CN101208331A - 作为egf和/或erbb2酪氨酸激酶抑制剂的喹唑啉衍生物 - Google Patents

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Abstract

用于在温血动物如人中产生抗增殖作用的式I喹唑啉衍生物：其中取代基如文中所定义的，所述抗增殖作用单独或部分通过抑制erbB2受体酪氨酸激酶而产生。

Description

作为EGF和/或ERBB2酪氨酸激酶抑制剂的喹唑啉衍生物
本发明涉及某些新的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，它们具有抗肿瘤活性，因而可用于治疗人或动物体的方法。本发明还涉及制备所述喹唑啉衍生物的方法、包含它们的药用组合物和它们在治疗方法中的用途，例如在制备用于预防或治疗温血动物例如人的实体瘤疾病的药物中的用途。
目前许多治疗由细胞增殖的异常调节引起的疾病，例如银屑病和癌症的方案使用抑制DNA合成和细胞增殖的化合物。迄今为止，用于此类治疗的化合物通常对细胞有毒性，但是它们对快速***细胞，例如肿瘤细胞的促进作用可能有益。目前正在开发这些细胞毒性抗肿瘤药物的替代方法，例如细胞信号通路选择性抑制剂。这类抑制剂很可能具有对肿瘤细胞具有高选择性作用的潜力，所以很可能减少具有不需要的副作用的疗法的使用机率。
真核生物细胞连续响应使生物体内细胞之间相互联系的多种不同细胞外信号。这些信号调节细胞中多种物理响应，它们包括增殖、分化、凋亡和游动。这些细胞外信号采取很多种可溶性因子形式，它们包括生长因子和其它自分泌、旁分泌和内分泌因子。通过与特殊的跨膜受体结合，这些配体将细胞外信号与细胞内信号通路结合起来，从而将信号转导通过质膜，使单个细胞响应细胞外信号。许多这些信号转导过程利用参与促进这些多种细胞响应的蛋白磷酸化的可逆过程。目标蛋白的磷酸化状态受特殊的激酶和磷酸酶的调节，激酶和磷酸酶负责调节由哺乳动物基因组编码的所有蛋白的约1/3。由于磷酸化是信号转导过程中如此重要的调节机制，因此这些细胞内通路畸变导致异常细胞生长和分化，并因此促使细胞转化就在意料之中(在Cohen等，Curr Opin Chem Biol，1999，3，459-465中综述)。
已广泛的表明很多酪氨酸激酶突变成结构性活性形式，和/或过度表达时，导致多种人细胞转化。这些突变和过度表达形式的激酶存在于大部分的人肿瘤中(在Kolibaba等，Biochimica et BiophysicaActa，1997，133，F217-F248中综述)。由于酪氨酸激酶在多种组织的增殖和分化中起着重要作用，所以在开发新的抗癌疗法中，很多注意力集中在这些酶上。该酶家族分为两类-受体和非受体酪氨酸激酶，例如分别为EGF受体和SRC家族。从包括人类基因组项目在内的大量研究结果可知，在人基因组中鉴别出约90种酪氨酸激酶，其中58种为受体型，32种为非受体型。这些可分为20种受体酪氨酸激酶和10种非受体酪氨酸激酶亚型(Robinson等，Oncogene，2000，19，5548-5557)。
受体酪氨酸激酶在引发细胞复制的诱导有丝***信号传递中特别重要。这些跨越细胞质膜的大糖蛋白具有与其特殊配体(例如EGF受体的表皮生长因子(EGF))结合的细胞外结合域。与配体结合激活在受体细胞内部分的受体激酶酶活性。该活性在目标蛋白中使关键的酪氨酸磷酸化，使得增殖信号转导通过细胞质膜。
已知受体酪氨酸激酶的erbB家族(包括EGFR、erbB2、erbB3及erbB4)经常参与促进肿瘤细胞的增殖和生存(在Olayioye等，EMBOJ.，2000，19，3159中综述)。可以实现该增殖和生存的一种机制是通过蛋白质水平的受体的过度表达，通常为基因扩增的结果。这已在许多常见的人癌症中观察到(在Klapper等，Adv.Cancer Res.，2000，77，25中综述)，例如乳腺癌(Sainsbury等，Brit.J.Cancer，1988，58，458；Guerin等，Oncogene Res.，1988，3，21；Slamon等，Science，1989，244，707；Klijn等，Breast Cancer Res.Treat.，1994，29，73及在Salomon等，Crit.Rev.Oncol.Hematol.，1995，19，183中综述)，非小细胞肺癌(NSCLC)包括腺癌(Cerny等，Brit.J.Cancer，1986，54，265；Reubi等，Int.J.Cancer，1990，45，269；Rusch等，Cancer Research，1993，53，2379；Brabender等，Clin.Cancer Res.，2001，7，1850)以及其他肺癌(Hendler等，Cancer Cells，1989，7，347；Ohsaki等，Oncol.Rep.，2000，7，603)，膀胱癌(Neal等，Lancet，1985，366；Chow等，Clin.Cancer Res.，2001，7，1957，Zhau等，Mol Carcinog.，3，254)，食管癌(Mukaida等，Cancer，1991，68，142)，胃肠癌例如结肠、直肠或胃癌(Bolen等，Oncogene Res.，1987，1，149；Kapitanovic等，Gastroenterology，2000，112，1103；Ross等，CancerInvest.，2001，19，554)，***癌(Visakorpi等，Histochem.J.，1992，24，481；Kumar等，2000，32，73；Scher等，J.Natl.Cancer Inst.，2000，92，1866)，白血病(Konaka等，Cell，1984，37，1035，Martin-Subero等，Cancer Genet Cytogenet.，2001，127，174)，卵巢癌(Hellstrom等，CancerRes.，2001，61，2420)，头颈癌(Shiga等，Head Neck，2000，22，599)或胰腺癌(Ovotny等，Neoplasma，2001，48，188)。因为测试了更多的人肿瘤组织的受体酪氨酸激酶erbB家族的表达，期望将来其广泛流行和重要性将进一步提高。
由于错误调节一种或多种这些受体(特别是erbB2)，普遍认为：许多肿瘤在临床上变得更有侵袭力，因此与患者的较差预后有关(Brabender等，Clin.Cancer Res.，2001，7，1850；Ross等，CancerInvestigation，2001，19，554，Yu等，Bioessays，2000，22.7，673)。
除了这些临床发现外，大量临床前资料表明受体酪氨酸激酶erbB家族参与细胞转化。这包括观察到许多肿瘤细胞系过度表达一种或多种erbB受体，并且观察到当转染到非肿瘤细胞中时，EGFR或erbB2具有转化这些细胞的能力。当过度表达erbB2的转基因小鼠在乳腺中自发形成肿瘤时，该致瘤潜力得到进一步证实。除此之外，许多临床前研究已证明可通过用小分子抑制剂、显性阴性或抑制性抗体剔除一种或多种erbB活性来诱导抗增殖作用(在Mendelsohn等，Oncogene，2000，19，6550中综述)。因此认识到：这些受体酪氨酸激酶抑制剂作为哺乳动物癌细胞增殖的选择性抑制剂应是有价值的(Yaish等Science，1988，242，933，Kolibaba等，Biochimica et BiophysicaActa，1997，133，F217-F248；Al-Obeidi等，2000，Oncogene，19，5690-5701；Mendelsohn等，2000，Oncogene，19，6550-6565)。
除该临床前数据外，已批准小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂Iressa(又称为吉非替尼(gefitinib)和ZD1839)和Tarceva(又称为埃罗替尼(erlotinib)和CP-358,774)用于治疗晚期非小细胞肺癌。另外已在临床上证实，抗EGFR和erbB2的抑制性抗体(分别为erbitux(c-225/西妥昔单抗)和herceptin(曲妥单抗，trastuzumab))治疗选择的实体瘤有效(在Mendelsohn等，2000，Oncogene，19，6550-6565中综述)。
近来在某些非小细胞肺癌(NSCLC)亚型中发现，在EGF受体细胞内催化区域的ATP结合袋中发生突变。尽管已明确化合物，例如吉非替尼和埃罗替尼不可能被EGFR突变单独介导，但受体中存在的突变似乎与对EGFR酪氨酸激酶抑制剂例如吉非替尼的响应有关(Lynch等，N Engl J Med 2004；350：2129-2139；Paez等，Science 2004；304：1497-1500)。与在野生型受体中观察到的相比，已证实配体刺激导致突变受体中产生不同的磷酸化形式，认为突变型EGF受体选择性转导NSCLC依赖的生存信号。化合物例如吉非替尼对那些信号抑制可能对此类药物的功效有贡献(Sordella等，Science 2004；305：1163-1167)。同样，近来在某些原发性肿瘤例如NSCLC、恶性胶质瘤、胃和卵巢瘤中发现erbB2激酶域内突变(Stephens等，Nature 2004；431；525-526)。因此，在野生型和突变受体中抑制EGF和/或erbB2酪氨酸激酶是一个重要目标，预计可提供抗癌效果。
已监测到erbB型受体酪氨酸激酶成员的扩增和/或活性，因此暗示其在许多非恶性增殖性疾病中起作用，例如银屑病(Ben-Bassat，Curr.Pharm.Des.，2000，6，933；Elder等，Science，1989，243，811)，良性***增生(BPH)(Kumar等，Int.Urol.Nephrol.，2000，32，73)，动脉粥样硬化及再狭窄(Bokemeyer等，Kidney Int.，2000，58，549)。因此期望erbB型受体酪氨酸激酶抑制剂将用于这些及其他非恶性细胞过度增殖性疾病的治疗。
WO 96/09294、WO 96/15118、WO 96/16960、WO 96/30347、WO 96/33977、WO 96/33978、WO 96/33979、WO 96/33980、WO96/33981、WO 97/03069、WO 97/13771、WO 97/30034、WO 97/30035、WO 97/38983、WO 98/02437、WO 98/02434、WO 98/02438、WO98/13354、WO 99/35132、WO 99/35146、WO 01/21596、WO 01/55141和WO 02/18372各自公开了某些在4-位置具有苯胺基取代基的喹唑啉衍生物具有受体酪氨酸激酶抑制活性。
WO 99/35132公开了某些4-(吲唑-5-基氨基)喹唑啉衍生物。然而，这些喹唑啉衍生物中没有一种在喹唑啉环上5-位置包含取代基。
WO 01/94341公开了某些带有5-取代基的喹唑啉衍生物是非受体酪氨酸激酶Src家族(例如c-Src、c-Yes和c-Fyn)的抑制剂。WO01/94341中没有公开其中吲唑基的氮原子被含芳基或杂芳基的取代基取代的4-(吲唑-5-基氨基)喹唑啉衍生物。
WO 03/040108和WO 03/040109各自公开了某些带有5-取代基的喹唑啉衍生物是酪氨酸激酶erbB家族，尤其EGFR和erbB2受体酪氨酸激酶的抑制剂。WO 03/040108和WO 03/040109各自公开了某些4-(吲唑-5-基氨基)喹唑啉衍生物。公开的这些喹唑啉衍生物中没有一种在喹唑啉环上5-位置包含酰氨基乙氧基。
US-2004/0048880公开了某些4-苯胺基喹唑啉衍生物及其在***性疾病中的用途。这些喹唑啉衍生物在喹唑啉环上5-位置不包含取代基。
WO 2004/46101公开了某些4-(吲唑-5-基氨基)喹唑啉衍生物及其作为EGF和erbB2受体酪氨酸激酶抑制剂的用途。公开的这些喹唑啉衍生物在喹唑啉环上5-位置不包含取代基。
WO 2004/093880和WO 2005/051923各自公开了某些4-苯胺基喹唑啉衍生物及其作为erbB2受体酪氨酸激酶抑制剂的用途。这些文件都没有公开4-(吲唑-5-基氨基)喹唑啉衍生物。
仍需找到与已知的erbB酪氨酸激酶抑制剂相比具有良好体内活性和改进的药理特征的其它化合物，尤其是作为选择性erbB2酪氨酸激酶抑制剂的化合物。例如，需要具有有利和/或改进特征的新化合物，所述特征不限于例如：(i)物理性能；(ii)有利的DMPK性能，如高生物有效性和/或有利的半衰期和/或有利的分布容积和/或高吸收性；(iii)降低临床药物相互作用(如细胞色素P450酶抑制作用或诱导作用)可能性的因素；和(iv)患者内QT间隔延长可能性降低的化合物，如在HERG检测中为非活性或弱活性的化合物。
出乎意料地，我们现已发现在5-位置被含有某些酰氨基乙氧基的取代基取代的一组4-(吲唑-5-基氨基)喹唑啉衍生物具有有效的抗肿瘤活性。本发明并非暗示本发明喹唑啉衍生物仅通过作用于单一生物过程的优点而具有药理活性，认为喹唑啉衍生物通过抑制一种或多种参与导致肿瘤细胞增殖的信号转导步骤的erbB受体酪氨酸激酶家族而提供抗肿瘤作用。具体地讲，认为本发明喹唑啉衍生物通过抑制EGF和/或erbB2受体酪氨酸激酶而提供抗肿瘤作用。更具体地讲，认为本发明喹唑啉衍生物通过选择性抑制erbB2受体酪氨酸激酶(与EGF受体氨酸激酶相比)而提供抗肿瘤作用。还认为本发明喹唑啉衍生物具有有利性能(如上述那些)的组合。
除非另外具体说明，本文中使用的erbB受体，尤其erbB2将包括野生型和突变受体。术语“突变”包括但不限于基因扩增、核苷酸框内缺失或在一个或多个对受体(例如erbB2)编码的外显子中的替代。
例如通过抑制EGF和/或erbB2和/或erbB4受体酪氨酸激酶，本发明喹唑啉衍生物通常具有有效抑制erbB受体酪氨酸激酶家族的活性，同时对其它激酶的抑制活性较低。另外，本发明喹唑啉衍生物通常具有比抗EGFR酪氨酸激酶强许多的抗erbB2酪氨酸激酶效力，因此可能提供对于erbB2驱动肿瘤的有效治疗。因此，以足够抑制erbB2酪氨酸激酶，同时对EGFR或其它酪氨酸激酶无明显作用的剂量，给予本发明喹唑啉衍生物是可行的。由本发明喹唑啉衍生物提供的选择性抑制可治疗由erbB2酪氨酸激酶介导的病症，同时减少可能与抑制其它酪氨酸激酶有关的不需要的副作用。
本发明第一方面提供式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐：
Figure S2006800232286D00071
其中：
R1选自氢、羟基、(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基；
G1、G2、G3和G4各自独立选自氢和卤素；
X1选自SO2、CO、SO2N(R7)和C(R7)2，其中各R7独立选自氢和(1-4C)烷基；
Q1是芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基任选具有一个或多个独立选自以下的取代基：卤素、氰基和(1-4C)烷氧基；
R2、R3、R4和R5各自独立选自氢和(1-4C)烷基，或
R2和R3与它们附着的碳原子一起形成环丙基环，或
R4和R5与它们附着的碳原子一起形成环丙基环；
R6选自氢和(1-4C)烷基；
A选自氢、式Z-(CR8R9)p-基团和R10；
其中p为1、2、3或4，
R8和R9各自独立选自氢和(1-4C)烷基，或R8和R9基团附着到同一碳原子上形成环丙基环，
Z选自氢、OR11和NR12R13，其中R11、R12和R13各自独立选自氢和(1-4C)烷基，和
R10选自(1-4C)烷氧基和NR12R13，其中R12和R13如上定义，
且其中Z或R10基团中的任何CH2或CH3基团任选在各所述CH2或CH3上具有一个或多个独立选自以下的取代基：卤素、(1-4C)烷基、羟基和(1-4C)烷氧基；
本发明第二方面提供式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自氢、羟基、(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基；
G1、G2、G3和G4各自独立选自氢和卤素；
X1选自SO2、CO、SO2N(R7)和C(R7)2，其中各R7独立选自氢和(1-4C)烷基；
Q1是芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基任选具有一个或多个独立选自以下的取代基：卤素、氰基和(1-4C)烷氧基；
R2、R3、R4和R5各自独立选自氢和(1-4C)烷基；或
R6选自氢和(1-4C)烷基；
A选自氢、式Z-(CR8R9)p-基团和R10；
其中p为1、2、3或4，
R8和R9各自独立选自氢和(1-4C)烷基，或R8和R9基团附着到同一碳原子上形成环丙基环，
Z选自氢、OR11和NR12R13，其中R11、R12和R13各自独立选自氢和(1-4C)烷基，和
R10选自(1-4C)烷氧基和NR12R13，其中R12和R13如上定义，
且其中Z或R10基团中的任何CH2或CH3基团任选在各所述CH2或CH3上具有一个或多个独立选自以下的取代基：卤素、(1-4C)烷基、羟基和(1-4C)烷氧基。
在本说明书中，通用术语“烷基”包括直链和支链烷基，例如丙基、异丙基和叔丁基。但是，个别的烷基例如“丙基”，仅特指直链形式，而个别的支链烷基例如“异丙基”，则仅特指支链形式。相似的规则适用于其它通用术语，例如(1-6C)烷氧基包括甲氧基和乙氧基。
