MX2008001186A - Metodos y composiciones para el tratamiento de neuropatias y desordenes relacionados - Google Patents

Abstract

La presente invención proporciona novedosas composicones y métodos para tratar síntomas asociados con desórdenes neuropáticos tales com o hiperalgesia, alodinia, y parestesiasm usando un 1-aril-3-azabiciclo[3.1.0]hexano. La invención además se refiere al uso de 1-aril-3-azabociclo[3.1.0]hexanos en composicones farmacéuticas y métodos para taratr desórdenes neuropáticos y síntomas relacionados en am-iferos. Pxcientes sujetos a tratamiento de acuerdo conla ivennción incluyen aquéllos que sufren deneuropatçias diabéticas, neuralgia post-herp´wetica, neuralgia trigeminal, dolor de espalda inferior crónico, ciática, neurpatías idioáticas y post-traumáticas, dolor nerupático asociado -con-HIV, entre muchos otros desórdenes neurpáticos y as´ñintomas relacionados.

Description

MÉTODOS Y COMPOSICIONES PARA EL TRATAMIENTO DE NEUROPATÍAS Y DESORDENES RELACIONADOS Campo Técnico La presente invención se refiere a composiciones y métodos para tratar desórdenes neuropáticos y síntomas asociados, incluyendo dolor neuropático. Antecedentes de la Invención Los desórdenes neuropáticos frecuentemente son complejos en su etiología, e individuos que sufren de neuropatía a menudo presentan síntomas adversos múltiples y variables. Entre los síntomas severos más comunes y adversos que acompañan a desórdenes neuropáticos está un síndrome comúnmente referido como "dolor neuropático". El dolor neuropático se caracteriza y distingue del dolor agudo, nociceptivo (por ejemplo dolor provocado por una quemadura o incisión quirúrgica) , por características neurológicas y sensoriales distintas que hacen a su tratamiento refractario a tratamientos estándar para dolor nociceptivo. Las características neurológicas y sensoriales distintas de los desórdenes neuropáticos incluyen de manera variable alodinia (una respuesta dolorosa a estímulos no-nocivos, tales como el contacto con la ropa) , hiperalgesia (una sensibilidad resaltada o extrema a estímulos dolorosos), paraestesias (sensaciones anormales tales como picazón, quemado, punzadas o cosquilleo) ; hiperestesia (sensibilidad resaltada a estímulos naturales) ; y diestesias (sensaciones desagradables producidas por estímulos ordinarios) . Estos diversos síntomas de "dolor" son agrupados en forma diferencial entre pacientes con desórdenes neuropáticos, y pueden ser continuos o paroxismales en presentación. Los desórdenes neuropáticos se atribuyen más comúnmente a lesión o patogénesis que afectan directa o indirectamente al sistema nervioso central y/o periférico. En virtud de estos cambios patogénicos subyacentes, que pueden producirse por diversos insultos, en el rango de infecciones virales del sistema nervioso central a amputación de una extremidad, las neuropatías se asocian comúnmente con procesamiento somatosensorial aberrante en el sistema nervioso central y/o periférico. Los síntomas sensoriales acompañantes de neuropatía, típicamente son distintos en forma cualitativa del dolor nociceptivo, produciendo respuestas exageradas o inapropiadas a estímulos, o sensaciones distintas tales como quemadura, respuestas punzantes, de comezón, penetrantes, lacerantes o sensoriales tipo choque eléctrico. Estas condiciones sensoriales adversas se refieren comúnmente como "dolor neuropático", pero son síntomas neuropáticos distintos en comparación con el dolor nociceptivo. Los desórdenes neuropáticos pueden acompañarse por un grupo de síntomas comórbidos aparte del dolor neuropático—por ejemplo depresión, insomnio, fatiga, desórdenes anímicos, tensión post traumática, abstinencia y/o pérdida de función mental y/o física. Otros síntomas de desórdenes neuropáticos que pueden ser causales de, evocados por secundarios por dolor neuropático, incluyen síntomas de esfuerzo somático, tales como incrementados presión sanguínea, ritmo, cardiaco y respiración. Otro aspecto distintivo de desórdenes neuropáticos es la naturaleza crónica de los síntomas acompañantes, que frecuentemente persisten por muchas semanas, hasta tres meses o más. Las condiciones neuropáticas de esta manera imponen una pérdida duradera de calidad y función en las vidas de los pacientes o dolientes. Además del dolor neuropático crónico, diversos impactos secundarios crónicos están bien documentados para los pacientes neuropáticos—incluyendo riesgo incrementado de enfermedad cardíaca, reducida inmunidad, incrementado riesgo de enfermedad, y desórdenes psicológicos prolongados. La vigilancia y desuso de partes dolorosas del cuerpo ocurren frecuentemente en pacientes con neuropatía, lo que puede llevar a otras consecuencias adversas tales como debilitamiento o atrofia muscular, tensión o espasmo muscular, acortamiento o pérdida de elasticidad de tendones y ligamentos y pérdida asociada de función (por ejemplo rango-de-movimiento reducido) , y debilitamiento de huesos asociado con riesgo incrementado de fractura. Mientras que puede haber muchas causas subyacentes de neuropatías, muy a menudo son activadas por lesión o daño directo al sistema nervioso central y/o periférico. Formas ejemplares de neuropatía y desórdenes y síntomas relacionados asociados con neuropatía, incluyen neuropatía diabética; neuropatía periférica, polineuropatía simétricas distal; neuralgia post herpética; neuralgia trigeminal; neuropatía relacionada a alcoholismo; neuropatía sensorial de HIV; ciática; lesión de la médula espinal; neuropatía post-derrame cerebral; esclerosis múltiple; enfermedad de Parkinson; neuropatía idiopática o post-traumática; mononeuritis; neuropatía asociada con cáncer; trauma de nervio periférico; transección de nervio; lesión de túnel carpiano; ciertas formas de dolor crónico de espalda inferior; neuropatía asociada con enfermedad de Fabry; neuropatía vasculitica; neuropatía asociada con el síndrome Guillain-Barre; y neuropatía de detención o atrapamiento. A través de este amplio espectro, las neuropatías afectan un vasto número de pacientes en todo el mundo, y resultan en miles de millones de dólares de costos anuales por cuidado de la salud y pérdida de productividad. Por ejemplo, entre los estimados 150 millones de personas con diabetes en todo el mundo, la neuropatía diabética afecta hasta 50% de esta gran población de pacientes. Aunque los síntomas neuropáticos más a menudo son activados por lesión, la lesión de precipitación no requiere involucrar daño directo al sistema nervioso. En muchos casos, factores que precipitan neuropatías son indirectos—por ejemplo nervios pueden ser infiltrados o comprimidos por tumores, estrangulados por tejido en cicatrización o inflamados por infección. De esta manera, una cantidad de lesiones, enfermedades y condiciones indirectas pueden resultar en desordenes neuropáticos, incluyendo: anormalidad de dieta o absorción; deficiencia de vitaminas; envenenamiento por metales pesados; síndrome de dolor regional complejo; fibromialgia; síndrome de Wallenberg; enfermedad de tejido conectivo; irradiación del plexo; irradiación isquémica; hematomielia; discrafismo; comprensión de tumor; malformación arteriovenosa; mielitis sifilítica; mielotomia de comisura; aracnoiditis; avulsión de raíz; compensación de disco con prolapso; dolor lumbar y cervical; distrofia simpática refleja; dolor post toracotomía; dolor post mastectomía; síndrome de extremidad fantasma; y diversos otros síndromes de dolor crónico. Se entiende ampliamente que el dolor neuropático representa un fenómeno distinto al dolor dolor ordinario (es decir las respuestas de dolor adaptativas normales clasificadas como dolor nociceptivo o sistémico) . Aunque el dolor neuropático o nociceptivo puede compartir algunas características comunes, su diagnóstico diferencial y tratamiento es bien reconocido. Además de las características distintivas anteriormente anotadas, el dolor nociceptivo típicamente surge de trauma agudo (por ejemplo esguinces o torceduras, fracturas de huesos, ligamentos desgarrados, quemaduras y cortes), que ocurren en o cerca de tejidos dañados, y usualmente se resuelve una vez que se abate la lesión causal y sanan los tejidos dañados. El dolor nociceptivo por lo tanto típicamente comprende síntomas de dolor agudo mediados por nociceptores—neuronas sensoriales que responden a estímulos asociados con lesión del tejido. El dolor nociceptivo también en general es auto limitante y sirve para proteger la función biológica al señalar daño o insulto al tejido actual. En contraste, el dolor neuropático y otros síntomas relacionados de neuropatía típicamente persisten por meses, o incluso por años—más allá del sanado aparente de los tejidos dañados. La naturaleza crónica de la mayoría de los desórdenes neuropáticos complica enormemente el tratamiento. Entre las complicaciones más significantes en este contexto es el requerimiento por medicamento a largo plazo u otra intervención para tratar y manejar desórdenes neuropáticos y síntomas relacionados, incluyendo el dolor neuropático. Las terapias actuales de drogas para desórdenes neuropáticos están seriamente limitadas en términos de selección, eficacia y efectos secundarios de la droga. Tratamientos actualmente practicados para desórdenes neuropáticos incluyen el uso de una variedad de compuestos con diversos mecanismos de actividad, tales como amitriptilina, carbamazepina, fenitoina, mexiletina, neurontina, gabapentina y duloxetina. Estas y otras drogas actualmente empleadas para tratamientos neuropáticos, frecuentemente proporcionan baja eficacia para tratar síntomas de neuropatías, y se asocian comúnmente con efectos secundarios adversos. Los perfiles de seguridad/eficacia de las drogas de neuropatía actuales pueden ser especialmente problemáticos en el caso de uso a largo plazo, como es necesario típicamente ya que es necesario típicamente manejar síntomas de neuropatía.

La mayoría de los tratamientos invasivos para desórdenes neuropáticos incluyen estímulo de la médula espinal epidural; estímulo de cerebro profundo; neurectomía y rizotomía. Cada uno de estos métodos se ha intentado con éxito limitado para pacientes con neuropatía, en ocasiones resultando en incrementado dolor, por ejemplo debido a desaferenciación. El armamento disponible de drogas para tratar desórdenes neuropáticos, fundamentalmente es distinto del grupo de analgésicos y otros compuestos empleados ordinariamente para tratar el dolor nociceptivo. El ensamblado de diversas de drogas empleadas para manejar síntomas de neuropatías, en general no se receta, ni reconoce como efectivo en el tratamiento del dolor nociceptivo. Igualmente, mientras que el dolor nociceptivo en general responde bien a opioides y otros analgésicos convencionales, tales como anti inflamatorios no esferoidales (NSAIDS) e inhibidores COX-2, el dolor neuropático y otros síntomas de neuropatía, en general no responden o tienen una respuesta insuficiente a estos regímenes de drogas convencionales para tratar el dolor nociceptivo. La naturaleza refractaria de los desórdenes neuropáticos para tratamiento utilizando NSAIDS, (por ejemplo ibuprofen, acetaminofen, aspirina y celecoxibida) y opioides (por ejemplo morfina, oximorfona, y codeína) está bien documentado (Max, et al., Clin. And Pharm. Therapy, 43:363; Max, et al., Neurology 38:1427, (1988)). En visita de lo anterior, hay una necesidad importante, sin satisfacer, en la técnica, por composiciones y métodos alternos para tratar desórdenes neuropáticos y condiciones y síntomas adversos relacionados incluyendo el dolor neuropático. Compendio de Modalidades Ejemplares de la Invención Por lo tanto un objeto de la presente invención es proporcionar composiciones y métodos novedosos y mejorados y métodos para tratar y evitar desórdenes neuropáticos y condiciones relacionadas en sujetos mamíferos. La invención logra estos objetivos y satisface objetos y ventajas adicionales al proporcionar composiciones y métodos nuevos y sorprendentes para tratar neuropatías y síntomas relacionados, acompañantes a desórdenes neuropáticos, incluyendo pero no limitados a parestesias, alodinia, hiperalgesia y otros síntomas sensoriales de neuropatías a menudo referidos como dolor neuropático, en mamíferos. Los presentes métodos y composiciones se dirigen a procedimientos, compuestos o formulaciones que emplean una cantidad efectiva de 1-aril-3-azabiciclo [3.1.0] hexano, suficiente para aliviar uno o más síntomas de neuropatía en un sujeto mamífero.

En modalidades más detalladas, las composiciones y métodos de la invención para tratar desórdenes neuropáticos emplean una cantidad efectiva de un compuesto o formulación que comprende l-aril-3-azabiciclo [3.1.0] hexano que tiene cuando menos un sustituye en el anillo fenilo/arilo . En modalidades ejemplares, métodos y composiciones de la invención para tratar desórdenes neuropáticos y síntomas relacionados, emplean un 1-aril-3-azabiciclo [3.1.0] hexano novedoso que tiene al menos una substitución en el anillo arilo y caracterizados al menos en parte por la fórmula I, siguiente: Fórmula I en donde Ar es un fenilo u otro grupo aromático que tiene cuando menos una substitución en el anillo arilo, y en donde R se elige de por ejemplo hidrógeno C?-6 alquilo, halo (C?-6) alquilo, C3.9 cicloalquilo, C?_5 alcoxi (Ci-ß) alquilo, carboxi (C1-3) alquilo, C1-3 alcanoilo, carbamato, halo (C?_3) alcoxi (Ci-ß) alquilo, C1-3 alquilamino (C?-6) alquilo, y di (C1-3) alquilamino (C?-6) alquilo, ciano (C?-6) alquilo, metilo, etilo, trifluorometilo, trifluoroetilo y 2-metoxietilo . En ciertas modalidades detalladas, los compuestos y formulaciones de la invención para tratar desórdenes neuropáticos y/o síntomas relacionados comprenden un l-aril-3-azabiciclo [3.1.0] hexano que tiene una substitución aza en lugar del hidrógeno asociado con el nitrógeno en la posición "3". En otras modalidades de la invención detalladas, los compuestos y formulaciones de la invención para tratar desórdenes neuropáticos y/o síntomas relacionados comprenden un l-aril-3-azabiciclo [3.1.0] hexano que tiene al menos una substitución en el anillo arilo, asi como una substitución aza en el nitrógeno en la posición "3". En modalidades detalladas adicionales, los compuestos y formulaciones de la invención para tratar desórdenes neuropáticos y/o síntomas relacionados comprenden un l-aril-3-azabiciclo [3.1.0] hexano que tiene dos o más sustituyentes en el anillo fenilo/arilo. En otras modalidades detalladas, los compuestos y formulaciones de la invención para tratar desórdenes neuropáticos y/o síntomas relacionados, comprenden un 1-aril-3-azabiciclo [3.1.0] hexano que tiene múltiples sustituciones en el anillo arilo, combinado con una combinación "aza" en el nitrógeno en la posición "3". Sujetos mamíferos susceptibles al tratamiento utilizando los métodos y composiciones de la invención incluyen pero no están limitados a sujetos humanos y otros mamíferos que sufren de síndromes de dolor neuropático y/o presentan uno o más síntomas relacionados al dolor neuropático. Sujetos con estos grupos objetivo para el tratamiento incluyen por ejemplo pacientes que presentan dolor neuropático asociado con neuropatía diabética, neuropatía periférica diabética, polineuropatia simétrica distal, neuralgia post-herpética, neuralgia trigeminal, dolor secundario a alcoholismo, ciática, dolor posterior a derrame cerebral, esclerosis múltiple, herpes, neuropatía idiopática y post-traumática y mononeuritis, dolor neuropático asociado a HIV, cáncer, síndrome del túnel carpiano, neuropatía asociada con enfermedad de Fabry, neuropatía vasculítica, neuropatía asociada con síndrome Guillain-Barre, anormalidad de dieta o de absorción, dolor de lesión de médula espinal, dolor de espalda inferior crónico, neuropatías inducidas iatrogénicas, deficiencias en vitaminas, envenenamiento por metal pesado, síndrome de dolor regional complejo, fibromialgia, trauma de nervio periférico, neuropatía de atrapamiento, transección de nervio, síndrome de Wallenberg, enfermedad de tejido conectivo, irradiación de plexo, irradiación isquémica, hematomielia, discrafismo, compresión de tumor, malformación arteriovenosa, mielitis sifilítica, mielotomía de comisura, aracnoiditis, avulsión de raiz, compresión de disco de prolapso, dolor cervical y lumbar, distrofia simpática refleja, síndrome de extremidad fantasma y otros síndromes de dolor debilitante y crónico. Estos y otros objetos son tratados efectivamente al administrar al sujeto una cantidad efectiva de un l-aril-3-azabiciclo [3.1.0] hexano para aliviar uno o más síntomas de un desorden neuropático en el sujeto. Los métodos y formulaciones terapéuticos de la invención pueden emplear l-aril-3-azabiciclo [3.1.0] hexanos en una variedad de formas incluyendo sales farmacéuticamente aceptables, enantiómeros, polimorfos, solvatos, hidratos y/o prodrogas o sus combinaciones. Dentro de aspectos adicionales de la invención, se proporcionan formulaciones y métodos combinatorios, que emplean una cantidad efectiva de un l-aril-3-azabiciclo [3.1.0] hexano y uno o más agentes activos adicionales, que se formulan de manera combinatoria o administran en forma coordinada con el l-aril-3-azabiciclo [3.1.0]- hexano, o uno o más coordinados, método de tratamiento sin droga administrado en forma coordinada con el l-aril-3-azabiciclo [3.1.0] hexano, para aliviar uno o más síntomas asociados con un desorden neuropático en un sujeto mamífero. Formulaciones combinatorias ejemplares y métodos de tratamiento coordinados en este contexto emplean un l-aril-3-azabiciclo [3.1.0] hexano en combinación con una o más drogas convencionales o métodos de tratamiento sin droga para tratar síntomas acompañantes a desordenes neuropáticos, incluyendo pero no limitados, a: amitriptilina; carbamazepina; fenitoina; mexiletina; neurontin; gabapentin; duloxetine; baclofen; tramadol; antiarritmicos; antiepilépticos; anti-convulsivos; crema de capsaicina; drogas estabilizantes de membranas; receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA = N-methyl-D-aspartate) antagonistas; cirugía; estimulo de nervios eléctricos transcutáneo; estimulo de medula espinal epidural; neuroectomia; rizotomia; lesión en zona de entrada de raíz dorsal; cordotomia; talamotomia; y neuroablación. Los anteriores objetivos y adicionales objetos, características, aspectos y ventajas de la presente invención se explican y describen adicionalmente en la siguiente descripción detallada. Breve Descripción de los Dibujos La Figura 1, Panel A es una gráfica de resultados experimentales que demuestran que hidrocloruro de (±) -1- (4-metilfenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (HCl bicifadina) suprime la hiperalgesia mecánica en el modelo Chung de dolor neuropático. Bicfifadine es tan efectivo como una morfina de dosis casi letal para bloquear hiperalgesia mecánica. La eficacia de bicifadina para tratar síntomas neuropáticos en este modelo es especifica, como se indica por los datos que muestran que bicifadina no tiene efecto en el umbral de dolor en la pata no lesionada (Panel B) . *, **; Significativamente diferente del grupo de vehículo, P<0.05, 0.01, respectivamente, prueba-t de Student. La Figura 2, Panel A, es una gráfica de resultados experimentales que demuestran que hidrocloruro de (±)-l-(4-metilfenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (HCl bicifadina) suprime hiperalgesia térmica en el modelo Chung de dolor neuropático. Bicfifadina es tan efectivo como una dosis casi letal de morfina para bloquear hiperalgesia mecánica. La eficacia de bicifadina para tratar síntomas neuropáticos en este modelo es especifica, como se indica por los datos que muestran que bicifadina no tiene efecto en el umbral de dolor en la pata no lesionada (Panel B) . *, **; Significativamente diferente del grupo de vehículo, P<0.05, 0.01, respectivamente, prueba-t de Student.

La Figura 3, Panel A es una gráfica de resultados experimentales que demuestran que l-(3,4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano suprime la hiperalgesia mecánica en el modelo Chung de dolor neuropático. La eficacia de 1- (3, -diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano para tratar síntomas neuropáticos en este modelo es especifica, como se indica por los datos que muestran que el compuesto no tiene efecto en el umbral de dolor en la pata no lesionada (Panel B) . *, **; Significativamente diferente del grupo de vehículo, P<0.05, 0.01, respectivamente, prueba-t de Student. La Figura 3, Panel A es una gráfica de resultados experimentales que demuestran que l-(3,4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano suprime la hiperalgesia térmica en el modelo Chung de dolor neuropático. La eficacia de 1- (3, -diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano para tratar síntomas neuropáticos en este modelo es especifica, como se indica por los datos que muestran que el compuesto no tiene efecto en el umbral de dolor en la pata no lesionada (Panel B) . *, **; Significativamente diferente del grupo de vehículo, P<0.05, 0.01, respectivamente, prueba-t de Student. La Figura 5, es una gráfica de resultados experimentales que demuestran que bicifadina alivia síntomas de neuropatía (hiperalgesia mecánica) en el modelo de rata de diabetes inducida por Estreptozotocina (STZ) de neuropatía. *, Significativamente diferente del grupo de vehículo, P<0.05, 0.01, respectivamente, prueba-t de Student. Descripción Detallada de Modalidades Ejemplares de la Invención La presente invención proporciona composiciones y métodos novedosos para tratar y/o evitar síntomas asociados con desordenes neuropáticos en sujetos mamíferos incluyendo humanos. Las formulaciones y métodos terapéuticos y profilácticos de la invención emplean una cantidad efectiva de l-aril-3-azabiciclo [3.1.0] hexano, que al administrarse a un sujeto mamífero trata o evita efectivamente un desorden neuropático, uno o más síntomas o condiciones de un desorden neuropático, en el sujeto. En diversas modalidades, los métodos y composiciones de la invención emplean uno o más l-aril-3-azabiciclo [3.1.0] hexanos aril substituidos y/o aza substituidos, caracterizados al menos en parte, por la fórmula I, a continuación: Fórmula I en donde Ar es un grupo fenilo u otro arilo, que opcionalmente tiene al menos una substitución en el anillo arilo, ye en donde R es H o un sustituyente aza opcional seleccionado de, por ejemplo, hidrógeno, C?-6 alquilo, halo (C?_6) alquilo, C3-9 cicloalquilo, C1-5 alcoxi (C?_6) alquilo, carboxi (C1-3) alquilo, C1-3 alcanoilo, carbamato, halo (C1-3) alcoxi (C?-6) alquilo, C1-3 alquilamino (C?-6) alquilo, y di (C1-3) alquilamino (Ci-e) alquilo, ciano (C?-6) alquilo, metilo, etilo, trifluorometilo, trifluoroetilo y 2-metoxietilo.

