关性神经病、坐骨神经痛、中风后疼痛、多发性硬化症、带状疱疹、原发性和外伤后神经病和单神经炎、HIV相关神经病、癌症、腕管综合征、法布里(Fabry’s)病相关性神经病、血管炎性神经病、格林-巴利综合征相关性神经病、慢性腰背痛、医源性神经病(例如由抗肿瘤剂泰素(taxol)和紫杉醇(paclitaxil)，以及某种抗逆转录病毒药物引起的)、饮食或吸收的异常、脊髓损伤、维生素缺乏、重金属中毒、复杂区域疼痛综合征、纤维肌痛、外周神经创伤、受压性神经病变、神经切断、瓦伦贝格综合征、***病、从神经照射、局部缺血照射、脊髓出血、神经管闭合不全、肿瘤压迫、动静脉畸形、梅毒性脊髓炎、脊髓纵切开术、蛛网膜炎、根性撕脱、椎间盘压迫、腰痛和颈痛、反射交感性营养不良、幻肢综合征、以及其他慢性神经综合征、病症和症状。

如上所述，与神经病相关的主要不良症状是神经性疼痛，其通常与外周或中枢神经***的异常体感处理过程有关。与伤害性疼痛不同，神经性疼痛通常被描述为在本质上是“灼烧感”、“电击感”、“麻刺感”和“枪击感”。此外，伤害性疼痛是由外周A-δ和C-多觉型疼痛受体(例如，由组胺缓激肽或P物质等)的刺激介导的，而神经性疼痛通常至少一部分是由外周和/或中枢神经的损伤或病理变化引起的。神经的病理变化的实例包括放大的外周或中枢的神经元致敏、对神经***抑制作用的中枢致敏相关的损伤、以及躯体神经***和交感神经***之间的异常相互作用。

可使用本发明的制剂和方法治疗或预防的、被认为是“神经性疼痛”的神经性症状包括，例如：痛觉异常(对于非伤害性刺激的痛性反应)、接触性痛觉异常(对于正常的非伤害性触摸的痛性反应)、痛觉过敏(hyperalgesia)(对痛性刺激的增强的或极度的敏感)、热痛觉过敏(对伤害性温度的夸大的痛性反应)、机械性痛觉过敏(对正常的伤害性躯体动作的夸大的痛性反应)、感觉异常(异常感觉，例如麻刺感、灼烧感、刺痛感或搔痒感)；感觉过敏(对正常刺激的增强敏感性)；以及触物感痛(由普通刺激产生的不愉快感觉)。

目前认为，在神经损伤之后，外周神经开始变性，从受伤的位点开始，并向神经末梢发展。这个通常被称为华勒变性(Wallerian degeneration)的过程已在动物模型中广泛表征(例如脊神经结扎(Chung)模型，其在本领域中被公认为是神经病症的有用模型，并且对于选择和表征治疗与哺乳动物，包括人的神经病相关症状的药物是有用的)。变性过程中，轴索浆渐渐分解，轴突膜变成碎片。施万细胞(Schwann cell)和巨噬细胞吞噬髓磷酯的碎片。这个过程激活一系列已知和未知的细胞因子和生长因子的分泌，包括干扰素、肿瘤坏死因子-α(TNFα)、神经生长因子(NGF)和白细胞介素。这些细胞因子和生长因子影响相邻组织和远端组织的结构和功能，包括诱导许多外周细胞的细胞凋亡以及产生神经和外周细胞再生所需的营养因子。

神经损伤动物的痛觉过敏的发展被认为是起因于类似于“损伤放电”的早期电生理学事件，其改变钙的神经元流入以激活例如蛋白激酶A和C，以及细胞外调控激酶(ERK)的激酶，引起损伤位点的增殖、趋化性和其他细胞活动并在生理学上改变细胞体；并介导例如包括靶源性生长因子和细胞因子的退行性损伤信号的事件。这些事件可自神经损伤后几小时至几星期后发生，并在此过程中导致疼痛和超敏反应。由C-纤维的敏化作用引起的原发性痛觉过敏在损伤的部位立刻发生。由背角神经元的敏化作用引起的继发性痛觉过敏在损伤部位周围的未受伤部位发生。

神经损伤后由施万细胞和入侵的巨噬细胞产生的营养因子，例如神经生长因子(NGF)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)与痛觉过敏的发病相关。因此，内源的、***的或局部水平的上述和其他生长因子以及细胞因子常会被用作可根据本发明的方法和组合物进行治疗的选定受试者的诊断指标，或者可用于基于特定患者的管理或个性化的本发明的疗法。值得关注的是，NGF和TNF-α对受损神经都具有积极的再生作用，但会引起未受损神经和受损神经的疼痛，并导致未受伤动物的热痛觉过敏和机械性痛觉异常。类似的反应也见于人类。

如上所述，对治疗一般性伤害性疼痛有效的镇痛药，包括NSAID和阿片制剂，对神经性疼痛却极少有效(The Lancet，353：1959-1966，1999)。例如，***对伤害性疼痛具有很强的镇痛作用，但在缓解神经性疼痛方面却未显示出显著的/足够的活性。事实上，对***治疗的抗性可以为鉴别受试者是否具有适于用本发明的方法和组合物治疗的神经病相关疼痛提供有用的诊断指标(例如，见Crosby et al.，J.Pain Symptom Manage. 19(1)：35-9，2000；Chen et al.，J.Neurophysiol. 87：2726-2733，2002；Shir et al.，Harefuah 118(8)：452-4，1990，每篇文献均以援引的方式纳入本文)。因此，在本发明的某些方面，本文中的组合物和方法涉及这样的神经性障碍的治疗，所述个体的神经性障碍的疼痛症状不能够由阿片疗法和/或使用治疗伤害性疼痛有效的其他类别的镇痛药(例如NSAID)充分缓解。就此而言，与用安慰剂治疗的受试者或其他合适的对照受试者相比，适于用本发明的组合物和方法进行治疗的表现出神经性障碍的患者在被给予伤害性疼痛治疗剂(例如阿片或NSAID)后，在其疼痛症状的严重程度或频率方面常显示出低于50％的减少。在某些情况下，在服用伤害性疼痛药物之后，与表现出相似疼痛症状的对照受试者相比，受试患者的疼痛症状的严重程度或频率显示出低于30％、20％或10％的减少，或不可检测的减少。

考虑到与神经病相关的感官症状的独特病原学，本文所述的比西发定和其他1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的活性和用途不会已由本领域普通技术人员通过合理的预测得到。本文公开的内容是比西发定和其他1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷有效缓解动物模型的神经性疼痛症状的首次发现和记载，这些动物模型是被本领域技术人员广泛接受的，并可合理预测和可关联到对其他哺乳动物，包括人的药物功效和治疗方法。更具体地，本发明的方法和组合物在脊神经结扎(Chung)模型中被测试并证明是有效的(例如，见Bennett，G.J.，Chung，J.M.，Honore，M.，and Seltzer，Z.“Models ofNeuropathic Pain.In：Current Protocols in Neuroscience”(J.N.Crawley，C.R.Gerfen，M.A.Rogawski，D.R.Sibley，P.Skolnick，and S.Wray，eds.)pp.9.14.1-9.14.16.John Wiley & Sons，New York(2003)；Morrow，T.J.“Animal Models of Painful Diabetic Neuropathy：The STZ ratmodel.”In：Current Protocols in Neuroscience(J.N.Crawley，C.R.Gerfen，M.A.Rogawski，D.R.Sibley，P.Skolnick，and S.Wray，eds.)pp.9.18.1-9.18.11.John Wiley & Sons，New York(2004)，上述每篇文献均以援引的方式纳入本文)。本发明中公开的发现基于被广泛接受的神经性疼痛模型(即脊神经结构模型和STZ诱导糖尿病模型)，使用公认的端点模拟神经病相关症状，包括下文所述的热痛觉过敏和机械性痛觉过敏，表明本发明的方法和组合物可有效治疗与动物受试者神经病相关的症状，包括神经性疼痛。

本发明的用于治疗或预防神经性障碍和/或相关症状的方法和组合物通常采用有效量的上文所述的1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷，任选与一种或多种其他组分一起配制成制剂，所述其他组分例如生理学相容的载体、缓冲剂、赋形剂、防腐剂等。本文中使用的术语1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷包括该组中所有对于治疗或预防神经性障碍和/或相关症状有活性且有效的成员——如本文所述的由多个组合示例的成员——以及这些所公开化合物的所有有活性的衍生物、对映体、盐、多晶型物、溶剂合物、水合物和/或前药。被选择用于本文的治疗用组合物和方法中的1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷应是治疗有效的，并且是哺乳动物受试者可耐受的，是如下所示的有用且可市售的剂量，并且无不可接受的不良副作用。在更具体的实施方案中，本发明的化合物、组合物和方法是治疗有效的，可以缓解一种或多种神经病症和/或本文所述的相关症状，而且不会产生不可接受的不良副作用。在某些实施方案中，本发明的治疗方法和组合物在避免或减少与现有的其他神经病药物疗法相关的副作用的同时，可有效地治疗和/或预防神经病症或症状。就此而言，本发明的用于治疗神经性障碍和/或相关症状的方法和组合物常可减少或排除使用针对神经病的其他药物或非药物疗法引起的一种或多种副作用，所述副作用包括但不限于：镇静作用(sedation)、呼吸功能障碍(respiratory impairment)、睡眠障碍(sleep impairment)、眩晕、运动功能丧失、定向力障碍、记忆丧失或其他认知功能障碍、情绪障碍、便秘、口干、低血压、体重增加、出疹、消化不良、心脏功能问题、成瘾和/或脱瘾，以及其他副作用。

