CN101143852A - 一种制备天冬氨脯环二肽的方法 - Google Patents
一种制备天冬氨脯环二肽的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种制备环二肽，特别是涉及一种制备天冬氨脯环二肽的方法。本发明的技术方案包括以下步骤：1)由脯氨酸甲酯和N－叔丁氧羰基－β－苄基天冬氨酸出发，得到保护的天冬氨脯二肽甲酯；2)将保护的天冬氨脯二肽甲酯在酸性条件下脱保护；3)碱性条件下成环；4)最后催化氢解得到天冬氨脯环二肽。本发明巧妙地采用液相方法合成天冬氨脯环二肽，该工艺具有反应操作简单、后处理容易、对环境的污染较小、成本低等特点，具有可观的经济实用价值，同时在药物设计合成领域具有广泛的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备环二肽，特别是涉及一种制备天冬氨脯环二肽的方法。
背景技术
环二肽常被发现存在于天然产物中，该类化合物在人、脊椎动物、无脊椎动物、植物、真菌和细菌中均有发现，许多环二肽具有较强的生理活性，例如可以抑制哺乳动物细胞生长周期、神经末稍对多巴胺的摄取、催乳激素的分泌和白鼠进食等，有些环二肽广泛存在于人类中枢神经***和胃肠道中，在肝和肾上腺还具有其立体选择受体，外用引发许多生理活性，如影响老鼠生殖、抑制胰岛素和胰增血糖素的释放等。因此，环二肽是一些药物设计的平台。
目前还没有有关天冬氨脯环二肽的合成方法报道。
发明内容
本发明的目的是根据天冬氨脯环二肽对动物的摄食饮水具有调节作用，特别是能抑制脂肪的吸收的特点，提供一种制备天冬氨脯环二肽的方法，使之有望成为药物投入市场。
本发明提出了一条较适当的路线，使用液相法合成天冬氨脯环二肽，且收率较高。
为实现上述目的，本发明采取以下技术方案：一种制备天冬氨脯环二肽的方法，包括以下步骤：
1)由N-叔丁氧羰基-β-苄基天冬氨酸和脯氨酸甲酯出发，得到保护的天冬氨脯二肽甲酯；
2)酸性条件下去氨基保护；
3)碱性条件下成环；
4)催化氢解得到天冬氨脯环二肽。
其中，如下面的反应方程式所示，所述保护的天冬氨脯二肽甲酯，是处理后的保护的天冬氨酸与脯氨酸甲酯在二环己基炭二亚胺(DCC)的作用下生成的。
所述酸性条件下去氨基保护，是将保护的天冬氨脯二肽甲酯在氯化氢的***液作用下脱保护。
所述碱性条件下成环，是将去氨基保护的天冬氨脯二肽甲酯用NaHCO3处理完成的。
所述天冬氨脯环二肽是成环后在钯碳和氢气的作用下催化氢解得到的。
式V
其中：
Boc代表：叔丁氧羰基
Me代表：甲基
DCC代表：二环已基碳二亚胺
DCM代表：二氯甲烷
Et2O代表：***
式V即为本发明的目的产物天冬氨脯环二肽。
如式I-式IV所示，用本发明的方法可以得到任何构型的天冬氨脯环二肽，即L-L型天冬氨脯环二肽、D-L型天冬氨脯环二肽、L-D型天冬氨脯环二肽和D-D型天冬氨脯环二肽。
式I 式II 式III 式
IV
本发明提出了一条较适当的路线，使用液相法合成天冬氨脯环二肽，且收率较高。
本发明巧妙地采用液相方法合成天冬氨脯环二肽，该工艺具有反应操作简单、后处理容易、对环境的污染较小、成本低等特点，四步反应的总产出率可达79％。具有可观的经济实用价值，同时在药物设计合成领域具有广泛的应用前景。
具体实施方式
实施例1、L-L型天冬氨脯环二肽
1、在100ml的圆底烧瓶中加入L-Pro-OMe(450mg，3.4mmol)，Boc-L-Asp(OBzl)-OH(904mg，2.8mmol)，DCC(803mg，3.9mmol)，全部混合后，加入DCM(15ml)，室温下搅拌20min，TLC跟踪反应完成，在旋转蒸发仪上蒸掉溶剂，用乙酸乙酯(15ml)溶解，过滤，旋干得到黄色胶状物，然后再用乙酸乙酯(15ml)溶解，又有少量不溶物，过滤，最后分别用0.1NHCl、饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤2～3次，得到油状物1.20g，收率：99％。经电喷雾质谱(ESI-MS)以及核磁共振谱(1HNMR13C NMR)测定，证明所得产物正确。
