JPH0643426B2 - イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン誘導体、その製造法及びそれを含有する抗潰瘍剤 - Google Patents

イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン誘導体、その製造法及びそれを含有する抗潰瘍剤

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JPH0643426B2
JPH0643426B2 JP62133534A JP13353487A JPH0643426B2 JP H0643426 B2 JPH0643426 B2 JP H0643426B2 JP 62133534 A JP62133534 A JP 62133534A JP 13353487 A JP13353487 A JP 13353487A JP H0643426 B2 JPH0643426 B2 JP H0643426B2
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規なイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン誘導体
に関する。本発明のイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン誘
導体は、貯蔵時の安定性に優れ、胃又は十二指腸潰瘍の
治療薬として利用できるものである。
従来の技術 胃又は十二指腸潰瘍における近年の病態生理の研究で
は、胃小胞体ベシクル内での塩酸産生に関与するカリウ
ムイオン依存性アデノシントリホスファターゼ［以下
（Ｈ＋＋Ｋ＋）ＡＴＰアーゼと略す。］の挙動が注目さ
れ、この酵素の活性阻害の有無が抗潰瘍剤の一つの指標
とされるに至って来た［ガストロエンテロロジィー（Ga
stroenterology）１巻420頁1943年；同73巻921頁1977
年］。無置換乃至三置換ピリジルメチルスルフィニル基
を側鎖に有する化合物において、かかる観点から、現
在、抗潰瘍剤として開発が進められている代表的なもの
としては、ベンズイミダゾール骨格を持つオメプラゾー
ル［特開昭54-141783号公報；ブリティッシュ・メディ
カル・ジヤーナル（British Medical Journal）287巻12
頁1983年］が知られている。一方、イミダゾピリジン化
合物において、当該酵素の阻害作用が確認又は示唆され
ている代表的なものとしては、下記一般式 （式中、ＸおよびＹは、一方が＝ＣＨ−基で他方が＝Ｎ
−基を示し、Ｒ１′およびＲ２′は、同一または異なっ
て、それぞれ水素原子、低級アルコキシカルボニル基、
ハロゲン原子、低級アルキル基、アミノ基または水酸
基、Ｒ３′、Ｒ４′およびＲ５′は、同一または異なっ
て、それぞれ水素原子、低級アルコキシ基または低級ア
ルキル基、Ａは低級アルキレン基、ｌは０または１を示
す。ただし、Ｙが＝ＣＨ−基、Ｘが＝Ｎ−基、ｌが０の
場合は、Ｒ３′、Ｒ４′およびＲ５′は同時に水素原子
であることはない）で表わされる化合物（以下公知イミ
ダゾピリジン誘導体と仮称する。）が報告されている
（特開昭61-145182号公報）。
発明が解決しようとする問題点 しかしながら、オメプラゾールは特別な措置を施すこと
なく貯蔵すると予測以上の活性の劣化が生ずるため、そ
の貯蔵時の安定性が問題視され、それを解決する手段と
して、オメプラゾールのアルカリ塩への変換を余儀なく
されている（特開昭59-167587号公報）。
また、公知イミダゾピリジン誘導体においては、その具
体的代表例として、２−［２−（３，５−ジメチル−４
−メトキシ）ピリジルメチルスルフィニル］−６−ブロ
モイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（以下化合物αと仮
称する。）及び２−［２−（３，５−ジメチル−４−メ
トキシ）ピリジルメチルスルフィニル］−６−メチルイ
ミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（以下化合物βと仮称す
る。）の二化合物を選択し、これを用いて本発明者らが
種々の試験を行ったところ、これら化合物もオメプラ
ゾールと同様に貯蔵時安定性に難点が内在し、しかも
インビトロ（in vitro）試験では高い（Ｈ＋＋Ｋ＋）Ａ
ＴＰアーゼ阻害作用が認められるものの、インビボ（in
vivo）での胃酸分泌抑制試験及び各種実験潰瘍に対す
る抑制試験では、その作用が十分に反映されないという
事実が判明した。
本発明者らは、これらの事情に鑑み、上述の公知イミダ
ゾピリジン誘導体の周辺化合物を鋭意探索した結果、化
合物α及びβの臭素原子又はメチル基を種々のアルコキ
シ基に変換した化合物が、貯蔵時安定性に優れ、しかも
インビボ（in vivo）での種々の試験において良好な抗
潰瘍作用を示すことを知り、本発明に到達した。
問題点を解決するための手段 本発明によれば、下記一般式［Ｉ］ （式中、Ｒ１は環状アルキル基で置換されていてもよい
炭素数１〜８個の直鎖状もしくは分岐状のアルコシキ基
又は炭素数２〜４個のフルオロアルキルオキシ基を表わ
し、Ｒ２は水素原子、メチル基又はメトキシ基を表わ
し、Ｒ３及びＲ４は同一又は異なって夫々水素原子又は
メチル基を表わす。）で示されるイミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジン誘導体が提供される。
一般式［Ｉ］で示されるイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジ
ン誘導体には、下記一般式［Ｉ′］ （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記と同意義であ
る。） で示される互変異性体も包含される。
一般式［Ｉ］及び［Ｉ′］において、Ｒ１で表わされる
アルコキシ基としてはメトキシ基、エトキシ基、イソプ
ロピルオキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、sec−ブチル
オキシ基、イソブチルオキシ基、tert−ブチルオキシ
基、ｎ−ブチルオキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、３−
メチルブチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、ｎ−ヘ
プチルオキシ基、５−メチルヘキシルオキシ基、２，
４，４−トリメチルペンチルオキシ基、ｎ−オクチルオ
キシ基、シクロプロピルメチルオキシ基、１−シクロプ
ロピルエチルオキシ基、シクロブチルメチルオキシ基、