应理解，在以上定义的某些式I喹唑啉衍生物中，因为存在一个或多个不对称碳原子，而可能存在旋光或外消旋形式，本发明在其定义中包括任何此类具有上述活性的旋光或外消旋形式。具体地讲，如果基团R2和R3和/或基团R4和R5不相同时，式I喹唑啉衍生物可在附着到基团R2和R3的碳原子和/或附着到基团R4和R5的碳原子上具有手性中心。本发明包括所有此类具有本文中定义活性的立体异构体，例如(2R)和(2S)异构体(尤其(2R)异构体)。还应理解，在手性化合物的命名中，(R，S)表示任何scalemic或外消旋混合物，而(R)和(S)表示对映体。应理解当命名中不存在(R，S)、(R)或(S)时，该命名是指任何scalemic或外消旋混合物，其中scalemic混合物含有任何相对比例的R和S对映体，外消旋混合物含有50∶50比例的R和S对映体。可通过本领域中熟知的有机化学标准技术合成旋光形式，例如通过旋光性原料合成，或通过拆分外消旋形式。同样，可用下文中的标准实验室技术评价上述活性。
以上提到的通用基团的合适含义包括下面所列的那些。
当Q1为芳基时，它的合适含义是例如苯基或萘基，尤其是苯基。
当Q1为杂芳基时，它的合适含义是例如含最多达4个选自氧、氮和硫的环杂原子的5元或6元芳族单环，例如呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、***基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基。当Q1是杂芳基时，它的具体含义为例如含氮和任选1或2个(例如1个)独立选自氧、氮和硫的其它环杂原子的5元或6元芳族单环，例如吡咯基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、***基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基(尤其是吡啶基或噻唑基)。
任何‘R’基团(R1-R13)、任何‘G’基团(G1-G4)或Q1、X1、A或Z基团中的各种基团的合适含义包括：-
卤素：                      氟、氯、溴和碘；
(1-4C)烷基：                甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基；
(1-4C)烷氧基：              甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和
                            丁氧基；和
(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基：  乙氧基甲氧基、丙氧基甲氧基、甲氧基
                            乙氧基、乙氧基乙氧基、甲氧基丙氧基、
                            乙氧基丙氧基、甲氧基异丙氧基和甲氧
                            基丁氧基。
如上所定义的，在式-X1-Q1基团中，当X1为例如SO2N(R7)连接基团时，由SO2N(R7)连接基的SO2基团附着到式I中的吲唑基，而氮原子附着到Q1基团。
应理解某些式I喹唑啉衍生物可存在溶剂化和非溶剂化形式，例如水合物形式。应理解本发明包括对erbB受体酪氨酸激酶具有抑制作用，例如抗增殖活性的所有此类溶剂化形式。
还应理解某些式I喹唑啉衍生物可能为多晶型物，且本发明包括对erbB受体酪氨酸激酶具有抑制作用，例如抗增殖活性的所有此类形式。
还应理解本发明涉及对erbB受体酪氨酸激酶具有抑制作用，例如抗增殖活性的式I喹唑啉衍生物的所有互变异构体形式。
式I喹唑啉衍生物的合适的药学上可接受的盐是例如式I喹唑啉衍生物的酸加成盐，例如无机或有机酸的酸加成盐。合适的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸或硫酸。合适的有机酸包括例如三氟乙酸、柠檬酸或马来酸。式I喹唑啉衍生物的另一种合适的药学上可接受的盐是例如具有足够酸性的式I喹唑啉衍生物的盐，例如碱或碱土金属盐，例如钙或镁盐或铵盐，或有机碱例如甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟基乙基)胺的盐。
本发明新的喹唑啉衍生物具体包括例如式I喹唑啉衍生物，或其药学上可接受的盐，其中除非另外具体说明，R1、R2、R3、R4、R5、R6、G1、G2、G3、G4、Q1、X1和A各自具有上文中或在下文(a)-(kkk)段中定义的任一含义：-
(a)R1选自氢、羟基、甲氧基、乙氧基和甲氧基乙氧基；
(b)R1选自氢和甲氧基；
(c)R1为氢；
(d)G1、G2、G3和G4各自独立选自氢、氯和氟；
(e)G1、G2、G3和G4都为氢；
(f)X1为C(R7)2，其中R7各自独立选自氢和(1-4C)烷基(如(1-2C)烷基)；
(g)X1为CH2；
(h)Q1选自苯基和5元或6元单环杂芳环，所述环包含1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子，所述苯基或杂芳基任选具有1、2或3个(例如1或2个)独立选自如下的取代基：卤素、氰基和(1-4C)烷氧基；
(i)Q1选自苯基和5元或6元单环杂芳环，所述环包含1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子，所述苯基或杂芳基任选具有1、2或3个(例如1或2个)独立选自如下的取代基：氯、氟、氰基和(1-3C)烷氧基；
(j)Q1为苯基，所述苯基任选具有1、2或3个(例如1或2个)如上文
(h)或(i)中所定义的取代基；
(k)Q1为苯基，所述苯基任选具有1或2个独立选自氯和氟的取代基；
(l)Q1为苯基，所述苯基任选具有1或2个独立选自氯和氟的取代基；
(m)Q1为苯基，所述苯基任选具有1或2个(尤其1个)氟取代基；
(n)Q1为3-氟苯基；
(o)Q1为5元或6元单环杂芳环，所述环包含1个氮杂原子和任选1个选自氧、氮和硫的其它杂原子，所述杂芳基任选具有1、2或3个(例如1或2个)如上文(h)或(i)中所定义的取代基；
(p)Q1选自苯基、吡啶基、吡嗪基、1，3-噻唑基、1H-咪唑基、1H-吡唑基、1，3-唑基和异唑基，所述基团任选具有1、2或3个(例如1或2个)如上文(h)或(i)中所定义的取代基；
(q)Q1选自苯基、吡啶基、吡嗪基、1，3-噻唑基和异唑基，所述基团任选具有1、2或3个(例如1或2个)如上述(h)或(i)中所定义的取代基；
(r)Q1选自2-、3-或4-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基、3-异唑基、4-异唑基和5-异唑基，所述基团任选具有1、2或3个(例如1或2个)如上文(h)或(i)中所定义的取代基；
(s)Q1选自苯基、2-吡啶基和1，3-噻唑-4-基，所述基团任选具有1、2或3(例如1或2个)如上文(h)或(i)中所定义的取代基；
(t)Q1为吡啶基(尤其2-吡啶基或3-吡啶基，更尤其2-吡啶基)，所述基团任选具有1、2或3个(例如1或2个)如上述(h)或(i)中所定义的取代基；
(u)Q1为2-吡啶基，所述基团任选具有1或2个独立选自如下的取代基：氟、氯和(1-2C)烷氧基；
(v)Q1为2-吡啶基；
(w)Q1为1，3-噻唑基(尤其1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-4-基或1，3-噻唑-5-基)，所述基团任选具有1或2个(例如1个)如上文(h)或(i)中所定义的取代基；
(x)Q1为1，3-噻唑-4-基，所述基团任选具有1或2个独立选自如下的取代基：氟、氯和(1-2C)烷氧基；
(y)Q1为1，3-噻唑-4-基；
(z)Q1选自2-、3-或4-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基、3-异唑基、4-异唑基和5-异唑基，所述基团任选具有1、2或3个(例如1或2个)如上文(h)或(i)中所定义的取代基；和
X1为C(R7)2，其中各R7独立为氢或(1-2C)烷基(尤其各R7为氢)；
(aa)Q1选自2-、3-或4-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基、3-异唑基、4-异唑基和5-异唑基，所述基团任选具有1、2或3个(例如1或2个)如上文(h)或(i)中所定义的取代基；
X1为C(R7)2，其中各R7独立为氢或(1-2C)烷基(尤其各R7为氢)；和
G1、G2、G3和G4都为氢；
(bb)-X1-Q1基团选自吡啶-2-基甲基、1，3-噻唑-4-基甲基和3-氟苄基；
(cc)-X1-Q1基团为吡啶-2-基甲基；
(dd)-X1-Q1基团为1，3-噻唑-4-基甲基；
(ee)-X1-Q1基团为3-氟苄基；
(ff)R2、R3、R4和R5各自独立选自氢和(1-2C)烷基(如甲基)；
(gg)R2、R3、R4和R5各自独立选自氢和(1-2C)烷基，其中R2、R3、R4和R5中至少一个为(1-2C)烷基(如甲基)；
(hh)R2、R3和R4都为氢而R5为(1-2C)烷基(如甲基)；
(ii)R2、R4和R5都为氢而R3为(1-2C)烷基(如甲基)；
(jj)R2和R3都为氢而R4和R5都为(1-2C)烷基(如甲基)；
(kk)R2和R4都为氢；
(ll)R4和R5都为氢，而
R2和R3与它们附着的碳原子一起形成环丙基环；
(mm)R2和R3为氢，而
R4和R5与它们附着的碳原子一起形成环丙基环；
(nn)R2、R3、R4和R5都为氢；
(oo)R6选自氢和(1-2C)烷基；
(pp)R6为甲基；
(qq)R6为氢；
(rr)A选自式Z-(CR8R9)p-基团和R10，
其中p为1、2、3或4，
R8和R9各自独立选自氢和(1-4C)烷基，或R8和R9基团附着到同一碳原子形成环丙基环，
Z选自氢、OR11和NR12R13，其中R11、R12和R13各自独立选自氢和(1-4C)烷基，
R10选自(1-4C)烷氧基和NR12R13，其中R12和R13如上所定义的，
且其中Z或R10中任何CH2或CH3基团任选在各所述CH2或CH3上具有一个或多个(例如1、2或3个)独立选自如下的取代基：卤素、(1-4C)烷基、羟基和(1-4C)烷氧基；
(ss)A选自式Z-(CR8R9)p-基团和R10，
其中p为1、2或3个(如1或2)，
R8和R9独立选自氢和(1-2C)烷基，或R8和R9基团附着到同一碳原子形成环丙基环，
Z选自OR11和NR12R13，其中R11、R12和R13各自独立选自氢和(1-2C)烷基，
R10选自(1-2C)烷氧基和NR12R13，其中R12和R13如上所定义的，
且其中Z或R10基团中任何CH2或CH3基团任选在各所述CH2或CH3上具有一个或多个(例如1、2或3个)独立选自如下的取代基：卤素、(1-2C)烷基、羟基和(1-2C)烷氧基；
(tt)A是式Z-(CR8R9)p-基团，
其中p为1或2，
R8和R9各自独立选自氢和(1-4C)烷基，或R8和R9基团附着到同一碳原子形成环丙基环，
Z选自氢、OR11和NR12R13，其中R11、R12和R13各自独立选自氢和(1-4C)烷基，
其中Z基团中的任何CH2或CH3基团任选在各所述CH2或CH3基团上具有一个或多个(例如1、2或3个)独立选自如下的取代基：卤素、(1-2C)烷基、羟基和(1-2C)烷氧基；
(uu)A为式Z-(CR8R9)p-基团，
其中p为1或2，
R8和R9各自独立选自氢和(1-4C)烷基；
Z选自氢、OR11和NR12R13，其中R11、R12和R13各自独立选自氢和(1-4C)烷基，
其中Z基团中的任何CH2或CH3基团任选在各所述CH2或CH3基团上具有一个或多个(例如1、2或3个)独立选自如下的取代基：卤素、(1-2C)烷基和羟基；
(vv)A为式Z-(CR8R9)p-基团，
其中p为1或2，
R8和R9各自独立选自氢和(1-4C)烷基，或R8和R9基团附着到同一碳原子形成环丙基环，
Z选自氢和OR11，其中R11选自氢和(1-4C)烷基，
其中Z基团中的任何CH2或CH3基团任选在各所述CH2或CH3基团上具有一个或多个(例如1、2或3个)独立选自如下的取代基：卤素、(1-2C)烷基、羟基和(1-2C)烷氧基；
(ww)A为式Z-(CR8R9)p-的基团，
其中p为1或2，
R8和R9各自独立选自氢和(1-4C)烷基，或R8和R9基团附着到同一碳原子形成环丙基环，和
Z为羟基；
(xx)A为式Z-(CR8R9)p-基团，
其中p为1或2，
R8和R9各自独立选自氢和(1-2C)烷基，和
Z为羟基；
(yy)A为式Z-(CR8R9)p-基团，
其中p为1或2，
R8和R9各自独立选自氢和(1-4C)烷基，或R8和R9基团附着到同一碳原子形成环丙基环，
Z为NR12R13，其中R12和R13各自独立选自氢和(1-4C)烷基，
其中Z基团中的任何CH2或CH3基团任选在各所述CH2或CH3基团上具有一个或多个(例如1、2或3个)独立选自如下的取代基：卤素、(1-2C)烷基、羟基和(1-2C)烷氧基；
(zz)A为式Z-(CR8R9)p-基团，
其中p为1或2，
R8和R9各自独立选自氢和(1-4C)烷基，或R8和R9基团附着到同一碳原子形成环丙基环，
条件是：(i)R8或R9基团中至少一个为(1-4C)烷基，或(ii)R8和R9基团附着到同一碳原子形成环丙基环，
Z选自氢、OR11和NR12R13，其中R11、R12和R13各自独立选自氢和(1-4C)烷基，
其中Z基团中的任何CH2或CH3基团任选在各所述CH2或CH3基团上具有一个或多个(例如1、2或3个)独立选自如下的取代基：卤素、(1-4C)烷基、羟基和(1-4C)烷氧基；
(aaa)A为R10，其中R10选自(1-4C)烷氧基和NR12R13，其中R12和R13各自独立选自氢和(1-4C)烷基，
其中R10基团中的任何CH2或CH3基团任选在各所述CH2或CH3基团上具有一个或多个(例如1、2或3个)独立选自如下的取代基：卤素、(1-4C)烷基、羟基和(1-4C)烷氧基；
(bbb)A为R10，其中R10为(1-4C)烷氧基(尤其(1-2C)烷氧基，如甲氧基)，
其中R10基团中的任何CH2或CH3基团任选在各所述CH2或CH3基团上具有一个或多个(例如1、2或3个)独立选自如下的取代基：卤素、(1-2C)烷基、羟基和(1-2C)烷氧基；
(ccc)A为R10，其中R10为NR12R13，其中R12和R13各自独立选自氢和(1-4C)烷基，
其中R10基团中的任何CH2或CH3基团任选在各所述CH2或CH3基团上具有一个或多个(例如1、2或3个)独立选自如下的取代基：卤素、(1-2C)烷基、羟基和(1-2C)烷氧基；
(ddd)A选自甲基、乙基、丙基、异丙基、羟甲基、2-羟乙基、1-羟乙基、3-羟丙基、1-羟丙基、2-羟丙基、2-羟丙-2-基、1，3-二羟丙基、2-(羟甲基)丙-2-基、2-羟基-2-甲基丙基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、1-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、1-甲氧基丙基、2-甲氧基丙基、2-甲氧基丙-2-基、2-(甲氧基甲基)丙-2-基、2-甲氧基-2-甲基丙基、乙氧基甲基、2-乙氧基乙基、1-乙氧基乙基、1-羟基-3-溴丙基、氨甲基、2-氨乙基、1-氨乙基、3-氨丙基、1-氨丙基、2-氨丙基、2-氨丙-2-基、2-(氨甲基)丙-2-基、2-氨基-2-甲基丙基、N-甲氨基甲基、2-(N-甲氨基)乙基、1-(N-甲氨基)乙基、3-(N-甲氨基)丙基、1-(N-甲氨基)丙基、2-(N-甲氨基)丙基、2-(N-甲氨基)丙-2-基、2-(N-甲氨基甲基)丙-2-基、2-(N-甲氨基)-2-甲基丙基、N，N-二甲氨基甲基、2-(N，N-二甲氨基)乙基、1-(N，N-二甲氨基)乙基、3-(N，N-二甲氨基)丙基、1-(N，N-二甲氨基)丙基、2-(N，N-二甲氨基)丙基、2-(N，N-二甲基氨基)丙-2-基、2-(N，N-二甲氨基甲基)丙-2-基、2-(N，N-二甲氨基)-2-甲基丙基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、(2-氯乙基)氨基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙基和1-羟基环丙基；
(eee)A选自甲基、乙基、丙基、异丙基、羟甲基、2-羟乙基、1-羟乙基、3-羟丙基、1-羟丙基、2-羟丙基、2-羟丙-2-基、2-(羟甲基)丙-2-基、2-羟基-2-甲基丙基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、1-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、1-甲氧基丙基、2-甲氧基丙基、2-甲氧基丙-2-基、2-(甲氧基甲基)丙-2-基、2-甲氧基-2-甲基丙基、乙氧基甲基、2-乙氧基乙基、1-乙氧基乙基、氨甲基、2-氨乙基、1-氨乙基、3-氨丙基、1-氨丙基、2-氨丙基、2-氨丙-2-基、2-(氨甲基)丙-2-基、2-氨基-2-甲基丙基、N-甲氨基甲基、2-(N-甲氨基)乙基、1-(N-甲氨基)乙基、3-(N-甲氨基)丙基、1-(N-甲氨基)丙基、2-(N-甲氨基)丙基、2-(N-甲氨基)丙-2-基、2-(N-甲氨基甲基)丙-2-基、2-(N-甲氨基)-2-甲基丙基、N，N-二甲氨基甲基、2-(N，N-二甲氨基)乙基、1-(N，N-二甲氨基)乙基、3-(N，N-二甲氨基)丙基、1-(N，N-二甲氨基)丙基、2-(N，N-二甲氨基)丙基、2-(N，N-二甲基氨基)丙-2-基、2-(N，N-二甲氨基甲基)丙-2-基、2-(N，N-二甲氨基)-2-甲基丙基、环丙基和1-羟基环丙基；