Como se emplea aqui, la designación estructural "Ar" representa un grupo fenilo u otro aromático. Un grupo aromático designa sistemas cíclicamente conjugados de 4n+2 electrones, esto es con 6, 10, 14 etc. electrones p ; un heterociclo monociclico, bicíclico o tricíclico saturado que representa un sistema de anillo que consiste de 1, 2 o 3 anillos y comprende al menos un heteroátomo seleccionado de O, N o S, el sistema de anillo contiene solo enlaces sencillos; un heterociclo, monocíclico, bicíclico o tricíclico parcialmente saturado que representa un sistema de anillo que consiste de 1, 2 o 3 anillos y que comprende al menos un heteroátomo seleccionado de 0, N o S, y al menos un doble enlace siempre que el sistema de anillo no sea un sistema de anillo aromático; un heterociclo monocíclico, bicíclico o tricíclico aromático que representa un sistema de anillo aromático que consiste de 1, 2 o 3 anillos y comprende al menos un heteroátomo seleccionado de 0, N o S. El término "fenilo" como se emplea aquí se refiere a un sistema de anillo carbocíclico que tiene un anillo aromático. El grupo fenilo también puede fusionarse a un anillo ciciohexano o ciclopentano. Los grupos fenilo y aromático de esta invención pueden estar opcionalmente substituidos. Un ensamblado o conjunto ilustrativo de 1-aril-3-azabiciclo [3.1.0] hexanos aril substituidos para utilizar dentro de este aspecto de la invención se proporciona en la Tabla 1, siguiente. En cada uno de estos compuesto ejemplares, no hay sustituyente aza (es decir, el hidrógeno asociado con nitrógeno en la posición "3" se ha retenido) , sin embargo se contempla además que las substituciones arilo ejemplificadas pueden combinarse con substituciones aza como se describe a continuación para dar compuestos "bisubstituidos" como candidatos para tratar desordenes neuropáticos y síntomas relacionados como se describe aqui. TABLA 1 l-aril-3-azabiciclo[3.1.0] hexanos Aril Substituidos Ejemplares 1-(4-fluorofenil)-3-rnetil-3- 3-metil-1-(4-trifluorometil) aza-bic¡clo[3.1.0]hexano fenil)-3-aza-bi clo[3.1.OJhexano 1-(3-clorofenil)-3-metil-3- (4-(3-metil-3-aza-biciclo[3.1.0] aza-biciclo[3.1.0]hexano hexan-1-il)fenil)metan amina En ciertas modalidades ejemplares de la invención, las composiciones y métodos efectivos para tratar neuropatías y síntomas relacionados emplean un 1-aril-3-azabiciclo [3.1.0] hexano aril substituido, seleccionado de hidrocloruro de (±) -1- (4-metilfenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano (HCl bicifadina), enantiómeros de bicifadina, otras sales de bicifadina, prodrogas de bicifadina, polimorfos, hidratos y solvatos de bicifadina, o cualquier combinación de las formas anteriores de bicifadina. En modalidades más detalladas, se emplea hidrocloruro de bicifadina dentro de las formulaciones y métodos terapéuticos de la invención. HCl de Bicifadina, hidrocloruro de ( (±) -1- (4-metilfenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano; también referido como hidrocloruro de 1- (p-tolil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano) racémico, se describe como ün analgésico no narcótico en la Patente de los E.U.A. número 4,231,935 y la Patente de los E.U.A. número 4,196,120 (aquí incorporadas por referencia) . Bicifadina, representado (como una base libre) por la fórmula estructural II, a continuación, se ha reportado que es potente y activo en la prueba "Randall-Selitto", un modelo de animal de dolor inflamatorio agudo (ver, por ejemplo, Epstein et al., J. Med. Chem. 24 (5) :481, 1981; Epstein et al., NIDA Res. Monogr . pp. 93-98, 1982) . Ambos opiatos (por ejemplo, morfina y codeina) y NSAIDs (por ejemplo, aspirina) , compuestos empleados para tratar dolor agudo, son también activos en este modelo. En este modelo, el dolor inflamatorio se produce por inyección de extracto de levadura en la superficie plantar de la pata de rata. Consistente con estos estudios, bicifadina se han confirmado que tienen acción analgésica para tratar dolor nociceptivo en humanos. En particular, la bicifadina se ha reportado que es tan efectiva como la codeína y tramadol, dos analgésicos comúnmente empleados para tratar dolor nociceptivo, para aliviar dolor después de cirugía dental (Czobor P., et al., 2003); (Czobor P., et al. , 2004) . Fórmula II HCl Bicifadina también existe en al menos dos formas cristalinas polimórficas, designadas formas A y B polimorfas (por ejemplo, como se describe en la solicitud de patente de los E.U.A. número de serie 10/702,397, aqui incorporada por referencia) . Otras formas polimórficas de hidrocloruro de bicifadina pueden existir y son igualmente candidatos para utilizar dentro de métodos y composiciones de la invención para tratar un desorden neuropático y/o síntomas relacionados. Polimorfos incluyen compuestos con estructura química idéntica pero diferentes estructuras internas. Adicionalmente, muchos compuestos orgánicos farmacológicamente activos se cristalizan regularmente incorporando segundas moléculas extrañas especialmente moléculas solventes en la estructura de cristal del compuesto farmacológicamente activo principal formando pseudo polimorfos. Cuando la segunda molécula es una molécula solvente, los pseudo polimorfos también pueden ser referidos como solvatos. Todas estas formas adicionales de bicifadina son igualmente útiles dentro de los métodos y formulaciones de anti-incontinencia de la invención. La forma polimorfa A de HCl bicifadina puede formarse, por ejemplo, por métodos descritos en la patente de los E.U.A. número 4,231,935 y la patente de los E.U.A número 4,196,120 (cada una de las cuales se incorpora aquí por referencia) . La forma polimorfo B puede formarse, por ejemplo, por métodos descritos en la solicitud de patente de los E.U.A. número de serie 10/702,397, solicitud internacional relacionada PCT/US2003/035099 (Publicación internacional número WO04/043920) , y solicitud de patente provisional de los E.U.A. de prioridad número de serie 60/424,982 (cada una incorporada por referencia) . Por ejemplo, el polimorfo B puede formarse de la forma polimorfa A a través de la aplicación de la energía cinética y a través de técnicas de cristalización. En una modalidad, energía cinética en la forma de agitación batido, molienda o triturado pueden aplicarse a una composición pura de forma polimorfa A o una mezcla de formas A y B, particularmente a temperaturas selectas, por ejemplo de aproximadamente -200 grados C a aproximadamente 50 grados C, en otra modalidad de aproximadamente -200 grados C a aproximadamente 35 grados C, en una modalidad adicional de aproximadamente -200 grados C a aproximadamente 0 grados C. En otra modalidad, el polimorfo B puede cristalizarse de una solución de polimorfo A que se calienta y deja que enfríe bajo condiciones definidas de temperatura y tiempo para formar el polimorfo B. Bajo condiciones selectas, la preparación de polimorfo puro A de bicifadina, o mezclas de polimorfo A y B de bicifadina, puede procesarse para dar composiciones deseadas que contienen cantidades enriquecidas de polimorfo B, por ejemplo en el rango de aproximadamente al menos 10%, a aproximadamente 10-20%, 20-35%, 35-50%, 50-70%, 70-85%, 85-95%, y hasta 95-99% o mayor (en peso) de bicifadina polimorfo B en la composición. Los polimorfos de HCl bicifadina pueden caracterizarse por sus efectos infrarrojos y/o su patrón de difracción de polvo de rayos X. Como se describe en la Solicitud de patente de los E.U.A. número de serie 10/702,397 incorporada anteriormente, análisis de la difracción de rayos X (XRPD X-ray powder diffraction) de los polimorfos formas A y B de hidrocloruro de bicifadina racémico se realizaron con un difractómetro ' de polvo de rayos X Shimadzu XRD-6000 utilizando radiación de Cu Ka . • La bicifadina se cargo en la maquina como un polvo cristalino. El instrumento se equipo con un tubo rayos X de foco fino. El voltaje y amperaje del tubo se ajustaron a 40 kV y 40 mA, respectivamente. Las ranuras de divergencia y dispersión se ajustaron a 1 grados y la ranura de recepción se ajusto a 0.15 mm. Radiación difractada se detecta por un detector de destelleo de Nal. Una exploración continua theta-a-theta a 3/min (0.4 seg/0.02 grados de escalón) de 2.5 a 40 grados 2 ? se empleo. Una norma de silicón se analiza para verificar el alineamiento de instrumento. Datos se recolectaron y analizaron utilizando XRD-6000 v.4.1. El patrón de difracción de polvo de rayos X de la forma polimorfa A de hidrocloruro de bicifadina racémico esta dada en términos de espaciamiento "d" e intensidades relativas (I) como sigue (s=fuerte, m=medio, w=débilo, v=mucho, d=difuso) y estos términos se establecen en las siguientes Tabla 2, y el patrón de difracción de polvo de rayos X de la forma B de hidrocloruro de bicifadina se establece en la Tabla 3 siguiente: TABLA 2 Posiciones Pico, Espaciamientos-d, e Intensidades para el Polimorfo A de Hidrocloruro de Bicifadina 2(9 (grados) d (A) Ia .35 16.50 Vs .61 8.33 Vs 11.45 7.72 W 15.22 5.82 W 15.93 5.56 W 16.97 5.22 W 18.37 4.83 W 20.04 4.43 Md .26 4.38 Md 21.22 4.18 M 21.89 4.06 S 23.12 3.84 Md 23.54 3.78 W 26.63 3.34 M Wd 27.83 3.20 28.32 3.15 Wd Wd 30.67 2.91 32.03 2.79 37.57 2.39 W 38.20 2.35 W a -s = fuerte, m = medio, w = débil, v = mucho, d = difuso TABLA 3 Posiciones Pico, Espaciamientos-d, e Intensidades para el Polimorfo forma B Hidrocloruro de Bicifadina 2T (grados) d (Á) Ia 5.08 17.39 Vs 10.07 8.77 S 15.19 5.83 s 16.83 5.27 s 18.64 4.76 Md 18.76 4.73 Md 19.64 4.52 W 20.16 4.40 M 21.96 4.05 M 22.37 3.97 S 23.16 3.84 W 24.00 3.70 W 25.27 3.52 D 27.33 3.26 Md 27.74 3.21 M 29.00 3.08 M 30.43 2.93 Md 31.84 2.80 Wd 32.29 2.77 W 35.27 2.54 Wd 35.64 2.52 W s = fuerte, m = medio, w = débil, v = mucho, d = difuso La Tabla 2 y Tabla 3 representan el patrón XRPD de las posiciones pico de hidrocloruro de bicifadina forma A y forma B respectivamente que tienen tamaños de partículas reducidas. Los resultados en estas tablas demuestran que la diferencia entre los patrones XRPD de la forma A y forma B a un tamaño de partículas reducido. Sin embargo, hay picos clave en ángulos determinados en este patrón que identifican la forma polimorfo B de hidrocloruro de bicifadina y típicamente están presentes en el patrón de XRPD del polimorfo forma B independientemente de su tamaño de partículas. Estos ángulos, expresados como 2? (grados), sitúan estos picos principales, que solos o en cualquier combinación distintiva distinguen el polimorfo bicifadina forma B de forma A, utilizando radiación Cu Ka, son: 5.08; 10.07; 20.16; 25.17; y 30.43. Los espectros infrarrojos se obtienen para cada una de las muestras utilizando un espectrofotómetro infrarrojo de transformada Fourier (FT-IR) Magna-IR 860® (Thomas Nicolet) equipado con una fuente IR media/lj Ever-Glo, un separador de haz de bromuro de potasio de intervalo extendido (KBr) , y un detector de sulfato de triglicina adulterado (DTGS) . El espectrofotómetro mide la intensidad de las bandas de luz infrarroja de cada una de las muestras a longitudes de onda determinadas. Un accesorio de reflectancia difusa (el Collector™, Thermo Spectra-Tech) se utiliza para muestrear. Cada espectro representa 256 exploraciones co-agregadas recolectadas de 400-4000 cm"1 a una resolución espectral de 4 cm"1. Preparación de muestra consiste de colocar la muestra de cristales que contienen polvo ya sea en polimorfo forma A o forma B en una copa con diámetro de 13 mm ey inhibe el área del material con un porta objetos de vidrio deslustrado o esmerilado. Un conjunto de datos de fondo se adquiere con un espejo de alineamiento in situ. La reflectancia R es la proporción, a un número de onda determinado, de la intensidad de luz de la muestra/intensidad de luz del conjunto de fondo. Un espectro Log 1/R (R=reflectancia) adquirido al tomar una relación de estos dos conjuntos de datos (las intensidades de luz de muestra y fondo) entre sí. El espectro infrarrojo de polimorfo A o hidrocloruro bicifadina racemico como un polvo cristalino seco, como se proporciona en la Tabla 4, muestra los picos principales indicados, que caracterizan este polimorfo. El espectro infrarrojo de polimorfo B de hidrocloruro bicifadina racémico como un polvo cristalino seco, como se proporciona en la Tabla 5, muestra los picos principales indicados, que caracterizan este polimorfo.

TABLA 4 Posiciones Pico Infrarrojo Para Hidrocloruro de Bicifadina Polimorfo Forma A. Todos los valores en números de onda (cm-1) 3949 1088 2923 1068 2431 1050 2280 900 2091 825 1895 781 1790 714 1595 689 1522 652 1430 574 1376 533 1233 437 TABLA 5 Posiciones de Pico Infrarrojo Para Hidrocloruro de Bicifadina Polimorfo Forma B. Todos los valores en números de onda (cm-1) 3185 1111 2769 1022 2437 963 2276 904 2108 891 1908 856 1804 818 1658 783 1596 719 1518 684 1453 660 1403 637 1343 580 1305 532 1274 475 1209 422 1131 La Tabla 4 y la Tabla 5 proporcionan los patrones completos de las posiciones pico infrarrojo respecto al polimorfo forma A y polimorfo forma B de hidrocloruro de bicifadina, respectivamente. Sin embargo, hay ciertos picos clave dentro de este patrón, que están asociados con el polimorfo forma B de hidrocloruro de bicifadina y son suficientes para caracterizar este polimorfo, individualmente o en cualquier combinación distintiva. Estos picos, expresados en números de onda (cm Y son: 2108; 891; 856; 719; y 660. Las formulaciones de bicifadina para tratar neuropatías y síntomas relacionados dentro de la invención pueden comprender cualquier forma cristalina polimórfica o amorfa del compuesto, o su o sus mezclas. En modalidades ejemplares, formas de dosis terapéuticas efectivas para tratar sujetos mamíferos que presentan un desorden neuropático, comprenderán HCl de bicifadina polimorfo "forma A" esencialmente puro (es decir que tiene una concentración de 90-95% forma A en peso de bicifadina total presente) , "forma B" esencialmente pura o cualquier mezcla de polimorfo formas A y B. En ciertas modalidades, la composición puede contener de aproximadamente 10% a 98% de polimorfo forma B. En otras modalidades, puede estar presente en la formulación más de aproximadamente 50% polimorfo forma B, mayor a aproximadamente 75% polimorfo B o mayor que aproximadamente 90% polimorfo B. En modalidades adicionales, uno o más enantiómeros (+) o (-) aislados de bicifadina se emplean dentro de los métodos y composiciones de la invención para tratar neuropatías y síntomas relacionados. Los enantiómeros (+) y (-) de bicifadina y métodos para resolver estos enantiómeros para dar composiciones esencialmente puras de los enantiómeros respectivos se reportan por Epstein et al. (J. Med. Chem. 24(5): 81, 1981; NIDA Res. Monoar. pp. 93-98, 1982) . Ver también la Patente de los E.U.A. Número 4,131,611; Patente de los E.U.A. Número 4,118,417; Patente de los E.U.A. Número 4,196,120; Patente de los E.U.A. Número 4,231,935; y Patente de los E.U.A. Número 4,435,419, cada una incorporada aquí por referencia) . En modalidades ejemplares, formas de dosis terapéuticas efectivas para tratar sujetos mamíferos que presentan un desorden neuropático, comprenderán (+) bicifadina esencialmente pura (es decir que tiene una concentración de 90-95% del (+) enantiómero en peso del total de bicifadina presente) , (-) bicifadina esencialmente pura, o cualquier mezcla racémica de las formas (+) y (-) enantioméricas de bicifadina. En ciertas modalidades, la composición puede contener de aproximadamente 10% a 98% de (+) o (-) de bicifadina. En otras modalidades, puede haber presente en la formulación más de aproximadamente 50% (+) o (-) de bicifadina, más de aproximadamente 75% (+) o (-) de bicifadina o más de aproximadamente 90% de (+) o (-) de bicifadina. En otras modalidades detalladas, las composiciones y métodos de la invención para tratar desórdenes neuropáticos y/o síntomas relacionados, emplean l-aril-3-azabiciclo [3.1.0] hexano que tiene una sustitución "aza" en el nitrógeno en la posición '3'. En modalidades relacionadas, un l-aril-3-azabiciclo [3.1.0] hexano bi-substituido se caracteriza en las composiciones y métodos presentes que tiene cuando menos una sustitución en el anillo arilo, y además, sustitución aza en el nitrógeno en la posición "3". Como se emplea aquí, los términos "sustitución aza" y "aza-sustituido" se refieren a l-aril-3-azabiciclo [3.1.0] hexanos en donde un hidrógeno normalmente asociado con el nitrógeno en la posición "3" se ha reemplazado con un sustituyente aza diferente, como se ejemplifica a continuación. Dentro de composiciones y métodos ejemplares para tratar desórdenes neuropáticos y/o síntomas relacionados que emplean l-aril-3-azabiciclo [3.1.0] hexanos "bi-sustituidos", las composiciones y métodos que contienen o emplean estos compuestos que tienen cuando menos una sustitución en el anillo arilo, así como sustitución aza, es decir caracterizados en parte por la fórmula III, siguiente: Fórmula III en donde por ejemplo R se elige de C?-6 alquilo, halo (Ci-ß) alquilo, C3-9 cicloalquilo, C?_s alcoxi (Ci-ß) alquilo, carboxi (C1-3) alquilo, C1-3 alcanoilo, carbamato, halo (C?_3) alcoxi (C?_6) alquilo, C1-3 alquilamino (Ci-ß) alquilo, y di (C1-3) alquilamino (Ci-ß) alquilo, ciano (Ci-ß) alquilo, metilo, etilo, trifluorometilo, trifluoroetilo y 2-metoxietilo; y en donde por ejemplo Ri se elige de halógeno, C1-3 alquilo, C2_4 alquenilo, C2_4 alquinilo, halo (C1-3) alquilo, ciano, hidroxi, C3_5 cicloalquilo, C1-3 alcoxi, C1-3 alcoxi (C1-3) alquilo, carboxi (C1-3) alquilo, C1-3 alcanoilo, halo (C1-3) alcoxi, nitro, amino, C1-3 alquilamino, y di (C1-3) alquilamino, metilo, etilo, fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, nitro y trifluorometoxi. En otras modalidades ejemplares, compuestos (aril- y aza-substituidos) bi-sustituidos para utilizar dentro de los métodos y composiciones de la invención para tratar un desorden neuropático y/o uno o varios síntomas relacionados, se caracterizan, al menos en parte por la fórmula IV siguiente, que describe en una forma ejemplar una sustitución metilo en el anillo arilo en la misma posición que se encuentra en bicifadina. Fórmula IV en donde por ejemplo R se elige de C?-6 alquilo, halo (Ci-ß) alquilo, C3-9 cicloalquilo, C1-5 alcoxi (Ci-6) alquilo, carboxi (C1-3) alquilo, C1-3 alcanoilo, carbamato, halo (C1-3) alcoxi (C?-6) alquilo, C?_3 alquilamino (Ci-ß) alquilo, y di (C1-3) alquilamino (C?_6) alquilo, ciano (C?-6) alquilo, metilo, etilo, trifluorometilo, trifluoroetilo y 2-metoxietilo.

Un conjunto ilustrativo de l-aril-3-azabiciclo [3.1.0] hexanos bi-substituidos para utilizar dentro de los métodos y composiciones de la invención para tratar un desorden neuropático y/o uno o varios síntomas relacionados, se proporcionan en la siguiente Tabla 6. En cada uno de estos compuestos ejemplares, el hidrógeno asociado con el nitrógeno en la posición "3" se ha reemplazado con un sustituyente aza diferente, como se ilustra . Tabla 6 l-aril-3-azabiciclo [3.1.0] hexanos aza-substituidos ejemplares 3-met?l-1 -p-tol?l-3-aza- 3-et?l-1 -p-tol?l-3-aza- bicicloß 1 OJhexano b?c?clo[3 1 0] exano - 3-(2-me b?c?clo[3 1 OJhexano Yza. b¿ cW oihexano Los l-aril-3-azabiciclo [3.1.0] hexanos aril substituidos y aza-substituidos para utilizar dentro de los métodos y composiciones de la invención para tratar un desorden neuropático y/o uno o varios síntomas relacionados, son útiles en cualquiera de una variedad de formas, incluyendo farmacéuticamente aceptables, sales activas, solvatos, hidratos polimorfos y/o prodrogas de compuestos aquí descritos o cualquier combinación de los mismos. En modalidades detalladas adicionales, los métodos y composiciones de la invención para tratar un desorden neuropático y/o uno o varios síntomas relacionados, emplean l-aril-3-azabiciclo [ .1.0] hexano que tiene dos o mas constituyentes en el anillo arilo. En aspectos más detallados, estos compuestos aril-substituidos múltiples para utilizar dentro del método y composiciones de la invención para tratar desórdenes neuropáticos y/o síntomas relacionados, se caracterizan al menos en parte por la fórmula V, siguiente: Fórmula V en donde Ri y R2 son independientemente por ejemplo halógeno, C1-3 alquilo, C2-4 alquenilo, C2-4 alquinilo, halo (C?_3) alquilo, ciano, hidroxi, C3_5 cicloalquilo, C1-3 alcoxi, C1-3 alcoxi (C1-3) alquilo, carboxi (C1-3) alquilo, C1-3 alcanoilo, halo (C1-3) alcoxi, nitro, amino, C1-3 alquilamino, y di (C1-3) alquilamino, metilo, etilo, flúor, cloro, trifluorometilo, ciano y trifluorometoxi . En una modalidad ejemplar, los métodos y composiciones de la invención para tratar un desorden neuropático y/o uno o varios síntomas relacionados, emplean un azabiciclo [3.1.0] hexano aril-substituido múltiple que comprende una forma racémica o enantiómerica de 1- (3, 4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano. La forma racémica de este compuesto se describió en la Patente de los E.U.A. Número 4,435,419 (aquí incorporada por referencia) . Descripción adicional referente a este compuesto y de sus formas enantioméricas, procesos para resolver las formas enantioméricas y usos terapéuticos propuestos para el compuesto, se proporciona en la Patente de los E.U.A. Número 4,196,120; la Patente de los E.U.A. Número 4,231,935; la Patente de los E.U.A. Número 6,204,284; la Patente de los E.U.A. Número 6,372,919; la Patente de los E.U.A. Número 10/466,457; la Patente de los E.U.A. Número 10/920,748; la Patente de los E.U.A. Número 6,659,887; la Patente de los E.U.A. Número 6,716,868; la Patente de los E.U.A. Número 10/764,371; la Patente de los E.U.A. Número 10/764,373; la Patente de los E.U.A. Número 10/764,375 (cada una incorporada aquí por referencia). Tanto el (+-) -1- (3, 4-diclorofenil) -3- azabiciclo [3.1.0] hexano racémico y sus respectivas formas (+) y (-) enantioméricas proporcionan compuestos candidato útiles para los métodos y composiciones de la invención para tratar un desorden neuropático y/o uno o varios síntomas relacionados, como se ejemplifica a continuación. Como se describe adicionalmente a continuación, un gran conjunto de compuestos candidatos aril-sustituidos múltiples novedosos también se proporcionan para utilizar dentro de los métodos y composiciones de la presente invención para tratar desórdenes neuropáticos y/o síntomas relacionados. Estos compuestos candidatos aril-substituidos múltiples novedosos, que se han elaborado y caracterizado como modalidades ilustrativas de la invención incluyen los siguientes (Tabla 7): Tabla 7 l-aril-3-azabiciclo [3.1.0] hexanos ejemplares que tienen múltiples sustituciones en el anillo arilo. 1-(3-cloro-4-fluorofen¡l)-3-metil-3- 1-(3,4-difluorofenil)-3-metil-3- 3-metil-1-(naftalen-2-il)-3- aza-biciclo[3.1.Ojhexano aza-bic¡clo[3.1.Ojhexano aza-biciclo[3.1.0]hexano 1-(2,4-difluorofenil)-3-metil-3- 1-(3-fluoro-4-metilfenil)-3-metil-3- 1-(4-fluoro-3-metilfenil)-3-metil-3- aza-biciclo[3.1.OJhexano aza-biciclo[3.1.0]hexano aza-biciclo[3.1.Ojhexano 1-(3-cloro-4-nitrofenil)-3-metil-3- 1-(5-cloro-2,4-dinitrofenil)-3-metil-3- 1 -(2,4-diclorofenil)-3-metit-3- aza-biciclo[3.1.0]hexano aza-biciclo[3.1.0]hexano aza-biciclo[3.1.Ojhexano 1-(3-c!oro-4-fluorofenil)-3- aza-biciclo[3.1.0]hexano Se comprenderá que los compuestos aril-substituidos múltiples ejemplares identificados en la Tabla 7 son ilustrativos y que las presentes modificaciones comprenden múltiples sustituciones arilo pueden variar para comprender otros sustituyentes, pueden incluir todavía sustituyentes aún adicionales (es decir tres o más sustituciones en el anillo arilo) , combinados entre sí, o adicionalmente combinados con una "substitución aza" como se describe aquí, para dar compuestos candidato adicionales todavía adicionales para utilizar dentro de los métodos y composiciones de la invención para tratar un desorden neuropático y/o uno o varios síntomas relacionados. Por ejemplo, ciertas modalidades de la invención emplean un compuesto de un conjunto ilustrativo de 1- (3, 4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexanos que tiene múltiples substituciones (por ejemplo como se ilustra por múltiples sustituciones cloro) en el anillo arilo, combinado con una "substitución aza" en el nitrógeno en la posición "3". Estos l-(3,4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexanos aza-substituidos útiles como compuestos candidato dentro de los métodos y composiciones de la invención para tratar un desorden neuropático y/o uno o varios síntomas relacionados incluyen los siguientes, compuestos ejemplares, que se han elaborado y caracterizado como modalidades ilustrativas (Tabla 8). Los presentes compuestos se ilustran como sales hidrocloruro, mientras que se comprenderá que la invención abarca todas las formas de los compuestos como se describe aquí, incluyendo formas de base libre, y todas las sales, polimorfos, solvatos, hidratos y prodrogas farmacéuticamente aceptables. Tabla 8 l-aril-3-azabiciclo [3.1.0] hexanos ejemplares que tienen múltiples sustituciones en el anillo arilo combinado con sustitución aza. hidrocloruro de 1-(3r4-diclorofenil)-3- idroclo ro de 1-(3,4-diclorofenil)-3- propll-3 -azabicicloP .1.OJhexano but¡l-3-azabciclo[3.1.Ojhexapo 3 - isobutil-3-£izabíc¡clo[3. . exano hidrocloruro de 1-(3,4-diclorofen¡l)-3- hidrocloruro de 3-tert-butil-1-{3,4-diclorofenil) cictopropil -3-azabi ciclo[3.1.Ojhexano -3-? za-b ic icl o[3.1.OJhexano Dentro de aspectos relacionados de la invención, formas enantioméricas de l-aril-3-azabiciclo [3.1.0] hexanos que tienen sustituciones sencillas o múltiples en el anillo arilo, opcionalmente combinadas con una substitución aza, como se describió anteriormente, se emplean dentro de los métodos y composiciones de la invención para tratar un desorden neuropático y/o uno o varios síntomas relacionados. En ciertas modalidades, los métodos y composiciones de la invención emplean enantiómeros, diesterómeros y otras formas esteroisoméricas de los compuestos descritos, incluyendo formas racémicas y resueltas y sus mezclas. La presente invención abarca todas estas formas incluyendo todas las formas racémicas e isoméricas resueltas y sus mezclas. Formas enantioméricas de compuestos activos dentro de los métodos y composiciones de la invención, pueden resolverse y aislarse de acuerdo con métodos que son bien conocidos por aquellos con destreza ordinaria en la especialidad, incluyendo pero no limitados a, formación de sales o complejos diesteroisoméricos que pueden estar separados por métodos incluyendo pero no limitados a: cristalización; cromatografía de gas-líquido o líquido; reacción selectiva de un enantiómero con un reactivo especifico de enantiómero, por ejemplo oxidación o reducción enzimática, seguida por separación de los enantiómeros modificados y no modificados; y cromatografía de gas-líquido o líquido en un ambiente quiral, por ejemplo en un soporte quiral, por ejemplo sílice con un ligando quiral enlazado o en la presencia de un solvente quiral. En forma alterna, enantiómeros específicos pueden ser sintetizados por síntesis asimétrica utilizando reactivos ópticamente activos, sustratos, catalizadores o solventes, o al convertir un enantiómero al otro por transformación asimétrica. Cuando los compuestos aquí descritos contienen dobles enlaces olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, y a menos que se especifique de otra forma, se pretende incluir ambos y isómeros geométricos E y Z. Todos los tautómeros se pretenden abarcados por la presente invención por igual. Enantiómeros ejemplares de l-aril-3-azabiciclo [3.1.0] hexanos que tienen sustituciones sencillas o múltiples en el anillo arilo para utilizar dentro de la invención, que se han resuelto y caracterizado como modalidades ilustrativas, incluyen los siguientes (Tabla 9) : Tabla 9 Compuestos enantiómericos ejemplares (1R)-1-(3,4-diclorofenil)-3-metil- (1S)-1-(3,4-díclorofeníl)-3-metil- 3-aza-biciclo[3.1.Ojhexano 3-aza-biciclo[3.1.Ojhexano (1R)-1-(3,4-diclorofenil)-3-etil- (1S)-1-(3,4-diclorofen?l)-3-et¡l- 3-aza-biciclo[3.1.Ojhexano 3-aza-biciclo[3.1.Ojhexano (1R)-1-(3,4-diclorofenil)-3-prop¡l- (1S)-1-(3,4-diclorofenil)-3-propil- 3-aza-b¡c¡clo[3.1.0]hexano 3-aza-b¡ciclo[3.1.OJhexano (1 R)-3-butil-1 -(3,4-diclorofenil)- (1 S)-3-butil-1 -(3,4-diclorofenil)- 3-aza-biciclo[3.1.OJhexano 3-aza-biciclo[3.1.OJhexano (1 R)-1 -(3,4-diclorofenil)-3-isobutil- (1S)-1-(3,4-diclorofenil)-3-isobutil- 3-aza-biciclo[3.1.OJhexano 3-aza-biciclo[3.1.OJhexano (1 R)-1 -(3,4-dichlorophenyl)-3-¡sopropyl- (1S)-1-(3,4-d¡chlorophenyl)-3-isopropyl- 3-aza-bicyclo[3.1.0]hexane 3-aza-bicyclo[3.1.OJhexane (1R)-3-cicl (1S)-3-ciclopropil-1-(3,4-d¡clorofenil)- 3-aza-biciclo[3.1.OJhexano 3-aza-biciclo[3.1.OJhexano (1R)-3-tert-butil-1-(3,4-diclorofenil)- (1 S)-3-tert-but¡l-1 -(3,4-diclorofenil)- 3-aza-biciclo[3.1.OJhexano 3-aza-biciclo[3.1. OJhexano Como se notó anteriormente, en ciertas modalidades, los métodos y composiciones de la invención para tratar un desorden neuropático y/o uno o varios síntomas relacionados, emplean sales base y de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos anteriormente descritos. Sales de adición de ácido convenientes se forman de ácidos, que forman sales no tóxicas y son ejemplos hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, sulfato, hidrógeno sulfato, hidrógeno fosfato, nitrato, fosfato e hidrógeno fosfato. Ejemplos de sales de adición farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácido, orgánicas e inorgánicas. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen pero no están limitadas a sales de metal, tales como sal sodio, sal potasio, sal cesio y semejantes; sales de metales alcalinos tales como sal calcio, sal magnesio y semejantes; sales de amina orgánica tales como sal trietilamina, sal piridina, sal picolina, sal etanolamina, sal trietanolamina, sal diciclohexilamina, sal N, N' -dibenziletilenadiamina y semejantes; sales de ácidos orgánicos tales como acetato, citrato, lactato, succinato, tartrato, maleato, fumarato, mandelato, acetato, dicloroacetato, trifluoroacetato, oxalato, formiato y semejantes; sulfonatos tales como metansulfonato, bencensulfonato, p-toluensulfonato y semejantes; y sales de aminoácido tales como arginato, asparginato, glutamato, tartrato, gluconato y semejantes. Sales bases convenientes se forman de bases, que forman sales no tóxicas y son ejemplos aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, cinc y dietanolamina. En otras modalidades detalladas, los métodos y composiciones de la invención para tratar un desorden neuropático y/o uno o varios síntomas relacionados emplean prodroga de los compuestos anteriormente descritos. Se consideran prodrogas como cualesquiera portadores covalentemente ligados que liberan la droga precursora activa in vivo. Ejemplos de prodrogas útiles dentro de la invención incluyen esteres o amidas con hidroxialquilo o aminoalquilo como sustituyente, y éstas pueden prepararse al reaccionar estos compuestos como se describió anteriormente con anhídridos tales como anhídrido succínico. La invención aquí descrita también se comprenderá que abarca métodos y composiciones para tratar un desorden neuropático y/o varios síntomas relacionados utilizando productos metabólicos in vivo de los compuestos anteriormente descritos (ya sea generados in vivo después de administración del compuesto precursor presente, o directamente administrados en la forma del propio producto metabólico) . Estos productos pueden resultar por ejemplo de la oxidación, reducción, hidrólisis, amidación, esterificación y semejantes del compuesto administrado, primordialmente debido a procesos enzimático. De acuerdo con esto, la invención incluye métodos y composiciones de la invención para tratar un desorden neuropático y/o uno o varios síntomas relacionados que emplean compuestos producidos por un proceso que comprende contactar un compuesto como se describió anteriormente con un sujeto mamífero por un periodo de tiempo suficiente para dar un producto metabólico del mismo. Estos productos típicamente se identifican al preparar un compuesto radioetiquetado de la invención, administrarlo parenteralmente en una dosis detectable a un animal tal como rata, ratón, conejillo de indias, mono o humano, permitiendo tiempo suficiente para que ocurra el metabolismo y aislar sus productos de conversión de la orina, sangre u otras muestras biológicas. También se comprenderá que la invención aquí descrita abarcan los métodos y composiciones de la invención para tratar un desorden neuropático y/o uno o varios síntomas relacionados que emplean los compuestos anteriormente descritos etiquetados isotópicamente al tener uno o más átomos reemplazados por un átomo que tiene una masa o número másico diferente. Ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos descritos incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F y 36C1, respectivamente. l-Aril-3-azabiciclo [3.1.0] hexanos para utilizar dentro de las composiciones y métodos de la invención para tratar desórdenes neuropáticos y/o síntomas relacionados, incluyen los l-aril-3-azabiciclo [3.1.0] hexanos aril- y/o aza-substituidos, bi-substituidos y aril-substituidos múltiples aquí descritos, por igual que, sin limitación, todos los l-aril-3-azabiciclo [3.1.0] hexanos "anti-neuropáticamente activos" (es decir todos los compuestos que son efectivos después de administración a un sujeto mamífero en una cantidad efectiva, para tratar o evitar un desorden neuropático, o uno o más síntomas asociados con un desorden neuropático en el sujeto) así como todas las sales activas, farmacéuticamente aceptables, polimorfos, enantiómeros, solvatos, hidratos y/o prodrogas de estos compuestos y todas las combinaciones de los compuestos anteriores o sus formas químicas distintas como se notó anteriormente. Como se emplea aquí, prodrogas incluyen cualquier 1-aril-3-azabiciclo [3.1.0] hexano como se describe aquí, ligado covalentemente con un segundo compuesto o porción química como un "portador", en donde el portador libera el 1-aril-3-azabiciclo [3.1.0] hexano activo in vivo. Ejemplos de prodrogas incluyen esteres o amidas de cualquiera de los compuestos aquí descritos, incluyendo los compuestos ilustrados en cualquiera de las Fórmulas I-V, por ejemplo utilizando hidroxialquilo o aminoalquilo como sustituyente, estas prodrogas pueden prepararse al reaccionar l-aril-3-azabiciclo [3.1.0] hexano precursor con anhídridos tales como anhídrido succínico. Los l-aril-3-azabiciclo [3.1.0] hexanos para utilizar dentro de la invención también se comprenderá que incluyen productos metabólicos in vivo de los compuestos anteriormente descritos. Estos productos pueden resultar por ejemplo de la oxidación, reducción, hidrólisis, amidación, esterificación y semejantes del compuesto administrado, primordialmente debido a procesos enzimáticos. De acuerdo con esto, la invención incluye métodos y formulaciones que comprenden compuestos procesados metabólicamente, producidos al exponer 1-aril-3-azabiciclo [3.1.0 J hexano como se describe aquí a un compartimiento fisiológico dentro de un mamífero por un periodo de tiempo suficiente para generar un producto metabólico de l-aril-3-azabiciclo [3.1.0] hexano. Estos productos pueden identificarse fácilmente al preparar un l-aril-3-azabiciclo [3.1.0] hexano radioetiquetado, administrarlo a un sujeto mamífero (por ejemplo, parenteralmente, permitiendo tiempo suficiente para que ocurra metabolismo, y aislar los productos de conversión metabólica del compuesto administrado de la orina, sangre u otras muestras biológicas del sujeto. La presente invención también se comprende que abarcan métodos y composiciones relacionadas, en donde los l-aril-3-azabiciclo [3.1.0] hexanos presentes se etiquetan con una porción de etiqueta detectable para diversos usos clínicos y de diagnósticos conocidos. Por ejemplo, los l-aril-3-azabiciclo [3.1.0 J hexanos pueden ser etiquetados isotópicamente al tener uno o más átomos reemplazados por un átomo que tiene un número de masa o masa atómica diferente. Ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos descritos incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F y 36C1, respectivamente. Otras porciones de etiquetado útiles en este contexto pueden incluir cualquier porción química detectable, por ejemplo fluoroforos convencionales, quimioluminiscentes y enzimas (por ejemplo fosfatasa alcalina, peroxidasa y ß-galactosidasa) . Etiquetas de enzimas se detectan fácilmente por adición de una sustancia cromogénica correspondiente y detectar la señal fluorescente o color resultante . Como se notó anteriormente, los l-aril-3-azabiciclo [3.1.0] hexanos para utilizar dentro de métodos y composiciones de la invención para tratar o evitar desórdenes neuropáticos y/o síntomas relacionados, serán útiles en sales base y de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos. Sales de adición de ácido convenientes se forman a partir de ácidos, que forman sales no tóxicas, ejemplificadas por sales hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, sulfato, hidrógeno sulfato, nitrato, fosfato e hidrógeno fosfato. Ejemplos de sales de adición farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácido inorgánicas y orgánicas, incluyendo pero no limitadas a: sales de metal, tales como sales de sodio, sales de potasio, sales de cesio y semejantes; metales alcalinotérreos tales como sal calcio, sal magnesio y semejantes; sales de amina orgánica tales como sal trietilamina, sal piridina, sal picolina, sal etanolamina, sal trietanolamina, sal diciclohexilamina, sal N, N' -dibenziletilenadiamina y semejantes; sales de ácidos orgánicos tales como acetato, citrato, lactato, succinato, tartrato, maleato, fumarato, mandelato, acetato, dicloroacetato, trifluoroacetato, oxalato, formiato y semejantes; sulfonatos tales como metansulfonato, benzenesulfonato, p-toluenesulfonato y semejantes; y sales de aminoácido tales como arginato, asparginato, glutamato, tartrato, gluconato y semejantes. Sales base convenientes se forman a partir de bases, que forman sales no tóxicas y son ejemplos las sales de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, cinc y dietanolamina . Los diversos l-aril-3-azabiciclo [3.1.0] hexanos para utilizar dentro de los métodos y composiciones de la invención para tratar un desorden neuropático y/o uno o varios síntomas relacionados, pueden producirse de acuerdo con una variedad de métodos sintéticos conocidos así como por métodos tradicionales, previamente no descritos, como se ilustra aquí a continuación. Métodos disponibles para sintetizar 3-azabiciclo [3.1.0] hexanos aril substituidos son limitados. Hidrocloruro de bicifadina se ha producido previamente como se describe en la Patente de la E.U.A. No. 4,131,611, Patente de los E.U.A. No. 4,196,120, Patente de los E.U.A. No. 4,231,935, y Epstein et al., J. Med. Chem. 24.: 481, 1981. Un método sintético previo ejemplar para producir hidrocloruro de bicifadina se establece en el esquema A, siguiente. Esquema A Este esquema sintético empieza con la preparación de 2-bromo-2- (p-tolil) -acetato en 3 etapas. El dimetil-1- (4-metilfenil) -1, 3-ciclopropandicar-boxilato se prepara a partir del bromoéster que reacciona con metil acrilato. El diéster se convierte al diácido, que se condensa con urea para producir 1- (p-tolil) -1, 2-ciclopropandicarboximida. Después, la 1- (p-tolil) -1-ciclopropandicarboxamida se reduce a una amina por Vitride® y se convierte a la sal hidrocloruro para dar por resultado el hidrocloruro de bicifadina. La Patente de los E.U.A. No. 4,118,417 describe un proceso para resolver un ácido (+) -1- (p-metilfenil) -1, 2-ciclopropandicarboxílico con S-(-)-l-(l- nafthil) etilamina, y su conversión a (+) -bicifadina, como se ilustra a continuación en el Esquema sintético B. La (-) -bicifadina también se reporta que se produce a partir del ácido (-) -1- (p-metilfenil) -1, 2-ciclopropandicarboxílico correspondiente . Esquema B Métodos y composiciones adicionales para producir bicifadina y otros l-aril-3-azabiciclo [3.1.0] hexan'os sustituidos. El esquema de reacción 1 siguiente en general establece un proceso ejemplar para preparar a partir de un metil 2-bromo-2-p-tolilacetato o metil 2-cloro-2-p-tolilacetato conocido. El bromo o cloro acetato reaccionan con acrilonitrilo para proporcionar el metil 2-ciano-l-p-tolilciclopropancarboxilato, que se reduce entonces al amino alcohol por agentes de reducción tales como hidruro de litio aluminio (LAH) o hidruro de sodio aluminio (SAH) o NaBH4 con ZnCl2. La ciclización del amino alcohol con S0C12 o P0C13 proporcionará el l-(4-metilfenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano. La ciclización del 4-aminobutan-l-ol sustituido por S0C12 o POCI3 en el sistema de anillo pirolidina se reportó por Armarego et al., J. Chem. Soc. [Section C: Organic] 19:3222-9, 1971, y en la publicación de patente PL 120095 B2, CAN 99:158251 por Szalacke et al. Cloruro de oxialilo, tribromuro de fósforo, tribromuro de fósforo, bromuro de oxialilo pueden emplearse para el mismo propósito. El metil 2-bromo-2-p-tolilacetato o metil 2-cloro-2-p-tolilacetato pueden sintetizarse a partir de p-metil benzoilaldehído o metil-2-p-tolilacetato como se ilustra en el Esquema de Reacción ÍA. Esquema de Reacción 1 Reducción {JCf Reactivos: (a) NaOMe; (b) LiAIH4; (c) SOCI2; (d) POCI3 Esquema de Reacción ÍA Reactivos (a) CHCI3, NaOH; (b) SOCI2; (c) MeOH; (d) NaBr03, NaHS03 Esquema de Reacción 2 siguiente ilustra otro proceso ejemplar para transformar el metil 2-ciano-l-p-tolilciclopropancarboxilato a un compuesto deseado o intermediario de la invención. La hidrólisis del ciano éster proporciona la sal de potasio que puede entonces convertirse en el ciano ácido. La reducción y ciclización del ácido 2-ciano-l-p-tolilciclopropancarboxílico con LAH o LiAlH(OMe)3 de acuerdo con el procedimiento establecido en Vilsmaier et al., Tetrahedron 45.: 3683-3694, 1989, generará bicifadina.

