CN101132800A - 一种用于眼内药物释出的植入体 - Google Patents

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斯科特·M.·哈姆坦
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Abstract

一种用于眼内药物释出以治疗炎性或退化性疾病的植入体。在一个实施例中，植入体包括主体部分，该主体部分具有第一末端部分和与之相对的第二末端部分并限定了一个空腔，所述空腔具有位于第一末端部分的第一开口和位于第二末端部分并于第一开口相对的第二开口，在空腔中含有固体材料，其中所述的固体材料包括贮存材料和有效量的至少一种治疗化合物或试剂。当植入体植入生命体眼内时，有效量的至少一种治疗化合物或试剂通过第一开口和与之相对的第二开口中的至少一个开口经过延长的时间期间释出到植入体的环境中。

Description

一种用于眼内药物释出的植入体
本申请是以席拉坎公司(Therakine Corporation)的名义作为PCT国际专利申请于2005年11月16日提交的，席拉坎公司是一个爱尔兰公司，它是除美国外的所有国家的申请人，而美国居民安多斯·瑞夫、斯科特M·哈姆坦和理查德·培恩是仅对美国指定的申请人。
相关专利申请的交叉参考
根据35U.S.C§119(e)本申请要求美国临时专利申请序列号为60/630,751，于2004年11月24日提交，题目为“药物释出的眼植入体”的优先权，该申请的申请人为斯科特M·哈姆坦和安多斯·瑞夫，通过参考将其全文合并入本申请中。
如果有的话，本发明的描述中引用和讨论了可能包括专利、专利申请和各种出版物的一些文献。这些文献的引用和/或讨论只用来阐明本发明的描述而并不能认为任何这些文献是如本发明所描述的现有技术。如果有的话，在本发明说明书中引用和讨论的所有文献通过参考将其全文并入本申请中并且与每一文献单独引入作为参考的程度是一样的，根据注解，在下文中，“[n]”表示文献列表中引用的第n个文献。例如，[10]表示文献列表中引用的第10个文献，即Franks WA.Limb GA.Stanford MR.Ogilvie J.Wolstencroft RA.Chignell AH.Dumonde DC，Cytokines in human intraocular inflammation，Current Eye Research.11 Suppl：187-91，1992。
发明领域
本发明一般涉及一种眼植入体，并且更特别地涉及一种其内具有至少一种用于治疗眼内疾病的可释出的化合物或试剂的植入体。
发明背景
许多慢性眼病可以或能够引起包括视力丧失或失明的长期损伤。两种主要的疾病类型的区别为：非传染性慢性炎性眼病和退化性血管病变例如年龄相关性黄斑变性或糖尿病视网膜病变。最近研究表明炎性机制有助于眼退化性疾病[19、20、21、22、23]，所以该分类更具有描述性而不是因果关系且可以具有重叠特征。
在第一类型中，即炎性眼病，保护眼睛避免自动攻击性白细胞侵袭的屏障被自身免疫过程破坏从而使“眼睛异物”白细胞侵入眼部并且攻击其内层。术语葡萄膜炎是指眼内炎症，其代表了大约50种具有传染或自身免疫源的不同物质。眼内炎症一般发生于生命体中称为葡萄膜的眼中层。眼的葡萄膜包括虹膜、睫状体和脉络膜。称为视网膜炎的上层视网膜的炎症或称为视神经炎的视神经的炎症可伴有或不伴有葡萄膜炎发生。原发性葡萄膜炎(“先天的”)涉及未知原因引起的眼内炎症(第三转诊中心见到大概40％的病例)。继发性葡萄膜炎(所有病例都有葡萄膜炎的一些解释)解释炎性眼病与已知感染原因(例如弓形体病或CMV视网膜炎)导致的全身疾病(例如强直性脊柱炎或结节病)有关或定义为眼综合征(例如Fuchs葡萄膜炎综合征、Birdshot综合征或匐行性脉络膜炎)。伪装综合征例如眼内淋巴瘤与原发性或继发性葡萄膜炎不同。
葡萄膜炎的病因学和发病机理仍然没有被全部了解。葡萄膜炎能够由传染、恶性、暴露于毒素和自身免疫性疾病引起。长久以来人们怀疑免疫机制的紊乱在眼内炎症中起重要作用。在确定与传染剂没有关联的内源性葡萄膜炎的大多数病例中，自身免疫被认为是其原因。
收集动物的临床数据表明自身免疫性葡萄膜炎的易感性是由自身反应性T细胞对视网膜抗原的Thl优势应答引起的。Thl细胞主要产生细胞因子例如INFγ、IL2、12、18而TNF主要与细胞介导的自身免疫有关。眼和全身的IL-1β和TNF水平的显著提高表明不仅有局部眼应答还有全身应答。一旦血眼屏障被突破并且眼抗原暴露于全身免疫***中IL-1β和TNF的存在可能在眼炎症的发病机理中起重要作用。特别是，在与慢性眼炎症相关的病理过程中IL-6和IL-1可能作为局部放大信号而起作用。
此外，其它促炎症反应细胞因子例如IL2、IL4、IL6、IL8、IL12、IL15、IL17、IL18和趋化因子例如基质金属蛋白酶(MMPs)在慢性眼炎症中起重要作用。
葡萄膜炎的发病率在最近十年有所增加且大约是52.4/100,000人-年和115.3/100,000人的阶段流行率。葡萄膜炎每年折磨大约420,000美国人。葡萄膜炎的发病率和流行率在小儿年龄组是最低的，随着年龄而增加并且在65岁及更老的患者中最高。
葡萄膜炎的眼并发症产生深远的和不可逆转的视力丧失，特别是当这些眼并发症未被确认和/或治疗不正确时。一些最常见的并发症包括白内障、青光眼、视网膜脱离、黄斑囊样水肿、视网膜、视神经和虹膜的新生血管形成。
由于未获得前瞻性的研究，因此成人葡萄膜炎的长期结果是未知的。在自身免疫疾病(例如幼年型类风湿关节炎)的小儿人群中，尽管用局部类固醇和全身免疫抑制疗法积极的治疗，5年后永久性失明的危险仍然保持在大约10％而未变。大约30％有显著的视力丧失，需要终身辅助。因为葡萄膜炎引起疼痛和光敏性，其对生活质量的影响远比上述指示的数字更加严重，即使是“轻”症。
在第二类的慢性眼病中，即退化性血管病变，年龄相关或代谢因子导致血管闭塞并且不再给眼的重要部分供给血液。结果，眼在闭塞的旧血管周围迅速开始形成新血管以补偿血液供应的不足。不幸的是这些修复机制通常是不充分的并且新形成的血管常常破裂导致眼内出血和视网膜脱离。
在该退化性类型中最重要的疾病包括年龄相关性黄斑变性和糖尿病视网膜病变，还有黄斑囊样水肿。
在发达世界的老年人群中黄斑变性是失明的最常见原因。在黄斑变性中，黄斑的感光细胞功能出现故障并且经过一段时间停止工作。黄斑变性最常发生在超过60岁的人群中，这种情况称作老年黄斑变性(AMD或ARMD)但是能够发生在所有年龄包括儿童。AMD的最常见早期信号是视力模糊、直线看似波状和最终导致视敏度和感色灵敏度丧失。黄斑是视网膜上提供中央视觉的部分，并且当它退化时能导致视力的部分或全部丧失。大约85-90％的AMD病例是干燥或萎缩的形式，其中称作玻璃疣的脂肪沉积的黄点出现在黄斑上。其余的AMD病例是湿形式，这样称呼是由于脉络膜中新形成的血管漏入视网膜，脉络膜是视网膜后的眼部分。正常地，脉络膜中的血管给视网膜带来营养素并且带走废物。有时斑下的脉络膜中的纤细血管开始增生，此过程称作脉络膜新生血管形成或CNV。原因尚不清楚。当那些血管增生时，它们泄漏并且斑中的细胞可能被损坏并且可能死亡。激光凝固法是眼外科医师用来治疗黄斑下新生血管形成泄漏的一种技术。不幸的是大约仅有一半患有湿AMD的患者是激光凝固法的候选人并且在将其作为湿黄斑变性的治疗过程中仅有大约一半的时间激光凝固法是有效的。当该法有效时，作用持续平均大约一年。
糖尿病视网膜病变是65岁以下美国人后天失明的主要原因。糖尿病视网膜病变可能发生在糖尿病初起后的任何时间点。由糖尿病视网膜病变引起的血管损伤能够以两种方式导致视力丧失：脆弱和异常血管能够发展并且血漏至眼中心，引起视力模糊。这是增殖性视网膜病变且是该疾病的第四和最晚期。液体能够泄漏到黄斑的中心，该处是产生清楚敏锐视力的眼部位。液体会使黄斑膨胀，导致视力模糊。这种情况称作黄斑水肿。它能够在糖尿病视网膜病变的任何阶段发生，尽管它更易随疾病的进展而出现。大约一半有增殖性视网膜病变的人也有黄斑水肿。
视网膜的检查发现圆点状和污点状出血(视网膜本身的微小出血)、微动脉瘤(毛细管外翻)和渗出物(泄漏的血管引起的视网膜沉积)。在I型(幼年发病)糖尿病中该病症的发展很少出现于糖尿病初起后的三年或四年之前。在II型(成人发病)糖尿病中，单纯型糖尿病性视网膜病变可能在该病症的诊断时出现。绝大多数的这种失明能够通过眼科医师的适当的检查和治疗而避免。不幸的是，没有适当诊断和治疗或因任何原因未能从眼科医师获得适当治疗的患者面临的最大风险是视力丧失。
对被这两类疾病侵袭的患者已开发了多种治疗方法。
在炎性眼病中，非传染性的和/或自身免疫葡萄膜炎的治疗包括施用局部类固醇眼药水和/或皮质类固醇，联合使用抗菌剂和睫状肌麻醉眼药水。即使大部分患者是轻度形式的葡萄膜炎，该疾病仍然能够持续数月(许多病例持续数年)，并且对虹膜和晶体的后遗症损伤并不罕见。青光眼(眼内压力增高)是类固醇眼药水的额外的副作用并且能够进一步限制患者的视力。对某些病例来说，可能需要将类固醇注射至眼周围的组织中。如果这样无效，可以口服皮质类固醇，伴有众所周知的副作用例如体重增加(包括在脸上形成脂肪沉淀)，增加感染、骨质疏松症、虚弱、糖尿病、轻微擦伤的创伤愈合慢、痤疮、盐潴留和高血压的危险。眼的附加风险包括白内障和青光眼。
临床研究显示为调节免疫***成分而设计的抗体的使用导致眼的炎性和退化性病症的阳性结果。然而，抗体化合物必须通过静脉注射(IV)或皮下注射全身施用。这种全身应用所带来的问题是有全身感染、结核病再活化和患有多发性硬化症的病人脑中的脱髓鞘的危险。此外，由于眼睛是由阻隔血液的天然屏障屏蔽的很好的器官，因此用抗体治疗所需要的剂量比在类风湿性关节炎中所需要的剂量高很多。因此该种治疗的花费可能非常昂贵。
在炎性眼疾病中，使用调节慢性炎性眼病的抗细胞因子或抗趋化因子有助于治疗，并且大量该种药物正被成功地用于全身。然而全身使用例如静脉注射很贵，并且与副作用相连且不经常有效。通过根据本发明的数个实施例的装置和方法将这些药物直接给于眼部，能够避免全身副作用并获得更好的局部炎症控制。此外，因为本发明允许仅对局部炎症的调节，因此患者的免疫***基本上保持不变。
对退化性血管病变的患者，在其它独特特征中，本发明允许将药物在眼内直接释出而代替使用抗细胞因子或抗趋化因子，使用蛋白质抑制剂，所谓的MAP激酶抑制剂就能精确阻断能导致新血管形成的细胞内信号。蛋白质抑制剂经过延长的时间期间直接在眼内释出。依次的，这样也能够预防来自于眼内的或流入眼内的致命的大出血和避免昂贵的激光手术再来使视网膜复位。这些药物已成功用于实体肿瘤的治疗，它们能够阻止肿瘤中新血管的形成从而切断给生长的肿瘤的血液供给而导致其死亡。炎症被暗示是退化性眼病例如黄斑变性中的促进因素，并且这些疾病的有效治疗可能需要使用多重试剂来调节炎症和新血管的形成。
与炎症有关的细胞内信号转导通路和细胞转化及它们与自身免疫疾病的关系的研究才刚刚开始。对淋巴细胞中由质膜至核的信号转导中所涉及的酶和自身免疫疾病中有关的细胞的鉴定将有可能极大促进今后对负责淋巴细胞分化及在发展和成熟细胞中从非我中进行自我识别的机制的理解。
对这些通路中所涉及的称为选择性激酶或下游转录因子的酶如进行化学操作提供了一个独特的新治疗干预机会。抑制特定的信号转导或转录因子靶点来中断许多自身免疫疾病涉及的延续机制是可行的。通过抑制细胞应答例如淋巴因子基因表达和促炎症反应细胞因子例如TN F和其它因子的细胞释放而阻断合适的通路以提供重建身体机能平衡的机会。
虽然B和T淋巴细胞识别的抗原和它们执行的效应子功能不同，但是它们显著利用相似信号转导元件来启动应答。即使信号通路是高度不同的，但它们对于给定的转录因子或转录因子家族显示了非凡程度的特异性。包括那些激活蛋白1(AP-1)/激活转录因子2(ATF2)、核因子[κ]B(NF-[κ]B)、活化T细胞的核因子(NF-AT)、信号转导子及转录激活子(STAT)、p53、和核激素受体的大量转录因子家族都被认为是炎症机制中基因表达的关键调节子。
在葡萄膜炎例如内毒素诱导的葡萄膜炎(EIU)的动物模型中，一种已知为细胞外信号调节激酶(ERK)通路的信号通路在视网膜炎症中起重要作用。