(fff)A选自甲基、乙基、丙基、异丙基、羟甲基、2-羟乙基、1-羟乙基、3-羟丙基、1-羟基丙基、2-羟丙基、2-羟丙-2-基、1，3-二羟基丙基、2-(羟甲基)丙-2-基、2-羟基-2-甲基丙基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、1-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、1-甲氧基丙基、2-甲氧基丙基、2-甲氧基丙-2-基、1-羟基-3-溴丙基、氨甲基、2-氨乙基、1-氨乙基、3-氨丙基、1-氨丙基、2-氨丙基、2-氨丙-2-基、2-(氨甲基)丙-2-基、2-氨基-2-甲基丙基、N-甲氨基甲基、2-(N-甲氨基)乙基、1-(N-甲氨基)乙基、N，N-二甲氨基甲基、2-(N，N-二甲氨基)乙基、1-(N，N-二甲氨基)乙基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、(2-氯乙基)氨基、甲氧基、乙氧基、环丙基和1-羟基环丙基；
(ggg)A选自甲基、羟甲基、2-羟乙基、1-羟乙基、3-羟丙基、1，3-二羟基丙基、2-(羟甲基)丙-2-基、甲氧基甲基、1-甲氧基乙基、1-羟基-3-溴丙基、氨甲基、N-甲氨基甲基、甲氨基、(2-氯甲基)氨基、甲氧基和1-羟基环丙基；
(hhh)A选自羟甲基、2-羟乙基、1-羟乙基、3-羟丙基、1-羟丙基、2-羟丙基、2-羟丙-2-基、2-(羟甲基)丙-2-基和2-羟基-2-甲基丙基；
(iii)A选自甲基、羟甲基、2-羟乙基、1-羟乙基和2-羟丙-2-基；
(jjj)A选自甲基和羟甲基；
(kkk)A为羟甲基；
(lll)A选自氨甲基、2-氨乙基、1-氨乙基、3-氨丙基、1-氨丙基、2-氨丙基、2-氨丙-2-基、2-(氨甲基)丙-2-基、2-氨基-2-甲基丙基、N-甲氨基甲基、2-(N-甲氨基)乙基、1-(N-甲氨基)乙基、3-(N-甲氨基)丙基、1-(N-甲氨基)丙基、2-(N-甲氨基)丙基、2-(N-甲氨基)丙-2-基、2-(N-甲氨基甲基)丙-2-基、2-(N-甲氨基)-2-甲基丙基、N，N-二甲氨基甲基、2-(N，N-二甲氨基)乙基、1-(N，N-二甲氨基)乙基、3-(N，N-二甲氨基)丙基、1-(N，N-二甲氨基)丙基、2-(N，N-二甲氨基)丙基、2-(N，N-二甲氨基)丙-2-基、2-(N，N-二甲氨基甲基)丙-2-基和2-(N，N-二甲氨基)-2-甲基丙基；和
(mmm)A选自氨甲基、2-氨乙基、N-甲氨基甲基、2-(N-甲氨基)乙基、N，N-二甲氨基甲基和2-(N，N-二甲氨基)乙基。
本发明的一个实施方案为式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自氢和(1-2C)烷氧基(例如R1为氢或甲氧基，尤其氢)；
X1为CH2；
Q1为芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基任选具有一个或多个(例如1或2个)独立选自如下的取代基：氯、氟、氰基和(1-2C)烷氧基；
且其中G1、G2、G3、G4、R2、R3、R4、R5、R6和A具有上文中定义的任何含义；
在此实施方案中，Q1含义具体为苯基或包含1个氮杂原子和任选1个独立选自氧、氮和硫的其它杂原子的5元或6元杂芳环，所述苯环或杂芳基任选具有1、2或3个如上文定义的取代基。
本发明的另一个实施方案为式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自氢和(1-2C)烷氧基(例如R1为氢或甲氧基，尤其氢)；
X1为CH2；
Q1为杂芳基，所述杂芳基任选具有一个或多个(例如1或2个)独立选自如下的取代基：氯、氟、氰基和(1-2C)烷氧基；
且其中G1、G2、G3、G4、R2、R3、R4、R5、R6和A具有上文中定义的任何含义；
在此实施方案中，Q1具体含义为包含1个氮杂原子和任选1个独立选自氧、氮和硫的其它杂原子的5元或6元杂芳环，所述杂芳基任选具有1、2或3个如上文定义的取代基。Q1的更具体含义为吡啶基，所述吡啶基任选具有1、2或3个如上文定义的取代基。
本发明的另一个实施方案为式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自氢和(1-2C)烷氧基(例如R1为氢或甲氧基，尤其氢)；
X1为CH2；
Q1为苯基和5元或6元杂芳环，所述杂芳环包含1个氮杂原子和任选1个独立选自氧、氮和硫的其它杂原子；
A为式Z-(CR8R9)p-基因，其中p为1或2，R8和R9各自独立选自氢和(1-2C)烷基而Z选自OR11和NR12R13，其中R11、R12和R13各自独立选自氢和(1-2C)烷基；
且其中G1、G2、G3、G4、R2、R3、R4、R5和R6具有上文中定义的任何含义。
在此实施方案中，Q1具体含义为苯基、吡啶基、吡嗪基、1，3-噻唑基或异唑基(特别是吡啶基或噻唑基)，更具体地Q1选自2-吡啶基、3-吡啶基、2-吡嗪基、1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基和3-异唑基(尤其2-吡啶基或噻唑基)，其中Q1任选具有1、2或3个如上文中定义的取代基。
式I喹唑啉衍生物的另一个实施方案为式Ia的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐：
Figure S2006800232286D00201
其中：
G1、G2、G3和G4各自独立选自氢和卤素；
Q1为芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基任选具有一个或多个独立选自如下的取代基：卤素、氰基和(1-4C)烷氧基，
R2、R3、R4和R5各自独立选自氢和(1-4C)烷基，或
R2和R3与它们附着的碳原子一起形成环丙基环，或
R4和R5与它们附着的碳原子一起形成环丙基环；
R6选自氢和(1-4C)烷基；
Z选自氢、OR11和NR12R13，其中R11、R12和R13各自独立选自氢和(1-4C)烷基，和
其中Z基团中的任何CH2或CH3基团任选在各所述CH2或CH3基团上具有一个或多个独立选自如下的取代基：卤素、(1-4C)烷基、羟基和(1-4C)烷氧基。
式Ia的喹唑啉衍生物中Z的具体含义为羟基。
式I喹唑啉衍生物的另一个优选实施方案为式Ib的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐：
Figure S2006800232286D00211
其中：
G1、G2、G3和G4各自独立选自氢和卤素；
Q1为芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基任选具有一个或多个独立选自如下的取代基：卤素、氰基和(1-4C)烷氧基；
R3和R5各自独立选自氢和(1-4C)烷基；
R6选自氢和(1-4C)烷基；
A选自氢、式Z-(CR8R9)p-基团和R10，
其中p为1、2、3或4，
R8和R9独立选自氢和(1-4C)烷基，或R8和R9基团附着到同一碳原子形成环丙基环，
Z选自氢、OR11和NR12R13，其中R11、R12和R13各自独立选自氢和(1-4C)烷基，和
R10选自(1-4C)烷氧基和NR12R13，其中R12和R13如上所定义，
其中Z或R10基团中的任何CH2或CH3基团任选在各所述CH2或CH3基团上具有一个或多个独立选自如下的取代基：卤素、(1-4C)烷基、羟基和(1-4C)烷氧基。
式Ib的喹唑啉衍生物中Z的具体含义为羟基。
为了避免任何疑问，式Ia和Ib的喹唑啉衍生物中，对应式I喹唑啉衍生物中R1的基团为氢。
本发明喹唑啉衍生物具体为例如选自以下的一种或多种式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐：
2-羟基-N-甲基-N-{2-[(4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]乙基}乙酰胺；
2-羟基-N-甲基-N-{2-[(4-{[1-(1，3-噻唑-4-基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]乙基}乙酰胺；
N-{2-[(4-{[1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]乙基}-2-羟基-N-甲基乙酰胺；
2-羟基-N-甲基-N-{(2R)-2-[(4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙基}乙酰胺；和
2-羟基-N-甲基-N-{(R)-1-甲基-2-[4-(1-吡啶-2-基甲基-1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-5-基氧基]乙基}乙酰胺。
可按照任何已知的可适用于制备化学相关化合物的方法，制备式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。合适的方法包括例如在国际专利申请WO 96/15118、WO 01/94341、WO 03/040108和WO03/040109中描述的那些。当用于制备式I喹唑啉衍生物时，此类方法为本发明的又一特征，通过以下各种形式的代表性方法说明，除非另外具体说明，R1、R2、R3、R4、R5、R6、X1、Q1、G1、G2、G3、G4和A具有上文中定义的任何含义。可通过有机化学的标准方法得到必需的原料。此类原料的制备方法结合以下各代表性方法进行描述，并包括在实施例中。或者必要的起始原料可通过与所说明的那些方法的类似方法获得，这在有机化学技术人员的一般技能之内。
方法(a)方便地在合适的碱的存在下，式II喹唑啉：
Figure S2006800232286D00231
其中除如有必要保护任何官能团外，R1、R2、R3、R4、R5、R6、X1、Q1、G1、G2、G3和G4具有上文中定义的任何含义，
与式III羧酸或其活性衍生物偶联：
A-COOH
III
其中除如有必要保护任何官能团外，A具有上文中定义的任何含义；
或
方法(b)为了制备式I的那些喹唑啉衍生物，其中A为式Z-(CR8R9)p-基团而Z为NR12R13，式IV喹唑啉：
Figure S2006800232286D00241
其中除如有必要保护任何官能团外，L1为合适的可置换基团而p、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、X1、Q1、G1、G2、G3和G4具有上文中定义的任何含义，
与式V胺偶联：
R12R13N-H
V
其中除如有必要保护任何官能团外，R12和R13具有上文中定义的任何含义；或
方法(c)方便地在合适的碱的存在下，式VI喹唑啉：
Figure S2006800232286D00242
其中除如有必要保护任何官能团外，R1、R2、R3、R4、R5、R6、A、G1、G2、G3和G4具有上文中定义的任何含义，
与式VII化合物偶联：
Q1-X1-L2
VII
其中除如有必要保护任何官能团外，L2为合适的可置换基团而Q1和X1具有上文中定义的任何含义；
方法(d)方便地在合适的碱的存在下，式VIII喹唑啉：
Figure S2006800232286D00251
其中除如有必要保护任何官能团外，L3为合适的可置换基团而R1、R2、R3、R4、R5、R6和A具有上文中定义的任何含义，
与式IX化合物偶联：
Figure S2006800232286D00252
其中除如有必要保护任何官能团外，G1、G2、G3、G4、Q1和X1具有上文中定义的任何含义；
然后，如有必要：
(i)将式I喹唑啉衍生物转化为另一种式I喹唑啉衍生物；
(ii)通过常规方法除去存在的任何保护基团；
(iii)形成药学上可接受的盐。
以上反应的具体条件如下：
方法(a)
方法(a)的反应条件
正如技术人员会理解，如有必要，偶联反应可方便地在合适偶联剂(如碳化二亚胺)或合适肽偶联剂(如六氟磷酸O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲(HATU))或碳化二亚胺(如二环己基碳化二亚胺)存在下进行，任选在催化剂如二甲氨基吡啶或4-吡咯烷-1-基吡啶存在下进行。
偶联反应方便地在合适的碱存在下进行。合适的碱为例如有机胺碱如吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-四甲氨基吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉或二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，或例如碱金属或碱土金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或碳酸钙。
所述反应方便地在合适惰性溶剂或稀释剂存在下进行，例如酯例如乙酸乙酯；卤化溶剂例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳；醚例如四氢呋喃或1，4-二烷；芳族溶剂例如甲苯；或偶极非质子溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亚砜。该反应例如在0-120℃下方便地进行，适宜地在或接近环境温度下进行。
术语式III羧酸的“活性衍生物”是指会与式II喹唑啉反应产生相应酰胺的羧酸衍生物。式III羧酸合适活性衍生物为例如酰氯，例如通过酸和无机酰氯的反应形成的酰氯，例如亚硫酰氯；混合酸酐，例如通过酸和氯甲酸酯如氯甲酸异丁酯的反应形成的酸酐；活化酯，例如通过酸和苯酚如五氟苯酚、酯如三氟乙酸五氟苯基酯或醇如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇或N-羟基苯并***的反应形成的酯；酰叠氮化合物，例如通过酸和叠氮化合物如叠氮磷酸二苯酯的反应形成的叠氮化合物；酰基氰化物，例如通过酸和氰化物如氰基磷酸二乙酯的反应形成氰化物。羧酸的这种活性衍生物与胺(如式II化合物)的反应在本领域中是众所周知的，例如它们可在碱(如上述那些)存在下、在合适溶剂(如上述那些)中反应。反应可方便地在上述温度下进行。
制备用于方法(a)的原料
可通过常规方法得到式II喹唑啉。例如，式II喹唑啉可方便地在合适的碱存在下，通过式IIa：
Figure S2006800232286D00271
其中除如有必要保护任何官能团外，L4为合适的可置换基团而R1、X1、Q1、G1、G2、G3和G4具有上文中定义的任何含义，与式IIb醇的反应获得：
Figure S2006800232286D00272
其中除如有必要保护任何官能团外，R2、R3、R4、R5和R6具有上文中定义的任何含义；然后，如有必要通过常规方法除去存在的任何保护基团；例如，不采用式IIb醇，可采用式IIb’醇(包括保护基团Pg)：
Figure S2006800232286D00273
其中除如有必要保护任何官能团外，R2、R3、R4、R5和R6具有上文中定义的任何含义，然后通过本领域技术人员知道的适当方法除去保护基团(Pg)。
式IIa喹唑啉中的合适可置换基团L4为例如卤素或磺酰氧基，例如氟、氯、甲基磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基。可置换基团L4具体为氟或氯，更特别为氟。
用于式IIa喹唑啉与式IIb或IIb’的反应的合适碱包括例如强非亲核碱如碱金属氢化物例如氢化钠，或氨基碱金属例如二异丙基氨基锂(LDA)。
式IIa喹唑啉和式IIb或IIb’醇的反应在合适的惰性溶剂或稀释剂，例如醚如四氢呋喃或1，4-二烷；芳族溶剂如甲苯；或偶极非质子溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亚砜存在下方便地进行。该反应在例如10-250℃，优选40-150℃下方便地进行。也可通过用适当的加热仪器例如微波加热器，将密闭容器中的反应物加热，方便地进行该反应。
方便地，式IIa喹唑啉和式IIb或IIb’醇的反应可在合适催化剂例如冠醚如15-冠-5存在下进行。
式IIb或IIb’醇为商品化合物或它们在文献中已知，或它们可按本领域已知标准方法制备。例如，式IIb或IIb’醇(其中R2和R3都为氢)可按照反应流程1中所示通过相应酸或其酯的还原制备：
Figure S2006800232286D00281
反应流程1
其中R4、R5和R6如上文所定义的，Pg表示合适的保护基团(如烯丙基或叔丁氧基羰基)，TMS表示三甲基甲硅烷而Dibal-H表示二异丁基氢化铝。
反应流程1中，与TMS-重氮甲烷进行的反应可方便地在甲醇存在下，任选在合适的惰性溶剂或稀释剂存在下在约25℃下进行。
反应流程1中，与DiBal-H、LiAlH4或LiBH4进行的反应可方便地在合适的惰性溶剂或稀释剂如***或四氢呋喃存在下、在-78-60℃下进行。
式IIb或IIb’醇任选可按照反应流程2中所示制备：
Figure S2006800232286D00291
反应流程2
其中Pg为合适的胺保护基团(例如烯丙基)，而R2、R3、R4、R5和R6如上文所定义的。
反应流程2步骤(i)的偶联和开环方便地在合适的金属催化剂如三氟甲磺酸化镱(III)存在下进行。该反应适合在惰性溶剂或稀释剂如二烷存在下进行。反应优选在较高温度例如50-约150℃下进行。
反应流程2步骤(ii)中，可通过常规方法除去保护基Pg，例如当Pg为烯丙基时，可通过金属催化裂解将其除去。金属催化裂解的合适催化剂为，例如氯化(三苯基膦)合铑(I)。
正如前面讨论的，一些实施方案中，反应流程2中式IIb’醇可直接用于方法(a)中。在此实施方案中，可在使式III酸(或其活性衍生物)偶联之前在该方法的方便步骤中除去胺保护基(Pg)。
可通过常规方法得到式IIa喹唑啉。例如式IIc喹唑啉：
Figure S2006800232286D00292
其中R1如上文所定义的而L4和L5是可置换基团，L5比L4更不稳定，可与式IId化合物反应：
Figure S2006800232286D00301
