CN1290249A - 氨基胍腙衍生物、制法及制剂 - Google Patents

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Abstract

下式表示的化合物或其盐,式中,A环表示可以被取代的5至6员芳香族杂环,B环表示可以被取代的5至6员芳香族碳环或杂环,R1表示氢原子、羟基或低级烷基,n表示0或1。

Description

氨基胍腙衍生物、制法及制剂
技术领域
本发明涉及作为医药品有用的氨基胍腙衍生物及其制剂。
本发明的含有氨基胍腙衍生物的钠-质子(Na-H)交换阻滞剂，对心肌梗塞以及伴随心肌梗塞的心机能不全、心率不齐、不稳定型心绞痛、心肌肥大、PTCA(经皮经管冠动脉形成术：percutaneoustransluminal coronary angioplasty)后再闭塞、高血压以及伴随高血压的组织障碍等具有预防及治疗效果。
背景技术
Na-H交换阻滞剂对缺血情况下的细胞障碍，具有改善作用和细胞保护作用(特别是对心肌细胞)，在缺血性疾病治疗药物领域正受到瞩目。
氨基胍衍生物氨氯吡咪是保钾利尿药，具有Na-H交换阻滞作用但作用很弱，同时具有较强的钠离子通道阻滞作用。
作为Na-H交换阻滞剂，如特开平6-228082、WO96／04241、EP708091以及EP 708088等记载的各种氨基胍衍生物。
另外，在EP456133中，揭示了由下式表示的化合物作为抗癌剂或原虫感染症治疗剂有效。
式中，A表示键或-CH2-，X表示式-C(=Y)-NR6R7表示的基团，Y以及Z表示NH、R1表示氢、低级烷基、羟基、低级烷氧基或卤素，R2表示氢或低级烷基，R3、R4以及R6表示氢，R5以及R7分别表示氢、低级烷基或羟基。
另外，特公昭60-239454中，揭示了下式表示的化合物具有洋地黄样作用或洋地黄拮抗作用。
Figure 99802862000721
式中，R表示氢、卤素等，A表示键、CR4R5、CR6R7-CR8R9、CR10R11-CR12R13-CR14R15等，X表示CR1R2、O、S(O)n(n=0，1，2)、NR3等，R1～R15分别表示氢、可以被取代的芳香族或杂环芳香族基团。
由于氨氯吡咪具有较强的钠离子通道阻滞作用，由此产生了降压作用以及氯化钠***作用，所以不是理想的心率障碍的治疗药物。
本发明提供了对心肌梗塞以及伴随心肌梗塞的心机能不全、心率不齐、不稳定型心绞痛、心肌肥大、PTCA后再闭塞、高血压以及伴随高血压的组织障碍等具有预防及治疗效果的Na-H交换阻滞剂。
本发明者对Na-H交换阻滞剂进行了种种研究，结果首次合成了通式(I)表示的新化合物及其盐(以下简称化合物(I))，并发现该化合物(I)具有预想不到的优良的Na-H交换阻滞作用，从而完成了本发明。
式中，A环表示可以被取代的5或6员芳香族杂环，B环表示可以被取代的5或6员芳香族碳环或杂环，R1表示氢原子、羟基或低级烷基，n表示0或1。
即，本发明为
    (1)化合物(I)；
    (2)化合物(I)的药物前体；
    (3)下式表示的化合物或其盐，
式中的记号与上述(1)的意义相同；
    (4)下式表示的化合物或其盐，
Figure 99802862000830
式中的记号与上述(1)的意义相同；
    (5)上述(1)记载的化合物，芳香族杂环是含有1至3
个选自氧原子、硫原子以及氮原子中的杂原子的芳香族杂环；
    (6)上述(1)记载的化合物，A环为可以分别被取代的
吡啶环、哒嗪环、吡咯环、吡唑环、呋喃环、噻吩环、异噁唑
环、嘧啶环；
    (7)上述(1)记载的化合物，B环为可以分别被取代的
吡啶环、吡咯环、呋喃环、噻吩环或苯环；
    (8)上述(1)记载的化合物，R1为氢原子；
    (9)上述(1)记载的化合物，n为1；
    (10)(S)-(-)-7-(2，5-二氯噻吩-3-基)
-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉或其盐；
    (11)(±)-7-(2，5-二氯噻吩-3-基)-5-胍基
亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉或其盐；
    (12)(S)-(-)-7-(2-氯苯基)-5-胍基亚氨
基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉或其盐；
    (13)(±)-7-(2-氯苯基)-5-胍基亚氨基-4-
甲基-5，6，7，8-四氢喹啉或其盐；
    (14)(±)-7-(2，5-二氯苯基)-5-胍基亚氨基
-4-甲基-5，6，7，8-四氢噌啉或其盐；
    (15)(±)-7-(5-氯-2-甲基苯基)-5-胍基亚
氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉或其盐；
    (16)(±)-7-(5-氟-2-甲基苯基)-5-胍基亚
氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉或其盐；
    (17)(±)-7-(2-氯-5-氟苯基)-5-胍基亚氨
基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉或其盐；
    (18)(±)-7-(5-氯-2-氟苯基)-5-胍基亚氨
基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉或其盐；
    (19)(±)-7-(5-氟-2-甲基苯基)-5-胍基亚
氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢噌啉或其盐；
    (20)(±)-7-(5-氯-2-氟苯基)-5-胍基亚氨
基-4-甲基-5，6，7，8-四氢噌啉或其盐；
    (21)一种医药组合物，其特征是含有上述(1)记载的
化合物或其盐；
    (22)上述(21)记载的组合物，是Na-H交换阻滞剂；
    (23)上述(21)记载的组合物，是缺血性心脏病的预防
治疗剂；
    (24)上述(23)记载的组合物预防和治疗的缺血性心脏
病，是心肌梗塞、不稳定型心绞痛或心率不齐；
    (25)上述(21)记载的组合物，是心机能不全的预防和
治疗剂；
    (26)上述(1)记载的化合物或其盐在制备Na-H交换阻
滞剂中的用途；
    (27)上述(1)记载的化合物或其盐在制备缺血性心脏
病的预防治疗剂中的用途；
    (28)上述(1)记载的化合物或其盐在制备心机能不全
的预防治疗剂中的用途；
    (29)阻滞哺乳动物的Na-H交换的方法，其特征是给予
哺乳动物有效量的上述(1)记载的化合物或其盐；
    (30)哺乳动物缺血性心脏病的预防和治疗方法，其特征
是给予哺乳动物有效量的上述(1)记载的化合物或其盐；
    (31)哺乳动物心机能不全的预防和治疗方法，其特征是
给予哺乳动物有效量的上述(1)记载的化合物或其盐；
    (32)式(I)表示的化合物或其盐的制备方法，其特征是
使式(II)表示的化合物或其盐与式(III)表示的化合物或其
盐反应得到。
式(I)
Figure 99802862001131
式中的记号与上述意义相同。
式(II)
Figure 99802862001132
式中，A环表示可以被取代的5或6员的芳香族杂环，B环表示可以被取代的5或6员的芳香族碳环或芳香族杂环，n为0或1。
式(III)H2N-N=C(NH2)(NHR1)
式中，R1表示氢原子、羟基或低级烷基。
上述式(I)中，A环表示可以被取代的5或6员芳香族杂环。
作为A表示的“可以被取代的5或6员芳香族杂环”的芳香族杂环，作为构成环的原子，如含有至少一个(优选1至3个，最优选1至2个)从氧原子、硫原子以及氮原子等选择的杂原子(1至3种，优选1至2种)的芳香族杂环等。
作为芳香族杂环，例如呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、吡唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-噁二唑、呋咱、1，2，3-噻二唑、1，2，4-噻二唑、1，3，4-噻二唑、1，2，3-***、1，2，4-***、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪等5或6员的芳香族杂环等。
其中，优选含有从氧原子、硫原子以及氮原子中选择的1至3个杂原子(优选1或2个)的5或6员芳香族杂环，优选的A环具体例如吡啶环、哒嗪环、吡咯环、吡唑环、呋喃环、噻吩环、异噁唑环、嘧啶环等(优选吡啶环、哒嗪环、吡咯环、吡唑环等含有1至2个氮原子的5或6员含氮芳香族杂环等，更优选吡啶环、吡唑环、哒嗪环等含有1至2个氮原子的5或6员含氮芳香族杂环等)。
上述式(I)中，B环表示可以被取代的5或6员芳香族碳环或杂环。
作为B表示的“可以被取代的5或6员芳香族碳环”，例如为可以被取代的苯环等。
作为B表示的“可以被取代的5或6员芳香族杂环”的芳香族杂环，作为构成环的原子(环原子)，如含有至少一个(优选1至3个，最优选1至2个)从氧原子、硫原子以及氮原子等选择的杂原子(1至3种，优选1至2种)的芳香族杂环等。
作为芳香族杂环，例如呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、吡唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-噁二唑、呋咱、1，2，3-噻二唑、1，2，4-噻二唑、1，3，4-噻二唑、1，2，3-***、1，2，4-***、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪等5或6员的芳香族杂环等。其中，优选含有从氧原子、硫原子以及氮原子中选择的1至3个杂原子(优选1或2个)的5或6员芳香族杂环。
优选的B环具体例如苯环、吡咯环、呋喃环、噻吩环、吡啶环(优选苯环、呋喃环、噻吩环等)等的含有1个从氧原子、硫原子以及氮原子中选择的杂原子的芳香族碳环或芳香族杂环等。
A环以及B环，在相同或不同的可能被取代的位置上，可以被例如下列(1)～(15)中的1～4个(优选1～2个)取代基取代：(1)卤素原子、(2)羟基、(3)硝基、(4)氰基、(5)可以被取代的低级烷基、(6)可以被取代的低级链烯基、(7)可以被取代的低级炔基、(8)可以被取代的低级芳烷基、(9)可以被取代的低级烷氧基、(10)可以被取代的巯基、(11)可以被取代的氨基、(12)可以被酯化或酰胺化的羧基、(13)可以被取代的磺酰基、(14)可以被取代的酰基以及(15)可以被取代的苯基，或(16)相邻的2个取代基键合形成2价的烃基，或者A环或B环的氮原子可以被氧化。
另外，当A环或B环是羟基作为取代基的含氮芳香族杂环，例如2-羟基吡啶时，A环或B环可以表示为带有氧基的含氮芳香族杂环，例如α-吡啶酮等(与羟基作为取代基的含氮芳香族杂环在化学结构上等价)；当A环或B环为带有氧基的含氮芳香族杂环时，在A环或B环的氮原子上可以存在上述的A环或B环上带有的取代基。
作为(1)的卤素原子，例如氯原子、溴原子、氟原子、碘原子等。
作为(5)的可以被取代的低级烷基，例如C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基等)。
所说的低级烷基，在可能被取代的位置上，可以被从卤素原子(例如氯原子、溴原子、氟原子、碘原子等)、羟基、硝基、氰基、低级(C1-6)烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基等)、卤代低级(C1-6)烷氧基(例如CF3O、CHF2O等)中选择的1至3个相同或不同的取代基取代。
作为(6)的可以被取代的低级链烯基，例如乙烯基、烯丙基、异丙烯基、2-甲基烯丙基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基等的C2-6链烯基。
所说的低级链烯基，在可能被取代的位置上，可以被从卤素原子(例如氯原子、溴原子、氟原子、碘原子等)、羟基、硝基、氰基、低级(C1-6)烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基等)、卤代低级(C1-6)烷氧基(例如CF3O、CHF2O等)中选择的1至3个相同或不同的取代基取代。
作为(7)的可以被取代的低级炔基，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等的C2-6炔基。
所说的低级炔基，在可能被取代的位置上，可以被从卤素原子(例如氯原子、溴原子、氟原子、碘原子等)、羟基、硝基、氰基、低级(C1-6)烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基等)、卤代低级(C1-6)烷氧基(例如CF3O、CHF2O等)中选择的1至3个相同或不同的取代基取代。
作为(8)可以被取代的低级芳烷基，例如苄基、苯乙基等C7-10的芳烷基(优选苯基-C1-6烷基等)。
所说的低级芳烷基，在可能被取代的位置上，可以被从卤素原子(例如氯原子、溴原子、氟原子、碘原子等)、羟基、硝基、氰基、低级(C1-6)烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等)、卤代低级(C1-6)烷基(例如CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2等)、低级(C1-6)烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基等)、卤代低级(C1-6)烷氧基(例如CF3O、CHF2O等)中选择的1至3个相同或不同的取代基取代。
作为(9)可以被取代的低级烷氧基，例如C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基等)。
所说的低级烷氧基，在可能被取代的位置上，可以被从卤素原子(例如氯原子、溴原子、氟原子、碘原子等)、羟基、硝基、氰基、低级(C1-6)烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基等)、卤代低级(C1-6)烷氧基(例如CF3O、CHF2O等)中选择的1至3个相同或不同的取代基取代。
作为(10)可以被取代的巯基，例如可以被取代的C1-6的烷硫基(例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、异戊硫基、新戊硫基、己硫基等)。
所说的C1-6烷硫基，在可能被取代的位置上，可以被从卤素原子(例如氯原子、溴原子、氟原子、碘原子等)、羟基、硝基、氰基、低级(C1-6)烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基等)、卤代低级(C1-6)烷氧基(例如CF3O、CHF2O等)中选择的1至3个相同或不同的取代基取代。
作为(11)可以被取代的氨基，可以被例如从低级(C1-6)烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等)、低级(C1-6)烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等)、卤代低级(C1-6)烷基(例如CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2等)、低级(C3-6)环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等)、羟基、氨基甲酰基、苯基、苯基-低级(C1-6)烷基(例如苄基、苯乙基、3-苯丙基、4-苯丁基等)、低级烷酰基(例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、三甲基乙酰基等)、C3-6环烷基-羰基(例如环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、环己基羰基等)、苯甲酰基、苯基-C2-6烷酰基(例如苯乙酰基、苯丙酰基等)、低级(C1-6)烷氧基-羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、己氧羰基等)、苯氧羰基、苯基-C1-6烷氧基-羰基(例如苄氧基羰基、苯乙氧基羰基等)、低级(C1-6)烷基亚硫酰基(例如甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基、丙基亚硫酰基、异丙基亚硫酰基、丁基亚硫酰基、异丁基亚硫酰基、仲丁基亚硫酰基、叔丁基亚硫酰基、戊基亚硫酰基、己基亚硫酰基等)、C3-6环烷基亚硫酰基(例如环丙基亚硫酰基、环丁基亚硫酰基、环戊基亚硫酰基、环己基亚硫酰基等)、苯基亚硫酰基、低级(C1-6)烷基磺酰基(例如甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、异丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、戊基磺酰基、己基磺酰基等)、C3-6环烷基磺酰基(例如环丙基磺酰基、环丁基磺酰基、环戊基磺酰基、环己基磺酰基等)、低级(C1-6)烷氧基磺酰基(例如甲氧磺酰基、乙氧基磺酰基、丙氧基磺酰基、异丙氧基磺酰基、丁氧基磺酰基、异丁氧基磺酰基、仲丁氧基磺酰基、叔丁氧基磺酰基、戊氧基磺酰基、己氧基磺酰基等)以及苯基苯磺酰基等中选择的1至2个相同或不同的取代基取代。
也可以由2个这样的取代基与氮原子一起形成环状氨基，作为这种环状氨基，例如可以使用吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基等。
上述具体说明的可以被取代的氨基，在可能被取代的位置上，可以被从卤素原子(例如氯原子、溴原子、氟原子、碘原子等)、羟基、硝基、氰基、低级(C1-6)烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等)、卤代低级(C1-6)烷基(例如CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2等)、低级(C1-6)烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基等)、卤代低级(C1-6)烷氧基(例如CF3O、CHF2O等)中选择的1至3个相同或不同的取代基取代。
在(12)可以被酯化或酰胺化的羧基中，
作为被酯化的羧基，例如低级(C1-6)烷氧基-羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、异戊氧羰基、新戊氧羰基、己氧羰基等)、C3-6环烷氧基-羰基(例如环丙氧羰基、环丁氧羰基、环戊氧羰基、环己氧羰基等)、苯基-C1-6烷氧基-羰基(例如苄氧基羰基、苯乙氧基羰基等)、硝酰基C1-6烷氧基-羰基(例如2-硝酰基乙氧羰基、3-硝酰基丙氧羰基等)。
作为被酰胺化的羧基，例如氨基甲酰基、N-单-低级(C1-6)烷基氨基甲酰基(例如甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、丙基氨基甲酰基、异丙基氨基甲酰基、丁基氨基甲酰基、异丁基氨基甲酰基、仲丁基氨基甲酰基、叔丁基氨基甲酰基、戊基氨基甲酰基、己基氨基甲酰基等)、N，N-二-低级(C1-6)烷基氨基甲酰基(例如N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N，N-二丙基氨基甲酰基、N，N-二丁基氨基甲酰基等)、C3-6环烷基-氨基甲酰基(例如环丙基氨基甲酰基、环丁基氨基甲酰基、环戊基氨基甲酰基、环己基氨基甲酰基等)、苯基-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如苄基氨基甲酰基、苯乙基氨基甲酰基等)、硝酰基C1-6烷基氨基-羰基(例如2-硝酰基乙基氨基甲酰基、3-硝酰基丙基氨基甲酰基等)、环状氨基羰基(例如吗啉基羰基、哌啶基羰基、吡咯烷基羰基、硫代吗啉基羰基等)、苯胺基羰基等。
上述具体说明的“可以被酯化或酰胺化的羧基”，在可能被取代的位置上，可以被从卤素原子(例如氯原子、溴原子、氟原子、碘原子等)、羟基、硝基、氰基、低级(C1-6)烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等)、卤代低级(C1-6)烷基(例如CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2等)、低级(C1-6)烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基等)、卤代低级(C1-6)烷氧基(例如CF3O、CHF2O等)中选择的1至3个相同或不同的取代基取代。
作为(13)可以被取代的磺酰基，例如低级(C1-6)烷基磺酰基(例如甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、戊基磺酰基、己基磺酰基等)、C3-6环烷基磺酰基(例如环丙基磺酰基、环丁基磺酰基、环戊基磺酰基、环己基磺酰基等)、苯基-C1-6烷基磺酰基(例如苄基磺酰基、苯乙基磺酰基等)、低级(C1-6)烷氧基磺酰基(例如甲氧基磺酰基、乙氧基磺酰基、丙氧基磺酰基、异丙氧基磺酰基、丁氧基磺酰基、异丁氧基磺酰基、仲丁氧基磺酰基、叔丁氧基磺酰基、戊氧基磺酰基、己氧基磺酰基等)、C3-6环烷氧基磺酰基(例如环丙氧基磺酰基、环丁氧基磺酰基、环戊氧基磺酰基、环己氧基磺酰基等)、苯基-C1-6烷氧基磺酰基(例如苄基氧磺酰基、苯乙氧基磺酰基等)、氨磺酰基、低级(C1-6)烷氨基磺酰基(例如甲氨基磺酰基、乙氨基磺酰基、丙氨基磺酰基、异丙氨基磺酰基、丁氨基磺酰基、异丁氨基磺酰基、仲丁氨基磺酰基、叔丁氨基磺酰基、戊氨基磺酰基、己氨基磺酰基等)、C3-6环烷氨基磺酰基(例如环丙氨基磺酰基、环丁氨基磺酰基、环戊氨基磺酰基、环己氨基磺酰基等)、苯基-C1-6烷氨基磺酰基(例如苄氨基磺酰基、苯乙氨基磺酰基等)、环状氨基磺酰基(例如吗啉基磺酰基、哌啶基磺酰基、吡咯烷基磺酰基、硫代吗啉基磺酰基等)、硝酰基C1-6烷基氨基-磺酰基(例如2-硝酰基乙基氨基磺酰基、3-硝酰基丙基氨基磺酰基等)、苯胺基磺酰基等。
上述具体说明的“可以被取代的磺酰基”，在可能被取代的位置上，可以被从卤素原子(例如氯原子、溴原子、氟原子、碘原子等)、羟基、硝基、氰基、低级(C1-6)烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等)、卤代低级(C1-6)烷基(例如CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2等)、低级(C1-6)烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基等)、卤代低级(C1-6)烷氧基(例如CF3O、CHF2O等)中选择的1至3个相同或不同的取代基取代。
作为(14)可以被取代的低级酰基，例如从羧酸、亚磺酸、磺酸衍生的低级酰基等。
这里，作为从羧酸衍生的低级酰基，例如低级(C1-6)烷基-羰基(烷酰基)(例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、三甲基乙酰基等)、C3-6环烷基-羰基(例如环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、环己基羰基等)、苯甲酰基等。
作为从亚磺酸衍生的低级酰基，例如低级(C1-6)烷基亚磺酰基(例如甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、丁基亚磺酰基、异丁基亚磺酰基、仲丁基亚磺酰基、叔丁基亚磺酰基、戊基亚磺酰基、己基亚磺酰基等)、C3-6环烷基亚磺酰基(例如环丙基亚磺酰基、环丁基亚磺酰基、环戊基亚磺酰基、环己基亚磺酰基等)、苯基亚磺酰基等。
作为从磺酸衍生的低级酰基，例如低级(C1-6)烷基磺酰基(例如甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、戊基磺酰基、己基磺酰基等)、C3-6环烷基磺酰基(例如环丙基磺酰基、环丁基磺酰基、环戊基磺酰基、环己基磺酰基等)、苯基磺酰基等。
上述具体说明的“低级酰基”，在可能被取代的位置上，可以被从卤素原子(例如氯原子、溴原子、氟原子、碘原子等)、羟基、硝基、氰基、低级(C1-6)烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等)、卤代低级(C1-6)烷基(例如CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2等)、低级(C1-6)烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基等)、卤代低级(C1-6)烷氧基(例如CF3O、CHF2O等)中选择的1至3个相同或不同的取代基取代。
作为(15)可以被取代的苯基，在可能被取代的位置上，可以被从卤素原子(例如氯原子、溴原子、氟原子、碘原子等)、羟基、硝基、氰基、低级(C1-6)烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等)、卤代低级(C1-6)烷基(例如CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2等)、低级(C1-6)烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基等)、卤代低级(C1-6)烷氧基(例如CF3O、CHF2O等)中选择的1至3个相同或不同的取代基取代。
作为(16)的2价烃基，如下式表示的基团。
-CH=CH-CH=CH-、
-CH=CH-CH2-CH2-、
-CH2-CH=CH2-CH2-、
-CH=CH-CH2、
-(CH2)a-(a表示3或4)。
上述2价的烃基，可以与A环的2个构成环的原子形成5至6员环，该5至6员环，在可能被取代的位置上，可以被从低级(C1-6)烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等)、卤素原子(例如氯原子、溴原子、氟原子、碘原子等)、低级(C1-6)烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基等)、卤代低级(C1-6)烷基(例如CF3、CF2CF3、CH2F、CHF2等)、卤代低级(C1-6)烷氧基(例如CF3O、CF2CF3O、CH2FO、CHF2O等)、低级(C1-6)烷氧基-羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、异戊氧羰基、新戊氧羰基、己氧羰基等)、氰基、硝基、羟基等中选择的1至3个相同或不同的取代基取代。
作为A环的取代基，优选可以被卤化的低级(C1-6)烷基(优选甲基)、可以被卤化的低级(C1-6)烷氧基(优选甲氧基)等，作为A环，优选下式表示的环。
式中，A’环为除取代基Ra以外还可以被取代的5至6员芳香族杂环(优选吡啶、吡唑、吡咯、呋喃，更优选吡啶、吡唑)，Z为氧原子、硫原子或氮原子，Ra为上述A环的取代基(优选可以被卤化的低级(C1-6)烷基、可以被卤化的低级(C1-6)烷氧基等)。
作为B环的取代基，优选卤素原子(优选氯原子)、可以被卤化的低级(C1-6)烷基(优选甲基)、羟基、可以被卤化的低级(C1-6)烷氧基(优选甲氧基)等，作为B环，优选下式表示的环。
Figure 99802862002133
式中，B’环为除取代基Rb以外还可以被取代的5至6员芳香族碳环或芳香族杂环(优选苯、噻吩)，Y为碳原子、氧原子、硫原子或氮原子，Rb为氢原子或上述B环的取代基(优选卤素原子、可以被卤化的低级(C1-6)烷基、羟基、可以被卤化的低级(C1-6)烷氧基等)。
上述式(I)中，R1表示氢原子、羟基或低级烷基(例如低级(C1- 6)烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等)优选甲基)。作为R1，优选氢原子、羟基、甲基，其中优选氢原子、羟基，最优选氢原子。
上述式(I)中，n表示0或1(优选1)。
作为化合物(I)，优选(S)-(-)-7-(2，5-二氯噻吩-3-基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉、(±)-7-(2，5-二氯噻吩-3-基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉、(S)-(-)-7-(2-氯苯基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉、(±)-7-(2-氯苯基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉、(±)-7-(2-溴苯基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉、7-(3，5-二氯噻吩-2-基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉、7-(2，5-二氯苯基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉、6-(2，5-二氯噻吩-3-基)-4-胍基亚氨基-3-甲基-4，5，6，7-四氢吲唑、(±)-7-(2，5-二氯苯基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢噌啉、(±)-7-(5-氯-2-甲基苯基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉、(±)-7-(5-氟-2-甲基苯基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉、(±)-7-(2-氯-5-氟苯基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉、(±)-7-(5-氯-2-氟苯基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉、(±)-7-(5-氟-2-甲基苯基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢噌啉、(±)-7-(5-氯-2-氟苯基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢噌啉及其盐，其中，特别优选(S)-(-)-7-(2，5-二氯噻吩-3-基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉、(±)-7-(2，5-二氯噻吩-3-基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉、(S)-(-)-7-(2-氯苯基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉、(±)-7-(2-氯苯基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉、(±)-7-(2，5-二氯苯基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢噌啉、(±)-7-(5-氯-2-甲基苯基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉、(±)-7-(5-氟-2-甲基苯基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉、(±)-7-(2-氯-5-氟苯基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉、(±)-7-(5-氯-2-氟苯基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉、(±)-7-(5-氟-2-甲基苯基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢噌啉、(±)-7-(5-氯-2-氟苯基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢噌啉及其盐。
上式(I)表示的化合物的药物前体，在体内生理条件下，可以通过与酶或胃酸反应可以变换为上式(I)表示的化合物。即在酶作用下通过氧化、还原、水解等反应转化为上式(I)表示的化合物的化合物、在胃酸作用下通过水解反应等转化为上式(I)表示的化合物的化合物。上式(I)表示的化合物的前体化合物例如上式(I)表示化合物的氨基被酰基化、烷基化、磷酸化形成的化合物(例如上式(I)表示化合物的氨基被二十碳烷酰(eicosanoyl)化、丙氨酰化、戊基氨基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基羰基化、四氢呋喃化、吡咯烷基甲基化、三甲基乙酰基氧代甲基化、叔丁基化形成的化合物等)，上式(I)表示化合物的羟基被酰基化、烷基化、磷酸化、硼酸化形成的化合物(例如上式(I)表示的化合物被乙酰基化、十六酰基化、丙酰基化、三甲基乙酰基化、丁二酰基化、富马酰基化、丙氨酰基化、二甲胺基甲基羰基化形成的化合物等)，或上式(I)表示的化合物的羧基被酯化、酰胺化形成的化合物(例如上式(I)表示的化合物的羧基被乙酯化、苯酯化、羧甲酯化、二甲胺基甲酯化、三甲基乙酰基氧代甲酯化、乙氧基羰基氧代乙酯化、酞酮基酯化、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲酯化、环己基氧代羰基乙酯化、甲基酰胺化形成的化合物等)。这些前体化合物可以通过各自公知的方法，制得上式(I)表示的化合物。
按照广川书店1990年刊“医药品开发”第7卷分子设计163页至198页记载的方法，可以将上式(I)表示的化合物的前体在生理条件下转换成上式(I)表示的化合物。
作为化合物(I)以及其合成中间体的盐，可以是药学上允许的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等无机酸盐，如乙酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐、富马酸盐、马来酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐等有机盐，例如与天冬氨酸、谷氨酸、焦谷氨酸、精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等氨基酸形成的盐，例如与钠盐、钾盐、钙盐、铝盐等金属盐，例如与三乙胺盐、胍盐、铵盐、肼盐、奎宁盐、辛可宁盐等盐形成的盐。
另外，化合物(I)可以是水合物以及非水合物。
另外，当化合物(I)作为配位异构体、非对映异构体、构象异构体等存在时，可以根据要求，按照公知的分离、纯化方法分别进行分离。
当化合物(I)在腙环位置上与含有A环的缩合杂环形成几何异构体时，化合物(I)作为E型异构体以及Z型异构体或它们的混合物存在。再有，当R1表示羟基或低级烷基时，与胍基的双键形成几何异构体，得到E型异构体以及Z型异构体或它们的混合物。本发明的化合物包括下面所示的各种异构体及它们的混合物。
Figure 99802862002412
另外，化合物(I)由于B环被取代的部分存在不对称碳原子而具有光学异构性，对各不对称碳原子，可以得到R型异构体及S型异构体或其混合物。可以通过常用的光学离析方法分离各自的R型、S型异构体，本发明包括各自的光学异构体、以及消旋体，例如，本发明的化合物中包括下面所示的各光学异构体及它们的混合物。
在本说明书中，化合物(I)的原料化合物或合成中间体或它们的盐，也可以简略记为化合物(I)的原料化合物或合成中间体，省略“或它们的盐”。
化合物(I)与化合物(Ia)及化合物(Ib)在化学结构上等价。
Figure 9980286200252
化合物(I)可以按照例如特开平7-309837、特原平9-224945(特开平10-114753)、特原平9-224946(特开平10-114744)等记载的方法或相当的方法进行合成得到。另外，也可以将式(II)表示的化合物
Figure 99802862002639
(式中的记号与上述意义相同)或其盐，与式(III)
H2N-N=C(NH2)(NHR1)    (III)
(式中的记号与上述意义相同)表示的氨基胍化合物或其盐反应制得。
对1摩尔化合物(II)，通常使用约1至2摩尔的化合物(III)。该反应中，可以根据需要添加约1／10摩尔至约10摩尔的催化剂例如三乙胺、吡咯烷、乙酸钠、三氟化硼、二***、盐酸、硫酸、对-甲苯磺酸等，使反应可以顺利进行。
例如，本缩合反应可以在惰性溶剂例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、n-丁醇、四氢呋喃、二***、二甲氧基乙烷、1，4-二噁烷、甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、乙酸、吡啶、水等，或混和溶剂中进行。反应温度范围约为0℃至180℃之间。
可以使用化合物(II)以及化合物(III)作为原材料，按照公知的方法或相关方法制备，例如可以按照反应式(I)所示的反应，及后述的参考例所示的方法制备。
反应式(I)
Figure 9980286200281
在上述反应式I的各式中，R2至R19以及R22至R24表示上述A环的取代基，M1至M6表示离去基团。
下面详细说明本发明。
(工序1)
化合物(XIII)与化合物(XIV)反应后，羟基被氧化环化，可以制得酮化合物(IV)。根据需要环化生成物在碱性条件下，与化合物(XV)反应，可以在酮化合物中引入取代基R4，制得化合物(IV)。
本缩合反应在惰性溶剂例如四氢呋喃、二***、二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、己烷、甲苯、苯、二氯甲烷、乙酸等中，或它们的混和溶剂中，约0℃至约130℃的温度范围内进行。反应时间约为1小时至100小时。对1摩尔化合物(XIII)，通常使用约1至2摩尔的化合物(XIV)。另外加入分子筛等可以使反应顺利进行。
然后进行氧化、环化、脱水反应，按照各自公知的方法进行，例如作为氧化剂，在使用等量至约2倍摩尔的芳香族卤化物时，在约0．1至约20摩尔％的过渡金属催化剂和1等量至约2倍摩尔的碱存在下，在惰性溶剂如四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷、己烷、甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿等，或其混和溶剂中，在约50℃至约200℃的温度范围内进行反应。反应时间为约1小时至约50小时。作为氧化剂的芳香族卤化物，例如溴苯、溴代_、邻-溴代甲苯等。作为过渡金属催化剂，例如镊、钯、铂、粗铂、钌等，四(三苯基膦)钯等的钯催化剂，可以式反应顺利进行。作为碱，例如碳酸钾、氢化钠等。本反应优选在惰性气体中进行(例如氮气、氩气等)。
与化合物(XV)的反应，在惰性溶剂，例如四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮己烷、甲苯、本、二氯甲烷、氯仿等、或其混和溶剂中，在约0℃至约150℃的温度范围内进行。反应时间约为1小时至约50小时。作为碱，可以使用例如三乙胺、氢化锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等。相对化合物(XIII)1摩尔，通常使用约1至约2摩尔的化合物(XV)。
(工序2)
化合物(XIII)与氨基化剂反应生成烯胺衍生物后，与化合物(XVI)反应(式中，R20表示-CH2COCH3，-C≡CH，-CH2CH(OMe)2等)可以制得酮化合物(V)。根据需要在氨基化剂存在下，将化合物(XIII)与化合物(XV)反应，可以在不分离烯胺衍生物的情况下制得酮化合物(V)。
氨基化反应，在乙酸铵等氨基化剂存在下，在惰性溶剂例如甲醇、乙醇、苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、二***、己烷、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺等等中，或它们的混和溶剂中，约0℃至150℃的温度范围内进行。反应时间约为1小时至100小时。对1摩尔化合物(XIII)，通常使用约1至10摩尔的氨基化剂。
缩合以及环化反应在惰性溶剂例如甲醇、乙醇、苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、二***、己烷、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲亚砜等中，或它们的混和溶剂中，约0℃至150℃的温度范围内进行。反应时间约为1小时至50小时。对1摩尔化合物(XIII)，通常使用化合物(XVI)约1至5摩尔。
另外，在不分离烯胺衍生物的情况下，在乙酸铵等氨基化剂存在下，反应照同样进行。
(工序3)
化合物(XIII)与化合物(XVII)反应后，通过环化、氧化，可以制得酮化合物(V)。
本缩合反应在惰性溶剂例如四氢呋喃、二***、二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、己烷、甲苯、苯、二氯甲烷等中，或它们的混和溶剂中，约0℃至130℃的温度范围内进行。反应时间约为1小时至100小时。对1摩尔化合物(XIII)，通常使用化合物(XVII)约1至2摩尔。
然后进行环化、氧化反应，反应在无溶剂，或惰性溶剂如二苯基***、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二甲苯、甲苯等，或其混和溶剂中，在空气(或氧气氛围下)中室温至约300℃的温度范围内进行。反应时间约为1小时至10小时。
(工序4)
化合物(XIII)与氨基化剂反应后，与化合物(XVIII)反应，然后通过环化反应，可以制得酮化合物(VI)。
氨基化反应按照工序2同样的方法进行。
其后的缩合反应，在惰性溶剂例如甲醇、乙醇、苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、二***、己烷、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等中，或其混和溶剂中，在约0℃至100℃的温度范围内进行。反应时间约10分钟至约5小时。相对于化合物(XIII)1摩尔，通常使用约1～2摩尔的化合物(XVIII)。
之后的闭环反应在无溶剂或惰性溶剂，例如四氢呋喃、二苯醚、二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、己烷、苯、甲苯等中或它们的混合溶剂中，在约50～300℃的范围内进行反应。反应时间约为10分钟～5小时。
(工序5)
将工序4得到的化合物(VI)进行卤化，可以制得酮化合物(VII)(式中，X表示卤素原子)。
卤化反应可以按照公知的方法进行，例如卤化剂，在使用磷酰氯时，约使用1至20倍的卤化剂，反应在无溶剂、或惰性溶剂，例如四氢呋喃、二甲氧基乙烷、己烷、甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿等中，或其混和溶剂中，在约0℃至150℃的温度范围内进行。反应时间约30分钟至约10小时。另外加入二甲基甲酰胺，可以使反应顺利进行。
(工序6)
工序5得到的化合物(VII)与化合物(XIX)反应，可以得到酮化合物(VIII)。
反应在惰性溶剂，例如四氢呋喃、二***、二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、己烷、甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等中，或其混和溶液中，在约0℃至150℃的温度范围内进行。反应时间约为30分钟至50小时。相对于1摩尔化合物(XIII)，通常使用约1至2摩尔的化合物(XIX)。根据需要，可以加入碱例如氢化锂、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等。
(工序7)
化合物(XIII)与化合物(XX)反应后，通过与化合物(XXI)(式中，A-B表示可以被取代的肼、羟胺。)进行环化反应，可以制得酮化合物(IX)或(IX’)。
缩合反应可以按照公知的方法进行，在缩合剂例如DCC、WSC等存在下，在惰性溶剂例如四氢呋喃、二***、二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、己烷、甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯等，或其混和溶液中，在约0℃至约150℃的温度范围内进行反应。反应时间为约1小时至约50小时。相对于化合物(XIII)1摩尔，可以使用化合物(XX)约1至3摩尔。
其后的环化反应，在惰性溶剂例如四氢呋喃、二苯基醚、二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、己烷、甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等，或其混和溶剂中，在约0℃至150℃的温度范围内进行。反应时间约为1小时至约50小时。相对于化合物(XIII)1摩尔，可以使用化合物(XXI)约1至2摩尔。
(工序8)
化合物(XIII)与化合物(XXII)反应后，与化合物(XXIII)反应环化，可以得到酮化合物(X)。
缩合反应按照工序7的缩合反应同样进行。
其后的环化反应，在惰性溶剂例如四氢呋喃、二苯基醚、二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、己烷、苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等，或其混和溶剂中，在约0℃至150℃的温度范围内进行。反应时间约为1小时至约100小时。在本反应中，通过将最初的缩合反应生成物与氨反应制得烯胺衍生物后，再与化合物(XXIII)反应，可以使反应顺利进行。
(工序9)
将化合物(XIII)与化合物(XXIV)反应后，环化，可以制得酮化合物(XI)。
本缩合反应在惰性溶剂，例如四氢呋喃、二***、二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、己烷、甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等中，或其混和溶剂中，在碱存在下，约0℃至100℃的温度范围内进行。反应时间为约30分钟至约20小时。作为碱，例如可以使用氢化锂、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等。相对于化合物(XIII)1摩尔，可以使用化合物(XXIV)约1至2摩尔。
其后的环化反应，在无溶剂中，或在惰性溶剂例如四氢呋喃、二苯基醚、二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二甲苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿等中，或其混和溶剂中，在室温至约300℃温度范围内进行。反应时间约1小时至50小时。
(工序10)
将化合物(XIII)卤化后与Na2S反应，生成物与化合物(XXV)反应，通过环化，可以得到酮化合物(XII)。
卤化反应可以按照公知的方法，例如卤化剂使用三氯化磷时，约使用1／3至5倍摩尔的卤化剂，在无溶剂或惰性溶剂例如四氢呋喃、二甲氧基乙烷、己烷、甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿等中，或其混和溶剂中，在约0℃至150℃温度范围内进行反应。反应温度为30分钟至约10小时。
与Na2S的反应在惰性溶剂例如水、四氢呋喃、二***、二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、己烷、甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿等中，或在其混和溶剂中，在约0℃至100℃的温度范围内进行。反应时间为30分钟至约10小时。
缩合反应在惰性溶剂例如四氢呋喃、二***、二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、己烷、甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等中，或其混和溶剂中，在碱存在下，约0℃至100℃的温度范围内进行反应。反应时间约30分钟至约20小时。作为碱，例如氢化锂、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等。相对于1摩尔化合物(XIII)，可以使用约1至2摩尔化合物(XXV)。
其后的环化反应，在无溶剂或惰性溶剂例如四氢呋喃、二苯基醚、二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二甲苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿等中或在其混和溶剂中，在室温至约300℃的温度范围内进行。反应时间约1小时至约100小时。
(工序11)
化合物(XIII)与化合物(XXVII)(式中，R21表示苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基等可以被取代的苯基)反应得到酰肼衍生物后，在碱存在下，与化合物(XXVIII)反应制得酮化合物(XXVI)。
与化合物(XXVII)的反应在惰性溶剂例如甲醇、乙醇、甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、二***、己烷、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺等中，或其混和溶剂中，在约0℃至150℃的温度范围内反应。反应时间约为1小时至约100小时。相对于1摩尔的化合物(XIII)，可以使用约1至10摩尔的氨基化剂。
与化合物(XXVIII)的反应以及环化反应，在惰性溶剂例如甲醇、乙醇、甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、二***、己烷、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等中或其混和溶剂中，在约0℃至约150℃的温度范围内进行。反应时间约为1至50小时。作为碱，例如碳酸钾、氢化钾、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等。相对于1摩尔化合物(XIII)，可以使用约1至5摩尔的化合物(XVI)。
以上工序1-11得到的酮化合物，可以不经过分离纯化直接用于下面的反应。
但是，在上述所有的制备方法中，当化合物中含有羰基、氨基、羟基、羧基等基团时，可以按照公知的方法提前在化合物中引入通常的保护基团，在反应结束后根据需要再除去保护基，得到目的产物。
在此，作为羰基的保护基，可以使用例如可以带有取代基的环状或非环状乙缩醛或缩酮，可以带有取代基的环状或非环状的二硫羧醛或二硫缩酮等。
在此，作为氨基的保护基，可以使用例如低级(C1-6)烷基-羰基(例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、三甲基乙酰基等)、苯甲酰基等。
作为羟基的保护基，可以使用例如甲氧基二甲基甲基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基(SEM)、甲氧基甲基、苯基氧基甲基、四氢吡喃基(THP)等。
作为羧基的保护基，可以使用例如低级(C1-6)烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等)、C7-12芳烷基(例如苄基、苯乙基、4-苯基丙基、4-苯基丁基、1-萘基甲基等)。另外也可以将羧基变换成2-噁唑啉环加以保护。
作为引入以及除去保护基的方法，可以使用各自公知的方法或相关方法(例如Protective Groups in Organic Chemistry(J．F．W．Mcomie et al．；Plenum Press Inc．)中记载的方法)，作为除去保护基的方法，例如可以使用酸、碱、还原、紫外线、肼、苯肼、N-甲基二硫代氨基甲酸钠、氟化四丁铵、乙酸钯等。
在上述化合物(I)或其原料化合物或合成中间体中，碱性化合物可以按照常法与酸反应转变成盐。在该反应中适当的酸，优选可以形成药理学允许的盐的酸。例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、硝酸或氨基磺酸等无机酸，乙酸、酒石酸、枸橼酸、富马酸、马来酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、谷氨酸或焦谷氨酸等有机酸。所得到的化合物为盐时，可以按照常法转换成游离的碱。
另外，在上述化合物(I)或其原料化合物或合成中间体中，例如含有-COOH等酸性基团时，可以按照常法转变成盐。作为优选的盐，例如与碱金属、碱土金属、氨、取代胺等形成的盐，详细说例如与钠、钾、锂、钙、镁、铝、锌、氨、三-C1-6烷基胺(例如三甲胺、三乙胺等)、三乙醇胺等形成的盐。
上述各反应在没有特别说明的情况下，原料通常使用等摩尔，反应时间通常为1至24小时。
上述得到的化合物(I)或其原料化合物，可以按照通常的分离纯化方法，例如萃取、浓缩、中和、过滤、结晶、重结晶、柱(或薄层)色谱法等手段从反应混合物中分离出来。
含有化合物(I)的本发明的Na-H交换阻滞剂，对动物特别是哺乳动物(例如人、猴、猪、狗、猫、兔、豚鼠、小白鼠、老鼠等)具有优良的Na-H交换阻滞作用，具有细胞机能障碍改善作用和细胞保护作用(特别是对心肌细胞)，作为缺血性疾病(例如心肌梗塞以及由此伴随的心机能不全、不稳定型心绞痛等缺血性疾病等)、PTCA后再狭窄、心率不齐、心机能不全、心肌肥大、高血压以及由此伴随的组织障碍、缺血性脑疾病(例如脑梗塞、脑出血、蛛网膜下出现伴随的脑障碍等)等的治疗剂有用(特别优选作为心肌梗塞及其伴随的机能不全、不稳定型心绞痛等缺血性心疾病、PTCA后的再狭窄、心率不齐、心机能不全、心肌肥大等的预防治疗剂，更优选作为心肌梗塞等缺血性心疾病的预防治疗剂、心机能不全等的预防治疗剂等)。在此作为心机能不全的预防，包括心肌梗塞的预后治疗。心机能不全的治疗，包括抑制心机能不全的发展或抑制病症重症化。
作为本发明的有效成份使用的化合物(I)，由于毒性低，经口服用易于吸收，稳定性优良，所以在作为上述的医药品使用时，可以经口或非经口安全给药，或者与适宜的药理学允许的载体、赋形剂、稀释剂适量混和，组成粉末、颗粒、片剂、胶囊剂(包括软胶囊、微囊等)溶液剂、注射剂、栓剂等医药组合物经口或非经口给药。
本发明的Na-H交换阻滞剂以及医药组合物，可以按照常用的方法制剂化。本发明的医药组合物中包含的化合物(I)的含有比例大约为0．01％至约20％(W／W)。
在本说明书中，非经口给药包括皮下注射、静脉内注射、肌肉内注射、腹腔内注射或点滴等。注射用制剂的调剂，例如可以将无菌注射用水性混悬物或油性混悬物在适当的分散剂、湿润剂或混悬剂作用下，按该领域公知的方法调剂得到。该无菌注射用制剂的调剂，可以使用例如水溶液等无毒的可以非经口给药的稀释剂，或在溶剂中无菌的可以注射的溶液或混悬液。可以允许使用的赋形剂或溶剂，例如水、林格氏溶液、等渗氯化钠溶液等。再有，作为常用的溶剂或混悬溶剂，可以使用无菌的不挥发油。所以可以使用任何不挥发油或脂肪酸，包括天然、合成或半合成的脂肪性油或脂肪酸，也包括天然、合成或半合成的单、二、三甘油酯。
直肠给药用的栓剂，是将药物与适当的无刺激性的赋形剂，例如可可脂、聚乙二醇类混和制得。该类赋形剂在常温下为固态，在肠道的温度下呈液态，直肠内融解释放出药物。
作为经口给药用的固体药物剂型，例如粉末剂、颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊剂等。这些剂型是将活性成份化合物与至少一种添加物混和制得的，添加物例如蔗糖、乳糖、纤维素糖、甘露糖、麦芽糖、葡聚糖、淀粉类、琼脂、藻酸盐、壳多糖、聚氨基葡糖、果胶、西黄耆胶、***胶、明胶、胶原、酪蛋白、白蛋白、合成或半合成聚合物类、或甘油酯类。在这些剂型中，还可按常法再含有添加物，例如惰性稀释剂，硬脂酸镁等润滑剂，对羟基苯甲酸酯类、山梨糖酸等保存剂，抗坏血酸、α-生育酚、半胱氨酸等抗氧化剂，崩解剂，粘合剂，增粘剂，缓冲剂，甜味赋予剂，香味赋予剂，香味剂等。片剂和丸剂也可以制成肠溶衣。经口给药的液体制剂，例如医药允许的乳剂、糖浆剂、酏剂、混悬剂、溶液剂等，其中含有在该领域中普遍使用的惰性稀释剂，例如水等。
给药量、给药对象、给药途径等根据症状不同而不同，心肌梗塞患者(体重约60kg的成人)经口给药时，通常化合物(I)的一次给药量为0．005至10mg／kg，优选0．01至5mg／kg，更优选0．02至1mg／kg(约0．3至600mg／人，优选0．6至300mg／人，更优选1．2至60mg／人)，这些剂量根据症状不同按1日1至3次给药。在疾病急性发作时，例如心肌梗塞发病后，应高剂量以及多次给药，例如有必要1日4次给药。特别是对在集中治疗中的心肌梗塞患者，应静脉给药1日约100mg／人。
本发明的化合物(I)通过与具有内皮素拮抗作用的化合物或其盐组合，可以显著发挥对缺血性疾病，特别是缺血性心脏病特别是心肌梗塞、心机能不全、心率不齐等的预防或治疗作用，有可能弥补将药物单独给药时出现的各种问题，例如在医药效果、安全性、稳定性、给药量、给药剂型、使用方法等方面，与单独给予药物时相比，分别发挥了及其显著的效果。
对内皮素具有拮抗作用的化合物或其盐，例如EP-A-552489、EP-A-528312、EP-A-499266、WO91／13089、EP-A-436189、EP-A-457195、EP-A-510526、WO92／12991、特开平4-288099、特开平4-244097、特开平4-261198、EP-A-496452、EP-A-526708、EP-A-526642、EP-A-510526、EP-A-460679、WO92／20706、EP-A-626174、EP-A-655463、EP-A-714909、特开平7-173161等记载的化合物。其中优选下面所示的化合物。
Cyclo[-D-Asp-Asp(R1)-Asp-D-Thg(2)-Leu-D-Trp-][在氨基酸的序列中，Asp(R1)表示天冬氨酸β-4-苯基哌嗪酰胺残基，Thg(2)表示2-噻嗯基甘氨酸的残基]的二钠盐(以下称化合物A)。
Figure 9980286200401
其中，优选Cyclo[-D-Asp-Asp(R1)-Asp-D-Thg(2)-Leu-D-Trp-][在氨基酸的序列中，Asp(R1)表示天冬氨酸β-4-苯基哌嗪酰胺残基，Thg(2)表示2-噻嗯基甘氨酸的残基]或其盐，其中，更优选Cyclo[-D-Asp-Asp(R1)-Asp-D-Thg(2)-Leu-D-Trp-][在氨基酸的序列中，Asp(R1)表示天冬氨酸β-4-苯基哌嗪酰胺残基，Thg(2)表示2-噻嗯基甘氨酸的残基]的2钠盐。
再有，当对内皮素具有拮抗作用的化合物或其盐与对Na-H交换具有阻滞作用的化合物(I)配合使用时，这些化合物可以分别或同时与药理学允许的载体、赋形剂、粘合剂、稀释剂等混和制剂化，作为医药组合物经口或非经口给药。当药物分别制剂化时，在给药时可以将分别制剂化得到的物质用稀释剂混和使用，另外，分别制剂化得到的物质也可以同时或相隔一定时间分别投与同一个对象。本发明也包括分别制剂化的物质使用稀释剂等混和给药时的成套产品(例如含有粉末状各药物的安瓿，和装有可以同时混和溶解2种以上药物的稀释剂等的注射用的试剂盒等)，分别制剂化的各制品同时或相隔一定时间分别给予同一对象的成套产品(例如将含有各药物的片剂装入相同或不同的袋中，根据需要设计药物给药时间记录表，将2种以上片剂同时或相隔一定时间分别给药的片剂用试剂盒)等。