此外，另一种促***原活化蛋白激酶(MAPK)级联，它是细胞内信号传导中的主要蛋白激酶家族中的一个家族，已表明它与白赛病(BD)和葡萄膜炎的患者的血清内抗内皮细胞抗体(AECA)的活化相关。IgM亚型的AECA通过直接激活内皮细胞(HDMEC)在脉管炎的诱导和BD的炎性病变中能起致病作用，不需要促炎症反应细胞因子例如TNFα或IL-1α的帮助。这些抗体通过吸引淋巴细胞离开血流并渗入眼睛促进了慢性炎症应答的持续。MAPK级联通路的酶的抑制阻止了抗体产生。
总之，尽管在葡萄膜炎治疗中小分子抑制剂的作用的证据仍未大量揭示，但是初步证据表明小分子抑制剂在不久的将来在葡萄膜炎治疗中可能起重要作用。
由于已知多重信号通路包含在讨论的所有疾病中，因此对这些疾病的最有效的局部治疗将使用对引起炎症和/或变性的疾病特异通路具有选择性的多重化合物是很有可能的。目前对退化性眼病的治疗范例是施用单一化合物，通常是全身地，尽管已经显示炎症和新生血管形成的各自过程同时发生。以多重通路为靶，通过联合使用局部释出的抗细胞因子、抗趋化因子、激酶抑制剂和其它信号调节剂将允许这些眼病治疗具有良好效果和安全性，并且代表了一种治疗失明主要病因的新方法。因为这些疾病的复杂性，现在仍不清楚最好的治疗方法是释放多重化合物的单一植入的释出装置或是每个仅释放单一化合物的植入的释出装置的集合，其中每一个植入的释出装置都允许医师来选择合适的治疗方法以达到特异治疗效果。
因此，需要存在一种技术上迄今未出现的方法来弥补上述缺乏与不足。
发明概述
一方面，本发明涉及一种用于眼内药物释出的植入体以治疗眼内炎症或退化性疾病。在一个实施例中，该植入体包括主体部分。该主体部分具有第一末端部分、与第一末端部分相对的第二末端部分、一个外表面、一个内表面及一个由第一末端部分和第二末端部分之间限定的长度L。该主体部分限定了一空腔，该空腔的具有位于所述第一末端部分的第一开口，和与第第一开口相对的位于所述第二末端部分的第二开口。在一个实施例中，主体部分具有一个环状、正方形、椭圆形或多边形的横截面。该植入体还包括一个固体材料，该固体材料位于空腔内，其中所述的固体材料包含贮存材料和有效量的至少一种治疗化合物或试剂。
该植入体还可包括覆盖主体部分的第一开口的第一薄膜，通过该膜至少一种治疗化合物或试剂被控制释放至该植入体的环境中，和覆盖主体部分第二开口的第二薄膜，通过该膜至少一种治疗化合物或试剂被控制释放至该植入体的环境中。所述第一薄膜和第二薄膜都由生物可降解材料制成。
在一个实施例中，将所述的植入体植入生命体的眼后房的玻璃体或其它部分之中或周围，以使植入体的空腔与眼后房的玻璃体或其它部分通过第一开口和与之相对的第二开口中的至少一个开口以液体相通。当将该植入体植入生命体的眼内时，有效量的至少一种治疗化合物或试剂通过第一开口和与之相对的第二开口中的至少一个开口经过延长的时间期间被释出到植入体的环境中。在一个实施例中，有效量的至少一种治疗化合物或试剂通过扩散透过贮存材料和贮存材料溶解而被释出到植入体的环境中，所述的贮存材料包含可溶粘结剂材料的。
在一个实施例中，植入体的主体部分由惰性聚合材料制成，所述的惰性聚合材料选自聚砜、聚醚酰亚胺、聚酰亚胺、聚甲基丙烯酸甲酯、硅氧烷、其它丙烯酸酯、聚醚醚酮、这些化合物的任意共聚物和生物相容的可植入聚合物。
在另一个实施例中，植入体的主体部分由生物可降解材料制成以致于当有效量的至少一种治疗化合物释出到植入体的环境时，该主体部分逐渐在原位被吸收或降解。生物可降解材料包括生物可降解聚合物材料，该生物可降解聚合物材料选自改性的多糖，包括淀粉、纤维素和壳聚糖、纤维蛋白、纤维连结蛋白、明胶、胶原蛋白、类胶原蛋白(collagenoids)、酒石酸酯、结冷胶、葡聚糖、麦芽糊精(maltodextrin)、聚乙二醇、聚环氧丙烷、聚环氧丁烷、普朗尼克类(Pluoronics)、改性的聚酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物、改性的藻酸盐、聚羧乙烯、聚(N-异丙基丙烯酰胺)、多聚赖氨酸、甘油三酯、聚酐、聚原酸酯、聚ε-己内酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚碳酸酯、甘油三酯、谷氨酸和亮氨酸的共聚物、PHB-PHV类的聚羟基烷酸酯、蛋白质、多肽、蛋白聚糖、聚电解质(polyelectolytes)以及它们的任意共聚物或组合物。
在一个实施例中，可溶粘结剂材料包含至少一种下列物质：包括淀粉、纤维素和壳聚糖的改性多糖、糖和改性糖，包括海藻糖、蔗糖、蔗糖酯、多元醇、聚乙烯醇、甘油、纤维蛋白、纤维连结蛋白、明胶、胶原蛋白、类胶原蛋白(collagenoids)、酒石酸酯、结冷胶、肝素、角叉菜胶、果胶、黄原胶、葡聚糖、麦芽糊精、聚乙二醇、聚环氧丙烷、聚环氧丁烷、普朗尼克类(Pluoronics)、改性藻酸盐水凝胶、聚羧乙烯、多聚赖氨酸、蛋白质、多肽、聚电解质(polyelectolytes)、蛋白聚糖以及它们的任意共聚物或组合物。
在一个实施例中，至少一种治疗化合物或试剂包含至少一种生物免疫调节剂或抗炎剂，所述的生物免疫调节剂或抗炎剂的特异性或功能对抗肿瘤坏死因子α(TNFα)的作用；包括白介素-1、白介素-2、白介素-4、白介素-6、白介素-8、白介素-12、白介素-15、白介素-17和白介素-18的白介素；特异性或功能对抗MCP-1(9-76)、Gro-α(8-73)、V MIPII、CXCR4、Met-CCL5、Met-RANTES、CCR1、RANTES(CCL5)、MIP1α(CCL3)、IP 10(CXCL10)、VEGF、MCP 1-4(CCL1、CCL8、CCL7、CCL13)、CINC、同源受体(Cognatereceptor)、GRO、CXCR4、基质细胞衍生因子-1、CCR4、CCR5和CXCR3作用的抗趋化因子和抗金属蛋白酶；结构上或功能上与白介素-10和白介素-12相当的趋化因子或合成分子；及肿瘤生长因子(TGF)和相关抗炎生长因子，包括CTLA4 Ig抗CD11、抗CD2、LFA3e和IgGFc的融合蛋白的共刺激分子抑制剂；一氧化氮(NO)或诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的抑制剂、包括α4-整联蛋白抑制剂、P选择蛋白或E选择蛋白或ICAM1或VCAM抑制剂的粘附分子抑制剂、α黑色素细胞刺激激素(α-MSH)、抗HSP 60或血红素加氧酶(HO)-1和热休克蛋白。
至少一种治疗化合物或试剂还可包含至少一种下述信号通路调节剂或包含在信号通路中以减少或抑制炎症和血管生成，包括NF-κB抑制剂例如四氢吡咯二硫代氨基甲酯(PTDC)、蛋白酶体抑制剂，例如MG-132、咯利普兰、一种4型磷酸二酯酶抑制剂，CM101；其它转录因子例如激活蛋白1(AP1)、转录激活因子2(ATF2)、活化T细胞核因子(NF-AT)、信号转导子和转录激活子(STAT)、p53、Ets家族转录因子(E1k-1和SAP-1)、核激素受体的抑制剂；抑制或阻断下述细胞内信号通路或调节酶/激酶的小分子抑制剂，例如：PTEN、PI3激酶、P38 MAP激酶和其它MAP激酶、所有应激活化蛋白激酶(SAPKs)、ERK信号通路、JNK信号通路(JNK1、JNK2)、所有RAS活化通路、所有Rho介导通路和所有NIK、MEKK-1、IKK-1、IKK-2通路；和其它细胞内和细胞外信号通路。
在另一个实施例中，至少一种治疗化合物或试剂包含上述试剂的任意组合物。
在一个可选实施例中，至少一种治疗化合物或试剂包含抗体、纳米抗体(nanobodies)、抗体片段、信号通路抑制剂、转录因子抑制剂、受体拮抗剂、小分子抑制剂、寡聚核苷酸、融合蛋白、肽、蛋白质片段、细胞表面受体例如G蛋白偶联受体(GPCR)的变构调节剂、细胞表面受体内化诱导剂和GPCR反相激动剂中的至少一种。
另一方面，发明涉及眼内药物释出的植入体。在一个实施例中，该植入体具有一个主体部分，所述的主体部分具有外表面和内表面，其中所述内表面限定了有至少一个开口的空腔。在一个实施例中，所述主体部分的外表面具有半球的几何形状。该植入体的空腔中含有有效量的至少一种治疗化合物或试剂，其中当将该植入体植入生命体眼内时，有效量的至少一种治疗化合物或试剂通过至少一个开口经过延长的时间期间被释出到植入体的环境中。
该植入体还具有可溶粘结剂材料，其中至少一种治疗化合物或试剂用可溶粘结剂材料稳固定以形成贮存于空腔中的化合物。可溶粘结剂材料包含至少一种下列物质，改性多糖，包括淀粉、纤维素和壳聚糖，糖和改性糖，包括海藻糖、蔗糖、蔗糖酯、多元醇、聚乙烯醇、甘油、纤维蛋白纤维连结蛋白、明胶、胶原蛋白、类胶原蛋白(collagenoids)、酒石酸酯、结冷胶、肝素、角叉菜胶、果胶、黄原胶、葡聚糖、麦芽糊精、聚乙二醇、聚环氧丙烷、聚环氧丁烷、普朗尼克类(Pluoronics)、改性藻酸盐水凝胶、聚羧乙烯、多聚赖氨酸、蛋白质、多肽、聚电解质(polyelectolytes)、蛋白聚糖以及它们的任意共聚物或组合物。
在一个实施例中，植入体可包含覆盖主体部分至少一个开口的膜，通过该膜至少一种治疗化合物或试剂被控制释出到植入体的环境中，其中所述的膜是由生物可降解材料制成。
在一个实施例中，植入体的主体部分是由惰性聚合物材料制成的，所述惰性聚合物材料选自聚砜、聚醚酰亚胺、聚酰亚胺、聚甲基丙烯酸甲酯、硅氧烷、其它丙烯酸酯、聚醚醚酮、这些化合物的任意共聚物和相似设计的生物相容的可植入聚合物的组。
在另一个实施例中，所述主体部分是由生物可降解材料制成的以致于当有效量的至少一种治疗化合物被释出到植入体的环境中时，该主体部分在原位逐渐被吸收或降解。生物可降解材料包含生物可降解聚合物材料，所述生物可降解聚合物材料选自改性多糖，包括淀粉、纤维素和壳聚糖、纤维蛋白、纤维连结蛋白、明胶、胶原蛋白、类胶原蛋白(collagenoids)、酒石酸酯、结冷胶、葡聚糖、麦芽糊精、聚乙二醇、聚环氧丙烷、聚环氧丁烷、普朗尼克类(Pluoronics)、改性聚酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物、改性藻酸盐、聚羧乙烯、聚(N-异丙基丙烯酰胺)、多聚赖氨酸、甘油三酯、聚酐、聚原酸酯、聚ε-己内酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚碳酸酯、甘油三酯、谷氨酸和亮氨酸的共聚物、PHB-PHV类的聚羟基烷酸酯、蛋白质、多肽、蛋白聚糖、聚电解质(polyelectolytes)以及它们的任意共聚物或组合物。
在一个实施例中，至少一种治疗化合物或试剂包含至少一种特异性或功能对抗肿瘤坏死因子α(TNFα)作用的免疫调节剂或抗炎剂；包括白介素-1、白介素-2、白介素-4、白介素-6、白介素-8、白介素-12、白介素-15、白介素-17和白介素-18的白介素；特异性或功能对抗MCP-1(9-76)、Gro-α(8-73)、V MIPII、CXCR4、Met-CCL5、Met-RANTES、CCR1、RANTES(CCL5)、MIP 1α(CCL3)、IP 10(CXCL10)、VEGF、MCP 1-4(CCL1、CCL8、CCL7、CCL13)、CINC、同源受体(Cognate receptor)、GRO、CXCR4、基质细胞衍生因子-1、CCR4、CCR5和CXCR3作用的抗趋化因子和抗金属蛋白酶；结构上或功能上与白介素-10和白介素-12相当的趋化因子或合成分子；及肿瘤生长因子(TGF)和相关抗炎生长因子；包括CTLA4 Ig、抗CD11、抗CD2、LFA3e和IgGFc的融合蛋白的共刺激分子抑制剂；一氧化氮(NO)或诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的抑制剂；包括α4-整联蛋白抑制剂、P选择蛋白或E选择蛋白或ICAM1或VCAM抑制剂的粘附分子抑制剂；α黑色素细胞刺激激素(α-MSH)、抗HSP 60或血红素加氧酶(HO)-1；和热休克蛋白。