其中除如有必要保护任何官能团外，X1、Q1、G1  G2、G3和G4具有上文中定义的任何含义，之后通过常规方法将存在的任何保护基除去。
合适的可置换基团L4如上文中所定义的，尤其是氟。合适的可置换基团L5为例如卤素(尤其氯)、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基，例如氯、溴、甲氧基、苯氧基、五氟苯氧基、甲硫基、甲磺酰基、甲磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基。
式IIc喹唑啉与式IId化合物的反应可方便地在催化剂量的酸存在下进行。合适的酸包括，例如氯化氢气体(方便地溶解于***或二烷)或盐酸。
或者，式IIc喹唑啉与式IId化合物的反应可在合适的酸存在下进行。合适的碱为例如有机胺碱如吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-四甲氨基吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉或二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，或例如碱金属或碱土金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或碳酸钙，或例如碱金属氢化物如氢化钠。
或者式IIc喹唑啉，其中L5为卤素(例如氯)，可在没有酸或碱的情况下与式IId化合物反应。在此反应中，卤素离去基团L5的置换原位形成酸HL5并自催化该反应。
以上反应方便地在惰性溶剂或稀释剂存在下进行，例如醇或酯如甲醇、乙醇、异丙醇或乙酸乙酯；卤化溶剂例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳；醚例如四氢呋喃或1，4-二烷；芳族溶剂例如甲苯；或偶极非质子溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亚砜。以上反应方便地在例如0-250℃，方便地40-80℃，或优选当采用溶剂时在回流温度下或在接近回流温度下进行。
或者，按照反应流程3中所示可获得式IIa喹唑啉：
反应流程3
其中除如有必要保护任何官能团外，L2、L4和L5为合适的可置换基团而R1、X1、Q1、G1、G2、G3和G4具有上文中定义的任何含义；然后，如有必要通过常规方法除去存在的任何保护基团。
反应流程3中，式VII化合物中合适的可置换基团L2为例如卤素或磺酰氧基，例如氟、氯、溴、碘、甲磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基。基团L2具体为溴、氯或甲磺酰氧基。合适的可置换基团L4和L5如上文所定义的。
式IIc化合物和式IId’化合物的反应方便地采用与以上针对式IIc喹唑啉和式IId化合物的反应讨论的那些条件类似的条件进行。
式IIe化合物和式VII化合物的反应方便地采用与以上针对方法(c)讨论的那些条件类似的条件进行。
可通过常规方法得到式IIc喹唑啉，例如，当R1为氢，L4为氟而L5为卤素时，5-氟-3，4-二氢喹唑啉-4-酮可与合适的卤化剂如亚硫酰氯、三氯氧化磷或四氯化碳和三苯基膦的混合物反应。5-氟-3，4-二氢喹唑啉原料可购买到或可采用常规方法，例如J.Org.Chem.1952，17，164-176中所述的方法制备。
式IId或IId’化合物为商品化合物或它们在文献中已知，或它们可按照本领域中已知的标准方法制备。例如，式IId或IId’化合物可按照反应流程4中所示制备：
反应流程4
其中除如有必要保护任何官能团外，L2为前面所定义的合适可置换基团而X1、Q1、G1、G2、G3和G4具有上文中定义的任何含义；然后，通过常规方法除去存在的任何保护基团。
反应流程4步骤(i)中的反应方便地采用与以下针对方法(c)讨论的那些条件类似的条件进行。
反应流程4步骤(ii)中的还原可采用常规方法进行。例如步骤(ii)中的硝基还原可在标准条件下进行，例如通过在铂/碳、钯/碳或镍催化剂或氧化铂(IV)上催化氢化，用金属如铁、氯化钛(III)、氯化锡(II)或铟处理，或用另一合适还原剂如连二亚硫酸钠处理。
或者可通过常规方法，例如反应流程5中所示的方法获得式II喹唑啉：
Figure S2006800232286D00351
反应流程5
其中除如有必要保护任何官能团外，L4和L6为合适的可置换基团而R1、R2、R3、R4、R5、R6、X1、Q1、G1、G2、G3和G4具有上文中定义的任何含义。
合适的可置换基团L4为上文所定的。例如，L4可为卤素，如氯或氟。
式IIa，化合物中的合适可置换基团L6为例如卤素或磺酰氧基，例如氟、氯、甲磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基。基团L6具体为氟、氯或甲磺酰氧基，尤其是氯。
反应流程5步骤(i)可采用与如上所述的式IIa化合物和式IIb或IIb’醇的反应所用条件类似的条件进行。
反应流程5步骤(ii)可采用合适的转换反应进行。例如当L6为氯时，步骤(ii)可采用合适氯化剂如亚硫酰氯进行。
反应流程5步骤(iii)中，式IIa’化合物与式IIg胺的反应可方便地在合适的碱存在下进行。合适的碱为例如有机胺碱例如吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉或二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，或碱金属或碱土金属碳酸盐例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或碳酸钙，或碱金属氢化物如氢化钠。或者，反应可采用过量式IIg胺代替上述合适的碱。
如有必要，式IIa’化合物和式IIg胺的反应可方便地在合适的催化剂如四丁基碘化胺存在下进行。
式IIa’化合物和式IIg胺的反应可方便地在合适的惰性溶剂或稀释剂存在下进行，例如醚例如四氢呋喃或1，4-烷；芳族溶剂例如甲苯；或偶极非质子溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亚砜。该反应可方便地在例如25-150℃，方便地在约100℃下进行。
可采用常规方法获得式IIa化合物，例如上述方法。
式IIf和IIg化合物为商品化合物或它们在文献中已知，或它们可通过本领域中已知的标准方法制备。
方法(b)
方法(b)的反应条件
式IV化合物中合适的可置换基团L1为例如卤素或磺酰氧基，例如氟、氯、甲磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基。可置换基团L1具体为氟、氯或甲磺酰氧基，尤其是氯。
式IV化合物和式V胺的反应可方便地在合适的碱存在下进行。合适的碱为例如有机胺碱例如吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉或二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，或碱金属或碱土金属碳酸盐例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或碳酸钙，或碱金属氢化物如氢化钠。或者，反应可采用过量式V胺代替上述合适的碱。
如有必要，反应可方便地在合适的催化剂如四丁基碘化胺存在下进行。
式IV化合物和式V胺的反应可方便地在合适的惰性溶剂或稀释剂存在下进行，例如醚例如四氢呋喃或1，4-二烷；芳族溶剂例如甲苯；或偶极非质子溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亚砜。该反应可方便地在例如25-150℃，方便地在约100℃下进行。
制备用于方法(b)的原料
可采用常规方法获得式IV喹唑啉，例如如同前面讨论的。
式V胺为商品化合物或它们在文献中已知，或它们可通过本领域中已知的标准方法制备。
方法(c)
方法(c)的反应条件
式VII化合物中合适的可置换基团L2为例如卤素或磺酰氧基，例如氟、氯、溴、碘、甲磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基。可置换基团L2具体为溴、氯或甲磺酰氧基。
式VI喹唑啉和式VII化合物的反应可方便地在合适的碱存在下进行。合适的碱为例如有机胺碱例如吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉或二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，或碱金属或碱土金属碳酸盐例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或碳酸钙，或碱金属氢化物如氢化钠。
式VI喹唑啉和式VII化合物的反应可方便地在合适的惰性溶剂或稀释剂存在下进行，例如卤化溶剂，例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，醚例如四氢呋喃或1，4-二烷；芳族溶剂例如甲苯；或偶极非质子溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亚砜。或者，该反应可在没有惰性溶剂或稀释剂的情况下进行。该反应可方便地在例如25-100℃，方便地在或接近环境温度下进行。
制备用于方法(c)的原料
可采用常规方法制备式VI喹唑啉，例如通过使式VIa化合物：
Figure S2006800232286D00381
其中除如有必要保护任何官能团外，R1、R2、R3、R4、R5、R6、G1、G2、G3和G4如上文所定义的，
与式III羧酸或其活性衍生物反应：
A-COOH
III
其中除如有必要保护任何官能团外，A具有上文中定义的任何含义，然后通过常规方法除去存在的任何保护基团。
式VIa喹唑啉与式III化合物的反应方便地采用与以上针对方法(a)所述条件类似的条件进行。
式VII化合物为商品化合物或它们在文献中已知，或它们可通过本领域中已知的标准方法制备。
方法(d)
式VIII与式IX化合物的反应方便地采用与以上针对式IIc喹唑啉与式IId化合物的反应所述条件类似的条件进行。
制备用于方法(d)的原料
如上所述，可通过常规步骤制备式VII喹唑啉。
式IX化合物为商品化合物或它们在文献中已知，或它们可通过本领域中已知的标准方法制备。
可通过以上方法获得游离碱形式的式I喹唑啉衍生物，或可获得盐形式的式I喹唑啉衍生物，例如酸加成盐。当需要从式I喹唑啉衍生物的盐制备游离碱时，所述盐可用合适的碱处理，例如碱或碱土金属碳酸盐或氢氧化物，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氢氧化钠、氢氧化钠或氢氧化钾，或用氨处理，例如采用甲醇氨溶液如7N氨/甲醇。
一般而言，在以上方法中使用的保护基团可从文献中描述的或化学领域技术人员已知适用于保护所讨论基团的任何基团中选择，并可通过常规方法引入。可通过文献中描述的或化学领域技术人员已知适用于除去所讨论保护基团的任何常规方法除去保护基团，选择此类方法以便有效除去保护基团，而对分子中其它的基团影响最小。
以下给出保护基团的具体实例，为了简便，其中“低级”，例如低级烷基表示适用于优选具有1-4个碳原子的基团。应理解这些实例并非穷举。当以下给出除去保护基团的具体方法实例时，这些方法实例同样也非穷举。未具体提及保护基团的使用和脱保护方法当然在本发明范围内。
羧基保护基团可以为形成酯的脂肪醇或芳基脂肪醇或形成酯的甲硅烷醇的残基(所述醇或甲硅烷醇优选含1-17个碳原子)。羧基保护基团的实例包括直链或支链(1-12C)烷基(例如异丙基和叔丁基)；低级烷氧基-低级烷基(例如甲氧基甲基、乙氧基甲基和异丁氧基甲基)；低级酰氧基-低级烷基(例如乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基和新戊酰氧基甲基)；低级烷氧基羰基氧基-低级烷基(例如1-甲氧基羰基氧基乙基和1-乙氧基羰基氧基乙基)；芳基-低级烷基(例如苄基、4-甲氧基苄基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、二苯甲基和2-苯并[c]呋喃酮基)；三(低级烷基)甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)；三(低级烷基)甲硅烷基-低级烷基(例如三甲基甲硅烷基乙基)；和(2-6C)烯基(例如烯丙基)。尤其适合除去羧基保护基团的方法包括例如酸-、碱-、金属-或酶-催化裂化。
羟基保护基团的实例包括低级烷基(例如叔丁基)、低级烯基(例如烯丙基)；低级烷酰基(例如乙酰基)；低级烷氧基羰基(例如叔丁氧基羰基)；低级烯氧基羰基(例如烯丙氧基羰基)；芳基-低级烷氧基羰基(例如苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基和4-硝基苄氧基羰基)；三(低级烷基)甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)和芳基-低级烷基(例如苄基)。
氨基保护基团的实例包括甲酰基、芳基-低级烷基(例如苄基和取代的苄基、4-甲氧基苄基、2-硝基苄基和2，4-二甲氧基苄基和三苯基甲基)；二-4-茴香基甲基和呋喃基甲基；低级烷氧基羰基(例如叔丁氧基羰基)；低级烯氧基羰基(例如烯丙氧基羰基)；芳基-低级烷氧基羰基(例如苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基和4-硝基苄氧基羰基)；低级烷酰氧基烷基(例如新戊酰氧基甲基)；三烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)；亚烷基(例如亚甲基)和亚苄基和取代的亚苄基。
适合除去羟基和氨基保护基团的方法包括例如对于例如2-硝基苄氧基羰基等基团，采用酸-、碱-、金属-或酶-催化水解方法；对于例如苄基等基团，采用氢化方法；和对于例如2-硝基苄氧基羰基基团，采用光解方法。例如可通过用三氟乙酸进行酸催化水解，从氨基上除去叔丁氧基羰基保护基团。
有关反应条件和试剂的通用指南，读者可参考J.March的Advanced Organic Chemistry，第4版，由John Wiley&Sons 1992出版，有关保护基团的通用指南，可参考T.Green等的Protective Groupsin Organic Synthesis，第2版，也由John Wiley&Son出版。
可认识到，本发明喹唑啉衍生物中的某些各种环取代基可通过标准芳香取代反应引入，或在上述方法前或后立即通过常规官能团改性产生，这些均包括在本发明方法中。此类反应和改性包括例如通过芳香取代反应、取代基还原、取代基烷基化和取代基氧化方式引入取代基。在化学领域中熟知此类方法的试剂和反应条件。芳香取代反应的具体实例包括用浓硝酸引入硝基；在Friedel Crafts条件下，用例如酰卤和路易斯酸(例如三氯化铝)引入酰基；在Friedel Crafts条件下，用烷基卤和路易斯酸(例如三氯化铝)引入烷基；和引入卤素基团。
当需要式I喹唑啉衍生物的药学上可接受的盐例如酸加成盐时，可通过用常规方法，例如使所述喹唑啉衍生物与合适的酸反应得到。
如上文所述，某些本发明喹唑啉衍生物可含有一个或多个手性中心，因而可作为立体异构体存在。可用常规技术例如层析或分级结晶分离立体异构体。例如可通过分级结晶、拆分或HPLC分离外消旋体，来分离对映体。可利用非对映体不同的物理性质分离，例如通过分级结晶、HPLC或快速层析分离非对映体。或者，可通过在不导致外消旋化或差向异构化的条件下，由手性原料手性合成，或通过用手性试剂衍生化制备特定的立体异构体。当分离具体的立体异构体时，它适合分离成基本上不含其它立体异构体，例如含不到20％，尤其不到10％，更尤其不到5％重量其它立体异构体。
在上述有关式I喹唑啉衍生物制备的部分，表述“惰性溶剂”指不以负面影响所需产物收率的方式与起始原料、试剂、中间体或产物反应的溶剂。
本领域技术人员将认识到：为了以另外的形式及在某些情况以更方便的方式获得本发明喹唑啉衍生物，上文中提及的各方法步骤可以不同的顺序进行，和/或各反应可在总反应路线的不同阶段进行(即化学转化可在与上文中具体反应相关的那些中间体不同的中间体上进行)。
用于上述方法的某些中间体是新的并形成本发明的又一特征。因此，提供选自上文中定义的式II、IV、IV和VIII化合物的化合物或其盐。中间体可以是中间体的盐形式。此类盐不必为药学上可接受的盐。例如，如果例如此类盐可用于制备式I喹唑啉衍生物，它可以药学上不接受的盐形式用于制备中间体。
本发明化合物具体为例如选自以下的任何一种或多种式II喹唑啉衍生物或其盐：
5-[2-(甲氨基)乙氧基]-N-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲唑-5-基]喹唑啉-4-胺；
5-[2-(甲氨基)乙氧基]-N-[1-(1，3-噻唑-4-基甲基)-1H-吲唑-5-基]喹唑啉-4-胺；
N-[1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基]-5-[2-(甲氨基)乙氧基]喹唑啉-4-胺；
5-[(1R)-1-甲基-2-(甲氨基)乙氧基]-N-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲唑-5-基]喹唑啉-4-胺；和
5-[(R)-2-(甲氨基)丙氧基]-N-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲唑-5-基]喹唑啉-4-胺；
生物学测定
在用异种移植研究评价化合物体内活性之前，用非细胞基蛋白质酪氨酸激酶测定以及细胞基增殖测定对其抑制活性进行评价。
a)蛋白质酪氨酸激酶磷酸化测定
该试验测定待测化合物抑制含酪氨酸多肽底物被EGFR、erbB2和erbB4酪氨酸激酶的酶磷酸化的能力。