另外，对内皮素具有拮抗作用的化合物或其盐与对Na-H交换具有阻滞作用的化合物(I)配合使用时的给药量，可以以各药物的最小临床推理剂量为基准，根据给药对象、给药对象的年龄以及体重、症状、给药时间、给药方法、剂型、药物的组合等，选择适宜剂量。
对特定患者的给药量，可以考虑年龄、体重、通常的健康状况、性别、饮食、给药时间、给药方法、***速度、药物的组合、患者此时接受的治疗及病情的程度等，以及其他一些因素进行决定。
对内皮素具有拮抗作用的化合物或其盐与对Na-H交换具有阻滞作用的化合物(I)配合使用时的典型的一日给药量，当这些药物单独给药时，应在最小临床推理剂量的约1／50以上和最大推理剂量以下(优选在最小推理临床给药量以下，更优选最小推理临床给药量的1／2以下)。
这些组合例如对成人(体重约60kg)的心肌梗塞患者经口给药时，通常1日给药量Na-H交换阻滞剂约为0．002至5mg／kg、优选0．005至2mg／kg、更优选0．02至1mg／kg，这些用量可以根据症状分1日1至3次给药。在疾病急性发作时，例如心肌梗塞发病后，应高剂量以及多次给药，例如有必要1日4次给药。特别是对在集中治疗中的心肌梗塞患者，应静脉给药1日约50mg／人。另外，内皮素拮抗剂例如在约10-300mg／人／天(优选约20-200mg／人／天，更优选约50-100mg／人／天)的范围(优选静脉给药)，可以与Na-H交换阻滞剂有效配合。当然，为了将一日给药量有效离析，这些用量可以调节至必要的单位水平，要根据疾病的性质以及程度、患者的年龄、体重、通常的健康状况、性别、饮食、给药时间、给药方法、***速度、药物的组合等或其他一些因素决定上述的用量。
实施发明的最佳方案
下面本发明将通过参考例详细说明原材料的制备，通过实施例详细说明化合物(I)的制备。但本发明并不局限于此。本发明书中的室温指0℃至25℃，各记号的意义如下所示。
mp： 熔点
s： singlet
d： doublet
t： triplet
dd：double double
ddd：double double doublet
q：quartet
m：multiplet
br：broad
CDCl3： 重氯仿
CD3OD： 重甲醇
DMSO： 二甲亚砜
DCC：双环己基碳化二亚胺
WSC：水溶性碳化二亚胺
实施例
参考例1
将5-苯基环己烷-1，3-二酮(15．0g)、2-氨基乙醇(6．3g)、分子筛4A(100g)、四氢呋喃(200ml)的混合物加热回流12小时。冷却后滤除不溶物，减压下馏去溶剂得到油状物。将油状物溶解在二甲基甲酰胺(5ml)中，加入2-溴代_(0．20g)、四(三苯基膦)钯(30mg)、碳酸钾(O．28g)，在150℃下搅拌2小时。减压浓缩，将残渣溶解在乙酸乙酯中，依次用碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥。减压浓缩，残渣通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯／己烷)纯化，得到无色结晶的6-苯基-4，5，6，7-四氢吲哚-4-酮(0．11g)。mp．187-189℃1H-NMR(CDCl3)δ：2．72(1H，s)，2．76(1H，dd，J=16，20Hz)，3．02 (1H，dd，J=16，26Hz)，3．06(1H，dd，J=16，20Hz)，3．43-3．61(1H，m)，6．56(1H，t，J=3Hz)，6．72(1H，t，J=3Hz)，7．10-7.48(5H，m)9．31(1H，br)．
参考例2
将5-苯基环己烷-1，3-二酮(5．0g)、3-氨基丙烷-2-醇(2．6g)、分子筛4A(30g)、四氢呋喃(70ml)的混合物加热回流12小时。冷却后滤除不溶物，减压下馏去溶剂。将残渣溶解在二甲基甲酰胺(130ml)中，加入2-溴代_(5．3g)、四(三苯基膦)钯(0．77g)、碳酸钾(7．3g)，在150℃下搅拌4小时。减压浓缩，将残渣溶解在乙酸乙酯中，依次用碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥。减压浓缩，残渣通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯／己烷)纯化，将得到的结晶通过乙酸乙酯-己烷进行重结晶，得到无色结晶的3-甲基-6-苯基-4，5，6，7-四氢吲哚-4-酮(2．3g)。mp．169℃(分解)1H-NMR(CDCl3)δ：2．32(3H，s)，2．70(1H，s)，2．74(1H，dd，J=16，21Hz)，2．98(1H，dd，J=13，16Hz)，3．02(1H，s)，3．42-3．62(1H，m)，6．45(1H，s)，7．15-7．42(5H，m) 8．14(1H，br)．
参考例3
将5-苯基环己烷-1，3-二酮(4．0g)、4-氨基丁烷-2醇(2．5g)、分子筛4A(24g)、四氢呋喃(60ml)的混合物加热回流13小时。冷却后滤除不溶物，减压下馏去溶剂。将残渣溶解在二甲基甲酰胺(100ml)中，加入2-溴代_(4．2g)、四(三苯基膦)钯(0．6mg)、碳酸钾(5．9g)，在150℃下搅拌5小时。减压浓缩，将残渣溶解在乙酸乙酯中，依次用碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥。减压浓缩，残渣通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯／己烷)纯化，得到无色结晶的3-乙基-6-苯基-4，5，6，7-四氢吲哚-4-酮(2．6g)。mp．177-179℃1H-NMR(CDCl3)δ：1．22(3H，t，J=7Hz)，2．64-2．86(4H，m)，2．89-3．09(2H，m)，3．42-3．63(1H，m)，6．48(1H，s)，7．22-7．42(5H，m)8．25(1H，br)．
参考例4
将5-苯基环己烷-1，3-二酮(4．0g)、2-氨基丙醇(2．1g)、分子筛4A(24g)、四氢呋喃(60ml)的混合物加热回流14小时。冷却后滤除不溶物，减压下馏去溶剂。将残渣溶解在二甲基甲酰胺(100ml)中，加入2-溴代_(4．2g)、四(三苯基膦)钯(0．6g)、碳酸钾(5．9g)，在150℃下搅拌3．5小时。减压浓缩，将残渣溶解在乙酸乙酯中，依次用碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥。减压浓缩，残渣通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯／己烷)纯化，将得到的结晶用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到无色结晶的2-甲基-6-苯基-4，5，6，7-四氢吲哚-4-酮(3．2g)。mp．203-205℃1H-NMR(CDCl3)δ：2．24(3H，s)，2．63-2．84(2H，m)，2．85-3．14(2H，m)，3．41-3．59(1H，m)，6．21(1H，s)，7．21-7．41(5H，m)8．85(1H，br)．
参考例5
将5-苯基环己烷-1，3-二酮(4．0g)、2-氨基环己醇(3．2g)、分子筛4A(24g)、四氢呋喃(60ml)的混合物加热回流12小时。冷却后滤除不溶物，减压下馏去溶剂。将残渣解在二甲基甲酰胺(100ml)中，加入2-溴代_(4．2g)、四(三苯基膦)钯(0．6g)、碳酸钾(5．9g)，在150℃下搅拌4小时。减压浓缩，将残渣溶解在乙酸乙酯中，依次用碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥。减压浓缩，残渣通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯／己烷纯化，将得到的结晶通过乙酸乙酯-己烷重结晶，得到无色结晶的2-苯基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢咔唑-4-酮(3．4g)。mp．257-259℃1H-NMR(CDCl3)δ：1．60-1．90(4H，m)，2．26-2．82(6H，m)，2．84-3．06(2H，m)，3．40-3．60(1H，m)，7．16-7．48(5H，m)，8．07(1H，br)．
参考例6
将5-苯基环己烷-1，3-二酮(2．0g)、3-氨基丙烷-2-醇(0．97g)、分子筛4A(12g)、四氢呋喃(30ml)的混合物加热回流12小时。冷却后滤除不溶物，减压下馏去溶剂。将残渣溶解在二甲基甲酰胺(40ml)中，加入2-溴代_(2．0g)、四(三苯基膦)钯(0．29g)、碳酸钾(2．7g)，在150℃下搅拌5小时。减压浓缩，将残渣溶解在乙酸乙酯中，依次用碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥。减压浓缩，残渣通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯／己烷)纯化，将得到的结晶通过乙酸乙酯-己烷重结晶，得到无色结晶的3-甲基-6-(2-甲基苯基)-4，5，6，7-四氢吲哚-4-酮(1．1g)。mp．190-191℃1H-NMR(CDCl3)δ：2．33(3H，s)，2．34(3H，s)，2．53-3．08(4H，m)，3．67-3．85(1H，m)，6．46(1H，s)，7．05-7．34(4H，m)，8．30(1H，br)．
参考例7
在60％氢化钠(0．14g，用己烷洗涤3次)的二甲基甲酰胺(10ml)混悬液中，加入6-苯基-4，5，6，7-四氢吲哚-4-酮(0．6g)室温下搅拌30分钟。在0℃下加入碘甲烷(0．44g)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液，室温下搅拌3．5小时。减压馏去溶剂，将残渣溶解在乙酸乙酯中，用水、饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥。减压浓缩，残渣通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯／己烷)纯化，将得到的结晶通过乙酸乙酯-己烷重结晶，得到无色结晶的1-甲基-6-苯基-4，5，6，7-四氢吲哚-4-酮(0．57g)。mp．166-167℃1H-NMR(CDCl3)δ：2．71(1H，s)，2．75(1H，dd，J=16，21Hz)，2．87(1H，dd，J=11，16Hz)，3．05(1H，dd，J=5，16Hz)，3．43-3．66(1H，m)，3．56(3H，s)，6．46-6．67(2H，m)，7．22-7．44(5H，m)．参考例8
在60％氢化钠(0．085g，用己烷洗涤3次)的二甲基甲酰胺(10ml)混悬液中，加入6-苯基-4，5，6，7-四氢吲哚-4-酮(0．4g)室温下搅拌30分钟。在0℃下加入碘甲烷(0．28g)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液，室温下搅拌1小时。减压馏去溶剂，将残渣溶解在乙酸乙酯中，用水、饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥。减压浓缩，残渣通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯／己烷)纯化，将得到的结晶通过乙酸乙酯-己烷重结晶，得到无色结晶的1，3-二甲基-6-苯基-4，5，6，7-四氢吲哚-4-酮(0．37g)。mp．155-156℃1H-NMR(CDCl3)δ：2．31(3H，s)，2．57-3．08(4H，m)，3．36-3．62(1H，m)，3．48(3H，s)，6．32(1H，s)，7．20-7．45(5H，m)．
参考例9
在60％氢化钠(0．18g，用己烷洗涤3次)的二甲基甲酰胺(10ml)混悬液中，加入6-苯基-4，5，6，7-四氢吲哚-4-酮(0．8g)室温下搅拌30分钟。加入1-溴丙烷(0．51g)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液在同温下搅拌1小时。减压馏去溶剂，将残渣溶解在乙酸乙酯中，用水、饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥。减压浓缩，残渣通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯／己烷)纯化，得到油状的6-苯基-1-丙基-4，5，6，7-四氢吲哚-4-酮(0．92g)。1H-NMR(CDCl3)δ：0．92(3H，t，J=7Hz)，1．63-1．85(2H，m)，2．6-2．77(2H，m)，2．87(1H，dd，J=11，16Hz)，3．04(1H，dd，J=5，16Hz)，3．42-3．61(1H，m)，3．77(1H，t，J=7Hz)，6．59(1H，d，J=3Hz)，6．76(1H，d，J=3Hz)，7．22-7．44(5H，m)．
参考例10
在60％氢化钠(0．18g，用己烷洗涤3次)的二甲基甲酰胺(10ml)混悬液中，加入6-苯基-4，5，6，7-四氢吲哚-4-酮(0．8g)室温下搅拌30分钟。加入苄基溴(0．71g)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液同温下搅拌2．5小时。减压馏去溶剂，将残渣溶解在乙酸乙酯中，用水、饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥。减压浓缩，残渣通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯／己烷)纯化，将得到的结晶通过乙酸乙酯-二异丙醚重结晶，得到无色结晶的1-苄基-6-苯基-4，5，6，7-四氢吲哚-4-酮(0．86g)。mp．122-123℃1H-NMR(CDCl3)δ：2．61-3．06(4H，m)，3．41-3．61(1H，m)，5．05(2H，s)，6．66(1H，dd，J=3，6Hz)，7．03(1H，dd，J=3，7Hz)，7．20-7．40(8H，m)．
参考例11
在60％氢化钠(0．17g，用己烷洗涤3次)的二甲基甲酰胺(10ml)混悬液中，加入6-苯基-4，5，6，7-四氢吲哚-4-酮(0．8g)室温下搅拌30分钟。加入苯酰氯(0．59g)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液同温下搅拌3小时。减压馏去溶剂，将残渣溶解在乙酸乙酯中，用水、饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥。减压浓缩，残渣通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯／己烷)纯化，得到无色结晶的1-苯甲酰基-6-苯基-4，5，6，7-四氢吲哚-4-酮(0．78g)。mp．140-142℃1H-NMR(CDCl3)δ：2．72-2．99(2H，m)，3．22-3．43(1H，m)，3．45-3．80(2H，m)，6．64(1H，d，J=4Hz)，6．91(1H，d，J=4Hz)，7．22(5H，m)，7．45-7．60(3H，m)7．63-7．83(2H，m)．
参考例12
在60％氢化钠(0．18g，用己烷洗涤3次)的二甲基甲酰胺(10ml)混悬液中，加入6-苯基-4，5，6，7-四氢吲哚-4-酮(0．8g)室温下搅拌30分钟。加入甲磺酰氯(0．48g)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液同温下搅拌3小时。减压馏去溶剂，将残渣溶解在乙酸乙酯中，用水、饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥。减压浓缩，残渣通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯／己烷)纯化，将得到的结晶通过乙酸乙酯-己烷重结晶，得到无色结晶的1-甲磺酰基-6-苯基-4，5，6，7-四氢吲哚-4-酮(0．51g)。mp．172-173℃1H-NMR(CDCl3)δ：2．65-2．92(2H，m)，3．03-3．32(1H，m)，3．21(3H，s)，3．44-3．66(2H，m)，6．71(1H，d，J=3Hz)，7．14(1H，d，J=3Hz)，7．21-7．43(5H，m)．
参考例13
在60％氢化钠(0．085g，用己烷洗涤3次)的二甲基甲酰胺(10ml)混悬液中，加入3-甲基-6-苯基-4，5，6，7-四氢吲哚-4-酮(0．4g)室温下搅拌30分钟。加入甲磺酰氯(0．22g)的二甲基甲酰胺(2ml)溶液，同温下搅拌18小时。减压馏去溶剂，将残渣溶解在乙酸乙酯中，用水、饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥。减压浓缩，残渣通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯／己烷)纯化，得到无色结晶的1-甲磺酰基-3-甲基-6-苯基-4，5，6，7-四氢吲哚-4-酮(0．50g)。mp．80-83℃1H-NMR(CDCl3)δ：2．29(3H，s)，2．62-2．88(2H，m)，2．95-3．28(1H，m)，3．17(3H，s)，3．41-3．63(2H，m)，6．87(1H，s)，7．15-7．43(5H，m)．
参考例14
在60％氢化钠(0．13g，用己烷洗涤3次)的二甲基甲酰胺(10ml)混悬液中，加入3-乙基-6-苯基-4，5，6，7-四氢吲哚-4-酮(0．64g)室温下搅拌30分钟。加入甲磺酰氯(0．34g)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液，同温下搅拌24小时，再在40℃下搅拌5小时。减压馏去溶剂，将残渣溶解在乙酸乙酯中，用水、饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥。减压浓缩，残渣用二异丙醚-己烷重结晶，得到无色结晶的3-乙基-1-甲磺酰基-6-苯基-4，5，6，7-四氢吲哚-4-酮(0．26g)。mp．153-154℃1H-NMR(CDCl3)δ：1．18(3H，t，J=7Hz)，2．57-3．28(5H，m)，3．16(3H，s)，3．38-3．57(2H，m)，6．87(1H，s)，7．17-7．43(5H，m)．
参考例15
在60％氢化钠(0．12g，用己烷洗涤3次)的二甲基甲酰胺(10ml)混悬液中，加入3-甲基-6-(2-甲基苯基)-4，5，6，7-四氢吲哚-4-酮(0．60g)室温下搅拌30分钟。加入甲磺酰氯(0．43g)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液，同温下搅拌12小时，再加入甲磺酰氯(0．74g)搅拌3小时。减压馏去溶剂，将残渣溶解在乙酸乙酯中，用水、饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥。减压浓缩，残渣通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯／己烷)纯化，将得到的结晶通过乙酸乙酯-己烷重结晶，得到无色结晶的1-甲磺酰氯-3-甲基-6-(2-甲基苯基)-4，5，6，7-四氢吲哚-4-酮(0．35g)。mp．163-165℃1H-NMR(CDCl3)δ：2．31(3H，s)，2．37(3H，s)，2．57-2．89(5H，m)，3．04(1H，dd，J=11，17Hz)，3．43(1H，dd，J=4，17Hz)，3．63-3．87(2H，m)，6．89(1H，s)，7．15-7．34(4H，m)．
参考例16
将5-(2-氟苯基)-1，3-环己烷二酮(2．0g)、3-氨基丙烷-2-醇(0．95g)、分子筛4A(12g)、四氢呋喃(30ml)的混合物加热回流12小时。冷却后滤除不溶物，减压下馏去溶剂。将残渣溶解在二甲基甲酰胺(40ml)中，加入2-溴代_(1．9g)、四(三苯基膦)钯(0．28g)、碳酸钾(2．7g)，在150℃下搅拌5小时。减压浓缩，将残渣溶解在乙酸乙酯中，依次用碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥。减压浓缩，残渣通过乙酸乙酯-己烷重结晶，得到6-(2-氟苯基)-3-甲基-4，5，6，7-四氢吲哚-4-酮(0．96g)。mp．198-200℃1H-NMR(CDCl3)δ：2．31(3H，s)，2．63(1H，dd，J=4，16Hz)，2．80(1H，dd，J=12，16Hz)，2．83-3．16(2H，m)，3．68-3．86(1H，m)，6．42(1H，s)，6．97-7．34(4H，m)，9．71(1H，br)．
参考例17
在60％氢化钠(0．16g，用己烷洗涤3次)的二甲基甲酰胺(10ml)混悬液中，加入3-甲基-6-(2-氟苯基)-4，5，6，7-四氢吲哚-4-酮(0．80g)室温下搅拌30分钟。加入甲磺酰氯(0．41g)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液，同温下搅拌14小时。减压馏去溶剂，将残渣溶解在乙酸乙酯中，用碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥。减压浓缩，残渣通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯／己烷)纯化，将得到的结晶通过乙酸乙酯-己烷重结晶，得到无色结晶的1-甲磺酰氯-3-甲基-6-(2-氟苯基)-4，5，6，7-四氢吲哚-4-酮(0．47g)。mp．130-134℃1H-NMR(CDCl3)δ：3．00(3H，s)，2．71(1H，dd，J=4，16Hz)，2．87(1H，dd，J=13，16Hz)，2．83-3．26(1H，m)，3．46(1H，dd，J=4，18Hz)，3．68-3．94(1H，m)，6．88(1H，s)，7．02-7．35(4H，m)．
参考例18
将5-(2-氯苯基)环己烷-1，3-二酮(2．0g)、3-氨基丙烷-2-醇(0．88g)、分子筛4A(12g)、四氢呋喃(30ml)的混合物加热回流12小时。冷却后滤除不溶物，减压下馏去溶剂。将残渣溶解在二甲基甲酰胺(40ml)中，加入2-溴代_(1．8g)、四(三苯基膦)钯(0．26g)、碳酸钾(2．5g)，在150℃下搅拌5小时。减压浓缩，将残渣溶解在乙酸乙酯中，依次用碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥。减压浓缩，残渣通过乙酸乙酯-己烷重结晶，得到6-(2-氯苯基)-3-甲基-4，5，6，7-四氢吲哚-4-酮(1．3g)。mp．201-209℃1H-NMR(CDCl3)δ：2．33(3H，s)，2．54-2．86(1H，m)，2．90(1H，dd，J=11，16Hz)，3．1(1H，dd，J=5，16Hz)，3．94-4．15(1H，m)，6．46(1H，s)，7．14-7．43(4H，m)，8．27(1H，br)．
参考例19
在60％氢化钠(0．18g，用己烷洗涤3次)的二甲基甲酰胺(10ml)混悬液中，加入6-(2-氯苯基)-3-甲基-4，5，6，7-四氢吲哚-4-酮(1．0g)室温下搅拌30分钟。加入甲磺酰氯(0．53g)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液，同温下搅拌9小时。减压馏去溶剂，将残渣溶解在乙酸乙酯中，用碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥。减压浓缩，残渣通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯／己烷)纯化，将得到的结晶通过乙酸乙酯-己烷重结晶，得到无色结晶的6-(2-氯苯基)-1-甲磺酰氯-3-甲基-4，5，6，7-四氢吲哚-4-酮(0．3g)。mp．167-168℃1H-NMR(CDCl3)δ：2．3(3H，s)，2．64-2．79(1H，m)，2．82(1H，dd，J=11，16Hz)，3．03(1H，dd，J=11，18Hz)，3．19(3H，s)，3．49(1H，dd，J=4，18Hz)，3．93-4．11(1H，m)，6．88(1H，s)，7．12-7．46(4H，m)．
参考例20
将5-噻嗯基环己烷-1，3-二酮(2．0g)、3-氨基丙烷-2-醇(1．0gl)、分子筛4A(12g)、四氢呋喃(30ml)的混合物加热回流12小时。冷却后滤除不溶物，减压下馏去溶剂。将残渣溶解在二甲基甲酰胺(40ml)中，加入2-溴代_(2．1g)、四(三苯基膦)钯(0．30g)、碳酸钾(2．8g)，在150℃下搅拌7小时。减压浓缩，将残渣溶解在乙酸乙酯中，依次用碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥。减压浓缩，残渣通过乙酸乙酯-己烷重结晶，得到3-甲基-6-(2-噻嗯基)-4，5，6，7-四氢吲哚-4-酮(0．72g)。mp．195-196℃1H-NMR(CDCl3)δ：2．31(3H，s)，2．72(1H，dd，J=11，16Hz)，2．88(1H，dd，J=5，16Hz)，3．00(1H，dd，J=11，16Hz)，3．20(1H，dd，J=5，16Hz)，3．70-3．93(1H，m)，6．46(1H，s)，6．86-7．02(2H，m)，7．18(1H，dd，J=1Hz)，8．18(1H，br)．
参考例21
在60％氢化钠(0．11g，用己烷洗涤3次)的二甲基甲酰胺(10ml)混悬液中，加入3-甲基-6-(2-噻嗯基)-4，5，6，7-四氢吲哚-4-酮(0．60g)室温下搅拌30分钟。加入甲磺酰氯(0．36g)的二甲基甲酰胺(2ml)溶液，同温下搅拌14小时。减压馏去溶剂，将残渣溶解在乙酸乙酯中，用碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥。减压浓缩，残渣通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯／己烷)纯化，将得到的结晶通过乙酸乙酯-己烷重结晶，得到无色结晶的1-甲磺酰氯-3-甲基-6-(2-噻嗯基)-4，5，6，7-四氢吲哚-4-酮(0．28g)。mp．135-136℃1H-NMR(CDCl3)δ：2．28(3H，s)，2．70-3．30(3H，m)，3．19(3H，s)，3．61(1H，dd，J=5，17Hz)，3．76-3．93(1H，m)，6．87(1H，s)，6．84-6．98(2H，m)，7．19(1H，dd，J=1，5Hz)．
参考例22
在60％氢化钠(0．16g，用己烷洗涤3次)的二甲基甲酰胺(10ml)混悬液中，加入6-苯基-4，5，6，7-四氢吲哚-4-酮(0．8g)室温下搅拌30分钟。加入对甲苯磺酰氯(0．76g)，同温下搅拌1小时。减压馏去溶剂，将残渣溶解在乙酸乙酯中，用水、饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥。减压浓缩，残渣通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯／己烷)纯化，得到无色结晶的1-(4-甲基苯基)磺酰基-6-苯基-4，5，6，7-四氢吲哚-4-酮(1．2g)。mp．118-120℃1H-NMR(CDCl3)δ：2．44(3H，s)，2．68(1H，s)，2．86-3．07(1H，m)，3．36-3．56(2H，m)，6．66(1H，d，J=3Hz)，7．16-7．46(8H，m)，7．73(1H，d，J=9Hz)．
参考例23
在5-(2-甲基苯基)环己烷-1，3-二酮(1．0g)、乙酸(0．27g)、二甲胺基吡啶(0．60g)的二甲基甲酰胺(45ml)溶液中，加入双环己基碳化二亚胺(1．0g)在室温下搅拌12小时。减压下馏去溶剂，残渣与加入乙酸乙酯，将有机层用硫酸氢钾水溶液洗涤，过滤不溶物。加入1N的氢氧化钠水溶液，水层用1N的盐酸中和，乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥。减压浓缩，残渣通过乙酸乙酯-己烷重结晶，得到无色结晶的2-(1-羟基乙叉)-5-(2-甲基苯基)环己烷-1，3-二酮(0．69g)。mp 78-81℃1H-NMR(CDCl3)δ：2．35(3H，s)，2．55-2．99(4H，m)，2．66(3H，s)，3．46-3．67(1H，m)，3．71-3．77(1H，m)，7．10-7．32(4H，m)．
参考例24
将2-(1-羟基乙叉)-5-(2-甲基苯基)环己烷-1，3-二酮(0．45g)、肼水合物(0．1g)的乙醇溶液(10ml)加热回流15分钟。减压馏去溶剂，将残渣通过乙酸乙酯-己烷重结晶，得到无色结晶的3-甲基-6-(2-甲基苯基)-4，5，6，7-四氢吲哚-4-酮(0．40g)。mp．205-207℃1H-NMR(CDCl3)δ：2．34(3H，s)，2．59(3H，s)，2．5-2．83(2H，m)，2．96(1H，dd，J=11，16Hz)，3．1(1H，dd，J=5，16Hz)，3．61-3．80(1H，m)，7．17-7．34(5H，m)．
参考例25
在5-(2-氯苯基)环己烷-1，3-二酮(1．5g)、乙酸(0．73g)、二甲胺基吡啶(0．12g)的二甲基甲酰胺(65ml)溶液中，加入双环己基碳化二亚胺(1．5g)在室温下搅拌13小时。减压下馏去溶剂，残渣中加入乙酸乙酯，依次用碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥。减压浓缩，残渣用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到无色结晶的2-(1-羟基乙叉)-5-(2-氯苯基)环己烷-1，3-二酮(1．4g)。mp．100-101℃1H-NMR(CDCl3)δ：2．66(3H，s)，2．53-3．04(4H，m)，3．76-3．95(1H，m)，7．17-7．45(5H，m)．
参考例26
将2-(1-羟基乙叉)-5-(2-氯苯基)环己烷-1，3-二酮(0．31g)、肼水合物(0．065g)的乙醇溶液(10ml)加热回流30分钟。减压馏去溶剂，将残渣通过乙酸乙酯-己烷重结晶，得到无色结晶的6-(2-氯苯基)-3-甲基-4，5，6，7-四氢吲哚-4-酮(0．26g)。mp．168-170℃1H-NMR(CDCl3)δ：2．59(3H，s)，2．6-2．8(2H，m)，2．94(1H，dd，J=11，16Hz)．3．22(1H，dd，J=4，16Hz)，3．90-4．06(1H，m)，7．07-7．43(4H，m)．
参考例27
在5-(2-甲氧基苯基)-1，3-环己烷二酮(2．0g)、乙酸(0．99g)、二甲胺基吡啶(1．7g)的二甲基甲酰胺(100ml)溶液中，加入双环己基碳化二亚胺(2．5g)在室温下搅拌15小时。减压下馏去溶剂，残渣中加入乙酸乙酯，用硫酸氢钾水溶液、水依次洗涤。加入1N氢氧化钠水溶液，将水层用1N盐酸中和，乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥。减压浓缩，残渣用二异丙醚-己烷重结晶，得到无色结晶的2-乙酰基-5-(2-甲氧基苯基)环己烷-1，3-二酮(2．0g)。mp 65-66℃1H-NMR(CDCl3)δ：2．53-3．06(4H，m)，2．65(3H，s)，3．61-3．80(1H，m)，3．84(3H，m)，6．84-7．03(2H，m)，7．06-7．18(2H，m)，7．20-7．40(2H，m)．
参考例28
将2-乙酰基-5-(2-甲氧基苯基)环己烷-1，3-二酮(0．10g)、肼水合物(0．21g)的乙醇溶液(20ml)加热回流30分钟。减压馏去溶剂，将残渣通过乙酸乙酯-己烷重结晶，得到无色结晶的6-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-4，5，6，7-四氢吲哚-4-酮(0．77g)。mp．183-185℃1H-NMR(CDCl3)δ：2．57(3H，s)，2．69(1H，dd，J=5，17Hz)，2．82(1H，dd，J=11，13Hz)，3．01(1H，dd，J=11，16Hz)，3．14(1H，dd，J=5，16Hz)，3．74-3．94(1H，m)，3．82(3H，s)，6．86-7．0(2H，m)，7．17-7．31(2H，m)．
参考例29
在6-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-4，5，6，7，-四氢吲哚-4-酮(0．28g)、碘化锂(0．44g)、三甲基吡啶(0．79g)的混合物加热回流5小时。减压下馏去三甲基吡啶，残渣用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水依次洗涤，硫酸镁干燥。减压浓缩，残渣通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯／己烷)纯化，将得到的结晶用丙酮-己烷重结晶，得到无色结晶的6-(2-羟基苯基)-3-甲基-4，5，6，7-四氢吲哚-4-酮(0．05g)。mp．252-255℃1H-NMR(CDCl3)δ：2．52(3H，s)，2．69(1H，dd，J=4，17Hz)，2．89(1H，dd，J=12，17Hz)，3．02-3．07(4H，m)，3．33-3．56(2H，br)，3．70-3．88(1H，m)，6．77-6．88(2H，m)，7．05-7．19(2H，m)．
参考例30
在5-(2-氯苯基)环己烷-1，3-二酮(1．0g)、丙酸(0．60g)、二甲胺基吡啶(0．82g)的二甲基甲酰胺(30ml)溶液中，加入双环己基碳化二亚胺(1．2g)在室温下搅拌13小时。减压下馏去溶剂，残渣中加入乙酸乙酯，1N盐酸、水依次洗涤。加入1N氢氧化钠水溶液，将水层用二***洗涤，1N盐酸中和，乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥。减压浓缩，残渣用二异丙醚-己烷重结晶，得到无色结晶的5-(2-氯苯基)-2-丙酰基环己烷-1，3-二酮(0．67g)。mp．63-64℃1H-NMR(CDCl3)δ：1．07(3H，t，J=7Hz)，1．50(1H，br)，2．57(1H，dd，J=12，16Hz)，2．67(1H，dd，J=2，5Hz)，2．68-2．96(2H，m)，3．02(2H，q，J=7Hz)，3．66(1H，m)，6．97-7．48(4H，m)．
参考例31
将5-(2-氯苯基)-2-丙酰基环己烷-1，3-二酮(0．6g)、肼水合物(0．12g)的乙醇溶液(20ml)加热回流2小时。减压馏去溶剂，将残渣通过乙酸乙酯-己烷重结晶，得到无色结晶的6-(2-氯苯基)-3-乙基-4，5，6，7-四氢吲哚-4-酮(0．47g)。mp．180-181℃1H-NMR(CDCl3)δ：1．33(3H，t，J=7Hz)，2．74(1H，s)，2．78(1H，s)，2．94(1H，dd，J=11，16Hz)，3．01(2H，q，J=7Hz)，3．22(1H，dd，J=5，16Hz)，3．86-4．06(1H，m)，7．16-7．37(3H，m)，7．41(1H，dd，J=2，7Hz)．
参考例32
在60％氢化钠(0．22g，用己烷洗涤3次)中加入乙醇(30ml)。在0℃下加入5-苯基环己烷-1，3-二酮(1．0g)，然后加入氯丙酮(0．49g)，室温下搅拌20分钟，加热回流13小时。减压馏去溶剂，将残渣溶解在乙酸乙酯中，用水、饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥。减压浓缩，残渣通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯／己烷)纯化，得到无色结晶的3-甲基-6-苯基-4，5，6，7-四氢苯并呋喃-4-酮(0．18g)。mp．104-106℃1H-NMR(CDCl3)δ ：2．23(3H，s)，2．60-2．86(2H，m)，2．92-3．23(2H，m)，3．42-3．64(1H，m)，7．11(1H，s)，7．16-7．48(5H，m)．
参考例33
在5-(3-溴苯基)环己烷-1，3-二酮(mp182-183℃；1．34g)的DMF(20ml)溶液中，加入甲醇钠(0．30g)，在氩气氛围中室温下搅拌15分钟。加入氯丙酮(0．45ml)，在90℃下搅拌2小时。然后，加入碳酸钾(0．69g)，在150℃下搅拌一夜(13小时)。反应液加入冰水冷却后，用乙酸乙酯萃取。上层液用饱和食盐水洗涤，干燥(无水硫酸镁)，减压下浓缩。残渣通过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯／己烷洗脱纯化，得到6-(3-溴苯基)-3-甲基-4，5，6，7-四氢苯并呋喃-4-酮(0．14g)。1H-NMR(CDCl3)δ：2．22(3H，d，J=1．4Hz)，2．72(2H，d，J=8．4Hz)，2．98(1H，dd，J=11．0&17．0Hz)，3．13(1H，dd，J=5．4&17．0Hz)，3．49(1H，m)，7．12(1H，s)，7．20-7．44(4H，m)．
参考例34
将60％氢化钠(0．44g，用己烷洗涤3次)在二甲基甲酰胺(10ml)中混悬，然后加入5-(4-甲基苯基)环己烷-1，3-二酮(2．0g)、氯丙酮(0．92g)，在室温下搅拌1小时，150℃下搅拌13小时。减压馏去溶剂，将残渣溶解在乙酸乙酯中，用水、饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥。减压浓缩，残渣通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯／己烷)纯化，得到的结晶通过己烷重结晶，得到无色结晶的3-甲基-6-(4-甲基苯基)-4，5，6，7-四氢苯并呋喃-4-酮(0．51g)。mp．113-114℃1H-NMR(CDCl3)δ：2．22(3H，s)，2．35(3H，s)，2．60-2．76(2H，m)，2．99(1H，dd，J=11，17Hz)，3．13(1H，dd，J=6，17Hz)，3．40-3．60(1H，m)，7．04-7．30(4H，m)，7．11(1H，s)．
参考例35
在5-(4-氟苯基)环己烷-1，3-二酮(mp175-176℃；1．03g)的乙醇(10ml)溶液中，加入甲醇钠(0．37g)，在氩气氛围中室温下搅拌15分钟。加入氯丙酮(0．45ml)的DMF(10ml)，在100℃下搅拌一夜(13小时)。反应液在空气中冷却后，减压浓缩，再加入冰水冷却，用乙酸乙酯萃取。上层液用饱和食盐水洗涤，干燥(无水硫酸镁)，减压下浓缩。残渣通过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯／己烷洗脱纯化，得到6-(4-氟苯基)-3-甲基-4，5，6，7-四氢苯并呋喃-4-酮(0．12g)。mp 81-82℃(异丙醚)1H-NMR(CDCl3)δ：2．22(3H，d，J=1．2Hz)，2．71(2H，d，J=8．6Hz)，2．97(1H，dd，J=10．6&16．8Hz)，3．13(1H，dd，J=5．4&17．0Hz)，3．52(1H，m)，7．04(2H，t，J=8，6Hz)，7．12(1H，s)，7．26(2H，dd，J=5．2&8．6Hz)．
参考例36
将60％氢化钠(0．44g，用己烷洗涤3次)在二甲基甲酰胺(10ml)中混悬，然后加入5-(4-溴苯基)环己烷-1，3-二酮(2．6g)、氯丙酮(0．92g)，在室温下搅拌1小时，150℃下搅拌13小时。减压馏去溶剂，将残渣溶解在乙酸乙酯中，用水、饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥。减压浓缩，残渣通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯／己烷)，得到的结晶通过己烷重结晶，得到无色结晶的3-甲基-6-(4-溴苯基)-4，5，6，7-四氢苯并呋喃-4-酮(0．35g)。mp．102-103℃1H-NMR(CDCl3)δ：2．21(3H，s)，2．66-2．77(2H，m)，2．97(1H，dd，J=11，17Hz)，3．18(1H，dd，J=12，17Hz)，3．40-3．62(1H，m)，7．08-7．24(2H，m)，7．12(1H，s)，7．43-7．55(2H，m)．
参考例37
将5-(4-甲氧苯基)环己烷-1，3-二酮(0．95g)、溴化二甲基-1，2-丙二烯-1-基锍(1．5g)、甲醇钠(0．31g)、乙醇(10ml)的混合物加热回流5小时。减压下馏去溶剂，将残渣溶解在乙酸乙酯中，依次用水、饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥。减压浓缩，将残渣溶解在甲苯(20ml)中，加入对甲苯磺酸(0．85g)，在室温下搅拌1小时。加入乙酸乙酯，依次用碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥。减压浓缩，将残渣通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯／己烷)纯化，得到无色结晶的6-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-4，5，6，7-四氢苯并呋喃-4-酮(0．14g)。mp．82-83℃1H-NMR(CDCl3)δ：2．21(3H，d，J=1Hz)，2．60-2．80(2H，m)，2．93(1H，dd，J=11，17Hz)，3．09(1H，dd，J=5，17Hz)，3．36-3．55(1H，m)，3．79(3H，s)，6．83-6．94(2H，m)，7．10(1H，d，J=1Hz)，7．13-7．24(2H，m)．
参考例38
在60％氢化钠(0．21g，用己烷洗涤3次)中加入乙醇(30ml)。在0℃下加入5-(2-甲基苯基)环己烷-1，3-二酮(1．0g)、氯丙酮(0．45g)，在室温下搅拌20分钟，加热回流24小时。减压馏去溶剂，将残渣溶解在乙酸乙酯中，用水、饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥。减压浓缩，残渣通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯／己烷)纯化，得到油状的3-甲基-6-(2-甲基苯基)-4，5，6，7-四氢苯并呋喃-4-酮(0．18g)。1H-NMR(CDCl3)δ：2．24(3H，s)，2．36(3H，s)，2．54-2．83(2H，m)，2．88-3．15(2H，m)，3．66-3．86(1H，m)，7．12(1H，s)，7．16-7．33(5H，m)．
参考例39
在5-(2，5-二甲基苯基)环己烷-1，3-二酮(mp194-195℃；1．08g)的DMF(20ml)溶液中，加入60％氢化钠(0．22g)，在氩气氛围中室温下搅拌15分钟。加入氯丙酮(0．45ml)后，在150℃下搅拌一夜(16小时)。反应液在空气中冷却后，加入冰水冷却，用乙酸乙酯萃取。上层液用饱和食盐水洗涤，干燥(无水硫酸镁)，减压下浓缩。残渣通过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯／己烷洗脱纯化，得到6-(2，5-二甲基苯基)-3-甲基-4，5，6，7-四氢苯并呋喃-4-酮(0．36g)。1H-NMR(CDCl3)δ：2．23(3H，d，J=1．4Hz)，2．30(3H，s)，2．32(3H，s)，2．60(1H，dd，J=4．4&16．4Hz)，2．75(1H，dd，J=12．2&16．4Hz)，2．99(1H，d，J=2．0Hz)，3．03(1H，s)，3．73(1H，m)，6．99(2H，d，J=7．6Hz)，7．09(1H，d，J=7．6Hz)，7．10(1H，s)，7．11(1H，s)．
参考例40
在5-(2-三氟甲基苯基)环己烷-1，3-二酮(mp198-199℃；1．28g)的DMF(20ml)溶液中，加入60％氢化钠(0．22g)，在氩气氛围中室温下搅拌15分钟。加入氯丙酮(0．45ml)后，在150℃下搅拌一夜(14小时)。反应液在空气中冷却后，加入冰水冷却，用乙酸乙酯萃取。上层液用饱和食盐水洗涤，干燥(无水硫酸镁)，减压下浓缩。残渣通过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯／己烷洗脱纯化，得到3-甲基-6-(2-三氟甲基苯基)-4，5，6，7-四氢苯并呋喃-4-酮(0．28g)。1H-NMR(CDCl3)δ：2．24(3H，d，J=1．2Hz)，2．65(1H，dd，J=4．8&16．6Hz)，2．80(1H，dd，J=12．2&16．4Hz)，2．96-3．18(2H，m)，3．98(1H，m)，7．13(1H，s)，7．40(1H，m)，7．59(2H，d，J=3．6Hz)，7．69(1H，d，J=8．0Hz)．
参考例41
在5-(2-氟苯基)环己烷-1，3-二酮(mp180-181℃；1．03g)的DMF(20ml)溶液中，加入60％氢化钠(0．22g)，在氩气氛围中室温下搅拌15分钟。加入氯丙酮(0．45ml)后，在150℃下搅拌一夜(14小时)。反应液在空气中冷却后，减压下浓缩，加入冰水冷却，用乙酸乙酯萃取。上层液用饱和食盐水洗涤，干燥(无水硫酸镁)，减压下浓缩。残渣通过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯／己烷洗脱纯化，得到6-(2-氟苯基)-3-甲基-4，5，6，7-四氢苯并呋喃-4-酮(0．22g)。
mp 71-72℃(异丙醚)1H-NMR(CDCl3)δ：2．23(3H，d，J=1．0Hz)，2．69(1H，dd，J=4．4&16．2Hz)，2．85(1H，dd，J=11．8&16．2Hz)，2．98-3．22(2H，m)，3．82(1H，m)，7．03-7．17(2H，m)，7．12(1H，s)，7．22-7．31(2H，m)．
参考例42
将60％氢化钠(0．39g，用己烷洗涤3次)在二甲基甲酰胺(10ml)中混悬，然后加入5-(2，4-二氟苯基)环己烷-1，3-二酮(2．0g)，然后加入氯丙酮(0．83g)，在室温下搅拌1小时，150℃下搅拌12小时。减压馏去溶剂，将残渣溶解在乙酸乙酯中，用水、饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥。减压浓缩，残渣通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯／己烷)纯化，得到的结晶通过己烷重结晶，得到无色结晶的6-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-4，5，6，7-四氢苯并呋喃-4-酮(0．13g)。mp．101-102℃1H-NMR(CDCl3)δ：2．22(3H，d，J=1Hz)，2．67(1H，dd，J=5，16Hz)，2．81(1H，dd，J=11，16Hz)，2．92-3．23(2H，m)，3．66-3．88(1H，m)，6．76-6．92(2H，m)，7．11(1H，d，J=1Hz)，7．14-7．30(2H，m)．
参考例43
在5-(2-氯苯基)环己烷-1，3-二酮(mp157-158℃；1．11g)的DMF(20ml)溶液中，加入60％氢化钠(0．22g)，在氩气氛围中室温下搅拌15分钟。加入氯丙酮(0．45ml)后，在150℃下搅拌一夜(15小时)。反应液在空气中冷却后，减压下浓缩，加入冰水冷却，用乙酸乙酯萃取。上层液用饱和食盐水洗涤，干燥(无水硫酸镁)，减压下浓缩。残渣通过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯／己烷洗脱纯化，得到6-(2-氯苯基)-3-甲基-4，5，6，7-四氢苯并呋喃-4-酮(0．35g)。1H-NMR(CDCl3)δ：2．23(3H，s)，2．73(1H，s)，2．77(1H，d，J=5．2Hz)，2．97(1H，dd，J=10．6&17．0Hz)，3．20(1H，dd，J=5．2&16．8Hz)，4．05(1H，m)，7．12(1H，s)，7．20-7．34(3H，m)，7．41(1H，dd，J=1．2&7．0Hz)．
参考例44
在5-(2，3-二氯苯基)环己烷-1，3-二酮(mp205-206℃；1．29g)的乙醇(10ml)溶液中，加入乙醇钠(0．37g)，在氩气氛围中室温下搅拌15分钟。加入氯丙酮(0．45ml)的DMF(10ml)溶液后，在100℃下搅拌一夜(13小时)。反应液在空气中冷却后，减压下浓缩，加入冰水冷却，用乙酸乙酯萃取。上层液用饱和食盐水洗涤，干燥(无水硫酸镁)，减压下浓缩。残渣通过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯／己烷洗脱纯化，得到6-(2，3-二氯苯基)-3-甲基-4，5，6，7-四氢苯并呋喃-4-酮(0．18g)。
mp 116-117℃(异丙醚)1H-NMR(CDCl3)δ：2．23(3H，d，J=1．4Hz)，2．72(1H，s)，2．76(1H，d，J=2．4Hz)，2．95(1H，dd，J=10．6&16．8Hz)，3．21(1H，dd，J=5．0&17．0Hz)，4．10(1H，m)，7．13(1H，s)，7．22-7．28(2H，m)，7．39-7．43(1H，m)
参考例45
在5-(2，6-二氯苯基)环己烷-1，3-二酮(mp203-204℃；1．29g)的DMF(20ml)溶液中，加入60％氢化钠(0．22g)，在氩气氛围中室温下搅拌15分钟。加入氯丙酮(0．45ml)后，在150℃下搅拌一夜(15小时)。反应液在空气中冷却后，减压下浓缩，加入冰水冷却，用乙酸乙酯萃取。上层液用饱和食盐水洗涤，干燥(无水硫酸镁)，减压下浓缩。残渣通过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯／己烷洗脱纯化，得到6-(2，6-二氯苯基)-3-甲基-4，5，6，7-四氢苯并呋喃-4-酮(0．42g)。1H-NMR(CDCl3)δ：2．24(3H，s)，2．47(1H，dd，J=4．4&16．8Hz)，2．89(1H，dd，J=5．8&17．2Hz)，3．61(1H，dd，J=14．0&16．8Hz)，3．87(1H，dd，J=12．4&17．2Hz)，4．54(1H，m)，7．13(1H，s)，7．15(1H，dt，J=1．0&8．0Hz)，7．28-7．39(2H，m)．
参考例46
在5-(2-溴苯基)环己烷-1，3-二酮(mp174-175℃；1．07g)的DMF(15ml)溶液中，加入60％氢化钠(0．18g)，在氩气氛围中室温下搅拌15分钟。加入氯丙酮(0．36ml)后，在150℃下搅拌一夜(13小时)。反应液在空气中冷却后，减压下浓缩，加入冰水冷却，用乙酸乙酯萃取。上层液用饱和食盐水洗涤，干燥(无水硫酸镁)，减压下浓缩。残渣通过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯／己烷洗脱纯化，得到6-(2-溴苯基)-3-甲基-4，5，6，7-四氢苯并呋喃-4-酮(0．28g)。1H-NMR(CDCl3)δ：2．23(3H，s)，2．72(1H，s)，2．76(1H，d，J=2．4Hz)，2．94(1H，dd，J=10．8&17．2Hz)，3．20(1H，dd，J=5．2&17．0Hz)，4．02(1H，m)，7．09-7．17(1H，m)，7．13(1H，s)，7．29-7．35(2H，m)，7．59(1H，d，J=8．4Hz)．
参考例47
在5-(2-甲氧基苯基)环己烷-1，3-二酮(mp144-145℃；1．09g)的DMF(15ml)溶液中，加入60％氢化钠(0．22g)，在氩气氛围中室温下搅拌15分钟。加入氯丙酮(0．45ml)后，在150℃下搅拌一夜(14小时)。反应液在空气中冷却后，减压下浓缩，加入冰水冷却，用乙酸乙酯萃取。上层液用饱和食盐水洗涤，干燥(无水硫酸镁)，减压下浓缩。残渣通过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯／己烷洗脱纯化，得到6-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-4，5，6，7-四氢苯并呋喃-4-酮(0．20g)。
mp 79-80℃(异丙醚)1H-NMR(CDCl3)δ：2．23(3H，d，J=1．2Hz)，2．66(1H，dd，J=4．2&16．4Hz)，2．84(1H，dd，J=12．0&16．4Hz)，3．05(1H，d，J=3．4Hz)，3．09(1H，s)，3．83(3H，s)，3．88(1H，m)，6．90(1H，d，J=8．2Hz)，6．95(1H，dt，J=1．2&7．6Hz)，7．10(1H，d，J=1．4Hz)，7．18-7．29(2H，m)．
参考例48
在5-(2-呋喃基)环己烷-1，3-二酮(mp155-156℃；0．89g)的DMF(18ml)溶液中，加入60％氢化钠(0．22g)，在氩气氛围中室温下搅拌15分钟。加入氯丙酮(0．45ml)后，在150℃下搅拌一夜(15小时)。反应液在空气中冷却后，减压下浓缩，加入冰水冷却，用乙酸乙酯萃取。上层液用饱和食盐水洗涤，干燥(无水硫酸镁)，减压下浓缩。残渣通过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯／己烷洗脱纯化，得到6-(2-呋喃基)-3-甲基-4，5，6，7-四氢苯并呋喃-4-酮(0．23g)。
mp 60-61℃(异丙醚)1H-NMR(CDCl3)δ：2．21(3H，d，J=1．4Hz)，2．70(1H，dd，J=10．2&16．4Hz)，2．84(1H，dd，J=5．0&16．8Hz)，3．05(1H，dd，J=9．6&17．2Hz)，3．24(1H，dd，J=5．4&17．2Hz)，3．63(1H，m)，6．09(1H，d，J=3．2Hz)，6．31(1H，dd，J=1．8&3．4Hz)，7．11(1H，s)，7．35(1H，d，J=1．8Hz)．
参考例49
将60％氢化钠(0．44g，用己烷洗涤3次)在二甲基甲酰胺(10ml)中混悬，然后加入5-(2-噻嗯基)环己烷-1，3-二酮(1．9g)，然后加入氯丙酮(0．92g)，在室温下搅拌1小时，150℃下搅拌13小时。减压馏去溶剂，将残渣溶解在乙酸乙酯中，用水、饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥。减压浓缩，残渣通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯／己烷)纯化，得到的结晶通过己烷重结晶，得到无色结晶的3-甲基-6-(2-噻嗯基)-4，5，6，7-四氢苯并呋喃-4-酮(0．34g)。mp．81-82℃1H-NMR(CDCl3)δ：2．22(3H，s)，2．75(1H，dd，J=11，17Hz)，2．90(1H，dd，J=4，17Hz)，3．05(1H，dd，J=10，17Hz)，3．30(1H，dd，J=5，17Hz)，3．76-3．93(1H，m)，6．87-7．03(2H，m)，7．12(1H，s)，7．21(1H，dd，J=1，5Hz)．
参考例50
在5-(5-甲基-2-噻嗯基)环己烷-1，3-二酮(mp178-179℃；1．04g)的乙醇(15ml)溶液中，加入乙醇钠(0．37g)，在氩气氛围中室温下搅拌15分钟。加入氯丙酮(0．45ml)后，在100℃下搅拌1小时。反应液在空气中冷却后，减压下浓缩，在残渣中加入_(15ml)，在150℃下搅拌4小时。反应液冷却后，减压浓缩，在残渣中加入冰水，用乙酸乙酯萃取。上层液用饱和食盐水洗涤，干燥(无水硫酸镁)，减压下浓缩。残渣通过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯／己烷洗脱纯化，得到6-(5-甲基-2-噻嗯基)-3-甲基-4，5，6，7-四氢苯并呋喃-4-酮(0．18g)。1H-NMR(CDCl3)δ：2．21(3H，s)，2．45(3H，s)，2．69(111，dd，J=11．0&16．4Hz)，2．85(1H，dd，J=4．4&16．4Hz)，3．00(1H，dd，J=10．4&17．2Hz)，3．24(1H，dd，J=5．0&17．0Hz)，3．73(1H，m)，6．59(1H，d，J=3．2Hz)，6．67(1H，d，J=3．4Hz)，7．11(1H，s)．
参考例51
在5-苯基环己烷-1，3-二酮(0．94g)的DMF(20ml)溶液中，加入碳酸钾(0．76g)、溴甲基三氟甲基酮(1．05g)，在氩气氛围中室温下搅拌2小时。然后加入碳酸钾(0．69g)后，在150℃下搅拌一夜(13小时)。反应液在空气中冷却后，加入冰水冷却，用乙酸乙酯萃取。上层液用饱和食盐水洗涤，干燥(无水硫酸镁)，减压下浓缩。残渣通过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯／己烷洗脱纯化，得到6-苯基-3-三氟甲基-4，5，6，7-四氢苯并呋喃-4-酮(0．14g)。
mp 107-108℃(异丙醚)1H-NMR(CDCl3)δ：2．80(1H，d，J=2．4Hz)，2．85(1H，s)，3．09(1H，dd，J=10．8&17．2Hz)，3．23(1H，dd，J=5．4&17．2Hz)，3．59(1H，m)，7．26-7．44(5H，m)，7．72(1H，d，J=1．4Hz)．
参考例52
在5-(4-氟苯基)环己烷-1，3-二酮(1．03g)的乙醇(20ml)溶液中，加入乙醇钠(0．37g)，在氩气氛围中室温下搅拌15分钟。加入溴甲基三氟甲基酮(1．05g)后，在氩气氛围中室温下搅拌2小时。减压浓缩反应液，在残渣中加入DMF(20ml)、碳酸钾(0．69g)，氩气氛围中150℃下搅拌一夜(15小时)。反应液在空气中冷却后，加入冰水冷却，用乙酸乙酯萃取。上层液用饱和食盐水洗涤，干燥(无水硫酸镁)，减压下浓缩。残渣通过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯／己烷洗脱纯化，得到6-(4-氟苯基)-3-三氟甲基-4，5，6，7-四氢苯并呋喃-4-酮(0．27g)。
mp 105-106℃(异丙醚)1H-NMR(CDCl3)δ：2．76(1H，d，J=2．2Hz)，2．80(1H，s)，3．04(1H，dd，J=11．0&17．2Hz)，3．21(1H，dd，J=5．6&17．2Hz)，3．57(1H，m)，7．05(2H，t，J=8．8Hz)，7．25(2H，dd，J=5．8&8．8Hz)，7．73(1H，s)．
参考例53
将5-(2-甲基苯基)环己烷-1，3-二酮(2．0g)、1-溴-3，3，3-三氟丙酮(1．9g)、碳酸钾(2．7g)、二甲基甲酰胺(30ml)的混合物在室温下搅拌2小时，150℃下搅拌12小时。减压馏去溶剂，在残渣中加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥。减压下浓缩，残渣通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯／己烷)纯化，得到的结晶用异丙醚-己烷重结晶，得到无色结晶的3-三氟甲基-6-(2-甲基苯基)-4，5，6，7-四氢苯并呋喃-4-酮(0．26g)。mp．105-107℃1H-NMR(CDCl3)δ：2．37(3H，s)，2．66-2．90(2H，m)，2．97-3．19(2H，m)，3．73-3．92(1H，m)，7．18-7．33(4H，m)，7．74(1H，d，J=2Hz)．
参考例54
