CN101268079A - 用于治疗疼痛的哒嗪酮衍生物 - Google Patents

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CN101268079A CNA2006800322174A CN200680032217A CN101268079A CN 101268079 A CN101268079 A CN 101268079A CN A2006800322174 A CNA2006800322174 A CN A2006800322174A CN 200680032217 A CN200680032217 A CN 200680032217A CN 101268079 A CN101268079 A CN 101268079A
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Abstract

式(I)所示的哒嗪酮衍生物或其可药用盐：其中R1选自氢等；R2选自取代或未取代的芳基等；R3是氢等；p是0、1或2；R4和R5分别是氢等；R6和R7一起形成下式的基团：其中R8是氢；X选自氧等；R10选自氢等；R11选自氢等；R12选自氢等；R13选自氢等；R14选自氢等；m和n分别是0、1或者2，它们可用作药物。

Description

用于治疗疼痛的哒嗪酮衍生物
技术领域
本发明涉及哒嗪酮衍生物及其盐，它们可用作药物。
背景技术
类风湿性关节炎(RA)是一种***性炎症性疾病，该疾病主要导致关节滑液缺乏。甲氨喋呤(MTX)是目前常用的一种用于疾病减轻的抗类风湿药物(DMARD)，但其针对炎症反应或者残毁性关节炎的效果仍不充分。另一方面，靶向细胞因子(TNF、IL-I、IL-6)的生物学最近已揭示了它们对于RA的功效，并且证明了这些细胞因子在RA表征中的重要作用。特别值得一提的是单克隆TNF抗体Remicade和可溶性TNF受体融合蛋白，因为其对炎性反应和残毁性关节炎的出人意料的效果，它们抑制TNF的功能。
上述事实表明，虽然对于未来RA的治疗具有重要意义，但这些生物学物质具有与患者费用、生产效率、皮下或静脉注射给药的局限等有关的基本缺点。因此，人们期望下一代的抗RA药物能够克服这些问题，即是口服的小分子药物，它们选择性地阻断或者调节这些细胞因子的功能。特别是，p38α***素活化的蛋白激酶(p38αMAPK)是参与细胞因子(TNF、IL-I、IL-6)的产生和/或功能表达的细胞内磷酸化激酶，据报道p38αMAPK对于RA患者的关节滑液缺乏具有活性，由此过度产生细胞因子，这样p38αMAPK就成为抗RA药物的靶向对象。
这些抗炎药物或者具有细胞因子抑制活性的化合物已经有记载(WO98/22457、WO00/41698、WO00/43384、WO01/22965、WO02/07772、WO02/58695、WO03/041644等)，但据我们所知具有这类活性的哒嗪酮衍生物是新的。
发明概述
本发明涉及哒嗪酮衍生物及其可药用盐，它们可用作药物；包含所述哒嗪酮衍生物或其可药用盐作为活性成分的药物组合物；所述哒嗪酮衍生物或其可药用盐作为药物的用途；以及使用所述哒嗪酮衍生物或其可药用盐进行治疗的方法，该方法包括给哺乳动物施用所述哒嗪酮衍生物或其可药用盐。
哒嗪酮衍生物及其盐是细胞因子产生或其转化的抑制剂，它们通过抑制p38αMAPK产生药理作用，例如，镇痛作用、抗炎作用或者抗残毁性关节炎作用等。
它们可用作镇痛剂，特别是抗RA剂，疼痛以及与炎症有关的其他病症的药物，克罗恩氏病药物，炎性肠疾病药物或者银屑病药物。
本发明的哒嗪酮衍生物或其盐是下式(I)所示的哒嗪酮衍生物或其可药用盐(下文简称为化合物(I))：
Figure A20068003221700101
其中
R1选自氢、取代或未取代的低级烷基和取代或未取代的芳基；
R2选自取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基；
R3是低级烷基；
P是0、1或2；且
R4和R5分别是氢或者一起形成一个键；
R6和R7一起形成下式的基团：：
Figure A20068003221700102
其中
R8是氢，
X是氧或者N-R9，其中R9是氢、取代或未取代的低级链烷酰基或者取代或未取代的低级烷基；或者
R8和R9可以一起形成一个键；
m和n分别是0、1或2；
R10和R12分别是选自下列的基团：氢、卤素、羟基、甲酰基、氰基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的低级烷氧基、饱和的环氨基、取代或未取代的氨基甲酰基、羧基、取代或未取代的低级烷氧基羰基和取代或未取代的酰氧基；
R11、R13和R14分别选自氢、卤素、取代或未取代的低级烷基、羧基和取代或未取代的低级烷氧羰基；
R10和R11或者R12和R13可以一起形成氧代、羟基亚氨基、取代或未取代的低级亚烷基(alkylene)(其中的一个或多个碳原子可以被杂原子置换)，或者取代或未取代的低级亚烷基(alkylidene)；
R9和R10可以一起形成低级亚烷基(alkylene)或者一个键；
R11和R13或者R13和R14可以一起形成一个键；
条件是当n＝1且R10、R11、R12、R13和R14同时是氢时，R9是取代或未取代的低级烷基或者取代或未取代的低级链烷酰基。
本发明的一个优选实施方案可通过化合物(I)或其可药用盐表示，其中
R1是氢或者取代或未取代的芳基；
R2是取代或未取代的芳基；
p是0；
R4和R5分别是氢或者一起形成一个键；且
R6和R7一起形成下式的基团：
Figure A20068003221700111
其中
R8是氢；
X是氧或者N-R9，其中R9是氢、取代或未取代的低级链烷酰基或者取代或未取代的低级烷基；或者
R8和R9可以一起形成一个键；
m和n分别是0、1或2；
R10和R12分别选自氢、卤素、羟基、甲酰基、氰基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的低级烷氧基、饱和的环氨基、取代或未取代的氨基甲酰基、羧基、取代或未取代的低级烷氧羰基以及取代或未取代的酰氧基；
R11、R13和R14分别选自氢、卤素和取代或未取代的低级烷基；
R10和R11或者R12和R13可以一起形成氧代、羟基亚氨基、取代或未取代的低级亚烷基(alkylene)(其中的一个或多个碳原子可以被杂原子置换)，或者取代或未取代的低级亚烷基(aklylidene)；
R9和R10可以一起形成低级亚烷基(alkylene)或者一个键；
R11和R13或者R13和R14可以一起形成一个键；
条件是当n＝1且R10、R11、R12、R13和R14同时是氢时，R9是取代或未取代的低级烷基或者取代或未取代的低级链烷酰基。
本发明的另一个优选实施方案可通过化合物(I)或其可药用盐表示，其中
R1是氢或者可任选地被(C1-6)烷基或者(C1-6)烷基氨基磺酰基取代的(C6-14)芳基；
R2是可任选地被1-3个选自卤素、(C1-6)烷基和(C1-6)烷氧基的取代基取代的(C6-14)芳基；
P是0；
R4和R5分别是氢或者一起形成一个键；且
R6和R7一起形成下式的基团：
其中
R8是氢；
X是氧或者N-R9，其中R9是氢、可任选地被羧基、羟基、(C1-6)烷氧基羰基、吗啉代、吗啉代羰基或者(C1-6)烷基磺酰氧基取代的(C1-6)烷基，或者(C2-7)链烷酰基；或者
R8和R9一起形成一个键；
m和n分别是0、1或2；
R10是氢、可任选地被：(C6-14)芳基(C1-6)烷氧基、二(C6-14)芳基(C1-6)烷基硅烷氧基或羟基取代的(C1-6)烷基；
R11是氢或者(C1-6)烷基
R12选自：
氢；
卤素；
羟基；
羧基；
甲酰基；
氰基；
(C1-6)烷基，其可任选地被下列基团取代：羟基、羟基亚氨基、卤素、(C1-6)烷氧基、(C1-7)链烷酰氧基、氨基、一-或者二-(C1-6)烷基氨基，其中一个或两个所述(C1-6)烷基可任选地被羟基、(C1-6)烷氧基、(C6-14)芳基或者(C3-6)环烷基-羰基)、(C1-6)烷基脲基、吗啉代、或者4至6元环氨基(可任选地被羟基、(C1-6)烷基或者二(C1-6)烷基氨基取代)；
一-或者二-(C1-6)烷基氨基；
4至6元环氨基；
C1-6烷氧基，其可任选地被(C6-14)芳基取代；
氨基甲酰基，其可任选地被(C3-6)环烷基或者羟基(C1-6)烷基取代；
(C1-6)烷氧基-羰基；和
(C1-6)烷氧基-羰氧基；
R13是氢或者可任选地被羟基或者(C1-7)链烷酰氧基取代的(C1-6)烷基；
R14是氢；
R10和R11可以一起形成(C2-6)亚烷基(alkylene)，其中的一个或者多个碳原子可以被杂原子置换，其可任选地被(C6-14)芳基(C1-6)烷氧基羰基或者(C1-7)链烷酰基取代；
R12和R13可以一起形成C2-6亚烷基(alkylene)，其中的一个或者多个碳原子可以被杂原子置换，其可任选地被(C1-6)烷基(可任选地被羟基取代)或者(C1-7)链烷酰基(可任选地被C1-6烷氧基取代)取代；
(C1-6)亚烷基(alkylidene)，其可任选地被羟基取代；
氧代；或者
羟基亚氨基；
R9和R10可以一起形成(C2-6)亚烷基(alkylene)或者一个键；
R11和R13可以一起形成一个键；或者
R13和R14可以一起形成一个键；
条件是当n＝1且R10、R11、R12、R13和R14同时是氢时，R9是取代或未取代的低级烷基或者取代或未取代的低级链烷酰基。
发明详述
本发明化合物(I)及其盐可通过下列方法制备。
方法1
方法2
Figure A20068003221700151
方法3
Figure A20068003221700152
方法4
Figure A20068003221700161
方法5
Figure A20068003221700162
方法6
Figure A20068003221700171
方法7
Figure A20068003221700172
方法8
Figure A20068003221700181
在上述方法的分子式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、m、n和p如上所定义；
R12′类似于R12；
R12a是(C1-6)烷基(例如，甲基、乙基、丙基、正丁基、叔丁基、戊基、己基等)；且Hal是卤原子(例如，溴、氯、碘)。
例如，方法1以实施例1等为例；方法2以实施例6等为例；方法3以实施例15等为例；方法4以实施例2等为例；方法5以实施例7和实施例60等顺序为例；方法6以实施例55等为例；方法7以实施例125等为例；以及方法8以实施例131等为例。
除上述方法外，化合物(I)及其盐可以按照本说明书实施例中示例的方法或者其类似方法制备。
原料化合物可以，例如，按照本说明书制备例中示例的方法或者其类似方法制备。
化合物(I)及其盐可以按照制备例或实施例所示的方法或者它们的类似方法制备。
应注意的是，化合物(I)的所有溶剂化形式(如水合物、乙醇化物等)、化合物(I)的所有立体异构体(例如，对映异构体、非对映异构体、外消旋化合物等)和化合物(I)的结晶形式都包括在本发明的范围之内。
应当注意的是，本发明范围内还包括化合物(I)的放射性同位素示踪化合物，它们适合于生物学研究。
目标化合物(I)的适合盐是常规的可药用盐，包括金属盐，如碱金属盐(如钠盐、钾盐等)和碱土金属盐(如钙盐、镁盐等)、铵盐、有机碱盐(如三甲基胺盐、三乙基胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环己基胺盐、N，N′-二苄基乙二胺盐等)，)、有机酸盐(如乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲酸盐、甲苯磺酸盐等)、无机酸盐(如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐等)、与氨基酸(如精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等)形成的盐。所有的原料和产物化合物都可以是盐。上述方法的化合物可按照常规方法转化为盐。
下面详细解释式(I)的符号。除非另有说明，本说明书和权利要求书全文中，术语“低级”是指1-6个碳原子。
(R1的定义)
式(I)中，R1选自氢、取代或未取代的低级烷基和取代或未取代的芳基。
R1中“取代或未取代的低级烷基”中的“低级烷基”的实例可包括直链或支链的(C1-6)烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等，其中优选是(C1-4)烷基，更优选是甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基等。
R1中“取代的低级烷基”的取代基的实例可包括羟基、羟基(C5-8)环烷基、(C5-8)环烷基、硝基、硝基(C5-8)环烷基、酰氨基、酰氨基(C5-8)环烷基、磺酰氨基、磺酰胺(C5-8)环烷基、脲基、脲基(C5-8)环烷基等。取代基的数量可以是一个、二个或者更多个，取代基可以相同或者不同。
R1中“取代或未取代的芳基”中的“芳基”的实例可包括(C6-14)芳基，例如，苯基、萘基、茚基、蒽基等，其中优选是(C6-10)芳基，更优选是苯基等。
R1中“取代的芳基”的取代基的实例可包括低级烷基[例如，(C1-4)烷基(如甲基、乙基、丙基、丁基等)等]、(低级)烷基氨基磺酰基[例如，(C1-4)烷基氨基磺酰基(如甲基氨基磺酰基、乙基氨基磺酰基、丙基氨基磺酰基、叔丁基氨基磺酰基等)等]、芳氧基(例如，(C6-14)芳氧基等)、卤代(低级)烷基(例如，氯甲基、二氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氯乙基等)、羟基(低级)烷基(例如，羟基(C1-4)烷基等)、低级链烷酰基(例如，(C1-4)烷基-羰基等)、卤素(例如，氟、氯、溴、碘等)、低级烷氧基(例如，(C1-4)烷氧基等)、羧基、低级烷氧基氨基甲酰基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基等。取代基的数量可以是一个、二个或者更多个。当取代基的数量是二个或者更多个时，取代基可以相同或者不同。
R1的适宜实例可包括氢、甲基苯基、(叔丁基氨基)磺酰基苯基、乙基苯基、甲氧基苯基、氨基磺酰基苯基等。
(R2的定义)
式(I)中，R2选自取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基。
R2中的“取代或未取代的芳基”中的“芳基”的实例可包括类似于上面R1中列举的那些，其中优选的是(C6-10)芳基，更优选的是苯基等。
R2中“取代的芳基”的取代基的实例可包括卤素(例如，氟、氯、溴、碘等)、低级烷基[例如，(C1-4)烷基(如甲基、乙基、丙基、丁基等)等]、低级烷氧基[例如，(C1-4)烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等)等]、卤代(低级)烷基(例如，氯甲基、二氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氯乙基等)、羟基(低级)烷基等。取代基的数量可以是一个、二个或者更多个。当取代基的数量是二个或者更多个时，取代基可以相同或者不同。
R2中“取代或未取代的杂芳基”中的“杂芳基”的实例可包括5至14元杂芳基，例如，呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基等，其中优选5或6元杂芳基，更优选的是噻吩基等。
R2中“取代的杂芳基”的取代基的实例可包括类似于上面R2中的“取代的芳基”中所列举的那些取代基。取代基的数量可以是一个、二个或者更多个。当取代基的数量是二个或者更多个时，取代基可以相同或者不同。
R2的适宜实例可包括苯基、氟苯基、二氟苯基、氯氟苯基、甲基苯基、二甲基苯基、甲氧基苯基、甲基(氟)苯基等。
(R3的定义)
式(I)中，R3是低级烷基。
R3中“低级烷基”的实例可包括类似于上面R1中列举的那些低级烷基，其中优选是(C1-4)烷基。
R3的适宜实例可包括甲基、乙基等。
(p的定义)
式(I)中，p是0、1或2。
p的适宜实例是0。
(R4和R5的定义)
式(I)中，R4和R5分别是氢或者一起形成一个键。
(R6和R7的定义)
式(I)中，R6和R7一起形成下式的基团：
Figure A20068003221700211
(R8的定义)
R8是氢。
(X的定义)
X是氧或者N-R9，其中R9是氢、取代或未取代的低级链烷酰基，或者取代或未取代的低级烷基。
R9中“取代或未取代的低级烷基”中的“低级烷基”的实例可包括类似于上面针对R1中列举的那些低级烷基。
R9中“取代的低级烷基”中的取代基的实例可包括类似于下述针对R18和R19中的“取代的低级烷基”列举的那些取代基，其中优选的是羧基、羟基、(C1-6)烷氧基羰基、吗啉代、吗啉代羰基或者(C1-6)烷基磺酰氧基。
R9中“取代或未取代的低级链烷酰基”中的“低级链烷酰基”的实例可包括(C2-7)链烷酰基[例如，(C1-6)烷基-羰基(如乙酰基、乙基羰基、丙基羰基、丁基羰基、戊基羰基、己基羰基等)等]。
R9中“取代的低级链烷酰基”的取代基的实例可包括下述针对R18和R19中的“取代的低级烷基”所列举的那些取代基。
R9的优选实例可包括氢；可任选地被：羧基、羟基、(C1-6)烷氧基羰基、吗啉代、吗啉代羰基或者(C1-6)烷基磺酰氧基取代的(C1-6)烷基；(C2-7)链烷酰基等。
或者，R8和R9可以一起形成一个键。
(m和n的定义)
m和n分别是0、1或者2。
(R10和R11的定义)
式(I)中，R10选自氢、卤素、羟基、甲酰基、氰基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的低级烷氧基、饱和的环氨基、取代或未取代的氨基甲酰基、羧基和取代或未取代的低级烷氧基羰基。
特别地，R10是氢或者取代或未取代的低级烷基。
R10中“取代或未取代的低级烷基”中的“低级烷基”的实例可包括上面针对R1所列举的那些低级烷基，其中优选(C1-6)烷基，更优选甲基、乙基、异丙基等。
R10中“取代的低级烷基”的取代基的实例可包括：
(1)羟基；
(2)芳基烷氧基[例如，(C6-14)芳基(C1-6)烷氧基，例如，苄氧基、苯乙氧基等]；
(3)二(C6-14)芳基(C1-6)硅烷氧基(例如，甲基二苯基甲硅烷氧基、叔丁基二苯基甲硅烷氧基等)等。
R10的优选实例可包括氢、可任选地被(C6-14)芳基(C1-6)烷氧基、二(C6-14)芳基(C1-6)硅烷氧基或者羟基取代的(C1-6)烷基等。
R10中“取代或未取代的氨基”、“取代或未取代的低级烷氧基”、“饱和的环氨基”、“取代或未取代的氨基甲酰基”和“低级烷氧基羰基”的实例可以是类似于作为下述R12中的“取代的低级烷基”的取代基的上面列举的那些“取代或未取代的氨基”、“取代或未取代的低级烷氧基”、“饱和的环氨基”、“取代或未取代的氨基甲酰基”和“低级烷氧基羰基”。
或者，R9和R10可以一起形成低级亚烷基(alkylene)(例如，(C2-6)亚烷基，如亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基等)，其中优选的是亚丙基等。
R11选自氢、卤素、取代或未取代的低级烷基、羧基和取代或未取代的低级烷氧基羰基。
R11中“卤素”的实例可包括氯、氟、溴、碘等。
R11中“取代或未取代的低级烷基”中的“低级烷基”的实例可包括类似于上面针对R1列举的那些低级烷基，R11中“取代或未取代的低级烷氧基羰基“中的低级烷氧基羰基”的实例可包括作为下述R12中“取代的低级烷基”的取代基的上面列举的那些。R11中“取代的低级烷基”和“取代的低级烷氧基羰基”中的取代基的实例可包括针对R1的“取代的低级烷基”所列举的那些取代基。
特别地，R11是氢或低级烷基。
R11中低级烷基的实例可包括类似于上面针对R1列举的那些低级烷基，其中优选(C1-4)烷基，更优选是甲基、乙基、异丙基等。
或者，R10和R11可以一起形成：
(1)取代或未取代的低级亚烷基(alkylene)[例如，(C2-6)亚烷基(例如，亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基等，其中优选亚乙基、亚丙基、亚丁基等)]；
(2)取代或未取代的低级亚烷基(alkylidene)[例如，(C1-6)亚烷基，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基等、其中优选亚甲基、亚乙基、亚丙-2-基等]；
(3)氧代；或者
(4)羟基亚氨基等。
本文中，R10和R11形成的“取代的低级亚烷基”短语中使用的术语“低级亚烷基”还可以包括上述定义的亚烷基(alkylene)，其中的一个或多个碳原子被一个或多个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子置换，R10和R11形成的这类低级亚烷基的实例可包括下列基团：例如，但不限于
-(CH2)2-O-(CH2)2-，-(CH2)2-N-(CH2)2-等。
上述R10和R11一起形成的“取代的低级亚烷基”的取代基的实例可包括：
(1)芳基烷氧基羰基[例如，(C6-14)芳基(C1-6)烷氧基羰基，如苄氧基羰基、苯乙氧基羰基(phenetyloxycarbonyl)等]；
(2)酰基[例如，(C1-7)链烷酰基，例如，甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基等，(C6-14)酰基，例如，苯甲酰基等]等。
R10和R11形成的“取代或未取代的低级亚烷基”的优选实例可包括(C2-6)亚烷基(alkylene)，其中的一个或者多个碳原子可以被选自氧原子和氮原子的杂原子置换，该基团可任选地被(C6-14)芳基(C1-6)烷氧基羰基或者(C1-7)链烷酰基取代。
或者，R9和R10可以一起形成低级亚烷基或者一个键。
R9和R10形成的“低级亚烷基”的实例可包括(C2-6)亚烷基(alkylene)，其中优选的是亚丙基等。
(R12、R13和R14的定义)
在上式(I)中，R12选自氢、卤素、羟基、甲酰基、氰基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的低级烷氧基、饱和的环氨基、取代或未取代的氨基甲酰基、羧基和取代或未取代的低级烷氧基羰基、取代或未取代的酰氧基。
R12中的“卤素”的实例可包括氯、氟、溴、碘等，其中优选的是氟等。
R12中的“取代或未取代的低级烷基”中的“低级烷基”的实例可包括类似于上述针对R1所列举的那些低级烷基，其中优选(C1-4)烷基，更优选甲基、乙基、异丙基等。
R12中“取代的低级烷基”的取代基的实例可包括：
(1)羟基、羟基亚氨基或者三(低级)硅烷氧基；
(2)卤素(例如，氯、氟、溴、碘等)；
(3)取代或未取代的氨基[例如，氨基、一-或者二-(取代或未取代的低级烷基)氨基(例如，一-(C1-6)烷基氨基，其中所述(C1-6)烷基可以被(C6-14)芳基、(C3-8)环烷基羰基或者羟基取代(例如，甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、叔丁基氨基、新戊基氨基、羟基甲基氨基、羟基乙基氨基、环丙烷羰基氨基等)、二-(C1-4)烷基氨基，其中的一个或两个所述(C1-4)烷基可以被(C6-14)芳基取代(例如，二甲基氨基、二乙基氨基、乙基甲基氨基等)、2-羟基乙基氨基、2-甲氧基乙基氨基、2-(二甲基氨基)乙基氨基、2-羟基-1，1-二甲基乙基氨基、2-羟基-1-(羟基甲基)乙基氨基、(2-羟基乙基)甲基氨基、(2-甲氧基乙基)甲基氨基、苄基甲基氨基、叔丁基苄基氨基、二苄基氨基等)、一-(C2-7)链烷酰基氨基(例如，乙酰基氨基、乙基羰基氨基、丙基羰基氨基、异丙基羰基氨基、丁基羰基氨基、戊基羰基氨基、己基羰基氨基等)、(C3-8)环烷基氨基(例如，环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基、环己基氨基等)等]；
(4)取代或未取代的低级烷氧基(例如，(C1-6)烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、新戊氧基等)、(C6-14)芳基(C1-6)烷氧基(例如，苄氧基等)、2-羟基乙氧基、2-羟基-1，1-二甲基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-(二甲基氨基)乙氧基等)；
(5)饱和的环氨基[例如，4-、5-或者6-元饱和的环氨基，其进一步可包含选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子和/或除氨基氮外，还可以包含氧代基团，并且可具有取代基，例如，氮杂环丁烷基(例如，3-羟基-1-氮杂环丁烷基、3-氨基-1-氮杂环丁烷基、3-甲基氨基-1-氮杂环丁烷基等)、吡咯烷基(例如，1-吡咯烷基、3-羟基-1-吡咯烷基、3-氨基-1-吡咯烷基、3-甲基氨基-1-吡咯烷基等)、吗啉基(例如，吗啉代等)、4-(低级)烷基-1-哌嗪基(例如，4-甲基-1-哌嗪基、4-异丙基-1-哌嗪基等)、4-(一-或者二-(低级)烷基氨基)-1-哌啶基(例如，4-(二甲基氨基)-1-哌啶基等)、氧代吡咯烷基(例如，2-氧代-1-吡咯烷基等)等]；
(6)取代或未取代的氨基甲酰基[例如，氨基甲酰基、(低级)烷基氨基甲酰基(例如，(C1-4)烷基氨基甲酰基，例如，甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、丙基氨基甲酰基、异丙基氨基甲酰基、丁基氨基甲酰基等)、(C3-8)环烷基氨基甲酰基(例如，环丙基氨基甲酰基等)等]；
(7)羧基；
(8)低级烷氧基羰基[例如，(C1-6)烷氧基羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基氨基甲酰基、己氧基氨基甲酰基等)等]；
(9)低级烷基脲基[例如，(C1-6)烷基脲基(例如，甲基脲基、乙基脲基等)]；
(10)低级酰氧基[例如，(C1-7)链烷酰氧基(例如，甲酰氧基、乙酰氧基、乙基羰氧基、丙基羰氧基、丁基羰氧基、戊基羰氧基、己基羰氧基等]等。
取代基的数量可以是一个、两个或更多个。当取代基的数量是两个或更多个时，取代基可以相同或不同。
R12中的“取代或未取代的氨基”、“饱和的环氨基”、“取代或未取代的低级烷氧基”、“取代或未取代的氨基甲酰基”和“低级烷氧基羰基”的实例可以是类似于上述列举的作为R12中“取代的低级烷基”的取代基的“取代或未取代的氨基”、“饱和的环氨基”、“取代或未取代的低级烷氧基”、“取代或未取代的氨基甲酰基”和“取代或未取代的低级烷氧基羰基”。
R12中“取代或未取代的酰氧基”中的“酰氧基”的实例可包括类似于作为上述列举的R12中“取代的低级烷基”的取代基(10)的那些低级酰氧基。
R12中“取代的酰氧基”的取代基实例可以是类似于所列举的作为R12中“取代的低级烷基”的取代基那些。
R12的优选实例可包括氢；卤素；羟基；羧基；甲酰基；氰基；羟基氰基；(C1-6)烷基，其可任选地被下列基团取代：羟基、羟基亚氨基卤素、(C1-6)烷氧基、(C1-7)链烷酰氧基、氨基、一-或者二-(C1-6)烷基氨基(其中一个或两个所述(C1-6)烷基可任选地被羟基、(C1-6)烷氧基、(C6-14)芳基或者(C3-6)环烷基-羰基取代)、(C1-6)烷基脲基、吗啉代、(C1-7)链烷酰氧基或者4-至6-元环氨基(其可任选地被羟基、(C1-6)烷基或者二(C1-6)烷基氨基取代)；一-或者二-(C1-6)烷基氨基；4-至6-元环氨基；(C1-6)烷氧基(其可任选地被(C6-14)芳基取代)；氨基甲酰基(其可任选地被(C3-6)环烷基或者羟基(C1-6)烷基取代)；(C1-6)烷氧基羰基；(C1-6)烷氧基羰氧基等。
上述的取代基中，R12的适宜实例可包括氢、氟、羟基、甲酰基、氰基、甲基、氨基甲基、叔丁基氨基甲基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、二苄基氨基甲基、苄基甲基氨基甲基、苄基叔丁基(tert-buthyl)氨基甲基、甲氧羰基甲基、3-羟基氮杂环丁烷基甲基、4-甲基哌嗪基甲基、吡咯烷基甲基、羟甲基、羟乙基氨基甲基、甲氧基乙基氨基甲基、碘甲基、甲基氨基甲基、吗啉代甲基、(2-羟乙基)甲基氨基甲基、乙酰氧基甲基、4-(二甲基氨基)-1-哌啶基甲基、乙氧羰基甲基、环丙基氨基甲酰基甲基、乙基脲基甲基、羟基亚氨基甲基、二甲基氨基、异丙基氨基、3-羟基-1-氮杂环丁烷基、哌啶子基、吗啉代、苄氧基、新戊氧基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、氨基甲酰基、环丙基氨基甲酰基等。
R13选自氢、卤素、取代或未取代的低级烷基、羧基和取代或未取代的低级烷氧基羰基。
R13中“卤素”和“取代或未取代的低级烷氧基羰基”的实例可以是类似于针对R11所列举的那些。
R13中“取代或未取代的低级烷基”的“低级烷基”可包括类似于上述列举的R11的那些低级烷基，其中优选是(C1-4)烷基，更优选是甲基、乙基、异丙基等。
R13中“取代的低级烷基”的取代基实例可包括
(1)羟基；
(2)卤素(例如，氯、氟、溴、碘等)；
(3)取代或未取代的氨基[例如，氨基、一-或者二-(取代或未取代的低级烷基)氨基(如一-(C1-6)烷基氨基(例如，甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、叔丁基氨基、新戊基氨基等)、二-(C1-4)烷基氨基(例如，二甲氨基、二乙氨基、乙基甲基氨基等)、2-羟乙基氨基、2-甲氧基乙基氨基、2-(二甲氨基)乙基氨基、2-羟基-1，1-二甲基乙基氨基、2-羟基-1-(羟甲基)乙基氨基、(2-羟乙基)甲基氨基、(2-甲氧基乙基)甲基氨基等)、一-(C2-7)链烷酰基氨基(例如，乙酰基氨基、乙基羰基氨基、丙基羰基氨基、异丙基羰基氨基、丁基羰基氨基、戊基羰基氨基、己基羰基氨基等)、(C3-8)环烷基氨基(例如，环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基、环己基氨基等)等]；
(4)取代或未取代的低级烷氧基[例如，(C1-4)烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基等)、2-羟基乙氧基、2-羟基-1，1-二甲基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-(二甲氨基)乙氧基等]；
(5)低级链烷酰氧基[例如，(C1-7)链烷酰氧基[如甲酰氧基、乙酰氧基、乙基羰氧基、丙基羰氧基、丁基羰氧基、戊基羰氧基、己基羰氧基等]；等。
取代基的数量可以是一个、两个或更多个。当取代基的数量是两个或更多个时，取代基可以相同或不同。
R13的适宜实例可包括氢、卤素(例如，氟等)、(C1-6)烷基，其可任选地被羟基、氟、卤素、(C1-6)烷氧基或者(C1-7)链烷酰基取代(例如，甲基、羟基甲基、氟甲基、甲氧基甲基、乙酰氧基甲基等)，其中优选的是氢、卤素或者(C1-6)烷基，其可任选地被羟基或者(C1-7)链烷酰氧基取代(例如，羟基甲基、乙酰氧基甲基等)等。
R14选自氢、卤素、取代或未取代的低级烷基、羧基和取代或未取代的低级烷氧基羰基。
R14中的“卤素”、“取代或未取代的低级烷基”和“取代或未取代的低级烷氧基羰基”可以是类似于针对R11所列举的那些。
R14优选是氢。
或者，R12和R13可一起形成
(1)取代或未取代的低级亚烷基(alkylene)[例如，(C2-6)亚烷基(例如，亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基等，其中优选亚乙基、亚丙基、亚丁基等)]；
(2)取代或未取代的低级亚烷基(alkylidene)[例如，(C1-6)亚烷基，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基等，其中优选亚甲基、亚乙基、亚丙-2-基等]；
(3)氧代；或者
(4)羟基亚氨基。
R12和R13中的短语“取代或未取代的低级亚烷基(alkylene)”中的术语“低级亚烷基”是指如上定义的亚烷基，其中一个或多个碳原子被一个或多个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子置换。
R12和R13形成的上述“取代的低级亚烷基”的取代基的实例可包括：
(1)R12中的“取代或未取代的低级烷基”的取代基；和
(2)取代或未取代的低级烷基[例如，取代或未取代的(C1-6)烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、戊基、己基等)，取代基的实例可包括R12中的“取代或未取代的低级烷基”的取代基]。
R12和R13形成的“取代或未取代的低级亚烷基”的的适宜实例可包括下列基团，例如，但不限于，
-(CH2)4-，-(CH2)5-，-(CH2)2-O-(CH2)2-，-(CH2)2-S-(CH2)2-，-CH2-N-CH2-，
Figure A20068003221700281
-O-(CH2)2-O-，-(CH2)2-SO2-(CH2)2-，-(CH2)2-N-(CH2)2-，
Figure A20068003221700282
Figure A20068003221700283
等.
