CN115697985A - Cd38抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明的一个实施例为式I所示的化合物：或其药学上可接受的盐。式I中的变项在本文中定义。式I化合物为CD38抑制剂，其可用于治疗受益于NAD+增加的受试者的疾病或病症，或用于治疗受试者的线粒体障碍。

Description

CD38抑制剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2020年4月7日提交的印度专利申请号：202041015255的优先权，其全部内容通过引用包括在本文中。
技术领域
本申请关于CD38抑制剂和其使用方法，诸如控制受试者中CD38之活性。
背景技术
烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)为一种发现于所有细胞中的生物化学物质，其特征在100多年前由于其在氧化还原酶反应中的作用而首次被描述。此后，NAD+和其相关吡啶核苷酸NADH、NADP+和NADPH被公认为所有有机体中的主要氧化还原载体。这些吡啶二核苷酸调节胞质和线粒体氧化还原状态且为监视细胞的代谢状态的关键参与者。这是因为NAD+和NADH扮演参与醣解、TCA循环、和呼吸链的代谢酶的氢化物接受和供给辅因子，且由此将由这些分解代谢过程产生的还原当量重新分配至新生物分子的从头合成中。(Houtkooper等人,Endo Reviews[内分泌综述](2010)31:194-223；Koch-Nolte等人,Science Signaling[科学信号传导](2009)2:mr1；Houtkooper和Auwerx,J.Cell Biol[细胞生物学杂志](2012)199:205-209；Berger等人,Trends in Bioch Sci[生物化学科学趋势](2004)29:111-18)
除其作为氧化还原酶的辅因子的长期公认作用以外，最新的研究表明，NAD+亦为各种酶的底物，其中NAD+在将其ADP核糖供给至接受体分子的过程中耗尽。作为NAD+的主要消耗者的酶为ADP核糖基转移酶(即PARP和ART酶家族)、去乙酰化酶(sirtuin)(Sirt1-7)、和ADP核糖基环化酶/水解酶(CD38/CD157)。这些酶参与调控Ca++信号传导、基因转录、DNA修复、细胞存活、能量代谢、和氧化应激的路径。因此，NAD+和其磷酸化相关物NADP和NAADP(其两者皆衍生自NAD+)亦扮演信号传导分子。NAD+亦为伴随每日振荡的昼夜循环的关键组分，这些每日振荡使细胞代谢与染色质重塑和基因转录连结在一起。已知运动和热量限制提升了NAD+含量，而衰老和肥胖降低了细胞NAD+含量。因为细胞努力在应力期间维持其能量状态，恢复消耗大量NAD+的疾病状态中的NAD+含量将有可能具有医学益处。(Tevy等人,Trendsin Endo and Metab[内分泌和代谢趋势](2013)24:229-237；Pugh等人,Aging Cell[衰老细胞](2013)12:672-681；Massudi等人,PLoS ONE[公共科学图书馆·综合](2012)7:e42357；Xu和Sauve(2010)Mech of Ageing and Development[衰老与发育机制]131:287-298)。
细胞NAD+是通过来自色氨酸的从头合成路径或通过来自诸如烟碱酸和烟碱酰胺(两者皆获自饮食源)的前驱物的回收合成路径来产生。调节细胞NAD+含量的第三种方式为通过抑制消耗NAD+的酶来阻止对NAD+的消耗。
CD38为NAD+的一种此消耗者。亦称为ADP核糖基环化酶的CD38为第II型膜锚定的酶。其有效地催化NAD+分解为烟碱酰胺和ADPR，且使NAADP水解为ADPRP。CD38亦可扮演将NAD+转化为cADPR的环化酶，尽管其作为环化酶比作为水解酶的效率低100倍。CD38的特征首先被描述为免疫细胞上的表面抗原且广泛分布于体内的大多数组织中。其存在于细胞膜上和细胞内细胞器(诸如细胞核和线粒体)的膜上。如根据其起NAD+甘油水解酶的功能所预测，相对于野生型对照，CD38 KO小鼠具有升高的NAD+含量。同样，CD38酶活性的抑制剂亦调节NAD+组织含量且会有用于治疗其中过度表现CD38或其中细胞NAD+含量降低或不同步的各种疾病。(Malavasi等人,(2008)88:841-886)
抑制CD38且由此升高NAD+含量的化合物有用于治疗经指示受益于NAD+的疾病或病症，包括线粒体相关疾病或障碍。可通过升高NAD+含量治疗的疾病披露于WO 2016/087975和WO 2017/079195中。
发明内容
本文提供抑制CD38而由此增加细胞中NAD+的量的化合物和组成物。举例而言，实例66中提供的CD38的抑制的IC50值证实这些化合物为CD38的强效抑制剂。亦披露使用本发明化合物和组成物来治疗可受益于细胞中NAD+含量增加的线粒体相关疾病或障碍和疾病的方法。
在一个实施例中，本文提供式(I)所示的化合物。
Figure BDA0003950312410000031
或其药学上可接受的盐。
在第一方面，式(I)中所示的变量定义如下：
X1和X2独立地为CH或N，条件是X1和X2并不均为CH；
Cy为任选地经氧代基团或一个或两个Rx基团取代的C3-7环烷基，其中Rx为卤代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、-NHSO2C1-C4烷基、或-SO2C1-C4烷基；
R1为-H、-NRaRb、卤代、-CN、-C(＝O)NH2、-COOH、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基)、C1-C4羟烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基烷基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基砜、C1-C4烷氧基烷硫基、C1-C4卤烷硫基、C1-C4卤代烷氧基、C3-C4环烷基、或5元杂芳基，其中该5元杂芳基任选地经一个、两个或三个C1-4烷基取代；
R2为任选地经一个、两个或三个氘或C1-4烷基取代的5元杂芳基；
Rd为H、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、或任选地经C1-4烷氧基取代的C1-4烷基；
Ra和Rb独立地为-H或C1-C4烷基；并且
n为0或1。
在第二方面，式(I)中所示的变量定义如下：
X1和X2独立地为CH或N，条件是X1和X2并不均为CH；
Cy为任选地经氧代基团或一个或两个Rx基团取代的C3-7环烷基，其中Rx为卤代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基或SO2Me；
R1为-H、-NRaRb、卤代、-CN、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基烷基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷氧基烷硫基、C1-C4卤烷硫基、C1-C4卤代烷氧基或5元杂芳基，其中该5元杂芳基任选地经一个、两个或三个C1-4烷基取代；
R2为任选地经一个、两个或三个C1-4烷基取代的5元杂芳基；
Rd为H或任选地经C1-4烷氧基取代的C1-4烷基；
Ra和Rb独立地为-H或C1-C4烷基；并且
n为0或1。
本发明的另一实施例为一种药物组合物，其包含可接受的载剂或赋形剂和本文中所披露的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一实施例为治疗受益于NAD+增加的受试者的疾病或病症(或治疗线粒体障碍)的方法，该方法包括向该受试者施用有效量的本文中披露之化合物或其药学上可接受的盐、或包含该(这些)化合物的药物组合物。
本发明的另一实施例为本文中披露的化合物或其药学上可接受的盐或包含该(这些)化合物的药物组合物的用途，其用于制备用于治疗受益于NAD+增加的受试者的疾病或病症(或治疗线粒体障碍)的药品。
本发明的另一实施例为本文中披露的化合物或其药学上可接受的盐或包含该(这些)化合物的药物组合物，其用于治疗受益于NAD+增加的受试者的疾病或病症(或治疗线粒体障碍)。
附图说明
图1为2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-6-甲基嘧啶-4-甲酰胺多晶型物A型的X射线粉末衍射(X-ray powder diffraction；XRPD)图。
图2为2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-6-甲基嘧啶-4-甲酰胺多晶型物A型的热重分析(thermogravimetric analysis；TGA)和差示扫描量热法(differential scanning calorimetry；DSC)的组合图。
图3为2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-6-甲基嘧啶-4-甲酰胺多晶型物B型的X射线粉末衍射(XRPD)图。
图4为2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-6-甲基嘧啶-4-甲酰胺多晶型物B型的热重分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)的组合图。
具体实施方式
本发明化合物为CD38抑制剂，其可用于治疗受益于NAD+增加的受试者的疾病或病症或用于治疗线粒体障碍。此类疾病或障碍包括肌肉结构障碍、神经元活化障碍、肌肉疲劳障碍、肌肉质量障碍、代谢疾病、癌症、血管疾病、眼部血管疾病、肌肉性眼病、或肾病。更具体而言，可由NAD+增加实现治疗益处的疾病或病症(或线粒体障碍)包括非酒精性脂肪肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(non-alcoholicsteatohepatitis，NASH)、肾脏缺血/再灌注损伤(ischemia/reperfusion injury，IRI)、杜兴和贝克尔肌肉营养不良(Duchenne&Becker muscular dystrophy)、糖尿病(I型或II型)、肥胖、和肌肉减少症。在另一实施例中，“可由NAD+增加实现治疗益处的疾病或病症”或“线粒体相关疾病或障碍”选自阿尔珀斯病(Alpers's Disease)、CPEO-慢性进行性眼外肌麻痹、卡恩斯-萨凯拉综合征(Kearns-Sayra Syndrome，KSS)、莱伯遗传性视神经病变(LeberHereditary Optic Neuropathy，LHON)、MELAS-线粒体肌病、脑肌病变、乳酸性酸中毒、中风样发作、MERRF-肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维(MERRF-Myoclonic epilepsy and ragged-redfiber disease)、NARP-神经性肌肉虚弱、共济失调、视网膜色素变性、皮尔森氏综合征(Pearson Syndrome)、基于铂的化学疗法诱发的耳毒性、科凯恩氏综合征(CockayneSyndrome)、着色性干皮病A、沃勒变性(Wallerian degeneration)、和HIV诱发的脂质营养不良。
在第一实施例中，本发明为一种式I所示的化合物或其药学上可接受的盐。式I中的变量如上描述为式I的第一方面和式I的第二方面。
在第二实施例中，本发明为一种式IIa、IIb或IIc所示的化合物：
Figure BDA0003950312410000061
或其药学上可接受的盐。式IIa、IIb和IIc中的变量如上关于式I(第一和第二方面)所述。
在第三实施例中，本发明为一种式IIIa、IIIb或IIIc所示的化合物：
Figure BDA0003950312410000062
或其药学上可接受的盐。式IIIa、IIIb或IIIc中的变量如上关于式I(第一和第二方面)所述。
在第四实施例中，本发明为一种式IVa、IVb或IVc所示的化合物：
Figure BDA0003950312410000063
或其药学上可接受的盐。式IVa、IVb或IVc中的变量如上关于式I(第一和第二方面)所述。
在第五实施例中，本发明为一种式I、IIa、IIb、IIc、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb或IVc所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为1。式I、IIa、IIb、IIc、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb和IVc中的其余变量如上关于式I(第一和第二方面)所述。
在第六实施例中，本发明为一种式I、IIa、IIb、IIc、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb或IVc所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rd为任选地经C1-4烷氧基取代的C1-4烷基。式I、IIa、IIb、IIc、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb和IVc中的其余变量如上关于式I(第一和第二方面)或第五实施例中所述。
在第七实施例中，本发明为一种I、IIa、IIb、IIc、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb或IVc所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rd为经C1-4烷氧基取代的C1-4烷基。替代地，Rd为-CH2CH2OCH3。式I、IIa、IIb、IIc、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb和IVc中的其余变量如上关于式I(第一和第二方面)或第五实施例中所述。
在第八实施例中，本发明为一种式I、IIa、IIb、IIc、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb或IVc所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为0或1，且当n为1时，则Rd为-H、-CH3或-CH2CH2OCH3。式I、IIa、IIb、IIc、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb和IVc中的其余变量如上关于式I(第一和第二方面)所述。
在第九实施例中，本发明为一种式I、IIa、IIb、IIc、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb或IVc所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为任选地经一个、两个或三个C1-4烷基取代的5元杂芳基。式I、IIa、IIb、IIc、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb和IVc中的其余变量如上关于式I(第一和第二方面)或第五、第六、第七或第八实施例中所述。
在第十实施例中，本发明为一种式I、IIa、IIb、IIc、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb或IVc所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为咪唑、吡唑、***、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、噻二唑或噁二唑，其任选地经一个、两个或三个C1-4烷基取代。式I、IIa、IIb、IIc、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb和IVc中的其余变量如上关于式I(第一和第二方面)或第五、第六、第七或第八实施例中所述。
在第十一实施例中，本发明为一种式I、IIa、IIb、IIc、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb或IVc所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自由以下组成的组：
Figure BDA0003950312410000081
各自任选地经一个、两个或三个C1-4烷基取代。替代地，R1为
Figure BDA0003950312410000082
Figure BDA0003950312410000083
式I、IIa、IIb、IIc、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb和IVc中的其余变量如上关于式I(第一和第二方面)或第五、第六、第七或第八实施例中所述。
在第十二实施例中，本发明为一种式I、IIa、IIb、IIc、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb或IVc所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为-H、-NRaRb、卤代、-CN、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基烷基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷氧基烷硫基或C1-C4卤烷硫基。式I、IIa、IIb、IIc、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb和IVc中的其余变量如上关于式I(第一和第二方面)或第五、第六、第七或第八实施例中所述。
在第十三实施例中，本发明为一种式I、IIa、IIb、IIc、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb或IVc所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为-H、-NH2、卤代、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4烷硫基。替代地，R1为-H、-CH3、-CF3、-OCH3、-SCH3、-F、-Cl、-Br或-NH2替代地，R1为-CH3。式I、IIa、IIb、IIc、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb和IVc中的其余变量如上关于式I(第一和第二方面)或第五、第六、第七或第八实施例中所述。
在第十四实施例中，本发明为一种式I、IIa、IIb、IIc、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb或IVc所示的化合物或其药学上可接受的盐，R2为咪唑、吡唑、***、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、噻二唑或噁二唑，其任选地经一个、两个或三个C1-4烷基取代。式I、IIa、IIb、IIc、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb和IVc中的其余变量如上关于式I(第一和第二方面)或第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二或第十三实施例中所述。
在第十五实施例中，本发明为一种式I、IIa、IIb、IIc、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb或IVc所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自由以下组成的组：
Figure BDA0003950312410000091
各自任选地经一个、两个或三个C1-4烷基取代。替代地，R2为
Figure BDA0003950312410000092
Figure BDA0003950312410000093
替代地，R2为
Figure BDA0003950312410000094
式I、IIa、IIb、IIc、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb和IVc中的其余变量如上关于式I(第一和第二方面)或第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二或第十三实施例中所述。
在第十六实施例中，本发明为一种式I、IIa、IIb、IIc、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb或IVc所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为-C(＝O)NH2、-COOH、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C2-C4烯基、-CN、C1-C4烷基砜、或C3-C4环烷基。其余变量如上关于式I(第一方面)或第五、第六、第七、第八、第十四或第十五实施例所述。
在第十七实施例中，本发明为一种式I、IIa、IIb、IIc、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb或IVc所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为-C(＝O)NH2、-COOH、-CHF2、-CH2F、-CH(OH)CH3,-C(OH)(CH3)2、-CH2OH、-CH＝CH2、-SO2Me、或环丙基。其余变量如上关于式I(第一方面)或第五、第六、第七、第八、第十四、第十五或第十六实施例所述。
在第十八实施例中，本发明为一种式I、IIa、IIb、IIc、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb或IVc所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为经一个、两个、或三个氘取代的5元杂芳基(例如咪唑)。其余变量如上关于式I(第一方面)或第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十六或第十七实施例所述。
在第十九实施例中，本发明为一种式I、IIa、IIb、IIc、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb或IVc所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rd为C1-4卤代烷基或C1-4羟烷基。其余变量如上关于式I(第一方面)或第五、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七或第十八实施例所述。
在第二十实施例中，本发明为一种式I、IIa、IIb、IIc、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb或IVc所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rd为-CHF2或-CH2CH2OH。其余变量如上关于式I(第一方面)或第五、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八或第十九实施例所述。
在第二十一实施例中，本发明为一种式I、IIa、IIb或IIc所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy为经-NHSO2(C1-C4烷基)(-NHSO2Et)取代的环己基。其余变量如上关于式I(第一方面)或第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四、第十五、第十六、第十七、第十八、第十九或第二十实施例所述。
本发明亦包括表3中所描绘的化合物和实例中所制备的化合物。包括这些化合物的药学上可接受的盐和中性形式两者。在另一实施例中，本发明关于一种式I、IIa、IIb、IIc、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb或IVc化合物或其药学上可接受的盐的水合物或溶剂合物和/或结晶多晶型物。在另一实施例中，本发明关于式I、IIa、IIb、IIc、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb或IVc化合物或其药学上可接受的盐的无水形式(即，并非溶剂合物或水合物)。在另一实施例中，本发明关于式I、IIa、IIb、IIc、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb或IVc化合物或其药学上可接受的盐，其在一或多个位置处经放射性或非放射性同位素增浓。在另一实施例中，本发明关于式I、IIa、IIb、IIc、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb或IVc化合物或其药学上可接受的盐，其在一或多个位置经氘增浓。
本发明教导内容包括本文中所披露化合物的药学上可接受的盐。具有碱基的本发明教导的化合物可与一种或多种药学上可接受的酸一起形成药学上可接受的盐。本文中描述的化合物的适合药学上可接受的酸加成盐包括无机酸(诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸和硫酸)的盐和有机酸(诸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、甲磺酸和对甲苯磺酸)的盐。具有酸基的本发明教导的化合物可与一种或多种药学上可接受的碱一起形成药学上可接受的盐。适合的药学上可接受的碱性盐包括铵盐、碱金属盐(诸如钠盐和钾盐)和碱土金属盐(诸如镁盐和钙盐)。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐(pharmaceutically acceptable salt)”是指合理医学判断范畴内适用于与人类和低等动物的组织接触使用而无异常毒性、刺激和过敏反应且与合理益处/风险比相称的药学上的盐。药学上可接受的盐为本领域中熟知的。举例而言，S.M.Berge等人在J.Pharm.Sci.[药物科学杂志](1977)66:1-19中描述了药理学上可接受的盐。
单独或作为较大部分(诸如“烷氧基”、“卤代烷基”、“卤代烷氧基”、“羟烷基”、“烷氧基烷基”、“烷硫基”、“烷氧基烷硫基”、“卤烷硫基”和其类似者)的部分使用的术语“烷基(alkyl)”意指饱和脂族直链或支链单价烃基。除非另外指定，否则烷基典型地具有1至4个碳原子，亦即C1-C4烷基。如本文所用，“C1-C4烷基(C1-C4alkyl)”意指在直链或分支链排列中具有1至4个碳原子的基团，诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基和其类似基团。
“烷氧基(alkoxy)”意指经由氧键联原子连接的烷基，其由-O-烷基表示。举例而言，C1-C4烷氧基室包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和异丙氧基。
术语“卤代烷基(haloalkyl)”和“卤代烷氧基(haloalkoxy)”意指任选地可经一或多个卤素原子取代的烷基或烷氧基。在一些实施例中，“卤代烷基”和“卤代烷氧基”意指任选地经一或多个氟原子取代的烷基或烷氧基。
术语“卤素(halogen)”或“卤基(halo)”意指氟或氟基(F)、氯或氯基(Cl)、溴或溴基(Br)或碘或碘基(I)。
术语“羟烷基(hydroxyalkyl)”意指经一或多个羟基取代的烷基。举例而言，“C1-C4羟烷基”包括(但不限于)羟乙基和羟丙基。
术语“烷氧基烷基(alkoxyalkyl)”意指经烷氧基取代的烷基。
术语“烷硫基(alkylthio)”意指经由硫键联原子连接之烷基，其由-S-烷基表示。
术语“烷氧基烷硫基(alkoxyalkylthio)”意指经烷氧基取代的烷硫基。
术语“卤烷硫基(haloalkylthio)”意指经一或多个卤素原子(例如一或多个氟原子)取代的烷硫基。
“环烷基(Cycloalkyl)”意指饱和脂族单环烃基。除非另外指定，否则环烷基具有3至7个环碳原子，替代地，3至6个环碳原子。举例而言，“C3-C6环烷基”意指具有以单环排列的3至6个碳原子的基团。C3-C6环烷基包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“5元杂芳基(5-membered heteroaryl)”是指具有五个选自碳和至少一个(典型地，1至3个，更典型地，1或2个)杂原子(例如氧、氮或硫)的环原子的单环芳环基团。
5元杂芳基的实例包括呋喃基(例如，2-呋喃基、3-呋喃基)、咪唑基(例如，N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基)、异噁唑基(例如，3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基)、噁二唑基(例如，2-噁二唑基、5-噁二唑基)、噁唑基(例如，2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基)、吡唑基(例如，3-吡唑基、4-吡唑基)、吡咯基(例如，1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、噻唑基(例如，2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、***基(例如，2-***基、5-***基)和噻吩基(例如，2-噻吩基、3-噻吩基)。
若将基团描述为“经取代(substituted)”，则非氢取代基代替该基团的碳、硫或氮上的氢取代基。因此，举例而言，经取代的烷基为其中至少一个非氢取代基代替该烷基上的氢取代基的烷基。举例说明，单氟烷基为经氟取代基取代的烷基，且二氟烷基为经两个氟取代基取代的烷基。应认识到，若取代基上存在超过一个取代，则各非氢取代基可相同或不同(除非另外陈述)。
若将基团描述为“任选地经取代(optionally substituted)”，则取代基可(1)未经取代，或(2)经取代。
若基团描述为任选地经至多特定数目个非氢取代基取代，则该基团可为(1)未经取代的；或(2)经至多该特定数目个非氢取代基或至多该取代基上可取代位置之最大数目(以较少者为准)取代。因此，举例而言，若基团描述为任选地经至多3个非氢取代基取代的环烷基，则具有低于3个可取代位置之任何环烷基将任选地经至多仅与环烷基具有可取代位置一样多的非氢取代基取代。
具有一或多个手性中心的化合物可以各种立体异构形式存在。立体异构体为仅在其空间排列方面不同的化合物。立体异构体包括所有非对映异构形式、对映异构形式和差向异构形式以和其外消旋体和混合物。“几何异构体(geometric isomer)”是指取代基与环烷基环相关的定向不同的异构体，亦即顺式或反式异构体。“顺式(Cis)”是指定向于环的相同侧上的取代基，而反式是指定向于环的相对侧上的取代基。
当通过结构命名或描绘所披露化合物而不指示立体化学时，应理解，名称或结构涵盖可能的立体异构体或几何异构体中的一种而不含其他的，或所涵盖的立体异构体或几何异构体的混合物。
当通过名称或结构描绘几何异构体或立体异构体时，应理解，所命名或描绘的异构体相较于其对应异构体在更大程度上存在，亦即所命名或描绘的几何异构体的几何异构纯度大于50重量％的纯度，诸如至少60重量％、70重量％、80重量％、90重量％、99重量％或99.9重量％的纯度。通过将混合物中的经命名或经描绘的几何异构体的重量除以混合物中所有几何异构体的总重量来测定几何异构纯度。
外消旋混合物意指50％为一种对映异构体，且50％为其对应对映异构体。当命名或描绘具有一个手性中心的化合物而不指示手性中心的立体化学时，应理解，名称或结构涵盖化合物的两种可能的对映异构形式(例如，两种对映异构性纯、对映异构性富集或外消旋)。当命名或描绘具有两个或更多个手性中心的化合物而不指示手性中心的立体化学时，应理解，名称或结构涵盖化合物的所有可能的非对映异构形式(例如，非对映异构性纯、非对映异构性富集和一种或多种非对映异构体的等莫耳混合物，例如外消旋混合物)。
可通过熟知方法使对映异构混合物分解为其组分对映异构体，这些方法诸如手性相气相色谱法、手性相高效液相色谱法、使化合物结晶为手性盐复合物或使化合物在手性溶剂中结晶。对映异构体亦可自对映异构性纯中间物、试剂和催化剂通过熟知的非对称合成方法来获得。
当通过指示单一对映异构体的名称或结构来表示化合物时，除非另外指示，否则化合物为至少60％、70％、80％、90％、99％或99.9％光学纯(亦称为“对映异构性纯”)。光学纯度为所命名或描绘的对映异构体的混合物的重量除以两种对映异构体的混合物的总重量。
当通过结构命名或描绘所披露化合物的立体化学，且所命名或描绘的结构涵盖超过一个立体异构体(例如，如在非对映异构对中)时，应理解，包括所涵盖立体异构体或所涵盖立体异构体的任何混合物中的一者。应进一步应理解，所命名或描绘的立体异构体的立体异构纯度为至少60重量％、70重量％、80重量％、90重量％、99重量％或99.9重量％。通过名称或结构所涵盖的立体异构体的混合物的总重量除以所有立体异构体的混合物的总重量来测定此情况下的立体异构纯度。
披露了治疗受试者的线粒体相关疾病或病症的方法。本文亦披露例如通过增加NAD+的体内含量(例如，胞内NAD+含量、组织或血浆中NAD+的含量和/或有机体中的总NAD+含量)来治疗将受益于增加的NAD+含量的疾病或障碍的方法。方法可包括向受试者施用有效量的本文中提供的一种或多种化合物或组成物。
可通过本发明化合物和药物组合物治疗的疾病和障碍包括与以下相关的疾病或障碍：衰老或应激、糖尿病、肥胖、神经退行性疾病、心血管疾病、血液凝固障碍、发炎、癌症和/或面红等。
在一个实施例中，疾病或障碍包括(但不限于)阿尔珀斯病、CPEO-慢性进行性眼外肌麻痹、卡恩斯-萨凯拉综合征(KSS)、莱伯遗传性视神经病变(LHON)、MELAS-线粒体肌病、脑肌病变、乳酸性酸中毒、中风样发作、MERRF-肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维、NARP-神经性肌肉虚弱、共济失调、视网膜色素变性、皮尔森氏综合征、基于铂的化学疗法诱发的耳毒性、科凯恩氏综合征、着色性干皮病A、沃勒变性、和HIV诱发的脂质营养不良。
在一个实施例中，线粒体相关疾病或障碍或将受益于增加的NAD+含量的疾病或障碍为肌肉结构障碍、神经元活化障碍、肌肉疲劳障碍、肌肉质量障碍、代谢疾病、癌症、血管疾病、眼部血管疾病、肌肉性眼病或肾病。
肌肉结构障碍选自贝特莱姆肌病(Bethlem myopathy)、中央轴空病(centralcore disease)、先天性肌纤维类型不均、远端型肌营养不良(muscular dystrophy，MD)、杜兴氏和贝克尔氏MD、埃默里-德赖弗斯MD(Emery-Dreifuss MD)、面肩胛肱骨MD(facioscapulohumeral MD)、透明体肌病变、肢带型MD、肌肉钠通道障碍、肌强直性软骨营养不良、肌强直性营养不良、肌管性肌病、线样体疾病、眼咽型MD、和应激性尿失禁。
神经元活化障碍选自肌萎缩侧索硬化、夏科-马里-图思病病(Charcot-Marie-Tooth disease)、吉兰-巴雷综合征(Guillain-Barre syndrome)、兰伯特-伊顿综合征(Lambert-Eaton syndrome)、多发性硬化症、重症肌无力、神经病灶、周围神经病变、脊髓性肌萎缩、迟发性尺骨神经麻痹、和中毒性肌神经障碍。
肌肉疲劳障碍选自：慢性疲劳综合征、糖尿病(I型或II型)、糖原贮积症、纤维肌痛、弗里德赖希共济失调(Friedreich's ataxia)、间歇性跛行、脂质储积肌病变、MELAS、黏多糖贮积症、庞培氏病(Pompe disease)和甲状腺毒性肌病变；肌肉质量障碍选自恶病质、软骨退化、脑性麻痹、腔室综合征(compartment syndrome)、重症肌病变、包涵体肌炎、肌萎缩(废用性)、肌肉减少症、类固醇肌病变、和***性红斑狼疮。
β氧化疾病选自全身性肉碱转运体、肉碱棕榈酰基转移酶(CPT)II缺乏症、极长链酰基辅酶A脱氢酶(LCHAD或VLCAD)缺乏症、三功能酶缺乏症、中链酰基辅酶A脱氢酶(MCAD)缺乏症、短链酰基辅酶A脱氢酶(SCAD)缺乏症、和β氧化的核黄素反应性障碍(RR-MADD)。
代谢疾病选自：高脂血症、异常血脂症、高胆固醇血症、高三酸甘油酯血症、HDL低胆固醇血症、LDL高胆固醇血症和/或HLD非胆固醇血症、VLDL高蛋白血症、异常脂蛋白血症、载脂蛋白A-I低蛋白血症、动脉粥样硬化、动脉硬化疾病、心血管***疾病、脑血管疾病、周围循环疾病、代谢综合征、综合征X、肥胖、糖尿病(I型或II型)、高血糖症、胰岛素抗性、葡萄糖耐受性异常、高胰岛素症、糖尿病并发症、心功能不全、心肌梗塞、心肌病变、高血压、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、血栓、阿尔茨海默病(Alzheimerdisease)、神经退行性疾病、脱髓鞘性病变、多发性硬化症、肾上腺脑白质营养不良、皮炎、牛皮癣、痤疮、皮肤衰老、毛发病、发炎、关节炎、哮喘、过敏性肠综合征、溃疡性结肠炎、克罗恩病(Crohn's disease)、和胰腺炎。
血管疾病选自周围血管功能不全、周围血管疾病、间歇性跛行、周围血管疾病(peripheral vascular disease，PVD)、周围动脉疾病(peripheral artery disease，PAD)、周围动脉阻塞疾病(peripheral artery occlusive disease，PAOD)、和周围堵塞性动脉病。
眼部血管疾病选自年龄相关的黄斑部变性(age-related maculardegeneration，AMD)、斯特格氏病(stargardt disease)、高血压性视网膜病变、糖尿病性视网膜病变、视网膜病变、黄斑部变性、视网膜出血、和青光眼。
肌肉性眼病选自：斜视、进行性眼外肌麻痹、内斜视、外斜视、屈光和调节异常、远视、近视、散光、不等视、老花眼、调节病症、和内部眼肌麻痹。
肾病选自肾小球性肾炎、肾小球硬化、肾病综合征、高血压性肾硬化、急性肾炎、再发性血尿、持续性血尿、慢性肾炎、快速进行性肾炎、急性肾衰竭(亦称为急性肾脏损伤)、慢性肾衰竭、糖尿病性肾病变、和巴特综合征(Bartter's syndrome)。
在另一实施例中，线粒体相关疾病或病症或将受益于增加的NAD+含量的疾病或障碍选自遗传性脂质营养不良、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、肾脏缺血/再灌注损伤(IRI)、心脏缺血/再灌注损伤、杜兴和贝克尔肌肉营养不良、糖尿病(I型或II型)、肥胖、和肌肉减少症。
在另一实施例中，本发明化合物和其药物组合物可用以治疗有用于移植或细胞疗法的细胞，包括例如固体组织移植物、器官移植物、细胞悬浮液、干细胞、骨髓细胞等。细胞或组织可为自移植物、同种异体移植物、同基因移植物或异种移植物。可在施用/植入至受试者中之前、与施用/植入至受试者中同时和/或在施用/植入至受试者中之后使用本发明化合物和其药物组合物来治疗细胞或组织。可在自供体个体移除细胞之前、活体外在自供体个体移除细胞或组织之后或在植入至受体中之后治疗细胞或组织。举例而言，供体或受体个体可用CD38抑制剂制剂或本发明的药物组合物进行全身性治疗，或可具有用本发明化合物和其药物组合物进行局部治疗的细胞/组织的子集。在某些实施例中，细胞或组织(或供体/受体个体)可另外用有用于延长移植物存活期的另一治疗剂进行治疗，诸如(例如)免疫抑制剂、细胞介素、血管生成因子等。
在又其他实施例中，本发明化合物和/或其药物组合物可用以治疗皮肤病症。可根据本文中所描述之方法治疗的示例性皮肤病症包括与发炎、晒伤或自然衰老相关或由其引起的障碍或疾病。举例而言，组成物用于治疗接触性皮炎(包括刺激性接触性皮炎和过敏性接触性皮炎)、特应性皮炎(亦称为过敏性湿疹)、光线性角化病、角质化障碍(包括湿疹)、大疱性表皮松懈病(包括天疱疮)、剥脱性皮炎、脂溢性皮炎、红斑(包括多形性红斑和结节性红斑)、硬皮病、由日光或其他光源引起的损伤、盘状红斑狼疮、皮肌炎、牛皮癣、皮肤癌和自然衰老的影响。在另一实施例中，本发明化合物和其药物组合物可用于治疗创伤和/或烧伤以促进恢复，包括例如一度、二度或三度烧伤和/或热、化学或电烧伤。
亦可向受试者施用本发明化合物和其药物组合物以用于治疗与细胞死亡相关的疾病(例如，慢性疾病)，以便保护细胞免于细胞死亡。示例性疾病包括与以下相关的那些疾病：神经细胞死亡、神经元功能障碍或肌肉细胞死亡或功能障碍，诸如帕金森病(Parkinson's disease)、阿尔茨海默病、多发性硬化症、肌萎缩侧索硬化和肌肉营养不良；AIDS；爆发性肝炎；与大脑退化有关的疾病，诸如克-雅氏病(Creutzfeld-Jakob disease)、视网膜色素变性和小脑退化症；脊髓发育不良，诸如再生障碍性贫血；缺血性疾病，诸如心肌梗塞和中风；肝病，诸如酒精性肝炎、乙肝和丙肝；关节病，诸如骨关节炎；动脉粥样硬化；脱发；因UV光所致的皮肤损伤；扁平苔癣；皮肤萎缩症；白内障；和移植物排斥反应。细胞死亡亦可能由外科手术、药物疗法、化学暴露或辐射暴露引起。
亦可向罹患急性疾病(例如，器官或组织损伤)的受试者，例如向罹患中风或心肌梗塞的受试者或罹患脊髓损伤的受试者施用本发明化合物和其药物组合物。本发明化合物和其药物组合物亦可用以修复酒精性肝。
在另一实施例中，本发明提供一种通过向有需要的受试者施用本发明化合物和/或其药物组合物中之一或多者来治疗心血管疾病的方法。可使用本发明化合物和其药物组合物治疗的心血管疾病包括心肌病变或心肌炎，诸如特发性心肌病变、代谢性心肌病变、酒精性心肌病变、药物诱发的之心肌病变、缺血性心肌病变、与经皮冠状动脉介入术相关的并发症和高血压心肌病变。亦可使用本文中描述的组成物和方法治疗主要血管的动脉粥样化障碍(大血管疾病)，主要血管诸如主动脉、冠状动脉、颈动脉、脑血管动脉、肾动脉、胯动脉、股动脉和腘动脉。可治疗的其他血管疾病包括与以下相关的那些血管疾病：血小板凝集、视网膜小动脉、肾小球小动脉、神经滋养血管、心脏小动脉，和眼部、肾脏、心脏以和中央和周围神经***的相关毛细管床。本发明化合物和其药物组合物亦可用于增加个体的血浆中的HDL含量。
可向最近已接受或有可能接受一定剂量的辐射或毒素的受试者施用本发明化合物和其药物组合物。在一个实施例中，该剂量的辐射或毒素是作为工作相关或医疗程序的部分接受，例如在核电厂中工作、驾驶飞机、X射线、CAT扫描或施用用于医疗成像的放射性染料；在此实施例中，化合物是作为防治性措施施用。在另一实施例中，辐射或毒素暴露是无意接受的，例如由于工业事故、生活在自然辐射场所、***行为或涉及放射性或毒性材料的战争行为。在此情况下，本发明化合物和其药物组合物优选地在暴露量之后尽快施用以抑制细胞死亡和急性辐射综合征的后续进展。
在另一实施例中，本发明化合物和其药物组合物可有用于治疗年龄相关的障碍，诸如癌症。
可使用本发明化合物和其药物组合物治疗的示例性癌症包括大脑和肾脏的那些癌症；激素依赖性癌症，包括乳癌、***癌、结肠癌、大肠癌、皮肤癌、肺癌、睾丸癌、胰脏癌和卵巢癌；淋巴瘤和白血病。可治疗的其他疾病包括自身免疫疾病，例如***性红斑狼疮、全身性硬皮病和关节炎，其中应移除自身免疫细胞。亦可通过施用本发明化合物和其药物组合物中的一种或多种来治疗诸如疱疹、HIV、腺病毒、冠状病毒、流行性感冒和HTLV-1相关的恶性和良性障碍的病毒感染。
在另一实施例中，本发明化合物和其药物组合物可有用于加速衰老障碍，诸如哈-吉二氏综合征(Hutchinson-Gilford progeria syndrome)、沃纳综合征(Wernersyndrome)、端粒缺陷综合征或端粒性病变和角化不良。可治疗的额外疾病包括与应激诱发的过早衰老相关的那些疾病，其可包括COPD的肺外并发症，诸如心血管疾病、骨质疏松和痴呆，和其中来自衰老细胞的“发炎性”或分泌性因子改变NAD合成和消耗的平衡的疾病。
在某些方面中，本发明化合物和其药物组合物可用以治疗罹患神经退行性疾病和中枢神经***(central nervous system；CNS)或周围神经***(peripheral nervoussystem；PNS)的创伤或机械损伤的患者。神经退行性疾病的实例包括(但不限于)阿尔茨海默病(Alzheimer's disease；AD)、帕金森病(Parkinson's disease；PD)、亨廷顿病(Huntington disease；HD)、肌萎缩侧索硬化(ALS；葛雷克氏病(Lou Gehrig's disease))、弥漫性路易体病(diffuse Lewy body disease)、舞蹈症-棘红细胞增多症(chorea-acanthocytosis)、原发性脊髓侧索硬化症、眼部疾病(视神经炎)、化学疗法诱发的神经病变(例如，由长春新碱(vincristine)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、硼替佐米(bortezomib))、糖尿病诱发的神经病变和弗里德赖希共济失调。本发明化合物和其药物组合物可用以治疗这些障碍和如下文所描述的其他障碍。
在示例性实施例中，本发明化合物和其药物组合物可用以治疗多发性硬化症(multiple sclerosis；MS)，包括复发性MS和单症状性MS；和其他脱髓鞘病症，诸如慢性发炎脱髓鞘多发性神经病变(chromic inflammatory demyelinating polyneuropathy；CIDP)或与其相关的症状。
在又另一实施例中，本发明化合物和其药物组合物可用以治疗神经创伤，包括归因于疾病、损伤(包括外科干预)的创伤或环境创伤(例如，神经毒素、酒精中毒等)。
本发明化合物和其药物组合物亦可有用于治疗且减轻各种周围神经***(PNS)障碍的症状。PNS障碍包括其中大脑外部的神经和脊髓周围神经已受损的广泛范围的障碍。周围神经病变亦可称为周围神经炎，或若涉及许多神经，则可使用术语多发性神经病变或多发性神经炎。PNS障碍可为例如麻风、糖尿病、吉兰-巴雷综合征和其他病症的结果。
可用本发明化合物和其药物组合物治疗的其他PNS疾病包括臂丛神经病(Brachial Plexus Neuropathy)(颈椎和第一胸根、神经干、脊髓和臂神经丛的周围神经组分的疾病)。临床表现包括局部疼痛、感觉异常；肌无力和上部肢体感觉降低。这些障碍可与创伤相关，包括产伤；胸廓出口综合征；肿瘤、神经炎、放射治疗；和其他病症。(参见Adams等人,Principles of Neurology[神经病学原理],第6版,第l351-2页)。亦包括糖尿病性神经病变(与糖尿病相关的周围、自主和颅神经障碍)。这些病症通常由涉及供应神经的小血管(神经滋养血管)的糖尿病微血管损伤引起。可与糖尿病神经病变相关的相对共同病症包括第三神经麻痹；单神经病变；多发性单神经病变；糖尿病肌萎缩；疼痛性多发性神经病变；自主神经性病变；和胸腹部内组织神经病变(参见Adams等人,Principles of Neurology[神经病学原理],第6版,第1325页)。PNS疾病亦包括单神经病变(单独地涉及单一周围神经的疾病或创伤，或与弥漫性周围神经功能障碍的证据不成比例)。多发性单神经病变是指由多个孤立神经损伤(isolated nerve injury)表征的病症。单神经病变可由广泛多种原因引起，包括缺血；创伤性损伤；压迫；***疾病；累积性创伤障碍；和其他病症。亦包括神经痛(沿周围或颅神经的方向或分布出现的强烈疼痛或酸痛)；周围神经***肿瘤(起因于周围神经组织的肿瘤，此包括神经纤维瘤；神经鞘瘤；颗粒细胞瘤；和恶性周围神经鞘肿瘤，参见DeVita Jr等人,Cancer:Principles and Practice of Oncology[肿瘤学原理与实践],第5版,ppl 750-l)；和神经压迫综合征(来自内部或外部原因的神经或神经根的机械压迫，这些可导致神经冲动传导阻断，归因于例如髓鞘功能障碍或轴索损耗；神经和神经外鞘损伤可由缺血、发炎或直接机械作用引起)；和神经炎(指示周围或颅神经的发炎的通用术语)。临床表现可包括疼痛；感觉异常；轻瘫；或感觉过敏；多发性神经病变(多个周围神经的疾病)。各种形式是根据受影响神经的类型(例如，感测、运动或自主神经)、通过神经损伤的分布(例如，远程与近端)、通过首先受影响的神经组分(例如，脱髓鞘与轴索)、通过病因或通过遗传模式进行分类。
本发明化合物和其药物组合物亦可用以治疗血液凝固障碍(或止血障碍)。如本文中所互换使用，术语“止血(hemostasis)”、“血液凝固(blood coagulation)”和“血液凝结(blood clotting)”是指控制出血，包括血管收缩和凝固的生理学特性。
本发明亦提供旨在抑制血凝块形成的抗凝和抗血栓形成治疗，以便治疗血液凝固障碍，诸如心肌梗塞、中风、因周围动脉疾病或肺栓塞引起的肢体缺失。
