CN101112432A - 一种治疗脂肪肝的中成药及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种治疗原发性和继发性脂肪肝的中成药，它主要是由下列重量份的原料药制成：决明子9～15份、山楂9～15份和西洋参3～9份。本发明产品的制备方法为：将所述重量份配比的各原料药用30％～90％乙醇回流提取后，在提取液中加入药剂学上可接受的辅料制成药学上常用的剂型。本发明为临床提供了一种疗效确切、毒副作用小、制造质量可控、成本低廉的治疗脂肪肝的中成药，它弥补了现有技术中治疗脂肪肝药物的诸多不足。
Description
技术领域
本发明涉及一种治疗原发性和继发性脂肪肝的中成药及其制备方法。
背景技术
脂肪肝是由多种疾病和病因引起的肝脏脂肪病变，为肝细胞内脂质蓄积超过肝湿重的5％或组织学上每单位面积见1/3的肝细胞脂变，称为脂肪肝。据统计，我国脂肪肝病人大约有1.4亿，在我国大中城市，脂肪肝发病率已达人口总数的8～10％，上海发病率达人口总数的30％，北京发病率达人口总数的26.1％。在白领阶层，脂肪肝的发病率多达25％；肥胖病人及II型糖尿病人发病率高达50％。脂肪肝多发生在30～50岁的中青年人，而且还有继续低龄化的趋势，儿童发生中、重度脂肪肝的比例不断增加，有的已发展成肝纤维化和肝硬化。随着饮食结构和生活方式的改变，脂肪肝的患病率呈上升趋势。由于脂肪肝常缺乏特异的临床表现，常被认为是良性病变，在合并其它疾病或体检时才被明确诊断，往往延误了病情。脂肪肝纤维化的发生率高达25％，且有1.5～8.0％的患者可进展为肝硬化，最后导致肝脏衰竭而死亡。脂肪肝成为肝纤维化和肝硬化的前期病变之一，已成为一个公共卫生问题，严重危害人群健康，引起医药界的高度重视。迄今为止，临床上用于治疗脂肪肝的西药主要有以下6类：①胆碱和L肉碱；②多价不饱和卵磷脂；③腺苷甲硫氨酸；④抗氧化剂；⑤熊去氧胆酸；⑥降脂药。 而临床上专门用于治疗脂肪肝的中成药极少，已上市的品种仅有三七脂肝丸。
目前治疗脂肪肝药物存在以下问题：①疗效不确切，作用不可靠。新一代烟酸类药物不良反应比以前明显减少，但其疗效远不如氯贝丁酯类；抗氧化剂有可能减少氧应激损害脂质过氧化导致的肝纤维化，但有待证明其确切疗效；保肝降酶药停药后，常出现转氨酶的反弹。②毒副作用大。如氯贝丁酯类的不良反应主要表现为上腹部不适、饱胀烧灼感、食欲下降及轻度腹泻等；胆碱、蛋胺酸长期服用有诱发肝性脑病的危险；二甲双胍存在潜在的肝毒性问题；降脂性药物虽然在脂肪肝的治疗中应用较多却存在争议：认为许多降血脂药可能促使血脂更集中于肝脏进行代谢，也促使脂质贮积并损害肝功能，因此在无明显高脂血症的患者中，不应盲目长期服用降脂药。③价格昂贵。S-腺苷蛋胺酸类如“思美泰”用于治疗酒精性脂肪肝及胆汁瘀积型肝病疗效较好，但其价格昂贵，近期内很难在临床上广泛使用；又如三七脂肝丸是由三七、莪术等数十味药制成的水蜜丸，剂型落后，服用量大，并且价格昂贵。
发明内容
本发明的目的就在于提供一种疗效确切、毒副作用小、制作成本低廉的治疗脂肪肝的中成药。
本发明的另一目的是提供该中成药的制备方法。
本发明是结合传统中医药理论和现代医学对脂肪肝病因病机的分析，对处方药物的传统应用以及现代药理的研究，以及确切的药效学研究试验为依据，通过健脾祛湿、活血化瘀、疏肝理气的肝脾同治的治疗原则出发，依法组方，共同达到调节肝脂平衡的目的。
本发明配方中的决明子最早记载于神农本草，主青盲，目涩......轻身。《本草纲目》记载，决明补肝气。决明子甘、苦、咸，微寒。归肝、大肠经。具有祛风散热，清肝明日，润肠通便的功能。临床常用于目赤肿痛、青盲、雀目、大便秘结等病症。现代研究认为，决明子具有降压、降血脂和胆固醇、保肝的作用。本发明配方中的山楂酸、甘，微温。归脾、胃、肝经。具有消食健胃，行气散瘀的功效。《日用本草》言山楂可“化食积，行结气，健脾宽膈，消血痞气块。”脂肪肝发病与肝、脾关系密切，与饮食因素关系密切，而山楂归脾、胃、肝经，有消食化只积，行气散瘀之功，既可化肉食积滞，又可活血散瘀，是治疗脂肪肝的常用药物。而消食药对于久病患者来说可以起到保护胃气的作用。本发明配方中的西洋参甘、微苦，凉。归心、肺、肾经。具有补气养阴，清热生津的功效。我国《药性考》述记“洋参-味类人参，唯性寒、甘苦，补阴退热”。西洋参在中医里为滋补强体、生津止渴、补血用药，可以补益脾胃阳气、调和阴阳、扶正祛邪，激发机体固有的调节潜能，使机体代谢的紊乱得以恢复平衡。三七，甘、微苦，归肝、心、胃经，具有活血化瘀、消肿定痛的功效。在临床中多用于心血管***疾病治疗中。