至少一种治疗化合物或试剂还可包含至少一种下述信号通路调节剂或包含在下述通路中以减少或抑制炎症和血管生成，包括NF-κB抑制剂例如四氢吡咯二硫代氨基甲酸酯(PTDC)、蛋白酶体抑制剂例如MG-132、咯利普兰、一种4型磷酸二酯酶抑制剂，CM101；其它转录因子例如激活蛋白1(AP1)、转录激活因子2(ATF2)、活化T细胞核因子(NF-AT)、信号转导子和转录激活子(STAT)、p53、Ets家族转录因子(E1k-1和SAP-1)、核激素受体的抑制剂；抑制或阻断下述细胞内信号通路或调节酶/激酶的小分子抑制剂，例如：PTEN、PI3激酶、P38 MAP激酶和其它MAP激酶、所有应激活化蛋白激酶(SAPKs)、ERK信号通路、JNK信号通路(JNK1、JNK2)、所有RAS活化通路、所有Rho介导通路和所有NIK、MEKK-1、IKK-1、IKK-2通路；和其它细胞内和细胞外信号通路。
在另一个实施例中，至少一种治疗化合物或试剂包含至少两种治疗化合物，其中至少一种治疗化合物是抗细胞因子或抗趋化因子，它通过同时和协同阻断与生命体眼部相关的炎症和/或自身免疫性疾病中涉及的信号转导通路来治疗炎性疾病。
仍然在另一个实施例中，至少一种治疗化合物或试剂包含至少一种下列物质：抗体、纳米抗体(nanobodies)、抗体片段、信号通路抑制剂、转录因子抑制剂、受体拮抗剂、小分子抑制剂、寡聚核苷酸、融合蛋白、肽、蛋白质片段、干涉RNA、细胞表面受体例如G蛋白偶联受体的变构调节剂(GPCR)、细胞表面受体内化诱导剂和GPCR反相激动剂。
在一个实施例中，至少一种治疗化合物或试剂是以大量微粒的形式存在，这些微粒可释出到植入体的环境中。
在一个实施例中，有效量的至少一种治疗化合物或试剂通过扩散透过可溶粘结剂材料和可溶粘结剂材料的溶解而释出到植入体环境中。
在一个实施例中，当将植入体植入生命体的眼内时，将该植入体置于生命体眼后房的玻璃体或其它部分之中或周围以使植入体的空腔与眼后房的玻璃体或其它部分通过至少一个开口液体相通。
仍然在另一方面，本发明涉及眼植入体。在一个实施例中，该眼植入体包括第一材料和含有有效量的至少一种治疗化合物或试剂的第二材料，其中第一材料和第二材料配制成固体，并且当将该眼植入体植入生命体眼内时，有效量的至少一种治疗化合物或试剂经过延长的时间期间释出到植入体的环境中。该眼植入体可包含含有有效量的至少一种治疗化合物或试剂的第三材料。
在一个实施例中，第一材料和第二材料形成层状结构。在另一个实施例中，第一材料、第二材料和第三材料形成层状结构。当将眼植入体植入生命体眼内时，不同层的材料以不同速度分别或接连地释出到眼植入体的环境中。
另外，第一材料和第二材料还可以形成晶片状(wafer)结构。第一材料和第二材料还可形成固体以致于在任意给定位置，材料的密度基本上是第一材料的密度和第二材料的密度之一。
在一个实施例中，第一材料包含惰性聚物合材料，该惰性聚合物材料选自由聚砜、聚醚酰亚胺、聚酰亚胺、聚甲基丙烯酸甲酯、硅氧烷、其它丙烯酸酯、聚醚醚酮、这些化合物的任意共聚物和相似设计的生物相容的可植入聚合物的组。
在另一个实施例中第一材料包含生物可降解材料以致于当有效量的至少一种治疗化合物或试剂释出到眼植入体的环境时，该第一材料在原位逐渐降解或溶解。生物可降解材料包含生物可降解聚合物材料，该生物可降解聚合物材料选自改性多糖，包括淀粉、纤维素和壳聚糖、纤维蛋白、纤维连结蛋白、明胶、胶原蛋白、类胶原蛋白(collagenoids)、酒石酸酯、结冷胶、葡聚糖、麦芽糊精、聚乙二醇、聚环氧丙烷、聚环氧丁烷、普朗尼克类(Pluoronics)、改性聚酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物、改性藻酸盐、聚羧乙烯、聚(N-异丙基丙烯酰胺)、多聚赖氨酸、甘油三酯、聚酐、聚原酸酯、聚ε-己内酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚碳酸酯、甘油三酯、谷氨酸和亮氨酸的共聚物、PHB-PHV类的聚羟基烷酸酯、蛋白质、多肽、蛋白聚糖、聚电解质(polyelectolytes)以及它们的任意共聚物或组合物。
第二材料还包括可溶粘结剂材料。至少一种治疗化合物或试剂是由可溶粘结剂材料稳定的。在一个实施例中，该可溶粘结剂材料包含至少一种下列物质：包括淀粉、纤维素和壳聚糖的改性多糖、糖和改性糖，包括海藻糖、蔗糖、蔗糖酯、多元醇、聚乙烯醇、甘油、纤维蛋白、纤维连结蛋白、明胶、胶原蛋白、类胶原蛋白(collagenoids)、酒石酸酯、结冷胶、肝素、角叉菜胶、果胶、黄原胶、葡聚糖、麦芽糊精、聚乙二醇、聚环氧丙烷、聚环氧丁烷、普朗尼克类(Pluoronics)、改性藻酸盐水凝胶、聚羧乙烯、多聚赖氨酸、蛋白质、多肽、聚电解质(polyelectolytes)、蛋白聚糖以及它们的任意共聚物或组合物。
有效量的至少一种治疗化合物或试剂通过扩散透过可溶粘结剂材料和该可溶粘结剂材料的溶解被释出到眼植入体的环境中。
在一个实施例中，当将眼植入体植入生命体眼内时，将眼植入体置于生命体眼后房的玻璃体或其它部分之中或四周。
另一个方面，本发明涉及治疗眼内或眼周炎性或退化性疾病的方法。在一个实施例中，此方法包括提供眼植入体的步骤，所述的眼植入体具有第一材料和含有有效量的至少一种治疗化合物或试剂的第二材料，其中第一材料和第二材料配置成固体。此外，该方法包括在生命体眼内植入所述眼植入体的步骤。有效量的至少一种治疗化合物经过延长的时间期间释出到所述眼植入体的环境中。该方法还包括在眼内留下所述眼植入体的步骤。
在一个实施例中，第一材料包含惰性聚合物材料，该惰性聚合物材料选自聚砜、聚醚酰亚胺、聚酰亚胺、聚甲基丙烯酸甲酯、硅氧烷、其它丙烯酸酯、聚醚醚酮、这些化合物的任意共聚物和相似设计的生物相容的可植入聚合物的组。在另一个实施例中，第一材料包含生物可降解材料以致于当有效量的至少一种治疗化合物或试剂释出到眼植入体的环境时，第一材料逐渐在原位降解或溶解。
第二材料还包含可溶粘结剂材料，并且其中至少一种治疗化合物或试剂是用可溶粘结剂材料稳定。有效量的至少一种治疗化合物或试剂通过扩散透过可溶粘结剂材料和该可溶粘结剂材料的溶解而释出到眼植入体的环境中。
结合下列附图，本发明的这些和其它方面将在下述的优选实施方案的描述中显而易见，尽管在不背离公开的新颖性的精神和范围内可进行变化和改动。
附图简述
附图说明了本发明的一个或多个实施例，并且与说明文字一起用来解释本发明的原理。尽可能地在整个附图中使用相同的参考编号表示实施例中相同或相似单元，并且其中：
图1示意性的表示了本发明的一个实施例的植入体：(a)透视图，和(b)横截面图。
图2示意性的表示了本发明的另一个实施例的植入体：(a)透视图，和(b)横截面图。
图3示意性的表示了本发明的再一个实施例的植入体：(a)透视图，和(b)横截面图。
图4示意性的表示了本发明的可替代实施例的植入体：(a)第一状态，(b)第二状态，和(c)第三状态。
图5示意性的表示了本发明的一个实施例的植入体：(a)透视图，和(b)截面图。
图6示意性的表示了本发明的另一个实施例的植入体：(a)透视图，(b)局部横截面图，和(c)植入体中的化合物和/或药物释出到环境中。
图7示意性的表示了本发明的一个可替代实施例的植入体：(a)透视图，和(b)横截面图。
图8示意性的表示了本发明的又一个实施例的植入体。
图9示意性的表示了本发明的另一个实施例的植入体：(a)在第一状态，和(b)在第二状态。
图10示意性的表示了本发明的一个实施例的植入体：(a)横截面图，和(b)植入体中的化合物和/或试剂。
发明详述
在下述实例中更加具体描述了本发明，这些实例仅用作说明，因为其中的很多变化和改动对于本领域技术人员来说是显而易见的。现在详细描述本发明的各个实施例。参见附图1-10中的图，在所有图中的相同编号表示相同组件。如本说明书和随后的整个权利要求书所使用的，“一个”、“一个”和“这个”的意思包括复数关系除非上下文另外清楚指明。并且，如本说明书和随后的整个权利要求书所使用的，“在......内”的意思包括“在......内”和“在......上”除非上下文另外清楚指明。此外，说明书中使用的标题和副题是为了读者的方便，它对本发明的范围没有影响。另外，本说明书中使用的一些术语在下文有更明确的定义。
定义
在本发明的上下文中和在使用每个术语的具体上下文中，本说明书中所用的术语通常具有它们在本领域中的一般含义。
在描述本发明的装置和方法以及如何制备和使用它们的过程中，将用来描述本发明的某些术语在下文或在说明书的其他地方进行了讨论从而为实施者提供额外指导。为了方便起见，将某些术语突出表示，例如使用斜体字和/或引号。突出表示的使用对术语的范围和含义没有影响；无论是否突出表示，术语的范围和意思在相同上下文中是相同的。应当理解相同一件事情能够以不止一种方式表达。所以，另一种语言和同义词可用于在此讨论的术语中的任何一个或多个。无论在此是否阐述或讨论了一个术语，都没有特定的含义置于其上。提供了某些术语的同义词。一个或多个同义词的叙述不排除其它同义词的使用。在本说明书中任何地方使用的实例，包括在此讨论的任何术语的实例，仅用作说明并且决非限制本发明或任何例举的术语的范围和意思。同样，本发明不限于本说明书中给出的各种实施例。此外，副标题可用于帮助说明书的读者通读说明书，而副标题的使用对本发明的范围没有影响。
如本文所用的“左右”、“大约”或“大致”通常意为在在给定值或范围的20％以内，优选在10％以内，更优选5％以内。本文所给的数字的量是近似的，意味着术语“左右”、“大约”或“大致”如无特别说明也能够推断。
如本文所用的术语“葡萄膜炎”通常涉及眼内炎症，它代表至少50种具有传染或自身免疫性不同物质，原发性葡萄膜炎(“自发的”)涉及未知原因的眼内炎症(第三转诊中心发现大概40％病例)。继发性葡萄膜炎(所有病例都对葡萄膜炎做了一些说明)解释为炎性眼病，它们与已知传染原因(例如弓形体病或CMV视网膜炎)的全身性疾病(例如强直性脊椎炎或结节病)相关或定义为眼综合征(例如Fuchs葡萄膜炎综合征、Birdshot综合征或匐行性脉络膜炎)。伪装综合征如眼内淋巴瘤不同于原发性或继发性葡萄膜炎。
术语“化合物”涉及可影响任意生命***例如细胞、神经或组织的两个或更多元素的化合物。与实施本发明有关的化合物的实例包括在下列表中例举的那些：
抗炎化合物：
a)抗细胞因子
●抗肿瘤坏死因子α(TNFα)例如
(1)依那西普(p75 TNFr融合蛋白)
(2)英夫利昔单抗(嵌合抗TNF Mab)
(3)阿达木单抗(人抗TNF Mab)
(4)奥那西普(可溶性p55 TNFr)
或其它化合物，例如抗体、纳米抗体、抗体片段和受体拮抗剂。
●抗白介素-1例如
(1)阿那白滞素(IL-1型1受体拮抗剂)
(2)IL1 Trap(Regeneron，IL-1型1受体及IL-1融合蛋白)或其它化合物
●抗白介素-2例如
(1)达(克)珠单抗或其它化合物
●抗白介素-4例如
(1)人抗IL-4抗体，大肠杆菌源羊IgG(R&D systems)
(2)人抗IL-4抗体，大肠杆菌源鼠IgG(R&D systems)
或其它化合物
●抗白介素-6例如
(1)MRA(Chugai Pharmaceuticals/Roche)或其它化合物
●抗白介素-8例如
(1)抗EGF-R抗体(C225)或其它化合物
●抗白介素-12例如
(1)人抗IL-12抗体，大肠杆菌源羊IgG(R&D systems)
(2)人抗IL-12抗体，大肠杆菌源鼠IgG(R&D systems)
或其它化合物
●抗白介素-15例如
(1)人抗IL-15抗体，大肠杆菌源羊IgG(R&D systems)
(2)人抗IL-15抗体，大肠杆菌源鼠IgG(R&D systems)
或其它化合物
●抗白介素-17例如
(1)人抗IL-17抗体，大肠杆菌源羊IgG(R&D systems)
(2)人抗IL-17抗体，大肠杆菌源鼠IgG(R&D systems)
或其它化合物
●抗白介素-18例如
(1)人抗IL-18抗体，大肠杆菌源羊IgG(R&D systems)
(2)人抗IL-18抗体，大肠杆菌源鼠IgG(R&D systems)
或其它化合物
b)细胞因子
●白介素10和12