如本文中所互换使用，“调节止血(modulating/modulation of hemostasis)”和“调节止血(regulating/regulation of hemostasis)”包括诱导(例如，刺激或增加)止血以和抑制(例如，降低或减少)止血。
在一个方面中，本发明提供一种用于通过施用本发明化合物和其药物组合物来降低或抑制受试者中的止血的方法。本文中披露之组成物和方法有用于治疗血栓性障碍。如本文中所使用，术语“血栓性障碍(thrombotic disorder)”包括由过量或非想要凝固或止血活性或过度凝血状态表征的任何障碍或病症。血栓性障碍的实例包括(但不限于)血栓栓塞；深层静脉栓塞；肺栓塞；中风；心肌梗塞；流产；与抗凝血酶III缺陷、蛋白质C缺陷、蛋白质S缺陷、对经活化蛋白质C的抗性相关的易栓病；异常纤维蛋白原血症；纤维蛋白溶解障碍；同型胱氨酸尿症；怀孕；发炎性障碍；骨髓增生病；动脉硬化；绞痛，例如不稳定绞痛；散播性血管内凝血；血栓性血小板减少性紫癫；癌转移；镰状细胞病；肾小球性肾炎；和药物诱发的血小板减少症(包括例如肝素诱发的血小板减少症)。
另外，可施用本发明化合物和其药物组合物以在治疗性结块溶解或诸如血管成形术或手术的程序期间或之后减少血栓性事件或减少再栓塞。
本发明化合物和其药物组合物亦可用于治疗或减少受试者的体重增加或肥胖。举例而言，本发明化合物和其药物组合物可用以治疗遗传性肥胖、饮食肥胖、激素相关肥胖、与药物施用相关的肥胖，以减少受试者的体重或减少受试者的体重增加。需要此治疗的受试者可为肥胖、有可能变为肥胖、超重或有可能变为超重的受试者。可例如基于家族病史、遗传、饮食、活性含量、药物摄入或其各种组合来鉴别有可能变为肥胖或超重的受试者。
在又其他实施例中，可向罹患可通过促进受试者的体重减轻进行治疗的多种其他疾病和病症的受试者施用本发明化合物和其药物组合物。此类疾病包括例如高血压(highblood pressure)、高血压(hypertension)、高血液胆固醇、异常血脂症、2型糖尿病、胰岛素抗性、葡萄糖不耐、高胰岛素血症、冠心病、心绞痛、充血性心力衰竭、中风、胆石、胆囊炎和胆石症、痛风、骨关节炎、阻塞性睡眠呼吸暂停和呼吸问题、一些类型的癌症(诸如子宫内膜癌、乳癌、***癌和结肠癌)、怀孕的并发症、不良女性生殖健康(诸如月经不规律、不育、不规律***)、膀胱控制问题(诸如应激性失禁)、尿酸肾结石、精神障碍(诸如抑郁症、饮食障碍、扭曲身体形象(distorted body image)和低自尊)。Stunkard AJ,Wadden TA.(编者)Obesity:theory and therapy[肥胖：理论与治疗],第二版.New York:Raven Press[纽约：雷文出版社],1993。最终，患有AIDS的患者可能响应于AIDS的组合疗法而患上脂质营养不良或胰岛素抗性。在另一实施例中，无论在体外或体内，本发明化合物和其药物组合物可用于抑制脂肪生成或脂肪细胞分化。特定言之，将防止高循环量的胰岛素和/或胰岛素类生长因子(insulin like growth factor；IGF)1募集前脂肪细胞以分化为脂肪细胞。此类方法可用于治疗肥胖。
在其他实施例中，本发明化合物和其药物组合物可用于降低食欲和/或增加饱腹感，由此引起体重减轻或避免体重增加。需要此治疗的受试者可为超重、肥胖的受试者或为有可能变为超重或肥胖的受试者。方法可包含每日或隔日或一周一次例如以丸剂之形式向受试者施用剂量。剂量可为“降低食欲的剂量”。
在其他实施例中，本发明化合物和其药物组合物可用以治疗患有恶病质或有可能患有恶病质的受试者。方法可进一步包含在受试者中监测疾病的状态。举例而言，用于促进食欲和/或体重增加的方法可包括例如通过对受试者称重、测定受试者饿BMI而事先将受试者鉴别为需要减少脂肪或脂质代谢。方法亦可包括例如在施用本发明化合物和其药物组合物期间和/或之后监测受试者。施用可包括例如以丸剂或连续递送之一或多次剂量。监测可包括评估激素或代谢物。示例性激素包括瘦素、脂联素、抵抗素和胰岛素。示例性代谢物包括三酸甘油酯、胆固醇和脂肪酸。
在另一实施例中，可施用本发明化合物和其药物组合物以减少药物诱发的体重增加。举例而言，可作为与可刺激食欲或引起体重增加(特定言之，由除水滞留之外的因素所致的体重增加)的药物的组合疗法施用本发明化合物和其药物组合物。
可引起体重增加的药物的实例包括例如糖尿病治疗剂，包括例如磺酰脲(诸如格列吡嗪(glipizide)和格列本脲(glyburide))、噻唑啶二酮(诸如吡格列酮(pioglitazone)和罗格列酮(rosiglitazone))、美格列奈(meglitinide)、那格列奈(nateglinide)、瑞格列奈(repaglinide)、磺酰脲药品和胰岛素；抗抑郁剂，包括例如三环抗抑郁剂(诸如阿米替林(amitriptyline)和米帕明(imipramine))、不可逆单胺氧化酶抑制剂(monoamine oxidaseinhibitor；MAOI)、选择性血清素再吸收抑制剂(selective serotonin reuptakeinhibitor；SSRI)、安非他酮(bupropion)、帕罗西汀(paroxetine)和米氮平(mirtazapine)；类固醇，诸如(例如)普赖松(prednisone)；激素疗法；碳酸锂；丙戊酸；卡马西平(carbamazepine)；氯丙嗪；氨砜噻吨(thiothixene)；β阻断剂(诸如***(propranolol))；α阻断剂(诸如可乐定(clonidine)、哌唑嗪(prazosin)和特拉唑嗪(terazosin))；和避孕药，包括口服避孕药(生育控制丸)或含有***和/或孕酮(Depo-Provera、Norplant、Ortho)、睪固酮或甲地孕酮(Megestrol)的其他避孕药。在另一示例性实施例中，本发明化合物和其药物组合物可作为戒烟计划的部分施用以减少体重增加或减少已增加的体重。
在另一方面中，本发明化合物和其药物组合物可用于治疗代谢障碍，诸如胰岛素抗性、糖尿病前状态、II型糖尿病和/或其并发症。
施用本发明化合物和其药物组合物可增加胰岛素敏感性且/或减少受试者中的胰岛素含量。需要此治疗的受试者可为患有胰岛素抗性或II型糖尿病的其他前驱症状、患有II型糖尿病或有可能患有这些病症中的任一者的受试者。举例而言，受试者可为患有胰岛素抗性，例如患有高循环量的胰岛素和/或相关病症的受试者，诸如高脂血症、脂肪生成异常、高胆固醇血症、葡萄糖耐受性异常、高血糖含量、综合征X的其他表现、高血压、动脉粥样硬化和脂质营养不良。
本发明化合物和其药物组合物亦可用以治疗与发炎相关的疾病或障碍。示例性发炎病症包括例如多发性硬化症、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、退行性关节疾病、脊椎关节病、痛风性关节炎、***性红斑狼疮、幼年期关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、骨质疏松、糖尿病(例如，胰岛素依赖性糖尿病或青少年发病型糖尿病)、月经绞痛、囊肿性纤维化、发炎性肠病、肠易激综合征、克罗恩病、黏液性结肠炎、溃疡性结肠炎、胃炎、食管炎、胰脏炎、腹膜炎、阿尔茨海默病、休克、强直性脊柱炎、胃炎、结膜炎、胰腺炎(急性或慢性)、多器官损伤综合征(例如，继发于败血症或创伤)、心肌梗塞、动脉粥样硬化、中风、再灌注损伤(例如，归因于心肺分流术或肾脏透析)、急性肾小球性肾炎、脉管炎、热损伤(亦即晒伤)、坏死性小肠结肠炎、粒细胞输血相关联综合征和/或干燥综合征(Sjogren's syndrome)。皮肤的示例性发炎病症包括例如湿疹、特应性皮炎、接触性皮炎、风疹、硬皮病、牛皮癣和具有急性炎性成分的皮肤病。
在另一实施例中，本发明化合物和其药物组合物可用以治疗过敏和呼吸病症，包括哮喘、支气管炎、肺纤维化、过敏性鼻炎、氧中毒、肺气肿、慢性支气管炎、急性呼吸窘迫综合征和任何慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease；COPD)。这些化合物可用以治疗慢性肝炎感染，包括乙肝和丙肝。
另外，本发明化合物和其药物组合物可用以治疗自身免疫疾病和/或与自身免疫疾病相关的发炎，诸如器官组织自身免疫疾病(例如，雷诺氏综合征(Raynaud'ssyndrome))、硬皮病、重症肌无力、移植排斥、内毒素休克、败血症、牛皮癣、湿疹、皮炎、多发性硬化症、自身免疫甲状腺炎、葡萄膜炎、***性红斑狼疮、艾迪生病(Addison'sdisease)、自身免疫多腺病(亦称为自身免疫多腺综合征)和格雷夫斯病(Grave'sdisease)。
本发明化合物和其药物组合物亦可用于降低作为障碍的症状的面红和/或潮热的发生或严重程度。在一个实施例中，本发明化合物和其药物组合物可用以减少血管扩张剂或抗血脂药剂(包括抗胆甾醇药剂和抗脂肪肝药剂)的面红副作用。
在另一代表性实施例中，方法涉及使用本发明化合物和其药物组合物来减少抗抑郁剂或抗精神病药剂的面红副作用。举例而言，本发明化合物和其药物组合物可与以下结合使用(单独或一起施用)：血清素再吸收抑制剂、5HT2受体拮抗剂、抗惊厥药、去甲肾上腺素再吸收抑制剂、α肾上腺素受体拮抗剂、NK-3拮抗剂、NK-1受体拮抗剂、PDE4抑制剂、神经肽Y5受体拮抗剂、D4受体拮抗剂、5HT1 A受体拮抗剂、5HT1D受体拮抗剂、CRF拮抗剂、单胺氧化酶抑制剂或镇静催眠性药物。
在某些实施例中，本发明化合物和其药物组合物可用作使用血清素再吸收抑制剂(serotonin reuptake inhibitor；SRI)减少面红的治疗的部分。在某些优选实施例中，SRI为选择性血清素再吸收抑制剂(SSRI)，诸如氟西汀类(fluoxetinoid)(氟西汀(fluoxetine)、去甲氟西汀(norfluoxetine))或奈法类(nefazodonoid)(奈法唑酮(nefazodone)、羟基奈法唑酮(hydroxynefazodone)、氧代奈法唑酮(oxonefazodone))。其他示例性SSRI包括度洛西汀(duloxetine)、文拉法辛(venlafaxine)、米那普仑(milnacipran)、西酞普兰(citalopram)、氟伏沙明(fluvoxamine)、帕罗西汀(paroxetine)和舍曲林(sertraline)。本发明化合物和其药物组合物亦可用作使用镇静催眠性药物的治疗的部分，诸如选自由以下组成的组：苯并二氮呯(诸如阿普***(alprazolam)、氯二氮平(chlordiazepoxide)、氯硝西泮(clonazepam)、氯氮卓盐(chlorazepate)、氯巴占(clobazam)、安定(diazepam)、哈拉西泮(halazepam)、劳拉西泮(lorazepam)、奥沙西泮(oxazepam)和普拉西泮(prazepam))、唑吡坦(Zolpidem)和巴比妥酸盐(barbiturate)。在另其他实施例中，本发明化合物和其药物组合物可用作使用5-HT1 A受体部分激动剂的治疗的部分，诸如选自由以下组成的组：丁螺环酮(buspirone)、氟辛克生(flesinoxan)、吉哌隆(gepirone)和伊沙匹隆(ipsapirone)。本发明化合物和其药物组合物亦可用作使用去甲肾上腺素再吸收抑制剂的治疗的部分，诸如选自以下：三级胺三环化合物和二级胺三环化合物。示例性三级胺三环化合物包括阿米替林、氯米帕明(clomipramine)、多虑平(doxepin)、米帕明和曲米帕明(trimipramine)。示例性二级胺三环化合物包括阿莫沙平(amoxapine)、地昔帕明(desipramine)、麦普替林(maprotiline)、去甲替林(nortriptyline)和普罗替林(protriptyline)。在某些实施例中，本发明化合物和其药物组合物可用作使用单胺氧化酶抑制剂的治疗的部分，诸如选自由以下组成的组：异卡波肼(isocarboxazid)、苯乙肼(phenelzine)、反苯环丙胺(tranylcypromine)、司来吉兰(selegiline)和吗氯贝胺(moclobemide)。
在又另一代表性实施例中，本发明化合物和其药物组合物可用以减少诸如环磷酰胺(cyclophosphamide)和他莫昔芬(tamoxifen)的化学治疗剂的面红副作用。类似地，化合物可用以减少与抗肿瘤药物(包括蒽环霉素(anthracycline)、紫杉烷(taxane)和靶向hEGFR2/HER2的疗法，诸如曲妥珠单抗(Trastuzumab))相关的心脏毒性。
在另一实施例中，本发明化合物和其药物组合物可用以减少诸如氨氯地平(amlodipine)的钙离子通道阻断剂的面红副作用。
在另一实施例中，本发明化合物和其药物组合物可用以减少抗生素的面红副作用。举例而言，本发明化合物和其药物组合物可与左氧氟沙星(levofloxacin)组合使用。左氧氟沙星用以治疗由易感细菌引起的鼻窦、皮肤、肺、耳朵、呼吸道、骨骼和关节的感染。
当与另一治疗剂一起施用时，本发明化合物可以相同医药调配物形式同时施用或以单独医药调配物形式同时施用。替代地，当与另一治疗剂一起施用时，视第二治疗剂的剂量要求而定，可在不同时间处施用本发明化合物。
披露了药物组合物，其包括一种或多种本文提供的化合物(诸如式I、IIa、IIb、IIc、IIIa、IIIb、IIIc、IVa、IVb或IVc化合物)和任选地选用的至少一种额外物质，诸如赋形剂、除本发明的那些治疗剂之外的已知治疗剂和其组合。在一些实施例中，本发明化合物可与已知具有上文所列的有益活性靶向疾病或障碍的其他药剂组合使用。举例而言，所披露化合物可单独或与一种或多种化合物组合施用，该一种或多种化合物选自由以下组成的组：PPARδ激动剂、AMPK活化子、PARP抑制剂、SIRT-活化化合物、烟碱酰胺N-甲基转移酶(nicotinamide N-methyl transferase；NNMT)抑制剂、烟酸、烟碱酰胺或烟碱酰胺核糖苷和其衍生物和乙酰基辅酶A羧酶抑制剂，以和这些化合物的药学上可接受的盐。
如本文中所使用，术语“施用(administer/administering/administration)”和其类似者是指可用以实现将组成物递送至所要生物作用位点的方法。这些方法包括(但不限于)关节内(在关节中)、静脉内、肌肉内、肿瘤内、皮内、腹膜内、皮下、经口、局部、鞘内、吸入、经皮、经直肠和其类似方法。可与本文描述的药剂和方法一起采用的施用技术见于例如：Goodman和Gilman,The Pharmacological Basis of Therapeutics[治疗学的药理学基础],当前版；Pergamon；和Remington的Pharmaceutical Sciences[药物科学](当前版),Mack Publishing Co.[麦克出版公司],宾夕法尼亚州伊斯顿市。
“受试者”为哺乳动物，优选为人类，但亦可为需要兽医治疗的动物，例如伴生动物(例如，狗、猫和其类似者)、农畜(例如，奶牛、绵羊、猪、马和其类似者)和实验室动物(例如，大鼠、小鼠、天竺鼠和其类似者)。
为向受试者提供“有效量”而施用的化合物的确切量视以下而定：施用模式、疾病或病症的类型和严重度以和受试者的特征，诸如一般健康、年龄、性别、体重和耐药性。熟习此项技术者将能够视这些和其他因素来判定适当剂量。当与其他治疗剂组合施用时，例如当与抗癌剂组合施用时，任何一种或多种额外治疗剂的“有效量”将视所用药物的类型而定。经批准的治疗剂的适合剂量为已知的，且可通过熟习此项技术者根据受试者的病症、所治疗病症的类型和所使用的本发明化合物的量，遵循例如文献中报导和Physician's DeskReference[医师案头参考](第57版，2003)中推荐的剂量来调整这些剂量。
术语“有效量(effective amount)”意指当向受试者施用时产生包括临床结果的有利或所要结果的量，这些临床结果例如与对照相比，抑制、遏止或减轻受试者的所治疗病症的症状。举例而言，治疗有效量可以单位剂型给出(例如，每天0.1mg至约50g，替代地，每天1mg至约5克；且在另一者中，替代地，每天10mg至1克)。
考虑案例的细节(例如，受试者、疾病、所涉及的疾病状态、具体治疗和治疗是否为预防性的)，主治临床医师将选择特定施用模式和给药方案。治疗可涉及在几天至数月或甚至数年的时段内每日或多日或少于每日(诸如每周或每月等)给药。然而，考虑用于使用所披露化合物治疗疾病的已批准组成物的剂量作为指南，一般熟习此项技术者将立即了解适当和/或等效剂量。
本发明的药物组合物经调配以与其既定施用途径兼容。在一实施例中，根据常规程序将组成物调配为适用于静脉内、皮下、肌肉内、经口、鼻内或局部施用至人类的药物组合物。在优选实施例中，药物组合物经调配为以供静脉内施用。
“药学上可接受的赋形剂(pharmaceutically acceptable excipient)”和“药学上可接受的载剂(pharmaceutically acceptable carrier)”是指有助于调配和/或施用活性剂和/或由受试者吸收且可包括于本发明的组成物中而不对受试者造成显著不良毒理学影响的物质。药学上可接受的赋形剂的非限制性实例包括水、NaCl、标准生理盐水溶液、乳酸林格氏液(lactated Ringer's)、标准蔗糖、标准葡萄糖、黏合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、包衣、甜味剂、调味剂、盐溶液(诸如林格氏溶液)、醇、油、明胶、碳水化合物(诸如乳糖)、直链淀粉或淀粉、脂肪酸酯、羟甲基纤维素、聚乙烯基吡咯啶和着色剂以和其类似者。此类制剂可为灭菌的，且任选地与助剂混合，诸如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲剂、着色剂和/或芳族物质和其类似者，这些助剂不与本文中所提供的化合物有害地反应或干扰本文提供的化合物的活性。所属领域中具通常知识者将认识到，其他医药赋形剂适合于与所披露化合物一起使用。
实施例
缩写
Ac 乙酰基
ACN 乙腈
aq 水溶液
Boc 叔丁氧羰基
Boc-酸酐 二碳酸二叔丁酯
Bn 苄基
CuI 碘化铜
DCM 二氯甲烷
DIPEA 二异丙基乙胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
dppf 1,1'-双(二苯膦基)二茂铁
EDC 3-(3-二甲氨基丙基)-l-乙基碳化二亚胺
Et 乙基
EtOAc 乙酸乙酯
FWHM 半高全宽
h 小时
HATU 1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐
HOBt 1-羟基苯并***
HPLC 高效液相色谱法
K2CO3 碳酸钾
LCMS 液相层析质谱
M 以mol/L为单位表述的浓度
Me 甲基
MeOH 甲醇
MEK 甲基乙基酮
MIBK 甲基异丁基酮
MTBE 甲基叔丁基醚
Na2SO4 硫酸钠
NaOH 氢氧化钠
Ph 苯基
Prep.HPLC 制备型高效液相色谱法
Rel.Int. 相对强度
RT 室温
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱法
1H NMR(DMSO-d6)DMSO-d6中1H NMR峰的δ(ppm)
s 单重峰(波谱)
d 双重峰(波谱)
t 三重峰(波谱)q四重峰(波谱)
dd 二重峰的二重峰(波谱)
br 宽峰(波谱)
m 多重峰(波谱)
mg 毫克
mM 毫莫耳
nM 奈莫耳
°2Th 2θ角度或穿透射柱和反射射柱之间的角度
一般信息：
LCMS分析条件：
仪器名称：Agilent Technologies 1290 infinity 11。
方法A：方法：A-0.1％TFA/H2O，B-0.1％TFA/ACN；流速：2.0mL/min；柱：XBridge C8(50×4.6mm，3.5μm)。
方法B：方法：A-10mM NH4HCO3/H2O，B-ACN；流速：1.0mL/min；柱：XBridge C8(50×4.6mm，3.5μm)。
方法C：方法：A-0.1％HCOOH/H2O，B-0.1％FA/ACN；流速：1.5mL/min；柱：ZORBAXXDBC-18(50×4.6mm，3.5μm)。
方法D：方法：A-10mM乙酸铵/H2O，B-ACN；流速：1.0mL/min；柱：XBridge C8(50×4.6mm，3.5μm)。
HPLC分析条件：
仪器名称：Agilent 1260Infinity II。
方法A：方法：A-0.1％TFA/H2O，B-0.1％TFA/ACN；流速：2.0mL/min；柱：XBridge C8(50×4.6mm，3.5μm)。
方法B：方法：A-10mM NH4HCO3/H2O，B-ACN；流速：1.0mL/min；柱：XBridge C8(50×4.6mm，3.5μm)。
制备型HPLC纯化条件：
方法A：A-0.1％TFA/H2O，B-MeOH或ACN；柱：Sunfire C8(19×250mm，5μm)或Sunfire C18(30×250mm，10μm)。
方法B：A-10mM NH4HCO3/H2O，B-MeOH或ACN，柱：Sunfire C8(19×250mm，5μm)或Sunfire C18(30×250mm，10μm)。
方法C：A-0.1％甲酸/H2O，B-MeOH或ACN；柱：Sunfire C8(19×250mm，5μm)或Sunfire C18(30×250mm，10μm)。
X射线粉末衍射(XRPD)
在环境条件下，在具有300W低功率X射线发生器的Bruker D2 PHASER衍射仪上收集X射线粉末衍射数据。在零背景样品固持器上收集粉末图，0.15秒/步，总步长1837，每步0.02°的2θ，在30kV和10mA下。采用Cu(Kα)的X射线管，Kα2/Kα1强度比为0.50
Figure BDA0003950312410000312
热重分析(TGA)
用TA Discovery系列TGA收集热重分析资料。在氮气保护下以10℃/分钟的加热速率将数毫克物质自室温加热至300℃。
差示扫描量热法(DSC)
差示扫描量热法用TA Discovery系列DSC在用Tzero密封盖密封的Tzero铝盘中使用大约数毫克物质进行。在25毫升/分钟氮气流下使用10℃/分钟的加热速率分析样品。
7.2.4偏光显微术(Polarized Light Microscopy；PLM)
使用Olympus BX53M偏光显微镜在室温下拍摄显微照片。
实例1：N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-2-(噻唑-5-基)-6-(1H-咪唑-1-基)异烟碱酰胺
Figure BDA0003950312410000311
Figure BDA0003950312410000321
步骤1：2,6-二氯-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)异烟碱酰胺
Figure BDA0003950312410000322
在RT下向2,6-二氯异烟碱酸(0.5g，2.61mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加HATU(1.69g，4.45mmol)和DIPEA(1.07mL，7.85mmol)。在RT下搅拌5min之后，在RT下添加(1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己-1-胺(589mg，3.40mmol)，且在RT下搅拌反应混合物过夜。完成后，用水(50mL)稀释反应混合物且过滤并干燥所得固体，得到标题化合物。产率：44％(400mg，白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.66(d,J＝7.6Hz,1H),7.88(s,2H),3.75-3.67(m,1H),3.54-3.51(m,2H),3.43-3.40(m,2H),3.31-3.21(m,4H),2.02-1.99(m,2H),1.88-1.85(m,2H),1.37-1.21(m,4H)。LCMS：(方法A)347.1[M+H],Rt.2.34min。
步骤2：2-氯-6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)异烟碱酰胺
Figure BDA0003950312410000323
将2,6-二氯-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)异烟碱酰胺(320mg，0.92mmol)、咪唑(63mg，0.92mmol)、CuI(17.5mg，0.09mmol)和K2CO3(383mg，2.77mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液加热至125℃过夜。反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，且真空蒸发溶剂。通过Biotage Iaolera上的快速色谱法(230-400目硅胶，用10％-50％EtOAc/石油醚洗脱)纯化所得粗残余物，得到标题化合物。产率：29％(0.1g，黄色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.63(d,J＝8.0Hz,1H),8.56(s,1H),8.09(s,1H),7.98(d,J＝1.2Hz,1H),7.78(s,1H),7.16(s,1H),3.79-3.72(m,1H),3.55-3.53(m,2H),3.44-3.41(m,2H),3.31-3.25(m,4H),2.04-2.01(m,2H),1.92-1.89(m,2H),1.39-1.23(m,4H)。LCMS：(方法C)379.1[M+H],Rt.1.25min。
步骤3：N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-2-(噻唑-5-基)-6-(1H-咪唑-1-基)异烟碱酰胺
Figure BDA0003950312410000331
在RT下向2-氯-6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)异烟碱酰胺(0.1g，0.26mmol)在乙醇(5mL)和水(0.5mL)中的搅拌溶液中添加5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)噻唑(73mg，0.34mmol)和K2CO3(0.11g，0.79mmol)且在RT下用氮气吹扫混合物5min。随后添加Pd(dppf)Cl2.DCM(9mg，0.01mmol)和CuI(5mg，0.02mmol)且在95℃下加热反应混合物过夜。完成(通过TLC监测)后，经由硅藻土过滤反应混合物且真空浓缩滤液。通过Biotage Isolera上的快速色谱法纯化所得粗物质，得到标题化合物。产率：47％(53mg，淡黄色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.26(s,1H),8.78(s,1H),8.64(br s,1H),8.60(d,J＝7.6Hz,1H),8.20(s,1H),8.05(s,1H),8.00(s,1H),7.19(s,1H),3.85-3.77(m,1H),3.56-3.54(m,2H),3.44-3.42(m,2H),3.31-3.25(m,4H),2.06-2.03(m,2H),1.96-1.93(m,2H),1.46-1.23(m,4H)。LCMS：(方法A)428.2[M+H],Rt.1.64min。HPLC：(方法A)Rt.2.34min。
实例2：N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-2,6-二(噻唑-5-基)异烟碱酰胺
Figure BDA0003950312410000341
经5min的时间段通过吹扫氮气使2,6-二氯-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)异烟碱酰胺(351mg，1.01mmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)噻唑(533mg，2.52mmol)在1,4二噁烷(5mL)和水(0.5mL)的混合物中的溶液脱氧。之后，添加K2CO3(558mg，4.04mmol)、CuI(19.23mg，0.10mmol)，随后添加Pd(dppf)Cl2.DCM(82.4mg，0.10mmol)，且在115℃下加热所得混合物16h。完成后，经由硅藻土垫过滤反应混合物且用10％MeOH/DCM(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到粗产物。随后通过反相色谱法(方法A)纯化所得粗残余物且减压浓缩所收集的级分，将所获得的产物再溶解于10％MeOH/DCM(10mL)中，用10％NaHCO3溶液(50mL)和水(2×50mL)洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到标题化合物。产率：59％(264.64mg，灰白色固体)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.22(d,J＝0.4Hz,2H),8.72(d,J＝0.8Hz,2H),8.60(d,J＝7.6Hz,1H),8.22(s,2H),3.85-3.70(m,1H),3.60-3.56(m,2H),3.55-3.50(m,2H),3.43-3.20(m,4H),2.06-2.00(m,2H),1.96-1.90(m,2H),1.46-1.38(m,2H),1.32-1.23(m,2H)；LCMS：(方法C)445.0[M+H],Rt.1.77min；HPLC：(方法A)Rt.3.48min。
实例3：N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(噻唑-5-基)异烟碱酰胺
Figure BDA0003950312410000351
步骤1：2-氯-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异烟碱酰胺
Figure BDA0003950312410000352
通过吹扫氮气5min使2,6-二氯-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)异烟碱酰胺(989mg，2.84mmol)和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(414mg，1.99mmol)在1,4二噁烷(10mL)和水(1mL)的混合物中的溶液脱氧。之后添加K2CO3(786mg，5.69mmol)和Pd(dppf)Cl2.DCM(232mg，0.28mmol)且在90℃下加热所得混合物16h。完成后，经由硅藻土垫过滤反应混合物，且用10％MeOH/DCM(100mL)洗涤。将滤液用水(2×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。随后通过Grace正相色谱法(100-200目硅胶，洗脱剂：2％-5％MeOH/DCM)纯化所得粗残余物，得到标题化合物。产率：54.5％(610mg，棕色胶状固体)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.54(d,J＝7.6Hz,1H),8.39(s,1H),8.04(d,J＝0.4Hz,1H),7.93(d,J＝1.2Hz,1H),7.57(d,J＝0.8Hz,1H),3.9(s,3H),3.83-3.79(m,1H),3.56-3.50(m,2H),3.45-3.40(m,2H),3.29-3.20(m,4H),2.05-2.00(m,2H),1.94-1.91(m,2H),1.45-1.37(m,2H),1.30-1.22(m,2H),LCMS:(方法C)393.2[M+H],Rt.1.73min。
步骤2：N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(噻唑-5-基)异烟碱酰胺
Figure BDA0003950312410000361
通过吹扫氮气5min使2-氯-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异烟碱酰胺(513mg，1.30mmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)噻唑(413mg，1.95mmol)在1,4二噁烷(5mL)和水(0.5mL)中的溶液脱氧。随后添加K2CO3(448mg，3.25mmol)、CuI(24.7mg，0.13mmol)，之后添加Pd(dppf)Cl2.DCM(106mg，0.13mmol)且在110℃下加热16h。完成后，经由硅藻土垫过滤反应混合物，用10％MeOH/DCM(100mL)洗涤。将滤液用水(2×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥且真空浓缩，得到粗产物。随后通过Grace反相色谱法(方法A)纯化粗残余物。减压浓缩所收集的级分且将所获得的产物再溶解于10％MeOH/DCM(50mL)中，用10％NaHCO3溶液(20mL)和水(2×50mL)洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥，减压浓缩且通过冻干干燥，得到标题化合物。产率：83.9％(484mg，灰白色固体)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.19(s,1H),8.67(d,J＝0.8Hz,1H),8.51(d,J＝7.6Hz,1H),8.38(s,1H),8.08(d,J＝0.4Hz,1H),8.00(d,J＝1.6Hz,1H),7.90(d,J＝1.2Hz,1H),3.9(s,3H),3.83-3.75(m,1H),3.57-3.55(m,2H),3.54-3.44(m,2H),3.33-2.53(m,4H),2.06-1.95(m,2H),1.94-1.90(m,2H),1.46-1.43(m,2H),1.39-1.31(m,2H)；LCMS：(方法C)442.2[M+H],Rt.1.70min；HPLC：(方法A)Rt.3.27min。
实例4：N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-2-(噻唑-5-基)-6-(三氟甲基)异烟碱酰胺
Figure BDA0003950312410000371
步骤1：2-氯-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-6-(三氟甲基)异烟碱酰胺
Figure BDA0003950312410000372
在RT下向2-氯-6-(三氟甲基)异烟碱酸(200mg，0.888mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加HATU(506.6mg，1.33mmol)和DIPEA(0.46mL，2.66mmol)。搅拌5min之后，在相同温度下添加(1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己-1-胺(230.1mg，1.33mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液。在RT下进一步搅拌反应物过夜。通过TLC监测反应混合物。用水(25mL)淬灭反应混合物。用DCM(3×25mL)萃取所得悬浮液。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空蒸发溶剂。通过Biotage Isolera柱色谱法(100-200目硅胶，用10％-50％EtOAc/石油醚洗脱)纯化所得粗产物，得到标题化合物。产率：32％(109mg，白色固体)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.79(d,J＝7.2Hz,1H),8.24(s,1H),8.20(s,1H),3.76-3.75(m,1H),3.54-3.52(m,2H),3.47-3.41(m,2H),3.18(s,4H),2.04-2.02(m,2H),1.99-1.91(m,2H),1.87-1.22(m,4H)。LCMS：(方法C)379.0(M-H),Rt.2.278min。
步骤2：N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-2-(噻唑-5-基)-6-(三氟甲基)异烟碱酰胺
Figure BDA0003950312410000381
在吹扫氮气5min之后，在RT下添加2-氯-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-6-(三氟甲基)异烟碱酰胺(100mg，0.263mmol)、DMA(3mL)中的5-(三丁基锡烷基)噻唑(147.63mg，0.394mmol)、Pd(dppf)Cl2.DCM(21.47mg，0.0263mmol)的混合物。随后在密封管中在80℃下加热反应混合物过夜。用水(10mL)淬灭反应混合物。用DCM(3×15mL)萃取所得悬浮液。将合并的有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，且真空蒸发溶剂，得到粗化合物，通过制备型HPLC(方法A)纯化该粗化合物。将制备型级分浓缩成水相，添加DCM且用10％NaHCO3水溶液中和。分离各相。用水、盐水洗涤有机相，经无水Na2SO4干燥且蒸发，得到标题化合物。产率：44％(50.1mg，灰白色固体)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.28(s,1H),8.81(s,1H),8.76(d,J＝7.6Hz,1H),8.60(s,1H),8.12(s,1H),3.83-3.79(m,1H),3.56-3.54(m,2H),3.44-3.42(m,2H),3.26(s,4H),2.05-2.03(m,2H),1.95-1.92(m,2H),1.45-1.36(m,2H),1.31-1.22(m,2H)。LCMS：(方法C)430.2[M+H],Rt.1.632min，HPLC：(方法A)Rt.4.118min。
实例5：N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-2,6-二(噻唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003950312410000391
步骤1：2-氯-6-(甲硫基)嘧啶-4-甲酸甲酯
Figure BDA0003950312410000392
在RT下向2,6-二氯嘧啶-4-甲酸甲酯(2.0g，96.62mmol)在THF(25mL)中的搅拌溶液中添加NaSMe(676mg，96.62mmol)水溶液且在RT下搅拌反应混合物3h。完成(通过TLC监测)后，用水(100mL)稀释反应混合物，且用***(2×150mL)萃取所得悬浮液。将合并的有机层用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥且真空蒸发溶剂，得到标题化合物。产率：66％(1.4g，黄色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.95(s,1H),3.91(s,3H),2.61(s,3H)。LCMS：(方法C)218.8[M+H],Rt.2.00min。
步骤2：2,6-二(噻唑-5-基)嘧啶-4-甲酸和6-(甲硫基)-2-(噻唑-5-基)嘧啶-4-甲酸
Figure BDA0003950312410000401
在RT下向2-氯-6-(甲硫基)嘧啶-4-甲酸甲酯(0.50g，2.30mmol)在1,4-二噁烷(12mL)和水(2mL)中的搅拌溶液添加5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)噻唑(729mg，3.45mmol)和碳酸钾(0.95g，6.90mmol)，且使氮气吹扫通过反应混合物5min。随后添加Pd(dppf)Cl2.DCM(188mg，0.23mmol)和CuI(43mg，0.23mmol)且在110℃下加热反应混合物过夜。完成(通过TLC监测)后，用5％甲醇/DCM稀释反应混合物且经由硅藻土过滤。真空浓缩滤液，得到标题化合物之混合物，其未经进一步纯化即用于下一步骤。粗物质产量：0.56g，黑色固体。LCMS：(方法C)290.8[M+H],Rt.1.28min,253.9[M+H],Rt.1.44min。
步骤3：N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-2,6-二(噻唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003950312410000402
在RT下向含2,6-二(噻唑-5-基)嘧啶-4-甲酸和6-(甲硫基)-2-(噻唑-5-基)嘧啶-4-甲酸(540mg，0.96mmol)的以上粗混合物在DMF(12mL)中的搅拌溶液添加EDC.HCl(612mg，3.20mmol)、HOBt(432mg，3.20mmol)、DIPEA(0.87mL，6.40mmol)和(1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己-1-胺(553mg，3.20mmol)，且在RT下搅拌反应混合物过夜。通过TLC监测反应混合物。完成后，用水(50mL)稀释反应混合物，且用EtOAc(3×100mL)萃取所得悬浮液。将合并的有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，且真空蒸发溶剂。通过制备型HPLC(方法A)纯化所得粗残余物。使用NaHCO3水溶液使来源于制备型HPLC的制备型级分略带碱性，并减压浓缩以移除乙腈。用5％甲醇/DCM(2×100mL)萃取残余水层。将合并的有机层用水(2×30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩滤液。最后自水-乙腈冻干残余物，得到标题化合物。产率：(21mg，灰色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.37-9.33(m,2H),9.11-9.10(m,1H),8.74(d,J＝8.4Hz,1H),8.40(s,1H),3.88-3.82(m,1H),3.58-3.55(m,2H),3.45-3.43(m,2H),3.31-3.25(m,4H),2.07-2.04(m,2H),1.90-1.88(m,2H),1.65-1.58(m,2H),1.33-1.24(m,2H)。LCMS：(方法A)446.1[M+H],Rt.1.97min。HPLC：(方法A)Rt.3.76min。
实例6：N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(噻唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003950312410000411
步骤1：2-氯-6-(甲硫基)嘧啶-4-甲酸甲酯
Figure BDA0003950312410000412
在RT下向2,6-二氯嘧啶-4-甲酸甲酯(2g，9.66mmol)在THF(25mL)中的搅拌溶液中添加NaSMe(676mg，9.66mmol)水溶液且在相同温度下搅拌3h。通过TLC监测反应混合物，用水(100mL)淬灭。用***(2×150mL)萃取所得悬浮液。将合并的有机层用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥且真空蒸发溶剂，得到标题化合物。产率：66％(1.4g，黄色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.95(s,1H),3.91(s,3H),2.61(s,3H)。LCMS：(方法C)218.8(M+H),Rt.1.99min。
步骤2：2-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酸甲酯
Figure BDA0003950312410000421
将6-氯-2-(甲硫基)嘧啶-4-甲酸甲酯(3g，13.76mmol)在1,4-二噁烷(30mL)中的搅拌溶液用N2气体吹扫10min，之后在RT下添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(5.72g，27.52mmol)、噻吩-2-甲酸铜(1)(5.24g，27.52mmol)和Pd(PPh3)4(1.56g，1.37mmol)。随后将反应物在85℃下搅拌6h。用5％甲醇/DCM(150mL)稀释反应物质，且经由硅藻土床过滤。真空浓缩滤液且通过快速色谱法(230-400目硅胶，用0-5％甲醇/DCM洗脱)纯化所得粗产物，得到标题化合物。产率：35％(1.2g，黄色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.73(s,1H),8.32(s,1H),8.25(s,1H),3.94(s,3H),3.92(s,3H)。LCMS：(方法A)253.2(M+H),Rt.1.53min。
步骤3：6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(噻唑-5-基)嘧啶-4-甲酸
Figure BDA0003950312410000422
在RT下向2-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酸甲酯(1.0g，3.95mmol)在1,4-二噁烷(10mL)和水(2mL)中的搅拌溶液中添加5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)噻唑(1.08g，5.14mmol)、CuI(75mg，0.39mmol)和碳酸钾(1.63g，11.87mmol)，且使氮气吹扫通过反应混合物5min。随后添加Pd(dppf)Cl2.DCM(161mg，0.19mmol)且在110℃下加热反应混合物过夜。用水稀释反应混合物，在50℃下搅拌10min且过滤。使用HCl(1.5M)水溶液酸化滤液且过滤所得固体且用水洗涤，得到标题化合物。产率：23％(0.28g，棕色固体)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.0(s,1H),9.36(s,1H),8.81(s,1H),8.78(s,1H),8.35(s,1H),8.07(s,1H),3.91(s,3H)。LCMS：(方法C)288.0(M+H),Rt.1.29min。
步骤4：N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(噻唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003950312410000431
在RT下向6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(噻唑-5-基)嘧啶-4-甲酸(150mg，0.52mmol)在DMF(2.5mL)中的搅拌溶液中添加EDC.HCl(150mg，0.78mmol)、HOBt(106mg，0.78mmol)和DIPEA(202mg，1.56mmol)以及(1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己-1-胺(118mg，0.68mmol)，且在RT下搅拌反应混合物过夜。用水(10mL)稀释反应混合物且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥且真空浓缩。通过Biotage Isolera上的快速色谱法(230-400目硅胶，洗脱剂：0-5％甲醇/DCM)纯化所得粗残余物，得到标题化合物。产率：32％(73mg，黄色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.30(d,J＝0.4Hz,1H),9.08(d,J＝0.8Hz,1H),8.70(s,1H),8.6(d,J＝8.8Hz,1H),8.3(d,J＝0.4Hz,1H),8.0(s,1H),3.9(s,3H),3.80-3,77(m,1H),3.57-3.55(m,2H),3.45-3.43(m,2H),3.34-3.31(m,4H),2.06-2.04(m,2H),1.89-1.87(m,2H),1.59-1.56(m,2H),1.30-1.24(m,2H)。LCMS：(方法C)443.2(M+H),Rt.1.83min。HPLC：(方法A)Rt.3.45min。
实例7：N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-6-(甲硫基)-2-(噻唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003950312410000441
步骤1：2-氯-6-(甲硫基)嘧啶-4-甲酸甲酯
