CN104530003A - 吡啶甲基亚磺酰基-1h-苯并咪唑类化合物的盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制备(5-甲氧基-2-[(S)-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]磺酰基]-1H-苯并咪唑钠盐的方法,其包括：埃索美拉唑与氢氧化钠固体在单一的非醇类溶剂中进行混合，析晶。本发明所提供的制备方法，后处理只需过滤，洗涤即可，整个成盐过程采用单一的非醇类溶剂，溶剂可以回收利用，且将氧化成盐这两步反应总收率提高到85％以上，产品的HPLC纯度(峰面积)在99％以上，过度氧化杂质式(II)所示化合物的含量其HPLC纯度(峰面积)在0.5％以下。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及制备(5-甲氧基-2-[(S)-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]磺酰基]-1H-苯并咪唑的埃索美拉唑钠的方法。
背景技术
埃索美拉唑，其结构如式(I)所示，其化学名称是5-甲氧基-2-[(S)-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，埃索美拉唑注射剂以钠盐的形式存在，埃美拉唑钠的化学结构如式(Ia)所示：
PCT申请WO 1996/025235的实施例11，通过使埃美拉唑与氢氧化钠在甲基异丁基酮(MIK)/乙腈的混合物(由其中沉淀出埃索美拉唑钠)中反应制备埃索美拉唑钠。
PCT申请WO 2007/012650的实施例41，通过使埃索美拉唑与氢氧化钠在甲基异丁基酮/异丙醇的混合物(由其中沉淀出埃索美拉唑钠)中反应制备具有氘化的(deutered)甲氧基的埃索美拉唑钠。
在国际专利申请WO 2006/001753的实施例1.1至1.3中，通过使埃索美拉唑与氢氧化钠分别在甲苯/甲醇、甲苯/乙醇和甲苯/异丙醇的混合物中反应制备不同固体形式的埃索美拉唑钠。
PCT申请WO 2008/149204的实施例15描述了通过如下方法制备埃索美拉唑钠：将埃索美拉唑溶解在氢氧化钠水溶液中，用二氯甲烷萃取，蒸馏出溶剂，接着加入乙醇蒸馏，加入乙酸乙酯蒸馏，最后由乙酸乙酯中结晶。实施例16描述了使用乙醇钠作为碱和使用乙酸乙酯作为溶剂制备埃美拉唑钠。
中国专利申请CN 201180008960综述了其它现有技术的各种缺点与不足，其解决技术问题的技术方案包括：a)混合埃索索美拉唑与(C3-C8)-酮或其混合物、醇钠和(C1-C5)-醇；或混合埃索美拉唑钠与(C3-C8)-酮或其混合物，和(C1-C5)-醇；和b)从反应介质中过滤回收形成的埃索美拉唑钠。该方法的优点是过度氧化物杂质砜，其结构如式(II)所示的化合物的含量低，但该方法采用两种以上的混合溶剂，产率仅51％-78％，其中产率78％采用四种溶剂的混合溶剂，且该方法析晶时间长，需要过夜，
术语定义
术语“(II)所示的化合物”是指5-甲氧基-2-[(S)-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]磺酰基]-1H-苯并咪唑。
术语“埃索美拉唑”是指5-甲氧基-2-[(S)-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，本发明所述的埃索美拉唑可以由公知现有技术所公开的方法制备，也可以由本发明实施例2制备。
在下面的内容中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现1％、2％、5％、7％、8％、10％、15％或20％等差异。
发明内容
这里提供一种埃索美拉唑钠盐的制备方法，所述的方法收率高且过度氧化杂质砜，其结构如式(II)所示，的含量低，后处理工序简单，析晶时间短，
一种埃索美拉唑钠的制备方法，其包括：埃索美拉唑与氢氧化钠固体在单一的非醇类溶剂中进行混合，析晶。
在一些实施例中，所述单一的非醇类溶剂选自酮类溶剂、酯类溶剂、卤代烃类溶剂或芳烃类溶剂的一种，所述酮类溶剂选自诸如丙酮、2-丁酮或4-甲基-2-戊酮，所述酯类溶剂选自诸如乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯或乙酸叔丁酯，所述卤代烃类溶剂选自诸如二氯甲烷(DCM)、氯仿、四氯化碳，所述的芳烃类溶剂选自诸如苯、甲苯、二甲苯；在一个实施例中，所述单一的非醇类溶剂为丙酮；在另一个实施方案中，所述单一的非醇类溶剂为乙酸乙酯；在某些实施例中，所述单一的非醇类溶剂为二氯甲烷；在某一实施例中，所述单一的非醇类溶剂为甲苯。