c)TGFβ和相关抗炎生长因子
d)抗趋化因子/抗金属蛋白酶
●MCP-1(9-76)
●Gro-α(8-73)
●V MIPII
●CXCR4
●Met-CCL5
●Met-RANTES
●口服CCR1拮抗剂和其它拮抗剂
和所有其它拮抗下述趋化因子和金属蛋白酶或其受体的潜在化合物：
●RANTES(CCL5)
●MAP 1α(CCL3)
●IP 10(CXCL10)
●VEGF
●MCP 1-4(CCL1、CCL8、CCL7、CCL13)
●CINC
●同源受体(Cognate receptor)
●GRO
●CXCR4
●基质细胞衍生因子-1
●CCR4、CCR5和CXCR3和其它受体
e)共刺激分子抑制剂：
●CTLA4 Ig
●结合于LFA1独特CD11a链的依法利珠单抗(抗CD 11a)
●LFA3e和IgGFc的阿法赛特(A1efacept)(抗CD2)融合蛋白和其它蛋白
f)一氧化氮(NO)或诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的抑制剂
g)其它的
●粘附分子抑制剂：例如α4-整联蛋白抑制剂、P选择蛋白或E选择蛋白抑制剂、ICAM1抑制剂、VCAM抑制剂和其它抑制剂
●α-黑色素细胞刺激激素(α-MSH)
●抗HSP 60或血红素加氧酶(HO)-1、热休克蛋白抗血管生成/抗变性化合物：
a) NF-κB抑制剂例如
●四氢吡咯二硫代氨基甲酸酯(PTDC)
●蛋白酶体抑制剂，MG-132
●咯利普兰，一种4型磷酸二酯酶抑制剂
●CM101
和其它抑制剂
b)其它转录因子抑制剂例如
●激活蛋白1(AP1)
●转录激活因子2(ATF2)
●活化T细胞核因子(NF-AT)
●信号转导子和转录激活子(STAT)
●p53
●Ets家族转录因子(E1k-1和SAP-1)
●核激素受体
c)抑制或阻断下述细胞内信号通路或调节酶/激酶的小分子抑制剂，例如：
●PTEN
●PI3激酶
●P38 MAP激酶和其它MAP激酶
●所有应激活化蛋白激酶(SAPKs)
●ERK信号通路
●JNK信号通路(JNK1、JNK2)
●所有RAS活化通路
●所有Rho介导通路
●NIK、MEKK-1、IKK-1、IKK-2。
肿瘤坏死因子α(TNFα)在大多数葡萄膜炎动物模型中起关键作用。另外它调节大多数细胞因子和趋化因子并且间接影响炎症过程。多重临床试验已证实抑制TNF对治疗葡萄膜炎和其它炎性眼病例如白塞病(BD)是有益的[13、16]。现有的TNF抑制剂包括依那西普(p75 TNFr融合蛋白)、英夫利昔单抗(嵌合抗TNF Mab)、阿达木单抗(人抗TNFMab)和奥那西普(可溶性p55 TNFr)。对各种自身免疫疾病的当前应用剂量为：依那西普：50mg，一周一次皮下注射(SQ)或儿童0.8mg/kg/周；阿达木单抗：40mg，原电位酸性水(EOW)皮下注射或儿童约0.8mg/kg/wk；阿达木单抗：40mg；原电位酸性水皮下注射或儿童约1mg/kg/周；和英夫利昔单抗：在0、2、6周时3-10mg/kg，然后隔月静滴(IV)。英夫利昔单抗已显示改善了患退化性疾病例如脉络膜新生血管形成[19]、黄斑水肿[20、23]、黄斑变性[21]和视网膜分枝静脉阻塞[22]的病人的视力。
白介素-1(IL-1)在内毒素诱导的葡萄膜炎中具有比TNF-α更重要的作用，并且IL-1β是LPS诱导的葡萄膜炎的主要中介物之一。IL-1在与慢性眼炎症相关的病理过程中可作为局部放大信号[10]。IL-1β通过打开RVE细胞间的紧密连接和可能通过增加跨内皮小泡转运导致血脑屏障(BRB)的破坏。现有的IL-1抑制剂包括[1]阿那白滞素(IL-1型1受体拮抗剂)和IL1 Trap(Regeneron，IL-1型1受体及IL-1融合蛋白)。此外合成的IL-1阻断剂(CK-138、139)对治疗大鼠IL-1α诱导的葡萄膜炎有效。对各种自身免疫疾病的当前应用剂量：阿那白滞素：100mg/天，皮下注射，或儿童约1mg/kg/天。
IL-2最初作为被有丝***原或抗原活化后T细胞生成的T细胞生长因子。以后，它也已显示了刺激B细胞、自然杀伤(NK)细胞、淋巴细胞激活的杀伤(LAK)细胞、单核细胞/巨噬细胞和少突胶质细胞的生长和分化。在氨基酸序列水平，在成熟猪和人IL-2间大约有72％相似性而在大鼠和小鼠IL-2间大约有80％相似性。IL-2在T细胞的刺激下表达并且是T细胞活化的常用标记物。IL-2的主要已知生理作用是作为T淋巴细胞生长因子。在患有葡萄膜炎，特别是急性前葡萄膜炎和BD[2、9、11]的病人中已观察到水和血清中IL-2水平提高。已有显示抑制血清IL-2浓度对患有各种形式葡萄膜炎的动物和人有益[1]。现有的IL-2抑制剂包括达(克)珠单抗，它是一种通过与活化的淋巴细胞表面的人白介素(IL)-2受体的α亚单位(CD25)结合从而阻止IL-2的结合来发挥其作用的单克隆抗体。对移植排斥的当前应用剂量：儿童和成人1mg/kg/剂量总共5剂量。
IL-4是由活化的T细胞、肥大细胞和嗜碱细胞产生的多效细胞因子。它最初被鉴定为B细胞分化因子(BCDF)和B细胞刺激因子(BSF1)。IL-4现已显示对造血细胞和非造血细胞具有多重生物效应，其中非造血细胞包括B和T细胞、单核细胞、巨噬细胞、肥大细胞、骨髓和红细胞系组细胞、成纤维细胞和内皮细胞。大鼠、小鼠和人IL-4在它们的活性上具有种特异性。IL-4在某些条件下能诱导IFN-γ和其它炎症细胞因子的产生。IL-4对免疫应答的诱导和自身免疫能发挥剂量依赖性差别作用。IL4是调节体内内皮细胞分泌的IL6和可能其它细胞因子产生的重要的细胞因子。IL-4分泌型细胞在活化BD中显著增加。活化和缓和的BD患者的血清中IL-4浓度增加。来自BD患者的PBMC产生较高浓度的IL-4。此外，IL-4在EAU晚期中起重要作用。类似地，在HSP诱导的葡萄膜炎的大鼠中用IL-4治疗使葡萄膜炎的发展从68％显著降低至30.4％。此外，在并发性白内障患者的房水中IL-4浓度显著提高。抗白介素-4(IL-4)包括人抗IL-4抗体，大肠杆菌源的羊IgG(R&D systems)，人抗IL-4抗体，大肠杆菌源的鼠IgG(R&D systems)，或其它化合物。
IL-6还被称为干扰素-b2、26-kDa蛋白质、B细胞刺激因子-2(BSF-2)、杂交瘤/浆细胞瘤生长因子、肝细胞刺激因子、细胞毒性T细胞分化因子和巨噬细胞-粒细胞诱导因子2A(MGI-2A)。IL-6是在宿主防御反应、急性期反应、免疫应答和造血作用中起重要作用的多功能蛋白质[4、8、14、18]。IL-6由多种正常细胞和包括T细胞、B细胞、单核细胞/巨噬细胞、成纤维细胞、肝细胞、角质形成细胞、星形胶质细胞、血管内皮细胞和各种肿瘤细胞的转化细胞表达。其在VKH中作为炎症介质起重要作用[15]。此外，IL-6浓度特别是在激光凝固后显著增加并且IL-6在手术后炎症发生中是决定性影响因素之一。对关节炎的当前应用剂量：儿童和成人8mg/kg/剂量。抗白介素-6(IL-6)包括MRA(Chugai Pharmaceuticals)或其它化合物。IL-6是发现于黄斑变性和静脉分支闭塞中的数个提高的促炎症反应信号传导分子之一[21、22]。
IL-8还被称为中性粒细胞趋化因子(NCF)、中性粒细胞激活蛋白(NAP)、单核细胞衍生的中性粒细胞趋化因子(MDNCF)、T细胞趋化因子(TCF)、粒细胞趋化蛋白(GCP)和白细胞粘附抑制剂(LAI)。许多细胞类型包括单核细胞/巨噬细胞、T细胞、中性粒细胞、成纤维细胞、内皮细胞、角质化细胞、肝细胞、软骨细胞和各种肿瘤细胞系在应答多种促炎症反应的刺激例如暴露于IL-1、TNF、LPS和病毒中时能产生IL-8。IL-8是趋化因子CXC亚科的成员。IL-8在眼内炎症进展中起重要作用并且粒细胞被认为是眼内炎中IL-8的可能来源[7]。IL-8有助于EIU中白细胞补充的趋化信号。在兔中抗IL-8抗体治疗局部阻断EIU。IL-8是手术后炎症发生中的决定性影响因素之一。IL-8介导机制导致BD眼损伤，并且在细胞相关的IL-8和疾病活性之间有紧密联系。抗白介素-8(IL-8)具有抗EGF-R抗体(C225)和其它化合物。
IL-12还被称为自然杀伤细胞刺激因子(NKSF)或细胞毒性淋巴细胞成熟因子(CLMF)，并且它是由一个10kDa(p40)亚基和一个35kDa(p35)亚基组成的异二聚体多效细胞因子。IL-12的p40亚基还是IL-23的一部分，其中IL-23是另一个异二聚体细胞因子，其生物活性与IL-12类似或不同。IL-12由巨噬细胞和B细胞产生并且已显示了对T细胞和自然杀伤(NK)细胞具有多重作用。尽管鼠IL-12在人和鼠细胞中均有活性，但人IL-12在鼠细胞中没有活性。IL-12是促进细胞溶解性T细胞应答、增强NK细胞溶解活性和诱导T细胞和NK细胞中干扰素γ分泌的细胞因子。IL-12在眼内炎症的开始和持续中起重要作用。IL-12对眼中内毒素诱导的炎症具有抑制作用说明IL-12对某些形式的炎性眼病具有免疫调节功能。在患有非新生物病因葡萄膜炎的病人的玻璃体和/或房水中已观察到高浓度IL-12[5、6]。血清IL-12浓度与治疗中的一般临床改进相关。此外，IL-12在BD的发病机理中起重要作用并且IL-12血浆浓度与疾病活性相关，因此抗IL-12或前IL-12或IL-12本身可根据具体临床症状使用。抗白介素-12(IL-12)包括人抗IL-12抗体，大肠杆菌源的羊IgG(R&D systems)、人抗IL-12抗体，大肠杆菌源的鼠IgG(R&D systems)或其它化合物。
IL-15与IL-2共有许多生物学特性，包括T、B和自然杀伤细胞刺激活性。人IL-15分别与猴和鼠IL-15共有大约97％和73％相同序列。人和猴IL-15两者在鼠细胞中均有活性。IL-15 mRNA由多种细胞和组织表达并且由粘附外周血单核细胞、成纤维细胞和上皮细胞最大量表达。IL-15是诱导T细胞增殖、B细胞成熟、自然杀伤细胞细胞毒性的新型细胞因子并且在炎性疾病的发病机理中可起重要作用，作用于肿瘤坏死因子α(TNFα)的上游。IL-15在RA患者特别是那些患有慢性疾病的患者中增高并与RA滑膜炎持续有关。IL-15和白介素18(IL-18)是主要由巨噬细胞在先天免疫应答中产生的细胞因子并随后对获得性免疫影响深远。此外该细胞因子在病理瘢痕形成的生物学上起重要作用并且与细胞凋亡的调节有关。其在葡萄膜炎中的确切作用还不清楚。抗白介素-15(IL-15)包括人抗IL-15抗体，大肠杆菌源的羊IgG(R&D systems)、人抗IL-15抗体，大肠杆菌源的鼠IgG(R&D systems)或其它化合物。
IL-17还被称为CTLA-8，是T细胞表达的与松鼠猴属疱疹病毒ORF13基因编码的蛋白质显示了高度同源性的多效细胞因子。重组和天然IL-17两者均已显示为以二硫键连接的同源二聚体。在氨基酸水平，人IL-17显示与疱疹病毒和大鼠IL-17分别具有72％和63％的相同序列。IL-17家族包含至少六个成员，包括IL-17、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E(IL-25)和IL-17F。所有IL-17家族成员共有一组空间保守的半胱氨酸残基，这表明IL-17家族成员可能与半胱氨酸结超家族有关。IL-17正调节一些促炎细胞因子的表达并且其在病毒感染期间调节免疫应答。IL-17可作为炎性关节疾病中破坏软骨胶原蛋白的有效上游中介物但是其在葡萄膜炎中的确切作用仍不清楚。活性BD的特征是与缓和BD相比IL-17增加更多。抗白介素-17(IL-17)包括人抗IL-17抗体，大肠杆菌源的羊IgG(R&D systems)、人抗IL-17抗体，大肠杆菌源的鼠IgG(R&D systems)或其它化合物。
IL-18还被称为干扰素γ诱导因子(IGIF)和IL-Ig，并且它是与IL-12共有生物学特性且与IL-1家族蛋白质结构类似的细胞因子。猪IL-18 cDNA编码与人前IL-18共有77％相同序列的前体分子(前IL-18)。前IL-18缺乏疏水信号肽但是含有类似于IL-1b前域的前导序列。IL-18在眼的虹膜、睫状体和视网膜的上皮细胞中表达，但是其在眼中的作用仍未确定。IL-18正调节是BD的特征并且表明IL-18可能有助于局部炎症应答。与缓和BD相比，活性BD的特征是IL-18和IFN-γ增加更多。抗白介素-18(IL-18)包括人抗IL-18抗体，大肠杆菌源的羊IgG(R&D systems)、人抗IL-18抗体，大肠杆菌源的鼠IgG(R&D systems)或其它化合物。