Figure BDA0003950312410000442
在RT下向2,6-二氯嘧啶-4-甲酸甲酯(2g，96.62mmol)在THF(25mL)中的搅拌溶液中添加NaSMe(676mg，96.62mmol)水溶液且在相同温度下搅拌3h。用水(100mL)淬灭反应混合物且用***(2×150mL)萃取。将合并的有机层用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥且真空蒸发溶剂，得到标题化合物。产率：66％(1.4g，黄色固体)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.0(s,1H),3.9(s,3H),2.6(s,3H)。LCMS：(方法C)218.8[M+H],Rt.1.99min。
步骤2：6-(甲硫基)-2-(噻唑-5-基)嘧啶-4-甲酸
Figure BDA0003950312410000451
在RT下向2-氯-6-(甲硫基)嘧啶-4-甲酸甲酯(0.50g，2.30mmol)于二噁烷(12mL)和水(2mL)中的搅拌溶液中添加5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)噻唑(729mg，3.45mmol)、CuI(43mg，0.23mmol)和K2CO3(0.95g，6.90mmol)，且使氮气吹扫通过反应混合物5min。随后添加Pd(dppf)Cl2.DCM(188mg，0.23mmol)且在110℃下加热反应混合物过夜。将反应混合物用5％甲醇/DCM稀释且经由硅藻土过滤。真空浓缩合并的滤液且所得粗物质按原样用于其他步骤。产率：96％(0.56g，黑色固体，粗物质)。LCMS：(方法C)353.9[M+H],Rt.1.44min。
步骤3：N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-6-(甲硫基)-2-(噻唑-5-基)嘧啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003950312410000452
向粗6-(甲硫基)-2-(噻唑-5-基)嘧啶-4-甲酸(540mg，0.75mmol)在DMF(12mL)中的搅拌溶液中添加EDC.HCl(612mg，3.20mmol)、HOBt(432mg，3.20mmol)和DIPEA(826mg，6.40mmol)，之后添加(1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己-1-胺(553mg，3.20mmol)，且在RT下搅拌反应混合物过夜。用水(50mL)淬灭反应混合物，且用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥且真空蒸发溶剂。通过制备型HPLC(方法A)纯化所得粗产物。用NaHCO3水溶液使来源于制备型HPLC的级分略带碱性，且在rota vapour上减压移除ACN。用5％甲醇/DCM(2×100mL)萃取水层。将合并的有机层用水(2×30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩滤液且冻干，得到标题化合物。产率：5％(35mg，灰色固体)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.34(s,1H),9.0(s,1H),8.5(d,J＝8.4Hz,1H),8.2(s,1H),3.81-3.79(m,1H),3.55-3.53(m,2H),3.44-3.42(m,2H),3.34-3.32(m,4H),2.6(s,3H),2.03-2.00(m,2H),1.86-1.83(m,2H),1.54-1.51(m,2H),1.30-1.27(m,2H)。LCMS：(方法A)409.1[M+H],Rt.2.20min。HPLC：(方法A)Rt.4.02min。
实例8：N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(噻唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003950312410000461
步骤1：4,6-二氯-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003950312410000462
在0℃下向4,6-二氯吡啶甲酸(3.0g，15.62mmol)在DMF(30mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(8.39mL，46.87mmol)和HATU(8.90g，23.43mmol)。搅拌5min之后，在相同温度下添加(1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己-1-胺(3.24g，18.75mmol)在DMF(5.0mL)中的溶液。在RT下搅拌反应混合物16h。通过TLC监测反应混合物。反应完成后，将其用水(25mL)淬灭。用EtOAc(3×50mL)萃取所得悬浮液。将合并的有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥且真空蒸发溶剂，得到粗化合物，通过Biotage Isolera上的柱色谱法(100-200目硅胶，用0-60％EtOAc/石油醚洗脱)对其进行纯化，得到标题化合物。产率：77％(4.2g，黄色固体)。1HNMR 300MHz,DMSO-d6):δ8.46(d,J＝8.1Hz,1H),8.01-7.98(m,2H),3.76-3.73(m,1H),3.52-3.50(m,2H),3.42-3.40(m,2H),3.23(s,4H),2.00-197(m,2H),1.80-1.76(m,2H),1.55-1.44(m,2H),1.26-1.19(m,2H)。LCMS：(方法C)347.0[M+H],Rt.2.15min
步骤2：4-氯-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-6-(噻唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003950312410000471
在RT下向放入密封管中的4,6-二氯-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)吡啶甲酰胺(500mg，1.440mmol)在9.0mL乙醇和水(1.0mL)中的搅拌溶液中添加5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)噻唑(364.9mg，1.729mmol)、CuI(27.37mg，0.144mmol)、碳酸钾(497.1mg，3.602mmol)、Pd(dppf)Cl2.DCM(58.83mg，0.0724mmol)，且使氮气吹扫通过反应混合物5min。在95℃下加热反应混合物16h。反应完成后，将其经由硅藻土过滤且用DCM(20mL)洗涤。真空蒸发溶剂，得到粗化合物。通过Biotage isolera上的柱色谱法(230-400目硅胶，用0-10％MeOH/DCM洗脱)纯化所得粗产物，得到标题化合物。产率：55.5％(290mg，淡棕色固体)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.26(s,1H),8.87(s,1H),8.37(d,J＝＝1.6Hz,1H),8.30(d,J＝8.4Hz,1H),7.91(d,J＝1.6Hz,1H),3.81-3.78(m,1H),3.55-3.53(m,2H),3.44-3.42(m,2H),3.25(s,4H),2.03-2.00(m,2H),1.99-1.89(m,2H),1.56-1.48(m,2H),1.29-1.23(m,2H)。LCMS：(方法A)396.1[M+H],Rt.1.912min。
步骤3：N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(噻唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003950312410000481
向放入密封管中的4-氯-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-6-(噻唑-5-基)吡啶甲酰胺(280mg，0.705mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(176.9mg，0.850mmol)、K2CO3(244.5mg，1.772mmol)、Pd(dppf)Cl2.DCM(72.36mg，0.0886mmol)在4.5mL二噁烷和水(0.5mL)中的搅拌混合物用N2吹扫5min。在97℃下加热反应混合物16h。通过LCMS监测反应。反应完成后，将其经由硅藻土过滤且用DCM(20mL)洗涤。真空蒸发滤液，得到粗产物，通过制备型HPLC(方法A)对其进行纯化。将制备型级分浓缩，用DCM稀释且用10％NaHCO3水溶液中和。将有机相用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥且蒸发，得到标题化合物。产率：45％(141.7mg，灰白色固体)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.22(s,1H),8.84(s,1H),8.60(s,1H),8.33(d,J＝1.2Hz,1H),8.26(s,1H),8.20(d,J＝8.4Hz,1H),8.06(d,J＝1.6Hz,1H),3.91(s,3H),3.85-3.80(m,1H),3.56-3.54(m,2H),3.45-3.42(m,2H),3.26(s,4H),2.03-2.00(m,2H),1.92-1.89(m,2H),1.55-1.47(m,2H),1.33-1.25(m,2H)。LCMS：(方法A)441.9[M+H],Rt.2.02min，HPLC：(方法A)Rt.3.54min。
实例9：N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-6-(噻唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003950312410000482
Figure BDA0003950312410000491
步骤1：6-溴-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003950312410000492
在氮气气氛下在0℃下向6-溴吡啶甲酸(415mg，2.05mmol)在DMF(4mL)中的搅拌溶液中添加HATU(1.17g，4.46mmol)，之后添加DIPEA(0.94mL，5.12mmol)，将所得混合物搅拌15min。15min之后，添加(1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己-1-胺(533mg，3.08mmol)且在RT下搅拌16h。完成后，用冰冷水(20mL)淬灭反应混合物且用EtOAc(50mL)萃取。用水(2×50mL)洗涤乙酸乙酯层，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到标题化合物。产率：69.9％(510mg，棕色胶状固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.32(d,J＝10.80Hz,1H),8.1-8.00(m,1H),7.95-7.90(m,1H),7.89-7.82(m,1H),3.75-3.70(m,1H),3.53-3.50(m,2H),3.42-3.40(m,2H),3.25-3.16(m,4H),2.20-1.86(m,4H),1.39-1.22(m,4H),LCMS:(方法C)360.0[M+H],Rt.1.94min。
步骤2：N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-6-(噻唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003950312410000493
通过吹扫氮气10min使6-溴-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)吡啶甲酰胺(210mg，0.58mmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)噻唑(186mg，0.88mmol)在1,4二噁烷(3mL)和水(0.5mL)中的溶液脱氧。随后添加K2CO3(162mg，1.17mmol)，之后添加CuI(11.1mg，0.058mmol)和Pd(dppf)Cl2.DCM(47.3mg，0.058mmol)，在110℃下加热所得混合物16h。完成后，经由硅藻土垫过滤反应混合物，且用10％MeOH/DCM(50mL)洗涤。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到粗残余物。随后通过Grace反相色谱法(方法A)纯化所获得的粗产物，减压浓缩所收集的级分，将所获得的产物再溶解于10％MeOH/DCM(50mL)中，用10％NaOH溶液(20mL)，之后用水(20mL)洗涤。使有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，且进一步使用冻干来干燥，得到标题化合物。产率：66.12％(140.5mg，白色固体)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.22(s,1H),8.79(s,1H),8.23(d,J＝8.4Hz,1H),8.15-8.10(m,1H),8.09-8.05(m,1H),7.96-7.90(m,1H),3.83-3.80(m,1H),3.56-3.50(m,2H),3.45-3.40(m,2H),3.38-3.33(m,1H),3.30(s,3H),2.03-2.00(m,2H),1.91-1.88(m,2H),1.57-1.50(m,2H),1.48-1.24(m,2H)；LCMS：(方法D)362.2[M+H],Rt.2.29min；HPLC：(方法A)Rt.3.26min。
实例10：4-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-6-(噻唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003950312410000501
步骤1：4,6-二氯-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003950312410000511
在0℃下向4,6-二氯吡啶甲酸(1.5g，7.8mmol)在DMF(15mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(4.19mL，23.43mmol)和HATU(5.93g，15.62mmol)。搅拌5min之后，在相同温度下添加(1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己-1-胺(1.48g，8.59mmol)在DMF(2.5mL)中的溶液。将反应物在RT下搅拌16h。通过TLC监测反应混合物。反应完成后，将其用水(25mL)淬灭。用EtOAc(3×25mL)萃取所得悬浮液。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥且真空蒸发溶剂，得到粗化合物，通过Biotage Isolera上的柱色谱法(100-200目硅胶，用0-60％EtOAc/石油醚洗脱)对其进行纯化，得到标题化合物。产率：49％(1.35g，黄色固体)。1HNMR 400MHz,DMSO-d6):δ8.49(d,J＝8.4Hz,1H),8.03(d,J＝1.6Hz,1H),8.00(d,J＝1.6Hz,1H),3.87-3.81(m,1H),3.54-3.52(m,2H),3.44-3.40(m,2H),3.20(s,4H),2.01-198(m,2H),1.81-1.78(m,2H),1.53-1.49(m,2H),1.25-1.21(m,2H)。LCMS：(方法C)347.1.[M+H],Rt.2.27min。
步骤2：4-氯-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-6-(噻唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003950312410000512
在RT下向放入密封管中的4,6-二氯-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)吡啶甲酰胺(200mg，0.576mmol)在4.5mL乙醇和水(0.5mL)中的搅拌溶液中添加5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)噻唑(145.93mg，0.691mmol)、CuI(10.95mg，0.0576mmol)、碳酸钾(159.0mg，1.15mmol)、Pd(dppf)Cl2.DCM(23.53mg，0.028mmol)，且使氮气吹扫通过反应混合物5min。随后在100℃下将反应混合物加热16h。反应完成后，经由硅藻土过滤反应混合物且用DCM(20mL)洗涤。真空蒸发溶剂，得到粗化合物。通过Biotage isolera上的柱色谱法(230-400目硅胶，用0-10％MeOH/DCM洗脱)纯化所得粗产物，得到标题化合物。产率：35.2％(80mg，淡棕色固体)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.26(s,1H),8.87(s,1H),8.37(d,J＝2.0Hz,1H),8.29(d,J＝8.4Hz,1H),7.91(d,J＝1.6Hz,2H),3.93-3.79(m,1H),3.55-3.53(m,2H),3.44-3.42(m,2H),3.25(s,4H),2.03-2.00(m,2H),1.89-1.86(m,2H),1.54-1.50(m,2H),1.32-1.24(m,2H)。LCMS：(方法A)395.8[M+H],Rt.2.584min。
步骤3：4-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-6-(噻唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003950312410000521
将放入密封管中的4-氯-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-6-(噻唑-5-基)吡啶甲酰胺(80mg，0.202mmol)、咪唑(41.31mg，0.607mmol)、碘化铜(3.8mg，0.0202mmol)和K2CO3(83.84mg，0.607mmol)在DMF(2mL)中的混合物用N2吹扫5min。将反应混合物在125℃下加热16h。通过LCMS监测反应。反应完成后，经由硅藻土过滤反应混合物且用DCM(10mL)洗涤。真空蒸发滤液，得到粗产物，通过制备型HPLC(方法A)对其进行纯化。将制备型级分浓缩，用DCM稀释且用10％NaHCO3水溶液中和。将有机相用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥且蒸发，得到标题化合物。产率：19.7％(17.02mg，灰白色固体)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.25(s,1H),8.92(d,J＝0.4Hz,1H),8.75(s,1H),8.47(d,J＝2.4Hz,1H),8.30(d,J＝8.4Hz,1H),8.19(d,J＝1.6Hz,2H),7.22(s,1H),3.85-3.81(m,1H),3.56-3.54(m,2H),3.45-3.42(m,2H),3.26(s,4H),2.03-2.01(m,2H),1.93-1.89(m,2H),1.58-1.49(m,2H),1.34-1.23(m,2H)。LCMS：(方法C)427.9[M+H],Rt.1.193min。HPLC：(方法A)Rt.2.439min。
实例11：6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003950312410000531
步骤1：6-(1H-咪唑-1-基)吡啶甲酸
Figure BDA0003950312410000532
通过吹扫氮气5min使6-溴吡啶甲酸甲酯(502mg，2.32mmol)和1H-咪唑(474mg，6.97mmol)在DMF(5mL)中的溶液脱氧。5min之后，添加K2CO3(801mg，5.80mmol)，之后添加CuI(44.2mg，0.23mmol)且在140℃下加热16h。完成后，经由硅藻土垫过滤反应混合物，且用EtOAc(200mL)和水(50mL)洗涤。使用1.5N HCl酸化水层，真空蒸发。且用EtOAc(200mL)和水(50mL)洗涤。使用1.5N HCl酸化水层，真空蒸发。粗产物未经任何纯化即用于其他步骤。产率：44.5％(210mg，白色固体)；LCMS：(方法B)190.1[M+H],Rt.0.56min。
步骤2：6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003950312410000533
在0℃下在氮气气氛下向6-(1H-咪唑-1-基)吡啶甲酸(102mg，0.53mmol)在DMF(7mL)中的搅拌溶液中添加HATU(307mg，0.80mmol)，之后添加DIPEA(0.37mL，2.02mmol)且搅拌5min。之后，添加(1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己-1-胺(146mg，0.80mmol)，在RT下将所得混合物搅拌16h。完成后，将水(50mL)添加至反应混合物中且用EtOAc(100mL)萃取。(对于100mg量级，溶剂过多)将有机层用水(2×25mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过Grace反相色谱法(方法B)纯化所获得的粗残余物。减压浓缩所收集的级分，且将所获得的产物再溶解于10％MeOH/DCM(50mL)中，且用10％NaHCO3水溶液(20mL)洗涤，之后用水(2×25mL)洗涤。(观测到一些不可溶于有机层中的不可溶粒子。这些粒子溶解过量水)使有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，且进一步通过冻干来干燥，得到标题化合物。产率：56.7％(105.39mg，灰白色固体)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.95(s,1H),8.56(d,J＝8.8Hz,1H),8.26(s,1H),8.15(d,J＝7.6Hz,1H),8.00(d,J＝8.0Hz,1H),7.16(s,1H),3.86-3.80(m,1H),3.57-3.55(m,2H),3.55-3.54(m,2H),3.44-3.26(m,4H),2.05-2.030(m,2H),1.84-1.81(m,2H),1.62-1.53(m,2H),1.29-1.21(m,2H)；LCMS：(方法C)345.2[M+H],Rt.0.95min；HPLC：(方法A)Rt.2.01min。
实例12：6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003950312410000541
Figure BDA0003950312410000551
步骤1：4,6-二氯-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003950312410000552
在0℃下向4,6-二氯吡啶甲酸(1.5g，7.8mmol，CAS号88912-25-8)在DMF(15mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(4.19mL，23.43mmol)和HATU(5.93g，15.62mmol)。搅拌5min之后，在相同温度下添加(1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己-1-胺(1.48g，8.59mmol)在DMF(2.5mL)中的溶液。在RT下搅拌反应混合物16h。通过TLC监测反应混合物。反应完成后，将其用水(25mL)淬灭。用EtOAc(3×25mL)萃取所得悬浮液。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥且真空蒸发溶剂，得到粗化合物，通过Biotage Isolera上的柱色谱法(100-200目硅胶，用0-60％EtOAc/石油醚洗脱)对其进行纯化，得到标题化合物。产率：49％(1.35g，黄色固体)。1HNMR 400MHz,DMSO-d6):δ8.49(d,J＝8.4Hz,1H),8.03(d,J＝1.6Hz,1H),8.00(d,J＝1.6Hz,1H),3.87-3.81(m,1H),3.54-3.52(m,2H),3.44-3.40(m,2H),3.20(s,4H),2.01-198(m,2H),1.81-1.78(m,2H),1.53-1.49(m,2H),1.25-1.21(m,2H)。LCMS：(方法C)347.1.[M+H],Rt.2.27min。
步骤2：6-氯-4-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)吡啶甲酰胺和4-氯-6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003950312410000561
将放入密封管中的4,6-二氯-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)吡啶甲酰胺(700mg，2.017mmol)、咪唑(123.4mg，1.81mmol)、碘化铜(38.32mg，0.201mmol)和K2CO3(417.5mg，3.025mmol)在DMF(15mL)中的混合物用N2吹扫5min。将反应混合物在90℃下加热16h。通过LCMS监测反应。反应完成后，将其经由硅藻土床过滤且用DCM(10mL)洗涤。真空蒸发滤液，得到粗产物，通过Biotage Isolera上的柱色谱法(230-400目硅胶，用0-10％MeOH/DCM洗脱)对其进行纯化。产率80％(610.1mg，胶状固体)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.71(s,1H),8.45(d,J＝＝8.4Hz,1H),8.27(d,J＝2.8Hz,1H),8.19(d,J＝2.0Hz,1H),8.14(s,1H),7.19(s,1H),3.81-3.78(m,1H),3.56-3.52(m,2H),3.44-3.41(m,2H),3.23(s,4H),2.02-2.00(m,2H),1.84-1.81(m,2H),1.58-1.48(m,2H),1.20-1.29(m,2H)。LCMS：(方法C)379.2[M+H],Rt.1.13min,379.2[M+H],Rt.1.02min。
步骤3：6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003950312410000562
将放入密封管中的6-氯-4-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)吡啶甲酰胺和4-氯-6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)吡啶甲酰胺(280mg，0.740mmol，55％主要异构体与26％次要异构体)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(184.88mg，0.888mmol)、K2CO3(255.5mg，1.851mmol)、Pd(dppf)Cl2.DCM(30.24mg，0.0370mmol)在4.5mL二噁烷和水(0.5mL)中的混合物用N2吹扫5min。在97℃下加热反应混合物16h。通过LCMS监测反应。反应完成后，将其经由硅藻土过滤且用DCM(20mL)洗涤。真空蒸发滤液，得到粗产物，通过Biotage Isolera上的柱色谱法(230-400目硅胶，用0-10％MeOH/DCM洗脱)对其进行纯化，得到标题化合物，通过制备型HPLC(方法A)进一步纯化该标题化合物。将次要异构体的制备型级分浓缩，用DCM稀释且用10％NaHCO3水溶液中和。将有机相用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥且蒸发，得到标题化合物。产率：8％(28.1mg，灰白色固体)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.97(s,1H),8.60(s,1H),8.52(d,J＝8.4Hz,1H),8.31-8.30(m,1H),8.27(s,1H),8.14(,J＝1.2Hz,1H),8.07(d,J＝1.2Hz,1H),7.18(s,1H),3.94(s,3H),3.86-3.83(m,1H),3.56-3.54(m,2H),3.45-3.42(m,2H),3.24(s,4H),2.06-2.03(m,2H),1.86-1.83(m,2H),1.63-1.53(m,2H),1.31-1.25(m,2H)。LCMS：(方法A)425.2[M+H],Rt.1.54min，HPLC：(方法A)Rt.2.48min。
实例13：6-(1H-咪唑-1-基)-4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003950312410000571
Figure BDA0003950312410000581
步骤1：6-溴-4-氯-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003950312410000582
在0℃下向6-溴-4-氯吡啶甲酸(3.0g，12.71mmol)在DMF(30mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(6.60mL，38.13mmol)和HATU(7.23g，19.06mmol)。搅拌5min之后，在相同温度下添加(1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己-1-胺(2.85g，16.52mmol)在DMF(2.5mL)中的溶液。且在RT下搅拌反应混合物过夜。完成(通过TLC监测)后，用水(45mL)稀释反应混合物。用EtOAc(3×45mL)萃取所得悬浮液。将合并的有机层用水(40mL)、盐水(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，且真空蒸发溶剂。通过Biotage Isolera上的柱色谱法(100-200目硅胶，用0-60％EtOAc/石油醚洗脱)纯化获得的粗残余物，得到标题化合物。产率：43％(2.1g，黄色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.44(d,J＝8.4Hz,1H),8.14(d,J＝1.6Hz,1H),8.00(d,J＝2.0Hz,1H),3.78-3.71(m,1H),3.55-3.52(m,2H),3.43-3.41(m,2H),3.24-3.18(m,4H),2.01-198(m,2H),1.81-1.78(m,2H),1.54-1.49(m,2H),1.26-1.21(m,2H)。LCMS：(方法C)391.0[M+H],Rt.2.20min。
步骤2：4-氯-6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003950312410000591
将放入密封管中的6-溴-4-氯-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)吡啶甲酰胺(200mg，0.510mmol)、咪唑(31.2mg，0.459mmol)、K2CO3(105.69mg，0.765mmol)、碘化铜(9.7mg，0.0510mmol)在DMF(15mL)中的混合物用N2吹扫5min。将反应混合物在90℃下加热16h。通过LCMS监测反应。反应完成后，将其经由硅藻土过滤且用DCM(10mL)洗涤。真空蒸发滤液，得到粗产物，通过Biotage Isolera上的柱色谱法(230-400目硅胶，用0-10％MeOH/DCM洗脱)对其进行纯化。产率65％(125.1mg，胶状固体)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.99(s,1H),8.63(d,J＝8.4Hz,1H),8.30(d,J＝1.6Hz,1H),8.26(d,J＝1.6Hz,1H),7.92(d,J＝2.0Hz,1H),7.16(s,1H),3.86-3.82(m,1H),3.55-3.54(m,2H),3.44-3.43(m,2H),3.26(s,4H),2.06-2.03(m,2H),1.84-1.81(m,2H),1.62-1.52(m,2H),1.29-1.20(m,2H)。LCMS：(方法C)379.2[M+H],Rt.1.37min。
步骤3：6-(1H-咪唑-1-基)-4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003950312410000592
将放于密封管中的4-氯-6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)吡啶甲酰胺(120mg，0.3177mmol)、1-异丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(89.9mg，0.3809mmol)、NaHCO3(80.01mg，0.9523mmol)、Pd(PPh3)4(36.66mg，0.03177mmol)在2.0mL DMF和0.1mL水中的混合物用氮气吹扫5min。将反应混合物在100℃下加热16h。反应完成后，将其经由硅藻土过滤且用DCM(10mL)洗涤。真空蒸发溶剂，得到粗化合物。通过Biotage isolera上的柱色谱法(230-400目硅胶，用0-10％MeOH/DCM洗脱)纯化所得粗产物，得到标题化合物，通过制备型HPLC(方法TFA)对其进行进一步纯化。将制备型级分浓缩，用DCM稀释且用10％NaHCO3水溶液中和。将有机相用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且冻干，得到标题化合物。产率：28％(40mg，灰白色固体)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.97(s,1H),8.71(s,1H),8.52(d,J＝8.4Hz,1H),8.31-8.30(m,1H),8.28(s,1H),8.15(d,J＝1.2Hz,1H),8.11(d,J＝1.2Hz,1H),7.19(s,1H),4.58-4.54(m,1H),3.89-3.85(m,1H),3.57-3.51(m,2H),3.45-3.42(m,2H),3.26(s,4H),2.08-2.03(m,2H),1.86-1.83(m,2H),1.60-1.56(m,2H),1.49(d,J＝6.4Hz,6H),1.28-1.24(m,2H)。LCMS：(方法C)453.2[M+H],Rt.1.47min，HPLC：(方法A)Rt.2.80min。
实例14：6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-4-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003950312410000601
在RT下向4-氯-6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)吡啶甲酰胺(90mg，0.24mmol)在DMF(3.0mL)和水(一滴)中的搅拌溶液添加1,3,5-三甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(67mg，0.28mmol)和NaHCO3(59mg，0.71mmol)且用N2(气体)吹扫混合物5min。随后在RT下添加Pd(PPh3)4(27.4mg，0.02mmol)且在密封管中在100℃下加热反应混合物16h。完成(通过TLC监测)后，经由硅藻土床过滤反应混合物且用DCM(10mL)洗涤该床。真空浓缩滤液且通过制备型HPLC(方法A)纯化所得粗物质。将制备型级分真空浓缩。向残余物添加DCM且用10％NaHCO3水溶液中和。将有机层用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥且冻干，得到标题化合物。产率：46％(50.1mg，灰白色固体)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.98(s,1H),8.58(d,J＝8.8Hz,1H),8.31-8.30(m,1H),7.81-7.79(m,2H),7.17-7.16(m,1H),3.89-3.83(m,1H),3.76(s,3H),3.57-3.55(m,2H),3.45-3.43(m,2H),3.31-3.24(m,4H),2.34(s,3H),2.24(s,3H),2.07-2.04(m,2H),1.87-1.83(m,2H),1.61-1.57(m,2H),1.28-1.24(m,2H)。LCMS：(方法C)453.2[M+H],Rt.1.39min，HPLC：(方法A)Rt.2.53min。
实例15：4-氨基-6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003950312410000611
步骤1：4,6-二氯-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003950312410000621
在0℃下向4,6-二氯吡啶甲酸(1.5g，7.8mmol)在DMF(15mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(4.19mL，23.43mmol)和HATU(5.93g，15.62mmol)。搅拌5min之后，在相同温度下添加(1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己-1-胺(1.48g，8.59mmol)在DMF(2.5mL)中的溶液。在RT下进一步搅拌反应物过夜。通过TLC监测反应混合物，且用水(25mL)淬灭。用EtOAc(3×25mL)萃取所得悬浮液。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥且真空蒸发溶剂，得到粗化合物，通过Biotage Isolera柱色谱法(100-200目硅胶，用0-60％EtOAc/石油醚洗脱)对其进行纯化，得到标题化合物。产率：49％(1.35g，黄色固体)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.49(d,J＝8.4Hz,1H),8.03(d,J＝1.6Hz,1H),8.00(d,J＝1.6Hz,1H),3.87-3.81(m,1H),3.54-3.52(m,2H),3.44-3.40(m,2H),3.21-3.20(m,4H),2.01-198(m,2H),1.81-1.78(m,2H),1.53-1.49(m,2H),1.25-1.21(m,2H)。LCMS：(方法C)347.1.[M+H]349.1和[M+H],Rt.2.27min。
步骤2：6-氯-4-((2,4-二甲氧基苯甲基)氨基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003950312410000622
向4,6-二氯-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)吡啶甲酰胺(1.5g，4.32mmol)在NMP(10mL)中的混合物添加(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(794.1mg，4.75mmol)、DIPEA(1.50mL，8.646mmol)，且用N2吹扫5min。随后在密封管中在80℃下加热反应混合物过夜。用水(25mL)淬灭反应混合物，且用EtOAc(3×25mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥且真空蒸发溶剂，得到粗化合物，通过Biotage Isolera柱色谱法(100-200目硅胶，用0-60％EtOAc/石油醚洗脱)纯化该粗化合物，得到标题化合物。产率：65％(1.30g，黄色固体)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.00(d,J＝8.4Hz,1H),7.57-7.56(m,1H),7.21(s,1H),7.10(d,J＝8.1Hz,1H),6.58(s,2H),6.48(d,J＝8.4Hz,1H),4.21(d,J＝5.4Hz,2H),3.82(s,3H),3.78-3.68(m,4H),3.54-3.51(m,2H),3.43-3.40(m,2H),3.24-3.22(m,4H),1.99-1.90(m,2H),1.80-1.76(m,2H),1.46-1.42(m,2H),1.26-1.19(m,2H)。LCMS：(方法C)478.2[M+H],Rt.1.29min。
步骤3：4-氨基-6-氯-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)吡啶甲酰胺。
Figure BDA0003950312410000631
在0℃下向6-氯-4-((2,4-二甲氧基苯甲基)氨基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)吡啶甲酰胺(1.3g，2.726mmol)中的搅拌溶液中添加TFA(9.39mL122.641mol)且在RT下持续3h。反应完成后，将反应混合物冷却至0℃且缓慢添加冰冷水，之后用Na2CO3饱和溶液中和。过滤中和期间形成的固体，用水、己烷洗涤且干燥，获得标题化合物。产率：96％(860mg，灰白色固体)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.99(d,J＝8.4Hz,1H),7.18(d,J＝2.1Hz,1H),6.71(s,2H),6.58(d,J＝2.1Hz,1H),3.81-3.75(m,1H),3.52-3.51(m,2H),3.43-3.41(m,2H),3.24-3.21(m,4H),1.99-1.96(m,2H),1.80-1.77(m,2H),1.47-1.43(m,2H),1.24-1.20(m,2H)。LCMS：(方法C)328.2[M+H],Rt.1.74min。
步骤4：4-氨基-6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003950312410000641
将4-氨基-6-氯-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)吡啶甲酰胺(200mg，0.611mmol)、咪唑(124.7mg，1.834mmol)、K2CO3(253.2mg，1.834mmol)、碘化铜(11.6mg，0.0611mmol)在DMF(4mL)中的混合物用N2吹扫5min，且随后在密封管中在140℃下加热反应混合物48h。经由硅藻土床过滤反应混合物，用DCM(10mL)洗涤。真空蒸发滤液，得到粗产物，通过制备型HPLC(方法A)进一步纯化该粗产物。浓缩制备型级分以移除ACN，且用10％NaHCO3水溶液中和所得级分且用DCM萃取。将有机相用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥且蒸发，得到标题化合物。产率13％(30.1mg，灰白色固体)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.71(s,1H),8.31(d,J＝8.8Hz,1H),7.94(s,1H),7.19(d,J＝1.6Hz,1H),7.09(s,1H),6.79(d,J＝1.6Hz,1H),6.64(s,2H),3.81-3.75(m,1H),3.54-3.53(m,2H),3.44-3.42(m,2H),3.25-3.21(m,4H),2.04-2.01(m,2H),1.82-1.79(m,2H),1.57-1.47(m,2H),1.28-1.19(m,2H)。LCMS：(方法A)360.3[M+H],Rt.1.13min。HPLC：(方法A)Rt.2.03min。
实例16：4,6-二(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003950312410000642
步骤1：4,6-二氯-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003950312410000651
在0℃下向4,6-二氯吡啶甲酸(1.5g，7.80mmol)在DMF(15mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(4.19mL，23.43mmol)和HATU(5.93g，15.62mmol)。搅拌5min之后，添加(1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己-1-胺(1.48g,8.59mmol)在DMF(2.5mL)中的溶液，且在RT下搅拌反应混合物16h。通过TLC监测反应混合物。完成后，用水(25mL)稀释反应混合物且用EtOAc(3×25mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，且真空蒸发溶剂。通过Biotage Isolera上的柱色谱法(100-200目硅胶，用0-60％EtOAc/石油醚洗脱)纯化粗残余物，得到标题化合物。产率：49％(1.35g，黄色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.49(d,J＝8.4Hz,1H),8.03(d,J＝1.6Hz,1H),8.00(d,J＝1.6Hz,1H),3.87-3.81(m,1H),3.54-3.52(m,2H),3.44-3.40(m,2H),3.31-3.25(m,4H),2.01-198(m,2H),1.81-1.78(m,2H),1.53-1.49(m,2H),1.25-1.21(m,2H)。LCMS：(方法C)347.1[M+H],349.1[M+H],Rt.2.27min。
步骤2：4,6-二(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003950312410000652
将密封管中的4,6-二氯-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)吡啶甲酰胺(0.1g，0.29mmol)、咪唑(17.63mg，0.259mmol)和K2CO3(59.65mg，0.43mmol)在DMF(2mL)中的混合物用N2吹扫5min。随后添加碘化铜(5.4mg，0.03mmol)，密封该管，且在125℃下加热反应混合物过夜。通过LCMS监测反应。完成后，经由硅藻土过滤反应混合物且DCM(10mL)洗涤硅藻土床。真空浓缩滤液。通过制备型HPLC(方法A)纯化粗残余物。将制备型级分浓缩，用DCM稀释且用10％NaHCO3水溶液中和。将有机层用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥且浓缩，得到标题化合物。产率：16％(19.2mg，灰白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.03(s,1H),8.75(s,1H),8.64(d,J＝8.8Hz,1H),8.36-8.35(m,1H),8.27-8.26(m,1H),8.22-8.21(m,1H),8.20-8.19(m,1H),7.23-7.22(m,1H),7.20(s,1H),3.89-3.81(m,1H),3.57-3.54(m,2H),3.45-3.42(m,2H),3.31-3.22(s,4H),2.07-2.04(m,2H),1.86-1.84(m,2H),1.64-1.55(m,2H),1.32-1.23(m,2H)。LCMS：(方法A)411.2[M+H],Rt.1.25min。HPLC：(方法B)Rt.4.07min。