在一个实施例中，所述埃索美拉唑钠盐的制备方法，其包括：将埃索美拉唑加入丙酮中，搅拌均匀，加入氢氧化钠固体,升温至回流，保温搅拌大约4.0小时后降温至大约25℃，析晶，过滤，丙酮洗涤，干燥。
在一些实施方案中，将埃索美拉唑加入到甲苯中，搅拌均匀后加入氢氧化钠固体,升温至大约65℃，保温搅拌大约6.0小时，降温至大约30℃，析晶大约4.0小时，过滤，甲苯洗涤，干燥。
在一些实施方案中，将埃索美拉唑加入至二氯甲烷中，搅拌均匀后加入氢氧化钠固体,升温至回流，保温搅拌大约4.0小时，降温至大约25℃，析晶大约4.0小时，过滤，二氯甲烷洗涤，干燥。
在一些实施方案中，将埃索美拉唑加入到乙酸乙酯中，搅拌均匀后加入氢氧化钠固体,升温至大约65℃，保温搅拌大约6.0小时，降温至大约30℃，析晶大约4.0小时后，过滤，乙酸乙酯洗涤，干燥。
在一些实施例中，所述埃索美拉唑钠盐的制备方法，其包括：埃索美拉唑与氢氧化钠固体在选自丙酮、甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯的单一非醇类溶剂混合，将得到的混合物加热至40℃至70℃，保温搅拌30分钟至12小时后，将温度降至大约35℃至-5℃，析晶、过滤。
在上述实施例中，每克的埃索美拉唑，所述单一的非醇类溶剂用量为大约6ml至大约10ml，在某些实施例中为8ml/g。
在上述实施例中，所述的氢氧化钠固体相对于埃索美拉唑为1.0当量至2.0当量，在某些实施例中为1.2个当量。
在上述实施方案中，所述析晶所需的时间在12小时以内，优选6小时以内，更优选4小时以内。
用于制备埃索美拉唑钠的原料埃索美拉唑可以采用现有技术公开的方法制备，如WO 2006040635，CN95194956等，也可以采用本发明的方法制备，通常作为原料的埃索美拉唑的过度氧化杂质，式(II)所示化合物的含量其HPLC纯度(峰面积)在0.5％以上。
本发明所提供的制备方法，后处理只需过滤，洗涤即可，整个成盐过程采用单一的非醇类溶剂，溶剂可以回收利用，且将氧化成盐这两步反应总收率提高到85％以上，产品的HPLC纯度(峰面积)在99％以上，过度氧化杂质，式(II)所示化合物的含量其HPLC纯度(峰面积)在0.3％以下，优选0.15％以下，更优选0.1％以下。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中，mmol表示毫摩尔，h表示小时，g表示克，ml表示毫升。
实施例1 5-甲氧基-2-{(S)-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基}-1H-苯并咪唑的制备
向反应烧瓶中，加入水(36ml)，NaOH固体(15g)，降温至约30℃左右，待溶液澄清后，加入甲醇(70.0ml)和2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑(30g)，将2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐(36.2g)溶于甲醇(18.0ml)和水(55.0ml)中，升温至约35℃，2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的甲醇-水溶液缓慢滴加至2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑的甲醇-水溶液中，2小时后，HPLC检测反应，反应完全后，降温，搅拌析晶2h，抽滤，滤饼用自来水洗涤至中性，真空干燥，待水分含量低于0.2％时，结束干燥，得中间体5-甲氧基-2-{(S)-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基}-1H-苯并咪唑(52.2g)，收率95.1％
实施例2 5-甲氧基-2-{(S)-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基-亚砜}-1H-苯并咪唑的制备
