CN101268051A - 同位素取代的质子泵抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(1)苯并咪唑和包含这些化合物的药用组合物，还涉及式(2和3)中间体。

Description

同位素取代的质子泵抑制剂
发明主题
本发明涉及同位素取代的质子泵抑制剂及其(R)-和(S)-对映体。这些化合物可用于制药工业制备药用组合物。
发明背景
由于其H+/K+-ATP酶-抑制作用，吡啶-2-基甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑，例如公知的那些，如EP-A-0005129、EP-A-0166287、EP-A-0174726、EP-A-0254588和EP-A-0268956中的那些，在治疗与胃酸分泌增加有关的疾病中具有相当的重要性。
这类可买得到或处于临床开发中的活性化合物的例子有：5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(INN：奥美拉唑)、(S)-5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(INN：艾司奥美拉唑)、5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(INN：泮托拉唑)、2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(INN：兰索拉唑)，2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚磺酰基}-1H-苯并咪唑(INN：雷贝拉唑)和5-甲氧基-2-((4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基甲基)亚磺酰基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶(INN：泰妥拉唑)。
由于其作用机制，上述亚磺酰基衍生物也称作质子泵抑制剂或者简写为PPI。
相关技术描述
美国专利第6,818,200号公开了其中至少一个氢原子被氘原子取代的二氢吡啶化合物和抗生素。H-型化合物与氧化氘和适当催化剂的混合物在密封容器内的剧烈反应条件下反应，也就是在高温(60至80℃)下长时间反应(长达190个小时)，可以获得氘化的化合物。该专利还公开了H/D交换对这些化合物的药理性质所产生的一些影响。
发明公开
现在令人惊讶地发现，下面详述的同位素取代化合物对抑制酸分泌产生了显著影响。
本发明涉及通式1化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物(优选水合物)，以及其盐的溶剂化物(优选其盐的水合物)
Figure A20068003450300061
其中
R1为氢或1-4C-烷氧基
R2为1-4C-烷基或1-4C-烷氧基
R3为1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或2-8C-烷氧基烷氧基
R4为氢或1-4C-烷基
Z为C-H或N
其中，R1、R2、R3、R4或者R1、R2、R3和R4的任何组合中至少一个氢原子被氘原子取代。
1-4C-烷基表示具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。可能涉及的例子有：丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、丙基、异丙基、乙基，且优选甲基。
1-4C-烷氧基表示除氧原子之外还包含上述1-4C-烷基或氟代1-4C-烷基其中之一的基团。可能涉及的1-4C-烷氧基的例子有：丁氧基、异丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基、丙氧基、异丙氧基、乙氧基，且优选甲氧基。氟代1-4C-烷基的例子有：2，2，3，3，3-五氟丙基、2，2，3，3-四氟丙基、1-(三氟甲基)-2，2，2-三氟乙基、2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基，且优选2，2，2-三氟乙基和二氟甲基。
2-8C-烷氧基烷氧基表示除氧原子之外还包含内部亚烷基(包括1-4C亚烷基)和末端烷基(包括1-4C烷基，并通过氧原子与内部亚烷基相连)的基团。例子有：甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基甲氧基、乙氧基丙氧基、乙氧基异丙氧基、异丙氧基甲氧基、丙氧基甲氧基、甲氧基丁氧基、甲氧基异丁氧基、丙氧基乙氧基、异丙氧基乙氧基、丙氧基丙氧基、异丙氧基异丙氧基、异丙氧基丙氧基、丙氧基异丙氧基、乙氧基丁氧基、乙氧基异丁氧基、乙氧基-仲-丁氧基、乙氧基-叔-丁氧基，且优选甲氧基丙氧基。
依照本发明，盐的意义包括所有的无机碱盐和有机碱盐，特别是碱金属盐(例如锂盐、钠盐和钾盐)，或者碱土金属盐(例如镁盐和钙盐)，以及其它药理学上相容的盐，例如铝盐或锌盐。特别优选钠盐和镁盐。
为了药用组合物的生产，可用本领域技术人员已知的方法将药理学上不相容的盐(其最初可作为例如工业规模生产本发明化合物的过程产物(process product)获得，该过程产物也在本发明范畴之内)转化成药理学上可耐受的盐。
本领域技术人员周知的是，本发明化合物及其盐，例如，如果它们是以结晶形式分离得到，则可以含有不同量的溶剂。因此，本发明也包括式1化合物的所有溶剂化物(特别是所有水合物)，以及式1化合物盐的所有溶剂化物(特别是所有水合物)。溶剂化物的意义包括所有生成这种溶剂化物的药学上可接受的溶剂。
关于本发明化合物的命名，“氘”一词应指氘原子([2H])。类似地，前面的“二”和“三”分别应指在特定基团(如，1，1-二氘化-2，2，2-三氟乙氧基或三氘化甲氧基)中出现两个或三个例如氘原子。
在本发明范围之内，优选式1化合物，其中R3中至少一个氢原子被氘原子取代，且R3为1-2C烷氧基或2-5C烷氧基烷氧基。
优选式1化合物，其中R2为1-4C烷基，且R3为2-8C烷氧基烷氧基，其中R2、R3或R2和R3中至少一个氢原子被氘原子取代。
优选式1化合物，其中R1为1-4C烷氧基，R2和R4为1-4C烷基，且R3为1-4C-烷氧基，其中R1、R3、R4或者R1、R3和R4的任何组合中至少一个氢原子被氘原子取代。
还优选式1化合物，其中R1为氢、甲氧基或二氟甲氧基，R2为甲基或甲氧基，R3为甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基或甲氧基丙氧基，R4为氢或甲基，且其中R3中至少一个氢原子被氘原子取代。
还优选式1化合物，其中R2为甲基，R3为甲氧基丙氧基，且Z为C-H，其中R2、R3或R2和R3中至少一个氢原子被氘原子取代。
还优选式1化合物，其中R1为甲氧基，R2和R4为甲基，且R3为甲氧基，其中R1、R3、R4或者R1、R3和R4的任何组合中至少一个氢原子被氘原子取代。可能的组合为R1和R3、R1和R4、R3和R4、R1和R3和R4。
还优选式1化合物，其中R1为甲氧基，R2为甲基，R3为甲氧基，R4为甲基，或者其中R1为氢，R2为甲基，R3为2，2，2-三氟乙氧基或甲氧基丙氧基，R4为氢，或者其中R为二氟甲氧基，R2为甲氧基，R3为甲氧基，R4为氢，且其中R3中至少一个氢原子被氘原子取代。
还优选式1化合物，其中R1为甲氧基，R2为甲基，R3为甲氧基，R4为甲基，或者其中R1为氢，R2为甲基，R3为2，2，2-三氟乙氧基或甲氧基丙氧基，R4为氢，或者其中R为二氟甲氧基，R2为甲氧基，R3为甲氧基，R4为氢，且其中R3中至少两个氢原子被氘原子取代。
更优选式1化合物，其中R2为1-4C烷基，且R3为2-8C-烷氧基烷氧基，其中R2、R3或R2和R3中所有氢原子都被氘原子取代。
更优选式1化合物，其中R1为1-4C烷氧基，R2和R4为1-4C烷基，且R3为1-4C-烷氧基，其中R1、R3、R4或者R1、R3和R4的任何组合中所有氢原子都被氘原子取代。可能的组合为R1和R3、R1和R4、R3和R4、R1和R3和R4。
更优选式1化合物，其中R3中所有氢原子都被氘原子取代，且其中R3为甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基或甲氧基丙氧基。
更优选式1化合物，其中R2为甲基，R3为甲氧基丙氧基，且Z为C-H，其中R2、R3或R2和R3中所有氢原子都被氘原子取代。
还更优选式1化合物，其中R1为甲氧基，R2和R4为甲基，且R3为甲氧基，其中R1、R3、R4或者R1、R3和R4的任何组合中所有氢原子都被氘原子取代。可能的组合为R1和R3、R1和R4、R3和R4、R1和R3和R4。
还更优选式1化合物，其中R1为氢、甲氧基或二氟甲氧基，R2为甲基或甲氧基，R3为甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基或甲氧基丙氧基，R4为氢或甲基，且其中R3中所有氢原子都被氘原子取代。
还更优选式1化合物，其中R1为甲氧基、R2为甲基，R3为甲氧基，R4为甲基，或者其中R1为氢，R2为甲基，R3为2，2，2-三氟乙氧基或甲氧基丙氧基，R4为氢，或者其中R为二氟甲氧基、R2为甲氧基，R3为甲氧基，R4为氢，且其中R3中所有氢原子都被氘原子取代。
最优选的化合物是：5-甲氧基-2-[(4-三氘化甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑、5-甲氧基-2-[(4-二氘化甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑、5-三氘化甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑、5-三氘化甲氧基-2-[(4-三氘化甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑、5-三氘化甲氧基-2-[(4-二氘化甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑、5-甲氧基-2-[(3-甲基-4-三氘化甲氧基-5-三氘化甲基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，5-三氘化甲氧基-2-[(3-甲基-4-三氘化甲氧基-5-三氘化甲基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑、2-[3-甲基-4-(1，1-二氘化-2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑、5-二氟甲氧基-2-[(3-甲氧基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑、5-二氟甲氧基-2-[(3-甲氧基-4-二氘化甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑、5-二氟甲氧基-2-[(3-三氘化甲氧基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，5-二氟甲氧基-2-[(3-二氘化甲氧基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二(三氘化甲氧基)-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑、5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二(二氘化甲氧基)-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑、2-{[4-(3-三氘化甲氧基六氘化丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚磺酰基}-1H-苯并咪唑、2-{[4-(3-三氘化甲氧基六氘化丙氧基)-3-三氘化甲基吡啶-2-基]甲基亚磺酰基}-1H-苯并咪唑、5-甲氧基-2-((4-三氘化甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基甲基)亚磺酰基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶、5-三氘化甲氧基-2-((4-三氘化甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基甲基)亚磺酰基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶、5-甲氧基-2-((3-甲基-4-三氘化甲氧基-5-三氘化甲基-2-吡啶基甲基)亚磺酰基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶或5-三氘化甲氧基-2-((3-甲基-4-三氘化甲氧基-5-三氘化甲基-2-吡啶基甲基)亚磺酰基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶。
依照本发明，术语“氢原子被氘原子取代”应理解为限定大批原料至少为80％的氘化程度，其中所有这些相应提及的氢原子被氘原子取代。例如，如果取代基R2或R3是指全部三个“氢原子被氘原子取代”的甲氧基，则根据上述定义应明白的是，大批原料中所有R2或R3甲氧基的至少80％为-OCD3。100％以内的剩余部分包括-OCHD2、-OCH2D或-OCH3。
大批原料中特定氢原子的氘化程度优选为至少90％，这意味着至少90％的所述被取代的氢原子应为氘原子。大批原料中特定氢原子的氘化程度更优选为至少92％。大批原料中特定氢原子的氘化程度进一步更优选为至少94％，大批原料中特定氢原子的氘化程度最优选为至少96％。
本发明化合物是手性化合物。因此，本发明涉及外消旋体和对映体及其任意所需比例的混合物。医学观点认为某些手性化合物以一种或另一种对映体形式给药可能是有利的，鉴于这一事实，本发明优选的主题是式1化合物的对映体，优选地，所述对映体基本不含各自相反构型的另一对映体。