实例17：6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-4-(噻唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003950312410000661
步骤1：4,6-二氯-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003950312410000662
在0℃下向4,6-二氯吡啶甲酸(1.5g，7.8mmol)在DMF(15mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(4.19mL，23.43mmol)和HATU(5.93g，15.62mmol)。搅拌5min之后，在相同温度下添加(1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己-1-胺(1.48g，8.59mmol)在DMF(2.5mL)中的溶液。在RT下搅拌反应混合物16h。通过TLC监测反应混合物。反应完成后，将其用水(25mL)淬灭。用EtOAc(3×25mL)萃取所得悬浮液。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥且真空蒸发溶剂，得到粗化合物，通过Biotage Isolera上的柱色谱法(100-200目硅胶，用0-60％EtOAc/石油醚洗脱)对其进行纯化，得到标题化合物。产率：49％(1.35g，黄色固体)。1HNMR 400MHz,DMSO-d6):δ8.49(d,J＝8.4Hz,1H),8.03(d,J＝1.6Hz,1H),8.00(d,J＝1.6Hz,1H),3.87-3.81(m,1H),3.54-3.52(m,2H),3.44-3.40(m,2H),3.20(s,4H),2.01-198(m,2H),1.81-1.78(m,2H),1.53-1.49(m,2H),1.25-1.21(m,2H)。LCMS：(方法C)347.1.[M+H],Rt.2.27min。
步骤2：6-氯-4-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)吡啶甲酰胺和4-氯-6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003950312410000671
将放入密封管中的4,6-二氯-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)吡啶甲酰胺(700mg，2.017mmol)、咪唑(123.4mg，1.81mmol)、碘化铜(38.32mg，0.201mmol)和K2CO3(417.5mg，3.025mmol)在DMF(15mL)中的混合物用N2吹扫5min。将反应混合物在90℃下加热16h。通过LCMS监测反应。反应完成后，将其经由硅藻土床过滤且用DCM(10mL)洗涤。真空蒸发滤液，得到粗产物，通过Biotage Isolera上的柱色谱法(230-400目硅胶，用0-10％MeOH/DCM洗脱)对其进行纯化。产率80％(610.1mg，胶状固体)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.71(s,1H),8.45(d,J＝＝8.4Hz,1H),8.27(d,J＝2.8Hz,1H),8.19(d,J＝2.0Hz,1H),8.14(s,1H),7.19(s,1H),3.81-3.78(m,1H),3.56-3.52(m,2H),3.44-3.41(m,2H),3.23(s,4H),2.02-2.00(m,2H),1.84-1.81(m,2H),1.58-1.48(m,2H),1.20-1.29(m,2H)。LCMS：(方法C)379.2[M+H],Rt.1.13min,379.2[M+H],Rt.1.02min。
步骤3：6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-4-(噻唑-5-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003950312410000681
在RT下将6-氯-4-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)吡啶甲酰胺和4-氯-6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)吡啶甲酰胺(600mg，1.587mmol，72.56％和25.7％异构体比率)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)噻唑(401.9mg，1.904mmol)、CuI(30.15mg，0.1587mmol)、碳酸钾(547.61mg，3.968mmol)、Pd(dppf)Cl2.DCM(64.81mg，0.0793mmol)在9.0mL乙醇和水(1.0mL)中的混合物放入密封管中，且使氮气吹扫通过反应混合物5min。随后在100℃下将反应混合物加热16h。反应完成后，将其经由硅藻土过滤且用DCM(20mL)洗涤。真空蒸发溶剂，得到粗化合物。通过Biotage isolera上的柱色谱法(230-400目硅胶，用0-10％MeOH/DCM洗脱)纯化所得粗产物，得到标题化合物，通过制备型HPLC(方法HCOOH)对其进行进一步纯化。将次要异构体的制备型级分浓缩，用DCM稀释且用10％NaHCO3水溶液中和。用水、盐水洗涤有机相，经无水Na2SO4干燥且蒸发，得到标题化合物。产率：3.2％(21mg，灰白色固体)1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.33(d,J＝0.4Hz,1H),9.03(s,1H),8.84(d,J＝0.4Hz,1H),8.61(d,J＝8.8Hz,1H),8.38-8.37(m,1H),8.31(d,J＝1.6Hz,1H),8.09(d,J＝1.2Hz,1H),7.19(s,1H),3.87-3.84(m,1H),3.57-3.54(m,2H),3.45-3.42(m,2H),3.24(s,4H),2.06-2.03(m,2H),1.86-1.83(m,2H),1.61-1.54(m,2H),1.31-1.23(m,2H)。LCMS：(方法C)428.4[M+H],Rt.1.18min，HPLC：(方法A)Rt.2.306min。
实例18：4-氯-6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-吡啶甲酰胺
Figure BDA0003950312410000691
将放入密封管中的6-溴-4-氯-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)吡啶甲酰胺(200mg，0.510mmol)、咪唑(31.2mg，0.459mmol)、K2CO3(105.69mg，0.765mmol)、碘化铜(9.7mg，0.0510mmol)在DMF(15mL)中的混合物用N2吹扫5min。将反应混合物在90℃下加热16h。通过LCMS监测反应。反应完成后，将其经由硅藻土过滤且用DCM(10mL)洗涤。真空蒸发滤液，得到粗产物，通过Biotage Isolera上的柱色谱法(230-400目硅胶，用0-10％MeOH/DCM洗脱)对其进行纯化。产率65％(125.1mg，胶状固体)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.99(s,1H),8.63(d,J＝8.4Hz,1H),8.30(d,J＝1.6Hz,1H),8.26(d,J＝1.6Hz,1H),7.92(d,J＝2.0Hz,1H),7.16(s,1H),3.86-3.82(m,1H),3.55-3.54(m,2H),3.44-3.43(m,2H),3.26(s,4H),2.06-2.03(m,2H),1.84-1.81(m,2H),1.62-1.52(m,2H),1.29-1.20(m,2H)。LCMS：(方法C)379.2[M+H],Rt.1.37min。
实例19：6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-4-(三氟甲基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003950312410000701
步骤1：4-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯
Figure BDA0003950312410000702
历经5min在0℃下向4-(三氟甲基)吡啶甲酸(1g，5.23mmol)在MeOH(10mL)中的搅拌溶液中缓慢添加亚硫酰氯(1.15mL，15.69mmol)且加热至回流过夜。减压浓缩反应混合物，得到粗化合物。用饱和NaHCO3溶液(25mL)中和粗化合物，用EtOAc(2×25mL)萃取。将合并的有机层用盐水(25mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥且真空蒸发溶剂，得到标题化合物。产率：75％(0.8g，淡黄色液体)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.98(d,J＝5.2Hz,1H),8.39-8.39(m,1H),7.75-7.73(m,1H),4.08(s,3H)。LCMS：(方法C)206.0[M+H],Rt.1.809min。
步骤2：2-(甲氧羰基)-4-(三氟甲基)吡啶1-氧化物
Figure BDA0003950312410000703
向4-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯(0.6g，2.92mmol)在DCM(20mL)中的搅拌溶液中添加过氧化脲(0.55g，5.84mmol)和TFAA(1.22g，5.84mmol)，且在RT下搅拌16h。反应完成后，用饱和NaHCO3溶液中止反应混合物且用DCM(2×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(20mL)、水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空干燥，得到标题化合物。产率：94％(0.61g，淡黄色液体)。1HNMR 400MHz,DMSO-d6:δ8.33(d,J＝6.8Hz,1H),7.92(d,J＝2.8Hz,1H),7.59-7.56(m,1H),4.05(s,3H)。LCMS：(方法C)222.0[M+H],Rt.1.286min。
步骤3：6-氯-4-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯
Figure BDA0003950312410000711
将甲基2-(甲氧羰基)-4-(三氟甲基)吡啶1-氧化物(0.6g)和POCl3(10mL)的溶液加热至70℃过夜。减压浓缩反应混合物。将所得粗物质溶解于EtOAc(25mL)中且用饱和NaHCO3溶液中和。使有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到标题化合物。产率：92％(0.6g，灰白色固体)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.30(d,J＝0.4Hz,1H),7.78(d,J＝0.8Hz,1H),4.07(s,3H)。LCMS:(方法C)220.0[M-H],Rt.2.197min。
步骤4：6-氯-4-(三氟甲基)吡啶甲酸
Figure BDA0003950312410000712
在RT下向6-氯-4-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯(0.6g，2.51mmol)在THF(12mL)和水(4mL)中的溶液中添加NaOH(0.301g，7.53mmol)且在相同温度下搅拌过夜。真空蒸发反应混合物且用1.5N HCl溶液酸化以将pH调节至约2.0且用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，且真空蒸发溶剂，得到标题化合物。产率：88％(0.5g，淡棕色液体)。1HNMR 400MHz,DMSO-d6):δ14.11(s,1H),8.31-8.31(m,1H),8.24(d,J＝0.4Hz,1H)。LCMS：(方法C)226.2[M+H],Rt.1.547min。
步骤5：6-氯-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-4-(三氟甲基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003950312410000721
在RT下向6-氯-4-(三氟甲基)吡啶甲酸(0.5g，2.22mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液添加DIPEA(1.19mL，6.66mmol)和HATU(1.26g，3.33mmol)。搅拌5min之后，在相同温度下添加(1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己-1-胺(0.461g，2.66mmol)的溶液。在RT下进一步搅拌反应物过夜。通过TLC监测反应混合物，且用水(20mL)淬灭。用EtOAc(2×10mL)萃取所得悬浮液。将合并的有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空蒸发溶剂。所得粗产物其是通过纯化通过Biotage Isolera上的柱色谱法(230-400目硅胶，用16％-20％EtOAc/石油醚洗脱)纯化，得到标题化合物。产率：62％(0.52g，黄色胶状固体)。LCMS：(方法C)381.2[M+H],Rt.2.298min。
步骤6：6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-4-(三氟甲基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003950312410000722
将6-氯-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-4-(三氟甲基)吡啶甲酰胺(0.2g，0.52mmol)、咪唑(107mg，1.57mmol)、碘化铜(9.9mg，0.05mmol)和K2CO3(217mg，1.57mmol)在DMF(4mL)中的混合物用N2吹扫2min，且随后在密封管中在120℃下加热反应混合物过夜。用EtOAc(10mL)稀释反应混合物且经由硅藻土床过滤。真空蒸发滤液且通过制备型HPLC(方法C)纯化所得粗产物。收集制备型级分，减压浓缩，得到产物。随后将产物溶解于10％MeOH/DCM(10mL)中且用10％NaHCO3溶液(4mL)中和，之后用盐水溶液和水洗涤。使有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，减压干燥且冻干，得到产物。产率：44％(95.53mg，白色胶状固体)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.09-9.09(m,1H),8.73(d,J＝8.4Hz,1H),8.45(s,1H),8.43-8.42(m,1H),8.12(d,J＝0.4Hz,1H),7.20-7.20(m,1H),3.89-3.83(m,1H),3.57-3.55(m,2H),3.45-3.42(m,2H),3.33-3.26(m,4H),2.07-2.04(m,2H),1.86-1.83(m,2H),1.65-1.54(m,2H),1.32-1.22(m,2H)。LCMS：(方法A)413.0[M+H],Rt.1.902min，HPLC：(方法A)Rt.2.611min。
实例20：4-氟-6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003950312410000731
步骤1：4-氯-6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003950312410000732
将6-溴-4-氯-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)吡啶甲酰胺(620mg，1.585mmol)、咪唑(97.04mg，1.427mmol)、碘化铜(27.10mg，0.142mmol)、L-脯氨酸(32.8mg，0.285mmol)和K2CO3(395.9mg，2.86mmol)在DMSO(5mL)中的混合物用N2吹扫5min，且随后在密封管中在65℃下加热反应混合物48h。通过LCMS监测反应，反应完成后，经由硅藻土床过滤反应混合物，用DCM(10mL)洗涤。真空蒸发滤液，得到粗产物，通过Biotage Isolera柱色谱法(230-400目硅胶，用0-10％MeOH/DCM洗脱)对其进行纯化。产率35％(210mg，胶状固体)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.99(s,1H),8.63(d,J＝8.7Hz,1H),8.29(d,J＝4.5Hz,1H),8.26(d,J＝1.5Hz,1H),7.92(d,J＝1.5Hz,1H),7.17(s,1H),3.89-3.88(m,1H),3.57-3.53(m,2H),3.45-3.43(m,2H),3.18(s,4H),2.06-2.03(m,2H),1.84-1.81(m,2H),1.60-1.51(m,2H),1.31-1.23(m,2H)。LCMS：(方法C)379.2[M+H],Rt.1.44min。
步骤2：4-氟-6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003950312410000741
在RT下向4-氯-6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)吡啶甲酰胺(200mg，0.529mmol)在DMSO(4.0mL)中的混合物添加氟化铯(200.91mg，1.322mmol)，且使氮气吹扫通过反应混合物5min。随后在100℃下在密封管中将反应混合物加热3h。通过TLC监测反应混合物，且用水(15mL)淬灭。用DCM(3×25mL)萃取所得悬浮液。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥且真空蒸发溶剂，得到粗化合物，通过制备型HPLC(方法C)对其进行纯化。将制备型级分浓缩以移除ACN，且用10％NaHCO3中和所得水层。随后用DCM(25mL)萃取且将DCM层用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥且蒸发，得到标题化合物。产率：21％(41.1mg，灰白色固体)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.99(s,1H),8.63(d,J＝8.8Hz,1H),8.28-8.27(m,1H),8.08-8.05(m,1H),7.76-7.73(m,1H),7.17(s,1H),3.86-3.82(m,1H),3.57-3.54(m,2H),3.45-3.42(m,2H),3.23(s,4H),2.06-2.03(m,2H),1.84-1.81(m,2H),1.62-1.54(m,2H),1.30-1.21(m,2H)。LCMS：(方法C)363.0[M+H],Rt.1.18min，HPLC：(方法A)Rt.2.217min。
实例21：2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)异烟碱酰胺
Figure BDA0003950312410000751
步骤1：2-溴-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)异烟碱酰胺
Figure BDA0003950312410000752
在0℃下在氮气气氛下向2-溴异烟碱酸(510mg，2.52mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加HATU(1.43g，3.78mmol)，之后添加DIPEA(1.16mL，6.30mmol)且搅拌5min。5min后，添加(1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己-1-胺(656mg，3.78mmol)且在RT下搅拌16h。完成后，用冰冷水(20mL)淬灭反应混合物且用EtOAc(50mL)萃取。用水(2×25mL)洗涤乙酸乙酯层，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到标题化合物。产率：48.2％(435mg，黄色固体)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.59(d,J＝7.60Hz,1H),8.53(d,J＝5.20Hz,1H),7.99(s,1H),7.78(dd,J＝6.40,1.2Hz,1H),3.84-3.79(m,1H),3.57-3.50(m,2H),3.45-3.40(m,2H),3.30-3.20(m,4H),2.06-2.00(m,2H),1.84-1.80(m,2H),1.61-1.50(m,2H),1.30-1.20(m,2H),LCMS:(方法A)357.0[M+H],Rt.1.86min。
步骤2：2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)异烟碱酰胺
Figure BDA0003950312410000761
通过吹扫氮气使2-溴-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)异烟碱酰胺(191mg，0.55mmol)和1H-咪唑(113mg，1.66mmol)在DMF(3mL)中的溶液脱氧5min。5min后，在RT下添加K2CO3(151mg，1.10mmol)，之后添加CuI(10.4mg，0.05mmol)，且在140℃下加热所得混合物16h。完成后，经由硅藻土垫过滤反应混合物，且用10％MeOH/DCM(50mL)洗涤。真空蒸发合并滤液，得到粗产物，通过Grace正相色谱法(洗脱剂：2％-3％MeOH/DCM)纯化粗残余物。减压浓缩所收集的级分，随后再溶解于10％MeOH/DCM(50mL)中，用10％NaHCO3水溶液(20mL)洗涤，之后用水(2×20mL)洗涤。使有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，通过冻干进一步干燥，得到标题化合物。产率：11.3％(20.89mg，白色固体)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):8.61(d,J＝5.2Hz,1H),8.58-8.55(m,2H),8.08(s,1H),8.00(s,1H),7.70-7.68(m,1H),7.16(s,1H),3.80-3.78(m,1H),3.77-3.56(m,2H),3.55-3.50(m,2H),3.43-3.29(m,4H),2.05-2.00(m,2H),1.93-1.90(m,2H),1.41-1.38(m,2H),1.35-1.24(m,2H)；LCMS：(方法C)345.2[M+H],Rt.1.03min；HPLC：(方法A)Rt.1.87min。
实例22：2,6-二(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)异烟碱酰胺
Figure BDA0003950312410000762
Figure BDA0003950312410000771
通过吹扫氮气5min使2,6-二氯-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)异烟碱酰胺(72mg,0.20mmol)和1H-咪唑(84.7mg，1.24mmol)在DMF(2mL)中的溶液脱氧。之后，添加K2CO3(143mg，1.03mmol)和CuI(3.9mg，0.02mmol)且在130℃下加热反应混合物16h。完成后，经由硅藻土垫过滤反应混合物，且用10％MeOH/DCM(50mL)洗涤。使合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过Grace反相色谱法(方法A)纯化所获得的粗残余物。减压浓缩所收集的级分，用10％MeOH/DCM(50mL)稀释，用10％NaHCO3水溶液(20mL)、水(20mL)洗涤且经无水Na2SO4干燥。减压蒸发溶剂且经冻干干燥，得到标题化合物。产率：62.8％(53.57mg，灰白色固体)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.79(t,J＝1.2Hz,2H),8.56(d,J＝7.6Hz,1H),8.17(t,J＝1.6Hz,2H),7.99(s,2H),7.18(t,J＝1.2Hz,2H),3.82-3.78(m,1H),3.56-3.54(m,2H),3.45-3.26(m,4H),2.07-2.00(m,2H),1.97-1.90(m,2H),1.46-1.40(m,2H),1.37-1.27(m,2H)。LCMS：(方法C)411.0[M+H],Rt.0.73min；HPLC：(方法B)Rt.4.12min。
实例23：2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)异烟碱酰胺
Figure BDA0003950312410000772
通过吹扫氮气5min使2-氯-6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)异烟碱酰胺(215mg，0.56mmol)和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(177mg，0.85mmol)在1,4二噁烷(5mL)和水(0.5mL)的混合物中的溶液脱氧。之后添加K2CO3(195mg，1.41mmol)和Pd(dppf)Cl2.DCM(46.3mg，0.05mmol)且在100℃下加热所得反应混合物16h。完成后，经由硅藻土垫过滤反应混合物，且用10％MeOH/DCM(50mL)洗涤。使合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过Grace反相色谱法(方法A)且通过制备型HPLC，使用方法A进一步纯化所获得的粗残余物。减压浓缩所收集的级分，且将所获得的产物再溶解于10％MeOH/DCM(50mL)中，且用10％NaHCO3水溶液(20mL)洗涤，之后用水(20mL)洗涤。使有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，且进一步通过冻干来干燥，得到标题化合物。产率：12.3％(29.80mg，灰白色固体)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.69(s,1H),8.50(d,J＝8.0Hz,2H),8.17(d,J＝0.8Hz,1H),8.09(t,J＝1.6Hz,1H),7.87(d,J＝1.2Hz,1H),7.80(d,J＝0.8Hz,1H),7.16(t,J＝1.2Hz,1H),3.92(s,3H),3.82-3.80(m,1H),3.57-3.55(m,2H),3.54-3.51(m,2H),3.44-3.33(m,4H),2.06-2.03(m,2H),1.95-1.93(m,2H),1.42-1.39(m,2H),1.31-1.24(m,2H)；LCMS：(方法C)425.3[M+H],Rt.1.20min；HPLC：(方法A)Rt.2.37min。
实例24：2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)异烟碱酰胺
Figure BDA0003950312410000781
Figure BDA0003950312410000791
将2-氯-6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)异烟碱酰胺(113mg，0.29mmol)和1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(99.38mg，0.44mmol)在1,4二噁烷(2mL)和水(0.13mL)中的溶液用氮气吹扫5min。5min后，添加K2CO3(102.8mg，0.74mmol)和PdCl2(dppf).DCM(24.3mg，0.02mmol)且在100℃下加热所得混合物16h。完成后，经由硅藻土垫过滤反应混合物，且用10％MeOH/DCM(50mL)洗涤。使合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。随后通过Grace反相色谱法(方法A)纯化所获得的粗化合物。浓缩所收集的级分，将产物再溶解于10％MeOH/DCM(50mL)中，用10％NaHCO3水溶液(20mL)洗涤，之后用水(20mL)洗涤。使有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，且进一步通过冻干来干燥，得到标题化合物。产率：24％(31.5mg，灰白色固体)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.90(s,1H),8.57-8.51(m,2H),8.19-8.17(m,2H),7.91(s,1H),7.85(s,1H),7.27(s,1H),4.21(q,J＝7.2Hz,2H),3.81-3.75(m,1H),3.56-3.54(m,2H),3.44-3.42(m,2H),3.27-3.25(m,4H),2.05-2.03(m,2H),1.95-1.92(m,2H),1.46-1.37(m,5H),1.31-1.26(m,2H)；LCMS：(方法C)439.2[M+H],Rt.1.34min；HPLC：(方法A)Rt.2.66min。
实例25：2-(1H-咪唑-1-基)-6-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)异烟碱酰胺
Figure BDA0003950312410000792
Figure BDA0003950312410000801
通过吹扫氮气5min使2-氯-6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)异烟碱酰胺(102mg，0.26mmol)和1-异丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(95.3mg，0.40mmol)在1,4二噁烷(2mL)和水(0.2mL)的混合物中的溶液脱氧。之后添加K2CO3(92.87mg，0.67mmol)和Pd(dppf)Cl2.DCM(21.96mg，0.02mmol)，且在100℃下加热反应混合物16h。完成后，经由硅藻土垫过滤反应混合物且用10％MeOH/DCM(50mL)洗涤。使合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到粗残余物，随后通过Grace反相色谱法(方法A)对其进行纯化。减压浓缩所收集的级分且将所获得的产物再溶解于10％MeOH/DCM(50mL)中。用10％NaHCO3溶液(20mL)、水(20mL)洗涤该层，且经无水Na2SO4干燥，减压浓缩，进一步经冻干干燥，得到标题化合物。产率：42.5％(51.88mg，淡黄色固体)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.73-8.72(m,1H),8.59(s,1H),8.50(d,J＝7.6Hz,1H),8.18(d,J＝0.4Hz,1H),8.11-8.10(m,1H),7.90(d,J＝0.8Hz,1H),7.80(d,J＝1.2Hz,1H),7.17-7.10(m,1H),4.59-4.50(m,1H),3.59-3.55(m,1H),3.55-3.45(m,2H),3.45-3.26(m,2H),3.36-3.32(m,4H),2.06-2.00(m,2H),1.95-1.90(m,2H),1.50(d,J＝6.8Hz,6H),1.40(m,2H),1.32-1.25(m,2H)；LCMS：(方法C)453.0[M+H],Rt.1.26min；HPLC：(方法A)Rt.2.85min。
实例26：2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)异烟碱酰胺
Figure BDA0003950312410000811
步骤1：2-氯-6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)异烟碱酰胺
Figure BDA0003950312410000812
将2,6-二氯-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)异烟碱酰胺(950mg，2.73mmol)在DMF(100mL)和1H-咪唑(558mg，8.20mmol)中的搅拌溶液脱气10min，之后添加碳酸钾(1.13g，8.20mmol)，随后在RT下添加CuI(51.9mg，0.27mmol)。在100℃下加热反应混合物16h。完成后，经由硅藻土过滤反应混合物，且用5％MeOH/DCM(200mL)洗涤。将合并的有机层用10％NaHCO3溶液(50mL)，之后用水(2×50mL)洗涤。真空蒸发合并的有机层且通过grace层析，使用硅胶(100-200目，2％-3％MeOH/DCM)纯化所得粗物质，得到标题化合物。产率：40％(410mg，棕色固体)。LCMS：(方法C)378.9[M+H],Rt 1.26min。
步骤2：2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)异烟碱酰胺
Figure BDA0003950312410000821
向2-氯-6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)异烟碱酰胺(100mg，0.26mmol)和1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(80mg，0.39mmol)在1,4二噁烷(2.5mL)和水(0.25mL)的混合物中的搅拌溶液使氮气吹扫通过反应混合物5min，之后添加K2CO3(110mg，0.78mmol)，之后在RT下添加Pd(dppf)Cl2.DCM(20mg，0.02mmol)。在100℃下加热反应混合物16h。完成后，经由硅藻土过滤反应混合物，且用10％MeOH/DCM(100mL)洗涤。使合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩滤液。通过制备型HPLC(方法A)纯化所得粗残余物。收集制备型级分，减压浓缩，用10％MeOH/DCM(50mL)稀释，且用10％NaHCO3溶液(20mL)洗涤，之后用水(2×20mL)洗涤。使有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩且冻干，得到标题化合物。产率：52％(58.41mg，灰白色固体)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.20(s,1H),8.73(d,J＝7.6Hz,1H),8.30(s,1H),8.25(d,J＝1.2Hz,1H),8.06(d,J＝1.2Hz,1H),7.90(d,J＝2.0Hz,1H),7.50(s,1H),7.10(d,J＝2.4Hz,1H),4.00(s,3H),3.85-3.80(m,1H),3.57-3.54(m,2H),3.45-3.42(m,2H),3.30-3.24(m,4H),2.06-2.03(m,2H),1.93-1.91(m,2H),1.45-1.38(m,2H),1.32-1.25(m,2H),LCMS:(方法C)425.2[M+H],Rt.1.20min。HPLC：(方法A)Rt.2.33min。
实例27：2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003950312410000831
步骤1：2-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酸甲酯
Figure BDA0003950312410000832
将2-氯-6-(甲硫基)嘧啶-4-甲酸甲酯(1.0g，4.58mmol)在二噁烷(15mL)中的溶液用氮气吹扫15min，且随后在RT下装入噻吩-2-甲酸铜(1)(1.75g，9.17mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(1.9g，9.17mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.53g，0.46mmol)且在85℃下加热6h。将反应混合物用5％甲醇/DCM稀释且经由硅藻土过滤。真空浓缩合并的滤液，且通过Biotage Isolera上的快速色谱法来纯化所得粗物质，得到标题化合物。产率：28％(0.32g，黄色固体)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.7(s,1H),8.3(s,1H),8.2(s,1H),3.9(s,3H),3.9(s,3H)。LCMS：(方法A)253.0[M+H],1.50min。
步骤2：2-(1H-咪唑-1-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酸
Figure BDA0003950312410000841
将2-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酸甲酯(0.31g，1.23mmol)、咪唑(0.33mg，4.92mmol)、CuI(233mg，1.23mmol)和K2CO3(0.68g，4.92mmol)在DMF(3mL)中的反应混合物加热至120℃过夜。用水(20mL)稀释反应混合物且经由硅藻土床过滤。浓缩滤液，得到粗标题化合物，其按原样用于下一步骤。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.1(s,1H),8.6(s,1H),8.3(s,1H),8.0(s,1H),7.7(s,1H),7.6(s,1H),3.9(s,3H)。LCMS(反应混合物):(方法A)271.0[M+H],0.22min。
步骤3：2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003950312410000842
向2-(1H-咪唑-1-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酸(28mg，0.10mmol)在DMF(1mL)中的搅拌溶液中添加EDC.HCl(30mg，0.15mmol)、HOBt(21mg，0.15mmol)和DIPEA(40mg，0.31mmol)，之后添加(1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己-1-胺(23mg，0.13mmol)，且在RT下搅拌反应混合物过夜。用水(10mL)稀释反应混合物且用5％甲醇/DCM(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥且真空浓缩。通过制备型HPLC(方法A)纯化所得粗残余物。用NaHCO3水溶液使来源于制备型HPLC的级分略带碱性，且在rotavapour上减压移除ACN。用5％甲醇/DCM(2×20mL)萃取水层。将合并的有机层用水(2×10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩滤液，得到标题化合物。产率：23％(10mg，灰白色固体)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.04(s,1H),8.83(s,1H),8.76(d,J＝8.80Hz,1H),8.43(s,1H),8.3(s,1H),8.1(s,1H),7.2(s,1H),3.9(s,3H),3.80-0.00(m,1H),3.57-3.56(m,2H),3.45-3.43(m,2H),3.2(s,4H),2.07-2.04(m,2H),1.87-1.84(m,2H),1.60-1.56(m,2H),1.25-1.24(m,2H)。LCMS：(方法A)426.2[M+H],Rt.1.34min,98.56％。HPLC：(方法A)Rt.2.34min。
实例28：2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)嘧啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003950312410000851
步骤1：2-氯嘧啶-4-羰基氯
Figure BDA0003950312410000852
在0℃下向2-氯嘧啶-4-甲酸(1g，6.3mmol)和2滴DMF/DCM(20ml)的搅拌溶液中添加草酰氯(1.20g，9.46mmol)且在RT下搅拌2h。真空干燥反应混合物，得到所需产物。产率：98％(1g，淡棕色胶状物)。
步骤2：2-氯-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)嘧啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003950312410000853
在同一温度下向0℃ 2-氯嘧啶-4-羰基氯(1g，5.65mmol)和TEA(2.37mL，16.95mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液中添加(1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己-1-胺(0.977g，5.65mmol)且在RT下搅拌过夜。用饱和NaHCO3溶液(20mL)淬灭反应混合物。用EtOAc(2×25mL)萃取所得悬浮液。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥且真空蒸发溶剂，得到标题化合物。产率：84％(1.5g，淡棕色胶状固体)。LCMS：(方法C)314.2[M+H],Rt.1.615min。
步骤3：2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)嘧啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003950312410000861
将2-氯-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)嘧啶-4-甲酰胺(1.5g，4.78mmol)、咪唑(975mg，14.34mmol)、碘化铜(90.5mg，0.478mmol)和K2CO3(1.97g，14.34mmol)在DMF(20mL)中的混合物用N2吹扫5min，且随后在密封管中在120℃下加热反应混合物过夜。用DCM稀释反应混合物，且经由硅藻土床过滤。真空蒸发滤液且通过制备型HPLC(方法A)纯化所得粗产物。减压浓缩制备型级分，得到产物。随后将产物溶解于10％MeOH/DCM(20mL)中，且用10％NaHCO3溶液(10mL)中和，之后用盐水溶液和水洗涤。使有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，减压干燥且冻干，得到产物。产率：38％(635.57mg，淡黄色胶状固体)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6:δ9.06(d,J＝4.8Hz,1H),8.97(s,1H),8.85(d,J＝8.8Hz,1H),8.23(s,1H),7.91(d,J＝5.2Hz,1H),7.19(s,1H),7.33(d,J＝8.4Hz,1H),3.89-3.81(m,1H),3.57-3.54(m,2H),3.45-3.42(m,2H),3.34-3.26(m,4H),2.07-2.04(m,2H),1.86-1.83(m,2H),1.62-1.52(m,2H),1.31-1.21(m,2H)。LCMS：(方法C)346.0[M+H],Rt.1.336min。HPLC：(方法A)Rt.2.006min。
实例29：6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-4-甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003950312410000871
步骤1：6-氯-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-4-甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003950312410000872
在0℃下在氮气气氛下向6-氯-4-甲基吡啶甲酸(511mg，2.97mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加EDC.HCl(856mg，4.46mmol)、HOBt(603mg，4.46mmol)，之后添加DIPEA(1.37mL，7.44mmol)且搅拌所得混合物5min。5min后，添加(1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己-1-胺(774mg，4.46mmol)且在RT下搅拌16h。完成后，用冰冷水(25mL)淬灭反应混合物且用EtOAc(50mL)萃取，用水(2×20mL)洗涤且经无水Na2SO4干燥。减压蒸发溶剂，得到标题化合物。产率：77.05％(750mg，棕色固体)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.99(s,1H),8.18(d,J＝7.6Hz,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.54(d,J＝16.4Hz,1H),6.91(s,1H),3.75-3.70(m,1H),3.53-3.50(m,2H),3.42-3.40(m,2H),3.25-3.16(m,4H),2.20-1.86(m,4H),1.39-1.22(m,4H),LCMS:(方法C)327.2[M+H],Rt.2.10min。
步骤2：6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-4-甲基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003950312410000881
