CN101160131A

CN101160131A - Bcr-abl和raf抑制剂的药物组合产品

Info

Publication number: CN101160131A
Application number: CNA2006800126516A
Authority: CN
Inventors: P·W·曼雷
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2005-02-25
Filing date: 2006-02-24
Publication date: 2008-04-09
Also published as: CA2601687A1; US20080207658A1; KR20070106036A; EP1863491A1; RU2007135284A; WO2006089781A1; MX2007011866A; AU2006218020A1

Abstract

本发明提供了药物组合产品，其包含：a)嘧啶基氨基苯甲酰胺化合物，和b)RAF激酶抑制剂，以及使用这类组合产品治疗或预防增殖性疾病的方法，其中化合物a)具有上列通式(I)的结构。

Description

BCR-ABL和RAF抑制剂的药物组合产品

本发明涉及含嘧啶基氨基苯甲酰胺化合物和RAF抑制剂的药物组合产品，以及这类组合产品在增殖性疾病例如肿瘤、骨髓瘤、白血病、牛皮癣、再狭窄、硬皮病(sclerodermitis)和纤维化中的用途。

尽管对于增殖性疾病患者有许多治疗方法的选择，但仍需要有效且安全的抗增殖剂及其在组合疗法中的优选用途。

发明概述

现已发现包含至少一种嘧啶基氨基苯甲酰胺化合物和RAF激酶抑制剂的组合产品，例如如下文所定义的，对增殖性疾病例如肿瘤、骨髓瘤、白血病、牛皮癣、再狭窄、硬皮病和纤维化具有有益作用。

发明详述

本发明涉及式I的嘧啶基氨基苯甲酰胺化合物的用途和用于制备治疗激酶依赖性疾病的药物组合物的这类化合物的N-氧化物或可药用盐：

其中

R₁表示氢、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、酰氧基-低级烷基、羧基-低级烷基、低级烷氧基羰基-低级烷基、或苯基-低级烷基；

R₂表示氢、任选地被一个或多个相同或不同的基团R₃取代的低级烷基、环烷基、苯并环烷基、杂环基、芳基、或含零个、一个、两个或三个环氮原子和零个或一个氧原子和零个或一个硫原子的单环或双环杂芳基，每种情况下基团是未取代或单取代或多取代的；

且R₃表示羟基、低级烷氧基、酰氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-单取代或N，N-二取代氨基甲酰基、氨基、单取代或二取代氨基、环烷基、杂环基、芳基或含零个、一个、两个或三个环氮原子和零个或一个氧原子和零个或一个硫原子的单环或双环杂芳基，基团在每种情况下是未取代或单取代或多取代的；

或其中R₁和R₂一同表示任选地被低级烷基、环烷基、杂环基、苯基、羟基、低级烷氧基、氨基、单取代或二取代氨基、氧代、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基单取代或二取代的有4、5或6个碳原子的亚烷基；有4或5个碳原子的苯并亚烷基；有1个氧原子和3或4个碳原子的氧杂亚烷基；或有1个氮原子和3个或4个碳原子、其中氮是未取代的或被低级烷基、苯基-低级烷基、低级烷氧基羰基-低级烷基、羧基-低级烷基、氨基甲酰基-低级烷基、N-单取代或N，N-二取代氨基甲酰基-低级烷基、环烷基、低级烷氧基羰基、羧基、苯基、取代苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基取代的氮杂亚烷基；

R₄表示氢、低级烷基、或卤素。

在本公开的上下文范围内，除非另外指明，上文和下文所用的通用术语优选具有下列含义：

前缀“低级”表示具有至多和包括7个，特别至多和包括4个碳原子的基团，所述基团为直链或在一处或多处有支链的支链。

任何所指的复数的化合物、盐等也理解为包括一种化合物、一种盐等。

任何不对称碳原子可存在(R)-、(S)-或(R，S)-构型，优选地为(R)-或(S)-构型。化合物因此可存在异构体的混合物或纯异构体形式，优选为对映体-纯非对映体。

本发明亦涉及式I化合物可能的互变异构体。

低级烷基优选地是包含1至7个(包括7个)，优选地包含1至4个原子(包括4个)，且是直链的或支链的烷基；优选地，低级烷基是丁基例如正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、丙基如正丙基或异丙基、乙基或甲基。优选的低级烷基是甲基、丙基或叔丁基。

低级酰基优选地是甲酰基或低级烷基羰基，特别是乙酰基。

芳基是与分子通过位于基团的芳环碳原子的价键结合的芳香族基团。在优选的实施方案中，芳基是有6至14个碳原子的芳香族基团，特别是苯基、萘基、四氢萘基、芴基或菲基，且是未取代的或被一个或多个，优选地可达三个，特别是一个或两个取代基取代，取代基特别选自氨基、单或二取代氨基、卤素、低级烷基、取代的低级烷基、低级链烯基、低级炔基、苯基、羟基、醚化或酯化的羟基、硝基、氰基、羧基、酯化的羧基、链烷酮基、苯甲酰基、氨基甲酰基、N-单取代或N，N-二取代氨基甲酰基、脒基、胍基、脲基、巯基、硫基、低级烷硫基、苯硫基、苯基-低级烷硫基、低级烷基苯基硫基、低级烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、苯基-低级烷基亚磺酰基、低级烷基苯基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、苯基磺酰基、苯基-低级烷基磺酰基、低级烷基苯基磺酰基、卤素-低级烷基巯基、卤素-低级烷基磺酰基，例如特别是三氟甲烷磺酰基、二羟基硼基(-B(OH)₂)、杂环基、单环或双环杂芳基和环的相邻C-原子处结合的低级亚烷基二氧基，例如亚甲基二氧基。芳基更优选地是苯基、萘基或四氢萘基，在每种情况下可以是未取代的，也可以是独立地被一个或两个选自卤素、特别是氟、氯或溴的取代基取代；羟基；被低级烷基例如甲基、卤素-低级烷基例如三氟甲基或苯基醚化的羟基；两个相邻C-原子被二氧结合的低级亚烷基，例如亚甲基二氧基，低级烷基例如甲基或丙基；卤素-低级烷基，例如三氟甲基；羟基-低级烷基，例如羟基甲基或2-羟基-2-丙基；低级烷氧基-低级烷基，例如甲氧基甲基或2-甲氧基乙基；低级烷氧基羰基-低级烷基，例如甲氧基-羰基甲基；低级炔基，例如1-丙炔基；酯化的羧基，特别是低级烷氧基羰基，例如甲氧基羰基，正丙氧基羰基或异丙氧基羰基；N-单取代氨基甲酰基，特别是被低级烷基，例如甲基、正丙基或异丙基单取代的氨基甲酰基；氨基；低级烷基氨基，例如甲基氨基；二-低级烷基氨基，例如二甲基氨基或二乙基氨基；低级亚烷基-氨基，例如吡咯烷-1-基或哌啶子基；低级氧杂亚烷基-氨基，例如吗啉基、低级氮杂亚烷基-氨基，例如哌嗪-1-基、乙酰氨基，例如乙酰基氨基或苯甲酰基氨基；低级烷基磺酰基，例如甲基磺酰基；氨磺酰基；或苯基磺酰基。