在5-(2-溴苯基)环己烷-1，3-二酮(1．34g)的DMF(20ml)溶液中，加入甲醇钠(0．30g)，在氩气氛围中室温下搅拌15分钟。加入溴甲基三氟甲基酮(1．05g)后，在氩气氛围中室温下搅拌2小时。然后加入碳酸钾(0．69g)，氩气氛围中150℃下搅拌一夜(15小时)。反应液在空气中冷却后，加入冰水冷却，用乙酸乙酯萃取。上层液用饱和食盐水洗涤，干燥(无水硫酸镁)，减压下浓缩。残渣通过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯／己烷洗脱纯化，得到6-(2-溴苯基)-3-三氟甲基-4，5，6，7-四氢苯并呋喃-4-酮(0．29g)。1H-NMR(CDCl3)δ：2．82(2H，d，J=8．4Hz)，3．02(1H，dd，J=10．8&17．4Hz)，3．30(1H，dd，J=5．0&17．2Hz)，4．07(1H，m)，7．12-7．21(1H，m)，7．26-7．40(2H，m)，7．62(1H，d，J=8．2Hz)，7．74(1H，d，J=1．4Hz)．
参考例55
在5-(2-呋喃基)环己烷-1，3-二酮(0．89g)的乙醇(15ml)溶液中，加入乙醇钠(0．37g)，在氩气氛围中室温下搅拌15分钟。加入溴甲基三氟甲基酮(1．05g)后，在氩气氛围中室温下搅拌2小时。减压浓缩反应液，在残渣中加入DMF(20ml)、碳酸钾(0．69g)，氩气氛围中150℃下搅拌一夜(15小时)。反应液在空气中冷却后，加入冰水冷却，用乙酸乙酯萃取。上层液用饱和食盐水洗涤，干燥(无水硫酸镁)，减压下浓缩。残渣通过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯／己烷洗脱纯化，得到6-(2-呋喃基)-3-三氟甲基-4，5，6，7-四氢苯并呋喃-4-酮(0．23g)。
mp 94-95℃(异丙醚)1H-NMR(CDCl3)δ：2．79(1H，dd，J=10．4&16．6Hz)，2．93(1H，dd，J=4．6&17．2Hz)，3．14(1H，dd，J=9．0&17．2Hz)，3．33(1H，dd，J=5．0&17．6Hz)，3．70(1H，m)，6．12(1H，d，J=3．2Hz)，6．32(1H，dd，J=1．8&3．2Hz)，7．36(1H，d，J=1．8Hz)，7．72(1H，d，J=1．4Hz)．
参考例56
在5-苯基环己烷-1，3-二酮(0．94g)的乙醇(15ml)溶液中，加入乙醇钠(0．37g)，在氩气氛围中室温下搅拌15分钟。加入溴丙酮酸乙酯(0．83ml)后，在氩气氛围中室温下搅拌2小时。将反应液减压浓缩，在残渣中加入二甲苯(15ml)，氩气氛围中150℃下搅拌4小时。反应液在空气中冷却后，加入冰水冷却，用乙酸乙酯萃取。上层液用饱和食盐水洗涤，干燥(无水硫酸镁)，减压下浓缩。残渣通过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯／己烷洗脱纯化，得到3-乙氧羰基-6-苯基-4，5，6，7-四氢苯并呋喃-4-酮(1．04g)。
mp 103-104℃(异丙醚)1H-NMR(CDCl3)δ：1．38(3H，t，J=7．2Hz)，2．81(1H，d，J=1．6Hz)，2．85(1H，s)，3．08(1H，dd，J=10．8&17．0Hz)，3．23(1H，dd，J=5．2&17．2Hz)，3．57(1H，m)，4．36(2H，q，J=7．2Hz)，7．27-7．41(5H，m)，7．93(1H，s)．
参考例57
在5-(2-氯苯基)环己烷-1，3-二酮(2．23g)的乙醇(30ml)溶液中，加入乙醇钠(0．75g)，在氩气氛围中室温下搅拌15分钟。加入溴丙酮酸乙酯(1．66ml)后，在氩气氛围中室温下搅拌2小时。将反应液减压浓缩，在残渣中加入DMF(30ml)、碳酸钾(1．38g)，氩气氛围中150℃下搅拌一夜(14小时)。反应液在空气中冷却后，加入冰水冷却，用乙酸乙酯萃取。上层液用饱和食盐水洗涤，干燥(无水硫酸镁)，减压下浓缩。残渣通过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯／己烷洗脱纯化，得到6-(2-氯苯基)-3-乙氧羰基-4，5，6，7-四氢苯并呋喃-4-酮(0．14g)。1H-NMR(CDCl3)δ：1．37(3H，t，J=7．2Hz)，2．82(1H，s)，2．86(1H，d，J=1．4Hz)，3．03(1H，dd，J=10．6&17．2Hz)，3．29(1H，dd，J=5．2&17．2Hz)，4．07(1H，m)，4．36(2H，q，J=7．2Hz)，7．20-7．33(3H，m)，7．42(1H，dd，J=2．2&6．4Hz)，7．94(1H，s)．
参考例58
在2-丁基-1-醇(75．4g)的四氢呋喃(800ml)溶液中，加入甲磺酰氯(129．4g)，然后滴加三乙胺(130．6g)。室温下搅拌19小时，减压馏去溶剂。加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水依次洗涤，硫酸镁干燥，减压下馏去溶剂。将残渣溶解在二甲基甲酰胺(2000ml)中，加入邻苯二甲酰亚胺钾(166．6g)，在60℃下搅拌19小时。减压下馏去溶剂，加水。将析出的结晶用水、乙酸乙酯洗涤，干燥。得到的结晶中加入乙醇(1500ml)、肼一水合物(57．7g)，加热回流2．5小时。冷却后，加入浓盐酸(140ml)，在酸性条件下过滤不溶物，用水洗涤不溶物，将洗液与滤液合并、浓缩。在残渣中加入乙醇，过滤不溶物，浓缩滤液。将残渣用乙酸乙酯-乙醇重结晶，得到无色结晶的1-氨基-2-丁炔盐酸盐(75．0g)。mp 205℃1H-NMR(CDCl3)δ：1．85(3H，t，J=3Hz)，3．63(2H，q，J=3Hz)，8．46(3H，br)．
参考例59
在5-(2-甲基苯基)环己烷-1，3-二酮(1．5g)、1-氨基-2-丁炔盐酸盐(0．86g)、分子筛4A(2g)、四氢呋喃(20ml)的混合物中加入三乙胺(0．74g)，在室温下搅拌1小时，然后加热回流17小时。冷却后滤除不溶物，减压下馏去溶剂。将残渣在220℃下搅拌4小时。加入乙酸乙酯、碳酸氢钠水溶液，依次用水、饱和食盐水洗涤有机层，硫酸镁干燥。减压浓缩，残渣通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯／己烷)纯化，得到的结晶用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到无色结晶的4-甲基-7-(2-甲基苯基)-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(0．52g)。mp．104-106℃1H-NMR(CDCl3)δ：2．36(3H，s)，2．70(3H，s)，2．75-3．03(2H，m)，3．17-3．48(2H，m)，3．54-3．77(1H，m)，7．08(1H，d，J=5Hz)，7．10-7．34(4H，m)8．47(1H，d，J=5Hz)．
参考例60
将5-(2，5-二甲基苯基)环己烷-1，3-二酮(1．73g)与乙酸铵(1．93g)在乙醇(20ml)中加热回流14小时。将反应液减压浓缩，在残渣中加水(20ml)，过滤结晶。将结晶依次用水、然后用甲苯洗涤，干燥，得到淡黄色结晶的1-氨基-5-(2，5-二甲基苯基)环己烯-3-酮(1．72g)。mp．169-170℃1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．11(1H，d)，2．24(3H，s)，2．25(3H，s)，2．39(2H，m)，2．51(1H，m)，3．29(1H，m)，5．01(1H，s)，6．80(2H，broad)，6．92(1H，d)，7．04(1H，d)，7．14(1H，s)．
参考例61
将1-氨基-5-(2，5-二甲基苯基)环己烯-3-酮(1．7g)溶解在乙醇(35ml)与甲苯(90ml)的混和溶剂中，加入3-氧代丁醛二甲基乙缩醛(2．66g)与氢氧化钾颗粒，在115℃(水浴)下搅拌，在30分钟后、1小时后、1小时30分钟后，分别加入氢氧化钾颗粒(90mg)，然后在相同温度下搅拌1小时。冷却反应液，减压下馏去溶剂，在残渣中加入乙酸乙酯(40ml)、水(20ml)，振荡分液。用食盐水洗涤乙酸乙酯层，减压下馏去乙酸乙酯。将残渣通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯／己烷)纯化，用乙酸乙酯／己烷纯化，得到无色结晶的7-(2，5-二甲基苯基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(1．37g)。mp．95-96℃1H-NMR(CDCl3)δ：2．33(3H，s)，2．35(3H，s)，2．72(3H，s)，2．91(2H，m)，3．35(2H，m)，3．66(1H，m)，7．09(4H，m)，8．50(1H，d)．
参考例62
在5-(2-氟苯基)环己烷-1，3-二酮(0．98g)、1-氨基-2-丁炔盐酸盐(0．5g)、分子筛4A(2g)、四氢呋喃(20ml)的混合物中加入三乙胺(0．48g)，在室温下搅拌1小时，然后加热回流12小时。冷却后滤除不溶物，减压下馏去溶剂。将残渣在220℃下加热6小时。冷却后，加入乙酸乙酯、碳酸氢钠水溶液，依次用水、饱和食盐水洗涤有机层，硫酸镁干燥。减压浓缩，残渣通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯／己烷)纯化，得到油状的7-(2-氟苯基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(0．35g)。1H-NMR(CDCl3)δ：2．70(3H，s)，2．83-3．08(2H，m)，3．29-3．46(2H，m)，3．71-3．77(1H，m)，7．02-7．36(5H，m)，8．49(1H，d，J=4Hz)．
参考例63
在5-(2，4-二氟苯基)环己烷-1，3-二酮(2．0g)、1-氨基-2-丁炔盐酸盐(0．94g)、分子筛4A(4g)、四氢呋喃(40ml)的混合物中加入三乙胺(0．90g)，在室温下搅拌1小时，然后加热回流12小时。冷却后滤除不溶物，减压下馏去溶剂。将残渣在220℃下搅拌5小时。加入乙酸乙酯、碳酸氢钠水溶液，依次用水、饱和食盐水洗涤有机层，硫酸镁干燥。减压浓缩，残渣通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯／己烷)纯化，得到的结晶用异丙醚-己烷重结晶，得到无色结晶的7-(2，4-二氟苯基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(0．47g)。mp．106-107℃1H-NMR(CDCl3)δ：2．70(3H，s)，2．78-3．04(2H，m)，3．46-3．52(1H，m)，3．63-3．83(1H，m)，6．75-6．93(2H，m)，7．10(1H，d，J=5Hz)，7．12-7．32(1H，m)，8．49(1H，d，J=5Hz)．
参考例64
在5-(2-氯苯基)-1，3-环己烷二酮(1．1g)、1-氨基-2-丁炔盐酸盐(0．5g)、分子筛4A(2g)、四氢呋喃(20ml)的混合物中加入三乙胺(0．48g)，在室温下搅拌1小时，然后加热回流12小时。冷却后滤除不溶物，减压下馏去溶剂。将残渣在220℃下搅拌4小时。加入乙酸乙酯、碳酸氢钠水溶液，依次用水、饱和食盐水洗涤有机层，硫酸镁干燥。减压浓缩，残渣通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯／己烷)纯化，得到的结晶用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到无色结晶的7-(2-氯苯基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(0．20g)。mp．97-98℃1H-NMR(CDCl3)δ：2．71(3H，s)，2．84(1H，dd，J=13，16Hz)，3．02(1H，ddd，J=2，4，16Hz)，3．30(1H，dd，J=12，17Hz)，3．48(1H，ddd，J=2，4，17Hz)，3．88-4．07(1H，m)，7．11(1H，d，J=5Hz)，7．16-7．34(4H，m)，8．50(1H，d，J=5Hz)．
参考例65
在1-氨基-5-(2-氯苯基)环己烷-3-酮(2．7g)的乙醇(50ml)、甲苯(150ml)溶液中，加入乙酰基乙醛二甲基乙缩醛(4．0g)、85％氢氧化钾(0．67g)，加热回流。每隔30分钟加入85％氢氧化钾(0．14g)，共三次，然后加热回流1小时。减压下馏去溶剂，在残渣中加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥。减压下浓缩，将残渣通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯／己烷)纯化，得到7-(2-氯苯基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(2．5g)的结晶。熔点、NMR数值与参考例64的化合物一致。
参考例66
将5-(2，3-二氯苯基)环己烷-1，3-二酮(1．8g)与乙酸铵(1．7g)在乙醇(20ml)中加热回流14小时。将反应液减压浓缩，在残渣中加水(20ml)，过滤结晶。将结晶依次用水、然后用甲苯洗涤，干燥，得到淡黄色结晶的1-氨基-5-(2，3-二氯苯基)环己烯-3-酮(1．6g)。mp．209-210℃1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．24(1H，dd)，2．61(3H，m)，3．67(1H，m)，5．03(1H，s)，6．90(2H，broad)，7．37(1H，t)，7．48(1H，dd)，7．55(1H，dd)．
参考例67
将1-氨基-5-(2，3-二氯苯基)环己烯-3-酮(1．5g)溶解在乙醇(30ml)与甲苯(90ml)的混和溶剂中，加入3-氧代丁醛二甲基乙缩醛(2g)与氢氧化钾颗粒(330mg)，在115℃(水浴)下搅拌，在30分钟后、1小时后、1小时30分钟后，分别加入氢氧化钾颗粒(70mg)，然后在相同温度下搅拌1小时。冷却反应液，减压下馏去溶剂，在残渣中加入乙酸乙酯(50ml)、水(20ml)，振荡分液。用食盐水洗涤乙酸乙酯层，减压下馏去乙酸乙酯。将残渣通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯／己烷)纯化，用乙酸乙酯／己烷纯化，得到无色结晶的7-(2，3-二氯苯基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(1．05g)。mp．123-124℃1H-NMR(CDCl3)δ：2．72(3H，s)，2．81(1H，dd)，3．03(1H，dd)，3．29(1H，dd)，3．49(1H，ddd)，4．03(1H，m)，7．13(1H，d)，7．24(2H，m)，7．43(1H，m)，8．51(1H，d)．
参考例68
将5-(2，6-二氯苯基)环己烷-1，3-二酮(1．8g)与乙酸铵(1．7g)在乙醇(20ml)中加热回流60小时。将反应液减压浓缩，在残渣中加乙酸乙酯(80ml)和水(20ml)，振荡分液。用水洗涤乙酸乙酯层(10ml分3次洗涤)，减压下浓缩。在残渣中加入乙酸乙酯(8ml)，滤取析出的结晶，干燥，得到淡黄色结晶的1-氨基-5-(2，6-二氯苯基)环己烯-3-酮(1．43g)。mp．216-217℃1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．00(1H，dd)，2．24(1H，dd)，3．05(1H，dd)，3．28(1H，dd)，4．14(1H，m)，5．04(1H，s)，6．87(2H，broad)，7．32(1H，t)，7．47(2H，m)．
参考例69
将1-氨基-5-(2，6-二氯苯基)环己烯-3-酮(1．25g)溶解在乙醇(23ml)与甲苯(70ml)的混和溶剂中，加入3-氧代丁醛二甲基乙缩醛(1．84g)与氢氧化钾颗粒(303mg)，在115℃(水浴)下搅拌，在30分钟后、1小时后、1小时30分钟后，分别加入氢氧化钾颗粒(62mg)，然后在相同温度下搅拌1小时。冷却反应液，减压下馏去溶剂，在残渣中加入乙酸乙酯(50ml)、水(15ml)，振荡分液。用食盐水洗涤乙酸乙酯层，减压浓缩。将残渣通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯／己烷)纯化，用乙酸乙酯／己烷洗脱。洗脱液减压浓缩，将残渣溶解在***(4ml)与乙醇(2ml)的混和溶剂中，加入浓盐酸(0．25ml)，滤取析出的结晶，用同样的混和溶剂洗涤后，干燥，得到无色结晶的7-(2，6-二氯苯基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮盐酸盐(0．75g)。mp．184-185℃1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．60(1H，ddd)，2．79(3H，s)，3．35(1H，ddd)，3．74(1H，dd)，4．19(1H，dd)，4．53(1H，m)，7．38(1H，t)，7．54(2H，d)，7．75(1H，d)，8．77(1H，d)．
参考例70
在5-(2-溴苯基)环己烷-1，3-二酮(1．5g)、1-氨基-2-丁炔盐酸盐(0．59g)、四氢呋喃(30ml)的混合物中加入三乙胺(0．57g)，在室温下搅拌1小时，然后加热回流13小时。冷却后滤除不溶物，减压下馏去溶剂。在残渣中加入二苯醚，220℃下加热12小时。冷却后，加入二***，用1N盐酸萃取。将水层用二***洗涤，1N的氢氧化钠中和，用乙酸乙酯萃取。依次用水、饱和食盐水洗涤有机层，硫酸镁干燥。减压浓缩，得到7-(2-溴苯基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(0．52g)的结晶。mp．106-107℃1H-NMR(CDCl3)δ：2．71(3H，s)，2．82(1H，dd，J=13，16Hz)，3．03(1H，ddd，J=2，4，10Hz)，3．28(1H，dd，J=12，17Hz)，3．49(1H，dq，J=2，4，11Hz)，3．86-4．06(1H，m)，7．08-7．47(4H，m)，7．57-7．66(1H，m)，8．50(1H，d，J=5Hz)．
参考例71
在5-(2-甲氧苯基)-1，3-环己烷二酮(1．0g)、1-氨基-2-丁炔盐酸盐(0．5g)、分子筛4A(2g)、四氢呋喃(20ml)的混合物中加入三乙胺(0．48g)，在室温下搅拌1小时，然后加热回流12小时。冷却后滤除不溶物，减压下馏去溶剂。将残渣在220℃下搅拌4小时。冷却后加入乙酸乙酯、碳酸氢钠水溶液，依次用水、饱和食盐水洗涤有机层，硫酸镁干燥。减压浓缩，残渣通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯／己烷)纯化，得到油状的7-(2-甲氧苯基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(0．4g)。1H-NMR(CDCl3)δ：2．70(3H，s)，2．75-3．05(2H，m)，3．23-3．48(2H，m)，3．71-3．93(1H，m)，3．83(3H，s)，6．86(2H，m)，7．07(1H，d，J=5Hz)，7．18-7．32(2H，m) 8．47(1H，d，J=5Hz)．
参考例72
-78℃下，在三溴化硼(0．96g)的二氯甲烷(30ml)溶液中，滴加7-(2-甲氧苯基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(0．33g)的二氯甲烷(1ml)溶液。缓慢恢复至室温，在室温下搅拌1．5小时。缓慢加入冰和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥。减压浓缩，残渣通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯／己烷)纯化，得到无色结晶的7-(2-羟苯基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(0．23g)。mp．198-199℃1H-NMR(CDCl3)δ：2．75(3H， s)，2．86-3．27(3H，m)，3．65-3．96(2H，m)，6．73-6．96 (2H，m)，7．01 -7．30(5H，m)7．18(1H，d，J=5Hz)，8．51(1H，d，J=5Hz)．
参考例73
将5-(2-呋喃基)环己烷-1，3-二酮(1．78g)与乙酸铵(2．3g)在乙醇(35ml)中加热回流15小时。将反应液减压浓缩，在残渣中加水(30ml)，过滤结晶。将结晶依次用水、乙酸乙酯洗涤，干燥，得到淡黄色结晶的1-氨基-5-(2-呋喃基)环己烯-3-酮(1．35g)。mp．144-145℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．31(3H，m)，2．62(1H，dd)，3．29(1H，m)，4．96(1H，s)，6．12(1H，d)，6．37(1H，m)，6．84(2H，broad)，7．54(1H，d)．
参考例74
将1-氨基-5-(2-呋喃基)环己烯-3-酮(1．25g)溶解在乙醇(30ml)与甲苯(90ml)的混和溶剂中，加入3-氧代丁醛二甲基乙缩醛(2．36g)与氢氧化钾颗粒(390mg)，在115℃(水浴)下搅拌，在30分钟后、1小时后、1小时30分钟后，分别加入氢氧化钾颗粒(80mg)，然后在相同温度下搅拌1小时。冷却反应液，减压浓缩，在残渣中加入乙酸乙酯(50ml)、水(15ml)，振荡分液。用食盐水洗涤乙酸乙酯层，减压馏去乙酸乙酯。残渣通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯／己烷)纯化，用乙酸乙酯／己烷洗脱纯化，得到无色结晶的7-(2-呋喃基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(1．0g)。mp．70-71℃1H-NMR(CDCl3)δ：2．68(3H，s)，2．92(1H，dd)，3．08(1H，dd)，3．40(1H，dd)，3．59(2H，m)，6．08(1H，d)，6．31(1H，dd)，7．08(1H，d)，7．36(1H，d)，8．49(1H，d)．
参考例75
在5-(2-噻嗯基)环己烷-1，3-二酮(1．5g)、1-氨基-2-丁炔盐酸盐(0．82g)、分子筛4A(3g)、四氢呋喃(30ml)的混合物中加入三乙胺(0．78g)，在室温下搅拌1小时，然后加热回流12小时。冷却后滤除不溶物，减压下馏去溶剂。在残渣中加入二苯基醚(80ml)，250℃下搅拌6小时。减压下馏去溶剂，将残渣溶剂在乙酸乙酯中，依次用水、饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥。减压浓缩，残渣通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯／己烷)纯化，得到无色结晶的4-甲基-7-(2-噻嗯基)-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(0．67g)。mp．105-107℃1H-NMR(CDCl3)δ：2．69(3H，s)，2．90(1H，dd，J=11，16Hz)，3．14(1H，ddd，J=2，4，11Hz)，3．37(1H，dd，J=11，16Hz)，3．61(1H，ddd，J=2，4，11Hz)，3．69-3．88(1H，m)，6．86-7．04(2H，m)，7．09(1H，d，J=5Hz)，7．21(1H，dd，J=1，5Hz)，8．49(1H，d，J=5Hz)．
参考例76
将5-(5-甲基-2-噻嗯基)环己烷-1，3-二酮(4．16g)与乙酸铵(4．6g)在乙醇(50ml)中加热回流15小时。将反应液减压浓缩，在残渣中加水(60ml)，过滤结晶。将结晶依次用水、甲苯洗涤，干燥，得到淡黄色结晶的1-氨基-5-(5-甲基-2-噻嗯基)环己烯-3-酮(3．37g)。mp．172-173℃1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．38(6H，m)，2．61(1H，dd)，3．42(1H，m)，4．98(1H，s)，6．62(1H，dd)，6．68(1H，d)，6．83(2H，broad)．
参考例77
将1-氨基-5-(5-甲基-2-噻嗯基)环己烯-3-酮(1．66g)溶解在乙醇(30ml)与甲苯(90ml)的混和溶剂中，加入3-氧代丁醛二甲基乙缩醛(2．6g)与氢氧化钾颗粒(430mg)，在115℃(水浴)下搅拌，在30分钟后、1小时后、1小时30分钟后，分别加入氢氧化钾颗粒(80mg)，然后在相同温度下搅拌1小时。冷却反应液，减压浓缩，在残渣中加入乙酸乙酯(50ml)、水(10ml)，振荡分液。用食盐水洗涤上层，减压浓缩。残渣通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯／己烷)，用乙酸乙酯／己烷洗脱纯化，得到淡橙色油状的4-甲基-7-(5-甲基-2-噻嗯基)-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(1．78g)。1H-NMR(CDCl3)δ：2．45(3H，s)，2．68(3H，s)，2．86(1H，dd)，3．10(1H，ddd)，3．33(1H，dd)，3．53(1H，dd)，3．70(1H，m)，6．60(1H，dd)，6．67(1H，d)，7．08(1H，d)，8．48(1H，d)．
参考例78
在5-(5-氯-2-噻嗯基)环己烷-1，3-二酮(2．2g)、1-氨基-2-丁炔盐酸盐(1．0g)、四氢呋喃(40ml)的混合物中加入三乙胺(0．96g)，在室温下搅拌1小时，然后加热回流12小时。冷却后滤除不溶物，减压下馏去溶剂。将残渣在250℃下搅拌3．5小时。冷却后通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯／己烷)纯化，得到油状的7-(5-氯-2-噻嗯基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(0．79g)。1H-NMR(CDCl3)δ：2．68(3H，s)，2．84(1H，dd，J=11，17Hz)，3．08(1H，dq，J=2，4，10Hz)，3．31(1H，dd，J=11，17Hz)，3．47-3．77(3H，m)，6．63-6．8(2H，m)，7．11(1H，d，J=5Hz)，8．49(1H，d，J=5Hz)．
参考例79
将5-(3-甲基-2-噻嗯基)-1，3-环己烷二酮(3．0g)与乙酸铵(3．3g)在乙醇(60ml)中加热回流13小时。将反应液减压浓缩，加入乙酸乙酯、水，滤取结晶，用水洗涤，干燥，得到淡黄色结晶的1-氨基-5-(3-甲基-2-噻嗯基)环己烯-3-酮(2．7g)。1H-NMR(CDCl3)δ：2．19(3H，s)，2．39(1H，dd，J=12，17Hz)，2．46-2．75(4H，m)，3．52-3．76(1H，m)，5．31(1H，s)，5．71(1H，br)，6．81(1H，d，J=5Hz)，7．08(1H，d，J=5Hz)．
参考例80
在1-氨基-5-(3-甲基-2-噻嗯基)环己烯-3-酮(2．7g)的乙醇(50ml)与甲苯(150ml)的混和溶剂中，加入乙酰基乙醛二甲基乙缩醛(4．3g)，85％氢氧化钾(0．71g)，加热回流。每隔30分钟加入85％氢氧化钾(0．15g)，共3次，然后回流1小时。减压下馏去溶剂，残渣中加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥。减压浓缩，残渣通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯／己烷)纯化，得到4-甲基-7-(3-甲基-2-噻嗯基)-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(2．3g)的结晶。mp．104-105℃1H-NMR(CDCl3)δ：2．23(3H，s)，2．71(3H，s)，2．83(1H，dd，J=12，16Hz)，3．03(1H，dq，J=2，4，17Hz)，3．31(1H，dd，J=12，17Hz)，3．49(1H，dq，J=2，14，17Hz)，3．68-3．89(1H，m)，6．84(1H，d，J=5Hz)，7．07-7．16(2H，m)，8．50(1H，d，J=5Hz)．
参考例81
将5-(3-氯-2-噻嗯基)环己烷-1，3-二酮(0．6g)、
乙酸铵(0．61g)的乙醇(20ml)溶液加热回流13小时。减压下馏去溶剂，加入乙酸乙酯、水，用饱和食盐水洗涤有机层。硫酸镁干燥，减压浓缩。将残渣溶解在乙醇(6ml)、甲苯(18ml)中，加入乙酰基乙醛二甲基乙缩醛(0．86g)、粉末状85％氢氧化钾(0．14g)，加热回流。每隔30分钟加入粉末状的85％氢氧化钾(0．14g)，共3次，然后回流1小时。减压下馏去溶剂，残渣中加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥。减压浓缩，残渣通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯／己烷)纯化，得到油状的7-(3-氯-2-噻嗯基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(0．3g)的粗品。1H-NMR(CDCl3)δ：2．70(3H，s)，2．82(1H，dd，J=12，17Hz)，3．08(1H，ddd，J=2，4，16Hz)，3．32(1H，dd，J=11，17Hz)，3．54(1H，ddd，J=2，4，17Hz)，3．86-4．06(1H，m)，6．93(1H，d，J=5Hz)，7．12(1H，d，J=5Hz)，7．2(1H，d，J=5Hz)，8．50(1H，d，J=5Hz)．
参考例82
在5-(2-吡啶基)环己烷-1，3-二酮(2．0g)、1-氨基-2-丁炔盐酸盐(0．1．1g)、分子筛4A(2g)、四氢呋喃(30ml)的混合物中加入三乙胺(2．1g)，在室温下搅拌1小时，然后加热回流4小时。冷却后滤除不溶物，减压下馏去溶剂。残渣通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯／甲醇)，得到的固体在220℃下搅拌10小时。加入乙酸乙酯、碳酸氢钠水溶液，将有机层用水、饱和食盐水依次洗涤，硫酸镁干燥。减压浓缩，残渣通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯／己烷)，得到油状的4-甲基-7-(2-吡啶基)-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(0．28g)。1H-NMR(CDCl3)δ：2．69(3H，s)，2．98(1H，ddd，J=1，4，16Hz)，3．15(1H，dd，J=11，16Hz)，3．37-3．76(3H，m)，7．08(1H，d，J=5Hz)，7．18(1H，ddd，J=1，5，8Hz)，7．24(1H，d，J=8Hz)，7．66(1H，dt，J=2，8Hz)，8．47(1H，d，J=5Hz)，8．58(1H，ddd，J=1，2，5Hz)．
参考例83
在5-(4-吡啶基)环己烷-1，3-二酮(0．90g)、1-氨基-2-丁炔盐酸盐(0．5g)、分子筛4A(2g)、四氢呋喃(20ml)的混合物中加入三乙胺(0．48g)，在室温下搅拌1小时，然后加热回流15小时。冷却后滤除不溶物，减压下馏去溶剂。残渣在220℃下搅拌3．5小时。冷却后加入乙酸乙酯、碳酸氢钠水溶液，将有机层用水、饱和食盐水依次洗涤，硫酸镁干燥。减压浓缩，残渣通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯／甲醇)，得到油状的4-甲基-7-(4-吡啶基)-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(0．1g)。1H-NMR(CDCl3)δ：2．69(3H，s)，2．87(1H，dd，J=12，16Hz)，2．92-3．08(1H，m)，3．25-3．62(3H，m)，7．12(1H，d，J=5Hz)，7．22-7．35(1H，m)，8．50(1H，d，J=5Hz)，8．57-8．65(1H，m)．
参考例84
在5-(4-氟苯基)环己烷-1，3-二酮(0．98g)、1-氨基-2-丁炔盐酸盐(0．5g)、分子筛4A(2g)、四氢呋喃(20ml)的混合物中加入三乙胺(0．48g)，加热回流15小时。冷却后滤除不溶物，减压下馏去溶剂。残渣在220℃下搅拌6小时。冷却后加入乙酸乙酯、碳酸氢钠水溶液，将有机层用水、饱和食盐水依次洗涤，硫酸镁干燥。减压浓缩，残渣通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯／己烷)，得到油状的7-(4-氟苯基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(0．35g)。1H-NMR(CDCl3)δ：2．70(3H，s)，2．80-3．08(2H，m)，3．29-3．55(2H，m)，3．71-3．88(1H，m)，7．02-7．36(5H，m)，8．50(1H，d，J=5Hz)．
参考例85
将5-苯基环己烷-1，3-二酮(5．0g)、乙酸铵(6．1g)的乙醇(100ml)溶液加热回流13小时。减压下馏去溶剂，加入乙酸乙酯、水，滤取析出的结晶，水洗、干燥，得到淡黄色结晶的1-氨基-5-苯基环己烯-3-酮(5．2g)。mp．190-191℃1H-NMR(CDCl3)δ：2．40-2．86(4H，m)，3．26-3．45(1H，m)，4．95(2H，br)，5．35(1H，d，J=1Hz)，7．16-7．43(2H，m)．
参考例86
在5-甲氧基亚甲基-2，2-二甲基-〔1，3〕二噁烷-4，6-二酮(1．8g)的乙腈(15ml)溶液中，加入1-氨基-5-苯基环己烯-3-酮(2．0g)，在室温下搅拌24小时。滤取结晶，用乙腈洗涤，得到2，2-二甲基-5-〔(3-氧代-5-苯基-1-环己烯氨基)亚甲基〕-〔1，3〕二噁烷-4，6-二酮(1．2g)的结晶。mp 201℃(分解)1H-NMR(CDCl3)δ：1．74(6H，s)，2．59-2．97(4H，m)，3．36-3．58(1H，m)，5．99(1H，s)，7．22-7．50(5H，m)，8．39(1H，d，J=14Hz)，11．03(1H，d，J=12Hz)．
参考例87
将2，2-二甲基-5-〔(3-氧代-5-苯基-1-环己烯氨基)亚甲基〕-〔1，3〕二噁烷-4，6-二酮(1．0g)的二苯醚(15ml)的混合物在260℃-280℃下搅拌30分钟。减压下馏去溶剂，将得到的结晶用石油醚洗涤。结晶通过乙醇重结晶，得到7-苯基-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉-4，5-二酮(0．51g)的结晶。mp 207-209℃1H-NMR(CDCl3)δ：2．84-3．17(2H，m)，3．34(1H，dd，J=11，13Hz)，3．32-3．64(2H，m)，6．80(1H，d，J=6Hz)，7．24-7．48(5H，m)，8．42(1H，d，J=6Hz)．
参考例88
冰浴下，在磷酰氯(3．6g)中加入7-苯基-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉-4，5-二酮(0．35g)，100℃下加热2小时。冷却后减压馏去磷酰氯。在残渣中加入1N的氢氧化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥。减压浓缩，得到无色结晶的4-氯-7-苯基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(0．35g)。mp．71-72℃1H-NMR(CDCl3)δ：2．92(1H，dd，J=12，16Hz)，3．06(1H，ddd，J=3，4，17Hz)，3．36(1H，dd，J=12，17Hz)，3．40-3．61(1H，m)，7．21-7．45(5H，m)，7．37(1H，d，J=5Hz)，8．51(1H，d，J=5Hz)．
参考例89
在4-氯-7-苯基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(0．23g)的甲醇(20ml)溶液中，加入甲醇钠(0．096g)，加热回流1小时。冷却后馏去溶剂，在残渣中加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤有机层，硫酸镁干燥。减压浓缩，将残渣用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到4-甲氧基-7-苯基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(0．21g)的结晶。mp．130-131℃1H-NMR(CDCl3)δ：2．86(1H，dd，J=13，16Hz)，2．99(1H，ddd，J=2，5，18Hz)，3．28(1H，dd，J=12，16Hz)，3．34-3．57(2H，m)，3．99(3H，s)，6．83(1H，d，J=6Hz)，7．20-7．43(5H，m)，8．52(1H，d，J=6Hz)．
参考例90
将5-(2-氯苯基)环己烷-1，3-二酮(2．5g)、乙酸铵(2．6g)的乙醇溶液加热回流12小时。减压下馏去溶剂，加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。依次用水、饱和食盐水洗涤有机层，硫酸镁干燥。减压下馏去溶剂，将得到的结晶通过乙酸乙酯-己烷重结晶，得到淡黄色结晶的1-氨基-5-(2-氯苯基)环己烯-3-酮(2．2g)。mp．199℃(分解)1H-NMR(CDCl3)δ：2．44-2．72(4H，m)，3．77-3．97(1H，m)，4．68(2H，br)，5．35(1H，s)，7．15-7．43(4H，m)．
参考例91
在5-甲氧基亚甲基-2，2-二甲基-〔1，3〕二噁烷-4，6-二酮(1．7g)的乙腈(15ml)溶液中，加入1-氨基-5-(2-氯苯基)环己烯-3-酮(2．2g)，室温搅拌13小时。滤取析出的结晶，用乙腈洗涤，得到无色结晶的2，2-二甲基-5-〔(3-氧代-5-(2-氯苯基)-1-环己烯氨基)亚甲基〕-〔1，3〕二噁烷-4，6-二酮(1．7g)。mp．112℃(分解)1H-NMR(CDCl3)δ：1．75(6H，s)，2．62-2．84(3H，m)，2．95(1H，dd，J=5，17Hz)，3．89-4．09(1H，m)，6．0(1H，d，J=2Hz)，7．14-7．52(4H，m)，8．38(1H，d，J=14Hz)，11．03(1H，d，J=14Hz)．
参考例92
将2，2-二甲基-5-〔(3-氧代-5-(2-氯苯基)-1-环己烯氨基)亚甲基〕-〔1，3〕二噁烷-4，6-二酮(1．6g)的二苯醚(20ml)的混合物在260℃下搅拌30分钟。减压馏去溶剂，将得到的结晶用石油醚洗涤，结晶通过乙醇重结晶，得到7-(2-氯苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉-4，5-二酮(1．1g)。mp．243℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．59-2．77(1H，m)，2．92-3．6(3H，m)，3．77-4．0(1H，m)，6．53(1H，bs)，7．23-7．58(4H，m)，8．03(1H，bs)．
参考例93
冰浴下，在磷酰氯(5．4g)中加入7-(2-氯苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉-4，5-二酮(0．60g)，100℃下加热2小时。冷却后减压馏去磷酰氯。在残渣中加入1N的氢氧化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥。减压浓缩，得到无色结晶的4-氯-7-(2-氯苯基)-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(0．55g)。mp．130-131℃1H-NMR(CDCl3)δ：2．89(1H，dd，J=12，16Hz)，3．08(1H，dq，J=2，4，17Hz)，3．32(1H，dd，J=12，17Hz)，3．53(1H，dq，J=2，4，17Hz)，3．92-4．08(1H，m)，7．16-7．58(5H，m)，8．52(1H，d，J=5Hz)．
参考例94
在4-氯-7-(2-氯苯基)-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(0．2g)的甲醇(20ml)溶液中，加入甲醇钠(0．074g)，加热回流2小时。冷却后馏去溶剂，在残渣中加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤有机层，硫酸镁干燥。减压浓缩，将残渣通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯／己烷)，得到7-(2-氯苯基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(0．1g)的无色结晶。mp．116-117℃1H-NMR(CDCl3)δ：2．81(1H，dd，J=12，16Hz)，3．0(1H，dq，J=2，4，17Hz)，3．25(1H，dd，J=12，17Hz)，3．45(1H，dq，J=2，4，17Hz)，3．80-4．16(1H，m)，4．00(3H，s)，6．85(1H，d，J=6Hz)，7．16-7．45(5H，m)，8．53(1H，d，J=6Hz)．
参考例95
在5-苯基环己烷-1，3-二酮(1．2g)、乙酸铵(0．49g)的乙醇(30ml)中加入3-丁炔-2-酮(0．44g)，室温下搅拌1．5小时，加热回流18小时。减压下馏去溶剂，将残渣溶解在乙酸乙酯中，依次用碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥。减压下馏去溶剂，残渣通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯／己烷)，得到无色结晶的2-甲基-7-苯基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(0．88g)。mp．79-81℃1H-NMR(CDCl3)δ：2．61(3H，s)，2．85(1H，dd，J=12，17Hz)，3．00(1H，ddd，J=1，4，17Hz)，3．23-3．63(3H，m)，7．18(1H，d，J=8Hz)，7．22-7．43(5H，m)  8．21(1H，d，J=8Hz)．
参考例96
在5-苯基环己烷-1，3-二酮(2．0g)、乙酸铵(0．90g)的乙醇(30ml)混合物中加入乙酰丙酮(1．1g)，室温下搅拌1小时，加热回流21小时。减压下馏去溶剂，将残渣溶解在乙酸乙酯中，依次用碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥。减压下馏去溶剂，过滤不溶物。将滤液浓缩，残渣通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯／己烷)，得到的结晶通过二异丙醚重结晶，得到无色结晶的2，4-二甲基-7-苯基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(0．6g)。mp．97-99℃1H-NMR(CDCl3)δ：2．51(3H，s)，2．64(3H，s)，2．70-3．01(2H，m)，3．17-3．53(3H，m)，6．92(1H，s)，7．15-7．42(5H，m)．
参考例97
5-(2-甲基苯基)环己烷-1，3-二酮(1．0g)、乙酸铵(0．42g)的乙醇(20ml)混合物在室温下搅拌15分钟，加入3-丁炔-2-酮(0．52g)，加热回流16小时。减压下馏去溶剂，将残渣溶解在乙酸乙酯中，依次用碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥。减压浓缩，残渣通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯／己烷)，得到无色结晶的2，4-二甲基-7-(2-甲基苯基)-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(0．50g)。mp．106-107℃1H-NMR(CDCl3)δ：2．36(3H，s)，2．53(3H，s)，2．66(3H，s)，2．73-3．00(2H，m)，3．15-3．37(2H，m)，3．54-3．77(1H，m)，6．95(1H，s)，7．00-7．33(4H，m)．
参考例98
5-(2-氟苯基)环己烷-1，3-二酮(1．0g)、乙酸铵(0．97g)的1-戊醇(30ml)混合物加热回流30分钟，加入3-丁炔-2-酮(0．97g)，加热回流14．5小时。再加入3-丁炔-2-酮(0．49g)，加热回流5小时。减压下馏去溶剂，将残渣溶解在乙酸乙酯中，依次用水、饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥。减压浓缩，残渣通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯／己烷)，得到油状的7-(2-氟苯基)-2，4-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(0．12g)。1H-NMR(CDCl3)δ：2．54(3H，s)，2．66(3H，s)，2．77-3．04(2H，m)，3．24-3．44(2H，m)，3．51-3．94(1H，m)，6．96(1H，s)，7．00-7．33(4H，m)．
参考例99
5-(2-氯苯基)环己烷-1，3-二酮(1．1g)、乙酸铵(1．1g)的1-戊醇(30ml)混合物加热回流30分钟，加入3-丁炔-2-酮(0．97g)，加热回流14．5小时。再加入3-丁炔-2-酮(0．49g)，加热回流5小时。减压下馏去溶剂，将残渣溶解在乙酸乙酯中，依次用水、饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥。减压浓缩，残渣通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯／己烷)，得到油状的7-(2-氯苯基)-2，4-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(0．2g)。1H-NMR(CDCl3)δ：2．54(3H，s)，2．67(3H，s)，2．8(1H，dd，J=12，16Hz)，2．9-3．07(1H，m)，3．27(1H，dd，J=11，17Hz)，3．35-3．52(1H，m)，3．76-4．08(1H，m)，6．97(1H，s)，7．17-7．54(4H，m)．
参考例100
5-(2-甲基苯基)环己烷-1，3-二酮(1．0g)、乙酸铵(0．8g)的1-戊醇(30ml)、3-丁炔-2-酮(1．1g)的混合物加热回流7小时。减压下馏去溶剂，将残渣溶解在乙酸乙酯中，依次用碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥。减压浓缩，残渣通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯／己烷)，得到油状的2，4-二甲基-7-(2-吡啶基)-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(0．08g)。1H-NMR(CDCl3)δ：2．53(3H，s)，2．66(3H，s)，2．89-3．33(1H，m)，3．12(1H，dd，J=11，16Hz)，3．31-3．53(2H，m)，3．56-3．72(1H，m)，6．94(1H，s)，7．13-7．30(2H，m)，7．60-7．72(1H，m)，8．58(1H，d，J=5Hz)．
参考例101
5-(2-甲基苯基)环己烷-1，3-二酮(1．3g)、乙酸铵(0．49g)的乙醇(30ml)混合物室温下搅拌30分钟，加入3-丁炔-2-酮(0．44g)。将反应液在室温下搅拌1．5小时，加热回流27小时。减压下馏去溶剂，将残渣溶解在乙酸乙酯中，依次用碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥。减压浓缩，残渣通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯／己烷)，得到无色结晶的2-甲基-7-(2-甲基苯基)-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(0．88g)。mp．76-77℃1H-NMR(CDCl3)δ：2．37(3H，s)，2．62(3H，s)，2．65-3．0(2H，m)，3．16-3．43(2H，m)，3．56-3．82(1H，m)，7．03-7．33(5H，m) 8．23(1H，d，J=8Hz)．
参考例102
在2-乙酰基-5-(2-氯苯基)环己烷-1，3-二酮(0．48g)、吡咯烷(0．16ml)、无水硫酸钠(1．02g)中，加入苯(15ml)，在氩气氛围中90℃下加热搅拌2小时。将反应液减压浓缩。在残渣中加入甲脒乙酸盐(0．19g)、碳酸钾(0．25g)、甲醇(10ml)，在氩气氛围中90℃下加热搅拌2小时。冷却后将反应液减压浓缩，在残渣中加入水、乙酸乙酯，萃取。将上层用饱和食盐水洗涤，干燥(无水硫酸镁)，残渣通过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯／己烷洗脱纯化，得到7-(2-氯苯基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(41mg)。1H-NMR(CDCl3)δ：2．81-3．11(2H，m)，2．90(3H，s)，3．19-3．50(2H，m)，4．00(1H，m)，7．21-7．33(3H，m)，7．44(1H，dd，J=1．4&7．0Hz)，9．06(1H，s)．
参考例103
在2-乙酰基-5-(2-氯苯基)环己烷-1，3-二酮(0．79g)、吡咯烷(0．27ml)、无水硫酸钠(1．70g)中，加入甲苯(20ml)，在氩气氛围中110℃下加热搅拌2小时。放冷后，将反应液减压浓缩。另外，在乙脒盐酸盐(0．28g)中加入乙醇钠(0．21g)、乙醇(10ml)，室温下搅拌2小时。将该溶液加入上述烯胺残渣中，在氩气氛围中90℃下加热搅拌5小时。冷却后将反应液减压浓缩，在残渣中加入水、乙酸乙酯，萃取。将上层用饱和食盐水洗涤，干燥(无水硫酸镁)，残渣通过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯／己烷洗脱纯化，得到7-(2-氯苯基)-2，4-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-5-酮(0．30g)。
mp 108-109℃(异丙醚)1H-NMR(CDCl3)δ：2．73(3H，s)，2．78-3．08(2H，m)，2．92(3H，s)，3．14-3．44(2H，m)，3．97(1H，m)，7．2-7．4(3H，m)，7．24(1H，d，J=7．2Hz)．
参考例104
将4-甲基吡啶-2，3-二羧酸酐(743mg)溶解在四氢呋喃(10ml)中，在冰浴中边搅拌边滴加2-甲基苯基镁溴化物的1．1M四氢呋喃溶液(4．1ml)。滴加结束后，在冰浴中搅拌30分钟，在反应液中加入2N盐酸(3ml)，室温下搅拌30分钟。在反应液中加入2N盐酸(3ml)，调整pH为3，然后加入乙酸乙酯(200ml)、水(100ml)，振荡分液。将上层用水洗(20ml分3次)，减压浓缩。残渣溶解在苯(10ml)中，加入亚硫酰氯(2ml)，在90℃下搅拌1小时30分钟，反应液减压浓缩。
将60％油性氢化钠(640mg)用己烷洗涤除去油分，溶解在四氢呋喃(15ml)中，冰浴下边搅拌边迅速加入丙二酸二甲酯(2．11g)。当不产生氢气时停止反应，从冰浴中取出，边激烈搅拌，边加入上述浓缩液的四氢呋喃溶液(12ml)。在室温下搅拌30分钟，减压浓缩反应液。在残渣中加入2M碳酸钠(20ml)和水(12ml)，加热回流20分钟。冷却反应液，然后加入乙酸乙酯(100ml)振荡分液。上层用水洗涤(20ml分2次)，减压浓缩，残渣通过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯／己烷洗脱纯化，得到6-甲氧羰基-4-甲基-7-(2-甲基苯基)-5-氧代-环戊烷-1，3-二烯〔2，1-b〕吡啶(0．07g)的黄色半透明物。1H-NMR(CDCl3)δ：2．26(3H，s)，2．62(3H，s)，3．73(3H，s)，7．05(1H，d)，7．36(4H，m)，8．40(1H，d)．
参考例105
将6-甲氧羰基-4-甲基-7-(2-甲基苯基)-5-氧代-环戊烷-1，3-二烯〔2，1-b〕吡啶(110mg)溶解在甲醇(10ml)与四氢呋喃(10ml)的混和溶剂中，加入5％Pd-C(35mg)，在氢气氛围中，常温常压下搅拌。反应结束后，滤去催化剂，减压浓缩。将残渣溶解在乙酸(2ml)中，加入浓硫酸(0．2ml)和水(0．2ml)，在130℃(浴温)下搅拌30分钟。在反应液中加水(30ml)，浓缩至5ml。在残渣中加入乙酸乙酯(30ml)，用重碳酸钠水溶液洗。减压浓缩乙酸乙酯层，残渣通过硅胶柱色谱，乙酸乙酯／己烷洗脱纯化，得到4-甲基-7-(2-甲基苯基)-5-氧代-环戊〔2，1-b〕吡啶(48mg)的黄色半透明物。1H-NMR(CDCl3)δ：2．45(3H，s)，2．66(1H，dd)，2．71(3H，s)，3．29(1H，dd)，4．86(1H，dd)，6．68(1H，dd)，7．10(4H，m)，8．61(1H，d)．
参考例106
将S-甲基异硫氨基脲对甲苯磺酸盐(831mg)溶解在40％甲胺醇溶液(1ml)，在室温下放置10天。将反应液减压浓缩，残渣通过乙醇-乙酸乙酯重结晶，得到1-氨基-3-甲基胍对甲苯磺酸盐(650mg)的无色结晶。mp．110-111℃1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．30(3H，s)，2．73(3H，m)，4．66(2H，broad)，7．13(2H，d)，7．28(2H，broad)，7．50(2H，d)，8．59(1H，broad)．
参考例107
将5-(3-噻嗯基)环己烷-1，3-二酮(10．5g)与乙酸铵(13．1g)在乙醇(200ml)中加热回流16小时。将反应液减压浓缩，在残渣中加水(50ml)，滤取结晶，用水、甲苯洗涤，干燥，得到1-氨基-5-(3-噻嗯基)环己烯-3-酮(10g)的淡黄色结晶。mp．142-143℃1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．30(2H，d)，2．52(2H，d)，3．30(1H，m)，4．99(1H，s)，6．80(2H，broad)，7．12(1H，dd)，7．25(1H，m)，7．47(1H，dd)．
参考例108
将1-氨基-5-(3-噻嗯基)环己烯-3-酮(10g)溶解在乙醇(200ml)和甲苯(600ml)的混和溶剂中，加入3-氧代丁醛二甲基乙缩醛(17．4g)与氢氧化钾颗粒(2．87g)，在115℃(水浴)下搅拌，在30分钟后、1小时后、1小时30分钟后，分别加入氢氧化钾颗粒(590mg)，然后在相同温度下搅拌1小时。冷却反应液，减压浓缩，在残渣中加入乙酸乙酯(250ml)、水(70ml)，振荡分液。用水(用40ml分3次)洗涤上层，减压浓缩。残渣通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯／己烷)，用乙酸乙酯／己烷洗脱纯化，得到淡黄色结晶的4-甲基-7-(3-噻嗯基)-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(6．5g)。mp．92-93℃1H-NMR(CDCl3)δ：2．69(3H，s)，2．85(1H，dd)，3．09(1H，ddd)，3．28(1H，dd)，3．61(2H，m)，7．08(3H，m)，7．38(1H，m)，8．49(1H，d)．
参考例109
将4-甲基-7-(3-噻嗯基)-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(1．22g)溶解在乙酸乙酯(50ml)中，加入吡啶(474mg)，在冰浴中搅拌，边加入硫酰氯(1．49g)。在相同条件下搅拌30分钟，加入过量的碳酸氢钠水溶液，在室温下搅拌10分钟，分液。将乙酸乙酯层减压浓缩，残渣通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯／己烷)，用乙酸乙酯／己烷洗脱纯化，得到无色结晶的7-(2，5-二氯噻吩-3-基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(720mg)。mp．130-131℃1H-NMR(CDCl3)δ：2．67(3H，s)，2．75(1H，dd)，2．93(1H，ddd)，3．22(1H，dd)，3．39(1H，ddd)，3．66(1H，m)，6．72(1H，s)，7．11(1H，d)，8．50(1H，d)．
另外，得到7-(2-氯噻吩-3-基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(310mg)的淡黄色半透明物。1H-NMR(CDCl3)δ：2．70(3H，s)，2．77(1H，dd)，2．97(1H，ddd)，3．29(1H，dd)，3．32(1H，ddd)，3．72(1H，m)，6．89(1H，d)，7．12(2H，m)，8．50(1H，d)．
参考例110
将5-苯基环己烷-1，3-二酮(1．0g)、乙酸铵(0．45g)的乙醇(30ml)混合物在室温下搅拌1小时，加热回流6小时。冷却后，在反应液中加入丙酸乙酯(0．55g)，在室温下搅拌1小时，加热回流14．5小时。减压馏去溶剂，将残渣溶解在乙酸乙酯中，依次用碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥。减压浓缩，残渣用乙醇重结晶，得到无色结晶的7-苯基-1，2，5，6，7，8-六氢喹啉-2，5，-二酮(0．19g)。mp．254℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．68-3．60(5H，m)，6．28(1H，d，J=9Hz)，7．22-7．6(5H，m)，7．82(1H，dd，J=2，9Hz)，12．21(1H，s)．
参考例111
将3-乙氧羰基-6-苯基-4，5，6，7-四氢苯并呋喃-4-酮(0．71g)在THF(10ml)中溶解，加入1N氢氧化钠(5．0ml)，在室温下搅拌一夜(12小时)。将反应液减压浓缩，在残渣中加入硫酸氢钾成酸性，加入乙酸乙酯萃取。上层用饱和食盐水洗涤，干燥(无水硫酸镁)，减压浓缩，将残渣用异丙醚洗涤，得到3-羧基-6-苯基-4，5，6，7-四氢苯并呋喃-4-酮(0．59g)。mp 202-203℃．1H-NMR(CDCl3)δ：2．95(1H，d，J=1．4Hz)，2．99(1H，s)，3．17(1H，dd，J=10．6&17．6Hz)，3．32(1H，dd，J=5．4&17．6Hz)，3．68(1H，m)，7．27-7．45(6H，m)，8．14(1H，s)．
参考例112
冰浴下，在3-羧基-4-氧代-6-苯基-4，5，6，7-四氢苯并呋喃(1．28g)的二氯甲烷(25ml)混悬液中，加入WSC(1．15g)、N-羟基苯并***(0．92g)，室温下搅拌30分钟。然后加入浓氨水(4．1g)，在室温下搅拌一夜(12小时)。在反应液中加水萃取，下层用饱和食盐水洗涤、干燥(无水硫酸镁)，减压浓缩。残渣用乙酸乙酯、异丙醚洗涤，得到3-氨基甲酰基-6-苯基-4，5，6，7-四氢苯并呋喃-4-酮(0．36g)。mp 252-253℃．1H-NMR(CDCl3)δ：2．89(2H，d，J=8．6Hz)，3．12(1H，dd，J=10．6&17．2Hz)，3．27(1H，dd，J=5．4&17．2Hz)，3．61(1H，m)，5．64(1H，broad)，7．27-7．43(5H，m)，8．09(1H，s)，9．49(1H，broad)．