Además, el ácido ciano-1-p-tolilciclopropancarboxílico puede hidrogenarse y ciclizarse en amida, que después se reduce a bicifadina. Esquema de Reacción 2 X = Cl c Br Hidrólisis Reactivos (a) NaOMß, (b) KOH, (c) HCl, (d) L?AIH(OMe)3 o AH, o SAH.defiesHCI, (e) H2/Pd 0 H2 N? El esquema de Reacción 3 siguiente describe un proceso ejemplar alterno para convertir el metil 2-ciano-1-p-tolilciclopropancarboxilato en un compuesto o intermediario deseado de la invención. El metil 2-ciano-1-p-tolilciclopropancarboxilato se reduce y cicliza en 1-p-tolil-3-aza-biciclo [3.1.0] hexan-2-uno, que después se reduce en bicifadina (Marazzo et al., Arkivoc v: 156-169, 2004) . Esquema de Reacción 3 Reactivos: (a) H2/Pd o H2/Ni; (b) B2H6 o BH3 o LAH.despuésHCI El esquema de reacción 4 siguiente proporciona otro proceso ejemplar para preparar bicifadina. Reacción de 2-p-tolilacetonitrilo con (±) -epiclorohídrina da aproximadamente un rendimiento de 65% de 2-(hidroximetil) -1-p-tolilciclopropancarbonitrilo (85% cis) con el isómero trans como uno de los sub-productos (Cabadio et al., Fr. Bollettino Chimico Farmacéutico 117:331-42, 1978; Mouzin et al., Svnthesis 4:304-305, 1978). El metil 2-ciano-l-p-tolilciclopropancarboxilato puede entonces reducirse al amino alcohol por un agente de reducción tal como LAH, SAH o NaBH4 with ZnCl2 o por hidrogenación catalítica. La ciclización del amino alcohol con S0C12 o P0C13 proporciona 1- (4-metilfenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano. La ciclización de 4-aminobuteno-l-ol substituido por S0C12 o P0C13 en el sistema de anillo pirolidina se ha reportado previamente (Armarego et al., J. Chem. Soc. [Section C: Organic] 19:3222-9, 1971; y la publicación de patente PL 120095 B2, CAN 99:158251). Esquema de Reacción 4 El esquema de Reacción 5 proporciona un proceso ejemplar para sintetizar el hidrocloruro de (IR, 5S)-(+)-1- (4-metilfenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano o (+)-bicifadina. Utilizando (S) - (+) -Epiclorohídrina como material de partida en el mismo proceso escrito en el Esquema 4, se asegura que el producto final tenga quiralidad con IR (Cabadio et al., Fr. Bollettino Chimico Farmacéutico 117:331-42, 1978). Esquema de Reacción 5 Esquema de Reacción 6 proporciona un proceso ejemplar para preparar el hidrocloruro de (ÍS, 5R) - (-) -1-(4-metilfenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano o (-)-bicifadina. Utilizando (R) - (-) -Epiclorohídrina como material de partida en el mismo proceso descrito en el Esquema 4, asegurará un producto final con quiralidad ÍS (Cabadio et al., Fr. Bollettino Chimico Farmacéutico 117:331-42, 1978). Esquema de Reacción 6 e squ ema Reactivos: (a) NaNH2, (b) LAH, (c) SOCI2, (d) POCI3 XX H HCl de Reacción 7 proporciona un proceso ejemplar alterno para transformar 2- (hidroximetil) -1-p- tolilciclopropancarbonitrilo a un compuesto deseado o intermediario de la invención mediante una reacción de oxidación y ciclización. Utilizando materiales de partida quirales, (+) -epiclorohidrina o (-)-epiclorohidrina llevará a la correspondiente (+)- o (-)-bicifadina a través de las mismas secuencias de reacción. Esquema de Reacción 7 88% cis Hidrogenación Ciclización ReaCtiVOS. (a) NaNH2, (b) K n04, (c) H2 / Ni o Pl. (d) B2Hß o BH3 o LAH Esquema de Reacción 8 proporciona un proceso ejemplar para transformar la epiclorohidrina a un compuesto intermediario deseado de la invención mediante una reacción de reemplazo y ciclización. La reacción de metil 2-p-tolilacetato con epiclorohidrina da metil 2- (hidroximetil) -1-p-tolilciclopropancarboxilato con el isómero cis deseado como el producto principal. El alcohol se convierte en un grupo OR3 tal como -O- mesilato, -O-tosilato, -O-nosilato, -O-brosilato, -0-trifluorometansulfonato. Después 0R3 se reemplaza por una amina primaria NH2R4, en donde R4 es un grupo protector nitrógeno tal como un grupo 3, 4-dimetoxi-benzilo u otro grupo de protección conocido. Grupos de protección de nitrógeno son bien conocidos por aquellos con destreza en la técnica, ver por ejemplo "Nitrogen Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley and sons, New York, N.Y., 1981, Capítulo 7; "Nitrogen Protecting Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, New York, N.Y., 1973, Capítulo 2; ver también T. W. Green and P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry, 3rd edition" John Wiley & Sons, Inc. New York, N.Y., 1999. Cuando el grupo protector de nitrógeno no se requiere más, puede retirarse por métodos bien conocidos en la especialidad. Esta reacción de reemplazo es seguida por una reacción de ciclización que proporciona la amida que después se reduce en amina por un agente reductor tal como LAH. Finalmente, el grupo de protección se retira para dar la bicifadina. Utilizando (S) -(+) -Epiclorohidrina quiral como material de partida lleva a hidrocloruro de (1R,5S)- (+) -1- (4-metilfenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano o (+)-bicifadina con la misma secuencia de reacción. Similarmente, la (R) -(-) -Epiclorohidrina llevará al hidrocloruro de (ÍS, 5R) ) - (-) -1- (4-metilfenil) -3- azabiciclo [3.1.0] hexano o (-) -bicifadina Esquema de Reacción 8 ccyvie 0 Ciclizaci?n de Reemplazo ReaCtiVOS: (a) NaNH2; (b) MsCI, (c) NH2-R4, ( ) LAH c SAH o BH3. (e) HCl El esquema de Reacción 9 proporciona un proceso ejemplar para transformar el diol a un compuesto o intermediario deseado de la invención. La reducción del diéster proporciona el diol que después se convierte en un grupo OR3 tal como -O-mesilato, -O-tosilato, -0-nosilato, -O-brosilato, -O-trifluorometansulfonato. Después OR3 se reemplaza por una amina primaria NH2R6, en donde Re es un grupo protector de nitrógeno tal como el grupo 3, -dimetoxi-benzilo u otros grupos de protección conocidos en la técnica (por ejemplo alilo amina, ter-butil amina) . Cuando el grupo protector de nitrógeno no se requiere más, puede ser retirado por métodos conocidos por aquellos con destreza en la técnica . Esquema de Reacción 9 H HCl Reactivos- (a) NaO e, (b) NaBH,,, (c) sCí, (d) NH3, (e) NH2-Rß, (f) H2/Pd c desprotección acida El esquema de Reacción 10 proporciona un proceso ejemplar para resolver el l-p-tolil-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano en (+)- y (-) -bicifadina. La resolución de aminas a través de sales tartáricas, generalmente se conoce por aquellos con destreza en la técnica. Por ejemplo, utilizando ácido 0, 0-Dibenzoil-2R, 3R-Tartárico (elaborado al acilar ácido L (+) -tartárico con cloruro de benzoilo) en dicloroetano/metanol/agua, metanfetamina racémica puede resolverse con rendimiento 80-95%, con una pureza óptica de 85-98% (Synthetic Communications 29:4315-4319, 1999). Esquema de Reacción 10 (+/-)- Bicifadina (+) -Bicifadina ( -)- Bicifadina (-) - icifadina ReaCtlVOS (a) L-(-)-DBTA, (b) NaOH,lies¡)lies HCl en 1PA (C) D-(+)-DBTA Esquema de Reacción 11 R = Me (1). Et (2), Propil (3), 1-pr?pll ( ), CIClOpropil (5), i-butll (6), t-butll (7), (CH2)2OCH3 (8) Enantiómeros de compuestos dentro de la presente invención pueden prepararse como se ilustra en el Esquema 12: Esquema de Reacción 12 En forma alterna, enantiómeros de los compuestos de la presente invención pueden prepararse como se ilustra en el Esquema 13 utilizando condiciones de reacción de alquilación ejemplificadas en el esquema 11. Esquema de Reacción 13 Para producir l-Aril-3-Azabiciclo [3.1.0] hexanos substituidos adicionales para utilizar dentro de los métodos y composiciones de la invención para tratar un desorden neuropático y/o uno o varios síntomas relacionados, lo siguiente proporciona un procedimiento general para alquilación de 3-azabiciclo [3, 1, 0] hexanos . A una solución agitada de 3-azabiciclo [3, 1, 0] hexano (1 eq) en DMF anhidro DMF (15 mL) se agrega disopropiletilamina (DIPEA) (1.3 eq) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 20 minutos después se agregan alquil haluros (1.3 eg) a la mezcla de reacción y después se deja que agiten a temperatura ambiente por 2 horas y analizan por TLC. Si queda material de partida sin reaccionar, las reacciones se calentaron a 50 grados C y mantienen durante la noche. Las reacciones se redujeron con alto vacío después disolvieron en diclorometano (20 mL) y lavaron con agua (20 mL) . La mezcla se pasa a través de un cartucho separado de fase. Se recolectaron las fracciones orgánicas y filtraron a través de un cartucho de sílice de 2 g, las fracciones se supervisaron por TLC, las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron, redujeron y analizaron por RMN-^. Los siguientes compuestos se prepararon por los siguientes procedimientos generales descritos anteriormente: Síntesis de 3-Metil-l-p-tolil-3-aza-biciclo 13.1.01 hexano. 0.6871 g (rendimiento: 51%) . El compuesto se analiza por resonancia magnética nuclear, RMN, confirmando la estructura producida y los datos RMN resultantes se citan a continuación. XH RMN (300 MHz, «56-DMS0) d 7.10 - 7.03 (m, 4H, ArH), 3.28 (d, 1H, J = 8.5 Hz, NCH2) , 3.07 (d, 1H, J = 8.8 Hz, NCH2) , 2.55 (d, 1H, J = 8.4 Hz, NCH2) , 2.47 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, 5.1 Hz, NCH2) , 2.37 (s, 3H, NCH3) , 2.30 (s, 3H, ArCH3) , 1.65 (m, 1H, CH2CH) , 1.38 (t, 1H, J = 4.0 Hz, CHCH2) , 0.77 (dd, 1H, J = 8.1 Hz, 4.4 Hz, CHCH2) .

Síntesis de 3-Etil-l-p-tolil-3-aza-biciclo r 3.1.01 hexano. 1.0324 g (rendimiento: 72%) XH RMN (300 MHz, ¿6-DMSO) d 7.11 - 7.04 (m, 4H, ArH), 3.35 (d, 1H, J = 8.4 Hz, NCH2), 3.12 (d, 1H, J = 8.5 Hz, NCH2) , 2.56 - 2.43 (m, 4H, 2 x NCH2, CH3CH2) , 2.32 (s, 3H, NCH3), 1.66 (m, 1H, CH2CH) , 1.39 (t, 1H, J = 4.4 Hz, CHCH2) , 1.09 (t, 3H, J = 7.4 Hz, CH2CH3) , 0.78 (dd, 1H, J = 7.7 Hz, 4.0 Hz, CHCH2) . Síntesis de 3-Propil-l-p-tolil-3-aza-biciclo f3.1.01 hexano. 0.9284 g (rendimiento: 60%) lH RMN (300 MHz, ¿6-DMSO) d 7.11 - 7.04 (m, 4H, ArH), 3.34 (d, 1H, J = 8.4 Hz, NCH2), 3.12 (d, 1H, J = 8.9 Hz, NCH2) , 2.55 (d, 1H, J = 8.5 Hz, NCH2) , 2.44 (m, 3H, NCH2, CH2CH2CH3) , 2.32 (s, 3H, ArCH3) , 1.66 (m, 1H, CH2CH) , 1.50 (m, 2H, CH2CH2CH3) , 1.39 (t, 1H, J = 4.3 Hz, CHCH2), 0.90 (t, 3H, J = 7.4 Hz, CH2CH3) , 0.77 (dd, 1H, J = 7.7 Hz, 4.1 Hz, CHCH2) . Síntesis de 3-Isopropil-l-p-tolil-3-aza-biciclo f3.1.01 hexano. 0.6645 g (rendimiento: 43%) XH RMN (300 MHz, ¿6-DMSO) d 7.76 - 7.05 (m, 4H, ArH) , 3.38 (d, 1H, J = 8.5' Hz, NCH2), 3.15 (d, 1H, J = 8.8 Hz) , 2.62 (d, 1H, J = 8.4 Hz, NCH2), 2.52 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, 3.7 Hz, NCH2), 2.47 (m, 1H, NCH2) , 2.32 (s, 3H, ArCH3) , 1.66 (m, 1H, CH2CH) , 1.37 (t, 1H, J = 4.0 Hz, NCH2) , 1.07 (dd, 6H, J = 3.7 Hz, 6.7 Hz, ( (CH3)2CH), 0.76 (dd, 1H, J = 8.1 Hz, 4.1 Hz, CHCH2) . Síntesis de 3-Isobutil-l-p-tolil-3-aza-biciclo r3.1.01 hexano. 0.8059 g (rendimiento: 49%) 1ti RMN (300 MHz, ¿6-DMSO) d 7.25 - 7.05 (m, 4H, ArH), 3.30 (d, 1H, J = 8.4 Hz, NCH2), 3.08 (d, 1H, J = 8.5 Hz, NCH2) , 2.51 (d, 1H, J = 8.1 Hz, NCH2) , 2.45 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, 3.6 Hz, NCH2), 2.34 (s, 3H, ArCH3) , 2.23 (d, 2H, J = 7.0 Hz), NCH2CH) , 1.74 (m, 1H, CH2CH(CH3) 2) , 1.65 (m, 1H, CH2CH) , 1.43 (t, 1H, J = 4.1 Hz, CHCH2) , 0.89 (d, 6H, J = 6.7 Hz, CH(CH3)2), 0.74 (dd, 1H, J = 8.1 Hz, 3.7 Hz, CHCH2) . Síntesis de 3- (2-Metoxietil) -l-p-tolil-3-aza-biciclo 13.1.01 hexano. 0.092 g (rendimiento: 5%) 1H RMN (300 MHz, ¿6-DMSO) d 71.4 - 7.02 (m, 4H, ArH), 3.46 (t, 3H, J = 5.7 Hz, NCH2CH2OCH3) , 3.34 (s, 3H, OCH3) , 3.12 (d, 1H, J = 8.5 Hz, NCH2) , 2.67 (t, 2H, J = 5.9Hz, NCH2CH2)CH3) , 2.60 (d, 1H, J = 8.4 Hz, NCH2) , 2.50 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, 5.1 Hz, NCH2) , 2.31 (s, 3H, ArCH3) , 1.63 (m, 1H, CH2CH) , 1.40 (t, 1H, J = 4.1 Hz, CHCH2) , 0.76 (dd, 1H, J = 8.0 Hz, 4.4 Hz, CHCH2) . Síntesis de l-p-Tolil-3-tri luorometil-3-aza-biciclo [3.1.01 hexano. A una solución agitada de bicifadina (base libre) (1 g, 4.77 mmol) y dibromodifluorometano (0.87 mL, 9.54 mmol) en DMSO (10 mL) se agregan tetraquis (dimetilamino) etileno (2.4 mL, 10.5 mmol) por gotas a temperatura ambiente. Ante adición completa, la reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtra para retirar sub-productos sólidos. El filtrado se divide entre etil acetato (50 mL) y solución de bicarbonato de sodio saturada (50 mL) , las fracciones orgánicas se recolectan, secan sobre sulfato de magnesio, filtran y reducen. El residuo crudo se purifica por cromatografía en columna [Si02 (30 g) : (90 EtOAc: 8 MeOH: 2 NH4OH) ] para dar el material requerido como un aceite amarillo 0.6050 g (53%). XH RMN (300 MHz, < 6-DMSO) d 7.16 - 7.06 (m, 4H, ArH), 3.97 (t, 1H, J = 6.3 Hz, NCH2), 3.78 (s, 3H, NCH2) , 2.34 (s, 3H, ArCH3) , 1.87 (m, 1H, CHCH2) , 1.19 (t, 1H, J = 5.5 Hz, CHCH2), 0.87 (m, 1H, CHCH2) . Síntesis de l-p-Tolil-3- (2, 2, 2-trifluoroetil) -3-aza-biciclo [3.1.01 hexano. Una solución de (2 g, 9.54 mmol) y trietilamina (1.33 mL, 9.54 mmol) y 2,2,2-trifluoroetiltriclorometano sulfonato (0.7 mL, 4.4 mmol) en tolueno (20 mL) se calienta el reflujo y mantiene a esta temperatura hasta conversión completa por TLC se observa. La mezcla de reacción se divide entre etil acetato (50 mL) y solución de bicarbonato de sodio saturada (50 mL) . Las fracciones orgánicas se aislaron, secaron sobre sulfato de magnesio, filtraron y redujeron. Material crudo se purifica por cromatografía en columna [Si02 (30 g) : (90 EtOAc: 8 MeOH: 2 NH4OH) ] para dar el material requerido como un aceite amarillo, 0.9149 g (75%). XH RMN (300 MHz, d 6-DMSO) 7.26 - 7.05 (m, 4H, ArH), 3.44 (d, 1H, J = 8.1 Hz, NCH2), 3.23 - 3.08 (m, 3H, CH2CF3, NCH2) , 2.90 (d, 1H, J = 8.1 Hz, NCH2), 2.84 (dd, 1H, J = 8.1 Hz, 4.1 Hz, NCH2), 2.37 (s, 3H, ArCH3) , 1.71 (m, 1H, CH2CH) , 1.38 (t, 1H, J = 4.4 Hz, CHCH2) , 0.83 (dd, 1H, J = 7.7 Hz, 4.0 Hz, CHCH2) . Procedimiento General para Formación de Sal Hidrocloruro. A una solución agitada de la base libre (1 mol equiv.) en dietil éter anhidro (5 mL) se agrega 1M HCl en éter (5 mol equiv.) por gotas. Ante adición completa, la mezcla de reacción se agita a una temperatura de baño de hielo por 30 minutos. Los sólidos resultantes se aislan por filtración, lavan con dietil éter frío (5 m) . Los sólidos aislados se secan al horno y canalizan por 1H-RMN, 13C-RMN y MS . Síntesis de hidrocloruro de 3-Metil-l-p-tolil-3-aza-biciclo f3.1.01 hexano. 1ti RMN (300 MHz, d6-DMSO) d 11.36 (s, 1H, NHC1) , 7.20 - 7.12 (m, 4H, ArH), 3.86 (dd, 1H, J = 11.0 Hz, 5.1 Hz, NCH2) , 3.60 (dd, 1H, J = 11.1 Hz, 5.2 Hz, NCH2) , 3.53 - 3.43 (m, 2H, 2 * NCH2) , 2.80 (s, 3H, NCH3) , 2.28 (s, 3H, ArCH3) , 2.07 (m, 1H, CHCH2), 1.81 (t, 1H, J = 5.2 Hz, CHCH2) , 1.02 (t, 1H, J = 7.4 Hz, CHCH2); 13C RMN (75 MHz, 6-DMSO) d 136.0, 135.7, 128.9, 126.5, 58.5, 55.9, 29.9, 23.0, 20.5, 15.2; MS (m/z) 188 (MH+, 100). Síntesis de hidrocloruro de 3-Etil-l-p-tolil-3-aza-biciclo f3.1.01 hexano. 1H RMN (300 MHz, ¿>6-DMSO) d 1.06 (s, 1H, NHC1), 3.92 (dd, 1H, J = 11.0 Hz, 5.1 Hz, NCH3) , 3.64 (dd, 1H, J = 11.0 Hz, 5.5 Hz, NCH2) , 3.50 - 3.39 (m, 2H, 2 NCH2) , 3.20 (m, 2H, NCH2CH3) , 2.29 (s, 3H, ArCH3), 2.09 (m, 1H, CHCH2) , 1.81 (m, 1H, CHCH2) , 1.29 (t, 3H, J = 7.4 Hz, NCH2CH3) , 1.02 (t, 1H, J = 6.6 Hz, CHCH2); 13C RMN (75 MHz, ¿6-DMSO) d = 136.1, 135.7, 128.9, 126.4, 56.7, 54.2, 49.4, 29.5, 22.5, 20.5, 15.5, 10.4; MS (m/z) 202 (MH+, 100) .