用于本发明的方法和组合物中的1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷可任选地与一种可药用的载体(carrier)和/或各种赋形剂(excipients)、赋形药(vehicle)、稳定剂、缓冲剂、防腐剂等一起配制成制剂。在本发明的这些方面中可使用的化合物可简单地通过公知方法从本文所述的多种示例性候选化合物中选择，所述方法包括下文描述的各种动物模型。这些方法和其他方法可用于选择、鉴定和确定本文所述化合物的最佳剂量和组合。在本发明的治疗方法和组合物中，被选定用于治疗或预防神经性障碍和/或相关症状的组合物或方法中的1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷应以“有效量”、“治疗量”或“有效剂量”的量被配制为制剂以用于治疗。上述术语都是描述本文中所述化合物的足以引起哺乳动物受试者的所需药理学效果和治疗效果的有效量或剂量——通常为使受试者的神经性障碍和/或与神经性障碍相关的一种或多种症状的发生、频率或严重程度的可测量减少。在某些实施方案中，当给予本发明的一种化合物以治疗神经性障碍(例如以一种或多种神经性疼痛的症状为特征的神经性障碍)时，该化合物的有效量应是在体内足以延缓或消除一种或多种与神经性障碍相关症状(例如一种或多种神经性疼痛的症状)发生的量。或者，治疗有效的制剂和剂量可通过使一种或多种神经性障碍症状的发生、频率或严重程度降低所给予的制剂/剂量来确定，例如通过一种或多种神经性疼痛症状的频率或强度的降低来确定。就此而言，1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的有效量通常应产生可检测的、与目标神经性疾病或病症相关的一种或多种症状的严重程度、发生、频率和/或持续时长的性质的治疗性减少。本发明的1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷组合物(包括其药用的有效盐、溶剂合物、水合物、多晶型物或前药)的治疗有效量和给药方案应可由本领域技术人员基于常规的临床因素或特定患者因素简单地确定。

或者，本发明的用于治疗或预防神经性障碍和/或相关症状的方法和组合物的功效可用各种数值评估和量表评定体系来证实，所述数值评估和量表评定体系包括但不限于神经性疼痛量表、数字评定量表、视觉模拟量表、面部疼痛量表、简明疼痛调查表、McGill疼痛问卷或初始疼痛评定工具，所有这些临床评定体系在预测神经病治疗的临床效果的领域都是公知且被广泛接受的。例如，使用神经性疼痛等级1至10，本发明化合物和方法的作用可通过治疗过程中患者的疼痛评估数值的减少来证实。降低的量可以是降低至少一个等级至九个等级，或者其间的任意值。就此而言，1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的治疗有效量和给药方案可由本领域技术人员简单地确定，通常是基于常规的临床因素或特定患者的因素。

为治疗或预防神经性障碍和/或相关症状，本发明的1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷和相关制剂的合适给药途径包括但不限于口服给药、颊给药、鼻部给药、气溶胶给药、局部给药、经皮给药、粘膜给药、注射给药、缓释给药和控释给药，当然还可采用类似的很多其他已知的送递途径、装置和方法。可使用的注射送递方法包括但不限于：静脉内注射、肌内注射、腹膜内注射、椎管内注射、鞘内注射、脑室内注射、动脉内注射和皮下注射。

用于哺乳动物受试者的1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的合适的有效单位剂量为约1至1200mg，50至1000mg，75至900mg，100至800mg，或150至600mg。在某些实施方案中，有效的单位剂量也可选自更窄的范围，例如10至25mg，30至50mg，75至100mg，100至150mg，150至250mg或250至500mg。这些和其他的有效单位剂量可以单次剂量的形式，或以每日、每周或每月的多次剂量的形式给予，例如在一种给药方案中，包括每日、每周或每月以1至5剂或2-3剂给予。在示例性实施方案中，每日分一次、二次、三次或四次给予10至25mg、30至50mg、75至100mg(预期的剂量浓度)或250至500mg的剂量。在更具体的实施方案中，每日分一次、二次或三次给予50-75mg、100-150mg、150-200mg、250-400mg或400-600mg的剂量。在另一个实施方案中，剂量是根据体重计算而得的，并且可以例如每日约0.5mg/kg至约30mg/kg、每日1mg/kg至约15mg/kg、每日1mg/kg至约10mg/kg、每日2mg/kg至约20mg/kg、每日2mg/kg至约10mg/kg或者每日3mg/kg至约15mg/kg的量给予。

包括有效量的1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的本发明组合物的送递量、送递时间和送递形式应根据个体的情况常规地进行调整，所依据的因素例如体重、年龄、性别和个体的情况、症状的表现形式、给药是预防性的还是治疗性的以及根据其他已知的影响药物送递、吸收、药代动力学(包括半衰期)和功效的因素。本发明化合物的有效剂量或多剂量治疗方案通常应选择接近于基本预防或缓解一种或多种神经性障碍症状(例如本文所述的受试者的一种或多种神经性疼痛症状)所必需且足够的最少剂量给药方案。因此，在给予本发明的制剂和方法中的1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷后，与用安慰剂治疗的受试者或其他合适的对照受试者相比，测试受试者会表现出一种或多种与目标神经病相关的症状减少了10％、20％、30％、50％或更多，最高达75％-90％或95％。

本发明的其他方面提供联合制剂和协同给药方法，其采用有效量的一种或多种1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷，包括其有效的药用对映体、盐、溶剂合物、水合物、多晶型物或前药，以及与1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷联合制剂或协同给药的一种或多种其他活性剂——产生可有效调节、缓解、治疗或预防一种或多种哺乳动物受试者的目标神经疾病的联合制剂或协同给药方法。此处的示例性联合制剂和协同治疗方法采用1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷与一种或多种用于治疗神经病的另外的或辅助的治疗剂或方法相结合，例如与下述一种或多种神经病治疗剂和方法相结合：NSAID，包括但不限于阿司匹林、布洛芬和COX-2抑制剂、合成的和天然的阿片制剂，包括但不限于氧可酮(oxycodone)、哌替啶(meperidine)、***和可待因；美西律；巴氯芬；曲马多；抗心率不齐药、抗惊厥剂(例如拉莫三嗪(lamotrigine)、加巴喷丁(gabapentin)、丙戊酸、托吡酯(topiramate)、famotodine、***(phenobarbital)、二苯海因(diphenylhydantoin)、苯妥英(phenytoin)、美芬妥英(mephenytoin)、乙苯妥英(ethotoin)、甲基***(mephobarbital)、扑米酮(primidone)、卡马西平(carbamazepine)、乙琥胺(ethosuximide)、甲琥胺(methsuximide)、苯琥胺(phensuximide)、三甲双酮(trimethadione)，***类(benzodiazepine)例如***(diazepam)、苯乙酰脲(phenacemide)、乙酰唑胺(acetazolamide)、普罗加胺(progabide)、氯硝西泮(clonazepam)、双丙戊酸钠(divalproex sodium)、硫酸镁注射液、甲基巴比妥(metharbital)、甲乙双酮(paramethadione)、苯妥英钠(phenytoin sodium)、丙戊酸钠(valproate sodium)、氧异安定(clobazam)、舒噻嗪(sulthiame)、狄兰汀(dilantin)、diphenylan和L-5-羟色氨酸)；辣椒碱软膏；膜稳定剂(例如利多卡因)；N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA)拮抗剂例如开他敏(ketamine)；外科手术；经皮神经电刺激；硬膜外脊髓电刺激；神经切除术、神经根切断术、背侧根进入区损害、脊髓丘脑外侧束切断术、丘脑切开术和神经切除。

为实施本发明的协同性神经病治疗方法，在协同治疗方案中，本文所述的1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷可与一种或多种上文描述的其他的或辅助的治疗剂或方法同时给予或序贯给予。协同给药可以同时给药或按任意顺序序贯给药，并且可能会在一段时间内有一种或两种(或全部)活性治疗剂单独和/或共同发挥其生物学活性。所有这种协同疗法的显著方面在于1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷发挥了至少一些如本文所述的可检测的治疗活性，和/或引起有利的临床反应，其可能与或可能不与与由另一治疗剂引起的另一临床反应结合。通常，如本文所讨论的，将1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷与其他的治疗剂协同给予会产生增强的治疗反应，该治疗反应超过1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷和/或其他治疗剂单独或一起使用所产生的治疗反应。

本发明的1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的药物剂型还可包括一种或多种赋形剂或添加剂，包括但不限于粘合剂、填充剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、香味剂、防腐剂、缓冲剂、润湿剂、崩解剂、发泡剂和其他常规的赋形剂和添加剂。因此，本发明的用于治疗神经性障碍的组合物可包括下列物质的任一种或其组合：一种可药用的载体或赋形剂；其他药用剂；医药剂；佐剂；缓冲剂；防腐剂；稀释剂；和本领域公知的各种其他药用添加剂和试剂。这些另外的制剂添加剂和试剂常常是无生物学活性的，并且可被给予患者而不引起有害的副作用且不与活性剂相互作用。

如果需要，本发明的1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷可通过使用一种缓释载体，例如亲水的缓释聚合物以控释剂型给予。此处示例性控释试剂包括但不限于粘度为约100cps至约100,000cps的羟丙基甲基纤维素。