环烷基优选地是环丙基、环戊基、环己基或环庚基，且可以是未取代的或被一个或多个，特别是一个或两个选自以上定义的对于芳基的取代基、最优选地被低级烷基例如甲基、低级烷氧基例如甲氧基或乙氧基、或羟基的取代基取代，且进一步地可被氧代基取代，或稠合为苯并环，例如苯并环戊基或苯并环己基。

取代烷基是如上所定义的烷基，特别是低级烷基，优选地是甲基；可存在一个或多个，特别地可多达三个取代基，取代基主要选自卤素特别是氟、氨基、N-低级烷基氨基、N，N-二低级烷基氨基、N-低级链烷酰氨基、羟基、氰基、羧基、低级烷氧基羰基、和苯基-低级烷氧基羰基。三氟甲基是特别优选的。

单取代或二取代氨基是特别地彼此独立地被一个或两个选自以下的基团取代的氨基：低级烷基例如甲基；羟基-低级烷基例如2-羟基乙基；低级烷氧基低级烷基例如甲氧基乙基；苯基-低级烷基例如苄基或2-苯基乙基；低级链烷酰基例如乙酰基；苯甲酰基；取代苯甲酰基，其中苯基是特别地被一个或多个、优选地被一个或两个选自硝基、氨基、卤素、N-低级烷基氨基、N，N-二低级烷基氨基、羟基、氰基、羧基、低级烷氧基羰基、低级链烷酰基和氨基甲酰基的取代基取代；和苯基-低级烷氧基羰基，其中苯基是未取代的或特别地被一个或多个，优选地被一个或两个选自硝基、氨基、卤素、N-低级烷基氨基、N，N-二低级烷基氨基、羟基、氰基、羧基、低级烷氧基羰基、低级链烷酰基和氨基甲酰基的取代基取代；且优选地为N-低级烷基氨基，例如N-甲基氨基、羟基-低级烷基氨基，例如2-羟基乙基氨基或2-羟基丙基、低级烷氧基低级烷基，例如甲氧基乙基、苯基-低级烷基氨基，例如苯甲基氨基、N，N-二低级烷基氨基、N-苯基低级烷基-N-低级烷基氨基、N，N-二低级烷基苯基氨基、低级烷酰基氨基，例如乙酰基氨基，或选自苯甲酰基氨基和苯基-低级烷氧基羰基氨基基团的取代基，其中苯基在每种情况下是未取代的或特别被硝基或氨基、或者也可以被卤素、氨基、N-低级烷基氨基、N，N-二低级烷基氨基、羟基、氰基、羧基、低级烷氧基羰基、低级烷酰基、氨基甲酰基或氨基羰基氨基取代。二取代氨基亦是低级亚烷基-氨基，例如，吡咯烷-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基或哌啶子基；低级氧杂亚烷基-氨基例如吗啉代、或低级氮杂亚烷基-氨基，例如哌嗪-1-基或N-取代哌嗪-1-基，例如N-甲基哌嗪-1-基或N-甲氧基羰基哌嗪-1-基。

卤素特别是氟、氯、溴或碘，特别是氟、氯或溴。

醚化的羟基特别是C₈-C₂₀的烷氧基，例如正-癸氧基、低级烷氧基(优选的)、例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基、或叔丁氧基、苯基-低级烷氧基，例如苯甲氧基、苯氧基、卤素-低级烷氧基，例如三氟甲氧基，2，2，2-三氟乙氧基或1，1，2，2-四氟乙氧基，或被含一个或两个氮原子的单环或双环杂芳基取代的低级烷氧基，优选地被咪唑基例如1H-咪唑-1-基；吡咯基；苯并咪唑基例如1-苯并咪唑基；吡啶基特别是2-、3-、或4-吡啶基；嘧啶基特别是2-嘧啶基；吡嗪基；异喹啉基特别是3-异喹啉基、喹啉基；吲哚基或噻唑基取代的低级烷氧基。

酯化的羟基尤其是低级烷酰氧基、苯甲酰氧基、低级烷氧基羰基氧基例如叔丁氧基羰基氧基，或苯基-低级烷氧基羰基氧基例如苄氧羰基氧基。

酯化羧基特别是低级烷氧基羰基，例如叔丁氧基羰基、异丙氧基羰基、甲氧基羰基或乙氧基羰基、苯基低级烷氧基羰基、或苯氧基羰基。

烷酰基尤其是烷基羰基，更尤其是低级烷酰基例如乙酰基。

N-单取代或N，N-二取代氨基甲酰基特别是被一个或两个独立地选自低级烷基、苯基-低级烷基和羟基-低级烷基或低级亚烷基、氧杂-低级亚烷基或任选地在末端氮原子被取代的氮杂-低级亚烷基的取代基取代。