向6-氯-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-4-甲基吡啶甲酰胺(210mg，0.64mmol)和1H-咪唑(131mg，1.92mmol)在DMF(3mL)中的溶液添加K2CO3(266mg，1.92mmol)，之后添加CuI(12.2mg，0.06mmol)且在130℃下加热所得反应混合物16h。完成后，经由硅藻土垫过滤反应混合物，且用DCM(50mL)洗涤，真空蒸发滤液，得到粗产物。随后通过Grace反相色谱法(方法A)纯化粗产物，且减压浓缩所收集的级分。将所获得的产物再溶解于10％MeOH/DCM(50mL)中，用10％NaHCO3水溶液(20mL)、水(2×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，得到标题化合物。产率：33.5％(77.29mg，灰白色固体)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.91(s,1H),8.52(d,J＝8.8Hz,1H),8.22(t,J＝1.2Hz,1H),7.88(s,1H),7.82(s,1H),7.15(s,1H),3.84-3.79(m,1H),3.57-3.50(m,2H),3.45-3.40(m,2H),3.30(s,3H),3.26-3.20(m,1H),2.5(s,3H),2.06-2.00(m,2H),1.84-1.80(m,2H),1.61-1.50(m,2H),1.30-1.20(m,2H)；LCMS：(方法A)359.2[M+H],Rt.1.19min；HPLC：(方法A)Rt.2.29min。
实例30：4-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003950312410000882
Figure BDA0003950312410000891
步骤1：4,6-二氯-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003950312410000892
在0℃下向4,6-二氯吡啶甲酸(1.5g，7.8mmol，CAS号88912-25-8)在DMF(15mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(4.19mL，23.43mmol)和HATU(5.93g，15.62mmol)。搅拌5min之后，在相同温度下添加(1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己-1-胺(1.48g，8.59mmol)在DMF(2.5mL)中的溶液。将反应物在RT下搅拌16h。通过TLC监测反应混合物。反应完成后，将其用水(25mL)淬灭。用EtOAc(3×25mL)萃取所得悬浮液。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥且真空蒸发溶剂，得到粗化合物，通过Biotage Isolera上的柱色谱法(100-200目硅胶，用0-60％EtOAc/石油醚洗脱)对其进行纯化，得到标题化合物。产率：49％(1.35g，黄色固体)。1HNMR 400MHz,DMSO-d6):δ8.49(d,J＝8.4Hz,1H),8.03(d,J＝1.6Hz,1H),8.00(d,J＝1.6Hz,1H),3.87-3.81(m,1H),3.54-3.52(m,2H),3.44-3.40(m,2H),3.20(s,4H),2.01-198(m,2H),1.81-1.78(m,2H),1.53-1.49(m,2H),1.25-1.21(m,2H)。LCMS：(方法C)347.1.[M+H],Rt.2.27min。
步骤2：6-氯-4-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)吡啶甲酰胺和4-氯-6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003950312410000901
将放入密封管中的4,6-二氯-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)吡啶甲酰胺(400mg，1.15mmol)、咪唑(70.53mg，1.037mmol)、碘化铜(21.90mg，0.01152mmol)和K2CO3(397.69mg，2.88mmol)在DMF(2mL)中的混合物用N2吹扫5min。将反应混合物在95℃下加热16h。通过LCMS监测反应。反应完成后，将其经由硅藻土过滤且用DCM(10mL)洗涤。真空蒸发滤液，得到粗产物，通过Biotage Isolera上的柱色谱法(230-400目硅胶，用0-10％MeOH/DCM洗脱)对其进行纯化，得到标题化合物。伴随55产率：71％(310.1mg，灰白色固体)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.61(d,J＝8.0Hz,1H),8.44(d,J＝8.0Hz,1H),8.29(s,1H),8.21(s,1H),7.96(s,1H),7.93(s,1H),3.81-3.77(m,1H),3.56-3.52(m,2H),3.44-3.41(m,2H),3.20(s,4H),2.09-2.02(m,2H),1.84-1.81(m,2H),1.58-1.48(m,2H),1.20-1.29(m,2H)。LCMS：(方法C)379.2[M+H],Rt.1.25min,379.2[M+H],Rt.1.20min。
步骤3：4-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003950312410000902
将放入密封管中的6-氯-4-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)吡啶甲酰胺和4-氯-6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)吡啶甲酰胺(280mg，0.740mmol，55％主要异构体和26％次要异构体)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(184.88mg，0.888mmol，Cas号761446-44-0)、K2CO3(255.5mg，1.851mmol)、Pd(dppf)Cl2.DCM(30.24mg，0.0370mmol)在4.5mL二噁烷和水(0.5mL)中的混合物用N2吹扫5min。在97℃下加热反应混合物16h。通过LCMS监测反应。反应完成后，将其经由硅藻土过滤且用DCM(20mL)洗涤。真空蒸发滤液，得到粗产物，通过Biotage Isolera上的柱色谱法(230-400目硅胶，用0-10％MeOH/DCM洗脱)对其进行纯化，得到标题化合物，通过制备型HPLC(方法A)进一步纯化该标题化合物。将制备型级分浓缩，用DCM溶解且用10％NaHCO3水溶液中和。将有机相用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥且蒸发，得到标题化合物。产率：15％(48.1mg，灰白色固体)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.72(s,1H),8.60(s,1H),8.48(d,J＝8.4Hz,1H),8.36(d,J＝0.4Hz,1H),8.16(d,J＝2.0Hz,1H),8.13(s,1H),8.04(d,J＝2.0Hz,1H),7.23(s,1H),3.94(s,3H),3.86-3.82(m,1H),3.57-3.55(m,2H),3.45-3.42(m,2H),3.26(s,4H),2.08-2.03(m,2H),1.90-1.87(m,2H),1.62-1.53(m,2H),1.34-1.24(m,2H)。LCMS：(方法A)425.2[M+H],Rt.1.56min，HPLC：(方法A)Rt.2.53min。
实例31：N-((1r,4r)-4-羟基环己基)-6-(1H-咪唑-1-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003950312410000911
Figure BDA0003950312410000921
步骤1：6-(1H-咪唑-1-基)吡啶甲酸甲酯
Figure BDA0003950312410000922
通过吹扫氮气10min使6-溴吡啶甲酸甲酯(1.23g，5.69mmol，CAS号26218-75-7)和1H-咪唑(1.16g，17.08mmol)在DMF(20mL)中的溶液脱氧。10min之后，添加K2CO3(1.96g，14.23mmol)和CuI(108mg，0.56mmol)，在120℃下加热所得混合物16h。完成后，经由硅藻土垫过滤反应混合物且用10％MeOH/DCM(200mL)洗涤。真空浓缩合并的滤液，得到粗产物，随后通过Grace层析，使用硅胶(100-200目，70％-100％EtOAc/石油醚)对其进行纯化，得到标题化合物。产率：81.2％(940mg，淡黄色固体)。LCMS：(Method B)204.1[M+H],Rt.1.44min,1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.57(t,J＝1.20Hz,1H),8.24-8.20(m,1H),8.11-8.09(m,1H),8.03-7.99(m,2H),7.17-7.16(m,1H),3.9(s,3H)。
步骤2：6-(1H-咪唑-1-基)吡啶甲酸
Figure BDA0003950312410000931
将6-(1H-咪唑-1-基)吡啶甲酸甲酯(937mg，4.61mmol)溶解于THF(5mL)和MeOH(5mL)中，随后在RT下添加3N NaOH水溶液(5mL)，搅拌所得混合物16h。完成后，真空蒸发溶剂，用4M HCl/1,4二噁烷酸化残余物，且随后真空浓缩，得到标题化合物。产率：粗物质(950mg，黄色固体)。LCMS：(方法C)190.2[M+H],Rt.0.19min,1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.39(s,1H),8.33-8.28(m,2H),8.22(d,J＝8.0Hz,1H),8.11(d,J＝7.6Hz,1H),7.55(s,1H)。
步骤3N-((1r,4r)-4-羟基环己基)-6-(1H-咪唑-1-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003950312410000932
在0℃下在氮气气氛下向6-(1H-咪唑-1-基)吡啶甲酸(110mg，0.58mmol)在DMF(3mL)中的搅拌溶液中添加HATU(331mg，0.87mmol)，之后添加DIPEA(0.26mL，1.45mmol)且搅拌所得混合物10min。10min之后添加(1r,4r)-4-氨基环己-1-醇(100mg，0.87mmol)且在RT下搅拌16h。完成后，浓缩反应混合物，得到粗产物，随后通过Grace反相色谱法(方法B)对其进行纯化。减压浓缩所收集的级分，且将所获得的产物再溶解于10％MeOH/DCM(20mL)中，用10％NaHCO3水溶液(10mL)，之后用水(10mL)洗涤。使有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，且进一步通过冻干来干燥，得到标题化合物。产率：85.2％(141.9mg，棕色固体)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.94(t,J＝0.8Hz,1H),8.53(d,J＝8.8Hz,1H),8.26(t,J＝1.6Hz,1H),8.16(t,J＝8.0Hz,1H),8.01-7.94(m,2H),7.20(t,J＝1.2Hz,1H),4.60(s,1H),3.83-3.79(m,1H),3.46-3.40(m,1H),1.90-1.87(m,2H),1.80-1.70(m,2H),1.63-1.60(m,2H),1.53-1.29(m,2H)；LCMS：(方法D)287.2[M+H],Rt.1.46min；HPLC：(方法B)Rt.3.13min。
实例32：N-环己基-6-(1H-咪唑-1-基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003950312410000941
在0℃下在氮气气氛下向6-(1H-咪唑-1-基)吡啶甲酸(110mg，0.58mmol)在DMF(3mL)中的搅拌溶液中添加HATU(331mg，0.87mmol)和DIPEA(0.26mL，1.45mmol)。在0℃下搅拌所得混合物10min，10min之后添加环己胺(57.7mg，0.87mmol)且在RT下搅拌16h。完成后，用冰冷水(50mL)淬灭反应混合物且随后用EtOAc(50mL)萃取。将合并的萃取物用水(2×25mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到粗产物。随后通过Grace反相纯化(方法B)纯化粗化合物且减压浓缩所收集的级分。将所获得的产物再溶解于10％MeOH/DCM(50mL)中，用10％NaHCO3水溶液(20mL)、水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥且过滤。在蒸发溶剂之后，进一步通过冻干干燥残余物，得到标题化合物。产率：98.9％(157.67mg，棕色固体)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.95(s,1H),8.57(d,J＝8.4Hz,1H),8.26(t,J＝1.2Hz,1H),8.17(t,J＝7.6Hz,1H),8.01-7.95(m,2H),7.16(t,J＝1.2Hz,1H),3.85-3.80(m,1H),1.82-1.63(m,4H),1.56-1.50(m,1H),1.49-1.40(m,2H),1.38-1.33(m,2H),1.32-1.21(m,1H)；LCMS：(方法D)271.2[M+H],Rt.2.49min；HPLC：(方法A)Rt.2.54min。
实例33：6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003950312410000951
步骤1：(1r,4r)-N,N-二苯甲基-4-甲氧基环己-1-胺
Figure BDA0003950312410000952
在0℃下在氮气气氛下向(1r,4r)-4-(二苯甲基氨基)环己-1-醇(710mg，2.40mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中添加氢化钠(240mg，6.00mmol)。10min之后，添加碘甲烷(0.37mL，6.00mmol)，在RT下搅拌所得反应混合物5h。完成后，将反应混合物倒入冰冷水(10mL)中且用EtOAc(50mL)萃取。将合并的有机层用水(2×25mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到粗化合物。通过Grace正相色谱法(100至200目硅胶，洗脱剂：5％-10％EtOAc/石油醚)纯化所得粗残余物，得到标题化合物。产率：70％(520mg，无色液体；LCMS：(方法C)310.2[M+H],Rt.1.38min。
步骤2：(1r,4r)-4-甲氧基环己-1-胺
Figure BDA0003950312410000953
在RT下向(1r,4r)-N,N-二苯甲基-4-甲氧基环己-1-胺(510mg，1.64mmol)在纯乙醇(10mL)中的搅拌溶液中添加20％Pd(OH)2/C(50mg)且在RT下在氢气下搅拌混合物过夜。反应完成后，经由硅藻土垫过滤反应混合物且用甲醇(50mL)洗涤。真空蒸发滤液，得到标题化合物。此产物未经进一步纯化即用于下一步骤。产率：100％产率为215mg(310mg，黄色液体)。粗产物(310mg，黄色液体)。LCMS：(方法A)130.3[M+H],Rt 0.52min。
步骤3：6-(1H-咪唑-1-基)吡啶甲酸
Figure BDA0003950312410000961
向6-溴吡啶甲酸甲酯(450mg，2.08mmol)在DMF(5mL)和1H-咪唑(425mg，6.24mmol)中的搅拌溶液中添加K2CO3(863mg，6.24mmol)，之后添加CuI(39.6mg，0.20mmol)，且在140℃下加热所得反应混合物16h。完成后，经由硅藻土垫过滤反应混合物，且用DCM(50mL)和水(25mL)洗涤。自滤液分离水层且使用1.5N HCl酸化，随后减压浓缩，得到呈盐酸盐形式的标题化合物。产率：100％产率为(395mg，浅蓝色固体)；LCMS：(方法C)190.0[M+H],Rt.0.18min。
步骤4：6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003950312410000962
向6-(1H-咪唑-1-基)吡啶甲酸(120mg，0.63mmol)在DMF(3mL)中的搅拌溶液中添加HOBt(128mg，0.95mmol)、EDC.HCl(182mg，0.95mmol)，之后添加DIPEA(0.29mL，1.58mmol)且在0℃下搅拌所得混合物5min。5min后，添加(1r,4r)-4-甲氧基环己-1-胺(123mg，0.95mmol)且在RT下搅拌16h。完成后，将水(20mL)添加至反应混合物中且用EtOAc(50mL)萃取水层。将合并的萃取物用水(2×15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。随后通过Grace反相色谱法(方法C)纯化粗残余物，且减压浓缩所收集的级分。使此产物再溶解于10％MeOH/DCM(20mL)中，用10％NaHCO3溶液(10mL)、水(10mL)洗涤且经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物。产率：76％(145mg，灰白色固体)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.95(s,1H),8.57(d,J＝8.4Hz,1H),8.26-8.25(m,1H),8.18-8.14(m,1H),8.01-7.90(m,2H),7.16(t,J＝1.2Hz,1H),3.88-3.70(m,1H),3.30(s,3H),3.16-3.05(m,1H),2.08-2.00(m,2H),1.86-1.80(m,2H),1.63-1.53(m,2H),1.28-1.18(m,2H)；LCMS：(方法C)301.2[M+H],Rt.0.80min；HPLC：(方法A)Rt.1.96min。
实例34：N-((1r,4r)-4-羟基环己基)-2-(1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003950312410000971
步骤1：2-氯嘧啶-4-羰基氯
Figure BDA0003950312410000972
在0℃下向2-氯嘧啶-4-甲酸(300mg，1.89mmol)和1滴DMF在DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加草酰氯(359mg，2.84mmol)，且在RT下搅拌反应混合物3h。通过TLC监测反应混合物。完成后，真空浓缩反应混合物，得到呈粗物质状的标题化合物，其未经任何纯化即用于下一步骤。产率：95％(320mg，淡棕色胶状物)。
步骤2：2-氯-N-((1r,4r)-4-羟基环己基)嘧啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003950312410000981
在0℃下向2-氯嘧啶-4-羰基氯(320mg，1.80mmol)和TEA(0.75mL，5.42mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中添加(1r,4r)-4-氨基环己-1-醇(249mg，2.17mmol)，且在RT下搅拌反应混合物16h。通过TLC监测反应混合物。完成后，用饱和NaHCO3水溶液(10mL)淬灭反应混合物且用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥且过滤。真空浓缩滤液，得到标题化合物，其未经进一步纯化即用于下一步骤。产率：62％(260mg，棕色胶状物)。LCMS：(方法C)256.2[M+H],Rt.0.97min。
步骤3：N-((1r,4r)-4-羟基环己基)-2-(1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003950312410000982
将2-氯-N-((1r,4r)-4-羟基环己基)嘧啶-4-甲酰胺(250mg，0.98mmol)、咪唑(200mg，2.94mmol)、碘化铜(18mg，0.10mmol)和K2CO3(405mg，2.94mmol)在DMF(3mL)中的悬浮液用N2吹扫2min且在密封管中在140℃下加热反应混合物过夜。完成(通过TLC监测反应)后，用DCM稀释反应混合物。经由硅藻土床过滤所得混合物，真空浓缩滤液，且通过制备型HPLC(方法B)纯化所得粗物质。减压浓缩制备型级分。用10％MeOH/DCM(10mL)稀释残余物且用10％NaHCO3水溶液(4mL)中和。分离有机层且用盐水和水洗涤。随后使有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，且最后冻干，得到标题化合物。产率：12％(33.1mg，灰白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.06(d,J＝4.8Hz,1H),8.97-8.96(m,1H),8.84(d,J＝8.4Hz,1H),8.24-8.23(m,1H),7.91(d,J＝4.8Hz,1H),7.19-7.18(m,1H),4.63(d,J＝4.4Hz,1H),3.83-3.80(m,1H),3.49-3.42(m,1H),1.91-1.88(m,2H),1.81-1.79(m,2H),1.59-1.50(m,2H),1.29-1.26(m,2H)。LCMS：(方法B)288.4[M+H],Rt.1.44min。HPLC：(方法B)Rt.3.20min。
实例35：2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-6-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003950312410000991
步骤1：2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-甲酸
Figure BDA0003950312410000992
向2-氯-6-甲基嘧啶-4-甲酸(52mg，0.30mmol，CAS号89581-58-8)(2mL)和1H-咪唑(62mg，0.90mmol)在DMF中的搅拌溶液添加K2CO3(124mg，0.90mmol)，之后添加CuI(5.78mg，0.03mmol)，且在120℃下加热所得混合物16h。完成后，经由硅藻土垫过滤反应混合物，且用甲醇(20mL)和水(10mL)洗涤。在减少的真空下浓缩所有层，得到粗产物。将粗化合物再溶解于1,4二噁烷中，且用4M HCl/1,4二噁烷(3mL)酸化。随后减压蒸发溶剂，得到呈盐酸盐形式的标题化合物。产率：粗产物(75mg，黄色固体)。LCMS：(方法D)205.1[M+H],Rt.0.52min。
步骤2：2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-6-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003950312410001001
在0℃下在氮气气氛下向2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-甲酸(71mg，0.34mmol)在DMF(3mL)中的搅拌溶液中添加HOBt(70mg，0.52mmol)、EDC.HCl(99.9mg，0.52mmol)和DIPEA(0.16mL，0.86mmol)。之后添加(1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己-1-胺(90mg，0.52mmol)且在RT下搅拌16h。完成后，向反应混合物中添加水(30mL)，且用10％MeOH/DCM(50mL)萃取，用水(3×30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到粗产物。随后通过制备型HPLC(方法A)纯化粗产物，且减压浓缩所收集的级分。将所获得的产物再溶解于10％MeOH/DCM(35mL)中，用10％NaHCO3溶液(15mL)、水(2×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥且减压浓缩，得到标题化合物。产率：25％(31.36mg，淡棕色固体)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.94(t,J＝1.2Hz,1H),8.79(d,J＝8.8Hz,1H),8.20(t,J＝1.2Hz,1H),7.83(s,1H),7.17-7.16(m,1H),3.86-3.80(m,1H),3.57-3.50(m,2H),3.45-3.39(m,2H),3.34-3.24(m,4H),2.08-2.00(m,2H),1.85-1.80(m,2H),1.61-1.52(m,2H),1.30-1.22(m,2H)；LCMS：(方法C)360.0[M+H],Rt.1.9min；HPLC：(方法A)Rt.2.22min。
通过X射线粉末衍射、热重分析和差示扫描量热法(DSC)界定最终产物的特征。特征界定结果指示产物为结晶的，在本文中称为多晶型物A型，其进一步被鉴别为无水物。X射线衍射图标于图1中。X射线衍射峰列于下表1中。
表1.多晶型物A型的原始XRD衍射资料
Figure BDA0003950312410001011
Figure BDA0003950312410001021
热重分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)的结果示于图2中。TGA(顶部曲线，左轴)显示分解之前有微小重量损失，且DSC(底部曲线，右轴)显示分解之前在136.4℃(起始)处之一个陡熔融峰，指示物质为无水物。
多晶形式A亦可通过将约15mg化合物溶解于0.4-3.0mL甲醇、乙醇、丙酮、THF、1,4二噁烷、ACN、DMF或DMSO中以获得澄清溶液来获得。磁力搅拌溶液，之后逐步添加0.2至0.5mL水作为反溶剂，直至沉淀出现或反溶剂的总量达至15.0mL。替代地，获得于异丙醇、丙酮、MIBK、EtOAc、THF、DCM、MTBE或甲苯中的澄清溶液；且使用正庚烷作为反溶剂。替代地，在乙醇、MEK、异丙醇、CPME、2-MeTHF、三氯甲烷和苯甲醚3:1中获得澄清溶液，且使用正己烷作为反溶剂。XRPD展示在所有情况下，均获得多晶型物A型。
多晶形式A亦可通过在4mL玻璃瓶中将约15mg起始物质溶解于0.6至2.0mL溶剂中获得。所用溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、THF、MTBE、ACN和DCM/正庚烷(3:1)。若未达成溶解，则使用尼龙膜(孔径为0.22μm)过滤悬浮液且将滤液用于以下步骤。随后通过具有4至8个针孔的
Figure BDA0003950312410001022
覆盖视觉上澄清的溶液且在RT下进行蒸发。XRPD展示在所有情况下，均获得多晶型物A型。
在本文中称为多晶型物B型的第二多晶形式是经由在室温下在甲苯/正庚烷***中反向反溶剂添加化合物来产生。X射线衍射图标于图3中。X射线衍射峰示于下表2中。
表2.多晶型物B型的原始XRD衍射资料
Figure BDA0003950312410001031
在图4中，多晶型物B型通过TGA(顶部曲线，左轴)展现分解之前有可忽略的重量损失，且DSC(底部曲线，右轴)显示在123.8℃和137.9℃(起始)处的两个吸热峰和在125.6℃(起始)处的放热峰。所有数据均指示多晶型物B型为无水物。
实例36：2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003950312410001041
步骤1：2-(1H-咪唑-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酸
Figure BDA0003950312410001042
向2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酸(71mg，0.31mmol)和1H-咪唑(64mg，0.94mmol)在DMF(2mL)中的搅拌溶液添加K2CO3(129mg，0.94mmol)，之后添加CuI(5.96mg，0.03mmol)，且在120℃下加热所得混合物16h。完成后，经由硅藻土垫过滤反应混合物，且用甲醇(50mL)和水(10mL)洗涤。在减少的真空下浓缩所有层，得到粗产物。将粗产物再溶解于1,4二噁烷(2mL)中，添加4M HCl/1,4-二噁烷溶液(5mL)且蒸发溶剂，得到呈盐酸盐形式的标题化合物。产率：粗产物(75mg，黄色固体)。LCMS：(方法D)259.0[M+H],Rt.1.30min。
步骤2：2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003950312410001051
在0℃下在氮气气氛下向2-(1H-咪唑-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酸(71mg，0.27mmol)在DMF(2mL)中的搅拌溶液中添加EDC.HCl(79mg，0.41mmol)、HOBt(55mg，0.41mmol)，之后添加DIPEA(0.12mL，0.68mmol)。之后，添加(1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己-1-胺(57mg，0.33mmol)且搅拌16h。完成后，向反应混合物中添加水(30mL)，且用10％MeOH/DCM(50mL)萃取，用水(3×30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，且真空浓缩，得到粗产物。随后通过制备型HPLC(方法A)纯化粗产物，且减压浓缩所收集的级分。将所获得的产物再溶解于10％MeOH/DCM(35mL)中，用10％NaHCO3溶液(15mL)、水(2×20mL)洗涤，且经无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到标题化合物。产率：20％(23.26mg，淡棕色固体)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.07(s,1H),9.01(d,J＝8.4Hz,1H),8.24(s,1H),8.19(s,1H),7.25(s,1H),3.90-3.86(m,1H),3.57-3.55(m,2H),3.51-3.42(m,2H),3.36-3.26(m,4H),2.08-2.05(m,2H),1.87-1.80(m,2H),1.63-1.54(m,2H),1.32-1.24(m,2H)；LCMS：(方法C)414.0[M+H],Rt.1.84min。HPLC：(方法A)Rt.2.74min。
实例37：6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-4-(甲硫基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003950312410001052
Figure BDA0003950312410001061
步骤1：4-溴-6-氟吡啶甲酸甲酯
Figure BDA0003950312410001062
向4-溴吡啶甲酸甲酯(2.7g，12.5mmol)在乙腈(30mL)中的搅拌溶液中一次性添加AgF2(5.46g，37.5mmol)且在相同RT下搅拌16h。通过TLC监测反应进程且用10％NaHCO3水溶液(20mL)淬灭。用EtOAc(3×25mL)萃取所得悬浮液。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，且真空蒸发溶剂。通过Biotage Isolera上的柱色谱法(100-200目硅胶，用0-10％EtOAc/石油醚洗脱)纯化粗残余物，得到标题化合物。产率：27％(860mg，白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.18-8.17(m,1H),7.98-7.97(m,1H),3.93(s,3H)。LCMS：(方法C)233.9(M+H)和235.9(M+H),Rt.2.02min。
步骤2：4-溴-6-(1H-咪唑-1-基)吡啶甲酸甲酯
Figure BDA0003950312410001063
向4-溴-6-氟吡啶甲酸甲酯(850mg，3.63mmol)在NMP(10mL)中的搅拌溶液中添加咪唑(988.0mg，14.52mmol)，之后添加DIPEA(1.89mL，10.89mmol)，且在80℃下加热反应混合物16h。通过LCMS监测反应进程。反应完成后，用水(10mL)稀释反应混合物。用DCM(3×25mL)萃取所得悬浮液。将合并的有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，且真空蒸发溶剂。通过Biotage Isolera上的柱色谱法(100至200目硅胶，用0-10％MeOH/DCM洗脱)纯化粗残余物，得到标题化合物。产率：54％(550.1mg，固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.60-8.59(m,1H),8.49(d,J＝1.6Hz,1H),8.14(d,J＝1.6Hz,1H),8.02-8.01(m,1H),7.17-7.16(m,1H),3.93(s,3H)。LCMS：(方法C)283.9(M+H),Rt.0.70min。
步骤3：4-溴-6-(1H-咪唑-1-基)吡啶甲酸
Figure BDA0003950312410001071
在RT下向4-溴-6-(1H-咪唑-1-基)吡啶甲酸甲酯(540mg，1.91mmol)在MeOH(3mL)、THF(3mL)和水(2mL)中的搅拌溶液添加NaOH(229.7mg，5.74mmol)，且将反应混合物在相同温度下搅拌4h。通过TLC监测反应进程，且观测到起始物质完全消耗。真空浓缩反应混合物且用3N HCl溶液(20mL)酸化残余物。通过过滤收集所得固体且干燥，得到标题化合物。产率：66％(340.1mg，固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.70(bs,1H),8.67(s,1H),8.46(d,J＝1.6Hz,1H),8.11(d,J＝1.2Hz,1H),8.08(d,J＝1.2Hz,1H),7.16(s,1H)。LCMS：(方法C)269.9(M+H),Rt.0.24min。
步骤4：4-溴-6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003950312410001072
在RT下向4-溴-6-(1H-咪唑-1-基)吡啶甲酸(330mg，1.231mmol)在DMF(3mL)中的搅拌溶液添加DIPEA(0.64mL，3.69mmol)和HATU(701.8mg，1.847mmol)。搅拌5min之后，在相同温度下添加(1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己-1-胺(255.6mg，1.477mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液。此外，在RT下将反应物搅拌16h。通过TLC监测反应进程，且用水(25mL)稀释反应混合物。用EtOAc(3×25mL)萃取所得悬浮液。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，且真空蒸发溶剂。通过Biotage Isolera上的柱色谱法(100至200目硅胶，用0-60％EtOAc/石油醚洗脱)纯化粗残余物，得到标题化合物。产率：53％(280mg，黄色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.99(s,1H),8.62(d,J＝8.7Hz,1H),8.39(d,J＝1.5Hz,1H),8.31(d,J＝1.2Hz,1H),8.04(d,J＝1.2Hz,1H),7.17(s,1H),3.89-3.83(m,1H),3.57-3.50(m,2H),3.44-3.41(m,2H),3.33-3.23(m,4H),2.06-2.02(m,2H),1.84-1.81(m,2H),1.59-1.55(m,2H),1.30-1.24(m,2H)。LCMS：(方法C)423.0(M+H)和425.0(M+H),Rt.1.27min。
步骤5：6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-4-(甲硫基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003950312410001081
向4-溴-6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)吡啶甲酰胺(100mg，0.236mmol)在DMF(12mL)中的搅拌溶液添加甲硫醇钠(33.13mg，0.47mmol)且在75℃下加热反应混合物6h，通过LCMS监测反应。反应完成后，用水(10mL)稀释反应混合物。用DCM(3×25mL)萃取所得悬浮液。将合并的有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空蒸发溶剂。通过制备型HPLC(方法A)纯化粗残余物。将制备型级分浓缩成水相，添加DCM且用10％NaHCO3水溶液中和。分离各相。将有机相用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥且蒸发，得到标题化合物。产率：34％(32mg，胶状固体)，1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.95(s,1H),8.54(d,J＝8.0Hz,1H),8.29-8.28(m,1H),7.77(d,J＝1.6Hz,1H),7.73(d,J＝1.2Hz,1H),7.14(s,1H),3.83-3.81(m,1H),3.56-3.54(m,2H),3.44-3.42(m,2H),3.30-3.23(m,4H),2.67(s,3H),2.05-2.02(m,2H),1.84-1.81(m,2H),1.61-1.52(m,2H),1.29-1.23(m,2H)。LCMS：(方法C)391.0(M+H),Rt.1.23min。HPLC：(方法A)Rt.2.53min。
实例38：4-(1-羟乙基)-6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003950312410001091
步骤1：4-溴吡啶甲酸甲酯
Figure BDA0003950312410001092
向4-溴吡啶甲酸(10g，49.50mmol)在DMF(80mL)中的搅拌溶液中一次性添加K2CO3(20.49g，148.51mmol)，且在RT下搅拌反应混合物10min，随后缓慢添加MeI(42.17g，297.0mmol)且在RT下在密封管中搅拌反应混合物30h。通过TLC监测反应进程。完成后，用水(150mL)淬灭反应混合物。用EtOAc(3×100mL)萃取所得悬浮液。将合并的有机层用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，且真空蒸发溶剂。通过Biotage Isolera上的柱色谱法(100-200目硅胶，用0-20％EtOAc/石油醚洗脱)纯化粗残余物，得到标题化合物。产率：77％(8.23g，白色固体)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.61(d,J＝5.1Hz,1H),8.21-8.20(m,1H),7.98-7.96(m,1H),3.90(s,3H)。LCMS：(方法C)218.0(M+H),Rt.1.33min。
步骤2：4-溴-6-氟吡啶甲酸甲酯
Figure BDA0003950312410001101
向4-溴吡啶甲酸甲酯(3.3g，15.27mmol)在乙腈(40mL)中的搅拌溶液中一次性添加AgF2(6.68g，45.83mmol)，且在RT下搅拌反应混合物6h。通过TLC监测反应。完成后，用10％NaHCO3水溶液(20mL)淬灭反应混合物。用EtOAc(3×100mL)萃取所得悬浮液。将合并的有机层用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，且真空蒸发溶剂。通过BiotageIsolera上的柱色谱法(100-200目硅胶，用0-10％EtOAc/石油醚洗脱)纯化粗残余物，得到标题化合物。产率34％(1.23g，白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.18-8.17(m,1H),7.98-7.97(m,1H),3.90(s,3H)。LCMS：(方法C)233.9(M+H),Rt.1.81min。
步骤3：4-溴-6-(1H-咪唑-1-基)吡啶甲酸甲酯
Figure BDA0003950312410001102
向4-溴-6-氟吡啶甲酸甲酯(1.8g，7.69mmol)在NMP(10mL)中的搅拌溶液中添加咪唑(2.09g，30.76mmol)，之后添加DIPEA(4.0mL，23.07mmol)，且在80℃下加热反应混合物16h。通过LCMS监测反应。完成后，用水(10mL)稀释反应混合物。用DCM(3×50mL)萃取所得悬浮液。将合并的有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，且真空蒸发溶剂。通过Biotage Isolera上的柱色谱法(100至200目硅胶，用0-10％MeOH/DCM洗脱)纯化粗残余物，得到标题化合物。产率74％(1.6g，固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.60-8.59(m,1H),8.49(d,J＝1.2Hz,1H),8.14(d,J＝1.6Hz,1H),8.02-8.01(m,1H),7.17-7.16(m,1H),3.93(s,3H)。LCMS：(方法A)283.9(M+H),Rt.0.54min。
步骤4：4-溴-6-(1H-咪唑-1-基)吡啶甲酸
Figure BDA0003950312410001111
在RT下向4-溴-6-(1H-咪唑-1-基)吡啶甲酸甲酯(1.56g，5.53mmol)在MeOH(9mL)、THF(9mL)和水(6mL)中的搅拌溶液添加NaOH(664mg，16.59mmol)且将反应混合物在相同温度下搅拌4h。通过TLC监测反应混合物，消耗掉起始物质。真空浓缩反应混合物且用3N HCl水溶液(20mL)酸化。通过过滤收集所得固体且干燥，得到标题化合物。产率：94％(1.39g，固体)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.94(s,1H),8.72(d,J＝1.5Hz,1H),8.50-8.49(m,1H),8.32(d,J＝1.5Hz,1H),7.84(s,1H)。LCMS：(方法B)270.6(M+H),Rt.1.02min。
步骤5：4-溴-6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003950312410001112
在RT下向4-溴-6-(1H-咪唑-1-基)吡啶甲酸(1.35g，5.04mmol)在DMF(20mL)中的搅拌溶液添加DIPEA(2.64mL，15.10mmol)和HATU(2.87g，7.553mmol)。搅拌5min之后，添加(1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己-1-胺(1.3g，7.55mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液，且在RT下搅拌反应混合物16h。通过TLC监测反应混合物且在完成后用水(25mL)稀释。用EtOAc(3×50mL)萃取所得悬浮液。将合并的有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，且真空蒸发溶剂。通过Biotage Isolera上的柱色谱法(100-200目硅胶，用0-60％EtOAc/石油醚洗脱)纯化粗残余物，得到标题化合物。产率：52％(1.2g，黄色固体)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.98(s,1H),8.62(d,J＝8.7Hz,1H),8.39(d,J＝1.5Hz,1H),8.31-8.30(m,1H),8.04(d,J＝1.5Hz,1H),7.17(s,1H),3.84-3.80(m,1H),3.56-3.50(m,2H),3.44-3.41(m,2H),3.23(s,4H),2.05-2.03(m,2H),1.83-1.80(m,2H),1.62-1.51(m,2H),1.29-1.23(m,2H)。LCMS：(方法C)425.0(M+H),Rt.1.21min。
步骤6：4-乙酰基-6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-乙氧基乙氧基)环己基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003950312410001121
将RT下的4-溴-6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-乙氧基乙氧基)环己基)吡啶甲酰胺(400mg，0.95mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(409mg，1.13mmol)在甲苯(8mL)中的混合物用氮气吹扫5min。随后添加Pd(PPh3)2Cl2(28.9mg，0.04mmol)且在90℃下加热反应混合物16h。通过TLC监测反应且观测到起始物质完全转化。经由硅藻土床过滤反应混合物且用DCM(20mL)洗涤。真空蒸发溶剂且通过Biotage Isolera上的柱色谱法(100至200目硅胶，用0-10％MeOH/DCM洗脱)纯化粗残余物，得到标题化合物。产率：87％(320mg，黄色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.05(d,J＝0.8Hz,1H),8.63(d,J＝8.8Hz,1H),8.40-8.39(m,1H),8.34(d,J＝1.2Hz,1H),8.27-8.25(m,1H),7.19(s,1H),3.88-3.85(m,1H),3.57-3.55(m,2H),3.45-3.43(m,2H),3.31-3.24(m,4H),2.74(s,3H),2.07-2.04(m,2H),1.91-1.84(m,2H),1.61-1.57(m,2H),1.31-1.25(m,2H)。LCMS：(方法C)387.2(M+H),Rt.1.04min。
步骤7：4-(1-羟乙基)-6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003950312410001131
在0℃下向4-乙酰基-6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)吡啶甲酰胺(110mg，0.28mmol)在MeOH(5mL)中的搅拌溶液中缓慢添加NaBH4(16.20mg，0.43mmol)。完成添加之后，在RT下搅拌反应混合物1.5h。通过TLC监测反应且观测到起始物质完全转化。随后将反应混合物冷却至0℃且用水(2mL)淬灭。减压浓缩反应混合物，用水(10mL)稀释残余物，搅拌5min，随后添加DCM(10mL)，且在RT下搅拌混合物10min。将混合物用DCM(2×10mL)萃取。将合并的有机相用水，之后用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，真空浓缩且通过Biotage Isolera上的柱色谱法(230-400目硅胶，用0-10％MeOH/DCM作为梯度洗脱)纯化粗残余物，得到标题化合物。产率：38％(42.0mg，胶状固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.93(s,1H),8.53(d,J＝7.6Hz,1H),8.25-8.24(m,1H),7.99(s,1H),7.90(s,1H),7.15(s,1H),5.64(d,J＝4.4Hz,1H),4.89-4.87(m,1H),3.85-3.83(m,1H),3.57-3.54(m,2H),3.45-3.42(m,2H),3.24(s,4H),2.05-2.03(m,2H),1.85-1.82(m,2H),1.59-1.52(m,2H),1.40(d,J＝6.4Hz,3H),1.31-1.21(m,2H)。LCMS：(方法A)389.3(M+H),Rt.1.26min。HPLC：(方法C)Rt.4.01min。