将EGFR、erbB2和erbB4的重组细胞内片段(登记号分别为X00588、X03363和L07868)在杆状病毒/Sf21***中克隆并表达。通过用冰冷却的溶解缓冲液(20mM N-2-羟乙基哌嗪-N′-2-乙磺酸(HEPES)pH7.5，150mM NaCl，10％甘油，1％Triton X-100，1.5mMMgCl2，1mM乙二醇-双(β-氨基乙基醚)N′，N′，N′，N′-四乙酸(EGTA)及蛋白酶抑制剂处理这些细胞，然后离心清除来制备溶胞产物。
这些重组蛋白质的构成性激酶活性通过其使合成肽(由谷氨酸、丙氨酸和酪氨酸以6∶3∶1的比例形成的无规共聚物组成)磷酸化的能力确定。具体地说，用合成肽(0.2μg肽溶于100μl磷酸缓冲盐溶液(PBS)中并于4℃培育过夜)涂覆MaxisorbTM96-孔免疫板。板用50mM HEPESpH7.4于室温洗涤，除去过量的未结合合成肽。通过在室温50mMHEPES pH7.4，相应酶Km浓度下的三磷酸腺苷(ATP)，10mM MnCl2，0.05mM Na3VO4，0.1mM DL-二硫苏糖醇(DTT)，0.05％Triton X-100中在肽涂布板中室温培育20分钟(待测化合物溶于DMSO(2.5％终浓度))，评价EGFR或erbB2活性。通过除去测定物中的液体成分终止反应，随后用PBS-T(含0.05％吐温20的磷酸缓冲盐溶液)漂洗这些板。
通过免疫法检测固化的磷酸化肽反应产物。首先，将板与在小鼠中产生的抗-磷酸酪氨酸初级抗体(产自Upstate Biotechnology的4G10)在室温下培育90分钟。充分漂洗后，室温下用辣根过氧化物酶(HRP)缀合的羊抗小鼠二级抗体(产自Amersham的NXA931)处理板60分钟。进一步洗涤后，用22′-连氮基-二-[3-乙基苯并噻唑啉磺酸(6)]二铵盐结晶(ABTSTM，Roche)作为底物，比色法测定该板各孔中的HRP活性。
通过在Molecular Devices ThermoMax酶标仪上测定405nm处的吸光率，获得定量显色反应及酶活性。特定化合物对激酶的抑制表示成IC50值，通过计算在该试验中抑制50％磷酸化作用所需的化合物浓度确定。磷酸化作用的范围从阳性(媒介物加ATP)和阴性(媒介物减ATP)对照值计算。
b)EGFR驱动KB细胞增殖测定
该测试测量待测化合物抑制人肿瘤细胞系KB(产自AmericanType Culture Collection(ATCC))增殖的能力。
在37℃下，在7.5％CO2空气培养箱中，在含10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺和非必需氨基酸的Dulbecco氏改良Eagle培养基(DMEM)培养KB细胞。用胰蛋白酶/乙二胺四乙酸(EDTA)收获储备瓶中的细胞。用血细胞计数器测量细胞密度，用锥虫蓝溶液计算生存力，然后在37℃下，在7.5％CO2中，按1.25×103个细胞/孔的密度接种到含2.5％碳吸附的血清、1mM谷氨酰胺和非必需氨基酸的DMEM中的96孔板中，放置保持4小时。
粘附到板后，用或不用EGF(终浓度1ng/ml)；用或不用系列浓度化合物的二甲亚砜(DMSO)(终浓度0.1％)溶液处理细胞，然后培育4天。培育期后，通过在2小时内加入50μl溴化3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑(MTT)(储备液5mg/ml)，测定细胞数目。然后倾出MTT溶液，和缓地将板拍干，加入100μl DMSO溶解细胞。
通过用Molecular Devices ThermoMax酶标仪观测540nm处溶解细胞的吸光率。增殖抑制用IC50值表示。可通过计算抑制50％增殖所需要的化合物浓度测得该值。增殖范围从阳性(媒介物加EGF)和阴性(媒介物减EGF)对照值计算。
c)克隆24磷酸-erbB2细胞试验
该免疫荧光终点试验测定待测化合物抑制MCF7(乳腺癌)起源细胞系中erbB2的磷酸化作用的能力，该细胞系通过采用标准方法用全长erbB2基因传染MCF7细胞产生以得到过度表达全长野生型erbB2蛋白(下文的‘克隆24’细胞)的细胞系。
克隆24细胞在生长培养基(无酚红Dulbecco氏改良Eagle氏培养基(DMEM)，含10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺和1.2mg/ml G418)中，在37℃、7.5％CO2空气培养箱中培养。细胞通过用PBS(磷酸缓冲盐溶液，pH7.4，Gibco No.10010-015)洗涤一次，从T75储瓶中收获，及用2ml胰蛋白酶(1.25mg/ml)/乙二胺四乙酸(EDTA)(0.8mg/ml)溶液收获。再将细胞悬浮于生长培养基中。用血细胞计数器测定细胞密度，并在用生长培养基进一步稀释之前用锥虫蓝溶液计算细胞生存力，并以每孔(100μl)1×104细胞的密度接种于底部透明的96孔板(Packard，No.6005182)中。
3天后，将生长培养基从孔中除去，并用100μl试验培养基(无酚红DMEM，2mM谷氨酰胺、1.2mg/ml G418)，含或不含erbB抑制化合物代替。将板返回培养箱保持4小时，然后向各孔中加入20μl 20％甲醛/PBS溶液，并将该板置于室温30分钟。用多通道移液管将该定影液除去，向各孔中加入100μl PBS并用多通道移液管除去，然后向各孔中加入50μl PBS。将板密封并于4℃储存长达2周。
在室温下进行免疫染色。采用洗板器用200μl PBS/吐温20(通过将1袋PBS/吐温干粉(Sigma，No.P3563)加入1L双蒸H2O中制得)漂洗细胞一次，然后将100μl 0.5％Triton X-100/PBS加入各孔中以对细胞进行透化处理。10分钟后，用200μl PBS/吐温20漂洗这些板，然后将100μl阻断溶液(5％Marvel干脱脂奶(Nestle)的PBS溶液)加入各孔中，将这些板培育15分钟。用洗板器除去阻断溶液后，将用阻断溶液稀释为1∶250的30μl兔多克隆抗磷酸ErbB2 IgG抗体(表位磷酸-Tyr 1248，SantaCruz，No.SC-12352-R)加入各孔中，培育2小时。然后用洗板器将该初级抗体溶液从各孔中除去，随后使用洗板器用200μl PBS/吐温20漂洗两次。将100μl阻断溶液加入各孔中，将这些板培育10分钟。然后，将用阻断溶液稀释为1∶750的30μl Alexa-Fluor488山羊抗兔IgG二级抗体(分子探针，No.A-11008)加入各孔中。从此刻开始，尽可能让板避免暴光，在该阶段用黑色带密封。将板培育45分钟，然后从孔中除去该二级抗体溶液，接着使用洗板器用200μlPBS/吐温20洗涤三次。然后将100μl阻断溶液加入各板中，培育10分钟，然后用洗板器除去。然后向各孔中加入50μl PBS并再将板用黑色带密封，在分析前在4℃储存。在完成免疫染色6小时内对这些板进行分析。
各孔中的荧光信号采用Acumen Explorer Instrument(AcumenBioscience Ltd.)测定，可用平板读取器快速定量由激光扫描产生的图象特征。设定该仪器来测定在预先设置的阈值之上的荧光物体数目，提供erbB2蛋白磷酸化状况的测定。将各化合物获得的荧光剂量响应数据导出到合适的软件包(例如Origin)进行曲线拟合分析。将erbB2磷酸化的抑制表示成IC50值。这通过计算抑制50％erbB2磷酸化信号所需的化合物浓度确定。
d)体内BT-474C异种移植测定
该测定测量待测化合物抑制BT-474肿瘤细胞系特殊变种生长的能力，BT-474肿瘤细胞系在雌性Swiss无胸腺小鼠(Alderley Park，nu/nu基因型)内作为异种移植体生长(Baselga，J.等(1998)CancerResearch，58，2825-2831)。
由Dr Baselga(Laboratorio Recerca Oncologica，Paseo VallD′Hebron 119-129，Barcelona 08035，Spain)提供BT-474肿瘤细胞系(人乳腺癌)。将该细胞系亚克隆，得到某些种群(下文称为“BT-474C”)。
雌性Swiss无胸腺(nu/nu基因型)小鼠在Alderley Park的负压隔离器(PFI Systems Ltd.)中繁殖并饲养。将小鼠置于12小时光照/黑暗循环的屏障设施中，并提供自由进食无菌食物和饮水。所有方法均用至少8周龄小鼠进行。通过每只动物皮下注射100μl无血清50％基质胶培养基中的1×107新鲜培养细胞，在供体小鼠后胁建立BT-474C肿瘤细胞异种移植。给这些动物补充苯甲酸***酯(Mesalin，IntravetUK 0.2mg/ml)，在细胞移植的前一天以100μg/动物皮下注射，其后每周以50μg/动物加强。在移植后第14天，在用化合物或媒介物对照以0.1ml/10g体重每天给药一次处理之前，将小鼠随机分组，10只一组。用双侧游标卡尺测量法每周测定肿瘤体积两次，使用公式(长度×宽度)×√(长度×宽度)×(π/6)，其中长度为穿过肿瘤的最长直径，宽度为相应的垂线。通过比较对照组和治疗组肿瘤体积的平均变化，计算从治疗开始时的生长抑制，并用Students t检验评价两组间的统计学意义。
e)BT474C细胞增殖测定
如上所述，BT474C细胞是体内感受态细胞的亚克隆群。
BT474C测定是MTS(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑，内盐-Promega G1111)终点细胞增殖测定，所述测定测量受测化合物在四天周期内抑制细胞增殖的能力。在生长培养基(无酚红Dulbecco氏改良Eagle氏培养基(DMEM)，含10％胎牛血清、10％M1补充剂(AstraZeneca internal supply))中，在37℃、7.5％CO2空气培养箱中将细胞培养到对数期。通过在PBS(磷酸缓冲盐溶液，pH7.4，Gibco No.10010-015)洗涤一次来从储瓶中获得细胞并用2ml胰蛋白酶(1.25mg/ml)/乙二胺四乙酸(EDTA)(0.8mg/ml)溶液移走。再将细胞悬浮于测定培养基(无酚红Dulbecco氏改良Eagle氏培养基(DMEM)，含10％木炭/葡聚糖处理的胎牛血清，10％M1补充剂、1％草二乙酸)中。采用血球剂测量细胞密度并在用测定培养基进一步稀释之前采用台盼蓝溶液计算生存能力，并以每孔(100μl)1×104细胞的密度接种于底部透明的96孔板(Costar 3598)。放置另一块板作为第0天对比板。
4小时后，分三次将一剂量响应形式的含待测化合物的测定培养基[系列地稀释于100％DMSO(Sigma D5879)中]加到板中。用MTS溶液(四唑化合物-由MTS粉/乙氧基硫酸吩嗪(PES-SigmaP45441)/PBS制备)处理第0天板并在通过加入10％SDS停止反应之前培养2小时。在分光光度计上在490nm处将该板读数。
将测试板在37℃下放置4天，然后用MTS溶液(同上)处理，所述MTS通过活性细胞转化成可溶性甲
Figure S2006800232286D00471
产品。将该板培养2小时后，通过加入10％SDS(十二烷基磺酸钠)停止反应并将在分光光度计上在490nm将该板读数，得到相对于转化染料浓度的吸收值。
将采用各化合物得到的吸收计量响应数据导出到合适的软件包(如Origin)来进行曲线拟合分析。将BT474C细胞增殖的抑制表示成IC50值(通过采用log/lin图-第0天吸收值的分析数据计算成G150)。这通过计算抑制50％细胞增殖所需的化合物浓度确定。
f)hERG-编码的钾通道抑制测定
用于lonWorksTM HT的细胞培养：
使Persson等(Persson，F.，Carlsson，L.，Duker，G.，Jacobson，I.，Blocking characteristics of hERG，hNavl.5，and hKvLQT1/hminK afteradministration of the novel anti-arrhythmic compound AZD7009.，JCardiovasc．Electrophysiol.，16，329-341.2005)描述的表达hERG的中国仓鼠卵巢细胞K1(CHO)在37℃潮湿环境(5％CO2)中在F-12Ham培养基(包含L-谷氨酰胺、10％胎牛血清(FCS)和0.6mg/ml匀霉素(都产自Sigma))中生长到半群。使用之前，用预热(37℃)3ml Versene(维尔烯)1∶5,000(Invitrogen)等分试样洗涤该单层。在加入该溶液后，用另外2ml Versene 1∶5,000将该瓶在37℃培养器培养6分钟。然后通过缓慢放液从瓶底将细胞分离，然后将10ml Dulbecco′s-PBS(含钙(0.9mM)和镁(0.5mM)(PBS；Invitrogen))加入瓶并在分离(50g，4分钟)之前送入15ml分离管中。除去所得悬浮物并将小球缓慢地再悬浮于3ml PBS中。取出0.5ml细胞悬浮液等分试样以根据台盼蓝排除法(Cedex；Innovatis)确定活细胞数目并用PBS调整细胞再悬浮液体积以得到所需最终细胞浓度。以相同的方式将CHO-Kv1.5细胞保存和制备以备用，所述细胞用于调整IonWorksTM HT上的电压补偿。
IonWorksTM HT电生理学：
Schroeder等已对该设备的原理和操作进行描述(Schroeder，K.，Neagle，B.，Trezise，D.J.，and Worley，J.，Ionworks HT：a new high-throughput electrophysiology measurement platform，J Biomol Screen，8，50-64，2003)。简单地讲，该技术以384孔板(PatchPlateTM)为基础，其中通过吸气到位置在每个孔进行记录并将细胞保持在分离两个独立液体室的小空穴上。密封后，将在PatchPlateTM下侧的溶液变成包含两性霉素B的溶液。这透过覆盖每孔中空穴的细胞膜碎片并有效地允许进行穿孔、整细胞碎片夹具记录。
按照以下方式在室温(～21℃)下操作IonWorksTM HT(产自EssenInstruments的β测试仪)。将4ml PBS装入“缓冲器”位置上水槽中并在“细胞”位置装入上述CHO-hERG细胞悬浮液。将含待测化合物(其最终测试浓度的3倍)的96孔板(V型底，Greiner Bio-one)放在“板1”位置和将PatchPlateTM夹入PatchPlateTM台。将各化合物板平铺入12列以形成10，8-点浓度-效果曲线；板上剩下两列装有载体(最终浓度0.33％DMSO)来定义测定基线，超大西沙必利块浓度(最终浓度10μM)来定义100％抑制水平。然后IonWorksTM HT的流体头(F头)将3.5μl PBS加入PatchPlateTM的每个孔并用具有以下组分(mM)的“内”溶液灌注其下侧：K-葡糖酸酯100、KCl 40、MgCl2 3.2、EGTA3和HEPES 5(都来自Sigma)(采用10M KOH使pH为7.25-7.30)。灌注和脱泡后，然后电子头(E头)围绕PatchPlateTM移动进行空穴测试(即采用电压脉冲确定每个孔里的空穴是否开着)。然后F头将3.5μl上述细胞悬浮液分布到每个PatchPlateTM孔中并给细胞200秒到达并密封各孔的空穴。之后，E头围绕PatchPlateTM移动来确定各孔中得到的密封电阻。接下来，将PatchPlateTM底侧的溶液变成具有以下组分(mM)的“access”溶液：KCl140、EGTA 1、MgCl2 1和HEPES 20(采用10M KOH使pH为7.25-7.30)及100μg/ml两性霉素B(都来自Sigma)。进行9分钟膜穿孔后，E头在某一时间围绕PatchPlateTM 48孔移动来得到预混hERG电流测量。然后F头将来自化合物板每孔的3.5μl溶液加到PatchPlateTM上的4孔(每孔中最终DMSO浓度为0.33％)。这通过从化合物板的最稀释的孔移到最浓孔以使所有化合物带出的影响最小化来实现。培养约3.5分钟后，然后E头围绕PatchPlateTM的全部384孔移动来得到混后hERG电流测量。这样，可得到非累计浓度-影响曲线，其中假定足够百分比的孔中达到合格标准(见下面)，待测化合物的各浓度的影响基于1-4孔之间的记录。
预混和混后hERG电流由单一电压脉冲引起，所述电压脉冲由以下组成：在-70mV保持20s，160ms内跳跃到-60mV(以得到泄漏评价)、100ms内跳回到-70mV、1s内跳跃到+40mV、2s内跳跃到-30mV和最后500ms跳跃到-70mV。预混和混后电压脉冲之间不存在膜电势箝位。电流是根据电压脉冲协议开始时+10mV跳跃过程产生的电流估计减去泄漏的。在2.5kHz采集电流信号。
用IonWorksTM HT软件从减去泄漏的曲线自动测量扫描前、后电流幅度，通过从在-70mV的最初保持期得到40ms平均电流(基线电流)，并将其从尾电流响应峰将其减去。各孔中引起的电流的合格标准为：扫描前密封电阻＞60MΩ，扫描后hERG尾电流幅度＞150pA；扫描后密封电阻＞60MΩ。通过将扫描后hERG电流除以各孔扫描前hERG电流评价hERG电流的抑制程度。
尽管正如所料，式I喹唑啉衍生物的药理性质因结构变化而不同，但一般而言，在一个或多个以上试验(a)、(b)、(c)、(d)和(e)中，在下列浓度或剂量下，可证实式I喹唑啉衍生物具有的活性：-
试验(a)：-IC50为例如0.001-1μM；
试验(b)：-IC50为例如0.001-5μM；
试验(c)：-IC50为例如0.001-5μM；
试验(d)：-活性为例如1-200mg/kg/天；
试验(e)：-IC50为例如0.001-1μM；
在本发明测试的喹唑啉衍生物有效剂量下，在试验(d)中未观测到生理上不可接受的毒性。试验(f)显示了目标和hER活性之间的安全区，表明通过hERG通道抑制不易引起心律不齐。因此，当按下文中定义的剂量范围给予上文中定义的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐时，预计不会产生麻烦的毒理作用。