シクロペンチルメチルオキシ基、２−シクロペンチルエ
チルオキシ基、３−シクロペンチルプロピルオキシ基、
シクロヘキシルメチルオキシ基、２−シクロヘキシルエ
チルオキシ基などが挙げられ、フルオロアルキルオキシ
基としては２，２，２−トリフルオロエトキシ基、２，
２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルオキシ基、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロピ
ルオキシ基、２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフル
オロブチルオキシ基などが挙げられる。
前記一般式［Ｉ］及び［Ｉ′］で示されるイミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン誘導体（以下単に本発明化合物
と略す。）は、下記一般式［II］ （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記と同意義であ
る。） で示されるスルフィド化合物を、適当な反応溶媒の存在
下に酸化剤を用いて酸化させることにより製造すること
ができる。反応割合はスルフィド化合物［II］に対して
酸化剤を1.0〜1.3倍モル量とする。使用できる酸化剤と
しては、例えばｍ−クロロ過安息香酸、過安息香酸又は
過酢酸などの過酸化物が挙げられるが、安定性が高いと
いう点において、ｍ−クロロ過安息香酸が好ましい。適
当な反応溶媒としては、例えばクロロホルムもしくはテ
トラクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、メタノ
ール、エタノール、プロパノールもしくはブタノールな
どのアルコール類又はこれらの二種以上からなる混合液
が挙げられる。しかしながら、酸化反応における選択性
及び収率の点において、特にクロロホルム又はクロロホ
ルムとメタノールの混合液が好ましい。反応温度は−70
〜30℃、好ましくは−20〜10℃の範囲内とし、反応時間
は１分間〜24時間、好ましくは５分間〜１時間程度とす
る。
上述のスルフィド化合物［II］は、下記一般式［III］ （式中、Ｒ１は前記と同意義である。） で示されるチオール化合物と、下記一般式［IV］ （式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記と同意義である。） で示されるピリジン化合物とを、反応溶媒中で塩基の存
在下又は非存在下で縮合させることにより製造すること
ができる。塩基の不存在下で行うとスルフィド化合物
［II］は塩酸塩として生成するので脱酸剤によって脱塩
酸を行なう。反応割合はチオール化合物［III］に対し
て、ピリジン化合物［IV］を等モル量、塩基を2.0〜3.0
倍モル量とする。使用できる塩基としては、例えば炭酸
水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸
化ナトウム又は水酸化カリウムなどが挙げられる。反応
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパ
ノールもしくはブタノールなどのアルコール類、ジメチ
ルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシドなどの非
プロトン性極性溶媒もしくは水又はこれらの二種以上か
らなる混合液が挙げられる。反応は10〜200℃、好まし
くは60〜80℃の範囲で行い、反応時間は１分間〜12時
間、好ましくは５分間〜４時間程度とする。出発原料と
なるチオール化合物［III］は、公知の方法、例えばジ
ャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー（Journa
l of Organic Chemistry）24巻1455頁1959年に記載され
た方法に準じて製造することができる。
作用及び発明の効果 本発明化合物［Ｉ］の貯蔵時安定性、インビトロ（in v
itro）での（Ｈ＋＋Ｋ＋）ＡＴＰアーゼ阻害活性並びに
インビボ（in vivo）での胃酸分泌抑制作用及び各種実
験潰瘍に対する抑制作用について以下に詳述する。被験
化合物としては、本発明化合物［Ｉ］の代表例である以
下に列記の化合物を用いた。なお、各化合物名のあとの
括弧内の表示は、本明細書におけるそれら化合物の仮称
名を夫々意味し、かつ後述の実施例に夫々対応するもの
である。
２−［２−（３，５−ジメチル）ピリジルメチルスルフ
ィニル］−５−メトキシイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジ
ン（実施例１）、 ２−［２−（３，５−ジメチル−４−メトキシ）ピリジ
ルメチルスルフィニル］−５−メトキシイミダゾ［４，
５−ｂ］ピリジン（実施例２）、 ２−［２−（３，４，５−トリメチル）ピリジルメチル
スルフィニル］−５−メトキシイミダゾ［４，５−ｂ］
ピリジン（実施例３）、 ２−［２−（４−メトキシ−５−メチル）ピリジルメチ
ルスルフィニル］−５−メトキシイミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジン（実施例４）、 ２−［２−（４−メトキシ−５−メチル）ピリジルメチ
ルスルフィニル］−７−メトキシイミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジン（実施例７）、 ２−［２−（３，４，５−トリメチル）ピリジルメチル
スルフィニル］−５−エトキシイミダゾ［４，５−ｂ］
ピリジン（実施例８）、 ２−［２−（３，５−ジメチル）ピリジルメチルスルフ
ィニル］−５−イソプロピルオキシイミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジン（実施例１０）、 ２−［２−（３，４，５−トリメチル）ピリジルメチル
スルフィニル］−５−ｎ−ブチルオキシイミダゾ［４，
５−ｂ］ピリジン（実施例１２）、 ２−［２−（４−メトキシ−５−メチル）ピリジルメチ
ルスルフィニル］−５−シクロプロピルメチルオキシイ
ミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（実施例１３）、 ２−［２−（３，５−ジメチル）ピリジルメチルスルフ
ィニル］−５−エトキシイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジ
ン（実施例１４）、 ２−［２−（３，５−ジメチル−４−メトキシ）ピリジ
ルメチルスルフィニル］−５−イソプロピルオキシイミ
ダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（実施例１５）、 ２−［２−（４−メトキシ−５−メチル）ピリジルメチ