Síntesis de hidrocloruro de 3-Propil-l-p-tolil-3-aza-biciclo [3.1.01 hexano. ?ti RMN (300 MHz, d 6-DMSO) d 11.13 (s, 1H, NHC1) , 7.34 - 7.14 (m, 4H, ArH) , 3.90 (dd, 1H, J = 11.1 Hz, 5.2 Hz, NCH2) , 3.63 (dd, 1H, J = 11.0 Hz, 5.5 Hz, NCH2) , 3.52 - 3.39 (m, 2H, 2 NCH2) , 3.07 (m, 2H, NCH2CH2CH3) , 2.29 (s, 3H, ArCH3) , 2.08 (m, 1H, CHCH2), 1.84 (m, 1H, CHCH2) , 1.76 (m, 2H, NCH2CH2CH3) , 1.01 (t, 1H, J = 6.6 Hz, CHCH2) , 0.89 (t, 3H, J = 7.3 Hz, NCH2CH2CH3) ; 13C RMN (75 MHz, ¿6-DMSO) d 136.9, 136.5, 129.7, 127.3, 57.9, 56.7, 55.5, 30.4, 23.4, 21.3, 19.1, 16.3, 11.7; MS (m/z) 216 (MH+, 100) . Síntesis de hidrocloruro de 3-Isopropil-l-p-tolil-3-aza-biciclo f3.1.01 hexano. XH RMN (300 MHz, ¿6-DMSO) d 11.01 (s, 1H, NHC1) , 7.21 - 7.14 (m, 4H, ArH), 3.91 (dd, 1H, J = 11.0 Hz, 5.5 Hz, NCH2) , 3.61 (dd, 1H, J = 11.0 Hz, 5.5 Hz, NCH2) , 3.54 - 3.34 (m, 3H, 2 NCH2, NCH(CH3)2), 2.29 (s, 3H, ArCH3) , 2.10 (m, 1H, CHCH2) , 1.90 (t, 1H, J = 5.5 Hz, CHCH2) , 1.36 (t, 6H, J = 7.0 Hz, NCH(CH3)2), 0.98 (t, 1H, J = 6.2 Hz, CHCH2) ; 13C RMN (75 MHz, ¿6-DMSO) d 136.5, 135.9, 129.1, 126.7, 58.3, 56.3, 53.6, 22.9, 20.8, 18.7, 18.6, 15.9; MS (m/z) 216 (MH+, 100) . Síntesis de hidrocloruro de 3-Isobutil-l-p-tolil-3-aza-biciclo Í3.1.01 hexano. XH RMN (300 MHz, ¿6-DMSO) d 10.67 (s, 1H, NHC1), 7.21 - 7.14 (m, 4H, ArH), 4.01 (dd, 1H, J = 11.0 Hz, 5.5 Hz, NCH2) , 3.73 (dd, 1H, J = 11.1 Hz, 5.6 Hz, NCH2) , 3.52 (m, 2H, 2 NCH2) , 3.05 (t, 2H, J = 5.6 Hz, CH2CH (CH3) 2) , 2.29 (s, 3H, ArCH3), 2.08 (m, 2H, CH2CH(CH3)2, CHCH2) , 2.00 (t, 1H, J = 7.0 Hz, CHCH2), 1.00 (d, 7H, J = 3.3 Hz, NCH2CH(CH3)2, CHCH2); 13C RMN (75 MHz, ¿6-DMSO) d = 144.5, 144.1, 137.2, 134.9, 70.5, 66.5, 64.1, 38.2, 33.4, 31.1. 29.3, 28.9, 24.1; MS (m/z) 230 (MH+, 100) . Síntesis de hidrocloruro de 3- (2-Metoxietil) -1-p-tolil-3-aza-biciclo f3.1.01 hexano. XH RMN (300 MHz, ¿6-DMSO) d 7.21 - 7.14 (m, 4H, ArH) , 3.90 (dd, 1H, J = 11.0 Hz, 5.2 Hz, NCH2), 3.78 (m, 2H, NCH2CH2OCH3) , 3.67 (dd, 1H, J = 11.0 Hz, 5.1 Hz, NCH2) , 3.54 (m, 2H, 2 x NCH2), 3.41 (m, 2H, NCH2CH2OCH3) , 3.31 (s, 3H, NCH2CH2OCH3) , 2.29 (s, 3H, ArCH3) , 2.09 (m, 1H, CHCH2) , 1.75 (t, 1H, J = 5.9 Hz, CHCH2) , 1.02 (t, 1H, J = 6.6 Hz, CHCH2) ; 13C RMN (75 MHz, «56-DMSO) d 144.4, 144.2, 137.2, 134.9, 75.2, 66.4, 66.4, 63.9, 61.8, 37.9, 30.9, 28.8, 23.6; MS (m/z) 232 (MH+, 100) . Síntesis de hidrocloruro de l-p-Tolil-3-trif luorometil-3-aza-biciclo [3.1.01 hexano. 1ti RMN (300 MHz, ¿6-DMSO) d 7.14' (s, 4H, ArH) , 3.94 - 3.49 (m, 4H, 4 x NCH2), 2.28 (s, 3H, ArCH3) , 2.01 (m, 1H, CHCH2) , 1.09 (t, 1H, J = 5.2 Hz, CHCH2) , 0.89 (t, 1H, J = 4.8 Hz, CHCH2); 13C RMN (75 MHz, ¿6-DMSO) d 155.5, 151.7, 145.4, 143.6, 137.2, 134.7, 60.8, 60.3, 57.7, 57.2, 38.8, 38.2, 31.8, 31.3, 28.8, 26.4, 26.3; MS (m/z) 242 (MH+, 5) . Síntesis de hidrocloruro de l-p-Tolil-3- (2, 2, 2-trifluoroetil) -3-aza-biciclo [3.1.01 hexano. 1H RMN (300 MHz, ¿6-DMSO) d 7.18 - 7.12 (m, 4H, ArH), 4.01 (m, 2H, 2 x NCH2), 3.75 (m, 1H, NCH2) , 2.51 (m, 3H, NCH2CF3, NCH2), 2.28 (s, 3H, ArCH3) , 2.00 (m, 1H, CHCH2) , 1.70 (m, 1H, CHCH2), 0.96 (m, 1H, CHCH2) ; 13C RMN (75 MHz, ¿6-DMSO) d 145.32, 143.79, 137.21, 134.82, 67.26, 64.41, 61.95, 61.56, 61.13, 60.71, 38.61, 31.70, 28 .85; MS (m/z) 256 (MH+, 100). Para producir compuestos adicionales para utilizar dentro de los métodos y composiciones de la invención para tratar un desorden neuropático y/o uno o varios síntomas relacionados, incluyendo compuestos aril sustituidos y/o aza-sustituidos múltiples como se describió anteriormente, métodos e intermediarios sintéticos adicionales aquí se proporcionan como se describe a continuación. Esquema de Reacción 14 Reactivos: (a), i) RNH2, THF, reflujo ¡i) NaOAc, Ac20; (b) acoplamiento Suzuki (c) Ciclopropanación; (d) SAH, LiCI, espués HCl; (e), i) BH3/THF, ii) HCI/Et20 Síntesis de 1- (3, 4-diclorofenil) -3-oxa-biciclo [3.1.01 hexan-2, 4-diona A una solución agitada de ácido l-(3,4-diclorofenil) ciclopropan-1, 2-dicarboxílico (J. Med. Chem. 1981,24481-490) (28.3 g) en cloruro de acetilo (142 ml) se calienta al reflujo por 3 horas, enfría a temperatura ambiente y evapora. El aceite se disuelve en tolueno (100 ml) y evapora a sequedad. Esto después se repite dos veces más antes de triturar el semi-sólido en hexano (100 ml). El sólido se separa por filtración, lava con hexano y extrae seco bajo atmósfera de nitrógeno para dar un sólido café, rendimiento = 26.7 g (101%); RMNXH (300 MHz, CDC13) d 7.52-7.46 (m, 2H, ArH), 7.27-7.24 (m, 1H, ArH), 3.35-3.30 (m, 1H, CH) , 2.13-2.10 (m, 1H, CH) , 1.97-1.95 (m, 1H, CH) . Síntesis de ácido 2- ( ter-jbutilcarbamoil ) -2- ( 3 , 4-diclorof enil ) ciclopropancarboxílico . tetrahidrofurano (THF) (365 ml) se agrega ter—butilamina (23 ml) con la temperatura que se mantiene inferior a 20 grados C. La suspensión después se agita a temperatura ambiente 1 hora en donde cromatografía de capa delgada (TLC) (50% etil acetato en hexanos) indica reacción completa. El solvente se separa por evaporación y la masa pegajosa resultante se utiliza cruda en la siguiente reacción. Síntesis de 3-ter-butil-l- (3, 4-diclorofenil) -3-aza-biciclo [3.1.0] hexan??-2, 4-diona J &" Una suspensión agitada del ácido 2-(ter-butilcarbamoil) -2- (3, 4-diclorofenil) ciclopropan-carboxílico y acetato de sodio (4.3 g) en anhídrido acético (145 ml) se calienta en reflujo por 4 h en donde TLC (etil acetato al 50% en hexanos) indica reacción completa de manera tal que el solvente se separa por evaporación y el aceite se absorbe en sílice (49.7 g) . El producto después se purifica por cromatografía en columna [Si02 (503.7 g) : (10% EtOAc en hexanos)] para dar el material requerido como un aceite amarillo. En un rendimiento de 23.7 g (73%); XHRMN (300 MHz, CDC13) d 7.52-7.46 (m, 2H, ArH), 7.23-7.20 (m, 1H, ArH), 2.64-2.60 (m, 1H, CH) , 1.72-1.66 (m, 2H, CH) , 1.52 (s, 9H, Bufc) Síntesis de 3- ter-butil-1- (3, 4-diclorofenil) -3-aza-biciclo [3.1.0] hexan-2 ona A una solución agitada de 3-ter-butil-l- (3, 4-diclorofenil) -3-aza-biciclo [3.1.0] hexan-2, 4-diona (23.7 g) en THF (395 ml) a 5 grados C se agrega una solución de borano en THF (1M; 304 ml) con la temperatura que se mantiene inferior a 5 grados C. La solución después se calienta al reflujo por 2 h en donde el TLC (etil acetato al 20% en hexanos) indica reacción completa. La solución se enfría a 0 grados centígrados y neutraliza por adición de HCl diluido (6M; 400 ml) con la temperatura que se mantiene inferior a 10 grados C. El THF se separa por evaporación y el sólido blanco se separa por filtración y seca a 45 grados C in vacuo durante la noche, dando por resultado 17.0 g (75%) del producto deseado; ^RMN (300 MHz, CDC13) d 7.71 (d, 1H, J = 2.4 Hz, ArH), 7.57 (d, 1H, J = 8.4 Hz, ArH), 7.36 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, J = 2.4 Hz, ArH), 4.86 (br s, 2H, CH2) , 3.69-3.63 (m, 1H, CH) , 3.46-3.43 (m, 1H, CH) , 2.37-2.31 (m, 1H, CH) , 1.45-1.42 (m, 1H, CH) , 1.32 (s, 9H, Bu*) MS (m/z) 299 (MH+, 100). Síntesis de 3-ter-butil-l- (3, 4-diclorofenil) -3- aza-biciclo [3.1.0] hexano A una solución agitada de 3-ter- utiI-l- (3, 4-diclorofenil) -3-aza-biciclo [3.1.0] hexan-2 , -uno (15.1 g) en THF (270 ml) se agrega una solución de borano en THF (1M; 304 ml) a 20 grados C. La solución después se calienta al reflujo por 16 h en donde el TLC (etil acetato en hexanos al 20%) indica reacción incompleta de manera tal que la solución se enfría a temperatura ambiente una porción adicional de borano en THF (1M; 130 ml) se agrega a 20 grados C. La solución de nuevo se calienta al reflujo y mantiene por 24 h. TLC indica aproximadamente 50% de reacción, de manera tal que la solución se enfría a 0 grados C y neutraliza por adición de HCl diluido (6M; 400 ml) con la temperatura que se mantiene inferior a 10 grados C. THF se separa por evaporación, el sólido blanco se separa por filtración y la fase acuosa extrae con etil acetato (3 x 250 ml) . La fase acuosa se basifica con NaOH (5M; 500 ml) y el producto extrae en éter (3 x 200 ml) , seca (MgS04) y evapora para dar un aceite incoloro en un rendimiento de 5.9 g (41%). El 3- ter-butil-l- (3, 4-diclorofenil) -3-aza-biciclo [3.1.0] hexano se agrega a una solución de ácido maléico (2.3 g) en metanol (11.5 ml) y almacena a -20 grados C durante la noche. El sólido se separa por filtración, lava con metanol (2.5 ml) y seca a 45 grados C in vacuo durante la noche, dando por resultado la sal 1- (3, 4-dicloro-fenil) -3-ter-butil-3-aza-biciclo [3.1.0]-hexano maleato 1.1 g (5%); ^RMN (300 MHz, CDC13) d 7.31-7.19 (m, 2H, ArH), 6.95-6.91 (m, 1H, ArH), 3.28 (d, 1H, J = 8.4 Hz, CH) , 3.10 (d, 1H, J = 8.4 Hz, CH) , 2.48-2.40 (m, 4H, CH) , 1.68-1.62 (m, 1H, CH) , 1.47-1.33 (m, 5H, CH) , 0.92-0.87 (m, 3H, CH3) , 0.77-0.74 ( , 1H, CH) MS (m/z) 284 (M+, 100) . Síntesis de 1- (3, 4-dicloro-fenil) -3-r¡-butil-3- aza-biciclo [3.1.0] -hexano A una solución agitada de 1- (3, 4-diclorofenil) -3-aza-biciclo [3.1.0] hexan-2, 4-diona) (15.8 g) en N,N- Dimetilformamida (DMF) (63 ml) se agrega hidruro de sodio (60% en peso en aceite; 2.5 g) con la temperatura que se mantiene inferior a 20 grados C. La suspensión después se agita a temperatura ambiente por 20 minutos antes de que se agregue bromobutano (9.9 ml) . La solución después se agita a temperatura ambiente por 24 h cuando TLC (etil acetato en hexano al 20%) indica reacción completa. La solución se neutraliza en agua (500 ml) , extrae con éter (2 x 250 ml) y los extractos lavan con agua (2 x 250 ml), salmuera saturada (2 x 250 ml) , secan (MgS04) y evaporan, dando por resultado 15.6 g de 3-butil-l- (3, 4-diclorofenil) -3-aza-biciclo [3.1.0] hexan-2, 4-diona (81%) . La imida (3-butil-l- (3, 4-diclorofenil) -3-aza-biciclo [3.1.0] hexan-2, 4-diona) se disuelve en THF (310 ml) y una solución de burano THF (1M; 225 ml) se agrega con la temperatura que se mantiene inferior a 5 grados C. La solución después se calienta al reflujo por 4 h en donde el TLC (etil acetato en hexano al 20%) indica reacción completa. La solución se enfría a 0 grados centígrados y neutraliza por adición de HCl diluido (6M; 200 ml) con la temperatura que se mantiene por debajo de 10 grados C. La solución después se extrae con éter (2 x 200 ml) , la fase acuosa basifica con hidróxido de sodio (5M; 480 ml) , extrae con éter (3 x 150 ml) , los extractos se combinan, secan (MgS04) y evaporan para dar un rendimiento crudo de 3.2 g. El aceite se agrega a HCl en éter (2M; 20 ml), almacena durante la noche a -20 grados C y el sólido resultantes separan por filtración y lava con éter (2 x 10 ml) TLC (etil acetato en hexanos al 20%) indica dos componentes, de manera tal que el sólidos se disuelve en agua (50 ml) basifica con K2C03 sólido a pH y extrae con éter (3 x 100 ml) . Los extractos se sacaron (MgS04) y evaporaron. El producto después se purifica por cromatografía [Si02 (22.7 g) : (x0% EtOAc en hexanos) ] para dar el material requerido como un aceite amarillo. 0.7 g (5%); ^RMN (300 MHz, CDC13) d 7.16 - 7.06 (m, 4H, ArH), 3.97 (t, 1H, J = 6.3 Hz, NCH2) , 3.78 (s, 3H, NCH2), 2.34 (s, 3H, ArCH3) , 1.87 (m, 1H, CHCH2) , 1.19 (t, 1H, J = 5.5 Hz, CHCH2) , 0.87 (m, 1H, CHCH2) MS (m/z) 188 (MH+, 100) Síntesis de ácido 2- (Propilcarbamoil) -2- (3, 4- diclorofenil) ciclopropancarboxílico A una solución agitada de 1- (3, 4-diclorofenil) -3-aza-biciclo[3.1.0]hexan-2,4-diona) (12.8 g) en THF (175 ml) se agrega a n-propilamina (8.6 ml) con la temperatura que se mantiene inferior a 20 grados C. La suspensión después se agita a temperatura ambiente por 1 h en donde TLC (etil acetato al 50% en hexano) indica reacción completa. El solvente se separa por evaporación y la masa pegajosa resultante se utiliza cruda en la siguiente reacción. Síntesis de 3-Propil-l- (3, -diclorofenil) -3- aza-biciclo [3.1.0] hexan-2, 4-diona Una suspensión agitada de la amida anterior ácido 2- (Propilcarbamoil) -2- (3, -diclorofenil) ciclopropancarboxílico y acetato de sodio (4.1 g) en anhídrido acético (68 ml) se calienta al reflujo por 4 h en donde TLC (etil acetato al 50% en hexanos) indica reacción completa de manera tal que el solvente se separa por evaporación y el aceite absorbe en sílice (14.4 g) .

El producto se purifica por cromatografía en columna [Si02 (147.2 g) : (20% EtOAc en hexanos)] para dar el material requerido como un aceite amarillo, 4.6 g (31% durante tres etapas) . Síntesis de hidrocloruro de 1- (3, 4-Dicloro- fenil) -3-n-propil-3-aza-biciclo [3.1.0] -hexano A una solución agitada de 3-propil-l- (3, 4-diclorofenil) -3-aza-biciclo [3.1.0] hexan-2, 4-diona (4.6 g) en THF (92 ml) a 5 grados C, se agrega a una solución de borano en THF (1M; 69 ml) con una temperatura que se mantiene inferior a 5 grados C. La solución después se calienta a reflujo por 4 h en donde TLC (etil acetato al 20% en hexanos) indica reacción completa. La solución se enfría a 0 grados C y neutraliza por adición de HCl diluido (6M; 250 ml) con la temperatura que se mantiene inferior a 10 grados C. El TFC separa por evaporación y la fase acuosa extrae con éter (2 x 250 ml) . La fase acuosa se basifica con NaOH (5M; 250 ml) y el producto extrae en éter (2 x 150 ml) , seca (MgS04) y evapora para dar un aceite incoloro, 2.3 g (17%). El aceite se disuelve en éter (30 ml) y una solución de HCl en éter (2M; 30 ml) se agrega. La suspensión después almacena a -20 grados C durante la noche. El sólido se separa por filtración, lava con éter (20 ml) y seca a 40 grados C in-vacuo durante la noche, rendimiento = 1.3 g (50%); XHRMN (300 MHz, CDC13) d 12.56 (br s, 1H, NH+ ) , 7.66-7.55 (m, 1H, ArH), 7.26 (s, 1H, ArH), 7.02-6.99 (m, 1H, ArH), 4.12-4.10 (m, 1H, CH) , 4.09-3.90 (m, 1H, CH) , 3.18-3.01 (m, 4H, CH2) , 2.40-2.36 (m, 1H, CH) , 2.02-1.98 (m, 3H, CH) , 1.18-0.95 (m, 4H, CH2) MS (m/z) 270 (MH+, 100) Separación Quiral de 1- (3, 4-dicloro-f enil) -3- ti?etil-3-aza-biciclo- [3.1.0] hexano (1 R)-1 -(3,4-diclorofenil)-3-metil-3- (1 S)-1 -(3,4-diclorofenil)-3-metil-3- aza-biciclo[3.1. OJhexano aza-biciclo[3.1. OJhexano U na solución de 1- (3, 4-dicloro-fenil) -2-oxo-3-metil-3-aza-biciclo- [3.1.0] hexano racémico (0.75 g) se prepara utilizando metanol (10 mL) . Esta solución después se inyecta en una columna CHIRALCEL® OD-H 5 µm y una corrida isocrática se inicia con supervisión de UV a 275 ?m, gasto de flujo 60 mL/min; Fase Móvil: 95:5 C02 / MeOH + 2% DEA. Se recolectan picos por separado y concentran a sequedad bajo presión reducida para dar los eluatos deseados como un primer enantiómero de elusión y un segundo enantiómero de elusión. Método preparativo SFC: Columna: 250 x 20 mm CHIRALCEL® OD-H 5 µm Fase móvil: 95:5 C02 / MeOH + 2% DEA. Gasto de flujo: 60 ml/min Detección: UV 275 nm Temperatura: 15°C Presión de salida: 150 bar Se desarrolló un método analítico HPLC a fin de controlar la pureza de las fracciones recolectadas. Método analítico HPLC: Columna: 250 x 4.6 mm CHIRALCEL® OD-H 5 m Fase móvil: 98:2:0.1 n-heptano / 2-PrOH / DEA Gasto de flujo: 0.5 ml/min Detección: DAD 250 nm Temperatura: 25 °C Síntesis de primer enantiómero de elusión hidrocloruro de 1- (3, -dicloro-fenil) -3-metil-3-aza- biciclo [3.1.0] -hexano A una solución agitada de la primer elusión 1- (3, 4-dicloro-fenil) -3-metil-3-aza-biciclo [3.1.0] -hexano (117 mg) en éter (5 ml) se agrega a una solución de HCl en éter (2M; 5 ml) . La suspensión después se almacena a -20 grados C durante la noche. El sólido se separa por filtración, lava con éter (5 ml) y seca in-vacuo durante la noche, rendimiento = 57.8 mg (43%); :HRMN (300 MHz, CDC13) d 12.85 (s, 1H, NH+) , 7.43-7.03 (m, 3H, ArH), 4.16-3.97 (m, 1H, CH) , 3.31-2.93 (m, 3H, CH) , 2.35 (s, 1H, CH) , 2.05 (s, 1H, CH) , 1.57 (s, 3H, CH3) MS (m/z) 242 (MH+, 100) .

