CN101132796A - 含有吩嗪化合物作为活性成分的药物组合物 - Google Patents

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CN101132796A CNA2006800050875A CN200680005087A CN101132796A CN 101132796 A CN101132796 A CN 101132796A CN A2006800050875 A CNA2006800050875 A CN A2006800050875A CN 200680005087 A CN200680005087 A CN 200680005087A CN 101132796 A CN101132796 A CN 101132796A
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Abstract

本发明的目的在于提供药物组合物，特别是用于治疗和/或预防原虫寄生感染的药物组合物，该药物组合物具有高的疗效和选择性毒性或对原虫寄生感染具有延命效果。本发明因此涉及含有上面通式(1)表示的化合物作为活性成成分的药物组合物，特别是那些用于治疗和/或预防原虫寄生感染的药物组合物。

Description

含有吩嗪化合物作为活性成分的药物组合物
技术领域
本发明涉及药物组合物和用作药物组合物的活性成分的新的化合物。本发明的组合物对治疗和/或预防例如包括耐药性疟疾的疟疾病、利什曼病、包括非洲昏睡病和恰加斯氏病的锥虫病、弓形体病和隐孢子虫病等与感染寄生虫有关的疾病特别有用。
发明背景
目前主要在热带和亚热带地区，仍能经常发现寄生性原虫感染疾病，包括例如疟疾、利什曼病、非洲锥虫病(非洲昏睡病)、美洲锥虫病(恰加斯氏病)、弓形体病、淋巴丝虫病、巴贝虫病和隐孢子虫病。它们分为仅人受感染的疾病和人类与家畜或小动物均受感染的疾病，两者都会造成严重的、经济和社会损失。一些感染上述疾病的病人表现出严重的症状以至于他们不能过正常的社会生活，或者他们不得不长期躺在床上需要护理。上述疾病甚至可能发展成致命的症状。然而，临床上没有能有效抵抗上述疾病的疫苗，并且认为这样的疫苗在未来也难于开发出来。
对一些上述疾病没有治疗药物。一些上述疾病的治疗药物有以下问题：它们可造成耐原虫的出现和扩散及其严重的副作用。例如，现有利什曼病的治疗剂葡萄糖酸锑，在其分子中有锑原子，因锑原子引起的中毒在治疗中的副作用是不可避免的。用于非洲锥虫病的初期治疗的美拉胂醇在其分子中具有砷原子，其因砷原子的中毒将造成严重的副作用。鉴于上述原因，强烈希望尽快研制出可以口服、注射给药等有效的治疗制剂。
已知具有低氧化水平的下面通式(2)表示的吩嗪化合物对衍生自将会造成锥虫病的鼠弓形体的脱氢叶酸还氧酶具有抑制活性(专利文献1)，表明所述化合物对寄生虫感染疾病也许有效。然而，仍不清楚该化合物对除了弓形体属以外的寄生虫、活的寄生虫或在宿主中实际上为寄生状态的寄生虫，即在细胞水平或个体水平下是否也能显示出任何疗效。完全不清楚这些化合物与它们对寄生虫感染疾病的潜在效果的因果关系并且不能预测。
[化合物1]
Figure A20068000508700061
已知下述式(3)表示的亮甲酚蓝在体外(细胞)分析***中显示出对将会造成疟疾的镰状疟原虫W2的增殖抑制作用(非专利文献1).然而，它在使用活的动物的体内分析中没有显示出对疟疾的高的治疗效果。因此，不能从非专利文献1的公开内容预测具有两个双取代的氨基的吩嗪对疟疾具有任何疗效。除此之外，该文献也完全没有提及除了疟疾之外，对其它寄生虫感染疾病的疗效的任何可能性。而且完全不清楚该化合物与其对寄生虫感染疾病的潜在效果的因果关系且不能预测。
[化合物2]
Figure A20068000508700062
非专利文献1显示出通式(3)的吩嗪和下面与其相类似的化合物对恶性疟原虫的增殖抑制作用(在体外下的镰状疟原虫W2)。这些化合物对上述原虫的EC50值总结在表1中。
[化合物3]
棓花青
Figure A20068000508700072
焦宁Y
Figure A20068000508700073
藏红O
Figure A20068000508700074
天青B
Figure A20068000508700075
亚甲蓝
[表1]
  化合物   EC50(nM)(镰状疟原虫W2)
  亮甲酚蓝   5.52±3.06
  棓花青   674±159
  焦宁Y   449±201
  藏红O   34.8±17.2