ルスルフィニル］−５−イソプロピルオキシイミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン（実施例１６）、 ２−［２−（４−メトキシ）ピリジルメチルスルフィニ
ル］−５−イソプロピルオキシイミダゾ［４，５−ｂ］
ピリジン（実施例１７）、 ２−［２−（３，５−ジメチル）ピリジルメチルスルフ
ィニル］−５−ｎ−プロピルオキシイミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジン（実施例１８）、 ２−［２−（３，５−ジメチル）ピリジルメチルスルフ
ィニル］−５−イソブチルオキシイミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジン（実施例１９）、 ２−［２−（３，５−ジメチル−４−メトキシ）ピリジ
ルメチルスルフィニル］−５−イソブチルオキシイミダ
ゾ［４，５−ｂ］ピリジン（実施例２０）、 ２−［２−（４−メトキシ−５−メチル）ピリジルメチ
ルスルフィニル］−５−イソブチルオキシイミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン（実施例２１）、 ２−［２−（４−メトキシ）ピリジルメチルスルフィニ
ル］−５−イソブチルオキシイミダゾ［４，５−ｂ］ピ
リジン（実施例２２）、 ２−［２−（３，５−ジメチル）ピリジルメチルスルフ
ィニル］−５−シクロプロピルメチルオキシイミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン（実施例２３）、 ２−［２−（３，５−ジメチル−４−メトキシ）ピリジ
ルメチルスルフィニル］−５−シクロプロピルメチルオ
キシイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（実施例２４）、 ２−［２−（４−メトキシ）ピリジルメチルスルフィニ
ル］−５−シクロプロピルメチルオキシイミダゾ［４，
５−ｂ］ピリジン（実施例２５）、 ２−［２−（３，５−ジメチル−４−メトキシ）ピリジ
ルメチルスルフィニル］−５−（２，２，２−トリフル
オロエトキシ）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（実施
例２６）、 ２−［２−（４−メチル）ピリジルメチルスルフィニ
ル］−５−（２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフル
オロブチルオキシ）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
（実施例３０）、 ２−［２−（３，５−ジメチル）ピリジルメチルスルフ
ィニル］−５−ｎ−ヘプチルオキシイミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジン（実施例３３）、 ２−［２−（３，５−ジメチル）ピリジルメチルスルフ
ィニル］−５−（３−メチルブチルオキシ）イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン（実施例３４）、 ２−［２−（３，５−ジメチル−４−メトキシ）ピリジ
ルメチルスルフィニル］−６−（３−シクロペンチルプ
ロピルオキシ）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（実施
例３６）。
（イ）貯蔵時安定性 本発明化合物［Ｉ］の貯蔵時安定性は、各被験化合物を
温度６０℃、湿度７５％の苛酷条件下に静置し、８日間
経過後に各化合物の残存率（％）を薄層デンシトメトリ
ー法（分析化学23巻９号1016頁1974年）に準じた方法を
用いて測定することにより試験した。薄層板上への苛酷
処理した各被験化合物のスポット量は各々100μｇと
し、これをクロロホルム−エタノール混合液（容量比1
0：１）で展開した。薄層板としてはＴＬＣプレートア
ルミニウムオキシド60F254（メルク社製−厚さ0.25mm,2
0×20cm）を使用し、展開距離は15cmとした。また、測
定装置は島津２波長クロマトスキャナＣＳ−９１０（島
津製作所製）を、測定波長は300〜315nmを用いた。
結果を第１表に示す。なお、同表には上述と同様な方法
で測定したオメプラゾール（使用波長は300nm）並びに
化合物α及びβ（使用波長は310nm）の残存率を比較の
為併記した。
第１表から明らかなように、本発明化合物［Ｉ］はオメ
プラゾール並びに化合物α及びβに比べ、はるかに良好
な貯蔵時安定性を有することが認められる。
（ロ）（Ｈ＋＋Ｋ＋）ＡＴＰアーゼ阻害活性 本発明化合物［Ｉ］の（Ｈ＋＋Ｋ＋）ＡＴＰアーゼ阻害
活性の試験は、蛋白質量に換算して300〜500μｇの該酵
素を含有する溶液に被験化合物を添加し、これを35〜37
℃で５〜30分間反応させたのち、反応液中の（Ｈ＋＋Ｋ
＋）ＡＴＰアーゼの残存活性を測定することにより行っ
た。被験化合物は予めメタノール又はエタノールに溶解
したものを用い、反応系における被験化合物の濃度が１
×１０−３モル濃度になるように加えた。（Ｈ＋＋
Ｋ＋）ＡＴＰアーゼは食用豚（Hog）の新鮮な胃底腺部
よりサッコマニ（Saccomani）らの方法［ザ・ジャーナ
ル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（The Journa
l of Biological Chemistry）251巻23号7690頁1976年］
に従って調製したものを使用した。（Ｈ＋＋Ｋ＋）ＡＴ
Ｐアーゼの残存活性は得られた反応液に塩化マグネシウ
ム及び塩化カリウムを混和し、これにアデノシン三燐酸
を添加して37℃で５〜15分間酵素反応を行い、ついで遊
離してくる無機リン酸をモリブデン酸アンモニウム試薬
を用いて比色定量することにより求めた。塩化マグネシ
ウム、塩化カリウム及びアデノシン三燐酸の初発濃度は
それぞれ２ミリモル濃度、20ミリモル濃度及び２ミリモ
ル濃度とした。比色は360〜400nmの波長で行った。ま
た、被験化合物を添加しなかった場合の（Ｈ＋＋Ｋ＋）
ＡＴＰアーゼの残存活性も上述と同様な操作をして測定
し、これを対照実験とした。結果を第２表に示す。表
中、阻害効果は、対照実験で得られた測定値と被験化合
物を添加した場合の測定値との差を求め、これを対照実
験の測定値の百分率で表示した。なお、同表には上述と
同様な方法で測定したオメプラゾール並びに化合物α及
びβの（Ｈ＋＋Ｋ＋）ＡＴＰアーゼ阻害活性を比較の為
併記した。
第２表から明白なように、本発明化合物［Ｉ］のインビ
トロ（in vitro）における（Ｈ＋＋Ｋ＋）ＡＴＰアーゼ
阻害活性は、オメプラゾールより遥かに優れ、化合物α