实例39：6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-4-(甲磺酰基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003950312410001132
Figure BDA0003950312410001141
向4-溴-6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)吡啶甲酰胺(150mg，0.35mmol)在DMSO(3mL)中的搅拌溶液添加甲烷亚磺酸钠(54.25mg，0.53mmol)、CuI(6.73mg，0.03mmol)和脯氨酸钠(9.73mg，0.07mmol)且在90℃下加热反应混合物16h。通过LCMS监测反应。反应完成后，用水(10mL)稀释反应混合物。用DCM(3×25mL)萃取所得悬浮液。将合并的有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥且真空浓缩，得到粗化合物，通过制备型HPLC(方法A)纯化该粗化合物。将制备型级分浓缩成水相，添加DCM且用10％NaHCO3水溶液中和。分离各相。将有机相用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥且浓缩，得到标题化合物。产率：27％(41.5mg，白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.08-9.07(m,1H),8.73(d,J＝8.8Hz,1H),8.46(d,J＝1.2Hz,1H),8.41-8.40(m,1H),8.29(d,J＝1.2Hz,1H),7.21-7.20(m,1H),3.92-3.84(m,1H),3.57-3.55(m,2H),3.45-3.42(m,5H),3.30-3.25(m,4H),2.07-2.04(m,2H),1.86-1.83(m,2H),1.64-1.55(m,2H),1.32-1.23(m,2H)。LCMS：(方法C)423.0(M+H),Rt.1.24min。HPLC：(方法B)Rt.4.20min。
实例40：4-(2-羟基丙-2-基)-6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003950312410001151
经5min时间段在-40℃下向4-乙酰基-6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)吡啶甲酰胺(200mg，0.52mmol)在无水THF(5mL)中的搅拌溶液逐滴添加MeMgBr(0.51mL，1.55mmol，3M在THF中的溶液)。添加完成后，使反应混合物升温至RT且在RT下搅拌3h。通过TLC监测反应。完成后，使反应混合物冷却至0℃且缓慢添加饱和NH4Cl水溶液(5mL)，且将反应混合物搅拌10min。随后添加DCM(20mL)且搅拌混合物10min。分离各层，用DCM(2×10mL)萃取水层。将有机相用水，之后用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，真空蒸发溶剂，得到粗产物，通过Biotage Isolera上的柱色谱法(230-400目硅胶，用0-10％MeOH/DCM作为梯度洗脱)对其进行纯化，得到标题化合物。产率：27％(56mg，灰白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.95(s,1H),8.53(d,J＝8.8Hz,1H),8.28-8.27(m,1H),8.10(d,J＝1.2Hz,1H),7.92(d,J＝1.2Hz,1H),7.16-7.15(m,1H),5.52(s,1H),3.86-3.77(m,1H),3.57-3.54(m,2H),3.45-3.42(m,2H),3.30-3.24(m,4H),2.05-2.03(m,2H),1.85-1.82(m,2H),1.61-1.52(m,2H),1.50(s,6H),1.31-1.21(m,2H)。LCMS：(方法C)403.2(M+H),Rt.1.18min。HPLC：(方法B)Rt.4.23min。
实例41：N-((1r,4r)-4-(二氟甲氧基)环己基)-2-(1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003950312410001161
步骤1：(1r,4r)-N,N-二苯甲基-4-(二氟甲氧基)环己-1-胺
Figure BDA0003950312410001162
在RT下向(1r,4r)-4-(二苯甲基氨基)环己-1-醇(2.03g，6.87mmol)在ACN(100mL)中的搅拌溶液添加CuI(261mg，1.37mmol)。随后将反应物质加热至45℃。在此温度下，添加2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸(2.57mL，24.93mmol)且在45℃下搅拌反应混合物1h。在1h之后，TLC显示未反应的(1r,4r)-4-(二苯甲基氨基)环己-1-醇。再在45℃下添加一份2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸(1.15mL，11.19mmol)且再在45℃下搅拌反应混合物1h。完成后，使反应混合物冷却至室温，且真空浓缩。在连续搅拌下用水(30mL)、10％NaHCO3水溶液(30mL)和EtOAc(100mL)缓慢稀释粗残余物。经由硅藻土床过滤悬浮液。分离滤液的各层。将合并的有机层用盐水溶液(30mL)，之后用水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩滤液。通过Grace正相纯化，使用硅胶(100-200目，2％-5％EtOAc/石油醚)纯化所得粗残余物，得到标题化合物。产率：51％(1.21g，白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.35-7.18(m,10H),6.67(t,J＝76.8Hz,1H),4.01-3.94(m,1H),3.57(s,4H),2.51-2.40(m,1H),2.00-1.97(m,2H),1.85-1.82(m,2H),1.54-1.40(m,2H),1.27-1.21(m,2H),LCMS:(方法D)346.5(M+H),Rt.2.74min。
步骤2：(1r,4r)-4-(二氟甲氧基)环己-1-胺
Figure BDA0003950312410001171
在RT下向(1r,4r)-N,N-二苯甲基-4-(二氟甲氧基)环己-1-胺(610mg，1.76mmol)在纯乙醇(6mL)中的搅拌溶液中添加Pd(OH)2/C(60mg，20％)且在RT下在氢气(气囊反应)下搅拌混合物16h。完成后，经由硅藻土床过滤反应混合物且用MeOH(50mL)洗涤该床。真空蒸发滤液且用甲苯(2×20mL)共蒸馏残余物，得到标题化合物。产率：72％(210mg，无色液体)。LCMS：(方法A)166.2(M+H),1.15min。
步骤3：2-(1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-甲酸
Figure BDA0003950312410001172
在RT下使2-氯嘧啶-4-甲酸甲酯(510mg，2.95mmol)和1H-咪唑(612mg，8.86mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液脱气5min，之后添加碳酸钾(1.22g，8.86mmol)，之后添加CuI(56.2mg，0.29mmol)。在120℃下加热反应混合物16h。完成后，经由硅藻土过滤反应混合物，且用10％MeOH/DCM(20mL)，之后用MeOH(20mL)洗涤硅藻土床。减压浓缩合并的滤液。将粗残余物溶解于1,4-二噁烷(10mL)中，用HCl/1,4-二噁烷(4M，5mL)酸化，且随后真空浓缩，得到呈盐酸盐形式的标题化合物。产率：98％(550mg，黄色固体)。LCMS：(方法C)191.1(M+H),Rt.0.43min。
步骤4：N-((1r,4r)-4-(二氟甲氧基)环己基)-2-(1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003950312410001181
在0℃下在氮气气氛下向2-(1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-甲酸(195mg，1.02mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加EDC.HCl(294mg，1.53mmol)、HOBt(207mg，1.53mmol)和DIPEA(0.47mL，2.56mmol)。随后添加(1r,4r)-4-(二氟甲氧基)环己-1-胺(203mg，1.23mmol)，且在RT下搅拌反应混合物16h。完成(根据TLC，起始物质被消耗)后，用水(20mL)稀释反应混合物且随后用10％MeOH/DCM(50mL)萃取。用水(2×20mL)洗涤所得有机溶液。使有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩滤液。通过Grace反相纯化(方法A)纯化所得粗残余物。将制备型级分减压浓缩，且用10％MeOH/DCM(30mL)稀释残余物且用10％NaHCO3水溶液(10mL)，之后用水(10mL)洗涤。使有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，且最后冻干，得到标题化合物。产率：42％(145.33mg，灰白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):9.07-9.06(m,1H),8.97(s,1H),8.87(d,J＝8.8Hz,1H),8.23-8.22(m,1H),7.92(d,J＝5.2Hz,1H),7.19-7.18(m,1H),6.76(t,J＝76.8Hz,1H),4.09-4.02(m,1H),3.92-3.84(m,1H),2.05-2.02(m,2H),1.90-1.86(m,2H),1.67-1.48(m,4H),LCMS:(方法A)337.9(M+H),Rt.1.92min。HPLC：(方法A)Rt.2.63min。
实例42：N-((1r,4r)-4-(二氟甲氧基)环己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003950312410001191
步骤1：(1r,4r)-4-(二氟甲氧基)环己-1-胺
Figure BDA0003950312410001192
在RT下向(1r,4r)-N,N-二苯甲基-4-(二氟甲氧基)环己-1-胺(610mg，1.76mmol)于纯乙醇(6mL)中的搅拌溶液中添加Pd(OH)2/C(61mg，20％)且在RT下在氢气(气囊反应)下搅拌混合物16h。完成后，经由硅藻土床过滤反应混合物且用MeOH(100mL)洗涤该床。真空浓缩合并的滤液且用甲苯(2×50mL)共蒸馏残余物，得到标题化合物。产率：粗物质(310mg，无色液体)。LCMS：(方法A)166.2(M+H),Rt.1.16min。
步骤2：2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-甲酸
Figure BDA0003950312410001193
在RT下使2-氯-6-甲基嘧啶-4-甲酸(210mg，1.12mmol)和1H-咪唑(233mg，3.37mmol)在DMF(3mL)中的搅拌溶液脱气5min，之后在RT下添加碳酸钾(466mg，3.37mmol)，之后添加CuI(21.4mg，0.11mmol)。在120℃下加热反应混合物16h。完成后，经由硅藻土过滤反应混合物，且用甲醇(20mL)和水(10mL)洗涤该床。真空浓缩合并的滤液。将粗残余物溶解于1,4-二噁烷(5mL)中且随后用HCl/1,4-二噁烷(5mL，4M)酸化。真空浓缩混合物，得到呈盐酸盐形式的标题化合物。产率：粗物质(220mg，黄色固体)。LCMS：(方法C)205.1(M+H),Rt.0.40min。
步骤3：N-((1r,4r)-4-(二氟甲氧基)环己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003950312410001201
在0℃下在氮气气氛下向2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-甲酸(210mg，1.02mmol)在DMF(3mL)中的搅拌溶液中添加HATU(585mg，1.54mmol)和DIPEA(0.47mL，2.57mmol)。随后添加(1r,4r)-4-(二氟甲氧基)环己-1-胺(203mg，1.23mmol)，且在RT下搅拌反应混合物16h。完成(根据TLC，起始物质被消耗)后，用水(30mL)稀释反应混合物且随后用10％MeOH/DCM(50mL)萃取。用水(3×30mL)洗涤所得有机溶液。使有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩滤液。通过反相纯化来纯化所得粗产物。将制备型级分减压浓缩，用10％MeOH/DCM(50mL)稀释残余物且用10％NaHCO3水溶液(15mL)，之后用水(20mL)洗涤。使有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，且最后冻干，得到标题化合物。产率：39％(140.69mg，淡黄色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.94(s,1H),8.81(d,J＝8.4Hz,1H),8.19(s,1H),7.84(s,1H),7.17(s,1H),6.95-6.76(m,1H),4.08-4.02(m,1H),3.89-3.80(m,1H),2.63(s,3H),2.05-2.00(m,2H),1.89-1.86(m,2H),1.67-1.48(m,4H)。LCMS：(方法D)352.2(M+H),Rt.2.03min。HPLC：(方法A)Rt.2.89min。
实例43：4-氰基-6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003950312410001211
步骤1：4-溴-6-氟吡啶甲酸甲酯
Figure BDA0003950312410001212
向4-溴吡啶甲酸甲酯(10.0g，46.29mmol)在乙腈(90mL)中的搅拌溶液中一次性添加AgF2(20.0g，138.88mmol)，且在RT下搅拌反应混合物6h。通过TLC监测反应且用10％NaHCO3水溶液(20mL)淬灭。用EtOAc(3×100mL)萃取所得悬浮液。将合并的有机层用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，且真空蒸发溶剂。通过Biotage Isolera柱色谱法(100-200目硅胶，用0-10％EtOAc/石油醚洗脱)纯化粗残余物，得到标题化合物。产率：38％(4.13g，白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.18-8.17(m,1H),7.98-7.97(m,1H),3.90(s,3H)。LCMS：(方法C)234.0(M+H),236.0(M+H),Rt.1.61min。
步骤2：4-溴-6-(1H-咪唑-1-基)吡啶甲酸甲酯
Figure BDA0003950312410001221
向4-溴-6-氟吡啶甲酸甲酯(4.1g，17.51mmol)在NMP(30mL)中的搅拌溶液中添加咪唑(4.76g，70.08mmol)，之后添加DIPEA(9.1mL，52.56mmol)，且在80℃下加热反应混合物16h。通过LCMS监测反应。完成后，用水(10mL)淬灭反应混合物。用DCM(3×50mL)萃取所得悬浮液。将合并的有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，且真空蒸发溶剂。通过Biotage Isolera上的柱色谱法(100至200目硅胶，用0-10％MeOH/DCM洗脱)纯化粗残余物，得到标题化合物。产率：55％(2.76g，黄色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.60-8.59(m,1H),8.49(d,J＝1.6Hz,1H),8.14(d,J＝1.6Hz,1H),8.02-8.01(m,1H),7.17-7.16(m,1H),3.93(s,3H)。LCMS：(方法A)284.0(M+H),Rt.1.88min。
步骤3：4-溴-6-(1H-咪唑-1-基)吡啶甲酸
Figure BDA0003950312410001222
在RT下向4-溴-6-(1H-咪唑-1-基)吡啶甲酸甲酯(2.71g，9.60mmol)在MeOH(18mL)、THF(18mL)和水(12mL)中的搅拌溶液添加NaOH(1.15g，28.88mmol)且在RT下搅拌反应混合物4h。通过TLC监测反应混合物，消耗掉起始物质。真空浓缩反应混合物且用HCl溶液(20mL，3N)酸化。通过过滤收集所得固体且干燥，得到标题化合物。产率：88％(2.27g，灰白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.61(bs,1H),8.67(d,J＝0.8Hz,1H),8.46(d,J＝1.6Hz,1H),8.11(d,J＝1.2Hz,1H),8.09-8.08(m,1H),7.17-7.16(m,1H)。LCMS：(方法D)268.0和270.0(M+H),Rt.0.98min。
步骤4：4-溴-6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003950312410001231
在RT下向4-溴-6-(1H-咪唑-1-基)吡啶甲酸(2.30g，8.58mmol)在DMF(30mL)中的搅拌溶液添加DIPEA(4.50mL，25.74mmol)和HATU(4.89g，12.87mmol)。搅拌5min之后，添加(1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己-1-胺(2.2g，12.87mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液，且在RT下搅拌反应混合物16h。通过TLC监测反应混合物，且用水(25mL)稀释。用EtOAc(3×50mL)萃取所得悬浮液。将合并的有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，且真空蒸发溶剂。通过Biotage Isolera上的柱色谱法(100-200目硅胶，用0-60％EtOAc/石油醚洗脱)纯化粗残余物，得到标题化合物。产率：66％(2.4g，黄色固体)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.99(s,1H),8.62(d,J＝8.7Hz,1H),8.39(d,J＝1.5Hz,1H),8.31-8.30(m,1H),8.04(d,J＝1.5Hz,1H),7.17(s,1H),3.88-3.80(m,1H),3.56-3.50(m,2H),3.44-3.41(m,2H),3.29-3.23(m,4H),2.05-2.03(m,2H),1.83-1.80(m,2H),1.62-1.51(m,2H),1.29-1.23(m,2H)。LCMS：(方法C)425.0(M+H),Rt.1.01min。
步骤5：4-氰基-6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003950312410001232
在RT下向4-溴-6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)吡啶甲酰胺(150mg，0.35mmol)、Zn(CN)2(63.0mg，0.53mmol)在DMF(3mL)中的混合物添加Pd(PPh3)4(41.0mg，0.035mmol)，且用氮气吹扫反应混合物5min。在80℃下加热反应混合物24h。完成(通过LCMS监测反应)后，经由硅藻土床过滤反应混合物，且用DCM(20mL)洗涤该床。真空浓缩合并的滤液，得到粗化合物，通过制备型HPLC(方法A)对其进行纯化。将制备型级分浓缩。向残余水相添加DCM且用10％NaHCO3水溶液中和。将有机层用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥且真空浓缩，得到标题化合物。产率：44％(60mg，灰白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.01(s,1H),8.69(d,J＝8.4Hz,1H),8.59(d,J＝1.2Hz,1H),8.33-8.31(m,1H),8.24(d,J＝1.2Hz,1H),7.20(s,1H),3.89-3.81(m,1H),3.57-3.54(m,2H),3.45-3.42(m,2H),3.29-3.25(m,4H),2.06-2.03(m,2H),1.84-1.82(m,2H),1.62-1.53(m,2H),1.30-1.21(m,2H)。LCMS：(方法D)370.1(M+H),Rt.1.75min。HPLC：(方法A)Rt.2.16min。
实例44：N-((1r,4r)-4-(2-羟基乙氧基)环己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003950312410001241
步骤1：2-(((1r,4r)-4-(二苯甲基氨基)环己基)氧基)乙-1-醇
Figure BDA0003950312410001251
在0℃下向(1r,4r)-4-(二苯甲基氨基)环己-1-醇(2.10g，7.10mmol)在DMPU(20mL)中的搅拌溶液中添加NaH(60％悬浮液，355mg，8.88mmol)，之后添加1,3,2-二氧硫杂环戊烷2,2-二氧化物(1.14g，8.88mmol)，且在RT下搅拌反应混合物16h。16h之后，TLC显示未反应的(1r,4r)-4-(二苯甲基氨基)环己-1-醇。添加额外部分的NaH(60％悬浮液，355mg，8.88mmol)，之后添加1,3,2-二氧硫杂环戊烷2,2-二氧化物(1.14g，8.88mmol)，且在RT下搅拌反应混合物16h。通过TLC和LCMS监测反应混合物。在起始物质被完全消耗之后，通过添加水(2.5mL)和浓H2SO4(2.5mL)淬灭反应混合物，且在70℃下搅拌反应混合物16h。通过TLC和LCMS监测反应混合物。完成后，用10％NaHCO3水溶液(50mL)稀释反应混合物，且随后用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(50mL)，之后用水(2×50mL)洗涤。使有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩滤液。通过Grace正相，使用硅胶(100-200目，20％-30％EtOAc/石油醚)纯化所得粗残余物，得到标题化合物。产率：50％(1.22g，白色固体)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.34-7.27(m,8H),7.22-7.18(m,2H),4.52-4.49(m,1H),3.57(s,4H),3.45-3.34(m,4H),3.19-3.12(m,1H),2.44-2.34(m,1H),2.02-1.99(m,2H),1.83-1.80(m,2H),1.50-1.35(m,2H),1.03-0.91(m,2H)。LCMS：(方法A)340.9(M+H),Rt 1.70min。
步骤2：2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氧基)乙-1-醇
Figure BDA0003950312410001252
在RT下向2-(((1r,4r)-4-(二苯甲基氨基)环己基)氧基)乙-1-醇(1.21g，3.56mmol)在纯乙醇(50mL)中的搅拌溶液中添加Pd(OH)2/C(150mg，20wt％)且在RT下在氢气气氛下搅拌混合物16h。完成后，经由硅藻土床过滤反应混合物且用甲醇(100mL)洗涤硅藻土床。真空浓缩合并的滤液，得到标题化合物，其未经进一步纯化即用于下一步骤。产率：粗物质(612mg，无色液体)。LCMS：(方法A),160.2(M+H),Rt.0.58min,59.16％(ELSD)和Rt.0.51min。
步骤3：2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-甲酸
Figure BDA0003950312410001261
在RT下向2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-甲酸乙酯(975mg，4.19mmol)在1,4-二噁烷(7.25mL)和水(2.5mL)的混合物中的搅拌溶液添加NaOH(184mg，4.61mmol)，且在RT下搅拌反应混合物16h。完成(根据TLC，起始物质被消耗)后，真空浓缩1,4-二噁烷。向此残余物中添加水(15mL)且用DCM(2×10mL)洗涤水层。分离水层且减压浓缩。用甲苯(2×10mL)共蒸馏所得固体，得到标题化合物。产率：92％(870mg，灰白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.60(s,1H),7.96(s,1H),7.53(s,1H),7.11(s,1H)。LCMS：(方法B)205.3(M+H),Rt.0.88min。
步骤4：N-((1r,4r)-4-(2-羟基乙氧基)环己基)-2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003950312410001262
在RT下在氮气气氛下向2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-甲酸钠(205mg，0.90mmol)在DMF(3Ml)中的搅拌溶液添加DIPEA(0.15mL，0.90mmol)、HOBt(183mg，1.35mmol)、EDC.HCl(347mg，1.81mmol)，之后添加2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氧基)乙-1-醇(144mg，0.90mmol)，且将反应混合物在RT下搅拌16h。完成(根据TLC，消耗掉起始物质)之后，将反应混合物用水(10mL)稀释，且用EtOAc(3×20mL)萃取。用10％NaHCO3水溶液(10mL)和水(2×10mL)洗涤所得有机溶液。使有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩滤液。通过制备型HPLC纯化所得粗残余物。将制备型级分减压浓缩，用DCM(20mL)稀释且用盐水溶液(10mL)，之后用水(2×10mL)洗涤。使有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物。产率：41％(121.1mg，灰白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.94-8.93(m,1H),8.78(d,J＝8.4Hz,1H),8.20-8.19(m,1H),7.83(s,1H),7.17-7.16(m,1H),4.57-4.54(m,1H),3.89-3.80(m,1H),3.51-3.44(m,4H),3.29-3.23(m,1H),2.63(s,3H),2.07-2.04(m,2H),1.86-1.83(m,2H),1.61-1.52(m,2H),1.32-1.20(m,2H)。LCMS：(方法A)346.0(M+H),Rt.1.54min。HPLC：(方法A)Rt.1.83min。
实例45：2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-6-甲基嘧啶-4-甲酰胺。
Figure BDA0003950312410001271
向2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-6-甲基嘧啶-4-甲酰胺(1.0g，2.78mmol)在吡啶(10mL)中的混合物添加SeO2(1.08g，9.73mmol)，且在100℃下加热反应混合物16h。通过TLC监测反应混合物，TLC显示10％转化率。真空浓缩反应混合物且用EtOAc(50.0mL)稀释所获得的粗残余物。经由硅藻土床过滤所得混合物，用EtOAc(15.0mL)洗涤且真空蒸发溶剂。通过制备型HPLC纯化粗残余物。将制备型级分浓缩成水相，添加DCM且随后用10％NaHCO3水溶液中和。将有机相用盐水、水洗涤，经无水Na2SO4干燥且真空浓缩，得到标题化合物。产率：7％(70.0mg，灰白色固体)。1H NMR(400MHz,MeOD):δ9.47(s,1H),8.93(d,J＝8.4Hz,1H),8.57(s,1H),8.53(s,1H),7.40(s,1H),4.03-3.92(m,1H),3.69-3.66(m,2H),3.57-3.54(m,2H),3.45-3.36(m,4H),2.20-2.17(m,2H),2.07-2.04(m,2H),1.64-1.58(m,2H),1.47-1.40(m,2H)。LCMS：(方法A)390.3(M+H),Rt.1.11min。HPLC：(方法A)Rt.1.77min。
实例46：2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-6-甲基异烟碱酰胺
Figure BDA0003950312410001281
步骤1：2-氯-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-6-甲基异烟碱酰胺
Figure BDA0003950312410001282
在0℃下在氮气气氛下向2-氯-6-甲基异烟碱酸(210mg，1.22mmol)在DMF(3mL)中的搅拌溶液中添加EDC.HCl(351.9mg，1.83mmol)、HOBt(248mg，1.83mmol)，之后添加DIPEA(0.53mL，3.05mmol)，且在0℃下搅拌反应混合物5min。随后添加(1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己-1-胺(212mg，1.22mmol)，且在RT下搅拌反应混合物16h。完成(根据TLC，起始物质被消耗)后，用水(30mL)稀释反应混合物，且随后用EtOAc(50mL)萃取。用10％NaHCO3水溶液(15mL)，之后用水(20mL)洗涤所得有机溶液。使有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩滤液。通过层析，使用硅胶(100-200目，50％-70％EtOAc/石油醚)纯化所得粗残余物，得到标题化合物。产率：37％(151mg，黄色固体)。LCMS：(方法A)327.0(M+H),Rt 2.09min。
步骤2：2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-6-甲基异烟碱酰胺
Figure BDA0003950312410001291
将5-氯-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-甲酰胺(145mg，0.44mmol)和1H-咪唑(90.6mg，1.33mmol)在DMF(3mL)中的搅拌溶液用氮气吹扫5min。在RT下添加K2CO3(183mg，1.33mmol)，之后添加CuI(8.4mg，0.04mmol)，且在120℃下加热反应混合物16h。完成后，经由硅藻土过滤反应混合物，且用5％MeOH/DCM(50mL)洗涤。将合并的有机层用10％NaHCO3水溶液(20mL)和水(2×15mL)洗涤，且随后真空浓缩。通过制备型HPLC纯化所得粗残余物。将制备型级分减压浓缩，用DCM(20mL)稀释残余物且用10％NaHCO3水溶液(10mL)和水(10mL)洗涤。使有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，且最后冻干，得到标题化合物。产率：28％(45.48mg，灰白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.54(s,1H),8.49(d,J＝7.6Hz,1H),7.97(s,1H),7.86(s,1H),7.57(s,1H),7.10(s,1H),3.81-3.75(m,1H),3.56-3.53(m,2H),3.44-3.40(m,2H),3.30-3.24(m,4H),2.57(s,3H),2.04-2.01(m,2H),1.92-1.89(m,2H),1.40-1.24(m,4H)。LCMS：(方法A)359.0(M+H),Rt.1.69min。HPLC：(方法A)Rt.2.23min。
实例47：6-氰基-2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)嘧啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003950312410001292
Figure BDA0003950312410001301
步骤1：2-(1H-咪唑-1-基)-6-(((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)胺甲酰基)嘧啶-4-甲酸。
Figure BDA0003950312410001302
向2-(1H-咪唑-1-基)-6-(((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)胺甲酰基)嘧啶-4-甲酸甲酯(800mg，1.98mmol)在THF:水的混合物(1:1，8mL)中的搅拌溶液添加DIPEA(768.82mg，5.94mmol)且在RT下搅拌反应混合物30min。通过TLC监测反应。完成后，用水(25mL)稀释反应混合物且用EtOAC(30mL)萃取所得悬浮液。真空蒸发水层，得到所得粗产物，其原样用于下一步骤。产率52％(0.4g，淡棕色固体)。LCMS：(方法C)390.1(M+H),Rt.0.93min。
步骤2：2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)嘧啶-4,6-二甲酰胺。
Figure BDA0003950312410001303
在0℃下向含催化量的DMF(0.05mL)的2-(1H-咪唑-1-基)-6-(((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)胺甲酰基)嘧啶-4-甲酸(0.4g，1.02mmol)在DCM(4mL)中的搅拌溶液缓慢添加(COCl)2(0.12mL，1.33mmol)且将反应混合物缓慢升温至RT，且在RT下搅拌2h。通过TLC监测反应。起始物质完成后，在0℃下用NH3在THF中的溶液(40mL，10个体积)处理反应混合物，且在RT下搅拌反应混合物30min。经由硅藻土床过滤反应混合物，且用DCM(20mL)洗涤床。将合并的有机层用水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，且真空蒸发溶剂，得到粗化合物，其按原样用于下一步骤。产率：100％(0.4g，棕色固体)。LCMS：(方法C)389.1(M+1),Rt.1.08min。
步骤3：6-氰基-2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)嘧啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003950312410001311
在-20℃下向2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)嘧啶-4,6-二甲酰胺(400mg，1.03mmol)在DCM(4.0mL)中的混合物添加TEA(0.28.mL，2.06mmol)，之后缓慢添加TFAA(0.18.mL，1.32mmol)。添加完成后，在RT下搅拌反应混合物2h。通过TLC监测反应。起始物质被消耗之后，用冰冷水(15mL)缓慢淬灭反应混合物且用DCM(20.0mL)稀释。在RT下将混合物搅拌10min，分离各层，且用DCM(2×15mL)萃取水层。将合并的有机层用10％NaHCO3水溶液(10.0mL)、盐水(10.0mL)、水(10.0mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥，且真空蒸发溶剂。通过制备型HPLC(中性方法，ACN-水)纯化所得粗残余物，得到标题化合物。产率：29％(110mg，灰白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.03(s,1H),8.97(d,J＝8.8Hz,1H),8.43(s,1H),8.24(s,1H),7.22(s,1H),3.89-3.82(m,1H),3.57-3.54(m,2H),3.44-3.42(m,2H),3.30-3.24(m,4H),2.07-2.04(m,2H),1.86-1.83(m,2H),1.62-1.53(m,2H),1.31-1.22(m,2H)。LCMS：(方法C)371.0(M+H),Rt.1.60min。HPLC：(方法A)Rt.2.22min。
实例48：2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)嘧啶-4,6-二甲酰胺。
Figure BDA0003950312410001321
在0℃下向2-(1H-咪唑-1-基)-6-(((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)胺甲酰基)嘧啶-4-甲酸(50mg，0.13mmol)在DCM(1.0mL)中的混合物中缓慢添加(COCl)2(0.02mL，0.19mmol)且将反应混合物在RT下搅拌1h。通过TLC监测反应。起始物质完成之后，在RT下用含NH3的THF溶液(1.0mL，0.5M)处理反应混合物，且在RT下搅拌反应混合物30min。真空浓缩反应混合物。通过制备型HPLC纯化所得粗残余物，得到标题化合物。产率：40％(20.0mg，灰白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.23-9.22(m,1H),8.90(d,J＝8.8Hz,1H),8.80(s,1H),8.56-8.55(m,1H),8.29(s,1H),8.16(s,1H),7.20-7.19(m,1H),3.89-3.81(m,1H),3.57-3.54(m,2H),3.45-3.42(m,2H),3.30-3.25(m,4H),2.07-2.05(m,2H),1.87-1.84(m,2H),1.62-1.52(m,2H),1.31-1.21(m,2H)。LCMS：(方法A)389.3(M+H),Rt.1.17min。HPLC：(方法A)Rt.1.89min。
实例49：6-((羟甲基))-2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)嘧啶-4-甲酰胺。
Figure BDA0003950312410001322
Figure BDA0003950312410001331
在0℃下向2-(1H-咪唑-1-基)-6-(((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)胺甲酰基)嘧啶-4-甲酸甲酯(0.8g，1.98mmol)在MeOH(16mL)中的悬浮液中缓慢添加NaBH4(98mg，2.57mmol)且将反应混合物在0℃下搅拌1h。起始物质被消耗(通过TLC监测)之后，用冰冷水(25mL)淬灭反应混合物且在RT下搅拌10min。随后添加EtOAc(40.0mL)且搅拌混合物10min。分离各层，且用EtOAc(2×25mL)萃取水层。用水(10mL)，之后用盐水(10mL)洗涤有机相，经无水Na2SO4干燥，且真空蒸发溶剂。通过制备型HPLC纯化所得粗残余物，得到标题化合物。产率：54％(400mg，灰白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.95(s,1H),8.83(d,J＝8.4Hz,1H),8.20(s,1H),8.00(s,1H),7.17(s,1H),5.90-5.87(m,1H),4.68(d,J＝5.6Hz,2H),3.90-3.81(m,1H),3.57-3.54(m,2H),3.45-3.42(m,2H),3.30-3.25(m,4H),2.07-2.04(m,2H),1.87-1.84(m,2H),1.62-1.52(m,2H),1.31-1.22(m,2H)。LCMS：(方法D)376.1(M+H),Rt.1.55min。HPLC：(方法A)Rt.1.85min。
实例50：2-(1H-咪唑-1-基-d3)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-6-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003950312410001332
Figure BDA0003950312410001341
步骤1：2-(1H-咪唑-1-基-d3)-6-甲基嘧啶-4-甲酸乙酯
Figure BDA0003950312410001342
用10％DIPEA/EtOH(4×8mL)处理商用1H-咪唑-d4(500mg，6.944mmol)，且真空浓缩混合物。将残余物与ACN(4×8mL)共蒸馏，得到1H-咪唑-d3(500mg)，其按原样用于以下反应中。
在RT下向1H-咪唑-d3(500mg，6.94mmol)和6-甲基-2-(甲磺酰基)嘧啶-4-甲酸乙酯(1.86g，7.64mmol)在ACN(10mL)中的搅拌溶液添加DIPEA(3.0mL，17.36mmol)且在60℃下加热反应混合物14h。完成(通过TLC监测)之后，减压浓缩反应混合物。将残余物溶解于EtOAc(50mL)中且用水(20mL)和盐水溶液(20mL)洗涤。使有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩滤液。用石油醚湿磨所得粗残余物，得到标题化合物。产率：78％(1.28g，棕色固体)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.88(s,1H),4.51(q,J＝7.2Hz,2H),2.70(s,3H),1.46(t,J＝7.2Hz,3H)。(1H NMR显示存在痕量D2-类似物)。LCMS：(方法C)236.1(M+H),Rt.0.93min。
步骤2：2-(1H-咪唑-1-基-d3)-6-甲基嘧啶-4-甲酸乙酯
Figure BDA0003950312410001351
将步骤1获得的2-(1H-咪唑-1-基-d3)-6-甲基嘧啶-4-甲酸乙酯(1.2g，5.10mmol)溶解于D2O(12mL)和1,4-二噁烷(4.0mL)的混合物中且在80℃下加热混合物16h。真空浓缩反应混合物且将所得固体溶解于EtOAc(10mL)中。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩滤液，得到化合物。产率：88％(1.06g，棕色固体)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.89(s,1H),4.51(q,J＝7.2Hz,2H),2.71(s,3H),1.46(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS：(方法C)236.1(M+H),Rt.1.45min。
步骤3：2-(1H-咪唑-1-基-d3)-6-甲基嘧啶-4-甲酸钠
Figure BDA0003950312410001352
在RT下向2-(1H-咪唑-1-基-d3)-6-甲基嘧啶-4-甲酸乙酯(1.05g，4.46mmol)在1,4-二噁烷(7.0mL)和水(3.0mL)的混合物中的搅拌溶液添加NaOH(196.59mg，4.91mmol)，且在RT下搅拌反应混合物3h。完成(根据TLC，起始物质被消耗)后，真空蒸发1,4-二噁烷。向所得残余物中添加水(5mL)，且用DCM(25mL)洗涤水层。分离水层且减压浓缩。所得固体与甲苯(3×10mL)共蒸馏，得到标题化合物(1HNMR显示存在痕量D2类似物)。产率：100％(1.025g，白色固体)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.73(s,1H),2.64(s,3H)。LCMS：(方法A)208.1(M+H),Rt.0.79min。
步骤4：2-(1H-咪唑-1-基-d3)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-6-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003950312410001361
在RT下在氮气气氛下向2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-甲酸钠(1.0g，4.36mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液添加DIPEA(0.76mL，4.363mmol)、HOBt(885.1mg，6.544mmol)、EDC.HCl(1.68g，8.726mmol)和(1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己-1-胺(830mg，4.80mmol)，且将反应混合物在RT下搅拌16h。完成(根据TLC，起始物质被消耗)后，用水(20mL)稀释反应混合物，且随后用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(50mL)、水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩滤液。通过Biotage Isolera上的快速柱色谱法，使用硅胶(230-400目，5％-100％EtOAc/石油醚)纯化粗残余物，得到标题化合物。产率：55％(960mg，灰白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.79(d,J＝8.8Hz,1H),7.83(s,1H),3.88-3.81(m,1H),3.57-3.54(m,2H),3.44-3.42(m,2H),3.30-3.22(m,4H),2.63(s,3H),2.06-2.03(m,2H),1.85-1.83(m,2H),1.61-1.51(m,2H),1.31-1.21(m,2H)。LCMS：(方法C)363.2(M+H),Rt.1.02min。HPLC：(方法A)Rt.2.34min。HRMS：C18H25N5O3(0％),C18H24DN5O3(0.14％),C18H23D2N5O3(6.74％),C18H22D3N5O3(91.95％),C18H21D4N5O3(1.17％)。
实例51：6-(氟甲基)-2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)嘧啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003950312410001362
Figure BDA0003950312410001371