  天青B   12.7±7.36
  亚甲蓝   3.99±2.31
治愈率(抑制率)，即按照5mg/kg/天腹腔给药方案，连续4天治疗感染疟疾的小鼠后，获得血液中受疟疾感染的红细胞数目的减少比率。结果示于表2中。抑制率100％表明完全治愈。
[表2]
  化合物   抑制率(％)
  亮甲酚蓝   11.0
  棓花青   15.6
  焦宁Y   20.6
  藏红O   14.0
  天青B   9.1
  亚甲蓝   15.9
上述结果教导了在非专利文献1中公开的化合物没有显示出在体内分析***下高的增殖抑制效果，并且不能预期它们的实际疗效。除此之外，用该化合物治疗的动物与未治疗的动物相比，生命仅能延长大约1天或2天。因具有高的急性毒性，它们不适合于大量给药，并且用这些化合物将很难实现高的治疗效果。
[专利文献1]  PCT/US00/01968
[非专利文献1]Antimicrobial Agents and Chemotherapy，1995，Vol.39，pp.2671-2677
发明概述
因此本发明的目的在于提供药物组合物，特别是用于治疗和/或预防原虫寄生感染的药物组合物，该药物组合物对原虫寄生感染具有高的疗效和选择毒性或者延命效果。
本发明人进行深入研究，最终发现含有通式(1)表示的化合物的药物组合物即使在体内分析***中对原虫寄生感染也显示出高的增殖抑制效果。本发明是基于上述发现而完成的。
因此，本发明涉及以下方面。
1.含有由下面通式(1)表示的化合物作为活性成分的药物组合物。
[化合物4]
Figure A20068000508700091
其中R1和R2可以相同或不同，独立地表示烷基、芳基或杂环基、它们可以任选具有取代基羟基、烷氧基、卤素、氨基、氰基、磺酸基、羧基、酯基、酰氨基或硝基，或者可以缩合形成环；
R3和R4可以相同或不同，独立地表示烷基、芳基或杂环基、它们可以任选具有取代基羟基、烷氧基、卤素、氨基、氰基、磺酸基、羧基、酯基、酰氨基或硝基，或者可以缩合形成环；
R5和R6可以相同或不同，独立地表示卤素、烷基、芳基或杂环基、羟基、烷氧基、酰氧基、氨基、氰基、磺酸基、羧基、酯基、酰氨基或硝基、或可以形成脂族环、芳环、脂族杂环或芳香杂环；
m和n独立地表示0～3的整数；并且
Q是药物上可接受的阴离子。
2.上述1所述的药物组合物，其中R1、R2、R3和R4独立地表示具有1～6个碳原子的烷基。
3.上述1或2所述的药物组合物，其中Q是卤素离子或高氯酸离子。
4.上述1-3任一项所述的药物组合物，其中R1和R2、或R3和R4缩合形成环。
5.上述4所述的药物组合物，其中所述环是哌嗪环或吗啉环。
6.含有任何一种下述化合物作为活性成分的药物组合物：
[化合物5]
7.用于治疗和/或预防原虫寄生感染的上述1～6任一项所述的药物组合物。
8.上述7所述的药物组合物，其中寄生感染是疟疾、利什曼病、非洲昏睡病(African sleeping disease)、恰加斯氏病、弓形体病、淋巴丝虫病(lymphofilariasis)、巴贝虫病或球虫病。
9.上述8所述的药物组合物，其中寄生感染是疟疾、利什曼病、非洲昏睡病或恰加斯氏病。
10.上述9所述的药物组合物，其中寄生感染是疟疾。
11.用于治疗和/或预防原虫寄生感染的上述1-10任一项所述的药物组合物，含有通式(1)表示的化合物1mg～10,000mg。
12.用于治疗和/或预防原虫寄生感染的上述1-11任一项所述的药物组合物，其中所述组合物是液体、片剂、丸剂或胶体形式。
13.由命名为A-8、A-9和A-11的任意一种结构表示的吩嗪化(phenoxazinium)合物。
在本发明的药物组合物中所含有的作为活性成分的化合物即使在低给药量的情况下，也将特别对原虫寄生感染显示出增殖抑制效果。即使在它们的给药剂量比对寄生虫原虫显示出增殖抑制效果的剂量高的情况下，也不会伤害哺乳动物的细胞。因此，它们具有高的选择毒性。还证实了在体内分析试验中，上述化合物能够抑制寄生虫原虫的生长而没有显示出任何例如急性毒性的副作用，并且显示出疗效和显著的延命效果。除此之外，由于本发明的化合物不含有例如锑或砷等有毒原子，因此它们没有造成任何副作用的危险。
具体实施方式
下面更具体地说明本发明的药物组合物。
对于各种化合物，测定其对作为致病因素的寄生虫原虫的增殖抑制效果，并针对它们对哺乳动物细胞的细胞毒性进行分析。以各种量和形式对作为宿主模型的感染疟疾的小鼠给药，以便分析它们的疗效。使用上述体内分析***，以5～10mg/kg的剂量，寻找与没有治疗的情况相比显示50％以上疟疾原虫增殖抑制效果的化合物。