及びβと比較しても遜色がないことが認められる。
（ハ）胃酸分泌抑制作用 本発明化合物［Ｉ］による胃酸分泌抑制作用の試験は、
一夜絶食後、幽門部を結紮させたウィスター系雄性ラッ
ト（１群５匹；体重200ｇ前後）を用い、１〜100mg/kg
の被験化合物を経口投与し、４時間経過したのちの各ラ
ットにおける胃液の総酸度を測定することにより行っ
た。被験化合物は結紮30分前に、0.5％カルボキシメチ
ルセルロース水溶液に懸濁して投与した。胃液は各ラッ
トを屠殺し、開腹して採取した。胃液の総酸度は0.1規
定水酸化ナトリウム水溶液を用い、胃液のpH値が7.0に
なるまで滴定することにより求めた。対照実験として、
無投与群の胃液総酸度も上述と同様に操作して測定し
た。胃酸分泌抑制作用は、胃酸分泌、即ち胃液総酸度を
50％抑制するのに必要な投与量（mg/kg；以下ＥＤ５０
と略す。）で評価した。ＥＤ５０値は、まず無投与群と
各被験化合物投与群との総酸度の差をとり、これを無投
与群の総酸度で除して抑制率を算出し、ついでこの抑制
率に基づいて作図した用量作用曲線から求めた。結果を
第３表に示す。なお、同表には上述と同様にして求めた
オメプラゾール並びに化合物α及びβのＥＤ５０値を比
較の為併記した。
第３表から明らかなように、本発明化合物［Ｉ］は化合
物α及びβに比べて、インビボ（in vivo）での胃酸分
泌抑制作用を顕著に発揮することが認められる。
（ニ）各種実験潰瘍に対する抑制作用 本発明化合物［Ｉ］の各種実験潰瘍に対する抑制作用
は、ウィスター系雄性ラット（１群６匹、体重200ｇ前
後）を用い、五種類の実験潰瘍における潰瘍指数を夫々
求めることによって試験した。各試験における被験化合
物の投与は、１〜100mg/kgの範囲内で投与量を適宜選択
し、それを0.5％カルボキシメチルセルロース水溶液に
懸濁し、これを用いて経口で行った。五種類の実験潰瘍
における操作は以下のように実施した。
〈シェイ潰瘍〉 48時間絶食した各ラットの幽門部を結紮し、絶食絶水下
に14時間放置した。ついで、各ラットを屠殺し、前胃部
に形成される潰瘍の面積を測定し、これを基に潰瘍指数
を算出した。被験化合物は結紮30分前に投与した。
〈水浸ストレス潰瘍〉 15時間絶食した各ラットをストレスケージ内に固定し、
21℃の水槽に胸部まで浸した。10時間後に各ラットを屠
殺し、腺胃部に形成される潰瘍の長さを測定し、これを
基に潰瘍指数を算出した。被験化合物はストレス負荷10
分前に投与した。
〈塩酸−エタンール潰瘍〉 24時間絶食した各ラットに、150mM塩酸−60％エタノー
ル混合液を体重100ｇあたり0.5ｍ経口投与した。１時
間後に各ラットを屠殺し、腺胃部に形成される潰瘍の長
さを測定し、これを基に潰瘍指数を算出した。被験化合
物は塩酸−エタノール混合液の投与30分前に投与した。
〈インドメタシン潰瘍〉 24時間絶食した各ラットに、インドメタシン25mg/kgを
皮下投与し、７時間放置した。ついで、各ラットを屠殺
し、腺胃部に形成される潰瘍の長さを測定し、これを基
に潰瘍指数を算出した。被験化合物はインドメタシン投
与の30分前に投与した。
〈アスピリン潰瘍〉 24時間絶食した各ラットの幽門部を結紮し、その５分後
にアスピリン150mg/kgを経口投与した。結紮７時間後に
各ラットを屠殺し、腺胃部に形成される潰瘍の長さを測
定し、これを基に潰瘍指数を算出した。被験化合物は結
紮30分前に投与した。
上述の各実験潰瘍に対する薬効は、潰瘍形成を50％抑制
するのに必要な投与量（mg/kg；以下ＩＤ５０と略
す。）で評価した。ＩＤ５０値は、無投与群の潰瘍指数
と被験化合物投与群の潰瘍指数との差を無投与群の潰瘍
指数で除して抑制率を割り出し、これに基づいて作図し
た用量作用曲線から求めた。結果を第４表に示す。な
お、同表には上述と同様にして求めたオメプラゾール並
びに化合物α及びβのＩＤ５０値を比較のため併記し
た。
第４表から明白なように、本発明化合物［Ｉ］は各種潰
瘍に対して極めて良好な抑制作用を示すことが認められ
る。
（ホ）毒性試験 ５週令のウィスター系雄性ラットを用い、本発明の代表
的化合物として実施例１，８，１３，１９，２４，２６
及び３３の化合物について急性毒性（ＬＤ５０）試験を
行った。ＬＤ５０値はいづれの化合物とも経口投与で40
00mg/kg以上、腹腔内投与で500mg/kg以上であった。オ
メプラゾールのＬＤ５０値は経口投与で4000mg/kg以上
であった。
上述の各試験結果を考慮すれば、本発明化合物［Ｉ］は
貯蔵時失活のおそれが少ない胃又は十二指腸潰瘍の有力
な治療薬ということができる。
本発明化合物［Ｉ］は通常の製剤担体を配合することに
より錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤等の固形
製剤、注射剤、シロップ剤、水剤、懸濁剤、乳剤等の液
剤に調製できる。固形剤にあっては、コーティング法に
より腸溶性コーティング剤に調製してもよい。また、液
剤は、本発明化合物［Ｉ］をアルカリと生理的に許容で
きる塩を形成してから水に溶解するか又は本発明化合物
［Ｉ］をアルカリ水溶液に溶解することにより調製す
る。配合する製剤担体としては、所望の剤型に応じ適宜
選択して使用すればよく、例えば、トウモロコシ澱粉、
デキストリン、α、βもしくは−シクロデキストリ
ン、ブドウ糖、乳糖、ショ糖、メチルセルロース、エチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウ
ム、結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、アル
ギン酸ナトリウム、ウィテプソールＷ３５、ウィテプソ
ールＥ８５、ポリビニルアルコールもしくは合成ケイ酸
アルミニウなどの賦形剤、結合剤もしくは崩壊剤；タル
ク、ワックス類、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメ
チルセルロース、セルロースアセテートフタレート、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビ
ニルアルコールフタレート、スチレン無水マレイン酸共
重合体もしくはポリビニルアセタルジエチルアミノアセ
テートなどの滑沢剤もしくは被覆剤；グリセリン、プロ
ピレングリコールもしくはマンニトールなどの溶解補助
剤；ポリオキシエチレンステアレート、ポリオキシエチ
レンセチルアルコールエーテル、ポリエチレングリコー
ルもしくはポリビニルピロリドンなどの乳化剤もしくは
懸濁剤；もしくはソルビトール、ツィーン８０、スパン
６０もしくは油脂類等の安定化剤；又は各種の溶剤が挙
げられる。
本発明化合物［Ｉ］の患者への投与量は、年令、病気の
症状などにより異なるが、一般に成人に対し一日当り0.