2、在50ml的圆底烧瓶中加入N-叔丁氧羰基-β-苄酯天冬氨脯氨酸甲酯200mg(0.46mmol)，加入10mg Pd/C，抽掉三颈烧瓶中的空气，然后在氢气环境下反应12小时，过滤，旋旋干溶剂，得黄褐色液体150mg，收率：98％。经电喷雾质谱(ESI-MS)以及核磁共振谱(1H NMR13CNMR)测定，证明所得产物正确。
3、在50ml的圆底烧瓶中加入N-叔丁氧羰基-L-天冬氨脯氨酸甲酯344mg(1mmol)，加入饱和HCl的***液3ml，再加入***3ml，冰浴下搅拌36小时，有白色固体析出，在冰浴下旋掉溶剂，得白色固体154mg，收率：63％。经电喷雾质谱(ESI-MS)以及核磁共振谱(1HNMR13CNMR)测定，证明所得产物正确。
4、在50ml的三颈烧瓶中加入天冬氨脯氨酸甲酯210mg(0.86mmol)，用NaHCO3调节PH值为7～8，冰浴下搅拌36小时，反应完成，过滤，减压浓缩，然后用丙酮和甲醇两次重结晶得白色固体97mg(0.46mmol)，收率：53％。1H NMR(D2O，500MHz)2.0(m，3H)，2.3(m，1H)，2.9(t，2H)，3.5(t，1H)，3.7(t，1H)，4.3(t，1H)，4.5(m，1H)，8.0(d，1H)，11.0(s，1H)；13C NMR(D2O，500MHz)173.78，171.62，166.43，58.98，51.68，45.39，34.09，27.68，21.71；ESI MS/MS(rel.int.)m/z150.45，166.83，210.64，268.68；mp181.6-182.3℃，证明所得产物正确。
实施例2、L-L型天冬氨脯环二肽
1、在100ml的圆底烧瓶中加入L-Pro-OMe(450mg，3.4mmol)，Boc-L-Asp(OBzl)-OH(904mg，2.8mmol)，DCC(803mg，3.9mmol)，全部混合后，加入DCM(15ml)，室温下搅拌20min，TLC跟踪反应完成，在旋转蒸发仪上蒸掉溶剂，用乙酸乙酯(15ml)溶解，过滤，旋干得到黄色胶状物，然后再用乙酸乙酯(15ml)溶解，又有少量不溶物，过滤，最后分别用0.1NHCl、饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤2～3次，得到油状物1.20g，收率：99％。经电喷雾质谱(ESI-MS)以及核磁共振谱(1HNMR13C NMR)测定，证明所得产物正确。
2、在50ml的圆底烧瓶中加入N-叔丁氧羰基-β-苄酯天冬氨脯氨酸甲酯200mg(0.46mmol)，加入饱和HCI的***液2ml，再加入***3ml，冰浴下搅拌40小时，有白色固体析出，在冰浴下旋掉溶剂，得白色固体149mg，收率：97％。经电喷雾质谱(ESI-MS)以及核磁共振谱(1HNMR13C NMR)测定，证明所得产物正确。
3、在50ml的圆底烧瓶中加入β-苄酯天冬氨脯氨酸甲酯200mg(0.6mmol)，加入5ml甲醇，用NaHCO3调节PH为7～8，冰浴下搅拌15小时，反应完成，过滤，所得β-苄酯天冬氨脯环二肽的甲醇溶液直接用于下一步反应。经电喷雾质谱(ESI-MS)测定，证明所得产物正确。
4、在50ml的三颈烧瓶中加入将上一步反应所得的β-苄酯天冬氨酰脯环二肽的甲醇溶液，加入10mg Pd/C，抽掉三颈烧瓶中的空气，然后在氢气环境下反应18小时，过滤，然后用丙酮和甲醇两次重结晶得白色固体104mg(0.49mmol)，收率：82％。1H NMR(D2O，500MHz)2.0(m，3H)，2.3(m，1H)，2.9(t，2H)，3.5(t，1H)，3.7(t，1H)，4.3(t，1H)，4.5(m，1H)，8.0(d，1H)，11.0(s，1H)；13C NMR(D2O，500MHz)173.78，171.62，166.43，58.98，51.68，45.39，34.09，27.68，21.71；ESI MS/MS(rel.int.)m/z150.45，166.83，210.64，268.68；mp181.6-182.3℃，证明所得产物正确。