Síntesis de segundo enantiómero de elusión hidrocloruro de 1- (3, 4-dicloro-fenil) -3-metil-3-aza-biciclo [3.1.0] -hexano A una solución agitada del segundo eluato 1-(3, 4-dicloro-fenil) -3-metil-3-aza-biciclo [3.1.0] -hexano (143 mg) disuelto en éter (5 ml) se agrega a una solución de HCl en éter (2M; 5 ml). La suspensión después almacena a -20 grados C durante la noche. El sólido se separa por filtración, lava con éter (5 ml) y seca durante la noche in-vacuo, rendimiento = 59.4 mg (36%); XH MN (300 MHz, CDC13) d 12.85 (s, 1H, NH+) , 7.43-7.03 (m, 3H, ArH), 4.16-3.97 (m, 1H, CH) , 3.31-2.93 (m, 3H, CH) , 2.35 (s, 1H, CH) , 2.05 (s, 1H, CH) , 1.57 (s, 3H, CH3) MS (m/z) 242 (MH+, 100) . La siguiente descripción ilustra un método de síntesis ejemplar para producir compuestos de la invención, que es ilustrativo del esquema de síntesis general Esquema 14, como se describió anteriormente. Síntesis de N-Metil bromomaleimido Una solución de anhídrido bromomaléico (aldrich) (52.8 g, 0.298 mol) en dietil éter (250 mL) se enfría a 5 grados C. Una solución 2M de metilamina en THF (298 mL, 0.596 mol, 2 eq. ) se agrega por gotas durante 1 hora y la reacción se agita por 30 minutos más, manteniendo la temperatura inferior a 10 grados C. El precipitado resultante se filtra, lava con dietil éter (2 x 100 mL) y seca al aire por 30 minutos después suspende en anhídrido acético (368 mL) y acetato sodio (12.2 g, 0.149 mol, 0.5 eq. ) se agrega. La reacción se calienta a 60 grados C por 2 horas después el solvente se retira in vacuo . El residuo se recupera en DCM (500 mL) y lava con solución de bicarbonato de sodio saturada (2 x 500 mL) y agua (2 x 300 mL) . Las reacciones orgánicas se secan sobre MgS04 (89 g) , filtran y reducen in vacuo . El aceite resultante se forma en mezcla con temperatura de ebullición constante con tolueno (4 x 100 mL) para dar N-metil bromomaleimido como un sólido beige (41.4 g, 73 %); XH RMN (300 MHz, CDC13) £.6.95 (1H, s, CH) , 3.07 (3H, s, CH3N) . Síntesis de N-metil- (3-cloro-4-fluorofenil) maleimido N-Metil bromomaleimido (20.3 g, 0.107 mol), ácido 3-cloro-4-fluorobenzeno borónico (20.5 g, 0.117 mol, 1.1 eq. ) , fluoruro de cesio (35.8 g, 0.235 mol, 2.2 eq. ) y cloruro de 1, 1 ' -bis-dieenilfosfinoferroceno paladio (4.3 g, 0.005 mol, 5 mol%) se suspenden en 1,4-dioxano y agitan a temperatura ambiente por 1 hora después calientan a 40 grados C por 2 horas. La reacción se filtra y los solventes se retiran in vacuo . El residuo café oscuro se recupera en DCM (100 mL) , después filtra a través de sílice (100 g) , eluyendo con 1.5 L de DCM. Solventes se retiran in vacuo y el sólido resultante forma en fango en hexágono (100 ml) y filtra. La torta se lava con una porción adicional de hexano (100 ml) y seca para dar N-metil- (3-cloro-4-fluorofenil) maleimido como un sólido naranja pálido, (19.0 g, 74 %); 1H RMN (300 MHz, CDC13) 8.04-8.01 (1H, dd, J = 6.9, 2.1 Hz, ArH), 7.86-7.81 (1H, m, ArH), 7.22-7.19 (1H, t, J = 9 Hz, ArH), 6.71 (1H, s, CH) , 3.07 (3H, s, CH3) ; MS (m/z) 239 [MH+] (60), 241 (20). Síntesis de 1- (3-cloro-4-fluorofenil) -3-metil-3-aza-biciclo [3.1.0] hexan-2, 4-diona Cloruro de trimetilsulfoxonio (2.5 g, 0.019 mol, 1.2 eq.) e hidruro de sodio (0.8 g de una dispersión al 60% en aceite mineral, 0.019 mol, 1.2 eq.) se suspende en THF (180 mL) y calienta el reflujo (66 grados C) por 2.5 horas. La reacción se enfría a 50 grados C y una solución de N-metil- (3-cloro-4-fluorofenil) maleimido (6) (3.8 g, 0.016 mol, 1 eq.) en THF (20 mL) se agrega en una porción. La reacción se calienta a 50 grados C por 2 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. IMS (5 mL) se agrega para neutralizar cualquier hidruro de sodio sin reaccionar y el solvente se retira in vacuo . El residuo se recupera en DCM (150 mL) y lava con agua (4 x 150 mL) , seca sobre MgS04 (32 g) filtra y los solventes se retiran in vacuo . La reacción se purifica por cromatografía en columna (60 g sílice eluyendo con 4:1 hexano: etil acetato (500 mL) ) . Los solventes se retiran in vacuo para dar 1- (3-cloro-4-fluorofenil) -3-metil-3-aza-biciclo [3.1.0] hexan-2, 4-diona como un sólido amarillo pálido (1.6 g, 40 %); XH RMN (300 MHz, CDC13) 7.45-7.43 (1H, dd, J = 6.6, 2.1 Hz, ArH), 7.30-7.27 (1H, m, ArH), 7.16-7.10 (1H, t, J = 8.7 Hz, ArH), 2.91 (3H, s, CH3) , 2.74-2.70 (1H, dd, J = 8.1, 3.9 Hz, CH) , 1.87-1.84 (1H, t, J = 4.2 Hz, CH) , 1.81-1.76 (1H, dd, J = 8.1, 4.8 Hz, CH) . Síntesis de 1- (3-cloro-4-fluorofenil) -3-metil-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano Borano (complejo 1 M en THF, 31.5 mL, 0.032 mol, 5 eq. ) se enfria a < 0 grados C y una solución de (7) (1.6 g, 0.006 mol) en THF (30 mL) se agrega por gotas, manteniendo la temperatura a < 0 grados C. La reacción se calienta a temperatura ambiente por 15 minutos después calienta a reflujo (67 grados C) por 2.5 horas. La reacción se enfría a < 0 grados C y neutraliza con la adición por gotas de 6 M HCl (14 mL, temperatura mantenida a <0 grados C) . Los solventes se retiran in vacuo y el residuo blanco resultante divide entre NaOH 5 M (50 mL) y dietil éter (50 mL) . La capa acuosa se re extrae con 50 mL adicionales de dietil éter después las fracciones orgánicas combinadas se lavan con agua (3 x 75 mL) , secan sobre MgS0 (14 g) , filtran y los solventes se retiran in vacuo para dar un aceite amarillo. Una solución 2 M de HCl en dietil éter (12 mL) se agrega y la reacción se enfría a < O grados C para precipitar la sal HCl. El sólido se lava con HCl/éter (3 x 6 mL) para dar 1- (3-cloro-4-fluorofenil) -3-metil-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano como un sólido amarillo pálido, 774 mg, 47% rendimiento; XH RMN (300 MHz, CDC13) 12.74 (1H, br-s, N+H), 7.26-7.24 (1H, m, ArH), 7.15-7.04 (2H, m, ArH), 4.12-4.06 (1H, dd, J = 10.8, 5.4 Hz, CH2) , 3.96- 3.90 (1H, dd, J = 11.1, 5.1 Hz, CH2) , 3.36-3.30 (1H, m, CH2) , 3.24-3.18 (1H, t, J = 9.3 Hz, CH2) , 2.91 (3H, s, CH3), 2.29-2.26 (1H, dd, J = 6.9, 4.8 Hz, CH) , 2.03-1.97 (1H, q, J = 4.2 Hz, CH) , 1.22-1.17 (1H, m, CH) ; MS (m/z) 226 [MH+] (100) , 228 [MH+2J . Con respecto a los esquemas de síntesis anteriores y/o como se emplea de otra forma aquí a menos que se especifique de manera diferente, Ar denota un grupo fenilo u otro aromático que tiene múltiples sustituciones en el anillo arilo y R se elige por ejemplo de hidrógeno y C?-6 alquilo, halo (Ci-e) alquilo, C3-9 cicloalquilo, C1-5 alcoxi (C?-6) alquilo, carboxi (Ci-3) alquilo, C?-3 alcanoilo, carbamato, halo (C?-3) alcoxi (C?_ e) alquilo, C1-3 alquilamino (Ci-d) alquil y di(C?_ 3) alquilamino (C?-6) alquilo, ciano ( C?- ) alquilo, metilo, etilo, trifluorometilo, trifluoroetilo y 2-metoxietilo. Con el propósito de describir adicionalmente la invención, incluyendo los compuestos nuevos y métodos sintéticos descritos aquí, los siguientes términos y definiciones se proporcionan a manera de ejemplo. El término "halógeno" como es usado aquí, se refiere a bromo, cloro, flúor o yodo. En una modalidad, el halógeno es cloro. En otra modalidad, el halógeno es bromo . El término "hidroxi" como es usado aquí se refiere a -OH o --0". El término "alquilo" como es usado aquí se refiere a grupos alifáticos de cadenas lineales o cadenas ramificadas que contienen 1-20 átomos de carbono, algunas veces 1-7 átomos de carbono y en ciertas modalidades 1-4 átomos de carbono. Esta definición aplica también a la porción alquilo de los grupos alcoxi, alcanoilo y aralquilo. En una modalidad, el alquilo es un grupo metilo. El término "alcoxi", incluye grupos substituidos e insubstituidos alquilo, alquenilo, y alquinil covalentemente ligados a un átomo de oxígeno. En una modalidad, el grupo alcoxi contiene de 1 a 4 átomos de carbono. Modalidades de grupos alcoxi incluyen, pero no están limitadas a, grupos metoxi, etoxi, isopropiloxi, propoxi, butoxi, y pentoxi. Modalidades del grupos substituidos alcoxi Incluyen grupos alcoxi halogenados. En una modalidad adicional, los grupos alcoxi puede ser substituidos con grupos tales como alquenilo, alquinilo, halógeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi, fenilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, feniloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, fenilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquilamino, dialquilamino, fenilamino, difenilamino, y alquilfenilamino) , acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino, fenilcarbonilamino, carbamoilo y ureido) , amidino, imino, sulfidrilo, alquiltio, feniltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilfenilo, o porciones aromáticas o heteroaromáticas . Grupos alcoxi substituidos con halógeno ejemplares incluyen, pero no están limitados a, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, clorometoxi, diclorometoxi, y triclorometoxi . El término "nitro", como se usa aquí uno solo o en combinación refiere a un grupo —N02. El término "amino" como se usa aquí refiere al grupo —NRR', donde R y R' puede independientemente ser hidrógeno, alquilo, fenilo, alcoxi, o heterofenilo. El término "aminoalquilo" como se usa aquí representa una selección más detallada comparada con "amino" y refiere a el grupo --NRR' , donde R y R' pueden independientemente ser hidrógeno o (C1-C4) alquilo. El término "trifluorometilo" como se usa aquí, se refiere a --CF3. El término "trifluorometoxi" como se usa aquí, se refiere a —OCF3. El término "cicloalquilo" como se usa aquí, se refiere a un sistema de anillo cíclico saturado de hidrocarbono que contiene de 3 a 7 átomos de carbono que pueden ser opcionalmente substituidos. Modalidades ejemplares incluyen, pero no esta limitadas a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. En ciertas modalidades, el grupo cicloalquilo es ciclopropilo. En otra modalidad, el grupo (cicloalquil) alquilo contiene de 3 a 7 átomos de carbono en la porción cíclica y 1 a 4 átomos de carbono en la porción alquilo. En ciertas modalidades, el grupo (cicloalquil) alquilo es ciclopropilmetilo. Los grupos alquilo están opcionalmente substituidos desde uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consistente de halógeno, hidroxi y amino. Los términos "alcanoilo" y "alcanoiloxi" como se usan aquí se refieren respectivamente, a grupos —C(0)-alquilo y grupos -O-C (O) -alquilo, cada uno opcionalmente contienen 2-5 átomo de carbono. Modalidades específicas de los grupos alcanoilo y alcanoiloxi son acetilo y acetoxi, respectivamente . El término "aroilo" usado sólo o en combinación aquí, refiere a un radical fenilo derivado de un ácido carboxílico aromático, tal como el substituido opcionalmente ácidos benzoico o naftóico. El término "aralquilo" como se usa aquí refiere a un grupo fenilo unido al .anillo 4-piridinilo a través de un grupo alquilo, a menudo a uno que contiene 1-4 átomos de carbono. Un grupo aralquilo ejemplar es bencilo. El término "nitrilo" o "ciano" como se usa aquí, se refiere al grupo -CN. El término "pirrolidin-1-ilo" como se usa aquí se refiere a la estructura: .N pirrolldln-1-il El término "morfolino" como se usa aquí se refiere a la estructura: morfollno El término "dialquilamino" refiere a un grupo amino teniendo dos grupos alquilo agregados que pueden ser el mismo o diferente. El término "alquenilo" refiere a un grupo alquenilo lineal o ramificado de 2 a 10 átomos de carbono teniendo de 1 a 3 dobles enlaces. Las modalidades ejemplares incluyen etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-metiletenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-buténilo, 2-metil-2-propenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 4-pentenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 1-heptenilo, 2-heptenilo, 1-octenilo, 2-octenilo, 1, 3-octadienilo, 2-nonenilo, 1, 3-nonadienilo, 2-decenilo, etc. El término "alquinilo" como se usa aquí refiere a un grupo alquinilo lineal o ramificado de 2 a 10 átomos de carbono que tienen 1 a 3 enlaces triples. Alquinilos ejemplares incluyen, pero no están limitados a, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 4-pentinilo, 1-octinilo, 6-metil-l-heptinilo, y 2-decinilo. El término "hidroxialquilo" sólo o en combinación, refiere a un grupo alquilo previamente definido, donde uno o algunos átomos de hidrógeno, algunas veces un átomo de hidrógeno, ha sido reemplazado por un grupo hidroxilo. Ejemplos incluyen hidroximetilo, hidroxietilo y 2-hidroxietilo.

El término "aminoalquilo" como se usa aquí refiere a un grupo NRR', donde R y R1 puede independientemente ser hidrógeno o (C1-C4) alquilo. El término "alquilaminoalquilo" refiere a un grupo alquilamino vía ligado un grupo alquilo (i.e., un grupo tiene una estructura general —alquil-NH-alquilo o --alquil-N (alquil) (alquilo)). Tales grupos incluyen, pero no esta limitados a, mono- y di-- (Ci-Cß alquil) amino C?-C8 alquilo, en el cual cada alquilo puede ser el mismo o diferente. El término "dialquilaminoalquilo" refiere a grupos alquilamino ligados a un grupo alquilo. Ejemplos incluyen, pero no son limitados a, N,N-dimetilaminometilo, N, N-dimetilaminoetilo N,N-dimetilaminopropilo, y similares. El término dialquilaminoalquilo también incluye grupos donde la porción alquilo que puentea está opcionalmente substituida. El término "haloalquilo" refiere a un grupo alquilo substituido con uno o más grupos halo, por ejemplo clorometilo, 2-bromoetilo, 3-iodopropilo, trifluorometilo, perfluoropropilo, 8-clorononilo y similares. El término "carboxialquilo" como se usa aquí refiere al substituyente --R' —COOH donde R' es alquileno; y carbalcoxialquilo refierre a --R' —COOR donde R' y R son alquileno y alquilo respectivamente. En Ciertas modalidades, alquilo se refiere a un radical hidrocarbilo de cadena ramificada de 1-6 átomos de carbono con una cadena recta o saturada tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, 2-metilpentilo, n-hexilo, y así sucesivamente. Alquileno es lo mismo que alquilo excepto que el grupo es divalente. El término "alcoxialquilo" refiere a un grupo alquileno substituido con un grupo alcoxi. Por ejemplo, metoxietil [CH3OCH2CH2—] y etoximetilo (CH3CH2OCH2—] ambos son C3 grupos alcoxialquilo. El término "carboxi", como se usa aquí, representa un grupo de la fórmula --COOH. El término "alcanoilamino" refiere a los grupos alquilo, alquenilo o alquinilo que contienen al grupo — C(O)— seguido por —N(H) —, por ejemplo acetilamino, propanoilamino y butanoilamino y similares. El término "carbonilamino" refiere a el grupo - -NR—CO—CH2—R', donde R y R' pueden ser independientemente seleccionados del hidrógeno o (Ci-C4) alquil. El término "carbamoilo" como se usa aquí refiere a —O—C(0)NH2.

El término "carbamilo" como se usa aquí refiere a un grupo funcional en el cual un átomo de nitrógeno esta directamente unido a un carbonilo, i.e., como en --NRC(=0)R' o —C(=0)NRR', donde R y R' puede ser hidrogeno, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, substituido alquenilo, alcoxi, cicloalquilo, fenilo, heterociclo, o heterofenilo. El término "alquilsulfonilamino" como se usa aquí refiere a el grupo —NHS(0)2Ra donde Ra es un alquilo como se define arriba. En ciertas modalidades detalladas, los métodos y las composiciones de la invención para tratar o prevenir desórdenes neuropáticos y/o síntomas relacionados emplean un compuesto o formulación que comprende un l-aril-3-azabiciclo [3.1.0] hexano teniendo al menos un substituyente en el anillo fenilo/arilo. En modalidades alternas, los métodos y las composiciones de la invención para el tratamiento o prevención de desórdenes neuropáticos y/o síntomas relacionados emplean un l-aril-3-azabiciclo [3.1.0] hexano teniendo dos o más substituyentes en el anillo fenilo/arilo. En otras modalidades detalladas, los métodos y las composiciones de la invención para el tratamiento o prevención de desórdenes neuropáticos y/o síntomas relacionados emplean un l-aril-3-azabiciclo [3.1.0] hexano teniendo una substitución aza ene el nitrógeno en la posición ?3' . En modalidades adicionales detalladas de la invención, los métodos y las composiciones de la invención para el tratamiento o prevención de desórdenes neuropáticos y/o síntomas relacionados emplean l-aril-3-azabiciclo [3.1.0] hexanos bisubstituidos con al menos una substitución en el anillo arilo, también como una substitución aza sobre el nitrógeno en la posición ?3' . Los l-aril-3-azabiciclo [3.1.0] hexanos útiles para el uso en los métodos y las composiciones de la invención para el tratamiento o prevención de desórdenes neuropáticos y/o síntomas relacionados incluyen los compuestos de l-aril-3-azabiciclo [3.1.0] hexanos substituidos y bisubstituidos descritos aquí, también como, sin limitaciones, sales farmacéuticamente aceptables, polimorfismos, solutos, hidratos y/o prodrogas activos de estos compuestos, o combinaciones de ellos. Los métodos y composiciones de la invención son efectivos al tratar y/o prevenir una variedad de síntomas y condiciones asociadas con desórdenes neuropáticos en sujetos mamíferos. Un amplio rango de sujetos mamíferos, incluyendo sujetos humanos, son susceptibles a tratamiento usando las formulaciones y los métodos de la invención. Esto sujetos incluyen, pero no son limitados a, humanos y otros sujetos mamíferos que sufren de uno o una combinación de los siguientes desórdenes, condiciones y/o síntomas: neuropatía diabética; neuropatía periférica diabética (incluyendo polineuropatía simétrica distal) ; neuralgia post-herpetica, neuralgia trigeminal; neuropatía asociada con alcoholismo; ciática; dolor posterior a derrame cerebral; esclerosis múltiple; herpes; neuropatía post traumática o idiopática y mononeuritis; neuropatía asociada al HIV; cáncer; síndrome del túnel carpal; neuropatía asociada con la enfermedad de Fabry; neuropatía vasculítica; neuropatía asociada con el síndrome de Guillain-Barre; dolor crónico de la parte inferior de la espalda y, neuropatías iatrogénicas inducidas (e.g., como uno o las inducidas por agentes antitumor taxol y paclitaxel, y por ciertas drogas antiretrovirales) , anormalidades de absorción o de régimen alimenticio; daño en la médula espinal; deficiencia de vitaminas; envenenamiento por metales pesados; dolor por el síndrome regional complejo; fibromialgia; trauma del nervio periférico; neuropatía de atrapamiento; transección del nervio; síndrome de Wallenberg; enfermedad del tejido conectivo; irradiación del plexo; irradiación isquémica; hematomielia; discrafismo; compresión del tumor; malformación arteriovenosa; mielitis sifilítica; mielotomía comisural; aracnoiditis; avulsión de raíz; compresión del disco prolapsado; dolor lumbar y cervical; distrofia de reflejo simpática, síndrome de extremidad fantasma; entre otros síndromes, condiciones y síntomas neuropáticos crónicos. Como se notó arriba, un síntoma principal adverso asociado con neuropatías es el dolor neuropátíco, el cual está típicamente asociado con procesos somatosensoriales aberrantes en el sistema nervioso central o periférico. En contraste a dolor nociceptivo, el dolor neuropático está frecuentemente descrito como de naturaleza "ardor", "eléctrico", "comezón", y "lacerante". Adicionalmente, considerando que el dolor nociceptivo es mediado por la estimulación de los receptores del dolor A-delta y C-polimodal (e.g., por bradiquinina histamina, sustancia P, etc.), el dolor neuropático es típicamente causado al menos en parte por daños a, o cambios patológicos en, los nervios centrales y/o periféricos. Ejemplos de cambios patológicos a los nervios incluye sensibilización neuronal central o periférica prolongada, la sensibilización central relacionada al daño al sistema nervioso inhibiendo funciones, e interacciones anormales entre el sistema nervioso simpático y somático.

Lo síntomas neuropáticos que pueden estar caracterizados como un "dolor neuropático", y los cuales son tratables o prevenirles usando las formulaciones y los métodos de la invención incluyen por ejemplo: alodinia (respuesta dolorosa a un estímulo no nocivo) ; alodinia táctil (respuesta dolorosa a un toque normalmente no nocivo) ; hiperalgesia (sensibilidad extrema o aumentada a un estímulo doloroso) ; hiperalgesia termal (dolor exagerado respuesta a temperaturas nocivas) ; hiperalgesía mecánica (dolor exagerado a una respuesta por los movimientos normalmente nocivos del cuerpo) ; parestesias (sensaciones anormales tales como comezón, quemazón, hinchazón o punzadas) ; hiperestesia (sensibilidad potenciada a un estímulo natural) ; y disestesias (sensaciones desagradables producidas por un estímulo ordinario) . Es común creer que después del daño de un nervio, los nervios periféricos comienzan a degenerarse, comenzando en el sitio del daño y progresando a el nervio terminal. Este proceso, algunas veces refiere a la degeneración Walleriana, que ha sido caracterizada extensivamente en modelos animales (e.g., el modelo de ligación del nervio espinal (Chung) , el cual es ampliamente aceptado en la especialidad como un útil modelo de condiciones neuropáticas y para la selección y caracterización efectiva de drogas para tratar síntomas asociados con neuropatías en mamíferos, incluyendo humanos) . Durante la degeneración, el axoplasma gradualmente se desintegra y el axolema se fragmenta. Las células de Schwann y los macrófagos fagocitan los despojos de mielina. Este proceso activa la secreción de una serie de citocinas y factores de crecimiento conocidas y desconocidas, incluyendo interferones, factor alfa de la necrosis tumoral (TNFa) , factor del crecimiento del nervio (NGF) , e interleucinas . Estas citocinas y factores del crecimiento influyen en la estructura y función tanto de tejidos distantes como adyacentes, incluyendo por inducción la apoptosis en un número de células periféricas y la producción de factores tróficos requeridos para la regeneración de ambos nervios y células periféricas. El desarrollo de hiperalgesia en el nervio dañado en animales se piensa que se eleva de eventos electrofisiológicos tempranos como "daño por descarga" que altera el influjo neuronal del calcio para activar las cinasas tales como la proteína ncinasa A y C, y la regulación extracelular de las cinasas (ERKs = extracellular regulated kinases) , que lleva a proliferación, quimiotaxis y otras activaciones celulares en el sitio del daño y cambios fisiológicos en el cuerpo de las células; y eventos intermedios tales como señales de daño retrógradas que incluyen factores de crecimiento y citocinas derivados de blanco. Estos eventos pueden ocurrir desde horas hasta semanas después del daño del nervio resultando en dolor e hipersensibilidad por la duración del proceso. Hiperalgesia primaria, causada por la sensibilización de las fibras C, ocurre inmediatamente dentro del área de daño. Hiperalgesia secundaria, causada por sensibilización de neuronas de astas dorsales, ocurren en áreas no dañadas alrededor de la lesión. Factores tróficos tales como el factor del crecimiento nervioso (NGF = nerve grouwth factor) y factor de necrosis tumoral-a (TNF-a) producido por las células de Schwann y macrófagos invadiendo después el nervio dañado son correlacionados con el principio de hiperalgesia. De este modo, cambios en los niveles endógenos, sistémico, o niveles locales de estos y otros factores de crecimiento y citocinas a menudo serán útiles como índices diagnósticos para seleccionar sujetos susceptibles para el tratamiento de acuerdo a los métodos y composiciones de la invención sobre una base de paciente específico. Interesantemente, ambos NGF y TNF-a también tienen efectos degenerativos positivos sobre los nervios dañados, pero causan dolor en ambos nervios dañados y no dañados y resulta en hiperalgesia termal y alodinia mecánica en animales no dañados. Respuestas similares se han visto en humanos. Como se notó arriba, analgésicos, incluyendo NSAIDs y opiatos, los cuales son efectivos para el tratamiento o general de dolor nociceptivo, son raramente efectivos para el dolor neuropático (The Lancet, 353: 1959-1966, 1999). Por ejemplo, la morfina tiene un efecto fuertemente analgésicos sobre el dolor nociceptive, pero no exhibe una actividad notable/suficiente para aliviar dolor neuropático. En realidad, la resistencia a la terapia con morfina proporcionará un útil índice diagnóstico para diferenciar sujetos con dolor asociado a neuropatía susceptibles al tratamiento usando los métodos y composiciones de la invención (ver, e.g., Crosby et al., J. Pain Symptom Manage. 19(1) :35-9, 2000; Chen et al., J. Neurophysiol . 8_7:2726-2733, 2002; Shir et al., Harefuah 118 (8) :452-4, 1990, cada una incorporada aquí por referencia) . De acuerdo con esto, en ciertos aspectos de la invención la composición y los métodos aquí están dirigidos hacia tratamientos de un desorden neuropático en individuos los cuales los síntomas de dolor son insuficientemente aliviados por tratamientos opioide, y/o para tratamientos usando otra clase de drogas analgésicas efectivas para el tratamiento de dolor nociceptivo, tales como NSAIDs. En este contexto, los pacientes que presentan desórdenes neuropáticos quienes serán susceptibles para el tratamiento usando las composiciones y los métodos de la invención mostrarán una reducción menor al 50% en la severidad o frecuencia de sus síntomas de dolor seguidos de la administración de un agente terapéutico para el dolor nociceptivo (e.g., un opiato o NSAID) comparado a los tratados con placebo u otros sujetos apropiados como controles. En ciertos casos, los paciente sujeto mostrarán una reducción menor de un 30%, 20% o 10%, o una reducción no medible, en la severidad o frecuencia de lo síntomas del dolor después de recibir la droga para el dolor nociceptivo, comparado con los sujetos controles exhibiendo síntomas similares de dolor. En vista de la distinta etiología de lo síntomas sensoriales asociados con neuropatías, la actividad y los usos descritos aquí para la bicifadina y otros l-aril-3-azabiciclo [3.1.0] hexanos no han sido pronosticados con una expectativa de éxito por personas con destreza ordinaria en la especialidad. Esta discusión aquí marcan el primer descubrimiento y documentación de que la bicifadina y otros l-aril-3-azabiciclo [3.1.0] hexanos son potentes y efectivos en el alivio de los síntomas del dolor neuropático en modelos animales ampliamente aceptados por aquéllos con destreza en la técnica como razonablemente predictivos y correlativos para eficacia de drogas y métodos de tratamiento en otros mamíferos, incluyendo humanos. En particular, los métodos y composiciones de la invención han sido probados y se ha demostrados que son efectivos en el modelo de ligación del nervio espinal (Chung) (ver, e.g., Bennett, G.J., Chung, J.M., Honore, M., and Seltzer, Z. "Models of Neuropathic Pain. In: Current Protocols in Neuroscience" (J.N. Crawley, C.R. Gerfen, M.A. Rogawski, D.R. Sibley, P. Skolnick, and S. Wray, eds.) pp. 9.14.1-9.14.16. John Wiley & Sons, New York (2003); Morrow, T.J. "Animal Models of Painful Diabetic Neuropathy: The STZ rat model." In: Current Protocols in Neuroscience (J.N. Crawley, C.R. Gerfen, M.A. Rogawski, D.R. Sibley, P. Skolnick, and S. Wray, eds.) pp. 9.18.1-9.18.11. John Wiley & Sons, New York (2004), cada uno incorporado aquí por referencia) . Los hallazgos divulgados aquí basados en modelos ampliamente aceptados de dolor neuropático (i.e., el modelo de ligación de nervio espinal y modelo diabetes inducida STZ), usando puntos extremo bien aceptados de modelos con síntomas asociados con neuropatía, incluyendo hiperalgesia termal y mecánica, como se describió antes, muestran que los métodos y las composiciones de la invención son efectivas para el tratamiento de los síntomas asociados con neuropatías, incluyendo dolores neuropáticos en sujetos mamíferos . Los métodos y las composiciones de la invención para el tratamiento o prevención de desórdenes neuropáticos y/o síntomas relacionados generalmente emplean una efectiva cantidad de un l-aril-3-azabiciclo [3.1.0] hexano descrito arriba, opcionalmente formulado con uno o más componentes adicionales, tales como portadores, amortiguadores, excipientes, conservadores fisiológicamente compatibles y similares. Como se usa aquí, el término l-aril-3-azabiciclo [3.1.0] hexano incluye todos los miembros activos y efectivos de este grupo que son útiles para el tratamiento o prevención de un desorden neuropático y/o síntoma (s) relacionado (s) , como lo ejemplificado por los diversos formulaciones de los compuestos reunidos descritos aquí, también como todos los activos derivados, enantiómeros, sales, polimorfos, solventes, hidratos, y/o prodrogas de estos compuestos descritos. Los l-aril-3-azabiciclo [3.1.0] hexanos seleccionados para el uso en las composiciones terapéuticas y los métodos aquí serán terapéuticamente efectivos y bien tolerados entre los sujetos mamíferos, en cantidades de dosis útiles y comercialmente factibles como se indica a continuación, y sin efectos colaterales adversos inaceptables. En modalidades más detalladas, los compuestos, composiciones y métodos de esta invención son terapéuticamente efectivos para aligerar uno o más condiciones neuropáticas y/o síntomas relacionados identificados aquí, incluyendo cualquier combinación de estas condiciones neuropáticas y/o síntomas relacionados, sin efectos colaterales adversos inaceptables. En ciertas modalidades, los métodos terapéuticos y las composiciones de la invención efectivamente tratan y/o previenen una condición de neuropatía o síntoma, mientras que evita o reduce uno o más efectos colaterales asociados con un tratamiento de droga alterna actual para neuropatía. En este contexto, los métodos y composiciones de la invención para el tratamiento de un desorden neuropático y/o síntoma (s) relacionado (s) a menudo producirán una reducción o eliminación de uno o más efecto (s) colateral (es) observados con alternos tratamientos con drogas o sin drogas para neuropatías, incluyendo, pero no limitando a, sedación, deterioro respiratorio, deterioro del sueño, aturdimiento, pérdida de funciones motoras, desorientación, pérdida de memoria u otros deterioros cognitivos, desórdenes de humor, constipación, boca seca, presión sanguínea baja, ganancia de peso, erupción, dispepsia, problemas con función cardíaca, dependencia y/o extracción, entre otros efectos secundarios.