5〜2000mg、好ましくは３〜200mgを１〜６回、好ましく
は１〜３回に分けて投与する。
本発明を参考例及び実施例をもって更に説明する。参考
例はスルフィド化合物［II］の製造例である。
参考例Ａ 水酸化カリウム1.12g（0.02モル）を含有するエタノー
ル100ｍに２−メルカプト−５−メトキシイミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン1.81ｇ（0.01モル）及び２−ク
ロロメチル−３，５−ジメチルピリジン塩酸塩1.92ｇ
（0.01モル）を添加し、２時間加熱還流した。室温で放
冷後、この反応液中の不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮
した。この残留物をクロロホルム500ｍに溶解し、こ
れを水洗し、ついで無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち
減圧乾固した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（展開溶媒はクロロホルム）に付して精製
し、融点が175〜176℃である２−［２−（３，５−ジメ
チル）ピリジルメチルチオ］−５−メトキシイミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジンの無色結晶2.20ｇ（収率73.3
％）を得た。
２−メルカプト−５−メトキシイミダゾ［４，５−ｂ］
ピリジンを対応するチオール化合物［III］（0.01モ
ル）に、２−クロロメチル−３，５−ジメチルピリジン
塩酸塩を対応するピリジン化合物［IV］（0.01モル）に
夫々変更した以外は、上述とほぼ同様に処理し、以下の
二十四化合物を製造した。
２−［２−（３，５−ジメチル−４−メトキシ）ピリジ
ルメチルチオ］−５−メトキシイミダゾ［４，５−ｂ］
ピリジン、 融点154-155℃ ２−［２−（３，４，５−トリメチル）ピリジルメチル
チオ］−５−メトキシイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジ
ン、 融点150-151℃ ２−［２−（４−メトキシ−５−メチル）ピリジルメチ
ルチオ］−５−メトキシイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジ
ン、 融点160-162℃ ２−［２−（４−メチル）ピリジルメチルチオ］−５−
メトキシイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、 融点134-
137℃ ２−［２−（３，５−ジメチル）ピリジルメチルチオ］
−６−メトキシイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、 ガ
ラス状物質 ２−［２−（４−メトキシ−５−メチル）ピリジルメチ
ルチオ］−７−メトキシイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジ
ン、 ガラス状物質 ２−［２−（３，４，５−トリメチル）ピリジルメチル
チオ］−５−エトキシイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ン、 融点127-128℃ ２−［２−（３，４，５−トリメチル）ピリジルメチル
チオ］−７−エトキシイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジ
ン、 融点132-136℃ ２−［２−（３，５−ジメチル）ピリジルメチルチオ］
−５−イソプロピルオキシイミダゾ［４，５−ｂ］ピリ
ジン、 融点159-160℃ ２−［２−（４−メチル）ピリジルメチルチオ］−５−
ｓｅｃ−ブチルオキシイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジ
ン、 ガラス状物質 ２−［２−（３，４，５−トリメチル）ピリジルメチル
チオ］−５−ｎ−ブチルオキシイミダゾ［４，５−ｂ］
ピリジン、 融点119-120℃ ２−［２−（４−メトキシ−５−メチル）ピリジルメチ
ルチオ］−５−シクロプロピルメチルオキシイミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン、 融点159-161℃ ２−［２−（３，５−ジメチル）ピリジルメチルチオ］
−５−エトキシイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、 融
点146-147℃ ２−［２−（３，５−ジメチル−４−メトキシ）ピリジ
ルメチルチオ］−５−イソプロピルオキシイミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン、 融点130-133℃ ２−［２−（４−メトキシ−５−メチル）ピリジルメチ
ルチオ］−５−イソプロピルオキシイミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジン、 融点92-94℃ ２−［２−（４−メトキシ）ピリジルメチルチオ］−５
−イソプロピルオキシイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジ
ン、 融点134-136℃ ２−［２−（３，５−ジメチル）ピリジルメチルチオ］
−５−ｎ−プロピルオキシイミダゾ［４，５−ｂ］ピリ
ジン、 融点116-117℃ ２−［２−（３，５−ジメチル）ピリジルメチルチオ］
−５−イソブチルオキシイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジ
ン、 融点139-141℃ ２−［２−（３，５−ジメチル−４−メトキシ）ピリジ
ルメチルチオ］−５−イソブチルオキシイミダゾ［４，
５−ｂ］ピリジン、 融点132-135℃ ２−［２−（４−メトキシ−５−メチル）ピリジルメチ
ルチオ］−５−イソブチルオキシイミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジン、 融点153-154℃ ２−［２−（４−メトキシ）ピリジルメチルチオ］−５
−イソブチルオキシイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
融点119-122℃ ２−［２−（３，５−ジメチル）ピリジルメチルチオ］
−５−シクロプロピルメチルオキシイミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジン、 融点126-128℃ ２−［２−（３，５−ジメチル−４−メトキシ）ピリジ
ルメチルチオ］−５−シクロプロピルメチルオキシイミ
ダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、 融点150-153℃ ２−［２−（４−メトキシ）ピリジルメチルチオ］−５
−シクロプロピルメチルオキシイミダゾ［４，５−ｂ］
ピリジン、 融点115-117℃ 参考例Ｂ ２−メルカプト−５−（２，２，２，−トリフルオロエ
トキシ）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン2.50ｇ（0.01
モル）及び２−クロロメチル−４−メトキシ−３，５−
ジメチルピリジン塩酸塩2.22ｇ（0.01モル）を、エタノ
ール100ｍ中に加え、60℃で２時間撹拌した。この反
応液を減圧濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液150ｍを加え撹拌し、ついでこれよりクロロホルム3
00ｍで抽出した。得られた抽出液を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した後減圧乾固した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒クロロホルム：
エタノール（50：１）］に付し、単離精製して融点が17
8〜180℃である２−［２−（３，５−ジメチル−４−メ
トキシ）ピリジルメチルチオ］−５−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
の無色結晶3.25ｇ（収率81.5％）を得た。
２−メルカプト−５−（２，２，２，−トリフルオロエ
トキシ）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを対応するチ
オール化合物［III］（0.01モル）に、２−クロロメチ
ル−４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン塩酸塩を
対応するピリジン化合物［IV］（0.01モル）に夫々変更
した以外は上述とほぼ同様に処理し、以下の十一化合物
を製造した。
２−［２−（３，５−ジメチル）ピリジルメチルチオ］
−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン、 融点173-174℃ ２−［２−（３，４，５−トリメチル）ピリジルメチル
チオ］−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）イ
ミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、 融点145-148℃ ２−［２−（４−メトキシ−５−メチル）ピリジルメチ