R12和R13形成的上述“取代的低级亚烷基”的取代基的实例可以是类似于针对R12和R13形成的“取代或未取代的亚烷基”所列举的那些实例。
R12和R13形成的“取代或未取代的低级亚烷基”的适宜实例可包括可任选被羟基取代的(C1-6)亚烷基(alkylidene)，例如，下列的基团，但不限于这些：＝CH2、＝CH-CH3、＝CH-CH2OH等。
或者，R11和R13或者R13和R14可以是一起形成一个键。
在本发明的实施方案中，R6和R7一起形成下列结构(A)、(B1)或者(B2)。
Figure A20068003221700291
(R15的定义)
上式(A)中，R15选自羟基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的低级烷氧基、饱和的环氨基、低级取代或未取代的氨基甲酰基、羧基和取代或未取代的低级烷氧羰基。
R15的“取代或未取代的低级烷基”中的“低级烷基”的实例可包括类似于上述所列举的R1的那些低级烷基，其中优选的是(C1-4)烷基，更优选的是甲基、乙基、异丙基等。
R15中的“取代的低级烷基”的取代基实例可包括：
(1)羟基；
(2)取代或未取代的氨基[例如，氨基、一-或者二-(取代或未取代的低级烷基)氨基(如一-(C1-6)烷基氨基，例如，甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、叔丁基氨基、新戊基氨基等；二-(C1-4)烷基氨基，例如，二甲基氨基、二乙基氨基、乙基甲基氨基等；2-羟基乙基氨基、2-甲氧基乙基氨基、2-(二甲基氨基)乙基氨基、2-羟基-1，1-二甲基乙基氨基、2-羟基-1-(羟基甲基)乙基氨基、(2-羟基乙基)甲基氨基、(2-甲氧基乙基)甲基氨基等)、一-(C2-5)链烷酰基氨基(例如，乙酰基氨基、乙基羰基氨基、丙基羰基氨基、异丙基羰基氨基、丁基羰基氨基等)、(C3-6)环烷基氨基(例如，环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基、环己基氨基等)等]；
(3)取代或未取代的低级烷氧基[例如，(C1-4)烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基等)、2-羟基乙氧基、2-羟基-1，1-二甲基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-(二甲基氨基)乙氧基等]；
(4)饱和的环氨基[例如，4-、5-或者6-元饱和的环氨基，其可进一步包含选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，和/或除氨基氮外，还可以包含氧代基团，并且可以具有取代基，例如，氮杂环丁烷基(例如，3-羟基-1-氮杂环丁烷基、3-氨基-1-氮杂环丁烷基)、吡咯烷基(如1-吡咯烷基等)、吗啉基(如吗啉代等)、4-(低级)烷基-1-哌嗪基(如4-甲基-1-哌嗪基、4-异丙基-1-哌嗪基等)、氧代吡咯烷基(例如，2-氧代-1-吡咯烷基等)等]；
(5)取代或未取代的氨基甲酰基[例如，氨基甲酰基、(低级)烷基氨基甲酰基(如(C1-4)烷基氨基甲酰基，例如，甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、丙基氨基甲酰基、异丙基氨基甲酰基、丁基氨基甲酰基等)等]；
(6)羧基；
(7)低级烷氧基羰基[例如，(C1-6)烷氧基羰基(如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基)等]等。取代基的数量可以是一个、两个或更多个。当取代基的数量是两个或更多个时，取代基可以相同或不同。
R15的“取代或未取代的氨基”、“取代或未取代的低级烷氧基”、“饱和的环氨基”、“取代或未取代的氨基甲酰基”和“低级烷氧基羰基”的实例可以是类似于上述列举的作为R15的“取代的低级烷基”的取代基的那些“取代或未取代的氨基”、“取代或未取代的低级烷氧基”、“饱和的环氨基”、“取代或未取代的氨基甲酰基”和“低级烷氧基羰基”。
R15的适宜实例可包括二甲基氨基甲基、甲基氨基甲基、羟基甲基、吗啉代、3-羟基-1-氮杂环丁烷基等。
(R15和R17的定义)
上式(B1)中，R16选自氢、卤素、羟基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的氨基、饱和的环氨基、取代或未取代的低级烷氧基、取代或未取代的氨基甲酰基、羧基和低级烷氧基羰基.
R16的“卤素”的实例可包括氯、氟、溴、碘等，其中优选是氟等。
R16的“取代或未取代的低级烷基”的“低级烷基”的实例可包括类似于上述针对R1所列举的那些低级烷基，其中优选是(C1-4)烷基，更优选的是甲基、乙基、异丙基等。
R16的“取代的低级烷基”的取代基实例可包括：
(1)羟基或者三(低级)烷基甲硅烷氧基；
(2)卤素(例如，氯、氟、溴、碘等)；
(3)取代或未取代的氨基[例如，氨基、一-或者二-(取代或未取代的低级烷基)氨基(例如，一-(C1-6)烷基氨基(如，甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、叔丁基氨基、新戊基氨基等)、二-(C1-4)烷基氨基(例如，二甲基氨基、二乙基氨基、乙基甲基氨基等)、2-羟基乙基氨基、2-甲氧基乙基氨基、2-(二甲基氨基)乙基氨基、2-羟基-1，1-二甲基乙基氨基、2-羟基-1-(羟基甲基)乙基氨基、(2-羟基乙基)甲基氨基、(2-甲氧基乙基)甲基氨基等)、一-(C2-5)链烷酰基氨基(如，乙酰基氨基、乙基羰基氨基、丙基羰基氨基、异丙基羰基氨基、丁基羰基氨基等)、(C3-8)环烷基氨基(如，环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基、环己基氨基等)等]；
(4)取代或未取代的低级烷氧基(例如，(C1-4)烷氧基(如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基等)、2-羟基乙氧基、2-羟基-1，1-二甲基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-(二甲基氨基)乙氧基等)；
(5)饱和的环氨基[例如，4-、5-或者6-元饱和的环氨基，其可进一步包含选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，和/或除氨基氮外，还可以包含氧代基团，并且可具有取代基，例如，氮杂环丁烷基(如，3-羟基-1-氮杂环丁烷基、3-氨基-1-氮杂环丁烷基、3-甲基氨基-1-氮杂环丁烷基等)、吡咯烷基(如，1-吡咯烷基、3-羟基-1-吡咯烷基、3-氨基-1-吡咯烷基、3-甲基氨基-1-吡咯烷基等)、吗啉基(如，吗啉代等)、4-(低级)烷基-1-哌嗪基(如，4-甲基-1-哌嗪基、4-异丙基-1-哌嗪基等)、4-(一-或者二-(低级)烷基氨基)-1-哌啶基(如，4-(二甲基氨基)-1-哌啶基等)、氧代吡咯烷基(例如，2-氧代-1-吡咯烷基等)等]；
(6)取代或未取代的氨基甲酰基[例如，氨基甲酰基、(低级)烷基氨基甲酰基(如，(C1-4)烷基氨基甲酰基，例如，甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、丙基氨基甲酰基、异丙基氨基甲酰基、丁基氨基甲酰基等)等]；
(7)羧基；
(8)低级烷氧基羰基[例如，(C1-4)烷氧基羰基(如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基等)等]等。取代基的数量可以是一个或者两个或者更多个。当取代基的数量是两个或更多个时，取代基可以相同或不同。
R16中“取代或未取代的氨基”、“饱和的环氨基”、“取代或未取代的低级烷氧基”、“取代或未取代的氨基甲酰基”和“低级烷氧基羰基″的实例可以是类似于列举作为R7的“取代或未取代的低级烷基”的取代基的“取代或未取代的氨基”、“饱和的环氨基”、“取代或未取代的低级烷氧基”、“取代或未取代的氨基甲酰基”和“低级烷氧基羰基”。
R16的适宜实例可包括氢、氟、羟基、二甲基氨基甲基、羟基甲基、碘甲基、4-(二甲基氨基)-1-哌啶基甲基、二甲基氨基、哌啶子基、异丙基氨基、甲基氨基甲基、吗啉代甲基、(2-羟基乙基)甲基氨基甲基、吗啉代、羧基、甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、3-羟基-1-氮杂环丁烷基等。
上式(B1)中，R17选自氢、卤素、取代或未取代的低级烷基、羧基和低级烷氧基羰基。
R17的“卤素”的实例可包括氯、氟、溴、碘等，其中优选氟等。
R17中的“取代或未取代的低级烷基”中的“低级烷基”的实例可包括类似于上述针对R1所列举的那些低级烷基，其中优选是(C1-4)烷基，更优选是甲基、乙基、异丙基等。
R17的“低级烷基”的取代基的实例可包括：
(1)羟基；
(2)卤素(例如，氯、氟、溴、碘等)；
(3)取代或未取代的氨基[例如，氨基、一-或者二-(取代或未取代的低级烷基)氨基(例如，一-(C1-6)烷基氨基(例如，甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、叔丁基氨基、新戊基氨基等)、二-(C1-4)烷基氨基(例如，二甲基氨基、二乙基氨基、乙基甲基氨基等)、2-羟基乙基氨基、2-甲氧基乙基氨基、2-(二甲基氨基)乙基氨基、2-羟基-1，1-二甲基乙基氨基、2-羟基-1-(羟基甲基)乙基氨基、(2-羟基乙基)甲基氨基、(2-甲氧基乙基)甲基氨基等)、一-(C2-5)链烷酰基氨基(例如，乙酰基氨基、乙基羰基氨基、丙基羰基氨基、异丙基羰基氨基、丁基羰基氨基等)、(C3-8)环烷基氨基(例如，环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基、环己基氨基等)等]；
(4)取代或未取代的低级烷氧基[例如，(C1-4)烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基等)、2-羟基乙氧基、2-羟基-1，1-二甲基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-(二甲基氨基)乙氧基等]等。取代基的数量可以是一个或者两个或者更多个。当取代基的数量是两个或更多个时，取代基可以相同或不同。
R17的适宜实例可包括氢、甲基、羟基甲基、氟、氟甲基、甲氧基甲基等
或者，R16和R17一起形成低级亚烷基(alkylene)或者低级亚烷基(alkylidene)。
R16和R17的“低级亚烷基”的实例可包括(C2-6)亚烷基(alkylene)，例如，亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基等，其中优选亚乙基、亚丙基、亚丁基等。
R16和R17的“低级亚烷基(alkylidene)”的实例可包括(C1-6)亚烷基，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基等，其中优选亚甲基、亚乙基、亚丙-2-基等。
(的定义R18)
上式(B1)中，R18是氢或者取代或未取代的低级烷基；条件是当R16和R17同时是氢时，R18是取代或未取代的低级烷基。
R18的“取代或未取代的低级烷基”中的“低级烷基”的实例可包括类似于上述针对R1列举的那些低级烷基，其中优选(C1-4)烷基，更优选的是乙基、丙基等。
R18的“取代的低级烷基”的取代基实例可包括
(1)羟基；
(2)羧基；
(3)卤素(氯、氟、溴、碘)；
(4)(低级)烷氧基羰基[例如，(C1-6)烷氧基羰基(如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基等)等]；
(5)取代或未取代的氨基[例如，氨基、一-或二-(取代或未取代的低级烷基)氨基(如一-(C1-6)烷基氨基(如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、叔丁基氨基、新戊基氨基等)、二-(C1-4)烷基氨基(例如，二甲基氨基、二乙基氨基、乙基甲基氨基等)、2-羟基乙基氨基、2-甲氧基乙基氨基、2-(二甲基氨基)乙基氨基、2-羟基-1，1-二甲基乙基氨基、2-羟基-1-(羟基甲基)乙基氨基、(2-羟基乙基)甲基氨基、(2-甲氧基乙基)甲基氨基等)、一-(C2-5)链烷酰基氨基(例如，乙酰基氨基、乙基羰基氨基、丙基羰基氨基、异丙基羰基氨基、丁基羰基氨基等)、(C3-8)环烷基氨基(例如，环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基、环己基氨基等)等]；
(6)取代或未取代的低级烷氧基[例如，(C1-4)烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基等)、2-羟基乙氧基、2-羟基-1，1-二甲基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-(二甲基氨基)乙氧基等]；
(7)饱和的环氨基[例如，4、5-或者6-元饱和的环氨基，其可进一步包含选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，和/或除氨基氮外，可包含氧代基团，并且可具有取代基，例如氮杂环丁烷基(例如，3-羟基-1-氮杂环丁烷基、3-氨基-1-氮杂环丁烷基、3-甲基氨基-1-氮杂环丁烷基等)、吡咯烷基(例如，1-吡咯烷基、3-羟基-1-吡咯烷基、3-氨基-1-吡咯烷基、3-甲基氨基-1-吡咯烷基等)、吗啉基(例如，吗啉代等)、4-(低级)烷基-1-哌嗪基(例如，4-甲基-1-哌嗪基、4-异丙基-1-哌嗪基等)、4-(一-或者二-(低级)烷基氨基)-1-哌啶基(例如，4-(二甲基氨基)-1-哌啶基等)、氧代吡咯烷基(例如，2-氧代-1-吡咯烷基等)等]；
(8)低级烷基磺酰氧基[例如，(C1-6)烷基磺酰氧基(例如，甲基磺酰氧基、乙基磺酰氧基、丙基磺酰氧基、丁基磺酰氧基、戊基磺酰氧基、己基磺酰氧基等)等]；
(9)取代或未取代的芳基磺酰氧基(例如，对甲苯磺酰氧基、苯磺酰氧基、1，3，5-三甲基苯磺酰氧基等)等。取代基的数量可以是一个或者两个或者更多个。当取代基的数量是两个或更多个时，取代基可以相同或不同。
R18的适宜实例可包括氢、甲基、乙基、叔丁氧基羰基乙基、羧基乙基、羟基丙基、甲氧基乙基、羟基乙基、二甲基氨基丙基等。
(的定义R19)
上式(B2)中，R19是氢或者取代或未取代的低级烷基。R19“取代或未取代的低级烷基”中的“低级烷基”的实例可包括类似于上述针对R1列举的那些低级烷基，其中优选是(C1-4)烷基，更优选的是乙基、丙基等。
R19的“取代的低级烷基”的取代基实例可包括：
(1)羟基；
(2)羧基；
(3)(低级)烷氧基羰基[例如，(C1-6)烷氧基羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基等)等]；
(4)饱和的环氨基[例如，4-、5-或者6-元饱和的环氨基，其可进一步包含选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，和/或除氨基氮外，可包含氧代基团，并且可具有取代基，例如，氮杂环丁烷基(例如，3-羟基-1-氮杂环丁烷基、3-氨基-1-氮杂环丁烷基等)、吗啉基(例如，吗啉代等)等]；
(5)(饱和的环氨基)羰基[例如，其中如上面(4)中列举的饱和的环氨基与羰基相连的基团(如吗啉代羰基等)等]；
(6)(低级)烷基磺酰氧基[例如，(C1-6)烷基磺酰氧基(例如，甲基磺酰氧基、乙基磺酰氧基、丙基磺酰氧基、丁基磺酰氧基、戊基羰氧基、己基羰氧基等)等]；
(7)取代或未取代的氨基[例如，氨基、一-或者二-(取代或未取代的低级烷基)氨基(例如，一-(C1-6)烷基氨基(例如，甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、叔丁基氨基、新戊基氨基等)、二-(C1-4)烷基氨基(例如，二甲基氨基、二乙基氨基、乙基甲基氨基等)、2-羟基乙基氨基、2-甲氧基乙基氨基、2-(二甲基氨基)乙基氨基、2-羟基-1，1-二甲基乙基氨基、2-羟基-1-(羟基甲基)乙基氨基、(2-羟基乙基)甲基氨基、(2-甲氧基乙基)甲基氨基等)、一-(C2-5)链烷酰基氨基(例如，乙酰基氨基、乙基羰基氨基、丙基羰基氨基、异丙基羰基氨基、丁基羰基氨基等)、(C3-8)环烷基氨基(例如，环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基、环己基氨基等)等]；
(8)取代或未取代的芳基磺酰氧基(例如，对甲苯磺酰氧基、苯磺酰氧基、1，3，5-三甲基苯磺酰氧基等)；
(9)卤素(例如，氯、氟、溴、碘等)等。取代基的数量可以是一个或者两个或者更多个。当取代基的数量是两个或更多个时，取代基可以相同或不同。
R19的适宜实例可包括甲基、乙基、丙基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、羟基乙基、乙氧基羰基乙基、羧基乙基、羟基丙基、吗啉代羰基乙基、甲基磺酰氧基丙基、吗啉代丙基、甲基氨基丙基、二甲基氨基丙基等。
本发明优选化合物的具体实例可通过下列实施例来举例说明。为显示本发明化合物(I)的实用性，下面给出了本发明代表性化合物的药理试验结果。
试验1：对THP-1细胞中TNF-α产生的抑制
[I]试验方法
在潮湿的培养器中，将THP-1细胞(一种人单核细胞系)在RPMI1640(Sigma R8758)中于37℃下，5％CO2下进行培养，该培养基中补加有青霉素(50U/ml)、链霉素(50μg/ml)和10％胎牛血清(MoregateBioTech.)。用DMSO制备试验化合物的初始储备溶液。所有细胞、试剂和试验化合物都用培养介质进行稀释。将THP-1细胞(终密度1×105个细胞/孔)和脂多糖(LPS；终浓度10μg/mL；Sigma L-4005，得知大肠杆菌(E.coli)血清型055:B5)加到包含试验化合物或者0.1％DMSO介质的96孔聚丙烯培养板(Sumilon，MS-8196F5；无菌的)。将细胞混合物在潮湿的培养器中于37℃下，5％CO2下培养20小时。收获培养上清夜并与在0.1％DMSO存在下刺激的对照细胞的相比较计算100nM试验化合物存在下LPS刺激细胞的TNF-α水平。
[II]试验化合物
6-{2-(2，4-二氟苯基)-6-[(二甲基氨基)甲基]-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-2-(2-甲基苯基)-3(2H)-哒嗪酮(实施例1)
6-{2-(2，4-二氟苯基)-6-[(二甲基氨基)甲基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-2-(2-甲基苯基)-3(2H)-哒嗪酮(实施例2)
6-[1-乙基-6-(4-氟苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-7-基]-2-(2-甲基苯基)-3(2H)-哒嗪酮(实施例6)
6-[2-(4-氟苯基)-6，6-二(羟甲基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例35)
6-[2-(2，4-二氟苯基)-6-(羟基甲基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例37)
6-{2-(4-氟苯基)-6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮二盐酸盐(实施例47)
6-{2-(2，4-二氟苯基)-6-[(二甲基氨基)甲基]-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-2-(2-甲基苯基)-4，5-二氢哒嗪-3(2H)-酮(实施例55)
N-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-[1-(2-甲基苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基]-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酰胺(实施例57)
6-[6，6-二氟-2-(4-氟苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例85)
6-{6-[(叔丁基氨基)甲基]-2-(2，4-二氟苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例98)
6-[1-乙酰基-2′-(4-氟苯基)-4’，5’-二氢螺[哌啶-4，6’-吡唑并[1，5-a]嘧啶]-3′-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例107)
6-[(5S)-2-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例123)
6-[(5S)-2-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例124)
3-(4-氟苯基)-2-[1-(2-甲基苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基]-3-氧代丙酸乙酯(实施例125)
6-(5-异丙基-2-苯基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例130)
[III]试验结果
表1：100nM浓度对THP-1细胞中TNF-α产生的抑制
  试验化合物(实施例号)   对照的％抑制率
  实施例1   88
  实施例2   98
  实施例6   80
  实施例35   90
  实施例37   94
  实施例47   95
  实施例55   98
  实施例57   97
  实施例85   88
  实施例98   86
  实施例107   90
  实施例123   94
  实施例124   94
  实施例125   83
  实施例130   70
试验2：佐剂引发的大鼠关节炎中后爪水肿的抑制
[I]试验方法
通过对7周龄雌性Lewis大鼠的右后足底注射在50μL液体石蜡中的0.5mg结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)(Difco Laboratories，Detroit，Mich.)引发关节炎(第0天)。使用正常的未处理大鼠作为对照。在第15天，根据左后爪体积和体重将动物随机分成药物处理组(n≥5)。将试验化合物悬浮于介质(0.5％甲基纤维素)中并在第15至24天给动物每天口服施用一次。在第25天时用大鼠体积描记仪(MK-550；MuromachiKikai Co.，Ltd.，Tokyo，Japan)借助水置换方法测量左后爪体积。
[II]试验化合物
6-[2-(4-氟苯基)-6-(羟基甲基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-2-(2-甲基苯基)-3(2H)-哒嗪酮(实施例3)
6-[2-(4-氟苯基)-6-羟基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-2-(2-甲基苯基)-3(2H)-哒嗪酮(实施例18)
6-[2-(2，4-二氟苯基)-6-(羟基甲基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例37)
6-[2′-(4-氟苯基)-2，3，4’，5，5’，6-六氢螺[吡喃-4，6’-吡唑并[1，5-a]嘧啶]-3′-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例63)
6-[2’-(4-氟苯基)-4’，5’-二氢螺[1，3-二氧戊环-2，6’-吡唑并[1，5-a]嘧啶]-3′-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例86)
6-[(6R)-2-(4-氟苯基)-6-羟基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例100)
6-[(5S)-2-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例123)
6-[(5S)-2-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例124)
6-[2-(4-氟苯基)-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例132)
[III]试验结果
表2：佐剂引发的大鼠关节炎中后爪水肿的抑制
  试验化合物(实施例号)   剂量(mg/kg)   介质处理大鼠的％抑制率
  实施例1   0.3   51.2
  实施例3   1   56.4
  实施例18   1   46.1
  实施例37   1   63.6
  实施例63   1   39.5
  实施例86   1   48.1
  实施例100   0.5   40.2
  实施例123   1   62.3
  实施例124   1   50.6
  实施例132   1   60.4
本发明化合物(I)及其盐可用作细胞因子产生和其转化的抑制剂，并且通过抑制p38αMAPK，它们具有药理学作用，例如镇痛作用、抗炎或者抗残毁性关节炎作用等，因此可用于预防和/或治疗疼痛、类风湿性关节炎、与炎症有关的其他病症、克罗恩氏病、炎性肠疾病或者银屑病等。
本发明的药物组合物可以以药物制剂形式，例如固体、半固体或者液体形式使用，它们包含作为活性成分的化合物(I)或其可药用盐和有机或无机载体或者赋形剂，它们适于直肠、经肺(经鼻或口腔吸入)、经鼻、眼、外用(局部)、口服或者非胃肠(包括皮下、静脉内和肌内)给药或者吹入给药。活性成分可以是复合的，例如与常用于片剂、丸剂、锭剂、胶囊剂、栓剂、霜剂、软膏剂、气雾剂、吸入用粉末剂、溶液剂、乳液、混悬剂和适用的其它形式的无毒可药用载体混合。此外，需要时，可使用辅助剂、稳定剂、增稠剂、着色剂和香精。药物组合物包含足以产生所需上述方法或病症的药物效果的量的化合物(I)或其可药用盐。
对于将组合物应用于哺乳动物(例如人、小鼠、大鼠、天鹅、狗、猫、马、牛等，尤其是人)时，优选通过静脉内、肌内、经肺部或口服给药或者吹入给药。化合物(I)的治疗有效量随被治疗个体患者的年龄和状况而不同，对于预防和/或治疗上述疾病而言，在静脉给药的情况下，针对每公斤哺乳动物体重化合物(I)的日剂量为0.01-100mg，在肌内给药的情况下，针对每公斤哺乳动物体重化合物(I)的日剂量为0.1-100mg，在口服给药的情况下，针对每公斤哺乳动物体重化合物(I)的日剂量为0.5-100mg。
下面用制备例和实施例详细解释本发明化合物[I]的制备反应。但给出制备例和实施例的目的仅在于举例说明本发明，本发明不应以任何方式受到这些制备和实施例的限制。
制备例和实施例中使用的缩略语、符号和术语具有下列含义。
AcOH乙酸
CDCl3氯仿-d
CHCl3氯仿
CH2Cl2二氯甲烷
CH3CN乙腈
EtOAc或者AcOEt乙酸乙酯
MeOH甲醇
EtOH乙醇
PrOH丙醇
i-PrOH或IPA异丙醇
BuOH丁醇
t-(或tert-)BuOH叔丁醇
DME 1，2-二甲氧基乙烷
DMF N，N-二甲基甲酰胺
DMSO二甲基亚砜
Et3N三乙胺
IPE二异丙基醚
TFA三氟乙酸
THF四氢呋喃
HOBt或HOBT 1-羟基苯并***
EDCI或WSCD 1-乙基-3-[3′-(二甲基氨基)丙基]甲酰胺
Pd/C披钯木炭
MCPBA或mCPBA 3-氯过氧苯甲酸
min分钟
hr或h小时
rt室温
conc.浓缩的
aq含水的(如NaHCO3水溶液)
HCl盐酸
CuBr2溴化铜(II)
Na2CO3碳酸钠
NaOH氢氧化钠
Na2SO4硫酸钠
制备例1
用30分钟时间，往3-氯-6-甲基哒嗪(51g)和4-氟苯甲酸(66.7g)乙酯的THF(200ml)的溶液中滴加二(三甲基硅烷基)氨基锂(793ml，1.0MTHF溶液)，同时使温度保持低于15℃。室温搅拌30分钟后，使该混合物在冰浴中再冷却，加入冷水(250ml)和6N HCl(175ml)中和。从混合物中分离并收集固体，得到第一批的2-(6-氯-3-哒嗪基)-1-(4-氟苯基)乙酮(36.6g)。从母液分离有机层并用盐水洗涤(150ml，两次)，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，形成混悬液。使该混悬液在回流下溶解。往该溶液中加入己烷(600ml)，使所得混悬液在室温下搅拌老化1小时。收集所得固体并用己烷(200ml)洗涤，得到第二批2-(6-氯-3-哒嗪基)-1-(4-氟苯基)乙酮(51.3g)。
Mass ESI(+)251(M+1)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.85(2H，s)，7.42(2H，t，J＝9Hz)，7.78(1H，d，J＝8.7Hz)，7.93(1H，d，J＝8.7Hz)，8.13-8.22(2H，m)
制备例2
将2-(6-氯-3-哒嗪基)-1-(4-氟苯基)乙酮(30.0g)和乙酸钠(19.6g)在AcOH(240ml)中的混合物于135℃下搅拌3小时。冷却到室温后，将冷水(400ml)加到该混合物中。收集从该混合物中分离的固体，用水洗涤并真空干燥，得到6-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]-3(2H)-哒嗪酮(17g)，呈灰色固体。
Mass ESI(+)233(M+1)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.43(2H，s)，6.87(1H，d，J＝10Hz)，7.36-7.43(3H，m)，8.09-8.14(2H，m)
制备例3
将6-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]-3(2H)-哒嗪酮(4.8g)，乙二醇(9.6ml)和甲苯磺酸水合物(393mg)在甲苯(96ml)中的混合物回流6小时，经共沸除去水。浓缩后，将残余物分配到EtOAc和饱和NaHCO3水溶液中。有机层经盐水洗涤，硫酸钠干燥、过滤并真空蒸发，得到固体。该固体用己烷研磨并真空干燥，得到白色固体的6-{[2-(4-氟苯基)-1，3-二氧戊环-2-基]甲基}-3(2H)-哒嗪酮(3.04g)。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ3.10(2H，s)，3.67-3.74(2H，m)，3.89-3.97(2H，m)，6.76(1H，d，J＝9.8Hz)，7.11-7.20(2H，m)，7.28(1H，d，J＝9.8Hz)，7.33-7.40(2H，m)，12.76(1H，s)