在眼炎症例如Fuch’s异色性睫状体炎中肿瘤生长因子β2，即TGFβ2降低至正常以下[12]。其病因未知但是在玻璃体中恢复正常水平能帮助减轻严重性，因为已知此化合物在一些动物中有神经保护作用。干扰素γ，IFNγ可能是虹膜细胞中HLA抗原诱导表达的中介物之一，其可能在前葡萄膜炎和虹膜炎的发病机理中起重要作用[17]。
抗趋化因子和抗金属蛋白酶(ACM)：特异性或功能上对抗MCP-1(9-76)、Gro-α(8-73)、V MIPII、CXCR4、Met-CCL5、Met-RANTES、CCR1、RANTES(CCL5)、MIP1α(CCL3)、IP 10(CXCL10)、VEGF、MCP 1-4(CCL1、CCL8、CCL7、CCL13)、CINC、同源受体(Cognate receptor)、GRO、CXCR4、基质细胞衍生因子-1、CCR4、CCR5和CXCR3等等作用的抗趋化因子和抗金属蛋白酶。
趋化因子[趋化因子和基质金属蛋白酶(MMPs)]包含至少40-50低分子量蛋白质(通常在6-14KD之间)的复合物超家族。它们具有不同细胞靶点和生物应答。高水平MMPs发现于患有慢性葡萄膜炎的病人中并且有助于常见于这种眼内的损伤。因为MMPs能够释放结合于细胞外基质成分的促炎症反应细胞因子并且通过膜结合形式的断裂促进活性TNFα的分泌，所以MMPs对一些慢性葡萄膜炎病例有帮助是可能的。IL-1β、IL-12和IL-lra的量与MMP-2和MMP-9水平有关。CXC趋化因子GRO对兔的LPS诱导的葡萄膜炎的中性粒细胞渗透十分重要。大多数GRO产生是通过TNFα和IL-1介导的。GRO和IL-8对介导中性粒细胞渗透作用一致。
趋化因子的一些代表性实例包括：RANTES(CCL5)、MIP 1α(CCL3)、IP10(CXCL10)、VEGF、MCP 1-4(CCL1、CCL8、CCL7、CCL13)、CINC、同源受体(Cognatereceptor)、GRO、CXCR4和基质细胞衍生因子-1。
趋化因子拮抗剂可以MCP-1(9-76)、Gro-α(8-73)、vMIPII、CXCR4、Met-CCL5、Met-RANTES形式获得并且已显示在大鼠关节炎和肾小球肾炎模型以及鼠动脉粥样硬化、脊髓损伤和肿瘤模型中是有益的。
细胞因子(CK)：IL-10是已被发现可降低许多上述细胞因子作用的抗炎或炎症调节细胞因子[3]。IL-12通常是促炎症反应的但是有一些指征表明它还在特异性免疫应答抑制中具有调节作用。使用结构上或功能上与白介素-10和白介素-12相当的分子的治疗可能有助于减轻某些疾病状态下的炎症。
其它信号通路调节剂：其它信号通路调节分子对本领域技术人员是众所周知的，下表不是全部或完整的但是含有那些其调节作用在眼组织的炎症和/或退行性的控制中证明有效的因子：共刺激分子抑制剂包括CRLA4 Ig、抗CD11、抗CD2、LFA3e和IgGFc的融合蛋白；一氧化氮(NO)或诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的抑制剂；包括α4-整联蛋白抑制剂、P选择蛋白或E选择蛋白或ICAM1或VCAM抑制剂的粘附分子抑制剂、α黑色素细胞刺激激素(α-MSH)、抗HSP 60或血红素加氧酶(HO)-1、热休克蛋白；NF-κB抑制剂，例如二硫代氨基甲酸吡咯烷(PTDC)、蛋白酶体抑制剂，MG-132、咯利普兰、4型磷酸二酯酶抑制剂CM101；其它转录因子抑制剂，其中转录因子例如为激活蛋白1(AP1)、转录激活因子2(ATF2)、活化T细胞的核因子(NF-AT)、信号转导子和转录激活子(STAT)、p53、Ets家族转录因子(E1k-1和SAP-1)、核激素受体；抑制或阻断下述细胞内信号通路或调节酶/激酶的小分子抑制剂，例如：PTEN、PI3激酶、P38 MAP激酶和其它MAP激酶、所有应激活化蛋白激酶(SAPKs)、ERK信号通路、JNK信号通路(JNK1、JNK2)、所有RAS活化通路、所有Rho介导通路和所有NIK、MEKK-1、IKK-1、IKK-2通路；和其它细胞内和细胞外信号通路。
术语“试剂”广泛定义为可能具有对任意生命体系例如细胞、神经或组织起作用的任何物质。例如，试剂可以是化学试剂。试剂还可以是生物制剂。试剂可以包含至少一种已知的成分。试剂也可以是物理试剂。试剂的其它实例包括生物战剂、化学战剂、细菌制剂、病毒制剂、其它病原微生物、形成或设计的威胁试剂、急性毒性工业化学试剂(TICS)、毒性工业物质(TIMS)等等。生物或药物试剂优选用于实施本发明。与实施本发明相关的试剂类型的实例包括抗体、纳米抗体、抗体片段、信号传导通路抑制剂、转录因子抑制剂、受体拮抗剂、小分子抑制剂、寡聚核苷酸、融合蛋白、肽、蛋白质片段、细胞表面受体例如G蛋白偶联受体(GPCR)的变构调节剂、细胞表面受体内化诱导剂和GPCR反相激动剂。
术语“惰性聚合物材料”是指生物相容的非降解聚合物，包括但不限于聚砜、聚醚酰亚胺、聚酰亚胺、聚甲基丙烯酸甲酯、硅氧烷、其它丙烯酸酯、聚醚醚酮、这些化合物的任意共聚物和相似设计的生物相容的可植入聚合物中的一种。
术语“生物可降解材料”是指选自下列物质的材料，包括淀粉、纤维素和壳聚糖的改性多糖、纤维蛋白、纤维连结蛋白、明胶、胶原蛋白、类胶原蛋白(collagenoids)、酒石酸酯、结冷胶、葡聚糖、麦芽糊精、聚乙二醇、聚环氧丙烷、聚环氧丁烷、普朗尼克类(Pluoronics)、修饰聚酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物、改性藻酸盐、聚羧乙烯、聚(N-异丙基丙烯酰胺)、多聚赖氨酸、甘油三酯、聚酐、聚原酸酯、聚ε-己内酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚碳酸酯、甘油三酯、谷氨酸和亮氨酸的共聚物、PHB-PHV类的聚羟基烷酸酯、蛋白质、多肽、蛋白聚糖、聚电解质(polyelectolytes)和它们的任意共聚物或组合物，以及本领域熟练技术人员众所周知的和出现在科学和技术文献上的其他材料。
术语“可溶粘结剂”涉及选自下表中的材料，对本领域人员来说这不是一份可获得的许多选择的完全枚举：包括淀粉、纤维素和壳聚糖的改性多糖、糖和改性糖，包括海藻糖、蔗糖、蔗糖酯、多元醇、聚乙烯醇、甘油、纤维蛋白、纤维联结蛋白、明胶、胶原蛋白、类胶原蛋白(collagenoids)、酒石酸酯、结冷胶、肝素、角叉菜胶、果胶、黄原胶、葡聚糖、麦芽糊精、聚乙二醇、聚环氧丙烷、聚环氧丁烷、普朗尼克类(Pluoronics)、修饰藻酸盐水凝胶、聚羧乙烯、多聚赖氨酸、蛋白质、多肽、聚电解质(polyelectolytes)、蛋白聚糖以及它们的任意共聚物或组合物。
术语“贮存材料”涉及的材料包括生物可降解材料、可溶粘结剂或它们的任意组合物中的至少一种。
优选实施例的描述
其中，本发明涉及慢性眼病的治疗，其中所述的慢性眼病可以和能够引起包括视力丧失或失明的长期损伤。
已开发了多种治疗选择方案来治疗感染了这些疾病的患者。例如在炎性眼病中，除用局部类固醇滴眼剂外结合免疫抑制药物治疗患者。这有三个主要缺点：可能使患者易受感染；能够引起其内部器官损伤，特别是肝和肾；和可能引起白内障并且增加眼内压(青光眼)。此外在退化性血管病变中现有疗法通常无效。
本发明提供了一种不同方法且提供了一种对炎性和/或退化性眼病可行的和优秀的治疗方案。通过本发明的数个实施例中描述的装置和方法直接在眼中原位释出信号通路调节药物，从而能够避免全身副作用并且能够对疾病部位进行精确治疗。
因而，其中，本发明允许化合物或试剂，例如单克隆抗体或激酶抑制剂直接释出在生命体例如患者或动物的眼中，这可使其通过调节信号通路以抑制炎症且不抑制免疫***来显著减轻慢性眼病并且显著减轻新血管形成从而防止出血和视网膜脱离。
下文对本发明的多个实施例进行了描述，并没有限制本发明范围的目的。
本发明公开了一种具有第一材料和第二材料的植入体，所述第二材料含有有效量的至少一种治疗化合物或试剂。当将所述植入体植入生命体的眼内时，有效量的至少一种治疗化合物或试剂经过延长的时间期间释出到植入体的环境中以治疗眼内炎症和/或退化性眼病。
参见图1，植入体100表示的是本发明的一个实施例。在该实施例中，植入体100包括主体部分102。该主体部分102具有第一末端部分104、与第一末端部分相对的第二末端部分106、外表面108、内表面110和由第一末端部分端部104与第二末端部分106之间限定的长度L。主体部分102限定空腔112，该空腔具有位于第一末端部分104的第一开口112a和位于第二末端部分106并与第一开口112a相对的第二开口112b。在该实施例中，主体部分102具有环状横截面。主体部分102还可具有其它形状如正方形、椭圆形或多边形的横截面。
植入体100还包括位于空腔112中的固体材料120。固体材料120包括贮存材料和有效量的至少一种治疗化合物或试剂122，其中有效量的至少一种治疗化合物或试剂通过扩散透过所述贮存材料和所述贮存材料的溶解而被释出到植入体100的环境中。所述贮存材料具有可溶粘结剂材料。
植入体也可以包括覆盖主体部分102第一开口112a的第一薄膜，通过该膜至少一种治疗化合物或试剂被控制释出到植入体100的环境中，和覆盖主体部分102第二开口112b的第二薄膜，通过该膜至少一种治疗化合物或试剂被控制释出到植入体100的环境中。第一薄膜和第二薄膜分别由生物可降解材料制成。
在一个实施例中，植入体100的主体部分102由惰性聚合物材料制成，所述惰性聚合物材料选自聚砜、聚醚酰亚胺、聚酰亚胺、聚甲基丙烯酸甲酯、硅氧烷、其它丙烯酸酯、聚醚醚酮、这些化合物的任意共聚物和生物相容的可植入聚合物。在该实施例中，当有效量的至少一种治疗化合物被释出到植入体100的环境中时及之后，主体部分102仍存在并且基本上保持其物理形式。
在另一个实施例中，植入体100的主体部分102由生物可降解材料制成以致于当有效量的至少一种治疗化合物释出到植入体100的环境中时，主体部分102逐渐在原位被吸收或降解。换言之，在该实施例中，当有效量的至少一种治疗化合物被释出到植入体100的环境中时和之后，主体部分102逐渐消失并且不再以其物理形式存在。生物可降解材料包括生物可降解聚合材料，所述生物可降解聚合材料选自改性多糖、纤维蛋白、纤维连结蛋白、明胶、胶原蛋白、类胶原蛋白(collagenoids)、酒石酸酯、结冷胶、葡聚糖、麦芽糊精、聚乙二醇、聚环氧丙烷、聚环氧丁烷、普朗尼克类(Pluoronics)、改性聚酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物、改性藻酸盐、聚羧乙烯、聚(N-异丙基丙烯酰胺)、多聚赖氨酸、甘油三酯、聚酐、聚原酸酯、聚ε-己内酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚碳酸酯、甘油三酯、谷氨酸和亮氨酸的共聚物、PHB-PHV类的聚羟基烷酸酯、蛋白质、多肽、蛋白聚糖、聚电解质(polyelectolytes)以及它们的任意共聚物或组合物。改性多糖包括淀粉、纤维素和壳聚糖。
可溶粘结剂材料包含至少下列一种物质：改性多糖、糖和改性糖、包括海藻糖、蔗糖、蔗糖酯、多元醇、聚乙烯醇、甘油、纤维蛋白、纤维连结蛋白、明胶、胶原蛋白、类胶原蛋白(collagenoids)、酒石酸酯、结冷胶、肝素、角叉菜胶、果胶、黄原胶、葡聚糖、麦芽糊精、聚乙二醇、聚环氧丙烷、聚环氧丁烷、普朗尼克类(Pluoronics)、改性藻酸盐水凝胶、聚羧乙烯、多聚赖氨酸、蛋白质、多肽、聚电解质(polyelectolytes)、蛋白聚糖以及它们任意的共聚物或组合物。改性多糖包括淀粉、纤维素和壳聚糖。