ルチオ］−７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）
イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、 融点157-159℃ ２−［２−（４−メチル）ピリジルメチルチオ］−５−
（２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチル
オキシ）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、 ガラス状
物質 ２−［２−（３，５−ジメチル）ピリジルメチルチオ］
−５−ｎ−ペンチルオキシイミダゾ［４，５−ｂ］ピリ
ジン、 融点101-103℃ ２−［２−（３，４，５−トリメチル）ピリジルメチル
チオ］−６−ｎ−ヘキシルオキシイミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジン、 融点96-99℃ ２−［２−（３，５−ジメチル）ピリジルメチルチオ］
−５−ｎ−ヘプチルオキシイミダゾ［４，５−ｂ］ピリ
ジン、 融点119-120℃ ２−［２−（３，５−ジメチル）ピリジルメチルチオ］
−５−（３−メチルブチルオキシ）イミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジン、 融点101-104℃ ２−［２−（４−メトキシ−５−メチル）ピリジルメチ
ルチオ］−７−（２，４，４−トリメチルペンチルオキ
シ）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、 ガラス状物質 ２−［２−（３，５−ジメチル−４−メトキシ）ピリジ
ルメチルチオ］−６−（３−シクロペンチルプロピルオ
キシ）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、 ガラス状物
質 ２−［２−（４−メチル）ピリジルメチルチオ］−７−
シクロヘキシルメチルオキシイミダゾ［４，５−ｂ］ピ
リジン、 ガラス状物質 実施例１ ２−［２−（３，５−ジメチル）ピリジルメチルチオ］
−５−メトキシイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン1.50ｇ
（0.005モル）をクロロホルム150ｍに溶解し、これに
ｍ−クロロ過安息香酸0.86ｇ（0.005モル）を０〜５℃
で徐々に添加し、同温度で10分間撹拌した。この反応液
に、５％炭酸水素ナトリウム水溶液30ｍを０〜５℃で
注入混合し、ついでクロロホルム層を分取した。このク
ロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち減圧
乾固した。得られた残渣を酢酸エチルで再結晶し、２−
［２−（３，５−ジメチル）ピリジルメチルスルフィニ
ル］−５−メトキシイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの
無色結晶1.18ｇ（収率74.7％）を得た。融点は175〜177
℃であった。
赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ，cm-1）： １０６０（Ｓ＝０） 元素分析値（Ｃ１５Ｈ１６Ｎ４Ｏ２Ｓとして）： 理論値（％）；Ｃ，56.94Ｈ，5.10Ｎ，17.71 実測値（％）；Ｃ，57.03Ｈ，5.04Ｎ，17.82 実施例２〜３７ ２−［２−（３，５−ジメチル）ピリジルメチルチオ］
−５−メトキシイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（0.00
5モル）を対応するスルフィド化合物［II］（0.005モ
ル）に変更し、反応時間及び反応温度等を若干変更した
以外は実施例１とほぼ同様に処理し、第５表に示す化合
物を収率72.4〜90.8％で製造した。
次に本発明化合物［Ｉ］の製剤例について示す。
上述の(1)〜(5)を混合し、水を添加して造粒し、ついで
乾燥した。得られた顆粒を整粒したのち、(6)を加えて
混合し、これらを圧縮成形して１錠100mgの錠剤を調製
した。
常法に従って、上述の成分を混和して顆粒とした。これ
をカプセルに充填し、１個100mgのカプセル剤を調製し
た。
フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭59−206379（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−207271（ＪＰ，Ａ) 特公 昭47−28990（ＪＰ，Ｂ１) 特公 昭60−34956（ＪＰ，Ｂ２)

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 （式中、Ｒ１は環状アルキル基で置換されていてもよい
    炭素数１〜８個の直鎖状もしくは分岐状のアルコシキ基
    又は炭素数２〜４個のフルオロアルキルオキシ基を表わ
    し、Ｒ２は水素原子、メチル基又はメトキシ基を表わ
    し、Ｒ３及びＲ４は同一又は異なって夫々水素原子又は
    メチル基を表わす。）で示されるイミダゾ［４，５−
    ｂ］ピリジン誘導体。
  2. 【請求項２】一般式 （式中、Ｒ１は環状アルキル基で置換されていてもよい
    炭素数１〜８個の直鎖状もしくは分岐状のアルコシキ基
    又は炭素数２〜４個のフルオロアルキルオキシ基を表わ
    し、Ｒ２は水素原子、メチル基又はメトキシ基を表わ
    し、Ｒ３及びＲ４は同一又は異なって夫々水素原子又は
    メチル基を表わす。） で示されるスルフィド化合物を酸化することによる、一
    般式 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記と同意義であ
    る。） で示されるイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン誘導体の製
    造法。
  3. 【請求項３】一般式 （式中、Ｒ１は環状アルキル基で置換されていてもよい
    炭素数１〜８個の直鎖状もしくは分岐状のアルコシキ基
    又は炭素数２〜４個のフルオロアルキルオキシ基を表わ
    し、Ｒ２は水素原子、メチル基又はメトキシ基を表わ
    し、Ｒ３及びＲ４は同一又は異なって夫々水素原子又は
    メチル基を表わす。） で示されるイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン誘導体を有
    効成分とする抗潰瘍剤。
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ZA875151A ZA875151B (en) 1986-07-25 1987-07-14 Imidazo(4,5-b)pyridine compounds,process for preparing same and pharmaceutical compositions containing same
AU75628/87A AU598564B2 (en) 1986-07-25 1987-07-14 Imidazo(4,5-b)pyridine compounds, process for preparing same and pharmaceutical compositions containing same
CA000542637A CA1329204C (en) 1986-07-25 1987-07-21 Imidazo [4,5-.beta.] pyridine compounds and process for preparing same
AR87308224A AR245718A1 (es) 1986-07-25 1987-07-22 Procedimiento para preparar un compuesto de imidazo (4,5-b)-piridina
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KR1019870008092A KR940002824B1 (ko) 1986-07-25 1987-07-24 이미다조[4,5-b]피리딘 유도체 및 그의 제조방법
HU873407A HU200458B (en) 1986-07-25 1987-07-24 Process for producing imidazo/4,5-b/pyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
MX007489A MX168756B (es) 1986-07-25 1987-07-24 PROCEDIMIENTO PARA PREPARAR COMPUESTOS DE IMIDAZO (4,5-b) PIRIDINA
EP87306570A EP0254588B1 (en) 1986-07-25 1987-07-24 Imidazo[4,5-b] pyridine compounds, process for preparing same and pharmaceutical compositions containing same
ES198787306570T ES2038184T3 (es) 1986-07-25 1987-07-24 Un procedimiento para preparar un compuesto de imidazo(4,5-b)piridina.