因此，一方面特别优选的是具有通式1a(S)-构型的化合物，
Figure A20068003450300101
其中R1、R2、R3、R4和Z的意义如上所述。
在本发明范围内，特别优选的(S)-构型化合物为：化合物(S)-5-甲氧基-2-[(4-三氘化甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑、(S)-5-三氘化甲氧基-2-[(4-三氘化甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑、(S)-5-甲氧基-2-[(4-二氘化甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑、(S)-5-三氘化甲氧基-2-[(4-二氘化甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑、(S)-5-三氘化甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑、(S)-5-甲氧基-2-[(3-甲基-4-三氘化甲氧基-5-三氘化甲基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑、(S)-5-三氘化甲氧基-2-[(3-甲基-4-三氘化甲氧基-5-三氘化甲基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑或(S)-5-二氟甲氧基-2-[(3-甲氧基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基甲基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑、(S)-5-二氟甲氧基-2-[(3-甲氧基-4-二氘化甲氧基-2-吡啶基甲基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，以及这些化合物的溶剂化物(优选水合物)、这些化合物的盐，以及这些化合物盐的溶剂化物(优选水合物)。
另一方面，特别优选通式1b(R)-构型的化合物
其中，R1、R2、R3、R4和Z的意义如上所述。
在本发明范围内，特别优选的(R)-构型化合物为：化合物(R)-5-二氟甲氧基-2-[(3-甲氧基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基甲基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑、(R)-5-二氟甲氧基-2-[(3-甲氧基-4-二氘化甲氧基-2-吡啶基甲基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，以及这些化合物的溶剂化物(优选水合物)、这些化合物的盐，以及这些化合物盐的溶剂化物(优选水合物)。
可用例如国际专利申请WO 92/08716中所述的各种方法，或者用柱色谱法，将式1化合物拆分成对映体。或者，可以对国际专利申请WO96/02535或WO2004/052881中所述的硫化物进行手性氧化，获得式1a和1b化合物。
式1、1a和1b化合物的盐可以用已知方法来制备，使式1、1a和1b化合物(可作为弱酸)与适当的碱反应，例如与碱金属氢氧化物或醇盐(如氢氧化钠或甲醇钠)反应，或者与碱土金属醇盐(如甲醇镁)反应。举例来说，式1、1a和1b化合物的镁盐(除钠盐之外优选的盐)可以用已知方法来制备，使式1、1a和1b化合物与镁碱(例如醇镁)反应制备，或者在水或水与极性有机溶剂(例如醇，优选甲醇、乙醇或异丙醇，或者酮，优选丙酮)的混合物中，使用镁盐，由式1、1a和1b化合物的易溶盐(例如钠盐)制备。
依照本发明，“(S)-构型化合物”应理解为包括“基本不含(R)-构型化合物的(S)-构型化合物”。
在本发明上下文中，“基本不含”是指(S)-构型化合物和/或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物含有少于10％重量的(R)-构型化合物和/或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物。优选地，“基本不含”是指(S)-构型化合物和/或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物含有少于5％重量的(R)-构型化合物和/或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物。更优选地，“基本不含”是指(S)-构型化合物和/或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物含有少于2％重量的(R)-构型化合物和/或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物。在最优选的实施方式中，“基本不含”是指(S)-构型化合物和/或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物含有少于1％重量的(R)-构型化合物和/或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物。
依照本发明，“(R)-构型化合物”应理解为包括“基本不含(S)-构型化合物的(R)-构型化合物”。
在本发明上下文中，“基本不含”是指(R)-构型化合物和/或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物含有少于10％重量的(S)-构型化合物和/或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物。优选地，“基本不含”是指(R)-构型化合物和/或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物含有少于5％重量的(S)-构型化合物和/或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物。更优选地，“基本不含”是指(R)-构型化合物和/或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物含有少于2％重量的(S)-构型化合物和/或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物。在最优选的实施方式中，“基本不含”是指(R)-构型化合物和/或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物含有少于1％重量的(S)-构型化合物和/或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物。
本发明的另一主题是式2化合物及其盐(例如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐，或与其它酸的盐)，及其溶剂化物
Figure A20068003450300131
其中R1、R2、R3、R4和Z的意义如上所述，且其中R1、R2、R3、R4或R1、R2、R3和R4的任何组合中至少一个氢原子被氘原子取代。这些化合物可用于生产通式1、1a或1b化合物。式2化合物特别适合作为生产式1、1a或1b化合物的氧化反应的起始原料。
本发明的另一方面是式3化合物
Figure A20068003450300132
其中X为卤素或为醇的活化衍生物，且R2、R3和R4的意义如上所述，其中R2、R3和/或R4中至少一个氢原子被氘原子取代。
优选式3化合物，其中R2为甲基或甲氧基，R3为甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基或甲氧基丙氧基，R4为氢或甲基，且其中R3中至少一个氢原子被氘原子取代。
更优选式3化合物，其中R2为甲基，R3为甲氧基，R4为甲基，或者R2为甲氧基，R3为甲氧基，R4为氢，或者R2为甲基，R3为2，2，2-三氟乙氧基或甲氧基丙氧基，R4为氢，且其中R3中至少一个氢原子被氘原子取代。
还更优选式3化合物，其中R2为甲基，R3为甲氧基，R4为甲基，或者R2为甲氧基，R3为甲氧基，R4为氢，或者R2为甲基，R3为2，2，2-三氟乙氧基或甲氧基丙氧基，R4为氢，且其中R3中至少两个或全部氢原子被氘原子取代。
为了本发明的目的，卤素为碘、溴、氯和氟。X优选为氯。醇的活化衍生物为烷基磺酸基(例如甲磺酸基)，或芳基磺酸基(例如甲苯磺酸基或苯磺酸基)，或全氟烷烃磺酸基(例如三氟甲烷磺酸基)。
涉及式3化合物，本发明的一个方面是式3a化合物
其中，X、R2和R4的意义如上所述，R5为氯或硝基，且其中R2和/或R4中至少一个氢原子被氘原子取代。
优选式3a化合物，其中R2为甲基或甲氧基，R4为氢或甲基，且其中R2和/或R4中至少一个氢原子被氘原子取代。
更优选式3a化合物，其中R2和R4为甲基，且其中R2和/或R4中至少一个氢原子被氘原子取代。
式3化合物可用于生产式1、1a或1b化合物。优选地，首先使式3化合物的氮原子季铵化，然后再与式4化合物反应
Figure A20068003450300142
其中R1和Z的意义如上所述，从而得到如上所述的式2化合物。式3a化合物可用于生产式2a化合物
Figure A20068003450300143
其中，R1、R2、R5、R4和Z的意义如上所述，且其中R1、R2、R4或R1、R2和R4的任何组合中至少一个氢原子被氘原子取代。优选地，首先使式3a化合物的氮原子季铵化，然后再与式4化合物反应
Figure A20068003450300151
其中R1和Z的意义如上所述，从而得到如上所述的式2a化合物。
通过用残基R3取代残基R5(两者的意义如上所述)，式2a化合物可用于生产式2化合物。在R1、R2或R4中没有一个氢原子被氘原子取代的条件下，R3中至少一个氢原子被氘原子取代。
本发明的另一方面是式4化合物
其中R1为1-4C烷氧基，Z为C-H或N，且其中R1中至少一个氢原子被氘原子取代，优选R1为甲氧基。这些化合物可用于生产式1或2化合物。
更优选其中R1为甲氧基且R1中所有氢原子被氘原子取代的化合物。
质子泵抑制剂以及例如R/S泮托拉唑和S-泮托拉唑的氘同系物，可以用文献(例如Kohl等人，J.Med.Chem.1992，35，1049 ff.或者WO2004/052881)中的已知方法，将相应的含硫化合物氧化来制备，或者由最终三氘化甲氧基的位置(特别是吡啶基4-位)上为卤素(如氯、溴或硝基)取代基的相应的亚砜，通过将卤素置换成三氘化甲氧基进行制备。如前所述类似，用二氘化甲氧基或一氘化甲氧基置换卤素可以得到相应的氘化化合物。
类似地，含硫化合物的制备，或者通过用一、二或三氘化甲氧基置换最终一、二或三氘化甲氧基-取代基位上的卤素，或者通过使5-二氟甲氧基-2-巯基苯并咪唑与相应取代的氯化2-氯甲基-3-甲氧基-4-三氘化甲氧基-吡啶鎓偶合。
用以下反应方案可制备式1化合物：
Figure A20068003450300161
按照文献上的已知方法来制备亚砜与无机碱的盐，使亚砜在有机溶剂或有机溶剂与水的混合物中与相应的氢氧化物或醇盐反应。
或者，盐的制备方法如下：亚砜与碱金属氢氧化物反应获得相应的碱金属盐(Na、K、Li)，再进一步与例如镁盐、钙盐、铝盐、锌盐反应。
以下实施例用来更详细地举例说明本发明，而不是将其局限于所述实施例。通过使用所述方法，可以获得其它的上述化合物。
实施例
氘原子＞99.8％原子的甲醇-d4用作三氘化甲氧基化剂。所有制得产物中三氘化甲氧基取代基的异构纯度＞98.0％(用NMR和MS测定)。氘原子＞98.0％原子的甲醇-d2和氘原子＞98.0％原子的甲醇-d1也用作氘化剂。所得产物中二氘化甲氧基和一氘化甲氧基取代基的异构纯度＞96.0％(用NMR和MS测定)。
实施例1
5-二氟甲氧基(R/S)2-[(3-甲氧基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑
在30至35℃搅拌下，用1至2小时向5-二氟甲氧基-2-[(3-甲氧基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑(1.0克，2.7毫摩尔)在水(20毫升)、2-丙醇(10毫升)和氢氧化钠(0.5毫升40％浓度的溶液，7.1毫摩尔)的浆体中，加入次氯酸钠溶液(10％浓度)(3.3mmol)。在所述温度30至60分钟之后，加入硫代硫酸钠(0.3克溶于5毫升水中)，再继续搅拌15至30分钟。
将反应混合物真空(30至40℃)浓缩至原体积的约1/3，加入水(约70毫升)。
水相用二氯甲烷(2次，每次10毫升)萃取之后，再次加入二氯甲烷(50毫升)，搅拌下加入磷酸二氢钾水溶液，将pH调至7至8。相分离，水相再一次用二氯甲烷(20毫升)萃取，合并的有机相用水(20毫升)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂，获得粗标题化合物的溶液。
加入石油醚(50/70；150毫升)，并在30至40℃真空旋转蒸发，浓缩至约30毫升体积，然后过滤析出的固体，用石油醚50/70清洗(20毫升)，并真空干燥(35℃，5小时)，得到类白色固体的标题化合物5-二氟甲氧基(R/S)2-[(3-甲氧基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，熔点：135至136℃(分解)；产量1.0克(理论值的95％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO d-6)：d＝3,78(s，3H，OMe)，4,68(d，1H，J(CHa，CHb)＝13Hz，S-CH2-Py)，4,73(d，1H，J(CHb，CHa)＝13Hz，S-CH2-Py)，7,10(d，1H，J(H5’，H6’)＝5Hz，H5’)7,18(bd，1H，H6)，7,24(t，1H，J(H，F)＝74Hz，OCHF2)，7,4(bs，1H，H4)，7,70(bs，1H，H7)，8,15(d，1H，J(H6’，H5’)＝5Hz，H6’)，13,7(s，1H，NH).