Los l-Aril-3-azabiciclo [3.1.0] hexanos para uso con los métodos y composiciones de la invención pueden ser racionalmente formulados con un portador y/o varios excipientes, vehículos, estabilizadores, amortiguadores, conservadores, farmacéuticamente aceptable, etc. Los compuestos operables en estos aspectos de la invención pueden ser seleccionados de una cantidad de varios compuestos candidatos ejemplares descritos aquí usando los métodos bien conocidos, incluyendo los varios modelos animales descritos abajo. Estos y otros métodos pueden ser usados para seleccionar, identificar, y determinar dosis óptimas y combinaciones de los compuestos descritos aquí. En los métodos terapéuticos y composiciones de la invención, un l-Aril-3- -azabiciclo [3, 1.0] hexano seleccionado para usarse en una composición o método para tratar o prevenir un desorden neuropático y/o síntoma (s) relacionados serán formulados para el uso terapéutico en una "cantidad efectiva", "cantidad terapéutica", o "dosis efectiva". Estos términos colectivamente describen ya sea una cantidad o dosis efectiva de un compuesto como se describe aquí que es suficiente para elegir un efecto terapéutico o farmacológico deseado en un sujeto mamífero— típicamente resultando en una reducción medible en una ocurrencia, frecuencia o severidad de un desorden neuropático, y/o de uno o más síntomas asociados con un desorden neuropático, en el sujeto. En ciertas modalidades, cuando un compuesto de la invención es administrado para tratar un desorden neuropático, por ejemplo un desorden neuropático caracterizado por uno o más síntoma (s) de dolor neuropático, una efectiva cantidad del compuestos será una cantidad suficiente in vivo para retardar o eliminar el inicio de uno o más síntomas asociados con el desorden neuropático, por ejemplo uno o más síntomas de dolor neuropático. Las formulaciones y las dosis terapéuticamente efectivas pueden alternativamente ser determinadas por una administración formulación/dosis que produce un decremento en la ocurrencia, frecuencia o severidad de uno o más síntomas de un desorden neuropático, por ejemplo una disminución en la frecuencia o intensidad de uno o más síntoma (s) de dolor neuropático. Una cantidad efectiva de un l-aril-3-azabiciclo [3.1.0] hexano en este contexto producirá típicamente una detectable, reducción terapéutica en la naturaleza o severidad, ocurrencia, frecuencia y/o duración de uno o más síntomas asociados con la condición o desorden neuropático blanco. Cantidades terapéuticamente efectivas, y regímenes de dosis, de las composiciones de l-aril-3-azabiciclo [3.1.0] hexano de la invención, incluye sales, solutos, hidratos, polimorfos o prodrogas farmacéuticamente efectivas, que serán fácilmente determinadas por aquéllos con destreza ordinaria en la especialidad, frecuentemente basados sobre la rutina clínica o factores paciente específicos. Alternativamente, la eficacia de los métodos y composiciones de la invención para el tratamiento o prevención de un desorden neuropático y/o síntoma (s) relacionados pueden ser demostrada por varios sistemas de evaluaciones y calificación de escala numéricos incluyendo, pero no limitados a, la escala de dolor neuropático, escala de tasa numérica, escala análoga visual, escala de caras de dolor, el breve inventario del dolor, cuestionario McGill de dolor, o la herramienta inicial de la apreciación del dolor, todos de los cuales los sistemas de tasa clínica son bien conocidos y ampliamente aceptados en la ciencia para predecir la eficacia clínica de tratamientos neuropáticos. Usando la escala de dolor neuropático de 1 a 10, por ejemplo, la efectividad de los compuestos y los métodos de la invención pueden ser demostrados por una disminución en. los valores numéricos de la apreciación de un paciente del dolor sobre el tiempo en el tratamiento. La disminución puede ser una disminución real menos un punto sobre la escala a nueve puntos sobre la escala, o una disminución de cualquier valor en medio. Cantidades y regímenes de dosis terapéuticamente efectivos de los l-aril-3-azabiciclo [3.1.0] hexanos en estos contextos serán fácilmente determinables por aquellos con destreza ordinaria en la especialidad, frecuentemente basados en rutinas clínicas o factores específicos de paciente. Rutas adecuadas de administración para los 1-aril-3-azabiciclo [3.1.0] hexanos y formulaciones relacionadas de la invención para el tratamiento o prevención de un desorden neuropático y/o síntoma (s) relacionados incluyen, pero no limitando a, oral, bucal, nasal, aerosol, tópico, transdérmica, mucosa, inyectables, liberación lenta, liberación controlada, aunque también diversas otras rutas de administración, dispositivos y métodos conocidos pueden ser empleados igualmente. Métodos de administración inyectables útiles incluyen, pero no son limitados a, intravenosos, intramusculares, intraperitoneales, intraespinales, intratecales, intracerebroventriculares, intraarteriales, e inyección subcutánea . Cantidades adecuadas de unidades de dosis efectivas de l-aril-3-azabiciclo [3.1.0] hexanos para sujetos mamíferos pueden estar en un rango de aproximadamente 1 a 1200 mg, 50 a 1000 mg, 75 a 900 mg, 100 a 800 mg, o 150 a 600 mg. En ciertas modalidades, la unidad de dosis efectiva será seleccionada en rangos más estrechos, por ejemplo, de 10 a 25 mg, 30 a 50 mg, 75 a 100 mg, 100 a 150 mg, 150 a 250 mg o 250 a 500 mg. Estas y otras cantidades de dosis unitarias efectivas pueden ser administradas en una dosis única, o en la forma cotidiana múltiple, dosis semanal o mensual, por ejemplo en un régimen de dosis que comprenden de 1 a 5, o 2-3, dosis administradas por día, por semana, o por mes. En modalidades ejemplares, las dosis de 10 a 25 mg, 30 a 50 mg, 75 a 100 mg, 100 a 200 mg (concentración de dosis anticipada) , o 250 a 500 mg, son administradas una, dos, tres o cuatro veces por día. En modalidades más detalladas, las dosis de 50-75 mg, 100-150 mg, 150-200 mg, 250-400 mg, o 400-600 mg son administradas una vez, dos veces diario o tres veces diario. En modalidades alternas, las dosis son calculadas con base al peso del cuerpo, y pueden ser administradas, por ejemplo, en cantidades de aproximadamente 0.5 mg/kg a aproximadamente 30mg/kg por día, lmg/kg a aproximadamente 15 mg/kg por día, lmg/kg a aproximadamente lOmg/kg por día, 2mg/kg a aproximadamente 20mg/kg por día, 2mg/kg a aproximadamente lOmg/kg por día o 3mg/kg a aproximadamente 15mg/kg por día. La cantidad, la distribución y el modo de administración de los compuestos de la invención comprende una efectiva cantidad de un l-aril-3-azabiciclo [3.1.0] hexano será rutinariamente ajustada sobre unas bases individuales , dependiendo de tales factores como el peso, edad, género, y condición del individuo, patrón de la presentación del síntoma, donde la administración es profiláctica o terapéutica, y sobre las bases de otros factores conocidos que afectan la administración de la droga, absorción, farmacocinética, incluyendo vida media, y eficacia. Un régimen de tratamiento de dosis efectiva o múltiples dosis para los compuestos de la invención será seleccionado ordinariamente para aproximarse al régimen de dosis que es necesario y suficiente para prevenir substancialmente o aligerar uno o más síntoma (s) de un desorden neuropático, por ejemplo uno o más síntoma (s) de dolor neuropático, en el sujeto, como se describe aquí. De este modo, siguiendo la administración de un l-aril-3-azabiciclo [3.1.0] hexano de acuerdo a las formulaciones y métodos de la invención, sujetos de prueba exhibirán un 10%, 20%, 30%, 50% o una reducción mayor, hasta 75-90%, o 95% o mayor, reducción, en uno o más síntomas asociados con el blanco de la neuropatía, comparando placebo-tratado u otros sujetos control adecuados . En aspectos adicionales de la invención, formulaciones combinatorias y métodos de administración coordinada son proporcionados los cuales emplean una efectiva cantidad de uno o más l-aril-3-azabiciclo [3.1.0] hexanos, incluyendo eniantiómeros efectivos farmacéuticamente, sales, solvatos, hidratos, polimorfos o prodrogas de ellos, y uno o más agente (s) activos que es/están formulados combinatoriamente o administrados coordinadamente con los l-aril-3-azabiciclo [3.1.0] hexano (s) -produciendo una formulación combinatoria o método de administración coordinada que es efectiva para modular, aligerar, tratar o prevenir uno o más síntoma (s) de una condición neuropática blanco en un sujeto mamífero. Las formulaciones combinatorias ejemplares y los métodos de tratamiento coordinado en este contexto emplea un l-aril-3-azabiciclo [3.1.0] hexano en combinación con uno o más agentes de tratamiento adicional o adjuntos o métodos para tratar neuropatía, por ejemplo uno o más de los siguientes agentes y métodos de tratamiento de neuropatía: NSAIDs, incluyendo pero no limitando a aspirina, ibuprofeno e inhibidores C0X-2, opiatos sintéticos y naturales incluyendo pero no limitando a oxicodona, meperidina, morfina, y codeina; mexiletina; baclofeno; tramadol; antiarrithmicos; anticonvulsivos (e.g., lamotrigina, gabapentina, ácido valproico, topiramato, famotodina, fenobarbital, difenilhidantoína, fenitoína, mefenitoína, etotoína, mefobarbital, primidona, carbamazepina, etosuximida, metsuximida, fensuximida, trimetadiona, benzodiazepinas tales como diazepam, fenacemida, acetazolamida, progabida, clonazepam, divalproex sodio, inyección de sulfato de magnesio, metarbital, parametadiona, fenitoína sodio, valproato sodio, clobazam, sultiam, dilantina, difenilan y L-5-hidroxitriptophano) ; crema de capsaicina; membrane-stabilizadora de drogas (e.g., lidocaína); receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) antagonistas tales como quetamina, cirugía; estimulación eléctrica transcutanea del nervio; estimulación de el cordón espinal epidural; neurectomía; rizotomía; lesión de la entrada de la raíz de la zona dorsal; cordotomía; talamotomía; y neuroablación. Para practicar un método de la invención de tratamiento coordinado para neuropatía, un l-aril-3-azabiciclo [3.1.0 J hexano como se describe aquí es administrado, simultáneamente o secuencialmente en un protocolo de tratamiento coordinado con uno o más de los agentes secundarios o terapéuticos adjuntos o métodos descritos arriba. La administración coordinada puede ser hecha simultáneamente o secuencialmente en uno u otro orden, y aquí puede ser el periodo de tiempo mientras solamente uno o ambos (o todos) los agentes activos terapéuticos, individualmente y/o colectivamente, ejercen sus actividades biológicas. Un aspecto distinguible de todos los métodos de tratamiento coordinado es que el 1-aril-3-azabiciclo [3.1.0] hexano ejerce al menos algo de actividad terapéutica detectable como aqui se describe, y/o producen una respuesta clínica favorable, la cual puede o no puede ser en conjunción con una respuesta clínica secundaria provista por el agente terapéuticos secundario. A menudo, la administración coordinada de un l-aril-3-azabiciclo [3.1.0] hexano con una gente terapéuticos secundario como se contempla aquí producirá un potenciamiento de respuesta terapéutica más allá de la respuesta terapéutica sacada por uno u otro o ambos el 1-aril-3-azabiciclo [3.1.0] hexano y/o el agente terapéuticos secundario solo. Formas de dosis farmacéuticas de los l-aril-3-azabiciclo [3.1.0] hexanos en la presente invención pueden incluir uno o más excipientes o aditivos nuevos, incluyendo, sin limitación, aglutinantes, despachadores, lubricantes, emulsificantes, agentes suspensores, endulzantes, saborizantes, conservadores, amortiguadores, agentes humectantes, desintegrantes, agentes efervescentes y otros excipientes y aditivos convencionales. Las composiciones de la invención para tratar desórdenes neuropáticos pueden de este modo incluir cualquiera o combinaciones de los siguientes: un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable; otro agente (s) medicinal (es) ; agente (s) farmacéutico (s) ; adyuvantes; amortiguadores; conservadores; diluyentes; y varios otros aditivos farmacéuticos y agentes conocidos para con destreza en la técnica. Estas formulaciones adicionales de aditivos y agentes serán a menudo inactivas biológicamente y pueden ser administradas a pacientes sin causar efectos colaterales nocivos o interacciones con el agente activo. Si se desea, los l-aril-3-azabiciclo [3.1.0] hexanos de la invención pueden ser. administrados en una forma de liberación controlada por el uso de un portador de liberación lenta, tal como un hidrofílico, polímeros de liberación lenta. Ejemplares de agentes de liberación controlada en este contexto incluido, pero no limitando a, hidroxipropil metil celulosa, teniendo una viscosidad en el rango de aproximadamente 100 cps a aproximadamente 100,000 cps. Los l-aril-3-azabiciclo [3.1.0] hexanos y composiciones relacionadas de la invención serán frecuentemente formulados y administrados en una forma de dosis oral, opcionalmente en combinación con un portador u otros aditivo (s). Portadores adecuados comunes para tecnología de formulación farmacéutica, incluyen pero no están limitados a, celulosa microcristalina, lactosa, sacarosa, fructosa, glucosa dextrosa, u otros azúcares, fosfato calcio dibásico, sulfato de calcio, celulosa, metilcelulosa, derivados de celulosa, caolín, manitol, lactitol, maltitol, xilitol, sorbitol, u otros azúcares alcoholes, almidón seco, dextrina, maltodextrina u otros polisacaridos, inositol, o mezclas de ellos. Ejemplares de formas de unidades de dosis oral para el uso en esta invención incluye tabletas, las cuales puede ser preparadas por cualquier método convencional de preparación de formas de dosis unitarias oral farmacéuticas, tales como tabletas, pueden contener uno o más ingredientes adicionales en la formulación convencional, incluyendo, pero no limitando a, agentes modificadores de liberación, deslizadores, ayudantes de compresión, desintegrantes, lubricantes, ligamentos, saborisantes, potenciador de sabor, endulzantes y/o conservadores. Lubricantes adecuados incluyen ácido esteárico, estearato de magnesio, tal como, estearato de calcio, aceite vegetal hidrogenado, benzoato de sodio, carbowax Leucina, lauril sulfato de magnesio, dióxido de silicio coloidal, y gliceril monoestearato. Deslizadores adecuados incluyen sílice coloidal, dióxido de silicio ahumado, sílice, yeso Y gliceril monoestearato. Substancias las cuales pueden ser usadas para cubrir incluyen hidroxipropil celulosa, óxido de titanio, talco, endulzantes y colorantes. Los agentes efervescentes anteriormente mencionados y desintegrantes son útiles en la formulación de tabletas de rápida desintegración conocidas por aquéllos con destreza en la especialidad. Estas típicamente se desintegran en la boca en menos de un minuto, y frecuentemente en menos de treinta segundos. Por agente efervescente se entiende un par, típicamente un ácido orgánico y un carbonato o bicarbonato. Composiciones adicionales de la invención comprenden un l-aril-3-azabiciclo [3.1.0] hexano preparado y administrado en cualquiera de una variedad de formas de inhalación o administración nasal conocidas en la especialidad. Dispositivos capaces de depositar las formulaciones aerosolizadas de l-aril-3-azabiciclo [3.1.0] hexano en la cavidad del seno o alvéolos pulmonares de un paciente incluyen inhaladores con medidores de dosis, nebulizadores, generadores de polvo seco, rociadores, y similares. Métodos y composiciones adecuadas para la administración pulmonar de drogas para efectos sistémicos son también conocidos en la especialidad. Formulaciones adecuadas, donde el portador es un líquido, para la administración, como por ejemplo, un rociador nasal o como gotas nasales, pueden incluir soluciones acuosas o aceitosas de l-aril-3-azabiciclo [3.1.0] hexanos y cualquier ingrediente (s) inactivos o activos adicionales. La administración intranasal permite el paso del compuesto al flujo sanguíneo directamente después de la administración de una cantidad efectiva del compuesto a la nariz, sin requerir que el producto sea depositado en el pulmón. Además, la administración intranasal puede alcanzar directa, o potenciar, la administración del compuesto activo en el sistema nervioso central. Para la administración intranasal y pulmonar, una formulación líquida en aerosol a menudo contiene un l-aril-3-azabiciclo [3.1.0] hexano como se describe aquí combinado con un agente dispersante y/o un diluyente fisiológicamente aceptable. Formulaciones en aerosol de polvo seco alternas, pueden contener una forma sólida dividida finamente del compuesto presente y un agente dispersante permitiendo una dispersión rápida de las partículas del polvo seco. Con cualquiera de las formulaciones líquidas o en polvo seco en aerosol, la formulación debe ser aerosolizada en pequeñas partículas líquidas o sólidas para asegurar que la dosis aerosolizada alcance las membranas mucosas del pasaje nasal o del pulmón. El término "partícula en aerosol" es usado aquí para describir partículas líquidas o sólidas adecuadas de un diámetro de partícula suficientemente pequeño, e.g. en un intervalo de aproximadamente 2-5 micrones, para la distribución nasal o pulmonar para las membranas o mucosas alveolares blanco. Otras consideraciones incluyen la construcción de los dispositivos de administración, componentes adicionales en la formulación, y características de partícula. Estos aspectos de la administración pulmonar o nasal de las drogas son bien conocidos en la especialidad, y manipulación de formulaciones, medios de aerosolización, y construcción de dispositivos de administración, está en el nivel de la destreza ordinaria en la especialidad. Se proporcionan composiciones y métodos adicionales de la invención para administración tópica de l-aril-3-azabiciclo [3.1.0] hexanos para el tratamiento de desórdenes neuropáticos en mamíferos. Las composiciones tópicas pueden comprender un l-aril-3-azabiciclo [3.1.0] hexano y cualquier otro componente (s) activo o inactivo incorporado en un portador dermatológico o mucoso aceptable, incluyendo en la forma de rociadores en aerosol, polvos, parches dérmicos, barras, granulos, cremas, pastas, geles, lociones, jarabes, ungüentos, esponjas impregnadas, aplicadores de algodón, o como una solución o suspensión en un líquido acusó, líquido no acuoso, emulsión de aceite en agua, o emulsión líquida de agua en aceite. Estas composiciones tópicas pueden ofrecer la disolución o dispersión del l-aril-3-azabiciclo [3.1.0] hexano en una porción de agua u otros solventes o líquidos para ser incorporados en la composición tópica o dispositivos de administración. La administración transdérmica puede ser potenciada por la adición de un potenciador de penetración dérmica conocidas por aquéllos con destreza en la especialidad. Las formulaciones adecuadas para tales formas de dosis incorporan excipientes comúnmente utilizados aquí, particularmente significa, e.g. estructura o matriz, para mantener la absorción de droga por un período prolongado de tiempo, por ejemplo 24 hrs. Sin embargo, formulaciones adicionales de los l-aril-3-azabiciclo [3.1.0] hexanos para el tratamiento de los desórdenes neuropáticos son provistas para una administración parenteral, incluyendo soluciones de inyección estéril acuosa y no acuosa las cuales pueden opcionalmente contener antioxidantes, amortiguadores, bacteriostáticos y/o solutos los cuales dan la formulación isotónica con la sangre del sujeto mamífero; y una suspensión estéril acuosa y no acuosa la cual puede incluir agentes suspendidos y/o agentes espesantes. Las formulaciones pueden ser presentadas en contenedores de unidad de dosis o múltiples dosis. Estas y otras formulaciones de la invención pueden también incluir polímeros para liberación prolongada siguiendo la administración parenteral. Soluciones de inyección extemporánea, emulsiones y suspensiones pueden ser preparadas de polvos estériles, granulos y tabletas de la clase previamente descrita. Ejemplares de formulaciones de unidad de dosis están estos contenidos en una dosis diaria o unidad, su dosis diaria, como se describe aquí arriba, o una fracción apropiada de ellos, de los ingrediente (s) activo (s). En otras modalidades detalladas, las composiciones de l-aril-3-azabiciclo [3.1.0] hexano pueden ser encapsuladas para administrarlas en microcápsulas, micropartículas, o microesferas, preparadas, por ejemplo, por técnicas de coacervación o por polimerización interfasial, por ejemplo, hidroximetilcelulosa o microcápsulas de gelatina y poli (.metilmetacrilato) microcápsulas, respectivamente, en sistemas de suministro de droga coloidal (por ejemplo, liposomas, microesferas de albúmina, microemulsiones, nano-partículas y nanocápsulas) o en macroemulsiones. Los agentes farmacéuticos y formulaciones de la presente invención serán típicamente estériles o fácilmente esterilizables, biológicamente inertes, y fácilmente administrados. Los siguientes ejemplos ilustran ciertas modalidades de la presente invención, y no habrán de considerarse como limitantes de la presente descripción. Las evidencias provistas en éstos ejemplos demuestran que los l-aril-3-azabiciclo [3.1.0] hexanos como se describe aquí son efectivos en el tratamiento de desórdenes neuropáticos y síntomas relacionados, incluyendo dolor neuropático, en mamíferos.

Ejemplos La bicifadina fue probada en dos modelos de dolor neuropático aceptados por la especialidad — un modelo de dolor neuropático producido por la ligación del nervio espinal (Kim, et al., 1992) y modelo de rata diabética - inducida por streptozotocina (STZ) (Morrow, T.J., 2004) . En el modelo de ligación del nervio espinal (descrito en detalle en el ejemplo 1, abajo), a las ratas se les administró bicifadina o morfina oralmente tres semanas después de la cirugía. Sesenta minutos después, la hiperalgesia mecánica fue medida basados sobre la cantidad de fuerza requerida para causar que las ratas retiraran la pata lesionada (Figura 1, panel A), comparado con la pata no lesionada (Figura 1, Panel B) . Como puede verse en la Figura 1, panel A la bicifadina produjo un incremento estadísticamente significativo en la cantidad de presión de las ratas para poder tolerar el vehículo comparado. Además, la bicifadina fue más potente que la morfina en este respecto. De ello, la cantidad de morfina requerida para producir un efecto equivalente a la bicifadina en este modelo de dolor neuropatía es cercano a la dosis letal. La habilidad de la bicifadina para aligerar los síntomas asociados con el desorden neuropático es además demostrada en la Figura 2, el cual representa las respuestas hiperalgésica termal basadas en la sensibilidad de las ratas para la aplicación de estímulos termales en la lesión (Figura 2, panel A), comparado con la pata no lesionada (Figura 2, panel B) . La observación sobre que la bicifadina no afecta ni al umbral de presión o respuestas para la aplicación de calor en la pata no lesionada (Figura 1, panel B; Figura 2, panel B) indican que la analgesia producida por la bicifadina como evidencia en el modelo de Chung no es debida a la debilitación del animal por la droga. La bicifadina también incrementa la cantidad de presión que un animal podría resistir sobre la pata lesionada en el modelo STZ neuropatía diabética (ver, Ejemplo 3, abajo; Figura 5) . En esta figura el incremento de la sensibilidad del animal a la presión mecánica es ilustrado con una disminución en la cantidad de fuerza aplicada produciendo extracción ó retiro en comparación con ratas de control (no tratadas con STZ) . La bicifadina es capaz de restaurar la cantidad de la presión tolerada en éstas ratas diabéticas a valores aproximados a los obtenidos en los animales control (Figura 5) . Ejemplo 1 La Bicifadina Efectivamente Reduce la Hiperalgesia táctil e Hiperalgesia Térmica En el Modelo de Ligación del Nervio Espinal La estrecha ligadura del nervio espinal en ratas es asociado con hiperalgesia, alodinia y dolor espontáneo, y provee un modelo aceptado para dolores neuropáticos periféricos en humanos. Las ratas macho Sprague-Dawley Rj:Sd (IOPS Han) pesando 218-260 g al comienzo del procedimiento fueron anestesiados (pentobarbital sódico 40 mg/kg i.p.) y se les hizo una incisión en el nivel L4-S2 para exponer los nervios espinales izquierdos L5 y L6, los cuales fueron ligados estrechamente (sutura de seda 4-0) distal a la raíz del ganglio dorsal y antes del entrada del nervio asiático, como se describió primero por Kim y Chung (Pain, 50:355-363, 1992). La herida entonces fue suturada, y las ratas recibieron una inyección de clamoxil i.m. (lOOmg/kg s.c.) y se les permitió se recuperarán. Cuatro semanas después de la cirugía, cuando se instaló totalmente el estado de dolor crónico, las ratas fueron sometidas a estimulación táctil y termales consecutivamente de ambas patas posteriores la lesionada y la no lesionada. El procedimiento anterior resultó en alodinia mecánica (táctil) en la pata posterior izquierda estimada por el registro de presión al cual la pata afectada (ipsilateral Para el sitio del nervio dañado) fue retirada del estímulo graduado (filamentos de von Frey que un rango de 4.0 a 148.1 mN) aplicado perpendicularmente en la superficie de la planta de la pata (entre los cojinetes) a través de la observación en jaulas de malla de alambre. El umbral de la pata retirada (PWT) fue determinada por un incremento secuencial y disminución en la fuerza del estimulo y analizando los datos del umbral usando una prueba Dixon no paramétrica, como se describió por Chaplan et. al., 1994. Las ratas normales y las ratas con cirugía fingida (nervios aislados pero no ligados) se retiraron al menos en 148.1 mN (equivalente a 15 g) de presión sin respuesta. Las ratas con nervio espinal ligado responden a tan poco como 4.0 mN (equivalente a cero. 41 g) de presión en la pata afectada. Las ratas son incluidas en el estudio solo si no exhiben disfunción motora (e.g., pata arrastrada o suelta) y su PWT fue menor a 39.2 mN (equivalente a 4.0g). Tres semanas después de la cirugía en las ratas fueron tratadas con los compuestos probados o diluyentes control (PBS) una vez por inyección s.c. y PWT es determinada cada día despµés de siete días. Los valores de PWT observados para las ratas tratadas con una cantidad efectiva de un compuesto probado de l-aril-3-azabiciclo [3.1.0] hexano descritos aquí serán incrementados mediblemente comparados a los valores PWT observados por los animales control. Para la estimulación táctil, del animal fue colocado bajo una caja plástica de acrílico invertida (18 x 11.5 x 13 cm) sobre un piso de rejilla. El extremo de una prueba electrónica Von Frey (Bioseb, modelo 1610) fue entonces aplicado con incremento de fuerza en las patas traseras lesionadas y no lesionadas y la fuerza que induce a retirar la pata fue automáticamente registrada. Este procedimiento fue llevado a cabo 3 veces y la fuerza media por pata fue calculada. Para la estimulación termal, el aparato (modelo 7200, Ugo Basile, Italia) consiste de cajas de plástico acrílico individuales (17 x 11 x 13 cm) colocadas sobre un piso de vidrio elevado. Una rata fue colocada en la caja y se dejó libre para habituarse por 10 minutos. Una fuente de radiación infrarroja (96 + 10 mW/cm2) fue entonces localizaba bajo las patas traseras lesionada y no lesionada y la latencia de la pata-retirada fue automáticamente registrada. En orden para prevenir daños al tejido la fuente de calor fue automáticamente apagada después de 45 segundos. La prueba de comportamiento fue llevada a cabo dos semanas después de la cirugía. Antes de recibir el tratamiento a la droga todos los animales fueron sometidos a estimulación táctil y se les asignó un grupo de tratamiento relacionado con base a su respuesta al dolor. Ocho ratas fueron estudiadas por grupo, y las pruebas fueron hechas a ciegas.