本发明的1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷和相关组合物通常可任选地与一种载体或其他添加剂结合，以口服剂型的形式制备或给药。常用于药物制剂技术的合适载体包括但不限于：微晶纤维素、乳糖、蔗糖、果糖、右旋葡萄糖或其他糖、二盐基磷酸钙(di-basic calcium phosphate)、硫酸钙、纤维素、甲基纤维素、纤维素衍生物、高岭土(kaolin)、甘露醇、拉克替醇、麦芽糖醇、木糖醇、山梨糖醇或其他糖醇、干淀粉、糊精、麦芽糊精或其他多糖、肌醇，上述物质的混合物。本发明中使用的示例性口服单位剂型包括片剂，其可通过制备药物口服单位剂型的任何常规方法制备。口服单位剂型例如片剂可包括一种或多种常规的其他制剂成分，包括但不限于释放调节剂(release modifying agent)、助流剂、压缩助剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、香味剂、增香剂、甜味剂和/或防腐剂。合适的润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、滑石、硬脂酸钙、氢化植物油、苯甲酸钠、亮氨酸碳腊(leucinecarbowax)、十二烷基硫酸镁、二氧化硅胶体和单硬脂酸甘油酯。合适的助流剂包括胶体二氧化硅、二氧化硅微粉、二氧化硅、滑石、烟雾硅胶、石膏和单硬脂酸甘油酯。可用作包衣的物质包括羟丙基纤维素、二氧化钛、滑石、甜味剂和着色剂。前述的发泡剂和崩解剂可用于本领域已知的速崩片制剂中。通常，这些速崩片制剂在口中在一分钟之内崩解，并且常常在三十秒之内崩解。发泡剂通常是成对使用的，典型的为一种有机酸和一种碳酸盐或碳酸氢盐。

本发明的其他组合物包括以本领域公知的各种吸入剂或鼻腔送递形式之一的形式制备和给药的1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷。可用于将雾化的1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷制剂沉积在患者窦腔或肺泡中的装置包括定量雾化吸入器、喷雾器、干粉发生器(dry powder generator)、喷洒器等。适用于通过肺部送递药物以产生全身性作用的方法和组合物是本领域公知的。以液体为载体用于给药的合适制剂，例如鼻腔喷雾剂或滴鼻剂，可包括1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷和任何其他活性或非活性成分的水性溶液或油性溶液。

鼻内送递可在给予有效量的化合物后使这种化合物直接进入血流，而不需要将产物沉积在肺上。此外，鼻内送递还可将活性化合物直接或增强地送递至中枢神经***。对于鼻内给药和肺部给药，液态气溶胶制剂常会含有与一种分散剂和/或一种生物相容的稀释剂结合的本文所述的1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷。或者，干粉气溶胶制剂可含有细粉固体形式的题述化合物以及可使干粉颗粒易于分散的分散剂。对于液体或干粉气溶胶制剂而言，制剂都必需被烟雾化为小的液体或固体颗粒，以确保烟雾化的剂量到达鼻道粘膜或肺粘膜。本文中使用的术语“气溶胶颗粒”用于描述适用于在鼻或肺内分布于目标粘膜或肺泡膜的粒径足够小的液体或固体颗粒，例如粒径为约2-5微米。其他考虑因素包括送递装置的结构，制剂中的其他组分和颗粒的特性。鼻部或肺部给药的这些方面是本领域公知的，并且制剂的处理、烟雾化的方法和送递装置的结构也在本领域技术人员的能力范围之内。

还提供了用于局部给予1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷以治疗哺乳动物神经性障碍的本发明另外的组合物和方法。局部给药组合物可包括掺入皮肤相容或粘膜相容中载体中的1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷和任何其他活性的或非活性的组分，包括以下形式：气溶胶喷雾剂、粉末、皮肤贴剂、棒剂、粒剂、霜剂、糊剂、凝胶剂、洗剂、糖浆剂、软膏剂、浸渍纱布、棉签，或水相的、非水相液体的溶液或悬液、水包油乳剂或油包水液体乳剂。这些局部用药组合物的特征在于1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷溶于或分散于一份水或其他溶剂或液体中，以被掺入局部用药组合物或送递装置中。经皮给药可通过加入本领域技术人员公知的皮肤渗透促进剂而增强。适用于这种剂型的制剂中掺有常规使用的赋形剂，尤其是例如在如24小时的延长时间段内维持药物吸收的结构或基质。

还提供了用于肠胃外给药以治疗神经性障碍的另一种1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷制剂，包括水相的和非水相的灭菌注射液，所述制剂可任选地含有抗氧化剂、缓冲剂、制菌剂和/或使该制剂与哺乳动物受试者的血液等渗的溶质；以及可能包括助悬剂和/或增稠剂的水相和非水相的灭菌悬浮液。该制剂可存放于单位剂量或多剂量的容器中。本发明的上述和其他制剂还可包括用于肠胃外给药后延长释放的聚合物。即用的注射液、乳液和悬浮液可由前述种类的灭菌粉末、颗粒剂和片剂制备。示例性的单位剂量制剂是含有如本文中所述的活性成分的每日剂量或单位剂量、每日亚剂量(subdose)，或其适当的一份剂量的制剂。

在其他具体的实施方案中，1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷可以以微胶囊、微粒或微球的形式通过例如凝聚技术或界面聚合的方法被包囊化以用于送递，例如分别于胶体给药体系(例如脂质体、白蛋白微球、微乳液、纳米颗粒和纳米胶囊)或粗乳状液中的羟甲基纤维素或明胶微粒体和聚(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊。

本发明的药剂和制剂通常应是灭菌的或易于灭菌的，生物学惰性的且易于给药的。

以下实施例说明了本发明的某些实施方案，并且不应被理解为是本发明的公开内容的限制。这些实施例中提供的事实表明本文所述的1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷在治疗哺乳动物神经性障碍和相关症状，包括神经性疼痛方面是有效的。

实施例

比西发定在两种本领域认可的神经性疼痛模型中测试-由脊神经结扎产生神经性疼痛的模型(Kim et al.，1992)和链唑霉素(STZ)诱导的糖尿病大鼠模型(Morrow，T.J.，2004)。在脊神经结扎模型中(在下面的实施例1中详细描述)，大鼠在手术后三周口服比西发定或***。六十分钟后，与未受伤的脚爪(图1，B图)相比，基于引起大鼠收回受伤脚爪所需力的量测量机械性痛觉过敏(图1，A图)。如图1所示，A图中，比西发定与赋形药相比，使大鼠可忍受的压力量产生统计学上显著的增加。另外，在这方面比西发定比***更有效。事实上，在该神经性疼痛模型中能够产生与比西发定相同效果所需的***的量接近致死剂量。比西发定缓解与神经性障碍相关的症状的能力在图2中进一步证明，图2描述了与未受伤脚爪(图2，B图)相比，基于大鼠对所施加于受伤脚爪上的热刺激(图2，A图)的敏感度的热痛觉过敏反应。观察到比西发定既不影响未受伤脚爪的压力阈值，也不影响未受伤脚爪对于施加的热的反应(图1，B图；图2，B图)，这表明由Chung模型证明的比西发定产生的镇痛作用不是因为药物使动物虚弱。比西发定还使STZ糖尿病性神经病模型中动物受伤脚爪可忍受的压力值增加(见下述实施例3，图5)。在该图中，引起回缩的施加力的量比对照(未用STZ处理)大鼠小，说明动物对机械压力的敏感度增加。比西发定可使这种糖尿病大鼠可忍受的压力的值恢复至与对照动物的值相近的水平(图5)。

实施例1

比西发定有效地减少脊神经结扎模型中的接触性痛觉过敏和热痛觉过敏

鼠的脊神经的紧结扎可引起痛觉过敏、痛觉异常和自发性疼痛，由此提供了一种用于人类神经性疼痛的认可的模型。将体重为218-260g的雄性Sprague-Dawley大鼠Rj:SD(IOPS Han)在实验开始时麻醉(戊巴比妥钠40mg/kg，i.p.)，并在L4-S2位置切一切口，暴露出L5和L6左侧脊神经，将该脊神经在脊根神经节远端和坐骨神经前紧紧结扎(4-0丝线)，这是按照Kim和Chung(Pain，50：355-363，1992)首次描述的方法进行的。然后缝合切口，向大鼠肌肉注射阿莫西林(100mg/kg s.c.)，使伤口复原。术后4周，当慢性疼痛状态完全稳定时，在大鼠未受伤和受伤的后爪上顺序地进行接触性刺激和热刺激。

前述的实验过程在左后爪产生了机械性(接触性)痛觉异常，按如下方法测定所述痛觉异常：在铁丝观测笼中，记录在垂直施加于脚爪跖面(在足垫之间)上分等级的刺激(4.0至148.1mN的VonFrey细丝)下受影响的脚爪(与神经损伤位点同侧)回缩的压力。通过相继地增加和减小刺激强度，并使用Chaplan et al.，1994描述的Dixon非参数性检验分析回缩数据，确定了缩足阈值(PWT)。

正常的大鼠和假手术大鼠(神经被分离但未结扎)经受了至少148.1mN(相当于15g)的压力而未作出反应。脊神经结扎的大鼠的受影响脚爪对仅为4.0mN(相当于0.41g)的压力就有反应。只有未显示出运动功能障碍(例如脚爪拖曳或跛行)并且其PWT低于39.2mN(相当于4.0g)的小鼠被用于本研究中。术后三周后，通过皮下注射测试化合物或对照稀释剂(PBS)处理大鼠一次，并从此每天测定PWT，持续7天。经有效量的本文所述1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷测试化合物处理的大鼠观察到的PWT值与对照动物的观察到的PWT值相比有可测量的增加。