制备例4
将6-{[2-(4-氟苯基)-1，3-二氧戊环-2-基]甲基}-3(2H)-哒嗪酮(2.0g)，2-甲基苯硼酸(2.46g)，醋酸铜(II)(263mg)和吡啶(2.93ml)在DMF(30ml)中的混合物在室温搅拌14小时。将该混合物分配到EtOAc和水中。分离的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，真空蒸发。残余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：1％～8％甲醇二氯甲烷溶液)，得到无定形固体6-{[2-(4-氟苯基)-1，3-二氧戊环-2-基]甲基}-2-(2-甲基苯基)-3(2H)-哒嗪酮(2.17g)。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.83(3H，s)，3.16(2H，s)，3.70-3.84(2H，m)，3.89-4.04(2H，m)，6.95-7.07(2H，m)，7.09-7.23(2H，m)，7.24-7.41(5H，m)，7.46(1H，d，J＝9.5Hz)
制备例5
室温下，往6-{[2-(4-氟苯基)-1，3-二氧戊环-2-基]甲基}-2-(2-甲基苯基)-3(2H)-哒嗪酮(2.16g)的THF(20ml)溶液中加入浓HCl(2ml)。搅拌14小时后，将该混合物浓缩并分配到EtOAc和水中。有机层用3％NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：30％～50％EtOAc二氯甲烷溶液)，得到6-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]-2-(2-甲基苯基)-3(2H)-哒嗪酮(1.64g)，呈浅黄色蜡状固体。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ2.01(3H，s)，4.51(2H，s)，7.08(1H，d，J＝9.6Hz)，7.20-7.47(6H，m)，7.53(1H，d，J＝9.6Hz)，8.05-8.18(2H，m)
制备例6
室温下，往6-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]-2-(2-甲基苯基)-3(2H)-哒嗪酮(500mg)的AcOH(4ml)溶液中分次加入三溴吡啶鎓(595mg)。3小时后，混合物分配到EtOAc(8ml)和水(16ml)中。分离的有机层用水、3％Na2S2O3、3％NaHCO3(两次)和盐水洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，得到6-[1-溴-2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]-2-(2-甲基苯基)-3(2H)-哒嗪酮(566mg)，呈浅黄色固体。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.89(3H，s)，7.08(1H，s)，7.15-7.48(7H，m)，7.80(1H，d，J＝9.7Hz)，7.08-8.20(2H，m)
制备例7
按照类似于制备例1的方式，得到2-(6-氯-3-哒嗪基)-1-(2，4-二氟苯基)乙酮。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ4.74(1.6H，d，J＝2.5Hz)，6.25(0.2H，s)，7.18-7.37(1H，m)，7.39-7.56(1H，m)，7.75-7.87(1.2H，m)，7.88-8.11(2H，m)
制备例8
按照类似于制备例2的方式，获得6-[2-(2，4-二氟苯基)-2-氧代乙基]-3(2H)-哒嗪酮.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ4.32(2H，d，J＝3.0Hz)，6.86(1H，dd，J＝1.5，10.0Hz)，7.27(1H，dt，J＝2.5，8.0Hz)，7.38(1H，d，J＝10.0Hz)，7.40-7.53(1H，m)，7.91-8.08(1H，m)，12.91(1H，brs)
制备例9
按照类似于制备例3的方式，获得6-{[2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氧戊环-2-基]甲基}-3(2H)-哒嗪酮.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ3.19(2H，s)，3-72-3.87(2H，m)，3.88-4.02(2H，m)，6.76(1H，d，J＝10.0Hz)，7.01(1H，dt，J＝2.5，8.5Hz)，7.17-7.42(3H，m)，12.73(1H，brs)
制备例10
将6-{[2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氧戊环-2-基]甲基}-3(2H)-哒嗪酮(8.00g)，2-甲基苯硼酸(7.39g)、醋酸铜(II)(988mg)和吡啶(10.75g)在DMF(80ml)中的混合物在室温搅拌2天。该混合物分配到EtOAc(120ml)和3％NaHCO3水溶液(160ml)中。有机层用3％柠檬酸水溶液(x 2)、0.5NNaOH(x 2)和盐水洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并真空蒸发。残余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：EtOAc/Hex(w/w)＝1/1～2/1)，得到6-{[2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氧戊环-2-基]甲基}-2-(2-甲基苯基)-3(2H)-哒嗪酮(8.29g)，呈蜡状固体。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.81(3H，s)，3.24(2H，s)，3.74-3.90(2H，m)，3.93-4.08(2H，m)，6.92-7.09(3H，m)，7.14-7.39(5H，m)，7.47(1H，d，J＝9.6Hz)
制备例11
按照类似于制备例5的方式，获得6-[2-(2，4-二氟苯基)-2-氧代乙基]-2-(2-甲基苯基)-3(2H)-哒嗪酮.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ2.00(3H，s)，4.40(2H，d，J＝2.6Hz)，7.08(1H，d，J＝9.6Hz)，7.19-7.58(7H，m)，7.94-8.09(1H，m)
制备例12
按照类似于制备例6的方式，获得6-[1-溴-2-(2，4-二氟苯基)-2-氧代乙基]-2-(2-甲基苯基)-3(2H)-哒嗪酮.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.81(3H，s)，6.76(1H，s)，6.99-7.58(7H，m)，7.80(1H，d，J＝9.7Hz)，7.98-8.14(1H，m)
制备例13
将4-甲基-4-苯基硫代氨基脲(544mg)，3-(二甲基氨基甲基)氮杂环丁烷二盐酸盐(561mg)和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.94ml)在乙腈(2mL)中的混合物于90℃搅拌3小时。使该混合物冷却到室温。往该混合物中加入水(20mL)，并将该混合物用***洗涤(20mL)。水层用氯仿萃取(40mL×2)。萃取液合并，经无水硫酸镁干燥并减压浓缩。使油状残余物在二异丙基醚中结晶，得到3-[(二甲基氨基)甲基]-1-氮杂环丁烷硫羰基肼(carbothiohydrazide)(248mg)，呈灰色粉末。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ2.22(s，6H)，2.52(d，2H，J＝7.5Hz)，2.80-2.85(m，IH)，3.78(dd，2H，J＝5.5Hz，10.0Hz)，4.20(t，2H，J＝8.5Hz)，6.39(brs，IH).
制备例14
室温下，往2-肼基乙醇(0.88mL)的乙醇(8mL)中滴加3-异硫氰基丙酸乙酯(1.42mL)的乙醇(8mL)溶液。将该混合物在室温搅拌过夜。减压除去溶剂。残余物肼快速柱色谱纯化(梯度洗脱剂：甲醇/氯仿(w/w)＝0％～6％)，得到3-({[1-(2-羟基乙基)肼基]硫羰基}氨基)丙酸乙酯(2.40g)，呈无色油状。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ1.27(3H，t，J＝7.5Hz)，1.62(1H，brs)，2.36(1H，brs)，2.66(2H，t，J＝5.9Hz)，3.90(2H，q，J＝6.0Hz)，4.02-4.05(2H，m)，4.08(2H，s)，4.17(2H，q，J＝7.3Hz)，4.30(2H，t，J＝5.0Hz)，8.36(1H，brs).
制备例15
按照类似于下述实施例1的方式，获得6-[5-(乙基氨基)-3-(4-氟苯基)-1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(2-甲基苯基)-3(2H)-哒嗪酮。
Mass ESI(+)434(M+1)
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ1.03(3H，t，J＝6.7Hz)，2.22(3H，s)，3.04-3.09(2H，m)，3.83(1H，brs)，4.01-4.03(2H，m)，4.18(2H，t，J＝4.7Hz)，5.15(1H，brs)，6.87(1H，d，J＝9.8Hz)，7.02(1H，d/J＝9.8Hz)，7.13(2H，t，J＝8.2Hz)，7.28-7.39(4H，m)，7.48(2H，dd，J＝5.6，8.8Hz)
制备例16
按照类似于下述实施例1的方式，获得6-[5-(乙基氨基)-3-(4-氟苯基)-1-(3-羟基丙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(2-甲基苯基)-3(2H)-哒嗪酮。
Mass ESI(+)448(M+1)
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ1.04(3H，t，J＝7.8Hz)，2.02-2.06(2H，m)，2.23(3H，s)，3.04-3.10(2H，m)，3.55-3.63(3H，m)，4.24(2H7t，J＝6.8Hz)，5.21(1H，brs)，7.14(2H，t，J＝8.4Hz)，7.29-7.40(4H，m)，7.48(2H，dd，J＝5.5，8.7Hz)
制备例17
按照类似于下述实施例1的方式，获得3-({3-(4-氟苯基)-1-(2-羟基乙基)-4-[1-(2-甲基苯基)-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基]-1H-吡唑-5-基}氨基)丙酸乙酯。
Mass ESI(+)506(M+1)
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ1.19(3H，t，J＝7.0Hz)，2.24(3H，s)，2.36(2H，t，J＝6.5Hz)，3.31(2H，dd，J＝6.4，12.7Hz)，3.65(1H，t，J＝6.0Hz)，4.01-4.08(4H，m)，4.20(2H，t，J＝4.6Hz)，5.18(1H，t，J＝7.1Hz)，6.89(1H，d，J＝9.6Hz)，7.01(1H，d，J＝9.5Hz)，7.13(2H，dd，J＝8.8，8.8Hz)，7.36-7.70(4H，m)，7.47(2H，dd，J＝5.5，8.7Hz)
制备例18
按照类似于下述实施例1的方式，获得3-[{3-(4-氟苯基)-4-[1-(2-甲基苯基)-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基]-1H-吡唑-5-基}(3-羟基丙基)氨基]丙酸叔丁基酯。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ1.42(6H，s)，1.45(3H，s)，1.74-1.79(2H，m)，2.10(3H，s)，2.41(2H，t，J＝7.5Hz)，3.31(2H，t，J＝6.9Hz)，3.42(2H，t，J＝7.5Hz)，3.61(2H，t，J＝5.3Hz)，6.98(1H，d，J＝9.6Hz)，7.03(2H，dd，J＝8.6，8.6Hz)，7.17(1H，d，J＝6.4Hz)，7.28-7.42(6H，m)
制备例19
按照类似于制备例14的方式，获得N-乙基-1-(3-羟基丙基)肼硫羰酰胺(carbothioamide)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.23(3H，t，J＝7.3Hz)，1.65-1.66(1H，m)，1.82-1.86(2H，m)，3.55-3.64(5H，m)，3.73(2H，s)，4.28(2H，t，J＝5.9Hz)，7.81(1H，brs)
制备例20
按照类似于制备例6的方式，获得6-[1-溴-2-(2，4-二氟苯基)-2-氧代乙基]-3(2H)-哒嗪酮。
1H-NMR(200MHz，DMSOd6)δ6.69(1H，s)，6.93-7.11(1H，m)，7.29(1H，dt，J＝2.7，8.7Hz)，7.38-7.53(1H，m)，7.64(1H，d，J＝9.9Hz)，8.08(1H，dt，J＝6.6，8.9Hz)，13.08-13.27(1H，m)
制备例21
往0℃下，往LiAlH4(543mg)在THF(20mL)混悬液中滴加4-(羟基甲基)四氢-2H-噻喃-4-甲腈(1.50g)THF(20mL)溶液。将该混合物在室温搅拌小时，通过在并冷却下，缓慢地滴加水(0.5mL)、10％NaOH水溶液(0.5mL)和水(0.5mL×3)，使反应终止。搅拌10分钟后，过滤除去不溶物，滤饼用乙酸乙酯洗涤。滤液经硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩，得到[4-(氨基甲基)四氢-2H-噻喃-4-基]甲醇(1.30g)，呈浅黄色油状物。
Mass ESI(+)162(M+1)
制备例22
室温下，往[4-(氨基甲基)四氢-2H-噻喃-4-基]甲醇(1.20g)在二氯甲烷(20mL)和NaHCO3水溶液(1.25g 10mL水)的混合物中分次加入氯代硫代甲酸O-苯基酯(1.54g)并将该混合物剧烈搅拌30分钟。合并的有机层经盐水洗涤，硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩，残余物经柱色谱纯化(洗脱剂：Hex/EtOAc＝1/1)，得到{[4-(羟基甲基)四氢-2H-噻喃-4-基]甲基}硫代氨基甲酸O-苯基酯(740mg)，呈无色油状。
Mass ESI(+)320(M+Na)
制备例23
往{[4-(羟基甲基)四氢-2H-噻喃-4-基]甲基}硫代氨基甲酸O-苯基酯(740mg)的i-PrOH(10mL)溶液中加入一水合肼(1.25g)并将该混合物在室温搅拌3小时。将整个混合物用盐水和氯仿稀释。水层用氯仿萃取。合并的有机层用0.5M NaOH水溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥、过滤并浓缩，得到N-{[4-(羟基甲基)四氢-2H-噻喃-4-基]甲基}肼硫代甲酰胺(300mg)，呈白色固体。
Mass ESI(+)258(M+Na)
制备例24
按照类似于下述实施例1的方式，获得6-[5-{[(2S)-2-(苄氧基)-3-羟基丙基]氨基}-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
Mass ESI(+)526(M+1)
1H-NMR(CDCl3)δ2.20(3H，s)，3.40-3.65(5H，m)，4.49(2H，s)，6.00(1H，br)，6.82(1H，d，J＝9.9Hz)，6.97(1H，d，J＝9.9Hz)，7.15-7.25(4H，m)，7.25-7.36(7H，m)，7.41-7.48(2H，m)
制备例25
按照类似于下述实施例1的方式，获得6-[5-{[(2S)-2-(苄氧基)-3-羟基丙基]氨基}-3-(2，4-二氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
Mass ESI(+)544(M+1)
1H-NMR(CDCl3)52.19(3H，s)，3.39-3.67(5H，m)，4.45-4.58(2H，m)，6.12(1H，br)，6.85(1H，d，J＝9.9Hz)，6.95-7.06(2H，m)，6.95(1H，dd，J＝I.4，9.9Hz)，7.20-7.26(2H，m)，7.26-7.37(7H，m)，7.41-7.51(1H，m)
制备例26
按照类似于下述实施例1的方式，获得6-[5-{[(2R)-2-(苄氧基)-3-羟基丙基]氨基}-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
Mass ESI(+)526(M+1)
1H-NMR(CDCl3)δ2.20(3H，s)，3.41-3.64(5H，m)，4.49(2H，s)，6.00(1H，t，J＝6.2Hz)，6.81(1H，d，J＝9.9Hz)，6.97(1H，d，J＝9.9Hz)，7.16-7.24(4H，m)，7.25-7.36(7H，m)，7.42-7.48(2H，m)
制备例27
按照类似于下述实施例1的方式，获得6-[5-{[(2R)-2-(苄氧基)-3-羟基丙基]氨基}-3-(2，4-二氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
Mass ESI(+)544(M+1)
1H-NMR(CDCl3)δ2.18(3H7s)，3.39-3.67(5H，m)，4.42-4.53(2H，m)，6.08(1H，br)，6.85(1H，d，J＝10.1Hz)，6.93-7.03(2H，m)，6.94(1H，dd，J＝I.4，10.1Hz)，7.18-7.23(2H，m)，7.24-7.35(7H，m)，7.39-7.47(1H，m)
制备例28
按照类似于下述实施例1的方式，获得6-[3-(2，4-二氟苯基)-5-{[(2S)-2-(2，2-二甲基丙氧基)-3-羟基丙基]氨基}-1H-吡唑-4-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
Mass ESI(+)544(M+1)
1H-NMR(CDCl3)δ2.18(3H，s)，3.39-3.67(5H，m)，4.42-4.53(2H，m)，6.08(1H，br)，6.85(1H，d，J＝10.1Hz)，6.93-7.03(2H，m)，6.94(1H，dd，J＝I.4，10.1Hz)，7.18-7.23(2H，m)，7.24-7.35(7H，m)，7.39-7.47(1H，m)
制备例29
按照类似于下述实施例1的方式，获得3-({3-(2，4-二氟苯基)-4-[1-(2-甲基苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基]-1H-吡唑-5-基}氨基)-2-(羟基甲基)丙酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)δ1.11(3H，d，J＝6.9Hz)，2.20(3H，s)，2.66-2.70(1H，m)，3.65-3.68(2H，m)，3.76-3.82(2H，m)，3.92-4.03(2H，m)，6.03(1H，brs)，6.85(1H，d，J＝9.2Hz)，6.92-7.01(3H，m)，7.29-7.43(5H，m).
制备例30
按照类似于下述实施例1的方式，获得3-({3-(4-氟苯基)-4-[1-(2-甲基苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基]-1H-吡唑-5-基}氨基)-2-(羟基甲基)丙酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)δ1.12(3H，d，J＝7.2Hz)，2.22(3H，s)，2.69-2.73(1H，m)，3.66-3.72(2H，m)，3.77-3.83(2H，m)，3.91-4.04(2H，m)，5.98(1H，brs)，6.82(1H，d，J＝10.1Hz)，6.97(1H，d，J＝10.1Hz)，7.20(2H，dd，J＝8.6，8.6Hz)，7.34-7.38(4H，m)，7.45(2H，dd，J＝5.4，8.5Hz).
制备例31
按照类似于下述实施例1的方式，获得3-({3-(2，4-二氟苯基)-4-[1-(2-甲基苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基]-1H-吡唑-5-基}氨基)丁酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)δ1.18-1.23(6H，m)，2.22(3H，s)，2.41-2.46(1H，m)，2.59-2.64(1H，m)，3.98-4.02(1H，m)，4.10(2H，q，J＝7.3Hz)，6.07(1H，brs)，6.86(1H，d，J＝9.2Hz)，6.95-7.06(3H，m)，7.30-7.38(4H，m)，7.50(1H，dd，7.8，16.5Hz)
制备例32
按照类似于下述实施例1的方式，获得6-[5-{[3-叔丁氧基-2-(羟基甲基)丙基]氨基}-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
1H-NMR(CDCl3)δ1.11(9H，s)，1.86-1.90(1H，m)，2.20(3H，s)，3.36(2H，d，J＝5.9Hz)，3.40(2H，dd，J＝6.4，6.4Hz)，3.61(2H，ddd，J＝4.1，11.0，28.0Hz)，5.98(1H，brs)，6.81(1H，d，J＝9.7Hz)，6.98(1H，d，J＝10.2Hz)，7.17(2H，dd，J＝8.7，8.7Hz)，7.34-7.38(4H，m)，7.46(2H，dd，J＝5.0，8.2Hz)
制备例33
按照类似于下述实施例1的方式，获得6-[3-(2，4-二氟苯基)-5-({[1-(羟基甲基)环丙基]甲基}氨基)-1H-吡唑-4-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
Mass ESI(+)464(M+1)
1H-NMR(CDCl3)δ0.33-0.38(4H，m)，2.22(3H，s)，3.22(2H，s)，3.35(2H，brs)，6.24(1H，brs)，6.86(1H，d，J＝9.5Hz)，6.95-7.03(3H，m)，7.33-7.39(4H，m)，7.46(1H，dd，J＝8.2，14.5Hz)
制备例34
按照类似于下述实施例1的方式，获得6-[3-(4-氟苯基)-5-({[1-(羟基甲基)环丙基]甲基}氨基)-1H-吡唑-4-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
Mass ESI(+)446(M+1)
1H-NMR(CDCl3)δ0.33-0.38(4H，m)，2.24(3H，s)，3.23(2H，d，J＝5.9Hz)，3.32(2H，brs)，6.11(1H，brs)，6.83(1H，d，J＝9.6Hz)，6.99(1H，d，J＝9.6Hz)，7.18(2H，dd，J＝8.5，8.5Hz)，7.33-7.39(4H，m)，7.45(2H，dd，J＝5.1，8.8Hz)
制备例35
按照类似于下述实施例1的方式，获得6-[5-({[1-(羟基甲基)环丙基]甲基}氨基)-3-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
Mass ESI(+)442(M+1)
1H-NMR(CDCl3)δ0.33-0.37(4H，m)，2.24(3H，s)，2.42(3H，s)，3.24(2H，brs)，3.31(2H，brs)，6.09(1H，brs)，6.81(1H，d，J＝10.2Hz)，7.05(1H，d，J＝10.5Hz)，7.24-7.40(8H，m)
制备例36
按照类似于下述实施例1的方式，获得6-[3-(2，4-二氟苯基)-5-({[1-(羟基甲基)环丁基]甲基}氨基)-1H-吡唑-4-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
Mass ESI(+)478(M+1)
1H-NMR(CDCl3)δ1.56-1.69(4H，m)，1.82-1.88(2H，m)，2.22(3H，s)，3.36(2H，d，J＝6.5Hz)，3.47(2H，s)，6.24(1H，brs)，6.85(1H，d，J＝10.1Hz)，6.94-7.05(3H，m)，7.33-7.40(4H，m)，7.46(1H，dd，J＝8.2，14.7Hz)
制备例37
按照类似于下述实施例1的方式，获得6-[3-(4-氟苯基)-5-({[1-(羟基甲基)环丁基]甲基}氨基)-1H-吡唑-4-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
Mass ESI(+)460(M+1)
1H-NMR(CDCl3)δ1.55-1.70(4H，m)，1.83-1.89(2H，m)，2.23(3H，s)，3.37(2H，d，J＝6.5Hz)，3.45(2H，s)，6.11(1H，brs)，6.82(1H，d，J＝10.2Hz)，6.99(1H，d，J＝9.9Hz)，7.19(2H，dd，J＝8.3，8.3Hz)，7.34-7.39(4H，m)，7.45(2H，dd，J＝5.0，8.7Hz)
制备例38
顺序按照类似于下述实施例1和实施例123的方式，获得6-[3-(2，4-二氟苯基)-5-({[3-(羟基甲基)-1-异丙基氮杂环丁烷-3-基]甲基}氨基)-1H-吡唑-4-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
1H-NMR(CDCl3)δ0.92(6H，d，J＝6.2Hz)，2.20(3H，s)，2.39-2.45(1H，m)，2.98(2H，d，J＝8.2Hz)，3.01(2H，d，J＝8.4Hz)，3.56(2H，d，J＝6.4Hz)，3.57(2H，s)，6.25(1H，brs)，6.85(1H，d，J＝10.1Hz)，6.93-7.02(3H，m)，7.31-7.38(4H，m)，7.45(1H，dd，J＝8.6，15.1Hz)
制备例39
按照类似于下述实施例1的方式，获得6-{3-(2，4-二氟苯基)-5-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-基}-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
Mass ESI(+)452(M+1)
1H-NMR(CDCl3)δ1.11(6H，s)，2.21(3H，s)，3.55(2H，m)，6.35(1H，brs)，6.84(1H，d，J＝9.5Hz)，6.92-6.98(3H，m)，7.31-7.37(4H，m)，7.42(1H，dd，J＝7.8，14.3Hz)
制备例40
按照类似于下述实施例1的方式，获得6-[3-(2，4-二氟苯基)-5-{[(2S)-2-羟基丙基]氨基}-1H-吡唑-4-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
1H-NMR(CDCl3)δ1.11(6H，s)，2.21(3H，s)，3.55(2H，m)，6.35(1H，brs)，6.84(1H，d，J＝9.5Hz)，6.92-6.98(3H，m)，7.31-7.37(4H，m)，7.42(1H，dd，J＝7.8，14.3Hz)
制备例41
按照类似于下述实施例1的方式，获得6-[3-(2，4-二氟苯基)-5-{[(2R)-2-羟基丙基]氨基}-1H-吡唑-4-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
1H-NMR(CDCl3)δ1.09(3H，d，J＝6.0Hz)，2.20(3H，s)，3.10-3.17(1H，m)，3.22-3.27(1H，m)，3.88-3.94(1H，m)，6.16(1H，brs)，6.85(1H，d，J＝9.6Hz)，6.92-6.99(3H，m)，7.32-7.37(4H，m)，7.43(1H，dd，J＝8.3，15.6Hz)
制备例42
按照类似于下述实施例1的方式，获得6-{3-(2，4-二氟苯基)-5-[(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]-1H-吡唑-4-基}-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
Mass ESI(+)464(M+1)
1H-NMR(CDCl3)δ1.68-1.74(1H，m)，1.81-1.91(2H，m)-，2.02-2.10(1H，m)，2.07(3H，s)，3.08(1H，dd，J＝6.9，16.5Hz)，3.40(1H，dd，J＝6.9，15.1Hz)，3.64(1H，dd，J＝6.4，11.0Hz)，3.75(1H，dd，J＝3.2，11.0Hz)，3.94-3.99(1H，m)，6.82-6.91(2H，m)，6.96(1H，d，J＝9.6Hz)，7.07-7.13(1H，m)，7.27-7.35(4H，m)，7.39(1H，dd，J＝8.4，14.7Hz)
制备例43
按照类似于下述实施例1的方式，获得6-[3-(4-氟苯基)-5-{[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基}-1H-吡唑-4-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
Mass ESI(+)420(M+1)
1H-NMR(CDCl3)δ1.04(3H，d，J＝6.0Hz)，2.23(3H，s)，3.36-3.45(1H，m)，3.65(2H，d，J＝8.2Hz)，6.01(1H，brs)，6.83(1H，d，J＝9.6Hz)，6.98(1H，d，J＝9.6Hz)，7.14(2H，dd，J＝8.7Hz，J＝8.7Hz)，7.28-7.42(4H，m)，7.45(2H，dd，J＝5.5Hz，J＝8.7Hz).