参考例113
将2-氯苯甲醛(70．3g)加入丙酮(294ml)与氢氧化钠(22．0g)水溶液(1．41ml)的混和液中，室温下搅拌5小时。减压馏去过量的丙酮，在残渣中加入乙酸乙酯(1．41)萃取。用食盐水洗涤乙酸乙酯层，干燥(无水硫酸镁)后，减压馏去乙酸乙酯，得到2-氯苄叉丙酮(94．6g)的黄色油状物。不纯化该油状物，继续用于下面反应。在20％乙醇钠的乙醇溶液(170．1g)中，室温下加入丙二酸二乙酯(80．1g)(立即有析出物产生)，然后加入2-氯苄叉丙酮(94．6g)的粗品的乙醇(40ml)溶液。将该反应混和液在90℃下加热搅拌2小时，冷却后冰浴1小时。滤取析出物，用乙酸乙酯、异丙醚依次洗涤，得到6-(2-氯苯基)-2-羟基-4-氧代-2-环己烯-1-羧酸乙酯单钠盐(151．0g)粗品的淡黄色粉末。在该粉末中加入2M氢氧化钠(350ml)，在100℃下加热搅拌2小时。放置冷却后，加入2．5M硫酸(350ml)15分钟，在100℃下加热搅拌2小时。放置冷却后用乙酸乙酯(1．41)萃取，食盐水洗涤乙酸乙酯层，干燥(无水硫酸镁)，减压馏去乙酸乙酯。将析出的结晶依次用乙酸乙酯-异丙醚(1∶4)、异丙醚洗涤，得到无色结晶的5-(2-氯苯基)环己烷-1，3-二酮(82．1g)。mp 157-158℃．
参考例114
将3-甲基-2-噻吩羧基醛(25g)加入丙酮(125ml)、氢氧化钠(8．7g)与水(600ml)的混和液中，室温搅拌13小时。减压馏去过量的丙酮，在残渣中加入乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层依次用水、饱和食盐水洗涤，干燥后，减压馏去乙酸乙酯得到油状物。在用60％氢化钠(8g、用己烷洗涤3次)、乙醇(200ml)调整的乙醇钠的乙醇溶液中，室温下加入丙二酸二乙酯(32．0g)，然后加入上面得到的油状物。将反应混合物加热回流2小时，放冷后冰浴。滤取析出物，用冷乙醇洗涤。加入2M氢氧化钠(125ml)，在100℃下加热搅拌2．5小时。放冷后加入5N硫酸，在100℃下加热搅拌1小时。放冷后滤取析出物，依次用水、甲苯洗涤，干燥，得到5-(3-甲基-2-噻嗯基)环己烷-1，3-二酮(20．9g)的无色结晶。mp．166-168℃1H-NMR(CDCl3)δ：2．19(3H，s)，2．43-2．69(4H，m)，3．53-3．76(1H，m)，4．4-6．4(1H，br)，5．55(1H，s)，6．81(1H，d，J=5Hz)，7．09(1H，d，J=5Hz)．
参考例115
将3-氯-2-噻吩羧基醛(4．2g)加入丙酮(25ml)与氢氧化钠(1．3g)、水(120ml)的混和溶液中，室温搅拌13小时。减压馏去过量的丙酮，在残渣中加入乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层依次用水、饱和食盐水洗涤，干燥后，减压馏去乙酸乙酯得到油状物。在乙醇钠(1．8g)的乙醇(30ml)溶液中，室温下加入丙二酸二乙酯(4．1g)，然后加入上面得到的油状物。将反应混合物加热回流6小时，放冷后冰浴。滤取析出物，用冷乙醇洗涤。加入2M氢氧化钠(16ml)，在100℃下加热搅拌2．5小时。放冷后加入2．5N硫酸(16ml)，在100℃下加热搅拌0．5小时。放冷后滤取析出物，依次用水、甲苯洗涤，干燥。结晶用乙酸乙酯重结晶，得到5-(3-氯-2-噻嗯基)环己烷-1，3-二酮(1．4g)的无色结晶。mp．145-146℃1H-NMR(CDCl3)δ：2．47-3．07(4H，m)，3．70-3．99(1H，m)，5．11(1H，br)，5．65(1H，s)，6．90(1H，d，J=5Hz)，7．18(1H，d，J=5Hz)．
实施例1(化合物1的制备)
将6-苯基-4，5，6，7-四氢吲哚-4-酮(0．11g)、氨基胍盐酸盐(0．06g)、浓盐酸(0．026ml)、水(0．026ml)、乙醇(10ml)的混合物加热回流20分钟。减压馏去溶剂，将残渣溶解在水中，用二***洗涤，加入1N氢氧化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。将残渣溶解在乙醇中，加入4N盐酸，馏去溶剂。残渣用乙醇重结晶，得到4-胍基亚氨基-6-苯基-4，5，6，7-四氢吲哚盐酸盐(化合物1)(70mg)的无色结晶。mp．192-194℃元素分析值  C15H17N5·2HCl
Calcd．C，52．95；H，5．63；N，20．58．
Found  C，52．83；H，5．57；N，20．42．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．68-3．16(4H，m)，3．24-3．48(1H，m)，6．84(1H，s)，6．95(1H，s)，7．21-7．50(5H，m)，7．74(4H，br)，10．15(1H，br)，11．77(1H，br)．
实施例2(化合物2的制备)
将3-甲基-6-苯基-4，5，6，7-四氢吲哚-4-酮(0．8g)、氨基胍盐酸盐(0．41g)、浓盐酸(0．18ml)、水(0．18ml)、乙醇(50ml)的混合物加热回流30分钟。减压馏去溶剂，将残渣溶解在水中，用二***洗涤，加入氢氧化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。在残渣中加入1N盐酸(2ml)，馏去溶剂。残渣用乙醇-乙酸乙酯重结晶，得到4-胍基亚氨基-3-甲基-6-苯基-4，5，6，7-四氢吲哚盐酸盐(化合物2)(0．1g)的无色结晶。mp．176℃(分解)元素分析值  C16H19N5·2HCl·0．2H2O
Calcd．C，53．70；H，6．03；N，19．57．
Found  C，53．59；H，6．05；N，19．45．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．11(3H，s)，2．63-3．16(4H，m)，3．20-3．44(1H，m)，6．4-8．1(4H，br)，(1H，s)，6．72(1H，s)，7．20-7．50(5H，m)，10．1(1H，br)，11．48(1H，s)．
实施例3(化合物3的制备)
将3-乙基-6-苯基-4，5，6，7-四氢吲哚-4-酮(0．5g)、氨基胍盐酸盐(0．25g)、浓盐酸(0．1ml)、水(0．1ml)、乙醇(30ml)的混合物加热回流7小时。加入1N盐酸(0．1ml)，减压馏去溶剂。将得到的结晶用水洗涤，乙醇重结晶，得到3-乙基-4-胍基亚氨基-6-苯基-4，5，6，7-四氢吲哚盐酸盐(化合物3)(0．22g)的无色结晶。mp．158-160℃1H-NMR(DMSO-d6)δ：1．15(3H，t，J=7Hz)，2．48-2．76(2H，m)，2．82-3．10(2H，m)，3．14-3．35(1H，m)，6．46(1H，s)，6．6-8．4(4H，br)，7．20-7．50(5H，m)，10．7(1H，s)，10．8(1H，s)．
实施例4(化合物4的制备)
将2-甲基-6-苯基-4，5，6，7-四氢吲哚-4-酮(0．8g)、氨基胍盐酸盐(0．41g)、浓盐酸(0．18ml)、水(0．18ml)、乙醇(50ml)的混合物加热回流1小时。减压馏去溶剂，将残渣在乙酸乙酯中混悬，用水洗涤，减压下馏去溶剂。将残渣溶解在乙醇中，加入1N盐酸，减压馏去溶剂。将得到的残渣用乙醇-乙酸乙酯重结晶，得到4-胍基亚氨基-2-甲基-6-苯基-4，5，6，7-四氢吲哚盐酸盐(化合物4)(0．92g)的无色结晶。mp．215℃(分解)元素分析值  C16H19N5·2HCl
Calcd．C，54．24；H，5．97；N，19．77．
Found  C，53．89；H，5．99；N，19．49．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．23(3H，s)，2．80-3．21(4H，m)，3．35-3．54(1H，m)，6．44(1H，s)，7．23-7．52(5H，m)，8．02(4H，br)，10．8(1H，br)，12．29(1H，br)．
实施例5(化合物5的制备)
将2-苯基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢咔唑-4-酮(0．8g)、氨基胍盐酸盐(0．35g)、浓盐酸(0．15ml)、水(0．15ml)、乙醇(50ml)的混合物加热回流1小时。减压下馏去溶剂，在残渣中加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水洗涤有机层，硫酸镁干燥。减压馏去溶剂，残渣通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯／甲醇)纯化。将残渣溶解在乙醇中，加入1N盐酸(4ml)，减压馏去溶剂。乙醇重结晶，得到4-胍基亚氨基-2-苯基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢咔唑盐酸盐(化合物5)(0．53g)的无定形物。1H-NMR(DMSO-d6)δ：1．56-1．83(4H，m)，2．40-2．70(5H，m)，2．75-3．38(4H，m)，6．4-8．4(5H，br)，7．20-7．52(5H，m)，10．72(1H，s)．
实施例6(化合物6的制备)
将3-甲基-6-(2-甲基苯基)-4，5，6，7-四氢吲哚-4-酮(0．70g)、氨基胍盐酸盐(0．34g)、浓盐酸(0．44ml)、水(0．44ml)、乙醇(50ml)的混合物加热回流12小时。减压馏去溶剂，加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥。减压浓缩，残渣通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯／甲醇／Et3N)。得到的油状物溶解在乙醇中，加入1N盐酸，馏去溶剂。残渣通过乙醇-乙酸乙酯重结晶，得到4-胍基亚氨基-3-甲基-6-(2-甲基苯基)-4，5，6，7-四氢吲哚盐酸盐(化合物6)(0．04g)的无色结晶。mp．187℃(分解)元素分析值  C17H21N5·2HCl·0．5H2O
Calcd，C，54．14；H，6．56；N，17．54．
Found  C，54．36；H，6．53；N，17．59．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．22(3H，s)，2．34(3H，s)，2．4-2．65(1H，m)，2．7-3．02(3H，m)，3．34-3．53(1H，m)，6．48(1H，s)，6．85-7．8(4H，br)，7．1-7．48(4H，m)，10．36(1H，s)，10．77(1H，s)．
实施例7(化合物7的制备)
将1-甲基-6-苯基-4，5，6，7-四氢吲哚-4-酮(0．50g)、氨基胍盐酸盐(0．26g)、浓盐酸(0．11ml)、水(0．11ml)、乙醇(50ml)的混合物加热回流30分钟。减压馏去溶剂，将残渣溶解在水中，用二***洗涤，加入1N氢氧化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。将残渣溶解在乙醇中，加入1N盐酸，减压馏去溶剂。将得到的残渣用乙醇重结晶，得到4-胍基亚氨基-1-甲基-6-苯基-4，5，6，7-四氢吲哚盐酸盐(化合物7)(0．37g)的无色结晶。mp．205℃(分解)元素分析值  C16H19N5·2HCl
Calcd．C，54．24；H，5．97；N，19．77．
Found  C，53．97；H，5．91；N，19．55．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．78-3．24(4H，m)，3．30-3．50(1H，m)，6．62(3H，s)，6．88(1H，d，J=3Hz)，7．16(1H，d，J=3Hz)，7．22-7．57(5H，m)，7．97(4H，br)，10．5(1H，br)．
实施例8(化合物8的制备)
将1，3-二甲基-6-苯基-4，5，6，7-四氢吲哚-4-酮(0．31g)、氨基胍盐酸盐(0．15g)、浓盐酸(0．065ml)、水(0．065ml)、乙醇(50ml)的混合物加热回流5小时。减压馏去溶剂，将残渣溶解在水中，用二***洗涤，加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。将残渣溶解在乙醇中，加入1N盐酸，减压馏去溶剂。将得到的残渣用乙醇-乙酸乙酯重结晶，得到4-胍基亚氨基-1，3-二甲基-6-苯基-4，5，6，7-四氢吲哚盐酸盐(化合物8)(0．1g)的无色结晶。mp．230℃(分解)元素分析值  C17H21N5·HCl·0．5H2O
Calcd．C，59．90；H，6．80；N，20．55．
Found  C，60．14；H，6．63；N，20．49．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．19(3H，s)，2．35-3．56(5H，m)，3．45(3H，s)，6．49(1H，s)，6．8-8．4(4H，br)，7．22-7．48(5H，m)，10．68(1H，br)．
实施例9(化合物9的制备)
将6-苯基-1-丙基-4，5，6，7-四氢吲哚-4-酮(0．80g)、氨基胍盐酸盐(0．46g)、浓盐酸(0．19ml)、水(0．19ml)、乙醇(50ml)的混合物加热回流30分钟。减压馏去溶剂，将残渣溶解在水中，用二***洗涤，加入1N氢氧化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。将残渣溶解在乙醇中，加入4N盐酸乙酸乙酯溶液(2ml)，减压馏去溶剂。残渣用乙醇重结晶，得到4-胍基亚氨基-6-苯基-1-丙基-4，5，6，7-四氢吲哚盐酸盐(化合物9)(1．0g)的E／Z体混合物的无色结晶。mp．155℃(分解)元素分析值  C18H23N5·2HCl
Calcd．C．56．54；H，6．59；N，18．32．
Found  C．56．23；H，6．59；N，18．22．1H-NMR(DMSO-d6)δ：0．86(3H，t，J=7Hz)，1．58-1．83(2H，m)，2．73-3．53(5H，m)，3．72-4．08(2H，m)，6．89(1H，d，J=3Hz)，7．07(1H，d，J=3Hz)，7．21-7．60(5H，m)，7．8-8．2(4H，br)，10．2-11．0(1H，br)．andd：0．83(3H，t，J=7Hz)，1．58-1．83(2H，m)，2．73-3．53(5H，m)，3．72-4．08(2H．m)，6．56(1H，d，J=3Hz)，6．75(1H，d，J=3Hz)，7．21-7．60(5H，m)，7．2-7．75(4H，br)，10．76(1H，br)．
实施例10(化合物10的制备)
将1-苄基-6-苯基-4，5，6，7-四氢吲哚-4-酮(0．80g)、氨基胍盐酸盐(0．32g)、浓盐酸(0．13ml)、水(0．13ml)、乙醇(50ml)的混合物加热回流30分钟。减压馏去溶剂，将残渣用水洗涤，溶解在乙醇中，加入4N盐酸-乙酸乙酯溶液(1ml)，浓缩。残渣用乙醇重结晶，得到1-苄基-4-胍基亚氨基-6-苯基-4，5，6，7-四氢吲哚盐酸盐(化合物10)(0．67g)的无色结晶。mp．142℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．45-2．79(2H，m)，2．90-3．10(2H，m)，3．13-3．37(1H，m)，5．13(2H，s)，6．63(1H，d，J=3Hz)，6．83-8．12(4H，br)，6．87(1H，d，J=3Hz)，7．06-7．42(10H，m)，10．82(1H，br)．
实施例11(化合物11的制备)
将1-苯甲酰基-6-苯基-4，5，6，7-四氢吲哚-4-酮(0．68g)、氨基胍盐酸盐(0．26g)、浓盐酸(0．11ml)、水(0．11ml)、乙醇(50ml)的混合物加热回流30分钟。减压馏去溶剂，将残渣用水洗涤，结晶通过乙醇重结晶，得到1-苯甲酰基-4-胍基亚氨基-6-苯基-4，5，6，7-四氢吲哚盐酸盐(化合物11)(0．83g)的无色结晶。mp．168℃(分解)元素分析值  C22H21N5O·HCl·H2O
Calcd．C，62．04；H，5．68；N，16．44．
Found  C，61．89；H，5．98；N，16．45．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．67(1H，dd，J=13，16Hz)，3．01-3．53(4H，m)，6．91(1H，d，J=3Hz)，6．96(1H，d，J=3Hz)，7．22-7．78(10H，m) 7．0-8．2(4H，br)，10．92(1H，s)．
实施例12(化合物12的制备)
将1-甲磺酰基-6-苯基-4，5，6，7-四氢吲哚-4-酮(0．40g)、氨基胍盐酸盐(0．17g)、浓盐酸(0．069ml)、水(0．069ml)、乙醇(40ml)的混合物加热回流20分钟。减压馏去溶剂，将残渣用水洗涤干燥，乙醇重结晶，得到4-胍基亚氨基-1-甲磺酰基-6-苯基-4，5，6，7-四氢吲哚盐酸盐(化合物12)(0．41g)的无色结晶。mp．270℃(分解)元素分析值 C16H19N5O2S·HCl
Calcd．C，50．32；H，5．28；N，18．34．
Found  C，50．05；H，5．22；N，18．19．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．48-2．69(1H，m)，2．95-3．66(4H，m)，3．50(3H，s)，6．95(1H，d，J=4Hz)，7．18(1H，d，J=3Hz)，7．24-7．51(5H，m)，7．13-8．0(4H，br)，10．8(1H，br)．
实施例13(化合物13的制备)
将1-甲磺酰基-3-甲基-6-苯基-4，5，6，7-四氢吲哚-4-酮(0．41g)、氨基胍盐酸盐(0．16g)、浓盐酸(0．068ml)、水(0．068ml)、乙醇(30ml)的混合物加热回流20分钟。将反应液在冰箱中放置12小时，滤取析出的结晶。将结晶用乙醇洗涤，水中重结晶，得到4-胍基亚氨基-1-甲磺酰基-3-甲基-6-苯基-4，5，6，7-四氢吲哚盐酸盐(化合物13)(0．25g)的无色结晶。mp．260℃(分解)元素分析值 C17H21N5O2S·HCl·0．5H2O
Calcd．C，50．42；H，5．73；N，17．30．
Found  C，50．56；H，5．45；N，17．33．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．26(3H，s)，2．48-2．71(1H，m)，2．95-3．66(4H，m)，3．45(3H，s)，6．9-8．3(4H，br)，6．96(1H，s)，7．20-7．53(5H，m)，10．84(1H，br)．
实施例14(化合物14的制备)
将3-乙基-1-甲磺酰基-6-苯基-4，5，6，7-四氢吲哚-4-酮(0．25g)、氨基胍盐酸盐(0．091g)、浓盐酸(0．039ml)、水(0．039ml)、乙醇(30ml)的混合物加热回流1小时。减压馏去溶剂，将残渣依次用乙酸乙酯、水洗涤，得到3-乙基-4-胍基亚氨基-1-甲磺酰基-6-苯基-4，5，6，7-四氢吲哚盐酸盐(化合物14)(0．92g)的无色结晶。mp．260℃(分解)元素分析值 C18H23N5O2S·HCl
Calcd．C，52．74；H，5．90；N，17．08．
Found  C，52．37；H，5．89；N，16．93．1H-NMR(DMSO-d6)δ：1．18(3H，t，J=7Hz)，2．40-2．83(1H，m)，2．73(2H，d，J=7Hz)，2．96-3．59(4H，m)，3．46(3H，s)，6．8-8．0(4H，br)，6．92(1H，s)，7．22-7．53(5H，m)，10．8(1H，br)．
实施例15(化合物15的制备)
将1-甲磺酰基-3-甲基-6-(2-甲基苯基)-4，5，6，7-四氢吲哚-4-酮(0．20g)、氨基胍盐酸盐(0．073g)、浓盐酸(0．032ml)、水(0．032ml)、乙醇(20ml)的混合物加热回流30分钟。减压馏去溶剂，在残渣中加入碳酸氢钠水溶液，乙酸乙酯萃取。将有机层通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯／甲醇)，得到的结晶中加入1N盐酸，浓缩。残渣通过乙醇-乙酸乙酯重结晶，得到4-胍基亚氨基-1-甲磺酰基-3-甲基-6-(2-甲基苯基)-4，5，6，7-四氢吲哚盐酸盐(化合物15)(0．16g)的无色结晶。mp．228-230℃元素分析值 C18H23N5O2S·HCl·0．6H2O
Calcd．C，51．38；H，6．04；N，16．65．
Found  C，51．54；H，6．03；N，16．40．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．26(3H，s)，2．36(3H，s)，2．89-3．58(5H，m)，3．45(3H，s)，6．8-8．1(4H，br)，7．15-7．28(3H，m)，7．48(1H，d，J=7H)，10．76(1H，s)．
实施例16(化合物16的制备)
将1-甲磺酰基-3-甲基-6-(2-氟苯基)-4，5，6，7-四氢吲哚-4-酮(0．30g)、氨基胍盐酸盐(0．11g)、浓盐酸(0．047ml)、水(0．047ml)、乙醇(30ml)的混合物加热回流4小时。减压馏去溶剂，将残渣通过乙醇重结晶，得到6-(2-氟苯基)-4-胍基亚氨基-1-甲磺酰基-3-甲基-4，5，6，7-四氢吲哚盐酸盐(化合物16)(0．2g)的无色结晶。mp．286℃(分解)元素分析值 C17H20FN5O2S·HCl·0．5H2O
Calcd．C，48．28；H，5．24；N，16．56．
Found  C，48．26；H，5．07；N，16．82．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．26(3H，s)，2．44-2．74(1H，m)，2．98-3．64(3H，m)，3．46(3H，s)，6．8-8．0(4H，br)，6．99(1H，s)，7．17-7．63(4H，m)，10．81(1H，s)．
实施例17(化合物17的制备)
将6-(2-氯苯基)-1-甲磺酰基-3-甲基-4，5，6，7-四氢吲哚-4-酮(0．25g)、氨基胍盐酸盐(0．086g)、浓盐酸(0．11ml)、水(0．11ml)、乙醇(30ml)的混合物加热回流5小时。减压馏去溶剂，将残渣通过水-乙醇重结晶，得到6-(2-氯苯基)-4-胍基亚氨基-1-甲磺酰基-3-甲基-4，5，6，7-四氢吲哚盐酸盐(化合物17)(0．22g)的无色结晶。mp．258℃(分解)元素分析值 C17H20ClN5O2S·HCl·O．5H2O
Calcd．C，46．47；H，5．05；N，15．94．
Found  C，46．39；H，4．92；N，15．98．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．26(3H，d，J=1Hz)，2．53-2．74(1H，m)，2．96-3．56(3H，m)，3．45(3H，s)，3．58-3．81(1H，m)，6．99(1H，d，J=1Hz)，7．1-7．85(4H，br)，7．27-7．66(4H，m)，10．92(1H，s)．
实施例18(化合物18的制备)
将1-甲磺酰基-3-甲基-6-(2-噻嗯基)-4，5，6，7-四氢吲哚-4-酮(0．20g)、氨基胍盐酸盐(0．075g)、浓盐酸(0．032ml)、水(0．032ml)、乙醇(30ml)的混合物加热回流1小时。减压馏去溶剂，将残渣通过乙醇重结晶，得到4-胍基亚氨基-1-甲磺酰基-3-甲基-6-(2-噻嗯基)-4，5，6，7-四氢吲哚盐酸盐(化合物18)(0．26g)的无色结晶。mp．297℃(分解)元素分析值 C15H19N5O2S2·HCl
Calcd．C，44．82；H，5．02；N，17．42．
Found  C，44．76；H，4．97；N，17．43．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．24(3H，d，J=1Hz)，2．67(1H，dd，J=11，16Hz)，2．96-3．52(3H，m)，3．33(3H，s)，3．58-3．76(1H，m)，6．7-7．8(4H，br)，6．95-7．03(2H，m)，7．09(1H，d，J=3Hz)，7．40(1H，dd，J=1，5Hz)，10．99(1H，s)．
实施例19(化合物19的制备)
将1-(4-甲基苯基)磺酰基-6-苯基-4，5，6，7-四氢吲哚-4-酮(1．0g)、氨基胍盐酸盐(0．32g)、浓盐酸(0．14ml)、水(0．14ml)、乙醇(50ml)的混合物加热回流20分钟。减压馏去溶剂，将残渣用水洗涤干燥，通过乙醇重结晶，得到4-胍基亚氨基-1-(4-甲基苯基)磺酰基-6-苯基-4，5，6，7-四氢吲哚盐酸盐(化合物19)(1．1g)的无色结晶。mp．252-256℃元素分析值 C22H23N5O2S·HCl
Calcd．C，57．70；H，5．28；N，15．29．
Found  C，57．33；H，5．26；N，15．23．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．41(3H，s)，2．48-2．74(1H，m)，2．85-3．06(2H，m)，3．16-3．40(2H，m)，6．97(1H，d，J=4Hz)，7．21-7．52(8H，m)，7．81(1H，d，J=8Hz)，6．8-8．1(4H，br)，10．84(1H，d，J=9Hz)．
实施例20(化合物20的制备)
将3-甲基-6-(2-甲基苯基)-4，5，6，7-四氢吲唑-4-酮(0．15g)、氨基胍盐酸盐(0．072g)、浓盐酸(0．062ml)、水(0．062ml)、乙醇(30ml)的混合物在搅拌下50℃加热3小时，80℃加热1．5小时。减压馏去溶剂，在残渣中加入水，用二***洗涤。在水层加入碳酸氢钠水溶液，乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥。减压浓缩，加入1N盐酸(1．5ml)，减压馏去溶剂，得到的结晶通过乙醇重结晶，得到4-胍基亚氨基-3-甲基-6-(2-甲基苯基)-4，5，6，7-四氢吲唑盐酸盐(化合物20)(0．18g)的无色结晶。mp．211℃(分解)元素分析值 C16H20N6·2HCl·0．3H2O
Calcd．C，51．29；H，6．08；N，22．43．
Found  C，51．64；H，6．07；N，22．33．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．33(3H，s)，2．47(3H，s)，2．4-2．66(4H，m)，2．77-3．04(2H，m)，3．36-3．48(1H，m)，6．9-7．9(4H，br)，7．14-7．25(3H，m)，7．38-7．47(1H，m)，10．71(1H，s)．
实施例21(化合物21的制备)
将3-甲基-6-(2-氯苯基)-4，5，6，7-四氢吲唑-4-酮(0．22g)、氨基胍盐酸盐(0．098g)、浓盐酸(0．084ml)、水(0．084ml)、乙醇(40ml)的混合物加热回流4小时。减压馏去溶剂，在残渣中加水，用二***洗涤。减压浓缩，将结晶通过水-乙醇重结晶，得到4-胍基亚氨基-6-(2-氯苯基)-3-甲基-4，5，6，7-四氢吲唑盐酸盐(化合物21)(0．26g)的无色结晶。mp．220℃(分解)元素分析值 C15H17ClN6·2HCl·0．5H2O
Calcd．C，45．19；H，5．06；N，21．08．
Found  C，45．41；H，4．76；N，21．08．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．48(3H，s)，2．68(1H，dd，J=12，17Hz)，2．94(2H，d，J=8Hz)，3．05(1H，dd，J=2，16Hz)，3．53-3．72(1H，m)，6．9-7．9(4H，br)，7．24-7．53(3H，m)，7．56-7．63(1H，m)，10．86(1H，s)．
实施例22(化合物22的制备)
将6-(2-氯苯基)-3-甲基-4，5，6，7-四氢吲唑-4-酮(1．05g)、氨基胍盐酸盐(0．47g)、浓盐酸(0．44ml)、水(0．44ml)、乙醇(70ml)的混合物加热回流6小时。减压馏去溶剂，在残渣中加入碳酸氢钠水溶液，乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥。减压馏去溶剂，得到4-胍基亚氨基-6-(2-氯苯基)-3-甲基-4，5，6，7-四氢吲唑(0．6g)的无定形物。在4-胍基亚氨基-6-(2-氯苯基)-3-甲基-4，5，6，7-四氢吲唑(0．3g)的乙醇(10ml)的溶液中加入甲烷磺酸(0．18g)，浓缩。将得到的结晶用水-乙醇重结晶，得到4-胍基亚氨基-6-(2-氯苯基)-3-甲基-4，5，6，7-四氢吲唑甲烷磺酸盐(化合物22)(0．28g)。mp．235℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．41(6H，s)，2．47(3H，s)，2．64(1H，dd，J=12，16Hz)，2．84-3．07(3H，m)，3．53-3．72(1H，m)，6．9-7．9(4H，br)，7．24-7．53(3H，m)，7． 58-7．67(1H，m)，10．39(1H，s)．
实施例23(化合物23的制备)
在4-胍基亚氨基-6-(2-氯苯基)-3-甲基-4，5，6，7-四氢吲唑(0．3g)的乙醇(10ml)的溶液中，加入苯磺酸(0．18g)，浓缩。将得到的结晶通过水-乙醇重结晶，得到4-胍基亚氨基-6-(2-氯苯基)-3-甲基-4，5，6，7-四氢吲唑苯磺酸盐(化合物23)(0．39g)。mp．160-162℃元素分析值 C15H17ClN6·2PhSO3H
Calcd．C，51．22；H，4．62；N，13．27．
Found  C，51．11；H，4．67；N，13．27．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．45(3H，s)，2．63(1H，dd，J=13，16Hz)，2．82-3．07(3H，m)，3．51-3．74(1H，m)，6．9-7．9(4H，br)，7．24-7．69(14H，m)，10．30(1H，s)．
实施例24(化合物24的制备)
在4-胍基亚氨基-6-(2-氯苯基)-3-甲基-4，5，6，7-四氢吲唑(0．3g)的乙醇(10ml)的溶液中，加入硫酸(0．053ml)浓缩。将得到的结晶通过水-乙醇重结晶，得到4-胍基亚氨基-6-(2-氯苯基)-3-甲基-4，5，6，7-四氢吲唑硫酸盐(化合物24)(0．29g)。mp．196℃(分解)元素分析值 C15H17ClN6·H2SO4·EtOH
Calcd．C，44．30；H，5．47；N，18．23．
Found  C，44．16；H，5．35；N，18．05．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．46(3H，s)，2．64(1H，dd，J=12，16Hz)，2．82-3．09(3H，m)，3．4-3．8(1H，m)，6．9-8．0(4H，br)，7．34-7．53(3H，m)，7．60-7．66(1H，m)，10．31(1H，s)．
实施例25(化合物25的制备)
将6-(2-甲氧苯基)-3-甲基-4，5，6，7-四氢吲唑-4-酮(0．2g)、氨基胍盐酸盐(0．095g)、浓盐酸(0．12ml)、水(0．12ml)、乙醇(30ml)的混合物加热回流1小时。减压馏去溶剂，在残渣中加入乙酸乙酯，洗涤，浓缩，将残渣通过水-乙醇重结晶，得到4-胍基亚氨基-6-(2-甲氧苯基)-3-甲基-4，5，6，7-四氢吲唑盐酸盐(化合物25)(0．3g)的无色结晶。mp．202℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．46(3H，s)，2．6(1H，dd，J=8，20Hz)，2．76-3．04(3H，m)，3．43-3．63(1H，m)，3．81(3H，s)，6．8-8．1(4H，br)，6．89-7．07(2H，m)，7．22-7．40(1H，m)，10．77(1H，s)．
实施例26(化合物26的制备)
将6-(2-羟苯基)-3-甲基-4，5，6，7-四氢吲唑-4-酮(0．04g)、氨基胍盐酸盐(0．02g)、浓盐酸(0．041ml)、水(0．041ml)、乙醇(10ml)的混合物加热回流3小时。减压馏去溶剂，在残渣中加入水，用乙酸乙酯洗涤，浓缩，将残渣通过乙醇重结晶，得到4-胍基亚氨基-6-(2-羟基苯基)-3-甲基-4，5，6，7-四氢吲唑盐酸盐(化合物26)(0．06g)的无色结晶。mp．168℃(分解)元素分析值 C15H18N6O·2HCl·2H2O
Calcd．C，44．23；H，5．94；N，20．63．
Found  C，44．23；H，5．85；N，20．77．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．45(3H，s)，2．4-2．72(1H，m)，2．74-3．03(3H，m)，3．34-3．60(1H，m)，6．7-8．0(4H，br)，6．72-6．93(2H，m)，7．02-7．16(1H，m)，7．21-7．30(1H，m)，10．59(1H，s)．
实施例27(化合物27的制备)
将6-(2-氯苯基)-3-乙基-4，5，6，7-四氢吲唑-4-酮(0．44g)、氨基胍盐酸盐(0．19g)、浓盐酸(0．24ml)、水(0．24ml)、乙醇(40ml)的混合物加热回流4小时。减压馏去溶剂，将得到的结晶通过乙醇重结晶，得到6-(2-氯苯基)-3-乙基-4-胍基亚氨基-4，5，6，7-四氢吲唑盐酸盐(化合物27)(0．6g)的无色结晶。mp．196-200℃1H-NMR(DMSO-d6)δ：1．23(3H，t，J=7Hz)，2．69(1H，dd，J=12，16Hz)，2．81-3．15(3H，m)，2．95(2H，q，J=7Hz)，3．51-3．71(1H，m)，6．7-8．2(4H，br)，7．24-7．51(3H，m)，7．6(1H，dd，J=2，7Hz)，10．89(1H，s)．
实施例28(化合物28、化合物29的制备)
将2-乙酰基-5-(2-氯苯基)环己烷-1，3-二酮(0．5g)、甲肼盐酸盐(0．30g)、三乙胺(0．21g)的乙醇(20ml)溶液加热回流30分钟。减压馏去溶剂，将残渣溶解在乙酸乙酯中，依次用碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥。减压馏去溶剂，残渣溶解在乙醇(20ml)中，加入氨基胍盐酸盐(0．23g)、浓盐酸(0．48ml)、水(0．48ml)，加热回流4小时。减压馏去溶剂，加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水依次洗涤，硫酸镁干燥。减压馏去溶剂，将得到的结晶通过乙酸乙酯-甲醇重结晶，得到结晶(0．34g)。浓缩母液，加入乙酸乙酯，滤去不溶物，浓缩，得到无定形物(0．14g)。在该无定形物中加入1N盐酸(1ml)，减压浓缩，将得到的结晶用水-乙醇重结晶，得到6-(2-氯苯基)-4-胍基亚氨基-1，3-二甲基-4，5，6，7-四氢吲唑盐酸盐(化合物28)(0．12g)的无色结晶。mp．193℃(分解)元素分析值 C16H19N6·2HCl·0．1H2O
Calcd．C，47．39；H，5．27；N，20．72．
Found  C，47．18；H，5．29；N，20．54．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．39(3H，s)，2．64(1H，dd，J=12，16Hz)，2．84-3．14(3H，m)，3．56-3．77(1H，m)，3．69(3H，s)，7．1-8．0(4H，br)，7．27-7．55(3H，m)，7．62(1H，dd，J=2，7Hz)，11．02(1H，s)．
在上述用乙酸乙酯-甲醇重结晶得到的结晶中，加入1N盐酸(2．5ml)，减压浓缩。将得到的结晶用水-乙醇重结晶，得到6-(2-氯苯基)-4-胍基亚氨基-2，3-二甲基-4，5，6，7-四氢吲唑盐酸盐(化合物29)(0．27g)的无色结晶。mp．182-183℃元素分析值 C16H19N6·2HCl·0．5H2O
Calcd．C，46．56；H，5．37；N，20．36．
Found  C，46．59；H，5．40；N，20．37．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．54(3H，s)，2．65(1H，dd，J=12，17Hz)，2．8-2．95(2H，m)，3．03(1H，dd，J=3，16Hz)，3．4-3．8(1H，m)，3．75(3H，s)，7．0-8．3(4H，br)，7．26-7．56(3H，m)，7．6(1H，dd，J=1，7Hz)，10．76(1H，s)．
实施例29(化合物30a、化合物30b的制备)
将2-乙酰基-5-(2-氯苯基)环己烷-1，3-二酮(0．5g)、羟胺盐酸盐(0．13g)、三乙胺(0．19g)的乙醇(15ml)溶液加热回流24小时，再加入三乙胺(0．19g)，加热24小时。减压馏去溶剂，将残渣溶解在乙酸乙酯中，依次用水、饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥。减压馏去溶剂，残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯／己烷)纯化，得到油状物(0．2g)。将该油状物溶解在乙醇(20ml)中，加入氨基胍盐酸盐(0．089g)、浓盐酸(0．038ml)、水(0．038ml)，加热回流3小时。减压馏去溶剂，加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水依次洗涤，硫酸镁干燥。减压馏去溶剂，将得到的残渣通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯-乙酸乙酯／甲醇)，得到油状物。在该油状物中加入1N盐酸(1ml)，浓缩。将得到的结晶通过乙醇重结晶，得到6-(2-氯苯基)-4-胍基亚氨基-3-甲基-4，5，6，7-四氢苯并[d]异噁唑盐酸盐(化合物30a)、6-(2-氯苯基)-4-胍基亚氨基-3-甲基-4，5，6，7-四氢苯并[d]异噁唑盐酸盐(化合物30b)的约1∶2的混合物(0．25g)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．50(3H，s)，2．37-2．83(1H，m)，2．96-3．23(3H，m)，3．28-3．9(1H，m)，7．2-7．8(4H，br)，7．27-7．63(4H，m)，10．97(1H，s)．and 2．72(3H，s)，2．37-2．83(1H，m)，2．96-3．23(3H，m)，3．28-3．9(1H，m)，7．2-7．8(4H，br)，7．27-7．63(4H，m)，10．97(1H，s)．
实施例30(化合物31的制备)
将3-甲基-6-苯基-4，5，6，7-四氢苯并呋喃-4-酮(0．18g)、氨基胍盐酸盐(0．092g)、浓盐酸(0．04ml)、水(0．04ml)、乙醇(20ml)的混合物加热回流30分钟。减压馏去溶剂，将残渣用乙醇重结晶，得到4-胍基亚氨基-3-甲基-6-苯基-4，5，6，7-四氢苯并呋喃盐酸盐(化合物31)(0．10g)的无色结晶。mp．250℃(分解)元素分析值 C16H18N4O·HCl
Calcd．C，60．28；H，6．01；N，17．57．
Found  C，59．92；H，5．95；N，17．66．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．20(3H，s)，2．36-2．72(1H，m)，2．89-3．12(3H，m)，3．20-3．50(1H，m)，6．80-8．0(4H，br)，7．25-7．48(6H，m)，10．80(1H，s)．
实施例31(化合物32的制备)
将6-(3-溴苯基)-3-甲基-4，5，6，7-四氢苯并呋喃-4-酮(0．14g)、氨基胍盐酸盐(51mg)中加入乙醇(10ml)与6N的盐酸(0．04ml)，在90℃下加热搅拌2小时。放冷后，将反应液减压浓缩，残渣依次用乙醇、乙酸乙酯、异丙醚洗涤，干燥，得到(E)-6-(3-溴苯基)-4-胍基亚氨基-3-甲基-4，5，6，7-四氢苯并呋喃盐酸盐(化合物32)(76mg)。mp 285℃(分解)．元素分析值 C16H17N4OBr·HCl
Calcd．C，48．32；H，4．56；N，14．09
Found  C，48．14；H，4．44；N，13．911H-NMR(DMSO-d6)δ：2．20(3H，d，J=1．2Hz)，2．63(1H，dd，J=12．4&16．2Hz)，2．98-3．10(3H，m)，3．24-3．44(1H，m)，7．0-7．8(4H，broad)，7．32(1H，t，J=7．6Hz)，7．40(1H，s)，7．45(1H，t，J=1．8Hz)，7．49(1H，t，J=1．8Hz)，7．67(1H，s)．
实施例32(化合物33的制备)
将3-甲基-6-(4-甲基苯基)-4，5，6，7-四氢苯并呋喃-4-酮(0．30g)、氨基胍盐酸盐(0．14g)、浓盐酸(0．062ml)、水(0．062ml)、乙醇(30ml)的混合物加热回流30分钟。减压馏去溶剂，将残渣用乙醇重结晶，得到4-胍基亚氨基-3-甲基-6-(4-甲基苯基)-4，5，6，7-四氢苯并呋喃盐酸盐(化合物33)(0．30g)的无色结晶。mp．260℃(分解)元素分析值 C17H20N4O·HCl
Calcd．C，61．35；H，6．36；N，16．83．
Found  C，60．97；H，6．07；N，16．76．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．19(3H，s)，2．29(3H，s)，2．52-2．64(1H，m)，2．86-3．08(3H，m)，3．18-3．52(2H，m)，6．7-7．9(4H，br)，7．09-7．36(4H，m)，7．39(1H，s)，10．86(1H，s)．
实施例33(化合物34的制备)
将6-(4-氟苯基)-3-甲基-4，5，6，7-四氢苯并呋喃-4-酮(0．12g)、氨基胍盐酸盐(59mg)中加入乙醇(10ml)与6N的盐酸(0．046ml)，在90℃下加热搅拌1小时。放冷后，将反应液减压浓缩，残渣依次用乙醇、异丙醚洗涤，干燥，得到(E)-6-(4-氟苯基)-4-胍基亚氨基-3-甲基-4，5，6，7-四氢苯并呋喃盐酸盐(化合物34)(0．12g)。mp 277℃(分解)．元素分析值 C16H17N4OF·HCl·0．2H2O
Calcd．C，56．46；H，5．45；N，16．46
Found  C，56．27；H，5．38；N，16．641H-NMR(DMSO-d6)δ：2．19(3H，s)，2．70(1H，dd，J=12．2&16．6Hz)，2．96-3．09(3H，m)，3．2-3．5(1H，m)，6．9-7．7(4H，broad)，7．18(2H，t，J=5．8&8．6Hz)，7．41(1H，s)，7．48(2H，dd，J=5．8&8．6Hz)．
实施例34(化合物35的制备)
将3-甲基-6-(4-溴苯基)-4，5，6，7-四氢苯并呋喃-4-酮(0．30g)、氨基胍盐酸盐(0．11g)、浓盐酸(0．049ml)、水(0．049ml)、乙醇(30ml)的混合物加热回流2小时。减压馏去溶剂，将残渣用乙醇重结晶，得到4-胍基亚氨基-3-甲基-6-(4-溴苯基)-4，5，6，7-四氢苯并呋喃盐酸盐(化合物35)(0．25g)的无色结晶。mp．235℃(分解)元素分析值 C16H17N4OBr·HCl
Calcd．C，48．32；H，4．56；N，14．09．
Found  C，48．25；H，4．71；N，14．34．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．20(3H，s)，2．5-2．77(1H，m)，2．86-3．13(2H，m)，3．20-3．50(1H，m)，7．0-7．8(4H，br)，7．37-7．63(4H，m)，7．40(1H，s)，10．86(1H，s)．
实施例35(化合物36的制备)
将3-甲基-6-(4-甲氧基苯基)-4，5，6，7-四氢苯并呋喃-4-酮(0．10g)、氨基胍盐酸盐(0．045g)、浓盐酸(0．02ml)、水(0．02ml)、乙醇(30ml)的混合物加热回流2小时。减压馏去溶剂，将残渣用乙醇重结晶，得到4-胍基亚氨基-6-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-4，5，6，7-四氢苯并呋喃盐酸盐(化合物36)(0．08g)mp．182℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．20(3H，s)，2．48-2．68(1H，m)，2．90-3．08(3H，m)，3．20-3．50(1H，m)，3．75(3H，s)，6．8-8．0(4H，br)，6．86-6．97(2H，m)，7．28-7．42(2H，m)，7．37(1H，s)，10．78(1H，s)．
实施例36(化合物37的制备)
将3-甲基-6-(2-甲基苯基)-4，5，6，7-四氢苯并呋喃-4-酮(0．18g)、氨基胍盐酸盐(0．087g)、浓盐酸(0．037ml)、水(0．037ml)、乙醇(20ml)的混合物加热回流1小时。减压馏去溶剂，将残渣用乙醇重结晶，得到4-胍基亚氨基-3-甲基-6-(2-甲基苯基)-4，5，6，7-四氢苯并呋喃盐酸盐(化合物37)(0．17g)mp．266℃(分解)元素分析值 C17H20N4O·HCl
Calcd．C，61．35；H，6．36；N，16．83．
Found  C，61．02；H，6．04；N，16．81．1H-NMR(CD3OD)δ：2．24(3H，s)，2．38(3H，s)，2．59(1H，dd，J=41，44Hz)，2．84-3．12(1H，m)，3．52-3．70(1H，m)，7．08-7．60(5H，m)．
实施例37(化合物38的制备)
将6-(2，5-二甲基苯基)-3-甲基-4，5，6，7-四氢苯并呋喃-4-酮(0．36g)、氨基胍盐酸盐(157mg)中加入乙醇(28ml)与6N的盐酸(0．12ml)，在90℃下加热搅拌2小时。放冷后，将反应液减压浓缩，残渣依次用乙醇、乙酸乙酯、异丙醚洗涤，干燥，得到(E)-4-胍基亚氨基-6-(2，5-二甲基苯基)-3-甲基-4，5，6，7-四氢苯并呋喃盐酸盐(化合物38)(0．21g)。mp 235-236℃．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．21(3H，s)，2．27(3H，s)，2．29(3H，s)，2．5-2．64(1H，m)，2．90-3．01(3H，m)，3．3-3．6(1H，m)，6．97(1H，d，J=7．6Hz)，7．08(1H，d，J=7．6Hz)，7．10(4H，broad)，7．26(1H，s)，7．40(1H，s)．
实施例38(化合物39的制备)
在3-甲基-6-(2-三氟甲基苯基)-4，5，6，7-四氢苯并呋喃-4-酮(0．28g)、氨基胍盐酸盐(105mg)中加入乙醇(20ml)与6N的盐酸(0．082ml)，在90℃下加热搅拌2小时。放冷后，将反应液减压浓缩，残渣依次用乙醇、乙酸乙酯、异丙醚洗涤，干燥，得到(E)-4-胍基亚氨基-3-甲基-6-(2-三氟甲基苯基)-4，5，6，7-四氢苯并呋喃盐酸盐(化合物39)(0．21g)。mp 275℃(分解)．元素分析值 C17H17N4OF3·HCl·0．3H2O
Calcd．C，52．06；H，4．78；N，14．29
Found  C，52．82；H，4．63；N，14．391H-NMR(DMSO-d6)δ：2．21(3H，d，J=1．2Hz)，2．71-3．24(4H，m)，3．53(1H，m)，7．36(4H，broad)，7．46(1H，s)，7．53(1H，t，J=8．2Hz)，7．74(1H，d，J=8．0Hz)，7．75(1H，d，J=8．0Hz)，7．97(1H，d，J=7．8Hz)．
实施例39(化合物40的制备)
在6-(2-氟苯基)-3-甲基-4，5，6，7-四氢苯并呋喃-4-酮(0．21g)、氨基胍盐酸盐(95mg)中加入乙醇(17ml)与6N的盐酸(0．074ml)，在90℃下加热搅拌2小时。放冷后，将反应液减压浓缩，残渣依次用乙醇、乙酸乙酯、异丙醚洗涤，干燥，得到(E)-6-(2-氟苯基)-4-胍基亚氨基-3-甲基-4，5，6，7-四氢苯并呋喃盐酸盐(化合物40)(0．19g)。mp 288℃(分解)．元素分析值 C16H17N4OF·HCl·0．2H2O
Calcd．C，56．46；H，5．45；N，16．46
Found  C，56．46；H，5．35；N，16．741H-NMR (DMSO-d6)δ：2．20(3H，s)，2．69(1H，dd，J=12．0&16．4Hz)，2．98-3．11(3H，m)，3．58(1H，m)，7．0-7．7(4H，broad)，7．16-7．55(4H，m)，7．41(1H，s)．
实施例40(化合物41的制备)
将6-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-4，5，6，7-四氢苯并呋喃-4-酮(0．13g)、氨基胍盐酸盐(0．058g)、浓盐酸(0．074ml)、水(0．074ml)、乙醇(30ml)的混合物加热回流3小时。减压馏去溶剂，将残渣用水-乙醇重结晶，得到6-(2，4-二氟苯基)-4-胍基亚氨基-3-甲基-4，5，6，7-四氢苯并呋喃盐酸盐(化合物41)(0．17g)的无色结晶。mp．278℃(分解)元素分析值 C16H16F2N4O·HCl·0．1H2O
Calcd．C，53．89；H，4．86；N，15．71．
Found  C，53．80；H，4．90；N，15．97．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．20(3H，d，J=1Hz)，2．68(1H，dd，J=1，5Hz)，2．80-3．66(4H，m)，6．9-7．85(4H，br)，7．05-7．62(3H，m)，7．42(1H，d，J=1Hz)，10．92(1H，s)．
实施例41(化合物42的制备)
在6-(2-氯苯基)-3-甲基-4，5，6，7-四氢苯并呋喃-4-酮(0．35g)、氨基胍盐酸盐(148mg)中加入乙醇(27ml)与6N的盐酸(0．12ml)，在90℃下加热搅拌2小时。放冷后，将反应液减压浓缩，残渣依次用乙醇、乙酸乙酯、异丙醚洗涤，干燥，得到(E)-6-(2-氯苯基)-4-胍基亚氨基-3-甲基-4，5，6，7-四氢苯并呋喃盐酸盐(化合物42)(0．38g)。mp 300℃(分解)．元素分析值 C16H17N4OCl·HCl
Calcd．C，54．40；H，5．14；N，15．86
Found  C，54．19；H，5．13；N，15．811H-NMR(DMSO-d6)δ：2．21(3H，s)，2．69(1H，dd，J=12．0&16．2Hz)，2．99-3．09(3H，m)，3．71(1H，m)，7．0-7．8(4H，broad)，7．27-7．51(3H，m)，7．42(1H，s)，7．61(1H，dd，J=2．0&7．4Hz)．
实施例42(化合物43的制备)
在6-(2，3-二氯苯基)-3-甲基-4，5，6，7-四氢苯并呋喃-4-酮(0．15g)、氨基胍盐酸盐(56mg)中加入乙醇(10ml)与6N的盐酸(0．044ml)，在90℃下加热搅拌2小时。放冷后，将反应液减压浓缩，残渣依次用乙醇、乙酸乙酯、异丙醚洗涤，干燥，得到(E)-6-(2，3-二氯苯基)-4-胍基亚氨基-3-甲基-4，5，6，7-四氢苯并呋喃盐酸盐(化合物43)(0．16g)。mp 286℃(分解)．元素分析值 C16H16N4OCl2·HCl
Calcd．C，49．57；H，4．42；N，14．45
Found  C，49．31；H，4．55；N，14．141H-NMR(DMSO-d6)δ：2．21(3H，d，J=1．0Hz)，2．68(1H，dd，J=12．2&16．2Hz)，2．98-3．09(3H，m)，3．77(1H，m)，7．39(4H，broad)，7．39-7．49(1H，m)，7．44(1H，s)，7．61(2H，d，J=8．4Hz)．
实施例43(化合物44的制备)
在6-(2，6-二氯苯基)-3-甲基-4，5，6，7-四氢苯并呋喃-4-酮(0．42g)、氨基胍盐酸盐(157mg)中加入乙醇(30ml)与6N的盐酸(0．12ml)，在90℃下加热搅拌2小时。放冷后，将反应液减压浓缩，残渣依次用乙醇、乙酸乙酯、异丙醚洗涤，干燥，得到(E)-6-(2，6-二氯苯基)-4-胍基亚氨基-3-甲基-4，5，6，7-四氢苯并呋喃盐酸盐(化合物44)(0．33g)。mp 280℃(分解)．元素分析值 C16H17N4OCl·HCl·H2O
Calcd．C，47．37；H，4．72；N，13．81
Found  C，47．73；H，4．77；N，13．841H-NMR(DMSO-d6)δ：2．21(3H，s)，2．87(1H，t，J=5．4Hz)，2．95(1H，t，J=5．2Hz)，3．24(1H，dd，J=13．4&16．8Hz)，3．59(1H，dd，J=11．8&16．6Hz)，4．22(1H，m)，7．2-7．8(4H，broad)，7．38(1H，t，J=8．0Hz)，7．46(1H，s)，7．55(1H，t，J=8．4Hz)．
实施例44(化合物45的制备)
在6-(2-溴苯基)-3-甲基-4，5，6，7-四氢苯并呋喃-4-酮(0．28g)、氨基胍盐酸盐(102mg)中加入乙醇(20ml)与6N的盐酸(0．080ml)，在90℃下加热搅拌2小时。放冷后，将反应液减压浓缩，残渣依次用乙醇、乙酸乙酯、异丙醚洗涤，干燥，得到(E)-6-(2-溴苯基)-4-胍基亚氨基-3-甲基-4，5，6，7-四氢苯并呋喃盐酸盐(化合物45)(0．31g)。mp 296℃(分解)．元素分析值 C16H17N4OBr·HCl
Calcd．C，48．32；H，4．56；N，14．09
Found  C，48．16；H，4．48；N，13．901H-NMR(DMSO-d6)δ：2．21(3H，d，J=1．2Hz)，2．67(1H，dd，J=11．8&15．8Hz)，2．96-3．09(3H，m)，3．68(1H，m)，7．1-7．8(4H，broad)，7．21-7．48(4H，m)，7．44(1H，s)，7．65(2H，dt，J=1．2&8．2Hz)．
实施例45(化合物46的制备)
在6-(2-甲氧苯基)-3-甲基-4，5，6，7-四氢苯并呋喃-4-酮(0．19g)、氨基胍盐酸盐(82mg)中加入乙醇(15ml)与6N的盐酸(0．064ml)，在90℃下加热搅拌2小时。放冷后，将反应液减压浓缩，残渣依次用乙醇、乙酸乙酯、异丙醚洗涤，干燥，得到(E)-4-胍基亚氨基-6-(2-甲氧苯基)-3-甲基-4，5，6，7-四氢苯并呋喃盐酸盐(化合物46)(0．19g)。mp 279℃(分解)．元素分析值 C17H20N4O2·HCl·0．3H2O
Calcd．C，57．64；H，6．15；N，15．82
Found  C，57．45；H，6．07；N，15．821H-NMR(DMSO-d6)δ：2．20(3H，d，J=1．2Hz)，2．66(1H，dd，J=12．0&16．4Hz)，2．83-3．10(3H，m)，3．62(1H，m)，3．82(3H，s)，6．96(1H，t，J=7．4Hz)，7．03(1H，d，J=7．4Hz)，7．1-7．7(4H，broad)，7．23-7．37(2H，m)，7．40(1H，d，J=1．2Hz)．
实施例46(化合物47的制备)
在6-(2-呋喃基)-3-甲基-4，5，6，7-四氢苯并呋喃-4-酮(0．22g)、氨基胍盐酸盐(113mg)中加入乙醇(20ml)与6N的盐酸(0．088ml)，在90℃下加热搅拌2小时。放冷后，将反应液减压浓缩，残渣依次用乙醇、乙酸乙酯、异丙醚洗涤，干燥，得到(E)-6-(2-呋喃基)-4-胍基亚氨基-3-甲基-4，5，6，7-四氢苯并呋喃盐酸盐(化合物47)(0．22g)。mp 300℃以上元素分析值 C14H16N4O2·HCl
Calcd．C，54．46；H，5．55；N，18．15
Found  C，54．23；H，5．51；N，18．191H-NMR(DMSO-d6)δ：2．18(3H，d，J=1．0Hz)，2．67(1H，dd，J=9．0&16．0Hz)，2．94(1H，dd，J=9．4&16．4Hz)，3．08-3．19(2H，m)，3．50(1H，m)，6．27(1H，d，J=3．2Hz)，6．41(1H，dd，J=1．8&3．2Hz)，7．37(4H，broad)，7．40(1H，s)，7．59(1H，d，J=1．2Hz)．
实施例47(化合物48的制备)
将3-甲基-6-(2-噻嗯基)-4，5，6，7-四氢苯并呋喃-4-酮(0．30g)、氨基胍盐酸盐(0．15g)、浓盐酸(0．065ml)、水(0．065ml)、乙醇(30ml)的混合物加热回流2．5小时。减压馏去溶剂，将残渣用乙醇重结晶，得到4-胍基亚氨基-3-甲基-6-(2-噻嗯基)-4，5，6，7-四氢苯并呋喃盐酸盐(化合物48)(0．36g)的无色结晶。mp．285℃(分解)元素分析值 C14H16N4OS·HCl
Calcd．C，51．77；H，5．27；N，17．25．
Found  C，51．69；H，5．31；N，17．38．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．19(3H，s)，2．71(1H，dd，J=11，17Hz)，2．96(1H，dd，J=10，17Hz)，3．12-3．3(2H，m)，3．62-3．79(1H，m)，6．8-7．9(4H，br)，6．99(1H，dd，J=4，5Hz)，7．08(1H，d，J=3Hz)，7．3-7．42(2H，m)，11．05(1H，s)．
实施例48(化合物49的制备)
在6-(5-甲基-2-噻嗯基)-3-甲基-4，5，6，7-四氢苯并呋喃-4-酮(0．18g)、氨基胍盐酸盐(81mg)中加入乙醇(15ml)与6N的盐酸(0．063ml)，在90℃下加热搅拌2小时。放冷后，将反应液减压浓缩，残渣依次用乙醇、乙酸乙酯、异丙醚洗涤，干燥，得到(E)-4-胍基亚氨基-6-(5-甲基-2-噻嗯基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢苯并呋喃盐酸盐(化合物49)(0．18g)。mp 287℃(分解)．元素分析值 C15H18N4OS·HCl·0．2H2O
Calcd．C，52．60；H，5．71；N，16．45
Found  C，52．70；H，5．61；N，16．561H-NMR(DMSO-d6)δ：2．18(3H，d，J=1．4Hz)，2．40(3H，s)，2．61-2．97(2H，m)，3．06-3．19(2H，m)，3．63(1H，m)，6．65(1H，dd，J=1．2&3．4Hz)，6．82(1H，d，J=3．2Hz)，7．40(1H，s)，7．41(4H，broad)．
实施例49(化合物50的制备)