对于接触性刺激，将动物放置在位于金属栅栏上的倒置的丙烯酸塑料盒(18×11.5×13cm)下。然后，向未受伤的和受伤的后爪通过电子VonFrey探针(Bioseb，model 1610)的尖端施加逐渐增加的力，并且自动记录使脚爪回缩的力。该实验进行3次，并计算对于每个脚爪的平均力。

热刺激的装置(Model 7200，Ugo Basile，Italy)包括置于一个升高的玻璃板上的一个丙烯酸塑料盒(17×11×13cm)。将一只大鼠放在盒中并使其自由活动10分钟以习惯环境。然后，将一个便携式红外辐射源(96±10mW/cm²)聚焦在未受伤的和受伤的后爪的下面，然后自动记录缩足等待时间。为避免组织损伤，热源在45秒后自动关闭。

行为测试在术后2周后进行。在接受药物治疗之前，对所有动物进行接触性刺激，并按照它们的疼痛反应分为匹配的治疗小组。每组研究8只大鼠，并且该测试是随机(blind)的。

比西发定以所示的剂量测试，在测试前60分钟口服给药，并与赋形药对照组比较。用作参照物质的***(128mg/kg口服)在相同的实验条件下给药。

使用成对和未成对Student’s t检验比较治疗组和赋形药对照组中受伤脚爪的反应以分析数据。

如图1和2所示，比西发定有效地抑制慢性神经性疼痛的Chung模型中的机械性和热痛觉过敏。用赋形药处理的大鼠(空白柱)显示出，在施加机械压力(图1，A图)或热刺激(图2，A图)后，受伤一侧的脚爪回缩的痛阈有显著的减小。逐边(side by side)比较这些图可知，***在接近致死剂量时可产生对伤害性反应的阈值的显著增加(阴影柱)。如图中所示，与赋形药处理的受伤脚爪相比，50mg/kg口服比西发定可使引起脚爪收缩所需的力显著增加。此外，测试的所有剂量的比西发定(12.5-100mg/kg口服)都使响应于热刺激的脚爪回缩等待时间显著增加。这种作用的程度与接近致死剂量的***(128mg/kg口服)的效果相当。

实施例2

1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷有效地减少脊神经结扎模型中的接触性痛觉过敏和热痛觉过敏

在本实施例中，评价了另一种示例性的取代1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的在神经性疼痛的脊神经结扎(Chung)模型中缓解与神经病相关的症状的能力。在这次研究中，按照上述实施例1中的方法评估了一种如上所述的多芳基取代的化合物：1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷。1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷以所示的剂量在测试前60分钟口服给药，并与赋形药对照组比较。如实施例1中所述，使用成对和未成对Student’s t检验比较治疗组和赋形药对照组中受伤脚爪的反应以分析数据。

分别如图3和图4所示，1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷有效地抑制神经性疼痛的Chung模型中的接触性痛觉异常，并且剂量依赖性地抑制受试受试者的热痛觉过敏。用赋形药处理的大鼠(空白柱)示出，在施加机械压力(图3，A)或热刺激(图4，A图)后，受伤一侧的脚爪回缩的阈值有显著的减小。向受试者给药1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷可使与赋形药处理的受伤脚爪相比，引起脚爪收缩所需的力显著增加，并且显著增加响应于热刺激的脚爪回缩的等待时间。图3，B图和图4，B图(未受伤一侧的反应)证明这些作用并不是由于动物的衰弱。

实施例3

比西发定在链唑霉素诱发糖尿病的大鼠模型中有效地缓解神经病症状

实验开始时，将重为218-260g的雄性Sprague Dawley大鼠Rj；SD(IOPSHan)用于本实验中以诱发糖尿病。将其分成赋形药对照组和链唑霉素处理组。整个实验过程中，将大鼠饲养于控制温度(19.5-24.5℃)和相对湿度(45-65％)、并且具有12h光/暗周期的房间内，并可以自由获得净化水和实验用标准颗粒饲料。

在第0天，向大鼠腹膜内注射链唑霉素(STZ；75mg/kg)以诱发糖尿病。在第23天，为证实经STZ给药的大鼠已患有糖尿病，使用血糖试纸测量高血糖。在下一步研究中不使用血糖浓度低于250mg/l的动物。

向符合实验条件的动物以所示的剂量给予比西发定，并在六十分钟后测定痛阈。使用机械性伤害性刺激(脚爪压力测试)测定痛阈。向动物的后爪上施加逐渐增加的压力，直至出现伤害性反应(发出声音或缩足)。在两只后爪上都测量痛阈(接触压力的克数)。

每组的结果以接触压力的克数表示痛阈(平均值±SEM)，该平均值±SEM由个体的痛阈计算得出(对于两只后爪分别得到的痛阈的平均值)。通过Kruskal-Wallis测试，进行单因素方差分析后使用剩余方差(P＜0.05)测定经比西发定处理的糖尿病组和赋形药处理的糖尿病组之间的统计显著性。

如图5提供的数据所示，比西发定缓解了具有糖尿病性神经病的大鼠的机械性痛觉过敏。使用STZ诱发大鼠糖尿病的23天后，对具有明显糖尿病表现的大鼠口服给予赋形药或比西发定，并在60分钟后测定其痛阈。引起用赋形药处理的大鼠的伤害性反应(脚爪回缩或发出吱吱声)所需的足部压力有显著减小。相反，与用赋形药处理的糖尿病动物(空白柱)相比，用12.5和25mg/kg比西发定处理的糖尿病大鼠(全黑柱closed bar)显示出痛阈显著增加(P＜0.05)。

实施例4

慢性压迫性损伤模型

另一个可用于证明本发明的方法和组合物对于治疗神经性障碍和/或相关症状的有效性的模型是慢性压迫性损伤模型。在该模型中，通过神经结扎使大鼠产生单侧的外周痛觉过敏(Bennett，et al.，Pain，33：87-107，1988)。使用戊巴比妥钠麻醉Sprague Dawley大鼠(250-350g)，并通过钝性剥离法将大腿中部的股二头肌分开，使总坐骨神经暴露出来。将接近于三叉坐骨神经的一段神经(约7mm)从组织中分离，并用加铬肠线缝合线在四个位点上结扎，并结扎线之间间隔lmm扎线。分层缝合切口，并使动物复原。使用脚爪回缩测试(Hargreaves et al.，Pain，32：77-88，1988)测定热痛觉过敏。为实施该测试，将动物置于在升高的玻璃板上使其适应，并用辐射热源穿过玻璃板对准后足跖中部(坐骨神经区域)，每20秒切断热源以防止伤害皮肤。记录两只后足的回缩反射的等待时间。

神经结扎的脚爪与未手术或假手术的脚爪相比，显示出更短的缩足等待时间。在口服后的不同时间测定对受试化合物的反应，以确定化合物作用的开始时间和持续时间。当实施该测试时，使各组大鼠口服赋形药或测试化合物5天，每天3次。缩足等待时间可在每天的第一次服药之前10分钟和之后两或三小时测量。与赋形药处理的组相比，按照痛觉过敏减少的平均百分数计算化合物的效力。化合物作用可以表示为能够统计显著性地减少a％的痛觉过敏的最小有效剂量(MED)，其以mg/kg/天为单位，其中镇痛作用百分比可如下计算：2(赋形药组的平均值-化合物组的平均值)(赋形药组的平均值)×100。与对照动物相比，使用本文所述的活性1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷化合物处理的动物会显示出可检测的痛觉过敏的减少。

实施例5

诱发性神经病的部分坐骨神经模型

另一种可用于证明本发明的方法和组合物在治疗神经性障碍和/或相关症状中的功效的模型是神经性疼痛的坐骨神经部分结扎模型，其在大鼠中产生神经性痛觉过敏(Seltzer et al.，Pain，43：205-218，1990)。在***/O₂吸入麻醉条件下进行左侧坐骨神经部分结扎。麻醉后，将大鼠的左侧大腿的毛刮干净，并通过一个小切口暴露出大腿上部坐骨神经，仔细地清除位于肱骨附近的、远离后二头肌半腱肌神经(semitendinousus nerve)末梢从总坐骨神经分出的分支点的周围***。使用3/8弯曲的倒钩小针将7-0丝线***神经，并紧紧结扎，以使神经厚度的背部1/3至1/2保持在结扎线之内。使用单一肌肉缝合法(7-0丝线)和Michelle钳将伤口缝合。术后，在伤口部位撒上抗生素粉。对假处理的大鼠实施相同的手术过程，只是未对坐骨神经进行处理。术后，称重动物，并将其放置于温垫上，直至它们从麻醉中复原。然后，将动物放回原来的笼中直至开始行为测试。

对测试化合物的反应在口服后不同时间测定，以确定化合物作用的开始时间和持续时间。进行该试验时，分组的大鼠口服赋形药或测试化合物5天，每天三次。缩足等待时间可在每天第一次服药前10分钟或之后两小时或三小时测量。

如Stein，1988所述，使用痛觉测量仪(analgesymeter)(Model 7200，Ugo Basile，Italy)测量动物对于伤害性机械刺激的后足回缩的痛阈，从而测量动物对伤害性机械刺激的反应。可施加于后足上的最大重量设定为250g，并且脚爪完全回缩时取为端点值。

实施例6

机械性痛觉异常的行为测试

其他可用于证明本发明的方法和化合物在治疗神经性障碍和/或相关症状上有效的模型采用另一种用于痛觉异常的行为学评估方法。也可通过使用VonFrey Hair法刺激足垫跖面并测定动物对于该刺激的后足回缩反应，以测定测试动物(例如上述实施例中描述的动物)对非伤害性机械刺激的敏感度(Igarashi et al.，Spine 25：2975-80，2000)。使大鼠适应在悬空的6-mm金属栅栏上生活，并使用VonFrey细丝刺激其足垫的跖面。术前三天，使动物适应动作和足部被刺(foot poking)。