实施例2
S(-)-5-二氟甲氧基-2-[(3-甲氧基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑
室温下，将2.0克5-二氟甲氧基-2-[(3-甲氧基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑悬浮于20毫升的甲基异丁酮中，连同(+)-L-酒石酸二-(N-吡咯烷酰胺)(2.3克)和n-丙醇锆(IV)(1.0克，70％/丙醇)在一起。将混合物在40℃加热1小时，形成几乎澄清的溶液。冷却至室温后，加入N-乙基二异丙胺(0.07毫升)和氢过氧化异丙苯(1.05毫升)。室温下搅拌该混合物直至氧化反应结束(10至24小时，用薄层色谱法TLC检视)。所述澄清溶液用10毫升甲基异丁酮稀释，并用0.08克硫代硫酸钠/14毫升饱和碳酸氢钠溶液猝灭，再搅拌2小时。相分离之后，混合物用5毫升饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次。向甲基异丁酮相中加入15毫升水，用40％重量浓度的氢氧化钠溶液将pH调至pH＝13。相分离之后，甲基异丁酮相再用5毫升pH 13的水萃取。合并水相，并在40℃下进行减压初始蒸馏。加入作为助滤剂的Hyflo Super Cell(0.05克)，在20至25℃下搅拌1小时之后过滤。在40至45℃下，向滤液中加入10％浓度的醋酸至pH＝9.0，析出粗的标题化合物。将混合物再搅拌12小时，期间监控pH。过滤米色结晶，并用10毫升水洗涤。所得标题化合物的产量约1.6克(理论值的75％)，光学纯度＞98％。
为了增加纯度，将(-)三氘化泮托拉唑溶于水/氢氧化钠水溶液中，pH为13，用醋酸(10％)在pH＝9.0时使之再次沉淀。
从二氯甲烷/叔丁基甲醚中重结晶，得到类白色固体的标题化合物S(-)-5-二氟甲氧基-2-[(3-甲氧基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，熔点：146至148℃(分解)；产量1.6克。
实施例3
起始原料氯化2-氯甲基-3-甲氧基-4-三氘化甲氧基吡啶鎓的合成
3-甲氧基-2-甲基-4-三氘化甲氧基吡啶N-氧化物的制备
在氘化甲醇D4(20毫升)中，回流加热4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物(10克)和三氘化甲醇钠(6.2克)。15小时后，真空蒸发溶剂，残余物用热的甲苯(50毫升)萃取，过滤不溶物。向滤液加入二异丙基醚，析出固体，真空干燥后得到8.1克浅棕色粉末的3-甲氧基-2-甲基-4-三氘化甲氧基吡啶N-氧化物。其随后用于以下步骤。
2-羟甲基-3-甲氧基-4-三氘化甲氧基吡啶的制备
将前面步骤的产物(8.1克)溶于醋酐(50毫升)中，并在90℃加热2小时。真空蒸发之后，在80℃将黑色油状残余物与2N NaOH(20毫升)搅动2小时。冷却之后，产物经萃取进入二氯甲烷中，干燥(K2CO3)，真空浓缩至较小体积。加入石油醚(50/70)，过滤并真空干燥后，得到浅棕色固体(5.5克)的2-羟基-3-甲氧基-4-三氘化甲氧基吡啶，其用于以下步骤。
氯化2-氯甲基-3-甲氧基-4-三氘化甲氧基吡啶鎓的制备
将前面步骤的产物(5.5克)溶于无水二氯甲烷(40毫升)中，在5至10℃搅拌下滴加亚硫酰氯(3毫升)。使混合物升温至20℃，3小时后真空蒸发至干。
加入甲苯(20毫升)，得到6.6克浅棕色固体的标题化合物氯化2-氯甲基-3-甲氧基-4-三氘化甲氧基吡啶鎓。
以这种方式合成的原料含有一些难以除去的杂质，这些杂质有可能被带入制备通式(2)化合物及其最终通式(1)化合物的下一步骤中。因此，为了制备极高纯度的通式(1)化合物，通常优选采用实施例9和35中所述的氘化烷氧化方法。
实施例4
氯化4-氯-2-氯甲基-3-甲氧基吡啶鎓
在85至95℃，用5至7小时向醋酐(71升)中加入4-氯-3-甲氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物(19.2千克，111摩尔)的甲苯(148升)溶液。在约60℃的真空下，浓缩反应混合物直至蒸去约170升。加入甲苯(160升)并再次蒸去溶剂(160升)。最后一步操作重复一次。然后在35至45℃加入甲苯(14升)和40％NaOH水溶液(14.6升)，使反应混合物在此温度下保持2至3小时。如果此时pH低于13，则再加入NaOH，并继续再加热2小时。所得的两相反应混合物用甲苯(26升)和饱和碳酸氢钠水溶液(26升)稀释，进行相分离，水层用甲苯(26升和2×13升)萃取三次。最后，合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(13升)洗涤，在50至65℃真空浓缩直至蒸去约115升。用甲苯(100升)稀释后，再蒸去100升溶剂。
所得的4-氯-2-羟甲基-3-甲氧基吡啶(约30％浓度)溶液用CH2Cl2(48升)稀释。一次性加入DMF(65.5克，0.896摩尔)，然后在15至30℃，用3至5小时加入亚硫酰氯(11.1千克，93.2摩尔)。再搅拌1.5小时之后，蒸去约45升溶剂。加入甲苯(20升)，并再次蒸去20升溶剂。然后向所得稠浆中加入乙醇(1.5升)。在10至15℃过滤固体，用甲苯(17升)洗涤，真空30℃下干燥，得到类白色固体的氯化4-氯-2-氯甲基-3-甲氧基吡啶鎓(熔点132℃)；产量15.0千克(59％)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ＝4.19(s，3H)，5.14(s，2H)，7.92(d，6.0Hz，1H)，8.59(d，6.0Hz，1H)，11.64(br s，1H)；LC-MS：MH+＝192/194/196.
实施例5
氯化4-氯-2-氯甲基-3-三氘化甲氧基吡啶鎓
起始原料，4-氯-2-甲基-3-三氘化甲氧基吡啶-N-氧化物的制备方法见J.Med.Chem.1992，35，1049-1057中非氘化同类物的方法D：
从3-羟基-2-甲基-4-吡喃酮开始，在碳酸钾存在下在DMF中，用三氘化碘甲烷进行转化，得到2-甲基-3-三氘化甲氧基-4-吡喃酮(产率：83至96％)，其在乙醇中在150℃与氨加热，从丙酮/异丙醇4∶1中结晶后，得到4-羟基-2-甲基-三氘化甲氧基吡啶(产率：52至60％)。该原料用磷酰氯处理，形成4-氯-2-甲基-三氘化甲氧基吡啶(产率：64至81％)。然后在醋酸中用过氧化氢进行氧化，得到浅黄色固体的4-氯-2-甲基-3-三氘化甲氧基吡啶-N-氧化物(产率：87至89％)。
最后经4-氯-2-羟甲基-3-三氘化甲氧基吡啶的转化如实施例4所述进行，得到无色晶状固体的氯化4-氯-2-氯甲基-3-三氘化甲氧基吡啶鎓(熔点129至130℃)；产率19.6克(42％)。
实施例6
氯化2-氯甲基-3，4-二(三氘化甲氧基)吡啶鎓
依照实施例3所述的方法，将4-氯-2-甲基-3-三氘化甲氧基吡啶-N-氧化物(25.3克，144毫摩尔；其制备见实施例5)转化为2-甲基-3，4-二(三氘化甲氧基)吡啶-N-氧化物(产量：23.5克，96％)，再得到2-羟甲基-3，4-二(三氘化甲氧基)吡啶(产量：13.0克，56％)，最终生成类白色晶状固体氯化2-氯甲基-3，4-二(三氘化甲氧基)吡啶鎓(产量：15.4克，89％)。
实施例7
5-二氟甲氧基-2-[(4-氯-3-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑
在55至65℃，用2至3小时向5-二氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(8.84千克，40.9摩尔)、甲苯(43升)、水(21升)和40％NaOH水溶液(10.3千克，103摩尔)的混合物中，加入氯化4-氯-2-氯甲基-3-甲氧基吡啶鎓(10.0千克，43.8摩尔)的水(20升)溶液。在60℃继续搅拌2至3小时，再使反应混合物冷却至10至15℃。离心得到沉淀，用甲苯(16升)洗涤，在水(122升)中再次浆化。离心后用水(32升)清洗，在35℃下真空干燥，得到类白色固体的5-二氟甲氧基-2-[(4-氯-3-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑一水合物(KF＝4.6％)(熔点95至99℃)；产量14.2千克(92％)。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝3.55(br s，NH+H2O)，3.92(s，3H)，4.79(s，2H)，6.97(dd，8.6Hz，2.3Hz，1H)，7.16(t，74.8Hz，1H)，7.28(d，2.2Hz，1H)，7.47(d，8.7Hz，1H)，7.55(d，5.3Hz，1H)，8.25(d，5.2Hz，1H)；LC-MS：MH+＝372/374.
实施例8
5-二氟甲氧基-2-[(4-氯-3-三氘化甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑
从氯化4-氯-2-氯甲基-3-三氘化甲氧基吡啶鎓(5.00克，21.6毫摩尔)开始，依照实施例7所述的方法，获得类白色固体的5-二氟甲氧基-2-[(4-氯-3-三氘化甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑一水合物(KF＝4.7％)(熔点94至99℃)；产量7.24克(85％)。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝4.79(s，2H)，6.98(dd，8.7Hz，2.3Hz，1H)，7.16(t，74.8Hz，1H)，7.28(d，2.0Hz，1H)，7.47(d，8.6Hz，1H)，7.55(d，5.2Hz，1H)，8.25(d，5.2Hz，1H)，12.75(br s，1H)；LC-MS：MH+＝375/377.
实施例9
5-二氟甲氧基-2-[(3-甲氧基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑
在15至30℃，用30至60分钟向叔丁醇钠(6.00千克，62.4摩尔)的DMAc(27升)混合物中，加入甲醇-d4(2.26千克，62.7摩尔)。加热至57至65℃之后，用30至60分钟加入5-二氟甲氧基-2-[(4-氯-3-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑一水合物(6.08千克，15.6摩尔)的DMAc(10升)溶液。在57至65℃继续搅拌约10小时。使反应混合物冷却至20至30℃，用水(21升)稀释，然后用20％HCl水溶液(约7.5升)将pH调至7至8。用约4小时加入水(75h)，获得产物沉淀。将所得浆体加热至35至45℃1.5小时，然后冷却至10至15℃。离心(包括用水(58升)清洗)，在水(78升)中再次浆化，再次离心(包括再用水(58升)清洗)，获得5-二氟甲氧基-2-[(3-甲氧基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑的水润湿的褐色固体；产量10.4千克，KF＝49.7％(91％)。
在25℃真空干燥水润湿的产物的样品(16.2克，KF＝49.7％)，得到无定型固体，其从甲苯(30毫升)中结晶，得到类白色固体的无水5-二氟甲氧基-2-[(3-甲氧基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑(5.80克，71％回收率，熔点＝115至116℃)。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝3.82(s，3H)，4.68(s，2H)，6.97(dd，8.6Hz，2.1Hz，1H)，7.08(d，5.6Hz，1H)，7.16(t，74.8Hz，1H)，7.28(brs，1H)，7.47(brd，～8.3Hz，1H)，8.16(d，5.6Hz，1H)，12.75(br s，1H)；LC-MS：MH+＝371.
实施例10
5-二氟甲氧基-2-[(3-甲氧基-4-二氘化甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑
从5-二氟甲氧基-2-[(4-氯-3-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑一水合物(28.6克，73.4毫摩尔)和甲醇-d2(10.0克，294毫摩尔)开始，依照实施例9所述的方法，得到水润湿的棕色固体的5-二氟甲氧基-2-[(3-甲氧基-4-二氘化甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑；产量46.4克，KF＝51.6％(82％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝3.81(s，3H)，3.86(s，1H)，4.67(s，2H)，6.97(dd，8.4Hz，2.0Hz，1H)，7.08(d，5.5Hz，1H)，7.16(t，74.7Hz，1H)，7.21-7.53(br m，2H)，8.16(d，5.5Hz，1H)，12.78(br s，1H)；LC-MS：MH+＝370.
实施例11
5-二氟甲氧基-2-[(3-甲氧基-4-一氘化甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑
从5-二氟甲氧基-2-[(4-氯-3-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑一水合物(29.5克，75.6毫摩尔)和甲醇-d1(10.0克，303毫摩尔)开始，依照实施例9所述的方法，得到水润湿的棕色固体的5-二氟甲氧基-2-[(3-甲氧基-4-一氘化甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑；产量50.3克，KF＝50.8％(89％)。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝3.82(s，3H)，3.88(s，2H)，4.67(s，2H)，6.98(dd，8.6Hz，2.2Hz，1H)，7.08(d，5.6Hz，1H)，7.15(t，74.8Hz，1H)，7.22-7.53(br m，2H)，8.16(d，5.6Hz，1H)，12.79(br s，1H)；LC-MS：MH+＝369.