实施例3、D-L型天冬氨脯环二肽
1、在100ml的圆底烧瓶中加入L-Pro-OMe(450mg，3.4mmol)，Boc-D-Asp(OBzl)-OH(904mg，2.8mmol)，DCC(803mg，3.9mmol)，全部混合后，加入DCM(15ml)，室温下搅拌20min，TLC跟踪反应完成，在旋转蒸发仪上蒸掉溶剂，用乙酸乙酯(15ml)溶解，过滤，旋干得到黄色胶状物，然后再用乙酸乙酯(15ml)溶解，又有少量不溶物，过滤，最后分别用0.1NHCl、饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤2～3次，得到油状物1.19g，收率：98％。经电喷雾质谱(ESI-MS)以及核磁共振谱(1HNMR13C NMR)测定，证明所得产物正确。
2、在50ml的圆底烧瓶中加入N-叔丁氧羰基-β-苄酯天冬氨脯氨酸甲酯200mg(0.46mmol)，加入饱和HCl的***液2ml，再加入***3ml，冰浴下搅拌40小时，有白色固体析出，在冰浴下旋掉溶剂，得白色固体151mg，收率：98％。经电喷雾质谱(ESI-MS)以及核磁共振谱(1HNMR13C NMR)测定，证明所得产物正确。
3、在50ml的圆底烧瓶中加入β-苄酯天冬氨脯氨酸甲酯200mg(0.6mmol)，加入5ml甲醇，用NaHCO3调节PH为7～8，冰浴下搅拌15小时，反应完成，过滤，所得β-苄酯天冬氨脯环二肽的甲醇溶液直接用于下一步反应。经电喷雾质谱(ESI-MS)测定，证明所得产物正确。
4、在50ml的三颈烧瓶中加入将上一步反应所得的β-苄酯天冬氨酰脯环二肽的甲醇溶液，加入10mg Pd/C，抽掉三颈烧瓶中的空气，然后在氢气环境下反应18小时，过滤，然后用丙酮和甲醇两次重结晶得白色固体102mg(0.49mmol)，收率：80％。1H NMR(D2O，500MHz)1.9(m，3H)，2.4(m，1H)，3.0(t，2H)，3.6(t，1H)，3.8(t，1H)，4.5(t，1H)，4.8(m，1H)，8.2(d，1H)，11.3(s，1H)；13C NMR(D2O，500MHz)175.98，171.82，168.71，57.34，49.26，46.63，32.78，25.15，19.53；ESI MS/MS(rel.int.)m/z150.45，166.83，210.64，268.68；mp183.2-183.9℃，证明所得产物正确。
实施例4、L-D型天冬氨脯环二肽
1、在100ml的圆底烧瓶中加入D-Pro-OMe(450mg，3.4mmol)，Boc-L-Asp(OBzl)-OH(904mg，2.8mmol)，DCC(803mg，3.9mmol)，全部混合后，加入DCM(15ml)，室温下搅拌20min，TLC跟踪反应完成，在旋转蒸发仪上蒸掉溶剂，用乙酸乙酯(15ml)溶解，过滤，旋干得到黄色胶状物，然后再用乙酸乙酯(15ml)溶解，又有少量不溶物，过滤，最后分别用0.1NHCl、饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤2～3次，得到油状物1.18g，收率：97％。经电喷雾质谱(ESI-MS)以及核磁共振谱(1HNMR13C NMR)测定，证明所得产物正确。
2、在50ml的圆底烧瓶中加入N-叔丁氧羰基-β-苄酯天冬氨脯氨酸甲酯200mg(0.46mmol)，加入饱和HCl的***液2ml，再加入***3ml，冰浴下搅拌40小时，有白色固体析出，在冰浴下旋掉溶剂，得白色固体145mg，收率：94％。经电喷雾质谱(ESI-MS)以及核磁共振谱(1HNMR13C NMR)测定，证明所得产物正确。