现代药理研究还表明，决明子具有降血脂、降血压等多种药理作用。决明子主要含有蒽醌类化合物，其中大黄酸、大黄素有保肝、利胆之功效。蒽醌苷能显著降低血浆胆固醇和甘油三酯的含量，是其降脂的主要成分。决明子通过其导泻作用，能减少肠道对胆固醇的吸收及增加***，从而降低血清胆固醇水平。山楂所含的酮类、解酯酶等能降低血清胆固醇、三酰甘油，其解脂酶可促进脂肪分解，山楂中提出的有效成份总黄酮对血小板、红细胞电泳均有增速作用，使其电泳时间显著减少，有利于改善血液动力学，提高红细胞及血小板表面电荷，增加细胞之间斥力，加快它们在血中流速，促进轴流，减少边流和聚集粘附等机制，从而抑制血小板聚集，抗血栓形成达到活血散瘀。西洋参具有广泛的生物学活性，主要有效成份为西洋参皂甙，可作用于多种免疫活性细胞，促进某些细胞因子的分泌来进一步发挥免疫调节作用。它对免疫抑制剂造成的免疫低下有明显的保护作用。此外西洋参还对物质代谢起着重要的调节作用，西洋参可减轻高血脂大鼠的脂蛋白-胆固醇含量的异常以及高血脂时的损伤，调节血脂。西洋参总皂苷影响蛋白质，脂肪代谢，能降低血糖。西洋参皂苷还可以降低脂肪组织的重量，对胰脂肪酶活性抑制率达90％以上，从而抑制小肠对脂肪的吸收。三七皂苷能阻止肠道吸收脂肪、胆固醇，在脂质代谢中，能降低总脂质水平和甘油三酯含量。对肝脏缺血再灌注损伤有较好的保护作用，有改善肝脏血液循环、增加血流量，保护血-肝交换功能，减轻肝细胞坏死.促进肝组织修复、再生和抗肝纤维化的作用。
综上所述，本发明中选用决明子疏肝理气，宣畅气机；选用山楂健脾化湿降脂、活血化瘀；选用西洋参补益脾胃，调节机体平衡；三七活血化瘀，促进肝细胞修复。诸药合用，共奏疏肝健脾活血之功，使肝气疏泄，脾得健运，瘀血、痰湿渐除，达到预防和治疗脂肪肝的目的。
本发明的目的是这样实现的：一种治疗脂肪肝的中成药，其特征在于它主要是由下列重量份的原料药制成：决明子9～15份、山楂9～15份和西洋参3～9份。
优选为：决明子15份、山楂15份和西洋参9份。
本发明药物各组分用量还可以是决明子9～15份、山楂9～15份、西洋参3～9份和三七3～9份。
优选为：决明子15份，山楂15份，西洋参9份和三七9份。
本发明药物可以采用中药制剂的常规方法制备成任何常规内服制剂。如首先将上述各原料药按上述重量份配比混合后用30％～90％乙醇回流提取，将提取液回收乙醇至无醇味；然后在提取液中加入药剂学上可接受的辅料制成药学上常用的剂型。
优选地，本发明药物的制备方法如下：
首先将上述各原料药按上述重量份配比混合后用30％～90％乙醇回流提取；将提取液回收乙醇至无醇味后加入大孔树脂柱顶，用30％～90％乙醇洗脱；最后收集乙醇洗脱液，浓缩后再制成药学上常用的剂型。
进一步优选为：将上述各原料药分别用30％～90％乙醇回流提取；将各提取液回收乙醇至无醇味后分别加入D101大孔树脂柱项，用30％～90％的乙醇洗脱；然后收集各乙醇洗脱液浓缩；最后按上述重量份配比混合后再制成药学上常用的剂型。
更进一步优选本发明药物的制备方法为：将上述原料药配比中的决明子、山楂混合后用30％～90％乙醇回流提取，将提取液回收乙醇至无醇味后浓缩成清膏；然后将上述原料药配比中的西洋参粉碎，过100目筛后加入清膏中，再制成药学上常用的剂型。
如果本发明药物的组分中还有三七，其制备方法为：首先将上述原料药配比中的决明子、山楂、三七混合后用30％～90％乙醇回流提取，将提取液回收乙醇至无醇味后浓缩成清膏；然后将上述原料药配比中的西洋参粉碎，过100目筛后加入清膏中，再制成药学上常用的剂型。
若进一步优选为：首先将上述原料药配比中的决明子、山楂混合后用30％～90％乙醇回流提取，将提取液回收乙醇至无醇味后浓缩成清膏；然后将上述原料药配比中的西洋参、三七粉碎，过100目筛后加入清膏中，再制成药学上常用的剂型。
本发明人根据脂肪肝的病因“脾失健运、肝失疏泄、肾精亏损”致使“痰”、“湿”、“瘀”互结于肝，通过健脾祛湿、活血化瘀、疏肝理气的治疗原则进行组方，并根据药效学筛选结果确定了本发明的组分和配比。本发明组分中：山楂中所含有的黄酮及三萜类化合物对多种高脂模型动物有较肯定的降脂作用，其主要有效成分是三萜类化合物齐墩果酸和黄酮类化合物金丝桃苷，具有降血脂保肝作用。决明子能降低血清总胆固醇，其降低血清胆固醇的主要途径不是抑制胆固醇的合成，而是通过下列两条途径来提高胆固醇的代谢，从而降低血清胆固醇浓度：(1)促进肝细胞中胆固醇转化成胆汁酸；(2)提高肝细胞中低密度脂蛋白胆固醇(LDL)受体的活性，促进LDL与LDL受体相结合，从而促进LDL的消除；决明子还能降低血清甘油三酯和肝中甘油三酯的含量，降脂的机制是通过决明子蒽醌糖苷的缓泻作用，减少了肠道对脂质的吸收。西洋参皂苷抑制胰脂肪酶活性，从而抑制小肠对脂肪的吸收，西洋参还能调节机体的免疫能力。三七皂苷能阻止肠道吸收脂肪、胆固醇，保护肝脏血液循环、增加血流量，减轻肝细胞坏死.促进肝组织修复、再生和抗肝纤维化的作用。