实施例12
5-二氟甲氧基-2-[(4-甲氧基-3-三氘化甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑
从5-二氟甲氧基-2-[(4-氯-3-三氘化甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑一水合物(6.97克，17.7毫摩尔)和甲醇(2.28克，71.2毫摩尔)开始，依照实施例9所述的方法，得到水润湿的棕色固体的5-二氟甲氧基-2-[(4-甲氧基-3-三氘化甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑；产量7.01克，KF＝19.1％(87％)。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝3.89(s，3H)，4.68(s，2H)，6.97(dd，8.6Hz，2.0Hz，1H)，7.08(d，5.5Hz，1H)，7.16(t，74.7Hz，1H)，7.18-7.47(br m，2H)，8.16(d，5.6Hz，1H)，12.76(br s，1H)；LC-MS：MH+＝371.
实施例13
5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二(三氘化甲氧基)-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑
在50至55℃，用30分钟向5-二氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(14.5克，66.8毫摩尔)、乙醇(133毫升)和2M NaOH水溶液(73.5毫升，147毫摩尔)的混合物中，分次加入氯化2-氯甲基-3，4-二(三氘化甲氧基)吡啶鎓(15.4克，66.8毫摩尔)。在50至55℃继续搅拌1至2小时，然后在40℃真空蒸去乙醇。剩余水乳浊液用水(50毫升)稀释，并用二氯甲烷(165毫升每次)萃取三次。合并的有机相用0.1M NaOH水溶液(165毫升)洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发至干，得到棕色油状的5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二(三氘化甲氧基)-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑；产量23.8克(95％)。
实施例14
外消旋-5-二氟甲氧基-2-[(3-甲氧基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑-大规模方法
在25至35℃，用3至4小时向5-二氟甲氧基-2-[(3-甲氧基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑(10.4千克，KF＝49.7％，14.2摩尔)和40％NaOH水溶液(2.84千克)在水(49升)和异丙醇(49升)混合物中的溶液内，加入次氯酸钠水溶液(10.5千克，10％浓度，14.2摩尔)。在25至35℃继续搅拌0.5至1小时，然后加入1％Na2S2O3水溶液(4.3升)使反应猝灭。然后在30至45℃真空蒸去约65升溶剂。用水(55升)稀释之后，再蒸去一部分溶剂(8至10升)。使反应混合物保持在40至45℃，用1.5小时加入10％醋酸水溶液(约13升)直至pH达到8.5至9.5。一旦开始结晶，再加入10％醋酸水溶液(约0.6升)使pH缓慢调至6.8至7.2。冷却至20至25℃，过滤粗品，用水(7.5升)洗涤，再次溶于水(80升)、40％NaOH水溶液(1.6升)和Na2S2O3(60克)的混合物中。所得的略混浊水溶液用MIBK(每次12升)洗涤两次，并用Hyflo处理(0.40千克)使澄清，然后在40至45℃加入10％醋酸水溶液(约8升)使pH调至9.0至9.5。一旦产物开始结晶，再加入10％醋酸以继续维持pH为9.0至9.5。最后，在20至25℃离心(包括用水(7.5升)清洗)，在约50℃真空干燥，得到类白色固体的外消旋-5-二氟甲氧基-2-[(3-甲氧基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(熔点＝134至135℃，分解)；产量3.59千克(65％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝3.78(s，3H)，4.67(d，13.1Hz，1H)，4.73(d，13.1Hz，1H)，7.10(d，5.5Hz，1H)，7.18(br d，8.7Hz，1H)，7.24(t，74.4Hz，1H)，7.44(br s，1H)，7.70(br s，1H)，8.15(d，5.5Hz，1H)，13.73(br s，1H)；LC-MS：MH+＝387.
实施例15
外消旋-5-二氟甲氧基-2-[(3-甲氧基-4-二氘化甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑
从湿的5-二氟甲氧基-2-[(3-甲氧基-4-二氘化甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑(32.7克，KF＝51.6％，42.8毫摩尔)开始，依照实施例14所述的方法，得到类白色固体的外消旋-5-二氟甲氧基-2-[(3-甲氧基-4-二氘化甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(熔点＝133至135℃，分解)；产量10.8克(65％)。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝3.32(br s，NH+H2O)，3.77(s，3H)，3.86(s，1H)，4.65(d，13.1Hz，1H)，4.73(d，13.1Hz，1H)，7.10(d，5.5Hz，1H)，7.15(dd，8.8Hz，2.4Hz，1H)，7.23(t，74.4Hz，1H)，7.44(d，2.2Hz，1H)，7.69(d，8.8Hz，1H)，8.15(d，5.5Hz，1H)；LC-MS：MH+＝386.
实施例16
外消旋-5-二氟甲氧基-2-[(3-甲氧基-4-一氘化甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑
从湿的5-二氟甲氧基-2-[(3-甲氧基-4-一氘化甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑(34.8克，KF＝50.8％，46.5毫摩尔)开始，依照实施例14所述的方法，得到类白色固体的外消旋-5-二氟甲氧基-2-[(3-甲氧基-4-一氘化甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(熔点＝134至135℃，分解)；产量14.0克(78％)。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝3.78(s，3H)，3.88(s，2H)，4.66(d，13.2Hz，1H)，4.73(d，13.1Hz，1H)，7.10(d，5.6Hz，1H)，7.16(dd，8.8Hz，2.4Hz，1H)，7.24(t，74.4Hz，1H)，7.45(d，2.2Hz，1H)，7.69(d，8.8Hz，1H)，8.15(d，5.5Hz，1H)，13.77(br s，1H)；LC-MS：MH+＝385.
实施例17
外消旋-5-二氟甲氧基-2-[(4-甲氧基-3-三氘化甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑
从湿的5-二氟甲氧基-2-[(4-甲氧基-3-三氘化甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑(3.00克，KF＝19.1％，6.55毫摩尔)开始，依照实施例38所述的方法，从TBME(10毫升)中结晶后，得到类白色固体的外消旋-5-二氟甲氧基-2-[(4-甲氧基-3-三氘化甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(熔点＝133至134℃，分解)；产量1.83克(72％)。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝3.90(s，3H)，4.66(d，13.1Hz，1H)，4.73(d，13.1Hz，1H)，7.10(d，5.6Hz，1H)，7.15(dd，8.9Hz，2.4Hz，1H)，7.24(t，74.4Hz，1H)，7.45(d，2.1Hz，1H)，7.69(d，8.8Hz，1H)，8.15(d，5.5Hz，1H)，13.77(br s，1H)；LC-MS：MH+＝387.
实施例18
外消旋-5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二(三氘化甲氧基)-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑
从5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二(三氘化甲氧基)-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑(23.8克，63.7毫摩尔)开始，依照实施例38所述的方法，从二异丙醚(700毫升)中结晶后，得到类白色固体的外消旋-5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二(三氘化甲氧基)-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑；产量20.9克(84％)。
实施例19
外消旋-5-二氟甲氧基-2-[(3-甲氧基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠盐一水合物
在15至30℃，用10至30分钟向外消旋-5-二氟甲氧基-2-[(3-甲氧基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(3.29千克，8.51摩尔)的丙酮(18升)溶液中，加入40％NaOH水溶液(0.85千克，8.50摩尔)。将所得悬浮液在50至55℃加热，直到获得澄清的溶液。用约12小时缓慢冷却至10至15℃，使产物结晶。过滤固体并用丙酮(1.7升)洗涤，再从丙酮/水32∶1(19升)中重结晶。最后，在50℃真空干燥，得到类白色固体的外消旋-5-二氟甲氧基-2-[(3-甲氧基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠盐一水合物(熔点＝151至152℃(分解)，KF＝4.3％)；产量2.93千克(81％)。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝3.78(s，3H)，4.34(d，12.9Hz，1H)，4.68(d，12.9Hz，1H)，6.72(dd，8.6Hz，2.4Hz，1H)，7.02(t，75.8Hz，1H)，7.07(d，5.6Hz，1H)，7.24(d，2.2Hz，1H)，7.44(d，8.6Hz，1H)，8.22(d，5.5Hz，1H)；LC-MS：MNa+＝409，MH+＝387.
实施例20
外消旋-5-二氟甲氧基-2-[(3-甲氧基-4-二氘化甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠盐一水合物
从外消旋-5-二氟甲氧基-2-[(3-甲氧基-4-二氘化甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(8.10克，21.0毫摩尔)开始，依照实施例19所述的方法，得到类白色固体的外消旋-5-二氟甲氧基-2-[(3-甲氧基-4-二氘化甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠盐一水合物(熔点＝150至152℃(分解)，KF＝4.8％)；产量6.05克(68％)。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝3.77(s，3H)，3.85(s，1H)，4.36(d，12.9Hz，1H)，4.66(d，12.9Hz，1H)，6.73(dd，8.6Hz，2.4Hz，1H)，7.02(t，75.8Hz，1H)，7.07(d，5.6Hz，1H)，7.25(d，2.3Hz，1H)，7.45(d，8.6Hz，1H)，8.22(d，5.5Hz，1H)；LC-MS：MNa+＝408，MH+＝386.
实施例21
外消旋-5-二氟甲氧基-2-[(3-甲氧基-4-一氘化甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠盐一水合物
从外消旋-5-二氟甲氧基-2-[(3-甲氧基-4-一氘化甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(10.2克，26.5毫摩尔)开始，依照实施例19所述的方法，得到类白色固体的外消旋-5-二氟甲氧基-2-[(3-甲氧基-4-一氘化甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠盐一水合物(熔点＝151至152℃(分解)，KF＝4.1％)；产量8.95克(79％)。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝3.78(s，3H)，3.88(s，2H)，4.34(d，12.9Hz，1H)，4.68(d，12.9Hz，1H)，6.73(dd，8.6Hz，2.4Hz，1H)，7.03(t，75.8Hz，1H)，7.08(d，5.5Hz，1H)，7.24(d，2.2Hz，1H)，7.44(d，8.6Hz，1H)，8.22(d，5.5Hz，1H)；LC-MS：MNa+＝407，MH+＝385.
实施例22
外消旋-5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二(三氘化甲氧基)-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠盐一水合物
在15至25℃，用约15分钟向外消旋-5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二(三氘化甲氧基)-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(21.0克，53.9毫摩尔)在乙醇/二氯甲烷6∶1混合物(725毫升)的溶液中加入6M NaOH水溶液(8.92毫升，53.5毫摩尔)。室温下再搅拌10分钟，蒸去大部分溶剂。所得浓缩物(115克)用二异丙醚(1.7升)稀释。有些黑色蜡状残余物不溶，倒出黄色上清液。向该溶液中再加入一部分二异丙醚(3.4升)，生成产物沉淀。使悬浮液冷却至0℃。过滤固体，用二异丙醚(100毫升)洗涤，并在40℃真空干燥，得到类白色固体的外消旋-5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二(三氘化甲氧基)-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠盐一水合物(KF＝4.0％)；产量18.9克(82％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝4.32(d，12.9Hz，1H)，4.70(d，12.9Hz，1H)，6.72(dd，8.6Hz，2.4Hz，1H)，7.04(t，75.8Hz，1H)，7.08(d，5.5Hz，1H)，7.23(d，2.4Hz，1H)，7.44(d，8.6Hz，1H)，8.22(d，5.5Hz，1H)；LC-MS：MNa+＝412，MH+＝390.