结果发现，由通式(1)表示的化合物显示出上述效果。下面更详细地说明这些化合物。
通式(1)中的烷基R1～R4优选具有1～12个碳原子，更优选1～6个碳原子，可以是直链状、支链状或环状。例如包括甲基、乙基和丁基在内的烷基。烷基可以具有取代基。
通式(1)中的芳基R1～R4优选具有5～15个碳原子，更优选6～10个碳原子。
通式(1)中的的杂环基R1～R4优选5～8元环，更优选5或6元环。杂原子包括氮原子、氧原子、硫原子、硒原子、碲原子和磷原子。其中优选氮原子、氧原子、硫原子和硒原子。杂环基的实例包括吡咯、呋喃、哌啶、吗啉、哌嗪、吡啶和吡咯烷，它们可以具有取代基。
R1和R2或R3和R4可以缩合形成3～12元、优选5～7元的饱和或不饱和环。饱和或不饱和环的实例包括杂环，例如哌啶、哌嗪、吗啉、吖庚因、吡咯和四氢吡啶。
可以通过R5和R6的缩合形成的脂族环、芳环、脂族杂环或芳香杂环的实例包括环己烯环、环戊烯环、苯环、萘环、二氢吡咯环、四氢吡啶环、吡咯环、呋喃环、吡啶环和吲哚环。
上述取代基的优选实例包括烷基例如甲基、乙基、丙基和异丙基；芳基例如苯基和萘基；氨基；二烷基氨基；羟基；烷氧基；酰氧基；羧基；烷氧基羰基；氨基羰基；腈基；磺酸基；硝基；氯；氟和溴。
“Q”是在通式(1)的化合物中电荷平衡所必需的。关于“Q”的术语“药物上可接受的阴离子”是指当对受体给药时不会显示出任何毒性并能使上述化合物溶解在含水***中的离子。
“Q”优选的实例包括卤素离子例如氯离子、溴离子和碘离子；磺酸根离子例如包括甲磺酸根离子、三氟甲磺酸根离子、对甲苯磺酸根离子、萘磺酸根离子、2-羟基乙磺酸根离子在内的脂族和芳香族磺酸根离子；氨基磺酸根离子例如环己烷氨基磺酸根离子；硫酸根离子例如甲基硫酸根离子和乙基硫酸根离子；硫酸氢根离子；硼酸根离子；烷基和二烷基磷酸根离子例如二乙基磷酸根离子和甲基磷酸氢根离子；焦磷酸根离子例如三甲基焦磷酸根离子；羧酸根离子，其羧基和羟基可以经常被取代；碳酸根离子；碳酸氢根离子；高氯酸根离子；和氢氧化物离子。“Q”特别优选的实例包括氯离子、乙酸根离子、丙酸根离子、戊酸根离子、柠檬酸根离子、马来酸根离子、富马酸根离子、乳酸根离子、琥珀酸根离子、酒石酸根离子、苯甲酸根离子、高氯酸根离子和氢氧化物离子。
上述化合物的典型实例可以描述如下。然而，不能理解为用于本发明的化合物将受到上述实例的限制。命名为“A-8”、“A-9”和“A-11”的化合物是新的化合物，并且本发明也涉及这些化合物本身。
Figure A20068000508700151
参考公知技术例如在非专利文献1和M.L.Crossley等人的Journalof American Chemical Society，1952，Vol.74，p.578-584，和K.Andreas等人的European Journal of Organic Chemistry，1999，Vol.4，p.923-930中记载的技术，可以容易地由已知的起始原料合成本发明的由通式(1)表示的吩嗪化合物。在本说明书中引入这些文献的全部公开内容作为参考。
含有由下述通式(1)表示化合物的药物组合物特别对治疗和/或预防各种类型的与感染寄生性原虫有关的病症例如疟疾、非洲锥虫病(非洲昏睡病)、美洲锥虫病(恰加斯氏病)、利什曼病、巴贝虫病、淋巴丝虫病、弓形体病(机会性传染病例如AIDS)和隐孢子虫病(热带腹泻)有用。
在本发明的药物组合物中，可以含有一种或多种通式(1)的化合物作为活性成分，并可以任选与其它例如本领域技术人元公知用于寄生虫感染疾病的治疗剂组合使用。用于寄生虫感染疾病的治疗剂的优选实例包括氯喹、甲氟喹、青蒿素(Altemisinin)、阿托伐醌(Atovaquone)和乙胺嘧啶(用于疟疾)；苏拉灭(Suramin)、喷他脒、美拉胂醇和壳二孢呋喃酮(用于非洲昏睡病)；用于恰加斯氏病的苄哒唑；用于利什曼病的葡萄糖酸锑、两性霉素B、米替福星、氟康唑。