含零个、一个、两个或三个环氮原子和零个或一个氧原子和零个或一个硫原子的单环或双环杂芳基，在每种情况下基团是未取代的或单取代或多取代的，指的是杂芳基与式I分子的其余部分结合的环中的不饱和部分的杂环部分，且优选地是环，在结合的环中，但任选地也是在任何稠合的环中，至少一个碳原子被选自含氮、氧和硫的基团的杂原子取代；其中结合环优选地有5-12个，更优选地有5或6个环原子；且可以是未取代的或被一个或多个，特别是一个或两个选自以上定义的基团芳基取代基、最优选地被低级烷基例如甲基、低级烷氧基例如甲氧基或乙氧基、或羟基的取代基取代。优选地单环或双环杂芳基选自2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基、吲唑基、嘌呤基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、4H-喹啉基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹啉基、喹唑啉基、喹啉基、蝶啶基、中氮茚基、3H-吲哚基、吲哚基、异吲哚基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、***基、四唑基、呋咱基、苯并(d)吡唑基、噻吩基和呋喃基。更优选地单环或双环杂芳基，其选自吡咯基、咪唑基、例如1H-咪唑基-1-基、苯并咪唑基、例如1-苯并咪唑基、吲唑基、特别是5-吲唑基、吡啶基、特别是2-、3-或4-吡啶基、嘧啶基、特别是2-嘧啶基、吡嗪基、异喹啉基、特别是3-异喹啉基、喹啉基、特别是4-或8-喹啉基、吲哚基、特别是3-吲哚基、噻唑基、苯并(d)吡唑基、噻吩基和呋喃基。在本发明的一个优选的实施方案中，吡啶基在氮原子的邻位上被羟基取代，因此至少存在嘧啶-(1H)2-酮相应的部分互变异构体形式。在另一个优选的实施方案中，嘧啶基是在2位和4位两个位置上被羟基取代，因此存在几种互变异构体形式，例如，嘧啶-(1H，3H)2，4-二酮。

杂环基是特别地有选自含氮、氧、和硫基团的一个或两个杂原子的五、六或七元杂环体系，可以是不饱和或完全或部分饱和的，且是未取代或特别地被低级烷基例如甲基、苯基-低级烷基例如苄基、氧代或杂芳基例如2-哌嗪基取代；杂环基特别是2-或3-吡咯烷基、2-氧代-5-吡比咯烷基、哌啶基、N-苄基-4-哌啶基、N-低级烷基-4-哌啶基、N-低级烷基-哌嗪基、吗啉基例如2-或3-吗啉基、2-氧代-1H-氮杂-3-基、2-四氢呋喃基、或2-甲基-1，3-二氧戊环基-2-基。

盐尤其是式I化合物的可药用盐。

这些盐例如是以酸加成盐形成的，优选地由有机酸或无机酸与具有碱性氮原子的式I化合物形成的盐，特别是可药用盐。适合的无机酸是，例如，卤素酸例如盐酸、硫酸或磷酸。适合的有机酸是例如羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，例如醋酸、丙酸、辛酸、癸酸、正十二烷酸、羟乙酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、氨基酸例如谷氨酸或门冬氨酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、环己烷甲酸、金刚烷甲酸、苯甲酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、邻苯二甲酸、苯基乙酸、扁桃酸、肉桂酸、甲烷磺酸或乙烷磺酸、2-羟基乙烷磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1，5-萘二磺酸、2-，3-，4-甲基苯磺酸、甲烷硫酸、乙烷硫酸、十二烷硫酸、N-环己基氨基磺酸、N-甲基-、N-乙基-或N-丙基-氨基磺酸、或其他有机质子酸，例如抗坏血酸。

当存在负电荷基团如羧基或磺基时，可以与碱成盐，例如金属盐或铵盐，例如碱金属盐或碱土金属盐，例如钠、钾、镁或钙盐，与氨或适当的有机胺例如叔单胺，如三乙胺或三(2-羟乙基胺)成的铵盐；或与杂环碱例如N-乙基哌啶或N，N’-二甲基哌嗪成的盐。

当在同一个分子中存在碱性基团或酸性基团时，式I化合物还可形成内盐。

为了分离或纯化，还可能使用不可药用盐，例如苦味酸盐或高氯酸盐。只有可药用盐或其游离的化合物(其中以药物制剂的形式使用)才可用于治疗，因此它们是优选的。

考虑到游离形式的新化合物与其盐(还包括那些可以用作中间体的盐，例如在新化合物纯化或鉴定中的盐)的密切关系，当适当和有利时，上下文中任何涉及的新化合物还可被理解为包括相应的盐。

在式I范围内的化合物及其制备方法公开在发表于2004年1月15日的WO 04/005281中，本文引用作为本申请的参考。优选的化合物是4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺。

本发明的组合物包括抑制RAF激酶的化合物，功能为MAP激酶信号传导途径的丝氨酸/苏氨酸激酶，这些组合产品用于MAP激酶信号传导途径异常为特征的疾病治疗，例如，像一些癌症一样的增殖性疾病。

RAF抑制剂是例如在以下分析中以0.05mmol/L至＞4.0mmol/L的IC₅₀值抑制野生型C-Raf，且/或以0.08mmol/L至＞4.0mmol/L的IC₅₀值抑制突变型B-Raf(V599E)的化合物。

RAF激酶活性分析：活性B-Raf、C-Raf、和V599EB-Raf人体序列蛋白质使用杆状病毒表达体系从昆虫细胞中纯化。Raf抑制作用使用涂有IkB-α并用Superblock阻断的96孔微孔板进行测试。IkB-α在丝氨酸36的磷酸化作用使用磷酸化-IkB-α特异性抗体(细胞信号传导#9246)、偶联二次抗体的抗小鼠IgG碱性磷酸酶(Pierce#31320)、碱性磷酸酶底物、ATTOPHOS(Promega，#S101)进行检测。