实施例23
外消旋-5-二氟甲氧基-2-[(3-甲氧基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠盐倍半水合物
在48至55℃，将外消旋-5-二氟甲氧基-2-[(3-甲氧基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠盐一水合物(2.93千克，6.87摩尔)溶于异丙醇(12升)和水(0.50升)的混合物中。用Hyflo SuperCel(56克)处理并冷却至18至25℃，加入真实产物样品晶种后，在18至25℃搅拌40h，并在10至15℃再搅拌5小时以完成结晶。离心，在45℃真空干燥，得到白色固体的外消旋-5-二氟甲氧基-2-[(3-甲氧基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠盐倍半水合物(熔点＝140至142℃(分解)，KF＝6.6％)；产量2.28千克(78％)。
实施例24
双-[外消旋-5-二氟甲氧基-2-[(3-甲氧基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑]镁盐二水合物
在40℃，将外消旋-5-二氟甲氧基-2-[(3-甲氧基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠盐(500毫克，KF＝4.3％，1.17毫摩尔)的水(10.0毫升)溶液进行洁净过滤(clean filtration)。冷却至室温后，加入无水氯化镁(61.4毫克，0.644毫摩尔)的水(1.0毫升)溶液。室温下将所得悬浮液再搅拌18小时，然后冷却至0℃并过滤。在水(7.5毫升)中将滤饼再次浆化，过滤，用水(5.0毫升)清洗，并在40℃真空干燥，获得白色固体的双-[外消旋-5-二氟甲氧基-2-[(3-甲氧基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑]镁盐二水合物(熔点＝180至182℃(分解)，KF＝4.7％；HPLC：99.5％ a/a)；产量369毫克(76％)。
实施例25
(S)-5-二氟甲氧基-2-[(3-甲氧基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑-未干燥起始原料的大规模方法
在室温，将382克湿的5-二氟甲氧基-2-[(3-甲氧基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑(KF＝47.6％，0.540摩尔)悬浮于2.44升甲基异丁酮中，连同(+)-L-酒石酸二-(N-吡咯烷酰胺)(55.0克)在一起。将混合物加热至40℃，真空蒸去约1.25升溶剂以除去水。然后，加入n-丙醇锆(IV)(24.0毫升，70％/n-丙醇)，并在40℃继续再搅拌1小时。冷却至30℃后，加入N-乙基二异丙胺(6.5毫升)和氢过氧化异丙苯(103毫升，约80％浓度)。在30℃搅拌约18小时之后，薄层色谱法显示没有起始原料进一步被转化。澄清的反应混合物用500毫升甲基异丁酮稀释，并用7.0克硫代硫酸钠/800毫升饱和碳酸氢钠溶液猝灭。相分离后，有机层用400毫升饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次。向有机相中加入1.5升水，并用40％氢氧化钠水溶液将pH调至pH＝13。有机层再用400毫升pH13的水萃取。用Hyflo Super Cel(5.0克)处理后，在40至45℃加入10％醋酸水溶液将合并水相的pH调至约为9。一旦产物沉淀开始，将混合物再搅拌12小时，最后再次调pH。过滤(包括用水(200毫升)清洗)，得到光学纯度＞98％的粗品(160g，75％产率)。
为了进一步增加纯度，将粗品溶于二氯甲烷(2.0升)中，并用水(400毫升)洗涤。用TBME通过溶剂追逐(solvent chase)进行结晶(终体积约1.1升)。在约0℃过滤晶体，用TBME(400毫升)洗涤，并在30℃真空干燥，得到类白色固体的(S)-5-二氟甲氧基-2-[(3-甲氧基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(熔点146至148℃(分解)；KF＝0.8％)；产量135克(64％)。
手性HPLC：＞98.0％ee；旋光度：[α]D＝-98°(甲醇，c＝0.50)。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝3.41(br s，NH+H2O)，3.77(s，3H)，4.65(d，13.0Hz，1H)，4.73(d，13.1Hz，1H)，7.09(d，5.6Hz，1H)，7.15(dd，8.9Hz，2.4Hz，1H)，7.23(t，74.4Hz，1H)，7.44(d，2.1Hz，1H)，7.68(d，8.9Hz，1H)，8.14(d，5.5Hz，1H)；LC-MS：MH+＝387.
实施例26
(R)-5-二氟甲氧基-2-[(3-甲氧基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑
从5-二氟甲氧基-2-[(3-甲氧基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑(70.7克，KF＝47.6％，100毫摩尔)开始，并用(-)-D-酒石酸二-(N-吡咯烷酰胺)(10.3克，40.0毫摩尔)作为手性配体，依照实施例25所述的方法，从TBME中重结晶之后，获得类白色固体的(R)-5-二氟甲氧基-2-[(3-甲氧基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(熔点：140至142℃(分解)；KF＝0.8％)；产量22.2克(57％)。
手性HPLC：＞98.0％ee；旋光度：[α]D＝+97°(甲醇，c＝0.50)。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝3.77(s，3H)，4.65(d，13.2Hz，1H)，4.73(d，13.1Hz，1H)，7.09(d，5.5Hz，1H)，7.16(br d，～10.3Hz，1H)，7.23(t，74.4Hz，1H)，7.44(br s，1H)，7.68(br s，1H)，8.14(d，5.5Hz，1H)，13.73(br s，1H)；LC-MS：MH+＝387.
实施例27
(S)-5-二氟甲氧基-2-[(3-甲氧基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠盐
在室温，向(S)-5-二氟甲氧基-2-[(3-甲氧基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(100克，0.259摩尔)在甲基异丁酮(750毫升)、异丙醇(75毫升)和水(5.0毫升)混合物的悬浮液中，加入40％NaOH水溶液(18.1毫升，259毫摩尔)。加热至50℃之后获得澄清的溶液，用Hyflo Super Cel(10.0克)对该溶液进行处理。冷却至室温后，产物开始结晶，进一步冷却至0℃可使结晶完全。最后，过滤晶体，用甲基异丁酮(3份，每份40毫升)洗涤，并在35℃真空干燥，获得白色吸湿性固体的(S)-5-二氟甲氧基-2-[(3-甲氧基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠盐(熔点＝105至106℃(分解)，KF＝10.3％)；产量105克(89％)。
手性HPLC：＞99.0％ee；旋光度：[α]D＝-94°(甲醇，c＝0.50)。
实施例28
(R)-5-二氟甲氧基-2-[(3-甲氧基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠盐
从(R)-5-二氟甲氧基-2-[(3-甲氧基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(15.5克，40.1毫摩尔)开始，依照实施例27所述的方法，得到白色吸湿性固体的(R)-5-二氟甲氧基-2-[(3-甲氧基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠盐(熔点98至103℃(分解)；KF＝11.3％)；产量17.4克(94％)。
手性HPLC：＞98.0％ee；旋光度：[α]D＝+91°(甲醇，c＝0.50)。
实施例29
二-[(S)-5-二氟甲氧基-2-[(3-甲氧基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑]镁盐三水合物
从(S)-5-二氟甲氧基-2-[(3-甲氧基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠盐(500毫克，KF＝10.3％，1.10毫摩尔)开始，依照实施例24所述的方法，得到白色固体的二-[(S)-5-二氟甲氧基-2-[(3-甲氧基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑]镁盐三水合物(熔点：169至175℃(分解)；KF＝6.4％)；产量350毫克(75％)。
手性HPLC：＞99.0％ee；旋光度：[α]D＝-122°(甲醇，c＝0.50)。
实施例30
二-[(R)-5-二氟甲氧基-2-[(3-甲氧基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑]镁盐三水合物
从(R)-5-二氟甲氧基-2-[(3-甲氧基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠盐(2.30克，KF＝11.3％，5.00毫摩尔)开始，依照实施例24所述的方法，得到白色固体的二-[(R)-5-二氟甲氧基-2-[(3-甲氧基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑]镁盐三水合物(熔点：141至145℃(分解)；KF＝6.9％)；产量1.23克(58％)。
手性HPLC：＞99.0％ee；旋光度：[α]D＝+120°(甲醇，c＝0.50)。
实施例31
起始原料5-三氘化甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的合成
4-三氘化甲氧基-硝基苯的制备
在15至25℃，用2小时向氢氧化钠(15.6克，390毫摩尔)在甲醇-d4(47.4毫升，1.17摩尔)和THF(50毫升)混合物的溶液中，加入1-氟-4-硝基苯(50.0克，354毫摩尔)的THF(200毫升)溶液。室温下将所得悬浮液再搅拌3小时，然后加入10％HCl水溶液(100毫升)和甲苯(150毫升)。分离有机相并蒸发至干，得到棕色油的4-三氘化甲氧基-硝基苯，静置后结晶(熔点48至51℃)；产量56.6克(定量的)。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝7.15(m，2H)，8.22(m，2H)；GC-MS：M+＝156.
4-三氘化甲氧基-乙酰苯胺的制备
将10％Pd/C(3.6克，水湿润)、4-三氘化甲氧基-硝基苯(72.5克，464毫摩尔)和异丙醇(508毫升)装入高压锅中。用氮气彻底吹洗(4次)之后，在50至60℃氢压(3至4巴)下搅拌所得混合物，直到氢吸收停止(约2.5小时)。使反应混合物冷却至室温，加入乙酸酐(62.5毫升，580毫摩尔)。继续搅拌4个小时，然后过滤催化剂，并用热的2-丙醇(270毫升，约60℃)洗涤。合并的滤液在真空下浓缩至约150毫升，加入甲基环己烷(350毫升)，使所得浆体冷却至10℃。过滤并在45℃真空干燥，得到浅灰色固体的4-三氘化甲氧基-乙酰苯胺(熔点125至127℃)；产量67.0克(86％)。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝2.00(s，3H)，6.85(m，2H)，7.47(m，2H)，9.74(br s，1H)；LC-MS：MH+＝169.
2-硝基-4-三氘化甲氧基-苯胺的制备
在10至15℃，用1.5小时向4-三氘化甲氧基-乙酰苯胺(50.0克，297毫摩尔)的乙酸(175毫升)溶液中，加入50％硝酸水溶液(63.0毫升，654毫摩尔)。室温下继续搅拌18小时。然后，在15至20℃用约1小时加入20％NaOH水溶液(671毫升)。所得的棕色悬浮液在50℃加热20小时，然后加入20％HCl水溶液(49毫升)将pH调至约8。冷却至10℃获得粗品并过滤。在水清洗之后，使滤饼在60℃的异丙醇(200毫升)中浆化，并用1小时加入水(300毫升)。保持温度在50至60℃，蒸去190毫升溶剂。使所得悬浮液冷却至10℃，过滤并用水(60毫升)洗涤，在30℃真空干燥之后得到红色固体的2-硝基-4-三氘化甲氧基-苯胺(熔点120至122℃)；产量46.7克(92％)。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝7.00(d，9.3Hz，1H)，7.16(dd，9.3Hz，2.9Hz，1H)，7.24(br s，2H)，7.37(d，2.9Hz，1H)；GC-MS：M+＝171.
5-三氘化甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制备
将10％Pd/C(2.23克，水湿润)、2-硝基-4-三氘化甲氧基-乙酰苯胺(45.6克，267毫摩尔)和异丙醇(460毫升)装入高压锅中。用氮气彻底吹洗(4次)之后，在40至50℃氢压(3至4巴)下搅拌所得混合物，直到氢吸收停止(约6小时)。然后，加入O-乙基黄原酸钾(51.2克，319毫摩尔)，回流加热反应混合物23小时。加入水(340毫升)，并用20％NaOH水溶液(10毫升)将pH调至12.5，然后蒸去约460毫升的异丙醇。所得黑色悬浮液用炭(10克)处理，过滤澄清，并用甲苯(350毫升)洗涤。加入20％HCl水溶液(53毫升)使产物沉淀，在0℃过滤分离。用水(100毫升)清洗，并在35℃真空干燥，最后得到类白色固体的5-三氘化甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(熔点247至250℃)；产量45.5克(93％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝6.67(d，2.3Hz，1H)，6.72(dd，8.7Hz，2.4Hz，1H)，7.03(d，8.6Hz，1H)，12.36(br s，1H)，12.40(br s，1H)；LC-MS：MH+＝184.