在6-苯基-3-三氟甲基-4，5，6，7-四氢苯并呋喃-4-酮(0．13g)、氨基胍盐酸盐(51mg)中加入乙醇(10ml)与6N的盐酸(0．04ml)，在90℃下加热搅拌4小时。放冷后，将反应液减压浓缩，残渣依次用乙醇、乙酸乙酯、异丙醚洗涤，干燥，得到(E)-4-胍基亚氨基-6-苯基-3-三氟甲基-4，5，6，7-四氢苯并呋喃盐酸盐(化合物50)(0．12g)。mp 291℃(分解)．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．69(1H，dd，J=12．2&16．4Hz)，3．04-3．17(3H，m)，3．2-3．5(1H，m)，7．2-7．9(4H，broad)，7．28-7．46(5H，m)，8．45(1H，s)．
实施例50(化合物51的制备)
在6-(4-氟苯基)-3-三氟甲基-4，5，6，7-四氢苯并呋喃-4-酮(0．25g)、氨基胍盐酸盐(93mg)中加入乙醇(20ml)与6N的盐酸(0．072ml)，在90℃下加热搅拌4小时。放冷后，将反应液减压浓缩，残渣依次用乙醇、乙酸乙酯、异丙醚洗涤，干燥，得到(E)-6-(4-氟苯基)-4-胍基亚氨基-3-三氟甲基-4，5，6，7-四氢苯并呋喃盐酸盐(化合物51)(0．20g)。mp 283℃(分解)．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．68(1H，dd，J=12．4&16．0Hz)，3．04-3．15(3H，m)，3．2-3．5(1H，m)，7．0-7．8(4H，broad)，7．20(2H，t，J=9．0Hz)，7．49(2H，dd，J=5．4&8．8Hz)，8．45(1H，d，J=1．4Hz)
实施例51(化合物52的制备)
将3-三氟甲基-6-(2-甲基苯基)-4，5，6，7-四氢苯并呋喃-4-酮(0．15g)、氨基胍盐酸盐(60mg)、浓盐酸(0．025ml)、水(0．025ml)、乙醇(30ml)的混合物加热回流6小时。减压馏去溶剂，得到的残渣通过乙醇-乙酸乙酯重结晶，得到3-三氟甲基-4-胍基亚氨基-6-(2-甲基苯基)-4，5，6，7-四氢苯并呋喃盐酸盐(化合物52)(0．08g)的无色结晶。mp．247℃(分解)元素分析值 C17H17F3N4O·HCl
Calcd．C，52．79；H，4．69；N，14．48．
Found  C，52．79；H，4．44；N，14．46．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．37(3H，s)，2．66(1H，dd，J=13，16Hz)，2．96-3．72(4H，m)，6．2-8．2(4H，br)，7．12-7．33(3H，m)，7．46(1H，d，J=7Hz)，8．43(1H，s)，11．21(1H，s)．
实施例52(化合物53的制备)
在6-(2-溴苯基)-3-三氟甲基-4，5，6，7-四氢苯并呋喃-4-酮(0．29g)、氨基胍盐酸盐(90mg)中加入乙醇(16ml)与6N的盐酸(0．070ml)，在90℃下加热搅拌4小时。放冷后，将反应液减压浓缩，残渣依次用乙醇、乙酸乙酯、异丙醚洗涤，干燥，得到(E)-6-(2-溴苯基)-4-胍基亚氨基-3-三氟甲基-4，5，6，7-四氢苯并呋喃盐酸盐(化合物53)(0．13g)。mp 289℃(分解)．元素分析值 C16H14N4OBrF3·HCl
Calcd．C，42．55；H，3．35；N，12．40
Found  C，42．67；H，3．35；N，12．261H-NMR(DMSO-d6)δ ：2．76(1H，dd，J=12．8&16．2Hz)，3．05-3．15(3H，m)，3．73(1H，m)，7．0-8．0(4H，broad)，7．26(1H，t，J=7．0Hz)，7．46(1H，t，J=7．2Hz)，7．63(1H，d，J=7．2Hz)，7．68(1H，d，J=8．0Hz)，8．45(1H，s)
实施例53(化合物54的制备)
在6-(2-呋喃基)-3-三氟甲基-4，5，6，7-四氢苯并呋喃-4-酮(0．22g)、氨基胍盐酸盐(90mg)中加入乙醇(16ml)与6N的盐酸(0．070ml)，在90℃下加热搅拌4小时。放冷后，将反应液减压浓缩，残渣依次用乙醇、乙酸乙酯、异丙醚洗涤，干燥，得到(E)-6-(2-呋喃基)-4-胍基亚氨基-3-三氟甲基-4，5，6，7-四氢苯并呋喃盐酸盐(化合物54)(0．12g)。mp 282℃(分解)．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．75(1H，dd，J=10．8&16．6Hz)，3．04(1H，dd，J=9．4&17．2Hz)，3．20-3．31(2H，m)，3．59(1H，m)，6．28(1H，d，J=3．4Hz)，6．40(1H，dd，J=2．0&3．2Hz)，7．10(4H，broad)，7．57(1H，d，J=1．8Hz)，8．36(1H，d，J=1．4Hz)．
实施例54(化合物55的制备)
在3-乙氧羰基-6-苯基-4，5，6，7-四氢苯并呋喃-4-酮(0．28g)、氨基胍盐酸盐(111mg)中加入乙醇(20ml)与6N的盐酸(0．086ml)，在90℃下加热搅拌2小时。放冷后，将反应液减压浓缩，残渣依次用乙醇、乙酸乙酯、异丙醚洗涤，干燥，得到(E)-3-乙氧羰基-4-胍基亚氨基-6-苯基-4，5，6，7-四氢苯并呋喃盐酸盐(化合物55)(0．25g)。mp 260℃(分解)．1H-NMR(DMSO-d6)δ：1．29(3H，t，J=7．0Hz)，2．69(1H，dd，J=12．8&16．4Hz)，2．98-3．11(3H，m)，3．2-3．5(1H，m)，4．25(2H，q，J=7．0Hz)，7．2-7．9(4H，broad)，7．28-7．46(5H，m)，8．38(1H，s)
实施例55(化合物56的制备)
在6-(2-氯苯基)-3-乙氧羰基-4，5，6，7-四氢苯并呋喃-4-酮(0．14g)、氨基胍盐酸盐(49mg)中加入乙醇(9ml)与6N的盐酸(0．038ml)，在90℃下加热搅拌2小时。放冷后，将反应液减压浓缩，残渣依次用乙醇、乙酸乙酯、异丙醚洗涤，干燥，得到(E)-6-(2-氯苯基)-3-乙氧羰基-4-胍基亚氨基-4，5，6，7-四氢苯并呋喃盐酸盐(化合物56)(90mg)。mp 277℃(分解)．元素分析值 C18H19N4O3Cl·HCl
alcd．C，52．57；H，4．90；N，13．62
Found  C，52．37；H，4．90；N，13．691H-NMR(DMSO-d6)δ：1．29(3H，t，J=7．0Hz)，2．71(1H，dd，J=12．4&16．0Hz)，2．99-3．13(3H，m)，3．75(1H，m)，4．26(2H，q，J=7．0Hz)，7．1-8．2(4H，m)，7．29-7．62(4H，m)，8．39(1H，s)．
实施例56(化合物57的制备)
将4-甲基-7-(2-甲基苯基)-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(0．30g)、氨基胍盐酸盐(0．14g)、浓盐酸(0．018ml)、水(0．018ml)、乙醇(30ml)的混合物加热回流7小时。减压馏去溶剂，将残渣溶于水，用乙酸乙酯洗涤，减压浓缩。得到的残渣通过乙醇-乙酸乙酯重结晶，得到5-胍基亚氨基-4-甲基-7-(2-甲基苯基)-5，6，7，8-四氢喹啉盐酸盐(化合物57)(0．4g)的无色结晶。mp．218℃(分解)元素分析值 C18H21N5·2HCl·0．5H2O
Calcd．C，55．53；H，6．21；N，17．99．
Found  C，55．54；H，6．19；N，18．11．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．35(3H，s)，2．64-2．96(1H，m)，2．91(3H，s)，3．07-3．61(4H，m)，6．9-8．4(4H，br)，7．03-7．30(3H，m)，7．37-7．48(1H，m)，7．86(1H，d，J=6Hz)，8．65(1H，d，J=6Hz)，11．36(1H，s)．
实施例57(化合物58的制备)
将7-(2，5-二甲基苯基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(0．10g)、氨基胍盐酸盐(46mg)、浓盐酸(0．1ml)在乙醇(2ml)中加热回流1．5小时。反应液冷却后，滤取析出的结晶，乙醇洗涤，干燥，得到7-(2，5-二甲基苯基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉盐酸盐(化合物58)(131mg)的淡黄色结晶。mp．260-262℃1H-NMR(DMS0-d6)δ：2．28(3H，s)，2．30(3H，s)，2．77(1H，m)，2．88(3H，s)，3．13(1H，m)，3．40(3H，m)，6．99(1H，d)，7．10(1H，d)，7．28(1H，s)，7．85(2H，d)，7．90(4H，broad)，8．64(1H，d)．
实施例58(化合物59的制备)
将7-(2-氟苯基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(0．35g)、氨基胍盐酸盐(0．16g)、浓盐酸(0．21ml)、水(0．21ml)、乙醇(40ml)的混合物加热回流7小时。减压馏去溶剂，将残渣溶于水，用乙酸乙酯洗涤，加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，有机层用水、饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥。减压浓缩，得到的残渣溶解在1N的盐酸(3ml)中，减压浓缩。残渣通过乙醇重结晶，得到7-(2-氟苯基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉盐酸盐(化合物59)(0．33g)的无色结晶。mp．240℃(分解)元素分析值 C17H18FN5·2HCl·0．2H2O
Calcd．C，52．64；H，5．30；N，18．06．
Found  C，52．63；H，5．17；N，17．92．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．80-4．0(5H，m)，2．83(3H，s)，7．19-7．44(3H，m)，7．50-8．02(4H，br)，7．51-7．63(1H，m)，7．77(1H，d，J=6Hz)，8．60(1H，d，J=6Hz)，11．28(1H，s)．
实施例59(化合物60的制备)
将7-(2，4-二氟苯基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(0．43g)、氨基胍盐酸盐(0．18g)、浓盐酸(0．39ml)、水(0．39ml)、乙醇(50ml)的混合物加热回流7小时。减压馏去溶剂，将残渣溶于水，用乙酸乙酯洗涤，减压浓缩。得到的残渣通过水-乙醇重结晶，得到7-(2，4-二氟苯基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉盐酸盐(化合物60)(0．45g)的无色结晶。mp．286℃(分解)元素分析值 C17H17N5F2·2HCl·0．2H2O
Calcd．C，50．31；H，4．82；N，17．25．
Found  C，50．20；H，4．77；N，17．31．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．70-3．03(1H，m)，2．88(3H，s)，3．14-3．32(1H，m)，3．32-3．64(3H，m)，7．08-7．34(2H，m)，7．50-8．40(4H，br)，7．83(1H，d，J=6Hz)，8．63(1H，d，J=6Hz)，11．59(1H，s)．
实施例60(化合物61的制备)
将7-(2-氯苯基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(0．20g)、氨基胍盐酸盐(0．085g)、浓盐酸(0．11ml)、水(0．11ml)、乙醇(20ml)的混合物加热回流6小时。减压馏去溶剂，将残渣溶于水，用乙酸乙酯洗涤，减压浓缩。得到的残渣通过乙酸乙酯-乙醇重结晶，得到7-(2-氯苯基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉盐酸盐(化合物61)(0．21g)的无色结晶。mp．204℃(分解)元素分析值 C17H18N5Cl·2HCl·0．8H2O
Calcd．C，49．18；H，5．24；N，16．87．
Found  C，49．46；H，5．10；N，16．88．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．65-3．00(1H，m)，2．88(3H，s)，3．15-3．78(4H，m)，7．2-8．2(4H，br)，7．28-7．53(3H，m)，7．58-7．66(1H，m)，7．83(1H，d，J=6Hz)，8．63(1H，d，J=6Hz)，11．45(1H，s)．
实施例61(化合物62的制备)
将7-(2，3-二氯苯基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(0．306g)、氨基胍盐酸盐(0．122g)、浓盐酸(0．2ml)在乙醇(4ml)中加热回流1小时。冷却反应液，滤取析出的结晶，用乙醇洗涤，干燥，得到7-(2，3-二氯苯基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉盐酸盐(化合物62)(0．425g)的无色结晶。mp．270-272℃元素分析值 C17H17N5Cl2·2HCl
Calcd．C，46．92；H，4．40；N，16．09．
Found  C，46．99；H，4．42；N，15．90．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．88(4H，m)，3．27(1H，dd)，3．45(2H，m)，3．74(1H，m)，7．46(1H，t)，7．63(2H，d)，7．82(1H，d)，7．94(4H，broad)，8．63(1H，d)，11．50(1H，broad)．
实施例62(化合物63的制备)
将7-(2，6-二氯苯基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(0．171g)、氨基胍盐酸盐(0．067g)、浓盐酸(0．1ml)在乙醇(3ml)中加热回流2小时。反应液减压浓缩，滤取析出的结晶，用乙醇重结晶，得到7-(2，6-二氯苯基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉盐酸盐(化合物63)(0．195g)的无色结晶。mp．300℃以上元素分析值 C17H17N5Cl2·2HCl·1／4H2O
Calcd．C，56．44；H，4．47；N，15．93．
Found  C，56．24；H，4．35；N，16．19．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．85(3H，s)，3．07(1H，dd)，3．28(1H，d)，3．38(1H，dd)，4．10(2H，m)，7．41(1H，t)，7．57(2H，d)，7．80(1H，d)，7．89(4H，broad)，8．62(1H，d)，11．46(1H，broad)．
实施例63(化合物64的制备)
将(±)-7-(2-氯苯基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉盐酸盐(1123．9g)在甲醇(1200ml)中混悬，滴加28％甲醇钠的甲醇溶液(119．2ml)。在50℃下搅拌30分钟，减压馏去溶剂，在残渣中加水滤取结晶。结晶用水洗涤，干燥，得到无色结晶的(±)-7-(2-氯苯基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉(109．3g)。在(±)-7-(2-氯苯基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉(109．3g)的异丙醇(700ml)溶液中，在1．5小时内50℃下滴加1-焦谷氨酸(19g)的异丙醇溶液(700ml)。在50℃下搅拌1小时，室温下搅拌2天。滤取结晶，用异丙醇洗涤，得到(-)-7-(2-氯苯基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉 L-焦谷氨酸盐(55．5g，88％ee)。用乙醇重结晶，得到 L-焦谷氨酸盐(44．3g，97％ee)。将得到的盐的结晶在甲醇(500ml)中混悬，加入28％甲醇钠的甲醇溶液(10．9mmol)。在50℃下搅拌30分钟，减压馏去溶剂，将得到的结晶用水洗涤，干燥，得到(-)-7-(2-氯苯基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉(38．9g)。(通过X线对结晶构造进行解析，确认该化合物绝对构型为S型)。
将该化合物溶解在乙醇(400ml)中，加入甲烷磺酸(14．3g)。减压下馏去溶剂，将得到的结晶通过乙醇重结晶，得到(-)-7-(2-氯苯基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉甲烷磺酸盐(化合物64)(46．8g，99．2％)。mp．194-195℃元素分析值 C17H18N5Cl·2MeSO3H
Calcd．C，43．88；H，5．04；N，13．47；Cl，6．82．
Found  C，43．67；H，4．90；N，13．18；Cl，6．76．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．40(6H，s)，2．78(1H，dd，J=12，18Hz)，2．89(3H，s)，3．08-3．32(2H，m)，3．44-3．80(2H，m)，7．2-8．1(4H，br)，7．31-7．56(3H，m)，7．58-7．66(1H，m)，7．86(1H，d，J=6Hz)，8．66(1H，d，J=6Hz)，10．77(1H，s)．
实施例64(化合物65的制备)
将(±)-7-(2-氯苯基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(1．0g)用CHIRALCEL OD(异丙醇-己烷洗脱)，进行光学离析，得到(-)-7-(2-氯苯基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(0．33g)。将其溶解在乙醇中(25ml)，加入氨基胍盐酸盐(0．16g)、浓盐酸(0．3ml)、水(0．3ml)，加热回流6小时。减压馏去溶剂，将残渣溶于水，用乙酸乙酯洗涤。加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，有机层用水、饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥。减压馏去溶剂，得到的结晶溶解在乙醇中，加入甲烷磺酸(2．4mmol)浓缩。将得到的结晶通过乙醇-丙酮重结晶，得到(+)-7-(2-氯苯基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉甲烷磺酸盐(化合物65)(0．52g)的无色结晶。mp．194-196℃元素分析值 C17H18ClN5·2MeSO3H
Calcd．C，43．88；H，5．04；N，13．47；Cl，6．82．
Found  C，43．59；H，4．59；N，13．38；Cl，6．82．1H-NMR(DMSO-d6)与化合物64一致。
实施例65(化合物66的制备)
将7-(2-溴苯基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(0．49g)、氨基胍盐酸盐(0．19g)、浓盐酸(0．39ml)、水(0．39ml)、乙醇(50ml)的混合物加热回流6．5小时。减压馏去溶剂，将残渣溶于水，用乙酸乙酯洗涤，减压浓缩。得到的残渣通过乙醇-水重结晶，得到7-(2-溴苯基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉盐酸盐(化合物66)(0．47g)的无色结晶。mp．233℃(分解)元素分析值 C17H18BrCl2N5·2HCl·0．5H2O
Calcd．C，44．96；H，4．66；N，15．42．
Found  C，45．23；H，4．67；N，15．61．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．75-3．03(1H，m)，2．88(3H，s)，3．16-3．60(4H，m)，7．22-7．35(1H，m)，7．41-7．56(1H，m)，7．69-7．75(2H，m)，7．4-8．6(4H，br)，7．82(1H，d，J=6Hz)，8．63(1H，d，J=6Hz)，11．39(1H，s)．
实施例66(化合物67的制备)
将7-(2-甲氧苯基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(0．40g)、氨基胍盐酸盐(0．17g)、浓盐酸(0．22ml)、水(0．22ml)、乙醇(40ml)的混合物加热回流6小时。减压馏去溶剂，将残渣溶于水，用乙酸乙酯洗涤，减压浓缩。得到的残渣通过乙酸乙酯-乙醇重结晶，得到5-胍基亚氨基-7-(2-甲氧苯基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉盐酸盐(化合物67)(0．3g)的无色结晶。mp．192℃(分解)元素分析值 C18H21N5O·2HCl·0．2H2O
Calcd．C，54．06；H，5．90；N，17．51．
Found  C，54．15；H，5．93；N，17．71．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．70-3．90(5H，m)，2．87(3H，s)，3．83(3H，s)，6．93-7．06(2H，m)，7．23-7．40(2H，m)，7．50-8．02(4H，br)，7．78(1H，d，J=6Hz)，8．61(1H，d，J=6Hz)，11．20(1H，s)．
实施例67(化合物68的制备)
将7-(2-羟苯基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(0．08g)、氨基胍盐酸盐(0．037g)、浓盐酸(0．048ml)、水(0．048ml)、乙醇(10ml)的混合物加热回流4小时。冷却后，减压馏去溶剂，将残渣溶于水，用乙酸乙酯洗涤，减压浓缩。得到的结晶在热时用乙醇洗涤，得到5-胍基亚氨基-7-(2-羟苯基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉盐酸盐(化合物68)(0．09g)的无色结晶。mp．161℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．78-3．03(1H，m)，2．90(3H，s)，3．08-3．97(1H，m)，3．36-3．62(3H，m)，6．76-7．32(6H，m)，7．4-8．2(4H，br)，7．89(1H，d，J=6Hz)，8．65(1H，d，J=6Hz)，9．8(1H，br)，11．38(1H，s)．
实施例68(化合物69的制备)
将7-(2-呋喃基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(0．227g)、氨基胍盐酸盐(0．122g)、浓盐酸(0．1ml)、在乙醇(3ml)中加热回流2小时。冷却后，滤取析出的结晶，乙醇洗涤，得到7-(2-呋喃基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉盐酸盐(化合物69)(0．305g)的无色结晶。mp．300℃以上元素分析值 C15H17N5O·2HCl
Calcd．C，50．57；H，5．38；N，19．66
Found  C，50．62；H，5．25；N，19．67．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．85(3H，s)，2．98(1H，dd)，3．30(2H，m)，3．56(2H，m)，6．42(2H，d)，7．63(1H，d)，7．82(1H，d)，7．98(4H，broad)，8．64(1H，d)，11．79(1H，s)．
实施例69(化合物70的制备)
将4-甲基-7-(2-噻嗯基)-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(0．52g)、氨基胍盐酸盐(0．25g)、浓盐酸(0．53ml)、水(0．53ml)、乙醇(50ml)的混合物加热回流7小时。减压馏去溶剂，将残渣溶于水，用二***洗涤，减压浓缩。得到的结晶用水-乙醇重结晶，得到5-胍基亚氨基-4-甲基-7-(2-噻嗯基)-5，6，7，8-四氢喹啉盐酸盐(化合物70)(0．57g)的无色结晶。mp．225℃(分解)元素分析值 C15H17N5S·2HCl·H2O
Calcd．C，46．16；H，5．42；N，17．94．
Found  C，46．44；H，5．51；N，18．13．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．60-3．08(1H，m)，2．86(3H，s)，3．28-3．80(4H，m)，6．96-7．08(1H，m)，7．14(1H，s)，7．43(1H，d，J=5Hz)，7．6-8．2(4H，br)，7．81(1H，d，J=6Hz)，8．63(1H，d，J=6Hz)，11．69(1H，s)．
实施例70(化合物71的制备)
将4-甲基-7-(5-甲基-2-噻嗯基)-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(0．257g)、氨基胍盐酸盐(0．117g)、浓盐酸(0．2ml)在乙醇(5ml)中加热回流30分钟。冷却后，滤取析出的结晶，乙醇洗涤干燥，得到5-胍基亚氨基-4-甲基-7-(5-甲基-2-噻嗯基)-5，6，7，8-四氢喹啉盐酸盐(化合物71)(0．273g)的淡黄色结晶。mp．271-273℃元素分析值 C16H19N5S·2HCl
Calcd．C，49．74；H，5．48；N，18．13
Found  C，49．66；H，5．31；N，18．06．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．41(3H，s)，2．86(3H，s)，2．94(1H，dd)，3．31(2H，m)，3．52(2H，m)，6．66(1H，dd)，6．90(1H，d)，7．82(1H，d)，7．96(4H，broad)，8．63(1H，d)，11．73(1H，s)．
实施例71(化合物72的制备)
将7-(5-氯-2-噻嗯基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(0．79g)、氨基胍盐酸盐(0．33g)、浓盐酸(0．7ml)、水(0．7ml)、乙醇(40ml)的混合物加热回流8．5小时。减压馏去溶剂，将残渣溶于水，用乙醇洗涤，水-乙醇重结晶，将得到的结晶再用乙醇洗涤，得到7-(5-氯-2-噻嗯基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉盐酸盐(化合物72)(0．26g)的结晶。mp．215℃(分解)元素分析值  C15H16ClN5S·2HCl·0．2H2O
Calcd．C，43．90；H，4．52；N，17．07．
Found  C，43．88；H，4．44；N，16．91．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．7-3．12(1H，m)，2．86(3H，s)，3．22-3．75(4H，m)，6．9-7．2(2H，m)，7．6-8．8(4H，br)，7．81(1H，d，J=5Hz)，8．63(1H，d，J=5Hz)，11．79(1H，s)．
实施例72(化合物73的制备)
将4-甲基-6-(3-甲基-2-噻嗯基)-4，5，6，7-四氢喹啉-5-酮(0．8g)、氨基胍盐酸盐(0．36g)、浓盐酸(0．78ml)、水(0．78ml)、乙醇(50ml)的混合物加热回流5小时。减压馏去溶剂，将残渣溶于水，用乙酸乙酯洗涤，减压浓缩。得到的结晶用乙醇重结晶，得到5-胍基亚氨基-4-甲基-7-(3-甲基-2-噻嗯基)-5，6，7，8-四氢喹啉盐酸盐(化合物73)(0．94g)的无色结晶。mp．184-187℃元素分析值 C16H19ClN5S·2HCl·1H2O
Calcd．C，47．53；H，5．73；N，17．32．
Found  C，47．58；H，5．76；N，17．32．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．21(3H，s)，2．76(1H，dd，J=12，19Hz)，2．88(3H，s)，3．2-3．57(3H，m)，3．62-3．83 (1H，m)，6．87(1H，d，J=5Hz)，7．33(1H，d，J=5Hz)，7．4-8．4(4H，br)，7．84(1H，d，J=6Hz)，8．64(1H，d，J=6Hz)，11．46(1H，s)．
实施例73(化合物74的制备)
将7-(3-氯-2-噻嗯基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(0．3g)、氨基胍盐酸盐(0．14g)、浓盐酸(0．27ml)、水(0．27ml)、乙醇(30ml)的混合物加热回流6小时。减压馏去溶剂，将残渣中加水，用乙酸乙酯洗涤。加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤，减压馏去溶剂。残渣溶解在乙醇中，加入4N盐酸-乙酸乙酯溶液(0．4ml)，减压浓缩。得到的结晶用水-乙醇重结晶，得到7-(3-氯-2-噻嗯基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉盐酸盐(化合物74)(0．23g)的无色结晶。mp．203℃(分解)元素分析值 C15H16ClN5S·2HCl
Calcd．C，44．29；H，4．46；N，17．22．
Found  C，44．27；H，4．46；N，17．01．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．7-2．97(1H，m)，2．86(3H，s)，3．22-4．4(4H，m)，7．08(1H，d，J=5Hz)，7．4-8．4(4H，br)，7．63(1H，d，J=5Hz)，7．8(1H，d，J=5Hz)，8．62(1H，d，J=6Hz)，11．43(1H，s)．
实施例74(化合物75的制备)
将4-甲基-7-(2-吡啶基)-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(0．28g)、氨基胍盐酸盐(0．14g)、浓盐酸(0．41ml)、水(0．41ml)、乙醇(30ml)的混合物加热回流6小时。减压馏去溶剂，将残渣溶于水，用乙酸乙酯洗涤，减压浓缩。得到的结晶用水-乙醇重结晶，得到5-胍基亚氨基-4-甲基-7-(2-吡啶基)-5，6，7，8-四氢喹啉盐酸盐(化合物75)(0．37g)的无色结晶。mp．260℃(分解)元素分析值 for C16H18N6·3HCl·0．2H2O
Calcd．C，47．18；H，5．30；N，20．63．
Found  C，47．16；H，5．45；N，20．86．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．82(3H，s)，3．03-3．78(5H，m)，7．4-8．3(4H，br)，7．53-7．63(1H，m)，7．78(1H，d，J=8Hz)，7．84(1H，d，J=6Hz)，8．06-8．17(1H，m)，8．65(1H，d，J=6Hz)，8．70(1H，d，J=5Hz)，11．57(1H，s)．
实施例75(化合物76的制备)
将4-甲基-7-(4-吡啶基)-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(0．1g)、氨基胍盐酸盐(0．049g)、浓盐酸(0．15ml)、水(0．15ml)、乙醇(10ml)的混合物加热回流6小时。减压馏去溶剂，将残渣溶于水，用乙酸乙酯洗涤，减压浓缩。得到的结晶用水-乙醇重结晶，得到5-胍基亚氨基-4-甲基-7-(4-吡啶基)-5，6，7，8-四氢喹啉盐酸盐(化合物76)(0．13g)的无色结晶。mp．267℃(分解)元素分析值 C16H18N6·3HCl·0．5H2O
Calcd．C，46．56；H，5．37；N，20．36．
Found  C，46．66；H，5．41；N，20．51．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．70-4．2(5H，m)，2．85(3H，s)，7．60-8．4(4H，br)，7．76(1H，d，J=6Hz)，8．17(2H，d，J=5Hz)，8．61(1H，d，J=6Hz)，8．97(2H，d，J=5Hz)，11．82(1H，s)．
实施例76(化合物77的制备)
将7-(4-氟苯基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(0．2g)、氨基胍盐酸盐(0．091g)、浓盐酸(0．2ml)、水(0．2ml)、乙醇(30ml)的混合物加热回流5小时。减压馏去溶剂，将残渣溶于水，用乙酸乙酯洗涤，减压浓缩。得到的结晶用乙酸乙酯-乙醇、然后用乙醇-水重结晶，得到7-(4-氟苯基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉盐酸盐(化合物77)(0．17g)的无色结晶。mp．259℃(分解)元素分析值 C17H18FN5·2HCl·H2O
Calcd．C，50．75；H，5．51；N，17．41．
Found  C，51．02；H，5．58；N，17．38．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．73-2．87(1H，m)，2．86(3H，s)，3．00-4．1(4H，m)，7．13-7．32(2H，m)，7．43-7．60(2H，m)，7．60-8．08(4H，br)，7．78(1H，d，J=6Hz)，8．61(1H，d，J=6Hz)，11．41(1H，s)．
实施例77(化合物78的制备)
在氨基胍盐酸盐(0．023g)的乙醇(10ml)溶液中，加入甲烷磺酸(0．02g)，加热回流30分钟。在该溶液中加入4-甲氧基-7-苯基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(0．05g)，在室温下搅拌2小时20分钟，50℃学搅拌25分钟，然后加入甲烷磺酸(0．02g)，50℃下搅拌5小时。减压馏去溶剂，将残渣溶解在水中，乙酸乙酯洗涤。减压馏去溶剂，将残渣通过乙醇-水重结晶，得到5-胍基亚氨基-4-甲氧基-7-苯基-5，6，7，8-四氢喹啉甲烷磺酸盐(化合物78)(0．09g)的无色结晶。mp．203℃(分解)元素分析值 C16H18N6·2MeSO3H·H2O
Calcd．C，41．19；H，5．09；N，12．64．
Found  C，41．17；H，5．25；N，12．75．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．38(6H，s)，2．66-2．88(1H，m)，3．03-3．90(4H，m)，4．19(3H，s)，6．8-8．4(4H，br)，7．22-7．48(5H，m)，7．64(1H，d，J=7Hz)，8．73(1H，d，J=7Hz)，10．87(1H，s)．
实施例78(化合物79的制备)
在氨基胍盐酸盐(0．048g)的甲醇(20ml)溶液中，加入甲烷磺酸(0．042g)，加热回流1小时。在该溶液中加入7-(2-氯苯基)-4-甲氧基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(0．12g)、甲烷磺酸(0．042g)，50℃下搅拌9小时，在60℃下加热16小时。减压馏去溶剂，加水，用乙酸乙酯洗涤。减压馏去溶剂，将残渣通过乙醇-水重结晶，得到7-(2-氯苯基)-5-胍基亚氨基-4-甲氧基-5，6，7，8-四氢喹啉甲烷磺酸盐(化合物79)(0．19g)的无色结晶。mp．158-159℃元素分析值  C17H18ClN5O·2MeSO3H·H2O
Calcd．C，41．19：H，5．09；N，12．64．
Found  C，41．17：H，5．25；N，12．75．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．54(6H，s)，2．72-2．84(1H，m)，3．06-3．57(3H，m)，3．63-4．3(1H，m)，4．21(3H，s)，7．2-8．0(4H，br)，7．36-7．63(5H，m)，8．61(1H，d，J=7Hz)．
实施例79(化合物80、化合物81的制备)
将4-氯-7-(2-氯苯基)-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(0．1g)、氨基胍盐酸盐(0．040g)、浓盐酸(0．034ml)、水(0．034ml)、乙醇(20ml)的混合物在室温下30分钟，50℃下加热5小时。减压馏去溶剂，将残渣溶解在水中，乙酸乙酯洗涤。加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥。减压馏去溶剂，残渣通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯／甲醇／三乙胺)洗脱。将得到的2种无定形物分别加入1N盐酸，浓缩，得到7-(2-氯苯基)-4-乙氧基-5-胍基亚氨基-5，6，7，8-四氢喹啉盐酸盐(化合物80)(0．05g)的无色结晶，7-(2-氯苯基)-5-胍基亚氨基-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉-4-酮盐酸盐(化合物81)(0．04g)的无定形物。
7-(2-氯苯基)-4-乙氧基-5-胍基亚氨基-5，6，7，8-四氢喹啉盐酸盐(化合物80)mp．214℃(分解)元素分析值 C16H16F2N4O·HCl·0．1H2O
Calcd．C，53．89；H，4．86；N，15．71．
Found  C，53．80；H，4．90；N，15．97．1H-NMR(DMSO-d6)δ：1．47(3H，t，J=7Hz)，2．81(1H，dd，J=12，16Hz)，3．06-3．88(4H，m)，4．29-4．66(2H，m)，6．4-8．4(4H，br)，7．28-7．62(4H，m)，8．69(1H，d，J=7Hz)，11．48(1H，s)．
7-(2-氯苯基)-5-胍基亚氨基-1，4，5，6，7，8-六氢喹啉-4-酮盐酸盐(化合物81)1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．87(1H，dd，J=3，16Hz)，3．16(1H，dd，J=13，17Hz)，3．25-3．65(2H，m)，3．86-4．08(1H，m)，7．14(1H，d，J=7Hz)，7．31-7．63(5H，m)，7．8-8．25(4H，br)，8．45(1H，d，J=7Hz)，10．43(1H，br)，11．21(1H， s)．
实施例80(化合物82的制备)
将2-甲基-7-苯基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(0．3g)、氨基胍盐酸盐(0．15g)、浓盐酸(0．063ml)、水(0．063ml)、乙醇(30ml)的混合物加热回流7小时。减压馏去溶剂，将残渣溶于水，用二***洗涤，加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥。减压浓缩，得到的残渣溶解在乙醇中，加入1N盐酸，馏去溶剂。残渣用乙醇重结晶，得到5-胍基亚氨基-2-甲基-7-苯基-5，6，7，8-四氢喹啉盐酸盐(化合物82)(0．34g)的无色结晶。mp．300℃以上元素分析值 C17H19N5·2HCl
Calcd．C，55．74；H，5．78；N，19．12．
Found  C，55．41；H，5．60；N，18．94．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．65-2．96(1H，m)，2．78(3H，s)，3．15-3．61(4H，m)，7．25-7．55(5H，m)，7．6-8．7(4H，br)，7．78(1H，d，J=8Hz)，9．72(1H，d，J=8Hz)，11．51(1H，s)．
实施例81(化合物83的制备)
将2，4-二甲基-7-苯基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(0．3g)、氨基胍盐酸盐(0．14g)、浓盐酸(0．06ml)、水(0．06ml)、乙醇(30ml)的混合物加热回流4小时。减压馏去溶剂，将残渣溶于水，用二***洗涤，加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥。减压浓缩，得到的残渣溶解在乙醇中，加入1N盐酸，馏去溶剂。残渣用乙醇重结晶，得到5-胍基亚氨基-2，4-二甲基-7-苯基-5，6，7，8-四氢喹啉盐酸盐(化合物83)(0．25g)的无色结晶。mp．270℃(分解)元素分析值 C18H21N5·2HCl
Calcd．C，56．85；H，6．10；N，18．41．
Found  C，56．49；H，6．00；N，18．04．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．5-3．8(5H，m)，2．72(3H，s)，2．82(3H，s)，7．23-7．60(6H，m)，7．6-8．2(4H，br)，7．71(1H，s)，11．33(1H，s)．
实施例82(化合物84的制备)
将2，4-二甲基-7-(2-甲基苯基)-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(0．48g)、氨基胍盐酸盐(0．21g)、浓盐酸(0．19ml)、水(0．19ml)、乙醇(50ml)的混合物加热回流4小时。减压馏去溶剂，将残渣溶于水，用二***洗涤，加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥。减压浓缩，得到的残渣溶解在乙醇中，加入1N盐酸，馏去溶剂。残渣用乙醇重结晶，得到5-胍基亚氨基-2，4-二甲基-7-(2-甲基苯基)-5，6，7，8-四氢喹啉盐酸盐(化合物84)(0．58g)的无定形物。1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．34(3H，s)，2．62-2．92(1H，m)，2．74(3H，s)，2．85(3H，s)，3．10-3．58(4H，m)，7．10-7．50(4H， m)，7．63-8．40(4H，br)，7．74(1H，s)，11．33(1H，s)．
实施例83(化合物85的制备)
将7-(2-氟苯基)-2，4-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(0．12g)、氨基胍盐酸盐(0．052g)、浓盐酸(0．067ml)、水(0．067ml)、乙醇(10ml)的混合物加热回流7小时。减压馏去溶剂，将残渣溶于水，用乙酸乙酯洗涤，减压浓缩。得到的结晶用乙醇重结晶，得到7-(2-氟苯基)-5-胍基亚氨基-2，4-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉盐酸盐(化合物85)(0．12g)。mp．232℃(分解)元素分析值 C18H20FN5·2HCl·1．2H2O
Calcd．C，51．48：H，5．86；N，16．68．
Found  C，51．37；H，5．97；N，16．68．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．70(3H，s)，2．82(3H，s)，2．60-2．96(1H，m)，3．113．28(1H，m)，3．34-3．63(3H，m)，7．17-7．43(3H，m)，7．51-7．62(3H，m)，7．69(1H，s)，7．83(4H，br)，11．35(1H，s)．
实施例84(化合物86的制备)
将7-(2-氯苯基)-2，4-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(0．20g)、氨基胍盐酸盐(0．081g)、浓盐酸(0．1ml)、水(0．1ml)、乙醇(20ml)的混合物加热回流13．5小时。减压馏去溶剂，将残渣溶于水，用乙酸乙酯洗涤，减压浓缩。得到的结晶用乙醇重结晶，得到7-(2-氯苯基)-5-胍基亚氨基-2，4-二甲基-5，6，7，8-四氢喹啉盐酸盐(化合物86)(0．11g)的无色结晶。mp．227℃(分解)元素分析值 C18H21ClN5·2HCl·0．5H2O
Calcd．C，51．02；H，5．47；N，16．53．
Found  C，50．96；H，5．34；N，16．64．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．73(3H，s)，2．85(3H，s)，2．6-3．0(1H，m)，3．24(1H，dd，J=5，19Hz)，3．33-3．76(3H，m)，7．30-7．56(3H，m)，7．6-8．3(4H，br)，7．64(1H，dd，J=2，7Hz)，7．74(1H，s)，11．47(1H，s)．
实施例85(化合物87的制备)
将2，4-二甲基-7-(2-吡啶基)-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(0．08g)、氨基胍盐酸盐(0．037g)、浓盐酸(0．079ml)、水(0．079ml)、乙醇(10ml)的混合物加热回流7小时。减压馏去溶剂，将残渣溶于水，用乙酸乙酯洗涤，减压浓缩。得到的结晶用水-乙醇重结晶，得到5-胍基亚氨基-2，4-二甲基-7-(2-吡啶基)-5，6，7，8-四氢喹啉盐酸盐(化合物87)(0．1g)。mp．201℃(分解)元素分析值 C17H20N6·3HCl·3H2O
Calcd．C，43．28；H，6．20；N，17．81．
Found  C，43．36；H，5．98；N，18．04．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．73(3H，s)，2．83(3H，s)，3．12(1H，dd，J=10，18Hz)，3．24-3．80(5H，m)，7．2- 8．40(4H，br)，7．57-7．66(1H，m)，7．76(1H，s)，7．82(1H，d，J=8Hz)，8．12-8．23(1H，m)，8．73(1H，d，J=4Hz)，11．62(1H，s)．
实施例86(化合物88的制备)
将2-甲基-7-(2-甲基苯基)-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(0．3g)、氨基胍盐酸盐(0．26g)、浓盐酸(0．12ml)、水(0．12ml)、乙醇(30ml)的混合物加热回流2．5小时。减压馏去溶剂，将残渣溶于水，用二***洗涤，加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥。减压浓缩，得到的残渣溶解在乙醇中，加入1N盐酸，馏去溶剂。残渣用乙醇洗涤，得到5-胍基亚氨基-2-甲基-7-(2-甲基苯基)-5，6，7，8-四氢喹啉盐酸盐(化合物88)(0．32g)的无色晶体。mp．206℃(分解)元素分析值 C18H21N5·2HCl·0．3H2O
Calcd．C，56．05；H，6．17；N，18．16．
Found  C，56．12；H，6．36；N，18．23．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．36(3H，s)，2．65-2．90(1H，m)，2．79(3H，s)，3．10-3．65(4H，m)，7．10-7．32(4H，m)，7．42(1H，d，J=7Hz)，7．80(1H，d，J=8Hz)，7．6-8．7(4H，br)，9．34(1H，d，J=8Hz)，11．51(1H，s)．
实施例87(化合物89的制备)
在7-(2-氯苯基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-5-酮(0．040g)、氨基胍盐酸盐(16mg)中加入乙醇(3ml)与6N的盐酸(0．025ml)，在90℃下加热搅拌3小时。放冷后，将反应液减压浓缩，残渣依次用乙醇、乙酸乙酯、异丙醚洗涤，干燥，得到(E)-7-(2-氯苯基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉盐酸盐(化合物89)(0．038g)。mp 284℃(分解)．元素分析值 C16H17N6Cl·2HCl·0．5H2O
Calcd．C，46．79；H，4．91；N，20．46
Found  C，46．73；H，4．62；N，20．551H-NMR(DMSO-d6)δ：2．7-3．0(2H，m)，2．83(3H，s)，3．1-3．4(2H，m)，3．59(1H，m)，7．32-7．64(4H，m)，7．76(4H，broad)，8．89(1H，s)．
实施例88(化合物90的制备)
在7-(2-氯苯基)-2，4-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-5-酮(0．20g)、氨基胍盐酸盐(77mg)中加入乙醇(14ml)与6N的盐酸(0．12ml)，在90℃下加热搅拌3小时。放冷后，将反应液减压浓缩，残渣依次用乙醇、乙酸乙酯、异丙醚洗涤，干燥，得到(E)-7-(2-氯苯基)-5-胍基亚氨基-2，4-二甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉盐酸盐(化合物90)(0．14g)。mp 242-244℃．元素分析值 C17H19N6Cl·2HCl·0．2H2O
Calcd．C，48．69；H，5．14；N，20．04
Found  C，48．65；H，5．09；N，19．841H-NMR(DMSO-d6)δ：2．65(3H，s)，2．7-3．0(2H，m)2．86(3H，s)，3．1-3．4(2H，m)，3．59(1H，m)，7．30-7．52(3H，m)，7．61(1H，dd，J=1．4&7．4Hz)，7．80(4H，broad)．
实施例89(化合物91的制备)
将4-甲基-7-(2-甲基苯基)-5-氧代-环戊〔2，1-b〕吡啶(0．048g)、氨基胍盐酸盐(0．025g)、浓盐酸(0．040mg)在乙醇(1ml)中加热回流2小时。冷却后，滤取析出的结晶，乙醇洗涤干燥，得到5-胍基亚氨基-4-甲基-7-(2-甲基苯基)环戊[2，1-b]吡啶盐酸盐(化合物91)(0．048g)的黄色结晶。mp．203-204℃分解元素分析值 C17H19N5·2HCl·2H2O
Calcd．C，50．75；H，6．26；N，17．41
Found  C，50．89；H，6．36；N，17．45．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．40(3H，s)，2．75(3H，s)，2．80(1H，dd)，3．62(1H，dd)，4．99(1H，dd)，6．66(1H，dd)，7．19(3H，m)，7．45(1H，d)，7．74(4H，broad)，8．51(2H，d)，11．45(1H，s)．
实施例90(化合物92的制备)
将6-(2-氯苯基)-3-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吲唑(78mg)、1-氨基-3-甲胍  对甲苯磺酸(86mg)、浓盐酸(0．1ml)溶解在乙醇(1ml)中，室温下搅拌60小时。滤取反应中析出的结晶，用乙醇洗涤。在该结晶中加入乙酸乙酯(60ml)与2N氢氧化钠(5ml)，搅拌，溶解分液。乙酸乙酯层用水洗涤(10ml分3次)，加入2N盐酸(0．3ml)，减压浓缩。将残渣用醚／乙醇=4／1的混和溶剂洗涤，干燥，得到6-(2-氯苯基)-3-甲基-4-(1-甲基胍-3-基)亚氨基-4，5，6，7-四氢吲唑盐酸盐(化合物92)(80mg)的无色固体。mp．240℃分解1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．50(3H，s)，2．69(1H，dd)，2．92(5H，m)，3．08(1H，dd)，3．58(1H，m)，7．27-7．43(2H，m)，7．49(1H，dd)，7．59(1H，dd)，7．69(1H，broad)，7．80(2H，broad)．
实施例91(化合物93的制备)
将6-(2-氯苯基)-3-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢吲唑(1．14g)、1-氨基-3-羟基胍  对甲苯磺酸盐(1．26g)、浓盐酸(0．44ml)溶解在乙醇(12ml)中，在85℃(浴温)搅拌1小时。将反应液减压浓缩，残渣中加入乙酸乙酯(50ml)、四氢呋喃(20ml)、无水碳酸钾(1．4g)的水溶液(20ml)，振荡分液。将上层用无水碳酸钾(0．7g)的水溶液(10ml)洗涤，水洗(10ml分3次)。在上层加入2N盐酸(2．3ml)，减压下浓缩。在残渣中加入***(30ml)和乙醇(15ml)的混和溶剂，在室温下搅拌15小时，滤取析出的固体粉末。将该粉末溶解在乙醇(4ml)中，在90℃(浴温)搅拌1小时，滤除析出的结晶，将滤液减压浓缩。将残渣溶解在乙醇(12ml)中，在90℃(浴温)下搅拌14小时。冷却反应液，搅拌，滤取析出的结晶，用乙醇洗涤，干燥，得到6-(2-氯苯基)-4-(1-羟基胍-3-基)亚氨基-3-甲基-4，5，6，7-四氢吲唑盐酸盐(化合物93)(604mg)的淡黄色结晶。mp．234-235℃分解1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．50(3H，s)，2．69(1H，dd)，2．94(2H，d)，3．08(1H，dd)，3．57(1H，m)，7．27-7．52(3H，m)，7．60(1H，dd)，7．98(2H，broad)，10．66(1H，s)，10．95(1H，s)．
实施例92(化合物94的制备)
将7-(2，5-二甲基苯基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(100mg)、1-氨基-3-羟基胍  对甲苯磺酸盐(131mg)、浓盐酸(0．1ml)溶解在乙醇(2ml)中，在85℃(浴温)搅拌1小时。将反应液减压浓缩，残渣中加入乙酸乙酯(20ml)、四氢呋喃(12ml)、0．2N氢氧化钠(10ml)，振荡分液。将上层用0．2N氢氧化钠(5ml)洗涤，水洗(5ml分3次)。在上层加入2N盐酸(0．5ml)，减压下浓缩。将残渣用***(4ml)和乙醇(2ml)的混和溶剂洗涤，干燥，得到7-(2，5-二甲基苯基)-5-(1-羟基胍-3-基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉盐酸盐(化合物94)(121mg)的黄色结晶。mp．190-192℃分解1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．27(3H，s)，2．30(3H，s)，2．79(1H，m)，2．89(3H，s)，3．19(1H，d)，3．39(3H，m)，7．00(1H，d)，7．10(1H，d)，7．26(1H，s)，7．83(1H，d)，8．33(2H，broad)，8．63(1H，d)，10．40(1H，broad)，11．15(1H，broad)，11．34(1H，broad)．
实施例93(化合物95的制备)
将7-(2，3-二氯苯基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(306mg)、1-氨基-3-羟基胍  对甲苯磺酸盐(320mg)、浓盐酸(0．2ml)溶解在乙醇(6ml)中，在85℃(浴温)搅拌2．5小时。将反应液减压浓缩，残渣中加入乙酸乙酯(30ml)、四氢呋喃(20ml)、0．2N氢氧化钠(25ml)，振荡分液。将上层用0．2N氢氧化钠(10ml)洗涤，水洗(10ml分3次)。在上层加入2N盐酸(1ml)，减压下浓缩。将残渣用乙醇重结晶，得到7-(2，3-二氯苯基)-5-(1-羟基胍-3-基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉盐酸盐(化合物95)(390mg)的黄色结晶。mp．196-198℃分解1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．89(4H，m)，3．27(1H，dd)，3．47(2H，m)，3．73(1H，m)，7．46(1H，t)，7．62(2H，dd)，7．81(1H，d)，8．34(2H，broad)，8．63(1H，d)，10．40(1H，broad)，11．15(1H，broad)，11．45(1H，broad)．
实施例94(化合物96的制备)
将7-(2，6-二氯苯基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(153mg)、1-氨基-3-羟基胍  对甲苯磺酸盐(262mg)、浓盐酸(0．1ml)溶解在乙醇(3ml)中，在90℃(浴温)搅拌1．5小时。将反应液减压浓缩，残渣中加入乙酸乙酯(30ml)、四氢呋喃(20ml)、0．2N氢氧化钠(15ml)，振荡分液。将上层用0．2N氢氧化钠(10ml)洗涤，水洗(10ml分3次)。在上层加入2N盐酸(0．5ml)，减压下浓缩。将残渣用***(3ml)和乙醇(1．5ml)的混和溶剂洗涤，干燥，得到7-(2，6-二氯苯基)-5-(1-羟基胍-3-基)亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉盐酸盐(化合物96)的淡黄色结晶。mp．193-195℃分解元素分析值 C17H17N5Cl2O·2HCl·3／4H2O
Calcd．C，43．94；H，4．45；N，15．07
Found  C，43．94；H，4．63；N，14．87．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．85(3H，s)，3．07(1H，dd)，3．26(1H，d)，3．38(1H，dd)，4．08(2H，m)，7．41(1H，t)，7．57(2H，d)，7．78(1H，d)，8．35(2H，broad)，8．62(1H，d)，10．38(1H，broad)，11．13(1H，broad)，11．40(1H，broad)．
实施例95(化合物97的制备)
将7-(2-呋喃基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(227mg)、1-氨基-3-羟基胍  对甲苯磺酸盐(314mg)、浓盐酸(0．1ml)溶解在乙醇(3ml)中，在90℃(浴温)搅拌2小时。将反应液减压浓缩，残渣中加入乙酸乙酯(30ml)、四氢呋喃(20ml)、0．2N氢氧化钠(20ml)，振荡分液。将上层用0．2N氢氧化钠(10ml)洗涤，水洗(10ml分3次)。在上层加入2N盐酸(1ml)，减压下浓缩。将残渣在乙醇(3ml)中，90℃(浴温)搅拌3小时，冷却。滤取析出的结晶，乙醇洗涤、干燥，得到7-(2-呋喃基)-5-(1-羟基胍-3-基)亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉盐酸盐(化合物97)(154mg)的淡黄色结晶。mp．196-198℃分解1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．86(3H，s)，2．96(1H，dd)，3．23(2H，m)，3．54(2H，m)，6．40(2H，m)，7．61(1H，s)，7．79(1H，d)，8．45(2H，broad)，8．62(1H，d)，10．40(1H，broad)，11．17(1H，broad)，11．69(1H，broad)．