合适的RAF抑制剂包括，例如：

2000年2月24日公布的WO 00/09495中公开的化合物，例如式II化合物：

其中

r为0至2；

n为0至2；

m为0至4；

A、B、D和E彼此独立地是N或CH，条件是这些基团不多于两个是N；G是低级亚烷基，-CH₂-O-、-CH₂-S-、-CH₂-NH-、氧杂(-O-)、硫杂(-S-)或亚胺基(-NH-)，或是被酰氧基或羟基取代的低级亚烷基；

Q是低级烷基，特别是甲基；

R是H或低级烷基；

X是亚胺基、氧杂或硫杂；

Y是低级烷基，或特别是芳基、杂芳基或未取代的或取代的环烷基；且

Z是氨基、单取代或二取代氨基、卤素、烷基、取代烷基、羟基、醚化或酯化的羟基、硝基、氰基、羧基、酯化的羧基、烷酰基、氨基甲酰基、N-单取代或N，N-二取代氨基甲酰基、脒基、胍基、巯基、磺基、苯硫基、苯基-低级烷硫基、烷基苯硫基、苯基-低级烷基亚磺酰基、苯基-低级烷基亚磺酰基、烷基-苯基亚磺酰基、苯基磺酰基、苯基-低级链烷磺酰基或烷基苯磺酰基，且如果存在多于一个基团Z(m≥2)，则取代基Z是相同的或不同的；

且其中波浪线表示的价键可以是单键或双键；或所提及化合物的N-氧化物，其中一个或多个N原子携带氧原子；或其盐。

特别优选的是(4-叔丁基-苯基)-(4-吡啶-4-基甲基-异喹啉-1-基)-胺。

-另外的RAF抑制剂包括选自[4，7’]-二异喹啉-1-基-4-(叔丁基-苯基)-胺、(4-叔丁基-苯基)-(4-喹唑啉-6-基-异喹啉-1-基)-胺和[4，7’]-二异喹啉-1-基-(2-叔丁基-嘧啶-5-基)-胺的化合物。

-另外的RAF抑制剂包括2004年12月23日公布的WO 04/110452中公开的化合物，例如式III化合物：

其中：

R₁为苯基或杂芳基；且

R₂为苯基；

或者其N-氧化物或可药用盐。

关于化合物III，当提及取代基例如烷基、烷氧基、烷基胺、烷硫基等时，术语“低级”表示具有至多7个且包括最大值7个、尤其是1至至多4个且包括最大值4个碳原子的基团，所述基团是无支链的或被支化一次或多次。

关于化合物III，低级烷基、低级烷氧基、单-或二-低级烷基氨基、低级烷硫基和其它带有烷基部分的取代基中的烷基部分尤其是C₁-C₄烷基，例如正丁基、仲丁基、叔丁基、正丙基、异丙基、甲基或乙基。除非另外指明，否则所述的烷基取代基是未取代的或被卤素、羟基、硝基、氰基、低级烷氧基、C₃-C₇环烷基、氨基或单-或二-低级烷基氨基所取代。

关于化合物III，卤素-低级烷基、卤素-低级烷氧基、卤素-低级烷硫基等是指具有烷基部分、其中烷基部分被卤素单取代至完全取代的取代基。卤素-低级烷基、卤素-低级烷氧基、卤素-低级烷硫基等包括在取代的低级烷基、取代的低级烷氧基、取代的低级烷硫基等之内。

关于化合物III，卤素尤其是氟、氯、溴或碘，更尤其是氟、氯或溴，特别是氟。

关于化合物III，苯基一般是未取代的苯基或被1-5个、优选1或2个取代基取代的苯基。适当的取代基包括但不限于氨基、单-或二-低级烷基取代的氨基(其中低级烷基取代基可以是未取代的或进一步被如上对烷基所列出的那些取代基所取代)、卤素、低级烷基、取代的低级烷基、羟基、低级烷氧基、取代的低级烷氧基、硝基、氰基、巯基、低级烷硫基、卤素-低级烷硫基、杂环基、杂芳基、杂环基烷基、杂芳基烷基、低级烷酰基、氨基甲酰基和N-单-或N，N-二-低级烷基取代的氨基甲酰基，其中低级烷基取代基可以是未取代的或被进一步取代。

在化合物III中，为苯基的R₁尤其是未取代的苯基或被一个或多个取代基、优选至多三个、尤其是一个取代基取代的苯基。对R₁苯基而言尤其重要的取代基包括氨基、单-或二-低级烷基氨基(其中烷基是未取代的或被取代的)、卤素、低级烷基、取代的低级烷基、羟基、低级烷氧基、取代的低级烷氧基、硝基、氰基、巯基、低级烷硫基和取代的低级烷硫基。

为苯基的R₁尤其是未取代的苯基或被一个或两个相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素，尤其是氟或氯；低级烷基，尤其是甲基、乙基、丙基或叔丁基；卤素-低级烷基，尤其是三氟甲基；羟基；低级烷氧基，尤其是甲氧基或乙氧基；卤素-低级烷氧基，例如三氟甲氧基或1，1，2，2-四氟乙氧基；更尤其是被一个取代基取代的苯基，所述取代基选自未取代的或取代的低级烷基，尤其是甲基、卤素-低级烷基，例如三氟甲基、未取代的或取代的低级烷氧基，尤其是甲氧基和卤素-低级烷氧基，尤其是三氟甲氧基。