在一个实施例中，至少一种治疗化合物或试剂包括至少一种下述信号通路的调节剂或包含在其特异性或功能上对抗肿瘤坏死因子α(TNFα)作用的下述信号通路中；包括白介素-1、白介素-2、白介素-4、白介素-6、白介素-8、白介素-12、白介素-15、白介素-17和白介素-18的白介素；特异性或功能上对抗MCP-1(9-76)、Gro-α(8-73)、V MIPII、CXCR4、Met-CCL5、Met-RANTES、CCR1、RANTES(CCL5)、MIP 1α(CCL3)、IP10(CXCL10)、VEGF、MCP 1-4(CCL1、CCL8、CCL7、CCL13)、CINC、同源受体(Cognatereceptor)、GRO、CXCR4、基质细胞衍生因子-1、CCR4、CCR5和CXCR3作用的抗趋化因子和抗金属蛋白酶；结构上或功能上与白介素-10和白介素-12相当的趋化因子或合成分子；及肿瘤生长因子(TGF)和相关抗炎生长因子、包括CTLA4 Ig、抗CD11、抗CD2、LFA3e和IgGFc的融合蛋白的共刺激分子抑制剂；一氧化氮(NO)或诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的抑制剂、包括α4-整联蛋白抑制剂、P选择蛋白或E选择蛋白或ICAM1或VCAM抑制剂的粘附分子抑制剂、α黑色素细胞刺激激素(α-MSH)、抗HSP 60或血红素加氧酶(HO)-1、热休克蛋白；NF-κB抑制剂例如四氢吡咯二硫代氨基甲酯(PTDC)、蛋白酶体抑制剂、MG-132、咯利普兰、一种4型磷酸二酯酶抑制剂，CM101；其它转录因子抑制剂，该转录因子为例如激活蛋白1(AP1)、转录激活因子2(ATF2)、活化T细胞核因子(NF-AT)、信号转导子和转录激活子(STAT)、p53、Ets家族转录因子(E1k-1和SAP-1)、核激素受体；抑制或阻断下述细胞内信号通路或调节酶/激酶的小分子抑制剂，例如：PTEN、PI3激酶、P38 MAP激酶和其它MAP激酶、所有应激活化蛋白激酶(SAPKs)、ERK信号通路、JNK信号通路(JNK1、JNK2)、所有RAS活化通路、所有Rho介导通路和所有相关NIK、MEKK-1、IKK-1、IKK-2通路；和其它细胞内和细胞外信号传导通路。
在一个实施例中，将植入体100植入生命体眼后房的玻璃体或其它部分之中或周围，以使植入体100的空腔112与眼后房的玻璃体或其它部分通过第一开口112a和与之相对的第二开口112b中的至少一个开口的液体相通。
放置植入体100的其它植入位置包括波替氏管、小带后间隙、葡萄膜、眼后房脉络膜、睫状体、小带、睫状环、睫状突、睫状肌、小梁网、巩膜或结膜内或者巩膜和结膜的交界、解剖角的前房中的眼前房内、施累姆氏管、角膜中或接近角膜边缘。
当植入体100植入生命体的眼中时，有效量的至少一种治疗化合物或试剂通过第一开口112a和与之相对的第二开口112b中的至少一个开口经过延长时间期间通过扩散透过可溶粘结剂和可溶粘结剂的溶解而释出到植入体100的环境中。通过改变植入体100的空腔112的内径，至少一种治疗化合物或试剂的密度和粘结剂的溶出率可控制至少一种治疗化合物或试剂的释放率，例如每天1×104U，。释出的至少一种治疗化合物或试剂的总量可通过调整植入体100的主体部分102的长度进行控制。植入体100可留在眼中、移出或可在原位降解。
参见图2，表示了本发明的另一个实施例的植入体200。植入体200具有含有贮存材料的主体部分210。主体部分210具有外表面220和内表面230，其中内表面230限定了具有至少一个开口240的空腔260。在一个实施例中，主体部分210的外表面220具有半球的几何形状。主体部分210的外表面220可以选择其他几何形状。植入体200还具有贮存在空腔260中的有效量的至少一种治疗化合物或试剂。该至少一种治疗化合物或试剂用贮存材料稳定以形成贮存在空腔260中的化合物250。当植入体200植入生命体眼中时，有效量的至少一种治疗化合物或试剂通过至少一个开口240经过延长的时间期间被释出到植入体200的环境中。
任选地，植入体200包括覆盖主体部分210的至少一个开口240的膜，通过该膜至少一种治疗化合物或试剂被控制释出到植入体200的环境中。该膜由生物可降解材料制成。
在一个实施例中，植入体的主体部分210由包括惰性聚合物材料的非生物可降解材料制成。
半球状植入体200优选用生物可降解凝胶材料例如藻酸盐形成，至少一种治疗化合物或试剂(活性试剂)分散在其中。半球状植入体200用活性剂不能渗透的涂层覆盖。涂层上的开口240位于接近半球状植入体200平面的中心。该活性试剂例如依那西普，一种抗TNFα化合物、MCP-1(9-76)或者一种趋化因子拮抗剂，通过扩散透过生物可降解材料从开口240处释出。该活性试剂释出的速率和总量通过改变开口240的尺寸、植入体200的尺寸、活性试剂的密度和藻酸盐的扩散系数进行控制。治疗结束后，(例如90天)，包括涂层的整个植入体200逐渐在原位被吸收或降解。
图3表示了本发明的可替换实施例的植入体300。在该实施例中，植入体300以生物相容的聚酰亚胺管302的形式制成，该管具有第一末端304、与之相对的第二末端306、内表面308和外表面310。内表面308中限定了空腔312。管302具有多边形横截面。管302可具有其它类型横截面或以其它一些生物相容的材料制成。管302的空腔312中装有活性试剂例如阿达木单抗，它是存在于适当的稳定溶液314中的一种抗TNFα抗体和抗IL-1或抗IL-6化合物。管302的第一和第二末端304和306分别用膜312a和312b密封，以此来控制活性试剂322以治疗水平持续一段延长时间(例如2个月)释出至周围组织。植入体300可留在眼中、移出或可以通过使用可降解材料代替非降解材料在原位被吸收。
图4表示了本发明的另一个实施例的植入体400。在该实施例中，植入体400以固体、多棱430形式用生物可降解材料例如聚酐和活性试剂例如单克隆抗体制成。活性试剂在该固体、多棱430中分散和稳定。植入体400的活性试剂通过扩散透过多棱430和多棱430的降解随时间释出。由于该治疗是随着时间进行的，因此植入体400缓慢降解以使植入体400的尺寸减少，如图4A-4C所示。例如，图4A代表植入体400的初始尺寸(在第一状态)，而图4B代表植入体400在稍后的尺寸(在第二状态)，和图4C代表植入体400在比图4B的时间稍后的尺寸(在第三状态)。在一个实施例中，活性试剂释出的速率和总量通过分别地或组合的改变植入体400的尺寸、活性试剂的密度和生物可降解材料的降解速率进行控制。
参见图5，表示了根据本发明的一个实施例的植入体500。植入体500以圆柱状多孔晶片510的形式用生物可降解材料例如聚乳酸-乙醇酸共聚物制成，活性试剂530的大量聚集体520在圆柱状多孔晶片510内分散并稳定。圆柱状多孔晶片510具有高度H和直径D。含有比例为350∶20∶1的TNFα、IL2和IL4的拮抗剂的活性试剂530，通过扩散透过植入体500和植入体500的降解而释出。活性试剂释放的速率和总量通过改变孔隙率、具有不同H和/或D的植入体500的尺寸、活性试剂的密度和生物可降解材料的降解速率来控制。植入后，植入体500逐渐降解并最终在原位分散。
图6表示了本发明的另一个实施例的植入体600。植入体600以中空多面的多面体620的形式用生物可降解材料例如改性壳聚糖制成。植入体600具有在中空多面的(mutifaceted)多面体620表面形成的大量开口640。活性试剂例如RNA适体，包裹在多聚(L)赖氨酸的空泡660中并且填入中空多面的多面体620中。植入体600植入预先选择的生命体例如患者或实验动物眼中的植入部位后，活性试剂从中空多面的多面体620的内部通过大量开口640释出。活性试剂从空泡660释出后，植入体600逐渐降解并且最终在原位被吸收。
参见图7，表示了可替代实施例的植入体700。在该实施例中，植入体700包括活性试剂，例如合成抗体片段，包含于组合材料中，其中每个材料具有不同释放曲线图。例如，该试剂在多孔生物可降解聚原酸酯710中分散，该材料释出活性试剂要经过6个月的时间。孔中充满了分散于明胶720中的试剂，该材料要经过如2周的时间释出全部活性试剂。在另一个可替换的实施例中，该试剂分散于以不同速率溶解的不同材料730的各层中，从而允许随着每一层溶解逐级控制释出速度。所有的层能够接连地或分别以相同或不同速率溶解。
参见图8，表示了本发明的一个实施例的植入体800。在该实施例中，植入体800包括活性试剂例如肽，使用渗透性和/或在交替层中的降解可进行控制的化合物将所述活性试剂包埋在层叠层结构中，所述的交替层例如是具有相反电荷810和820的聚电解质，如羧甲基纤维素和硫酸鱼精蛋白。当植入体800植入植入部位时，不同层的材料以不同速率分别或接连地释出至植入体800的环境中。
图9表示包括活性试剂的植入体900，该活性试剂稳定在层叠层涂覆的微粒910中，微粒910是纯化合物或贮存材料中的化合物，它们被包埋在可降解基质920例如碳酸淀粉中。微粒910以比基质降解更快的速率降解并且释出活性试剂，留下海绵状结构930，它在治疗期后被全部吸收。
图10表示了本发明的另一个实施例的植入体1000。该植入体1000包含活性试剂，该试剂稳定在用纯化合物或贮存材料中的化合物构成的层叠层涂覆的微粒1002中。活性试剂包埋在可降解基质1004例如碳酸淀粉中。基质1004降解和释出微粒1002，然后根据微粒的贮存材料及涂层类型和厚度决定的速率开始释出活性试剂。
本发明的另一方面提供了一种治疗眼内或眼周炎性和退化性疾病的方法。在一个实施例中，该方法包括提供眼植入体的步骤，所述的眼植入体具有第一材料和第二材料，所述第二材料含有有效量的至少一种治疗化合物或试剂，其中第一材料和第二材料配制成固体；并且当将眼植入体植入生命体的眼内时，有效量的至少一种治疗化合物或试剂经过延长的时间期间释出至植入体的环境中。此外，该方法包括在生命体的眼内植入所述眼植入体的步骤。有效量的至少一种化合物或试剂经过延长的时间期间释出至眼植入体的环境中。该方法还包括在眼内留下该眼植入体的步骤。
第一材料包括惰性聚合物材料或生物可降解材料以致于当有效量的至少一种治疗化合物或试剂释出至眼植入体的环境时，第一材料逐渐在原位降解或溶解。
第二材料还包括可溶粘结剂材料，至少一种治疗化合物或试剂在其中稳定。有效量的至少一种治疗化合物或试剂通过扩散透过可溶粘结剂材料和可溶粘结剂材料的溶解而释出至眼植入体的环境中。
前面描述的本发明的例举性实施例仅用于说明和描述的目的而不是详尽的或将本发明限制为所公开的精确形式。根据上述说明可能有许多修改和变动。
选择和描述这些实施方案是为了解释本发明的原理及其实践应用以使本领域其它技术人员能够使用本发明和各种实施方案以及具有修改的实施方案，只要它们适合于所预计的特殊用途。在没有背离本发明的精神和范围的情况下，对于本发明所属领域的技术人员来说可替换的实施方案是显而易见。因而，本发明的范围由附加的权利要求书而不是前面描述和公开的例举性实施方案来限定。
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Claims (61)

1.一种用于眼内药物释出以治疗炎性或退化性眼病的植入体，包含：
a.主体部分，所述的主体部分含有第一末端部分、与所述第一末端部分相对的第二末端部分、一个外表面、一个内表面，和限定在所述第一末端部分和所述第二末端部分之间的长度L，其中所述主体部分限定了一个空腔，所述空腔具有位于所述第一末端部分的第一开口，和与所述第一开口相对的位于所述第二末端部分的第二开口；和
b.贮存于所述空腔中的固体材料，其中所述固体材料包含贮存材料和有效量的至少一种治疗化合物或试剂，
其中当将所述植入体植入生命体眼内时，有效量的至少一种治疗化合物或试剂通过所述第一开口和与之相对的所述第二开口中的至少一个开口经过延长的时间期间释出到所述植入体的环境中。
2.根据权利要求1所述的植入体，其中所述的主体部分由惰性聚合物材料制成，所述的惰性聚合物材料选自聚砜、聚醚酰亚胺、聚酰亚胺、聚甲基丙烯酸甲酯、硅氧烷、其它丙烯酸酯、聚醚醚酮、这些化合物的任意共聚物和生物相容的可植入聚合物。