La bicifadina fue evaluada a las dosis indicadas, administradas p.o. 60 minutos después de la prueba, y comparadas con un vehículo en un grupo control. La morfina (128 mg/kg p.o.), usada como una sustancia de referencia, fue administrada bajo las mismas condiciones experimentales . Los datos fueron analizados por comparación de las respuestas de las patas lesionadas en los grupos de tratamiento con el grupo del vehículo control usando pruebas t de Student pareadas y no pareadas. Como se demostró en las Figuras 1 y 2, la efectividad de la bicifadina se suprimió la híperalgesia mecánica y termal en el modelo Chung de dolor crónico neuropático. Las ratas tratadas con el vehículo (barras abiertas) mostraron una reducción significativa en el umbral para la retirada de la pata sobre el lado lesionado séquito de la aplicación de presión mecánica (Figura 1, Panel A) o estímulo termal (Figura 2, Panel A) . Comparaciones lado a lado en estas figuras muestran que la morfina, a una dosis cercana a la letal, causa un incremento significativo en el umbral para la respuesta nociceptiva (Barras sombreadas) . Como se muestra en las figuras, 50 mg/kg PO de la bicifadina resultó en un significante incremento en la fuerza requerida para inducir el retiro de la pata comparadas al tratamiento del vehículo, en las patas lesionadas. Además, todas las dosis probadas de bicifadina (12.5-100 mg/kg PO) resultaron en un incremento significativo en la latencia del retiro de la pata en respuesta a un estímulo termal. La magnitud de este efecto fue aproximadamente equivalente cercano a las dosis letal de morfina, 128 mg/kg PO. Ejemplo 2 El 1- (3, 4-dichlorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano Effectivamente Reduce la Hiperalgesia Táctil y la Hiperalgesia Termal en el Modelo de Ligación del Nervio Espinal En el presente ejemplo, otro l-aril-3-azabiciclo [3.1.0] hexano sustituido ejemplar fue evaluado por su habilidad para aligerar los síntomas asociados con neuropatía en el modelo (Chung) de ligación del nervio espinal de dolor neuropático. En este estudio, un compuesto múltiples veces aril-substituido, como se describió anteriormente, 1- (3, 4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano fue probado de acuerdo a los procedimientos descritos arriba en el Ejemplo 1. l-(3,4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano fue administrado para probar en animales a las dosis indicadas p.o., 60 minutos antes de la prueba, y comparados con un vehículo en el grupo control. Los datos fueron analizados por comparación de las respuestas de las patas lesionadas en los grupos de tratamiento con el grupo control del vehículo usando pruebas t de Student pareadas y no pareadas, como se describe en el Ejemplo 1. Como se demostró en las Figuras 3 y 4, respectivamente, el 1- (3, 4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano potentemente suprime la alodinia táctil en el modelo Chung de dolor neuropático, y la hiperalgesia termal suprime dependiente de dosis en los sujetos de prueba. Las ratas tratadas con vehículo (barras abiertas) mostraron una reducción significativa en el umbral para retirar la patas del lado lesionado siguiendo la aplicación de la presión mecánica (Figura 3, Panel A) o estímulos termales (Figura 4, Panel A) . La administración de 1- (3, 4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano a los sujetos resulta en un incremento significante en la fuerza requerida para inducir la retirada de la pata comparados con los tratados con el vehículo, las patas lesionadas, también como un incremento significativo en la latencia de la retirada de la pata en respuesta a un estímulo termal. Figura 3, Panel B, y Figura 4, Panel B (respuestas sobre el lado no lesionado) demuestra que éstos efectos no son debidos a la debilitación del animal. Ejemplo 3 La Bicifadina Efectivamente Alivia los Síntomas de Neuropatía en el Modelo de Streptozotocina-Inductora de Diabetes de Rata Ratas macho Sprague Dawley Rj:SD (IOPS Han) pensando 218-260 g al comienzo del experimento, fueron incluidas en este estudio para la inducción de diabetes. Estos fueron divididos en grupos de control con vehículo y tratados con estreptozotocina contra las ratas fueron alojadas en una habitación de temperatura controlada (19.5-24.5 grados centígrados) y una humedad relativa (45-65%) con ciclos de 12 horas de luz/oscuridad, en con acceso ad libitum para filtrar el grifo de agua y los granulos de laboratorio chow desde el principio al fin del estudio. Eel día 0, la diabetes fue inducir al pobre inyección intraperitoneal de estreptozotocina (STZ; 75 mg/Kg) a las ratas. Sobre el día 23, para confirmar la presencia de diabetes en las ratas administradas con STZ, la hiperglucemia fue medida usando tiras de glucosa sanguínea. Los animales con niveles de azúcar en sangre menor de 250 mg/1 no fueron usados en las investigaciones adicionales . Los animales encontrados útiles para la inclusión en investigaciones adicionales fueron dosificados oralmente con bicifadina a las dosis indicadas, y el umbral nociceptivo se aprobó 60 minutos después. El umbral nociceptivo fue evaluado usando un estímulo mecánico nociceptivo (Prueba de presión de la pata) . Un incremento de presión fue aplicado en la pata trasera del animal hasta que fue alcanzada una respuesta nociceptiva (Vocalización o retiro de la pata) . El umbral de dolor (gramos de presión de contacto) fue medido en ambas patas traseras. Los resultados son expresados como un umbral nociceptivo (media + SEM) en gramos de presión de contacto para cada grupo, calculados desde el umbral individual nociceptivo (medias de los valores de los umbrales nociceptivo obtenidos para ambas patas traseras) . La significancia estadística entre los grupos tratados con bicifadina y el grupo diabético tratado con el vehículo fue determinada por la prueba de Krusaka-Wallis, usando la varianza residual después de un análisis de una vía de varianza (P< 0.05). Como se demostró por los datos provistos en la Figura 5, la bicifadina reduce la hiperalgesia mec.ánica en ratas con neuropatía diabética. Veintitrés días después la diabetes fue inducida en ratas con STZ, en ratas con manifestaciones significativas de diabetes fueron oralmente administradas con vehículo o bicifadina, y sus umbrales nociceptivos determinados 60 minutos después. Ratas tratadas con vehículo mostraron una reducción significativa en la presión de la pata requerida para producir una respuesta nociceptiva (Pata retirada o chillido) . En contraste, las ratas diabéticas tratadas con 12.5 y 25 mg/kg de bicifadina (barras cerradas) mostró un incremento significativo (P< 0.05) en el umbral nociceptivo Relativo a los animales diabéticos tratados con el vehículo (barras abiertas). Ejemplo 4 Modelo de Daño por Constricción Crónica Otro modelo útil para demostrar la eficacia de los métodos y composiciones de la invención para tratar un desorden neuropático y/o síntoma (s) relacionados es el modelo de daño por constricción crónica. En este modelo, una hiperalgesia periférica unilateral se produce en ratas por la ligación del nervio (Bennett, et al., Pain, 33:87-107, 1988). Ratas Sprague-Dawley (250-350 g) son prestigiadas con pentobarbital sódico y el nervio asiático es expuesto en el nivel medio ajustado por una disección de pesos. Es a través del bíceps femoris. Una sección del nervio (cerca de 7 mm) , proximal a la trifurción ciática, es liberado del tejido y salva a cuatro posiciones con sutura de tripa crómica, con las sutura atada con aproximadamente 1 mm de espacio entre ligaduras. La incisión es cerrada en capas y a los animales se les permitió recuperar. La hiperalgesia termal es medida usando una prueba del retiro de la pata (Hargreaves, et al., Pain, 32:77-88, 1988). Para la ejecución de la prueba, los animales son habituados sobre un piso de vibrión elevado y una fuente radiador de temperatura que dirigen a la planta media de las patas traseras (territorio del nervio ciático) a través del piso de vidrio con 20 segundos cortando para prevenir daños en la piel. Las latencias para el reflejo de retiro en ambas patas traseras fueron registrados. Las patas con los nervios ligados mostraron una latencia menor al retiro de la pata comparadas con los no operados o con los de las patas operadas falsamente. Las respuestas a lo compuestos probados son evaluadas a diferentes tiempos de administración oral para determinar el comienzo y la duración del efecto del compuesto. Cuando se ejecuta la prueba, grupos de ratas recibieron el vehículo o el compuesto probado oralmente tres veces diarias por cinco días. La latencia del retiro de las patas puede ser medido cada día diez min. antes y dos o tres hr. después de la primera dosis diaria. La eficacia de los compuestos es calculada como la media del decremento del porcentaje de hiperalgesia comparada con el grupo tratado con el vehículo. Las potencias del compuesto pueden ser expresadas como la dosis mínima efectiva (MED) en mg/Kg/día que produce un decremento en el porcentaje en la hiperalgesia que es estadísticamente significativa, donde el % del efecto anti-hiperalgésico puede ser calculado como sigue: 2 (Media del grupo con vehículo - Media del grupo con compuesto) (Media del grupo con vehículo) x 100. Los animales tratados con el activo, l-aril-3-azabiciclo [3.1.0] hexano compuestos descritos aquí exhibirán decrementos detectables en hiperalgesia comparados a los animales control. Ejemplo 5 Modelo de Nervio Ciático Parcial de Neuropatía Inducida Otro modelo útil para demostrar la eficacia de los métodos y composiciones de la invención para tratar un desorden neuropático y/o síntoma (s) relacionados es el modelo de ligación parcial del nervio ciático de dolor neuropático, el cual produce hiperalgesia en ratas (Seltzer et al., Pain, 43:205-218, 1990). La ligación parcial del nervio ciático izquierdo es ejecutada bajo la inhalación de la anestesia de enflurano/02. Seguido de la inducción de la anestesia, el muslo izquierdo de la rata es afeitado y el nervio ciático expuesto a un nivel estrecho alto a través de una pequeña incisión y es cuidadosamente limpiado o rodeado de tejido conectivo a un sitio cercano del trocánter justo distal al punto en el cual las ramas nerviosas del semitendinoso apagan los bíceps posteriores del nervio ciático común. Una sutura de seda de 7-0 es insertada dentro del nervio con una curva de 3/8, Miniaguja de corte invertido y estrechamente ligado así que el dorsal 1/3 a 1/2 del nervio más grueso está sostenido con la ligadura. La herida es cerrada con una sola sutura muscular (7-0 seda) y un sujetador Michelle. Seguido de la cirugía, el área de la herida es espolvoreada con polvo antibiótico. Las ratas con el tratamiento fingido experimentaron un procedimiento quirúrgico idéntico excepto que el nervio ciático no fue manipulado. Seguido de la cirugía, los animales son pesados y colocados sobre un cojincillo caliente hasta que se recuperaron de la anestesia. Los animales entonces fueron devueltos a sus jaulas hasta el comienzo de las pruebas de comportamiento. Respuestas a las pruebas de comportamiento son evaluadas a diferentes tiempos después de una administración para determinar el inicio y la duración del efecto del compuesto. Cuando la prueba es ejecutada, los grupos de ratas reciben el vehículo o el compuesto de prueba oralmente tres veces al día por 5 días. Las latencias del retiro de las patas puede ser medida cada día 10 min antes y dos o tres hr después de la primera dosis diaria. El animal es estimado para responder a estímulos mecánicos nocivos al determinar el umbral del retiro de la pata trasera a un estímulo mecánico nocivo usando un analgesímetro (Model 7200, Ugo Basile, Italia), como se describe por Stein, 1988. El peso máximo que puede ser aplicado a la pata trasera es colocado a 250 g y el punto final es tomado como el retiro completo de la pata. Ejemplo 6 Pruebas de Comportamiento para Alodinia Mecánica Otros modelos útiles demostraron eficacia de los métodos y composiciones de la invención para el tratamiento de un desorden neuropático y/o síntoma (s) relacionados empleando protocolos alternativos para la apreciación del comportamiento de alodinia. Las pruebas en animales, tales como las descritas en el ejemplo de arriba, pueden ser también probados para sensibilidad a estímulos mecánicos no nocivos para determinar la respuesta del umbral de las patas traseras para la estimulación del cabello de von Frey de la superficie plantar del cojinete (Igarashi et al., Spine 25: 2975-80, 2000) . Las ratas son aclimatadas al suspenderlas en una rejilla de alambre de 6-mm y teniendo la superficie plantar de las plantas de sus patas estimulada con filamentos de von Frey. Tres días antes de la cirugía, los animales son habituados para aclimatar a los animales para los movimientos y empuje de pata. Las respuestas a los compuestos de prueba son evaluadas a diferentes tiempos después de una administración oral para determinar el inicio y la duración del efecto del compuesto. Cuando la prueba es ejecutada, los grupos de ratas recibirán el vehículo o el compuesto de prueba oralmente tres veces al día por 5 días. La latencia del retiro de la pata puede ser medida cada día 10 min antes y dos o tres hr después de la dosis diaria. Las latencias del retiro de la pata son medidas usando filamentos. Los filamentos son calibrados entre 1-15 g de fuerza son aplicados para la superficie de la pata solo hasta se curva el filamento, para un total de dos aplicaciones aproximadamente de 2 a 3 segundos aparte y variando en localización así como para evitar sensibilización. Si la rata no retira su pata después de dos aplicaciones de un filamento dado, el siguiente filamento más duro es probado de la misma manera. Cuando la rata retira su pata, la medición es verificada para asegurar que hay una ausencia de respuesta al siguiente filamento más duro. La fuerza en gramos del filamento que causa una respuesta positiva, es registrada por primera reacción. Después de 5 minutos el mismo procedimiento es ejecutado otra vez. La prueba de línea base es ejecutada tres días antes para el comienzo del experimento para acomodar a los animales para el procedimiento de prueba y para verificar que ellos tienen respuestas normales. Si la rata retira su pata, esta fuerza en gramos es registrada como una segunda reacción. Una respuesta positiva es identificada como un animal que responde a un gramo de fuerza del filamento de menos de 5 gramos. Los animales tratados con los compuestos de prueba muestran un decremento en la sensibilidad para la presión, aproximándose a una reacción normal. Ejemplo 7 Prueba del Pinchazo de Alfiler Otro modelo útil para demostrar la eficacia de los métodos y composiciones de la invención para tratar un desorden neuropático y/o síntoma (s) relacionados es el modelo de la prueba de pinchazo de alfiler. En este modelo, las ratas están confinadas a jaulas de plástico claro sobre un piso elevado de red de alambre con hoyos de ~1 cm de diámetro. El extremo o punta del alfiler de seguridad se presiona contra la piel del talón plantar tal que la piel se ahueque pero no penetre. La respuesta normal al pinchazo de alfiler es un reflejo de retirada nocifensivo de pequeña amplitud y corta duración. Seguido del daño al nervio, la respuesta es grandemente incrementada en amplitud y duración y el animal frecuentemente lamerá el sitio estimulado. Las respuestas a los compuestos de prueba son evaluadas a diferentes tiempos después de una administración oral para determinar el inicio y la duración del efecto del compuesto. Cuando la prueba es ejecutada, grupos de ratas que reciben el vehículo o el compuesto de prueba oralmente tres veces al día por 5 días. Las reacciones pueden ser medidas cada día 10 min antes y dos o tres hr después de la primera dosis diaria. Un decremento en amplitud y/o duración del retirado indica la efectividad del compuesto de prueba. Ejemplo 8 Prueba Fría de Alodinia Otro modelo útil para demostrar la eficacia de los métodos y composiciones de la invención para tratar un desorden neuropático y/o síntoma (s) relacionados es el modelo de la prueba de alodinia fría. En uno de tal método (Bennett, et al., Pain, 33:87-107, 1988), las ratas son colocadas por 20 minutos sobre una placa de metal enfriada a 4 grados centígrados por agua circulante por debajo de ella. El número y duración de los reflejos de retiro nocifensivo que ocurren cuando la pata sintomática del animal toca el piso, son medidos. Estos valores pueden ser comparados con aquellos obtenidos con el piso de metal calentado a 30 grados centígrados.

La efectividad de los compuestos de prueba puede ser determinada por la evaluación a diferentes tiempos después de la administración oral para determinar el inicio y la duración del efecto del compuesto. Cuando la prueba es ejecutada, los grupos de ratas que recibieron cualquier vehículo o el compuesto de prueba oralmente tres veces al día por 5 días. Las reacciones pueden ser medidas cada día 10 min antes y dos o tres hr después de la primera dosis diaria. Un incremento en la cantidad de tiempo antes de retirar y/o decremento en la duración del retiro de la pata sintomática indica la efectividad del compuesto de prueba. Aunque la invención anterior ha sido descrita en detalle a manera de ejemplo para propósitos de claridad de entendimiento, personas con destreza ordinaria en la especialidad entenderán que ciertos cambios y modificaciones pueden ser practicados dentro del alcance de las reivindicaciones anexas las cuales son presentadas con propósito de ilustración y no de limitación. En este contexto, la invención no está limitada a formulaciones particulares, procesos, y materiales discutidos aquí, como tales formulaciones, pasos de los procesos, y materiales pueden variar algo. También, la terminología empleada aquí es usada para describir modalidades particulares solamente, y no se pretende limitante de la invención incorporada en las reivindicaciones. Varias publicaciones y otra información de referencia han sido citadas en la descripción por economía de descripción. Cada una de estas referencias está incorporada aquí por referencia en su totalidad para todos los propósitos. Se nota, sin embargo, que las publicaciones varias discutidas aquí están incorporadas solamente para su divulgación anterior para la fecha de presentación de la presente solicitud, y los inventores se reservan el derecho a preceder tal descripción en virtud de una invención anterior. Referencias Armarego et al., J. Chem. Soc. [Section C: OrganicJ -19:3222-9, 1971. Bennett, G. J. and Xie, Y. K. "A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man." In: Pain, 33: 87-107, 1988. Bennett, G.J., Chung, J.M., Honore, M., and Seltzer, Z. "Models of Neuropathic Pain. In: Current Protocols in Neuroscience" (J.N. Crawley, C.R. Gerfen, M.A. Rogawski, D.R. Sibley, P. Skolnick, and S. Wray, eds.) pp. 9.14.1-9.14.16. John Wiley & Sons, New York (2003) .

Cabadio et al., Fr. Bollettino Chimico Farmacéutico 117:331-42, 1978.

Chaplan, S. R.; Bach, F. W.; Pogrel, J. W. ; Chung, J. M. ; Yaksh, T. L. "Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw." In: J. Neurosci. Meth. 53:55-63 (1994) . Chen et al., J. Neurophysiol . 87:2726-2733, 2002. Crosby et al., J. Pain Symptom Manage. 19(1) :35-9, 2000. Czobor P., et al., Stark J., Beer G., Petti S., Lippa A., Brown J. , Beer B. " A Double-Blind, Placebo Controlled Randomized Study of DOV220,075 (bicifadine) SR and Codeine 60 mg in the Treatment of Post-Operative Dental Pain." Presented a t the 2nd Annual Scien tific Meeting March 20 - 23, 2003 Chicago, IL . American Pain Society Abstract Da tábase a t http: //www. ampainsoc.org/abstract/2003/data/index.html . (Poster #915) ) ; Czobor P., Stark J., Beer G., Brown J., Sunshine A., Konery S., Turpin M., Olson N., Otero A., Lippa A., Beer B. "A two center double-blind, placebo-controlled randomized study of DOV 220,075 (bicifadine) SR and Tramadol 100 mg in the treatment of post-operative dental pain." In: Pain, 2004: 5(1), Supplement 1, p59.

Presented a t the Joint APS and Canadian Pain Society Annual Meeting (23rd APS Annual Scientific Meeting) May 6-9, 2004 , Vancouver, BC Canadá . American Pain Society Abstract Da tábase a t http: //www. ampainsoc. org/abstract/2004/data/index . html ( Poster #801) Epstein et al., NIDA Res. Monogr. pp. 93-98, 1982. Epstein et al., J. Med. Chem. 24 (5):481, 1981. Hargreaves, K. , Dubner, R. , Brown, F. , Flores, C, and Joris, J. "A new and sensitive method for measuring thermal nociception in cutaneous hyperalgesia. " In: Pain 32:77-88 (1988). Igarashi et al., Spine, 2_5:2975-80 (2000). Kim, S. H.; Chung, J. M. "An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat." In: Pain, 50 : 355-363, (1992); and "The streptozotocin (STZ) -induced diabetic rat model" (see, e.g., Morrow, T.J., 2004.) "Animal Models of Painful Diabetic Neuropathy: The STZ rat model." In: Current Protocols in Neuroscience (J.N.

Crawley, C.R. Gerfen, M.A. Rogawski, D.R. Sibley, P.

Skolnick, and S. Wray, eds.) pp. 9.18.1-9.18.11. John Wiley & Sons, New York.

Marazzo et al., Arkivoc v: 156-169, 2004.

Max, M. B., Schafer, S. C, Culnane M., et al., "Association of pain relief with drug side effects in postherpetic neuralgia: a single dose study of clonidine, codeine, ibuprofen, and placebo." In: Clinical and Pharmacological Therapy, 43_:363 (1988). Max, M.B., Schafer, S. C, Culnane, M., et al., "Amitriptyline, but not lorazepam, relieves postherpetic neuralgia." In: Neurology, 38:1427 (1988). Morrow, T.J. "Animal Models of Painful Diabetic Neuropathy: The STZ rat model." In: Current Protocols in Neuroscience (J.N. Crawley, C.R. Gerfen, M.A. Rogawski, D.R. Sibley, P. Skolnick, and S. Wray, eds.) pp. 9.18.1-9.18.11. John Wiley & Sons, New York (2004). Mouzin et al., Synthesis 4:304-305, 1978. "Nitrogen Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley and sons, New York, N.Y., 1981, Chapter 7; "Nitrogen Protecting Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, New York, N.Y., 1973, Chapter 2; ver también, T. W. Green and P. G. M. Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry, 3rd edition" John Wiley & Sons, Inc. New York, N.Y., 1999. Seltzer, Z., Dubner, R., and Shir, Y. "A Novel Behavioral Model of Neuropathic Pain Disorders Produced in Rats by Partial Sciatic Nerve Injury." In: Pain, 43:205-218 (1990) .

Shir et al., Harefuah 118 (8) :452-4, 1990. Stein, C, "Unilateral Inflammation of the Hindpaw in Rats as a Model of Prolonged Noxious Stimulation: Alterations in Behavior and Nociceptive Thresholds." In: Pharmacol. Biochem. Beh. 31: 451-455, 1988. Vilsmaier et al., Tetrahedron 45:3683-3694, 1989 Woolf, C. J., Mannion, R. J. "Neuropathic Pain: Aetiology, Symptoms, Mechanisms, and Management." In: The Lancet, 353 (9168) : 1959-1964 (1999) Solicitud de Patente Provisional de los E.U.A.

No. 60/424,982 Solicitud de Patente de los E.U.A. No. de Serie 10/466,457 Solicitud de Patente de los E.U.A. No. de Serie 10/702,397 Solicitud de Patente de los E.U.A. No. de Serie 10/764,371 Solicitud de Patente de los E.U.A. No. de Serie 10/764,373 Solicitud de Patente de los E.U.A. No. de Serie /764,375 Solicitud de Patente de los E.U.A. No. de Serie /920,748 Patente de los E.U.A. No. 4,118,417 Patente de los E.U.A. No. 4,196,120 Patente de los E.U.A. No. 4,435,419 Patente de los E.U.A. No. 4,131,611 Patente de los E.U.A. No. 4,231,935 Patente de los E.U.A. No. 6,204,284 Patente de los E.U.A. No. 6,372,919 Patente de los E.U.A. No. 6,659,887 Patente de los E.U.A. No. 6,716,868 PCT/US2003/035099 (Publicación Internacional Publicación de Patente PL 120095 B2, CAN 99:158251 por Szalacke et al

Claims (71)