可与本发明的通式(1)的化合物组合使用的药物载体或稀释剂包括氯化钠；氯化镁；氯化锌；葡萄糖；蔗糖；乳糖；乙醇；甘油；甘露糖醇；山梨糖醇；季戊四醇；二甘醇、丙二醇、双丙二醇、聚乙二醇400和其它聚乙二醇；脂族酸的单-、双-、三甘油酯例如三月桂酸甘油酯和二硬脂酸甘油酯；果胶；淀粉；海藻酸；木糖；滑石；石松子；油脂例如橄榄油、花生油、蓖麻子油、玉米油、红花子油、小麦胚芽油、芝麻油、棉籽油、葵花籽油和鱼肝油；明胶；卵磷脂；硅石；纤维素；纤维素衍生物例如甲基羟丙基纤维素、甲基纤维素和羟乙基纤维；具12～22个碳原子的脂族酸的盐例如硬脂酸钙、月桂酸钙、油酸镁、棕榈酸钙、山萮酸钙和硬脂酸镁；环糊精例如α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、二羟丙基-β-环糊精、羧甲基乙基-β-环糊精、Cycloawaodorin和二甲基-β-环糊精；乳化剂例如具有2～22个碳原子，优选10～18碳原子的饱和或不饱和脂族酸和具有1～20个碳原子的脂族一元醇或多元醇例如乙二醇、甘油、二甘醇、季戊四醇、乙醇、丁醇和十八烷醇的酯；和硅例如二甲基聚硅氧烷。除此之外，本发明的药物组合物还可进一步含有任何其他的一般用于药物组合物中且对本领域技术人元来说公知的载体。
本领域技术人元可以根据致病寄生虫的种类、寄生虫的寄生部位、疾病的严重程度、治疗方案和病人的年龄、体重、性别、整体健康状况和种族(基因)背景，任意地选择本发明化合物的药物有效量和给药途径或方法。一般来说，化合物的给药量为体重的1mg～10,000mg/天/70kg，更一般性的为体重的50mg～2,000mg/天/70kg。
根据给药途径、方法等等，本发明的药物组合物可以制备成任何一种本领域技术人元公知的制剂。例如，药物组合物与上述载体或稀释剂可以以液体、片或胶体的形式给药。液体制剂可以以溶解在5％葡萄糖水溶液中的形式或与上述载体或稀释剂一起静脉注射、腹腔内注射或皮下注射。片剂可以口服给药，胶体制剂可以涂在皮肤上。根据其目的和形式、给药对象等，药物组合物可以含有适当量的，例如通常约为1mg～10,000mg，优选约为10mg～3,000mg的化合物。
下面参照实施例举例说明由通式(1)表示的化合物和含有这些化合物作为活性成分的药物组合物的优点。然而本发明的范围不受这些实施例的限制。命名为“A-1(60％纯度)”的化合物购自MP BiomedicalProduct，Co.，可以直接使用而不用任何进一步的纯化。用于实施例中的其它化合物具有95％或更高的纯度，如通过1H-NMR和元素分析所保证的。
实施例1
高氯酸3-二丁基氨基-7-二乙基氨基吩嗪(化合物A-8)的合成
在室温下，将3-丁基氨基苯酚(1.0mL，4.43mmol)和N，N-二乙基-4-亚硝基苯胺(790mg，4.43mmol)的混合物悬浮在乙醇(55mL)中，并将60％的高氯酸水溶液(0.5mL)滴加到悬浮液中。将所得混合物加热回流3小时，冷却至室温。然后在减压下浓缩至其溶剂起始体积的一半，并冷却至0℃。过滤除去所得沉淀物并将滤液浓缩。通过硅胶色谱(洗脱液∶氯仿∶乙酸乙酯＝9∶1)纯化浓缩的粗物质，得到粗制化合物。将所得粗制化合物溶解在甲醇中并冷却至0℃，往其中加几滴***进行结晶。过滤所得深蓝色结晶，得到高氯酸3-二丁基氨基-7-二乙基氨基吩嗪(33.3mg，分离收率2％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.77(d，2H，J＝9.8Hz)，7.38(dd，1H，J＝9.8，2.6Hz)，7.35(dd，1H，J＝9.8，2.6Hz)，3.77(q，4H，J＝7.1Hz)，3.70(q，4H，J＝7.8Hz)，1.74(m，4H)，1.46(m，4H)，1.35(t，6H，J＝7.1Hz)，1.02(t，6H，J＝7.5Hz).FAB-MS 380.
实施例2
高氯酸3-乙基甲基氨基-7-二甲基氨基吩嗪(化合物A-9)的合成
在室温下，将3-甲基乙基氨基苯酚(300mg，1.98mmol)和N，N-二甲基-4-亚硝基苯胺(298mg，1.98mmol)的混合物悬浮在乙醇(15mL)中，并将70％的高氯酸水溶液(0.5mL)滴加到悬浮液中。将所得混合物加热回流6小时，冷却至室温并在减压下蒸馏以除去溶剂。通过硅胶色谱(洗脱液∶氯仿∶乙酸乙酯＝9∶1)将所得粗物质纯化，得到粗制化合物(216mg，粗收率27％)。将所得粗制化合物溶解在甲醇中并冷却至0℃进行结晶。过滤所得深蓝色结晶，得到高氯酸3-乙基甲基氨基-7-二甲基氨基吩嗪(13.3mg，分离收率2％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.80(s，1H)，7.78(s，1H)，7.41(dd，1H，J＝6.8，2.8Hz)，7.39(dd，1H，J＝6.8，2.8Hz)，6.96(d，1H，J＝2.8Hz)，6.94(d，1H，J＝2.8Hz)，3.81(q，4H，J＝7.2Hz)，3.41(s，6H)，3.38(s，3H)，1.34(t，3H，J＝7.2Hz).FAB-MS 282.