使用细丝测定缩足等待时间。校准细丝，以使得细丝在弯曲时恰好能向脚爪表面施加1-15g的力，每种细丝进行两次实验，实验之间的时间间隔约为2至3秒，并改变位点以避免致敏作用。如果对于某一给定细丝所施加的两次刺激，大鼠都没有缩回脚爪，则换用更硬的细丝以相同的方式开始下一次实验。当大鼠回缩其脚爪时，通过确认下次使用稍软的细丝时没有反应来证实测量结果。记录引起积极反应(positive response)的细丝的克力作为第一次反应。五分钟后，再次进行相同的实验。基线测试在实验前三天进行，以使动物适应测试步骤，并确保其具有正常的反应。如果大鼠回缩其脚爪，则记录该克力作为第二次反应。对克力小于5克的细丝有反应的动物被认为是积极反应者。用测试化合物处理的动物显示出对压力的降低的敏感度，接近正常反应。

实施例7

针刺实验

另一种可用于证明本发明的方法和组合物在治疗神经性障碍和/或相关症状方面的功效的模型被称为针刺实验。该模型中，大鼠被限制于一个固定在升高的具有～1cm直径孔的钢丝底板的透明塑料笼中。将安全别针的尖端正对后足跖面的皮肤施加压力，以使皮肤凹限但不刺穿。对针刺的正常反应是很小幅度和短时长的防御伤害性缩足反射。神经损伤后，反应幅度和时长显著增加，并且动物会频繁地舔舐被刺激的位点。

回缩幅度和/或时长的减小表明该测试化合物的有效性。

实施例8

冷痛觉异常测试(Cold Allodynia Test)

另一种可用于证明本发明的方法和组合物在治疗神经性障碍和/或相关症状方面的功效的模型被称为冷痛觉异常测试。在一种这样的方法(Bennettet al.，Pain，33：87-107，1988)中，大鼠被放在一个用下方的循环水冷却至4℃的金属板上20分钟。当动物的出现症状的脚爪接触金属板时，测量发生的防御伤害性缩足反射的次数和时长。这些值可与由加热至30℃的金属板所得的值相比较。

回缩前时间增加和/或出现症状的脚爪回缩的持续时长减少表明该测试化合物的有效性。

尽管为清楚理解的目的，已通过实例的方式详细描述了上述发明，但是本领域技术人员应该理解，可在所附权利要求的范围内实施某些改变和修改，所附权利要求是通过说明方式而不是限制性的方式。在本文中，本发明不限于本发明公开的具体的制剂、方法和物质，这些制剂、方法步骤和物质可以有一定程度的变化。同样，本文中使用的术语只是为了描述具体的实施方案，并不意在限制权利要求中具体表达的发明。为节约说明书，上述公开内容中引用了多篇出版物和其他参考信息。上述每篇参考文献都以援引的方式整体纳入本文中。但是还应注意的是，本文中讨论的多篇出版物只是因其在本申请提交日之前的公开内容而被引用，本发明人保留在上述公开内容之前作出本发明的权利。

参考文献

Armarego et al.，J.Chem.Soc.[Section C：Organic]19：3222-9，1971.

Bennett，G.J.and Xie，Y.K.“A peripheral mononeuropathy in ratthat produces di sorders of pain sensation like those seen in man.”In：Pain，33：87-107，1988.

Bennett，G.J.，Chung，J.M.，Honore，M.，and Seltzer，Z.“Modelsof Neuropathic Pain.In：Current Protocols in Neuroscience”(J.N.Crawley，C.R.Gerfen，M.A.Rogawski，D.R.Sibley，P.Skolnick，andS.Wray，eds.)pp.9.14.1-9.14.16.John Wiley & Sons，New York(2003).

Cabadio et al.，Fr.Bollettino Chimico Farmaceutico 117：331-42，1978.

Chaplan，S.R.；Bach，F.W.；Pogrel，J.W.；Chung，J.M.；Yaksh，T.L.“Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw.”In：J.Neurosci.Meth.53：55-63(1994).

Chen et al.，J.Neurophysiol. 87：2726-2733，2002.

Crosby et al.，J.Pain Symptom Manage. 19(1)：35-9，2000.

Czobor P.et al.，Stark J.，Beer G.，Petti S.，Lippa A.，Brown J.，Beer B.“A Double-Blind，Placebo Controlled RandomizedStudy of DOV220，075(bicifadine)SR and Codeine 60mg in the Treatmentof Post-Operative Dental Pain.”Presented at the 2nd AnnualScientific Meeting March 20-23，2003 Chicago，IL.American PainSociety Abstract Database at http://www.ampainsoc.org/abstract/ 2003/data/index.html.(Poster#915))；

Czobor P.，Stark J.，Beer G.，Brown J.，Sunshine A.，Konery S.，Turpin M.，Olson N.，Otero A.，Lippa A.，Beer B.“A two centerdouble-blind，placebo-controlled randomized study of DOV 220，075(bicifadine)SR and Tramadol 100mg in the treatment of post-operativedental pain.”In：Pain，2004：5(1)，Supplement 1，p59.Presented atthe Joint APS and Canadian Pain Society Annual Meeting(23rd APS AnnualScientific Meeting)May 6-9，2004，Vancouver，BC Canada.AmericanPain Society Abstract Database at http://www.ampainsoc.org/abstra.ct/ 2004/data/index.html(Poster#801)

Epstein et al.，NIDA Res.Monogr.pp.93-98，1982.

Epstein et al.，J.Med.Chem.24(5)：481，1981.

Hargreaves，K.，Dubner，R.，Brown，F.，Flores，C.，and Joris，J.“A new and sensitive method for measuring thermal nociception incutaneous hyperalgesia.”In：Pain 32：77-88(1988).

Igarashi et al.，Spine，25：2975-80(2000).

Kim，S.H.；Chung，J.M.“An experimental model for peripheralneuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat.”In：Pain，50：355-363，(1992)；和“The streptozotocin(STZ)-induceddiabetic rat model”(see e.g.，Morrow，T.J.，2004.)“Animal Modelsof Painful Diabetic Neuropathy：The STZ rat model.”In：CurrentProtocols in Neuroscience(J.N.Crawley，C.R.Gerfen，M.A.Rogawski，D.R.Sibley，P.Skolnick，and S.Wray，eds.)pp.9.18.1-9.18.11.JohnWiley&Sons，New York.

Marazzo et al.，Arkivoc v：156-169，2004.

Max，M.B.，Schafer，S.C.，Culnane M.，et al.，“Association ofpain relief with drug side effects in postherpetic neuralgia：a singledose study of clonidine，codeine，ibuprofen，and placebo.”于：Clinical and Pharmacological Therapy，43：363(1988).

Max，M.B.，Schafer，S.C.，Culnane，M.et al.，“Amitriptyline，but not lorazepam，relieves postherpetic neuralgia.”In：Neurology，38：1427(1988).

Morrow，T.J.“Animal Models of Painful Diabetic Neuropathy：TheSTZ rat model.”In：Current Protocols in Neuroscience(J.N.Crawley，C.R.Gerfen，M.A.Rogawski，D.R.Sibley，P.Skolnick，and S.Wray，eds.)pp.9.18.1-9.18.11.John Wiley & Sons，New York(2004).

Mouzin et al.，Synthesis 4：304-305，1978.

″Nitrogen Protecting Groups in Organic Synthesis″，John Wiley andsons，New York，N.Y.，1981，Chapter 7；″Nitrogen Protecting Groupsin Organic Chemistry″，Plenum Press，New York，N.Y.，1973，Chapter2；See also，T.W.Green and P.G.M.Wuts in″Protective Groups inOrganic Chemistry，3rd edition″John Wiley&Sons，Inc.New York，N.Y.，1999.

Seltzer，Z.，Dubner，R.，and Shir，Y.″A Novel Behavioral Modelof Neuropathic Pain Disorders Produced in Rats by Partial SciaticNerve Injury.”In：Pain，43：205-218(1990).

Shir et al.，Harefuah 118(8)：452-4，1990.

Stein，C.，″Unilateral Inflammation of the Hindpaw in Rats as aModel of Prolonged Noxious Stimulation：Alterations in Behavior andNociceptive Thresholds.”In：Pharmacol.Biochem.Beh. 31：451-455，1988.