在化合物III中，为苯基的R₂一般是未取代的苯环或优选地被一个或多个取代基、优选至多三个、尤其是一个或两个取代基取代的苯环。取代基尤其是氨基、单-或二-低级烷基取代的氨基(其中烷基是未取代的或被进一步取代，尤其是被卤素或低级烷氧基取代)、卤素、未取代的或取代的低级烷基、未取代的或取代的低级烷氧基、羟基、硝基、氰基、低级烷酰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二-低级烷基取代的氨基甲酰基、巯基、低级烷硫基和卤素-低级烷硫基。

为苯基的R₂优选为被一个或两个相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素，尤其是氟或氯；单-或二-低级烷基取代的氨基，尤其是二甲基氨基或二乙基氨基；低级烷基，尤其是甲基或乙基；卤素-低级烷基，尤其是二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基或1，1，2，2-四氟乙基；低级烷氧基，尤其是甲氧基或乙氧基；卤素-低级烷氧基，尤其是二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基或1，1，2，2-四氟乙氧基；低级烷硫基，例如甲硫基；卤素-低级烷硫基，例如二氟甲硫基、三氟甲硫基、2，2，2-三氟乙硫基或1，1，2，2-四氟乙硫基。为苯基的R₂更尤其是被一个或两个相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基选自未取代的或卤素取代的低级烷基、未取代的或卤素取代的低级烷氧基、未取代的或卤素取代的低级烷硫基和卤素，尤其是氟或氯。

关于化合物III，杂芳基尤其是包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5至7元芳族环。杂芳基是未取代的或被一个或多个、尤其是一个至三个、例如一个相同或不同的取代基所取代。杂芳基上的重要取代基是那些选自以下的取代基：卤素，例如氟或氯；单-或二-低级烷基取代的氨基，其中烷基是未取代的或被卤素、羟基、硝基、氰基、低级烷氧基、C₃-C₇环烷基、杂环基或杂芳基取代；低级烷基，例如甲基或乙基；卤素-低级烷基，例如三氟甲基；低级烷氧基，例如甲氧基或乙氧基；卤素-低级烷氧基，例如三氟甲氧基；低级烷硫基，例如甲硫基；卤素-低级烷硫基，例如三氟甲硫基；杂芳基；杂芳基-低级亚烷基；杂环基或杂环基-低级亚烷基。

杂芳基-低级亚烷基和杂环基-低级亚烷基是式het-C₁-C₄-亚烷基-的取代基，其中het为杂芳基或杂环基。

-另外的RAF抑制剂包括2004年9月23日公布的WO 04/080464中公开的化合物，例如式IV化合物：

其中

r为0至2；

n为0至2；

m为0至4；

A、B、D、E和T每个彼此独立地是N或CH，条件是A、B、D、E和T中至少一个、但不多于三个是N；

G是低级亚烷基、-CH₂-O-、-CH₂-S-、-CH₂-NH-、-SO₂-、氧杂(-O-)、硫杂(-S-)或-NR-，或是被酰氧基、氧代、卤素或羟基取代的低级亚烷基；

Q是低级烷基，特别是甲基；

R是H或低级烷基；

X是Y、-N(R)-、氧杂或硫基；优选地是-NH-；

Y是H、未取代的或取代的低级烷基、芳基、杂芳基或未取代的或取代的环烷基；且

Z是氨基、单取代或二取代氨基、卤素、烷基、取代烷基、羟基、醚化或酯化的羟基、硝基、氰基、羧基、酯化的羧基、烷酰基、氨基甲酰基、N-单取代或N，N-二取代氨基甲酰基、脒基、胍基、巯基、磺酸基、苯硫基、苯基-低级烷硫基、烷基苯基硫基、苯基亚磺酰基、苯基-低级烷基亚磺酰基、烷基-苯基亚磺酰基、苯基磺酰基、苯基-低级链烷磺酰基或烷基苯磺酰基，且如果存在多于一个基团Z(m≥2)，则取代基Z是相同的或不同的；

或其N-氧化物或可药用盐。

-另外的RAF抑制剂包括2004年9月24日提交的PCT/EP2004/010688中公开的化合物，例如式V化合物：

其中

r为0-2；

n为0-2；

m为0-4；

J为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，其中

芳基为具有6-14碳原子的芳香基，例如苯基、萘基、芴基和菲基；杂芳基为含有4-14个，特别5-7个环原子，其中1、2或3个原子独立地选自N、S和O的芳香基，例如呋喃基、吡喃基、吡啶基、1，2-、1，3-和1，4-嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、***基、唑基、喹唑啉基、咪唑基、吡咯基、异唑基、异噻唑基、吲哚基、异二氢吲哚基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、噌啉基、1，5-二氮杂萘基、2，3-二氮杂萘基、苯并吡喃基、嘌呤基、噻蒽基、呫吨基、吖啶基、咔唑基和吩嗪基；

环烷基为具有3-8个，优选5-6个环原子的饱和环基，例如环丙基、环戊基和环己基；

杂环烷基为具有3-8个，优选5-6个环原子，其中所述环原子含有1、2或3个独立选自N、S和O的原子的饱和环基，例如哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、吡咯烷基和吡唑烷基；

Q为在1或2个碳原子上的取代基，选自以下基团：卤素、未取代的或取代的低级烷基、-OR₂、-SR₂、-NR₂、-NRS(O)₂N(R)₂、-NRS(O)₂R、-S(O)R₂、-S(O)₂R₂、-OCOR₂、-C(O)R₂、-CO₂R₂、-NR-COR₂、-CON(R₂)₂、-S(O)₂N(R₂)₂、氰基、三甲基硅烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基，例如取代的或未取代的咪唑基、和取代的或未取代的吡啶基、未取代的或取代的环烷基、未取代的或取代的杂环烷基，例如取代的或未取代的哌啶基、取代的或未取代的羟基哌啶唑基(piperazolyl)、取代的或未取代的四氢吡喃基、和取代的或未取代的氮杂环丁烷基、-C_1-4烷基-芳基、-C_1-4烷基-杂芳基、-C_1-4烷基-杂环基、氨基、单-或二-取代的氨基；