实施例96(化合物98的制备)
将4-甲基-7-(5-甲基-2-噻嗯基)-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(257mg)、1-氨基-3-羟基胍  对甲苯磺酸盐(285mg)、浓盐酸(0．2ml)溶解在乙醇(3ml)中，在90℃(浴温)搅拌1小时。将反应液减压浓缩，残渣中加入乙酸乙酯(30ml)、四氢呋喃(20ml)、0．2N氢氧化钠(20ml)，振荡分液。将上层用0．2N氢氧化钠(10ml)洗涤，水洗(10ml分3次)。在上层加入2N盐酸(1ml)，减压下浓缩。将残渣溶解在乙醇中(1ml)，室温下搅拌15小时，滤取结晶，干燥，得到5-(1-羟基胍-3-基)亚氨基-4-甲基-7-(5-甲基-2-噻嗯基)-5，6，7，8-四氢喹啉盐酸盐(化合物98)(163mg)的淡黄色结晶。mp．210-212℃分解1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．41(3H，s)，2．85(3H，s)，2．92(1H，dd)，3．37(2H，m)，3．54(2H，m)，6．67(1H，m)，6．88(1H，d)，7．79(1H，d)，8．43(2H，broad)，8．63(1H，d)，10．38(1H，broad)，11．16(1H，broad)，11．62(1H，broad)．
实施例97(化合物99的制备)
将7-苯基-1，2，5，6，7，8-六氢喹啉-2，5-二酮(0．19g)、氨基胍盐酸盐(0．092g)、浓盐酸(0．04ml)、水(0．04ml)、乙醇(20ml)的混合物加热回流1小时。减压馏去溶剂，将残渣用乙醇重结晶，得到5-胍基亚氨基-7-苯基-1，2，5，6，7，8-六氢喹啉-2-酮盐酸盐(化合物99)(0．21g)的无色结晶。mp．300℃以上1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．45-3．6(5H，m)，6．26(1H，d，J=9Hz)，7．0-8．2(4H，br)，7．20-7．50(5H，m)，8．41(1H，d，J=9Hz)，10．94(1H，s)，11．90(1H，s)．
实施例98(化合物100的制备)
将4-甲基-7-(3-噻嗯基)-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(243mg)、氨基胍盐酸盐(122mg)、浓盐酸(0．2ml)在乙醇(3ml)中加热回流2小时。冷却反应液，滤取析出的结晶，乙醇洗涤、干燥，得到5-胍基亚氨基-4-甲基-7-(3-噻嗯基)-5，6，7，8-四氢喹啉盐酸盐(化合物100)(362mg)的无色结晶。mp．300℃以上1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．86(3H，s)，2．90(1H，dd)，3．36(4H，m)，7．24(1H，dd)，7．49(1H，d)，7．56(1H，m)，7．82(1H，d)，7．90(4H，broad)，8．64(1H，d)，11．65(1H，broad)．
实施例99(化合物101的制备)
将7-(2-氯噻吩-3-基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(147mg)、氨基胍盐酸盐(63mg)、浓盐酸(0．1ml)在乙醇(3ml)中，90℃(浴温)下搅拌14小时。冷却反应液，滤取析出的结晶，乙醇洗涤、干燥，得到7-(2-氯噻吩-3-基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉盐酸盐(化合物101)(148mg)的无色结晶。mp．281-283℃(分解)元素分析值 C15H18N5ClS·2HCl
Calcd．C，44．29；H，4．46；N，17．22
Found  C，44．29；H，4．54；N，17．21．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．86(4H，m)，3．15(1H，dd)，3．39(3H，m)，7．25(1H，d)，7．55(1H，d)，7．82(1H，d)，7．92(4H，broad)，8．62(1H，d)，11．43(1H，broad)．
实施例100(化合物102的制备)
将7-(2，5-二氯噻吩-3-基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(218mg)、氨基胍盐酸盐(83mg)、浓盐酸(0．1ml)在乙醇(4ml)中，100℃(浴温)下搅拌14小时。冷却反应液，滤取析出的结晶，乙醇洗涤、干燥，得到7-(2，5-二氯噻吩-3-基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉盐酸盐(化合物102)(250mg)的淡黄色结晶。mp  300℃以上元素分析值 C15H15N5Cl2S·2HCl
Calcd．C，40．83：H，3．88；N，15．87
Found  C，40．75：H，3．64；N，15．69．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．85(4H，m)，3．12(1H，dd)，3．36(3H，m)，7．42(1H，s)，7．79(1H，d)，7．90(4H，broad)，8．62(1H，d)，11．44(1H，broad)．
实施例101(化合物103的制备)
将4-甲基-7-(3-噻嗯基)-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(243mg)、1-氨基-3-羟基胍  对甲苯磺酸盐(393mg)、浓盐酸(0．2ml)溶解在乙醇(3ml)中，在90℃(浴温)搅拌2小时。将反应液减压浓缩，残渣中加入乙酸乙酯(30ml)、四氢呋喃(20ml)、0．2N氢氧化钠(20ml)，振荡分液。将上层用0．2N氢氧化钠(10ml)洗涤，水洗(10ml分3次)。在上层加入2N盐酸(1ml)，减压下浓缩。将残渣溶解在乙醇中(3ml)，90℃(浴温)搅拌2小时，冷却，滤取结晶，乙醇洗涤、干燥，得到5-(1-羟基胍-3-基)亚氨基-4-甲基-7-(3-噻嗯基)-5，6，7，8-四氢喹啉盐酸盐(化合物103)(233mg)的淡黄色结晶。mp．201-202℃分解1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．86(4H，m)，3．35(4H，m)，7．23(1H，dd)，7．47(1H，dd)，7．58(1H，dd)，7．78(1H，d)，8．42(2H，broad)，8．63(1H，d)，10．40(1H，broad)，11．15(1H，broad)，11．58(1H，broad)．
实施例102(化合物104的制备)
将7-(2-氯噻吩-3-基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(222mg)、1-氨基-3-羟基胍  对甲苯磺酸盐(314mg)、浓盐酸(0．1ml)溶解在乙醇(4ml)中，在90℃(浴温)搅拌2小时。将反应液减压浓缩，残渣中加入乙酸乙酯(30ml)、四氢呋喃(20ml)、0．2N氢氧化钠(20ml)，振荡分液。将上层用0．2N氢氧化钠(15ml)洗涤，水洗(10ml分3次)。在上层加入2N盐酸(0．8ml)，减压下浓缩。将残渣溶解在***中(3ml)，90℃(浴温)下搅拌3小时，冷却，滤取结晶，用乙醇洗涤、干燥，得到7-(2-氯噻吩-3-基)-5-(1-羟基胍-3-基)亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉盐酸盐(化合物104)(183mg)的淡黄色结晶。mp．199-200℃分解元素分析值 C15H16N5ClOS·2HCl·1／2H2O
Calcd．C，41．73；H，4．44；N，16．22
Found  C，41．64；H，4．42；N，16．24．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．87(4H，m)，3．15(1H，dd)，3．39(3H，m)，7．25(1H，d)，7．54(1H，d)，7．81(1H，d)，8．36(2H，broad)，8．62(1H，d)，10．40(1H，broad)，11．15(1H，broad)，11．43(1H，broad)．
实施例103(化合物105的制备)
将7-(2，5-二氯噻吩-3-基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(250mg)、1-氨基-3-羟基胍  对甲苯磺酸盐(314mg)、浓盐酸(0．1ml)溶解在乙醇(4ml)中，在105℃(浴温)搅拌2小时。将反应液减压浓缩，残渣中加入乙酸乙酯(40ml)、四氢呋喃(25ml)、0．2N氢氧化钠(25ml)，振荡分液。将上层用0．2N氢氧化钠(15ml)洗涤，水洗(10ml分3次)。在上层加入2N盐酸(0．8ml)，减压下浓缩。将残渣溶解在乙醇中(4ml)，90℃(浴温)下搅拌3小时，冷却，滤取结晶，用乙醇洗涤、干燥，得到7-(2，5-二氯噻吩-3-基)-5-(1-羟基胍-3-基)亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉盐酸盐(化合物105)(205mg)的无色结晶。mp．196-197℃分解1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．85(4H，m)，3．14(1H，dd)，3．35(3H，m)，7．41(1H，s)，7．77(1H，d)，8．40(2H，broad)，8．61(1H，d)，10．40(1H，broad)，11．16(1H，broad)，11．41(1H，broad)．
实施例104(化合物106的制备)
将7-(2-氯苯基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(679mg)、1-氨基-3-羟基胍  对甲苯磺酸盐(917mg)、浓盐酸(0．3ml)溶解在乙醇(10ml)中，在90℃(浴温)搅拌3小时。将反应液减压浓缩，残渣中加入乙酸乙酯(40ml)、四氢呋喃(30ml)、0．2N氢氧化钠(50ml)，振荡分液。将上层用0．2N氢氧化钠(20ml)洗涤，水洗(15ml分3次)。在上层加入2N盐酸(2．5ml)，减压下浓缩。将残渣溶解在乙醇中(10ml)，90℃(浴温)下搅拌3小时，冷却，滤取结晶，得到7-(2-氯苯基)-5-(1-羟基胍-3-基)亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉盐酸盐(化合物106)(790mg)的淡黄色结晶。mp．185-187℃元素分析值 C17H18N5ClO·2HCl·4／5H2O
Calcd．C，47．36；H，5．05；N，16．24
Found  C，47．56；H，4．83；N，15．95．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．89(4H，m)，3．24(1H，dd)，3．43(2H，m)，3．67(1H，m)，7．48(3H，m)，7．61(1H，dd)，7．81(1H，d)，8．35(2H，broad)，10．39(1H，broad)，11．14(1H，broad)，11．44(1H，broad)．
实施例105(化合物107的制备)
在3-氨基甲酰基-6-苯基-4，5，6，7-四氢苯并呋喃-4-酮(0．240g)、氨基胍盐酸盐(104mg)中加入乙醇(20ml)与6N的盐酸(0．081ml)，在90℃下加热搅拌2小时。放冷后，将反应液减压浓缩，残渣依次用乙醇、异丙醚洗涤，干燥，得到(E)-3-氨基甲酰基-4-胍基亚氨基-6-苯基-4，5，6，7-四氢苯并呋喃盐酸盐(化合物107)(0．28g)。mp 294℃(分解)．元素分析值 C16H17N5O2·HCl
Calcd．C，55．25；H，5．22；N，20．14
Found  C，55．12；H，5．09；N，20．041H-NMR(DMSO-d6)δ：2．68(1H，dd，J=12．8&16．2Hz)．3．05-3．15(3H，m)，3．3-3．5(1H，m)，7．28-7．46(5H，m)，7．59(5H，broad)，8．09(1H，s)．8．22(1H，broad) ．
参考例116
在5-(2-氯苯基)环己烷-1，3-二酮(3．0g)的氯仿(10ml)溶液中，加入三氯化磷(0．62g)，在100℃下搅拌2．5小时，然后再加入三氯化磷(0．62g)，在100℃下搅拌2小时。减压浓缩反应液，在残渣中加入冰水，用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥。减压浓缩，得到3-氯-5-(2-氯苯基)-2-环己烯-1-酮。将其溶于乙醇(3ml)中，加入硫化钠9水合物(2．0g)、水(3ml)，在室温下搅拌2小时。减压下浓缩，残渣溶于水中，用二***洗涤。在水层中加入4N的盐酸呈酸性，用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥。减压浓缩，得到油状的5-(2-氯苯基)-3-巯基-2-环己烯-1-酮(1．8g)。1H-NMR(CDCl3)δ：2．50-2．80(4H，m)，3．52(1H，s)，3．83-4．01(1H，m)，6．20(1H，s)，7．14-7．43(4H，m)．
参考例117
在5-(2-氯苯基)-3-巯基-2-环己烯-1-酮(1．8g)、氯丙酮(0．7g)的乙醇(20ml)溶液中，加入20％乙醇钠的乙醇溶液(0．48g)，在室温下搅拌5小时。减压浓缩反应液，残渣中加入乙酸乙酯，萃取。有机层用水、饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥。减压浓缩，得到5-(2-氯苯基)-3-(2-氧代丙硫基)-2-环己烯-1-酮(2．3g)。  mp．81-82℃1H-NMR(CDCl3)δ：2．33(3H，s)，2．52-2．80(4H，m)，3．76(2H，s)，3．79-3．99(1H，m)，5．85(1H，s)，7．16-7．43(4H，m)．
参考例118
将5-(2-氯苯基)-3-(2-氧代丙硫基)-2-环己烯-1-酮(1．0g)的二甲苯(10ml)溶液加热回流7．5日。冷却后，将反应液通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯／己烷)纯化，得到油状的6-(2-氯苯基)-3-甲基-4，5，6，7-四氢苯并噻吩-4-酮(0．07g)。1H-NMR(CDCl3)δ：2．48(3H，s)，2．64-2．92(2H，m)，3．09(1H，dd，J=11，17Hz)，3．35(1H，dd，J=4，17Hz)，3．96-4．13(1H，m)，6．70(1H，s)，7．14-7．50(4H，m)．
参考例119
将5-(2-噻唑基)-环己烷-1，3-二酮(0．93g)、乙酸铵(1．1g)的乙醇(20ml)溶液加热回流13小时。减压馏去溶剂，加入碳酸氢钠水溶液。将水层用乙酸乙酯洗涤，浓缩。在残渣中加入乙醇-乙酸乙酯(1∶1)，滤取不溶物。减压浓缩，在残渣中加入乙醇，滤除不溶物，减压浓缩得到固体。将其溶解在乙醇(10ml)、甲苯(30ml)中，加入3-氧代丁醛二甲基乙缩醛(1．6g)与粉末状85％氢氧化钾(0．26g)，加热回流。30分钟后，加入粉末状85％氢氧化钾(0．054g)，1小时后加入粉末状85％氢氧化钾(0．054g)与3-氧代丁醛二甲基乙缩醛(0．063g)，1．5小时后加入粉末状85％氢氧化钾(0．054g)。然后加热回流1小时。减压浓缩，在残渣中加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥。减压浓缩，残渣通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯／己烷)纯化，得到7-(2-噻唑基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(0．76g)的结晶。mp．88-89℃1H-NMR(CDCl3)δ：2．70(3H，s)，3．09(1H，dd，J=10，17Hz)，3．16-3．28(1H，m)，3．53(1H，dd，J=10，17Hz)，3．68(1H，dd，J=5，17Hz)，3．86-4．06(1H，m)，7．11(1H，d，J=5Hz)，7．28(1H，d，J=4Hz)，7．75(1H，d，J=4Hz)，8．50(1H，d，J=5Hz)
参考例120
在5-(3-氯噻吩-2-基)环己烷-1，3-二酮(2．0g)、乙酸(0．90g)、二甲胺基吡啶(1．6g)的二甲基甲酰胺(100ml)溶液中，加入双环己基碳化二亚胺(2．3g)，在室温下搅拌13小时。减压馏去溶剂，在残渣中加入乙酸乙酯，依次用硫酸氢钾水溶液、水洗涤。加入1N的氢氧化钠水溶液，将水层用二***洗涤。用1N盐酸中和，乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥。减压浓缩，得到油状的5-(3-氯噻吩-2-基)-2-(1-羟基乙叉)-环己烷-1，3-二酮(2．2g)。1H-NMR(CDCl3)δ：2．65(3H，s)，2．66(1H，dd，J=12，16Hz)，2．85(1H，dd，J=12，18Hz)，2．89(1H，ddd，J=2，5，16Hz)，3．03(1H，ddd，J=2，5，18Hz)，3．71-3．91(1H，m)，6．92(1H，q，J=5Hz)， 7．20(1H，d，J=5Hz)．
参考例121
将5-(3-氯噻吩-2-基)-2-(1-羟基乙叉)-环己烷-1，3-二酮(2．2g)、肼水合物(0．45g)的乙醇溶液(60ml)溶液加热回流2小时。减压馏去溶剂，残渣通过乙酸乙酯-己烷重结晶，得到无色结晶的6-(3-氯噻吩-2-基)-3-甲基-4，5，6，7-四氢吲唑-4-酮(1．3g)。mp．163-165℃1H-NMR(CDCl3)δ：2．59(3H，s)，2．70(1H，dd，J=11，17Hz)，2．86(1H，dd，J=4，17Hz)，2．96(1H，dd，J=11，16Hz)，3．29(1H，dd，J=4，16Hz)，3．84-4．03(1H，m)，6．91(1H，d，J=5Hz)，7．18(1H，d，J=5Hz)
参考例122
将5-(2，5-二氯苯基)-环己烷-1，3-二酮()、乙酸铵(4．5g)的乙醇(100ml)溶液加热回流20．5小时。减压馏去溶剂，将残渣用水、甲苯洗涤，干燥得到结晶。将结晶溶解在乙醇(50ml)、甲苯(150ml)中，加入3-氧代丁醛二甲基乙缩醛(6．1g)与粉末状85％氢氧化钾(1．0g)，加热回流。30分钟后，加入粉末状85％氢氧化钾(0．21g)，1小时后加入粉末状85％氢氧化钾(0．21g)与3-氧代丁醛二甲基乙缩醛(0．24g)，1．5小时后加入粉末状85％氢氧化钾(0．212g)。然后加热回流1．5小时。减压浓缩，在残渣中加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥。减压浓缩，残渣通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯／己烷)，将得到的结晶用乙酸乙酯／己烷重结晶，得到7-(2，5-二氯苯基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(3．7g)的结晶。mp．116-117℃1H-NMR(CDCl3)δ：2．72(3H，s)，2．80(1H，dd，J=12，16Hz)，3．00(1H，ddd，J=2，4，17Hz)，3．26(1H，dd，J=12，17Hz)，3．46(1H，ddd，J=2，4，16Hz)，3．83-4．04(1H，m)，7．12(1H，d，J=5Hz)，7．21(1H，dd，J=2，8Hz)，7．31(1H，d，J=2Hz)，7．36(1H，d，J=8Hz)，8．50(1H，d，J=5Hz)．
参考例123
在7-(3-氯噻吩-2-基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(0．74g)的乙酸乙酯(10ml)溶液中，加入吡啶(0．21g)、硫酰氯(1．1g)，在室温下搅拌3小时。在反应液中加入乙酸乙酯，依次用碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥。减压浓缩，残渣通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯／己烷)洗脱，得到7-(3，5-二氯噻吩-2-基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(0．56g)。mp．109-111℃1H-NMR(CDCl3)δ：2．68(3H，s)，2．76(1H，dd，J=12，16Hz)，3．04(1H，ddd，J=2，4，17Hz)，3，24(1H，dd，J=11，17Hz)，3．51(1H，ddd，J=2，4，17Hz)，3．82-3．99(1H，m)，6．76(1H，s)，7．11(1H，d，J=5Hz)，8．49(1H，d，J=5Hz)．
参考例124
在2，5-二氯噻吩(100．0g)、二氯甲基甲基醚(165．3g)的二氯甲烷(800ml)溶液中，与-10℃至-15℃温度范围内，滴加四氯化钛(272．7g)的二氯甲烷(160ml)溶液50分钟。在相同温度下搅拌30分钟，将反应液注入冰中。有机层依次用水、碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥。减压下馏去溶剂，得到油状的2，5-二氯-3-甲酰基噻吩(115．0g)。
在丙酮(1000ml)与氢氧化钠(28．6g)、水(1200ml)溶液的混和溶液中，0℃下用1．5小时加入2，5-二氯-3-甲酰基噻吩(58．6g)的丙酮(200ml)溶液，在相同温度下搅拌1小时。减压馏去丙酮，滤取结晶。将结晶用水洗涤干燥，得到4-(2，5-二氯噻吩-3-基)-3-丁烯-2-酮(136．6g)。在20％乙醇钠的乙醇溶液(211g)中，室温下加入丙二酸二***(99．3g)，然后，持续少量加入4-(2，5-二氯噻吩-3-基)-3-丁烯-2-酮(136．6g)。将反应混和液在室温下搅拌30分钟，加热搅拌2小时。放冷后馏去溶剂，残渣中加水，水层用乙酸乙酯洗涤，浓缩。放冷后，用15分钟加入2．5M硫酸(340ml)，在100℃下加热搅拌1．5小时。放冷后滤取结晶，依次用乙酸乙酯-异丙醚(1∶4)、异丙醚洗涤，得到5-(2，5-二氯噻吩-3-基)环己烷-1，3-二酮(78．9g)的无色结晶。mp 200℃(分解)1H-NMR(CDCl3)δ：2．36-2．61(4H，m)，3．42-3．62(1H，m)，5．51(1H，s)，6．76(1H，s)，8．0-12．5(1H，br)．
参考例125
将5-(2，5-二氯噻吩-3-基)环己烷-1，3-二酮(42．0g)、乙酸铵(36．9g)的乙醇溶液(840ml)加热回流12小时。减压馏去溶剂，在残渣中加水，滤取结晶。结晶用水、甲苯洗涤，干燥，得到1-氨基-5-(2，5-二氯噻吩-3-基)环己烯-3-酮(40．3g)。
在1-氨基-5-(2，5-二氯噻吩-3-基)环己烯-3-酮(37．0g)的乙醇(700ml)、甲苯(1400ml)溶液中，加入3-氧代丁醛二甲基乙缩醛(46．6g)与粉末状85％氢氧化钾(7．7g)，加热回流。30分钟后，加入粉末状85％氢氧化钾(1．6g)，1小时后加入粉末状85％氢氧化钾(1．6g)与3-氧代丁醛二甲基乙缩醛(3．7g)，1．5小时后加入粉末状氢氧化钾(1．6g)。然后加热回流2小时。冷却后减压馏去溶剂，加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥。减压浓缩，将含有结晶的油状物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯／己烷)除去原点物质，将得到的结晶用乙酸乙酯／己烷重结晶，得到7-(2，5-二氯噻吩-3-基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(32．6g)。mp．138-140℃。1H-NMR(CDCl3)δ：2．70(3H，s)，2．75(1H，dd，J=12，17Hz)，2．93(1H，ddd，J=2，4，16Hz)，3．22(1H，dd，J=11，17Hz)，3．39(1H，ddd，J=2，5，17Hz)，3．57-3．76(1H，m)，6．72(1H，s)，7．11(1H，d，J=5Hz)，8．50(1H，d，J=5Hz)．
参考例126
在4-甲基-7-(3-噻嗯基)-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(2．18g)的乙酸(10ml)溶液中，加入N-溴代琥珀酰亚胺(2．32g)的乙酸(10ml)溶液，在氩气氛围中室温下搅拌20分钟。减压馏去溶剂，在残渣中加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。减压浓缩有机层，残渣通过硅胶柱色谱洗脱，得到7-(2-溴代噻吩-3-基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(1．74g)的淡黄色结晶。另外，得到7-(2，5-二溴代噻吩-3-基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(0．53g)的淡黄色结晶。
7-(2-溴代噻吩-3-基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮：mp 84-85℃．1H-NMR(CDCl3)δ：2．71(3H，s)，2．81(1H，dd)，2．96(1H，ddd)，3．28(1H，dd)，3．42(1H，ddd)，3．68(1H，m)，6．88(1H，d)，7．11(1H，d)，7．31(1H，d)，8．5(1H，d)．
7-(2，5-二溴代噻吩-3-基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮mp 130-131℃．1H-NMR(CDCl3)δ：2．70(3H，s)，2．75(1H，dd)，2．93(1H，ddd)，3．23(1H，dd)，3．69(1H，ddd)，3．64(1H，m)，6．87(1H，d)，7．12(1H，d)，8．5(1H，d)．
参考例127
7-(2，5-二溴代噻吩-3-基)环己烷-1，3-二酮(3．07g)、4-二甲氨基吡啶(2．14g)、双环己基碳化二亚胺(3．13g)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中，在室温下加入乙酸(1．26g)搅拌13小时。加水(30ml)和2N盐酸(10ml)，用乙酸乙酯萃取。有机层用0．5N氢氧化钠水萃取，水层中加入2N盐酸呈酸性，用乙酸乙酯萃取。有机层水洗，减压馏去溶剂。残渣用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到黄色结晶的5-(2，5-二氯噻吩-3-基)-2-(1-羟基乙叉)-环己烷-1，3-二酮(2．5g)。mp 107-108℃．1H-NMR(CDCl3)δ：2．58-2．86(7H，m)，3．45-3．62(1H，m)，6．67(1H，s)．
参考例128
将5-(2，5-二氯噻吩-3-基)-2-(1-羟基乙叉)环己烷-1，3-二酮(2．48g)、肼水合物(0．508g)的乙醇(10ml)溶液加热回流2小时。减压馏去溶剂，在残渣中加水，用乙酸乙酯萃取，水洗有机层，减压浓缩，残渣用二异丙醚洗涤，得到6-(2，5-二氯噻吩-3-基)-3-甲基-4，5，6，7-四氢吲唑-4-酮(2．15g)的淡黄色结晶。mp．167-168℃1H-NMR(CDCl3)δ：2．58-2．67(5H，m)，2．87(1H，dd)，3．12(1H，dd)，3．56-3．73(1H，m)，6．70(1H，S)．
参考例129
将5-(噻吩-3-基)环己烷-1，3-二酮(3．83g)、对甲苯磺酰肼(3．72g)、乙醇(50ml)的混合物加热回流1小时。放冷后滤取析出的结晶，乙醇洗涤，得到1-〔2-(4-甲基苯基磺酰基)肼基〕-5-(噻吩-3-基)环己烷-3-酮(4．5g)的无色结晶。mp．228-229℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．32-2．48(7H，m)，3．12-3．29(1H，m)，5．20(1H，s)，7．09(1H，dd)，7．21(1H，d)，7．42(2H，d)，7．46-7．49(1H，m)，7．72(2H，d)，8．74(1H，broad)，9．81(1H，s)
参考例130
将1-〔2-(4-甲基苯基磺酰基)肼基〕-5-(噻吩-3-基)环己烷-3-酮(3．62g)、无水碳酸钾(3．45g)、氯丙酮(1．15g)、碘化钠(1g)、乙醇(50ml)、1，2-二甲氧基乙烷(20ml)的混合物在80℃下加热搅拌1小时。减压馏去溶剂，残渣通过乙酸乙酯萃取。浓缩有机层，残渣用硅胶柱色谱法纯化，得到的结晶通过乙酸乙酯-己烷重结晶，得到4-甲基-7-(噻吩-3-基)-5，6，7，8-四氢噌啉-5-酮(0．8g)的黄色结晶。mp．125-126℃1H-NMR(CDCl3)δ：2．68(3H，s)，2．92(1H，dd)3．14(1H，ddd)，3．48(1H，dd)，3．60-3．74(1H，m)；3．82(1H，ddd)，7．08(2H，d)，7．43-7．38(1H，m)，9．13(1H，s)．
参考例131
5-(2-氯苯基)环己烷-1，3-二酮(5．5g)、对甲苯磺酰肼(4．6g)、乙醇(70ml)的混合物加热70分钟。放冷后滤取析出的结晶，乙醇洗涤，得到5-(2-氯苯基)-1-[2-(4-甲基苯基磺酰基)肼基]环己烷-3-酮(7．2g)的无色结晶。mp．235-236℃1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．24(1H，dd)，2．40(3H，s)，2．49-2．60(3H，m)，3．44-3．60(1H，m)，5．23(1H，s)，7．23-7．34(2H，m)，7．37-7．48(4H，m)，7．71(1H，d)，8．79(1H，broad)，9．83(1H，broad)．
参考例132
5-(2-氯苯基)-1-〔2-(4-甲基苯基磺酰基)肼基〕环己烷-3-酮(1．17g)、无水碳酸钾(1．1g)、氯丙酮(0．335g)、碘化钠(0．4g)、乙醇(7．5ml)、1，2-二甲氧基乙烷(7．5ml)的混合物在80℃下加热搅拌4小时。减压馏去溶剂，残渣通过乙酸乙酯萃取。浓缩有机层，残渣用硅胶柱色谱法纯化，得到4-甲基-7-(2-氯苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉-5-酮(0．34g)的淡黄色结晶。mp．108-109℃1H-NMR(CDCl3)δ：2．71(3H，s)，2．88(1H，dd)，3．09(1H，ddd)，3．49(1H，dd)，3．79(1H，ddd)，3．93-4．1(1H，m)，7．22-7．35(3H，m)，7．45(1H，dd)，9．16(1H，s)．
参考例133
5-(2，5-二氯噻吩-3-基)环己烷-1，3-二酮(5．83g)、对甲苯磺酰肼(4．3g)、乙醇(50ml)的混合物加热1．5小时。放冷后滤取析出的结晶，乙醇洗涤，得到5-(2，5-二氯噻吩-3-基)-1-〔2-(4-甲基苯基磺酰基)肼基〕环己烷-3-酮(8．5g)的无色结晶。mp．255-256℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．17(1H，dd)，2．30-2．55(6H，m)，3．15-3．31(1H，m)，5．23(1H，s)，7．20(1H，s)，7．42(2H，d)，7．71(2H，d)，8．78(1H，broad)，9．84(1H，broad)
参考例134
将5-(2，5-二氯噻吩-3-基)-1-〔2-(4-甲基苯基磺酰基)肼基〕环己烷-3-酮(1．33g)、无水碳酸钾(1．14g)、氯丙酮(0．4g)、碘化钠(0．3g)、甲醇(25ml)、1，2-二甲氧基乙烷(10ml)的混合物在80℃下加热搅拌3小时。减压馏去溶剂，残渣通过乙酸乙酯萃取。浓缩有机层，残渣用硅胶柱色谱法纯化，得到7-(2，5-二氯噻吩-3-基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢噌啉-5-酮(0．51g)的无色结晶。mp．137-138℃1H-NMR(CDCl3)δ：2．7(3H，s)，2．81(1H，ddd)，3．01(1H，dd)，3．36(1H，dd)，3．61-3．75(2H，m)，6．74(1H，s)，9．15(1H，s)．
参考例135
5-(2-氯苯基)-1-〔2-(4-甲基苯基磺酰基)肼基〕环己烷-3-酮(1．56g)、无水碳酸钾(0．72g)、1-溴丁烷-2-酮(0．785g)、甲醇(30ml)的混合物在室温下搅拌2．5小时。加热无水碳酸钾(0．72g)，室温搅拌1．5小时，加热搅拌30分钟。减压馏去溶剂，残渣通过乙酸乙酯萃取。浓缩有机层，残渣用硅胶柱色谱法纯化，得到7-(2-氯苯基)-4-乙基-5，6，7，8-四氢噌啉-5-酮(0．492g)的油状物。1H-NMR(CDCl3)δ：1．31(3H，t)，2．89(1H，dd)，3．04-3．37(3H，m)，3．44(1H，dd)，3．78(1H，ddd)，3．93-4．07(1H，m)，7．2-7．34(3H，s)，7．45(1H，dd)，9．19(1H，s)．
参考例136
5-(2，5-二氯噻吩-3-基)环己烷-1，3-二酮(5．26g)、4-甲氧基苯基磺酰肼(4．04g)、乙醇(50ml)的混合物加热3小时。放冷后滤取析出的结晶，乙醇洗涤，得到5-(2，5-二氯噻吩-3-基)-1-〔2-(4-甲氧基苯基磺酰基)肼基〕环己烷-3-酮(7．1g)的淡黄色结晶。mp．241-242℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．16(1H，dd)，2．33-2．60(3H，m)，3．15-3．35(1H，m)，3．85(3H，s)，5．22(1H，s)，7．14(2H，d)，7．21(1H，s)，7．75(2H，d)，8．78(1H，broad)，9．75(1H，broad)．
参考例137
将5-(2，5-二氯噻吩-3-基)-1-〔2-(4-甲氧基苯基磺酰基)肼基〕环己烷-3-酮(1．79g)、无水碳酸钾(0．718g)、甲醇(30ml)的混合物中冰浴下加入1-溴丁烷-2-酮(0．785g)，室温下搅拌2小时，加热搅拌，加入无水碳酸钾(1．2g)，加热搅拌2小时。减压馏去溶剂，残渣通过乙酸乙酯萃取。浓缩有机层，残渣用硅胶柱色谱法纯化，得到7-(2，5-二氯噻吩-3-基)-4-乙基-5，6，7，8-四氢噌啉-5-酮(0．26g)的油状物。1H-NMR(CDCl3)δ：1．29(3H，t)，2．8(1H，dd)，3．0(1H，ddd)，3．13(2H，q)，3．36(1H，dd)，3．6-3．76(2H，m)，6．73(1H，s)，9．18(1H，s)．
参考例138
将5-(2-氯苯基)-1-〔2-(4-甲基苯基磺酰基)肼基〕环己烷-3-酮(1．35g)、无水碳酸钾(1．19g)、2-溴乙酰苯(0．839g)、甲醇(30ml)的混合物在80℃下加热搅拌3小时。减压馏去溶剂，残渣通过乙酸乙酯萃取。浓缩有机层，残渣用硅胶柱色谱法纯化，得到7-(2-氯苯基)-4-苯基-5，6，7，8-四氢噌啉-5-酮(0．46g)的油状物。1H-NMR(CDCl3)δ：2．90(1H，dd)，3．07(1H，ddd)，3．52(1H，dd)，3．88(1H，ddd)，4．0-4．17(1H，m)，7．22-7．38(5H，s)，7．43-7．53(4H，m)，9．20(1H，s)．
参考例139
将5-(2-氯苯基)-1-〔2-(4-甲基苯基磺酰基)肼基〕环己烷-3-酮(2．74g)、无水碳酸钾(1．26g)、甲醇(30ml)的混合物中室温下加入1-溴-3，3，3-三氟丙烷-2-酮(1．74g)，同温下搅拌0．5小时。加入无水碳酸钾(1．26g)，加热回流1小时，减压馏去溶剂，残渣通过乙酸乙酯萃取。浓缩有机层，残渣溶解在乙酸(20ml)中，加入浓硫酸(1ml)加热回流20分钟。在反应液中加水(120ml)，减压浓缩，残渣用乙酸乙酯萃取，有机层用碳酸氢钠水溶液洗涤，浓缩。残渣通过硅胶柱色谱法纯化，得到7-(2-氯苯基)-4-三氟甲基-5，6，7，8-四氢噌啉-5-酮(1．02g)的油状物。1H-NMR(CDCl3)δ：3．01(1H，dd)，3．2(1H，ddd)，3．57(1H，dd)，3．98(1H，ddd)，4．0-4．16(1H，m)，7．26-7．5(4H，m)，9．64(1H，s)
参考例140
将5-(2，5-二氯噻吩-3-基)-1-〔2-(4-甲基苯基磺酰基)肼基〕环己烷-3-酮(2．0g)、无水碳酸钾(0．9g)、甲醇(20ml)的混合物中，冰浴下加入1-溴-3，3，3-三氟丙烷-2-酮(1．24g)，室温下搅拌0．5小时。加入无水碳酸钾(1．2g)，加热回流2小时，减压馏去溶剂，残渣通过乙酸乙酯萃取。浓缩有机层，残渣溶解在乙酸(15ml)中，加入浓硫酸(0．6ml)加热回流30分钟。在反应液中加水(120ml)，减压浓缩，残渣用乙酸乙酯萃取，有机层用碳酸氢钠水溶液洗涤，浓缩。残渣通过硅胶柱色谱法纯化，得到7-(2，5-二氯噻吩-3-基)-4-三氟甲基-5，6，7，8-四氢噌啉-5-酮(0．867g)的油状物。1H-NMR(CDCl3)δ：2．92(1H，dd)，3．11(1H，ddd)，3．49(1H，dd)，3．67-3．83(1H，m)，3．87(1H，ddd)，6．76(1H，s)，9．64(1H，s)．
参考例141
1-氨基-5-(噻吩-3-基)环己烯-3-酮(4．75g)、乙酰乙酸甲酯(10g)的混合物在170℃下加热18小时。放冷后，加入乙酸乙酯，滤取析出的结晶，乙酸乙酯洗涤，得到4-甲基-7-(噻吩-3-基)-1，2，5，6，7，8-六氢喹啉-2，5-二酮(1．4g)的黄色结晶。mp 300℃以上1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．4(3H，s)，2．6-2．8(2H，m)，3．05(2H，d)，3．4-3．6(1H，m)，6．05(1H，s)，7．13(1H，dd)，7．28(1H，d)，7．52(1H，dd)，12．03(1H，broad)．
参考例142
在4-甲基-7-(噻吩-3-基)-1，2，5，6，7，8-六氢喹啉-2，5-二酮(0．518g)的二甲基甲酰胺(5ml)的溶液中，室温下加入60％氢化钠(0．08g)，然后加入碘甲烷(0．3ml)室温下搅拌4小时。减压馏去溶剂，残渣通过乙酸乙酯萃取。有机层水洗，减压浓缩，将得到的结晶用乙酸乙酯洗涤，得到1，4-二甲基-7-(噻吩-3-基)-1，2，5，6，7，8-六氢喹啉-2，5-二酮(0．405g)的无色结晶。mp 156-157℃1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．53(3H，s)，2．72(1H，dd)，2．88(1H，ddd)，2．99(1H，dd)，3．3(1H，ddd)，3．46-3．65(1H，m)，3．58(3H，s)，6．33(1H，s)，7．06(1H，dd)，7．1-7．12(1H，m)，7．39(1H，dd)．
参考例143
在1，4-二甲基-7-(噻吩-3-基)-1，2，5，6，7，8-六氢喹啉-2，5-二酮(0．518g)、吡啶(0．216g)的乙酸乙酯(20ml)溶液中，室温下加入硫酰氯(0．405g)。同温下搅拌0．5小时。在反应液中加水，用乙酸乙酯萃取。减压浓缩有机层，残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到3-氯-7-(2-氯噻吩-3-基)-1，4-二甲基-1，2，5，6，7，8-六氢喹啉-2，5-二酮(0．195g)的无色结晶。mp 175-176℃1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．72(3H，s)，2．71-2．81(2H，m)，2．94(1H，dd)，3．21(1H，dd)，3．6-3．75(1H，m)，3．65(3H，s)，6．88(1H，d)，7．19(1H，d)．
参考例144
1-氨基-5-(2-氯苯基)环己烯-3-酮(6．66g)、乙酰乙酸甲酯(5．8g)的混合物在170℃下加热2．5小时。加入乙酰乙酸甲酯(3g)，在加热搅拌1．5小时。放冷后，滤取析出的结晶，乙醇洗涤，得到7-(2-氯苯基)-4-甲基-1，2，5，6，7，8-六氢喹啉-2，5-二酮(0．42g)的淡黄色结晶。mp 290-291℃1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．43(3H，s)，2．51-2．62(1H，m)，2．78-3．24(3H，m)，3．74-3．87(1H，m)，6．08(1H，s)，7．28-7．51(4H，d)，12．60(1H，broad)．
实施例106(化合物108的制备)
将(±)-7-(2，5-二氯噻吩-3-基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉盐酸盐(39．0g)在甲醇(390ml)中混悬，滴加28％甲醇钠的甲醇溶液(34．1ml)。在50℃下搅拌1小时，减压浓缩。将得到的结晶水洗干燥，得到(±)-7-(2，5-二氯噻吩-3-基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉(化合物108)(32．8g)。mp．250-251℃元素分析值 C15H15Cl2N5S·0．2H2O
Calcd．C，48．45；H，4．17；N，18．83．
Found  C，48．38；H，4．40；N，18．74．1H-NMR(CD3OD)δ：2．70(3H，s)，2．74(1H，dd，J=13，18Hz)，3．02-3．08(2H，m)，3．13-3．38(2H，m)，6．97(1H，s)，7．19(1H，d，J=5Hz)，8．14(1H，d，J=5Hz)．
实施例107(化合物109，110的制备)
将(±)-7-(2，5-二氯噻吩-3-基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(1．0g)用CHIRALCEL OD(乙醇-己烷洗脱)，进行光学离析，得到(-)-7-(2，5-二氯噻吩-3-基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(0．40g)、(+)-7-(2，5-二氯噻吩-3-基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(0．41g)。
将(-)-7-(2，5-二氯噻吩-3-基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(0．35g)溶解在乙醇中(10ml)，加入氨基胍盐酸盐(0．15g)、浓盐酸(0．28ml)、水(0．28ml)，加热回流4小时。减压馏去溶剂，将残渣溶于水，用乙酸乙酯洗涤。减压浓缩，将残渣在少量的乙醇中加热溶解，滤除冷却后析出结晶。浓缩母液，将得到的结晶用水重结晶，得到(-)-7-(2，5-二氯噻吩-3-基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉盐酸盐(化合物109)(0．47g)的无色结晶。元素分析值 C15H15C12N5S·2HCl·H2O
Calcd．C，39．23；H，4．17；N，15．25；Cl，30．88．
Found  C，39．06；H，4．31；N，15．25； Cl，30．69．1H-NMR(DMSO-d6)与化合物102一致。将(+)-7-(2，5-二氯噻吩-3-基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(0．36g)溶解在乙醇中(10ml)，加入氨基胍盐酸盐(0．15g)、浓盐酸(0．29ml)、水(0．29ml)，加热回流4小时。减压馏去溶剂，将残渣溶于水，用乙酸乙酯洗涤。减压浓缩，将残渣在少量的乙醇中加热溶解，滤除冷却后析出结晶。浓缩母液，将得到的结晶用水重结晶，得到(+)-7-(2，5-二氯噻吩-3-基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉盐酸盐(化合物110)(0．46g)的无色结晶。元素分析值 C15H15C12N5S·2HCl·O．5H2O
Calcd．C，40．02；H，4．03；N，15．56．
Found  C，39．69；H，4．17；N，15．50．1H-NMR(DMSO-d6)与化合物102一致。
实施例108(化合物111、化合物112、化合物113的制备)
在(±)-7-(2，5-二氯噻吩-3-基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉(17．4g)的乙醇(200ml)溶液中，80℃下加入L-焦谷氨酸(4．0g)的乙醇溶液(20ml)。缓慢降至室温，在室温下搅拌6小时。滤取结晶，乙醇洗涤，得到(+)-7-(2，5-二氯噻吩-3-基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉L-焦谷氨酸盐(11．0g)。将该结晶在甲醇(200ml)中混悬，加入28％甲醇钠的甲醇溶液(4．2ml)，减压下馏去溶剂。将得到的结晶水洗、干燥后，乙醇重结晶。在结晶中加入乙醇(30ml)、然后加入甲烷磺酸(3．4g)。加热使之成为均一溶液，冷却。滤取析出的结晶，得到(+)-7-(2，5-二氯噻吩-3-基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉甲烷磺酸盐(化合物111)(8．5g，99．9％ee)。mp．225-229℃元素分析值 C15H15Cl2N5S·2MeSO3H
Calcd．C，36．43；H，4．14；N，12．49；Cl，12．65．
Found  C，36．61；H，4．14；N，12．39；Cl，12．57．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．41(6H，s)，2．70-2．94(1H，m)，2．86(3H，s)，2．97-3．26(2H，m)，3．27-3．57(2H，m)，7．2-8．4(4H，br)，7．41(1H，s)，7．82(1H，d，J=6Hz)，8．65(1H，d，J=6Hz)，10．80(1H，s)．
在用L-焦谷氨酸离析的母液和洗液中，加入28％的甲醇钠的甲醇溶液(3ml)，浓缩后水洗，得到(-)-立体异构体丰富的结晶(9．3g，78．5％ee)。将其用乙醇重结晶，得到(-)-7-(2，5-二氯噻吩-3-基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉(化合物112)(7．6g，99．2％ee)。(通过X线解析结晶构造，确认结晶的绝对构型为S型。)
mp．129-133℃
1H-NMR(CD3OD)与化合物108一致。
在(-)-7-(2，5-二氯噻吩-3-基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉(6．2g)中加入乙醇(50ml)、甲烷磺酸(3．1g)成均一溶液后，浓缩得到结晶。乙醇重结晶，得到(-)-7-(2，5-二氯噻吩-3-基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉甲烷磺酸盐(化合物113)(8．1g，99．5％ee)mp．229-231℃元素分析值 C15H15Cl2N5S·2MeSO3H
Calcd．C，36．43；H，4．14；N，12．49；Cl，12．65．
Found  C，36．50；H，4．06；N，12．34；Cl，12．62．
1H-NMR(DMSO-d6)与化合物111一致。
实施例109(化合物114的制备)
在(-)-7-(2，5-二氯噻吩-3-基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉(0．8g)的乙醇(20ml)溶液中，加入甲烷磺酸(0．37g)，减压浓缩。加入水(1ml)浓缩，滤取析出的结晶，乙醇洗涤。结晶干燥，得到(-)-7-(2，5-二氯噻吩-3-基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉甲烷磺酸盐1水合物(化合物114)(1．0g)。mp．239-241℃元素分析值 C15H15Cl2N5S·2MeSO3H·H2O
Calcd．C，35．29；H，4．36；N，12．11．
Found  C，35．11；H，4．27；N，12．15．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．41(6H，s)，2．70-2．94(1H，m)，2．86(3H，s)，2．97-3．26(2H，m)，3．27-3．57(2H，m)，7．2-8．4(4H，br)，7．40(1H，s)，7．83(1H，d，J=6Hz)，8．65(1H，d，J=6Hz)，10．79(1H，s)．
实施例110(化合物115的制备)
在(-)-7-(2，5-二氯噻吩-3-基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉(0．8g)的乙醇(20ml)溶液中，加入0．5M硫酸(3．9ml)，减压浓缩。结晶用水重结晶，乙醇洗涤，得到(-)-7-(2，5-二氯噻吩-3-基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉硫酸盐(化合物115)(0．8g)。mp．239-242℃元素分析值 C15H15Cl2N5S·H2SO4·0．5H2O
Calcd．C，37．90；H，3．82；N，14．73．
Found  C，37．87；H，3．88；N，14．56．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．40-3．6(5H，m)，2．64(3H，s) 7．0-8．0(4H，br)，7．37(11H，s)，7．24(1H，d，J=5Hz)，8．32(1H，d，J=5Hz)，10．58(1H，br)．
实施例111(化合物116的制备)
在(-)-7-(2，5-二氯噻吩-3-基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉(0．8g)的乙醇(20ml)溶液中，加入1．7M硝酸(2．3ml)，减压浓缩。结晶用水重结晶，得到(-)-7-(2，5-二氯噻吩-3-基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉硝酸盐(化合物116)(0．92g)。mp．167℃(分解)元素分析值 C15H15Cl2N5S·HNO3·0．5H2O
Calcd．C，35．79；H，3．60；N，19．48．
Found  C，35．56；H，3．58；N，19．39．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．69-3．21(3H，m)，2．83(3H，s)，3．26-3．63(2H，m)，7．2-8．0(4H，br)，7．40(1H，s)，7．77(1H，d，J=6Hz)，8．64(1H，d，J=6Hz)，10．61(1H，s)．
实施例112(化合物117的制备)
将6-(2-氯苯基)-3-甲基-4，5，6，7-四氢苯并噻吩-4-酮(0．07g)、氨基胍盐酸盐(0．034g)、浓盐酸(0．063ml)、水(0．063ml)，乙醇(10ml)加热回流4小时。减压馏去溶剂，残渣用乙醇重结晶，得到6-(2-氯苯基)-4-胍基亚氨基-3-甲基-4，5，6，7-四氢苯并噻吩盐酸盐(化合物117)(80mg)。mp．246℃(分解)元素分析值 C16H16N4S·HCl·0．5H2O
Calcd．C．50．80；H，5．06；N，14．81．
Found  C．50．60；H，4．85；N，15．01．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．45(3H，s)，2．73(1H，dd，J=12，17Hz)，3．0-3．20(3H，m)，3．56-3．77(1H，m)，6．9-8．1(4H，br)，7．03(1H，s)，7．25-7．66(4H，m)，10．77(1H，s)．
实施例113(化合物118的制备)
将4-甲基-7-(2-噻唑基)-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(0．68g)、氨基胍盐酸盐(0．37g)、浓盐酸(0．7ml)、水(0．7ml)、乙醇(25ml)的混合物加热回流5小时。减压馏去溶剂，在残渣中加水，用乙酸乙酯洗涤。减压馏去溶剂，残渣用乙醇-水重结晶，得到5-胍基亚氨基-4-甲基-7-(2-噻唑基)-5，6，7，8-四氢喹啉盐酸盐(化合物118)(0．9g)的无色结晶。mp．282℃(分解)元素分析值 C14H16N6S·3HCl
Calcd．C，41．04；H，4．67；N，20．51．
Found  C，41．13；H，4．63；N，20．74．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．88(3H，s)，3．19(1H，dd，J=9，18Hz)，3．37(1H，dd，J=5，17Hz)，3．46-3．80(2H，m)，3．80-4．2(1H，m)，7．69(1H，d，J=3Hz)，7．6-8．5(4H，br)，7．74(1H，d，J=3Hz)，7．89(1H，d，J=6Hz)，8．68(1H，d，J=6Hz)，11．69(1H，s)．
实施例114(化合物119的制备)
将6-(3-氯-2-噻嗯基)-3-甲基-4，5，6，7-四氢吲唑-4-酮(1．2g)、氨基胍盐酸盐(0．6g)、浓盐酸(1．1ml)、水(1．1ml)、乙醇(50ml)的混合物加热回流3小时。减压馏去溶剂，用乙醇洗涤，得到6-(3-氯-2-噻嗯基)-4-胍基亚氨基-3-甲基-4，5，6，7-四氢吲唑盐酸盐(化合物119)(1．2g)的无色结晶。mp．204℃(分解)元素分析值 C13H15ClN6S·2HCl
Calcd．C，39．46；H，4．33；N，21．24．
Found  C，39．49；H，4．31；N，21．06．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．48(3H，s)，2．69(1H，dd，J=10，17Hz)，2．85(1H，dd，J=10，16Hz)，3．0-3．2(2H，m)，3．62-3．81(1H，m)，6．9-8．4(4H，br)，7．04(1H，d，J=5Hz)，7．56(1H，d，J=5Hz)，11．04(1H，s)．
实施例115(化合物120的制备)
将7-(2，5-二氯苯基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(1．0g)、氨基胍盐酸盐(0．43g)、浓盐酸(0．82ml)、水(0．82ml)、乙醇(30ml)的混合物加热回流6小时。减压馏去溶剂，在残渣中加水，用乙酸乙酯洗涤。减压馏去溶剂，残渣用水重结晶，得到7-(2，5-二氯苯基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉盐酸盐(化合物120)(1．3g)的无色结晶。mp．300℃以上元素分析值 C17H17Cl2N5·2HCl·0．5H2O
Calcd．C，45．97；H，4．54；N，15．77．
Found  C，46．21；H，4．53；N，15．88．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．83-3．03(1H，m)，2．8(3H，s)，3．14-3．77(4H，m)，7．43(1H，dd，=2，9Hz)，7．5-8．4(4H，br)，7．55(1H，d，J=9Hz)，7．76(1H，d，J=2Hz)，7．83(1H，d，J=5Hz)，8．63(1H，d，J=5Hz)，11．51(1H，s)．
实施例116(化合物121的制备)
将7-(3，5-二氯噻吩-2-基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(0．5g)、氨基胍盐酸盐(0．21g)、浓盐酸(0．4ml)、水(0．4ml)、乙醇(15ml)的混合物加热回流4小时。减压馏去溶剂，在残渣中加水，用乙酸乙酯洗涤。减压馏去溶剂，残渣用水重结晶，得到的结晶用乙醇洗涤，得到7-(3，5-二氯噻吩-2-基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉盐酸盐(化合物121)(0．40g)的无色结晶。mp．184-187℃元素分析值 C15H15Cl2N5S·2HCl·0．5H2O
Calcd．C，40．02；H，4．03；N，15．56．
Found  C，40．35；H，3．94；N，15．68．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．72-2．94(1H，m)，2．83(3H，s)，3．20-4．0(4H，m)，7．24(1H，s)，7．75(1H，d，J=6Hz)，7．87(4H，br)，8．60(1H，d，J=6Hz)，11．47(1H，s)．
实施例117(化合物122的制备)
在7-(3-甲基-2-噻嗯基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(0．38g)的乙酸乙酯(10ml)溶液中，室温下加入吡啶(0．023g)、硫酰氯(0．3g)，在相同温度下搅拌4小时。在反应液中加入碳酸氢钠水溶液，有机层用水、饱和食盐水依次洗涤，硫酸镁干燥。减压下浓缩，残渣通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯／己烷)洗脱，得到7-(5-氯-3-甲基-2-噻嗯基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(0．32g)。溶于乙醇(20ml)中，加入氨基胍盐酸盐(0．15g)、浓盐酸(0．27ml)、水(0．27ml)，加热回流7小时。减压馏去溶剂，在残渣中加水，用乙酸乙酯洗涤。减压馏去溶剂，残渣用乙醇重结晶，得到7-(5-氯-3-甲基-2-噻嗯基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉盐酸盐(化合物122)(0．32g)的无色结晶。mp．193-196℃元素分析值 C16H18ClN5S·2HCl·H2O
Calcd．C，43．79；H，5．05；N，15．96．
Found  C，44．05；H，5．13；N，15．96．1H-NMR(CD3OD)δ：2．20(3H，s)，2．85(1H，dd，J=11，17Hz)，2．98(3H，s)，3．26-3．54(3H，m)，3．72-3．92(1H，m)，6．77(1H，s)，7．91(1H，d，J=6Hz)，8．59(1H，d，J=6Hz)．
实施例118(化合物123的制备)