实施例32
起始原料氯化4-氯-2-氯甲基-3，5-二甲基吡啶鎓的合成
4-氯-2-羟甲基-3，5-二甲基吡啶的制备
在90至95℃，用7小时向乙酸酐(232毫升)中加入保持在约60℃的4-氯-2，3，5-三甲基吡啶-N-氧化物(60.0克，350毫摩尔)的甲苯(920毫升)溶液。在约60℃下，真空浓缩反应混合物直至蒸去820毫升。加入甲苯(840毫升)，再次蒸去溶剂(940毫升)。然后，加入甲苯(180毫升)和40％NaOH水溶液(80毫升)，然后在50℃加热反应混合物约15小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(120毫升)，相分离，水层用甲苯(80毫升)再萃取一次。最后，合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液(120毫升)洗涤，并蒸发至干，得到带棕色的油4-氯-2-羟甲基-3，5-二甲基吡啶，静置后凝固；产量61.8克(定量的)。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝2.30(s，3H)，2.36(s，3H)，4.58(br s，2H)，5.11(br s，1H)，8.27(s，1H)；LC-MS：MH+＝172/174.
氯化4-氯-2-氯甲基-3，5-二甲基吡啶鎓的制备
在15至30℃，用2小时向4-氯-2-羟甲基-3，5-二甲基吡啶(60.7克，354毫摩尔)和DMF(0.25毫升，3.54毫摩尔)的甲苯(200毫升)溶液中，加入亚硫酰氯(26.9毫升，371毫摩尔)。室温下再搅拌2小时后，向稠的浆体中加入乙醇(6毫升)。在约10℃下过滤除去固体，用甲苯(80毫升)洗涤，并在40℃真空干燥，得到类白色固体的氯化4-氯-2-氯甲基-3，5-二甲基吡啶鎓(熔点＝195至196℃)；产量66.5克(84％)。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝2.36(s，3H)，2.46(s，3H)，4.93(s，2H)，8.44(s，1H)，8.79(br s，1H)：LC-MS：MH+＝190/192/194.
实施例33
5-三氘化甲氧基-2-[(4-氯-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑
在55至65℃，用2小时向5-三氘化甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(9.50克，51.8毫摩尔)、甲苯(47毫升)、水(23毫升)和40％NaOH水溶液(14毫升)的混合物中，加入氯化4-氯-2-氯甲基-3，5-二甲基吡啶鎓(12.6克，55.6毫摩尔)的水(21毫升)溶液。在60℃继续搅拌16小时，然后使反应混合物冷却至约10℃。过滤沉淀，用甲苯(17毫升)洗涤，并在水(132毫升)中再次浆化。过滤后用水(70毫升)清洗，并在35℃真空干燥，得到类白色固体的5-三氘化甲氧基-2-[(4-氯-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑一水合物(KF＝5.0％)(熔点＝99至102℃)；产量15.1克(82％)。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝2.30(s，3H)，2.43(s，3H)，4.72(s，2H)，6.76(dd，8.7Hz，2.5Hz，1H)，6.97(br s，1H)，7.35(d，8.7Hz，1H)，8.28(s，1H)，12.47(br s，1H)；LC-MS：MH+＝337/339.
实施例34
5-甲氧基-2-[(4-氯-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑
从5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(24.0克，111毫摩尔)开始，依照实施例33所述的方法，得到类白色固体的5-甲氧基-2-[(4-氯-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑一水合物(KF＝5.2％)(熔点＝100至102℃)；产量34.8克(89％)。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝2.30(s，3H)，2.43(s，3H)，4.72(s，2H)，6.76(dd，8.7Hz，2.5Hz，1H)，6.98(br s，1H)，7.35(d，8.7Hz，1H)，8.28(s，1H)，12.41(br s，1H)；LC-MS：MH+＝334/336.
实施例35
5-三氘化甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑
在60至65℃，用1.5小时向5-三氘化甲氧基-2-[(4-氯-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑一水合物(5.20克，14.7毫摩尔)的NMP(30毫升)溶液中，加入约10等份的固体甲醇钠(5.80克，104毫摩尔)。在60℃继续搅拌16小时，然后在70℃加热反应混合物24小时，最后在80℃加热4小时。用水(200毫升)稀释，加入10％HCl水溶液(10毫升)后，所得咖啡色溶液用甲苯萃取两次(100+40毫升)。合并的有机相先后用5％NaOH水溶液(2×200毫升)和水(100毫升)洗涤，然后蒸发至干。残余物置于热的甲苯(50毫升)中，洁净过滤，并再次蒸发至干。最后，从TBME/甲苯10∶1(33毫升)中结晶，得到白色固体的5-三氘化甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑(熔点＝120至121℃)；产量2.27克(46％)。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝2.20(s，3H)，2.27(s，3H)，3.73(s，3H)，4.65(s，2H)，6.75(dd，8.7Hz，2.5Hz，1H)，6.97(br s，1H)，7.35(d，8.7Hz，1H)，8.17(s，1H)，12.44(br s，1H)；LC-MS：MH+＝333.
实施例36
5-三氘化甲氧基-2-[(3，5-二甲基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑
在约50℃，用30分钟向氢化钠(60％/矿物油，1.70克，41.5毫摩尔)的NMP(12毫升)悬浮液中，加入甲醇-d4(1.70毫升，41.5毫摩尔)，制得三氘化甲醇钠溶液。加热至60℃之后，加入5-三氘化甲氧基-2-[(4-氯-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑一水合物(2.10克，5.92毫摩尔)的NMP(4毫升)溶液。继续搅拌，先在70℃下24小时，然后在85℃下5小时。依照实施例35所述的后处理方法，得到白色固体的5-三氘化甲氧基-2-[(3，5-二甲基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑(熔点＝120至121℃)；产量0.55克(28％)。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝2.20(s，3H)，2.27(s，3H)，4.64(s，2H)，6.75(dd，8.7Hz，2.4Hz，1H)，6.89-7.38(br m，2H)，8.17(s，1H)，12.42(br s，1H)；LC-MS：MH+＝336.
实施例37
5-甲氧基-2-[(3，5-二甲基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑
从5-甲氧基-2-[(4-氯-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑一水合物(24.0克，68.2毫摩尔)开始，依照实施例36所述的方法，得到白色固体的5-甲氧基-2-[(3，5-二甲基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑(熔点＝119至121℃)；产量8.72克(38％)。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝2.20(s，3H)，2.27(s，3H)，3.77(s，3H)，4.64(s，2H)，6.75(dd，8.7Hz，2.5Hz，1H)，6.98(br s，1H)，7.35(br d，8.6Hz，1H)，8.17(s，1H)，12.43(br s，1H)；LC-MS：MH+＝333.
实施例38
外消旋-5-三氘化甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑
将5-三氘化甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑(1.50克，4.51毫摩尔)溶于CH2Cl2(15毫升)中，并冷却至-55至-40℃。在此温度下，用1.5小时缓慢加入3-氯过氧苯甲酸(湿，77％浓度，1.12克，5.00毫摩尔)的CH2Cl2(8毫升)溶液。在-55至-40℃下再1小时后，先后加入三乙胺(0.87毫升，6.28毫摩尔)以及6％Na2CO3水溶液和2％Na2S2O3水溶液的1∶1混合物(10毫升)，同时使混合物加热至约0℃。室温下继续搅拌1小时。相分离，有机层用6％Na2CO3水溶液和2％Na2S2O3水溶液的1∶1混合物洗涤两次，用水洗涤一次(每次10毫升)，然后蒸发至干。所得残余物用乙酸乙酯(6.0毫升)结晶，得到白色固体的外消旋-5-三氘化甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(熔点＝150至152℃，分解)；产量1.27克(81％)。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝2.17(s，3H)，2.20(s，3H)，3.69(s，3H)，4.67(d，13.6Hz，1H)，4.77(d，13.5Hz，1H)，6.92(dd，8.9Hz，2.4Hz，1H)，7.09(br s，1H)，7,54(br d，8.9Hz，1H)，8.18(s，1H)，13.39(br s，1H)；LC-MS：MH+＝349.
实施例39
外消旋-5-三氘化甲氧基-2-[(3，5-二甲基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑
从5-三氘化甲氧基-2-[(3，5-二甲基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑(1.20克，3.57毫摩尔)开始，依照实施例38所述的方法，得到白色固体的外消旋-5-三氘化甲氧基-2-[(3，5-二甲基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(熔点＝147至148℃，分解)；产量0.90克(72％)。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝2.16(s，3H)，2.20(s，3H)，4.67(d，13.5Hz，1H)，4.77(d，13.5Hz，1H)，6.90-7.55(br m，3H)，8.18(s，1H)，13.39(br s，1H)；LC-MS：MH+＝352.
实施例40
外消旋-5-甲氧基-2-[(3，5-二甲基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑
从5-甲氧基-2-[(3，5-二甲基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑(1.00克，3.01毫摩尔)开始，依照实施例38所述的方法，得到白色固体的外消旋-5-甲氧基-2-[(3，5-二甲基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(熔点＝143至144℃，分解)；产量0.86克(82％)。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝2.17(s，3H)，2.20(s，3H)，3.81(s，3H)，4.67(d，13.6Hz，1H)，4.77(d，13.5Hz，1H)，6.90-7.55(br m，3H)，8.18(s，1H)，13.40(br s，1H)；LC-MS：MH+＝349.
实施例41
(S)-5-三氘化甲氧基-2-[(3，5-二甲基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠盐
在室温，将5-三氘化甲氧基-2-[(3，5-二甲基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑(3.02克，9.00毫摩尔)和(+)-L-酒石酸二-(N-吡咯烷酰胺)(0.92克，3.60毫摩尔)悬浮于35毫升甲基异丁酮中。将混合物加热至40℃，真空蒸去约8毫升溶剂以除去水。然后，加入n-丙醇锆(IV)(0.40毫升，70％/丙醇，0.90毫摩尔)，在40℃再继续搅拌1小时。冷却至30℃之后，加入N-乙基二异丙胺(0.11毫升，0.63毫摩尔)和氢过氧化异丙苯(1.52毫升，约80％浓度，8.55毫摩尔)。在30℃搅拌约20小时后，澄清的反应混合物用甲基异丁酮(8.5毫升)稀释，并用硫代硫酸钠(0.11克)/饱和碳酸氢钠溶液(15毫升)猝灭。相分离之后，有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次(每次7.5毫升)。向有机相加入水(25毫升)，用40％NaOH水溶液(0.71毫升)将pH调至pH＝12.5至13。有机层再用pH12.5至13(通过加入必要量的40％NaOH水溶液)的水(7.5毫升)萃取两次。合并的有机相用二氯甲烷(15毫升)洗涤。然后，用磷酸二氢钾将pH调至约10，水溶液用二氯甲烷萃取(一次40毫升，两次10毫升)。将有机相蒸发至干，得到褐色油的(S)-5-三氘化甲氧基-2-[(3，5-二甲基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，通过形成相应的钠盐获得进一步的纯化。
到最后，将粗品置于甲基异丁酮(15毫升)和异丙醇(1.5毫升)中。然后，加入40％NaOH水溶液(0.63毫升)，使所得悬浮液冷却至0℃。过滤固体，用甲基异丁酮洗涤(两次2.0毫升)，并在45℃真空干燥，得到类白色固体的(S)-5-三氘化甲氧基-2-[(3，5-二甲基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠盐(熔点＝224至225℃(分解)，KF＝1.5％)；产量2.05克(61％)。
手性HPLC：＞97.0％ee；旋光度：[α]D＝-44°(甲醇，c＝0.53)，[α]D＝+39°(水，c＝0.39)。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝2.18(s，3H)，2.21(s，3H)，4.39(d，12.9Hz，1H)，4.63(d，12.9Hz，1H)，6.54(dd，8.7Hz，2.5Hz，1H)，6.98(d，2.5Hz，1H)，7,32(br d，8.6Hz，1H)，8.23(s，1H).