R为H或低级烷基；

R₂为未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的环烷基、苯基、-C_1-4烷基-芳基、-C_1-4烷基-杂芳基或-C_1-4烷基-杂环烷基；

X为Y、-N(R)-、氧杂、硫代、砜、亚砜、磺酰胺、酰胺或1，3-亚脲基，优选-NH-；

Y为氢、低级烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的环烷基或取代的或未取代的杂环烷基；

Z为氨基、单-或二-取代氨基、卤素、烷基、取代的烷基、羟基、醚化或酯化的羟基、硝基、氰基、羧基、酯化的羧基、烷酰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二取代氨基甲酰基、脒基、胍基、巯基、磺基、苯硫基、苯基-低级烷硫基、烷基苯硫基、苯基亚磺酰基、苯基低级烷基亚磺酰基、烷基苯基亚磺酰基、苯基磺酰基、苯基-低级链烷磺酰基或烷基苯基磺酰基，且其中如果存在超过一个基团Z(≥2)，则取代基Z相同或不同；

或者所述化合物的N-氧化物，其中一个或多个N原子带有氧原子；

或者其可药用盐。

在上文给出的专利申请的引文的每种情况下，本文引入涉及该化合物的主题作为参考。所包含的同样是其可药用盐、相应的消旋体、非对映异构体、对映体、互变异构体、以及以上公开化合物相应的结晶变体(如果存在)，例如已被公开的溶剂合物、水合物和多晶形。在本发明的组合产品中用作活性成分的化合物分别如引用文献中所描进行制备和施用。如上文的多于两种单独活性成分的组合产品同样在本发明的范围内，即在本发明范围内的药物组合产品可包含三种活性成分或更多。

根据本发明的独特发现，其提供了

1.药物组合产品，其包含：

a)式(I)的嘧啶氨基苯甲酰胺化合物；和

b)至少一种RAF激酶抑制剂。

2.治疗或预防需要其的个体中的增殖性疾病的方法，包括给所述个体共同施用例如同时或先后施用治疗有效量的式I的嘧啶氨基苯甲酰胺化合物和例如如以上公开的RAF激酶抑制剂。

增殖性疾病的实例包括，例如肿瘤、牛皮癣、再狭窄、硬皮病和纤维化。

3.用于如以上2)所定义的方法中的如以上1)所定义的药物组合产品。

4.如以上的1)所定义的药物组合产品用于制备以上2)所定义的方法中使用的药物。

本发明组合产品在上文指定的方法中的用途可在动物试验方法及临床中，例如依照下文描述的方法中得到证实。

含上文或下文中描述的组合产品的商业包装。

A.组合治疗

适当的临床研究是例如，在增殖性疾病患者中进行的开放、剂量递增的研究。这种研究特别证实了本发明组合产品活性成分的协同作用。对牛皮癣或多发性硬化症的有利作用可通过本领域技术人员所知的这些研究结果直接测定。这些研究特别适合比较使用活性成分的单一疗法的作用和发明组合产品的作用。优选地，成分(a)的剂量递增直至达到最大耐受剂量，成分(b)以固定剂量施用。或者，成分(a)以固定剂量施用，成分(b)的剂量递增。每名患者每天或间断地接受成分(a)的剂量。可以在这类研究中测定治疗有效性，例如在12、18或24周后通过每6周对症状分数的评价而进行。

本发明的药物组合产品的施用不仅达到有利效果，例如协同治疗效果，例如在缓解、延迟或抑制症状的进展方面，还进一步有令人惊异的有利影响，例如，与仅应用本发明组合产品中使用的一种药物活性成分的单一治疗方法比较有更少的副作用，生活质量改善或死亡率下降。

进一步的好处是本发明的组合产品使用了更低剂量的活性成分，例如，所需剂量不仅更小而且用药频率更低，可减少副作用的发生率或程度。这与要治疗的患者的愿望和要求是一致的。

术语“共同施用”或“组合施用”或本文使用的相似文字是指包括所选治疗成分给一名患者施用，且预期包括治疗方案，在治疗方案中成分不必以相同的施用途径或相同的时间施用。

本发明的一个目的是提供了包含共同治疗有效量的针对或预防增殖性疾病的本发明组合的药物组合物。在此组合物中，成分(a)和(b)可一同、一种在先一种在后或分别地在一个组合的单位剂型或两个单独的单位剂形型中施用。单位剂型亦可以是固定的组合。

对于成分(a)和(b)分别施用或以固定组合施用的药物组合物，即含至少两种组合伴侣(a)和(b)的单一盖伦组合物，根据本发明可按本质上已知的方式制备，这些组合物适于肠内施用例如口服或直肠施用，和肠道外给哺乳动物(温血动物)包括人施用，仅包含治疗有效量的至少一种药理活性组合伴侣，例如，如上文所指明的，或与一种或多种可药用、特别是适于肠道内或肠道外应用的载体或稀释剂组合使用。

适当的药物组合物包含例如从约0.1％至约99.9％，优选地从约1％至约60％的活性成分。用于组合治疗的经肠道内或肠道外施用的药物制剂是，例如，诸如糖衣片、片、胶囊或栓剂或安瓿的单位剂型。如果未特殊注明，这些都是以本质上已知的方式制备的，例如通过传统的混合、制粒、包糖衣、溶解或冻干的方法。应该理解包含在每个剂型的单个剂量中包含的组合伴侣的单位含量不需自身构成有效量，因为必需的有效量可以通过施用多个剂量单位而达到。

特别地，本发明组合产品的组合伴侣的每一种的治疗有效量可同时或依次以任何顺序施用，且成分可单独地或以固定组合施用。例如，按照本发明的预防或治疗增殖性疾病的方法可包括(i)第一种成分(a)以游离形式或可药用盐的形式的施用，及(ii)成分(b)以游离形式或可药用盐形式的施用，同时或以任何顺序先后施用，以共同治疗有效量，优选地以协同有效量，例如以相应于本文描述量的每日剂量或间断剂量施用。本发明组合产品的每种组合伴侣可在治疗过程期间的不同时间分别或同时以分割剂量或单独的组合形式施用。此外，术语施用亦包括使用在体内转化成组合伴侣本身的组合伴侣的前药。本发明因此可理解为包含同时或交替治疗的所有的方案，且术语“施用”可作相应的理解。