在7-(2-溴代噻吩-3-基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(0．12g)、氨基胍盐酸盐(45mg)中加入乙醇(2ml)与浓盐酸(0．05ml)，在90℃下加热搅拌13小时。放冷后，滤取析出的结晶，乙醇洗涤，干燥，得到7-(2-溴代噻吩-3-基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉盐酸盐(化合物123)(0．14g)的淡黄色结晶。mp 243-245℃．元素分析值 C15H16N5BrS·2HCl
Calcd．C，39．93；H，4．02；N，15．52
Found  C，39．88；H，4．08；N，15．401H-NMR(DMSO-d6)δ：2．87(4H，m)，3．13(1H，dd)，3．39(3H，m)，7．25(1H，d)，7．70(1H，d)，7．82(1H，d)，7．92(4H，broad)，8．64(1H，d)，11．38(1H，broad)．
实施例119(化合物124的制备)
在7-(2，5-二溴代噻吩-3-基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(0．08g)、氨基胍盐酸盐(24mg)中加入乙醇(1ml)与浓盐酸(0．04ml)，在90℃下加热搅拌12小时。放冷后，滤取析出的结晶，乙醇洗涤，干燥，得到7-(2，5-二溴代噻吩-3-基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉盐酸盐(化合物124)(0．09g)的淡黄色结晶。mp 272-273℃．元素分析值 C15H15N5Br2S·2HCl
Calcd．C，33．99；H，3．23；N，13．21
Found  C，33．99；H，3．33；N，13．121H-NMR(DMSO-d6)δ：2．84(4H，m)，3．10(1H，dd)，3．33(3H，m)，7．49(1H，s)，7．77(1H，d)，7．86(4H，broad)，8．62(1H，d)，11．31(1H，broad)．
实施例120(化合物125的制备)
在7-(2-溴代噻吩-3-基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(0．245g)、1-氨基-3-羟基胍对甲苯磺酸盐(262mg)中加入乙醇(3ml)与浓盐酸(0．1ml)，在90℃下加热搅拌2小时。减压馏去溶剂，在残渣中加入0．2N氢氧化钠水溶液(20ml)，用乙酸乙酯(20ml)、四氢呋喃(20ml)的混和溶剂萃取。有机层依次用0．2N氢氧化钠水溶液(20ml)、水洗涤，加入2N盐酸(0．8ml)浓缩。在残渣中加入乙醇(3ml)，90℃下加热搅拌3小时。放冷后，滤取析出的结晶，乙醇洗涤，干燥，得到7-(2-溴代噻吩-3-基)-5-(1-羟基胍-3-基)亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉盐酸盐(化合物125)(0．215g)的淡黄色结晶。mp 197-198℃．元素分析值 C15H16N5BrOS·2HCl
Calcd．C，38．56；H，3．88；N，14．99
Found  C，38．81；H，4．16；N，15．051H-NMR(DMSO-d6)δ：2．87(4H，m)，3．07-3．46(4H，m)，7．23(1H，d)，7．69(1H，d)，7．79(1H，d)，8．38(2H，broad)，8．62(1H，d)，10．40(1H，broad)，11．12(1H，broad) 11．34(1H，broad)．
实施例121(化合物126的制备)
在7-(2，5-二溴代噻吩-3-基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(0．07g)、1-氨基-3-羟基胍对甲苯磺酸盐(58mg)中加入乙醇(1．5ml)与浓盐酸(0．04ml)，在90℃下加热搅拌2小时。减压馏去溶剂，在残渣中加入0．2N氢氧化钠水溶液(10ml)，用乙酸乙酯(30ml)、四氢呋喃(20ml)的混和溶剂萃取。有机层用水洗涤，加入2N盐酸(0．02ml)浓缩。在残渣中加入乙醇(1ml)溶解，加入***(0．2ml)，搅拌3小时。滤取析出的结晶，用乙醇／***的混和溶剂洗涤，干燥，得到7-(2，5-二溴代噻吩-3-基)-5-(1-羟基胍-3-基)亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉盐酸盐(化合物126)(0．27g)的淡黄色结晶。mp 194-196℃(分解)．元素分析值 C15H15N5Br2OS·2HCl
Calcd．C，33．71；H，3．71；N，12．28
Found  C，38．79；H，3．47；N，12．131H-NMR(DMSO-d6)δ：2．70-2．90(4H，m)，3．04-3．40(4H，m)，7．48(1H，s)，7．70(1H，d)，8．30(2H，broad)，8．57(1H，d)，10．35(1H，broad)，11．09(1H，broad)，11．19(1H，broad)．
实施例122(化合物127的制备)
在6-(2，5-二氯噻吩-3-基)-3-甲基-4，5，6，7-四氢吲唑-4-酮(0．3g)、氨基胍盐酸盐(122mg)中加入乙醇(5ml)与浓盐酸(0．1ml)，加热回流4小时。放冷后，滤取析出的结晶，乙醇洗涤，干燥，得到6-(2，5-二氯噻吩-3-基)-4-胍基亚氨基-3-甲基-4，5，6，7-四氢吲唑盐酸盐(化合物127)(0．41g)的淡黄色结晶。mp 300℃以上．元素分析值 C13H14N6Cl2S·2HCl
Calcd．C，36．84；H，4．07；N，18．86
Found  C，36．84；H，4．92；N，18．961H-NMR(DMSO-d6)δ：2．45(3H，s)，2．62(1H，dd)，2．75-3．05(3H，m)，3．20-3．40(1H，m)7．33(1H，s)，7．41(4H，broad)，10．86(1H，s)．
实施例123(化合物128的制备)
在6-(2，5-二氯噻吩-3-基)-3-甲基-4，5，6，7-四氢吲唑-4-酮(0．211g)、1-氨基-3-羟基胍 对甲苯磺酸盐(102mg)中加入乙醇(4ml)与浓盐酸(0．1ml)，90℃下加热回流4小时。减压馏去溶剂，在残渣中加入乙醇(2ml)，滤取析出的结晶，乙醇洗涤，干燥，得到6-(2，5-二溴噻吩-3-基)-4-(1-羟基胍-3-基)亚氨基-3-甲基-4，5，6，7-四氢吲唑盐酸盐(化合物128)(0．225g)的淡黄色结晶。mp 190-192℃(分解)．元素分析值 C13H14N6Cl2OS·2HCl
Calcd．C，34，30；H，3．76；N，18．46
Found  C，34．14；H，3．75；N，18．461H-NMR(DMSO-d6)δ：2．46(3H，s)，2．61(1H，dd)，2．84-3．03(3H，m)，3．20-3．40(1H，m)，7．32(1H，s)，7．92(2H，broad)，10．10(1H，broad)，10．60(1H，broad)，10．77(1H、broad)．
实施例124(化合物129的制备)
在7-(2-氯苯基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢噌啉-5-酮(0．218g)、氨基胍盐酸盐(94mg)中加入乙醇(5ml)与浓盐酸(0．1ml)，加热搅拌1．5小时。放冷后，滤取析出的结晶，乙醇洗涤，干燥，得到7-(2-氯苯基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢噌啉盐酸盐(化合物129)(0．255g)的结晶。mp 241-243℃．元素分析值 C16H17N6Cl·2HCl
Calcd．C，47．84；H，4．77；N，20．92
Found  C，47．82；H，4．61；N，20．981H-NMR(DMSO-d6)δ：2．78(3H，s)，2．91(1H，dd)，3．21-3．34(1H，m)，3．40-3．56(2H，m)，3．61-3．78(1H，m) 7．31-7．52(3H，m)，7．67(1H，dd)，8．00(4H，broad)，9．32(1H，s)．
实施例125(化合物130的制备)
在4-甲基-7-(噻吩-3-基)-5，6，7，8-四氢噌啉-5-酮(0．195g)、氨基胍盐酸盐(94mg)中加入乙醇(5ml)与浓盐酸(0．1ml)，加热搅拌1．5小时。放冷后，滤取析出的结晶，乙醇洗涤，干燥，得到5-胍基亚氨基-4-甲基-7-(噻吩-3-基)-5，6，7，8-四氢噌啉盐酸盐(化合物130)(0．26g)的无色结晶。mp 278-280℃(分解)．元素分析值 C14H16N6S·2HCl
Calcd．C，43．98；H，5．01；N，21．98
Found  C，43．73；H，4．91；N，21．121H-NMR(DMSO-d6)δ：2．79(3H，s)，2．94(1H，dd)，3．24-3．61(4H，m)，7．27(1H，d)，7．52-7．59(2H，m)，8．07(4H，broad)，9．34(1H，s)，11．97(1H，broad)．
实施例126(化合物131的制备)
在7-(2，5-二氯噻吩-3-基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢噌啉-5-酮(0．203g)、氨基胍盐酸盐(80mg)中加入乙醇(6ml)与浓盐酸(0．1ml)，加热回流1．5小时。放冷后，滤取析出的结晶，乙醇洗涤，干燥，得到7-(2，5-二氯噻吩-3-基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢噌啉盐酸盐(化合物131)(0．25g)的结晶。mp 300℃以上．元素分析值 C14H14N6Cl2S·2HCl
Ca1cd．C，38．03；H，3．65；N，19．01
Found  C，38．15；H，3．49；N，19．031H-NMR(DMSO-d6)δ：2．73(3H，s)，2．89(1H，dd)，3．12(1H，broad)，3．24-3．41(3H，m)，7．40(1H，s)，7．95(2H，broad)，9．27(1H，s)，11．57(1H，broad)．
实施例127(化合物132的制备)
在7-(2-氯苯基)-4-苯基-5，6，7，8-四氢噌啉-5-酮(0．230g)、氨基胍盐酸盐(84mg)中加入乙醇(5ml)与浓盐酸(0．1ml)，加热回流14小时。减压馏去溶剂，在残渣中加水，滤取析出的结晶溶于水(10ml)中，加入0．2N氢氧化钠水溶液(5ml)，用乙酸乙酯萃取。有机层水洗，加入甲烷磺酸(100mg)，减压浓缩。在残渣中加入丙酮(10ml)，滤取结晶，用丙酮洗涤、干燥，得到7-(2-氯苯基)-5-胍基亚氨基-4-苯基-5，6，7，8-四氢噌啉甲烷磺酸盐(化合物132)(0．120g)的结晶。mp 276-278℃(分解)．元素分析值 C23H19N6Cl·2CH3SO3H
Calcd．C，47．02；H，4．72；N，14．30
Found  C，47．22；H，4．68；N，14．031H-NMR(DMSO-d6)δ：2．37(6H，s)，2．78(1H，dd)，3．07(1H，dd)，3．35-3．60(2H，m)，3．75-3．90(1H，m)，7．32-7．52(8H，m)，7．55(4H，broad)，7．67(1H，s)，9．12(1H，s)，10．84(1H，broad)．
实施例128(化合物133的制备)
在7-(2-氯苯基)-4-乙基-5，6，7，8-四氢噌啉-5-酮(0．287g)、氨基胍盐酸盐(122mg)中加入乙醇(5ml)与浓盐酸(0．1ml)，加热回流1．5小时。减压馏去溶剂，在残渣中加水，滤取析出的结晶溶于水(15ml)中，加入2N氢氧化钠水溶液(5ml)，滤取析出的结晶，用水、乙醇洗涤，干燥。将结晶溶解在丙酮中，加入甲烷磺酸(130mg)，减压浓缩，残渣通过甲醇-丙酮重结晶，得到7-(2-氯苯基)-5-胍基亚氨基-4-乙基-5，6，7，8-四氢噌啉甲烷磺酸盐(化合物133)(0．292g)的无色结晶。mp 244-245℃(分解)．元素分析值 C17H19N6Cl·2CH3SO3H
Calcd．C，42．65；H，5．09；N，15．71
Found  C，42．62；H，4．97；N，15．511H-NMR(DMSO-d6)δ：1．28(3H，t)，2．38(6H，s)，2．80(1H，dd)，3．09-3．26(4H，m)，3．53(1H，dd)，3．55-3．70(1H，m)，7．32-7．53(3H，m)，7．65(1H，dd)，7．75(2H，broad)，9．30(1H，s)，10．85(1H，broad)．
实施例129(化合物134的制备)
在7-(2，5-二氯噻吩-3-基)-4-乙基-5，6，7，8-四氢噌啉-5-酮(0．195g)、氨基胍盐酸盐(73mg)中加入乙醇(3ml)与浓盐酸(0．1ml)，加热回流1小时。减压馏去溶剂，在残渣中加水(10ml)，用***洗涤。滤除不溶物，加入碳酸钾成碱性，用乙酸乙酯-四氢呋喃的混和溶剂萃取。将有机层用水洗，减压馏去溶剂，残渣溶解在丙酮-甲醇的混和溶剂中，加入甲烷磺酸(120mg)。滤取析出的结晶，丙酮洗涤、干燥，得到7-(2，5-二氯噻吩-3-基)-4-乙基-5-胍基亚氨基-5，6，7，8-四氢噌啉甲烷磺酸盐(化合物134)(0．206g)的无色结晶。mp 241-242℃(分解)．元素分析值 C17H16N6Cl2S·2CH3SO3H
Calcd．C，35．48；H，4．20；N，14．60
Found  C，35．67；H，4．14；N，14．391H-NMR(DMSO-d6)δ：1．25(3H，t)，2．37(6H，s)，2．80(1H，dd)，3．02(1H，dd)，3．11-3．39(4H，m)，3．79-3．97(1H，m)，7．40(1H，s)，7．68(4H，broad)，9．24(1H，s)，10．79(1H，broad)．
实施例130(化合物135的制备)
在7-(2，5-二氯噻吩-3-基)-4-三氟甲基-5，6，7，8-四氢噌啉-5-酮(0．443g)、氨基胍盐酸盐(167mg)的乙醇(10ml)溶液中，加入甲烷磺酸(0．2ml)、苯(10ml)，加热回流1．5小时。减压馏去溶剂，在残渣加入碳酸钾水溶液成碱性，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗，减压馏去溶剂，残渣用异丙醚-二***的混和溶剂洗涤、干燥，得到7-(2，5-二氯噻吩-3-基)-5-胍基亚氨基-4-三氟甲基-5，6，7，8-四氢噌啉(化合物135)(0．160g)的无色结晶。mp 265-266℃(分解)．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．67(1H，dd)，3．18-3．45(4H，m)，6．28(2H，broad)，7．28(1H，s)，9．27(1H，s)．
实施例131(化合物136的制备)
在7-(2-氯苯基)-4-三氟甲基-5，6，7，8-四氢噌啉-5-酮(0．335g)、氨基胍盐酸盐(165mg)的乙醇(10ml)溶液中，加入甲烷磺酸(0．3ml)、苯(10ml)，加热回流80分钟。减压馏去溶剂，在残渣加入碳酸钾水溶液成碱性，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗，减压馏去溶剂，残渣溶解在丙酮中，加入甲烷磺酸(0．15ml)，滤取析出的结晶，用丙酮洗涤、干燥，得到7-(2-氯苯基)-5-胍基亚氨基-4-三氟甲基-5，6，7，8-四氢噌啉甲烷磺酸盐(化合物136)(0．240g)的黄色结晶。mp 207-208℃．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．43(6H，s)，2．90(1H，dd)，3．17(1H，dd)，3．41-3．85(3H，m)，7．31-7．53(3H，m)，7．65(1H，d)，8．00(4H，broad)，9．64(1H，s)，11．31(1H，broad)．
实施例132(化合物137的制备)
在1，4-二甲基-7-(噻吩-3-基)-1，2，5，6，7，8-六氢喹啉-2，5-二酮(0．1g)、氨基胍盐酸盐(41mg)中加入乙醇(3ml)溶液和2N盐酸(0．2ml)，加热回流4小时。减压浓缩，在残渣中加入乙醇(1ml)，滤取析出的结晶，用乙醇洗涤、干燥，得到1，4-二甲基-5-胍基亚氨基-7-(噻吩-3-基)-1，2，5，6，7，8-六氢喹啉-2-酮盐酸盐(化合物137)(0．125g)的无色结晶。mp 156-157℃．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．45(3H，s)，2．6(1H，dd)，2．91(1H，dd)，3．18-3．33(3H，m)，3．51(3H，s)，6．27(1H，s)，7．3(1H，dd)，7．5-7．56(6H，m)，11．10(1H，s)．
实施例133(化合物138的制备)
在4-甲基-7-(噻吩-3-基)-1，2，5，6，7，8-六氢喹啉-2，5-二酮(0．155g)、氨基胍盐酸盐(73mg)中加入2-乙氧基乙醇(2ml)溶液和2N盐酸(0．3ml)，125℃下加热回流13小时。放冷后，滤取析出的结晶，用乙醇洗涤、干燥，得到5-胍基亚氨基-4-甲基-7-(噻吩-3-基)-1，2，5，6，7，8-六氢喹啉-2-酮盐酸盐(化合物138)(0．093g)的无色结晶。mp 300℃以上．元素分析值 C15H17N5OS·2HCl·H2O
Calcd．C，44．34；H，5．21；N，17．24
Found C，44．36；H，5．24；N，17．341H-NMR(DMSO-d6)δ：2．47(3H，S)，2．64(1H，dd)，2．77-2．97(2H，m)，3．08-3．35(2H，m)，6．16(1H，s)，7．20(1H，dd)，7．40(1H，dd)，7．49(4H，broad)，7．54(1H，dd)，10．98(1H，s)．
实施例134(化合物139的制备)
在7-(2-氯苯基)-4-甲基-1，2，5，6，7，8-六氢喹啉-2，5-二酮(0．144g)、氨基胍盐酸盐(61mg)中加入2-乙氧基乙醇(2．5ml)溶液和浓盐酸(0．1ml)，135℃下加热搅拌1小时。放冷后滤取析出的结晶，用甲醇洗涤、干燥，得到7-(2-氯苯基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-1，2，5，6，7，8-六氢喹啉-2-酮盐酸盐(化合物139)(0．15g)的无色结晶。mp 300℃以上．元素分析值 C17H18ClN5O·2HCl
Calcd．C，49．00；H，4．84；N，16．81
Found  C，49．04；H，4．89；N，16．841H-NMR(DMSO-d6)δ：2．49(3H，S)，2．66(1H，dd)，2．83(1H，dd)，2．97-3．13(2H，m)，3．45-3．60(1H，m)，6．20(1H，s)，7．29-7．61(8H，m)，10．88(1H，s)．
实施例135(化合物140的制备)
在3-氯-7-(2-氯噻吩-3-基)-1，4-二甲基-1，2，5，6，7，8-六氢喹啉-2，5-二酮(0．098g)、氨基胍盐酸盐(32mg)中加入2-乙氧基乙醇(1．5ml)溶液和浓盐酸(0．05ml)，135℃下加热搅拌1小时。放冷后滤取析出的结晶，用甲醇洗涤、干燥，得到3-氯-7-(2-氯噻吩-3-基)-5-胍基亚氨基-1，4-二甲基-1，2，5，6，7，8-六氢喹啉-2-酮盐酸盐(化合物140)(0．04g)的结晶。mp 218-219℃．元素分析值 C16H17N5ClOS·HCl·0．5H2O
Calcd．C，43．30；H，4．32；N，15．78
Found  C，43．38；H，4．44；N，15．761H-NMR(DMSO-d6)δ：2．6(3H，s)，2．65(1H，d)，2．94-3．1(3H，m)，3．2-3．45(1H，m)，3．56(3H．s)，7．25(1H，d)，7．5(3H，broad)，7．54(1H，d)，7．86(1H，broad)，10．72(1H，broad)．
参考例145
将5-(2-氯苯基)-1-〔2-(4-甲基苯基磺酰基)肼基〕环己烷-3-酮(2．0g)、2-溴-4’-氯苯乙酮(1．6g)、无水碳酸钾(1．8g)、乙醇(50ml)的混合物加热回流13小时。减压馏去溶剂，残渣用乙酸乙酯萃取。浓缩有机层，将残渣通过硅胶柱色谱洗脱，得到的结晶用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到7-(2-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉-5-酮(0．2g)的无色结晶。mp 163-166℃．1H-NMR(CDCl3)δ：2．90(1H，dd)，3．06(1H，ddd)，3．5(1H，dd)，3．86(1H，ddd)，3．98-4．20(1H，m)，6．8-8．2(4H，br)，7．16-7．52(8H，m)，9．14(1H，s)．
参考例146
在1-氨基-5-(2-氯苯基)环己烯-3-酮(2．0g)的乙腈(50ml)溶液中，加入异硫氰酸苯酯(1．2g)，加热回流15小时。减压馏去溶剂，在残渣中加入乙醇(20ml)、肼水合物(0．55g)，加热回流1小时。减压馏去溶剂，残渣用乙酸乙酯洗涤，得到黄色结晶的6-(2-氯苯基)-3-苯基氨基-4，5，6，7-四氢吲唑-4-酮(0．8g)。mp 272℃(分解)．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．46-2．57(1H，m)， 2．87(1H，dd，J=12，16Hz)，3．02-3．17(2H，m)，3．8-4．1(1H，m)，6．8-6．92(1H，m)，7．2-7．66(8H，m)，8．01(1H，br)，12．53(1H，br)．
参考例147
将5-(2-氯苯基)-环己烷-1，3-二酮(1．0g)、肼盐酸盐(0．31g)的乙醇(10ml)溶液加热回流3小时。加入苯甲醛(1．5g)，加热回流4天。减压馏去溶剂，将残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到的结晶用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到6-(2-氯苯基)-3-苯基-4，5，6，7-四氢吲唑-4-酮(0．06g)的结晶。mp 218-222℃．1H-NMR(CDCl3)δ：2．76-2．88(2H，m)，3．02(1H，dd，J=11，16Hz)，3．29(1H，dd，J=4，16Hz)，3．96-4．15(1H，m)，7．18-7．58(8H，m)，7．92-8．04(2H，m)．
参考例148
在5-(2-氯苯基)环己烷-1，3-二酮(1．0g)、4-二甲基氨基吡啶(0．82g)、甲氧基乙酸(0．73g)的二甲基甲酰胺(40ml)的溶液中，加入双环己基碳化二亚胺(1．0g)，在室温下搅拌3天。减压馏去溶剂，在残渣中加入乙酸乙酯，滤去不溶物，有机层用1N的氢氧化钠水溶液萃取。在水层中加入1N盐酸，成酸性，用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥。减压浓缩，得到油状的5-(2-氯苯基)-2-(1-羟基-2-甲氧基乙叉)环己烷-1，3-二酮(0．86g)。1H-NMR(CDCl3)δ：2．44-3．2(5H，m)，3．51(3H，s)，3．78-3．98(1H，m)，4．76(2H，s)，7．1-7．44(4H，m)．
参考例149
将5-(2-氯苯基)-2-(1-羟基-2-甲氧基乙叉)环己烷-1，3-二酮(0．4g)、肼水合物(0．072g)的乙醇(15ml)溶液加热回流1小时。减压馏去溶剂，残渣通过硅胶柱色谱洗脱，得到6-(2-氯苯基)-3-甲氧基甲基-4，5，6，7-四氢吲唑-4-酮(0．1g)的油状物。1H-NMR(CDCl3)δ：2．56-2．84(2H，m)，2．96(1H，dd，J=6，16Hz)，3．24(1H，dd，J=4，16Hz)，3．49(3H，s)，3．88-4．1(1H，m)，4．85(2H，s)，7．02-7．43(4H，S)，8．0(1H，br)．
参考例150
5-(2-氯苯基)-2-(1-羟基乙叉)环己烷-1，3-二酮(0．5g)、苄基肼2盐酸盐(0．39g)的乙醇(30ml)溶液中，加入三乙胺(0．42g)，加热回流2．5小时。减压馏去溶剂，残渣溶解在乙酸乙酯中，将有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥。减压浓缩，残渣通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)洗脱，得到的结晶通过乙酸乙酯-己烷重结晶，得到1-苄基-6-(2-氯苯基)-3-甲基-4，5，6，7-四氢吲唑-4-酮(0．37g)的无色结晶。mp 108-109℃．1H-NMR(CDCl3)δ：2．52(3H，s)，2．61-2．84(3H，m)，3．11(1H，dd，J=5，16Hz)，3．86-4．08(1H，m)，5．12-5．33(2H，m)，7．08-7．43(9H，m)．
参考例151
将5-(2-氯苯基)-2-(1-羟基乙叉)环己烷-1，3-二酮(1．0g)、苯基肼(0．43g)的乙醇(20ml)溶液中加热回流2小时，减压馏去溶剂，将得到的结晶通过乙酸乙酯-己烷重结晶，得到6-(2-氯苯基)-3-甲基-2-苯基-4，5，6，7-四氢吲唑-4-酮(0．97g)的无色结晶。mp 153-154℃．1H-NMR(CDCl3)δ：2．59(3H，s)，2．74(1H，dd，J=3，16Hz)，2．88(1H，dd，J=11，16Hz)，3．07(1H，dd，J=11，16Hz)，3．22(1H，dd，J=3，16Hz)，3．93-4．13(1H，m)，7．16-7．64(9H，m)．
参考例152
在60％氢化钠(0．041g，己烷洗涤3次)的二甲基甲酰胺(10ml)混悬液中，加入6-(2-氯苯基)-3-甲基-4，5，6，7-四氢吲唑-4-酮(0．4g)的二甲基甲酰胺(2ml)溶液，室温下搅拌40分钟。在加入苯乙基溴化物(0．30g)，在相同温度下搅拌18小时。减压馏去溶剂，残渣溶解在乙酸乙酯中，用水、饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥。减压馏去溶剂，残渣通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)洗脱，得到6-(2-氯苯基)-3-甲基-1-(2-苯乙基)-4，5，6，7-四氢吲唑-4-酮(0．22g)的无色结晶，以及6-(2-氯苯基)-3-甲基-2-(2-苯乙基)-4，5，6，7-四氢吲唑-4-酮(0．2g)的油状物。
6-(2-氯苯基)-3-甲基-1-(2-苯乙基)-4，5，6，7-四氢吲唑-4-酮：mp 132-134℃．1H-NMR(CDCl3)δ：2．12(1H，dd，J=5，16Hz)，2．37-2．65(3H，m)，2．53(3H，s)，3．09(2H，t，J=6Hz)，3．57-3．83(1H，m)，4．12-4．23(2H，m)，6．86-7．97(2H，m)，7．05-7．37(7H，m)6-(2-氯苯基)-3-甲基-2-(2-苯乙基)-4，5，6，7-四氢吲唑-4-酮：1H-NMR(CDCl3)δ：2．19(3H，s)，2．66-2．74(2H，m)，2．93(1H，dd，J=11，16Hz)，3．12(2H，t，J=7Hz)，3．19(1H，dd，J=4，16Hz)，3．84-4．03(1H，m)，4．22(2H， t，J=7Hz)，6．99-7．18(2H，m)，7．12-7．43(7H，m)．
参考例153
在60％氢化钠(0．068g，己烷洗涤3次)的二甲基甲酰胺(10ml)混悬液中，0℃下加入6-(2-氯苯基)-3-甲基-4，5，6，7-四氢吲唑-4-酮(0．4g)的二甲基甲酰胺(2ml)溶液，室温下搅拌40分钟。再加入3-苯基丙基溴化物(0．32g)，在相同温度下搅拌19小时。减压馏去溶剂，残渣溶解在乙酸乙酯中，用水、饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥。减压馏去溶剂，残渣通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)洗脱，得到6-(2-氯苯基)-3-甲基-1-(3-苯丙基)-4，5，6，7-四氢吲唑-4-酮(0．20)的无色结晶，以及6-(2-氯苯基)-3-甲基-2-(3-苯丙基)-4，5，6，7-四氢吲唑-4-酮(0．26g)的油状物。
6-(2-氯苯基)-3-甲基-1-(2-苯丙基)-4，5，6，7-四氢吲唑-4-酮：mp 100-101℃．1H-NMR(CDCl3)δ：2．06-2．24(2H，m)，2．50(3H，s)，2．55-2．82(5H，m)，2．99(1H，dd，J=5，16Hz)，3．84-4．07(1H，m)，3．98(2H，t，J=7Hz)，7．07-7．32(8H，m)，7．36-7．43(1H，m)．
6-(2-氯苯基)-3-甲基-2-(3-苯丙基)-4，5，6，7-四氢吲唑-4-酮：1H-NMR(CDCl3)δ：2．08-2．32(2H，m)，2．49(3H，s)，2．5-2．7(4H，m)，2．88(1H，dd，J=11，16Hz)，3．16(1H，dd，J=4，16Hz)，3．84-4．17(3H，m)，7．08-7．44(9H，m)．
参考例154
将7-(2-氯苯基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(272mg)溶解在苯(4ml)中，加入间氯过苯甲酸(267mg)，在室温下搅拌1小时。加入乙酸乙酯(70ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)、亚硫酸钠(100mg)，振荡分液。上层用水洗涤，减压浓缩。残渣用乙酸乙酯洗涤，干燥，得到7-(2-氯苯基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮-1-氧化物(205mg)的淡黄色结晶。mp 225-226℃．1H-NMR(CDCl3)δ：2．68(3H，s)，2．88-3．15(3H，m)，3．84-4．05(2H，m)，7．12(1H，d)，7．20-7．36(3H，m)，7．42(1H，dd)，8．33(1H，d)．
参考例155
将7-(2，5-二氯噻吩-3-基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(1．09g)溶于苯(15ml)中，加入间氯过苯甲酸(0．963g)，室温下搅拌1小时。加入乙酸乙酯(150ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(200ml)、亚硫酸钠(200mg)，振荡分液。水洗上层，减压下浓缩。残渣用异丙醚∶乙酸乙酯=2∶1的混合溶剂洗涤，得到7-(2，5-二氯噻吩-3-基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮-1-氧化物(1．04g)的黄色结晶。
mp 169-170℃(乙酸乙酯-己烷重结晶)1H-NMR(CDCl3)δ：2．67(3H，s)，2．78(1H，dd)，2．86-3．09(2H，m)，3．54-3．70(1H，m)，3．82(1H，ddd)，6．74(1H，s)，7．13(1H，d)，8．33(1H，d)．
参考例156
将7-(2-氯苯基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢噌啉-5-酮(1．54g)溶解在苯(10ml)中，加入间氯过苯甲酸(1．72g)，在室温下搅拌1小时。加入乙酸乙酯(300ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(300ml)、亚硫酸钠(500mg)，振荡分液。上层用水洗涤、浓缩。残渣用硅胶柱色谱法纯化，得到7-(2-氯苯基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢噌啉-5-酮-1-氧化物(478mg)的淡黄色结晶。
mp：154-155℃(乙酸乙酯-己烷重结晶)1H-NMR(CDCl3)δ：2．63(3H，s)，2．85-3．01(2H，m)，3．08(1H，dd)，3．89-4．06(1H，m)，3．74(1H，dd)，7．25-7．47(4H，m)，8．37，(1H，s)
同时，得到7-(2-氯苯基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢噌啉-5-酮-2-氧化物(296mg)的淡黄色结晶。
mp：167-168℃(乙酸乙酯-己烷重结晶)1H-NMR(CDCl3)δ：2．66(3H，s)，2．85(1H，dd)，3．03(1H，ddd)，3．20(1H，dd)，3．41(1H，ddd)，3．91-4．07(1H，m)，7．25-7．47(4H，m)，7．95(1H，s)．
参考例157
将5-(2，5-二氯苯基)环己烷-1，3-二酮(1．19g)、对甲苯磺酰肼(0．86g)、乙醇(15ml)的混合物加热回流2．5小时。放冷后，滤取析出的结晶，乙醇洗涤，得到5-(2，5-二氯苯基)-1-〔2-(4-甲苯磺酰基)肼基〕环己烷-3-酮(1．67g)的无色结晶。mp 256-257℃(分解)．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．23(1H，dd)，2．40(3H，s)，2．45-2．65(3H，m)，3．40-3．55(1H，m)，5．23(1H，s)，7．32-7．56(5H，m)，7．71(2H，d)，8．00(1H，br)，9．85(1H，s)．
参考例158
在5-(2，5-二氯苯基)-1-〔2-(4-甲苯磺酰基)肼基〕环己烷-3-酮(1．65g)、无水碳酸钾(0．696g)、甲醇(10ml)、1，2-二甲氧基乙烷(8ml)的混合物中，冰浴下加入1-氯丙烷-2-酮(0．465g)、碘化钠(0．15g)。在室温下搅拌2小时，加入无水碳酸钾(0．64g)于80℃下加热搅拌3小时。减压馏去溶剂，在残渣中加入乙酸乙酯(70ml)、水(30ml)，振荡分液。上层水洗，减压浓缩，将残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到7-(2，5-二氯苯基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢噌啉-5-酮(0．253g)的黄褐色油状物。1H-NMR(CDCl3)δ：2．71(3H，s)，2．84(1H，dd)，3．08(1H，ddd)，3．39(1H，dd)，3．77(1H，ddd)，3．87-4．04(1H，m)，7．22-7．41(3H，m)，9．16(1H，s)．
参考例159
将5-(2-氯-5-甲基苯基)环己烷-1，3-二酮(3．0g)、乙酸铵(2．9g)的乙醇(50ml)溶液加热回流13小时。减压馏去溶剂，将析出的结晶用水、甲苯洗涤、干燥，得到1-氨基-5-(2-氯-5-甲基苯基)环己烯-3-酮(2．9g)。
将1-氨基-5-(2-氯-5-甲基苯基)环己烯-3-酮(2．9g)溶解在乙醇(70ml)、甲苯(120ml)中，加入3-氧代丁醛二甲基乙缩醛(4．1g)与粉末状氢氧化钾(0．5g)，加热回流。30分钟后，加入粉末状氢氧化钾(0．14g)，1小时后加入粉末状氢氧化钾(0．14g)与3-氧代丁醛二甲基乙缩醛(0．33g)，1．5小时后加入粉末状氢氧化钾(0．14g)。然后加热回流2小时。减压浓缩，在残渣中加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥。减压浓缩，残渣通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯／己烷)，用乙酸乙酯／己烷重结晶，得到7-(2-氯-5-甲基苯基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(2．3g)。mp 123-124℃．1H-NMR(CDCl3)δ：2．35(3H，s)，2．71(3H，s)，2．82(1H，dd，J=12，17Hz)，3．01(1H，ddd，J=2，4，17Hz)，3．28(1H，dd，J=12，17Hz)，3．46(1H，ddd，J=2，4，17Hz)，3．84-4．04(1H，m)，6．94-7．17(3H，m)，7．24-7．34(1H，m)，8．50(1H，d，J=5Hz)．
参考例160
将5-(2-氟-5-甲基苯基)环己烷-1，3-二酮(1．5g)、乙酸铵(1．6g)的乙醇(23ml)溶液加热回流20小时。减压馏去溶剂，将析出的结晶用水、甲苯洗涤、干燥，得到1-氨基-5-(2-氟-5-甲基苯基)环己烯-3-酮(1．3g)。
将1-氨基-5-(2-氟-5-甲基苯基)环己烯-3-酮(1．3g)溶解在乙醇(35ml)、甲苯(60ml)中，加入3-氧代丁醛二甲基乙缩醛(2．0g)与粉末状氢氧化钾(0．32g)，加热回流。30分钟后，加入粉末状氢氧化钾(0．07g)，1小时后加入粉末状氢氧化钾(0．07g)与3-氧代丁醛二甲基乙缩醛(0．16g)，1．5小时后加入粉末状氢氧化钾(0．07g)。然后加热回流2小时。减压浓缩，在残渣中加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥。减压浓缩，残渣通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯／己烷)，用乙酸乙酯／己烷重结晶，得到7-(2-氟-5-甲基苯基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(1．3g)。mp 92-94℃．1H-NMR(CDCl3)δ：2．33(3H，s)，2．71(3H，s)，2．82-3．04(2H，m)，3．3-3．5(2H，m)，3．6-3．84(1H，m)，6．88-7．17(4H，m)，8．50(1H，d，J=5Hz)．
参考例161
将5-(5-氯-2-甲基苯基)环己烷-1，3-二酮(2．9g)、乙酸铵(2．8g)的乙醇(50ml)溶液加热回流14小时。减压馏去溶剂，将析出的结晶用水、甲苯洗涤、干燥，得到1-氨基-5-(5-氯-2-甲基苯基)环己烯-3-酮。
将其溶解在乙醇(70ml)、甲苯(120ml)中，加入3-氧代丁醛二甲基乙缩醛(4．1g)与粉末状氢氧化钾(0．57g)，加热回流。30分钟后，加入粉末状氢氧化钾(0．14g)，1小时后加入粉末状氢氧化钾(0．14g)与3-氧代丁醛二甲基乙缩醛(0．33g)，1．5小时后加入粉末状氢氧化钾(0．14g)。然后加热回流2小时。减压浓缩，在残渣中加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥。减压浓缩，残渣通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯／己烷)，用二异丙醚重结晶，得到7-(5-氯-2-甲基苯基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(1．1g)。mp 125-127℃．1H-NMR(CDCl3)δ：2．33(3H，s)，2．72(3H，s)，2．82-2．96(2H，m)，3．16-3．46(2H，m)，3．55-3．74(1H，m)，7．08-7．33(4H，m)，8．50(1H，d，J=5Hz)．
参考例162
将5-(5-氟-2-甲基苯基)环己烷-1，3-二酮(3．0g)、乙酸铵(3．1g)的乙醇(50ml)溶液加热回流14小时。减压馏去溶剂，残渣溶解在乙酸乙酯中，用水、饱和食盐水依次洗涤，硫酸镁干燥。减压馏去溶剂，得到1-氨基-5-(5-氟-2-甲基苯基)环己烯-3-酮。将其溶解在乙醇(70ml)、甲苯(120ml)中，加入3-氧代丁醛二甲基乙缩醛(4．1g)与粉末状氢氧化钾(0．57g)，加热回流。30分钟后，加入粉末状氢氧化钾(0．14g)，1小时后加入粉末状氢氧化钾(0．14g)与3-氧代丁醛二甲基乙缩醛(0．33g)，1．5小时后加入粉末状氢氧化钾(0．14g)。然后加热回流2小时。减压浓缩，在残渣中加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥。减压浓缩，残渣通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯／己烷)，用乙酸乙酯／己烷重结晶，得到7-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(1．5g)。mp 113-114℃．1H-NMR(CDCl3)δ：2．33(3H，s)，2．71(3H，s)，2．78-2．98(2H，m)，3．24(1H，dd，J=11，16Hz)，3．28-3．44(1H，m)，3．55-3．74(1H，m)，6．82-7．04(2H，m)，7．12(1H，d，J=5Hz)，7．07-7．22(2H，m)，8．50(1H，d，J=5Hz)．
参考例163
将5-(5-氯-2-甲氧苯基)环己烷-1，3-二酮(5．0g)、乙酸铵(4．6g)的乙醇(100ml)溶液加热回流20小时。减压馏去溶剂，残渣溶解在乙酸乙酯中，用水、饱和食盐水依次洗涤，硫酸镁干燥。减压馏去溶剂，得到1-氨基-5-(5-氯-2-甲氧苯基)环己烯-3-酮。将其溶解在乙醇(120ml)、甲苯(210ml)中，加入3-氧代丁醛二甲基乙缩醛(6．5g)与粉末状氢氧化钾(0．92g)，加热回流。30分钟后，加入粉末状氢氧化钾(0．19g)，1小时后加入粉末状氢氧化钾(0．19g)与3-氧代丁醛二甲基乙缩醛(0．52g)，1．5小时后加入粉末状氢氧化钾(0．19g)。然后加热回流2小时。减压浓缩，在残渣中加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥。减压浓缩，残渣通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯／己烷)洗脱，得到7-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(2．2g)的无色结晶。mp 131-133℃．1H-NMR(CDCl3)δ：2．71(3H，s)，2．84(1H，dd，J=11，17Hz)，2．88-3．03(1H，m)，3．28(1H，dd，J=11，17Hz)，3．41(1H，ddd，J=2，5，17Hz)，3．71-3．92(1H，m)，3．82(3H，s)，6．83(1H，d，J=8Hz)，7．1(1H，d，J=5Hz)，7．16-7．30(2H，m)，8．49(1H，d，J=5Hz)．
参考例164
将5-(5-氟-2-甲氧基)环己烷-1，3-二酮(9．5g)、乙酸铵(8g)的乙醇(80ml)溶液加热回流1．5小时。减压浓缩，在残渣中加水(100ml)和乙酸乙酯(150ml)振荡分液。将上层用水洗涤，减压下浓缩残渣，乙酸乙酯洗涤干燥，得到1-氨基-5-(5-氟-2-甲氧苯基)环己烷-3-酮(8．45g)。mp 163-163℃．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．14(1H，dd)，2．28-2．63(3H，m) 3．43-3．59(1H，m)，3．79(3H，s)，5．00(1H，s)，6．40(1H，br)，6．98-7．15(3H，m)．
参考例165
将1-氨基-5-(5-氟-2-甲氧基苯基)环己烷-3-酮(4．5g)、1，1-二甲氧基-3-丁酮(7ml)、甲苯(70ml)、乙醇(30ml)的混合物在110-115℃下搅拌，加入氢氧化钾颗粒(1．3g)。氢氧化钾溶解后立即加入氢氧化钾颗粒(1g)。以后每隔30分钟加入氢氧化钾颗粒(0．25g)，共加3次。反应开始2小时后，加入1，1-二甲氧基-3-丁酮(3ml)，和氢氧化钾颗粒(0．25g)，在相同条件下搅拌1小时。减压浓缩反应液，在残渣中加水(30ml)、乙酸乙酯(150ml)，振荡分液。将上层用水洗涤，加入浓盐酸(1．6ml)，减压浓缩。残渣用少量的乙醇洗涤、干燥，得到7-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮盐酸盐(3．34g)。mp 174-175℃．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．74-2．84(4H，m)，3．10(1H，dd)，3．35-3．60(2H，m)，3．81-4．00(4H，m)，7．00-7．23(3H，m)，7．76(1H，d)，8．77(1H，d)．
参考例166
在7-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮盐酸盐(2．13g)中加入水(20ml)、无水碳酸钾(1．5g)、乙酸乙酯(50ml)，振荡分液。将上层减压浓缩，残渣溶解在二氯甲烷(15ml)中，冰浴中边搅拌边滴加1M三溴化硼-二氯甲烷溶液(21ml)。移开冰浴搅拌2小时，再注入冰水中，加入过量的碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。减压浓缩萃取液，残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到7-(5-氟-2-羟苯基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(0．773g)。mp 222-224℃．1H-NMR(CDCl3-CD3OD)δ：2．71(3H，s)，2．84-3．03(2H，m)，3．30(1H，dd)，3．46(1H，dd)，3．73-3．87(1H，m)，6．72-6．90(3H，m)，7．14(1H，d)，8．44(1H，d)．
参考例167
将5-(5-氯-2-氟苯基)环己烷-1，3-二酮(2g)、乙酸铵(1．9g)在乙醇(15ml)中加热回流15小时。将反应液减压浓缩，在残渣中加入水(30ml)、乙酸乙酯(150ml)，振荡分液。上层用水洗涤，减压浓缩，残渣用乙酸乙酯洗涤干燥，得到1-氨基-5-(5-氯-2-氟苯基)环己烷-3-酮(1．45g)的黄色结晶。mp 233-234℃．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．20(1H，dd)，2．34-2．53(2H，m) 2．64(1H， dd) 3．39-3．55(1H，m)，5．02(1H，s)，6．88(1H，br)，7．19-7．50(3H，m)．
参考例168
将1-氨基-5-(5-氯-2-氟苯基)环己烷-3-酮(1．33g)、1，1-二甲氧基-3-丁酮(2ml)、甲苯(20ml)、乙醇(9ml)的混合物在110-115℃下搅拌，加入氢氧化钾颗粒(0．4g)。氢氧化钾溶解后立即加入氢氧化钾颗粒(0．3g)。以后每隔30分钟加入氢氧化钾颗粒(0．1g)，共加3次。反应开始2小时后，加入1，1-二甲氧基-3-丁酮(1ml)，和氢氧化钾颗粒(0．1g)，在相同条件下搅拌1小时。减压浓缩反应液，在残渣中加水(30ml)、乙酸乙酯(100ml)，振荡分液。将上层用水洗涤，加入浓盐酸(0．5ml)，减压浓缩。残渣用少量的乙醇洗涤、干燥，得到7-(5-氯-2-氟苯基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮盐酸盐(1．05g)。mp 179-180℃．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．79-2．90(4H，m)，3．16(1H，dd)，3．43-3．69(2H，m)，3．82-3．98(1H，m)，7．26-7．47(2H，m)，7．59(1H，dd)，7．75(1H，d)，8．77(1H，d)．
参考例169
将7-(3-氯噻吩-2-基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(7．07g)、乙二醇(6．2g)、对甲苯磺酸(6．9g)在甲苯(200ml)中一边分离水，一边加热回流15小时。在反应液中加入乙酸乙酯(150ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(200ml)，振荡分液。水洗上层，减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱法纯化，得到7-(3-氯噻吩-2-基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮-乙缩醛(7．3g)的无色结晶。
mp 117-118℃(乙酸乙酯-己烷重结晶)1H-NMR(CDCl3)δ：1．96(1H，t)，2．45-2．55(4H，m)3．09(1H，dd)，3．36(1H，ddd)，3．64-3．80(1H，m)  4．15-4．37(4H，m)，6．93(1H，d)，7．08(1H，d)，7．18(1H，d)，8．36(1H，d)．
参考例170
将7-(3-氯噻吩-2-基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮乙缩醛(1．61g)溶解在四氢呋喃(16ml)中，保存在-60℃搅拌下加入1．6M丁基锂、己烷溶液(35ml)。在-60℃下搅拌30分钟，相同条件下加入碘甲烷(1ml)，移开冰浴，搅拌13小时。在反应液中加水(80ml)、乙酸乙酯(125ml)、己烷(100ml)，振荡分液。上层用亚硫酸钠水溶液、水洗涤，减压浓缩，得到淡绿色半透明状物质(1．47g)。将其溶解在1，2-二甲氧基乙烷(12ml)中，加入2N盐酸(6ml)，在110℃下搅拌2小时。减压浓缩反应液，将残渣用乙醇洗涤干燥，得到7-(3-氯-5-甲基噻吩-2-基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮盐酸盐(1．03g)的淡黄色结晶。mp 192-193℃．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．41(3H，s)，2．77(3H，s)，2．94-2．98(2H，m)，3．44(1H，dd)，3．59(1H，dd)，3．90-4．08(1H，m)，6．78(1H，s)，7．72(1H，d)，8．76(1H，d)．
参考例171
将5-(2-氯-5-甲基苯基)环己烷-1，3-二酮(2．37g)、对甲苯磺酰肼(2g)、乙醇(20ml)的混合物加热回流3．5小时。放冷后，滤取析出的结晶，得到5-(2-氯-5-甲基苯基)-1-〔2-(4-甲基苯基磺酰基)肼基〕环己烷-3-酮(3．67g)的淡黄色结晶。mp 256-257℃(分解)．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．21(1H，dd)，2．29(3H，s)2．36-2．50(6H，m)，3．42-3．57(1H，m)，5．24(1H，s)，7．07(1H，dd)，7．28(1H，s)，7．30(1H，d)，7．42(2H，d)，7．72(2H，d)，8．78(1H，br)，9．83(1H，br)．
参考例172
将5-(2-氯-5-甲基苯基)-1-〔2-(4-甲基苯基磺酰基)肼基〕环己烷-3-酮(2．03g)、无水碳酸钾(1．73g)、甲醇(20ml)的混合物在室温下搅拌30分钟。在混合物中加入1，2-二甲氧基乙烷(10ml)、溴丙酮(0．891g)，80℃下加热搅拌4．5小时。减压馏去溶剂，在残渣中加入乙酸乙酯(200ml)、水(30ml)，振荡分液。上层用水洗涤，减压浓缩。残渣通过硅胶柱色谱法纯化，得到7-(2-氯-5-甲基苯基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢噌啉-5-酮(0．804g)的褐色结晶。mp 65-70℃．1H-NMR(CDCl3)δ：2．36(3H，s)，2．71(3H，s)，2．86(1H，dd)，3．07(1H，ddd)，3．41(1H，dd)，3．76(1H，ddd)，3．88-4．03(1H，m)，7．06(1H，dd)，7．13(1H，s)，7．32(1H，dd)，9．15(1H，s)．
参考例173
将5-(5-氟-2-甲基苯基)环己烷-1，3-二酮(2．2g)、对甲苯磺酰肼(2g)、乙醇(20ml)的混合物加热回流2．5小时。放冷后，滤取析出的结晶，乙醇洗涤，得到5-(3-氟-6-甲基苯基)-1-〔2-(4-甲基苯基磺酰基)肼基〕环己烷-3-酮(1．64g)的无色结晶。mp 241-242℃(分解)．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．15(1H，dd)，2．24(3H，s)，2．27-2．60(6H，m)，3．20-3．37(1H，m)， 5．23(1H，s)，6．88-6．98(1H，m)，7．12-7．22(2H，m)，7．42(2H，d)，7．72(2H，d)，8．73(1H，br)，9．82(1H，br)．
参考例174
在5-(5-氟-2-甲基苯基)-1-〔2-(4-甲基苯基磺酰基)肼基〕环己烷-3-酮(1．63g)、无水碳酸钾(1．45g)、甲醇(20ml)、1，2-二甲氧基乙烷(10ml)的混合物中，冰浴下加入1-溴丙烷-2-酮(0．75g)。室温搅拌2小时，80℃下加热搅拌5小时。减压馏去溶剂，在残渣中加入乙酸乙酯(70ml)、水(30ml)，振荡分液。上层用水洗涤，减压浓缩。残渣通过硅胶柱色谱法纯化，得到7-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢噌啉-5-酮(0．265g)的黄褐色结晶。mp 127-128℃．1H-NMR(CDCl3)δ：2．34(3H，s)，2．71(3H，s)，2．85(1H，dd)，2．98(1H，ddd)，3．36(1H，dd)，3．62-3．77(2H，m)，6．87-7．02(2H，m)，7．20(1H，dd)，9．16(1H，s)．
参考例175
将5-(5-氯-2-氟苯基)环己烷-1，3-二酮(2．04g)、对甲苯磺酰肼(1．67g)、乙醇(15ml)的混合物加热回流2．5小时。放冷后，滤取析出的结晶，乙醇洗涤，得到5-(5-氯-2-氟苯基)-1-〔2-(4-甲基苯基磺酰基)肼基〕环己烷-3-酮(2．08g)的无色结晶。mp 244-245℃(分解)．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．23(1H，dd)，2．40(3H，s)，2．43-2．60(3H，m)，3．32-3．47(1H，m)，5．23(1H，s)，7．19-7．49(5H，m)，7．72(2H，d)，8．79(1H，br)，9．85(1H，s)．
参考例176
在5-(5-氯-2-氟苯基)-1-〔2-(4-甲基苯基磺酰基)肼基〕环己烷-3-酮(2．0g)、无水碳酸钾(1．68g)、甲醇(20ml)、1，2-二甲氧基乙烷(10ml)的混合物中，冰浴下加入1-溴丙烷-2-酮(0．87g)。室温搅拌2小时，80℃下加热搅拌6小时。减压馏去溶剂，在残渣中加入乙酸乙酯(70ml)、水(30ml)，振荡分液。上层用水洗涤，减压浓缩。残渣通过硅胶柱色谱法纯化，得到7-(5-氯-2-氟苯基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢噌啉-5-酮(0．338g)的黄褐色结晶。mp 124-125℃(用乙酸乙酯-己烷重结晶)1H-NMR(CDCl3)δ：2．71(3H，s)，2．93(1H，dd)，3．05(1H，ddd)，3．48(1H，dd)，3．68-3．85(2H，m)，7．02-7．10(1H，m)，7．24-7．31(2H，m)，9．16(1H，s)．
参考例177
在5-(2，5-二氯苯基)环己烷-1，3-二酮(1．5g)、1，4-二甲基氨基吡啶(1．1g)、乙酸(0．63g)的二甲基甲酰胺(60ml)溶液中，加入双环己基碳化二亚胺(1．3g)，在室温下搅拌36小时。减压馏去溶剂，将残渣溶解在乙酸乙酯中，用1N的氢氧化钠水溶液萃取。过滤水层滤去不溶物，加入1N盐酸中和，乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥。减压浓缩，得到5-(2，5-二氯噻吩)-2-(1-羟基乙叉)-环己烷-1，3-二酮(1．4g)。将其溶解在乙醇(30ml)中，加入肼水合物(0．26g)，加热回流30分钟。减压馏去溶剂，残渣溶解在乙酸乙酯中，有机层用水、饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥。减压馏去溶剂，残渣通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)纯化，得到6-(2，5-二氯苯基)-3-甲基-4，5，6，7-四氢吲唑-4-酮(1．2g)的无色结晶。mp 184-186℃．1H-NMR(CDCl3)δ：2．60(3H，s)，2．66-2．82(2H，m)，2．92(1H，dd，J=12，16Hz)，3．20(1H，dd，J=4，16Hz)，3．83-4．03(1H，m)，7．16-7．37(4H，m)．
参考例178
将氢化钠(4．0g)溶解在水(500ml)中，加入丙酮(100ml)，然后加入2，5-二氯苯甲醛(15．9g)，在室温下搅拌1小时。减压馏去丙酮，用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和食盐水依次洗涤，减压浓缩，得到4-(2，5-二氯苯基)-3-丁烯基-2-酮(19．0g)。
在20％乙醇钠乙醇溶液(6．2g)中室温下加入乙醇(150ml)、丙二酸二乙酯(14．6g)，然后持续少量加入4-(2，5-二氯苯基)-3-丁烯基-2-酮(19．0g)，将反应混和液在室温下搅拌30分钟，加热回流2小时。放冷后，馏去溶剂，在残渣中加水，水层用乙酸乙酯洗涤、浓缩。加入2M氢氧化钠(50ml)，加热回流2小时，放冷后用15分钟加入2．5M硫酸(50ml)，加热回流1．5小时。放冷后滤取析出的结晶，依次用水、甲苯洗涤，得到5-(2，5-二氯苯基)环己烷-1，3-二酮(9．9g)的无色结晶。mp 187℃(分解)．1H-NMR(CDCl3)δ：2．42-2．70(4H，m)，3．71-3．89(1H，m)，5．54(1H，s)，7．16-7．43(3H，m)．
参考例179
将氢化钠(3．0g)溶解在水(100ml)中，加入丙酮(80ml)，然后滴加5-氯-2-甲氧基苯甲醛(11．8g)的丙酮溶液(30ml)。将反应液在室温下搅拌2小时。减压馏去丙酮，用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和食盐水依次洗涤，减压浓缩，残渣通过硅胶柱色谱法纯化，得到4-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-丁烯-2-酮(6．8g)。
在20％乙醇钠乙醇溶液(2．3g)中室温下加入丙二酸二乙酯(5．4g)，然后持续少量加入4-(2，5-二氯苯基)-3-丁烯基-2-酮(6．8g)，将反应混和液在室温下搅拌30分钟，加热回流2小时。放冷后，馏去溶剂，在残渣中加水，水层用乙酸乙酯洗涤、浓缩。加入2M氢氧化钠(18ml)，加热回流2小时，放冷后用15分钟加入2．5M硫酸(18ml)，加热回流15分钟。放冷后用乙酸乙酯萃取，有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥，减压馏去溶剂，得到5-(5-氯-2-甲氧基苯基)环己烷-1，3-二酮(7．3g)的无定形物。1H-NMR(CDCl3)δ：2．5-2．95(4H，m)，3．4-3．88(1H，m)，3．80(3H，s)，5．61(1H，s)，6．38(1H，br)，6．77-7．28(3H，m).