3.根据权利要求1所述的植入体，其中所述的主体部分由生物可降解材料制成，以便于当有效量的至少一种治疗化合物或试剂释出到所述植入体的环境中时，所述主体部分逐渐在原位被吸收或降解。
4.根据权利要求3所述的植入体，其中所述的生物可降解材料包含生物可降解聚合物材料，所述的生物可降解聚合物材料选自包括淀粉、纤维素和壳聚糖的改性多糖、纤维蛋白、纤维连结蛋白、明胶、胶原蛋白、类胶原蛋白、酒石酸酯、结冷胶、葡聚糖、麦芽糊精、聚乙二醇、聚环氧丙烷、聚环氧丁烷、普朗尼克类、改性聚酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物、改性藻酸盐、聚羧乙烯、聚(N-异丙基丙烯酰胺)、多聚赖氨酸、甘油三酯、聚酐、聚原酸酯、聚ε-己内酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚碳酸酯、甘油三酯、谷氨酸和亮氨酸的共聚物、PHB-PHV类的聚羟基烷酸酯、蛋白质、多肽、蛋白聚糖、聚电解质，以及它们的任意共聚物或组合物。
5.根据权利要求1所述的植入体，其中有效量的至少一种治疗化合物或试剂通过扩散透过所述的贮存材料和贮存材料的溶解释出到所述植入体的环境中，所述的贮存材料含有可溶粘结剂材料。
6.根据权利要求5所述的植入体，其中所述的可溶粘结剂材料包含至少下列一种物质：改性多糖，包括淀粉、纤维素和壳聚糖、糖和改性糖，包括海藻糖、蔗糖、蔗糖酯、多元醇、聚乙烯醇、甘油、纤维蛋白、纤维连结蛋白、明胶、胶原蛋白、类胶原蛋白、酒石酸酯、结冷胶、肝素、角叉菜胶、果胶、黄原胶、葡聚糖、麦芽糊精、聚乙二醇、聚环氧丙烷、聚环氧丁烷、普朗尼克类、改性藻酸盐水凝胶、聚羧乙烯、多聚赖氨酸、蛋白质、多肽、聚电解质、蛋白聚糖以及它们的任意共聚物或组合物。
7.根据权利要求5所述的植入体，其中所述的至少一种治疗化合物或试剂包含至少一种下述信号通路调节剂，涉及特异性或功能性对抗肿瘤坏死因子α(TNFα)的作用的信号通路；包括白介素-1、白介素-2、白介素-4、白介素-6、白介素-8、白介素-12、白介素-15、白介素-17和白介素-18的白介素；抗趋化因子和抗金属蛋白酶，所述的抗趋化因子和抗金属蛋白酶的特异性或功能上对抗MCP-1(9-76)、Gro-α(8-73)、V MIPII、CXCR4、Met-CCL5、Met-RANTES、CCR1、RANTES(CCL5)、MIP 1α(CCL3)、IP10(CXCL10)、VEGF、MCP 1-4(CCL1、CCL8、CCL7、CCL13)、CINC、同源受体、GRO、CXCR4、基质细胞衍生因子-1、CCR4、CCR5和CXCR3的作用；结构上或功能上与白介素-10和白介素-12相当的趋化因子或合成分子；及肿瘤生长因子(TGF)和相关抗炎生长因子、包括CTLA4 Ig、抗CD11、抗CD2、LFA3e和IgGFc的融合蛋白的共刺激分子抑制剂；一氧化氮(NO)或诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的抑制剂、包括α4-整联蛋白抑制剂、P选择蛋白或E选择蛋白或ICAM1或VCAM抑制剂的粘附分子抑制剂、α黑色素细胞刺激激素(α-MSH)、抗HSP 60或血红素加氧酶(HO)-1、热休克蛋白；NF-κB抑制剂例如四氢吡咯二硫代氨基甲酯(PTDC)、蛋白酶体抑制剂MG-132、咯利普兰、一种4型磷酸二酯酶抑制剂，CM101；其它转录因子例如激活蛋白1(AP1)、转录激活因子2(ATF2)、活化T细胞核因子(NF-AT)、信号转导子和转录激活子(STAT)、p53、Ets家族转录因子(E1k-1和SAP-1)、核激素受体的抑制剂；抑制或阻断下述细胞内信号通路或调节酶/激酶的小分子抑制剂，例如：PTEN、PI3激酶、P38 MAP激酶和其它MAP激酶、所有应激活化蛋白激酶(SAPKs)、ERK信号通路、JNK信号通路(JNK1、JNK2)、所有RAS活化通路、所有Rho介导通路和所有相关NIK、MEKK-1、IKK-1、IKK-2通路；或其它细胞内和细胞外信号通路。
8.根据权利要求5所述的植入体，其中所述的至少一种治疗化合物或试剂包含至少两种治疗化合物，至少其中之一是抗细胞因子或抗趋化因子，所述的抗细胞因子或抗趋化因子通过同时和协同阻断与生命体的眼相关的炎性和/或退化性疾病中涉及的信号转导通路治疗炎性疾病。
9.根据权利要求5所述的植入体，其中所述的至少一种治疗化合物或试剂包含至少一种下列物质：抗体、纳米抗体、抗体片段、信号通路抑制剂、转录因子抑制剂、受体拮抗剂、小分子抑制剂、寡聚核苷酸、融合蛋白、肽、蛋白质片段、细胞表面受体例如G蛋白偶联受体(GPCR)的变构调节剂、细胞表面受体内化诱导剂和GPCR反相激动剂。
10.根据权利要求1所述的植入体，其中当所述的植入体植入生命体眼内时，将所述植入体置于生命体眼后房的玻璃体或其它部分之中或周围以便于所述植入体的空腔与眼后房的玻璃体或其它部分通过所述第一开口和与之相对的第二开口中的至少一个开口的液体相通。
11.根据权利要求1所述的植入体，其中所述的主体部分具有环状横截面。
12.根据权利要求1所述的植入体，其中所述的主体部分具有正方形横截面。
13.根据权利要求1所述的植入体，其中所述的主体部分具有椭圆形横截面。
14.根据权利要求1所述的植入体，其中所述的主体部分具有三角形横截面。
15.根据权利要求1所述的植入体，其中所述的主体部分具有多边形横截面。
16.根据权利要求1所述的植入体，还包含覆盖所述主体部分第一开口的第一薄膜，通过该膜所述至少一种治疗化合物或试剂被控制释出到所述植入体的环境中。
17.根据权利要求16所述的植入体，还包含覆盖所述主体部分第二开口的第二薄膜，通过该膜所述至少一种治疗化合物或试剂被控制释出到所述植入体的环境中。
18.根据权利要求17所述的植入体，其中所述的第一薄膜和第二薄膜都是由生物可降解材料制成的。
19.一种用于眼内药物释出的植入体，包含
a.主体部分，所述主体部分具有一个外表面和一个内表面，其中所述内表面限定了具有至少一个开口的空腔；和
b.贮存于所述空腔中的有效量的至少一种治疗化合物或试剂，其中当将所述植入体植入生命体眼内时，有效量的至少一种治疗化合物或试剂通过所述的至少一个开口经过延长的时间期间释出到所述植入体的环境中。
20.根据权利要求19所述的植入体，其中所述主体部分由惰性聚合物材料制成，所述的惰性聚合物材料选自聚砜、聚醚酰亚胺、聚酰亚胺、聚甲基丙烯酸甲酯、硅氧烷、其它丙烯酸酯、聚醚醚酮、这些化合物的任意共聚物和相似设计的生物相容的可植入聚合物的组。
21.根据权利要求19所述的植入体，其中所述主体部分由生物可降解材料制成以便于当所述有效量的至少一种治疗化合物释出到所述植入体的环境中时，所述主体部分逐渐在原位被吸收或降解。
22.根据权利要求21所述的植入体，其中所述的生物可降解材料包含生物可降解聚合物材料，所述生物可降解聚合物材料选自包括淀粉、纤维素和壳聚糖的改性多糖、纤维蛋白、纤维连结蛋白、明胶、胶原蛋白、类胶原蛋白、酒石酸酯、结冷胶、葡聚糖、麦芽糊精、聚乙二醇、聚环氧丙烷、聚环氧丁烷、普朗尼克类、改性聚酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物、改性藻酸盐、聚羧乙烯、聚(N-异丙基丙烯酰胺)、多聚赖氨酸、甘油三酯、聚酐、聚原酸酯、聚ε-己内酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚碳酸酯、甘油三酯、谷氨酸和亮氨酸的共聚物、PHB-PHV类的聚羟基烷酸酯、蛋白质、多肽、蛋白聚糖、聚电解质以及它们的任意共聚物或组合物。
23.根据权利要求19所述的植入体，还包含可溶粘结剂材料，其中至少一种治疗化合物或试剂用所述可溶粘结剂材料稳定形成贮存在空腔中的化合物。
24.根据权利要求23所述的植入体，其中所述有效量的至少一种治疗化合物或试剂通过扩散透过所述可溶粘结剂材料和该粘结剂材料的溶解释出到所述植入体的环境中。
25.根据权利要求23所述的植入体，其中所述的可溶粘结剂材料包含至少一种下列物质：改性多糖，包括淀粉、纤维素和壳聚糖、糖和改性糖，包括海藻糖、蔗糖、蔗糖酯、多元醇、聚乙烯醇、甘油、纤维蛋白、纤维连结蛋白、明胶、胶原蛋白、类胶原蛋白、酒石酸酯、结冷胶、肝素、角叉菜胶、果胶、黄原胶、葡聚糖、-麦芽糊精、聚乙二醇、聚环氧丙烷、聚环氧丁烷、普朗尼克类、改性藻酸盐水凝胶、聚羧乙烯、多聚赖氨酸、蛋白质、多肽、聚电解质、蛋白聚糖、以及它们的任意共聚物或组合物。
26.根据权利要求19所述的植入体，其中所述的至少一种治疗化合物或试剂包含至少一种下述信号通路调节剂，涉及特异性或功能对抗肿瘤坏死因子α(TNFα)作用的信号通路；包括白介素-1、白介素-2、白介素-4、白介素-6、白介素-8、白介素-12、白介素-15、白介素-17和白介素-18的白介素；抗趋化因子和抗金属蛋白酶，所述抗趋化因子和抗金属蛋白酶的特异性或功能上对抗MCP-1(9-76)、Gro-α(8-73)、V MIPII、CXCR4、Met-CCL5、Met-RANTES、CCR1、RANTES(CCL5)、MIP 1α(CCL3)、IP10(CXCL10)、VEGF、MCP 1-4(CCL1、CCL8、CCL7、CCL13)、CINC、同源受体、GRO、CXCR4、基质细胞衍生因子-1、CCR4、CCR5和CXCR3的作用；结构上或功能上与白介素-10和白介素-12相当的趋化因子或合成分子；及肿瘤生长因子(TGF)和相关抗炎生长因子、包括CTLA4 Ig、抗CD11、抗CD2、LFA3e和IgGFc的融合蛋白的共刺激分子抑制剂；一氧化氮(NO)或诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的抑制剂、包括α4-整联蛋白抑制剂、P选择蛋白或E选择蛋白或ICAM1或VCAM抑制剂的粘附分子抑制剂、α促黑色素细胞激素(α-MSH)、抗HSP 60或血红素加氧酶(HO)-1、热休克蛋白；NF-κB抑制剂例如四氢吡咯二硫代氨基甲酯(PTDC)、蛋白酶体抑制剂，MG-132、咯利普兰、4型磷酸二酯酶抑制剂，CM101；其它转录因子例如激活蛋白1(AP1)、转录激活因子2(ATF2)、活化T细胞核因子(NF-AT)、信号转导子和转录激活子(STAT)、p53、Ets家族转录因子(E1k-1和SAP-1)、核激素受体的抑制剂；抑制或阻断以下细胞内信号通路或调节酶/激酶的小分子抑制剂，例如：PTEN、PI3激酶、P38 MAP激酶和其它MAP激酶、所有应激活化蛋白激酶(SAPKs)、ERK信号通路、JNK信号通路(JNK1、JNK2)、所有RAS活化通路、所有Rho介导通路和所有相关NIK、MEKK-1、IKK-1、IKK-2通路；和/或其它细胞内和细胞外信号通路。
27.根据权利要求19所述的植入体，其中所述的至少一种治疗化合物或试剂包含至少两种治疗化合物，至少其中之一是抗细胞因子或抗趋化因子，所述抗细胞因子或抗趋化因子通过同时和协同阻断与生命体的眼相关的炎性和/或退化性疾病中涉及的信号转导通路来治疗炎性疾病。
28.根据权利要求19所述的植入体，其中所述的至少一种治疗化合物或试剂包含至少一种下列物质：抗体、纳米抗体、抗体片段、信号通路抑制剂、转录因子抑制剂、受体拮抗剂、小分子抑制剂、寡聚核苷酸、融合蛋白、肽、蛋白质片段、细胞表面受体例如G蛋白偶联受体(GPCR)的变构调节剂、细胞表面受体内化诱导剂和GPCR反相激动剂。
29.根据权利要求19所述的植入体，其中当所述植入体植入生命体眼内时，将所述植入体置于生命体眼后房的玻璃体或其它部分之中或周围以使所述植入体的空腔与眼后房的玻璃体或其它部分通过至少一个开口液体相通。
30.根据权利要求19所述的植入体，其中所述主体部分的外表面具有半球的几何形状。
31.根据权利要求19所述的植入体，其中至少一种治疗化合物或试剂是以大量微粒的形式存在的，所述微粒可释出到所述植入体的环境中。
32.根据权利要求19所述的植入体，还包含覆盖所述主体部分的至少一个开口的膜，通过该膜至少一种治疗化合物或试剂被控制释出到所述植入体的环境中。