Vilsmaier et al.，Tetrahedron 45：3683-3694，1989

Woolf，C.J.，Mannion，R.J.“Neuropathic Pain：Aetiology，Symptoms，Mechanisms，and Management.”In：The Lancet，353(9168)：1959-1964(1999)

美国临时专利申请No.60/424,982

美国专利申请No.10/466,457

美国专利申请No.10/702,397

美国专利申请No.10/764,371

美国专利申请No.10/764,373

美国专利申请No.10/764,375

美国专利申请No.10/920,748

美国专利No.4,118,417

美国专利No.4,196,120

美国专利No.4,435,419

美国专利No.4,131,611

美国专利No.4,231,935

美国专利No.6,204,284

美国专利No.6,372,919

美国专利No.6,659,887

美国专利No.6,716,868

PCT/US2003/035099(国际公布WO04/043920)

公开专利PL 120095B2，CAN 99：158251，Szalacke等人。

Claims

1.一种用于预防或治疗哺乳动物受试者的神经性障碍的方法，包括给予所述受试者有效量的式I化合物

式I

其中Ar为在芳环上具有至少一个取代基的苯基或其他芳香基团，并且其中R选自氢、C_1-6烷基、卤代(C_1-6)烷基、C_3-9环烷基、C_1-5烷氧基(C_1-6)烷基、羧基(C_1-3)烷基、C_1-3烷酰基、氨基甲酰基、卤代(C_1-3)烷氧基(C_1-6)烷基、C_1-3烷基氨基(C_1-6)烷基，以及二(C_1-3)烷基氨基(C_1-6)烷基、氰基(C_1-6)烷基、甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基和2-甲氧基乙基。

2.权利要求1的方法，其中所述化合物选自比西发定、比西发定的对映体、比西发定的盐、比西发定的前药、比西发定的多晶型物、水合物、和溶剂合物，以及它们的组合。

3.权利要求2的方法，其中所述化合物是比西发定盐酸盐。

4.权利要求2的方法，其中所述化合物包括比西发定的(+)对映体。

5.权利要求4的方法，其中所述化合物以基本不含比西发定(-)对映体的制剂形式给药。

6.权利要求2的方法，其中所述化合物包括比西发定的(-)对映体。

7.权利要求6的方法，其中所述化合物以基本不含比西发定(+)对映体的制剂形式给药。

8.权利要求2的方法，其中所述化合物包括比西发定的B型多晶型物。

9.权利要求8的方法，其中所述化合物以基本不含比西发定的A型多晶型物的制剂形式给药。

10.权利要求1的方法，其中所述化合物选自：

3-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯

1-(4-氟苯基)-3-甲基-3-氮杂二

基)-3-氮杂二环[3.1.0]己

环[3.1.0]己烷

烷

1-(3-氯苯基)-3-甲基-3-氮杂二 (4-(3-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]

环[3.1.0]己烷己烷-1-基)苯基)甲胺

以及它们的可药用的活性盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、对映体和前药。

11.权利要求1的方法，其中所述化合物选自：

3-甲基-1-对甲苯基 3-乙基-1-对甲苯基

-3-氮杂二环[3.1.0] -3-氮杂二环[3.1.0]

己烷己烷

3-丙基-1-对甲苯基 3-异丙基-1-对甲苯基 3-异丁基-1-对甲苯基

-3-氮杂二环[3.1.0] -3-氮杂二环[3.1.0] -3-氮杂二环[3.1.0]

己烷己烷己烷

1-对甲苯基

3-(2-甲氧基乙基)-1- 1-对甲苯基-3-(三氟

-3-(2，2，2-三氟乙

对甲苯基-3-氮杂二环甲基)-3-氮杂二环

基)-3-氮杂二环

[3.1.0]己烷 [3.1.0]己烷

[3.1.0]己烷

12.一种用于预防或治疗哺乳动物受试者的神经性障碍的方法，包括向所述受试者给予有效量的式III化合物

式III

其中R选自C_1-6烷基、卤代(C_1-6)烷基、C_3-9环烷基、C_1-5烷氧基(C_1-6)烷基、羧基(C_1-3)烷基、C_1-3烷酰基、氨基甲酰基、卤代(C_1-3)烷氧基(C_1-6)烷基、C_1-3烷基氨基(C_1-6)烷基和二(C_1-3)烷基氨基(C_1-6)烷基、氰基(C_1-6)烷基、甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基和2-甲氧基乙基；并且

其中R₁选自卤素、C_1-3烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、卤代(C_1-3)烷基、氰基、羟基、C_3-5环烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3烷氧基(C_1-3)烷基、羧基(C_1-3)烷基、C_1-3烷酰基、卤代(C_1-3)烷氧基、硝基、氨基、C_1-3烷基氨基和二(C_1-3)烷基氨基、甲基、乙基、氟、氯、三氟甲基、氰基、硝基和三氟甲氧基。

13.权利要求12的方法，其中所述化合物选自：

3-甲基-1-对甲苯基 3-乙基-1-对甲苯基

-3-氮杂二环[3.1.0] -3-氮杂二环[3.1.0]

己烷己烷

3-丙基-1-对甲苯基 3-异丙基-1-对甲苯基 3-异丁基-1-对甲苯基

-3-氮杂二环[3.1.0] -3-氮杂二环[3.1.0] -3-氮杂二环[3.1.0]

己烷己烷己烷

3-(2-甲氧基乙基)-1- 1-对甲苯基-3-(三氟 1-对甲苯基-3-(2，

对甲苯基-3-氮杂二环甲基)-3-氮杂二环 2，2-三氟乙基)-3-氮

[3.1.0]己烷 [3.1.0]己烷杂二环[3.1.0]己烷

14.一种用于预防或治疗哺乳动物受试者的神经性障碍的方法，包括向所述受试者给药有效量的式IV化合物

式IV

其中R选自C_1-6烷基、卤代(C_1-6)烷基、C_3-9环烷基、C_1-5烷氧基(C_1-6)烷基、羧基(C_1-3)烷基、C_1-3烷酰基、氨基甲酰基、卤代(C_1-3)烷氧基(C_1-6)烷基，C_1-3烷基氨基(C_1-6)烷基和二(C_1-3)烷基氨基(C_1-6)烷基、氰基(C_1-6)烷基、甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基和2-甲氧基乙基。

15.权利要求14的方法，其中所述化合物选自：

3-甲基-1-对甲苯基 3-乙基-1-对甲苯基

-3-氮杂二环[3.1.0] -3-氮杂二环[3.1.0]

己烷盐酸盐己烷盐酸盐

3-丙基-1-对甲苯基 3-异丙基-1-对甲苯基 3-异丁基-1-对甲苯基

-3-氮杂二环[3.1.0] -3-氮杂二环[3.1.0] -3-氮杂二环[3.1.0]

己烷盐酸盐己烷盐酸盐己烷盐酸盐

1-对甲苯基

3-(2-甲氧基乙基)-1- 1-对甲苯基-3-(三氟

-3-(2，2，2-三氟乙

对甲苯基-3-氮杂二环甲基)-3-氮杂二环

基)-3-氮杂二环

[3.1.0]己烷盐酸盐 [3.1.0]己烷盐酸盐

[3.1.0]己烷盐酸盐

16.一种用于预防或治疗由哺乳动物受试者神经性障碍引起的一种或多种症状的方法，包括向所述受试者给药有效量的1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷。

17.权利要求16的方法，其中所述1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷选自比西发定、比西发定的对映体、比西发定的盐、比西发定的前药、比西发定的多晶型物、水合物和溶剂合物，以及它们的组合。

18.权利要求17的方法，其中所述1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷是比西发定盐酸盐。

19.一种用于预防或治疗由哺乳动物受试者神经性障碍引起的一种或多种症状的方法，包括向所述受试者给药有效量式V化合物

式V

其中R₁和R₂独立地选自卤素、C_1-3烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、卤代(C_1-3)烷基、氰基、羟基、C_3-5环烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3烷氧基(C_1-3)烷基、羧基(C_1-3)烷基、C_1-3烷酰基、卤代(C_1-3)烷氧基、硝基、氨基、C_1-3烷基氨基和二(C_1-3)烷基氨基、甲基、乙基、氟、氯、三氟甲基、氰基和三氟甲氧基。

20.权利要求19的方法，其中所述化合物选自：

1-(3-氯-4-氟苯 1-(3，4-二氟苯基)-3- 3-甲基-1-(萘-2-

基)-3-甲基-3-氮杂二甲基-3-氮杂二环基)-3-氮杂二环

环[3.1.0]己烷 [3.1.0]己烷 [3.1.0]己烷

1-(2，4-二氟苯基)-3- 1-(3-氟-4-甲基苯 1-(4-氟-3-甲基苯

甲基-3-氮杂二环基)-3-甲基-3-氮杂二基)-3-甲基-3-氮杂二

[3.1.0]己烷环[3.1.0]己烷环[3.1.0]己烷

1-(3-氯-4-硝基苯 1-(5-氯-2，4-二硝基 1-(2，4-二氯苯基)-3-

基)-3-甲基-3-氮杂二苯基)-3-甲基-3-氮杂甲基-3-氮杂二环

环[3.1.0]己烷二环[3.1.0]己烷 [3.1.0]己烷

1-(3-氯-4-氟苯

基)-3-氮杂二环

[3.1.0]己烷

以及它们的可药用的盐、对映体、多晶型物、溶剂合物、水合物和前药。

21.权利要求19的方法，其中所述化合物是1-(3，4-二氯苯基)-3-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷，或其可药用的盐、多晶型物、溶剂合物、水合物或前药。

22.权利要求19的方法，其中所述化合物是基本不含其相应的(-)对映体的(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷，或其可药用的盐、多晶型物、溶剂合物、水合物或前药。

23.权利要求19的方法，其中所述化合物是基本不含其相应的(+)对映体的(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷，或其可药用的盐、多晶型物、溶剂合物、水合物或前药。

24.权利要求19的方法，其中所述化合物是1-(3，4-二氯苯基)-3-乙基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷，或其可药用的盐、多晶型物、溶剂合物、水合物或前药。

25.权利要求19的方法，其中所述化合物是基本不含其相应的(-)对映体的(+)-1-(3，4-二氯苯基)-3-乙基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷，或其可药用的盐、多晶型物、溶剂合物、水合物或前药。

26.权利要求19的方法，其中所述化合物是基本不合其相应的(+)对映体的(-)-1-(3，4-二氯苯基)-3-乙基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷，或其可药用的盐、多晶型物、溶剂合物、水合物或前药。