本发明人通过采用高脂饮食和酒精分别复制建立与人类脂肪肝病因、病理特征极为相似的脂肪肝动物模型，以观察本发明制品对脂肪肝动物模型降低血脂的效果、血脂与肝脂之间的相关性，其结果如以下表1、表2、表3所示。
表1 本发明制品对高脂动物模型的影响
注：模型组与正常对照组相比较△P＜0.05，△△P＜0.01；给药组与模型组相比较*P＜0.05，**P＜0.01。
表1中：
正常对照组：饲喂基础颗粒饲料，每天灌服与给药组等容量的生理盐水。
模型组：饲喂88％基础颗粒饲料+10.0％猪油+1.5％胆固醇+0.5％三号胆盐配方高脂饲料，每天灌服与给药组等容量的生理盐水。
给药组：饲喂88％基础颗粒饲料+10.0％猪油+1.5％胆固醇+0.5％三号胆盐配方高脂饲料，每天灌服本发明制品。
表2本发明制品对酒精性脂肪肝的作用
注：模型组与正常对照组相比较△P＜0.05，△△P＜0.01；给药组与模型组相比较*P＜0.05，**P＜0.01。
表2中：
正常对照组：饲喂基础颗粒饲料，每天灌服与给药组等容量的生理盐水。
模型组：饲喂基础颗粒饲料，每天灌胃给予酒精，再灌服与给药组等容量的生理盐水。
给药组：饲喂基础颗粒饲料，每天灌胃给予酒精，再灌服本发明制品。
表3本发明制品对高脂动物模型及酒精肝动物模型病理学改变的影响(n＝10)
注：模型组与正常对照组相比较△P＜0.05，△△P＜0.01；给药组与模型组相比较*P＜0.05，**P＜0.01。
表3中：高脂动物模型中的正常对照组、模型组和给药组与表1相同，酒精肝模型中的正常对照组、模型组和给药组与表2相同。
注：肝细胞脂肪变计分为：脂肪变程度的分级：“-”肝小叶结构完好，基本无脂变；“+”肝细胞脂肪变不超过25％；“++”肝细胞脂肪变在25％～50％之间；“+++”肝细胞脂肪变在50％～75％之间；“++++”肝细胞脂肪变超过75％。计分时，“-”～“++++”依次视为0～4分。炎症活动度的计分参考Knodell的计分标准。汇管区和小叶内炎症程度分别计分，具体计分标准为：汇管区或小叶内无炎症、坏死，计0分；小于1/3的汇管区或小叶内有炎症、坏死，计1分；1/3～2/3的汇管区或小叶内有炎症、坏死，计3分；超过2/3的汇管区或小叶内有炎症、坏死，计4分，每张切片计算一个总计分，总计分为脂肪变性的计分与炎症活动度计分之和。
本发明人通过采用高脂饮食和酒精分别复制建立与人类脂肪肝病因、病理特征极为相似的脂肪肝动物模型，观察本发明制品对脂肪肝动物模型生化指标的影响。结果表明：本发明制品对高脂性脂肪肝模型大鼠血清谷丙氨酸氨基转移酶(ALT)、门冬氨酸氨基转移酶(AST)和血清脂质TC、TG升高有明显降低作用；对血清游离脂肪酸(FFA)、丙二醛(MDA)、全血切变率(低切)和红细胞聚集指数升高有明显降低作用；对血清超氧化物歧化酶(SOD)活性降低有明显升高作用。对酒精性脂肪肝模型大鼠肝组织TC、TG、FFA升高有明显降低作用；而对肝脂酶(HL)、脂蛋白脂酶(LPL)、SOD活性降低有明显升高作用。这些结果表明本发明制品对因高脂、酒精以及化学损伤引起的脂肪肝的预防和治疗效果好，有明显、确切的疗效。
另外，本发明人通过药理实验证实本发明制品能明显降低DL-乙硫氨酸和四环素致小鼠脂肪肝肝脂的含量，结果见表4、表5。经统计学分析，无论是在乙硫氨酸脂肪肝模型，还是在四环素脂肪肝模型，给药组均对小鼠肝内TG含量升高有明显降低作用。
表4本发明制品对乙硫氨酸模型小鼠肝TG含量的影响
| 组别 | 剂量(g/kg) | 肝TG(mmol/l) | 肝系数(g/g) |
| 正常对照组模型组给药组 | //19.5 | 2.954±0.5255.748±0.889△△4.857±0.660** | 0.043±0.0080.052±0.008△△0.053±0.006 |
表4中：
正常对照组：每天灌服与给药组等容量的生理盐水。
模型组：每天灌服与给药组等容量的生理盐水，并于第4天开始给予DL-乙硫氨酸。
给药组：每天灌服本发明制品，并于第4天开始给予DL-乙硫氨酸。
表5本发明制品对四环素脂肪肝模型小鼠肝TG含量的影响