3、在50ml的圆底烧瓶中加入β-苄酯天冬氨脯氨酸甲酯200mg(0.6mmol)，加入5ml甲醇，用NaHCO3调节PH为7～8，冰浴下搅拌15小时，反应完成，过滤，所得β-苄酯天冬氨脯环二肽的甲醇溶液直接用于下一步反应。经电喷雾质谱(ESI-MS)测定，证明所得产物正确。
4、在50ml的三颈烧瓶中加入将上一步反应所得的β-苄酯天门冬氨酰脯环二肽的甲醇溶液，加入10mg Pd/C，抽掉三颈烧瓶中的空气，在氢气环境下反应18小时，过滤，然后用丙酮和甲醇两次重结晶得白色固体103mg(0.49mmol)，收率：81％。1HNMR(D2O，500MHz)1.9(m，3H)，2.4(m，1H)，3.0(t，2H)，3.6(t，1H)，3.8(t，1H)，4.5(t，1H)，4.8(m，1H)，8.2(d，1H)，11.3(s，1H)；13C NMR(D2O，500MHz)175.98，171.82，168.71，57.34，49.26，46.63，32.78，25.15，19.53；ESI MS/MS(rel.int.)m/z150.45，166.83，210.64，268.68；mp183.6-184.5℃，证明所得产物正确。
实施例5、D-D型天冬氨脯环二肽
1、在100ml的圆底烧瓶中加入D-Pro-OMe(450mg，3.4mmol)，Boc-D-Asp(OBzl)-OH(904mg，2.8mmol)，DCC(803mg，3.9mmol)，全部混合后，加入DCM(15ml)，室温下搅拌20min，TLC跟踪反应完成，在旋转蒸发仪上蒸掉溶剂，用乙酸乙酯(15ml)溶解，过滤，旋干得到黄色胶状物，然后再用乙酸乙酯(15ml)溶解，又有少量不溶物，过滤，最后分别用0.1NHCl、饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤2～3次，得到油状物1.19g，收率：98％。经电喷雾质谱(ESI-MS)以及核磁共振谱(1HNMR13C NMR)测定，证明所得产物正确。
2、在50ml的圆底烧瓶中加入N-叔丁氧羰基-β-苄酯天冬氨脯氨酸甲酯200mg(0.46mmol)，加入饱和HCl的***液2ml，再加入***3ml，冰浴下搅拌40小时，有白色固体析出，在冰浴下旋掉溶剂，得白色固体146mg，收率：95％。经电喷雾质谱(ESI-MS)以及核磁共振谱(1HNMR13C NMR)测定，证明所得产物正确。
3、在50ml的圆底烧瓶中加入β-苄酯天冬氨脯氨酸甲酯200mg(0.6mmol)，加入5ml甲醇，用NaHCO3调节PH为7～8，冰浴下搅拌15小时，反应完成，过滤，所得β-苄酯天冬氨脯环二肽的甲醇溶液直接用于下一步反应。经电喷雾质谱(ESI-MS)测定，证明所得产物正确。
4、在50ml的三颈烧瓶中加入将上一步反应所得的β-苄酯天门冬氨酰脯环二肽的甲醇溶液，加入10mg Pd/C，抽掉三颈烧瓶中的空气，然后在氢气环境下反应18小时，过滤，然后用丙酮和甲醇两次重结晶得白色固体107mg(0.49mmol)，收率：84％。1H NMR(D2O，500MHz)2.0(m，3H)，2.3(m，1H)，2.9(t，2H)，3.5(t，1H)，3.7(t，1H)，4.3(t，1H)，4.5(m，1H)，8.0(d，1H)，11.0(s，1H)；13C NMR(D2O，500MHz)173.78，171.62，166.43，58.98，51.68，45.39，34.09，27.68，21.71；ESI MS/MS(rel.int.)m/z150.45，166.83，210.64，268.68；mp181.3-182.8℃，证明所得产物正确。
综上所述，用以上方式可以得到L-L型天冬氨脯环二肽、D-L型天冬氨脯环二肽、L-D型天冬氨脯环二肽和D-D型天冬氨脯环二肽。
Claims (10)
1.一种制备天冬氨脯环二肽的方法，包括以下步骤：
1)由N-叔丁氧羰基-β-苄酯天冬氨酸和脯氨酸甲酯出发，得到保护的天冬氨脯二肽甲酯；