33.根据权利要求32所述的植入体，其中所述的膜是由生物可降解材料制成的。
34.一种眼植入体，包含：
a.第一材料；和
b.含有有效量的至少一种治疗化合物或试剂的第二材料，
其中将所述第一材料和第二材料配制成固体，并且当将所述眼植入体植入生命体眼内时，所述有效量的至少一种治疗化合物或试剂经过延长的时间期间释出到所述植入体的环境中。
35.根据权利要求34所述的眼植入体，其中所述第一材料包含惰性聚合物材料，所述的惰性聚合物材料选自聚砜、聚醚酰亚胺、聚酰亚胺、聚甲基丙烯酸甲酯、硅氧烷、其它丙烯酸酯、聚醚醚酮、这些化合物的任意共聚物、和相似设计的生物相容的可植入聚合物。
36.根据权利要求34所述的眼植入体，其中所述第一材料包含生物可降解材料以便于当所述有效量的至少一种治疗化合物或试剂释出到所述眼植入体的环境中时，所述第一材料逐渐在原位降解或溶解。
37.根据权利要求36所述的眼植入体，其中所述的生物可降解材料包含生物可降解聚合物材料，所述的生物可降解聚合物材料选自包括淀粉、纤维素和壳聚糖的改性多糖、纤维蛋白、纤维连结蛋白、明胶、胶原蛋白、类胶原蛋白、酒石酸酯、结冷胶、葡聚糖、-麦芽糊精、聚乙二醇、聚环氧丙烷、聚环氧丁烷、普朗尼克类、修饰聚酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物、修饰藻酸盐、聚羧乙烯、聚异丙基丙烯酰胺、多聚赖氨酸、甘油三酯、聚酐、聚原酸酯、聚ε-己内酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚碳酸酯、甘油三酯、谷氨酸和亮氨酸的共聚物、PHB-PHV类的聚羟基烷酸酯、蛋白质、多肽、蛋白聚糖、聚电解质、以及它们的任意共聚物或组合物。
38.根据权利要求34所述的眼植入体，其中所述第二材料还包括可溶粘结剂材料，并且其中至少一种治疗化合物或试剂用所述可溶粘结剂材料稳定。
39.根据权利要求38的所述眼植入体，其中所述有效量的至少一种治疗化合物或试剂通过扩散透过所述的可溶粘结剂材料和所述可溶粘结剂材料的溶解释出到所述眼植入体环境中。
40.根据权利要求38所述的眼植入体，其中所述的可溶粘结剂材料包含至少一种下列物质：包括淀粉、纤维素和壳聚糖的改性多糖、糖和改性糖，包括海藻糖、蔗糖、蔗糖酯、多元醇、聚乙烯醇、甘油、纤维蛋白、纤维连结蛋白、明胶、胶原蛋白、类胶原蛋白、酒石酸酯、结冷胶、肝素、角叉菜胶、果胶、黄原胶、葡聚糖、麦芽糊精、聚乙二醇、聚环氧丙烷、聚环氧丁烷、普朗尼克类、改性藻酸盐水凝胶、聚羧乙烯、多聚赖氨酸、蛋白质、多肽、聚电解质、蛋白聚糖、以及它们的任意共聚物或组合物。
41.根据权利要求34所述的眼植入体，其中所述的至少一种治疗化合物或试剂包含至少一种下述信号通路调节剂，涉及特异性或功能性对抗肿瘤坏死因子α(TNFα)作用的信号通路；包括白介素-1、白介素-2、白介素-4、白介素-6、白介素-8、白介素-12、白介素-15、白介素-17和白介素-18的白介素；特异性或功能上对抗MCP-1(9-76)、Gro-α(8-73)、V MIPII、CXCR4、Met-CCL5、Met-RANTES、CCR1、RANTES(CCL5)、MIP 1α(CCL3)、IP 10(CXCL10)、VEGF、MCP 1-4(CCL1、CCL8、CCL7、CCL13)、CINC、同源受体、GRO、CXCR4、基质细胞衍生因子-1、CCR4、CCR5和CXCR3作用的抗趋化因子和抗金属蛋白酶；结构上或功能上与白介素-10和白介素-12相当的趋化因子或合成分子；及肿瘤生长因子(TGF)和相关抗炎生长因子、包括CTLA4 Ig、抗CD11、抗CD2、LFA3e和IgGFc的融合蛋白的共刺激分子抑制剂；一氧化氮(NO)或诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的抑制剂、包括α4-整联蛋白抑制剂、P选择蛋白或E选择蛋白或ICAM1或VCAM抑制剂的粘附分子抑制剂、α黑色素细胞刺激激素(α-MSH)、抗HSP60或血红素加氧酶(HO)-1、热休克蛋白；NF-κB抑制剂例如四氢吡咯二硫代氨基甲酯(PTDC)、蛋白酶体抑制剂，MG-132、咯利普兰、4型磷酸二酯酶抑制剂，CM101；其它转录因子例如激活蛋白1(AP1)、转录激活因子2(ATF2)、活化T细胞核因子(NF-AT)、信号转导子和转录激活子(STAT)、p53、Ets家族转录因子(E1k-1和SAP-1)、核激素受体的抑制剂；抑制或阻断下述细胞内信号通路或调节酶/激酶的小分子抑制剂，例如：PTEN、PI3激酶、P38 MAP激酶和其它MAP激酶、所有应激活化蛋白激酶(SAPKs)、ERK信号通路、JNK信号通路(JNK1、JNK2)、所有RAS活化通路、所有Rho介导通路和所有相关NIK、MEKK-1、IKK-1、IKK-2通路；和其它细胞内和细胞外信号通路。
42.根据权利要求34所述的眼植入体，其中所述至少一种治疗化合物或试剂包含至少两种治疗化合物，至少其中之一是抗细胞因子或抗趋化因子，所述的抗细胞因子或抗趋化因子通过同时和协同阻断与生命体的眼相关的炎性和/或退化性疾病中涉及的信号转导通路治疗炎性疾病。
43.根据权利要求34所述的眼植入体，其中所述至少一种治疗化合物或试剂包含至少一种下列物质：抗体、纳米抗体、抗体片段、信号通路抑制剂、转录因子抑制剂、受体拮抗剂、小分子抑制剂、寡聚核苷酸、融合蛋白、肽、蛋白质片段、细胞表面受体例如G蛋白偶联受体(GPCR)的变构调节剂、细胞表面受体内化诱导剂和GPCR反相激动剂。
44.根据权利要求34所述的眼植入体，其中当所述眼植入体植入生命体眼内时，所述眼植入***于生命体的眼后房的玻璃体或其它部分之中或周围。
45.根据权利要求34所述的眼植入体，其中所述第一材料和第二材料形成层状结构。
46.根据权利要求45所述的眼植入体，还包含含有有效量的至少一种治疗化合物或试剂的第三材料。
47.根据权利要求46所述的眼植入体，其中所述第一材料、第二材料和第三材料形成层状结构。
48.根据权利要求45所述的眼植入体，其中当将眼植入体植入生命体眼内时，不同层的材料以不同速度分别或接连地被释放至所述眼植入体的环境中。
49.根据权利要求34所述的眼植入体，其中所述第一材料和第二材料形成晶片状结构。
50.根据权利要求34所述的眼植入体，其中所述第一材料和第二材料形成固体以使在任意给定部位材料的密度基本上是所述第一材料和第二材料的密度之一。
51.一种治疗眼内或眼周炎性或退化性疾病的方法，包含以下步骤：
a.提供一种眼植入体，具有：
(i).第一材料；和
(ii).含有有效量的至少一种治疗化合物或试剂的第二材料，
其中配制所述第一材料和第二材料以形成固体；和
b.在生命体眼内植入所述眼植入体，
其中有效量的至少一种治疗化合物经过延长的时间期间释出到所述眼植入体的环境中。
52.根据权利要求51所述的方法，还包含在眼内留下所述眼植入体的步骤。
53.根据权利要求51所述的方法，其中所述第一材料包含惰性聚合物材料，所述惰性聚合物材料选自聚砜、聚醚酰亚胺、聚酰亚胺、聚甲基丙烯酸甲酯、硅氧烷、其它丙烯酸酯、聚醚醚酮、这些化合物的任意共聚物和相似设计的生物相容的可植入聚合物的组。
54.根据权利要求51所述的方法，其中所述第一材料包含生物可降解材料以致于当有效量的至少一种治疗化合物或试剂释出到所述眼植入体的环境中时，所述第一材料逐渐在原位降解或溶解。
55.根据权利要求54所述的方法，其中所述生物可降解材料包含生物可降解聚合材料，所述生物可降解聚合材料选自包括淀粉、纤维素和壳聚糖的改性多糖、纤维蛋白、纤维连结蛋白、明胶、胶原蛋白、类胶原蛋白、酒石酸酯、结冷胶、葡聚糖、麦芽糊精、聚乙二醇、聚环氧丙烷、聚环氧丁烷、普朗尼克类、改性聚酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物、修饰藻酸盐、聚羧乙烯、聚异丙基丙烯酰胺、多聚赖氨酸、甘油三酯、聚酐、聚原酸酯、聚ε-己内酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚碳酸酯、甘油三酯、谷氨酸和亮氨酸的共聚物、PHB-PHV类的聚羟基烷酸、蛋白质、多肽、蛋白聚糖、聚电解质以及它们的任意共聚物或组合物。
56.根据权利要求51所述的方法，其中所述第二材料还包括可溶粘结剂材料，并且其中至少一种治疗化合物或试剂用所述可溶粘结剂材料稳定。
57.根据权利要求56所述的方法，其中有效量的至少一种治疗化合物或试剂通过扩散透过可溶粘结剂材料和所述可溶粘结剂材料的溶解释出到所述眼植入体的环境中。
58.根据权利要求57所述的方法，其中所述可溶粘结剂材料包含至少一种下列物质：包括淀粉、纤维素和壳聚糖的改性多糖、糖和改性糖，包括海藻糖、蔗糖、蔗糖酯、多元醇、聚乙烯醇、甘油、纤维蛋白、纤维联结蛋白、明胶、胶原蛋白、类胶原蛋白、酒石酸酯、结冷胶、肝素、角叉菜胶、果胶、黄原胶、葡聚糖、麦芽糊精、聚乙二醇、聚环氧丙烷、聚环氧丁烷、普朗尼克类、修饰藻酸盐水凝胶、聚羧乙烯、多聚赖氨酸、蛋白质、多肽、聚电解质、蛋白聚糖、以及它们的任意共聚物或组合物。
59.根据权利要求51所述的方法，其中至少一种治疗化合物或试剂包含至少一种下述信号通路调节剂，涉及特异性或功能上对抗肿瘤坏死因子α(TNFα)作用的信号通路；包括白介素-1、白介素-2、白介素-4、白介素-6、白介素-8、白介素-12、白介素-15、白介素-17和白介素-18的白介素；抗趋化因子和抗金属蛋白酶，所述抗趋化因子和抗金属蛋白酶的特异性或功能上对抗MCP-1(9-76)、Gro-α(8-73)、V MIPII、CXCR4、Met-CCL5、Met-RANTES、CCR1、RANTES(CCL5)、MIP 1α(CCL3)、IP 10(CXCL10)、VEGF、MCP 1-4(CCL1、CCL8、CCL7、CCL13)、CINC、同源受体、GRO、CXCR4、基质细胞衍生因子-1、CCR4、CCR5和CXCR3的作用；结构上或功能上与白介素-10和白介素-12相当的趋化因子或合成分子；及肿瘤生长因子(TGF)和相关抗炎生长因子、包括CTLA4 Ig、抗CD11、抗CD2、LFA3e和IgGFc的融合蛋白的共刺激分子抑制剂；一氧化氮(NO)或诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的抑制剂、包括α4-整联蛋白抑制剂、P选择蛋白或E选择蛋白或ICAM1或VCAM抑制剂的粘附分子抑制剂、α黑色素细胞刺激激素(α-MSH)、抗HSP 60或血红素加氧酶(HO)-1、热休克蛋白；NF-κB抑制剂例如四氢吡咯二硫代氨基甲酯(PTDC)、蛋白酶体抑制剂，MG-132、咯利普兰、4型磷酸二酯酶抑制剂，CM101；其它转录因子例如激活蛋白1(AP1)、转录激活因子2(ATF2)、活化T细胞核因子(NF-AT)、信号转导子和转录激活子(STAT)、p53、Ets家族转录因子(E1k-1和SAP-1)、核激素受体的抑制剂；抑制或阻断以下细胞内信号通路或调节酶/激酶的小分子抑制剂，例如：PTEN、PI3激酶、P38 MAP激酶和其它MAP激酶、所有应激活化蛋白激酶(SAPKs)、ERK信号通路、JNK信号通路(JNK1、JNK2)、所有RAS活化通路、所有Rho介导通路和所有相关NIK、MEKK-1、IKK-1、IKK-2通路；和其它细胞内和细胞外信号通路。
60.根据权利要求51所述的方法，其中所述第二材料包含至少两种治疗化合物，至少其中之一是抗细胞因子或抗趋化因子，所述抗细胞因子或抗趋化因子通过同时和协同阻断与生命体的眼相关的炎性和/或退化性疾病中涉及的信号转导通路治疗炎性疾病。
61.根据权利要求51所述的方法，其中所述的至少一种治疗化合物或试剂包含至少一种下列物质：抗体、纳米抗体、抗体片段、信号通路抑制剂、转录因子抑制剂、受体拮抗剂、小分子抑制剂、寡聚核苷酸、融合蛋白、肽、蛋白质片段、细胞表面受体例如G蛋白偶联受体(GPCR)的变构调节剂、细胞表面受体内在化诱导剂和GPCR反相激动剂。
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