本发明的组合产品中所用各组合伴侣的有效剂量可以根据所用的特定化合物或药物组合物、施用方式、被治疗的病症、被治疗病症的严重程度而变化。因此，可以根据包括施用途径和患者的肾和肝功能在内的各种因素来对本发明组合产品的剂量方案进行选择。普通的医师、临床医师可以容易地决定和给出用于减轻、反击或抑制病症进程所需单个活性成分的有效量。获得位于可产生有效性而不会产生毒性范围内的活性成分浓度的最佳精度需要一种以靶部位对活性成分利用度的动力学为基础的方案。

成分(a)或(b)的每日剂量将当然随多种因素而改变，例如所选化合物、要治疗的特殊的病症和想要的效果。一般地，成分(a)以每日剂量为约0.03-5mg/kg/d的数量级，特别是0.1-5mg/kg/d，例如0.1-2.5mg/kg/d，以单次剂量或分割剂量的方式，可实现满意的结果。成分(a)和成分(b)可以任何传统途径施用，特别地肠道内，例如口服，例如以片剂、胶囊、饮用溶液的形式；或肠道外的方式，例如注射溶液或混悬液的形式。合适的适于口服施用的单位剂量形式包含约0.02至50mg活性成分，通常0.1至30mg，例如成分(a)或(b)，连同一种或多种可药用稀释剂或载体。

成分(b)可以0.5-1000mg的每日剂量范围施用于人体。合适的用于口服的单位剂型包含约0.1-500mg的活性成分，连同一种或多种可药用稀释剂或载体。

本发明的药物组合产品的施用不仅可产生有利作用，例如协同的治疗作用，例如抑制血液学干细胞的未调节的增殖作用或减缓白血病例如CML或AML、或肿瘤生长的进展，还进一步有令人惊异的有利作用，例如与应用本发明组合产品中使用的药物活性成分中的一种的单一治疗方法相比具有较少的副作用、改善了生活质量或降低了死亡率。

进一步的好处是本发明的组合可使用更低剂量的活性成分，例如，所需剂量不仅更小而且用药频率更低，或者使用以便减少副作用的发生率。这与要治疗的患者的愿望和要求是一致的。

B.要治疗的疾病

术语“增殖性疾病”包括但不限于肿瘤、牛皮癣、再狭窄、硬皮病和纤维化。

术语血液学恶变，特别指白血病，特别是表达Bcr-Abl、c-Kit或Flt-3的那些白血病，还包括但不限于慢性髓细胞性白血病和急性淋巴细胞性白血病(ALL)，特别是费城染色体阳性急性淋巴细胞性白血病(Ph+ALL)和STI571抗性白血病。

术语“实体瘤疾病”特别指卵巢癌、乳腺癌、结肠癌和一般的胃肠道癌、子***、肺癌，例如小细胞肺癌和非小细胞肺癌、头颈癌、膀胱癌、***癌或Kaposi肉瘤。

根据本发明的可抑制所提及蛋白激酶活性、特别是上下文提及的酪氨酸蛋白激酶活性的组合，可用于蛋白质激酶依赖性疾病的治疗。蛋白质激酶依赖性疾病是特别指增殖性疾病，优选良性或特别是恶性肿瘤(例如肾、肝、肾上腺、膀胱、乳腺、胃、卵巢、结肠、直肠、***、胰、肺、***或甲状腺癌、肉瘤、恶性胶质瘤和头和颈部的多个肿瘤以及白血病)。它们能带来肿瘤的消退，并防止肿瘤转移的形成及转移(亦称微转移)的生长。另外，它们可用于上皮过度增殖(例如，牛皮癣)、***增生，及瘤形成、特别是上皮细胞特征的，例如乳腺癌。亦可能使用本发明组合产品在免疫***范围几种疾病或特别地涉及个体酪氨酸蛋白激酶的疾病的治疗；此外，本发明组合产品亦可用于涉及信号传导通过至少一种、特别地选自具体提及的那些酪氨酸蛋白质激酶的中枢或周围神经***疾病的治疗。

在慢性髓细胞性白血病(CML)中，血液学干细胞(HSCs)中相互平衡的染色体易位产生BCR-ABL杂合基因。后者编码致癌的Bcr-Abl稠合蛋白。然而ABL编码在调控细胞增殖、粘附和凋亡中起主要作用的高度调控的蛋白质酪氨酸激酶，BCR-ABL融合基因编码为结构激活激酶，可转化HSC以产生呈现失调的克隆增殖作用、吸附于骨髓间质能力降低的表型，降低了能使其日渐积聚为更加恶性变性的对诱变刺激的细胞凋亡响应。得到的粒细胞不能发展为成熟的淋巴细胞并释放到循环中，导致成熟细胞缺乏并增加了感染的易感性。已描述Bcr-Abl的ATP-竞争性抑制剂可防止激酶激活有丝***和抗细胞凋亡途径(例如P-3激酶和STAT5)，导致BCR-ABL表型细胞死亡并借此提供对CML的有效治疗。本发明组合产品因此特别适合涉及其过度表达的疾病的治疗，特别是白血病，例如CML或ALL白血病。

本发明组合产品的RAF激酶抑制性质使得它们可用作治疗剂，用于治疗以MAP激酶信号通路异常为特征的增殖性疾病，特别是许多以RAF激酶过量表达或RAF激酶的激活突变为特征的癌症，例如具有突变的B-RAF的黑素瘤，尤其是其中突变的B-RAF为V599E突变体的黑素瘤。本发明还提供了用本发明的组合治疗其它以MAP激酶信号通路异常为特征的病症、特别是其中B-RAF突变的病症、例如具有突变的B-RAF的良性痣(Nevimoles)的方法。