27.权利要求19的方法，其中所述化合物是1-(3，4-二氯苯基)-3-丙基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷，或其可药用的盐、对映体、多晶型物、溶剂合物、水合物或前药。

28.权利要求19的方法，其中所述化合物是1-(3，4-二氯苯基)-3-丁基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷，或其可药用的盐、对映体、多晶型物、溶剂合物、水合物或前药。

29.权利要求19的方法，其中所述化合物是1-(3，4-二氯苯基)-3-异丁基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷，或其可药用的盐、对映体、多晶型物、溶剂合物、水合物或前药。

30.权利要求19的方法，其中所述化合物是1-(3，4-二氯苯基)-3-异丙基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷，或其可药用的盐、对映体、多晶型物、溶剂合物、水合物或前药。

31.权利要求19的方法，其中所述化合物是1-(3，4-二氯苯基)-3-环丙基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷，或其可药用的盐、对映体、多晶型物、溶剂合物、水合物或前药。

32.权利要求19的方法，其中所述化合物是3-叔丁基-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷，或其可药用的盐、对映体、多晶型物、溶剂合物、水合物或前药。

33.权利要求19的方法，其中所述化合物选自：

1-(3，4-二氯苯基)-3-丙基-3-氮 1-(3，4-二氯苯基)-3-丁基-3-氮

杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐

1-(3，4-二氯苯基)-3-异丁基-3- 1-(3，4-二氯苯基)-3-异丙基-3-

氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐

1-(3，4-二氯苯基)-3-环丙基-3- 3-叔丁基-1-(3，4-二氯苯基)-3-

氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐

以及它们的可药用的盐、多晶型物、对映体、溶剂合物、水合物和前药。

34.权利要求19的方法，其中所述化合物为1-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷，或其可药用的盐、对映体、多晶型物、溶剂合物、水合物或前药。

35.权利要求19的方法，其中所述化合物为1-(3，4-二氟苯基)-3-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷，或其可药用的盐、对映体、多晶型物、溶剂合物、水合物或前药。

36.权利要求19的方法，其中所述化合物为3-甲基-1-(萘-2-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷，或其可药用的盐、对映体、多晶型物、溶剂合物、水合物或前药。

37.权利要求19的方法，其中所述化合物为1-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷，或其可药用的盐、对映体、多晶型物、溶剂合物、水合物或前药。

38.权利要求19的方法，其中所述化合物为1-(3-氟-4-甲基苯基)-3-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷，或其可药用的盐、对映体、多晶型物、溶剂合物、水合物或前药。

39.权利要求19的方法，其中所述化合物为1-(4-氟-3-甲基苯基)-3-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷，或其可药用的盐、对映体、多晶型物、溶剂合物、水合物或前药。

40.权利要求19的方法，其中所述化合物为1-(3-氯-4-硝基苯基)-3-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷，或其可药用的盐、对映体、多晶型物、溶剂合物、水合物或前药。

41.权利要求19的方法，其中所述化合物为1-(5-氯-2，4-二硝基苯基)-3-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷，或其可药用的盐、对映体、多晶型物、溶剂合物、水合物或前药。

42.权利要求19的方法，其中所述化合物为1-(2，4-二氯苯基)-3-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷，或其可药用的盐、对映体、多晶型物、溶剂合物、水合物或前药。

43.权利要求19的方法，其中所述化合物为1-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷，或其可药用的盐、对映体、多晶型物、溶剂合物、水合物或前药。

44.权利要求1、2、11、12、13、14、15、16、19、20或33中任一项所述的方法，其中所述有效量包括约1至约600mg。

45.权利要求1、2、11、12、13、14、15、16、19、20或33中任一项所述的方法，其中所述有效量包括约25至约200mg。

46.权利要求1、2、11、12、13、14、15、16、19、20或33中任一项所述的方法，其中所述方法可以有效地使所述受试者的神经性疼痛等级降低至低于一个小于约10的值。

47.权利要求1、2、11、12、13、14、15、16、19、20或33中任一项所述的方法，其中所述方法可以有效地使所述受试者的神经性疼痛等级降低至少一个值。

48.权利要求1的方法，还包括向所述受试者协同给药一种或多种其他治疗剂或治疗方法，所述其他治疗剂或治疗方法选自：非甾体抗炎药物、COX-2抑制剂、合成的和天然的阿片制剂、美西律、巴氯芬、曲马多、抗心律不齐药、抗惊厥剂、辣椒碱软膏、膜稳定剂(例如利多卡因)、N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA)拮抗剂、外科手术、经皮神经电刺激、硬膜外脊髓电刺激、神经切除术、神经根切断术、背侧根进入区损害、脊髓丘脑外侧束切断术、丘脑切开术和神经切除。

49.权利要求2的方法，还包括向所述受试者协同给药一种或多种其他治疗剂或治疗方法，所述其他治疗剂或治疗方法选自：非甾体抗炎药物、COX-2抑制剂、合成的和天然的阿片制剂、美西律、巴氯芬、曲马多、抗心律不齐药、抗惊厥剂、辣椒碱软膏、膜稳定剂(例如利多卡因)、N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA)拮抗剂、外科手术、经皮神经电刺激、硬膜外脊髓电刺激、神经切除术、神经根切断术、背侧根进入区损害、脊髓丘脑外侧束切断术、丘脑切开术和神经切除。

50.权利要求10的方法，还包括向所述受试者协同给药一种或多种其他治疗剂或治疗方法，所述其他治疗剂或治疗方法选自：非甾体抗炎药物、COX-2抑制剂、合成的和天然的阿片制剂、美西律、巴氯芬、曲马多、抗心律不齐药、抗惊厥剂、辣椒碱软膏、膜稳定剂(例如利多卡因)、N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA)拮抗剂、外科手术、经皮神经电刺激、硬膜外脊髓电刺激、神经切除术、神经根切断术、背侧根进入区损害、脊髓丘脑外侧束切断术、丘脑切开术和神经切除。

51.权利要求11的方法，还包括向所述受试者协同给药一种或多种其他治疗剂或治疗方法，所述其他治疗剂或治疗方法选自：非甾体抗炎药物、COX-2抑制剂、合成的和天然的阿片制剂、美西律、巴氯芬、曲马多、抗心律不齐药、抗惊厥剂、辣椒碱软膏、膜稳定剂(例如利多卡因)、N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA)拮抗剂、外科手术、经皮神经电刺激、硬膜外脊髓电刺激、神经切除术、神经根切断术、背侧根进入区损害、脊髓丘脑外侧束切断术、丘脑切开术和神经切除。

52.权利要求12的方法，还包括向所述受试者协同给药一种或多种其他治疗剂或治疗方法，所述其他治疗剂或治疗方法选自：非甾体抗炎药物、COX-2抑制剂、合成的和天然的阿片制剂、美西律、巴氯芬、曲马多、抗心律不齐药、抗惊厥剂、辣椒碱软膏、膜稳定剂(例如利多卡因)、N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA)拮抗剂、外科手术、经皮神经电刺激、硬膜外脊髓电刺激、神经切除术、神经根切断术、背侧根进入区损害、脊髓丘脑外侧束切断术、丘脑切开术和神经切除。

53.权利要求13的方法，还包括向所述受试者协同给药一种或多种其他治疗剂或治疗方法，所述其他治疗剂或治疗方法选自：非甾体抗炎药物、COX-2抑制剂、合成的和天然的阿片制剂、美西律、巴氯芬、曲马多、抗心律不齐药、抗惊厥剂、辣椒碱软膏、膜稳定剂(例如利多卡因)、N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA)拮抗剂、外科手术、经皮神经电刺激、硬膜外脊髓电刺激、神经切除术、神经根切断术、背侧根进入区损害、脊髓丘脑外侧束切断术、丘脑切开术和神经切除。

54.权利要求14的方法，还包括向所述受试者协同给药一种或多种其他治疗剂或治疗方法，所述其他治疗剂或治疗方法选自：非甾体抗炎药物、COX-2抑制剂、合成的和天然的阿片制剂、美西律、巴氯芬、曲马多、抗心律不齐药、抗惊厥剂、辣椒碱软膏、膜稳定剂(例如利多卡因)、N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA)拮抗剂、外科手术、经皮神经电刺激、硬膜外脊髓电刺激、神经切除术、神经根切断术、背侧根进入区损害、脊髓丘脑外侧束切断术、丘脑切开术和神经切除。

55.权利要求15的方法，还包括向所述受试者协同给药一种或多种其他治疗剂或治疗方法，所述其他治疗剂或治疗方法选自：非甾体抗炎药物、COX-2抑制剂、合成的和天然的阿片制剂、美西律、巴氯芬、曲马多、抗心律不齐药、抗惊厥剂、辣椒碱软膏、膜稳定剂(例如利多卡因)、N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA)拮抗剂、外科手术、经皮神经电刺激、硬膜外脊髓电刺激、神经切除术、神经根切断术、背侧根进入区损害、脊髓丘脑外侧束切断术、丘脑切开术和神经切除。

56.权利要求16的方法，还包括向所述受试者协同给药一种或多种其他治疗剂或治疗方法，所述其他治疗剂或治疗方法选自：非甾体抗炎药物、COX-2抑制剂、合成的和天然的阿片制剂、美西律、巴氯芬、曲马多、抗心律不齐药、抗惊厥剂、辣椒碱软膏、膜稳定剂(例如利多卡因)、N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA)拮抗剂、外科手术、经皮神经电刺激、硬膜外脊髓电刺激、神经切除术、神经根切断术、背侧根进入区损害、脊髓丘脑外侧束切断术、丘脑切开术和神经切除。