在-78℃下向6-((羟甲基))-2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)嘧啶-4-甲酰胺(150mg，0.40mmol)在DCM(1.5mL)中的混合物添加DAST(161mg，1.00mmol)之后缓慢添加三氢氟化三乙胺(161.0mg，1.00mmol)。完成添加后，在通过TLC监测时将反应混合物在-78℃下搅拌30min。起始物质被消耗(如通过TLC分析)之后，用10％NaHCO3水溶液(5mL)缓慢淬灭反应混合物，且将反应混合物在RT下搅拌10min。随后添加DCM(20.0mL)且再搅拌混合物10min。分离各层，且用DCM(2×15mL)萃取水层。用水(10.0mL)，之后用盐水(10.0mL)洗涤有机相，经无水Na2SO4干燥，且真空蒸发溶剂。通过Biotage Isolera上的快速柱色谱法(使用230-400目硅胶，用0-10％MeOH/DCM作为梯度洗脱)纯化所得粗残余物，得到标题化合物。产率：14％(20.61mg，淡黄色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.97(s,1H),8.88(d,J＝8.8Hz,1H),8.20(s,1H),7.91(s,1H),7.19(s,1H),5.73(s,1H),5.62(s,1H),3.90-3.82(m,1H),3.57-3.54(m,2H),3.52-3.49(m,2H),3.30-3.25(m,4H),2.07-2.04(m,2H),1.87-1.84(m,2H),1.62-1.53(m,2H),1.31-1.20(m,2H)。LCMS：(方法A)378.0(M+H),Rt.1.76min。HPLC：(方法A)Rt.2.22min。
实例52：6-(二氟甲基)-2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)嘧啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003950312410001372
Figure BDA0003950312410001381
步骤1：6-甲酰基-2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)嘧啶-4-甲酰胺。
Figure BDA0003950312410001382
在0℃下向6-((羟甲基))-2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)嘧啶-4-甲酰胺(450mg，1.20mmol)在DCM(9.0mL)中的混合物中缓慢添加戴斯-马丁高碘烷(610.0mg，1.44mmol)。完成添加之后，在0℃下搅拌反应混合物1.5h。通过TLC监测反应，且消耗掉起始物质。通过添加10％Na2S2O3水溶液(15mL)且缓慢添加10％NaHCO3溶液(15mL)中止反应混合物。将反应混合物搅拌10min，添加DCM(50mL)且再搅拌混合物10min。分离各层，用DCM(2×30mL)萃取水层。用水(35mL)、盐水(35mL)洗涤合并的有机相，经无水Na2SO4干燥，且真空蒸发溶剂，得到标题化合物。产率：100％(450mg，淡黄色固体)。LCMS：(方法C)374.0(M+H),Rt.1.06min。
步骤2：6-(二氟甲基)-2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)嘧啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003950312410001383
在-78℃下向6-甲酰基-2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)嘧啶-4-甲酰胺(450mg，1.20mmol)在DCM(9.0mL)中的混合物缓慢添加DAST(485.62mg，3.01mmol)，之后添加三氢氟化三乙胺(485.62mg，3.01mmol)且在-78℃下搅拌反应混合物1h。通过TLC监测反应。起始物质被消耗后，用10％NaHCO3水溶液(5mL)缓慢淬灭反应混合物。在RT下将混合物搅拌10min，且随后添加DCM(200mL)，且将混合物再搅拌10min。分离各层，用DCM(2×15mL)萃取水层。经合并的有机相用水、之后用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，且真空蒸发溶剂。通过制备型HPLC(方法A)纯化所得粗残余物。将制备型级分浓缩成水相。向此残余物添加DCM且用10％NaHCO3水溶液中和。将有机相用盐水、水洗涤，经无水Na2SO4干燥且真空浓缩，得到标题化合物。产率：6％(27.03mg，灰白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.00(s,1H),8.94(d,J＝8.8Hz,1H),8.22-8.21(m,1H),8.07(s,1H),7.27-7.00(m,2H),3.92-3.82(m,1H),3.57-3.55(m,2H),3.45-3.43(m,2H),3.30-3.25(m,4H),2.07-2.05(m,2H),1.87-1.85(m,2H),1.62-1.53(m,2H),1.32-1.23(m,2H)。LCMS：(方法A)396.0(M+H),Rt.1.85min，HPLC：(方法A)Rt.2.40min。
实例53：N-((1r,4r)-4-(乙基磺酰胺基)环己基)-2-(1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003950312410001391
步骤1：((1r,4r)-4-(乙基磺酰胺基)环己基)胺基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003950312410001401
在0℃下向((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.5g，2.33mmol，Cas号177906-48-8)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(472mg，4.66mmol)，之后添加乙磺酰氯(449mg，3.49mmol)，且在RT下搅拌反应混合物过夜。完成(TLC)后，用水(20mL)淬灭反应混合物，且用DCM(50mL)萃取悬浮液。有机层经无水Na2SO4干燥，且真空浓缩，得到标题化合物。产率：735mg(白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.00(d,J＝10.0Hz,1H),6.72(d,J＝10.0Hz,1H),3.15-3.04(m,1H),3.01-2.89(m,3H),1.90-1.68(m,4H),1.39-1.12(m,16H)。LCMS：(方法A)207.2(M-Boc),Rt.2.00min
步骤2：N-((1r,4r)-4-氨基环己基)乙磺酰胺盐酸盐
Figure BDA0003950312410001402
在0℃下在氮气气氛下向((1r,4r)-4-(乙基磺酰胺基)环己基)胺基甲酸叔丁酯(335mg，1.09mmol)在DCM(20mL)中的搅拌溶液中添加TFA(0.41mL，5.46mmol)。在RT下搅拌反应混合物4h之后，通过粗物质LCMS分析未观测到反应。随后真空浓缩反应混合物。将残余物溶解于1,4-二噁烷(5mL)中，将溶液冷却至0℃，且随后添加HCl/1,4-二噁烷(4M，3mL)。随后在RT下搅拌反应混合物过夜。完成(LCMS)后，真空浓缩反应混合物，得到标题化合物。产率：(540mg，黄色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.20-8.10(m,3H),7.10(d,J＝10.0Hz,1H),3.03-2.89(m,3H),2.05-1.78(m,4H),1.45-1.09(m,7H)。LCMS：(方法A)207.2(M+H),Rt.0.48min
步骤3：2-氯嘧啶-4-羰基氯
Figure BDA0003950312410001403
在0℃下向2-氯嘧啶-4-甲酸(251mg，1.58mmol，CAS号149849-92-3)和一滴DMF在DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加草酰氯(0.40mL，4.74mmol)且将反应混合物在相同温度下搅拌3h。完成(通过TLC监测)后，真空浓缩反应混合物，得到标题化合物，其未经任何纯化即立即用于下一步骤。产率：310mg(黑色胶状固体)。
步骤4：2-氯-N-((1r,4r)-4-(乙基磺酰胺基)环己基)嘧啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003950312410001411
在0℃下向2-氯嘧啶-4-羰基氯(306mg，1.72mmol)和TEA(1.24mL，8.64mmol)在THF(7mL)中的搅拌溶液中添加N-((1r,4r)-4-氨基环己基)乙磺酰胺盐酸盐(535mg，2.59mmol)，且在RT下搅拌反应混合物16h。通过TLC监测反应混合物，且用水(50mL)淬灭。用EtOAc(100mL)萃取所得悬浮液。使合并的有机层经无水Na2SO4干燥且真空浓缩。通过Grace正相纯化(100-200目硅胶，洗脱剂：50％-80％EtOAc/石油醚)纯化所得粗残余物，得到标题化合物。产率：33％(199mg，黄色固体)。LCMS：(方法A)347.0(M+H),Rt.1.23min。
步骤5：N-((1r,4r)-4-(乙基磺酰胺基)环己基)-2-(1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003950312410001412
在RT下将2-氯-N-((1r,4r)-4-(乙基磺酰胺基)环己基)嘧啶-4-甲酰胺(197mg，0.56mmol)和1H-咪唑(117mg，1.70mmol)在DMF(3mL)中的搅拌溶液用N2气体吹扫5min。随后在RT下添加碳酸钾(235mg，1.70mmol)和CuI(10.8mg，0.05mmol)且在120℃下加热反应混合物过夜。完成后，经由硅藻土过滤反应混合物，且用10％MeOH/DCM(50mL)洗涤硅藻土床。真空浓缩合并的滤液且通过制备型HPLC(方法B)纯化所得粗残余物。减压浓缩制备型级分，用10％MeOH/DCM(20mL)稀释残余物且用水(2×10mL)洗涤。使有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，且最后冻干，得到标题化合物。产率：5％(11.75mg，灰白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):9.07(d,J＝4.8Hz,1H),8.97-8.96(m,1H),8.87(d,J＝8.4Hz,1H),8.23-8.22(m,1H),7.91(d,J＝4.8Hz,1H),7.19-7.18(m,1H),7.10(d,J＝7.6Hz,1H),3.84-3.75(m,1H),3.10-3.04(m,1H),3.00(q,J＝7.2Hz,2H),1.97-1.94(m,2H),1.86-1.83(m,2H),1.64-1.55(m,2H),1.43-1.33(m,2H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS：(方法A)379.0(M+H),Rt.0.46min，HPLC：(方法A)Rt.1.87min。
实例54：2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基-4-甲基环己基)嘧啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003950312410001421
步骤1：(1r,4r)-4-(二苯甲基氨基)-1-甲基环己-1-醇
Figure BDA0003950312410001422
在RT下向(1r,4r)-4-氨基-1-甲基环己-1-醇(359mg，2.77mmol，cas号-177908-37-1)在乙腈(10mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(1.15g，8.33mmol)和苯甲基溴(0.66mL，5.55mmol)，且在75℃下加热反应混合物16h。完成后，用水(50mL)淬灭反应混合物且用EtOAc(100mL)萃取。将合并的有机层用水(3×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩滤液，得到标题化合物。产率：61％(531mg，白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.36-7.17(m,8H),4.18(s,1H),3.53(s,4H),2.44-2.28(m,3H),1.71-1.66(m,2H),1.57-1.53(m,2H),1.49-1.36(m,2H),1.27-1.17(m,2H),1.10(s,3H)。LCMS：(方法A)296.2(M-OH),Rt.1.23min。
步骤2：(1r,4r)-N,N-二苯甲基-4-甲氧基-4-甲基环己-1-胺
Figure BDA0003950312410001431
在0℃下在氮气气氛下向(1r,4r)-4-(二苯甲基氨基)-1-甲基环己-1-醇(399mg，1.28mmol)在THF(5mL)中的搅拌溶液中添加氢化钠(128mg，3.22mmol，60％悬浮液)，之后添加碘甲烷(0.24mL，549mg，3.86mmol)。添加完成后，使反应混合物升温至RT且在RT下搅拌过夜。反应完成后，将反应混合物缓慢倒入冰冷水(50mL)中且用EtOAc(50mL)萃取所得悬浮液。用水(2×50mL)洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩滤液。通过Grace正相纯化(100-200目硅胶，洗脱剂：20％-30％EtOAc/石油醚)纯化所得粗残余物，得到标题化合物。产率：93％(535mg，无色液体)。LCMS：(方法C)324.2(M+H),Rt.1.48min。
步骤3：(1r,4r)-4-甲氧基-4-甲基环己-1-胺
Figure BDA0003950312410001432
在RT下向(1r,4r)-N,N-二苯甲基-4-甲氧基-4-甲基环己-1-胺(705mg，2.17mmol)在纯乙醇(7mL)中的搅拌溶液中添加20％Pd(OH)2/C(70mg)且将反应混合物在RT下在氢气气氛下搅拌过夜。反应完成后，经由硅藻土床过滤反应混合物且用甲醇(100mL)洗涤该床。真空浓缩合并的滤液，得到标题化合物，其未经进一步纯化即用于下一步骤。产率：323mg(无色液体)。LCMS：(方法C)144.3(M+H),Rt 0.24min。
步骤4：2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基-4-甲基环己基)嘧啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003950312410001441
在0℃下在氮气气氛下向2-(1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-甲酸(210mg，1.10mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加HATU(629mg，1.65mmol)和DIPEA(0.50mL，2.76mmol)且在0℃下搅拌反应混合物5min。随后添加(1r,4r)-4-甲氧基-4-甲基环己-1-胺(189mg，1.32mmol)，且在RT下搅拌反应混合物过夜。完成(根据TLC，起始物质被消耗)后，用水(30mL)稀释反应混合物且随后用10％MeOH/DCM(50mL)萃取。使有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩滤液。通过Grace反相纯化(方法A)纯化所得粗残余物。将制备型级分减压浓缩，用10％MeOH/DCM(50mL)稀释残余物且用10％NaHCO3水溶液(20mL)，之后用水(2×20mL)洗涤。使有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，且最后冻干，得到标题化合物。产率：52％(182.65mg，灰白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):9.07(d,J＝5.2Hz,1H),8.96-8.95(m,1H),8.78(d,J＝8.4Hz,1H),8.22-8.21(m,1H),7.92(d,J＝5.2Hz,1H),7.20-7.19(m,1H),3.91-3.82(m,1H),3.14(s,3H),1.80-1.62(m,6H),1.54-1.47(m,2H),1.23(s,3H)。LCMS：(方法C)316.0(M+H),Rt.1.22min。HPLC：(方法A)Rt.2.08min。
实例55：N-((1s,4s)-4-羟基-4-甲基环己基)-2-(1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003950312410001442
Figure BDA0003950312410001451
步骤1：2-(1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-甲酸
Figure BDA0003950312410001452
在RT下将2-氯嘧啶-4-甲酸(400mg，2.52mmol)和1H-咪唑(514mg，7.54mmol)在DMF(4mL)中的搅拌溶液用N2气体吹扫5min。随后在RT下添加碳酸钾(1.046g，7.56mmol)，之后添加CuI(48.1mg，0.24mmol)且将反应混合物加热至120℃后过夜。完成(LCMS)后，经由硅藻土过滤反应混合物，且用10％MeOH/DCM(50mL)洗涤过滤床。真空浓缩合并的滤液且未经纯化即将所得粗残余物用于下一步骤。产率：870mg(黄色固体)。LCMS：(方法A)191.0(M+H),Rt.0.21min。
步骤2：N-((1s,4s)-4-羟基-4-甲基环己基)-2-(1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003950312410001453
在0℃下在氮气气氛下向2-(1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-甲酸(200mg，1.05mmol)在DMF(3mL)中的搅拌溶液中添加HATU(599mg，1.57mmol)，之后添加DIPEA(0.9mL，5.25mmol)且在0℃下搅拌反应混合物5min。随后添加(1s,4s)-4-氨基-1-甲基环己-1-醇(135.8mg，1.05mmol，CAS:177906-46-6)，且在RT下搅拌反应混合物过夜。完成(根据TLC，起始物质被消耗)后，用水(30mL)稀释反应混合物且用10％MeOH/DCM(50mL)萃取。使有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩滤液。通过Grace反相纯化(方法A)纯化所得粗产物。将制备型级分减压浓缩，用10％MeOH/DCM(50mL)稀释残余物且用10％NaHCO3水溶液(20mL)，之后用水(2×20mL)洗涤。使有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，且最后冻干，得到标题化合物。产率：30％(142mg，灰白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.05(d,J＝5.2Hz,1H),9.01-9.00(m,1H),8.96(d,J＝8.8Hz,1H),8.27-8.27(m,1H),7.91(d,J＝4.8Hz,1H),7.17-7.16(m,1H),4.17(s,1H),3.85-3.78(m,1H),2.08-1.88(m,2H),1.63-1.58(m,2H),1.54-1.51(m,2H),1.43-1.35(m,2H),1.14(s,3H)。LCMS：(方法A)302.1(M+H),Rt.0.51min。HPLC：(方法A)Rt.1.88min。
实例56：6-环丙基-2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)嘧啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003950312410001461
步骤1：2-氯-6-环丙基嘧啶-4-甲酸甲酯
Figure BDA0003950312410001471
在RT下将2,6-二氯嘧啶-4-甲酸甲酯(1.20g，5.79mmol)和环丙基硼酸(497mg，5.79mmol)在THF(15mL)中的搅拌溶液用氮气吹扫5min。随后在RT下添加K3PO4(3.07g，14.49mmol)和Pd(dppf)Cl2.DCM(473mg,0.57mmol)。在70℃下加热反应混合物16h。完成后，经由硅藻土过滤反应混合物且用EtOAc(500mL)洗涤。用盐水溶液(2×100mL)，之后用水(2×100mL)洗涤滤液。使有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩滤液。通过Grace仪器，使用硅胶(100-200目，20-30％EtOAc/石油醚作为洗脱剂)纯化所得粗残余物，得到标题化合物。产率：52％(643mg，黄色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.04(s,1H),3.91(s,3H),2.40-2.36(m,1H),1.24-1.20(m,2H),1.13-1.11(m,2H),LCMS:(方法A)213.1(M+H),Rt2.00min，在嘧啶质子(8.04ppm)与环丙基CH(2.40-2.36ppm)之间观测到1D NOE效应，从而确认在第6位处的取代。
步骤2：6-环丙基-2-(1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-甲酸
Figure BDA0003950312410001472
在RT下将2-氯-6-环丙基嘧啶-4-甲酸甲酯(313mg，1.47mmol)和1H-咪唑(305mg，4.41mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液用氮气吹扫5min。随后在RT下添加K2CO3(610mg，4.41mmol)，之后添加CuI(28.03mg，0.14mmol)。在120℃下加热反应混合物16h。完成后，经由硅藻土过滤反应混合物，且用MeOH(100mL)和水(5mL)洗涤硅藻土床。真空浓缩合并的滤液。将粗残余物悬浮于***(20mL)中且用HCl/***(20mL，2M)酸化。浓缩混合物，得到呈盐酸盐形式的标题化合物。产率：粗物质(535mg，黄色固体)。LCMS：(方法A)231.1(M+H),Rt.0.86min。
步骤3：6-环丙基-2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)嘧啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003950312410001481
在0℃下在氮气气氛下向6-环丙基-2-(1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-甲酸(530mg，2.30mmol)在DMF(17mL)中的搅拌溶液中添加HATU(1.31g，3.45mmol)和DIPEA(1.0mL，5.75mmol)，之后添加(1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己-1-胺(498mg，2.87mmol)。在RT下搅拌反应混合物16h。完成(根据TLC，起始物质被消耗)后，用水(20mL)稀释反应混合物且随后用10％MeOH/DCM(150mL)萃取。用10％NaHCO3溶液(50mL)，之后用水(2×25mL)洗涤所得有机溶液。使有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩滤液。通过Grace仪器、反相(方法A)纯化所得粗产物。减压浓缩制备型级分。用10％MeOH/DCM(50mL)稀释残余物且用10％NaHCO3溶液(15mL)，之后用水(2×10mL)洗涤。使有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，且随后冻干，得到标题化合物。产率：36％(321.12mg，灰白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.90-8.89(m,1H),8.75(d,J＝8.4Hz,1H),8.17-8.16(m,1H),7.87(s,1H),7.143-7.137(m,1H),3.87-3.79(m,1H),3.57-3.54(m,2H),3.45-3.42(m,2H),3.30-3.23(m,4H),2.41-2.37(m,1H),2.06-2.03(m,2H),1.85-1.80(m,2H),1.58-1.50(m,2H),1.30-1.19(m,2H)。LCMS：(方法C)386.1(M+H),Rt.1.25min。HPLC：(方法A)Rt.2.61min。
实例57：6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-4-乙烯基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003950312410001491
步骤1：6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-4-乙烯基吡啶甲酰胺
Figure BDA0003950312410001492
在RT下向4-溴-6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)吡啶甲酰胺(200mg,0.47mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼(109.21mg，0.71mmol)在1,4-二噁烷-H2O(4.5mL:0.5mL)的混合物中的混合物中添加K2CO3(163.12mg，1.18mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(38.61mg，0.05mmol)且在RT下用氮气吹扫混合物5min。在80℃下加热反应混合物16h。完成(TLC显示起始物质被消耗)后，经由硅藻土床过滤反应混合物，且用DCM(20mL)洗涤硅藻土床。真空蒸发溶剂，得到粗化合物，通过Biotage Isolera上的柱色谱法(100-200目硅胶，用0-10％MeOH/DCM洗脱)来对其进行纯化，随后通过制备型HPLC(方法A)进一步纯化。将制备型级分浓缩成水相，添加DCM，且随后用10％NaHCO3水溶液中和。分离各相。将有机相用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥且蒸发，得到标题化合物。产率：4.4％(8mg，淡棕色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.96(s,1H),8.54(d,J＝8.4Hz,1H),8.29-8.28(m,1H),8.09(d,J＝0.8Hz,1H),7.99(d,J＝0.8Hz,1H),7.17(s,1H),6.95-6.87(m,1H),6.42-6.38(m,1H),5.73-5.70(m,1H),3.89-3.80(m,1H),3.57-3.54(m,2H),3.45-3.42(m,2H),3.29-3.24(m,4H),2.06-2.03(m,2H),1.85-1.83(m,2H),1.62-1.56(m,2H),1.31-1.22(m,2H)。LCMS：(方法C)371.2(M+H),Rt.1.22min。HPLC：(方法A)Rt.2.52min。
实例58：N-((1r,4r)-4-乙氧基环己基)-2-(1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003950312410001501
步骤1：(1r,4r)-N,N-二苯甲基-4-乙氧基环己-1-胺
Figure BDA0003950312410001502
在0℃下向(1r,4r)-4-(二苯甲基氨基)环己-1-醇(0.5g，1.69mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中逐份添加氢化钠(169mg，4.23mmol)。随后在0℃下缓慢添加碘乙烷(0.27mL，3.38mmol)，且在RT下搅拌反应混合物过夜。完成(通过TLC监测)后，用冰冷水淬灭反应混合物且用EtOAc萃取所得混合物。使有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩滤液。通过Biotage Isolera上的二氧化硅柱色谱法，使用0-9％EtOAc/石油醚纯化粗残余物，得到标题化合物。产率：82％(0.45g，无色液体)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):7.35-7.17(m,10H),3.56(s,4H),3.40(q,J＝7.2Hz,2H),3.15-3.10(m,1H),2.43-2.35(m,1H),2.01-1.97(m,2H),1.83-1.79(m,2H),1.46-1.34(m,2H),1.05(t,J＝6.9Hz,3H),1.05-0.89(m,2H)。LCMS：(方法A)324.0(M+H),Rt.2.13min。
步骤2：(1r,4r)-4-乙氧基环己-1-胺
Figure BDA0003950312410001511
在RT下向(1r,4r)-N,N-二苯甲基-4-乙氧基环己-1-胺(0.45g，1.39mmol)在纯乙醇(4mL)中的搅拌溶液中添加Pd(OH)2/碳(45mg，以20％重量计)，且在RT下在氢气气氛下搅拌混合物16h。完成(通过TLC监测)后，经由硅藻土床过滤反应混合物且用MeOH洗涤该床。真空蒸发合并的滤液，得到标题化合物，其未经进一步纯化即用于下一步骤。产率：粗物质(0.23g，无色液体)。LCMS：(方法C)144.3(M+H),0.95min。
步骤3：N-((1r,4r)-4-乙氧基环己基)-2-(1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003950312410001512
在0℃下在氮气气氛下向6-(噻唑-5-基)-1H-吲哚-4-甲酸(0.252g，1.32mmol)在DMF(3mL)中的搅拌溶液中添加HATU(1.26g，3.32mmol)，之后添加DIPEA(0.57mL,3.31mmol)。随后在RT下添加(1r,4r)-4-乙氧基环己-1-胺(0.19g，1.32mmol)，且在RT下搅拌反应混合物16h。完成(根据TLC，起始物质被消耗)后，用水稀释反应混合物且用10％MeOH/DCM萃取。真空浓缩所得有机层。通过反相制备型HPLC(方法B)纯化所得粗残余物，得到标题化合物。产率：7％(25mg，白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):9.06(d,J＝5.2Hz,1H),8.97(s,1H),8.85(d,J＝8.8Hz,1H),8.23-8.22(m,1H),7.91(d,J＝4.8Hz,1H),3.91-3.81(m,1H),3.48(q,J＝6.8Hz,2H),3.26-3.21(m,1H),2.06-2.03(m,2H),1.86-1.83(m,2H),1.62-1.53(m,2H),1.30-0.21(m,2H),1.11(t,J＝6.8Hz,3H)。LCMS：(方法D)316.2(M+H),Rt.1.77min，HPLC：(方法A)Rt.2.14min。
实例59：合成4-(二氟甲基)-6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003950312410001521
步骤1：合成2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-6-乙烯基嘧啶-4-甲酰胺。
Figure BDA0003950312410001522
在室温下向6-溴-2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)嘧啶-4-甲酰胺(500mg，1.18mmol)在1,4-二噁烷/水(9:1，10mL)的混合物中的经简单脱气的溶液添加2,4,6-三乙烯基硼氧杂环己烷-吡啶复合物(470mg，1.77mmol)、CsF(530mg，3.54mmol)且用N2(气体)吹扫混合物5min。随后添加PdCl2(dppf).DCM复合物(96mg，0.12mmol)且在120℃下加热反应混合物5h。通过TLC监测反应，且消耗掉起始物质。浓缩反应混合物、添加水(10mL)且用DCM(2×10mL)萃取。将合并的有机相用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，且真空蒸发溶剂，得到标题化合物。产率：75％(330mg，红棕色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.97(s,1H),8.55(d,J＝8.4Hz,1H),8.30(s,1H),8.10(s,1H),7.99(s,1H),7.17(s,1H),6.95-6.87(m,1H),6.43-6.38(m,1H),5.77-5.70(m,1H),3.88-3.81(m,1H),3.59-3.51(m,2H),3.48-3.43(m,2H),3.32-3.22(m,4H),2.06-2.03(m,2H),1.85-1.82(m,2H),1.62-1.52(m,2H),1.30-1.21(m,2H)。LCMS：(方法C)371.1(M+H),Rt.1.18min。
步骤2：合成4-甲酰基-6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)吡啶甲酰胺。
Figure BDA0003950312410001531
在室温下向2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-6-乙烯基嘧啶-4-甲酰胺(330mg，0.89mmol)在1,4-二噁烷/水(3:1，10mL)的混合物中的溶液添加OsO4(2.5％于叔丁醇中，0.04mL，0.004mmol)、过碘酸钠(1.14g，5.34mmol)和2,6-二甲基吡啶(143mg，1.33mmol)且在室温下搅拌反应混合物16h。通过TLC监测反应，且消耗掉起始物质。通过添加10％Na2S2O3水溶液(5mL)且缓慢添加10％NaHCO3溶液(5mL)中止反应混合物。将反应混合物搅拌10min，添加DCM(10mL)且再搅拌混合物10min。分离各层，用10％MeOH/DCM(2×10mL)萃取水层。将合并的有机相用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，且真空蒸发溶剂。通过快速柱色谱法(硅胶，230-400mg)，使用洗脱剂：5％-7％MeOH/DCM纯化所得粗物质，得到标题化合物。产率：45％(150mg，黄色固体)。LCMS：(方法D)373.1(M+H),Rt.1.29min。
步骤3：合成4-(二氟甲基)-6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003950312410001532
在-78℃下向4-甲酰基-6-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)吡啶甲酰胺(150mg，0.40mmol)在DCM(4mL)中的溶液中逐滴缓慢添加DAST(0.106mL，0.8mmol)，且使反应混合物升温至0℃且在0℃下搅拌1h。在消耗掉起始物质(通过TLC监测)后，用冰水(5mL)淬灭反应混合物且用DCM(2×5mL)萃取。将合并的有机相用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，且真空蒸发溶剂。通过快速柱色谱法(硅胶，230-400mg)，使用洗脱剂：5％-8％MeOH/DCM纯化所得粗残余物，得到标题化合物。产率：12％(20.1mg，无色胶状固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.04-9.03(m,1H),8.67(d,J＝8.8Hz,1H),8.37-8.36(m,1H),8.22(s,1H),8.08(s,1H),7.38-7.10(m,2H),3.88-3.81(m,1H),3.57-3.54(m,2H),3.45-3.42(m,2H),3.29-3.23(m,4H),2.06-2.03(m,2H),1.85-1.83(m,2H),1.64-1.53(m,2H),1.30-1.22(m,2H)。LCMS：(方法A)395.0(M+H),Rt.1.78min。HPLC：(方法A)Rt.2.40min。
实例60：2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1s,4s)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-6-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003950312410001541
步骤1：(1s,4s)-4-(二苯甲基氨基)环己-1-醇
Figure BDA0003950312410001542
在RT下向(1s,4s)-4-氨基环己-1-醇盐酸盐(1.0g，6.59mmol)在ACN(15mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(2.73g，19.78mmol)和苯甲基溴(1.56mL，13.19mmol)，且在70℃下加热反应混合物5h。完成(根据TLC分析，起始物质被消耗)后，用冰冷水(100mL)稀释反应混合物且用MTBE(200mL)萃取。用水(2×100mL)、盐水溶液(200mL)洗涤所得有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩滤液。所得粗残余物未经进一步纯化即用于下一步骤。产率：76％(1.5g，淡黄色油状物)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):7.36-7.34(m,10H),4.26(d,J＝3.6Hz1H),3.75-3.70(m,1H),3.59(s,4H),2.41-2.35(m,1H),1.79-1.66(m,4H),1.55-1.51(m,2H),1.25-1.22(m,2H)。LCMS：(方法C)296.2(M+H),Rt.1.24min。
步骤2：(1s,4s)-N,N-二苯甲基-4-(2-甲氧基乙氧基)环己-1-胺
Figure BDA0003950312410001551
在RT下在氮气气氛下，在连续搅拌下向(1s,4s)-4-(二苯甲基氨基)环己-1-醇(1.5g，5.07mmol)在DMPU(10mL)中的搅拌溶液中添加氢化钠(0.50g，12.69mmol)(混合物变成放热的)。随后在RT下，历经10min的时间段添加1-溴-2-甲氧乙烷(1.76g，12.69mmol)。在添加1-溴-2-甲氧乙烷期间，观测到发泡体形成。完成添加之后，在50℃下将反应混合物搅拌5h。完成(通过TLC监测)之后，将反应混合物冷却至RT，且在连续搅拌下缓慢倒入至冰冷水(50mL)中。用MTBE(300mL)萃取悬浮液。将有机层用水(2×200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩滤液，得到棕色油状物。将粗残余物溶解于HCl/二噁烷(10mL，4M)中，在RT下搅拌10min，且随后浓缩。将所得白色固体悬浮于二***(20mL)中，且将混合物搅拌10min。过滤混合物，将过滤滤饼用二***(20mL)洗涤且干燥。将所得盐酸盐溶解于NaOH水溶液(50mL，10％溶液)中，且用二***(100mL)萃取。使合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，且随后浓缩，得到标题化合物。产率：83％(1.5g，淡棕色油状物)。LCMS：(方法C)354.3(M+H),Rt.1.39min。
步骤3：(1s,4s)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己-1-胺
Figure BDA0003950312410001552
在RT下向(1s,4s)-N,N-二苯甲基-4-(2-甲氧基乙氧基)环己-1-胺(1.5g，4.24mmol)在纯乙醇(10mL)中的搅拌溶液中添加Pd(OH)2/碳(0.20g，以20％重量计)，且在RT下在氢气气氛下搅拌混合物16h。完成(通过TLC监测)之后，经由硅藻土床过滤反应混合物。真空蒸发滤液，得到标题化合物，其未经进一步纯化即用于下一步骤。产率：61％(0.45g，无色液体)。LCMS：(方法C)174.2(M+H),0.41min。
步骤4：2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-甲酸
Figure BDA0003950312410001561
在RT下将2-氯-6-甲基嘧啶-4-甲酸(5.03g，26.95mmol，cas号：89581-58-8)和1H-咪唑(5.50g，80.86mmol)在DMF(75mL)中的搅拌溶液脱气10min，之后添加碳酸钾(11.17g，80.86mmol)，随后添加CuI(513mg，2.69mmol)。在120℃下加热反应混合物16h。完成(通过LCMS监测)后，经由硅藻土过滤反应混合物，且用10％MeOH/DCM(500mL)，之后用水(100mL)洗涤硅藻土床。减压浓缩合并的滤液。将粗残余物悬浮于1,4-二噁烷(30mL)中且用HCl/1,4-二噁烷(50mL，4M)酸化，且随后真空浓缩，得到标题化合物，其未经进一步纯化即用于下一反应。产率：粗物质(11.1g，黄色固体)。LCMS：(方法C)205.2(M+H),Rt.0.31min,54.40％,205.1(M+H),Rt.0.38min,34.80％。
步骤5：2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1s,4s)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)-6-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003950312410001562
在0℃下在氮气气氛下向2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-甲酸(93mg，0.45mmol)在DMF(1mL)中的搅拌溶液中添加HATU(259mg，0.68mmol)和DIPEA(0.19mL，1.02mmol)。在0℃下搅拌5min之后，添加(1s,4s)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己-1-胺(79mg，0.45mmol)，且在RT下搅拌反应混合物16h。完成(根据TLC，消耗掉起始物质)之后，将反应混合物用冰冷水(20mL)稀释，且用EtOAc(3×20mL)萃取。将所得有机层用10％NaHCO3(20mL)、水(2×20mL)、盐水溶液(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩滤液。通过Biotageisolera上的二氧化硅柱色谱法，使用1-2％MeOH/DCM纯化粗残余物，且得到标题化合物。产率：9％(14.30mg，灰白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.97(s,1H),8.92(d,J＝8.4Hz,1H),8.23(s,1H),7.84(s,1H),7.15(s,1H),3.94-3.82(m,1H),3.54-3.47(m,5H),3.28(s,3H),2.63(s,3H),1.92-1.75(m,4H),1.57-1.46(m,4H)。LCMS：(方法C)360.2(M+H),Rt.1.34min。HPLC：(方法A)Rt.2.34min。
实例61：2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)环己基)-6-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003950312410001571
步骤1：1-(((1r,4r)-4-(二苯甲基氨基)环己基)氧基)-2-甲基丙-2-醇
Figure BDA0003950312410001581
在RT下向(1r,4r)-4-(二苯甲基氨基)环己-1-醇(0.5g，1.69mmol)在DMSO(5mL)中的搅拌溶液添加2,2-二甲基环氧乙烷(0.45g，6.23mmol)和KOH(0.285g，5.08mmol)且在密封管中将反应混合物加热至60℃过夜。添加额外份的2,2-二甲基环氧乙烷(0.45g，6.23mmol)且将反应混合物加热至60℃过夜。完成(通过LCMS监测)后，用水(10mL)稀释反应混合物且用EtOAc(2×10mL)萃取。使合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩滤液。通过Biotage Isolera上的二氧化硅柱色谱法，使用0-12％EtOAc/石油醚纯化粗残余物，得到标题化合物。产率：59％(0.37g，无色液体)。LCMS：(方法C)368.3(M+H),Rt.1.15min。
步骤2：(1r,4r)-N,N-二苯甲基-4-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)环己-1-胺
Figure BDA0003950312410001582
在0℃下向1-(((1r,4r)-4-(二苯甲基氨基)环己基)氧基)-2-甲基丙-2-醇(0.35g，0.95mmol)在DMF(3.5mL)中的搅拌溶液中添加氢化钠(76mg，1.90mmol，60％悬浮液)且在0℃下搅拌反应混合物0.5h。随后在0℃下添加MeI(0.15mL，2.36mmol)，且在RT下搅拌反应混合物3h。完成(通过TLC监测)后，用饱和NH4Cl水溶液中止反应混合物。用水(5mL)稀释混合物且用EtOAc(2×10mL)萃取。使合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩滤液。通过Biotage Isolera上的二氧化硅柱色谱法，使用0-10％EtOAc/石油醚纯化粗残余物，得到标题化合物。产率：85％(0.31g，无色液体)。LCMS：(方法C)382.2(M+H),Rt.1.42min。
步骤3：(1r,4r)-4-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)环己-1-胺
Figure BDA0003950312410001591
在RT下向(1r,4r)-N,N-二苯甲基-4-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)环己-1-胺(0.3g，0.79mmol)在纯乙醇(3mL)中的搅拌溶液中添加Pd(OH)2/碳(60mg，以20％重量计)，且在RT下在氢气气氛下搅拌混合物24h。完成(通过TLC和LCMS监测)后，经由硅藻土床过滤反应混合物且用MeOH洗涤该床。真空蒸发合并的滤液，得到标题化合物，其未经进一步纯化即用于下一步骤。产率：粗物质(0.1g，无色液体)。LCMS：(方法A)202.3(M+H),1.13min。
步骤4：2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)环己基)-6-甲基嘧啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003950312410001592