制备例44
按照类似于下述实施例1的方式，获得6-[3-(4-氟苯基)-5-({[4-(羟基甲基)四氢-2H-噻喃-4-基]甲基}氨基)-1H-吡唑-4-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
Mass ESI(+)506(M+1)
1H-NMR(CDCl3)δ1.42(4H，br)，2.10(3H，s)，2.41-2.44(4H，m)，3.06(2H，d，J＝5Hz)，3.12(2H，d，J＝6Hz)，4.16(1H，t，J＝6Hz)，5.57(1H，br)，6.92(1H，m)，7.03(1H，m)，7.34-7.40(6H，m)，7.53(2H，m)，12.29(1H，s)
制备例45
按照类似于下述实施例1的方式，6-[5-({[1-(溴甲基)环己基]甲基}氨基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
Mass ESI(+)550(M+1)
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.12-1.38(10H，m)，2.09(3H，s)，3.11-3.19(2H，m)，6.92(1H，d，J＝10.0Hz)，7.01(1H，d，J＝10.0Hz)，7.32-7.41(6H，m)，7.52-7.58(2H，m)
制备例46
按照类似于下述实施例1的方式，获得6-[3-(4-氟苯基)-5-({[4-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-4-基]甲基}氨基)-1H-吡唑-4-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
Mass ESI(+)490(M+1)
1H-NMR(CDCl3)δ1.48-1.56(2H，m)，1.68-1.79(2H，m)，2.01(2H，t，J＝6Hz)，2.25(3H，s)，3.07-3.22(2H，m)，3.60-3.75(2H，m)，4.18(2H，t，J＝6Hz)，6.79-6.83(1H，m)，6.83(1H，d，J＝10Hz)，7.06(1H，d，J＝10Hz)，7.14-7.19(2H，m)，7.35-7.39(4H，m)，7.48-7.53(2H，m)
制备例47
按照类似于下述实施例1的方式，获得6-{5-[({4-[(苄氧基)甲基]-1，1-二环氧四氢-2H-噻喃-4-基}甲基)氨基]-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基}-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
Mass ESI(+)628(M+1)
1H-NMR(CDCl3)δ1.83-1.96(4H，m)，2.18(3H，s)，2.78-2.84(2H，m)，3.04-3.08(2H，m)，3.08(2H，s)，3.50(2H，d，J＝6Hz)，4.11(2H，s)，6.35(1H，br)，6.83(1H，d，J＝10Hz)，6.92(1H，d，J＝10Hz)，7.13-7.17(4H，m)，7.27-7.43(9H，m)
制备例48
按照类似于下述实施例1的方式，获得6-[5-{[(1S)-1-({[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧}甲基)-3-羟基丙基]氨基}-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.80(9H7s)，1.52-1.62(1H，m)，1.70-1.83(1H，m)，2.07(3H，s)，3.46-3.86(5H，m)，4.46(1H，brs)，5.53(1H，brs)，6.92(1H，d，J＝10Hz)，7.03(1H，d，J＝10Hz)，7.24-7.56(18H，m)，12.27(1H，brs)
制备例49
按照类似于下述实施例1的方式，获得6-[5-{[(1R)-1-({[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧}甲基)-3-羟基丙基]氨基}-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
1H-NMR(DMSOd6)δ0.80(9H，s)，1.52-1.62(1H，m)，1.70-1.83(1H，m)，2.07(3H，s)，3.46-3.86(5H，m)，4.46(1H，brs)，5.53(1H，brs)，6.92(1H，d，J＝10Hz)，7.03(1H，d，J＝10Hz)，7.24-7.56(18H，m)，12.27(1H，brs)
制备例50
按照类似于下述实施例1的方式，获得4-[{3-(4-氟苯基)-4-[1-(2-甲基苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基]-1H-吡唑-5-基}氨基)甲基]-4-(羟基甲基)哌啶-1-羧基叔丁基酯。
Mass ESI(+)611(M+Na)
制备例51
按照类似于下述实施例1的方式，获得6-[3-(4-氟苯基)-5-{[4-(2-羟基乙基)四氢-2H-吡喃-4-基]氨基}-1H-吡唑-4-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
Mass ESI(+)472(M+1)
1H-NMR(CDCl3)δ1.52-1.64(2H，m)，1.80-1.90(2H7m)，1.83-1.87(2H，m)，2.24(3H，s)，3.09-3.28(2H，m)，3.38-3.50(2H，m)，3.71(2H，d，J＝6Hz)，6.85(1H，d，J＝10Hz)，6.97(1H，d，J＝10Hz)，7.18-7.25(2H，m)，7.32-7.41(4H，m)，7.44-7.48(2H，m)
制备例52
按照类似于下述实施例1的方式，获得6-{3-(4-氟苯基)-5-[(3-羟基-2，2-二甲基丙基)氨基]-1H-吡唑-4-基}-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
Mass ESI(+)448(M+1)
1H-MMR(CDCl3)δ0.62(6H，s)，2.10(3H，s)，2.98-3.00(4H，m)，4.59(1H，t，J＝6Hz)，6.91-7.04(2H，m)，7.34-7.39(6H，m)，7.53(2H，m)
制备例53
按照类似于下述实施例1的方式，获得6-{3-(4-氟苯基)-5-[(2-羟基乙基)氨基]-1H-吡唑-4-基}-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
1H-NMR(CDCl3)δ2.22(3H，s)，3.45-3.52(2H，m)，3.72-3.78(2H，m)，6.82(1H，d，J＝9.5Hz)，6.89(1H，d，J＝10.0Hz)，7.06-7.17(2H，m)，7.31-7.42(8H，m)
制备例54
按照类似于下述实施例1的方式，获得6-[5-{[(1S)-2-(苄氧基)-1-(羟基甲基)乙基]氨基}-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
Mass ESI(+)548(M+Na)
1H-NMR(CDCl3)δ2.18(3H，s)，3.27-4.41(7H，m)，6.52-7.63(15H，m)
制备例55
按照类似于下述实施例1的方式，获得-[5-{[(1R)-2-(苄氧基)-1-(羟基甲基)乙基]氨基}-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
Mass ESI(+)548(M+Na)
1H-NMR(CDCl3)δ2.20(3H，s)，3.50(2H，m)，3.70(2H，m)，3.93(1H，brs)，4.22(2H，s)，6.85(1H，d)，7.08(3H，m)，7.19-7.43(HH，m)
制备例56
按照类似于下述实施例1的方式，获得(2S)-2-({3-(4-氟苯基)-4-[1-(2-甲基苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基]-1H-吡唑-5-基}氨基)-3-甲基丁基乙酸酯。
Mass ESI(+)490(M+1)
1H-NMR(CDCl3)δ0.54-0.66(3H，m)，0.80-0.90(3H，m)，1.78-1.88(1H，m)，1.98(3H，s)，2.22(3H，s)，3.46-3.64(1H，m)，3.93-4.02(1H，m)，4.18-3.25(1H，m)，6.13-6.31(1H，m)，6.82(1H，d，J＝9.5Hz)，7.02(1H，d，J＝9.5Hz)，7.20(2H，dd，J＝8.5Hz，J＝8.5Hz)，7.30-7.39(4H，m)，7.49(2H，dd，J＝5.5Hz，J＝8.5Hz)
制备例57
按照类似于下述实施例1的方式，获得6-{5-[(3-溴-2，2-二氟丙基)氨基]-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基}-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
1H-NMR(CDCl3)δ2.23(3H，s)，3.55(2H，t，J＝13.5Hz)，3.89(2H，J＝13.0Hz，J＝6.5Hz)，5.98(1H，m)，6.85(1H，d，J＝9.5Hz)，6.98(1H，d，J＝9.5Hz)，7.24(2H，dd，J＝9.0Hz，J＝9.0Hz)，7.31-7.42(4H，m)，7.46(2H，dd，J＝5.5Hz，J＝9.0Hz)，9.09(1H，brs)
制备例58
按照类似于下述实施例1的方式，获得6-[5-({[2-(溴甲基)-1，3-二氧戊环-2-基]甲基}氨基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
1H-NMR(CDCl3)δ2.23(3H，s)，3.39(2H，s)，3.54-3.66(2H，m)，3.69-3.89(2H，m)，3.91-4.05(2H，m)，6.07(1H，brs)，6.83(1H，d，J＝10.0Hz)，6.99(1H，d，J＝10.0Hz)，7.20(2H，dd，J＝9.0Hz，J＝9.0Hz)，7.33-7.43(4H，m)，7.47(2H，dd，J＝5.5Hz，J＝9.0Hz)
制备例59
按照类似于下述实施例10的方式，获得6-{3-(2，4-二氟苯基)-5-[(3-羟基-1-甲基丙基)氨基]-1H-吡唑-4-基}-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
1H-NMR(CDCl3)δ1.09(3H，d，J＝5.5Hz)，1.71-1.77(2H，m)，2.23(3H，s)，3.51-3.55(1H，m)，3.59-3.66(2H，m)，5.99(1H，brs)，6.84(1H，d，J＝10.1Hz)，6.90-6.98(3H，m)，7.27-7.43(5H，m)
制备例60
按照类似于下述实施例95的方式，获得6-[3-(4-氟苯基)-5-({[4-(羟基甲基)-1，1-二环氧四氢-2H-噻喃-4-基]甲基}氨基)-1H-吡唑-4-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
Mass ESI(+)538(M+1)
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.70(4H，m)，2.10(3H，s)，2.90-3.02(4H，m)，3.16(2H，s)，3.23(2H，d，J＝6Hz)，6.94(1H，d，J＝10Hz)，7.06(1H，d，J＝10Hz)，7.30-7.40(6H，m)，7.51-7.55(2H，m)
制备例61
按照类似于下述实施例123的方式，获得4-({3-(4-氟苯基)-4-[1-(2-甲基苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基]-1H-吡唑-5-基}氨基)-4-(2-羟基乙基)哌啶-1-羧基苄基酯。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.36(2H，t)，1.91(3H，brs)，2.07(3H，s)，2.67(2H，brs)，3.51(2H，m)，4.21(1H，t)，5.03(2H，brs)，5.82(1H，s)，6.55(1H，s)，6.94(1H，d)，7.03(1H，d)，7.25-7.46(9H，m)，7.57(2H，m)，7.69(4H，m)
实施例1
将6-[1-溴-2-(2，4-二氟苯基)-2-氧代乙基]-2-(2-甲基苯基)-3(2H)-哒嗪酮(210mg)，3-[(二甲基氨基)甲基]-1-氮杂环丁烷硫羰基肼(113mg)在冰醋酸(1.5mL)中的混合物于55～60℃下加热1.5小时。该混合物倾入水(20mL)中，用碳酸氢钠中和并用乙酸乙酯(30mL)萃取。该萃取液减压浓缩。残余物经快速硅胶色谱纯化(洗脱剂：0％～4％甲醇氯仿)，得到6-{2-(2，4-二氟苯基)-6-[(二甲基氨基)甲基]-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-2-(2-甲基苯基)-3(2H)-哒嗪酮(167mg)，呈黄色无定形固体。
Mass ESI(+)477(M+1)
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ2.21(3H，s)，2.24(6H，s)，2.26-2.43(3H，m)，3.09(1H，t，J＝8.9Hz)，3.48(1H，d，J＝12.3Hz)，3.82(1H，dd，J＝8.1Hz，12.4Hz)，4.27(1H，dd，J＝5.6Hz，12.4Hz)，5.90(1H，brs)，6.83(1H，d，J＝9.6Hz)，6.92-6.97(2H，m)，7.00-7.04(1H，m)，7.34-7.38(4H，m)，7.55(1H，dd，J＝8.1Hz，14.7Hz)
实施例2
将6-{2-(2，4-二氟苯基)-6-[(二甲基氨基)甲基]-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-2-(2-甲基苯基)-3(2H)-哒嗪酮(48mg)和2，3-二氯-5，6-二氰基-对苯醌(23mg)在二噁烷(1mL)中的混合物在室温搅拌过夜。往该混合物中加入水(10mL)，将该混合物用乙酸乙酯萃取(15mL)。将萃取液减压浓缩。残余物经快速硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯至4％MeOH氯仿溶液)，得到6-{2-(2，4-二氟苯基)-6-[(二甲基氨基)甲基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-2-(2-甲基苯基)-3(2H)-哒嗪酮，呈黄色油状物(22mg)。
Mass ESI(+)473(M+1)
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ2.05(3H，s)，2.33(6H，s)，3.55(2H，s)，6.67(1H，t，J＝10.2Hz)，6.87(1H，t，J＝8.2Hz)，7.01(1H，d，J＝7.8Hz)，7.14-7.19(1H，d，J＝9.6Hz)，7.36(3H，m)，7.52(1H，dd，J＝7.5Hz，15.2Hz)，8.31(2H，d，J＝9.5Hz)，8.64(2H，d，J＝6.9Hz)
实施例3
按照类似于实施例1的方式，获得6-[2-(4-氟苯基)-6-(羟基甲基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-2-(2-甲基苯基)-3(2H)-哒嗪酮。
Mass ESI(+)432(M+1)
H-NMR(500MHz，CDCl3)δ1.69(1H，brs)，2.23(3H，s)，2.40-2.50(1H，m)，3.20-3.30(1H，m)，3.46-5.30(1H，m)，3.72-3.78(2H，m)，3.98(1H，dd，J＝7.3，13.0Hz)，4.25(1H，dd，J＝5.2，13.0Hz)，5.81(1H，brs)，6.81(1H，d，J＝9.5Hz)，7.02(1H，d，J＝9.5Hz)，7.15(2H，dd，J＝8.2，8.5Hz)，7.31-7.41(4H，m)，7.50(2H，dd，J＝5.6，8.2Hz)
实施例4
往6-[2-(4-氟苯基)-6-(羟基甲基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-2-(2-甲基苯基)-3(2H)-哒嗪酮(0.216mg)在四氢呋喃(2mL)中的混悬液中加入咪唑(85mg)和三苯基膦(197mg)，并将该混合物在室温搅拌5分钟。往该混悬液中滴加碘(190mg)的四氢呋喃(1mL)溶液，并将该混合物在室温搅拌1.5小时。往该反应混合物中加入EtOAc(50ml)，并将该溶液顺序用3％Na2S2O3(20mL)、饱和的NaHCO3水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥，滤除不溶物。将滤液真空浓缩。残余物经快速柱色谱纯化(梯度洗脱剂：己烷/EtOAc(w/w)0％～100％)，得到6-[2-(4-氟苯基)-6-碘甲基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-2-(2-甲基苯基)-3(2H)-哒嗪酮(0.211g)，呈黄色固体。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ2.23(3H，s)，2.44-2.52(1H，m)，3.22-3.26(1H，m)，3.26(2H，d，J＝6.9Hz)，3.51-3.57(1H，m)，3.96(1H，dd，J＝7.6，13.0Hz)，4.34(1H，dd，J＝5.1，13.0Hz)，5.84(1H，brs)，6.81(1H，d，J＝9.2Hz)，7.02(1H，d，J＝9.2Hz)，7.16(2H，dd，J＝8.2，8.5Hz)，7.32-7.42(4H，m)，7.50(2H，dd，J＝5.0，8.2Hz)
实施例5
往6-[2-(4-氟苯基)-6-碘甲基-{4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}]-2-(2-甲基苯基)]-3(2H)-哒嗪酮(50mg)在CH3CN(1mL)中的混悬液中加入4-二甲基氨基哌啶(36mg)和K2CO3(25.6mg)，并将该混悬液在80℃搅拌2.5小时。往该混悬液中加入4-二甲基氨基哌啶(36mg)，并将该混悬液再搅拌8小时。往该反应混合物中加入EtOAc(30mL)，并将该溶液用10％柠檬酸萃取(20mL×2)。合并萃取液，该溶液用NaHCO3碱化。该混悬液用EtOAc萃取(20mL×3)，合并有机层。该溶液经无水硫酸镁干燥并过滤。滤液真空浓缩。往残余物中加入4M HCl的EtOAc(2mL)溶液，得到6-[6-{[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]甲基}-2-(4-氟苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-2-(2-甲基苯基)-3(2H)-哒嗪酮二盐酸盐(25mg)。
Mass ESI(+)542(M+1)
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ2.09(3H，s)，2.16-2.32(4H，m)，2.68-2.81(7H，m)，2.90-3.02(2H，m)，3.10-3.22(3H，m)，3.47-3.54(1H，m)，3.62-4.07(4H，m)，4.30-4.41(1H，m)，6.10(1H，brs)，6.95(1H，d，J＝9.5Hz)，7.10(1H，d，J＝9.5Hz)，7.24(2H，dd，J＝8.6，8.9Hz)，7.31-7.40(4H，m)，7.49(2H，dd，J＝5.5，8.5Hz)，10.8(1H，brs)，11.1(1H，brs)
实施例6
将6-[5-(乙基氨基)-3-(4-氟苯基)-1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-(2-甲基苯基)-3(2H)-哒嗪酮(858mg)、咪唑(337mg，4.95mmol)和三苯基膦(779mg)在四氢呋喃(5.0ml)中的混合物在室温搅拌3小时。往该混合物中滴加碘(754mg)的THF(5.0mL)溶液。将该混合物搅拌过夜。往该混合物加入THF(4.0mL)、咪唑(236mg)和三苯基膦(545mg)。将该混合物在室温搅拌20分钟。室温下，往该混合物中滴加碘(754mg)的THF(4.0ml)溶液，并将该混合物搅拌6小时。过滤除去所得沉淀。往滤液中加入EtOAc(50ml)。该混合物顺序用5％Na2S2O3水溶液(30ml)、5％NaHCO3水溶液(30ml)和盐水(30mL)洗涤。有机层减压浓缩。残余物经快速柱色谱纯化(梯度洗脱剂：EtOAc/己烷＝50％～85％)。往结晶残余物怀中加入异丙基醚，滤出固体。往该固体中加入10％HCl(100mL)和EtOAc(50mL)。分离水层，用Et2O洗涤并用NaOH中和。该混合物用EtOAc萃取(100mL)。萃取液经无水硫酸镁干燥并减压浓缩。往结晶残余物中加入己烷，滤出固体，得到6-[1-乙基-6-(4-氟苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-7-基]-2-(2-甲基苯基)-3(2H)-哒嗪酮，呈前黄色棱晶(460mg)。
Mass ESI(+)416(M+1)
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ0.97(3H，t，J＝6.8Hz)，2.20(3H，s)，3.27(2H，q，J＝6.9Hz)，3.81(2H，t，J＝8.6Hz)，4.20(2H，t，J＝8.2Hz)，6.86(1H，d，J＝9.7Hz)，6.97(1H，d，J＝9.7Hz)，7.08(2H，dd，J＝8.7，8.7Hz)，7.26-7.36(4H，m)，7.46(2H，dd，J＝5.5，8.7Hz)
实施例7
将3-[{3-(4-氟苯基)-4-[1-(2-甲基苯基)-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基]-1H-吡唑-5-基}(3-羟基丙基)氨基]丙酸叔丁基酯(175mg)，三苯基膦(126mg)和叠氮甲酸二乙酯(75μL)在THF(6ml)的混合物在室温搅拌24小时。该混合物减压浓缩。该残余物经快速柱色谱纯化(梯度洗脱剂：EtOAc/己烷＝20％～95％)，得到3-[2-(4-氟苯基)-3-[1-(2-甲基苯基)-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-4(5H)-基]丙酸叔丁基酯(153mg)，呈黄色无定形物。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ1.39(9H，s)，2.16(3H，s)，2.15-2.23(2H，m)，2.28(2H，t，J＝6.9Hz)，3.28(2H，t，J＝5.6Hz)，3.49-3.54(2H，m)，4.14(2H，t，J＝6.5Hz)，6.92(1H，d，J＝9.6Hz)，7.01(2H，dd，J＝8.7，8.7Hz)，7.12(1H，d，J＝9.6Hz)，7.25-7.35(4H，m)，7.39(2H，dd，J＝5.5，8.8Hz)
实施例8
往3-[2-(4-氟苯基)-3-[1-(2-甲基苯基)-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-4(5H)-基]丙酸叔丁基酯(145mg)的氯仿(6ml)溶液中加入三氟乙酸(0.5ml)，并将该混合物在室温搅拌2小时。往该混合物加入水(10mL)，并将该混合物用NaHCO3中和。分离有机层并减压浓缩，得到3-[2-(4-氟苯基)-3-[1-(2-甲基苯基)-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-4(5H)-基]丙酸(110mg)，呈黄色无定形物。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ2.13(3H，s)，2.16-2.19(2H，m)，2.36(2H，t，J＝7.5Hz)，3.26(2H，t，J＝5.5Hz)，3.56(2H，brs)，4.14(2H，t，J＝5.8Hz)，6.96(1H，d，J＝9.6Hz)，7.01(2H，dd，J＝8.7，8.7Hz)，7.11(1H，d，J＝9.6Hz)，7.26-7.33(4H，m)，7.37(2H，dd，J＝5.5，8.7Hz)
实施例9
将3-{6-(4-氟苯基)-7-[1-(2-甲基苯基)-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基]-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-1-基}丙酸乙酯(450mg)和10％NaOH水溶液(4mL)在乙醇(10mL)中的混合物在60℃搅拌50分钟。减压除去溶剂。往该残余物加入水(10mL)。该混合物用柠檬酸中和并用EtOAc(30mL)萃取。萃取液经无水硫酸镁干燥并减压浓缩，得到3-{6-(4-氟苯基)-7-[1-(2-甲基苯基)-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基]-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-1-基}丙酸(380mg)，呈浅黄色粉末。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ2.18(3H，s)，2.38(2H，t，J＝6.9Hz)，3.55(2H，brs)，3.85(2H，t，J＝8.3Hz)，4.20(2H，t，J＝7.9Hz)，6.91(1H，d，J＝9.7Hz)，6.98(1H，d，J＝9.7Hz)，7.07(2H，dd，J＝8.6，8.6Hz)，7.27-7.33(4H，m)，7.42(2H，dd，J＝5.0，8.1Hz)
实施例10
室温下，往3-{6-(4-氟苯基)-7-[1-(2-甲基苯基)-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基]-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-1-基}丙酸(0.87g)的THF(15mL)溶液中加入NaBH4(0.22g)，然后加入BF3-Et2O复合物(0.72mL)。将该混合物在室温搅拌5.5小时。往该混合物加入二氯甲烷(50mL)和饱和的NaHCO3水溶液(30mL)。将该混合物在室温搅拌过夜。分离有机层并减压浓缩。该残余物经快速柱色谱纯化(梯度洗脱剂：甲醇/氯仿＝5％～10％)，得到6-[6-(4-氟苯基)-1-(3-羟基丙基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-7-基]-2-(2-甲基苯基)-3(2H)-哒嗪酮，呈浅黄色无定形物(0.22g)。
Mass ESI(+)446(M+1)
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ1.34(1H，brs)，1.61-1.67(2H，m)，2.21(3H，s)，3.34-3.40(4H，m)，3.83(2H，t，J＝8.7Hz)，4.21(2H，t，J＝8.2Hz)，6.85(1H，d，J＝9.8Hz)，6.95(1H，d，J＝9.8Hz)，7.08(2H，dd，J＝8.2，8.2Hz)，7.33-7.38(4H，m)，7.44(2H，dd，J＝5.5，8.4Hz)
实施例11
往3-{6-(4-氟苯基)-7-[1-(2-甲基苯基)-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基]-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-1-基}丙酸(96mg)在二氯甲烷(5mL)的混悬液中加入催化量的DMF。室温下，往该混合物中滴加草酰氯(23μL)。将该混合物在室温搅拌1.5小时。减压除去溶剂。该残余物溶于氯仿(5mL)。往吗啉(55μL)的氯仿(5mL)溶液中缓慢加入酰氯的氯仿溶液。将该混合物搅拌40分钟。往该混合物加入水(5mL)。分离有机层并减压浓缩。该残余物经快速柱色谱纯化(甲醇/氯仿＝8％)，得到6-{6-(4-氟苯基)-1-[3-(4-吗啉基)-3-氧代丙基]-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-7-基}-2-(2-甲基苯基)-3(2H)-哒嗪酮(35mg)，呈黄色无定形物。
Mass ESI(+)529(M+1)
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ2.21-2.27(5H，m)，2.92-2.96(2H，m)，3.48-3.52(6H，m)，3.62(2H，t，J＝4.5Hz)，3.96(2H，t，J＝7.8Hz)，4.16(2H，t，J＝8.1Hz)，6.84(1H，d，J＝9.6Hz)，6.93(1H，d，J＝9.5Hz)，7.09(2H，dd，J＝8.1，8.1Hz)，7.30-7.38(4H，m)，7.43(2H，dd，J＝5.5，8.4Hz)
实施例12
往6-[6-(4-氟苯基)-1-(3-羟基丙基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-7-基]-2-(2-甲基苯基)-3(2H)-哒嗪酮(178mg)和三乙胺(78μL)在二氯甲烷(10mL)中的混合物中加入甲烷磺酰氯(37μL)。将该混合物搅拌1.5小时。往该混合物加入二氯甲烷(10mL)，并将该混合物顺序用水(10mL)和5％NaHCO3水溶液(10mL)洗涤。该混合物经无水硫酸镁干燥并减压浓缩。该残余物经快速柱色谱纯化(梯度洗脱剂：甲醇/氯仿＝0％～10％)，得到3-[6-(4-氟苯基)-7-(1-(2-甲基苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-1-基]丙基甲烷磺酸盐(107mg)，呈浅黄色无定形物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.80-1.86(2H，m)，2.21(3H，s)，2.89(3H，s)，3.37(2H，t，J＝6.7Hz)，3.82(2H，t，J＝6.3Hz)，3.85(2H，t，J＝8.4Hz)，4.23(2H，t，J＝8.2Hz)，6.85(1H，d，J＝9.6Hz)，6.93(1H，d，J＝9.8Hz)，7.10(2H，dd，J＝8.6，8.6Hz)，7.30-7.39(4H，m)，7.44(2H，dd，J＝5.4，8.7Hz)
实施例13
将3-[6-(4-氟苯基)-7-(1-(2-甲基苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-1-基]丙基甲烷磺酸盐(52mg)，吗啉(10μL)和无水K2CO3(17mg)在CH3CN(4mL)的混合物回流2小时。往该混合物中加入吗啉(15μL)和KI(10mg)，并将混合物回流2小时。往该混合物加入水(20mL)。该混合物用EtOAc(30mL)萃取。将萃取液减压浓缩。该残余物经快速柱色谱纯化(梯度洗脱剂：甲醇/氯仿＝5％～10％)，得到6-{6-(4-氟苯基)-1-[3-(4-吗啉基)丙基]-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-7-基}-2-(2-甲基苯基)-3(2H)-哒嗪酮(52mg)，呈浅黄色无定形物。
Mass ESI(+)515(M+1)
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ1.56-1.63(2H，m)，2.01(2H，t，J＝6.8Hz)，2.21(3H，s)，2.25(4H，brs)，3.27(2H，brs)，3.66(4H，brs)，3.81(2H，t，J＝8.3Hz)，4.20(2H，t，J＝7.9Hz)，6.84(1H，d，J＝9.6Hz)，6.94(1H，d，J＝9.6Hz)，7.08(2H，dd，J＝8.0，8.0Hz)，7.31-7.38(4H，m)，7.44(2H，dd，J＝5.4，7.7Hz)
实施例14
按照类似于实施例1的方式，获得6-{2-(2，4-二氟苯基)-6-[(二甲基氨基)甲基]-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-3(2H)-哒嗪酮。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ2.28(s，6H)，2.30-2.51(m，3H)，3.22(t，IH，J＝I1.9Hz)，3.57(d，IH，J＝I1.5Hz)，3.86(dd，IH，J＝7.8Hz，12.5Hz)，4.29(dd，IH，J＝4.4Hz，11.8Hz)，6.13(brs，IH)，6.75(d，IH，J＝10.1Hz)，6.89-7.01(m，2H)，7.27(t，IH，J＝14.7Hz)，7.52(dd，IH，J＝8.1Hz，14.6Hz)
实施例15