通常，以异常MAP激酶信号通路为特征的疾病为增殖性疾病，特别是以RAF激酶活性增加为特征的癌症，例如过表达野生型B-或C-RAF激酶，或表达激活的突变RAF激酶，例如突变B-RAF激酶的疾病。其中检测到突变的RAF激酶的癌症包括黑素瘤、结肠直肠癌、卵巢癌、神经胶质瘤、腺癌、肉瘤、乳腺癌、和肝癌。在许多黑素瘤中突变的B-RAF激酶尤其是普遍存在的。

依照本发明，从患者身上取疾病组织样本，例如活检或切除的结果，并测试以确定组织是否产生了突变的RAF激酶，例如突变的B-RAF激酶或过度表达的野生型RAF激酶，例如野生型B-或C-RAF激酶。如果试验表明产生了突变RAF激酶或在疾病组织中过度产生了RAF激酶，患者可通过施用有效的RAF抑制量的本文描述的RAF抑制剂化合物来治疗。

进一步地依照本发明，是本文描述的本发明组合用于制备治疗黑素瘤药物的用途，包括(a)测试患者的黑素瘤组织以确定是否黑素瘤表达了突变的RAF激酶或过度表达了野生型RAF激酶，(b)如果发现黑素瘤组织过度表达了野生型RAF激酶或表达了激活的突变B-RAF激酶，则用有效的RAF激酶抑制量的本发明组合治疗患者。

但是，如果在级联反应中其他激酶是途径中过度信号传导的原因，则用RAF激酶抑制化合物下调MAP激酶信号传导途径也是可能的。因此，本发明进一步涉及以在MAP激酶信号传导途径中过度信号传导为特征，而非RAF激酶的激活突变或过度表达为病因的疾病的治疗。

本发明组合产品主要抑制血管的生长，因此例如有效对抗了与失调的血管发生，特别是由眼部新血管形成引起的疾病，特别是视网膜病，例如糖尿病视网膜病变或老年性黄斑病变、牛皮癣、成血管细胞瘤，例如血管瘤、肾小球膜细胞增殖障碍，例如慢性或急性肾病，例如糖尿病性肾病变、恶性肾硬化症、血栓形成性微血管病综合征或移植排异、或特别地炎性肾病，例如肾小球肾炎、特别地膜增生性肾小球肾炎、溶血-***性综合征、糖尿病性肾病变、高血压肾硬化、动脉粥样化、动脉再狭窄、自免疫性疾病、糖尿病、子宫内膜异位症、慢性哮喘、及特别地肿瘤性疾病(实体瘤，还包括白血病及其他血液学恶变)，例如特别地乳腺癌、结肠癌、肺癌(特别地小细胞肺癌)、***癌或Kaposi肉瘤。本发明组合产品抑制肿瘤生长，并特别适于抑制肿瘤的转移传播及微转移生长。

本发明涉及治疗骨髓瘤的方法，特别是对传统化学疗法有抗性的骨髓瘤。本文使用的术语“骨髓瘤”涉及由在骨髓中正常发现的类型的细胞组成的肿瘤。本文使用的术语“多发性骨髓瘤”意指以多发性骨髓瘤灶和M成分(单克隆免疫球蛋白片断)的分泌为特征的浆细胞的弥散性恶性赘生物，伴随着导致骨痛、病理性骨折、高钙血症和红细胞色正常的正常红细胞性贫血的广布的溶骨性病变。多发性骨髓瘤使用传统的和高剂量的化学治疗方法很难治愈。本发明涉及治疗骨髓瘤、特别是抗传统化学治疗方法的骨髓瘤的方法。

Claims

1.药物组合产品，其包含

a)式(I)的嘧啶基氨基苯甲酰胺化合物；和

b)至少一种RAF激酶抑制剂。

2.治疗或预防需要其的个体中的增殖性疾病的方法，包括给所述个体共同施用例如同时或先后施用治疗有效量的至少一种RAF激酶抑制剂和式(I)的嘧啶基氨基苯甲酰胺化合物。

3.用于根据权利要求2的方法的根据权利要求1的药物组合产品。

4.用于制备治疗增殖性疾病的药物的根据权利要求1的药物组合。

5.根据权利要求1的药物组合产品，其中的成分a)选自4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺。

6.权利要求2的方法或权利要求4的用途，其中的增殖性疾病是骨髓瘤。

7.权利要求2、3或6的方法或权利要求4或6的用途，其中式(I)的嘧啶基氨基苯甲酰胺化合物为4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺。

8.权利要求2、3、6或7的方法，其包括施用RAF抑制剂和式(I)的嘧啶基氨基苯甲酰胺化合物的组合，其中的RAF抑制剂选自(4-叔丁基-苯基)-(4-吡啶基-4-基甲基-异喹啉-1-基)-胺；[4，7’]-二异喹啉-1-基-4-(叔丁基-苯基)-胺；(4-叔丁基-苯基)-(4-喹唑啉-6-基-异喹啉-1-基)-胺；[4，7’]二异喹啉-1-基-(2-叔丁基-嘧啶-5-基)-胺和其组合。

9.根据权利要求1的组合产品或权利要求4、6或7的用途，其中的RAF抑制剂选自(4-叔丁基-苯基)-(4-吡啶-4-基甲基-异喹啉-1-基)-胺；[4，7’]二异喹啉-1-基-4-(叔丁基-苯基)-胺；(4-叔丁基-苯基)-(4-喹唑啉-6-基-异喹啉-1-基)-胺；[4，7’]二异喹啉-1-基-(2-叔丁基-嘧啶-5-基)-胺和其组合。

10.包含根据权利要求1、4或5中任意一项的组合产品的商业包装。