1. REIVINDICACIONES 1. Método para evitar o tratar un desorden neuropático en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I. Fórmula I en donde Ar es un fenilo u otro grupo aromático que tiene cuando menos una sustitución en el anillo arilo, y en donde R se elige de hidrógeno, C?-6 alquilo, halo(C?-6) alquilo, C3-9 cicloalquilo, C1-5 alcoxi (Ci-ß) alquilo, carboxi (C1-3) alquilo, C?_3 alcanoilo, carbamato, halo(C?_ 3) alcoxi (C?_d) alquilo, C1-3 alquilamino (Ci-ß) alquilo, y di (C1-3) alquilamino (Ci-ß) alquilo, ciano (C?_6) alquilo, metilo, etilo, trifluorometilo, trifluoroetilo y 2-metoxietilo.
2. 2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se elige de bicifadina, enantiómeros de bicifadina, sales de bicifadina, prodrogas de bicifadina, polimorfos, hidratos y solvatos de bicifadina y sus combinaciones.
3. 3. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el compuesto es HCl bicifadina.
4. 4. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el compuesto comprende un (+) enantiómero de bicifadina.
5. 5. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el compuesto se administra en una formulación que está sustancialmente libre de un (-) enantiómero de bicifadina.
6. 6. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el compuesto comprende un (+) de bicifadina.
7. 7. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el compuesto se administra en una formulación que está sustancialmente libre de un (+) enantiómero de bicifadina.
8. 8. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el compuesto comprende una forma polimorfo B de bicifadina.
9. 9. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el compuesto se administra en una formulación que está sustancialmente libre de una forma polimorfa A de bicifadina.
10. 10. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se elige del grupo que consiste de: 1 -(4-fluorofePnil)-3-metil-3-aza- 3-metil-1-( -(trifluorometil)fenil)- biciclo[3.1. OJhexano 3-aza-biciclo[3.1.OJhexano 1-(3-clorofenil)-3-metil-3-aza- (4-(3-metil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexan- b¡cíclo[3.1.0Jhexano 1 -il)fenil)metanamina y sus sales, solvatos, hidratos, polimorfos, enantiómeros, y prodrogas activos farmacéuticamente aceptables.
11. 11. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se elige del grupo que consiste de: 3-metil-1 -p-tolil-3-aza- 3-etil-1 -p-tolil-3-aza- biciclo[3.1. OJhexano biciclo[3.1. OJhexano 3-propil-1 -p-tolil-3-aza- 3-isopropil-1 -p-tolil-3-aza- 3-isobutil-1 -p-tolil-3-aza- biciclo[3.1. OJhexano biciclo[3.1.OJhexano biciclo[3.1. OJhexano p-tolil-3-(2,2,2-trifluoroetil)- 3-{2-metoxietil)-1 -p-tolil- 1-p-tolil-3-(trifluorometil)- 1- 3-aza-biciclo[3.1.OJhexano 3-aza-biciclo[3.1.OJhexano 3-aza-biciclo[3.1.OJhexano y sus sales activas, solvatos, hidratos, polimorfos, enantiómeros y prodrogas farmacéuticamente aceptables .
12. 12. Método para evitar o tratar un desorden neuropático - en un sujeto mamífero que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula III: Fórmula III en donde R se elige por ejemplo de C?-6 alquilo, halo(C?-ß) alquilo, C3-9 cicloalquilo, C1-5 alcoxi (Ci-ß) alquilo, carboxi (C1-3) alquilo, C1-3 alcanoilo, carbamato, halo(C?-3) alcoxi (C?_6) alquilo, C1-3 alquilamino (C?_6) alquil y di (Ci-3) alquilamino (Ci-ß) alquilo, ciano (Ci-e) alquilo, metilo, etilo, trifluorometilo, trifluoroetilo y 2-metoxietilo; y en donde Ri se elige de halógeno, C1-3 alquilo, C2-4 alquenilo, C2_4 alquinilo, halo (C1-3) alquilo, ciano, hidroxi, C3_5 cicloalquilo, C1-3 alcoxi, C1-3 alcoxi (Ci-3) alquilo, carboxi (C1-3) alquilo, C1-3 alcanoilo, halo(C?-3) alcoxi, nitro, amino, C1-3 alquilamino, . y di(C?-3) alquilamino, metilo, etilo, flúor, cloro, trifluorometilo, ciano, nitro, y trifluorometoxi.
13. 13. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el compuesto se elige del grupo que consiste de: 3-metil-1 -p-tolil-3-aza- 3-etil-1 -p-tolil-3-aza- biciclo[3.1. OJhexano biciclo[3.1. OJhexano 3-pro aza- 3-isobutii-1 -p-tolil-3-aza- biciclo[3.1.0]hexano biciclo[3.1. OJhexano biciclo[3.1. OJhexano 3-(2-metoxietil)-1 -p-tolil- 1-p-tolil-3-(trifluorometil)- 1-p-tolil-3-(2,2,2-trifluoroetil)- 3-aza-biciclo[3.1.OJhexano 3-aza-biciclo[3.1. OJhexano 3-aza-biciclo[3.1.OJhexano y sus sales, solvatos, hidratos, polimorfos, enantiómeros y prodrogas farmacéuticamente aceptables activas.
14. 14. Método para evitar o tratar un desorden neuropático en un sujeto mamífero, que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula IV: Fórmula IV en donde R se elige de C?_6 alquilo, halo (C?_6) alquilo, C3-9 cicloalquilo, C1-5 alcoxi (C1-6) alquilo, carboxi (Ci-3) alquilo, C1-3 alcanoilo, carbamato, halo (C1-3) alcoxi (C?_ ß) alquilo, C?-3 alquilamino (Ci-ß) alquil y di (Ci-3) alquilamino (C?-6) alquilo, ciano (C?-6) alquilo, metilo, etilo, trifluorometilo, trifluoroetilo y 2-metoxietilo.
15. 15. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el compuesto se elige de: hi rocloruro de 3-met?l-1- hidrocloruro de 3-et?l-1- p-tol?l-3-aza-b?c?clo p-tol?l-3-aza-b?c?clo [3 1 OJhexano [3 1 Ojhexano hidrocloruro de 3-prop?l-1- hidrocloruro de 3-?soprop?l-1- hidrocloruro de 3-?sobut?l-1 p-tol?l-3-aza-b?c?clo p-tol?l-3-aza-b?c?clo p-tol?l-3-aza-b?c?clo [3 1 Ojhexano [3 1 Ojhexano [3 1 Ojhexano hidrocloruro de 3-(2-metox?et?l)-1- hidrocloruro de 1-p-tol?l-3- hidrocloruro de 1-p-tol?l-3- p-tol?l-3-aza-b?c?clo (tpfluorometil)- 3-aza-b?c?clo (2,2,2-tpfluoroet?l)- 3-aza- [3 1 Ojhexano [3 1 Ojhexano b?c?clo[3 1 Ojhexano y sus sales activas, solvatos, hidratos, polimorfos, enantiómeros y prodrogas farmacéuticamente aceptables.
16. 16. Método para evitar o tratar uno o más síntomas que resultan de un desorden neuropático en un sujeto mamífero, caracterizado porque comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un 1-aril-3-azabiciclo [3.1.0] hexano.
17. 17. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el l-aril-3-azabiciclo [3.1.0] hexano se elige de bicifadina, enantiómeros de bicifadina, sales de bicifadina, prodrogas de bicifadina, polimorfos, hidratos y solvatos de bicifadina y sus combinaciones.
18. 18. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el l-aril-3-azabiciclo [3.1.0] hexano es HCl de bicifadina.
19. 19. Método para evitar o tratar uno o más síntomas que resultan de un desorden neuropático en un sujeto mamífero, que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva del compuesto de la fórmula V: Fórmula V III en donde Ri y R2 cada uno se eligen de halógeno, C?_3 alquilo, C2.4 alquenilo, C2-4 alquinilo, halo (C?_3) alquilo, ciano, hidroxi, C3-5 cicloalquilo, C1-3 alcoxi, C1-3 alcoxi (C1-3) alquilo, carboxi (C1-3) alquilo, C1-3 alcanoilo, halo (C1-3) alcoxi, nitro, amino, C1-3 alquilamino, y di (C?_ 3) alquilamino, metilo, etilo, fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, y trifluorometoxi.
20. 20. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el compuesto se elige del grupo que consiste de: 1-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-metil-3- 1-(3,4-difluorofenil)-3-metil-3- 3-metiM-(naftalen-2-il)-3- aza-biciclo[3.1. OJhexano aza-b¡ciclo[3.1. OJhexano aza-biciclo[3.1. OJhexano 1 -(2, 4-d ifl Xuorofßn ti )-3-metií-3- 1-(3-fluoro- -metilfenil)-3-metil-3- 1-(4-fluoro- -metilfenil)-3-metil-3- aza-biciclo[3.1.OJhexano aza-biciclo[3.1.OJhexano aza-bici o[3.1.OJhexano 1 -(3-cloro-4-nitrofen¡l)-3-metil-3- 1-(5-cloro-2,4-dinitrofen¡l)-3-melil-3- 1 -(2,4-diclorofen il)-3-metil-3- aza-biciclo[3.1.OJhexano aza-biciclo[3.1. OJhexano aza-b¡ciclo[3.1. OJhexano 1 -(3-cloro-4-fluorofenil)-3- aza-bicido[3.1.OJhexano y sus sales, enantiómeros, polimorfos, solvatos, hidratos y prodrogas farmacéuticamente aceptables.
21. 21. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el compuesto es 1- (3, 4-diclorofenil) -3-metil-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano, o su sal, polimorfo, solvatos, hidratos o prodroga farmacéuticamente aceptable.
22. 22. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el compuesto es (+) -1- (3, 4-diclorofenil) -3-metil-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano sustancialmente libre de su (-) enantiómero correspondiente o su sal, polimorfo, solvatos, hidratos o prodroga farmacéuticamente aceptable .
23. 23. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el compuesto es (-) -1- (3, 4-diclorofenil) -3-metil-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano sustancialmente libre de su (+) enantiómero correspondiente o su sal, polimorfo, solvato, hidrato o prodroga farmacéuticamente aceptable.
24. 24. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el compuesto es 1- (3, 4-diclorofenil) -3-etil-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano, o su sal, polimorfo, solvato, hidratos o prodroga farmacéuticamente aceptable.
25. 25. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el compuesto es (+) -1- (3, 4-diclorofenil) -3-etil-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano sustancialmente libre de su (-) correspondiente enantiómero, o su sal, polimorfo, solvato, hidrato, o prodrogas farmacéuticamente aceptable.
26. 26. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el compuesto es (-) -1- (3, 4-diclorofenil) -3-etil-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano sustancialmente libre de su (+) correspondiente o su sal, polimorfo, solvato, hidrato, o prodroga farmacéuticamente aceptable.
27. 27. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el compuesto es 1- (3, 4-diclorofenil) -3-propi1-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano, o su sal, enantiómero, polimorfo, solvato, hidrato, o prodroga farmacéuticamente aceptable.
28. 28. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el compuesto es 1- (3, 4-diclorofenil) -3-butil-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano, o su sal, enantiómero, polimorfo, solvato, hidrato, o prodroga farmacéuticamente aceptable.
29. 29. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el compuesto es 1- (3, 4-diclorofenil) -3-isobutil-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano, o su sal, enantiómero, polimorfo, solvato, hidrato, o prodroga farmacéuticamente aceptable.
30. 30. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el compuesto es 1- (3, 4-diclorofenil) -3-isopropi1-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano, o su sal, enantiómero, polimorfo, solvato, hidrato, o prodroga farmacéuticamente aceptable.
31. 31. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el compuesto es 1- (3, 4-diclorofenil) -3-ciclopropil-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano, o su sal, enantiómero, polimorfo, solvato, hidrato, o prodroga farmacéuticamente aceptable.
32. 32. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el compuesto es 3-ter-butil-l- (3, 4-diclorofenil) -3- aza-biciclo [3.1.0] hexano, o su sal, enantiómero, polimorfo, solvato, hidrato, o prodroga farmacéuticamente aceptable.
33. 33. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el compuesto se elige del grupo que consiste de: hidrodoruro de 1 -£3,4-diclorofeniI)-3- hidrocloruro de 1-{3,4-didorofer?i1)-3- pro?il-3 -azabicido .1.OJhexano bt?il -3-azabicicl o[3.1.OJhexano il)-3- hidrodoruro de 1-(3„4-diclorofeniI)-3- isopropi l-3-azabidclo[3.1.OJhexano isobutil-3-azabiddo{3.1.Ojhexano hidrocloruro de 1-(3,4-dicbrofenil)-3- hidrocloruro de 3-te?t-butil-1-(3,4-dtclorofenil) cicloprefil -3-azabiciclo[3.1.OJhexano -3 aza-bic¡clo[3.1.OJhexano y sus sales, polimorfos, enantiómeros, solvatos, hidratos, y prodrogas farmacéuticamente aceptables.
34. 34. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el compuesto es 1- (3-cloro-4-fluorofenil) -3-metil-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano, o su sal, enantiómero, polimorfo, solvato, hidrato, o prodroga farmacéuticamente aceptable.
35. 35. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el compuesto es 1- (3, 4 difluorofenil) -3-metil-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano, o su sal, enantiómero, polimorfo, solvato, hidrato, o prodroga farmacéuticamente aceptable.
36. 36. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el compuesto es 3-metil-l- (naftalen-2-il) -3-aza-biciclo [3.1.0] hexano, o su sal, enantiómero, polimorfo, solvato, hidrato, o prodroga farmacéuticamente aceptable.
37. 37. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el compuesto es 1- (2, 4 difluorofenil) -3-metil-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano, o su sal, enantiómero, polimorfo, solvato, hidrato, o prodroga farmacéuticamente aceptable.
38. 38. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el compuesto es 1- (3-fluoro-4-metilfenil) -3-metil-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano, o su sal, enantiómero, polimorfo, solvato, hidrato, o prodroga farmacéuticamente aceptable.
39. 39. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el compuesto es 1- (4-fluoro-3-metilfenil) -3-metil-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano, o su sal, enantiómero, polimorfo, solvato, hidrato, o prodroga farmacéuticamente aceptable.
40. 40. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el compuesto es 1- (3-cloro-4-nitrofenil) -3-metil-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano, o su sal, enantiómero, polimorfo, solvato, hidrato, o prodroga farmacéuticamente aceptable.
41. 41. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el compuesto es 1- (5-cloro-2, 4-dinitrofenil) -3-metil-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano, o su sal, enantiómero, polimorfo, solvato, hidrato, o prodroga farmacéuticamente aceptable.
42. 42. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el compuesto es 1- (2, 4-diclorofenil) -3-metil-3-aza-biciclo [3.1. OJ hexano, o su sal, enantiómero, polimorfo, solvato, hidrato, o prodroga farmacéuticamente aceptable.
43. 43. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el compuesto es 1- (3-cloro-4-fluorofenil) -3-metil-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano, o su sal, enantiómero, polimorfo, solvato, hidrato, o prodroga farmacéuticamente aceptable.
44. 44. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 19, 20 o 33, caracterizado porque la cantidad efectiva comprende entre aproximadamente 1 a aproximadamente 600 mg.
45. 45. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 19, 20 o 33, caracterizado porque la cantidad efectiva comprende entre aproximadamente 25 a aproximadamente 200 mg.
46. 46. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 19, 20 o 33, caracterizado porque el método es efectivo para reducir una Escala de Dolor Neuropático del sujeto por debajo de un valor menor a aproximadamente 10.
47. 47. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 19, 20 o 33, caracterizado porque el método es efectivo para reducir una Escala de Dolor Neuropático del sujeto por al menos un valor.
48. 48. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque además comprende administrar al sujeto en forma coordinada uno o más agentes terapéuticos secundarios o métodos de tratamiento seleccionados del grupo que consiste de **drogas anti inflamatorias no esferoidales; inhibidores COX-2; opiatos naturales y sintéticos; mexiletina; baclofen; tramadol; anti arrítmicos; anticonvulsivos; crema de capsaicina; drogas estabilizantes de membrana (e.g. lidocaína) ;Antagonistas de receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) ; cirugía; estímulo eléctrico de nervios transcutáneos; estímulo de médula espinal epidural; neurectomía; rizotomía; lesión de zona de entrada de raíz dorsal; cordotomía; talamotomía; y neuroablación.
49. 49. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque además comprende administrar al sujeto en forma coordinada uno o más agentes terapéuticos secundarios o métodos de tratamiento seleccionados del grupo que consiste de drogas anti inflamatorias no esferoidales; inhibidores COX-2; opiatos naturales y sintéticos; mexiletina; baclofen; tramadol; anti arrítmicos; anticonvulsivos; crema de capsaicina; drogas estabilizantes de membrana (e.g. lidocaína) ;Antagonistas de receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) ; cirugía; estímulo eléctrico de nervios transcutáneos; estímulo de médula espinal epidural; neurectomía; rizotomía; lesión de zona de entrada de raíz dorsal; cordotomía; talamotomía; y neuroablación.
50. 50. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque además comprende administrar al sujeto en forma coordinada uno o más agentes terapéuticos secundarios o métodos de tratamiento seleccionados del grupo que consiste de drogas anti inflamatorias no esferoidales; inhibidores COX-2; opiatos naturales y sintéticos; mexiletina; baclofen; tramadol; anti arrítmicos; anticonvulsivos; crema de capsaicina; drogas estabilizantes de membrana (e.g. lidocaína) ;Antagonistas de receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) ; cirugía; estímulo eléctrico de nervios transcutáneos; estímulo de médula espinal epidural; neurectomía; rizotomía; lesión de zona de entrada de raíz dorsal; cordotomía; talamotomía; y neuroablación.
51. 51. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque además comprende administrar al sujeto en forma coordinada uno o más agentes terapéuticos secundarios o métodos de tratamiento seleccionados del grupo que consiste de drogas anti inflamatorias no esferoidales; inhibidores COX-2; opiatos naturales y sintéticos; mexiletina; baclofen; tramadol; anti arrítmicos; anticonvulsivos; crema de capsaicina; drogas estabilizantes de membrana (e.g. lidocaína) ;Antagonistas de receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) ; cirugía; estímulo eléctrico de nervios transcutáneos; estímulo de médula espinal epidural; neurectomía; rizotomía; lesión de zona de entrada de raíz dorsal; cordotomía; talamotomía; y neuroablación.
52. 52. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque además comprende administrar al sujeto en forma coordinada uno o más agentes terapéuticos secundarios o métodos de tratamiento seleccionados del grupo que consiste de drogas anti inflamatorias no esferoidales; inhibidores COX-2; opiatos naturales y sintéticos; mexiletina; baclofen; tramadol; anti arrítmicos; anticonvulsivos; crema de capsaicina; drogas estabilizantes de membrana (e.g. lidocaína) ;Antagonistas de receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) ;, cirugía; estímulo eléctrico de nervios transcutáneos; estímulo de médula espinal epidural; neurectomía; rizotomía; lesión de zona de entrada de raíz dorsal; cordotomía; talamotomía; y neuroablación.
53. 53. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque además comprende administrar al sujeto en forma coordinada uno o más agentes terapéuticos secundarios o métodos de tratamiento seleccionados del grupo que consiste de drogas anti inflamatorias no esferoidales; inhibidores COX-2; opiatos naturales y sintéticos; mexiletina; baclofen; tramadol; anti arrítmicos; anticonvulsivos; crema de capsaicina; drogas estabilizantes de membrana (e.g. lidocaína) ;Antagonistas de receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) ; cirugía; estímulo eléctrico de nervios transcutáneos; estímulo de médula espinal epidural; neurectomía; rizotomía; lesión de zona de entrada de raíz dorsal; cordotomía; talamotomía; y neuroablación.
54. 54. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque además comprende administrar al sujeto en forma coordinada uno o más agentes terapéuticos secundarios o métodos de tratamiento seleccionados del grupo que consiste de drogas anti inflamatorias no esferoidales; inhibidores COX-2; opiatos naturales y sintéticos; mexiletina; baclofen; tramadol; anti arrítmicos; anticonvulsivos; crema de capsaicina; drogas estabilizantes de membrana (e.g. lidocaína); antagonistas de receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) ; cirugía; estímulo eléctrico de nervios transcutáneos; estímulo de médula espinal epidural; neurectomía; rizotomía; lesión de zona de entrada de raíz dorsal; cordotomía; talamotomía; y neuroablación.
55. 55. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque además comprende administrar al sujeto en forma coordinada uno o más agentes terapéuticos secundarios o métodos de tratamiento seleccionados del grupo que consiste de drogas anti inflamatorias no esferoidales; inhibidores COX-2; opiatos naturales y sintéticos; mexiletina; baclofen; tramadol; anti arrítmicos; anticonvulsivos; crema de capsaicina; drogas estabilizantes de membrana (e.g. lidocaína); antagonistas de receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) ; cirugía; estímulo eléctrico de nervios transcutáneos; estímulo de médula espinal epidural; neurectomía; rizotomía; lesión de zona de entrada de raíz dorsal; cordotomía; talamotomía; y neuroablación.
56. 56. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque además comprende administrar al sujeto en forma coordinada uno o más agentes terapéuticos secundarios o métodos de tratamiento seleccionados del grupo que consiste de drogas anti inflamatorias no esferoidales; inhibidores COX-2; opiatos naturales y sintéticos; mexiletina; baclofen; tramadol; anti arrítmicos; anticonvulsivos; crema de capsaicina; drogas estabilizantes de membrana (e.g. lidocaína) ;Antagonistas de receptor de N-metil-D- aspartato (NMDA) ; cirugía; estímulo eléctrico de nervios transcutáneos; estímulo de médula espinal epidural; neurectomía; rizotomía; lesión de zona de entrada de raíz dorsal; cordotomía; talamotomía; y neuroablación.
57. 57. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque además comprende administrar al sujeto en forma coordinada uno o más agentes terapéuticos secundarios o métodos de tratamiento seleccionados del grupo que consiste de drogas anti inflamatorias no esferoidales; inhibidores COX-2; opiatos naturales y sintéticos; mexiletina; baclofen; tramadol; anti arrítmicos; anticonvulsivos; crema de capsaicina; drogas estabilizantes de membrana (e.g. lidocaína) ;Antagonistas de receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) ; cirugía; estímulo eléctrico de nervios transcutáneos; estímulo de médula espinal epidural; neurectomía; rizotomía; lesión de zona de entrada de raíz dorsal; cordotomía; talamotomía; y neuroablación.
58. 58. El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque además comprende administrar al sujeto en forma coordinada uno o más agentes terapéuticos secundarios o métodos de tratamiento seleccionados del grupo que consiste de drogas anti inflamatorias no esferoidales; inhibidores COX-2; opiatos naturales y sintéticos; mexiletina; baclofen; tramadol; anti arrítmicos; anticonvulsivos; crema de capsaicina; drogas estabilizantes de membrana (e.g. lidocaína); antagonistas de receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) ; cirugía; estímulo eléctrico de nervios transcutáneos; estímulo de médula espinal epidural; neurectomía; rizotomía; lesión de zona de entrada de raíz dorsal; cordotomía; talamotomía; y neuroablación.
59. 59. El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque además comprende administrar al sujeto en forma coordinada uno o más agentes terapéuticos secundarios o métodos de tratamiento seleccionados del grupo que consiste de drogas anti inflamatorias no esferoidales; inhibidores COX-2; opiatos naturales y sintéticos; mexiletina; baclofen; tramadol; anti arrítmicos; anticonvulsivos; crema de capsaicina; drogas estabilizantes de membrana (e.g. lidocaína) ;Antagonistas de receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) ; cirugía; estímulo eléctrico de nervios transcutáneos; estímulo de médula espinal epidural; neurectomía; rizotomía; lesión de zona de entrada de raíz dorsal; cordotomía; talamotomía; y neuroablación.
60. 60. Una composición para evitar o tratar un desorden neuropático en un sujeto mamífero, caracterizada porque comprende: un compuesto de la fórmula I Fórmula I en donde Ar es un fenilo u otro grupo aromático que tiene al menos una sustitución en el anillo arilo, y en donde R se elige de hidrógeno, C?_6 alquilo, halo (C?_6) alquilo, C3-9 cicloalquilo, C1-5 alcoxi (C?_6) alquilo, carboxi (Ci-3) alquilo, C1-3 alcanoilo, carbamato, halo (C1-3) alcoxi (C?_ 6) alquilo, C1-3 alquilamino (C?-6) alquilo, y di(C?_ 3) alquilamino (Ci-ß) alquilo, ciano'(C?-6) alquilo, metilo, etilo, trifluorometilo, trifluoroetilo y 2-metoxietilo; y uno o más agentes terapéuticos secundarios seleccionados del grupo que consiste de drogas anti inflamatorias no esferoidales; inhibidores COX-2; opiatos naturales y sintéticos; mexiletina; baclofen; tramadol; anti arrítmicos; anticonvulsivos; crema de capsaicina; drogas estabilizantes de membrana (e.g. lidocaína); y antagonistas de receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) .
61. 61. Una composición para evitar o tratar un desorden neuropático en un sujeto mamífero, caracterizada porque comprende: un primer agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste de bicifadina, enantiómeros de bicifadina, sales de bicifadina, prodrogas de bicifadina, polimorfos, hidratos, y solvatos de bicifadina, y sus combinaciones; y uno o más agentes terapéuticos secundarios seleccionados del grupo que consiste de uno o más agentes terapéuticos secundarios seleccionados del grupo que consiste de drogas anti inflamatorias no esferoidales; inhibidores COX-2; opiatos naturales y sintéticos; mexiletina; baclofen; tramadol; anti arrítmicos; anticonvulsivos; crema de capsaicina; drogas estabilizantes de membrana (e.g. lidocaína); y antagonistas de receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) .
62. 62. Una composición para evitar o tratar un desorden neuropático en un sujeto mamífero, caracterizada porque comprende: un primer compuesto terapéutico seleccionado del grupo que consiste de: 1-(4-fluorofenil)-3-metil-3-aza- 3-metil-1-( -(trifluorometil)fenil)- biciclo[3.1. OJhexano 3-aza-biciclo[3.1.OJhexano su 1-(3-clorofenil)-3-metil-3-aza- (4-(3-metil-3-aza-biciclo[3.1.OJhexan- biciclo[3.1. OJhexano 1-il)fenil)metanamina s sales, solvatos, hidratos, polimorfos, enantiómeros, y prodrogas activos farmacéuticamente aceptables; y uno o más agentes terapéuticos secundarios seleccionados del grupo que consiste de drogas anti inflamatorias no esferoidales; inhibidores COX-2; opiatos naturales y sintéticos; mexiletina; baclofen; tramadol; anti arrítmicos; anticonvulsivos; crema de capsaicina; drogas estabilizantes de membrana (e.g. lidocaína); y antagonistas de receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) .
63. 63. Una composición para evitar o tratar un desorden neuropático en un sujeto mamífero, caracterizada porque comprende: un primer compuesto terapéutico seleccionado del grupo que consiste de: 3-cpetil-1 -p-tolil-3-aza - 3-etíl-1-p-tolil-3-aza- btciclo[3.1.OJhexano biciclo[3.1.0Jhexano 3-pn ii -1 -p-to lil-3-aza- 3-isopropil-1 -p-tolil-3-aza- 3-isobutil- 1 -p-toli l-3-aza - -i ni*. hir-irír»f? 1 pihovn t m * 3-(2-metoxietil)-1-p-tolil- 1 -p-tolil-3-(trífluorometil)- 1-p-tolil-3-(2,2,2-trifluoroetil}- 1 ?? nvmM? 3-aza-bicicloI3,1.Olhexano 3-aza-bic¡clo[3.1.OJhexano y sus sales activas, solvatos, hidratos, polimorfos, enantiómeros y prodrogas farmacéuticamente aceptables; y uno o más agentes terapéuticos secundarios seleccionados del grupo que consiste de drogas anti inflamatorias no esferoidales; inhibidores COX-2; opiatos naturales y sintéticos; mexiletina; baclofen; tramadol; anti arrítmicos; anticonvulsivos; crema de capsaicina; drogas estabilizantes de membrana (e.g. lidocaína); y antagonistas de receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) .
64. 64. Una composición para evitar o tratar un desorden neuropático en un sujeto mamífero, caracterizada porque comprende: un compuesto de la fórmula III: Fórmula III en donde R se elige de C?_6 alquilo, halo (C?_6) alquilo, C3-9 cicloalquilo, C1-5 alcoxi (C?_6) alquilo, carboxi (C?_ 3) alquilo, C1-3 alcanoilo, carbamato, halo (C1-3) alcoxi (C?_ 6) alquilo, C1-3 alquilamino (C -?) alquil y di (C?_ 3) alquilamino (Ci-e) alquilo, ciano (Ci-ß) alquilo, metilo, etilo, trifluorometilo, trifluoroetilo y 2-metoxietilo; y en donde Ri se elige de halógeno, C?-3 alquilo, C2_4 alquenilo, C2-4 alquinilo, halo (C?_3) alquilo, ciano, hidroxi, C3-5 cicloalquilo, C1-3 alcoxi, C1-3 alcoxi (Ci-3) alquilo, carboxi (C?_3) alquilo, C?_3 alcanoilo, halo(C?_ 3) alcoxi, nitro, amino, C?_3 alquilamino, y di (Ci-3) alquilamino, metilo, etilo, flúor, cloro, trifluorometilo, ciano, nitro, y trifluorometoxi; y uno o más agentes terapéuticos secundarios seleccionados del grupo que consiste drogas anti inflamatorias no esferoidales; inhibidores COX-2; opiatos naturales y sintéticos; mexiletina; baclofen; tramadol; anti arrítmicos; anticonvulsivos; crema de capsaicina; drogas estabilizantes de membrana (e.g. lidocaína); y antagonistas de receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) .
65. 65. Una composición para evitar o tratar un desorden neuropático en un sujeto mamífero, caracterizada porque comprende: un primer agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste de: 3-metil-1 -p-tolil-3-aza- 3-etil-1-p-tolil-3-aza- biciclo[3.1. OJhexano biciclo[3.1. OJhexano 3-propil-1 -p-tolil-3-aza- 3-isopropil-1 -p-totil-3-aza- 3-isobutil-1 -p-tolil-3-aza- biciclo[3.1. OJhexano biciclo[3.1. OJhexano biciclo[3.1. OJhexano 3-(2-metoxietil)-1 -p-tolil- 1-p-tolil-3-(trifluoromet¡l)- 1-p-tolil-3-(2,2,2-ttifluoroetil)- 3-aza-biciclo[3.1.OJhexano 3-aza-biciclo[3.1.OJhexano 3-aza-biciclo[3.1.OJhexano y sus sales, solvatos, hidratos, polimorfos, enantiómeros y prodrogas farmacéuticamente aceptables activas; y uno o más agentes terapéuticos secundarios seleccionados del grupo que consiste de drogas anti inflamatorias no esferoidales; inhibidores COX-2; opiatos naturales y sintéticos; mexiletina; baclofen; tramadol; anti arrítmicos; anticonvulsivos; crema de capsaicina; drogas estabilizantes de membrana (e.g. lidocaína); y antagonistas de receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) .
66. 66. Una composición para evitar o tratar un desorden neuropático en un sujeto mamífero, caracterizada porque comprende: un compuesto de la fórmula IV: Fórmula IV en donde R se elige de C?_6 alquilo, halo (C?_6) alquilo, C3_g cicloalquilo, C1-5 alcoxi (C?-6) alquilo, carboxi (Ci-3) alquilo, C1-3 alcanoilo, carbamato, halo (C1-3) alcoxi (Ci-6) alquilo, C1-3 alquilamino (C?_6) alquil y di (C?_ 3) alquilamino (Ci-ß) alquilo, ciano (Ci-e) alquilo, metilo, etilo, trifluorometilo, trifluoroetilo y 2-metoxietilo; y uno o más agentes terapéuticos secundarios seleccionados del grupo que consiste de drogas anti inflamatorias no esferoidales; inhibidores COX-2; opiatos naturales y sintéticos; mexiletina; baclofen; tramadol; anti arrítmicos; anticonvulsivos; crema de capsaicina; drogas estabilizantes de membrana (e.g. lidocaína); y antagonistas de receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) .
67. 67. Una composición para evitar o tratar un desorden neuropático en un sujeto mamífero, caracterizada porque - comprende: un primer agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste de: idrocloruro de 3-metil-1- hidroclor?ro de 3-et¡l-1- p-tol?l-3-aza-b?c?clo p-tol?l-3-aza-b?c?clo [3 1 Ojhexano [3 1 Ojhexano hidrocloruro de 3-prop?l-1- hidrocloruro de 3-?soprop?l-1- hidrocloruro de 3-?sobut?l-1- p-tol?l-3-aza-b?c?clo p-tol?l-3-aza-b?c?clo p-tol?l-3-aza-b?c?clo [3 1 Ojhexano [3 1 Ojhexano [3 1 Ojhexano hidrocloruro de 3-(2-metox?et?l)-1- hidrocloruro de 1-p-tol?l-3- hidrocloruro de 1 -p-tol?l-3- p-tol?l-3-aza-b?c?clo (tnfluorometil)- 3-aza-b?c?clo (2,2,2-tpfluoroet?l)- 3-aza- [3 1 0jhexano [3 1 Ojhexano b?c?clo[3 1 0jhexano y sus sales activas, solvatos, hidratos, polimorfos, enantiómeros y prodrogas farmacéuticamente aceptables; y uno o más agentes terapéuticos secundarios seleccionados del grupo que consiste de drogas anti inflamatorias no esferoidales; inhibidores COX-2; opiatos naturales y sintéticos; mexiletina; baclofen; tramadol; anti arrítmicos; anticonvulsivos; crema de capsaicina; drogas estabilizantes de membrana (e.g. lidocaína); y antagonistas de receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) .
68. 68. Una composición para evitar o tratar un desorden neuropático en un sujeto mamífero, caracterizada porque comprende: un primer compuesto terapéutico que comprende un l-aril-3-azabiciclo [3.1.0] hexano o su sal, solvato, hidrato, polimorfo, enantiómero o prodroga farmacéuticamente aceptable; y uno o más agentes terapéuticos secundarios seleccionados del grupo que consiste de drogas anti inflamatorias no esferoidales; inhibidores COX-2; opiatos naturales y sintéticos; mexiletina; baclofen; tramadol; anti arrítmicos; anticonvulsivos; crema de capsaicina; drogas estabilizantes de membrana (e.g. lidocaína) ;y antagonistas de receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) .
69. 69. Una composición para evitar o tratar un desorden neuropático en un sujeto mamífero, caracterizada porque comprende: un primer compuesto terapéutico de la fórmula V Fórmula V III en donde Ri y R2 cada uno se eligen de halógeno, C?_3 alquilo, C2- álquenilo, C2_4 alquinilo, halo (C?_3) alquilo, ciano, hidroxi, C3-5 cicloalquilo, C1-3 alcoxi, C1-3 alcoxi (C?_3) alquilo, carboxi (C1-3) alquilo, C1-3 alcanoilo, halo (C?-3) alcoxi, nitro, amino, Cx-3 alquilamino, y di(C?_ 3) alquilamino, metilo, etilo, fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, y trifluorometoxi; y uno o más agentes terapéuticos secundarios seleccionados del grupo que consiste de drogas anti inflamatorias no esferoidales; inhibidores COX-2; opiatos naturales y sintéticos; mexiletina; baclofen; tramadol; anti arrítmicos; anticonvulsivos; crema de capsaicina; drogas estabilizantes de membrana (e.g. lidocaína); y antagonistas de receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) .
70. 70. Una composición para evitar o tratar un desorden neuropático en un sujeto mamífero, caracterizada porque comprende: un primer compuesto terapéutico seleccionado del grupo que consiste de: -(3-cloro4-fluorofenil)-3-metil-3- 1 -(3,4-difl tuo?rofenii)-3-metíl-3- 3-rnetil- 1 -(nafta le n-2-tl)-3 - aza-biciclo[3.1.OJh exano aza-biciclo[3.1.OJhexano aza-bic?clo[3.1. OJhexano -(3-cbro-4-nitrofenil)-3-metil-3- 1-(5-cloro-2,4-dinitrofenil)-3-metil-3- 1 -(2,4-diclorofen il)-3-mettl-3- aza-biciclo[3.1.OJhexano aza-biciclo[3.1.0]hexano aza-biciclo[3.1. OJhexano -(3- loro-4-fiuorofentf)-3- aza-bictcloß.1. OJhexano y sus sales, enantiómeros, polimorfos, solvatos, hidratos y prodrogas farmacéuticamente aceptables; y uno o más agentes terapéuticos secundarios seleccionados del grupo que consiste drogas anti inflamatorias no esferoidales; inhibidores COX-2; opiatos naturales y sintéticos; mexiletina; baclofen; tramadol; anti arrítmicos; anticonvulsivos; crema de capsaicina; drogas estabilizantes de membrana (e.g. lidocaína); y antagonistas de receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) .
71. 71. Una composición para evitar o tratar un desorden neuropático en un sujeto mamífero, caracterizada porque comprende: un primer compuesto terapéutico seleccionado del grupo que consiste de: hidrocloruro de 1-{3,4-didororenil)-3- Wdrodoruro de 1^34-dfclorofenil)-3- prop¡l-3-azabicidoP.1.0]hexano but?l-3-azabctclo[3.1.OJhexano hidrocloruro de 1-(3,4-dictorofena)-3- hidrocloiwo de 3-tert-toutii-1 -(3,4-dictorafeniI) cictopropil -3-azabiciclof3.1.OJhexano -3-az3-biciclo[3.1.GJhexano y sus sales, polimorfos, enantiómeros, solvatos, hidratos, y prodrogas farmacéuticamente aceptables; y uno o más agentes terapéuticos secundarios seleccionados del grupo que consiste de drogas anti inflamatorias no esferoidales; inhibidores COX-2; opiatos naturales y sintéticos; mexiletina; baclofen; tramadol; anti arrítmicos; anticonvulsivos; crema de capsaicina; drogas estabilizantes de membrana (e.g. lidocaína); y antagonistas de receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) .