实施例3
3-二甲基氨基-7-(1-哌嗪基)氯化吩嗪单盐酸盐(化合物A-11)的合 成
在室温下，将3-(1-哌嗪基)苯酚(165mg，0.92mmol)和N，N-二甲基-4-亚硝基苯胺(139mg，0.92mmol)的混合物悬浮在乙醇(50mL)中，并将70％的高氯酸水溶液(0.5mL)滴加到悬浮液中。将所得混合物加热回流6小时，冷却至室温并在减压下蒸馏以除去溶剂。通过硅胶色谱(洗脱液∶氯仿∶乙酸乙酯＝9∶1)将所得粗物质纯化，得到粗制化合物(65mg)。将所得粗制化合物溶解在甲醇中，与离子交换树脂Amberlyte IRA-400(C1)混合并在室温下放置2小时。然后过滤所得混合物，并进一步用甲醇洗涤树脂。在减压下浓缩收集的滤液进行结晶。过滤所得深蓝色晶体，得到3-二甲基氨基-7-(1-哌嗪基)氯化吩嗪单盐酸盐(49.2mg，分离收率14％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.91(d，1H，J＝9.3Hz)，7.84(d，1H，J＝9.6Hz)，7.59(dd，1H，J＝9.6，2.7Hz)，7.49(dd，1H，J＝9.3，2.7Hz)，7.22(d，1H，J＝2.7Hz)，7.07(d，1H，J＝2.7Hz)，4.04(t，4H，J＝5.3Hz)，3.52(s，6H)，3.46(t，4H，J＝5.3Hz).FAB-MS 309.
用类似方法合成本发明的其它化合物(A-1～A-20)。
实施例4
耐氯喹的恶性疟原虫的原虫培养
使用恶性疟原虫K1株作为耐氯喹的恶性疟原虫。往经过滤消毒的RMI-1640中添加人血清至最终浓度为5％，将其作为培养基。疟疾原虫在O2浓度3％、CO2浓度4％、N2浓度93％、37℃下进行培养。
对耐氯喹的恶性疟原虫的体外增殖抑制效果的筛选试验
将本发明的试验化合物和阳性对照药(氯喹)溶解在DMSO中并使其达到预定的浓度来制备试验样品。通过离心分离收集感染了疟疾原虫的红细胞并用未感染的红细胞稀释，使初期感染率为0.15％。这时的血细胞比容值为2.5％。将上述感染疟疾的培养基的培养混合物(200μL)放入96培养皿孔的每个孔中，并将含有预定量的试验化合物的试验样品和没有试验化合物的DMSO加入到孔中，一式两份。
在37℃下培养48小时后，将用放射性氚(3H)标记的次黄嘌呤0.5μCi加到每个孔中。在相同条件下进一步培养24小时后，将样品取出放在玻璃纤维过滤器上并用蒸馏水洗涤。通过β-平板液体闪烁计数器(Wallac Co.)测量放射强度，计算出试验样品添加组和对照组的疟疾原虫感染率。然后按照下述公式，由所得感染率计算出增殖抑制率，求出50％增殖抑制浓度(EC50)。
增殖抑制率(％)＝[1-(b-a)/(c-a)]×100
a：初期感染率；
b：试验样品的感染率；和
c：对照组的感染率
大鼠L6细胞体外增殖抑制试验
在添加了1％L-谷氨酰胺(200mM)和胎牛血清(10％)的RPMI-1640培养基中，在5％CO2浓度和37℃下，培养大鼠L6细胞(大鼠骨骼肌原细胞)。将本发明的试验化合物和阳性对照药溶解在DMSO中并使其达到预定的浓度来制备试验样品。预培养完成后，将含有在对数生长期的细胞的培养基放入96孔培养皿的每个孔中，并将含有预定量的试验化合物的试验样品和没有试验化合物的DMSO加入到孔中，一式两份。
在孵化器中孵化培养皿72小时后，如下分析增殖抑制活性。往每个孔中加入Alamar Blue水溶液(10μL)，接着进一步培养2小时。然后把培养皿装到荧光微量滴定平板读数器(Spectramax Gemeni XS；U.S.Molecular Device Co.)上，用536nm激发波长照射，检测588nm处的荧光强度。计算出试验样品添加组和对照组的L6细胞的残存比率。按照下述公式，由所得残存比率计算出对L6细胞的增殖抑制率，求出50％增殖抑制浓度(EC50)。
增殖抑制率(％)＝[1-(C-A)/(B-A)]×100
A：初期细胞数
B：3天后对照组的细胞数；和
C：3天后试验样品添加组的细胞数
对耐氯喹疟疾的药效测定
通过耐氯喹恶性疟原虫和大鼠L6细胞的EC50值，评价样品的抗疟疾效果。通过下面的公式计算出用作对耐氯喹的恶性疟原虫的选择性毒性指标的化学疗法系数，并确定药效。
化学疗法系数＝(试验样品对大鼠L6细胞的EC50值)/(试验样品对耐氯喹的恶性疟原虫的EC50值)
对大鼠L6细胞和耐氯喹的恶性疟原虫的EC50值，以及本发明化合物和阳性对照药的选择性毒性示于表3中。这些结果表明本发明的化合物确实对耐氯喹的恶性疟原虫显示出非常优异的增殖抑制效果和高选择性毒性。
[表3]
化合物   50％增殖抑制浓度(nM) 选择性毒性
  恶性疟原虫K1   细胞毒性L6
 A-1(60％纯度)   4.6   3950   860