实施例42
二-[(S)-5-三氘化甲氧基-2-[(3，5-二甲基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑]镁盐
从(S)-5-三氘化甲氧基-2-[(3，5-二甲基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠盐(200毫克，KF＝1.5％，0.528毫摩尔)开始，依照实施例24所述的方法，得到白色固体的二-[(S)-5-三氘化甲氧基-2-[(3，5-二甲基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑]镁盐(熔点＝161至162℃(分解)，KF＝1.5％)；产量132mg(68％)。
手性HPLC：＞97.0％ee；旋光度：[α]D＝-120°(甲醇，c＝0.50)。
通过上述步骤的适当组合，还可获得通式(1)的其它化合物：
例如，依照实施例7所述的方法，使氯化4-氯-2-氯甲基-3-甲基吡啶鎓与1H-苯并咪唑-2-硫醇反应，得到2-[(4-氯-3-甲基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑。然后，依照实施例9所述的方法，使用例如1，1-二氘化-3-甲氧基-1-丙醇或1，1-二氘化-2，2，2-三氟乙醇，可将该产物转化，分别形成2-[(4-(1，1-二氘化-3-甲氧基丙-1-氧基)-3-甲基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑和2-[(4-(1，1-二氘化-2，2，2-三氟乙氧基)-3-甲基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑。最后，依照实施例38所述的方法将这些化合物氧化，分别得到都是代表式(1)化合物的外消旋2-[(4-(1，1-二氘化-3-甲氧基丙-1-氧基)-3-甲基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑和外消旋2-[(4-(1，1-二氘化-2，2，2-三氟乙氧基)-3-甲基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑。
另一个实施例，依照实施例33所述的方法，使氯化4-氯-2-氯甲基-3，5-二甲基吡啶鎓与5-甲氧基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-硫醇反应，得到5-甲氧基-2-[(4-氯-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶。依照实施例36所述的方法，用甲醇-d4可将该产物转化，形成5-甲氧基-2-[(3，5-二甲基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶，该化合物又可依照实施例38中所用的方法，被氧化为外消旋-5-甲氧基-2-[(3，5-二甲基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶，即另一种式(1)化合物。
商业用途
通式1化合物及其盐和溶剂化物(优选水合物)，以及其盐的溶剂化物(优选水合物)(下文称为“本发明化合物”)有用的药理学性质使其具有商业用途。特别地，它们对胃酸分泌有显著的抑制作用，且对温血动物(特别是人类)的胃肠有极好的保护作用。这里，本发明化合物的特征是：选择性高、有利的作用持续时间、生物利用度特别高，不同个体间的代谢概况一致、没有明显副作用，且治疗谱宽。
在本上下文中，“胃肠保护”应理解为预防和治疗胃肠疾病，特别是胃肠炎症疾病和损伤(例如，胃溃疡、十二指肠溃疡、胃炎、由于产酸增加或药物作用引起的易激肠、GERD、局限性回肠炎、IBD)，引起这些疾病的原因可以是例如微生物(例如幽门螺杆菌)、细菌毒素、药用组合物(例如某些消炎剂和治疗风湿药剂)、化学品(例如乙醇)、胃酸或压力。
在测定抗溃疡和抗分泌性质的各种模型中，令人惊讶地发现，本发明化合物具有优良性质，明显优于现有技术化合物，特别是其药动学性质。这些改善的药动学性质，可以例如减少本发明化合物用于治疗或预防的剂量。或者通过使用与现有技术化合物相同剂量的本发明化合物，可以获得较长的有效时间。与这些性质相关的是有关患者安全性或经济方面(例如，药价等等)的优势。由于这些性质，本发明化合物非常适用于在人用药和兽用药中使用，特别适用于治疗和/或预防胃肠疾病。
因此，本发明还提供了本发明化合物用于治疗和/或预防上述疾病的用途。
本发明还包括本发明化合物制备用于治疗和/或预防上述疾病的药用组合物的用途。
本发明还提供了含有本发明化合物的药用组合物。特别地，本发明提供了含有其盐形式(特别是钠盐或镁盐形式)，和/或这些盐的水合物形式的式1、1a或1b化合物的口服固体剂型药用组合物。
所述药用组合物可以用本领域技术人员熟悉的已知方法来制备。作为药用组合物，本发明化合物可以直接使用，或者优选与适当的药用辅料或载体组合使用，剂型有片剂、包衣片剂、胶囊、栓剂、膏剂(例如作为TTS)、乳剂、悬浮液或溶液，其中活性化合物的含量有利的为约0.1％至约95％，而且通过选择适当的辅料和载体，可以制成适合于活性化合物和/或所需起效时间和/或作用持续时间的药用剂型(例如缓释型或肠溶型)。
适用于所需药用制剂的辅料或载体是本领域技术人员已知的。除了溶剂、凝胶成型剂、栓剂基质、压片辅料及其它用于活性化合物的载体之外，还可以使用例如抗氧剂、分散剂、乳化剂、防沫剂、气味掩盖剂(flavour-masking agents)、防腐剂、增溶剂、着色剂，或者特别地，渗透促进剂和复合物形成剂(例如环糊精)。
本发明化合物可以口服给药、肠胃外给药或经皮给药。
在人用药中，通常已发现，有利的是，本发明化合物口服给药时，日用剂量约0.01至约1毫克/千克体重，优选约0.02至约0.5毫克/千克体重，特别优选约0.04至约0.3毫克/千克体重[以本发明化合物的游离态(即不是盐的形式，＝“游离化合物”)为基础计算]，如果合适，以多个，优选1至4个单剂量的形式给药，以获得所需的效果。对于肠胃外治疗，可以使用相似剂量或者通常更低的剂量(特别当静脉给予活性化合物时)。每种情况下所需的最佳剂量和活性化合物的给药方式，本领域技术人员可容易确定。
因此，本发明的另一方面是包含一种或多种本发明化合物和一种或多种常规辅料的药用组合物，其中单剂量包含约2至约60毫克的游离化合物。
本发明的另一方面是包含一种或多种本发明化合物和一种或多种常规辅料的药用组合物，其中单剂量包含约4至约40毫克的游离化合物。
本发明的另一方面是本发明化合物用于治疗胃肠疾病的用途。
本发明的另一方面是本发明化合物治疗为慢代谢者的患者胃肠疾病的用途。
本发明的另一方面是本发明化合物治疗有药物相互作用风险的患者胃肠疾病的用途。
本发明的另一方面是本发明化合物治疗需要长时间抑制酸分泌的患者胃肠疾病的用途。
本发明的另一方面是用于治疗为慢代谢者的患者胃肠疾病的药用组合物，其包含一种或多种本发明化合物和一种或多种常规辅料，其中单剂量包含约2至约60毫克的游离化合物。
本发明的另一方面是用于治疗为慢代谢者的患者胃肠疾病的药用组合物，其包含一种或多种本发明化合物和一种或多种常规辅料，其中单剂量包含约4至约40毫克的游离化合物。
本发明的另一方面是用于治疗有药物相互作用风险的患者胃肠疾病的药用组合物，其包含一种或多种本发明化合物和一种或多种常规辅料，其中单剂量包含约2至约60毫克的游离化合物。
本发明的另一方面是用于治疗有药物相互作用风险的患者胃肠疾病的药用组合物，其包含一种或多种本发明化合物和一种或多种常规辅料，其中单剂量包含约4至约40毫克的游离化合物。
本发明的另一方面是用于治疗需要长时间抑制酸分泌的患者胃肠疾病的药用组合物，其包含一种或多种本发明化合物和一种或多种常规辅料，其中单剂量包含约2至约60毫克的游离化合物。
本发明的另一方面是用于治疗需要长时间抑制酸分泌的患者胃肠疾病的药用组合物，其包含一种或多种本发明化合物和一种或多种常规辅料，其中单剂量包含约4至约40毫克的游离化合物。
本发明的另一方面是用于治疗为慢代谢者的患者胃肠疾病的药用组合物，其口服固体应用剂型中包含一种或多种本发明的盐或其水合物以及一种或多种常规辅料，其中单剂量包含约2至约60毫克的游离化合物。
本发明的另一方面是用于治疗为慢代谢者的患者胃肠疾病的药用组合物，其口服固体应用剂型中包含一种或多种本发明的盐或其水合物以及一种或多种常规辅料，其中单剂量包含约4至约40毫克的游离化合物。
本发明的另一方面是用于治疗有药物相互作用风险的患者胃肠疾病的药用组合物，其口服固体应用剂型中包含一种或多种本发明的盐或其水合物以及一种或多种常规辅料，其中单剂量包含约2至约60毫克的游离化合物。
本发明的另一方面是用于治疗有药物相互作用风险的患者胃肠疾病的药用组合物，其口服固体应用剂型中包含一种或多种本发明的盐或其水合物以及一种或多种常规辅料，其中单剂量包含约4至约40毫克的游离化合物。
本发明的另一方面是用于治疗需要长时间抑制酸分泌的患者胃肠疾病的药用组合物，其口服固体应用剂型中包含一种或多种本发明的盐或其水合物以及一种或多种常规辅料，其中单剂量包含约2至约60毫克的游离化合物。
本发明的另一方面是用于治疗需要长时间抑制酸分泌的患者胃肠疾病的药用组合物，其口服固体应用剂型中包含一种或多种本发明的盐或其水合物以及一种或多种常规辅料，其中单剂量包含约4至约40毫克的游离化合物。
如果本发明化合物用于治疗上述疾病，则药用制剂还可以包含一种或多种来自其它类别药用组合物的药理活性成分。可提及的例子包括镇定剂(例如苯并二氮
Figure A20068003450300421
类，如安定)、解痉药(例如比坦维林(bietamiverine)或卡米罗芬(camylofine))、抗胆碱能药(例如，羟苄利明或芬卡米特)、局部麻醉剂(例如，丁卡因或普鲁卡因)，任选还包括酶、维生素或氨基酸。
在本上下文中，特别强调本发明化合物与起到缓冲或中和胃酸或者抑制酸分泌作用的其它药品的组合，例如抗酸剂(如氢氧化镁铝)或H2阻断剂(如西咪替丁、雷尼替丁)，以及与胃泌素拮抗剂的组合，以附加或超加地增强主要作用和/或消除或减少副作用或者起效更快。还有与NSAID(例如，依托芬那酯、双氯芬酸、吲哚美辛、布洛芬或吡罗昔康)的固定或自由组合，以防止由NSAID引起的胃肠损伤，或者与改变胃肠动力的化合物固定或自由组合，或者与降低一过性下食管***松弛(TLOSR)发生率的化合物固定或自由组合，或者与抗菌药(例如头孢菌素、四环素、青霉素、大环内酯类、硝基咪唑或铋盐)固定或自由组合以控制幽门杆菌。可作为抗菌组合部分的包括，例如美洛西林、氨苄西林、阿莫西林、头孢噻吩、头孢西丁、头孢噻肟、亚胺培南、庆大霉素、阿米卡星、红霉素、环丙沙星、甲硝唑、克拉霉素、阿奇霉素及其组合物(例如克拉霉素+甲硝唑或者阿莫西林+克拉霉素)。
实施本发明时，在组合治疗中，本发明化合物可与上述一种或多种标准治疗药物分开、连续、同时或按时间顺序交错地给予(例如，作为组合的单位剂型、作为分开的单位剂型、作为邻近的不连续的单位剂型、作为固定或非固定的组合、作为组成的药盒(kit-of-parts)或者作为混合物)。
本发明的术语“组合”可以是固定组合、非固定组合或组成的药盒(kit-of-parts)。
“固定组合”被定义为一种组合，其中第一活性成分和第二活性成分一起存在于一个单位制剂或单个实体中。“固定组合”的一个例子是一种药用组合物，其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于同时给药的混合物(如制剂)中。“固定组合”的另一个例子是一种药用组合物，其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于一个单位中但不混合。
“组成的药盒”被定义为一种组合，其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于一个以上单位中。“组成的药盒”的一个例子是一种组合，其中所述第一活性成分和所述第二活性成分分开存在。组成的药盒的组份可以分开、连续、同时或按时间顺序交错地给予。
药理学
肝微粒体中的代谢
材料和方法
将泮托拉唑或实施例1或2(各10μM)与肝微粒体(来源：除迷你猪(Mini Pig)来自TEBU之外，都来自GenTest)保温，在1毫克/毫升蛋白、100mM Tris-HCl、pH7.4、1mM NADPH2的条件下保温。90分钟后用液氮终止反应，用HPLC检测母体化合物(10mM KH2PO4，pH 7.4，乙腈梯度20至44％)。
表1：
保温90分钟后，微粒体代谢H-泮托拉唑和代谢氘化化合物(实施例1或2)的比较(种属依赖性)
Figure A20068003450300441
代谢清除率
为了评估本发明化合物的性质，测定了重组人细胞色素P450(CYP)同工酶CYP1A2、CYP2C8、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4和CYP3A5中化合物的内在清除率。
材料和方法