作为示例，表A说明本发明代表性喹唑啉衍生物的活性。表A中第2列列出试验(a)的抑制EGFR酪氨酸激酶蛋白磷酸化的IC50数据；第3列列出试验(a)的抑制erbB2酪氨酸激酶蛋白磷酸化的IC50数据；以及第4列列出在上述试验(c)中，在MCF7衍生的细胞系中抑制erbB2磷酸化的IC50数据：
表A
实施例编号 IC50(μM)试验(a)：抑制EGFR酪氨酸激酶蛋白磷酸化 IC50(μM)试验(a)：抑制erbB2酪氨酸激酶蛋白磷酸化 IC50(μM)试验(c)：抑制erbB2酪氨酸激酶蛋白磷酸化
    1     0.18     0.008     0.42
    2     0.16     0.006     0.59
本发明另一方面提供一种药用组合物，所述药用组合物包含如上文所定义的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，及药学上可接受的稀释剂或载体。
本发明组合物可为合适的口服使用形式(例如片剂、锭剂、硬胶囊或软胶囊、水性或油性混悬剂、乳剂、可分散粉剂或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)，局部使用形式(例如软膏、乳膏、凝胶剂、或水性或油性溶液剂或混悬剂)，吸入给药形式(例如细粉或液体气雾剂)，吹入给药形式(例如细粉)或非肠道给药形式(例如静脉内、皮下、肌内给药的无菌水性或油性溶液剂或肌内给药或直肠给药的栓剂)。
本发明组合物可通过使用本领域众所周知的常规药用赋形剂以常规方法获得。因此，用于口服使用的组合物可含例如一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
与一种或多种赋形剂组合产生单一剂型的活性成分的量必须根据所治疗的宿主和具体给药途径而变化。例如，将用于给人口服给药的制剂一般含例如与合适且方便量的赋形剂混合的0.5mg-0.5g活性剂(更合适地0.5-100mg，例如1-30mg)，赋形剂的量可在占总组合物约5％至约98％重量范围内变化。
用于治疗或预防目的的式I喹唑啉衍生物剂量的大小自然将根据病症的性质和严重性、动物或患者的年龄和性别及给药途径、根据医学上众所周知的原则而变化。
在使用式I喹唑啉衍生物进行治疗或预防时，一般以接受的日剂量范围在例如0.1mg/kg-75mg/kg体重，如果必要以分剂量给药。一般而言，当采用非肠道给药途径时，将给予较低剂量。因此，例如静脉内给药的剂量范围例如一般将采用0.1mg/kg-30mg/kg体重。类似地，吸入给药的剂量范围例如将采用0.05mg/kg-25mg/kg体重。然而优选口服给药，特别是以片剂形式。典型地，单位剂型将含约0.5mg-0.5g本发明喹唑啉衍生物。
我们发现：本发明喹唑啉衍生物具有抗增殖性质例如抗癌性质，该性质认为由其erbB，特别是EGF，更特别是erbB2受体酪氨酸激酶抑制活性产生。此外，本发明某些喹唑啉衍生物具有比抗其他酪氨酸激酶例如EGFR酪氨酸激酶更强的抗erbB2受体酪氨酸激酶效力。此类喹唑啉衍生物具有足够的抗erbB2受体酪氨酸激酶效力，以致于它们可以足够量使用以抑制erbB2受体酪氨酸激酶，同时显示很小或明显较低的抗其他酪氨酸激酶例如EGFR的活性。此类喹唑啉衍生物可用于选择性抑制erbB2受体酪氨酸激酶，并可能用于有效治疗例如erbB2驱动的肿瘤。
因此，预期本发明喹唑啉衍生物可用于治疗由erbB，特别是erbB2受体酪氨酸激酶单独或部分介导的疾病或医学病症，即此类化合物可用于在有此治疗需要的温血动物中产生erbB，特别是erbB2受体酪氨酸激酶抑制作用。因此本发明喹唑啉衍生物提供以抑制erbB，特别是erbB2受体酪氨酸激酶为特征的，治疗恶性细胞的方法。特别是本发明喹唑啉衍生物可用于产生由抑制erbB，特别是erbB2受体酪氨酸激酶单独或部分介导的抗增殖和/或前-细胞凋亡和/或抗侵袭作用。特别是，本发明喹唑啉衍生物预期可用于预防或治疗对涉及驱动肿瘤细胞的增殖和生存的信号转化步骤的erbB，特别是erbB2受体酪氨酸激酶的抑制敏感的那些肿瘤。因此本发明喹唑啉衍生物预期可通过提供抗增殖作用用于治疗和/或预防许多过度增殖性疾病。这些疾病包括例如银屑病、良性***增生(BPH)、动脉粥样硬化和再狭窄及特别是erb-B，更特别是erbB2受体酪氨酸激酶驱动的肿瘤。此类良性或恶性肿瘤可影响任何组织，并包括非实体瘤例如白血病、多发性骨髓瘤或淋巴瘤，也包括实体瘤例如胆管、骨、膀胱、脑/CNS、***、结肠直肠、子宫颈、子宫内膜、胃、头和颈、肝、肺、肌肉、神经细胞、食管、卵巢、胰腺、胸膜/腹膜、***、肾、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫及外阴肿瘤。
本发明这一方面提供用作药物的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。
因此本发明这一方面提供如上文所定义的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物例如人中产生抗增殖作用的药物中的用途。
本发明这一方面的另一特征提供一种在有治疗需要的温血动物例如人中产生抗增殖作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的如上文所定义的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一方面提供用于在温血动物例如人中产生抗增殖作用的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。
本发明另一方面提供如上文所定义的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于产生抗增殖作用的药物中的用途，该抗增殖作用单独或部分通过在温血动物例如人中抑制erbB2受体酪氨酸激酶而产生。
本发明这一方面的另一特征提供一种单独或部分通过在有治疗需要的温血动物例如人中抑制erbB2受体酪氨酸激酶而产生抗增殖作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的如上文所定义的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。
本发明另一方面提供用于产生抗增殖作用的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，该抗增殖作用单独或部分通过抑制温血动物例如人中erbB2受体酪氨酸激酶而产生。
本发明另一方面，提供了如上文所定义的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，在制备用于治疗由erbB，特别是erbB2受体酪氨酸激酶单独或部分介导的疾病或医学病症(例如本文中所提及的癌症)的药物中的用途。
根据本发明这一方面的另一特征提供一种治疗有治疗需要的温血动物例如人中由erbB，特别是erbB2受体酪氨酸激酶单独或部分介导的疾病或医学病症(例如本文中所提及的癌症)的方法，该方法包括给予所述动物有效量的如上文所定义的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。
根据本发明另一方面提供用于治疗由erbB，特别是erbB2受体酪氨酸激酶单独或部分介导的疾病或医学病症(例如本文中所提及的癌症)的式I喹唑啉衍生物，或其药学上可接受的盐。
根据本发明另一方面提供如上文所定义的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗对抑制一种或多种erbB受体酪氨酸激酶，例如EGFR和/或erbB2和/或erbB4(尤其erbB2)受体酪氨酸激酶敏感的那些肿瘤，所述erbB受体酪氨酸激酶参与导致肿瘤细胞增殖的信号转化步骤。
根据本发明这一方面的另一特征提供了一种预防或治疗在有治疗需要的温血动物例如人中对抑制一种或多种erbB受体酪氨酸激酶，例如EGFR和/或erbB2和/或erbB4(尤其erbB2)受体酪氨酸激酶敏感的那些肿瘤的方法，所述erbB受体酪氨酸激酶参与导致肿瘤细胞增殖和/或生存的信号转化步骤，该方法包括给予所述动物有效量的如上文所定义的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。
本发明另一方面提供用于预防或***的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，所述肿瘤对抑制一种或多种erbB受体酪氨酸激酶，例如EGFR和/或erbB2和/或erbB4(尤其erbB2)受体酪氨酸激酶敏感，所述erbB受体酪氨酸激酶参与导致肿瘤细胞增殖和/或生存的信号转化步骤。
本发明另一方面提供了如上文所定义的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于提供EGF和/或erbB2和/或erbB4(尤其erbB2)受体酪氨酸激酶抑制作用。
根据本发明这一方面的另一特征提供一种在有治疗需要的温血动物例如人中提供EGFR和/或erbB2和/或erbB4(尤其erbB2)受体酪氨酸激酶抑制作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的如上文所定义的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。
根据本发明另一方面提供用于提供EGF和/或erbB2和/或erbB4(尤其erbB2)受体酪氨酸激酶抑制作用的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。
本发明另一方面提供如上文所定义的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于提供选择性erbB2激酶抑制作用的药物中的用途。
根据本发明这一方面的另一特征提供一种在有此治疗需要的温血动物例如人中提供选择性erbB2激酶抑制作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的如上文所定义的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的另一方面提供用于提供选择性erbB2激酶抑制作用的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。
“选择性erbB2激酶抑制作用”表示式I喹唑啉衍生物对erbB2受体酪氨酸激酶比对其他激酶更有效。具体地某些本发明喹唑啉衍生物对erbB2受体激酶比对其他酪氨酸激酶，例如其他erb-B受体酪氨酸激酶，特别是EGFR酪氨酸激酶更有效。例如在适当测定中由相对IC50值得出(例如通过对比上述给定待测化合物的克隆24磷酸-erbB2细胞测定(测量细胞中erbB2酪氨酸激酶抑制活性)得到的IC50值与KB细胞测定(测量细胞中EGFR酪氨酸激酶抑制活性)得到的IC50)，本发明选择性erbB2激酶抑制剂抗erbB2受体酪氨酸激酶比抗EGFR酪氨酸激酶更有效至少5倍，优选至少10倍。
本发明另一方面提供如上文所定义的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途，例如选自以下的癌症：白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤，胆管、骨、膀胱、脑/CNS、***、结肠直肠、子宫颈、子宫内膜、胃、头和颈、肝、肺、肌肉、神经细胞、食管、卵巢、胰腺、胸膜/腹膜、***、肾、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫及外阴癌。
本发明这一方面的另一特征提供一种在有治疗需要的温血动物例如人中治疗癌症的方法，例如选自以下的癌症：白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤，胆管、骨、膀胱、脑/CNS、乳腺、结肠直肠、子宫颈、子宫内膜、胃、头和颈、肝、肺、肌肉、神经细胞、食管、卵巢、胰腺、胸膜/腹膜、***、肾、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫及外阴癌，该方法包括给予所述动物有效量的如上文所定义的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。
本发明另一方面提供用于治疗癌症的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，例如选自以下的癌症：白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤，胆管、骨、膀胱、脑/CNS、乳腺、结肠直肠、子宫颈、子宫内膜、胃、头和颈、肝、肺、肌肉、神经细胞、食管、卵巢、胰腺、胸膜/腹膜、***、肾、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫及外阴癌。
如上所述，治疗或预防性治疗某一疾病所需要的剂量大小将必须根据所治疗的宿主、给药途径和所治疗的疾病严重性及其它情况而变化。
本发明喹唑啉衍生物可以前药形式给予，前药是指在温血动物例如人体内分解，释放本发明喹唑啉衍生物的化合物。可用前药改变本发明喹唑啉衍生物的物理性质和/或药代动力学性质。当本发明喹唑啉衍生物含有可与改性基团连接的合适基团或取代基时，可形成前药。前药的实例包括可在式I喹唑啉衍生物羟基上形成的体内可分解酯衍生物和可在式I喹唑啉衍生物氨基上形成的体内可分解酰胺衍生物。
因此，本发明包括可有机合成制备得到和可在人或动物体内通过其前药分解产生的上文中定义的那些式I喹唑啉衍生物。因此，本发明包括通过有机合成方法制备的那些式I喹唑啉衍生物，还包括在人或动物体内通过前体化合物代谢产生的此类喹唑啉衍生物，即式I喹唑啉衍生物可以是合成制备的喹唑啉衍生物或代谢产生的喹唑啉衍生物。
合适的式I喹唑啉衍生物的药学上可接受的前药是根据合理的医学判断，适合给予人或动物体而无不需要的药理活性和不利毒性的那种。
各种形式的前药已在例如以下文献中描述：-
a)Methods in Enzymology，第42卷，第309-396页，K.Widder等编辑(Academic Press，1985)；
b)Design of Pro-drugs，H.Bundgaard编辑(Elsevier，1985)；
c)A Textbook of Drug Design and Development，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑，第5章“Design and Application of Pro-drugs”(前药设计和应用)，H.Bundgaard编辑，第113-191页(1991)；
d)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)；和
e)H.Bundgaard等，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)。
上文中所定义的抗增殖治疗可作为唯一的治疗应用或可包括除本发明喹唑啉衍生物外的常规手术或放射疗法或化学疗法。该化学疗法可包括一种或多种下列类别的抗肿瘤药物：-
(i)如用于肿瘤学的其它抗增殖/抗肿瘤药及其组合，例如烷化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安和亚硝基脲)；抗代谢药(例如抗叶酸剂例如氟嘧啶，如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和羟基脲)；抗肿瘤抗生素(例如安慈拉环素类如阿霉素、争光霉素、多柔比星、正定霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、更生霉素及光神霉素)；抗有丝***剂(例如长春花生物碱如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨及紫杉醇(taxoids)如泰素和泰索帝)；及拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素类如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康和喜树碱)；
(ii)细胞生长抑制剂例如抗***剂(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)，抗雄激素剂(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙孕酮)，LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)，孕激素(例如醋酸甲地孕酮)，芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、vorazole和依西美坦)及5α-还原酶抑制剂例如非那雄胺；
(iii)抗侵入剂(例如c-Src激酶家族抑制剂如4-(6-氯-2，3-亚甲基二氧苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氢吡喃-4-基羟喹唑啉(AZD0530，国际专利申请WO 01/94341)和N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}噻唑-5-甲酰胺(达沙替尼，BMS-354825；J.Med.Chem.，2004，47，6658-6661)和金属蛋白酶抑制剂如马立马司他和尿激酶纤溶酶原活化剂受体功能抑制剂)；