 A-1(＞95％纯度)A-3A-4A-6A-7A-11A-14A-15氯喹   2.115.62.12.41.527.5196191150   2050088704690839409638008640074600-   960057012003502702000440390-
实施例5
通过对感染了疟疾的小鼠腹腔给药的体内治疗试验
根据通常对于抗疟疾化合物的活性的体内试验的4天抑制试验进行该试验。
在该试验中使用啮齿类疟疾原虫(柏格氏鼠疟原虫NK65株)。如下制备感染的血液：对ICR雄性小鼠(5周龄；SPF)腹腔内给药使之感染，然后传代培养(继代培养)。从感染了疟疾的小鼠尾巴的静脉抽取血液，确定其感染率。证实感染率已经增加至适当的水平(10～20％)之后，从小鼠的心脏抽取感染了疟疾的血液。确定红细胞感染率和和数目(细胞数/mL)。然后给未感染的小鼠(ICR雄性，5周龄)的尾巴静脉注射用PBS稀释的感染的红细胞，注射量为每个剂量(0.2mL)含有1.0×10-4个原虫。
将本发明的试验化合物溶解在生理盐水(Otsuka PharmaceuticalsIndustries)中并使其达到预定的浓度来制备试验样品。在化合物不溶于水的情况下，将其溶解在DMSO或Tween 20中来制备试验样品。仅用生理盐水来治疗对照组(不给药组)。确定小鼠的重量，从而确定剂量是每1kg体重为5.0mg。
一组为5只小鼠。从开始感染疟疾2小时后，开始腹腔给药试验样品，连续4天，每次间隔24小时给药。从最后一次给药24小时后，从受感染的小鼠的尾巴抽取血液来制备薄层血涂片，在显微镜下对对照组和试验样品组的感染了疟疾原虫的红细胞计数。除去两只显示出最大或最小抑制水平的小鼠，计算中间三只小鼠的平均值，获得寄生虫血症即疟疾原虫的感染率。然后根据下面的公式，从所得寄生虫血症计算出治愈率(抑制率)。
治愈率：抑制率(％)＝(b-a)/b×100
a：试验样品组的感染率；
b：对照组的感染率。
观察小鼠体重的变化和诸如毛发的光泽等状况，以便分析由于给药造成的急性毒性等副作用。治疗4天(5mg/kg/天，通过腹腔给药)后，感染了疟疾的小鼠的治愈率(％)示于表4中
[表4]
  化合物   治愈率(％)
  A-1(60％纯度)   46.3
  A-1(＞95％纯度)   79.2
  A-2   45.9
  A-3   17.1
  A-4   85.3
  A-5   77.0
  A-6   83.1
  A-7   90.3
  A-9   71.7
  A-11   54.8
  A-14   17.4
  A-17   38.6
  A-19   21.4
  未处理组   0
没有观察到可能因腹腔给药(5mg/kg)带来的副作用所引起的小鼠体重减少或状况改变。与未处理相比，本发明的所有试验化合物显示出显著的延命效果。与在非专利文献1中公开的已知化合物相比，它们还显示出非常高的治愈率。
除此之外，在上述4天抑制试验中，通过化合物A-1(60％纯度)、A-4和A-11以各种剂量腹腔给药，来分析治愈率。观察小鼠体重的变化和诸如毛发的光泽等状况，以便分析由于给药造成的急性毒性等副作用。治疗4天(2.5-20mg/kg/天，或5.0-30mg/kg/天，通过腹腔给药)后，感染了疟疾的小鼠的治愈率(％)示于表5中。
[表5]
  化合物   给药量(mg/kg/天)   治愈率(％)
  A-1(60％纯度)   2.5   30.5
  5.0   46.3
  10   82.4
  20   95.8
A-4   2.5   58.7
  5.0   85.3
  10   99.9
  20   ＞99.99
A-11   5.0   54.8
  10   78.5
  20   98.1
  30   ＞99.99
除A-1给药20mg/kg和A-11给药30mg/kg的情形之外的所有剂量中，未观察到可能因副作用引起的小鼠体重减少或状况改变。然而，在上述两种情形下，也观察到给药完成后体重的增加。所有的治疗显示出显著的延命效果。
实施例6
通过对感染了疟疾的小鼠口服给药的体内治疗试验
根据实施例5，用A-1(60％纯度)治疗(25-100mg/kg/天，通过口服给药)后，感染疟疾5天后小鼠的治愈率(％)示于表6中。从感染疟疾2小时后开始，口服给药4次，每次间隔24小时、口服给药12次，每次间隔8小时或者单剂量给药。
用A-1(100mg/kg/天，通过口服给药4次，每次间隔24小时或单剂量口服给药)治疗，感染疟疾5天后小鼠的治愈率(％)示于表7中。
[表6]
  给药方案   给药量   治愈率(％)
4次，每次间隔24小时   25mg/kg/次   82.3
  50mg/kg/次   98.6
  90mg/kg/次   ＞99.99
  100mg/kg/次   ＞99.99*
  12次，每次间隔8小时   15mg/kg/次   ＞99.99
  单次给药   100mg/kg/次   ＞99.99