| 组别 | 剂量(g/kg) | 肝TG(mmol/l) | 肝系数(g/g) |
| 正常对照组模型组给药组 | //19.5 | 2.784±0.3945.674±0.752△△4.512±1.062** | 0.041±0.0060.053±0.005△△0.051±0.004 |
注：模型组与正常对照组相比较△△P＜0.01；给药组与模型组相比较*P＜0.05，**P＜0.01。
表5中：
正常对照组：每天灌服与给药组等容量的生理盐水。
模型组：每天灌服与给药组等容量的生理盐水，并于第8天开始腹腔注射四环素。
给药组：每天灌服本发明制品，并于第8天开始腹腔注射四环素。
综合上述研究和实验结果，本发明人认为本发明制品具有预防实验性脂肪肝发生的作用，其作用机理与调节脂肪代谢、改善肝脏功能、抗氧化作用有关；预防脂肪肝的分子作用机制可能与增加PPARγ和LDLR的表达有关。同时上述研究和实验结果还表明，本发明制品对急性脂肪肝模型具有肯定疗效。
本发明制品的急性毒性试验：按本发明制品的常用最大剂量配比进行了小鼠急性毒性实验，结果本发明制品近似致死量为332g生药/kg。毒性反应为给药后动物倦卧、自发活动减少、呼吸变慢加深、耸毛、闭眼等，尸解发现动物小肠积液，其余脏器未见明显异常。
本发明制品的组织病理形态学通过脂肪变性程度和炎症活动度的分级评价结果表明(见表3)，给药组脂肪变性和炎症反应程度均较模型组有明显的减轻，其它脏器未见不良反应。肝脏组织病理学切片见附图1～图6。
肉眼观察正常对照组大鼠肝脏颜色鲜红，质地柔软，富有弹性；模型对照组肝脏呈灰黄色，体积增大，边缘钝而厚，切面略带油腻感。光镜观察正常对照组(见图1、图4)大鼠肝细胞以中央静脉为中心向周围呈放射状排列，肝细胞核大而圆，位于细胞中央，未见浊肿、脂肪变或坏死，肝脏组织结构正常，未见明显病理改变；模型对照组(见图2、图5)可见中或重度肝细胞脂肪变，肝小叶结构略显紊乱，胞浆内充满脂滴空泡或泡沫样脂滴空泡，并可见慢性炎症细胞浸润及纤维组织增生。给药组(见图3、图6)也可见肝细胞脂肪变和慢性炎症细胞浸润及纤维组织增生，但是给药组脂肪变性和炎症反应程度均较模型组减轻较为明显。
通过6个月的大鼠长期毒性试验，将本发明制品分别按80g/kg、40g/kg和20g/kg三个剂量组(分别相当于临床剂量的90、60、30倍)和正常对照组，连续180天ig(灌胃)大鼠，给药后90天、180天和210天各剖杀12、16、12只大鼠。分别观察了体重、食量和粪便等一般状况；检测血液指标和生化指标；其结果见表6、表7。
表6本发明制品灌胃大鼠长期毒性实验血常规的变化
| 项目 | 时间 | 正常对照组 | 小剂量组 | 中剂量组 | 大剂量组 |
| WBC(×109/l)RBC(×1012/l)HGB(g/l)HCT(l/l)MCV(fl)MCH(pg)MCHC(g/l)PLT(×109/l)W-SCRW-LCR网织红细胞 | d90d180d210d90d180d210d90d180d210d90d180d210d90d180d210d90d180d210d90d180d210d90d180d210d90d180d210d90d180d210d90 | 3.33±1.193.11±1.654.08±1.586.51±0.365.78±0.747.63±0.87134.08±7.03134.31±8.32160.75±9.180.330±0.0140.298±0.0290.387±0.03250.75±1.4351.92±2.7850.88±2.0920.63±1.1423.56±2.8921.24±1.86406.33±16.06453.00±39.43417.00±24.57899.08±149.13846.13±142.041072.67±161.080.640±0.0620.633±0.0950.625±0.0740.360±0.0620.367±0.0950.375±0.0749.33±1.56 | 2.68±1.172.90±1.813.11±1.556.12±0.946.57±1.167.10±1.04137.08±10.36149.50±10.79**157.08±8.030.315±0.0380.346±0.045**0.374±0.04151.66±3.2253.04±3.9153.08±2.9322.68±2.3123.15±2.6022.57±3.60439.33±37.49436.00±35.45423.67±45.70922.08±93.661021.00±142.78**1012.42±115.010.525±0.079**0.588±0.1040.550±0.1600.475±0.079**0.412±0.1040.450±0.1608.92±2.19 | 2.69±1.012.73±1.132.57±1.146.27±0.586.39±0.748.08±0.93124.50±5.09*140.86±7.59166.25±13.180.316±0.0220.331±0.0340.416±0.04850.57±2.0451.90±2.3051.64±3.3019.98±1.4122.25±2.1020.68±1.25394.92±19.03428.50±34.28401.17±22.36865.92±125.24911.71±129.08996.33±78.240.569±0.0900.569±0.0990.601±0.1520.431±0.0900.431±0.0990.399±0.1529.00±1.54 | 3.04±1.203.32±1.353.07±0.856.72±0.646.24±0.747.33±0.71134.25±7.62133.14±7.45156.00±7.520.343±0.0270.320±0.0300.386±0.02851.11±1.8951.44±2.5552.73±2.5020.05±1.1121.55±2.2621.43±1.85392.17±13.68418.43±33.38406.08±26.28947.92±163.15907.29±144.21957.08±147.570.644±0.0850.686±0.0770.632±0.0620.356±0.0850.314±0.0770.368±0.0629.67±1.87 |
| (个/1000)PT(s) | d180d210d90d180d210 | 11.13±2.1310.25±2.0111.98±1.6812.51±2.9511.12±2.86 | 11.36±1.9510.50±2.1112.28±2.1312.46±3.1611.63±1.96 | 11.64±1.8610.83±2.1212.48±2.4913.81±3.9410.85±1.92 | 10.71±2.0210.50±1.7313.36±3.3216.43±5.8811.08±2.15 |
注：*为与正常对照组比较，**为P＜0.01，*为P＜0.05。
表7本发明制品灌胃大鼠长期毒性实验血液生化指标的变化
| 项目 | 时间 | 正常对照组 | 小剂量组 | 中剂量组 | 大剂量组 |
| TP(g/l)ALB(g/l)ALT(u/l)AST(u/l)AKP(u/l)TBIL(μmol/l)BUN(mmol/l)CERA(μmol/l)GLU(mmol/l) | d90d180d210d90d180d210d90d180d210d90d180d210d90d180d210d90d180d210d90d180d210d90d180d210d90 | 60.08±3.2561.45±5.1863.76±5.8131.83±2.6332.07±4.2733.11±3.1130.00±9.8140.63±20.8150.67±44.4579.08±13.2380.63±21.9982.18±47.6469.50±27.3049.60±26.0548.25±16.641.66±0.682.13±0.561.91±0.628.72±1.087.95±1.188.36±0.9885.47±8.3484.92±8.4577.83±8.088.16±1.25 | 60.90±5.5565.84±6.9865.71±6.2432.94±3.6334.83±4.8734.41±4.4738.58±20.9736.55±18.7750.75±30.4492.50±28.0474.36±13.86104.25±45.4073.67±32.9741.50±20.5747.64±26.311.60±0.381.97±0.371.56±0.448.92±1.607.71±1.609.27±1.4689.84±4.6486.96±6.2078.08±14.996.89±1.06* | 