(iv)生长因子功能抑制剂，例如此类抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体(例如抗-erbB2抗体曲妥单抗[HerceptinTM]和抗-erbBl抗体西妥昔单抗[Erbitux，C225])；这些抑制剂还包括酪氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)，N-(3-乙炔基苯基)-6，7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃罗替尼，OSI-774)及6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))；erbB2酪氨酸激酶抑制剂如拉帕替尼，肝细胞生长因子家族抑制剂，源自血小板的生长因子家族抑制剂如伊马替尼，丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(例如Ras/Raf信号抑制剂如法尼基转移酶抑制剂，例如索拉非尼(BAY 43-9006))；通过MEK和/或AKT激酶的细胞信号抑制剂；肝细胞生长因子家族抑制剂、c-kit抑制剂、abl激酶抑制剂、IGF受体(***)激酶抑制剂；极光激酶抑制剂(如AZD1152、PH739358、VX-680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528和AX39459)和周期素依赖性激酶抑制剂如CDK2和/或CDK4抑制剂；
(v)抗血管形成剂如抑制血管内皮细胞生长因子作用的那些[例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗[AvastinTM和VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂如4-(4-嗅-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌嗪-4-基甲氧基)喹唑啉(ZD6474，WO 01/32651中实施例2)，4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基甲基)-6-甲氧基-7-(3-吡啶烷-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171；WO00/47212中实施例240)，瓦他拉尼(PTK787；WO 98/35985)和SU11248(舒尼替尼；WO 01/60814)，化合物如国际专利申请WO97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中所述那些，和通过其它机理起作用的化合物(例如三羧氨基喹啉、整合素αvβ3功能和血管生成抑制素)]；
(vi)血管破坏剂例如考布他汀A4及在国际专利申请WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO02/08213中公开的化合物；
(vii)反义疗法，例如直接作用于如上所列目标的那些疗法，例如anti-ras反义药物ISIS 2503；
(viii)基因治疗方法，包括例如取代异常基因例如异常p53或异常BRCA1或BRCA2方法，GDEPT(基因导向酶前药治疗)方法例如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的那些方法，及增加患者对化学疗法或放射疗法例如多重耐药基因疗法耐受性的方法；及
(ix)免疫疗法，包括例如增加患者肿瘤细胞免疫原性的体外和体内方法，例如用细胞因子例如白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子转染，降低T-细胞无变应性的方法，使用转染免疫细胞例如细胞因子转染的树枝状细胞的方法，使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法及使用抗独特型抗体的方法。
该联合治疗可通过同时、依次或分别给予治疗的单个组分实现。此类组合产品在上文中所描述的剂量范围内应用本发明喹唑啉衍生物，及在其被批准的剂量范围内应用其他活性药物。
本发明这一方面提供用于治疗癌症的联合药物，所述药物包含如上文中所定义的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，及如上文中所定义的另外抗肿瘤剂。
虽然式I喹唑啉衍生物的主要价值是用于温血动物(包括人)的治疗药物，但需要抑制erbB受体酪氨酸蛋白激酶的作用时，它们也有用。因此，它们可用作药理学标准，用于新生物测试方法的建立及用于新药物的研究。
现在，本发明将通过下列非限定性实施例举例说明，其中除非另外说明：
(i)温度以摄氏度(℃)表示；在室温或环境温度下，即温度在18-25℃范围内进行操作；
(ii)有机溶液用无水硫酸镁干燥；采用旋转蒸发仪在减压(600-4000帕斯卡；4.5-30mnHg)、浴温最高达60℃下进行溶剂蒸发；
(iii)层析指硅胶快速层析；薄层层析(TLC)在硅胶板上进行；
(iv)一般而言，反应过程用TLC和/或分析型LC-MS跟踪，反应时间仅示例性给出；
(v)终产物具有满意的质子核磁共振(NMR)图谱和/或质谱数据；
(vi)收率仅示例性给出，并且未必是通过勤奋工艺开发获得的那些收率；如果需要更多的原料可重复制备；
(vii)当给出时，主要诊断质子的NMR数据为δ值形式，以相对于内标四甲基硅烷(TMS)的百万分数(ppm)表示，除非另外说明，用全氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)为溶剂在300MHz下测定；使用下列缩写：s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；b，宽峰；
(viii)化学符号具有其通常的含义；使用SI单位和符号；
(ix)溶剂比例以体积：体积(v/v)术语给出；
(x)质谱以70电子伏特的电子能量，用使用直接暴露探针的化学电离(CI)方式运行；其中所指出的电离法通过电子撞击(EI)、快原子轰击(FAB)或电喷雾(ESP)实现；以m/z值表示；一般而言，仅报告表示母体分子质量的离子；除非另外说明，否则所引用的分子离子为(MH)+，指质子化的分子离子；M+是指失去电子而产生的分子离子；M-H+是指失去质子而产生的分子离子；
(xi)除非另外说明，否则不拆分含不对称取代的碳原子和/或硫原子的化合物；
(xii)当合成被描述为类似于前面实施例所描述的方法，所用的量为与用于前述实施例的量等同的毫摩尔比率；
(xiii)所有微波反应均在CEM DiscoverTM微波合成仪中进行；
(xiv)制备高效液相色谱(HPLC)在Gilson仪器上进行，使用下列条件：
柱：21mm×10cm Hichrom RPB
溶剂A：水+0.1％三氟乙酸
溶剂B：乙腈+0.1％三氟乙酸
流速：18ml/min
运行时间：15分钟，10分钟梯度5-95％B
波长：254nm，带宽10nm
注入体积：2.0-4.0ml；和
(xv)使用下列缩写：
HATU    六氟磷酸O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基
        脲；和
THF     四氢呋喃；
DMF     N，N-二甲基甲酰胺；
DMA     N，N-二甲基乙酰胺；
DCM     二氯甲烷；
DMSO    二甲基亚砜；
IPA     异丙醇；
***    二乙基醚；和
TFA     三氟乙酸
实施例1
2-羟基-N-甲基-N-{2-[(4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]乙基}乙酰胺
将乙酰氧基乙酰氯(106mg，0.78mM)逐滴加入0-4℃、搅拌下的5-[2-(甲氨基)乙氧基]-N-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲唑-5-基]喹唑啉-4-胺(300mg，0.71mM)和三乙胺(107mg，1.07mM)在DCM(5ml)中的溶液内。使所得溶液升到室温并搅拌30分钟。该溶液用DCM稀释，用Na2CO3溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥并蒸发成胶状物。将所得胶状物溶解于7.0M NH3/甲醇(10ml)和DCM(10ml)的混合物中并搅拌48小时。将溶剂蒸发，标题化合物从乙醇中结晶(275mg，80％)；NMR图谱：(400MHz，373°K)3.01(s，3H)，3.96(t，2H)，4.09(m，3H)，4.55(t，2H)，5.75(s，2H)，7.07(d，1H)，7.19(d，1H)，7.29(dd，1H)，7.38(d，1H)，7.61(d，2H)，7.73(m，2H)，8.10(s，1H)，8.21(s，1H)，8.45(s，1H)，8.55(d，1H)，9.33(s，1H)；质谱：MH+484。
按照如下制备5-[2-(甲氨基)乙氧基]-N-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲唑-5-基]喹唑啉-4-胺原料：
将DMF(0.2ml)加入5-氟-3，4-二氢-3H-喹唑啉-4-酮(1.64g)在亚硫酰氯(10ml)中的悬浮液中，将混合物在80℃下搅拌并加热6小时。通过蒸发将挥发物除去，将残渣与甲苯(20ml)共沸蒸馏。将所得固体分批加入剧烈搅拌着的饱和碳酸氢钠(50ml)、碎冰(50g)和DCM(50ml)的混合物中，使温度保持在5℃以下。将有机相分离，干燥，浓缩，得到固体4-氯-5-氟喹唑啉(1.82g，99％)，使用时无需纯化；NMR图谱：(CDCl3)7.35-7.45(m，1H)，7.85-7.95(m，2H)，9.0(s，1H)。
将部分4-氯-5-氟喹唑啉(10.95g，60mM)和5-氨基吲唑(7.98g，60mM)在异丙醇(300ml)中的溶液在搅拌下加热回流3小时。冷却到室温后，将产物盐酸盐过滤并用异丙醇和***洗涤。将所得盐在水(400ml)和乙醇(100ml)的混合物中加热并将该部分溶液用氨水碱化。将沉淀的5-氟-N-1H-吲唑-5-基喹唑啉-4-胺过滤出来并用水洗涤(14.91g，89％)；NMR图谱7.42(dd，1H)，7.53(s，2H)，7.60(d，1H)，7.83(m，1H)，8.08(d，2H)，8.50(s，1H)，9.20(d，1H)，13.05(s，1H)；质谱MH+280。
将氢化钠(60％矿物油分散液，1.01g，25.2Mm)分批加入搅拌着的部分5-氟-N-1H-吲唑-5-基喹唑啉-4-胺(3.35g，12mM)和2-氯化吡啶甲基盐酸盐(2.07g，12.6mM)在DMF(60ml)中的溶液中。通过稍微冷却将反应混合物保持在室温，然后搅拌18小时。通过加入饱和氯化铵水溶液(5ml)将反应混合物冷却并在高真空下蒸发。残余物在2.5M NaOH水溶液和DCM之间分配，将有机相用无水Na2SO4干燥并蒸发。然后通过层析(5％甲醇/乙酸乙酯)纯化有机相并与***一起研磨结晶，得到5-氟-N-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲唑-5-基]喹唑啉-4-胺(18g，41％)；NMR图谱：5.75(s，2H)，6.97(d，1H)，7.27(m，1H)，7.41(dd，1H)，7.54-7.75(m，4H)，7.84(q，1H)，8.12(d，2H)，8.50(m，2H)，9.23(d，1H)；质谱MH+371。
将氢化钠(60％矿物油分散液，100mg，2.5mM)悬浮于搅拌的无水THF(5ml)并逐滴加入2-(甲氨基)乙醇(188mg，2.5mM)。搅拌5-10分钟后，加入5-氟-N-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲唑-5-基]喹唑啉-4-胺(370mg，1.0mM)，然后在微波反应器中将混合物在130℃加热15分钟。通过加入饱和氯化铵水溶液(1ml)将反应混合物冷却并在2.5MNaOH水溶液和DCM之间分配。将有机相用无水Na2SO4干燥并蒸发成胶状物，所述胶状物容易与乙腈一起研磨结晶，得到5-[2-(甲氨基)乙氧基]-N-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲唑-5-基]喹唑啉-4-胺(332mg，74％)；NMR图谱2.17(bs，1H)，2.38(s，3H)，3.03(t，2H)，4.35(t，2H)，5.74(s，2H)，6.95(d，1H)，7.12(d，1H)，7.30(m，2H)，7.69(m，4H)，8.12(s，1H)，8.42(s，1H)，8.50(m，2H)，10.68(s，1H)；质谱MH+426。
实施例2
2-羟基-N-甲基-N-{2-[(4-{[1-(1，3-噻唑-4-基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]乙基}乙酰胺
采用5-[2-(甲氨基)乙氧基]-N-[1-(1，3-噻唑-4-基甲基)-1H-吲唑-5-基]喹唑啉-4-胺和乙酰氧基乙酰氯作为原料重复实施例1中所述的方法。通过室温下在7.0M NH3/MeOH、DCM、DMF混合物中搅拌5天实现脱保护。将所得溶液蒸发，标题化合物从乙醇中结晶出来，产率为34％；NMR图谱(400MHz，373°K)3.00(s+bs，4H)，3.94(t，2H)，4.07(s，2H)，4.53(t，2H)，5.78(s，2H)，7.18(d，1H)，7.36(d，1H)，7.45(s，1H)，7.60(dd，1H)，7.69(m，2H)，8.05(s，1H)，8.16(d，1H)，8.44(s，1H)，9.00(s，1H)，9.86(s，1H)；质谱MH+490。
按照如下制备5-[2-(甲氨基)乙氧基]-N-[1-(1，3-噻唑-4-基甲基)-1H-吲唑-5-基]喹唑啉-4-胺原料：
按照实施例1(原料制备)中所述采用原料4-(氯甲基)-1，3-噻唑盐酸盐和5-氟-N-1H-吲唑-5-基喹唑啉-4-胺(按照实施1原料制备中所述得到)制备5-氟-N-[1，3-噻唑-4-基甲基]-1H-吲唑-5-基]喹唑啉-4-胺，产率为31％；NMR图谱5.79(s，2H)，7.42(q，1H)，7.50(s，1H)，7.59(t，2H)，7.72(d，1H)，7.81(q，1H)，8.18(s，2H)，8.50(s，1H)，9.03(s，1H)，9.22(d，1H)；质谱MH+377。
然后按照实施例1(原料制备)中所述采用5-氟-N-[1-(1，3-噻唑-4-基甲基)-1H-吲唑-5-基]喹唑啉-4-胺和2-(甲氨基)-乙醇作为原料制备5-[2-(甲氨基)乙氧基]-N-[1-(1，3-噻唑-4-基甲基)-1H-吲唑-5-基]喹唑啉-4-胺，产率为69％；NMR图谱2.16(bs，1H)，2.38(s，3H)，3.03(t，2H)，4.35(t，2H)，5.78(s，2H)，7.15(d，1H)，7.22(d，1H)，7.50(s，1H)，7.73(m，3H)，8.08(s，1H)，8.40(s，1H)，8.48(s，1H)，9.03(s，1H)，10.60(s，1H)；质谱MH+432。
实施例3
N-{2-[(4-{[1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]乙基}-2-羟基-N-甲基乙酰胺
采用N-[1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基]-5-[2-(甲氨基)乙氧基]喹唑啉-4-胺和乙酰氧基乙酰氯作为原料重复实施例1中所述方法，得到标题化合物，产率为73％；NMR图谱(400MHz，373°K)3.00(s，3H)，3.92(t，2H)，4.02(bs，1H)，4.07(m，2H)，4.52(t，2H)，5.66(s，2H)，7.05(m，3H)，7.17(d，1H)，7.36(q，2H)，7.63(m，2H)，7.71(t，1H)，8.09(s，1H)，8.19(m，1H)，8.43(s，1H)，9.80(s，1H)；质谱MH+501。
按照如下制备N-[1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基]-5-[2-(甲氨基)乙氧基]喹唑啉-4-胺原料：
按照实施例1(原料制备)中所述采用原料3-氟氯苄和5-氟-N-1H-吲唑-5-基喹唑啉-4-胺(按照实施例1中原料制备中所述制备)制备5-氟-N-[1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基]喹唑啉-4-胺，产率为40％；NMR图谱(500MHz)5.70(s，2H)，7.06(pm，2H)，7.10(m，1H)，7.36(m，1H)，7.42(dd，1H)，7.60(m，2H)，7.72(d，1H)，7.82(m，1H)，8.12(s，1H)，8.15(s，1H)，8.49(s，1H)，9.23(d，1H)；质谱MH+388。
然后按照实施例1(原料制备)中所述采用5-氟-N-[1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基]喹唑啉-4-胺和2-(甲氨基)乙醇作为原料制备N-[1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基]-5-[2-(甲氨基)乙氧基]喹唑啉-4-胺，产率81％；NMR图谱2.16(bs，1H)，2.37(s，3H)，3.04(t，2H)，4.36(t，2H)，5.70(s，2H)，7.09(m，4H)，7.33(m，2H)，7.70(m，3H)，8.13(s，1H)，8.44(s，1H)，8.50(s，1H)，10.68(s，1H)；质谱MH+443。