将6-[2-(2，4-二氟苯基)-6-(二甲基氨基甲基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]哒嗪-3(2H)-酮(73mg)，2-[(叔丁基氨基)磺酰基]苯基硼酸(147mg)，一水合醋酸铜(8mg)和吡啶(77μL)在DMF(1.5mL)中的混合物在室温搅拌5天。往该混合物加入水(40mL)，并将该混合物用EtOAc(40mL)萃取。萃取液用盐水(40mL)洗涤并减压浓缩。该残余物经快速柱色谱纯化(梯度洗脱剂：甲醇/氯仿＝0％～5％)，得到N-(叔丁基)-2-[3-{2-(2，4-二氟苯基)-6-[(二甲基氨基)甲基}-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-6-氧代-1(6H)-哒嗪基]苯磺酰胺(74mg)，呈浅棕色无定形物。
Mass ESI(+)598(M+1)
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ1.28(9H，s)，2.22(6H，s)，2.28-2.39(3H，m)，3.04(1H，brs)，3.44(1H，d，J＝I1.0Hz)，3.77(1H，brs)，4.24(1H，d，J＝I1.0Hz)，5.36(1H，s)，6.07(1H，brs)，6.81(1H，d，J＝10.2Hz)，6.92(1H，t，J＝10.0Hz)，6.97-7.01(2H，m)，7.50(1H，d，J＝7.9Hz)，7.55(1H，dd，J＝7.8，14.7Hz)，7.61(1H，t，J＝7.9Hz)，7.70(1H，t，J＝7.1Hz)，8.17(1H，d，J＝7.8Hz)
实施例16
按照类似于实施例1的方式，获得6-{6-[(二甲基氨基)甲基]-2-(4-氟苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-2-(2-甲基苯基)-3(2H)-哒嗪酮。
Mass ESI(+)459(M+1)
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ2.22(3H，s)，2.24(6H，s)，2.27-2.44(3H，m)，3.09(1H，t，J＝9.5Hz)，3.47(1H，d，J＝I1.8Hz)，3.82(1H，dd，J＝7.8Hz，12.4Hz)，4.25(1H，dd，J＝4.4Hz，12.2Hz)，5.83(1H，brs)，6.8(1H，d，J＝9.4Hz)，7.02(1H，d，J＝9.9Hz)，7.15(2H，t，J＝8.6Hz)，7.33-7.39(4H，m)，7.51(2H，dd，J＝5.5Hz，8.6Hz)
实施例17
按照类似于实施例1的方式，获得6-{2-(2，5-二氟苯基)-6-[(二甲基氨基)甲基]-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-2-(2-甲基苯基)-3(2H)-哒嗪酮。
Mass ESI(+)477(M+1)
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ2.21(s，3H)，2.24(s，6H)，2.26-2.45(m，3H)，3.09(t，IH，J＝9.7Hz)，3.47(d，IH，J＝12.0Hz)，3.82(dd，IH，J＝8.1Hz，12.8Hz)，4.27(dd，IH，J＝5.1Hz，12.5Hz)，5.90(brs，IH)，6.38(d，IH，J＝9.7Hz)，7.00(dd，IH，J＝I.4Hz，9.6Hz)，7.13(t，2H，J＝6.3Hz)，7.29-7.36(m，5H)
实施例18
按照类似于实施例1的方式，获得6-[2-(4-氟苯基)-6-羟基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-2-(2-甲基苯基)-3(2H)-哒嗪酮。
Mass ESI(+)418(M+1)
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ2.23(3H，s)，2.42(1H，brs)，3.35-3.45(2H，m)，4.17-4.23(1H，m)，4.26(1H，dd，J＝3.2，13.3Hz)，4.41(1H，brs)，5.85(1H，brs)，6.81(1H，d，J＝9.9Hz)，7.02(1H，d，J＝9.9Hz)，7.12-7.19(2H，m)，7.31-7.42(4H，m)，7.48-7.54(2H，m)
实施例19
按照类似于实施例1的方式，获得6-[6-(二甲基氨基)-2-(4-氟苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-2-(2-甲基苯基)-3(2H)-哒嗪酮。
Mass ESI(+)445(M+1)
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ2.22(3H，s)，2.39(6H，s)，2.86-2.92(1H，m)，3.27(1H，t，J＝10.3Hz)，3.50-3.57(1H，m)，4.06(1H，dd，J＝8.2，12.4Hz)，4.32(1H，dd，J＝3.7，12.6Hz)，5.78(1H，brs)，6.79(1H，d，J＝9.6Hz)，7.01(1H，d，J＝9.6Hz)，7.12-7.18(2H，m)，7.30-7.42(4H，m)，7.46-7.54(2H，m)
实施例20
按照类似于实施例1的方式，获得6-[2-(4-氟苯基)-6-(4-吗啉基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-2-(2-甲基苯基)-3(2H)-哒嗪酮。
Mass ESI(+)445(M+1)
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ2.22(3H，s)，2.58-2.68(4H，m)，2.96-3.06(1H，m)，3.27(1H，t，J＝9.6Hz)，3.52-3.60(1H，m)，3.72(4H，t，J＝4.6Hz)，4.04(1H，dd，J＝9.2，12.1Hz)，4.34(1H，dd，J＝4.4，12.1Hz)，5.78(1H，brs)，6.80(1H，d，J＝9.9Hz)，7.02(1H，d，J＝9.9Hz)，7.12-7.20(2H，m)，7.32-7.42(4H，m)，7.47-7.54(2H，m)
实施例21
按照类似于实施例1的方式，获得6-[2-(4-氟苯基)-6-(异丙基氨基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-2-(2-甲基苯基)-3(2H)-哒嗪酮。
Mass ESI(+)459(M+1)
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ1.08(6H，dd，J＝2.7，6.4Hz)，2.23(3H，s)，2.96-3.05(1H，m)，3.12-3.20(1H，m)，3.36-3.43(1H，m)，3.43-3.50(1H，m)，3.97(1H，dd，J＝5.7，12.6Hz)，4.25(1H，dd，J＝4.4，12.6Hz)，5.81(1H，brs)，6.80(1H，d，J＝9.9Hz)，7.02(1H，d，J＝9.9Hz)，7.15(2H，dd，J＝8.7，8.7Hz)，7.30-7.42(4H，m)，7.47-7.54(2H，m)
实施例22
按照类似于实施例1的方式，获得6-{2-(4-氟苯基)-6-[(甲基氨基)甲基]-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-2-(2-甲基苯基)-3(2H)-哒嗪酮。
Mass ESI(+)445(M+1)
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ2.22(3H，s)，2.47-2.49(4H，m)，2.73(2H，d，J＝7.5Hz)，3.14-3.19(1H，m)，3.46-3.50(1H，m)，3.89(1H，dd，J＝7.7，12.8Hz)，4.27(1H，dd，J＝5.0，12.9Hz)，5.82(1H，brs)，6.80(1H，d，J＝9.4Hz)，7.01(1H，d，J＝9.8Hz)，7.15(2H，dd，J＝8.8，8.8Hz)，7.32-7.38(4H，m)，7.50(2H，dd，J＝5.4，8.7Hz)
实施例23
按照类似于实施例1的方式，获得6-{6-[(二甲基氨基)甲基]-2-(3-甲氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-2-(2-甲基苯基)-3(2H)-哒嗪酮。
Mass ESI(+)471(M+1)
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ2.22(3H，s)，2.24(6H，s)，2.27-2.39(3H，m)，3.09(1H，dd，J＝9.0，9.0Hz)，3.46(1H，d，J＝I1.4Hz)，3.81(1H，dd，J＝7.3，12.4Hz)，3.84(3H，s)，4.26(1H，dd，J＝4.5，12.3Hz)，5.84(1H，brs)，6.78(1H，d，J＝10.2Hz)，6.96-6.98(1H，m)，7.08-7.10(3H，m)，7.33-7.37(5H，m)
实施例24
按照类似于实施例1的方式，获得6-{2-(2，4-二氟苯基)-6-[(甲基氨基)甲基]-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-2-(2-甲基苯基)-3(2H)-哒嗪酮。
Mass ESI(+)463(M+1)
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ2.20(3H，s)，2.49(3H，s)，2.50-2.53(1H，m)，2.74-2.79(2H，m)，3.16-3.21(1H，m)，3.48(1H，d，J＝I1.5Hz)，3.92(1H，dd，J＝7.4，12.4Hz)，4.29(1H，dd，J＝5.0，12.4Hz)，5.90(1H，brs)，6.84(1H，d，J＝10.0Hz)，6.92-7.03(4H，m)，7.32-7.39(4H，m)，7.53(1H，dd，J＝8.7，15.0Hz)
实施例25
按照类似于实施例1的方式，获得6-{6-[(二甲基氨基)甲基]-2-(3，5-二甲基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-2-(2-甲基苯基)-3(2H)-哒嗪酮。
Mass ESI(+)469(M+1)
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ2.23(9H，s)，2.26-2.29(1H，m)，2.35(6H，s)，2.37-2.43(2H，m)，3.08(1H，dd，J＝9.2，9.2Hz)，3.46(1H，d，J＝I1.9Hz)，3.80(1H，dd，J＝7.8，12.4Hz)，4.25(1H，dd，J＝5.0，12.8Hz)，5.83(1H，brs)，6.77(1H，d，J＝9.7Hz)，7.05(1H，s)，7.10-7.13(3H，m)，7.34-7.38(4H，m)
实施例26
按照类似于实施例1的方式，获得6-{2-(2-氯-4-氟苯基)-6-[(二甲基氨基)甲基]-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-2-(2-甲基苯基)-3(2H)-哒嗪酮。
Mass ESI(+)493(M+1)
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ2.20(3H，s)，2.25(6H，s)，2.28-2.47(3H，m)，3.10(1H，t，J＝9.6Hz)，3.47-3.51(1H，m)，3.81(1H，dd，J＝8.7，11.8Hz)，4.26(1H，dd，J＝4.6，12.3Hz)，5.95(1H，brs)，6.79(2H，d，J＝I.4Hz)，7.12(1H，dt，J＝2.8，8.3Hz)，7.26-7.28(1H，m)，7.33-7.38(4H，m)，7.50(1H，dd，J＝6.4，8.6Hz)
实施例27
按照类似于实施例1的方式，获得6-{6-[(二甲基氨基)甲基]-2-(3-甲基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-2-(2-甲基苯基)-3(2H)-哒嗪酮。
Mass ESI(+)455(M+1)
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ2.22(3H，s)，2.23(6H，s)，2.25-2.39(3H，m)，2.40(3H，s)，3.08(1H，dd，J＝9.6，9.6Hz)，3.46(1H，d，J＝I1.5Hz)，3.80(1H，dd，J＝7.7，12.4Hz)，4.25(1H，dd，J＝4.6，12.3Hz)，5.83(1H，brs)，6.77(1H，d，J＝9.5Hz)，7.08(1H，d，J＝9.6Hz)，7.23-7.37(8H，m)
实施例28
按照类似于实施例5的方式，获得6-[2-(4-氟苯基)-6-(4-吗啉基甲基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-2-(2-甲基苯基)-3(2H)-哒嗪酮盐酸盐。
Mass ESI(+)501(M+1)
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.09(3H，s)，2.72-2.82(1H，m)，3.00-3.26(5H，m)，3.38-4.06(8H，m)，4.29-4.38(1H，m)，6.11(1H，brs)，6.95(1H，d，J＝9.5Hz)，7.10(1H，d，J＝9.5Hz)，7.25(2H，dd，J＝8.5，18.5Hz)，7.30-7.41(4H，m)，7.49(2H，dd，J＝5.5，8.5Hz)，10.7(1H，brs)
实施例29
按照类似于实施例5的方式，获得6-[2-(4-氟苯基)-6-{[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]甲基}-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-2-(2-甲基苯基)-3(2H)-哒嗪酮盐酸盐。
Mass ESI(+)489(M+1)
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.09(3H，s)，2.67-2.76(1H，m)，2.86(3H，d，J＝A.1Hz)，3.09-3.21(3H，m)，3.25-3.36(2H，m)，3.42-3.54(1H，m)，3.75-3.82(2H，m)，3.92-4.00(1H，m)，4.28-4.40(1H，m)，6.13(1H，brs)，6.95(1H，d，J＝19.5Hz)，7.10(1H，dd，J＝2.6，9.5Hz)，7.25(2H，dd，J＝8.7，8.7Hz)，7.32-7.42(4H，m)，7.49(2H，dd，J＝5.9，8.7Hz)，10.0(1H，brs)
实施例30
按照类似于实施例6的方式，获得6-[4-乙基-2-(4-氟苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-2-(2-甲基苯基)-3(2H)-哒嗪酮。
Mass ESI(+)489(M+1)
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ0.96(3H，t，J＝6.7Hz)，2.15(3H，s)，2.17-2.20(2H，m)，3.21-3.25(4H，m)，4.14(2H，t，J＝5.9Hz)，6.92(1H，d，J＝9.6Hz)，7.01(2H，t，J＝8.6Hz)，7.14(1H，d，J＝9.6Hz)，7.20(1H，d，J＝7.4Hz)，7.29-7.36(3H，m)，7.41(2H，dd，J＝5.5，8.7Hz)
实施例31
按照类似于实施例6的方式，获得3-{6-(4-氟苯基)-7-[1-(2-甲基苯基)-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基]-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-1-基}丙酸乙酯。
Mass ESI(+)488(M+1)
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ1.21(3H，t，J＝7.3Hz)，2.20(3H，s)，2.34(2H，t，J＝6.9Hz)，3.56(2H，t，J＝6.4Hz)，3.86(2H，t，J＝8.7Hz)，4.07(2H，q，J＝6.9Hz)，4.19(2H，t，J＝7.9Hz)，6.86(1H，d，J＝9.6Hz)，6.96(1H，d，J＝9.6Hz)，7.08(2H，t，J＝8.7Hz)，7.29-7.36(4H，m)，7.43(2H，dd，J＝5.5，8.6Hz)
实施例32
按照类似于实施例6的方式，获得6-[2-(4-氟苯基)-4-(3-羟基丙基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-2-(2-甲基苯基)-3(2H)-哒嗪酮。
Mass ESI(+)460(M+1)
1H-NMR(CDCl3)δ1.59-1.64(2H，m)，2.15-2.19(5H，m)，3.25(2H，t，J＝5.5Hz)，3.33(2H，brs)，3.40-3.46(3H，m)，4.14(2H，t，J＝6.3Hz)，6.91(1H，d，J＝9.7Hz)，7.01(2H，dd，J＝8.7，8.7Hz)，7.12(1H，d，J＝9.7Hz)，7.23-7.36(4H，m)，7.40(2H，dd，J＝5.5，8.7Hz).
实施例33
按照类似于实施例1的方式，获得6-{6-[(二乙基氨基)甲基]-2-(2，4-二氟苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
Mass ESI(+)506(M+1)
1H-NMR(CDCl3)δ0.98(6H，t，J＝7.4Hz)，2.21(3H，s)，2.37-2.43(3H，m)，4.50(4H，q，J＝7.34Hz)，3.07(1H，dd，J＝9.2，9.2Hz)，3.47(1H，d，J＝11.5Hz)，3.82(1H，dd，J＝9.2，9.2Hz)，4.26(1H，dd，J＝4.1，12.4Hz)，5.89(1H，brs)，6.83(1H，d，J＝9.5Hz)，6.92-6.97(m，2H)，7.01(1H，ddd，J＝2.5，8.3，8.3Hz)，7.34-7.39(4H，m)，7.54(1H，dd，J＝8.3，15.2Hz)
实施例34
按照类似于实施例1的方式，获得6-[6-{[苄基(甲基)氨基]甲基}-2-(3-甲基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
Mass ESI(+)531(M+1)
1H-NMR(CDCl3)δ2.23(3H，s)，2.24(3H，s)，2.38-2.42(5H，m)，2.47-2.51(1H，m)，3.01(1H，dd，J＝9.7，9.7Hz)，3.46-3.55(3H，m)，3.76(1H，dd，J＝9.6，13.3Hz)，4.31(1H，dd，J＝3.7，13.3Hz)，5.79(1H，brs)，6.77(1H，d，J＝9.9Hz)，7.08(1H，d，J＝10.0Hz)，7.23-7.38(13H，m)
实施例35
按照类似于实施例1的方式，获得6-[2-(4-氟苯基)-6，6-二(羟基甲基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
Mass ESI(+)462(M+1)
1H-NMR(CDCl3)δ2.22(3H，s)，3.28(2H，s)，3.77(4H，m)，3.99(2H，s)，5.80(1H，brs)，6.80(1H，d，J＝10.1Hz)，7.02(1H，d，J＝10.1Hz)，7.15(2H，dd，J＝8.7Hz，J＝8.7Hz)，7.31-7.41(4H，m)，7.48(2H，dd，J＝8.7Hz，J＝5.5Hz)
实施例36
按照类似于实施例1的方式，获得6-{6-[(二苄基氨基)甲基]-2-(2，4-二氟苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
Mass ESI(+)629(M+1)
1H-NMR(CDCl3)δ2.20(3H，s)，2.46(2H，d，J＝7.7Hz)，2.51-2.57(1H，m)，2.83-2.89(1H，m)，3.41-3.45(1H，m)，3.49(2H，d，J＝13.8Hz)，3.61-3.68(3H，m)，4.36(1H，dd，J＝5.2，12.4Hz)，5.78(1H，brs)，6.82(1H，d，J＝10.1Hz)，6.92-6.96(2H，m)，7.00-7.04(1H，m)，1.21-7.39(14H，m)，7.51-7.55(1H，m)
实施例37
按照类似于实施例1的方式，获得6-[2-(2，4-二氟苯基)-6-(羟基甲基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
Mass ESI(+)450(M+1)
1H-NMR(CDCl3)δ2.21(3H，s)，2.44-2.49(1H，m)，3.24(1H，dd，J＝9.6，9.6Hz)，3.46(1H，d，J＝12.2Hz)，3.70-3.76(2H，m)，3.98(1H，dd，J＝7.5，12.9Hz)，4.26(1H，dd，J＝4.9，12.4Hz)，5.88(1H，brs)，6.83(1H，d，J＝10.0Hz)，6.92-6.97(2H，m)，7.02(1H，ddd，J＝I.9，8.7，8.7Hz)，7.29-7.36(4H，m)，7.54(1H，dd，J＝8.7，14.9Hz)
实施例38
按照类似于实施例1的方式，获得6-[6-(羟基甲基)-2-(3-甲基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
Mass ESI(+)428(M+1)
1H-NMR(CDCl3)δ2.23(3H，s)，2.40(3H，s)，2.42-2.46(1H，m)，3.22(1H，dd，J＝9.7，9.7Hz)，3.45(1H，d，J＝I1.1Hz)，3.67-3.75(2H，m)，3.97(1H，dd，J＝7.4，12.3Hz)，4.24(1H，dd，J＝4.6，12.2Hz)，5.81(1H，brs)，6.77(1H，d，J＝10.1Hz)，7.08(1H，d，J＝9.8Hz)，7.22-7.37(8H，m)
实施例39
按照类似于实施例1的方式，获得6-[6-{[苄基(叔丁基)氨基]甲基}-2-(2，4-二氟苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
Mass ESI(+)595(M+1)
1H-NMR(CDCl3)δ1.92(9H，s)，2.20(3H，s)，2.54-2.58(1H，m)，2.64-2.69(1H，m)，2.85-2.90(1H，m)，3.25-3.29(1H，m)，3.66(1H，d，J＝15.7Hz)，3.78-3.82(2H，m)，4.05(1H，dd，J＝4.6，12.4Hz)，5.72(1H，brs)，6.81(1H，d，J＝9.8Hz)，6.90-6.95(2H，m)，7.00(1H，ddd，J＝2.3，8.4，8.4Hz)，7.17(1H，dd，J＝7.3，7.3Hz)，7.23-7.27(2H，m)，7.30-7.39(6H，m)，7.51(1H，dd，J＝8.2，14.5Hz)
实施例40
按照类似于实施例1的方式，获得6-[2-(2-氯-4-氟苯基)-6，6-二(羟基甲基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
Mass ESI(-)494(M-1)
1H-NMR(CDCl3)δ2.20(3H，s)，2.27(2H，m)，3.30(2H，s)，3.77(4H，m)，4.01(2H，s)，5.92(1H，brs)，6.78(1H，d，10.1Hz)，6.81(1H，d，J＝10.1Hz)，7.12(1H，ddd，J＝2.8Hz，J＝8.2Hz，J＝8.2Hz)，7.26(1H，dd，J＝2.8Hz，J＝8.2Hz)，7.31-7.41(4H，m)，7.49(1H，dd，J＝8.2Hz，J＝6.0Hz)
实施例41
按照类似于实施例1的方式，获得6-[2-(2，4-二氟苯基)-6，6-二(羟基甲基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
Mass ESI(-)478(M-1)
1H-NMR(CDCl3)δ2.21(3H，s)，2.22(2H，t，J＝4.6Hz)，3.28(2H，s)，3.76(4H，d，J＝4.6Hz)，4.01(2H，s)，5.87(1H，brs)，6.83(1H，d，J＝9.6Hz)，6.94(1H，ddd，J＝2.7Hz，J＝9.6Hz，J＝9.6Hz)，6.96(1H，dd，J＝I.8Hz，J＝8.7Hz)，7.01(1H，ddd，J＝2.3Hz，J＝6.4Hz，J＝8.7Hz)，7.31-7.42(4H，m)，7.54(1H，dt，J＝6.4Hz，J＝8.7Hz)
实施例42
按照类似于实施例1的方式，获得6-[6，6-二(羟基甲基)-2-(3-甲基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
Mass ESI(+)458(M+1)
1H-NMR(CDCl3)δ2.22(3H，s)，2.39(3H，s)，3.22(2H，s)，3.69(4H，s)，3.98(2H，s)，5.8O(1H，brs)，6.77(1H，d，J＝9.7Hz)，7.06(1H，d，J＝9.6Hz)，7.22-7.26(2H，m)，7.30-7.39(6H，m)
实施例43
按照类似于实施例1的方式，获得{2-(3-甲基苯基)-3-[1-(2-甲基苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基]-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-6，6-二基}二(亚甲基)二乙酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ2.06(6H，s)，2.22(3H，s)，2.40(3H，s)，3.29(2H，s)，4.07(2H，s)，4.14(4H，dd，J＝11.5，22.8Hz)，5.84(1H，brs)，6.77(1H，d，J＝10.3Hz)，7.08(1H，d，J＝10.2Hz)，7.23-7.29(2H，m)，7.31-7.37(6H，m)
实施例44
按照类似于实施例1的方式，获得{6-(羟基甲基)-2-(3-甲基苯基)-3-[1-(2-甲基苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基]-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-基}甲基乙酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ2.11(3H，s)，2.23(3H，s)，2.40(3H，s)，3.27(2H，s)，3.57(2H，s)，4.01(2H，dd，J＝13.2，37.0Hz)，4.21(2H，dd，J＝I1.6，45.5Hz)，5.82(1H，brs)，6.78(1H，d，J＝9.6Hz)，7.08(1H，d，J＝9.5Hz)，7.23-7.28(2H，m)，7.32-7.40(6H，m)
实施例45
按照类似于实施例1的方式，获得6-[(6Z)-2-(2，4-二氟苯基)-6-(2-羟基亚乙基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
Mass ESI(+)462(M+1)
1H-NMR(CDCl3)δ2.20(3H，s)，3.87(2H，s)，4.27(2H，d，J＝6.4Hz)，4.85(2H，s)，5.86(1H，t，J＝6.4Hz)，5.95(1H，brs)，6.83(1H，d，J＝10.1Hz)，6.93-7.04(3H，m)，7.32-7.38(4H，m)，7.53(1H，dd，J＝8.2，15.1Hz)
实施例46
按照类似于实施例5的方式，获得6-{2-(4-氟苯基)-6-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基]-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
Mass ESI(+)487(M+1)
1H NMR(CDCl3)δ1.98(1H，brs)，2.22(3H，s)，2.24(1H，s)，2.48-2.62(2H，m)，2.86-2.99(2H，m)，3.05-3.15(1H，m)，3.40-3.47(1H，m)，3.63-3.74(2H，m)，3.83(1H，dd，J＝8.2Hz，J＝12.6Hz)，4.21(1H，dd，J＝12.6Hz，J＝5.0Hz)，4.39-4.47(1H，m)，5.80(1H，brs)，6.79(1H，d，J＝10.1Hz)，7.01(1H，d，J＝10.1Hz)，7.14(2H，dd，J＝8.7Hz，J＝8.7Hz)，7.31-7.41(4H，m)，7.49(2H，dd，J＝8.7Hz，J＝5.5Hz)
实施例47
按照类似于实施例5的方式，获得6-{2-(4-氟苯基)-6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮二盐酸盐。
Mass ESI(+)514(M+1)
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.09(3H，s)，2.59-2.88(4H，m)，3.04-4.07(14H，m)，4.22-4.39(1H，m)，6.95(1H，d，J＝10.3Hz)，7.10(1H，d，J＝10.3Hz)，7.21-7.39(4H，m)，7.45-7.52(2H，m)
实施例48
按照类似于实施例5的方式，获得6-[2-(4-氟苯基)-6-(吡咯烷-1-基甲基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮盐酸盐。
Mass ESI(+)485(M+1)
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.83-2.05(4H，m)，2.09(3H，s)，2.59-2.69(1H，m)，2.95-3.08(2H，m)，3.12-3.27(3H，m)，3.46-3.52(1H，m)，3.57-3.66(2H，m)，3.94-4.00(1H，m)，4.29-4.36(1H，m)，6.12(1H，brs)，6.95(1H，d，J＝9.8Hz)，7.10(1H，d，J＝9.8Hz)，7.21-7.29(2H，m)，7.30-7.40(4H，m)，7.46-7.52(2H，m)，10.48(1H，brs)
实施例49
按照类似于实施例5的方式，获得6-[2-(4-氟苯基)-6-{[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
Mass ESI(+)489(M+H)
1H-NMR(CDCl3)δ2.22(3H，s)，2.35-2.43(1H，m)，2.70-2.72(2H，m)，2.75-2.80(2H，m)，3.08-3.19(1H，m)，3.35(3H，s)，3.42-3.51(3H，m)，3.83-3.90(1H，m)，4.21-4.30(1H，m)，5.81(1H，s)，6.79(1H，d，J＝9.5Hz)，7.01(1H，d，J＝10.0Hz)，7.10-7.18(2H，m)，7.30-7.40(4H，m)，7.48-7.52(2H，m)
实施例50
按照类似于实施例15的方式，获得2-(2-甲基苯基)-6-(2-苯基吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)哒嗪-3(2H)-酮。
Mass ESI(+)380(M+1)
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.16(3H，s)，7.10(1H，d，J＝9.9Hz)，7.34-7.43(4H，m)，7.44-7.48(1H，m)，7.51-7.57(3H，m)，7.67-7.72(2H，m)，8.07(1H，d，J＝4.9Hz)，8.92(1H，dd，J＝1.4，4.9Hz)，9.23(1H，d，J＝I.4Hz)
实施例51和52
将外消旋体，6-{2-(2，4-二氟苯基)-6-[(二甲基氨基)甲基]-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮采用手性HPLC方法分离为光学异构体：(+)-6-{2-(2，4-二氟苯基)-6-[(二甲基氨基)甲基]-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮和(-)-6-{2-(2，4-二氟苯基)-6-[(二甲基氨基)甲基]-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