在0℃下在氮气气氛下向2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-甲酸钠(100mg，0.44mmol)在DMF(1mL)中的搅拌溶液中添加HOBt(89.1mg，0.66mmol)、EDC.HCl(169mg，0.88mmol)，之后添加DIPEA(0.08mL，0.44mmol)。在0℃下搅拌5min之后，添加(1r,4r)-4-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)环己-1-胺(88.54mg，0.44mmol)，且在RT下搅拌反应混合物16h。完成(根据TLC，消耗掉起始物质)之后，将反应混合物用冰冷水(20mL)稀释，且用EtOAc(3×20mL)萃取。将所得有机层用10％NaHCO3(20mL)、水(2×20mL)、盐水溶液(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩滤液。通过Biotage Isolera上的二氧化硅柱色谱法，使用1-2％MeOH/DCM纯化粗产物，且之后通过制备型HPLC(方法B)纯化粗物质，得到标题化合物。产率：23％(39.47mg，灰白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.95(s,1H),8.79(d,J＝8.4Hz,1H),8.20-8.19(m,1H),7.83(s,1H),7.17-7.16(m,1H),3.89-3.80(m,1H),3.31(s,2H),3.28-3.19(m,1H),3.12(s,3H),2.63(s,3H),2.06-2.03(m,2H),1.86-1.83(m,2H),1.61-1.51(m,2H),1.31-1.24(m,2H),1.08(s,6H)。LCMS：(方法A)388.0(M+H),Rt.1.91min。HPLC：(方法A)Rt.2.68min。
实例62：6-(1H-咪唑-1-基)-4-甲氧基-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003950312410001601
步骤1：4-甲氧基-2-(甲氧羰基)吡啶1-氧化物
Figure BDA0003950312410001602
在RT下向4-甲氧基吡啶甲酸甲酯(1.0g，5.98mmol)在EtOAc(20mL)中的搅拌溶液添加mCPBA(1.54g，8.97mmol)且在RT下搅拌反应混合物18h。完成后，将反应混合物用固体NaHCO3调节至约pH 7，过滤且减压浓缩滤液。通过Biotage Isolera上的柱色谱法(230-400目硅胶，用10％MeOH/DCM洗脱)纯化所得粗残余物，得到标题化合物。产率：36％(0.4g，灰白色胶状固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.20(d,J＝9.6Hz,1H),7.36(d,J＝4.8Hz,1H),7.15(dd,J＝4.8,9.6Hz,1H),3.87(s,3H),3.84(s,3H)。LCMS：(方法C)184.1(M+H),Rt.0.27min。
步骤2：6-氯-4-甲氧基吡啶甲酸甲酯
Figure BDA0003950312410001611
将4-甲氧基-2-(甲氧羰基)吡啶-1-氧化物(0.4g)在POCl3(15mL)中的搅拌溶液加热至100℃过夜。完成(通过TLC监测)之后，减压浓缩反应混合物。此粗残余物用冰冷水(20mL)淬灭，且过滤沉淀固体且真空干燥，得到标题化合物。产率：61％(0.27g，灰白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.58-7.54(m,1H),7.41(d,J＝2.4Hz,1H),3.94(s,3H),3.88(s,3H)。LCMS：(方法C)202.0(M+H),Rt.1.66min。
步骤3：6-氯-4-甲氧基吡啶甲酸
Figure BDA0003950312410001612
在RT下向6-氯-4-甲氧基吡啶甲酸甲酯(0.27g，1.33mmol)在THF(8mL)和水(2mL)的混合物中的搅拌溶液添加NaOH(0.16g，4.01mmol)，且在RT下搅拌反应混合物过夜。完成(通过TLC监测)后，真空浓缩反应混合物且用1.5N HCl溶液酸化至pH约2.0。过滤沉淀固体，且真空干燥，得到标题化合物。产率：83％(0.21g，白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.54(s,1H),7.53(d,J＝2.0Hz,1H),7.36(d,J＝2.0Hz,1H),3.93(s,3H)。LCMS：(方法C)188.1(M+H),Rt.0.89min。
步骤4：6-氯-4-甲氧基-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003950312410001613
在RT下向6-氯-4-甲氧基吡啶甲酸(0.21g，1.12mmol)在DMF(2mL)中的搅拌溶液添加DIPEA(0.6mL，3.36mmol)和HATU(0.64g，1.68mmol)。搅拌5min之后，添加(1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己-1-胺(0.252g，1.45mmol)的溶液，且在RT下搅拌反应混合物过夜。完成(通过TLC监测)之后，用水(10mL)稀释反应混合物，且用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥且真空浓缩。通过Biotage Isolera上的柱色谱法(230-400目硅胶，用55％EtOAc/石油醚洗脱)纯化所得粗残余物，得到标题化合物。产率：78％(0.3g，淡黄色胶)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.30(d,J＝8.8Hz,1H),7.51-7.50(m,1H),7.31(d,J＝2.4Hz,1H),3.94(s,3H),3.78-3.71(m,1H),3.55-3.52(m,2H),3.43-3.41(m,2H),3.30-3.21(m,4H),2.01-1.98(m,2H),1.82-1.79(m,2H),1.52-1.48(m,2H),1.27-1.18(m,2H)。LCMS：(方法C)343.2(M+H),Rt.2.01min。
步骤5：6-(1H-咪唑-1-基)-4-甲氧基-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)吡啶甲酰胺
Figure BDA0003950312410001621
在RT下将6-氯-4-甲氧基-N-((1r,4r)-4-(2-甲氧基乙氧基)环己基)吡啶甲酰胺(0.15g，0.44mmol)、咪唑(89mg，1.31mmol)、L-脯氨酸(5mg，0.0437mmol)和K2CO3(181mg，1.31mmol)在DMSO(3mL)中的混合物用N2吹扫2min，之后添加碘化铜(8mg，0.04mmol)。随后在90℃下在密封管中将反应混合物加热16h。此时通过TLC监测确认未反应的起始物质的存在。随后将反应混合物加热至120℃持续5h。完成后，将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释且经由硅藻土床过滤。真空浓缩滤液且通过制备型HPLC(方法C)纯化所得粗残余物。减压浓缩制备型级分，将残余物用10％MeOH/DCM(10mL)稀释，用10％NaHCO3水溶液(4mL)、盐水和水洗涤。使有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，且最后冻干，得到标题化合物。产率：8％(12.94mg，灰白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.94(s,1H),8.53(d,J＝8.8Hz,1H),8.27-8.26(m,1H),7.54(d,J＝2.0Hz,1H),7.47(d,J＝2.4Hz,1H),7.14(s,1H),3.99(s,3H),3.89-3.81(m,1H),3.57-3.54(m,2H),3.45-3.42(m,2H),3.30-3.23(m,4H),2.05-2.02(m,2H),1.84-1.81(m,2H),1.61-1.53(m,2H),1.30-1.20(m,2H)。LCMS：(方法C)375.0(M+H),Rt.1.47min。HPLC：(方法A)Rt.2.33min。
实例63：2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)嘧啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003950312410001631
步骤1：(1r,4r)-N,N-二苯甲基-4-甲氧基环己-1-胺
Figure BDA0003950312410001632
在0℃下在氮气气氛下向((1r,4r)-4-(二苯甲基氨基)环己-1-醇(1.0g，3.38mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液添加氢化钠(0.195g，5.08mmol，60％在石蜡油中)(混合物变为放热的)。在相同温度下逐滴添加碘甲烷(0.42mL，6.77mmol)(观测到起泡)。添加完成后，使反应混合物升温至RT且在RT下搅拌10h。完成后，在连续搅拌下将反应混合物缓慢倒入冰水(20mL)中。用EtOAc(2×25mL)萃取悬浮液。将合并的有机层用水(25mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩滤液，得到标题化合物。产物。产率：96％(1g，淡黄色液体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.35-7.28(m,8H),7.22-7.18(m,2H),3.57(s,4H),3.19(s,3H),3.07-3.01(m,1H),2.43-2.36(m,1H),2.03-2.00(m,2H),1.84-1.81(m,2H),1.46-1.37(m,2H),0.98-0.86(m,2H)。LCMS：(方法C)310.2(M+H),1.53min。
步骤2：(1r,4r)-4-甲氧基环己-1-胺
Figure BDA0003950312410001641
在RT下向(1r,4r)-N,N-二苯甲基-4-甲氧基环己-1-胺(1g，3.23mmol)在纯乙醇(20mL)中的搅拌溶液中添加Pd(OH)2/C(0.2g，20wt.％负载量)且在RT下在氢气气氛下搅拌反应混合物过夜。完成后，反应混合物经由硅藻土床过滤且真空浓缩滤液，得到标题化合物，其未经进一步纯化即用于下一步骤。产率：98％(0.41g，淡绿色液体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.23(s,3H),3.06-3.01(m,1H),1.93-1.89(m,2H),1.75-1.71(m,2H),1.24-1.05(m,4H)。LCMS：(方法A)130.3(M+H),0.29min。
步骤3：2-氯嘧啶-4-羰基氯
Figure BDA0003950312410001642
在0℃下向2-氯嘧啶-4-甲酸(0.2g，1.26mmol)和一滴DMF在DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加草酰氯(0.24g，1.89mmol)，且在RT下搅拌反应混合物3h。完成(通过TLC监测)后，真空干燥反应混合物，得到标题化合物，其未经任何纯化即用于下一步骤。产率：98％(0.2g，淡棕色胶状物)。
步骤4：2-氯-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)嘧啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003950312410001643
在0℃下向2-氯嘧啶-4-羰基氯(0.2g，1.13mmol)和TEA(0.47mL，3.39mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中添加(1r,4r)-4-甲氧基环己-1-胺(步骤-2)(0.219g，1.69mmol)，且在RT下搅拌反应混合物过夜。完成(通过TLC监测)后，用饱和NaHCO3水溶液(10mL)淬灭反应混合物。用EtOAc(2×25mL)萃取所得悬浮液。将合并的有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，且真空蒸发溶剂，得到标题化合物。产率：82％(0.25g，棕色胶状液体)。LCMS：(方法C)270.0(M+H),Rt.1.85min。
步骤5：2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)嘧啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003950312410001651
将2-氯-N-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)嘧啶-4-甲酰胺(0.25g，0.93mmol)、咪唑(189mg，2.78mmol)和K2CO3(0.384g，2.78mmol)在DMF(5mL)中的混合物用N2(气体)吹扫2min，之后添加碘化铜(17mg，0.09mmol)。在120℃下加热反应混合物过夜。完成(通过TLC监测)后，用EtOAc稀释反应混合物且经由硅藻土床过滤。真空浓缩滤液且通过制备型HPLC(方法A)纯化所得粗残余物。减压浓缩制备型级分，用10％MeOH/DCM(10mL)稀释残余物，且用10％NaHCO3水溶液(10mL)洗涤，之后用盐水溶液和水洗涤。使有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，且最后冻干，得到标题化合物。产率：18％(51.39mg，淡棕色胶状固体)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.07(d,J＝4.8Hz,1H),8.97(s,1H),8.85(d,J＝8.4Hz,1H),8.24-8.23(m,1H),7.92(d,J＝4.8Hz,1H),7.19-7.18(m,1H),3.89-3.82(m,1H),3.27(s,3H),3.18-3.11(m,1H),2.09-2.06(m,2H),1.87-1.84(m,2H),1.63-1.53(m,2H),1.29-1.22(m,2H)。LCMS：(方法A)302.1(M+H),Rt.0.76min。HPLC：(方法A)Rt.1.89min。
实例64：N-((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)-2-(1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003950312410001652
步骤1：2-氯嘧啶-4-羰基氯
Figure BDA0003950312410001661
在0℃下向2-氯嘧啶-4-甲酸(0.2g，1.26mmol)和一滴DMF在DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加草酰氯(0.24g，1.89mmol)，且在RT下搅拌反应混合物3h。完成(通过TLC监测)后，真空干燥反应混合物，得到标题化合物，其未经任何纯化即用于下一步骤。产率：98％(0.2g，淡棕色胶状物)。
步骤2：2-氯-N-((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)嘧啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003950312410001662
在0℃下向2-氯嘧啶-4-羰基氯(0.2g，1.13mmol)和TEA(0.47mL，3.39mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中添加(1r,4r)-4-氨基-1-甲基环己-1-醇(0.195g，1.35mmol，CAS：177908-37-1)，且在RT下搅拌反应混合物过夜。完成(通过TLC监测)后，用饱和NaHCO3水溶液(10mL)淬灭反应混合物。用EtOAc(2×25mL)萃取所得悬浮液。将合并的有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，且真空浓缩，得到标题化合物。产率：75％(0.23g，灰白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.00(d,J＝2.0,6.8Hz,1H),8.69(d,J＝11.6Hz,1H),8.00(dd,J＝2.0,6.8Hz,1H),4.31(d,J＝1.2Hz,1H),3.88-3.75(m,1H),1.67-1.39(m,8H),1.24(s,3H)。LCMS：(方法C)270.0(M+H),Rt.1.40min。
步骤3：N-((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)-2-(1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003950312410001663
在RT下将2-氯-N-((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)嘧啶-4-甲酰胺(0.23g，0.85mmol)、咪唑(174mg，2.56mmol)和K2CO3(0.353g，2.56mmol)在DMF(2mL)中的混合物用N2(气体)吹扫2min，之后添加碘化铜(16mg，0.085mmol)。在120℃下加热反应混合物过夜。完成(通过TLC监测)后，用EtOAc稀释反应混合物且经由硅藻土床过滤。真空浓缩滤液且通过制备型HPLC(方法A)纯化所得粗残余物。收集制备型级分，减压浓缩，用10％MeOH/DCM(10mL)稀释粗残余物。用固体NaHCO3将混合物调节至中性pH且搅拌30min。过滤混合物，且减压干燥滤液且最后冻干，得到标题化合物。产率：34％(87.92mg，灰白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.07(d,J＝5.2Hz,1H),8.96(s,1H),8.79(d,J＝8.4Hz,1H),8.22-8.21(m,1H),7.91(d,J＝5.2Hz,1H),7.19(s,1H),4.38(s,1H),3.89-3.81(m,1H),1.77-1.45(m,8H),1.22(s,3H)。LCMS：(方法B)302.2(M+H),Rt.1.49min。HPLC：(方法A)Rt.1.52min。
实例65：2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,3r)-3-(2-甲氧基乙氧基)环丁基)嘧啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003950312410001671
步骤1：(1r,3r)-3-(二苯甲基氨基)环丁-1-醇
Figure BDA0003950312410001672
在RT下向3-氨基环丁醇盐酸盐(1.0g，8.09mmol)在乙腈(20mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(4.46g，3.23mmol)和苯甲基溴(2.83g，1.66mmol)。随后在75℃下加热反应混合物过夜。过滤沉淀固体，用EtOAc洗涤，且真空浓缩滤液。用石油醚湿磨所得粗残余物且干燥，得到标题化合物。产率：87％(1.9g，白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.34-7.20(m,10H),4.84(d,J＝6.4Hz,1H),4.18-4.14(m,1H),3.44(s,4H),3.40-3.30(m,1H),2.15-2.06(m,2H),1.88-1.80(m,2H)。LCMS：(方法A)268.1(M+H),Rt.1.30min。
步骤2：(1r,3r)-N,N-二苯甲基-3-(2-甲氧基乙氧基)环丁-1-胺
Figure BDA0003950312410001681
在RT下在氮气气氛下向(1r,3r)-3-(二苯甲基氨基)环丁-1-醇(1.8g，9.73mmol)在DMPU(20mL)中的搅拌溶液中添加氢化钠(0.64g，1.61mmol，60％于石蜡油中)。混合物变为放热的，经10min的时间段添加1-溴-2-甲氧乙烷(2.33g，1.68mmol)。在此添加期间，观测到泡沫形成。在添加完成之后，在65℃下搅拌反应混合物2h。在加热条件下添加额外份量的氢化钠(0.13g，3.30mmol，60％在石蜡油中)，之后添加1-溴-2-甲氧乙烷(0.46g，3.30mmol)。此外，在67℃下再继续反应2h。反应完成后，将反应混合物冷却至RT，且在连续搅拌下缓慢倒入冰(5g)中。用EtOAc(3×30mL)萃取悬浮液。将合并的有机层用水(2×25mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩滤液。将所得残余物溶解于1,4-二噁烷(30mL)中，向其中添加4N HCl/二噁烷(20mL)。搅拌混合物20min，真空浓缩，得到固体，将其溶解于H2O中，用1N NaOH水溶液碱化。用EtOAc(3×30mL)萃取悬浮液。将合并的有机层用水(2×25mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩滤液，得到标题化合物。产率：91％(2g，无色液体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.34-7.21(m,10H),3.97-3.94(m,1H),3.45(s,4H),3.41-3.34(m,4H),3.32-3.28(m,1H),3.23(s,3H),2.12-2.07(m,2H),2.05-1.93(m,2H)。LCMS：(方法C)326.2(M+H),Rt.1.55min。
步骤3：(1r,3r)-3-(2-甲氧基乙氧基)环丁-1-胺
Figure BDA0003950312410001691
在RT下向(1r,3r)-3-(二苯甲基氨基)环丁-1-醇(2.0g，6.15mmol)在纯乙醇(20mL)中的搅拌溶液中添加Pd(OH)2/C(0.4g，20％)，且在RT下在氢气气氛下搅拌混合物过夜。在反应完成之后，经由硅藻土床过滤反应混合物。真空浓缩滤液，得到标题化合物。其未经进一步纯化即用于下一步骤。产率：90％(0.8g，无色液体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):4.05-4.04(m,1H),3.45-3.33(m,4H),3.24(m,3H),3.23-3.18(m,1H),2.09-2.02(m,2H),1.87-1.81(m,2H)；LCMS：(方法A)146.2(M+H),0.40min。
步骤4：2-氯嘧啶-4-羰基氯
Figure BDA0003950312410001692
在0℃下向2-氯嘧啶-4-甲酸(0.2g，1.26mmol)和DMF(催化量)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加草酰氯(0.24g，1.89mmol)。使反应物缓慢升温至RT且随后在RT下搅拌3h。通过TLC监测反应。完成后，真空干燥反应混合物，得到标题化合物，其被立即携载至下一步骤。产率：98％(0.2g，淡棕色胶状物)。
步骤5：2-氯-N-((1r,3r)-3-(2-甲氧基乙氧基)环丁基)嘧啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003950312410001693
在0℃下向2-氯嘧啶-4-羰基氯(0.2g，1.13mmol)和TEA(0.47mL，3.39mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中，在相同温度下将(1r,3r)-3-(2-甲氧基乙氧基)环丁-1-胺(0.202g，1.39mmol)添加于RM中。在RT下再搅拌反应物16h。通过TLC监测反应混合物且用饱和NaHCO3水溶液(10mL)淬灭。用EtOAc(2×25mL)萃取所得悬浮液。将合并的有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥且真空蒸发溶剂，得到标题化合物。产率：75％(0.18g，灰白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.25(d,J＝7.6Hz,1H),9.00(d,J＝4.8Hz,1H),7.99(d,J＝4.8Hz,1H),4.52-4.46(m,1H),4.15-4.10(m,1H),3.46-3.41(m,4H),3.34(s,3H),2.43-2.20(m,4H)；LCMS：(方法A)286.0(M+H),Rt.1.19min。
步骤6：2-(1H-咪唑-1-基)-N-((1r,3r)-3-(2-甲氧基乙氧基)环丁基)嘧啶-4-甲酰胺
Figure BDA0003950312410001701
将2-氯-N-((1r,3r)-3-(2-甲氧基乙氧基)环丁基)嘧啶-4-甲酰胺(130mg，0.45mmol)和1H-咪唑(92.8mg，1.36mmol)在DMF(4mL)中的搅拌溶液用氮气吹扫5min(RT)，之后添加碳酸钾(188mg，1.36mmol)，接着添加CuI(8.6mg，0.04mmol)。在120℃下加热反应混合物16h。完成后，反应混合物经由硅藻土过滤且硅藻土床用10％MeOH/DCM(50mL)洗涤。真空浓缩合并的滤液且通过制备型HPLC(方法A)纯化所得粗物质。减压浓缩制备型级分，用DCM(20mL)稀释且用NaHCO3(15mL)，之后用水(20mL)洗涤。使有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩且冻干，得到标题化合物。产率：粗物质(55mg，黄色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.25(d,J＝7.6Hz,1H),9.00(d,J＝5.2Hz,1H),8.98(s,1H),8.26-8.24(m,1H),7.90(d,J＝5.2Hz,1H),7.20-7.19(m,1H),4.56-4.40(m,1H),4.19-4.16(m,1H),4.48-3.44(m,4H),3.27(s,3H),2.47-2.42(m,2H),2.34-2.28(m,2H)；LCMS：(方法A)318.0(M+H),Rt.0.74min。HPLC：(方法A)Rt.1.794min。
实例66：用于测定针对人类CD38的IC50的分析方案：
CD38(B淋巴细胞的分化抗原)为第II型整合膜蛋白质。其亦称为ADP核糖基环化酶和烟碱酰胺腺二核苷酸(NAD)甘油水解酶。经由其产生环状ADP核糖，CD38调节各种细胞(包括胰脏细胞)中的钙离子介导的信号转导。CD38的主要酶促活性为NAD的水解。CD38为急性B淋巴母细胞白血病的预测性生物标记。
CD38抑制剂筛选分析试剂盒(BPS Bioscience，目录号：79287)经设计以量测CD38的甘油水解酶活性以进行筛选和剖析应用。
在冰上解冻CD38水解酶缓冲液(4×)，且通过用水稀释4×CD38水解酶缓冲液来制备1×CD38水解酶缓冲液。用1×CD38水解酶缓冲液(10ng/孔)将CD38水解酶稀释至0.5ng/ml。通过将等体积水与CD38水解酶缓冲液(4×)混合来制备主混合液，且将10μl的混合物添加至所有孔。在主混合液添加之后，将10μl的抑制剂和20μl的CD38水解酶添加至各孔。对于标示为空白的孔，分别添加10μl和20μl的1×CD38水解酶缓冲液代替CD38酶和抑制剂。将板覆盖，且在室温下在400rpm的缓慢振荡下培育30min。在30min培育之后，移除板，且将10μl的经稀释ε-NAD底物添加至所有孔。将板培育10min，以1200rpm旋转30秒以移除气泡，且使用激发300nm和发射410nm的荧光计设定在Tecan Spark中进行读取。自所有值减去空白组的读取值。通过使用Graphpad棱镜软件v7.0来测定测试化合物的IC50。
表3
Figure BDA0003950312410001711
Figure BDA0003950312410001721
Figure BDA0003950312410001731
Figure BDA0003950312410001741
Figure BDA0003950312410001751
Figure BDA0003950312410001761
Figure BDA0003950312410001771
Figure BDA0003950312410001781
Figure BDA0003950312410001791

Claims (44)

1.一种结构式(I)所示的化合物：
Figure FDA0003950312400000011
或其药学上可接受的盐，其中：
X1和X2独立地为CH或N，条件是X1和X2并不均为CH；
Cy为任选地经氧代基团或一个或两个Rx基团取代的C3-7环烷基，其中Rx为卤代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、-NHSO2C1-C4烷基、或-SO2C1-C4烷基；
R1为-H、-NRaRb、卤代、-CN、-C(＝O)NH2、-COOH、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基烷基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基砜、C1-C4烷氧基烷硫基、C1-C4卤烷硫基、C1-C4卤代烷氧基、C3-C4环烷基、或5元杂芳基，其中所述5元杂芳基任选地经一个、两个或三个C1-4烷基取代；
R2为任选地经一个、两个或三个氘或C1-4烷基取代的5元杂芳基；
Rd为H、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、或任选地经C1-4烷氧基取代的C1-4烷基；
Ra和Rb独立地为-H或C1-C4烷基；并且
n为0或1。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
X1和X2独立地为CH或N，条件是X1和X2并不均为CH；
Cy为任选地经氧代基团或一个或两个Rx基团取代的C3-7环烷基，其中Rx为卤代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基或SO2Me；
R1为-H、-NRaRb、卤代、-CN、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基烷基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷氧基烷硫基、C1-C4卤烷硫基、C1-C4卤代烷氧基或5元杂芳基，其中所述5元杂芳基任选地经一个、两个或三个C1-4烷基取代；
R2为任选地经一个、两个或三个C1-4烷基取代的5元杂芳基；
Rd为H或任选地经C1-4烷氧基取代的C1-4烷基；
Ra和Rb独立地为-H或C1-C4烷基；并且
n为0或1。
3.如权利要求2所述的化合物，其中所述化合物由结构式(IIa)表示：
Figure FDA0003950312400000021
或其药学上可接受的盐。
4.如权利要求2所述的化合物，其中所述化合物由结构式(IIb)表示：
Figure FDA0003950312400000022
或其药学上可接受的盐。
5.如权利要求2所述的化合物，其中所述化合物由结构式(IIc)表示：
Figure FDA0003950312400000023
或其药学上可接受的盐。
6.如权利要求2或3所述的化合物，其中所述化合物由结构式(IIIa)表示：
Figure FDA0003950312400000031
或其药学上可接受的盐。
7.如权利要求2或4所述的化合物，其中所述化合物由结构式(IIIb)表示：
Figure FDA0003950312400000032
或其药学上可接受的盐。
8.如权利要求2或5所述的化合物，其中所述化合物由结构式(IIIc)表示：
Figure FDA0003950312400000033
或其药学上可接受的盐。
9.如权利要求2、3或6所述的化合物，其中所述化合物由结构式(IVa)表示：
Figure FDA0003950312400000041
或其药学上可接受的盐。
10.如权利要求2、4或7所述的化合物，其中所述化合物由结构式(IVb)表示：
Figure FDA0003950312400000042
或其药学上可接受的盐。
11.如权利要求2、5或8所述的化合物，其中所述化合物由结构式(IVc)表示：
Figure FDA0003950312400000043
或其药学上可接受的盐。
12.如权利要求2至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为1。
13.如权利要求2至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rd为任选地经C1-4烷氧基取代的C1-4烷基。
14.如权利要求2至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rd为经C1-4烷氧基取代的C1-4烷基。
15.如权利要求2至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rd为-CH2CH2OCH3。
16.如权利要求2至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为0或1，且当n为1时，则Rd为-H、-CH3或-CH2CH2OCH3。
17.如权利要求2至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为任选地经一个、两个或三个C1-4烷基取代的5元杂芳基。
18.如权利要求2至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为咪唑、吡唑、***、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、噻二唑或噁二唑，其任选地经一个、两个或三个C1-4烷基取代。
19.如权利要求2至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自由以下组成的组：
Figure FDA0003950312400000051
各自任选地经一个、两个或三个C1-4烷基取代。
20.如权利要求2至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自由以下组成的组：
Figure FDA0003950312400000052
Figure FDA0003950312400000053
21.如权利要求2至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为-H、-NRaRb、卤代、-CN、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基烷基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷氧基烷硫基或C1-C4卤烷硫基。
22.如权利要求2至16和21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为-H、-NH2、卤代、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4烷硫基。
23.如权利要求2至16、21和22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为-H、-CH3、-CF3、-OCH3、-SCH3、-F、-Cl、-Br或-NH2。
24.如权利要求2至23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为咪唑、吡唑、***、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、噻二唑或噁二唑，其任选地经一个、两个或三个C1-4烷基取代。
25.如权利要求2至24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自由以下组成的组：
Figure FDA0003950312400000061
且任选地经一个、两个或三个C1-4烷基取代。
26.如权利要求2至24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自由以下组成的组：
Figure FDA0003950312400000062
Figure FDA0003950312400000063
27.如权利要求1中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为-C(＝O)NH2、-COOH、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C2-C4烯基、-CN、C1-C4烷基砜、或C3-C4环烷基。
28.如权利要求1和27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为-C(＝O)NH2、-COOH、-CHF2、-CH2F、-CH(OH)CH3,-C(OH)(CH3)2、-CH2OH、-CH＝CH2、-SO2Me、或环丙基。
29.如权利要求1、27和28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为经一个、两个、或三个氘取代的5元杂芳基(例如咪唑)。
30.如权利要求1和27至29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rd为C1-4卤代烷基或C1-4羟烷基。
31.如权利要求1和27至30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rd为-CHF2或-CH2CH2OH。
32.如权利要求1和27至31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy为经-NHSO2(C1-C4烷基)(例如-NHSO2Et)取代的环己基。
33.一种药物组合物，其包含药学上可接受的载剂或赋形剂、和如权利要求2至26中任一项之化合物或其药学上可接受的盐。
34.一种治疗受益于NAD+增加的受试者的疾病或病症的方法，其包括向所述受试者施用有效量的如权利要求2至26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或如权利要求33所述的药物组合物。
35.如权利要求34所述的方法，其中所述疾病或障碍为肌肉结构障碍、神经元活化障碍、肌肉疲劳障碍、肌肉质量障碍、代谢疾病、癌症、血管疾病、眼部血管疾病、肌肉性眼病或肾病。
36.如权利要求35所述的方法，其中：
所述肌肉结构障碍选自贝特莱姆肌病(Bethlem myopathy)、中央轴空病(centralcore disease)、先天性肌纤维类型不均、远端型肌营养不良(muscular dystrophy，MD)、杜兴氏和贝克尔氏(Duchenne&Becker)MD、埃默里-德赖弗斯(Emery-Dreifuss)MD、面肩胛肱骨MD、透明体肌病变、肢带型MD、肌肉钠通道障碍、肌强直性软骨营养不良、肌强直性营养不良、肌管性肌病、线样体疾病、眼咽型MD、或应激性尿失禁；
所述神经元活化障碍选自肌萎缩侧索硬化、夏科-马里-图思病(Charcot-Marie-Toothdisease)、吉兰-巴雷综合征(Guillain-Barre syndrome)、兰伯特-伊顿综合征(Lambert-Eaton syndrome)、多发性硬化症、重症肌无力、神经病灶、周围神经病变、脊髓性肌萎缩、迟发性尺骨神经麻痹、和中毒性肌神经障碍；
所述肌肉疲劳障碍选自慢性疲劳综合征、糖尿病(I型或II型)、糖原贮积症、纤维肌痛、弗里德赖希共济失调(Friedreich's ataxia)、间歇性跛行、脂质储积肌病变、MELAS、黏多糖贮积症、庞培氏病(Pompe disease)、或甲状腺毒性肌病变；所述肌肉质量障碍是恶病质、软骨退化、脑性麻痹、腔室综合征(compartment syndrome)、重症肌病变、包涵体肌炎、多发性肌炎、肌萎缩(废用性)、肌肉减少症、类固醇肌病变、和***性红斑狼疮；
所述β氧化疾病选自全身性肉碱转运体、肉碱棕榈酰基转移酶(CPT)II缺乏症、极长链酰基辅酶A脱氢酶(LCHAD或VLCAD)缺乏症、三功能酶缺乏症、中链酰基辅酶A脱氢酶(MCAD)缺乏症、短链酰基辅酶A脱氢酶(SCAD)缺乏症、和β氧化的核黄素反应性障碍(RR-MADD)；
所述代谢疾病选自高脂血症、异常血脂症、高胆固醇血症、高三酸甘油酯血症、HDL低胆固醇血症、LDL高胆固醇血症和/或HLD非胆固醇血症、VLDL高蛋白血症、异常脂蛋白血症、载脂蛋白A-I低蛋白血症、动脉粥样硬化、动脉硬化疾病、心血管***疾病、脑血管疾病、周围循环疾病、代谢综合征、综合征X、肥胖、糖尿病(I型或II型)、高血糖症、胰岛素抗性、葡萄糖耐受性异常、高胰岛素症、糖尿病并发症、心功能不全、心肌梗塞、心肌病变、高血压、非酒精性脂肪肝病(Non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(Non-alcoholic steatohepatitis，NASH)、血栓、阿尔茨海默病(Alzheimer disease)、神经退行性疾病、脱髓鞘性病变、多发性硬化症、肾上腺脑白质营养不良、皮炎、牛皮癣、痤疮、皮肤衰老、毛发病、发炎、关节炎、哮喘、过敏性肠综合征、溃疡性结肠炎、克罗恩病(Crohn'sdisease)、和胰腺炎；
所述癌症选自结肠癌、大肠癌、皮肤癌、乳癌、***癌、卵巢癌、和肺癌；
所述血管疾病选自周围血管功能不全、周围血管疾病、间歇性跛行、周围血管疾病(PVD)、周围动脉疾病(PAD)、周围动脉阻塞疾病(PAOD)、和周围堵塞性动脉病；
所述眼部血管疾病选自年龄相关的黄斑部变性(AMD)、斯特格氏病、高血压性视网膜病变、糖尿病性视网膜病变、视网膜病变、黄斑变性、视网膜出血、和青光眼；
所述肌肉性眼病选自斜视、进行性眼外肌麻痹、内斜视、外斜视、屈光和调节异常、远视、近视、散光、不等视、老花眼、调节障碍、和内部眼肌麻痹；并且
所述肾病选自肾小球性肾炎、肾小球硬化、肾病综合征、高血压性肾硬化、急性肾炎、再发性血尿、持续性血尿、慢性肾炎、快速进行性肾炎、急性肾衰竭、慢性肾衰竭、糖尿病性肾病变、和巴特综合征。
37.如权利要求34所述的方法，其中所述疾病或病症选自遗传性脂质营养不良、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、肾脏缺血/再灌注损伤(ischemia/reperfusion injury，IRI)、心脏缺血/再灌注损伤、杜兴和贝克尔肌肉营养不良、糖尿病(I型或II型)、肥胖、和肌肉减少症。
38.如权利要求34所述的方法，其中所述疾病或病症选自阿尔珀斯病(Alpers'sDisease)、CPEO-慢性进行性眼外肌麻痹、卡恩斯-萨凯拉综合征(Kearns-Sayra Syndrome，KSS)、莱伯遗传性视神经病变(Leber Hereditary Optic Neuropathy，LHON)、MELAS-线粒体肌病、脑肌病、乳酸性酸中毒、和中风样发作、MERRF-肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维、NARP-神经性肌肉虚弱、共济失调、和视网膜色素变性、皮尔森综合征(Pearson Syndrome)、基于铂的化学疗法诱发的耳毒性、科凯恩综合征(Cockayne syndrome)、着色性干皮病A、沃勒变性(Wallerian degeneration)、和HIV诱发的脂质营养不良。
39.一种药物组合物，其包含药学上可接受的载剂或赋形剂、和如权利要求1和27至32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
40.一种治疗受益于NAD+增加的受试者的疾病或病症的方法，其包括向所述受试者施用有效量的如权利要求1和27至32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或如权利要求39所述的药物组合物。
41.如权利要求40所述的方法，其中所述疾病或障碍为肌肉结构障碍、神经元活化障碍、肌肉疲劳障碍、肌肉质量障碍、代谢疾病、癌症、血管疾病、眼部血管疾病、肌肉性眼病或肾病。
42.如权利要求41所述的方法，其中：
所述肌肉结构障碍选自贝特莱姆肌病(Bethlem myopathy)、中央轴空病(centralcore disease)、先天性肌纤维类型不均、远端型肌营养不良(muscular dystrophy，MD)、杜兴氏和贝克尔氏(Duchenne&Becker)MD、埃默里-德赖弗斯(Emery-Dreifuss)MD、面肩胛肱骨MD、透明体肌病变、肢带型MD、肌肉钠通道障碍、肌强直性软骨营养不良、肌强直性营养不良、肌管性肌病、线样体疾病、眼咽型MD、或应激性尿失禁；
所述神经元活化障碍选自肌萎缩侧索硬化、夏科-马里-图思病病(Charcot-Marie-Tooth disease)、吉兰-巴雷综合征(Guillain-Barre syndrome)、兰伯特-伊顿综合征(Lambert-Eaton syndrome)、多发性硬化症、重症肌无力、神经病灶、周围神经病变、脊髓性肌萎缩、迟发性尺骨神经麻痹、和中毒性肌神经障碍；
所述肌肉疲劳障碍选自慢性疲劳综合征、糖尿病(I型或II型)、糖原贮积症、纤维肌痛、弗里德赖希共济失调(Friedreich's ataxia)、间歇性跛行、脂质储积肌病变、MELAS、黏多糖贮积症、庞培氏病(Pompe disease)、或甲状腺毒性肌病变；所述肌肉质量障碍是恶病质、软骨退化、脑性麻痹、腔室综合征(compartment syndrome)、重症肌病变、包涵体肌炎、多发性肌炎、肌萎缩(废用性)、肌肉减少症、类固醇肌病变、和***性红斑狼疮；
所述β氧化疾病选自全身性肉碱转运体、肉碱棕榈酰基转移酶(CPT)II缺乏症、极长链酰基辅酶A脱氢酶(LCHAD或VLCAD)缺乏症、三功能酶缺乏症、中链酰基辅酶A脱氢酶(MCAD)缺乏症、短链酰基辅酶A脱氢酶(SCAD)缺乏症、和β氧化的核黄素反应性障碍(RR-MADD)；
所述代谢疾病选自高脂血症、异常血脂症、高胆固醇血症、高三酸甘油酯血症、HDL低胆固醇血症、LDL高胆固醇血症和/或HLD非胆固醇血症、VLDL高蛋白血症、异常脂蛋白血症、载脂蛋白A-I低蛋白血症、动脉粥样硬化、动脉硬化疾病、心血管***疾病、脑血管疾病、周围循环疾病、代谢综合征、综合征X、肥胖、糖尿病(I型或II型)、高血糖症、胰岛素抗性、葡萄糖耐受性异常、高胰岛素症、糖尿病并发症、心功能不全、心肌梗塞、心肌病变、高血压、非酒精性脂肪肝病(Non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(Non-alcoholic steatohepatitis，NASH)、血栓、阿尔茨海默病(Alzheimer disease)、神经退行性疾病、脱髓鞘性病变、多发性硬化症、肾上腺脑白质营养不良、皮炎、牛皮癣、痤疮、皮肤衰老、毛发病、发炎、关节炎、哮喘、过敏性肠综合征、溃疡性结肠炎、克罗恩病(Crohn'sdisease)、和胰腺炎；
所述癌症选自结肠癌、大肠癌、皮肤癌、乳癌、***癌、卵巢癌、和肺癌；
所述血管疾病选自周围血管功能不全、周围血管疾病、间歇性跛行、周围血管疾病(PVD)、周围动脉疾病(PAD)、周围动脉阻塞疾病(PAOD)、和周围堵塞性动脉病；
所述眼部血管疾病选自年龄相关的黄斑部变性(AMD)、斯特格氏病、高血压性视网膜病变、糖尿病性视网膜病变、视网膜病变、黄斑变性、视网膜出血、和青光眼；
所述肌肉性眼病选自斜视、进行性眼外肌麻痹、内斜视、外斜视、屈光和调节异常、远视、近视、散光、不等视、老花眼、调节障碍、和内部眼肌麻痹；并且
所述肾病选自肾小球性肾炎、肾小球硬化、肾病综合征、高血压性肾硬化、急性肾炎、再发性血尿、持续性血尿、慢性肾炎、快速进行性肾炎、急性肾衰竭、慢性肾衰竭、糖尿病性肾病变、和巴特综合征。
43.如权利要求40所述的方法，其中所述疾病或病症选自遗传性脂质营养不良、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、肾脏缺血/再灌注损伤(ischemia/reperfusion injury，IRI)、心脏缺血/再灌注损伤、杜兴和贝克尔肌肉营养不良、糖尿病(I型或II型)、肥胖、和肌肉减少症。
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