实施例4
2-羟基-N-甲基-N-{(2R)-2-[(4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙基}乙酰胺
采用5-[(1R)-1-甲基-2-(甲氨基)乙氧基]-N-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲唑-5-基]喹唑啉-4-胺和乙酰氧基乙酰氯作为原料重复实施例1中所述方法。用7.0M NH3/甲醇脱保护后，标题化合物通过层析(硅胶，5-10％甲醇/DCM)分离并与***一起研磨结晶，产率为66％；NMR图谱(400MHz，373°K)1.48(d，3H)，3.00(s，3H)，3.57(m，1H)，4.09(b m，4H)，5.14(m，1H)，5.73(s，2H)，7.05(d，1H)，7.25(m，2H)，7.35(d，1H)，7.62(m，2H)，7.70(m，2H)，8.09(s，1H)，8.30(s，1H)，8.45(s，1H)，8.52(d，1H)，9.98(s，1H)；质谱MH+498。
按照如下制备5-[(1R)-1-甲基-2-(甲氨基)乙氧基]-N-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲唑-5-基]喹唑啉-4-胺原料：
将(2R)-2-甲基环氧乙烷(13.76g)加入N-甲基丙-2-烯-1-胺(25ml)和三氟甲磺酸镱(III)(100mg)在二烷(100ml)中的悬浮液中，在微波照射下加热到140℃保持1小时。将所得溶液真空浓缩，残余物在水(100ml)和乙酸乙酯(200ml)之间分配。有机萃取物在真空中干燥并去溶剂，得到黄色油状(2R)-1-[烯丙基(甲基)氨基]丙-2-醇(8.8g，29％)；NMR图谱(CDCl3)1.20(d，3H)，2.33(s，3H)，2.27-2.46(m，2H)，3.05(m，1H)，3.23(m，1H)，3.88(m，1H)，5.19-5.29(m，2H)，5.90(m，1H)；质谱M+129。
然后按照实施例1(原料制备)中所述采用5-氟-N-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲唑-5-基]喹唑啉-4-胺(按照实施例1原料制备中所述获得)和(2R)-1-[烯丙基(甲基)氨基]丙-2-醇作为原料制备5-{(1R)-2-[烯丙基(甲基)氨基]-1-甲基乙氧基}-N-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲唑-5-基]喹唑啉-4-胺，产率为94％(粗产物，不经纯化用于下一步)；质谱MH+480。
在微波反应器中将5-{(1R)-2-[烯丙基(甲基)氨基]-1-甲基乙氧基}-N-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲唑-5-基]喹唑啉-4-胺(450mg，0.94mM)和氯化(三苯基膦)合铑(70mg，0.075mM)在MeCN/水5∶1(6ml)的搅拌混合物在110℃加热20分钟。另外加入氯化(三苯基膦)合铑(70mg)并继续加热另外20分钟。将溶剂蒸发，残余物在水和DCM之间分配。有机相用无水Na2SO4干燥并蒸发。产物通过层析(硅胶，2-10％氨水-MeOH/DCM)分离并与***一起研磨结晶，得到5-[(1R)-1-甲基-2-(甲氨基)乙氧基]-N-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲唑-5-基]喹唑啉-4-胺(193mg，47％)；NMR图谱1.42(d，3H)，2.16(bs，1H)，2.31(s，3H)，2.90(m，2H)，4.90(m，1H)，5.74(s，2H)，6.96(d，1H)，7.17(d，1H)，7.30(m，2H)，7.69(m，4H)，8.10(s，1H)，839(s，1H)，8.46(s，1H)，8.52(d，1H)，10.68(s，1H)；质谱MH+440。
实施例5
2-羟基-N-甲基-N-{(R)-1-甲基-2-[4-(1-吡啶-2-基甲基-1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-5-基氧基]乙基}乙酰胺
向室温下、搅拌着的5-[(R)-2-(甲氨基)丙氧基]-N-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲唑-5-基]喹唑啉-4-胺(239mg，0.54mM)，乙醇酸(36mg，0.47mM)和二异丙基乙胺(123mg，0.95mM)在DMF(2.5ml)的溶液中分批加入HATU(179mg，0.47mM)。室温下将溶液搅拌120分钟。使所得溶液通过SCX-2柱，首先用甲醇，然后用1％NH3/甲醇溶液洗脱。将后一馏分合并，蒸发得到浅褐色油，所述油通过层析(1-10％甲醇/DCM)纯化，与***一起研磨结晶得到标题化合物(168mg，63％)；NMR图谱(400MHz，373°K)1.27(d，3H)，2.85(s，3H)，3.93(s，1H)，4.03-3.96(m，2H)，4.38-4.34(m，1H)，4.52-4.48(m，1H)，4.96(bs，1H)，5.72(s，2H)，7.05(d，1H)，7.20(d，1H)，7.28-7.25(m，1H)，7.37-7.35(m，1H)，7.61-7.53(m，2H)，7.73-7.68(m，2H)，8.08(d，1H)，8.13-8.12(m，1H)，8.42(s，1H)，8.54-8.51(m，1H)，9.67(bs，1H)；质谱MH+498。
按照实施例1(原料制备)中所述采用原料5-氟-N-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲唑-5-基]喹唑啉-4-胺和(R)-2-甲氨基-丙-1-醇(按照Becker等，J.Chem.Soc.1957，858中所述获得)制备足够的5-[(R)-2-(甲氨基)丙氧基]-N-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲唑-5-基]喹唑啉-4-胺原料。粗材料通过层析(1-10％MeOH/DCM)纯化，得到5-[(R)-2-(甲氨基)丙氧基]-N-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲唑-5-基]喹唑啉-4-胺，产率为69％；NMR图谱(400MHz)1.20(d，3H)，2.37(s，3H)，3.07-3.14(m，1H)，4.13-4.17(m，1H)，4.30-4.34(m，1H)，5.76(s，2H)，7.00(d，1H)，7.14(d，1H)，7.28-7.34(m，2H)，7.65-7.77(m，4H)，8.14-8.13(m，1H)，8.42-8.43(m，1H)，8.49(s，1H)，8.52-8.54(m，1H)，10.71(bs，1H)；质谱MH+440。

Claims (29)

1.一种式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐：
Figure S2006800232286C00011
其中：
R1选自氢、羟基、(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基；
G1、G2、G3和G4各自独立选自氢和卤素；
X1选自SO2、CO、SO2N(R7)和C(R7)2，其中各R7独立选自氢和(1-4C)烷基；
Q1是芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基任选具有一个或多个独立选自以下的取代基：卤素、氰基和(1-4C)烷氧基；
R2、R3、R4和R5各自独立选自氢和(1-4C)烷基，或
R2和R3与它们附着的碳原子一起形成环丙基环，或
R4和R5与它们附着的碳原子一起形成环丙基环；
R6选自氢和(1-4C)烷基；
A选自氢、式Z-(CR8R9)p-基团和R10；
其中p为1、2、3或4，
R8和R9各自独立选自氢和(1-4C)烷基，或R8和R9基附着到同一碳原子上形成环丙基环，
Z选自氢、OR11和NR12R13，其中R11、R12和R13各自独立选自氢和(1-4C)烷基，和
R10选自(1-4C)烷氧基和NR12R13，其中R12和R13如上定义，
且其中Z或R10基中的任何CH2或CH3基团任选在各所述CH2或CH3上具有一个或多个独立选自以下的取代基：卤素、(1-4C)烷基、羟基和(1-4C)烷氧基。
2.权利要求1的式I喹唑啉衍生物，其中R1选自氢、羟基、甲氧基、乙氧基和甲氧基乙氧基。
3.权利要求2的式I喹唑啉衍生物，其中R1为氢。
4.权利要求1-3中任一项或多项的式I喹唑啉衍生物，其中G1、G2、G3和G4各自独立选自氢、氯和氟。
5.权利要求4的式I喹唑啉衍生物，其中G1、G2、G3和G4都为氢。
6.权利要求1-5中任一项或多项的式I喹唑啉衍生物，其中X1为C(R7)2，其中各R7独立选自氢和(1-4C)烷基。
7.权利要求6的式I喹唑啉衍生物，其中X1为CH2。
8.权利要求1-7中任一项或多项的式I喹唑啉衍生物，其中Q1选自苯基和5元或6元单环杂芳环，所述环包含1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子，所述苯基或杂芳基任选具有1、2或3个独立选自如下的取代基：卤素、氰基和(1-4C)烷氧基。
9.权利要求8的式I喹唑啉衍生物，其中Q1选自苯基、2-吡啶基和1，3-噻唑-4-基，所述基团任选具有1、2或3个独立选自如下的取代基：卤素、氰基和(1-4C)烷氧基。
10.权利要求1-9中任一项或多项的式I喹唑啉衍生物，其中R2、R3、R4和R5各自独立选自氢和(1-2C)烷基。
11.权利要求10的式I喹唑啉衍生物，其中R2、R3、R4和R5各自独立选自氢和(1-2C)烷基，其中R2、R3、R4和R5中至少一个为(1-2C)烷基。
12.权利要求10的式I喹唑啉衍生物，其中R2、R3、R4和R5都为氢。
13.权利要求1-12中任一项或多项的式I喹唑啉衍生物，其中R6为甲基。
14.权利要求1-13中任一项或多项的式I喹唑啉衍生物，其中A为式Z-(CR8R9)p-基团，
其中p为1或2，
R8和R9各自独立选自氢和(1-4C)烷基，
Z选自氢、OR11和NR12R13，其中R11、R12和R13各自独立选自氢和(1-4C)烷基，
且其中基团Z中任何CH2或CH3基团任选在各所述CH2或CH3上具有一个或多个独立选自如下的取代基：卤素、(1-2C)烷基和羟基。
15.权利要求14的式I喹唑啉衍生物，其中A是式Z-(CR8R9)p-基团，
其中p为1或2，
R8和R9各自独立选自氢和(1-2C)烷基，和
Z为羟基。
16.权利要求15的式I喹唑啉衍生物，其中A为羟甲基。
17.一种选自以下一项或多项的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐：
2-羟基-N-甲基-N-{2-[(4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]乙基}乙酰胺；
2-羟基-N-甲基-N-{2-[(4-{[1-(1，3-噻唑-4-基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]乙基}乙酰胺；
N-{2-[(4-{[1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]乙基}-2-羟基-N-甲基乙酰胺；
2-羟基-N-甲基-N-{(2R)-2-[(4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲唑-5-基]氨基}喹唑啉-5-基)氧基]丙基}乙酰胺；和
2-羟基-N-甲基-N-{(R)-1-甲基-2-[4-(1-吡啶-2-基甲基-1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-5-基氧基]乙基}乙酰胺。
18.一种药用组合物，所述组合物包含权利要求1-17中任一项或多项的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的稀释剂或载体。
19.一种用于治疗癌症的联合药物，所述联合药物包含权利要求1-17中任一项或多项的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐与其它抗肿瘤药。
20.用作药物的权利要求1-17中任一项或多项的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。
21.权利要求1-17中任一项或多项的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物中产生抗增殖作用的药物中的用途。
22.一种在需要治疗的温血动物中产生抗增殖作用的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的权利要求1-17中任一项或多项的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。
23.权利要求1-17中任一项或多项的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗由erbB受体酪氨酸激酶单独或部分介导的疾病或医学病症的药物中的用途。
24.一种治疗需要治疗的温血动物中由erbB受体酪氨酸激酶单独或部分介导的疾病或医学病症的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的权利要求1-17中任一项或多项的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。
25.权利要求1-17中任一项或多项的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或***的药物中的用途，所述肿瘤对抑制一种或多种erbB受体酪氨酸激酶敏感，所述erbB受体酪氨酸激酶参与导致肿瘤细胞在温血动物中增殖和/或生存的信号转换步骤。
26.一种预防或***的方法，所述肿瘤对抑制一种或多种erbB受体酪氨酸激酶敏感，所述erbB受体酪氨酸激酶参与导致肿瘤细胞在需要此治疗的温血动物中增殖和/或生存的信号转换步骤，所述方法包括给予所述动物有效量的权利要求1-17中任一项或多项的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。
27.权利要求1-17中任一项或多项的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
28.一种治疗需要治疗的温血动物中癌症的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的权利要求1-17中任一项或多项的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。
29.一种制备权利要求1的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括：
(a)方便地在合适的碱的存在下，使式II喹唑啉：
Figure S2006800232286C00051
其中除如有必要保护任何官能团外，R1、R2、R3、R4、R5、R6、X1、Q1、G1、G2、G3和G4具有上文中定义的任何含义，
与式III羧酸或其活性衍生物偶联：
A-COOH
III
其中除如有必要保护任何官能团外，A具有权利要求1中定义的任何含义；或
(b)为了制备式I的那些喹唑啉衍生物，其中A为式Z-(CR8R9)p-基团而Z为-NR12R13，使式IV喹唑啉：
Figure S2006800232286C00061
其中除如有必要保护任何官能团外，L1为合适的可置换基团而p、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、X1、Q1、G1、G2、G3和G4具有权利要求1中定义的任何含义，
与式V胺偶联：
R12R13N-H
V
其中除如有必要保护任何官能团外，R12和R13具有权利要求1中定义的任何含义；或
(c)方便地在合适的碱的存在下，使式VI喹唑啉：
Figure S2006800232286C00062
其中除如有必要保护任何官能团外，R1、R2、R3、R4、R5、R6、A、G1、G2、G3和G4具有权利要求1中定义的任何含义，
与式VII化合物偶联：
Q1-X1-L2
VII
其中除如有必要保护任何官能团外，L2为合适的可置换基团而Q1和X1具有权利要求1中定义的任何含义；或
(d)方便地在合适的碱的存在下，使式VIII喹唑啉：
其中除如有必要保护任何官能团外，L3为合适的可置换基团而R1、R2、R3、R4、R5、R6和A具有上文中定义的任何含义，
与式IX化合物偶联：
Figure S2006800232286C00072
其中除如有必要保护任何官能团外，G1、G2、G3、G4、Q1和X1具有权利要求1中定义的任何含义；
然后，如有必要：
(i)将式I喹唑啉衍生物转化为另一种式I喹唑啉衍生物；
(ii)除去存在的任何保护基因；和/或
(iii)形成药学上可接受的盐。
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