参考例180
在2-溴-4-氟甲苯(16．0g)的无水四氢呋喃溶液中，于-78℃下滴加1．6M丁基锂己烷溶液(55．5ml)。在相同温度下搅拌30分钟，滴加二甲基甲酰胺(6．8g)的四氢呋喃(20ml)溶液。自然升温至0℃，在反应液中加入冰水。将反应液用乙酸乙酯萃取，有机层用水、饱和食盐水依次洗涤，硫酸镁干燥，减压馏去溶剂，得到油状的5-氟-2-甲基苯甲醛(11．5g)。
在丙酮(80ml)与氢氧化钠(3．7g)、水(100ml)的混和液中，室温下滴加5-氟-2-甲基苯甲醛(11．5g)的丙酮(30ml)溶液，在相同温度下搅拌1小时。减压馏去丙酮，用乙酸乙酯萃取，有机层用水、饱和食盐水依次洗涤，减压浓缩，得到4-(5-氟-2-甲基苯基)-3-丁烯-2-酮(13．4g)。
在20％乙醇钠乙醇溶液(5．9g)中室温下加入丙二酸二乙酯(14．0g)，然后持续少量加入4-(5-氟-2-甲基苯基)-3-丁烯基-2-酮(13．4g)。将反应混和液在室温下搅拌30分钟，加热搅拌2小时。放冷后馏去溶剂，在残渣中加水，水层用乙酸乙酯洗涤，浓缩。加入2M氢氧化钠(46ml)，加热回流2小时。放冷后用10分钟加入2．5M硫酸(46ml)，加热回流30分钟。放冷后滤取析出的结晶，依次用水、异丙醚洗涤，得到5-(5-氟-2-甲基苯基)环己烷-1，3-二酮(8．6g)的无色结晶。mp 175-176℃．1H-NMR(CDCl3)δ：2．30(3H，s)，2．27-2．56(4H，m)，2．5-4．3(1H，br)，3．44-3．63(1H，m)，5．55(1H，s)，6．77-7．01(2H，m)，7．09-7．17(1H，m)．
参考例181
在4-氟甲苯(21．5g)、二氯甲基甲基醚(56．1g)的二氯甲烷(160ml)溶液中，室温下滴加四氯化钛(92．6g)的二氯甲烷(50ml)溶液。在同温下搅拌5小时，将反应液注入冰水，有机层用水、碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水依次洗涤，硫酸镁干燥，减压馏去溶剂，得到油状的2-氟-5-甲基苯甲醛和5-氟-2-甲基苯甲醛的约1∶7的混合物(28．1g)。
在丙酮(160ml)与氢氧化钠(6．4g)、水(200ml)的混和液中，0℃下滴加2-氟-5-甲基苯甲醛和5-氟-2-甲基苯甲醛的约1∶7的混合物(28．1g)的丙酮溶液，在相同温度下搅拌1小时。加入1N盐酸(160ml)，减压镏去丙酮，用乙酸乙酯萃取，有机层用水、饱和食盐水依次洗涤，减压浓缩。残渣通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯-己烷)，得到4-(2-氟-5-甲基苯基)-3-丁烯-2-酮(18．2g)。
在20％乙醇钠乙醇溶液(1．4g)中室温下加入丙二酸二乙酯(3．3g)，然后持续少量加入4-(2-氟-5-甲基苯基)-3-丁烯-2-酮(3．5g)。将反应混和液在室温下搅拌30分钟，加热回流2小时。放冷后馏去溶剂，在残渣中加水，水层用乙酸乙酯洗涤，浓缩。加入2M氢氧化钠(11ml)，加热回流2小时。放冷后用5分钟加入2．5M硫酸(11ml)，加热回流30分钟。放冷后滤取析出的结晶，依次用水、异丙醚洗涤，得到5-(2-氟-5-甲基苯基)环己烷-1，3-二酮(1．6g)的无色结晶。mp 174℃(分解)．1H-NMR(CDCl3-DMSO-d6)δ：2．31(3H，s)，2．47-2．93(4H，m)，3．48-3．68(1H，m)，5．56(1H，s)，6．77-7．30(1H，br)，6．86-7．07(3H，m)．
参考例182
在4-氟甲苯(25．0g)、二氯甲基甲基醚(45．4g)的二氯甲烷(160ml)溶液中，室温下滴加四氯化钛(74．9g)的二氯甲烷(40ml)溶液。在同温下搅拌15分钟，将反应液注入冰水，有机层用水、碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水依次洗涤，硫酸镁干燥，减压馏去溶剂，残渣通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯-己烷)，得到油状的粗2-氯-5-甲基苯甲醛(18．3g)和5-氯-2-甲基苯甲醛(4．1g)。
在丙酮(160ml)与氢氧化钠(2．6g)、水(160ml)的混和液中，0℃下滴加2-氯-5-甲基苯甲醛(18．3g)的丙酮溶液，在相同温度下搅拌1小时。减压馏去丙酮，用乙酸乙酯萃取，有机层用水、饱和食盐水依次洗涤，减压浓缩，得到4-(2-氯-5-甲基苯基)-3-丁烯-2-酮(18．9g)。
在20％乙醇钠乙醇溶液(4．3g)中室温下加入丙二酸二乙酯(10．1g)，然后持续少量加入4-(2-氯-5-甲基苯基)-3-丁烯-2-酮(18．9g)。将反应混和液在室温下搅拌30分钟，加热搅拌2小时。放冷后馏去溶剂，在残渣中加水，水层用乙酸乙酯洗涤，浓缩。加入2M氢氧化钠(33ml)，加热回流2小时。放冷后用15分钟加入2．5M硫酸(33ml)，加热回流30分钟。放冷后滤取析出的结晶，依次用水、异丙醚洗涤，得到5-(2-氯-5-甲基苯基)环己烷-1，3-二酮(7．8g)的无色结晶。mp 186-188℃．1H-NMR(CDCl3)δ：2．33(3H，s)，2．38-2．72(4H，m)，3．2-5．4(1H，br)，3．73-3．93(1H，m)，5．55(1H，s)，7．01(1H，d，J=8Hz)，7．03(1H，s)，7．26(1H，d，J=8Hz)．
在丙酮(80ml)与氢氧化钠(1．2g)、水(80ml)的混和液中，0℃下滴加5-氯-2-甲基苯甲醛(4．1g)的丙酮溶液(10ml)，在相同温度下搅拌1小时。减压馏去丙酮，用乙酸乙酯萃取，有机层用水、饱和食盐水依次洗涤，减压浓缩，得到4-(5-氯-2-甲基苯基)-3-丁烯-2-酮(2．2g)的油状物。
在20％乙醇钠乙醇溶液(9．5g)中室温下加入丙二酸二乙酯(4．5g)，然后持续少量加入4-(5-氯-2-甲基苯基)-3-丁烯-2-酮(5．5g)。将反应混和液在室温下搅拌30分钟，加热搅拌2小时。放冷后馏去溶剂，在残渣中加水，水层用乙酸乙酯洗涤，浓缩。加入2M氢氧化钠(15ml)，加热回流2小时。放冷后用15分钟加入2．5M硫酸(15ml)，加热回流30分钟。放冷后滤取析出的结晶，依次用水、异丙醚洗涤，得到5-(5-氯-2-甲基苯基)环己烷-1，3-二酮(2．9g)的无色结晶。mp 180-181℃．1H-NMR(CDCl3-DMSO-d6)δ：2．31(3H，s)，2．35-2．84(4H，m)，3．37-3．73(1H，m)，5．56(1H，s)，6．9-7．43(1H，br)，7．08-7．26(3H，m)．
参考例183
将氢氧化钠(3g)溶解在水(200ml)中，加入丙酮(80ml)，然后滴加5-氯-2-甲氧基苯甲醛(10g)的丙酮(25ml)溶液。反应液在室温下搅拌4小时，减压馏去丙酮，用乙酸乙酯萃取，有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，减压浓缩，得到4-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3-丁烯-2-酮(13g)。
在20％乙醇钠乙醇溶液(21．4g)中室温下加入丙二酸二乙酯(11．2g)，然后持续少量加入4-(5-氟-2-甲基苯基)-3-丁烯-2-酮(13g)。将反应混和液在室温下搅拌30分钟，加热搅拌2小时。放冷后馏去溶剂，在残渣中加水，水层用乙酸乙酯洗涤，浓缩。加入2M氢氧化钠(50ml)，加热回流2小时。放冷后用15分钟加入2．5M硫酸(50ml)，加热回流15分钟。放冷后滤取析出的结晶，用乙酸乙酯洗涤，得到5-(5-氟-2-甲氧基苯基)环己烷-1，3-二酮(9．6g)的淡黄色结晶。mp 160-161℃．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．3-2．66(4H，m)，3．5-3．66(1H，m)，3．80(3H，s)，5．29(1H，s)，6．96-7．17(3H，m)，11．20(1H，br)．
参考例184
在1．6M丁基锂己烷溶液(32ml)中，加入无水四氢呋喃(100ml)，在-70℃以下滴加2，2，6，6-四甲基哌啶(8．4g)。然后，滴加1-氯-4-氟苯(6．5g)的无水四氢呋喃(20ml)，在-70℃下搅拌2小时。滴加二甲基甲酰胺(6．5g)的四氢呋喃(15ml)溶液，自然升温至0℃。在反应液中加入冰水，用乙酸乙酯萃取，有机层用水、饱和食盐水依次洗涤，硫酸镁干燥。减压馏去溶剂，得到油状物5-氯-2-氟苯甲醛(5．1g)。
在丙酮(22ml)、氢氧化钠(0．83g)、水(55ml)的混合液中，室温下滴加5-氯-2-氟苯甲醛(3．5g)的丙酮(20ml)溶液，相同温度下搅拌15小时。减压馏去丙酮，用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和食盐水依次洗涤，减压浓缩，得到4-(5-氯-2-氟苯基)-3-丁烯-2-酮(4．3g)。
在20％乙醇钠乙醇溶液(7．4g)中室温下加入丙二酸二乙酯(3．6g)，然后持续少量加入4-(5-氯-2-氟苯基)-3-丁烯-2-酮(4．3g)。将反应混和液在室温下搅拌30分钟，加热搅拌2小时。放冷后馏去溶剂，在残渣中加水，水层用乙酸乙酯洗涤，浓缩。加入2M氢氧化钠(17ml)，加热回流1小时。放冷后用10分钟加入2．5M硫酸(17ml)，加热回流30分钟。放冷后滤取析出的结晶，用水、异丙醚洗涤，得到5-(5-氯-2-氟苯基)环己烷-1，3-二酮(4．1g)的淡黄色结晶。mp 176-177℃．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．33-2．72(4H，m)，3．43-3．65(1H，m)，5．30(1H，s)，7．18-7．39(2H，m)，7．47-7．52(1H， m)，10．78(1H，br)．
实施例136(化合物141、142的制备)
在(±)-7-(2，5-二氯苯基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉盐酸盐(3．0g)的甲醇(50ml)溶液中，加入28％甲醇钠甲醇溶液(2．7g)。在50℃下搅拌1小时，减压馏去溶剂。加水，析出的结晶用水洗涤、干燥，得到(±)-7-(2，5-二氯苯基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉。
在(±)-7-(2，5-二氯苯基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉(2．3g)的乙醇(10ml)溶液中，80℃下加入L-焦谷氨酸(0．81g)的乙醇(5ml)溶液。缓慢升至室温，搅拌6小时。滤取结晶，用乙醇洗涤，得到(±)-7-(2，5-二氯苯基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉L-焦谷氨酸盐(1．61g)。将结晶用乙醇重结晶后，在甲醇中混悬，加入28％甲醇钠的甲醇溶液(0．5g)，减压馏去溶剂。将得到的结晶水洗后干燥，用乙腈重结晶。结晶溶解在乙醇(10ml)中，然后加入甲烷磺酸(0．12g)，浓缩。得到的结晶通过乙醇重结晶，得到(±)-7-(2，5-二氯苯基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉甲烷磺酸盐(化合物141)(0．25g，99．8％ee)。mp．248℃(分解)．元素分析值 C17H17Cl2N5·2MeSO3H
Calcd．C，41．16；H，4．54；N，12．63； Cl，12．79．
Found  C，41．16；H，4．42；N，12．40； Cl，12．51．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．38(6H，s)，2．58-2．96(1H，m)，2．73(3H，s)，2．97-4．2(4H，m)，7．2-8．4(4H，br)，7．38-7．80(4H，m)，8．45(1H，d，J=6Hz)，10．64(1H，s)．
在用L-焦谷氨酸离析的母液和洗液中，加入28％甲醇钠甲醇溶液(1．5g)，浓缩后水洗，得到(-)-立体异构体丰富的结晶(1．9g)。将其溶解在乙醇(10ml)中，加入D-焦谷氨酸(0．68g)，加热成为均一溶液，浓缩。残渣通过乙醇重结晶，得到(-)-7-(2，5-二氯苯基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉D-焦谷氨酸盐(1．0g)。将该结晶在甲醇中混悬，加入28％甲醇钠甲醇溶液(0．8g)，减压馏去溶剂。得到的结晶水洗后干燥，溶解在乙醇(10ml)中，然后加入甲烷磺酸(0．41g)，浓缩。得到的结晶通过乙醇重结晶，得到(-)-7-(2，5-二氯苯基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉甲烷磺酸盐(化合物142)(0．31g，99．0％ee)。mp．258℃(分解)．元素分析值 C17H17Cl2N5·2MeSO3H
Calcd．C，41．16；H，4．54；N，12．63；Cl，12．79．
Found  C，40．97；H，4．55；N，12．31；Cl，12．71．1H-NMR(DMSO-d6)与化合物141一致。
实施例137(化合物143、化合物144的制备)
在(±)-7-(3，5-二氯噻吩-2-基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉盐酸盐(3．0g)的甲醇(30ml)溶液中，加入28％甲醇钠甲醇溶液(3g)。在50℃下搅拌1小时，减压馏去溶剂。加水，析出的结晶用水洗涤、干燥，得到(±)-7-(3，5-二氯噻吩-2-基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉。
在(±)-7-(3，5-二氯噻吩-2-基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉(1．6g)的乙醇(10ml)溶液中，80℃下加入L-焦谷氨酸(0．56g)的乙醇(2ml)溶液。缓慢升至室温，搅拌6小时。滤取结晶，用乙醇洗涤，得到(±)-7-(3，5-二氯噻吩-2-基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉L-焦谷氨酸盐(1．2g)。将结晶用乙醇重结晶后，在甲醇中混悬，加入28％甲醇钠的甲醇溶液(0．6g)，减压馏去溶剂。将得到的结晶水洗后干燥，溶解在乙醇(10ml)中，然后加入甲烷磺酸(0．098g)，浓缩。得到的结晶通过乙醇重结晶，得到(±)-7-(3，5-二氯噻吩-2-基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉甲烷磺酸盐(化合物143)(0．1g，99．6％ee)。mp．168-172℃．元素分析值 C15H15Cl2N5S·2MeSO3H
Calcd．C，36．43；H，4．14；N，12．49．
Found  C，36．54；H，4．10；N，12． 66．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．37(6H，s)，2．67-2．92(1H，m)，2．80(3H，s)，3．02-4．12(4H，m)，7．24(1H，s)，7．4-8．1(4H，br)，7．68(1H，d，J=5Hz)，8．58(1H，d，J=5Hz)，10．72(1H，s)．
在用L-焦谷氨酸离析的母液和洗液中，加入28％甲醇钠甲醇溶液(0．8g)，浓缩后水洗，得到(-)-立体异构体丰富的结晶(1．3g)。将其溶解在乙醇中，加入D-焦谷氨酸(0．46g)，加热成为均一溶液。冷却后滤取析出的结晶，得到(-)-7-(3，5-二氯噻吩-2-基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉 D-焦谷氨酸盐。将该结晶在甲醇中混悬，加入28％甲醇钠甲醇溶液(0．8g)，减压馏去溶剂。得到的结晶水洗后干燥，溶解在乙醇(10ml)中，然后加入甲烷磺酸(0．32g)，浓缩。得到的结晶通过乙醇重结晶，得到(-)-7-(3，5-二氯噻吩-2-基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉甲烷磺酸盐(化合物144)(0．39g，99．6％ee)。mp．172-176℃．元素分析值 C15H15Cl2N5S·2MeSO3
Calcd．C，36．43；H，4．14；N，12．49．
Found  C，36．63；H，3．94；N，12．32．1H-NMR(DMSO-d6)与化合物143一致。
实施例138(化合物145的制备)
在7-(2-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5，6，7，8-四氢噌啉-5-酮(0．18g)、氨基胍盐酸盐(65mg)的乙醇(10ml)溶液中，加入浓盐酸(0．12ml)、水(0．12ml)，加热回流6小时。减压馏去溶剂，在残渣中加入碳酸氢钠水溶液成碱性，用乙酸乙酯萃取。有机层水洗，减压浓缩。残渣通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-甲醇)洗脱。将得到的结晶溶解在1N盐酸(1ml)中，浓缩。残渣通过乙醇-乙酸乙酯重结晶，得到7-(2-氯苯基)-4-(4-氯苯基)-5-胍基亚氨基-5，6，7，8-四氢噌啉盐酸盐(化合物145)(0．13g)的无色结晶。mp 196℃(分解)．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．72-3．01(1H，m)，3．06-28(1H，m)，3．3-52(2H，m)，3．72-3．99(1H，m)，6．0-8．6(4H，broad)，7．28-7．77(8H，s)，9．12(1H，s)，11．62(1H，s)．
实施例139(化合物146的制备)
将6-(2-氯苯基)-3-苯胺基-4，5，6，7-四氢吲唑-4-酮(0．4g)、氨基胍盐酸盐(0．16g)、浓盐酸(0．31ml)、水(0．31ml)、乙醇(20ml)的混合物加热回流6小时。减压馏去溶剂，在残渣中加入碳酸氢钠水溶液成碱性，用乙酸乙酯萃取。有机层水洗，减压浓缩。残渣溶解在1N盐酸(5ml)中，浓缩。析出的结晶通过乙醇重结晶，得到6-(2-氯苯基)-4-胍基亚氨基-3-苯胺基-4，5，6，7-四氢吲唑盐酸盐(化合物146)(0．23g)的无色结晶。mp．208-210℃．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．72(1H，dd)，2．86-3．16(3H，m)，3．6-3．9(1H，m)，6．6-8．5(4H，br)，6．84(1H，t)，7．20-7．63(9H， m)，10．68(1H，s)．
实施例140(化合物147的制备)
将6-(2-氯苯基)-3-苯基-4，5，6，7-四氢吲唑-4-酮(0．05g)、氨基胍盐酸盐(0．021g)、浓盐酸(0．039ml)、水(0．039ml)、乙醇(5ml)的混合物加热回流5小时。减压馏去溶剂，残渣通过乙醇重结晶，得到6-(2-氯苯基)-4-胍基亚氨基-3-苯基-4，5，6，7-四氢吲唑盐酸盐(化合物147)(0．04g)的无色结晶。mp．185℃(分解)．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．73(1H，dd，J=12，16Hz)，2．96-3．12(3H，m)，3．6-3．9(1H，m)，6．6-8．4(4H，br)，7．16-7．8(9H，m)，10．97(1H，s)．
实施例141(化合物148的制备)
将6-(2-氯苯基)-3-甲氧基甲基-4，5，6，7-四氢吲唑-4-酮(0．1g)、氨基胍盐酸盐(0．046g)、浓盐酸(0．086ml)、水(0．086ml)、乙醇(10ml)的混合物加热回流5小时。减压馏去溶剂，在残渣中加入碳酸氢钠水溶液成碱性，用乙酸乙酯萃取。有机层水洗，减压浓缩。残渣溶解在1N盐酸(1ml)中，浓缩。析出的结晶通过乙醇-乙酸乙酯重结晶，得到6-(2-氯苯基)-4-胍基亚氨基-3-甲氧基甲基-4，5，6，7-四氢吲唑盐酸盐(化合物148)(0．06g)的无色结晶。mp．210-212℃．元素分析值 C16H19ClN6O·2HCl
Calcd．C，45．78；H，5．04；N，20．02．
Found  C，45．70；H，5．08；N，19．89．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．69(1H，dd，J=12，16Hz)，2．89-3．12(3H，m)，3．3(3H，s)，3．51-3．76(1H，m)，4．69(2H，s)，6．9-8．4(4H，br)，7．26-7．65(4H，m)，10．97(1H，s)．
实施例142(化合物149的制备)
将1-苄基-6-(2-氯苯基)-3-甲基-4，5，6，7-四氢吲唑-4-酮(0．3g)、氨基胍盐酸盐(0．11g)、浓盐酸(0．21ml)、水(0．21ml)、乙醇(20ml)的混合物加热回流18小时。减压馏去溶剂，将得到结晶通过乙醇-水重结晶，得到1-苄基-6-(2-氯苯基)-4-胍基亚氨基-3-甲基-4，5，6，7-四氢吲唑盐酸盐(化合物149)(0．37g)的无色结晶。mp．151-153℃．元素分析值 C22H23ClN6·2HCl·0．5H2O
Calcd．C，58．41；H，5．57；N，18．58．
Found  C，58．73；H，5．46；N，18．39．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．41(3H，s)，2．69(1H，dd)，2．81-3．74(4H，m)，5．14-5．36(2H，m)，6．8-7．65(4H，br)，7．08-7．63(9H，m)，10．70(1H，s)．
实施例143(化合物150的制备)
将6-(2-氯苯基)-3-甲基-2-苯基-4，5，6，7-四氢吲唑-4-酮(0．6g)、氨基胍盐酸盐(0．24g)、浓盐酸(0．45ml)、水(0．45ml)、乙醇(20ml)的混合物加热回流12小时。减压馏去溶剂，残渣通过乙醇-水重结晶，得到6-(2-氯苯基)-4-胍基亚氨基-3-甲基-2-苯基-4，5，6，7-四氢吲唑盐酸盐(化合物150)(0．73g)的无色结晶。mp．192-194℃．元素分析值 C21H21ClN6·HCl·H2O
Calcd．C，56．38；H，5．41；N，18．79．
Found  C，56．57；H，5．41；N，18．76．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．52(3H，s)，2．73(1H，dd)，2．95(1H，dd)，3．0-3．2(1H，m)，3．25-3．52(1H，m)，3．57-3．8(1H，m)，6．8-8．4(4H，br)，7．26-7．75(9H，m)，10．9(1H，br)．
实施例144(化合物151的制备)
将6-(2-氯苯基)-3-甲基-1-(2-苯基乙基)-4，5，6，7-四氢吲唑-4-酮(0．15g)、氨基胍盐酸盐(0．055g)、浓盐酸(0．1ml)、水(0．1ml)、乙醇(15ml)的混合物加热回流12小时。减压馏去溶剂，残渣通过乙醇重结晶，得到6-(2-氯苯基)-4-胍基亚氨基-3-甲基-1-(2-苯基乙基)-4，5，6，7-四氢吲唑盐酸盐(化合物151)(0．07g)的无色结晶。mp．152-154℃．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．33-2．7(3H，m)，2．42(3H，s)，2．83-2．92(1H，m)，3．01(2H，t)，3．28-3．55(1H，m)，4．21(2H，m)，6．2-8．4(4H，br)，6．97-7．5(9H，m)，10．72(1H，s)．
实施例145(化合物152的制备)
将6-(2-氯苯基)-3-甲基-2-(2-苯基乙基)-4，5，6，7-四氢吲唑-4-酮(0．20g)、氨基胍盐酸盐(0．073g)、浓盐酸(0．14ml)、水(0．14ml)、乙醇(15ml)的混合物加热回流12小时。减压馏去溶剂，残渣通过乙醇重结晶，得到6-(2-氯苯基)-4-胍基亚氨基-3-甲基-2-(2-苯基乙基)-4，5，6，7-四氢吲唑盐酸盐(化合物152)(0．17g)的无色结晶。mp．185℃(分解)．元素分析值 C23H25ClN6·HCl·0．5H2O
Calcd．C，59．23；H，5．83；N，18．02．
Found  C，59．36；H，5．75；N，17．89．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．30(3H，s)，2．66(1H，dd)，2．8-3．15(3H，m)，3．06(2H，t)，3．5-3．7(1H，m)，4．27(2H，t)，6．2-8．0(4H，br)，7．05-7．63(9H，m)，10．71(1H，s)．
实施例146(化合物153的制备)
将6-(2-氯苯基)-3-甲基-1-(3-苯基丙基)-4，5，6，7-四氢吲唑-4-酮(0．11g)、氨基胍盐酸盐(0．048g)、浓盐酸(0．073ml)、水(0．073ml)、乙醇(10ml)的混合物加热回流8小时。减压馏去溶剂，残渣通过乙醇重结晶，得到6-(2-氯苯基)-4-胍基亚氨基-3-甲基-1-(3-苯基丙基)-4，5，6，7-四氢吲唑盐酸盐(化合物153)(0．12g)的无色结晶。mp．210℃(分解)．元素分析值 C24H27ClN6·HCl·0．5H2O
Calcd．C，60．00；H，6．08；N，17．49．
Found  C，60．11；H，6．00；N，17．65．1H-NMR(DMSO-d6)δ：1．92-2．13(2H，m)，2．3-2．76(3H，m)，2．4(3H，s)，2．8-3．1(3H，m)，3．53-3．74(1H，m)，3．83-4．16(2H，m)，6．6-8．4(4H，br)，7．08-7．65(9H，m)，10．81(1H，s)．
实施例147(化合物154的制备)
将6-(2-氯苯基)-3-甲基-2-(3-苯基丙基)-4，5，6，7-四氢吲唑-4-酮(0．25g)、氨基胍盐酸盐(0．11g)、浓盐酸(0．16ml)、水(0．16ml)、乙醇(15ml)的混合物加热回流8小时。减压馏去溶剂，残渣通过乙醇-水重结晶，得到6-(2-氯苯基)-4-胍基亚氨基-3-甲基-2-(3-苯基丙基)-4，5，6，7-四氢吲唑盐酸盐(化合物154)(0．24g)的无色结晶。mp．170-180℃．元素分析值 C24H27ClN6·HCl·0．5H2O
Calcd．C，60．00；H，6．08；N，17．49．
Found  C，60．35；H，5．85；N，17．38．1H-NMR(DMSO-d6)δ：1．96-2．17(2H，m)，2．38-2．77(3H，m)，2．51(3H，s)，2．8-3．12(3H，m)，3．2-3．74(1H，m)，3．93-4．23(2H，m)，6．6-8．4(4H，br)，7．13-7．63(9H，m)，10．74(1H，s)．
实施例148(化合物155的制备)
在7-(2，5-二氯噻吩-3-基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢噌啉-5-酮(0．145g)、1-氨基-3-羟基胍盐酸盐(0．061g)中，90℃下加入浓盐酸(0．05ml)、乙醇(3ml)，搅拌1．5小时。减压浓缩反应液，残渣通过乙醇-丙酮重结晶，得到7-(2，5-二氯噻吩-3-基)-5-(1-羟基胍-3-基)亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢噌啉盐酸盐(化合物155)(0．080g)的灰白色结晶。mp 176-178℃．元素分析值 C14H16N6Cl2OS·2HCl·0．5H2O
Calcd．C，35．99；H，3．57；N，17．99．
Found  C，35．90；H，3．84；N，17．72．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．77(3H，S)，2．84-3．42(5H，m)，7．40(1H，S)，8．49(2H，br)，9．31(1H，s)，11．27(1H，br)，11．73(1H，br)．
实施例149(化合物156的制备)
在7-(2-氯苯基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢噌啉-5-酮(0．101g)、1-氨基-3-羟基胍盐酸盐(0．048g)中，90℃下加入浓盐酸(0．05ml)、乙醇(2ml)，搅拌1．5小时。减压浓缩反应液，残渣用乙醇洗涤干燥，得到7-(2-氯苯基)-5-(1-羟基胍-3-基)亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢噌啉盐酸盐(化合物156)(0．110g)的灰白色结晶。mp 210℃(分解)．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．76(3H，S)，2．88(1H，dd)，3．23(1H，ddd)，3．36-3．68(3H，m)，7．31-7．54(3H，m)，7．63(1H，dd)，8．45(2H，br)，9．27(1H，s)，11．20(1H，br)，11．58(1H，br)．
实施例150(化合物157的制备)
在7-(2-氯苯基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮-1-氧化物(0．23g)、氨基胍盐酸盐(0．100g)中，加入浓盐酸(0．1ml)、乙醇(6ml)，加热回流3小时。将反应液冷却至室温，滤取结晶干燥，得到7-(2-氯苯基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-1-氧化物盐酸盐(化合物157)(0．220g)的无色结晶。mp 202-203℃．元素分析值 C17H18N5Cl·HCl·H2O
Calcd．C，51．27；H，5．31；N，17．58．
Found  C，51．02；H，5．29；N，17．34．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．61(3H，s)，2．74-2．96(2H，m)，3．18(1H，br)，3．45-3．65(2H，m)，7．27-7．51(4H，m)，7．60(1H，d)，7．74(4H，br)，8．23(1H，d)，11．20(1H，br)．
实施例151(化合物158的制备)
在7-(2，5-二氯噻吩-3-基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮-1-氧化物(0．426g)、氨基胍盐酸盐(0．159g)中，加入乙醇(8ml)、浓盐酸(0．15ml)，105℃下搅拌2小时。将反应液冷却至室温，滤取结晶，干燥，得到7-(2，5-二氯噻吩-3-基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-1-氧化物盐酸盐(化合物158)(0．480g)的无色结晶。mp 300℃以上．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．61(3H，s)，2．69-3．60(5H，m)，7．31(1H，d)，7．38(1H，s)，7．69(4H，br)．8．27(1H，d)，11．10(1H，br)．
实施例152(化合物159的制备)
在7-(2-氯苯基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢噌啉-5-酮-1-氧化物(0．173g)、氨基胍盐酸盐(0．073g)中，加入乙醇(4ml)、浓盐酸(0．07ml)，在浴温90℃下搅拌3．5小时。将反应液冷却至室温，滤取结晶干燥，得到7-(2-氯苯基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢噌啉-1-氧化物盐酸盐(化合物159)(0．195g)的无色结晶。mp 283-284℃．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．59(3H，s)，2．83(1H，dd)，2．94(1H，dd)，3．18-3．25(1H，m)，3．26-3．48(1H，m)，3．50-3．70(1H，m)，7．30-7．63(4H，m)，7．89(4H，br)，8．50(1H，s) 11．57(1H，br)．
实施例153(化合物160的制备)
在7-(2-氯苯基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢噌啉-5-酮-2-氧化物(0．116g)、氨基胍盐酸盐(0．049g)中，加入乙醇(3ml)、浓盐酸(0．05ml)，在浴温100℃下搅拌3小时。将反应液冷却至室温，滤取结晶干燥，得到7-(2-氯苯基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢噌啉-2-氧化物盐酸盐(化合物160)(0．116g)的无色结晶。mp 249-250℃．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．61(3H，s)，2．78(1H，dd)，2．89-2．97(1H，m)，3．08-3．22(1H，m)，3．28(1H，d)，3．53-3．73(1H，m)，7．30-7．63(4H，m)，7．74(4H，br)，8．35(1H，s)11．00(1H，br)．
实施例154(化合物161的制备)
在7-(2，5-二氯苯基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢噌啉-5-酮(0．246g)、氨基胍盐酸盐(0．098g)中，加入乙醇(5ml)、浓盐酸(0．1ml)，在110℃浴温下搅拌1．5小时。反应液冷却至室温，滤取结晶、干燥，得到7-(2，5-二氯苯基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢噌啉盐酸盐(化合物161)(0．215g)的灰白色结晶。mp 256-258℃．元素分析值 C16H16N6Cl2·2HCl
Calcd．C，44．06；H，4．16；N，19．27．
Found  C，43．98；H，4．18；N，19．13．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．74(3H，s)，2．93(1H，dd)，3．15-3．70(4H，m)，7．44(1H，dd)，7．56(1H，d)，7．77(1H，d)，7．96(4H，br)，9．28(1H，s)，11．59(1H，br)．
实施例155(化合物162的制备)
在7-(2-氯-5-甲基苯基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(1．1g)、氨基胍盐酸盐(0．51g)的乙醇(30ml)溶液中，加入浓盐酸(0．96ml)和水(0．96ml)，加热回流5小时。减压馏去溶剂，析出的结晶通过乙醇重结晶，得到7-(2-氯-5-甲基苯基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉盐酸盐(化合物162)(1．5g)的无色结晶。mp 240-243℃．元素分析值 C18H20N5Cl·2HCl·0．3H2O
Calcd．C，51．45；H，5．42；N，16．67．
Found  C，51．60；H，5．68；N，16．53．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．35(3H，s)，2．77-3．04(1H，m)，2．91(3H，s)，3．15-3．33(1H，m)，3．39-3．75(3H，m)，7．16(1H，d，J=8Hz)，7．36(1H，d，J=8Hz)，7．48(1H，s)，7．5-8．4(4H，br)，7．86(1H，d，J=6Hz)，8．65(1H，d，J=6Hz)，11．44(1H，s)．
实施例156(化合物163的制备)
在7-(2-氟-5-甲基苯基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(1．1g)、氨基胍盐酸盐(0．54g)的乙醇(30ml)溶液中，加入浓盐酸(1．0ml)和水(1．0ml)，加热回流7小时。减压馏去溶剂，将残渣溶解在水中，用乙酸乙酯洗涤，在水层加入碳酸氢钠水溶液成碱性，用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥。减压浓缩，将残渣溶解在1N盐酸(10ml)中，浓缩，析出的结晶通过乙醇重结晶，得到7-(2-氟-5-甲基苯基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉盐酸盐(化合物163)(1．4g)的无色结晶。mp 230-235℃．元素分析值 C18H20FN5·2HCl
Calcd．C，54．28；H，5．57；N，17．58．
Found  C，54．10；H，5．50；N，17．27．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．32(3H，s)，2．75-3．02(1H，m)，2．87(3H，s)，3．21(1H，dd，J=4，18Hz)，3．31-3．63(3H，m)，7．06-7．27(2H，m)，7．4(1H，d，J=7Hz)，7．5-8．4(4H，br)，7．84(1H，d，J=6Hz)，8．63(1H，d，J=6Hz)，11．54(1H，s)．
实施例157(化合物164的制备)
在7-(5-氯-2-甲基苯基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(1．0g)、氨基胍盐酸盐(0．46g)的乙醇(30ml)溶液中，加入浓盐酸(0．9ml)和水(0．9ml)，加热回流5小时。减压馏去溶剂，将残渣溶解在水中，用乙酸乙酯洗涤，在水层加入碳酸氢钠水溶液成碱性，用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥。减压浓缩，将残渣溶解在1N盐酸(10ml)中，浓缩，析出的结晶通过乙醇重结晶，得到7-(5-氯-2-甲基苯基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉盐酸盐(化合物164)(1．4g)的无色结晶。mp 215-220℃．元素分析值 C18H20N5Cl·2HCl·0．3H2O
Calcd．C，51．45；H，5．42；N，16．67．
Found  C，51．49；H，5．57；N，16．44．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．32(3H，s)，2．68-3．03(1H，m)，2．87(3H，s)，3．13-3．65(4H，m)，7．12-7．38(2H，m)，7．54(1H，s)，7．6-8．45(4H，br)，7．87(1H，d，J=6Hz)，8．66(1H，d，J=6Hz)，11．48(1H，s)．
实施例158(化合物165的制备)
在7-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(1．1g)、氨基胍盐酸盐(0．54g)的乙醇(30ml)溶液中，加入浓盐酸(1．0ml)和水(1．0ml)，加热回流6小时。减压馏去溶剂，将残渣溶解在水中，用乙酸乙酯洗涤，在水层加入碳酸氢钠水溶液成碱性，用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥。减压浓缩，将残渣溶解在1N盐酸(10ml)中，浓缩，析出的结晶通过乙醇重结晶，得到7-(5-氟-2-甲基苯基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉盐酸盐(化合物165)(1．4g)的无色结晶。mp 202-205℃．元素分析值 C18H20N5F·2HCl·0．5H2O
Calcd．C，53．08；H，5．69；N，17．19．
Found  C，53．33；H，5．87；N，16．94．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．31(3H，s)，2．72-3．03(1H，m)，2．90(3H，s)，3．13-3．57(4H，m)，6．93-7．06(1H，m)，7．17-7．4(2H，m)，7．5-8．4(4H，br)，7．85(1H，d，J=6Hz)，8．65(1H，d，J=6Hz)，11．39(1H，s)
实施例159(化合物166的制备)
在7-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(1．0g)、氨基胍盐酸盐(0．44g)的乙醇(30ml)溶液中，加入浓盐酸(0．83ml)和水(0．83ml)，加热回流7小时。减压馏去溶剂，将残渣溶解在水中，用乙酸乙酯洗涤，在水层加入碳酸氢钠水溶液成碱性，用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥。减压浓缩，将残渣溶解在1N盐酸(10ml)中，浓缩，析出的结晶通过乙醇重结晶，得到7-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉盐酸盐(化合物166)(1．2g)的无色结晶。mp 205-209℃．元素分析值 C18H20N5OCl·2HCl·0．5H2O
Calcd．C，48．96；H，5．30；N，15．86．
Found  C，49．18；H，5．38；N，15．50．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．73-2．97(1H，m)，2．85(3H，s)，3．07-3．65(4H，m)，3．82(3H，s)，7．09(1H，d，J=9Hz)，7．35(1H，dd，J=3，9Hz)，7．47(1H，d，J=3Hz)，7．63-8．25(4H，br)，7．79(1H，d，J=6Hz)，8．6(1H，d，J=6Hz)，11．38(1H，s)．
实施例160(化合物167的制备)
在1M三溴化硼二氯甲烷溶液(12．3ml)中，0℃下滴加7-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉盐酸盐(1．2g)的二氯甲烷(30ml)溶液。将反应液在室温下搅拌1．5小时，加入冰水、碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥。减压馏去溶剂，得到7-(5-氯-2-羟基苯基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮。
在7-(5-氯-2-羟基苯基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮中，加入氨基胍盐酸盐(0．53g)、乙醇(30ml)、浓盐酸(1．0ml)和水(1．0ml)，加热回流4小时。减压馏去溶剂，将残渣溶解在水中，用乙酸乙酯洗涤，在水层加入碳酸氢钠水溶液成碱性，用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥。减压浓缩，将残渣溶解在1N盐酸(10ml)中，浓缩，析出的结晶通过乙醇重结晶，得到7-(5-氯-2-羟基苯基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉盐酸盐(化合物167)(1．1g)的无色结晶。mp 202℃．(分解)元素分析值 C17H18N5OCl·2HCl·0．5H2O
Calcd．C，47．96；H，4．97；N，16．45．
Found  C，48．01；H，5．00；N，16．28．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．76-3．0(1H，m)，2．89(3H，s)，3．06-3．57(4H，m)，6．96(1H，d，J=8Hz)，7．16(1H，dd，J=2，8Hz)，7．36(1H，d，J=2Hz)，7．4-8．5(4H，br)，7．86(1H，d，J=6Hz)，8．64(1H，d，J=6Hz)，10．22(1H，br)，11．42(1H，s)．
实施例161(化合物168的制备)
在7-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮盐酸盐(1．2g)、氨基胍盐酸盐(0．477g)中，加入乙醇(15ml)、浓盐酸(0．1ml)，在110℃浴温下搅拌2小时。反应液冷却至室温，滤取结晶、干燥，得到7-(5-氟-2-甲氧基苯基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉盐酸盐(化合物168)(1．4g)的无色结晶。mp 300℃以上．元素分析值 C18H20N5OF·2HCl
Calcd．C，52．18；H，5．35；N，16．90．
Found  C，51．98；H，5．22；N，16．90．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．77-2．92(4H，m)，3．16(1H，dd)，3．33-3．61(3H，m)，3．81(3H，s)，7．01-7．15(2H，m)，7．28-7．33(1H，m)，7．82(1H，d)，7．91(4H，br)，8．62(1H，d)，11．42(1H，br)．
实施例162(化合物169的制备)
在7-(5-氟-2-羟基苯基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮(0．75g)、氨基胍盐酸盐(0．333g)中，加入乙醇(8ml)、浓盐酸(0．5ml)，在110℃浴温下搅拌2．5小时。反应液冷却至室温，滤取结晶、干燥，得到7-(5-氟-2-羟基苯基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉盐酸盐(化合物169)(1g)的淡黄色结晶。mp 264-266℃．元素分析值 C17H18N5OF·2HCl
Calcd．C，51．01；H，5．04；N，17．50．
Found  C，50．71；H，5．06；N，17．59．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．78-2．92(4H，m)，3．09-3．23(1H，m)，3．26-3．60(3H，m)，6．88-7．00(2H，m)，7．17(1H，dd)，7．80(1H，d)，7．81(4H，br)，8．62(1H，d)，9．80(1H，br)，11．24(1H，s)．
实施例163(化合物170的制备)
在2-氯-5-氟甲苯(5．0g)的乙酸酐(40ml)溶液中，冰浴下滴加浓硫酸(40ml)。然后，滴加无水铬酸(9．3g)的酸酐(40ml)溶液2小时。在相同温度下搅拌1小时，加入冰水中。用二***萃取，有机层依次用碳酸钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥。减压馏去溶剂，将残渣溶解在四氢呋喃(10ml)中，加入水(4ml)、浓硫酸(4ml)，100℃下加热搅拌30分钟。放冷后，将反应液用乙酸乙酯萃取，有机层依次用碳酸钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥。减压馏去溶剂，残渣通过硅胶柱色谱纯化，得到2-氯-5-氟苯甲醛(1．6g)。
同样重复操作，得到2-氯-5-氟苯甲醛(1．2g)。
将氢氧化钠(0．78g)溶解在水(55ml)中，加入丙酮(55ml)，然后滴加2-氯-5-氟苯甲醛(2．8g)的丙酮(10ml)。将反应液在室温下搅拌2小时。减压馏去丙酮，用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和食盐水依次洗涤，减压浓缩，得到4-(2-氯-5-氟苯基)-3-丁烯-2-酮(0．24g)。
在20％乙醇钠乙醇溶液(0．43g)中室温下加入丙二酸二乙酯(0．2g)，然后持续少量加入4-(2-氯-5-氟苯基)-3-丁烯-2-酮(0．24g)。将反应混和液在室温下搅拌30分钟，加热搅拌2小时。放冷后馏去溶剂，在残渣中加水，水层用乙酸乙酯洗涤，浓缩。加入2M氢氧化钠(0．7ml)，加热回流2小时。放冷后加入2．5M硫酸(0．7ml)，加热回流15分钟。乙酸乙酯萃取，有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥，减压馏去溶剂，得到5-(2-氯-5-氟苯基)环己烷-1，3-二酮(0．17g)的油状物。
将5-(5-氯-2-氟苯基)环己烷-1，3-二酮(0．17g)、乙酸铵(0．16g)的乙醇(20ml)溶液加热回流12小时。减压馏去溶剂，加入乙酸乙酯，有机层用碳酸钠、水、饱和食盐水依次洗涤、硫酸镁干燥。减压馏去溶剂，将残渣溶解在乙醇(3．5ml)、甲苯(6ml)中，加入3-氧代丁醛二甲基乙缩醛(0．21g)与粉末状氢氧化钾(34mg)，加热回流。30分钟后，加入粉末状氢氧化钾(0．07g)，1小时后加入粉末状氢氧化钾(0．07g)与3-氧代丁醛二甲基乙缩醛(17mg)，1．5小时后加入粉末状氢氧化钾(0．07g)。然后加热回流2小时。减压浓缩，在残渣中加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥。减压浓缩，残渣通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯／己烷)，用乙酸乙酯／己烷洗脱纯化，得到7-(2-氯-5-氟苯基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮结晶。
在7-(2-氯-5-氟苯基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮的乙醇(10ml)溶液中，加入氨基胍盐酸盐(0．041g)、浓盐酸(0．078ml)和水(0．078ml)，加热回流4小时。减压馏去溶剂，将残渣溶解在水中，用乙酸乙酯洗涤，在水层加入碳酸氢钠水溶液成碱性，用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水、饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥。减压浓缩，将残渣溶解在1N盐酸(1ml)中，浓缩，析出的结晶通过乙醇-乙酸乙酯重结晶，得到7-(2-氯-5-氟苯基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉盐酸盐(化合物170)(0．05g)的无色结晶。mp．268℃(分解)．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．76-3．05(1H，m)，2．84(3H，s)，3．13-3．75(4H，m)，7．0-8．4(4H，br)，7．2-7．34(1H，m)，7．52-7．66(2H，m)，7．76(1H，d，J=6Hz)，8．6(1H，d，J=6Hz)，11．36(1H，s)．
实施例164(化合物171的制备)
在7-(5-氯-2-氟苯基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮盐酸盐(0．6g)、氨基胍盐酸盐(0．233g)中，加入乙醇(10ml)、浓盐酸(0．1ml)，在110℃浴温下搅拌2小时。反应液冷却至室温，滤取结晶、干燥，得到7-(5-氯-2-氟苯基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉盐酸盐(化合物171)(0．6g)的无色结晶。mp 300℃以上．元素分析值 C16H16N6ClF·2HCl
Calcd．C，45．79；H，4．32；N，20．02．
Found  C，45．74；H，4．36；N，19．88．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．88(3H，s)，2．95(1H，dd)，3．23(1H，dd)，3．39-3．70(3H，m)，7．26-7．48(2H，m)，7．70(1H，dd) 7．85(1H，d)，7．96(4H，br)，8．63(1H，d)，11．60(1H，s)．
实施例165(化合物172的制备)
在7-(3-氯-5-甲基噻吩-2-基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-5-酮盐酸盐(1g)、氨基胍盐酸盐(0．366g)中，加入乙醇(12ml)、浓盐酸(0．1ml)，在110℃浴温下搅拌3小时。反应液冷却至室温，滤取结晶、干燥，得到7-(3-氯-5-甲基噻吩-2-基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉盐酸盐(化合物172)(1．17g)的无色结晶。mp 198-200℃．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．42(3H，s)，2．79(1H，dd)，2．85(3H，s)，3．26(1H，dd)，3．40-3．46(2H，m)，3．64-3．78(1H，m)，6．80(1H，s)，7．80(1H，d)，8．91(4H，br)，8．62(1H，d)，11．46(1H，br)．
实施例166(化合物173的制备)
在7-(2-氯-5-甲基噻吩)-4-甲基-5，6，7，8-四氢噌啉-5-酮(0．4g)、氨基胍盐酸盐(0．164g)中，加入乙醇(8ml)、浓盐酸(0．15ml)，在110℃浴温下搅拌1．5小时。反应液冷却至室温，滤取结晶、干燥，得到7-(2-氯-5-甲基噻吩)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢噌啉盐酸盐(化合物173)(0．261g)的青白色结晶。mp 240-242℃．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．34(3H，s)，2．76(3H，s)，2．88(1H，dd)，3．13-3．66(4H，m)，7．16(1H，d)，7．37(1H，d)，7．49(1H，s)，7．97(4H，br)，9．30(1H，s)，11．57(1H，br)．
实施例167(化合物174的制备)
在7-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢噌啉-5-酮(0．265g)、氨基胍盐酸盐(0．12g)中，加入乙醇(3ml)、浓盐酸(0．15ml)，在110℃浴温下搅拌3．5小时。反应液冷却至室温，滤取结晶、干燥，得到7-(5-氟-2-甲基苯基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢噌啉盐酸盐(化合物174)(0．33g)的灰白色结晶。mp 240℃(分解)．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．30(3H，s)，2．73-2．90(4H，m)，3．17-3．50(4H，m)，6．96-7．06(1H，m)，7．21-7．36(2H，m)，8．02(4H，br) 9．35(1H，s)，11．66(1H，s)．
实施例168(化合物175的制备)
在7-(5-氯-2-氟苯基)-4-甲基-5，6，7，8-四氢噌啉-5-酮(0．33g)、氨基胍盐酸盐(0．133g)中，加入乙醇(4ml)、浓盐酸(0．1ml)，在110℃浴温下搅拌2小时。反应液冷却至室温，滤取结晶、干燥，得到7-(5-氯-2-氟苯基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢噌啉盐酸盐(化合物175)(0．345g)的青灰色结晶。mp 300℃以上．元素分析值 C16H16N6ClF·2HCl
Calcd．C，45．79；H，4．32；N，20．02．
Found  C，45．74；H，4．36；N，19．88．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．77(3H，s)，2．96(1H，dd)，3．17-3．60(4H，m)，7．27-7．48(2H，m)，7．71(1H，dd)，8．03(4H，br)，9．33(1H，s)，11．78(1H，br)．
实施例169(化合物176的制备)
在6-(2，5-二氯苯基)-3-甲基-4，5，6，7-四氢吲唑-4-酮盐酸盐(1．1g)、氨基胍盐酸盐(0．49g)的乙醇(30ml)中，加入浓盐酸(0．9ml)、水(0．9ml)，加热回流5小时。减压馏去溶剂，将残渣溶解在水中，用乙酸乙酯洗涤。水层减压浓缩，析出的结晶用乙醇-水重结晶，得到6-(2，5-二氯苯基)-4-胍基亚氨基-3-甲基-4，5，6，7-四氢吲唑盐酸盐(化合物176)(1．2g)的无色结晶。mp 287℃(分解)．1H-NMR(DMSO-d6)δ：2．35-3．22(4H，m)，2．48(3H，s)，3．40-3．68(1H，m)，6．6-8．4(4H，br)，7．39(1H，dd，J=2，8Hz)，7．54(1H，d，J=8Hz)，7．72(1H，d，J=2Hz)，10．9(1H，s)．
含有本发明的通式(I)表示的化合物或其盐为有效成份的Na-H交换阻滞剂(例如心肌梗塞、心率不齐等缺血性心脏疾病的治疗剂等)，例如可以按照下面的处方调配。
制剂例1  胶囊剂
　　　(1)　实施例63得到的化合物64 　　30mg
　　　(2)　乳糖 　　60mg
　　　(3)　微晶纤维素 　　9mg
　　　(4)　硬脂酸镁 　　1mg
　　　1个胶囊 　　100mg
将(1)、(2)、(3)以及(4)的1／2混和后制粒。然后再加入剩余的1／2的(4)，整体填充至胶囊。
制剂例2  片剂
　　　(1)　实施例63得到的化合物64 　　30mg
　　　(2)　乳糖 　　48mg
　　　(3)　淀粉 　　18mg
　　　(4)　微晶纤维素 　　3．5mg
　　　(5)　硬脂酸镁　 　　0．5mg
　　　1片中 　　100mg
将(1)、(2)、(3)、(4)的2／3以及(5)的1／2混和后制粒。再加入剩余的(4)和(5)，压片。
制剂例3
将实施例63得到的化合物64(500mg)溶解在日局注射用蒸馏水50ml中，加入日局注射用蒸馏水制成100ml。将溶液在灭菌条件下过滤，然后在灭菌条件下将该溶液每1ml灌装至注射用小瓶中，冷冻干燥，密封。
制剂例4
将实施例63得到的化合物64(5g)溶解在日局注射用蒸馏水50ml中，加入日局注射用蒸馏水制成100ml。将溶液在灭菌条件下过滤，然后在灭菌条件下将该溶液每1ml灌装至注射用小瓶中，冷冻干燥，密封。
试验例1
将雄性Wistar系大鼠(350-450g)用戊巴比妥钠(50mg／kg，i．p．)麻醉。用事先注满3．8％枸橼酸溶液的1．5ml一次性注射器，从腹部大动脉采血8．5ml。血压在3000rpm下离心5秒，得到富含血小板的血浆(platelet rich plasma：PRP)。用自动血细胞计数计(Sysmex 2500，TOA Medical Electronics)测定PRP的血小板数目，用生理盐水稀释至1μl含40x104个。用血小板凝集计(Hematoracer NiloBioscience)测定血小板的膨胀。将200μl的PRP注入小池中，37℃下边搅拌边注入丙酸钠溶液(Napropionate 135，glucose 10，Hepes 20，CaCl2 1，MgCl2 1，单位mM，pH6．7)600μl。PRP的透光变化通过笔式记录器记录，作为血小板膨胀的指标。试验物质在添加丙酸钠溶液3分钟前添加。将试验物质完全溶解在二甲基亚砜(DMSO)中，以备试验使用。最终的DMSO浓度为1％。将添加丙酸钠溶液1分钟后的透过光的数值用来解析。将用1％DMSO以及下式表示的公知的Na-H交换阻滞剂HOE-642(10-5M)处置时得到的透过光的差值作为100％，计算试验物质对透过光增加的抑制率。抑制率结果如表1所示。由此明确了本发明化合物具有Na-H交换阻滞作用。
Figure 9980286202581
表1
化合物    n    抑制率(％)   [10-7M]
    6     5        86
   21     3        72
   27     3        76
   48     5        70
   59     3        72
   61     3        78
   64     3        86
   68     3        70
   70     3        81
   73     3        76
   74     3        98
   79     3        77
   80     3        75
   93     3        69
  109     5        91
  113     3       100
  119     3       100
  123     3        81
  127     3        98
  128     3        78
  129     3        80
  131     3        88
  133     3        87
  134     3        83
产业上的应用
本发明提供了作为心肌梗塞、心率不齐等缺血性心脏疾病治疗剂有用的Na-H交换阻滞剂。

Claims (32)

1．下式表示的化合物或其盐，式中，A环表示可以被取代的5至6员芳香族杂环，B环表示可以被取代的5至6员芳香族碳环或杂环，R1表示氢原子、羟基或低级烷基，n表示0或1。
Figure 99802862000213
2．权利要求1记载的化合物或其药物前体。
3．下式表示的化合物或其盐，式中的记号与权利要求1意义相同。
4．下式表示的化合物或其盐，式中的记号与权利要求1相同。
5．权利要求1记载的化合物，芳香族杂环为含有1至3个选自氧原子、硫原子、氮原子中的杂原子的芳香族杂环。
6．权利要求1记载的化合物中，A环表示可以被取代的吡啶环、哒嗪环、吡咯环、吡唑环、呋喃环、噻吩环、异噁唑环或嘧啶环。
7．权利要求1记载的化合物中，B环表示可以被取代的吡啶环、吡咯环、呋喃环、噻吩环或苯环。
8．权利要求1记载的化合物，R1表示氢原子。
9．权利要求1记载的化合物，n为1。
10．(S)-(-)-7-(2，5-二氯噻吩-3-基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉或其盐。
11．(±)-7-(2，5-二氯噻吩-3-基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉或其盐。
12．(S)-(-)-7-(2-氯苯基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉或其盐。
13．(±)-7-(2-氯苯基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉或其盐。
14．(±)-7-(2，5-二氯苯基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢噌啉或其盐。
15．(±)-7-(5-氯-2-甲基苯基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉或其盐。
16．(±)-7-(5-氟-2-甲基苯基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉或其盐。
17．(±)-7-(2-氯-5-氟苯基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉或其盐。
18．(±)-7-(5-氯-2-氟苯基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉或其盐。
19．(±)-7-(5-氟-2-甲基苯基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢噌啉或其盐。
20．(±)-7-(5-氯-2-氟苯基)-5-胍基亚氨基-4-甲基-5，6，7，8-四氢噌啉或其盐。
21．一种医药组合物，其特征是含有权利要求1记载的化合物或其盐。
22．权利要求21记载的组合物，是Na-H交换阻滞剂。
23．权利要求21记载的组合物，是缺血性心脏病的预防治疗剂。
24．权利要求23记载的组合物，其中所说的缺血性心脏病是心肌梗塞、不稳定型心绞痛或心率不齐。
25．权利要求18记载的组合物，是心机能不全的预防和治疗剂。
26．权利要求1记载的化合物或其盐在制备Na-H交换阻滞剂中的用途。
27．使用权利要求1记载的化合物或其盐在制备缺血性心脏病的预防治疗剂中的用途。
28．权利要求1记载的化合物或其盐在制备心机能不全的预防治疗剂中的用途。
29．阻滞哺乳动物的Na-H交换的方法，其特征是给予哺乳动物有效量的权利要求1记载的化合物或其盐。
30．哺乳动物缺血性心脏病的预防和治疗方法，其特征是给予哺乳动物有效量的权利要求1记载的化合物或其盐。
31．哺乳动物心机能不全的预防和治疗方法，其特征是给予哺乳动物有效量的权利要求1记载的化合物或其盐。
32．式(I)表示的化合物或其盐的制备方法，其特征是使式(II)表示的化合物或其盐与式(III)表示的化合物或其盐反应，
式(I)
Figure 99802862000518
式中的记号与权利要求1中意义相同，
式(II)
式中，A环表示可以被取代的5或6员的芳香族杂环，B环表示可以被取代的5或6员的芳香族碳环或芳香族杂环，n为0或1，
式(III)H2N-N=C(NH2)(NHR1)
式中，R1表示氢原子、羟基或低级烷基。
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