*在口服给药时，由于技术差错，5只小鼠中的1只死亡。
在所有剂量方案中没有观察到可能因副作用引起的小鼠体重减少或状况改变。所有治疗显示出显著的延命效果。特别是，在给药剂量100mg/kg，给药4次，每次间隔24小时的方案中，其中1组中的4只小鼠中的3只(1只小鼠在第21天死亡)在30天后仍然存活。36天后从这3只存活的小鼠抽取血液，以便观察在它们的红细胞中是否存在原虫。显示出在血液中不存在疟疾原虫。
[表7]
 给药方案   给药量   治愈率(％)
 给药4次，每次间隔24小时   100mg/kg/次   ＞99.99
 单次给药   100mg/kg/次   78.3
在所有剂量方案中没有观察到可能因副作用引起的小鼠体重减少或状况改变。所有治疗显示出显著的延命效果。
实施例7
非洲锥虫病原虫的培养
使用分布在血流中的罗德西亚布氏锥虫(STIB 900株)的原虫锥鞭毛体进行该试验。往过滤灭菌过的MEM培养基中添加25mM N-2-羟基乙基哌嗪-2-乙磺酸(HEPES)、1g/L葡萄糖、1％的MEM非必需氨基酸、0.2mM 2-巯基乙醇、2mM丙酮酸钠、1mM次黄嘌呤和15％热处理过的马血清。在CO2浓度5％和37℃下培养原虫。
对非洲锥虫病原虫的增殖抑制效果的体外筛选试验
将本发明的试验化合物和阳性对照药(美拉胂醇)溶解在DMSO中并使其达到预定的浓度来制备试验样品。把含有8×103个原虫的培养基和含有预定量的试验化合物的试验样品以及不含试验化合物的DMSO加入到96孔培养皿的每个孔中，至最终浓度100μL，一式两份。
在孵化器中孵化培养皿72小时后，如下分析增殖抑制活性。往每个孔中加入Alamar Blue水溶液(10μL)，接着进一步培养2小时。然后把培养皿装到荧光微量滴定平板读数器(Spectramax Gemeni XS；U.S.Molecular Device Co.)上，用536nm激发波长照射，检测588nm处的荧光强度，计算出试验样品添加组和对照组的原虫感染率。然后按照下述公式，由所得感染率计算出增殖抑制率，求出50％增殖抑制浓度(EC50)。
增殖抑制率(％)＝[1-(b-a)/(c-a)]×100
a：初期感染率；
b：试验样品组的感染率；
c：对照组的感染率。
对非洲锥虫病的药效测定
通过下面的公式算出用作对非洲锥虫病原虫的选择性毒性指标的选择性毒性系数，并确定药效。
选择性毒性系数＝(试验样品对大鼠L6细胞的EC50值)/(试验样品对非洲锥虫病原虫的EC50值)
对大鼠L6细胞和非洲锥虫病原虫的EC50值，以及本发明化合物和阳性对照药的选择性毒性示于表8中。这些结果表明本发明的化合物的毒性确实比已知的抗非洲锥虫病的药美拉胂醇的毒性低。
[表8]
化合物   50％增殖抑制浓度(nM) 选择性毒性
  罗德西亚布氏锥虫.   细胞毒性L6
  A-1(60％纯度)A-3A-4A-6A-7美拉胂醇   18156549767.21136   3950887046908394097800   22169.4123.61300
实施例8
美洲锥虫病原虫的培养
使用存在于受感染的大鼠L6细胞中的克氏锥虫(Tulahuen C2C4株)原虫的锥鞭毛体和无鞭毛体进行该试验。在加入了1％L-谷氨酰胺(200mM)和10％胎牛血清的RPMI-1640培养基中，在CO2浓度5％和37℃下培养L6细胞。
对美洲锥虫病原虫的增殖抑制效果的体外筛选试验
将本发明的试验化合物和阳性对照药(苄哒唑)溶解在DMSO中并使其达到预定的浓度来制备试验样品。把含有5×103个原虫的培养基加入到96孔培养皿的每个孔中，培养48小时。交换培养基后，把含有预定量的试验化合物的试验样品和不含试验化合物的DMSO加入到每个孔中，一式两份。
在孵化器中孵化培养皿96小时后，如下分析增殖抑制活性。往每个孔中加入CPRG/Nonidet(50μL)，接着进一步培养2～6小时。然后把培养皿装到吸光微量滴定平板读数器(Spectramax Gemeni XS；U.S.Molecular Device Co.)上，检测540nm处的吸光度，计算出试验样品添加组和对照组的原虫感染率。然后按照下述公式，由所得感染率计算出增殖抑制率，求出50％增殖抑制浓度(EC50)。
增殖抑制率(％)＝[1-(b-a)/(c-a)]×100
a：初期感染率；
b：试验样品组的感染率；
c：对照组的感染率。
对美洲锥虫病的药效测定
通过下面的公式算出用作对美洲锥虫病原虫的选择性毒性指标的选择性毒性系数，并确定药效。
选择性毒性系数＝(试验样品对大鼠L6细胞的EC50值)/(试验样品对美洲锥虫病原虫的EC50值)
对大鼠L6细胞和美洲锥虫病原虫的EC50值，以及本发明化合物和阳性对照药的选择性毒性示于表9中。这些结果表明，本发明化合物的增殖抑制效果确实比已知的抗美洲锥虫病的药苄哒唑更优异，选择性毒性更高。
[表9]
化合物   50％增殖抑制浓度(nM) 选择性毒性