DE8787306570T DE3776018D1 (de) 1986-07-25 1987-07-24 Imidazo(4,5-b)pyridin,verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen.
US07/077,686 US4808596A (en) 1986-07-25 1987-07-24 Imidazo[4,5-b]pyridine compounds and pharmaceutical compositions containing same
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8207190B2 (en) 2003-02-24 2012-06-26 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Enantiomer of tenatoprazole and the use thereof in therapy

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL71664A (en) * 1983-05-03 1987-11-30 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Fluoroalkoxy compounds,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same
DK585485A (da) * 1984-12-18 1986-08-08 Utsuka Pharm Co Ltd Tetrahydroquinolinderivat, imidazopyridinderivat, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutisk praeparat med mindst en saadan forbindelse
KR950001015B1 (ko) * 1986-01-10 1995-02-07 닛뽕 케미화 가부시끼가이샤 술폭시드 유도체의 제조방법
IT1222412B (it) * 1987-07-31 1990-09-05 Chiesi Farma Spa Tiometil e sulfinil metil derivati ad azione antisecretiva acida gastrica,loro procedimento di preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono
US5200407A (en) * 1989-06-29 1993-04-06 Meiji Seika Kaburhiki Kaisha Azole derivatives and anti-ulcerative composition containing same
JP2679745B2 (ja) * 1989-06-29 1997-11-19 明治製菓株式会社 アゾール誘導体及びそれらを有効成分とする抗潰瘍剤
ZW1992A1 (en) * 1991-02-25 1993-09-22 Janssen Pharmaceutica Nv 4-/(2-benzotiazolyl)methylamino/-b-/(3,4-difluorephenoxy)methyl/-1-piperidine ethanol
NZ244301A (en) * 1991-09-20 1994-08-26 Merck & Co Inc Preparation of 2-pyridylmethylsulphinylbenzimidazole and pyridoimidazole derivatives from the corresponding sulphenyl compounds
CA2160928C (en) * 1993-07-28 2005-07-05 Garry Fenton Compounds as pde iv and tnf inhibitors
JP2002510293A (ja) * 1997-05-30 2002-04-02 ドクター・レディーズ・リサーチ・ファウンデーション 抗潰瘍剤として新規なベンゾイミダゾール誘導体、それらの製造方法、及びそれらを含有する薬学的組成物
WO2000000474A1 (en) * 1998-06-26 2000-01-06 Russinsky Limited Pyridine building blocks as intermediates in the synthesis of pharmaceutically active compounds
US6166213A (en) * 1998-08-11 2000-12-26 Merck & Co., Inc. Omeprazole process and compositions thereof
US6852739B1 (en) * 1999-02-26 2005-02-08 Nitromed Inc. Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors
US6326384B1 (en) 1999-08-26 2001-12-04 Robert R. Whittle Dry blend pharmaceutical unit dosage form
US6312712B1 (en) 1999-08-26 2001-11-06 Robert R. Whittle Method of improving bioavailability
US6316020B1 (en) 1999-08-26 2001-11-13 Robert R. Whittle Pharmaceutical formulations
US6262085B1 (en) 1999-08-26 2001-07-17 Robert R. Whittle Alkoxy substituted Benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
US6780880B1 (en) 1999-08-26 2004-08-24 Robert R. Whittle FT-Raman spectroscopic measurement
US6262086B1 (en) 1999-08-26 2001-07-17 Robert R. Whittle Pharmaceutical unit dosage form
US6268385B1 (en) 1999-08-26 2001-07-31 Robert R. Whittle Dry blend pharmaceutical formulations
US6369087B1 (en) 1999-08-26 2002-04-09 Robert R. Whittle Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
US6312723B1 (en) 1999-08-26 2001-11-06 Robert R. Whittle Pharmaceutical unit dosage form
DE10140492A1 (de) 2001-08-17 2003-08-14 Gruenenthal Gmbh Hydrate von gegebenenfalls substituierten 2-(2-Pyridinyl)methylthio-1H-benzimidazolen und Verfahren zu ihrer Herstellung
CA2493618A1 (en) * 2002-08-01 2004-02-12 Nitromed, Inc. Nitrosated proton pump inhibitors, compositions and methods of use
MY148805A (en) 2002-10-16 2013-05-31 Takeda Pharmaceutical Controlled release preparation
FR2845916B1 (fr) * 2002-10-21 2006-07-07 Negma Gild Composition pharmaceutique associant le tenatoprazole et un antagoniste des recepteurs h2 a l'histamine
FR2845915B1 (fr) 2002-10-21 2006-06-23 Negma Gild Utilisation du tenatoprazole pour le traitement du reflux gastro-oesophagien
FR2845917B1 (fr) 2002-10-21 2006-07-07 Negma Gild Composition pharmaceutique associant le tenatoprazole et un anti-inflammatoire
FR2848555B1 (fr) 2002-12-16 2006-07-28 Negma Gild Enantiomere(-)du tenatoprazole et son application en therapeutique
US20050220870A1 (en) * 2003-02-20 2005-10-06 Bonnie Hepburn Novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid
EP1611901B1 (en) * 2003-03-13 2013-07-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Preventive or remedy for teeth grinding
US20050031700A1 (en) * 2003-07-18 2005-02-10 Sanatarus, Inc. Pharmaceutical formulation and method for treating acid-caused gastrointestinal disorders
US8993599B2 (en) * 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