57.权利要求19的方法，还包括向所述受试者协同给药-种或多种其他治疗剂或治疗方法，所述其他治疗剂或治疗方法选自：非甾体抗炎药物、COX-2抑制剂、合成的和天然的阿片制剂、美西律、巴氯芬、曲马多、抗心律不齐药、抗惊厥剂、辣椒碱软膏、膜稳定剂(例如利多卡因)、N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA)拮抗剂、外科手术、经皮神经电刺激、硬膜外脊髓电刺激、神经切除术、神经根切断术、背侧根进入区损害、脊髓丘脑外侧束切断术、丘脑切开术和神经切除。

58.权利要求20的方法，还包括向所述受试者协同给药一种或多种其他治疗剂或治疗方法，所述其他治疗剂或治疗方法选自：非甾体抗炎药物、COX-2抑制剂、合成的和天然的阿片制剂、美西律、巴氯芬、曲马多、抗心律不齐药、抗惊厥剂、辣椒碱软膏、膜稳定剂(例如利多卡因)、N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA)拮抗剂、外科手术、经皮神经电刺激、硬膜外脊髓电刺激、神经切除术、神经根切断术、背侧根进入区损害、脊髓丘脑外侧束切断术、丘脑切开术和神经切除。

59.权利要求33的方法，还包括向所述受试者协同给药一种或多种其他治疗剂或治疗方法，所述其他治疗剂或治疗方法选自：非甾体抗炎药物、COX-2抑制剂、合成的和天然的阿片制剂、美西律、巴氯芬、曲马多、抗心律不齐药、抗惊厥剂、辣椒碱软膏、膜稳定剂(例如利多卡因)、N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA)拮抗剂、外科手术、经皮神经电刺激、硬膜外脊髓电刺激、神经切除术、神经根切断术、背侧根进入区损害、脊髓丘脑外侧束切断术、丘脑切开术和神经切除。

60.一种用于预防或治疗哺乳动物受试者的神经性障碍的组合物，包括：一种式I的化合物

式I

其中Ar为在芳环上具有至少一个取代基的苯基或其他芳香基团，并且其中R选自氢、C_1-6烷基、卤代(C_1-6)烷基、C_3-9环烷基、C_1-5烷氧基(C_1-6)烷基、羧基(C_1-3)烷基、C_1-3烷酰基、氨基甲酰基、卤代(C_1-3)烷氧基(C_1-6)烷基、C_1-3烷基氨基(C_1-6)烷基和二(C_1-3)烷基氨基(C_1-6)烷基、氰基(C_1-6)烷基、甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基和2-甲氧基乙基；以及

一种或多种其他的治疗剂，所述其他的治疗剂选自：非甾体抗炎药物、COX-2抑制剂、合成的和天然的阿片制剂、美西律、巴氯芬、曲马多、抗心律不齐药、抗惊厥剂、辣椒碱软膏、膜稳定剂(例如利多卡因)和N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA)拮抗剂。

61.一种用于预防或治疗哺乳动物神经性障碍的组合物，包括：

一种第一治疗剂，选自：比西发定、比西发定的对映体、比西发定的盐、比西发定的前药、比西发定的多晶型物、水合物和溶剂合物，以及它们的组合；以及

一种或多种其他的治疗剂，选自：非甾体抗炎药物、COX-2抑制剂、合成的和天然的阿片制剂、美西律、巴氯芬、曲马多、抗心律不齐药、抗惊厥剂、辣椒碱软膏、膜稳定剂(例如利多卡因)和N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA)拮抗剂。

62.一种用于预防或治疗哺乳动物受试者的神经性障碍的组合物，包括：

一种选自下列化合物的第一治疗化合物：

1-(4-氟苯基)-3-甲基-3-氮杂 3-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯

二环[3.1.0]己烷基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷

1-(3-氯苯基)-3-甲基-3-氮杂 (4-(3-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]

二环[3.1.0]己烷己烷-1-基)苯基)甲胺

以及它们的可药用的活性盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、对映体和前药；以及

63.一种用于预防或治疗哺乳动物受试者的神经性障碍的组合物，包括：

一种选自下列化合物的第一治疗化合物：

3-甲基-1-对甲苯基 3-乙基-1-对甲苯基

-3-氮杂二环[3.1.0] -3-氮杂二环[3.1.0]

己烷己烷

3-丙基-1-对甲苯基 3-异丙基-1-对甲苯基 3-异丁基-1-对甲苯基

-3-氮杂二环[3.1.0] -3-氮杂二环[3.1.0] -3-氮杂二环[3.1.0]

己烷己烷己烷

3-(2-甲氧基乙基)-1- 1-对甲苯基-3-(三氟 1-对甲苯基-3-(2，

对甲苯基-3-氮杂二环甲基)-3-氮杂二环 2，2-三氟乙基)-3-氮

[3.1.0]己烷 [3.1.0]己烷杂二环[3.1.0]己烷

64.一种用于预防或治疗哺乳动物受试者的神经性障碍的组合物，包括：

一种式III的化合物：

式III

其中R₁选自卤素、C_1-3烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、卤代(C_1-3)烷基、氰基、羟基、C_3-5环烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3烷氧基(C_1-3)烷基、羧基(C_1-3)烷基、C_1-3烷酰基、卤代(C_1-3)烷氧基、硝基、氨基、C_1-3烷基氨基和二(C_1-3)烷基氨基、甲基、乙基、氟、氯、三氟甲基、氰基、硝基和三氟甲氧基；以及-种或多种其他的治疗剂，选自：非甾体抗炎药物、COX-2抑制剂、合成的和天然的阿片制剂、美西律、巴氯芬、曲马多、抗心律不齐药、抗惊厥剂、辣椒碱软膏、膜稳定剂(例如利多卡因)和N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA)拮抗剂。

65.一种用于预防或治疗哺乳动物受试者的神经性障碍的组合物，包括：

一种选自以下的第一治疗化合物：

3-甲基-1-对甲苯基 3-乙基-1-对甲苯基

-3-氮杂二环[3.1.0] -3-氮杂二环[3.1.0]

己烷己烷

3-丙基-1-对甲苯基 3-异丙基-1-对甲苯基 3-异丁基-1-对甲苯基

-3-氮杂二环[3.1.0] -3-氮杂二环[3.1.0] -3-氮杂二环[3.1.0]

己烷己烷己烷

1-对甲苯基

3-(2-甲氧基乙基)-1- 1-对甲苯基-3-(三氟

-3-(2，2，2-三氟乙

对甲苯基-3-氮杂二环甲基)-3-氮杂二环

基)-3-氮杂二环

[3.1.0]己烷 [3.1.0]己烷

[3.1.0]己烷

66.一种用于预防或治疗哺乳动物受试者的神经性障碍的组合物，包括：

一种式IV的化合物：

式IV

其中R选自C_1-6烷基、卤代(C_1-6)烷基、C_3-9环烷基、C_1-5烷氧基(C_1-6)烷基、羧基(C_1-3)烷基、C_1-3烷酰基、氨基甲酰基、卤代(C_1-3)烷氧基(C_1-6)烷基，C_1-3烷基氨基(C_1-6)烷基和二(C_1-3)烷基氨基(C_1-6)烷基、氰基(C_1-6)烷基、甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基和2-甲氧基乙基；以及

67.一种用于预防或治疗哺乳动物受试者的神经性障碍的组合物，包括：一种选自下列化合物的第一治疗化合物：

3-甲基-1-对甲苯基 3-乙基-1-对甲苯基-3-

-3-氮杂二环[3.1.0] 氮杂二环[3.1.0]己烷

己烷盐酸盐盐酸盐

3-丙基-1-对甲苯基 3-异丙基-1-对甲苯基 3-异丁基-1-对甲苯基

-3-氮杂二环[3.1.0] -3-氮杂二环[3.1.0] -3-氮杂二环[3.1.0]己

己烷盐酸盐己烷盐酸盐烷盐酸盐

3-(2-甲氧基乙基)-1- 1-对甲苯基-3-(三氟 1-对甲苯基-3-(2，2，2-

对甲苯基-3-氮杂二环甲基)-3-氮杂二环三氟乙基)-3-氮杂二环

[3.1.0]己烷盐酸盐 [3.1.0]己烷盐酸盐 [3.1.0]己烷盐酸盐

68.一种用于预防或治疗哺乳动物受试者的神经性障碍的组合物，包括：一种第一治疗化合物，包括1-芳基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷或其可药用的活性盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、对映体或前药；以及一种或多种其他的治疗剂，选自：非甾体抗炎药物、COX-2抑制剂、合成的和天然的阿片制剂、美西律、巴氯芬、曲马多、抗心律不齐药、抗惊厥剂、辣椒碱软膏、膜稳定剂(例如利多卡因)和N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA)拮抗剂。

69.一种用于预防或治疗哺乳动物受试者的神经性障碍的组合物，包括：

一种式V的第一治疗化合物

式V

其中R₁和R₂独立地选自卤素、C_1-3烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、卤代(C_1-3)烷基、氰基、羟基、C_3-5环烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3烷氧基(C_1-3)烷基、羧基(C_1-3)烷基、C_1-3烷酰基、卤代(C_1-3)烷氧基、硝基、氨基、C_1-3烷基氨基和二(C_1-3)烷基氨基、甲基、乙基、氟、氯、三氟甲基、氰基和三氟甲氧基；以及

70.一种用于预防或治疗哺乳动物受试者的神经性障碍的组合物，包括：

一种选自下列化合物的第一治疗化合物：