2)酸性条件下去氨基保护；
3)碱性条件下成环；
4)催化氢解得到天冬氨脯环二肽。
2.根据权利要求1所述的一种制备天冬氨脯环二肽的方法，其特征在于：所述保护的天冬氨脯二肽甲酯，是处理后的保护的天冬氨酸与脯氨酸甲酯在二环己基碳二亚胺的作用下生成的。
3.根据权利要求1所述一种制备天冬氨脯环二肽的方法，其特征在于：所述酸性条件下去氨基保护，是将保护的天冬氨脯二肽甲酯在氯化氢的***液作用下脱保护。
4.根据权利要求1所述的一种制备天冬氨脯环二肽的方法，其特征在于：所述碱性条件下成环，是将去氨基保护的天冬氨脯二肽甲酯用NaHCO3处理完成的。
5.根据权利要求1所述的一种制备天冬氨脯环二肽的方法，其特征在于：所述天冬氨脯环二肽是成环后在钯碳和氢气的作用下催化氢解得到的。
6.根据权利要求1-5中任意一项所述的一种制备天冬氨脯环二肽的方法，其特征在于：所述天冬氨脯环二肽为L-L型天冬氨脯环二肽、D-L型天冬氨脯环二肽、L-D型天冬氨脯环二肽和D-D型天冬氨脯环二肽。
7.根据权利要求6所述的一种制备天冬氨脯环二肽的方法，其特征在于：所述L-L型天冬氨脯环二肽的初始原料为L构型的N-叔丁氧羰基-β-苄酯天冬氨酸和L构型的脯氨酸甲酯。
8.根据权利要求6所述的一种制备天冬氨脯环二肽的方法，其特征在于：所述D-L型天冬氨脯环二肽的初始原料为D构型的N-叔丁氧羰基-β-苄酯天冬氨酸和L构型的脯氨酸甲酯。
9.根据权利要求6所述的一种制备天冬氨脯环二肽的方法，其特征在于：所述L-D型天冬氨脯环二肽的初始原料为L构型的N-叔丁氧羰基-β-苄酯天冬氨酸和D构型的脯氨酸甲酯。
10.根据权利要求6所述的一种制备天冬氨脯环二肽的方法，其特征在于：所述D-D型天冬氨脯环二肽的初始原料为D构型的N-叔丁氧羰基-β-苄酯天冬氨酸和D构型的脯氨酸甲酯。
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| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: HANNSTAR PHARMACEUTICAL CO., LTD., SHENZHEN CITY Free format text: FORMER OWNER: SHENZHEN HANYU BIOENGINEERING CO.LTD Effective date: 20080509 |
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| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20080509 Address after: Guangdong province Shenzhen city Nanshan District high tech Industrial Park District John biomedical park office building four layer post encoding: 518000 Applicant after: Shenzhen Hanyu Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: Guangdong province Shenzhen city Nanshan District high tech Industrial Park District John Biomedical Park Post encoding: 518000 Applicant before: Hanyu Bioengineering Co., Ltd., Shenzhen City |
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| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20080319 |