AR045062A1 (es) * 2003-07-18 2005-10-12 Santarus Inc Formulaciones farmaceuticas para inhibir la secrecion de acido y metodos para preparar y utilizarlas
US20070292498A1 (en) * 2003-11-05 2007-12-20 Warren Hall Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers
EP1718303A4 (en) * 2004-02-10 2010-09-01 Santarus Inc COMBINATION OF INHIBITOR OF PROTON PUMP, BUFFER AND NON-STEROIDAL ANTI-INFLAMMATORY DRUG
US20050239845A1 (en) * 2004-04-16 2005-10-27 Santarus, Inc. Combination of proton pump inhibitor, buffering agent, and prokinetic agent
TW200606163A (en) * 2004-04-22 2006-02-16 Eisai Co Ltd Imidazopyridine compound
EP1742946A1 (en) * 2004-04-28 2007-01-17 Altana Pharma AG Dialkoxy-imidazopyridines derivatives
US8815916B2 (en) * 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8906940B2 (en) * 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
TW200613301A (en) * 2004-06-15 2006-05-01 Altana Pharma Ag Novel amino-halogen-imidazopyridines
FR2871800B1 (fr) * 2004-06-17 2006-08-25 Sidem Pharma Sa Sa Sel de sodium monohydrate du s-tenatoprazole et application en therapeutique
CN100364989C (zh) * 2004-09-30 2008-01-30 江苏豪森药业股份有限公司 拉唑类衍生物及其盐和用途
CA2589448A1 (en) * 2004-12-09 2006-06-15 Altana Pharma Ag Substituted imidazo[4,5-b]pyridines as inhibitors of gastric acid secretion
US20070015782A1 (en) 2005-04-15 2007-01-18 Eisai Co., Ltd. Benzimidazole compound
US9040564B2 (en) 2005-04-28 2015-05-26 Eisai R&D Management Co., Ltd. Stabilized composition
AU2006274036B2 (en) * 2005-07-26 2012-05-24 Takeda Gmbh Isotopically substituted proton pump inhibitors
US7601737B2 (en) 2005-07-26 2009-10-13 Nycomed Gmbh Isotopically substituted proton pump inhibitors
CN1982311B (zh) * 2005-12-13 2010-10-13 天津维智精细化工有限公司 2-巯基-5-甲氧基咪唑[4,5-b]并吡啶的合成工艺
CN100376574C (zh) * 2006-06-14 2008-03-26 浙江大学 泰妥拉唑的制备方法
WO2008036201A1 (en) * 2006-09-19 2008-03-27 Alevium Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of proton pump inhibitors including the 1h-imidazo[4,5-b] pyridine moiety
US20090092658A1 (en) * 2007-10-05 2009-04-09 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
EP2068841B1 (en) 2006-10-05 2018-09-26 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
WO2008057802A2 (en) 2006-10-27 2008-05-15 The Curators Of The University Of Missouri Compositions comprising at least one acid labile proton pump inhibiting agents, optionally other pharmaceutically active agents and methods of using same
FR2909380B1 (fr) 2006-12-04 2009-02-20 Sidem Pharma Sa Sa Conglomerats de sels de potassium de tenatoprazole
CN101497616B (zh) * 2008-01-30 2011-05-18 山东轩竹医药科技有限公司 含有氨基氧基取代的吡啶的咪唑并吡啶的化合物
WO2009105568A1 (en) 2008-02-20 2009-08-27 The Curators Of The University Of Missouri Composition comprising a combination of omeprazole and lansoprazole, and a buffering agent, and methods of using same
KR101693913B1 (ko) 2009-07-07 2017-01-06 카운슬 오브 사이언티픽 앤드 인더스트리얼 리서치 설폭사이드 화합물의 제조를 위한 연속식 유동 방법
WO2013108068A1 (en) 2012-01-21 2013-07-25 Jubilant Life Sciences Limited Process for the preparation of 2-pyridinylmethylsulfinyl benzimidazoles, their analogs and optically active enantiomers
WO2024075017A1 (en) 2022-10-04 2024-04-11 Zabirnyk Arsenii Inhibition of aortic valve calcification

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1234058A (ja) * 1968-10-21 1971-06-03
IL71664A (en) * 1983-05-03 1987-11-30 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Fluoroalkoxy compounds,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same
JPS6034956A (ja) * 1983-08-04 1985-02-22 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規チアゾリウム化合物およびその製造法
DK585485A (da) * 1984-12-18 1986-08-08 Utsuka Pharm Co Ltd Tetrahydroquinolinderivat, imidazopyridinderivat, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutisk praeparat med mindst en saadan forbindelse
KR950001015B1 (ko) * 1986-01-10 1995-02-07 닛뽕 케미화 가부시끼가이샤 술폭시드 유도체의 제조방법
JPS62207271A (ja) * 1986-03-06 1987-09-11 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ２−ピリジルメチルチオ基または２−ピリジルメチルスルフイニル基で置換された縮合環化合物
IT1222412B (it) * 1987-07-31 1990-09-05 Chiesi Farma Spa Tiometil e sulfinil metil derivati ad azione antisecretiva acida gastrica,loro procedimento di preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8207190B2 (en) 2003-02-24 2012-06-26 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Enantiomer of tenatoprazole and the use thereof in therapy

Also Published As

Publication number Publication date
HU200458B (en) 1990-06-28
GR3003777T3 (ja) 1993-03-16
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AU598564B2 (en) 1990-06-28
EP0254588A1 (en) 1988-01-27

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