(+)-6-{2-(2，4-二氟苯基)-6-[(二甲基氨基)甲基]-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例51)
[α]26D＝+313°(c＝1.0，CHCl3)
(-)-6-{2-(2，4-二氟苯基)-6-[(二甲基氨基)甲基]-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例52)
[α]26D＝-314°(c＝1.0，CHCl3)
实施例53和54
按照类似于实施例51和52的方式，获得(+)-6-[2-(4-氟苯基)-6-(羟基甲基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮和(-)-6-[2-(4-氟苯基)-6-(羟基甲基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
(+)-6-[2-(4-氟苯基)-6-(羟基甲基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例53)
[α]26D＝+51.3°(c＝0.45，CHCl3)
(-)-6-[2-(4-氟苯基)-6-(羟基甲基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮(实施例54)
[α]26D＝-50.3°(c＝0.98，CHCl3)
一类似于实施例51和52的方式获得下列光学异构体。
(+)-6-{2-(4-氟苯基)-6-[(二甲基氨基)甲基]-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮
(-)-6-{2-(4-氟苯基)-6-[(二甲基氨基)甲基]-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮
(+)-6-{2-(3-甲基苯基)-6-[(二甲基氨基)甲基]-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮
(-)-6-{2-(3-甲基苯基)-6-[(二甲基氨基)甲基]-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮
(+)-6-{2-(2-氯-4-氟苯基)-6-[(二甲基氨基)甲基]-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮
(-)-6-{2-(2-氯-4-氟苯基)-6-[(二甲基氨基)甲基]-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮
(+)-6-{2，5-二氟苯基}-6-[(二甲基氨基)甲基]-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮
(-)-6-{2-(2，5-二氟苯基)-6-[(二甲基氨基)甲基]-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮
(+)-6-{2-(2，4-二氟苯基)-6-[(二乙基氨基)甲基]-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮
(-)-6-{2-(2，4-二氟苯基)-6-[(二乙基氨基)甲基]-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮
(+)-6-{2-(4-氟苯基)-6-[(二乙基氨基)甲基]-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮
(-)-6-{2-(4-氟苯基)-6-[(二乙基氨基)甲基]-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮
(+)-6-{2-(3-甲基苯基)-6-[(二甲基氨基)甲基]-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮
(-)-6-{2-(3-甲基苯基)-6-[(二乙基氨基)甲基]-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮
(+)-6-{2-(2-氯-4-氟苯基)-6-[(二乙基氨基)甲基]-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮
(-)-6-{2-(2-氯-4-氟苯基)-6-[(二乙基氨基)甲基]-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮
(+)-6-{2，5-二氟苯基}-6-[(二乙基氨基)甲基]-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮
(-)-6-{2-(2，5-二氟苯基)-6-[(二乙基氨基)甲基]-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮
(+)-6-[2-(2，4-二氟苯基)-6-(羟基甲基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮
(-)-6-[2-(2，4-二氟苯基)-6-(羟基甲基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮
(+)-6-[2-(3-甲基苯基)-6-(羟基甲基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮
(-)-6-[2-(3-甲基苯基)-6-(羟基甲基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮
(+)-6-[2-(2，5-二氟苯基)-6-(羟基甲基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮
(-)-6-[2-(2，5-二氟苯基)-6-(羟基甲基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮
(+)-6-[2-(2-氯-4-氟苯基)-6-(羟基甲基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮
(-)-6-[2-(2-氯-4-氟苯基)-6-(羟基甲基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮
(+)-6-{2-(4-氟苯基)-6-[(甲基氨基)甲基]-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮
(-)-6-{2-(4-氟苯基)-6-[(甲基氨基)甲基]-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮
(+)-6-{2-(2，4-二氟苯基)-6-[(甲基氨基)甲基]-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮
(-)-6-{2-(2，4-二氟苯基)-6-[(甲基氨基)甲基]-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮
(+)-6-{2-(2，5-二氟苯基)-6-[(甲基氨基)甲基]-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮
(-)-6-{2-(2，5-二氟苯基)-6-[(甲基氨基)甲基]-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮
(+)-6-{2-(3-甲基苯基)-6-[(甲基氨基)甲基]-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮
(-)-6-{2-(3-甲基苯基)-6-[(甲基氨基)甲基]-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮
(+)-6-{2-(2-氯-4-氟苯基)-6-[(甲基氨基)甲基]-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮
(-)-6-{2-(2-氯-4-氟苯基)-6-[(甲基氨基)甲基]-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮
(+)-6-{6-[(叔丁基氨基)甲基]-2-(4-氟苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮
(-)-6-{6-[(叔丁基氨基)甲基]-2-(4-氟苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮
(+)-6-{6-[(叔丁基氨基)甲基]-2-(2，4-二氟苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮
(-)-6-{6-[(叔丁基氨基)甲基]-2-(2，4-二氟苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮
(+)-6-{6-[(叔丁基氨基)甲基]-2-(2，5-二氟苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮
(-)-6-{6-[(叔丁基氨基)甲基]-2-(2，5-二氟苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮
(+)-6-{6-[(叔丁基氨基)甲基]-2-(3-甲基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮
(-)-6-{6-[(叔丁基氨基)甲基]-2-(3-甲基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮
(+)-6-{2-(4-氟苯基)-6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮
(-)-6-{2-(4-氟苯基)-6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮
(+)-6-{2-(2，4-二氟苯基)-6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮
(-)-6-{2-(2，4-二氟苯基)-6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮
(+)-6-{2-(2，5-二氟苯基)-6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮
(-)-6-{2-(2，5-二氟苯基)-6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮
(+)-6-{2-(3-甲基苯基)-6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮
(-)-6-{2-(3-甲基苯基)-6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮
(+)-2-(4-氟苯基)-3-[1-(2-甲基苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基]-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲腈
(-)-2-(4-氟苯基)-3-[1-(2-甲基苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基]-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲腈
(+)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[1-(2-甲基苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基]-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲腈
(-)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[1-(2-甲基苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基]-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲腈
(+)-2-(2，5-二氟苯基)-3-[1-(2-甲基苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基]-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲腈
(-)-2-(2，5-二氟苯基)-3-[1-(2-甲基苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基]-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲腈
(+)-2-(3-甲基苯基)-3-[1-(2-甲基苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基]-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲腈
(-)-2-(3-甲基苯基)-3-[1-(2-甲基苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基]-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲腈
实施例55
将6-{2-(2，4-二氟苯基)-6-[(二甲基氨基)甲基]-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-2-(2-甲基苯基)吡嗪-3(2H)-酮(125mg)和锌(17.1mg)在乙酸中的混悬液在120℃搅拌4小时。使该反应混合物冷却到室温并用饱和NaHCO3水溶液调节至pH9。将该混合物用乙酸乙酯和THF萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。将所得油状物用己烷研制，得到6-{2-(2，4-二氟苯基)-6-[(二甲基氨基)甲基]-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-2-(2-甲基苯基)-4，5-二氢哒嗪-3(2H)-酮(121mg)。
Mass ESI(+)479(M+1)
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.14(3H，s)，2.17(6H，s)，2.22(2H，m)，2.30(1H，m)，2.43(4H，m)，2.99(1H，m)，3.39(1H，m)，3.72(1H，m)，4.09(1H，m)，6.14(1H，brs)，7.16(1H，m)，7.25(4H，m)，7.35(1H，m)，7.50(1H，m)
实施例56
将2-(4-氟苯基)-3-[1-(2-甲基苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基]-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧基乙酯(282mg)，1M NaOH溶液(1.19mL)，MeOH(5.6mL)，和THF(8.5mL)的混合物于60℃下3小时。加热后，使该混合物冷却到室温并用1N HCl中和。该混合物用CHCl3/IPA(4/1)萃取，用盐水洗涤并经硫酸镁干燥，得到2-(4-氟苯基)-3-[1-(2-甲基苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基]-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸(266mg)。
Mass ESI(-)444(M-1)
实施例57
将2-(4-氟苯基)-3-[1-(2-甲基苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基]-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸(80.0mg)，WSCD HCl(41.3mg)和环丙胺(12.3mg)在CH2Cl2(1mL)中的混合物在室温搅拌。搅拌2小时后，该混合物用CHCl3/IPA(5/1)萃取，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥。除去溶剂后，粗品经柱色谱和用CHCl3/IPA(5/1)结晶纯化，得到N-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-[1-(2-甲基苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基]-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酰胺(75mg)。
Mass ESI(+)507(M+Na)
1H-NMR(CDCl3)δ0.51(2H，m)，0.80(2H，m)，2.20(3H，s)，2.73(1H，m)，2.93(1H，m)，3.54(2H，m)，4.40(2H，m)，6.03(1H，m)，6.30(1H，m)，6.8-7.58(8H，m)
实施例58
按照类似于实施例57的方式，获得2-(4-氟苯基)-3-[1-(2-甲基苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基]-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酰胺。
Mass ESI(+)467(M+Na)
1H-NMR(CDCl3)δ2.22(3H，s)，3.57(2H，brs)，4.40(2H，brs)，6.82(1H，d)，7.01(1H，d)，7.17(2H，t)，7.30-7.43(4H，m)，7.52(2H，m)
实施例59
按照类似于实施例57的方式，获得2-(4-氟苯基)-N-(2-羟基乙基)-3-[1-(2-甲基苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基]-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲酰胺。
Mass ESI(+)511(M+Na)
1H-NMR(CDCl3)δ2.21(3H，s)，2.96(1H，quin)，3.43(1H，quin)/3.52(2H，d)，3.71(3H，m)，4.35(2H，t)，6.81(1H，d)，7.00(1H，d)，7.15(2H，t)，7.34(4H，m)，7.49(2H，dd)
实施例60
室温下，往6-[3-(4-氟苯基)-5-({[4-(羟基甲基)四氢-2H-噻喃-4-基]甲基}氨基)-1H-吡唑-4-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮(650mg)在CH3CN(30mL)中的混合物加入Et3N(650mg)和甲烷磺酰氯(221mg)。将该混合物在100℃下搅拌6小时并浓缩。残余物用10％K2CO3水溶液稀释并用CHCl3萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(用Hex/AcOEt＝1/4洗脱)，得到6-[2-(4-氟苯基)-2′，3′，4，5，5′，6′-六氢螺[吡唑并[1，5-a]嘧啶-6，4′-噻喃]-3-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮(320mg)，呈黄色无定形物。
Mass ESI(+)488(M+1)
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.70(4H，m)，2.08(3H，s)，2.61(4H，m)，3.11(2H，s)，3.89(2H，s)，6.04(1H，s)，6.93(1H，d，J＝10Hz)，7.12(1H，d，J＝10Hz)，7.22(2H，t，J＝9Hz)，7.32-7.33(2H，m)，7.35-7.37(2H，m)，7.48(2H，dd，J＝9Hz，6Hz)
实施例61
将6-[5-({[1-(溴甲基)环己基]甲基}氨基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮(128mg)和K2CO3(38.6mg)在DMF(1.3mL)中的混合物在室温搅拌19小时，然后在40℃搅拌3小时。将反应混合物的倾入水(20ml)中，产物用AcOEt萃取(20ml×2)。萃取液用水洗涤(20ml×3)，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。该残余物经柱色谱纯化(用CHCl3洗脱)。所得浅黄色油状物用AcOEt-己烷结晶，得到6-[2′-(4-氟苯基)-4′，5′-二氢螺[环己烷-1，6′-吡唑并[1，5-a]嘧啶]-3′-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮(26.5mg)，呈浅黄色粉末。
Mass ESI(+)470(M+1)
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.32-1.51(10H，m)，2.08(3H，s)，3.06(2H，s)，3.84(2H，s)，6.00-6.04(1H，m)，6.93(1H，d，J＝9.8Hz)，7.12(1H，d，J＝9.8Hz)，7.18-7.25(2H，m)，7.30-7.38(4H，m)，7.45-7.52(2H，m)
实施例62
按照类似于实施例60的方式，获得6-[2′-(4-氟苯基)-4′，5′-二氢螺[环戊烷-1，6′-吡唑并[1，5-a]嘧啶]-3′-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
Mass ESI(+)456(M+1)
1H-MMR(DMSO-d6)δ1.38-1.45(2H，m)，1.51-1.56(2H，m)，1.64-1.68(4H，m)，2.09(3H，s)，3.02(2H，d，J＝2Hz)，3.85(2H，s)，6.11(1H，brs)，6.93(1H，d，J＝10Hz)，7.01(1H，d，J＝10Hz)，7.23(2H，td，J＝9.0，2.0Hz)，7.34(4H，m)，7.49(2H，dd，J＝9.0，5.0Hz)
实施例63
按照类似于实施例60的方式，获得6-[2′-(4-氟苯基)-2，3，4′，5，5′，6-六氢螺[吡喃-4，6’-吡唑并[1，5-a]嘧啶]-3′-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
Mass ESI(+)472(M+1)
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.48(4H，m)，2.08(3H，s)，3.15(2H，s)，3.60(4H，m)，3.96(2H，s)，6.07(1H，s)，6.93(1H，d，J＝10Hz)，7.12(1H，d，J＝10Hz)，7.22(2H，t，J＝9Hz)，7.32-7.37(4H，m)，7.48(2H，dd，J＝9Hz，6Hz)
实施例64
按照类似于实施例60的方式，获得6-[6-(4-氟苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-7-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
Mass ESI(-)386(M-1)
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.21(3H，s)，4.28-4.61(2H，m)，6.94(1H，d)，7.00-7.13(3H，m)，7.29-7.38(4H，m)，7.40-7.49(2H，m)
实施例65
按照类似于实施例60的方式，获得6-[(6S)-6-(苄氧基)-2-(4-氟苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
Mass ESI(+)508(M+1)
1H-NMR(CDCl3)δ2.22(3H，s)，3.36-3.48(2H，m)，4.07(2H，quint，J＝4.1Hz)，4.21(1H，dd，J＝4.1，12.8Hz)，-4.26(1H，dd，J＝4.1，12.8Hz)，4.64(1H，d，J＝12.1Hz)，4.69(1H，d，J＝12.1Hz)，5.79(1H，s)，6.79(1H，d，J＝9.9Hz)，7.01(1H，d，J＝9.9Hz)，7.10-7.19(2H，m)，7.27-7.42(9H，m)，7.47-7.54(2H，m).
实施例66
按照类似于实施例60的方式，获得6-[(6R)-6-(苄氧基)-2-(4-氟苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
Mass ESI(+)508(M+1)
1H-NMR(CDCl3)δ2.22(3H，s)，3.39-3.48(2H，m)，4.07(2H，quint，J＝4.0Hz)，4.21(1H，dd，J＝4.0，12.8Hz)，4.27(1H，dd，J＝4.0，12.8Hz)，4.65(1H，d，J＝12.1Hz)，4.69(1H，d，J＝12.1Hz)，5.79(1H，s)，6.79(1H，d，J＝9.9Hz)，7.01(1H，d，J＝9.9Hz)，7.12-7.18(2H，m)，7.27-7.41(9H，m)，7.47-7.54(2H，m)
实施例67
按照类似于实施例60的方式，获得6-[(6S)-6-(苄氧基)-2-(2，4-二氟苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
Mass ESI(+)526(M+1)
1H-NMR(CDCl3)δ2.21(3H，s)，3.39-3.49(2H，m)，4.04-4.13(1H，m)，4.20-4.31(2H，m)，4.65(1H，d，J＝13.1Hz)，4.69(1H，d，J＝13.1Hz)，5.87(1H，s)，6.82(1H，d，J＝10.0Hz)，6.91-6.98(1H，m)，6.95(1H，dd，J＝I.6，10.0Hz)，6.98-7.07(1H，m)，7.28-7.42(9H，m)，7.50-7.59(1H，m)
实施例68
按照类似于实施例60的方式，获得6-[(6R)-6-(苄氧基)-2-(2，4-二氟苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
Mass ESI(+)526(M+1)
1H-NMR(CDCl3)δ2.21(3H，s)，3.39-3.49(2H，m)，4.04-4.11(1H，m)，4.20-4.30(2H，m)，4.65(1H，d，J＝12.6Hz)，4.69(1H，d，J＝12.6Hz)，5.87(1H，s)，6.83(1H，d，J＝9.9Hz)，6.91-6.98(1H，m)，6.95(1H，dd，J＝I.8，9.9Hz)，6.98-7.04(1H，m)，7.27-7.40(9H，m)，7.55(1H，dt，J＝6.4，8.2Hz)
实施例69
按照类似于实施例60的方式，获得6-[(6S)-2-(2，4-二氟苯基)-6-(2，2-二甲基丙氧基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
Mass ESI(+)506(M+1)
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(9H，s)，2.21(3H，s)，3.20(2H，s)，3.30-3.38(1H，m)，3.42-3.50(1H，m)，3.92-3.98(1H，m)，4.13(1H，dd，J＝5.5，12.6Hz)，4.28(1H，dd，J＝4.1，12.6Hz)，5.84(1H，s)，6.83(1H，d，J＝9.9Hz)，6.90-6.98(1H，m)，6.96(1H，dd，J＝I.8，9.9Hz)，7.01(1H，dt，J＝2.6，8.2Hz)，7.32-7.40(4H，m)，7.54(1H，dt，J＝6.6，8.2Hz)
实施例70
按照类似于实施例60的方式，获得2-(2，4-二氟苯基)-3-[1-(2-甲基苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基]-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯。
Mass ESI(+)493(M+1)
1H-NMR(CDCl3)δ1.27(3H，t，J＝7.0Hz)，2.20(3H，s)，3.16-3.21(1H，m)，3.48-3.52(1H，m)，3.64-3.68(1H，m)，4.22(2H，q，J＝6.8Hz)，4.34(1H，dd，J＝8.1，12.4Hz)，4.41(1H，dd，J＝5.3，12.7Hz)，5.95(1H，brs)，6.84(1H，d，J＝9.7Hz)，6.92-6.97(m，2H)，7.00-7.04(1H，m)，7.32-7.40(4H，m)，7.52-7.57(1H，m)
实施例71
按照类似于实施例60的方式，获得2-(4-氟苯基)-3-[1-(2-甲基苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基]-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯。
Mass ESI(+)474(M+1)
1H-NMR(CDCl3)δ1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，2.22(3H，s)，3.15-3.20(1H，m)，3.47-3.52(1H，m)，3.65(1H，ddd，3.0，3.0，12.1Hz)，4.22(2H，q，J＝7.2Hz)，4.33(1H，dd，J＝8.2，12.9Hz)，4.40(1H，dd，J＝5.5，12.8Hz)，5.87(1H，brs)，6.80(1H，d，J＝10.2Hz)，7.02(1H，d J＝10.2Hz)，7.15(2H，dd，J＝8.8，8.8Hz)，7.32-7.40(4H，m)，7.49-7.51(2H，m)
实施例72
按照类似于实施例60的方式，获得6-[2-(2，4-二氟苯基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
Mass ESI(+)434(M+1)
1H-NMR(CDCl3)δ1.19(3H，d，J＝6.6Hz)，1.87-1.95(1H，m)，2.11-2.15(1H，m)，2.23(3H，s)，3.53-3.57(1H，m)，4.08-4.14(1H，m)，4.20-4.25(1H，m)，5.92(1H，brs)，6.84(1H，d，J＝10.2Hz)，6.92-6.96(2H，m)，7.01(1H，ddd，J＝I.9，8.1，8.1Hz)，7.34-7.37(4H，m)，7.54(1H，ddd，7.2，8.4，15.3Hz)
实施例73
按照类似于实施例60的方式，获得6-[6-(叔丁氧基甲基)-2-(4-氟苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
Mass ESI(+)488(M+1)
1H-NMR(CDCl3)δ1.17(9H，s)，2.23(3H，s)，2.44(1H，brs)，3.14-3.20(1H，m)，3.36-3.46(3H，m)，3.92(1H，dd，J＝7.9，12.0Hz)，4.23(1H，dd，J＝5.1，12.5Hz)，5.81(1H，brs)，6.80(1H，d，J＝9.5Hz)，7.03(1H，d，J＝10.0Hz)，7.15(2H，dd，J＝8.2，8.2Hz)，7.33-7.40(4H，m)，7.51(2H，dd，J＝5.1，8.1Hz)
实施例74
按照类似于实施例60的方式，获得6-[2′-(2，4-二氟苯基)-4′，5′-二氢螺[环丙烷-1，6’-吡唑并[1，5-a]嘧啶]-3′-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
Mass ESI(+)446(M+1)
1H-NMR(CDCl3)δ0.71-0.76(4H，m)，2.22(3H，s)，3.12(2H，s)，3.95(2H，s)，5.95(1H，brs)，6.84(1H，d，J＝10.2Hz)，6.92-7.04(3H，m)，7.34-7.39(4H，m)，7.55(1H，dd，J＝8.2，14.6Hz)
实施例75
按照类似于实施例60的方式，获得6-[2′-(4-氟苯基)-4′，5′-二氢螺[环丙烷-1，6’-吡唑并[1，5-a]嘧啶]-3′-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
Mass ESI(+)428(M+1)
1H-NMR(CDCl3)δ0.71-0.76(4H，m)，2.23(3H，s)，3.11(2H，d，J＝I.9Hz)，3.94(2H，s)，5.88(1H，brs)，6.80(1H，d，J＝10.1Hz)，7.03(1H，d，J＝10.2Hz)，7.15(2H，dd，J＝8.7，8.7Hz)，7.34-7.38(4H，m)，7.49-7.52(2H，m)