58.85±5.5462.64±4.7866.09±6.9232.36±3.8333.19±4.0134.85±3.9729.08±8.4934.08±13.9942.92±23.5979.17±9.3575.50±8.9684.33±21.6970.25±31.3349.36±17.6749.92±22.491.69±0.281.53±0.59*1.75±0.388.66±1.168.06±1.298.38±1.7389.03±5.5782.34±6.1179.70±9.627.04±0.76 | 60.55±6.1463.79±5.1465.40±6.2133.01±4.1533.74±3.6534.38±3.2239.33±23.5535.29±14.3440.83±30.9684.67±22.6570.71±14.9181.33±37.9875.42±36.0842.07±17.4050.91±29.961.54±0.391.56±0.59*1.85±0.318.35±1.557.71±1.738.52±1.5787.96±9.1073.30±24.8878.62±7.167.02±0.90 |
| T-CHO(mmol/l)TG(mmol/l)HDL-CLDL-CCKK+(mmol/l)Na+(mmol/l)Cl-(mmol/l) | d180d210d90d180d210d90d180d210d90d180d210d90d180d210d90d180d210d90d180d210d90d180d210d90d180d210 | 7.80±1.878.43±1.561.60±0.391.63±0.481.88±0.781.12±0.461.29±0.521.86±1.001.04±0.371.42±0.381.39±0.490.349±0.1520.347±0.1730.496±0.28771.58±34.6846.71±12.2347.67±13.193.25±0.203.81±0.262.84±0.83144.05±1.77146.14±1.12141.07±0.76105.82±1.44107.21±1.19103.60±1.41 | 7.59±0.917.23±1.691.66±0.522.08±0.702.14±0.771.42±0.491.91±0.612.40±1.391.15±0.301.69±0.421.61±0.470.334±0.1750.493±0.2770.433±0.211109.25±27.07*83.64±17.96**106.92±37.62**3.88±0.21**4.10±0.25*4.52±0.85**145.83±1.06147.16±1.27141.83±1.60107.40±1.82*108.77±1.38**104.30±1.68 | 6.88±1.627.29±1.851.49±0.302.26±0.51*1.84±0.471.42±0.741.88±0.882.05±0.900.97±0.231.71±0.391.57±0.720.301±0.1110.566±0.2430.371±0.17871.58±22.3349.71±10.2389.75±33.67**3.79±0.22**4.04±0.12*4.33±0.42**143.50±1.49147.74±1.13*141.68±0.83106.59±1.40108.51±1.21*102.85±1.29 | 8.31±1.227.62±1.121.78±0.582.15±0.502.06±0.961.45±0.542.01±0.52*1.84±0.681.15±0.391.49±0.341.55±0.570.385±0.2450.500±0.1930.463±0.33270.08±24.6253.62±11.8164.33±14.70*3.64±0.22**3.87±0.363.56±0.55145.95±1.26146.78±2.03142.09±1.20106.09±0.91106.63±1.13103.68±1.53 |
在实验期间，本发明制品对大鼠的一般状况无明显影响，大剂量组雄性大鼠体重和食量减少，与正常对照组有明显差异，停药后能恢复。从表6可以看出，在给药期间90天，中剂量组的HGB较对照组低，停药后能恢复；小剂量组的W-SCR较对照组低，W-LCR较对照组高，停药后能恢复。180天小剂量组的HGB、HCT、PLT较对照组高，停药后能恢复。给药停止后各指标与对照组相比未见明显差异。从表7可见，在给药期间d90小剂量的CK、K+、Cl-升高，GLU降低，中、大剂量的K+升高；d180小剂量的CK、K+、Cl-，中剂量的TC、K+、Na+、Cl-，大剂量的TG均升高，中、大剂量的TBIL降低，与对照组比较有明显差异。停药后，小、中剂量的K+，各剂量组的CK仍较对照组高，不能恢复，其他异常指标能恢复。以上结果提示，本发明制品长期给药毒性较小，大鼠安全剂量为40g/kg，完全可以安全地应用于临床。