在37℃下，将实施例17、19、20、21、27、28、38、39、40和41中所述化合物、非氘化的外消旋奥美拉唑及其(S)-对映体和非氘化的泮托拉唑及其对映体在含有1nmol/mL重组P450(Cypex，Dundee，UK)、4mg/mL微粒体蛋白、100mMol/L Tris-HCl(pH7.4)和1mMol/LNADPH的缓冲液中保温0、3、6、12和15或30分钟。保温一式三份。对于与CYP2C19的保温，P450浓度降低至0.5nmol/mL，且保温间隔改为0、1、2、3、4和5分钟。基于母体化合物的消失速率来测定内在清除率。用HPLC-UV测定奥美拉唑和氘化同类物。基于试验变异性的检测分辨率(resolution)的低限为17.6μl/min/nmol P450。
结果
发现CYP2C19和CYP3A4有助于奥美拉唑、泮托拉唑及其氘化同类物的氧化代谢。其它所有细胞色素P450同工酶(CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2D6、CYP3A5)对高于检测分辨率低限的任何研究化合物的代谢没有帮助。
奥美拉唑5-羟基-奥美拉唑和5-(二氟甲氧基)-2-[[(3-甲氧基-4-硫 酸基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑)的形成动力学
在用P450酶评估本发明化合物的代谢清除率后，测定在人体中确定的主要代谢物的形成动力学，即对于奥美拉唑，测定5-羟基-奥美拉唑(5-甲氧基)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基-5-羟基甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑)，而对于泮托拉唑，测定5-(二氟甲氧基)-2-[[(3-甲氧基-4-硫酸基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑。主要通过CYP2C19形成5-羟基-奥美拉唑和5-(二氟甲氧基)-2-[[(3-甲氧基-4-硫酸基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑)。我们选择混合的(pooled)冻存人肝细胞作为比人肝微粒体更高级的体外***，因为所有的主要药物代谢酶(第I阶段、第II阶段、水解酶)在这个体外***中都是起作用的。
材料和方法
将实施例17、19、20、21、27、28、38、39、40和41中所述化合物、非氘化的外消旋奥美拉唑及其(S)-对映体和非氘化的泮托拉唑及其对映体在含有84μg/mL阿米卡星、1mMol/L氯化钙、20mMol/LHepes、4.2μMol/L hepatonic酸(hepatonic acid)、28.5mMol/L碳酸氢钠和浓度为106细胞/mL的人冻存肝细胞(10供者库(donor pool)，InVitro Technologies，Baltimore，MD USA)的Krebs HenseleitPuffer(KHB)中保温。在这些条件下5-羟基-奥美拉唑和5-(二氟甲氧基)-2-[[(3-甲氧基-4-硫酸基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(M2)的形成速率成线性直至60分钟。测定了在37℃一式两份保温60分钟的10个不同化合物浓度(0、1.0、2.5、5.0、10.0、25.0、50.0、100、200和2500μMol/L)下的5-羟基-奥美拉唑形成速率。测定了在37℃一式两份保温60分钟的9个不同化合物浓度(0、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、25.0、50.0和100μMol/L)下的5-(二氟甲氧基)-2-[[(3-甲氧基-4-硫酸基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(M2)形成速率。用LC-MS/MS对5-羟基-奥美拉唑进行定量。5-羟基-奥美拉唑由Ramidius AB，Lund，Sweden获得，从人尿中分离出的5-(二氟甲氧基)-2-[[(3-甲氧基-4-硫酸基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(M2)用作外标。用Michaelis-Menten方程通过非线性回归分析，获得达半数最大形成速率的浓度(KM-值)和最大形成速率(Vmax)。用Vmax除以KM得到内在清除率(Clint)。
结果
与非氘化奥美拉唑相比，实施例39和40(两者在4-甲氧基-吡啶基位上都被氘化)形成速率降低了约1.5倍。外消旋[1H]、[2H3]和[2H6]奥美拉唑同类物的KM值之间没有超过实验变异性的差异(图1)。实施例40观察到5-羟基-奥美拉唑的形成速率降低，但令人惊讶的是实施例38没有观察到(图1)。而且，在4-甲氧基-吡啶基位上氘化的[2H3]奥美拉唑(实施例40)和另外在5-甲氧基-苯并咪唑位上氘化的[2H6]奥美拉唑(实施例41，图3)的形成速率之间没有差别。由外消旋[1H]奥美拉唑和由其(S)-对映体形成5-羟基-奥美拉唑，显示有立体特异性差异，这是由于外消旋和(S)-奥美拉唑的KM和Vmax值之间的差异超过了实验变异性。(S)-奥美拉唑的4-甲氧基-吡啶基和5-甲氧基-苯并咪唑位上6个[1H]原子被[2H]原子取代(实施例41)，并没有改变5-羟基-奥美拉唑的内在清除率(Clint)(图3)。
由泮托拉唑、其对映体和实施例17、19、20、21、27和28中所述化合物形成5-(二氟甲氧基)-2-[[(3-甲氧基-4-硫酸基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(M2)，显示出受到高于100μM底物浓度的抑制。因此，将100和250μM底物浓度的保温数据排除在Km和Vmax的计算之外。由外消旋[1H]泮托拉唑和对映体形成M2，显示有立体特异性差异(图2A)。与其非氘化的对应物相比，在4-甲氧基-吡啶基位上氘化的外消旋、(R)和(S)-同类物(实施例19、27和28)显示形成速率至少减少至2.5分之一(图2B)。与其非氘化的对应物相比，在4-甲氧基-吡啶基位上氘化的外消旋、(R)和(S)-同类物(实施例19、27和28)的内在清除率至少减少至4.7分之一(表2)。从[1H]泮托拉唑同类物观察到的M2形成速率的立体特异性差异没有4-甲氧基-吡啶基位上氘化的同类物显著(图2B)。令人惊讶的是，与非氘化化合物相比，M2形成速率的降低显示出依赖于三氘化甲氧基在分子吡啶基部分中的位置(图4)。增加分子中4-甲氧基-吡啶基位上被[2H]原子取代的[1H]原子数目([1H]、[2H1]实施例21，[2H2]实施例20以及[2H3]实施例19)，可降低M2的形成速率。
表2：
与泮托拉唑和本发明化合物保温而获得的混合(pooled)人肝细胞中的内在清除率(Clint)。
  化合物   Clint[μl/min/106细胞]  ％∑Clint外消旋奥美拉唑
  外消旋奥美拉唑   2.0  100
  实施例40   1.4  69
  实施例38   2.1  107
  实施例39   1.4  69
  (S)-奥美拉唑钠   0.7  37
  实施例41   0.8  40
 ％∑Clint外消旋泮托拉唑
  外消旋泮托拉唑钠1.5H2O 27.9 100
  实施例19   5.1  18
  实施例17   22.0  79
  实施例20   13.5  48
  实施例21   17.7  63
 ％∑Clint(R)-泮托拉唑
  (R)-泮托拉唑钠1.5H2O   25.7  100
  实施例28   5.5  21
 ％∑Clint(S)-泮托拉唑
  (S)-泮托拉唑钠1.5H2O   16.1  100
  实施例27   3.4  21

Claims (23)

1.通式1化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物，以及其盐的溶剂化物，
Figure A20068003450300021
其中
R1为氢或1-4C-烷氧基
R2为1-4C-烷基或1-4C-烷氧基
R3为1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或2-8C-烷氧基烷氧基
R4为氢或1-4C-烷基
Z为C-H或N
其中，R1、R2、R3、R4或者R1、R2、R3和R4的任何组合中至少一个氢原子被氘原子取代。
2.通式2化合物
Figure A20068003450300022
其中
R1为氢或1-4C-烷氧基
R2为1-4C-烷基或1-4C-烷氧基
R3为1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或2-8C-烷氧基烷氧基
R4为氢或1-4C-烷基
Z为C-H或N
其中，R1、R2、R3、R4或者R1、R2、R3和R4的任何组合中至少一个氢原子被氘原子取代。
3.权利要求1或2的化合物，其中R3中至少一个氢原子被氘原子取代，且R3为1-2C烷氧基或2-5C-烷氧基烷氧基。
4.权利要求1或2的化合物，其中R1为氢、甲氧基或二氟甲氧基，R2为甲基或甲氧基，R3为甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基或甲氧基丙氧基，R4为氢或甲基，且其中R3中至少一个氢原子被氘原子取代。
5.权利要求1或2的化合物，其中R3为甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基或甲氧基丙氧基，且其中R3中所有氢原子被氘原子取代。
6.权利要求1或2的化合物，其中R1为氢、甲氧基或二氟甲氧基，R2为甲基或甲氧基，R3为甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基或甲氧基丙氧基，R4为氢或甲基，且其中R3中所有氢原子被氘原子取代。
7.(R/S)-5-甲氧基-2-[(4-三氘化甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑及其药学上可接受的盐、溶剂化物和其盐的溶剂化物。
8.(R/S)-2-[3-甲基-4-(1，1-二氘化-2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑及其药学上可接受的盐、溶剂化物和其盐的溶剂化物。
9.(R/S)-5-二氟甲氧基-2-[(3-甲氧基-4-三氘化甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑及其药学上可接受的盐、溶剂化物和其盐的溶剂化物。
10.(R/S)-2-{[4-(3-三氘化甲氧基六氘化丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚磺酰基}-1H-苯并咪唑。
11.(R/S)-5-甲氧基-2-((4-三氘化甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基甲基)亚磺酰基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶。
12.S(-)-5-甲氧基-2-[(4-三氘化甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑及其药学上可接受的盐、溶剂化物和其盐的溶剂化物。
13.一种药用组合物，其包含一种或多种权利要求1或3至12中任一项的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
14.一种药用组合物，其包含一种或多种权利要求1或3至12中任一项的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中单剂量包含约2至60毫克的通式1化合物。
15.权利要求1或3至12中任一项的化合物用于治疗和/或预防胃肠疾病的用途。
16.权利要求2至6中任一项的化合物用于生产权利要求1或3至6中任一项所述的式1化合物的用途。
17.式3化合物
Figure A20068003450300041
其中
X为卤素或为醇的活化衍生物
R2为1-4C-烷基或1-4C-烷氧基
R3为1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或2-8C-烷氧基烷氧基
R4为氢或1-4C-烷基
其中R2、R3、R4或者R2、R3和R4的任何组合中至少一个氢原子被氘原子取代。
18.权利要求17的化合物，其中X为选自碘、溴、氟或氯的卤素。
19.权利要求17的化合物，其中X为选自烷基磺酸基、芳基磺酸基或全氟烷烃磺酸基的醇的活化衍生物。
20.权利要求17至19中任一项的化合物，其中R2为甲基或甲氧基，R3为甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基或甲氧基丙氧基，R4为氢或甲基，且其中R3中至少一个氢原子被氘原子取代。
21.权利要求20的化合物，其中R3中所有氢原子被氘原子取代。
22.权利要求17至21中任一项的化合物用于生产权利要求1至12中任一项所述的式1或2化合物的用途。
23.权利要求1或3至12中任一项的化合物用于生产治疗和/或预防胃肠疾病的药物的用途。
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