实施例76
按照类似于实施例7的方式，获得2-(2-甲基苯基)-6-[2′-(3-甲基苯基)-4′，5′-二氢螺[环丙烷-1，6’-吡唑并[1，5-a]嘧啶]-3′-基]哒嗪-3(2H)-酮。
Mass ESI(+)424(M+1)
1H-NMR(CDCl3)δ0.70-0.76(4H，m)，2.24(3H，s)，2.40(3H，s)，3.11(2H，brs)，3.94(2H，s)，5.88(1H，brs)，6.78(1H，d，J＝10.0Hz)，7.10(1H，d，J＝9.8Hz)，7.23-7.39(8H，m)
实施例77
按照类似于实施例7的方式，获得6-[2′-(2，4-二氟苯基)-4′，5′-二氢螺[环丁烷-1，6’-吡唑并[1，5-a]嘧啶]-3′-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
Mass ESI(+)941(2M+Na)
1H-NMR(CDCl3)δ1.96-2.09(6H，m)，2.22(3H，s)，3.26(2H，s)，4.05(2H，s)，5.90(1H，brs)，6.82(1H，d，J＝9.7Hz)，6.92-6.97(2H，m)，7.01(1H，ddd，2.5，7.8，7.8Hz)，7.35-7.39(4H，m)，7.55(1H，ddd，J＝6.4，8.3，8.3Hz)
实施例78
按照类似于实施例7的方式，获得6-[2′-(4-氟苯基)-4’，5′-二氢螺[环丁烷-1，6’-吡唑并[1，5-a]嘧啶]-3′-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
Mass ESI(+)905(2M+Na)
1H-NMR(CDCl3)δ1.96-2.11(6H，m)，2.23(3H，s)，3.26(2H，s)，4.04(2H，s)，5.83(1H，brs)，6.79(1H，d，J＝10.0Hz)，7.02(1H，d，J＝9.6Hz)，7.14(2H，dd，J＝8.8，8.8Hz)，7.34-7.39(4H，m)，7.48-7.51(2H，m)
实施例79
往6-[3-(2，4-二氟苯基)-5-({[3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}氨基)-1H-吡唑-4-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮(73mg)和聚苯乙烯-承载的三苯基膦(1mmol/d，280mg)在二氯甲烷(2ml)中的混合物中加入叠氮二羧酸二乙酯(44mL)，并将该混合物在室温搅拌1小时。滤除不溶物。将滤液减压浓缩。往残余物中加入聚苯乙烯-承载的三苯基膦(1mmol/d，210mg)、二氯甲烷(2ml)和叠氮二羧酸二乙酯(33mL)，并将该混合物在室温搅拌过夜。过滤除去不溶物。将滤液减压浓缩。该残余物经快速硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：0％甲醇氯仿～8％甲醇氯仿)，得到6-[2′-(2，4-二氟苯基)-1-异丙基-4′，5′-二氢螺[氮杂环丁烷-3，6’-吡唑并[1，5-a]嘧啶]-3′-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮，呈浅黄色无定形物(54mg)。
Mass ESI(+)503(M+1)
1H-NMR(CDCl3)δ0.93(6H，d，J＝6.2Hz)，2.21(3H，s)，2.36-2.42(1H，m)，3.07(2H，d，J＝7.8Hz)，3.23(2H，d，J＝I.7Hz)，3.46(2H，s)，4.18(2H，s)，5.96(1H，brs)，6.83(1H，d，J＝9.9Hz)，6.92-6.96(2H，m)，7.01(1H，ddd，J＝2.3，8.3，8.3Hz)，7.32-7.40(4H，m)，7.54(1H，dd，8.3，14.8Hz)
实施例80
按照类似于实施例7的方式，获得6-[6-(2，4-二氟苯基)-2，2-二甲基-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-7-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
Mass ESI(+)434(M+1)
1H-NMR(CDCl3)δ1.51(6H，s)，2.21(3H，s)，4.01(2H，s)，4.30(1H，s)，6.86(1H，d，J＝10.1Hz)，6.91-6.99(3H，m)，7.33-7.39(4H，m)，7.561H，dd，J＝8.2，14.7Hz)
实施例81
按照类似于实施例7的方式，获得6-[(3R)-6-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-7-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
Mass ESI(-)419(M+1)
1H-NMR(CDCl3)δ1.60(3H，d，J＝6.6Hz)，2.20(3H，s)，3.60-3.64(1H，m)，4.15(1H，dd，J＝8.2，8.2Hz)，4.42(1H，brs)，4.53-4.60(1H，m)，6.86(1H，d，J＝9.7Hz)，6.91-6.98(2H，m)，7.01(1H，ddd，J＝2.7，8.3，8.3Hz)，7.31-7.38(4H，m)，7.57(1H，dd，J＝8.3，15.1Hz)
实施例82
按照类似于实施例7的方式，获得6-[(3S)-6-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-7-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
Mass ESI(-)419(M+1)
1H-NMR(CDCl3)δ1.60(3H，d，J＝6.6Hz)，2.20(3H，s)，3.60-3.64(1H，m)，4.15(1H，dd，J＝8.2，8.2Hz)，4.42(1H，brs)，4.53-4.60(1H，m)，6.86(1H，d，J＝9.7Hz)，6.91-6.98(2H，m)，7.01(1H，ddd，J＝2.7，8.3，8.3Hz)，7.31-7.38(4H，m)，7.57(1H，dd，J＝8.3，15.1Hz)
实施例83
按照类似于实施例7的方式，获得6-[(7aS)-2-(2，4-二氟苯基)-6，7，7a，8-四氢-5H-吡咯并[1′，2′，3，4]咪唑并[1，2-b]吡唑-3-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
Mass ESI(+)446(M+1)
1H-NMR(CDCl3)δ1.70-1.78(1H，m)，1.84-2.00(2H，m)，2.14(3H，s)，2.16-2.22(1H，m)，3.32-3.30(2H，m)，4.14(1H，dd，J＝5.0，10.7Hz)，4.31(1H，dd，J＝9.4，9.4Hz)，4.49-4.55(1H，m)，6.81(1H，dd，J＝9.4，9.4Hz)，6.90-6.94(2H，m)，7.13(1H，d，J＝9.5Hz)，7.27-7.34(4H，m)，7.49-7.53(1H，m)
实施例84
按照类似于实施例60的方式，获得6-[(2R)-6-(4-氟苯基)-2-甲基-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-7-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
Mass ESI(+)402(M+1)
1H-NMR(CDCl3)δ1.44(3H，d，J＝6.0Hz)，2.23(3H，s)，3.79(1H，dd，J＝8.0Hz，J＝9.5Hz)，4.37(1H，dd，J＝8.0Hz，J＝9.5Hz)，4.48(1H，brs)，4.47-4.55(1H，m)，6.84(1H，d，J＝10.0Hz)，7.04(1H，d，J＝10.0Hz)，7.14(2H，dd，J＝8.5Hz，J＝8.5Hz)，7.33-7.40(4H，m)，7.51(2H，dd，J＝5.5Hz，J＝8.5Hz)
实施例85
按照类似于实施例61的方式，获得6-[6，6-二氟-2-(4-氟苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
Mass ESI(+)438(M+1)
1H-NMR(CDCl3)δ2.22(3H，s)，3.62(2H，t，11.0Hz)，4.46(2H，t，12.0Hz)，5.99(1H，brs)，6.83(1H，d，J＝10.1Hz)，7.01(1H，d，J＝10.1Hz)，7.16(2H，dd，J＝8.7Hz，J＝8.7Hz)，7.32-7.42(4H，m)，7.50(2H，dd，J＝8.7Hz，J＝5.5Hz)
实施例86
按照类似于实施例61的方式，获得6-[2′-(4-氟苯基)-4′，5′-二氢螺[1，3-二氧戊环-2，6’-吡唑并[1，5-a]嘧啶]-3′-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
Mass ESI(+)460(M+1)
1H-NMR(CDCl3)δ2.22(3H，s)，3.33(2H，s)，4.06-4.16(4H，m)，4.15(2H，s)，5.96(1H，brs)，6.79(1H，d，10.1Hz)，7.00(1H，d，J＝10.1Hz)，7.15(2H，dd，J＝8.7Hz，J＝8.7Hz)，7.31-7.41(4H，m)，7.50(2H，dd，J＝5.5Hz，J＝8.7Hz)
实施例87
按照类似于实施例60的方式，获得6-[(2R)-2-[(苄氧基)甲基]-6-(4-氟苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-7-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
Mass ESI(+)530(M+Na)
1H-NMR(CDCl3)δ2.95(3H，s)，3.61(2H，d，J＝6.4Hz)，3.69(1H，brs)，4.01-4.06(2H，m)，4.37(1H，m)，4.54(2H，s)，6.86(1H，d)，7.03(1H，d，J＝9.8Hz)，7.11-7.66(13H，m)，8.03(1H，s)
实施例88
按照类似于实施例60的方式，获得6-[(2S)-2-[(苄氧基)甲基]-6-(4-氟苯基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-7-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
Mass ESI(+)530(M+Na)
实施例89
按照类似于实施例60的方式，获得2′-(4-氟苯基)-3′-[1-(2-甲基苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基]-6′，7′-二氢-1H，4′H-螺[哌啶-4，5’-吡唑并[1，5-a]嘧啶]-1-羧酸苄基酯。
Mass ESI(+)605(M+1)
实施例90
按照类似于实施例60的方式，获得6-[2′-(4-氟苯基)-2，3，5，6，6′，7′-六氢-4′H-螺[吡喃-4，5’-吡唑并[1，5-a]嘧啶]-3′-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
Mass ESI(+)472(M+1)
1H-NMR(CDCl3)δ1.48-1.56(2H，m)，1.68-1.79(2H，m)，2.01(2H，t，J＝6Hz)，2.25(3H，s)，3.07-3.22(2H，m)，3.60-3.75(2H，m)，4.18(2H，t，J＝6Hz)，6.79-6.83(1H，m)，6.83(1H，d，J＝10Hz)，7.06(1H，d，J＝10Hz)，7.14-7.19(2H，m)，7.35-7.39(4H，m)，7.48-7.53(2H，m)
实施例91
按照类似于实施例60的方式，获得6-[2-(4-氟苯基)-1′，1′-二环氧-2′，3′，4，5，5′，6′-六氢螺[吡唑并[1，5-a]嘧啶-6，4′-噻喃]-3-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
Mass ESI(+)542(M+Na)
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.86-1.98(4H，m)，2.09(3H，s)，3.13(4H，m)，3.22(2H，brs)，4.02(2H，s)，6.11(1H，br)，6.94(1H，d，J＝10Hz)，7.13(1H，d，J＝10Hz)，7.23(2H，t，J＝9Hz)，7.32-7.38(4H，m)，7.49(2H，dd，J＝9Hz，5Hz)
实施例92
按照类似于实施例60的方式，获得2′-(4-氟苯基)-3′-[1-(2-甲基苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基]-4′，5′-二氢-1H-螺[哌啶-4，6′-吡唑并[1，5-a]嘧啶]-1-羧酸叔丁基酯。
Mass ESI(+)593(M+Na)
1H-NMR(CDCl3)δ1.39-1.51(4H，m)，1.46，1.47(9H，s)，2.23，2.93(3H，s)，3.12-3.32(8H，m)，5.88，6.20(1H，br)，6.57-7.56(10H，m)
实施例93
按照类似于实施例60的方式，获得6-[(5S)-5-({[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧}甲基)-2-(4-氟苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.90(9H，s)，1.97-2.00(1H，m)，2.03(3H，s)，2.15-2.23(1H，m)，3.52-3.68(3H，m)，4.00-4.05(2H，m)，6.03(1H，brs)，6.92(1H，d，J＝10Hz)，7.07(1H，d，J＝10Hz)，7.19-7.57(18H，m)
实施例94
按照类似于实施例60的方式，获得6-[(5R)-5-({[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧}甲基)-2-(4-氟苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.90(9H，s)，1.97-2.00(1H，m)，2.03(3H，s)，2.15-2.23(1H，m)，3.52-3.68(3H，m)，4.00-4.05(2H，m)，6.03(1H，brs)，6.92(1H，d，J＝10Hz)，7.07(1H，d，J＝10Hz)，7.19-7.57(18H，m)
实施例95
将6-[(6S)-6-(苄氧基)-2-(4-氟苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮(430mg)和氢氧化钯(250mg，20％wt.钯/碳)在EtOH(20mL)中的混合物在氢气氛于45-50℃下搅拌6小时。往该反应混合物中进一步加入氢氧化钯(50mg，20％wt.钯/碳)并将该混合物在氢气氛下于50℃搅拌1小时。滤除催化剂后，真空浓缩滤液。该残余物经硅胶柱色谱纯化(梯度洗脱剂：AcOEt/己烷＝1/2～1/1)，然后用***和二氯甲烷混合溶剂结晶，得到6-[(6S)-2-(4-氟苯基)-6-羟基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮(115mg)，呈浅黄色结晶。
Mass ESI(+)418(M+1)
1H-NMR(CDCl3)δ2.23(3H，s)，2.37(1H，d，J＝7.3Hz)，3.35-3.45(2H，m)，4.17-4.23(1H，m)，4.26(1H，dd，J＝3.4Hz，13.1Hz)，4.38-4.46(1H，m)，5.85(1H，s)，6.81(1H，d，J＝9.6Hz)，7.03(1H，d，J＝9.6Hz)，7.12-7.19(2H，m)，7.31-7.42(4H，m)，7.48-7.54(2H，m)
实施例96
按照类似于实施例95的方式，获得6-{6-[(甲基氨基)甲基]-2-(3-甲基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
Mass ESI(+)441(M+1)
1H-NMR(CDCl3)δ2.23(3H，s)，2.37-2.40(1H，m)，2.45(3H7S)，2.69(2H，d，J＝6.8Hz)，3.14(1H，dd，J＝9.1Hz，J＝9.1Hz)，3.47(1H，d，J＝12.0Hz)，3.86(1H，dd，J＝8.2Hz，12.9Hz)，4.27(1H，dd，J＝5.1，12.9Hz)，5.83(1H，brs)，6.77(1H，d，J＝10.2Hz)，7.08(1H，d，J＝9.9Hz)，7.23-7.39(8H，m)
实施例97
按照类似于实施例95的方式，获得6-[6-(氨基甲基)-2-(2，4-二氟苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
Mass ESI(+)449(M+1)
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.03(3H，s)，2.90-2.92(2H，m)，3.12(1H，dd，J＝8.3，12.4Hz)，3.95(1H，dd，J＝7.8，12.9Hz)，4.28(1H，dd，J＝5.2，12.5Hz)，6.18(1H，brs)，6.96(1H，d，J＝10.3Hz)，7.13-7.18(2H，m)，7.22(1H，d，J＝I.4Hz)，7.28-7.37(4H，m)，7.51-7.56(1H，m)
实施例98
按照类似于实施例95的方式，获得6-{6-[(叔丁基氨基)甲基]-2-(2，4-二氟苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
Mass ESI(+)505(M+1)
1H-NMR(CDCl3)δ1.14(9H，d，J＝5.1Hz)，2.18(3H，s)，2.21(2H，s)，2.52(1H，brs)，3.27-3.53(1H，m)，3.52-3.57(1H，m)，3.91-4.02(1H，m)，4.29-4.34(1H，m)，5.86(1H，brs)，6.84(1H，d，J＝10.1Hz)，6.90-7.01(4H，m)，7.29-7.36(3H，m)，7.49-7.54(1H，m)
实施例99
按照类似于实施例95的方式，获得6-[(6S)-2-(2，4-二氟苯基)-6-羟基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
Mass ESI(+)436(M+1)
1H-NMR(CDCl3)δ2.21(3H，s)，2.37(1H，d，J＝6.9Hz)，＜′3.35-3.49(2H，m)，4.18-4.25(1H，m)，4.27(1H，dd，J＝3.4，13.1Hz)，4.40-4.47(1H，m)，5.92(1H，s)，6.84(1H，d，J＝9.7Hz)，6.92-7.06(2H，m)，6.97(1H，dd，J＝2.1，9.7Hz)，7.30-7.42(4H，m)，7.55(1H，dt，J＝6.4，8.4Hz)
实施例100
按照类似于实施例95的方式，获得6-[(6R)-2-(4-氟苯基)-6-羟基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
Mass ESI(+)418(M+1)
1H-NMR(CDCl3)δ2.22(3H，s)，3.36-3.50(2H，m)，4.20-4.53(3H，m)，6.00(1H，s)，6.83(1H，d，J＝9.6Hz)，7.02(1H，d，J＝9.6Hz)，7.18(2H，t，J＝8.2Hz)，7.30-7.41(4H，m)，7.50-7.58(2H，m)
实施例101
按照类似于实施例95的方式，获得6-[(6R)-2-(2，4-二氟苯基)-6-羟基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
Mass ESI(+)436(M+1)
1H-NMR(CDCl3)δ2.21(3H，s)，2.33(1H，d，J＝6.9Hz)，3.35-3.49(2H，m)，4.18-4.25(1H，m)，4.27(1H，dd，J＝3.4，13.1Hz)，4.40-4.47(1H，m)，5.92(1H，s)，6.85(1H，d，J＝10.0Hz)，6.92-7.06(2H，m)，6.97(1H，dd，J＝2.1，10.0Hz)，7.30-7.41(4H，m)，7.55(1H，dt，J＝6.4，8.2Hz)
实施例102
按照类似于实施例95的方式，获得6-[2′-(4-氟苯基)-6′，7′-二氢-4′H-螺[哌啶-4，5’-吡唑并[1，5-a]嘧啶]-3′-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
Mass ESI(+)471(M+1)
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.38-1.82(6H，m)，2.10(3H，s)，2.71-2.90(2H，m)，2.96-3.11(2H，m)，4.01-4.17(2H，m)，6.23(1H，s)，6.97(1H，d，J＝10.2Hz)，7.15(1H，d，J＝9.4Hz)，7.21-7.29(2H，m)，7.32-7.44(4H，m)，7.45-7.55(2H，m)
实施例103
按照类似于实施例95的方式，获得6-[(2R)-6-(4-氟苯基)-2-(羟基甲基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-7-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
Mass ESI(+)440(M+Na)
1H-NMR(CDCl3)δ2.22(3H，s)，3.65-3.86(2H，m)，4.05-4.19(2H，m)，4.36(1H，t)，4.54(1H，m)，6.85(1H，d)，7.03(1H，d)，7.09-7.55(8H，m)
实施例104
按照类似于实施例95的方式，获得6-[(2S)-6-(4-氟苯基)-2-(羟基甲基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-7-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
Mass ESI(+)440(M+Na)
实施例105
往2′-(4-氟苯基)-3′-[1-(2-甲基苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基]-4′，5′-二氢-1H-螺[哌啶-4，6′-吡唑并[1，5-a]嘧啶]-1-羧酸酯(223mg)和二噁烷(2.23mL)的混合物中加入4M HCl-二噁烷(2.23mL)，将该混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物蒸发，该残余物加入H2O(20ml)，并将该混合物用CHCl3洗涤(20ml×2)。水层用用NaHCO3中和并用CHCl3萃取(20ml×2)。萃取液经无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发。往该残余物中加入AcOEt和4M HCl-二噁烷，然后将该混合物蒸发。该残余物真空干燥，得到6-[2′-(4-氟苯基)-4′，5′-二氢螺[哌啶-4，6’-吡唑并[1，5-a]嘧啶]-3′-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮盐酸盐(156mg)，呈浅黄色泡沫体。
Mass ESI(+)471(M+1)
实施例106
往6-[2′-(4-氟苯基)-4′，5′-二氢螺[哌啶-4，6’-吡唑并[1，5-a]嘧啶]-3′-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮盐酸盐(150mg)和MeCN(3mL)的混合物中加入碘乙烷(215mg)和K2CO3(123mg)，并将该混合物在室温搅拌19小时。将反应混合物蒸发，该残余物用水稀释(20ml)并用CHCl3萃取(20ml×2)。萃取液经无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发。该残余物经柱色谱纯化(洗脱剂：5％MeOH/CHCl3)。将合并的化合物(51mg)溶于二噁烷(0.5mL)，用4M HCl-二噁烷(0.1mL)处理并浓缩，得到6-[1-乙基-2′-(4-氟苯基)-4′，5′-二氢螺[哌啶-4，6’-吡唑并[1，5-a]嘧啶]-3′-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮盐酸盐(51.6mg)，呈浅黄色泡沫体。
Mass ESI(+)499(M+1)
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.20-1.28(3H，m)，1.68-1.88(4H，m)，2.06-2.13(3H，m)，2.96-3.16(5H，m)，3.29-3.43(3H，m)，3.83-3.86(1H，m)，4.17-4.23(1H，m)，6.95(1H，d，J＝9.8Hz)，7.11-7.17(1H，m)，7.20-7.28(2H，m)，7.30-7.39(4H，m)，7.46-7.54(2H，m)，10.04-10.28(1H，m)
实施例107
在冰浴中，往6-[1-乙酰基-2′-(4-氟苯基)-4′，5′-二氢螺[哌啶-4，6’-吡唑并[1，5-a]嘧啶]-3′-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮(120mg)和CH2Cl2(2mL)的混合物中加入Ac2O(0.034mL)和三乙胺(0.086mL)，将该混合物在室温搅拌4小时。反应混合物用AcOEt(30ml)稀释，用水和盐水洗涤(分别20ml)，经硫酸镁干燥并蒸发。该残余物经柱色谱纯化(洗脱剂：5％MeOH/CHCl3)，得到6-[1-乙酰基-2′-(4-氟苯基)-4′，5′-二氢螺[哌啶-4，6’-吡唑并[1，5-a]嘧啶]-3′-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮(74mg)。
Mass ESI(+)535(M+Na)
1H-NMR(CDCl3)δ1.56-1.68(4H，m)，2.10(3H，s)，2.23(3H，s)，3.17-3.23(2H，m)，3.46-3.59(3H，m)，3.71-3.79(1H，m)，4.02-4.16(2H，m)，5.96(1H，br s)，6.83(1H，d，J＝9.8Hz)，7.04(1H，d，J＝9.8Hz)，7.18(2H，t，J＝8.7Hz)，7.31-7.43(4H，m)，7.51-7.57(2H，m)
实施例108
按照类似于实施例106的方式，获得6-[2′-(4-氟苯基)-1-(2-羟基乙基)-4′，5′-二氢螺[哌啶-4，6’-吡唑并[1，5-a]嘧啶]-3′-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
Mass ESI(+)515(M+1)
1H-NMR(CDCl3)δ1.68-1.73(4H，m)，2.23(3H，s)，2.53-2.67(6H，m)，3.14-3.18(2H，m)，3.66(2H，t，J＝5Hz)，3.96(2H，s)，5.81(1H，br)，6.80(1H，d，J＝10Hz)，7.03(1H，d，J＝10Hz)，7.12-7.18(2H，m)，7.34-7.40(4H，m)，7.48-7.52(2H，m)
实施例109
按照类似于实施例106的方式，获得6-[2′-(4-氟苯基)-1-(3-羟基丙基)-4′，5′-二氢螺[哌啶-4，6’-吡唑并[1，5-a]嘧啶]-3′-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
Mass ESI(+)529(M+1)
1H-NMR(CDCl3)δ1.57-1.80(6H，m)，2.22(3H，s)，2.42-2.79(6H，m)，3.14(2H，s)，3.80(2H，t，J＝5Hz)，3.95(2H，s)，5.80(1H，s)，6.80(1H，d，J＝10Hz)，7.03(1H，d，J＝10Hz)，7.10-7.20(2H，m)，7.32-7.42(4H，m)，7.47-7.53(2H，m)
实施例110
按照类似于实施例107的方式，获得6-[1-乙酰基-2′-(4-氟苯基)-6′，7′-二氢-4′H-螺[哌啶-4，5’-吡唑并[1，5-a]嘧啶]-3′-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
Mass ESI(+)513(M+1)
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.44-1.70(4H，m)，1.95-2.02(5H，m)，2.08(3H，s)，2.78(1H，t)，3.52(1H，d)，3.89(1H，d)，4.08(2H，t)，6.50(1H，-brs)，6.95(1H，d)，7.08(1H，d)，7.22-7.41(6H，m)，7.46-7.58(2H，q)
实施例111
按照类似于实施例107的方式，获得N-({2-(2，4-二氟苯基)-3-[1-(2-甲基苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基]-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-基}甲基)环丙烷甲酰胺。
Mass ESI(+)517(M+1)
1H-NMR(CDCl3)δ0.72-0.76(2H，m)，0.93-0.96(2H，m)，1.29-1.34(1H，m)，2.20(3H，s)，2.52(1H，brs)，3.14(1H，dd，J＝8.7，8.7Hz)，3.27-3.32(1H，m)，3.35-3.42(2H，m)，3.91(1H，dd，3＝1.2，12.4Hz)，4.21(1H，dd，3＝4.1，12.5Hz)，5.87(1H，brs)，6.08(1H，brs)，6.83(1H，d，J＝10.1Hz)，6.92-6.97(2H，m)，7.00-7.05(1H，m)，7.31-7.36(4H，m)，7.53(1H，dd，J＝8.2，15.1Hz)
实施例112
按照类似于实施例107的方式，获得1-({2-(2，4-二氟苯基)-3-[1-(2-甲基苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基]-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-基}甲基)-3-乙基脲。
Mass ESI(+)520(M+1)
1H-NMR(CDCl3)δ1.07(3H，t，J＝7.4Hz)，2.19(3H，s)，2.48(1H，brs)，3.12-3.22(4H，m)，3.26(1H，brs)，3.40(1H，d，J＝10.9HZ)，3.90(IH.dd，J＝6.9，12.3Hz)，4.19(1H，dd，J＝5.0，12.9Hz)，4.54(1H，brs)，4.86(1H，brs)，5.86(1H，brs)，6.82(1H，d，J＝10.0Hz)，6.92-6.972H，m)，7.01(1H，ddd，J＝2.4，7.9，7.9Hz)，7.30-7.36(4H，m)，7.52(1H，dd，J＝8.2，14.5Hz)
实施例113
室温下，往6-[2-(4-氟苯基)-6-(羟基甲基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮(300mg)在吡啶(1.47g)中的混合物中加入乙酸酐(277mg)。搅拌14小时后，将该混合物浓缩并分配到EtOAc和5％柠檬酸水溶液中。有机层用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤剂，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。该残余物残余物用IPE研制，得到{2-(4-氟苯基)-3-[1-(2-甲基苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基]-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-基}甲基乙酸酯(248mg)，呈黄色粉末。
Mass ESI(+)474(M+1)
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.05(3H，s)，2.09(3H，s)，3.04-3.14(1H，m)，3.28-3.41(2H，m)，3.84-3.92(1H，m)，4.06(2H，d，J＝7.3Hz)，4.18(1H，dd，J＝4.8，11.7Hz)，6.04(1H，s)，6.93(1H，d，J＝10.4Hz)，7.09(1H，d，J＝10.4Hz)，7.19-7.26(2H，m)，7.31-7.38(4H，m)，7.45-7.51(2H，m).