  克氏锥虫   细胞毒性L6
 A-1(60％纯度)   149   3950   27
 A-1(＞95％纯度)A-3A-4A-6A-7苄哒唑   154572112422870   2050088704690839409-   140019223519-
实施例9
利什曼原虫的培养
使用杜氏利什曼原虫(MHOM/ET/67/L82株)进行该试验。使用Syrian Golden仓鼠进行继代培养，由此获得无鞭毛体。在加入了10％热处理过的胎牛血清的SM培养基(pH5.4)中，在CO2浓度5％和37℃下培养无鞭毛体。
对利什曼原虫的增殖抑制效果的体外筛选试验
将本发明的试验化合物和阳性对照药(米替福星)溶解在DMSO中并使其达到预定的浓度来制备试验样品。把含有预定数量的原虫的培养基加入到96孔培养皿的每个孔中，用CASY细胞分析***(Dermany，Scharfe Co.)测量无鞭毛体的浓度。把含有预定量的试验化合物的试验样品和不含试验化合物的DMSO加入到每个孔中，一式两份。
在孵化器中孵化培养皿72小时后，如下分析增殖抑制活性。往每个孔中加入Alamar Blue水溶液(10μL)，接着进一步培养2小时。然后把培养皿装到荧光微量滴定平板读数器(Spectramax Gemeni XS；U.S.Molecular Device Co.)上，用536nm激发波长照射，检测588nm处的荧光强度，计算出试验样品添加组和对照组的原虫感染率。然后按照下述公式，由所得感染率计算出增殖抑制率，求出50％增殖抑制浓度(EC50)。
增殖抑制率(％)＝[1-(b-a)/(c-a)]×100
a：初期感染率；
b：试验样品组的感染率；
c：对照组的感染率。
对利什曼病的药效测定
通过下面的公式算出用作对利什曼原虫的选择性毒性指标的选择性毒性系数，并确定药效。
选择性毒性系数＝(试验样品对大鼠L6细胞的EC50值)/(试验样品对利什曼原虫的EC50值)
对大鼠L6细胞和利什曼原虫的EC50值，以及本发明化合物和阳性对照药的选择性毒性示于表10中。这些结果表明本发明化合物的增殖抑制效果确实与已知的治疗利什曼病的药米替福星相当或较其更优异，并且选择性毒性高。
[表10]
化合物   增殖抑制浓度(nM) 选择性毒性
  杜氏利什曼原虫   细胞毒性L6
  A-1(60％纯度)A-3A-6A-7米替福星   2810887236.0280   39508870839409-   1.4103668-
发明优点
通过使用本发明的化合物作为活性成分，将提供优异的治疗和/或预防寄生虫感染的优异的药物组合物。

Claims (13)

1.含有下述通式(1)表示的化合物作为活性成分的药物组合物。
Figure A2006800050870002C1
其中R1和R2可以相同或不同，独立地表示烷基、芳基或杂环基、它们可以任选具有取代基：羟基、烷氧基、卤素、氨基、氰基、磺酸基、羧基、酯基、酰氨基或硝基，或者可以缩合形成环；
R3和R4可以相同或不同，独立地表示烷基、芳基或杂环基、它们可以任选具有取代基：羟基、烷氧基、卤素、氨基、氰基、磺酸基、羧基、酯基、酰氨基或硝基，或者可以缩合形成环；
R5和R6可以相同或不同，独立地表示卤素、烷基、芳基或杂环、羟基、烷氧基、酰氧基、氨基、氰基、磺酸基、羧基、酯基、酰氨基或硝基、或可以形成脂族环、芳环、脂族杂环或芳香杂环；
m和n独立地表示0～3的整数；并且
Q是药物上可接受的阴离子。
2.权利要求1所述的药物组合物，其中R1、R2、R3和R4独立地表示具有1～6个碳原子的烷基。
3.权利要求1或2所述的药物组合物，其中Q是卤素离子或高氯酸根离子。
4.权利要求1-3任一项所述的药物组合物，其中R1和R2、或R3和R4缩合形成环。
5.利要求4所述的药物组合物，其中所述环是哌嗪环或吗啉环。
6.含有任意一种下面化合物作为活性成分的药物组合物：
Figure A2006800050870003C1
7.权利要求1-6任一项所述的药物组合物，其用于治疗和/或预防原虫寄生感染。
8.权利要求7所述的药物组合物，其中寄生感染是疟疾、利什曼病、非洲昏睡病、恰加斯氏病、弓形体病、淋巴丝虫病、巴贝虫病或球虫病。
9.权利要求8所述的药物组合物，其中寄生感染是疟疾、利什曼病、非洲昏睡病或恰加斯氏病。
10.权利要求9所述的药物组合物，其中寄生感染是疟疾。
11.权利要求1-10任一项所述的药物组合物，其用于治疗和/或预防原虫寄生感染，含有通式(1)表示的化合物1mg～10,000mg。
12.权利要求1-11任一项所述的药物组合物，其用于治疗和/或预防原虫寄生感染，其中所述组合物是液体、片剂、丸剂或胶体的形式。
13.由命名为A-8、A-9和A-11的任意一种结构表示的吩嗪化合物。
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