本发明制品在制备方法上采用了将决明子、山楂、西洋参按本发明中的配比混合后，用75％乙醇回流提取，回收乙醇至无醇味，加于D101大孔树脂柱顶，用75％乙醇进行洗脱，收集乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩，干燥，加入适量辅料，制粒，装入胶囊。本发明还可以采用以上各味药材单独进行提取，然后再按本发明中的配比混合，其优点是能更好地控制各提取物的质量，但工艺流程较长，操作相对较麻烦。本发明还可将配比中的西洋参或三七打粉加入清膏中，这样可以减少提取所用的溶媒用量以及制剂过程中辅料的用量，从而降低成本。本发明优选的制备工艺的优点主要表现在，在保证疗效的同时，工艺流程缩短，操作简便，大大地降低了服用剂量，方便患者服用。
本发明制品在制备方法上采用了大孔吸附树脂技术进行分离纯化，使得到的本发明制品在保证疗效的同时，大大降低了服用剂量，为临床提供了更多的选择。
本发明制品还可以为采用乙醇提取以及大孔吸附树脂分离的技术制成的胶囊剂，工艺过程简单、操作简便、设备要求不高，且药源丰富，制作成本较低，具有大生产的可行性。本品服用剂量小，贮藏、运输、携带均较方便，且胶囊剂能够掩盖药物本身的苦味，外观美观，有利于增强病人服药的顺应性。
总之，本发明为临床提供了一种疗效确切、毒副作用小、质量可控、成本低廉的治疗脂肪肝的中成药，它弥补了现有技术中治疗脂肪肝药物的诸多不足。
本发明制品用于治疗脂肪肝，其病变部位在肝，病程长，需要较长时间服药，为了给药方便，增强病人服药的顺应性，同时达到较好的疗效，故本品采用口服给药的方式。本发明的服用剂量根据药效试验结果进行计算，大鼠有效剂量为15.0g/kg，人等效剂量为2.32g/kg/日，则推荐人的临床起始剂量为1/3-1/5人等效剂量，即0.464-0.773g/kg/日，以成人的平均体重60kg计，则日服起始生药量为27.840g～46.380g。按本发明中的制备方法，平均收膏率为4.9％，则日服浸膏量为1.364～2.273g，若每日服用3次，则每次服用量为0.455～0.758g，可装入2～3粒胶囊， 每粒装0.25g，故本品推荐起始剂量为2～3粒/次。
附图说明
图1为高脂动物模型中正常对照组的大鼠肝脏组织病理学切片的光镜观察图；
图2为高脂动物模型中模型对照组的大鼠肝脏组织病理学切片的光镜观察图；
图3为高脂动物模型中给药组的大鼠肝脏组织病理学切片的光镜观察图；
图4为酒精肝模型中正常对照组的大鼠肝脏组织病理学切片的光镜观察图；
图5为酒精肝模型中模型对照组的大鼠肝脏组织病理学切片的光镜观察图；
图6为酒精肝模型中给药组的大鼠肝脏组织病理学切片的光镜观察图。
具体实施方式
下面通过实施例进一步说明本发明，但本发明不仅仅局限于这些实施例。
实施例1：本发明药物胶囊剂的制备
取决明子15kg、山楂12kg、西洋参9kg，粉碎混匀，用30％乙醇回流提取，回收乙醇，浓缩，加入适宜辅料制粒，装胶囊。
实施例2：本发明药物胶囊剂的制备
取决明子12kg、山楂9kg、西洋参6kg，粉碎混匀，用50％乙醇回流提取，回收乙醇，浓缩，加入适宜辅料制粒，装胶囊。
实施例3：本发明药物胶囊剂的制备
取决明子9kg、山楂15kg、西洋参3kg，粉碎混匀，用90％乙醇回流提取，回收乙醇，浓缩，加入适宜辅料制粒，装胶囊。
实施例4：本发明药物胶囊剂的制备
取决明子9kg、山楂15kg、西洋参9kg，三七9kg，粉碎混匀，用90％乙醇回流提取，回收乙醇，浓缩，加入适宜辅料制粒，装胶囊。
实施例5：本发明药物胶囊剂的制备
取决明子12kg、山楂9kg、西洋参6kg，粉碎混匀，用30％乙醇回流提取，回收乙醇，浓缩成清膏，三七6kg粉碎过100目筛，加入清膏中，再加入适宜辅料制粒，装胶囊。
实施例6：本发明药物胶囊剂的制备
取决明子15kg、山楂10kg，粉碎混匀，用60％乙醇回流提取，回收乙醇，浓缩成清膏，西洋参3kg、三七3kg粉碎过100目筛，加入清膏中，再加入适宜辅料制粒，装胶囊。
实施例7：本发明药物胶囊剂的制备
取决明子12kg，山楂9kg、西洋参3kg，分别加75％乙醇回流提取，回收乙醇，浓缩，分别加于D101大孔树脂柱顶，用30％乙醇洗脱，收集各洗脱液，回收乙醇，浓缩，干燥，制粒，装胶囊。
实施例8：本发明药物胶囊剂的制备