实施例114
按照类似于实施例113的方式，获得2-(4-氟苯基)-3-[1-(2-甲基苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基]-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-基碳酸酯。
1H-NMR(CDCl3)δ1.48(9H，s)，2.22(3H，s)，3.45-3.61(2H，m)，4.28-4.41(2H，m)，5.18-5.26(1H，m)，5.83(1H，s)，6.80(1H，d，J＝9.9Hz)，7.01(1H，d，J＝9.9Hz)，7.15(2H，t，J＝9.2Hz)，7.30-7.43(4H，m)，7.47-7.55(2H，m)
实施例115
往6-[2-(4-氟苯基)-6-(羟基甲基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮(1.08g)的DMSO(15mL)溶液中加入Et3N(2.53g)，并将该溶液在室温搅拌5分钟。用15分钟时间，往该溶液中滴加SO3-吡啶复合物(1.59g)的DMSO(5mL)液，并将该溶液在室温搅拌5小时。往该溶液中加入AcOEt(30mL)，该溶液顺序用10％柠檬酸水溶液(30mL×4)，饱和的NaHCO3水溶液(30mL)和盐水(30mL)洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥并过滤。滤液真空浓缩，得到2-(4-氟苯基)-3-[1-(2-甲基苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基]-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲醛(863mg)，呈黄色固体。
Mass ESI(-)428(M-1)
1H NMR(CDCl3)δ2.22(3H，s)，3.09(1H，m)，3.63-3.76(2H，s)，4.31(1H，dd，J＝5.0Hz，J＝13.0Hz)，4.60(1H，dd，J＝5.0Hz，J＝13.0Hz)，5.87(1H，brs)，6.80(1H，d，J＝10.1Hz)，7.00(1H，d，J＝10.1Hz)，7.15(2H，dd，J＝8.7Hz，J＝8.7Hz)，7.31-7.41(4H，m)，7.49(2H，dd，J＝8.7Hz，J＝5.5Hz)，9.79(1H，s)
实施例116
室温下，往2-(4-氟苯基)-3-[1-(2-甲基苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基]-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲醛(215mg)的MeOH(7mL)溶液中加入50％羟胺水溶液(1.5mL)和二氯甲烷(1mL)。在室温搅拌1天后，将该混合物真空蒸发。结晶残余物用二氯甲烷和***的混合溶剂洗涤，得到2-(4-氟苯基)-3-[1-(2-甲基苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基]-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲醛肟(150mg)，呈浅黄色固体。
Mass ESI(+)445(M+1)
1H-NMR(CDCl3)δ2.22(3H，s)，3.08-3.17(1H，m)，3.23-3.31(1H，m)，3.53-3.62(1H，m)，4.24(2H，dd，J＝8.9，13.1Hz)，4.49(2H，dd，J＝4.8，13.1Hz)，5.91(1H，s)，6.81(1H，d，J＝10.1Hz)，7.02(1H，d，J＝10.1Hz)，7.13-7.19(2H，m)，7.31-7.41(4H，m)，7.46-7.53(3H，m)，8.95(1H，s)
实施例117
将2-(4-氟苯基)-3-[1-(2-甲基苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基]-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲醛肟(45mg)的甲酸(1mL)溶液在回流下搅拌1天。往该反应混合物中加入水(20mL)，并将该混合物用二氯甲烷萃取。有机层用5％Na2CO3水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。该残余物经快速硅胶柱色谱(梯度洗脱剂：MeOH/氯仿＝0/1～1/19)，然后用***和二氯甲烷混合溶剂结晶纯化，得到2-(4-氟苯基)-3-[1-(2-甲基苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基]-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-甲腈(20mg)，呈浅黄色固体。
Mass ESI(+)427(M+1)
1H-NMR(CDCl3)δ2.22(3H，s)，3.39(1H，quint，J＝5.2Hz)，4.59-4.67(2H，m)，4.41(2H，d，J＝5.2Hz)，6.01(1H，s)，6.82(1H，d，J＝9.9Hz)，7.01(1H，d，J＝9.9Hz)，7.13-7.20(2H，m)，7.29-7.43(4H，m)，7.46-7.53(2H，m)
实施例118
将6-[2-(4-氟苯基)-6-(碘甲基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮(1.43g)和NaOMe(612mg)在MeOH(14.3mL)中的混合物回流12小时。除去溶剂后，该混合物用EtOAc萃取，用5％柠檬酸洗涤并经硫酸镁干燥。除去溶剂后，获得6-[2-(4-氟苯基)-6-亚甲基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮(1.0g)，呈黄色无定形固体。
Mass ESI(+)414(M+1)
1H-NMR(CDCl3)δ2.22(3H，s)，3.90(2H，s)，4.80(2H，s)，5.28(1H，s)，5.33(1H，s)，5.97(1H，s)，6.82(1H，d，J＝10.0Hz)，7.02(1H，d，J＝10.4Hz)，7.14-7.20(2H，m)，7.31-7.40(4H，m)，7.50-7.56(2H，m).
实施例119
在氢气氛下，将6-[2-(4-氟苯基)-6-亚甲基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮(100mg)，10％披钯木炭(26mg)和MeOH(1mL)的混合物搅拌5小时，直至反应完全。将该混合物滤过
Figure A20068003221701001
滤垫，蒸发滤液。粗产物经柱色谱纯化(洗脱剂：1％MeOH/CHCl3)，得到6-[2-(4-氟苯基)-6-甲基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮(43.8mg).
Mass ESI(+)438(M+Na)
1H-NMR(CDCl3)δ1.02(3H，d)，2.08(3H，s)，2.21(1H，brs)，2.88(1H，t)，3.27(1H，m)，3.63(1H，dd)，4.12(1H，dd)，6.92(1H，d)，7.08(1H，d)，7.23(2H，t)，7.34(4H，m)，7.47(2H，dd).
实施例120
将6-[2-(4-氟苯基)-6-亚甲基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮(150mg)，OsO4(46mg)，N-甲基吗啉N-氧化物(55.3mg)，H2O(0.6mL)，丙酮(0.6mL)和MeCN(0.6mL)的混合物搅拌3周后，滤过
Figure A20068003221701002
滤垫。蒸发滤液，残余物经柱色谱纯化，得到6-[2-(4-氟苯基)-6-(羟基甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮(37.0mg)。
Mass ESI(+)450(M+Na)
1H-NMR(CDCl3)δ2.14(3H，s)，4.83(2H，s)，7.04(2H，t)，7.14(3H，m)，7.30(2H，m)，7.70(2H，dd)，7.92(1H，d)，8.58(1H，s)，8.71(1H，s)
实施例121
将6-[2′-(4-氟苯基)-4′，5′-二氢螺[1，3-二氧戊环-2，6’-吡唑并[1，5-a]嘧啶]-3′-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮(500mg)和浓HCl水溶液(10ml)的混合物在80℃下搅拌过夜。往该溶液中加入水(40mL)和AcOEt(60mL)，该两相溶液用Na2CO3碱化。除去水层，有机层用饱和的NaHCO3水溶液(30mL×2)和盐水(20mL)顺序洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥并过滤。滤液真空浓缩，得到2-(4-氟苯基)-3-[1-(2-甲基苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基]-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-6(7H)-酮(453mg)，呈黄色油状物。
Mass ESI(-)414(M-1)
1H-NMR(CDCl3)δ2.21(3H，s)，3.97(1H，s)，4.74(1H，s)，6.08(1H，brs)，6.86(1H，d，J＝9.6Hz)，7.06(1H，d，J＝9.6Hz)，7.18(2H，dd，J＝8.7Hz，J＝8.7Hz)，7.32-7.42(4H，m)，7.51(2H，dd，J＝8.7Hz，J＝5.5Hz)
实施例122
往2-(4-氟苯基)-3-[1-(2-甲基苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基]-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-6(7H)-酮(453mg)的EtOH(5mL)溶液中加入羟胺盐酸盐(94.7mg)的水(0.35mL)溶液，并将该溶液在室温搅拌1.5小时。往该溶液中加入CHCl3(50mL)，将该混悬液顺序用10％柠檬酸水溶液(30mL)、饱和NaHCO3水溶液(30mL)和盐水(30mL)洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥并过滤。滤液真空浓缩。残余物经快速硅胶柱色谱纯化(梯度洗脱剂：AcOEt/己烷＝0/1～1/0)，得到2-(4-氟苯基)-3-[1-(2-甲基苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基]-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-6(7H)-酮肟(122mg，几何异构体比例＝1∶3)，呈棕色固体。
Mass ESI(+)431(M+1)
1H-NMR(CDCl3)δ2.23(3H，s)，4.00(2H，d，J＝2.0Hz)，4.28(0.6H，d，2.0Hz)，4.79(0.6H，s)，5.04(2H，s)，5.98(2H，brs)，6.84(0.3H，d，J＝10.0Hz)，6.84(1H，d，J＝10.0Hz)，7.03(0.3H，d，J＝10.0Hz)，7.04(1H，d，J＝10.0Hz)，7.16(0.6H，dd，J＝8.5Hz，J＝8.5Hz)，7.17(2H，dd，J＝8.5Hz，J＝8.5Hz)，7.32-7.42(4H，m)，7.51(2H，dd，J＝9.0Hz，J＝5.5Hz)，7.51(0.6H，dd，J＝9.0Hz，J＝5.5Hz)，7.82(1H，s)，7.97(0.3H，s)
实施例123
室温下，往6-[(5S)-5-({[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧}甲基)-2-(4-氟苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮(450mg)的THF(4.5mL)溶液中加入1M四丁基氟化铵的THF溶液(0.67mL)。搅拌30分钟后，将该混合物分配到EtOAc和H2O中。有机层经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。该残余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：2-5％MeOH/CHCl3)。将获得的油状物在i-PrOH-Hex中结晶，得到6-[(5S)-2-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮(269mg)。
Mass ESI(+)454(M+Na)
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.75-1.84(1H，m)，2.05-2.09(1H，m)，2.11(3H，s)，3.26-3.33(1H，m)，3.40(1H，m)，3.48-3.52(1H，m)，4.00-4.11(2H，m)，4.89(1H，t，5Hz)，6.11(1H，brs)，6.92(1H，d，J＝10Hz)，7.03(1H，d，J＝10Hz)，7.26(2H，t，J＝9Hz)，7.31-7.37(4H，m)，7.49(2H，dd，J＝9Hz，5Hz)
实施例124
室温下，往6-[(5S)-5-({[叔丁基(二苯基)硅烷基]氧}甲基)-2-(4-氟苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮(450mg)的THF(4.5mL)溶液中加入1M四丁基氟化铵的THF溶液(0.67mL)。搅拌30分钟后，将该混合物分配到EtOAc和H2O中。有机层经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。该残余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：2-5％MeOH/CHCl3)。将获得的油状物在i-PrOH-Hex中结晶，得到6-[(5S)-2-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮(269mg)。
Mass ESI(+)454(M+Na)
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.71-1.84(1H，m)，2.05-2.09(1H，m)，2.11(3H，s)，3.26-3.33(1H，m)，3.40(1H，m)，3.48-3.52(1H，m)，3.98-4.14(2H，m)，4.89(1H，t，5Hz)，6.11(1H，brs)，6.92(1H，d，J＝10Hz)，7.03(1H，d，J＝10Hz)，7.26(2H，t，J＝9Hz)，7.31-7.37(4H，m)，7.49(2H，dd，J＝9Hz，5Hz)
实施例125
(i)在干冰-丙酮浴中，在低于60℃C下，往N，N-二-三甲基硅烷基氨基锂(1.55mL，1M THF溶液)的THF(5mL)溶液中缓慢加入6-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮(500mg)和THF(10ml)的混合物，并将整个混合物于-78℃下搅拌30分钟。往该混合物加入氰基羰氧基乙烷(154mg)，并将该混合物于-78℃下搅拌3小时后，在室温搅拌6.5小时。该反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(30ml)稀释并用AcOEt(50ml)萃取。有机层用水和盐水(30ml)洗涤剂，经硫酸镁干燥并蒸发。该残余物经柱色谱纯化(洗脱剂：CHCl3-MeOH)，得到3-(4-氟苯基)-2-[1-(2-甲基苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基]-3-氧代丙酸乙酯(254mg)，呈浅黄色油状物。
Mass ESI(-)393(M-1)
(ii)将上面(i)获得的3-(4-氟苯基)-2-[1-(2-甲基苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基]-3-氧代丙酸乙酯(196mg)，肼一盐酸盐(40.0mg)和DMF(4mL)的混合物在室温搅拌5小时。该反应混合物用AcOEt稀释(30ml)并用水(20ml×3)和盐水(20ml)洗涤。分离从有机层中分离的固体，得到6-[3-(4-氟苯基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮(19.5mg)，呈无色粉末。Mass ESI(+)385(M+Na)
(iii)室温下，往上面(ii)获得的6-[3-(4-氟苯基)-5-羟基-1H-吡唑-4-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮(100mg)和DMF(35mL)的混合物中加入K2CO3(152mg)和1，2-二溴乙烷(52.3mg)，将整个混合物在50℃搅拌8小时。该混合物用AcOEt(300ml)稀释。整个混合物用水(150ml×3)和盐水(50ml)洗涤，有机层经硫酸镁干燥并浓缩。该残余物经柱色谱纯化(洗脱剂：CHCl3-MeOH)，得到6-[6-(4-氟苯基)-2，3-二氢吡唑并[5，1-b][1，3]噁唑-7-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮(45mg)，呈浅黄色无定形固体。
Mass ESI(+)411(M+Na)
1H-NMR(CDCl3)δ2.02(3H，s)，4.39(2H，t，J＝8Hz)，5.20(2H，t，J＝8.2Hz)，7.05(1H，d，J＝9.6Hz)，7.12-7.19(2H，m)，7.22-7.38(5H，m)，7.52-7.59(2H，m)
实施例126
按照类似于实施例125的方式，获得6-[2-(4-氟苯基)-6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-3-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
Mass ESI(+)425(M+Na)
1H-NMR(CDCl3)δ2.13(3H，s)，2.36(2H，m)，4.26(2H，t)，4.42(2H，t)，6.99(3H，m)，7.30(5H，m)，7.52(2H，m)
实施例127
按照类似于实施例125的方式，获得6-[2-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢吡唑并[5，1-b][1，3]氧氮杂窧-3-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
Mass ESI(+)439(M+Na)
1H-NMR(CDCl3)δ1.82-1.90(2H，m)，1.99-2.08(5H，m)，4.17-4.29(4H，m)，7.09-7.21(4H，m)，7.24-7.36(3H，m)，7.48-7.56(3H，m)
实施例128
室温下，往2-(2-甲基苯基)-6-(2-苯基吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)哒嗪-3(2H)-酮(200mg)的THF(2mL)和EtOH(1mL)溶液中加入NaBH4的H2O溶液(0.2mL)。搅拌2小时后，将该混合物于50℃下加热10分钟，然后加入1N HCl使反应终止并调至pH3。将该混合物搅拌15分钟，用饱和NaHCO3水溶液使其碱化，并用EtOAc萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：5％MeOH/CHCl3)。获得的油状物用4N HCl处理，浓缩并用EtOAc研制，得到2-(2-甲基苯基)-6-(2-苯基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)哒嗪-3(2H)-酮盐酸盐(137mg)，呈粉末状。
Mass ESI(+)384(M+1)
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.14(3H，s)，3.63-3.74(2H，m)，4.35-4.48(4H，m)，7.04(1H，d，J＝9.8Hz)，7.13(1H，d，J＝9.8Hz)，7.26-7.58(10H，m)，9.61-9.76(2H，m).
实施例129
往2-(2-甲基苯基)-6-(2-苯基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)哒嗪-3(2H)-酮盐酸盐(95.0mg)在CH2Cl2(1.9mL)的混悬液中顺序加入乙酸酐(0.032mL)和N-乙基-N，N-二异丙基胺(0.118mL)。搅拌2小时后，该混合物真空浓缩并分配到EtOAc和H2O中。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：5％MeOH/CHCl3)并用二异丙基醚研制，得到6-(5-乙酰基-2-苯基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮(59mg)，呈粉末状。
Mass ESI(+)448(M+Na)
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.02-2.21(6H，m)，3.90-3.99(2H，m)，4.11-4.32(2H，m)，4.68-4.82(2H，m)，7.01(1H，d，J＝9.6Hz)，7.11-7.17(1H，m)，7.25-7.56(9H，m)
实施例130
室温下，往2-(2-甲基苯基)-6-(2-苯基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)哒嗪-3(2H)-酮盐酸盐(80.0mg)和丙酮(0.046mL)的CH2Cl2(1.6mL)溶液中加入NaBH(OAc)3(88.4mg)。搅拌14小时后，该混合物用1N HCl(1mL)终止反应并非分配到EtOAc和饱和NaHCO3水溶液状。有机层用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤剂，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：5％MeOH/CHCl3)。所得油状物用二异丙基醚研制，得到6-(5-异丙基-2-苯基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮(67mg)，呈粉末状。
Mass ESI(+)426(M+1)
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.02(6H，d，J＝6.9Hz)，2.11(3H，s)，2.88(1H，q，J＝6.9Hz)，2.95(2H，t，J＝5.3Hz)，3.73(2H，s)，4.14(2H，t，J＝5.3Hz)，6.99(1H，d，J＝9.9Hz)，7.16(1H，d，J＝9.9Hz)，7.31-7.51(9H，m).
实施例131
0℃下，往NaH(88mg，55％油悬浮体)在THF(4mL)中的悬浮体中加入二乙基磷酸乙酸乙酯的THF(2mL)溶液，并将该溶液在该温度下搅拌30分钟。于0℃下，往该溶液中加入2-(4-氟苯基)-3-[1-(2-甲基苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基]-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-6(7H)-酮(691mg)的THF(2mL)溶液，并将该溶液在该温度下搅拌1小时。往该反应混合物中加入饱和NH4Cl水溶液(5mL)，该溶液用CH2Cl2萃取(10mL×2)。合并萃取液，该溶液用10％柠檬酸水溶液(10mL×2)，饱和的NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)顺序洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥并过滤。滤液真空浓缩，该残余物经快速硅胶柱色谱纯化(梯度洗脱剂：AcOEt/己烷＝0/1～1/0)，得到{2-(4-氟苯基)-3-[1-(2-甲基苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基]-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-基}乙酸乙酯(311mg)，呈浅黄色固体。
Mass ESI(+)486(M+1)
1H-NMR(CDCl3)δ1.27(3H，t，J＝I.Q Hz)，2.22(3H，s)，3.07(2H，s)，4.16(2H，q，J＝7.0Hz)，4.14(2H，s)，5.73(1H，brs)，6.81(1H，d，J＝10.0Hz)，6.82(1H，s)，7.00(1H，d，J＝10.0Hz)，7.16(2H，dd，J＝8.5Hz，J＝8.5Hz)，7.30-7.42(4H，m)，7.50(2H，dd，J＝5.5Hz，J＝8.5Hz)
实施例132
按照类似于实施例60的方式，获得6-[2-(4-氟苯基)-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-2-(2-甲基苯基)哒嗪-3(2H)-酮。
Mass ESI(+)430(M+1)
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.03(6H，s)，2.09(3H，s)，2.95(2H，s)，3.76(2H，s)，6.09(1H，br)，6.93(1H，d，J＝10Hz)，7.11(1H，d，J＝10Hz)，7.23(2H，t，J＝9Hz)，7.32-7.38(4H，m)，7.49(2H，dd，J＝9Hz，5Hz)
本发明化合物在下表中列出。
Figure A20068003221701071
Figure A20068003221701081
Figure A20068003221701091
Figure A20068003221701101
Figure A20068003221701111
Figure A20068003221701121
Figure A20068003221701131
Figure A20068003221701141
Figure A20068003221701151
Figure A20068003221701171
Figure A20068003221701191
Figure A20068003221701201
Figure A20068003221701221

Claims (10)

1. 下式(I)所示的哒嗪酮衍生物或者其可药用盐：
其中
R1选自氢、取代或未取代的低级烷基和取代或未取代的芳基；
R2选自取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基；
R3是低级烷基；
P是0、1或2；且
R4和R5分别是氢或者一起形成一个键；
R6和R7一起形成下式的基团：
Figure A2006800322170002C2
其中
R8是氢，
X是氧或者N-R9，其中R9是氢、取代或未取代的低级链烷酰基或者取代或未取代的低级烷基；或者
R8和R9可以一起形成一个键；
m和n分别是0、1或2；
R10和R12分别选自：氢、卤素、羟基、甲酰基、氰基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的低级烷氧基、饱和的环氨基、取代或未取代的氨基甲酰基、羧基、取代或未取代的低级烷氧基羰基和取代或未取代的酰氧基；
R11、R13和R14分别选自氢、卤素、取代或未取代的低级烷基、羧基和取代或未取代的低级烷氧羰基；
R10和R11或者R12和R13可以一起形成氧代、羟基亚氨基、取代或未取代的低级亚烷基(alkylene)(其中的一个或多个碳原子可以被杂原子置换)，或者取代或未取代的低级亚烷基(alkylidene)；
R9和R10可以一起形成低级亚烷基(alkylene)或者一个键；
R11和R13或者R13和R14可以一起形成一个键；
条件是当n＝1且R10、R11、R12、R13和R14同时是氢时，R9是取代或未取代的低级烷基或者取代或未取代的低级链烷酰基。
2. 权利要求1的哒嗪酮衍生物或其可药用盐，其中
R1是氢或者取代或未取代的芳基；
R2是取代或未取代的芳基；
p是0；
R4和R5分别是氢或者一起形成一个键；且
R6和R7一起形成下式的基团：
Figure A2006800322170003C1
其中
R8是氢；
X是氧或者N-R9，其中R9是氢、取代或未取代的低级链烷酰基或者取代或未取代的低级烷基；或者
R8和R9可以一起形成一个键；
m和n分别是0、1或2；
R10和R12分别选自氢、卤素、羟基、甲酰基、氰基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的低级烷氧基、饱和的环氨基、取代或未取代的氨基甲酰基、羧基、取代或未取代的低级烷氧羰基以及取代或未取代的酰氧基；
R11、R13和R14分别选自氢、卤素和取代或未取代的低级烷基；
R10和R11或者R12和R13可以一起形成氧代、羟基亚氨基、取代或未取代的低级亚烷基(alkylene)(其中的一个或多个碳原子可以被杂原子置换)，或者取代或未取代的低级亚烷基(aklylidene)；
R9和R10可以一起形成低级亚烷基(alkylene)或者一个键；
R11和R13或者R13和R14可以一起形成一个键；
条件是当n＝1且R10、R11、R12、R13和R14同时是氢时，R9是取代或未取代的低级烷基或者取代或未取代的低级链烷酰基。
3. 权利要求2的哒嗪酮衍生物或其可药用盐表示，其中
R1是氢或者可任选地被(C1-6)烷基或(C1-6)烷基氨基磺酰基取代的(C6-14)芳基；
R2是可任选被1-3个选自卤素、(C1-6)烷基和(C1-6)烷氧基的取代基取代的(C6-14)芳基；
P是0；
R4和R5分别是氢或者一起形成一个键；且
R6和R7一起形成下式的基团：
Figure A2006800322170004C1
其中
R8是氢；
X是氧或者N-R9，其中R9是氢、可任选地被羧基、羟基、(C1-6)烷氧基羰基、吗啉代、吗啉代羰基或者(C1-6)烷基磺酰氧基取代的(C1-6)烷基，或者(C2-7)链烷酰基；或者
R8和R9一起形成一个键；
m和n分别是0、1或2；
R10是氢、可任选地被(C6-14)芳基(C1-6)烷氧基、二(C6-14)芳基(C1-6)烷基硅烷氧基或羟基取代的(C1-6)烷基；
R11是氢或者(C1-6)烷基；
R12选自：
氢；
卤素；
羟基；
羧基；
甲酰基；
氰基；
(C1-6)烷基，其可任选地被下列基团取代：羟基、羟基亚氨基、卤素、(C1-6)烷氧基、(C1-7)链烷酰氧基、氨基、一-或者二-(C1-6)烷基氨基(其中的一个或两个所述(C1-6)烷基可任选地被羟基、(C6-14)芳基或者(C3-6)环烷基-羰基取代)、(C1-6)烷基脲基、吗啉代或者4至6元环氨基(可任选地被羟基、(C1-6)烷基或者二(C1-6)烷基氨基取代)；
一-或者二-(C1-6)烷基氨基；
4至6元环氨基；
C1-6烷氧基，其可任选地被(C6-14)芳基取代；
氨基甲酰基，其可任选地被(C3-6)环烷基或羟基(C1-6)烷基取代；
(C1-6)烷氧基-羰基；和
(C1-6)烷氧基-羰氧基；
R13是氢或者可任选地被羟基或(C1-7)链烷酰氧基取代的(C1-6)烷基；
R14是氢；
R10和R11可以一起形成(C2-6)亚烷基(alkylene)，其中的一个或者多个碳原子可以被杂原子置换，其可任选地被(C6-14)芳基(C1-6)烷氧基羰基或者(C1-7)链烷酰基取代；
R12和R13可以一起形成C2-6亚烷基(alkylene)，其中的一个或者多个碳原子可以被杂原子置换，其可任选地被(C1-6)烷基(可任选地被羟基取代)或者(C1-7)链烷酰基(可任选地被C1-6烷氧基取代)取代；
(C1-6)亚烷基(alkylidene)，其可任选地被羟基取代；
氧代；或者
羟基亚氨基；
R9和R10可以一起形成(C2-6)亚烷基(alkylene)或者一个键；
R11和R13可以一起形成一个键；或者
R13和R14可以一起形成一个键；
条件是当n＝1且R10、R11、R12、R13和R14同时是氢时，R9是取代或未取代的低级烷基或者取代或未取代的低级链烷酰基。
4. 权利要求1的化合物或其可药用盐，其中
R1选自氢、取代或未取代的低级烷基和取代或未取代的芳基；
R2选自取代或未取代的芳基和取代或未取代的噻吩基；
R3是低级烷基；
p是0，1或2；
R4和R5一起形成一个键；并且
R6和R7一起形成下式的基团：
Figure A2006800322170006C1
其中
R15选自羟基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的低级烷氧基、饱和的环氨基、取代或未取代的氨基甲酰基、羧基和取代或未取代的低级烷氧基羰基；
R16选自氢、卤素、羟基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的氨基、饱和的环氨基、取代或未取代的低级烷氧基、取代或未取代的氨基甲酰基、羧基和取代或未取代的低级烷氧基羰基；
R17选自氢、卤素和取代或未取代的低级烷基；或者
R16和R17一起形成低级亚烷基(alkylene)或者低级亚烷基(alkylidene)；
R18是氢或者取代或未取代的低级烷基，条件是当R16和R17同时是氢时，R18是取代或未取代的低级烷基；并且
R19是氢或者取代或未取代的低级烷基。
5. 权利要求4的化合物或其可药用盐，其中
R1是氢或者取代或未取代的芳基；
R2是取代或未取代的芳基；
p是0；
R4和R5一起形成一个键；并且
R6和R7一起形成下式的基团：
Figure A2006800322170007C1
其中
R15是取代或未取代的低级烷基；
R16选自氢、羟基、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的氨基和饱和的环氨基；
R17是氢；
R18是氢或者取代或未取代的低级烷基；并且
R19是氢或者取代或未取代的低级烷基。
6. 权利要求5的化合物，或其药用盐，其中
R1选自氢和(C6-14)芳基，其可任选地被(C1-6)烷基或者(C1-6)烷基氨基磺酰基取代；
R2是(C6-14)芳基，其可任选地被1-3个卤素、(C1-6)烷基和(C1-6)烷氧基取代；
p是0；
R4和R5一起形成一个键；并且
R6和R7一起形成下式的基团：
Figure A2006800322170008C1
其中
R15是一-或者二-(C1-6)烷基氨基-(C1-6)烷基或者羟基(C1-6)烷基；
R16选自氢；
羟基；
C1-6烷基，其可任选地被羟基、卤素、甲基氨基、二甲基氨基、(2-羟基乙基)甲基氨基、吗啉代或4-(二甲基氨基)-1-哌啶基取代；
一-或二-(C1-6)烷基氨基；和
哌啶子基；
R17是氢；
R18是氢或者(C1-6)烷基，其可任选地被(C1-6)烷氧基羰基、羧基或羟基取代；并且
R19是(C1-6)烷基，其可任选地被羧基、羟基、(C1-6)烷氧基羰基、吗啉代、吗啉代羰基或者(C1-6)烷基磺酰氧基取代。
7. 一种药物组合物，包含权利要求的化合物1或其可药用盐与可药用载体。
8. 权利要求7的药物组合物，其用于预防或治疗疼痛、类风湿性关节炎、与炎症有关的其他病症、克罗恩氏病、炎性肠疾病和银屑病。
9. 一种预防或治疗下列疾病的方法，该方法包括给有此需求的哺乳动物施用有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐，所述疾病选自疼痛、类风湿性关节炎、与炎症有关的其他病症、克罗恩氏病、炎性肠疾病和银屑病。
10. 权利要求1的化合物或其可药用盐用于生产预防或治疗疾病的药物组合物的用途，所述疾病选自疼痛、类风湿性关节炎、与炎症有关的其他病症、克罗恩氏病、炎性肠疾病和银屑病。
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