室温下向四口瓶中加入5-甲氧基-2-{(S)-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基}-1H-苯并咪唑(60g)、甲苯(210ml)、D-酒石酸二乙酯(22.5g)，搅拌均匀后加入钛酸四异丙酯(15.54g)，升温至60℃，保温搅拌半小时，加入水，继续保温搅拌半小时，降温室温,再加入二异丙基乙基胺(7.05g)，再缓慢滴加过氧化氢异丙苯(33.24g)的甲苯溶液，控制滴加时间1小时左右，滴加完毕后，控温搅拌反应，反应完毕之后，体系加入NaOH溶液淬灭反应，去除有机相，水相用乙酸调节至pH约为7.5，乙酸乙酯萃取三次，减压蒸馏得油状物5-甲氧基-2-{(S)-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基-亚砜}-1H-苯并咪唑(埃索美拉唑)，60g，所得油状物的HPLC纯度为95.113％，式(II)所示化合物的含量为0.513％，所得的油状物直接用于下一步成盐。
实施例3 5-甲氧基-2-{(S)-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基-亚砜}-1H-苯并咪唑钠的制备
室温下向四口瓶中加入5-甲氧基-2-{(S)-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基}-1H-苯并咪唑(60g)、甲苯(210ml)、D-酒石酸二乙酯(22.5g)，搅拌均匀，加入钛酸四异丙酯(15.54g)，升温至65℃，保温搅拌半小时，加入水，继续保温搅拌半小时，降温至室温,再加入二异丙基乙基胺(7.05g)，搅拌10分钟，体系降温至0℃，缓慢滴加过氧化氢异丙苯(33.24g)的甲苯溶液，控制滴加时间1小时左右，滴加完全后，控温搅拌反应，反应完毕之后，往体系加入NaOH溶液淬灭反应，去除有机相，水相用乙酸调节至pH约为7.5，乙酸乙酯(160ml x 3)萃取，合并有机相，有机相直接用于下一步反应。
向上述溶液中，加入NaOH固体(8.0g)，升温至55℃，保温搅拌6.0小时，大量固体出现，降温至30℃，析晶4.0小时，过滤，乙酸乙酯洗涤，在45℃下真空干燥，得到埃索美拉唑钠盐(57.38g)，收率85.0％，HPLC纯度99.589％，式(II)所示的化合物含量(峰面积)0.06％。
实施例4 5-甲氧基-2-{(S)-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基-亚砜}-1H-苯并咪唑钠(埃索美拉唑钠)的制备
按根据实施例2所述步骤制备得到的产品(60g)加入至甲苯(480ml)中，搅拌均匀后加入NaOH固体(8.0g)，升温至65℃，保温搅拌6.0小时，大量固体出现，降温至30℃，析晶4.0小时，过滤，甲苯洗涤，在45℃下真空干燥，得到标题化合物(55.4g)，收率82.69％，HPLC纯度99.849％，式(II)所示的化合物含量(峰面积)0.017％。
实施例5 5-甲氧基-2-{(S)-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基-亚砜}-1H-苯并咪唑钠的制备
按根据实施例2所述方法制备得到的产品60g加入至二氯甲烷(480ml)中，搅拌均匀后加入NaOH固体(8.0g),升温至回流，保温搅拌4.0小时，大量固体出现，降温至25℃，析晶4.0小时，过滤，DCM洗涤，在45℃下真空干燥，得到标题化合物(55.4g)，收率82.68％，HPLC纯度为99.628％，式(II)所示化合物的含量0.106％。
实施例6 5-甲氧基-2-{(S)-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基-亚砜}-1H-苯并咪唑钠的制备
将根据实施例2所述方法制备得到的5-甲氧基-2-{(S)-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基-亚砜}-1H-苯并咪唑的油状物(埃索美拉唑)(60g)加入丙酮(480ml)中，搅拌均匀，加入NaOH固体(8.0g)，升温回流，保温搅拌4.0小时，大量固体出现，降温至25℃，析晶，过滤，丙酮洗涤，在45℃下真空干燥，得到5-甲氧基-2-{(S)-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基-亚砜}-1H-苯并咪唑钠(58.17g)，收率86.7％，HPLC纯度(峰面积)99.368％，式(II)所示的化合物含量(峰面积)0.018％。