取决明子9kg，山楂15kg、西洋参9kg，粉碎混匀，加30％乙醇回流提取，回收乙醇，浓缩，加于AB-8大孔树脂柱顶，用50％乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇，浓缩，干燥，制粒，装胶囊。
实施例9：本发明药物胶囊剂的制备
取决明子15kg，山楂12kg、西洋参6kg，粉碎混匀，加90％乙醇回流提取，回收乙醇，浓缩，加于SP70大孔树脂柱顶，用90％乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇，浓缩，干燥，制粒，装胶囊。
实施例10：本发明药物胶囊剂的制备
取决明子11kg，山楂10kg，粉碎混匀，加30％乙醇回流提取，回收乙醇，浓缩，加于X-5大孔树脂柱顶，用50％乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇，浓缩成清膏，西洋参3kg粉碎过100目筛，加入清膏中，再加入适量辅料制粒，装胶囊。
实施例11：本发明药物胶囊剂的制备
取决明子13kg，山楂10kg，粉碎混匀，加60％乙醇回流提取，回收乙醇，浓缩，加于HP20大孔树脂柱顶，用70％乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇，浓缩成清膏，西洋参3kg、三七4kg粉碎过100目筛，加入清膏中，再加入适量辅料制粒，装胶囊。
实施例12：本发明药物片剂的制备
组分配比和制备步骤同实施例11，不同的是加入适量辅料，压片。
实施例13：本发明药物颗粒剂的制备
组分配比和制备步骤同实施例10，不同的是加入适量辅料，制成颗粒。
实施例14：本发明药物丸剂的制备
组分配比和制备步骤同实施例9，不同的是浓缩干燥后的浸膏粉加入适量辅料于高效包衣锅中滚圆，制成丸剂。
实施例15：本发明药物口服液的制备
组分配比和制备步骤同实施例6，不同的是加入适量辅料，制成口服液。
实施例16：本发明药物缓释制剂的制备
组分配比和制备步骤同实施例4，不同的是浓缩干燥后的浸膏粉加入适量辅料，制成缓释制剂。
Claims (10)
1.一种治疗脂肪肝的中成药，其特征在于它主要是由下列重量份的原料药制成：决明子9～15份、山楂9～15份和西洋参3～9份。
2.如权利要求1所述的治疗脂肪肝的中成药，其中各原料药的用量为：决明子15份、山楂15份和西洋参9份。
3.如权利要求1或2所述的治疗脂肪肝的中成药，其中原料药还有：三七3～9份。
4.如权利要求3所述的治疗脂肪肝的中成药，其中各组分的用量为：决明子15份、山楂15份、西洋参9份和三七9份。
5.如权利要求1～4中任一权利要求所述的治疗脂肪肝的中成药的制备方法，它包括下列步骤：首先将所述各原料药按所述重量份配比混合后用30％～90％乙醇回流提取，将提取液回收乙醇至无醇味；然后在提取液中加入药剂学上可接受的辅料制成药学上常用的剂型。
6.如权利要求5所述的治疗脂肪肝的中成药的制备方法，其中所述将提取液回收乙醇至无醇味后加入大孔树脂柱顶，用30％～90％乙醇洗脱；最后收集乙醇洗脱液，浓缩后制成药学上常用的剂型。
7.如权利要求1～4中任一权利要求所述的治疗脂肪肝的中成药的制备方法，它包括下列步骤：首先将所述各原料药分别用30％～90％乙醇回流提取，回收乙醇，按所述重量比混合，加入药剂学上可接受的辅料制成药学上常用的剂型。
8.如权利要求1～4中任一权利要求所述的治疗脂肪肝的中成药的制备方法，它包括下列步骤：首先将所述各原料药分别用30％～90％乙醇回流提取；然后将各提取液回收乙醇至无醇味后分别加入大孔树脂柱项，用30％～90％的乙醇洗脱；收集各乙醇洗脱液浓缩；最后按所述重量份配比混合，制成药学上常用的剂型。
9.如权利要求1～4所述的治疗脂肪肝的中成药的制备方法，它包括下列步骤：首先将除西洋参以外的所述原料药按配比混合后用30％～90％乙醇回流提取，将提取液回收乙醇至无醇味后浓缩成清膏；然后将所述原料药配比中的西洋参粉碎，过100目筛后加入清膏中，再制成药学上常用的剂型。
10.如权利要求3或4所述的治疗脂肪肝的中成药的制备方法，它包括下列步骤：首先将所述原料药配比中的决明子、山楂混合后用30％～90％乙醇回流提取，将提取液回收乙醇至无醇味后浓缩成清膏；然后将所述原料药配比中的西洋参、三七粉碎，过100目筛后加入清膏中，再制成药学上常用的剂型。
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