实施例7 5-甲氧基-2-{(S)-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基-亚砜}-1H-苯并咪唑钠的制备(对比实施例1)
按根据实施例2所述方法制备得到的产品(60g)加入至二氯甲烷(480ml)中，搅拌均匀后加入30％的甲醇钠的甲醇溶液(200mmol),升温至回流，反应完全后，降温至大约25℃，无固体析出，减压蒸馏至干后，得到的是油状物，收率66.2％，HPLC纯度(峰面积)89.3％。
实施例8 5-甲氧基-2-{(S)-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基-亚砜}-1H-苯并咪唑钠的制备(对比实施例2)
按根据实施例2所述方法制备得到的产品(60g)加入至二氯甲烷(480ml)中，搅拌均匀后加入50％的氢氧化钠水溶液(200mmol),升温至回流，反应完全后，减压蒸馏带水后，再离心；得到淡黄色固体，收率65％。
实施例9 HPLC检测条件
液相色谱条件
磷酸盐缓冲液：量取1mol/L的磷酸二氢钠二水物70ml(10.92g)和0.5mol/L的磷酸氢二钠(1.42g)20ml，加水稀释至1000ml。取上述溶液250ml，加水稀释至1000ml，过滤，脱气，即得；
A相：磷酸盐缓冲液：甲醇(92.5:7.5)；B相：乙腈；
色谱柱：Agilent Poroshell 120EC-C18(50mm×4.6mm,2.7μm)；
流速：1.0ml·min-1；
柱温：30℃；
波长：280nm
梯度洗脱程序：
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。
Claims (10)
1.一种埃索美拉唑钠的制备方法，其包括：埃索美拉唑与氢氧化钠固体在单一的非醇类溶剂中进行混合，析晶。
2.如权利要求1所述的方法，所述单一的非醇类溶剂选自酮类溶剂、酯类溶剂、卤代烃类溶剂或芳烃类溶剂中的一种，所述酮类溶剂选自诸如丙酮、2-丁酮或4-甲基-2-戊酮，所述酯类溶剂选自诸如乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯或乙酸叔丁酯，所述卤代烃类溶剂选自诸如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，所述的芳烃类溶剂选自诸如苯、甲苯或二甲苯。
3.如权利要求2所述的方法，所述单一的非醇类溶剂为丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷或甲苯。
4.如权利要求1所述的方法，其进一步包括：埃索美拉唑与氢氧化钠固体在选自丙酮、甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯的单一非醇类溶剂混合，将得到的混合物加热至40℃至70℃，保温搅拌30分钟至12小时后，将温度降至大约35℃至-5℃，析晶、过滤。
5.如权利要求1所述的方法，每克的埃索美拉唑，所需单一的非醇类溶剂用量为大约6ml至大约10ml。
6.如权利要求5所述的方法，每克的埃索美拉唑，所需单一的非醇类溶剂用量为大约8ml/g。
7.如权利要求1所述的方法，所述的氢氧化钠固体相对于埃索美拉唑为1.0当量至2.0当量，或者为1.2个当量。
8.如权利要求1-7任一所述的方法，所述析晶所需的时间在12小时以内，优选6小时以内，更优选4小时以内。
9.如权利要求1所述的方法，其包括：将埃索美拉唑((60g)加入甲苯(480ml)中，搅拌均匀后加入NaOH固体(8.0g)，升温至65℃，保温搅拌6.0小时，大量固体出现，降温至30℃，析晶4.0小时，过滤，甲苯洗涤，在45℃下真空干燥。
10.如权利要求1所述的方法，其包括：将埃索美拉唑((60g)加入丙酮(480ml)中，搅拌均匀，加入NaOH固体(8.0g)，升温回流，保温搅拌4.0小时，大量固体出现，降温至25℃，析晶，过滤，丙酮洗涤，在45℃下真空干燥。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20150422 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |