PT1852433E - Derivados de carbazole, seus solvatos ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis - Google Patents

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PT1852433E
PT1852433E PT05799893T PT05799893T PT1852433E PT 1852433 E PT1852433 E PT 1852433E PT 05799893 T PT05799893 T PT 05799893T PT 05799893 T PT05799893 T PT 05799893T PT 1852433 E PT1852433 E PT 1852433E
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Ryu Nakao
Masakazu Murata
Yoshihiko Itokazu
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Zeria Pharm Co Ltd
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Description

ΡΕ1852433 1
DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE CARBAZOLE, SEUS SOLVATOS OU SEUS SAIS FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEIS"
Dominio técnico A presente invenção refere-se para os derivados de carbazole, solvatos dos mesmos, ou sais farmaceuti-camente aceitáveis, bem como composições e medicamentos contendo tais compostos. Para ser mais especifico, a presente invenção refere-se para novos derivados de carbazole, seus solvatos, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e do género tendo um excelente efeito redutor do peso do tecido adiposo, efeito hipoglicémico e efeito hipolipidémico, que são úteis como um agente preventivo e/ou terapêutico para o fígado gorduroso, obesidade, anormalidades do metabolismo lipídico, adiposidade visceral, diabetes, hiperlipidemia, intolerância à glicose, hipertensão, não-alcoólicas doença do fígado gorduroso, esteato-hepatite não alcoólica, e do género.
Antecedentes da técnica
Nos últimos anos, as doenças relacionadas com o estilo de vida tal como a obesidade e os diabetes são 2 ΡΕ1852433 tomados em consideração. Assim, os factores de transcrição relacionados com induções de expressão dos genes marcadores da diferenciação dos adipócitos estão a ganhar atenção. Um receptor activado por proliferador de peroxissoma (doravante, também referido como "PPAR") é conhecido por estar relacionado com uma série de fenómenos fisiológicos e/ou patológicos, tal como o metabolismo da gordura, a regulação da inflamação, a diferenciação celular e regulação funcional, ganhando assim especial atenção. 0 PPAR é um receptor nuclear pertencendo a uma superfamilia de receptores esteróide/retinóide de factores de transcrição resposta ligante (Curr. Opin. Chem. Biol., (1997), 1, 235-241; Cell, (1995), 83, 841-850). Os cDNAs de PPAR são clonados a partir de várias espécies de animais e são encontrados vários genes isoformes PPAR. Entre os mamíferos, são conhecidos três subtipos, PPARa, PPARy, e PPARô, (J. Steroid Biochem. Molec. Biol, (1994), 51, 157; Gene Expression (1995), 4, 281; Biochem. Biophys. Res. Commun, (1996), 224, 431; Mol. Endocrinol., (1992), 6, 1634) . 0 PPARy é conhecido por ser expresso principalmente no tecido adiposo, órgão imunológico, glândulas supra-renais, baço, intestino delgado, músculo esquelético e fígado. Por outro lado, o PPARa é conhecido por ser expresso principalmente no fígado, coração, rins, glândula adernai, músculo esquelético, e retina. Além disso, o PPARô é conhecido por ser universalmente expresso sem especi- 3 ΡΕ1852433 ficidade de tecido. Cada um dos PPARs forma um heterodimero estável com um retinóide receptor de X (RXR) , e ligar com uma sequência de reconhecimento do DNA especifica (PPRE) do gene alvo para o controlo. 0 PPAR é induzido numa fase muito precoce de uma diferenciação dos adipócitos e desempenha um papel importante na diferenciação dos adipócitos como um factor regulador chave (controle). 0 primeiro produto químico identificado como um ligante directo de PPAR foi BRL49653, o tiazolidinodionas (TZDs) tendo um efeito anti-diabético na diabetes do tipo II. Além disso, pioglitazona e ciglitazona que são medicamentos antidiabéticos para a diabetes do tipo II e são tipo TZD (Lehmann, JM, J. (1995) Biol. Chem. 270, 12953-12956 (documento não patente 1), bem como 15-desoxi-Al2,14 prostaglandina J2 que é um tipo de metabolito de prostaglandina (Cell, (1995), 83, 803-812; Cell, (1995), 83, 813-819 (documento não patente 2)) são conhecidos como candidatos a ligando intrínsecos de PPARy. Além disso, derivado de tiazolidinodiona, que é um sensibilizador de insulina foi comprovado aumentar a actividade de transcrição do PPARy, e conhecido por ter o efeito de melhorar a resistência à insulina, efeito hipoglicemiante e o efeito anti-hiperlipidémicos.
Além disso, como a hipertrofia dos adipócitos, a acumulação de gordura e expressão da resistência à insulina são suprimidos num rato hetero PPARy deficiente, um modelo que a hipertrofia dos adipócitos PPAR media, o acúmulo de 4 ΡΕ1852433 gordura e a resistência à insulina tem sido proposto (Mol. Celular, (1999), 4, 597 (documento não patente 3)). Por outro lado, um derivado de tiazolidinodiona (TZD) que é um agonista PPAR é relatado para ter efeito a diferenciação dos adipócitos indutivo e para aumentar o número de células adiposas e do peso do tecido adiposo (J. Clin. Invest., (1996), 98 1004-1009 (documento não patente 4)). Portanto, enquanto o derivado TZD é útil como uma medicina curativa para a diabetes, possibilidade de promover a obesidade é uma preocupação. Além disso, enquanto a leptina é conhecida como um factor anti-obesidade, o nivel de expressão da leptina é referida a diminuir quando a derivada TZD é administrado (J. Biol. Chem., (1996), 271, 9455-9459 (documento não patente 5)). Com base nestes antecedentes, o antagonista do PPARy é esperado controlar a diferenciação das células adiposas, ao mesmo tempo aumentando o nivel de expressão de leptina, agindo assim como um agente anti-obesidade .
Compostos que são ligantes do receptor PPARy tendo um efeito antagonista de PPARy são divulgados por W001/30343, W002/060388, W003/000685, W02004/024705, e assim por diante. Estes compostos é suposto ter um efeito anti-obesidade, um peso do tecido adiposo efeito redutor, um efeito hipoglicemiante, um efeito hipolipidémico, e assim por diante.
Por outro lado, WOOl/26653, W002/00255, WO02/ 00256, W002/00257 e WO02/074342 (documentos de patente 1-5) ΡΕ1852433 5 divulgar o composto seguinte como um derivado de Nestes documentos, o composto que se segue é como um fosfolipase A2 (sPLA2) inibidor.R1 R® carbazole divulgado
W002/079154 (documento de patente 6) composto a seguir como um inibidor sPLA2. divulga o
divulga o W098/18464 (documento de patente 7) seguinte composto como um inibidor sPLA2. COR1*
WO96/03377 (documento de patente 8) divulga o 6 ΡΕ1852433 seguinte composto como um efector alostérico do receptor de muscarina.
W02004/048333 (documento de patente 9) divulga o composto a seguir como um agonista de PPARy.
Referências Documento de patente Documento de patente Documento de patente Documento de patente Documento de patente Documento de patente Documento de patente Documento de patente Documento de patente Documento não patent 1: WOOl/26653 2 : WO02/00255 3: WO02/00256 4 : W002/00257 5: WO02/074342 6: W002/079154 7 : W098/18464 8 : WO96/03377 9: W02004/048333 1 Lehmann, JM, (1995) Biol. Chem. 7 ΡΕ1852433 270, 12953-12956
Documento não patente 2: Cell, (1995), 83, 803-812; Cell, (1995), 83, 813-819
Documento não patente 3: Mol. Celular, (1999), 4, 597 Documento não patente 4: J. Clin. Invest., (1996), 98, 1004-1009
Documento não patente 5: J. Biol. Chem., (1996), 271, 9455-9459
Revelação da Invenção
Um objecto da presente invenção é fornecer novos derivados de carbazole, seus solvatos, ou seu sal farma-ceuticamente aceitável tendo um excelente efeito redutor do peso de tecido adiposo, efeito hipoglicémico, e efeito redutor de lipídios no sangue, que são úteis como um agente preventivo e/ou terapêutico para o fígado gorduroso, obesidade, anormalidades do metabolismo lipídico, adiposidade visceral, diabetes, hiperlipidemia, intolerância à glicose, hipertensão, doença não-alcoólicas do fígado gorduroso (esteatose hepática), esteato-hepatite não alcoólica (NASH), e do género.
Outro objecto da presente invenção é fornecer novos derivados de carbazole, seu solvato, ou seu sal farmaceuticamente aceitável que é um modulador de PPAR. Outro objecto da presente invenção é fornecer novos derivados de carbazole, seus solvato, ou seu sal farmaceuti-camente aceitável apresentando um efeito inibidor de PPARy ΡΕ1852433 ou efeito inibidor parcial (ou efeito agonista parcial) e apresentando um efeito agonistico PPARa.
Outro objecto da presente invenção é prover um novo derivado de carbazole, seu solvato, ou seu sal farmaceuticamente aceitável apresentando um efeito inibidor ou PPARy efeito inibitório parcial (ou o efeito agonista parcial) e mostrando um efeito agonistico PPARa.
Ainda um outro objecto da presente invenção é fornecer um agente preventivo e/ou terapêutico para a sindrome metabólica e similares, incluindo um novo derivado de carbazole, seu solvato, ou seu sal farmaceuticamente aceitável como um ingrediente activo.
No entanto, outro objecto da presente invenção é fornecer uma composição médica ou medicamento, incluindo os novos compostos anteriormente referidos.
Além disso, ainda outro objecto presente invenção é proporcionar um novo composto intermediário útil para a preparação dos compostos mencionados anteriormente romance.
Em consideração com as circunstâncias acima mencionadas, os presentes inventores realizaram cuidadosos estudos e, consequentemente, sintetizado pela primeira vez carbazole derivados e seus sais ter a seguinte estrutura. Além disso, os presentes inventores descobriram que esses compostos controlam o PPAR e têm um efeito preventivo e/ou 9 ΡΕ1852433 terapêutico para doenças relacionadas com o PPAR, e terem concluído a presente invenção.
[1] Nomeadamente, a presente invenção diz respeito a um derivado de carbazole, seu solvato, ou seu sal farmaceu-ticamente aceitável representado pela seguinte fórmula geral (I):
Na fórmula (I), um anel A representa um grupo arilo C6-Cio que pode ter 1 a 3 grupos substituintes selec-cionados de um grupo A dos grupos de substituintes, ou um grupo heterocíclico aromático de 5 a 7 membros podendo ter 1 a 3 grupos substituintes seleccionados do grupo A dos grupos de substituintes; X representa =N-, =CH-, -0-, ou -S-; Y representa =N-, -0-, ou -S-; a e b podem ser iguais ou diferentes e representam um grupo alquileno C1-C4, que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos substituintes, um grupo alquenileno C2-C4, que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos substituintes, ou um grupo alquinileno C2-C4, que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes; 10 ΡΕ1852433 V e Z podem ser iguais ou diferentes e representam um grupo metileno, =N-, -NH-, -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2~, -C{=0)-, -C(=0)NH-, ou -NHC(=0)-/ W representa um grupo alquileno Ci-Cio que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, um grupo alquenileno C2-Cio que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, um grupo alquinileno C2-C10 o que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, um grupo C3-C7 hidrocarbonetos ciclo-alifá-ticos que pode ter 1 a 3 grupos substituintes seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, ou um grupo arileno Cõ-Cio que pode ter um a 3 grupos substituintes selecciona-dos do grupo A dos grupos de substituintes; R1 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C1-C4 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, um C2-C4 grupo alquenilo que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, um grupo alquinilo C2-C4 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, ou um grupo alcoxilo C1-C4, que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes; R2 representa, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C1-C4 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, um grupo alquenilo C2-C4 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A do substituinte grupos, um grupo alquinilo C2-C4 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do 11 ΡΕ1852433 grupo A dos grupos de substituintes, um grupo alcoxilo Ci-C4 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, ou um grupo alquiltio C1-C4 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes; R3 representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um grupo ciano -C(=0)R4 (R4 representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um grupo alquilo C1-C4 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, um grupo alcoxilo C1-C4 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, ou um grupo alquiltio C1-C4 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo Um dos grupos substituintes), ou -C(=0)NR5R6 (R5 e R6 podem ser iguais ou diferentes e representam um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um grupo alquilo C1-C4 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, um grupo alcoxilo C1-C4 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, um grupo alquilsulfonilo C1-C4 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, ou um grupo arilsulfonilo C6-Ci2 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes), o grupo A dos grupos de substituintes representa um grupo, incluindo: halogénio; um grupo hidroxilo; um grupo carboxilo; 12 ΡΕ1852433 um grupo ciano; um grupo alquilo Ci-Cõ em que átomos de hidrogénio 1 a 3 podem ser substituídos por halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo carboxilo, ou um grupo carbamoílo; um grupo alquenilo C2~Ce em que átomos de hidrogénio 1 a 3 podem ser substituídos por halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo carboxilo, ou um grupo carbamoílo; um grupo alquinilo C2-C6 em que átomos de hidrogénio 1 a 3 podem ser substituídos por halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo carboxilo, ou um grupo carbamoílo; um grupo alcoxilo C1-C6 em que átomos de hidrogénio 1 a 3 podem ser substituídos por halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo carboxilo, ou um grupo carbamoílo; um grupo alquiltio Ci-Cô em que 1 a 3 átomos de hidrogénio podem ser substituídos por halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo carboxilo, ou um grupo carbamoílo; um grupo de hidrocarbonetos ciclo-alifáticos C3-C7 em que 1 a 3 átomos de hidrogénio podem ser substituídos por halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo carboxilo, ou um grupo carbamoílo; um grupo aralquilo C7-Ci6 em que átomos de hidrogénio 1 a 3 podem ser substituídos por halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo carboxilo, ou um grupo carbamoílo; um grupo carbamoílo que pode ser mono-substituído ou di-substituído por um grupo substituinte seleccionado de um grupo alcoxicarbonilo C1-C4, um grupo alquilo C1-C4, um grupo alquilsulfonilo C1-C4, e um grupo arilsulfonilo Cõ-Cio; um grupo arilo Cõ-Cio em que átomos de hidrogénio 1 a 3 podem ser substituídos por halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo carboxilo, ou um grupo carbamoílo e 13 ΡΕ1852433 um grupo heterociclico aromático de 5 a 7 membros em que átomos de hidrogénio 1 a 3 podem ser substituídos por halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo carboxilo, ou um grupo carbamoílo.
Os novos compostos mencionados anteriormente têm uma actividade inibidora PPARy preferida, actividade inibidora parcial PPARy ou actividade agonista PPARa como confirmado pelos exemplos que serão descritos mais adiante. Contudo, os novos compostos mencionados anteriormente são úteis para o tratamento e prevenção das desordens envolvendo PPAR.
[2] Um derivado carbazole preferencial, seu solvato, ou seu sal farmaceuticamente aceitável entre aqueles representados pela fórmula geral (I) é o derivado de carbazole, seu solvato, ou sal farmaceuticamente aceitável representado pela seguinte fórmula geral (I1):
[3] Um derivado de carbazole mais preferido, seu solvato, ou seu sal farmaceuticamente aceitável entre os representados pela fórmula geral (I) ou fórmula geral (I') é o derivado de carbazole, seu solvato, ou seu sal 14 ΡΕ1852433 farmaceuticamente aceitável como descrito anteriormente em [ 1] ou [2] , em que: o anel A representa {um grupo fenilo, um grupo indenilo, um grupo 1-naftilo, ou um grupo 2-naftilo} que pode ter 1 a 3 grupos substituintes seleccionados do grupo A dos grupos de substituintes, ou um grupo {furilo, um grupo tienilo, um grupo pirrolilo, um grupo pirazorilo, um grupo imidazol, um grupo oxazolilo, um grupo iso-oxazoilo, um grupo tiazolilo, um grupo isotiazolilo, um grupo 1,2,3-oxadiazolilo, um grupo triazolilo, um grupo tiadiazolilo, um grupo piranilo, um grupo piridilo, um grupo piridazinilo, um grupo pirimidinilo, um grupo pirazinilo, ou um grupo azepinilo} que pode ter 1 a 3 grupos substituintes seleccionados do grupo A dos grupos de substituintes; X representa =N-, -0- ou -S-; Y representa =N-, -0- ou -S-; a e b podem ser iguais ou diferentes e representam um grupo alquileno C1-C4, em que hidrogénios 1 ou 2 são substituídos por {halogénio, um grupo alquilo C1-C4, ou um grupo alcoxilo C1-C4}; V e Z podem ser iguais ou diferentes e representam um grupo metileno, -NH-, -0-, -S- ou -S(=0)-; W representa um grupo alquileno C1-C10 que pode ter um grupo substituinte seleccionado de um grupo B dos grupos de substituintes, grupo alquenileno C2-C6 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo B dos grupos de substituintes, um grupo alquinileno C2-C6 o que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo B dos grupos de substituintes, um grupo cicloalquileno C3-C7, que pode ter 15 ΡΕ1852433 1 a 3 grupos substituintes seleccionados do grupo B dos grupos de substituintes, um grupo ciclo alquenileno C3-C7, que pode ter 1 a 3 grupos substituintes seleccionados do grupo B dos grupos de substituintes, um grupo arileno C5-C10 que pode ter 1 a 3 grupos substituintes seleccionados do grupo B dos grupos de substituintes, onde o grupo B do grupo dos substituintes representa um grupo incluindo halogénio, um grupo alquilo C1-C6, um grupo alcoxilo Ci-Cõ, um grupo alquiltio Ci-C6, um grupo halogeno-alquilo Ci-C6, e um grupo arilo C6-C10; R1 representa um grupo alquilo C1-C4 em que hidrogénios 1 a 3 podem ser substituídos por {halogénio, um grupo alquilo C1-C4, um grupo alcoxilo C1-C4, ou um grupo haloalquilo C1-C4}, ou um grupo alcoxilo C1-C4 em que hidrogénios 1 a 3 podem ser substituídos por {halogénio, um grupo alquilo C1-C4, um grupo alcoxilo C1-C4, ou um grupo haloalquilo C1-C4}; R2 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C1-C4, em que hidrogénios 1 a 3 podem ser substituídos por um grupo substituinte seleccionado de um grupo de C grupos substituintes, um grupo alcoxilo C1-C4 em que 1 a 3 hidrogénios podem ser substituídos por um grupo substituinte seleccionado do grupo C dos grupos de substituintes, ou um grupo alquiltio C1-C4 em que 1 a 3 hidrogénios podem ser substituídos por um grupo substituinte seleccionado do grupo C dos grupos de substituintes, onde o grupo C dos grupos de substituintes representa um grupo, incluindo halogénio, um grupo alquilo C1-C4, um grupo alcoxilo C1-C4, e um grupo haloalquilo C1-C4, e 16 ΡΕ1852433 R3 representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidro-xilo, um grupo ciano, ou -C(=0=)R4 (R4 representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um grupo alquilo C1-C4 em que hidrogénios 1 a 3 podem ser substituídos por {halo-génio, um grupo alquilo C1-C4, um grupo alcoxilo C1-C4, ou um grupo haloalquilo C1-C4}, um grupo alcoxilo C1-C4 em que hidrogénios 1 a 3 podem ser substituídos por {halogénio, um grupo alquilo C1-C4, um grupo alcoxilo C1-C4, ou um grupo haloalquilo C1-C4}.
[4] Um derivado de carbazole mais preferido, seu solvato, ou seu sal farmaceuticamente aceitável entre os representados pela fórmula geral (I) ou fórmula geral (I') é o derivado de carbazole, seu solvato, ou seu sal farma-ceuticamente aceitável, conforme descrito no acima mencionado [1] ou [2], em que: o anel A representa {um grupo fenilo, um grupo indenilo, um grupo 1-naftilo, ou um grupo 2-naftilo} que pode ter 1 a 3 grupos substituintes seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, ou um grupo {furilo, um grupo tienilo, um grupo pirrolilo, um grupo pirazorilo, um grupo imidazol, um grupo oxazolilo, um grupo iso-oxazoilo, um grupo tiazolilo, um grupo isotiazolilo, um grupo 1,2,3-oxadiazolilo, um grupo triazolilo, um grupo tiadiazolilo, um grupo piranilo, um grupo piridilo, um grupo piridazinilo, um grupo pirimidinilo, um grupo pirazinilo, ou um grupo azepinilo} que pode ter 1 a 3 grupos substituintes seleccionados do grupo A dos grupos de substituintes; X representa =N-, -0- ou -S-; 17 ΡΕ1852433 Y representa =Ν-, -Ο- ou -S-; a e b podem ser iguais ou diferentes e representam um grupo alquileno C1-C4, em que os hidrogénios 1 ou 2 são substituídos por {halogénio, um grupo alquilo C1-C4, ou um grupo alcoxilo C1-C4}; V e Z podem ser iguais ou diferentes e representam um grupo metileno, -NH-, -0-, -S- ou -S(=0)-; W representa um grupo alquileno C1-C10 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo B dos grupos de substituintes, grupo alquenileno C2-C6 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo B dos grupos de substituintes, um grupo alquinileno C2-C6 o que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo B dos grupos de substituintes, um grupo ciclo alquileno C3-C7, que pode ter 1 a 3 grupos substituintes seleccionados do grupo B dos grupos de substituintes, um grupo ciclo alquenileno C3-C7, que pode ter 1 a 3 grupos substituintes seleccionados do grupo B dos grupos de substituintes, um grupo arileno C5-C10 que pode ter 1 a 3 grupos substituintes seleccionados do grupo B dos grupos de substituintes, onde o grupo B dos grupos de substituintes representa um grupo incluindo halogénio, um grupo alquilo C1-C6, um grupo alcoxilo Ci-Cõ, um grupo alquiltio C1-C6, um grupo halogeno-alquilo Ci-Cõ, e um grupo arilo C6-C10; R1 representa um grupo alquilo C1-C4 em que os hidrogénios 1 a 3 podem ser substituídos por {halogénio, um grupo alquilo C1-C4, um grupo alcoxilo C1-C4, ou um grupo haloalquilo C1-C4}, ou um grupo alcoxilo C1-C4 em que hidrogénios 1 a 3 podem ser substituídos por {halogénio, um 18 ΡΕ1852433 grupo alquilo C1-C4, um grupo alcoxilo C1-C4, ou um grupo haloalquilo C1-C4}; R2 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C1-C4, em que hidrogénios 1 a 3 podem ser substituídos por {um grupo alquilo C1-C4, um grupo alcoxilo C1-C4, ou um grupo haloalquilo C1-C4}, um grupo alcoxilo C1-C4 em que 1 a 3 hidrogénios podem ser substituídos por {um grupo alquilo C1-C4, um grupo alcoxilo C1-C4, ou um grupo haloalquilo Ci-C4}, ou um grupo alquiltio C1-C4 em que hidrogénios 1 a 3 podem ser substituído por {um grupo alquilo C1-C4, um grupo alcoxilo C1-C4, ou um grupo haloalquilo C1-C4}/ e R3 representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um grupo ciano, -C(=0)R4 (R4 representa um átomo de hidrogénio, grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo C1-C4 em que hidrogénios 1 a 3 podem ser substituídos por {halogénio, um grupo alquilo C1-C4, um grupo alcoxilo C1-C4, ou um grupo haloalquilo C1-C4}), ou -C(=0)NR1R2 (R1 e R2 podem ser iguais ou diferentes e representam um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um grupo alquilo C1-C4, um grupo alcoxilo C1-C4, um grupo alquilsulfonilo C1-C4, ou um grupo arilsulfonilo C6-Ci2) . 1
Um derivado de carbazole mais preferido, seu 2 solvato, ou seu sal farmaceuticamente aceitável entre os representados pela fórmula geral (I) ou fórmula geral (I') é o derivado de carbazole, seu solvato, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, conforme descrito no acima mencionado [1] ou [2], em que: o anel A representa {um grupo fenilo, um grupo 1- 19 ΡΕ1852433 naftilo, ou um grupo 2-naftilo} em que 1 ou 2 hidrogénios podem ser substituídos por {halogénio, um grupo alquilo Ci-C4, ou um grupo alcoxilo C1-C4}, {ou representa um grupo furilo, um grupo tienilo, um grupo pirrolilo, um grupo imidazol, um grupo oxazolilo, um grupo iso-oxazoílo, um grupo tiazolilo, um grupo isotiazolilo, um grupo piranilo, ou um grupo piridilo} em que 1 ou 2 hidrogénios podem ser substituídos por {halogénio, grupo alquilo C1-C4, ou grupo alcoxilo C1-C4}; X representa =N-, -0- ou -S-; Y representa =N-, -0- ou -S-; a e b podem ser iguais ou diferentes e representam um grupo alquileno C1-C4, em que hidrogénios 1 ou 2 são substituídos por {halogénio, um grupo alquilo C1-C4, ou um grupo alcoxilo C1-C4}; V e Z podem ser iguais ou diferentes e representam um grupo metileno, -NH-, -0-, -S- ou -S(=0)-; W representa {um grupo alquileno C1-C10, um grupo alquenileno C2-C6, ou um grupo alquinileno C2-C6} em que 1 ou 2 hidrogénios podem ser substituídos por {halogénio, um grupo alquilo Ci-C6, ou um grupo fenilo}, {a grupo ciclo alquileno C3-C7, um grupo ciclo alquenileno C3-C7, ou um grupo arileno C6-C10} em que 1 a 3 hidrogénios podem ser substituídos por {halogénio, um grupo alquilo C1-C6, ou um grupo fenilo}; R1 representa um grupo alquilo C1-C4, ou um grupo alcoxilo Ci-C4; R2 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alcoxilo C1-C4, ou um grupo alquiltio C1-C4, e 20 ΡΕ1852433 R3 representa um grupo hidroxilo ou -C(=0)R4 (R4 representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo C1-C4 em que 1 a 3 hidrogénios podem ser substituídos por {halogénio, um grupo alquilo C1-C4, um grupo alcoxilo C1-C4, ou um grupo haloalquilo C1-C4}) .
[6] Um derivado de carbazole mais preferido, seu solvato, ou seu sal farmaceuticamente aceitável entre aqueles representados pela fórmula geral (I) ou fórmula geral (I') é um derivada de carbazole, seu solvato, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, conforme descrito no acima mencionado [1] ou [2], em que: o anel A representa {um grupo fenilo, um grupo 1-naftilo, ou um grupo 2-naftilo} em que 1 ou 2 hidrogénios podem ser substituídos por {halogénio, um grupo alquilo Ci-C4, ou um grupo alcoxilo C1-C4}, ou {um grupo furilo, um grupo tienilo, um grupo pirrolilo, um grupo imidazol, um grupo oxazolilo, um grupo iso-oxazoílo, um grupo tiazolilo, um grupo isotiazolilo, um grupo piranilo, ou um grupo piridilo} em que 1 ou 2 hidrogénios podem ser substituído por {halogénio, um grupo alquilo C1-C4, ou um grupo alcoxilo C1-C4}; X e Y representam qualquer um dos seguintes: (i) X representa -O- e Y representa =N-, (ii) X representa =N- e Y representa -O- ou -S-, e (iii) X representa -S- e Y representa =N-; a e b podem ser iguais ou diferentes e representam um grupo alquileno C1-C4/ V e Z podem ser iguais ou diferentes e representam -NH-, -0-, -S- ou -S(=0)-; 21 ΡΕ1852433 W representa um grupo alquileno {um grupo alquileno C1-C10, grupo alcoxilo C1-C4 alquenileno C2-C6, ou um grupo alquinileno C2-C6} em que 1 ou 2 hidrogénios podem ser substituídos por {halogénio, um grupo alquilo Ci-Cõ, ou um grupo fenilo}, {um grupo ciclo alquileno C3-C7, um grupo ciclo alquenileno C3-C7, ou um grupo C6-Ci0 arileno} em que 1 a 3 hidrogénios podem ser substituídos por {halogénio, uma alquilo C1-C6, grupo ou um grupo fenilo}; R1 representa um grupo alquilo C1-C4, ou um grupo alcoxilo Ci-C4; R2 representa, um átomo de hidrogénio, um grupo alcoxilo C1-C4, ou um grupo alquiltio C1-C4, e R3 representa -C(=0)R4 (R4 representa um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo C1-C4 em que 1 a 3 hidrogénios podem ser substituídos por {halogénio, um grupo alquilo Ci-C4, um grupo alcoxilo C1-C4, ou um grupo haloalquilo C1-C4}).
[7] Um derivado de carbazole mais preferido, seu solvato, seu sal farmaceuticamente aceitável entre aqueles representados pela fórmula geral (I) ou fórmula geral (I') é o derivado de carbazole, seu solvato, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, conforme descrito no acima mencionado [1] ou [2], onde: o anel A representa um grupo fenilo, um grupo 2-furilo, um grupo 2-tienilo, ou um grupo 4-piridilo; X e Y representam qualquer um dos seguintes: (i) X representa -0- e Y representa =N-, (ii) X representa =N- e Y representa -0- ou -S-, e (iii) X representa -S- e Y representa =N-; 22 ΡΕ1852433 a e b representam um grupo metileno; ambos V e Z representa -0-; W representa um grupo alquileno C1-C10 em que 1 ou 2 hidrogénios podem ser substituídos por um grupo fenilo ou um grupo alquilo Ci-C6, um grupo 1,2-fenileno, ou um grupo 1,3-ciclo-hexilo; R1 representa um grupo metilo; R2 representa um grupo metoxilo, e R3 representa um grupo carboxilo.
[8] Um derivado de carbazole mais preferido, seu solvato, seu sal farmaceuticamente aceitável entre aqueles representados pela fórmula geral (I) ou fórmula geral (I') é o derivado de carbazole, seu solvato, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, conforme descrito no acima mencionado [1] ou [2], onde: o anel A representa um grupo fenilo; X representa -0-; Y representa =N-; a e b representam os dois um grupo metileno; V e Z representam os dois -0-; W representa um grupo alquileno C1-C4, em que 1 ou 2 hidrogénios podem ser substituídos por um grupo alquilo Ci- c4; R1 representa um grupo metilo; R2 representa um grupo metoxilo, e R3 representa um grupo carboxilo.
[9]
Um derivado de carbazole mais preferido, seu 23 ΡΕ1852433 solvato, seu sal farmaceuticamente aceitável entre aqueles representados pela fórmula geral (I) ou fórmula geral (I') é o derivado de carbazole, seu solvato, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, conforme descrito no acima mencionado [1] ou [2], onde: o anel A representa um grupo fenilo; X representa -0-; Y representa =N-; a e b representam um grupo metileno; ambos V e Z representa -0-; W representa um grupo metileno, um grupo metilmetileno, um grupo dimetilmetileno, um grupo etilmetileno, um grupo isopropilmetileno, um grupo de etileno, um grupo metil-etileno, ou um grupo isopropiletileno; R1 representa um grupo metilo; R2 representa um grupo metoxilo, e R3 representa um grupo carboxilo.
[10] Um derivado de carbazole mais preferido, seu solvato, seu sal farmaceuticamente aceitável entre aqueles representados pela fórmula geral (I) ou fórmula geral (I') é o derivado de carbazole, seu solvato, ou seu sal farma-ceuticamente aceitável, conforme descrito no mencionado anteriormente [1] ou [2], onde: o anel A representa um grupo fenilo; X representa =N-; Y representa -0-; a e b podem ser iguais ou diferentes e representam um grupo metileno ou um grupo de etileno; 24 ΡΕ1852433 V e Z representam ambos -0-; W representa um grupo alquileno C1-C4, em que 1 ou 2 hidrogénios podem ser substituídos por um grupo alquilo Ci- C4; R1 representa um grupo metilo; R2 representa um grupo metoxilo, e R3 representa um grupo carboxilo.
[11] Um derivado de carbazole mais preferido, seu solvato, ou seu sal farmaceuticamente aceitável entre aqueles representados pela fórmula geral (I) é o derivado de carbazole, seu solvato, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, tal como descrito no mencionado anteriormente [1], em que o derivado carbazole representado pela fórmula (I) é um dos: ácido { 9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-me-toxi)-benzil]-9H-carbazol-4-iloxi}-acético, ácido {9-[4-((2-(furano-2-il)-5-metil-oxazol-4-il)-me-toxi)-3-metoxi-benzil]-9H-carbazole-4-iloxi}-acético, ácido 2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-metoxi)-benzil]-9H-carbazol-4-iloxi}-2-metil-propiónico, ácido (±)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-metoxi)-benzil]-9H-carbazol-4-iloxi}-propiónico, ácido (±)—2—{9—[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-metoxi)-benzil]-9H-carbazole-4-iloxi}-butírico, ácido (±)—2—{9—[4—((2—(furano-2-il)-5-metil-oxazol-4-il)-metoxi)-3-metoxi-benzil]-9H-c-4-arbazoleiloxi}-2-fenilacético 25 ΡΕ1852433 ácido 2—{9—[4—((2-furano-2-il-5-metil-oxazol-4-il)-me-toxi)-3-metoxi-benzil]-9H-carbazole-4-iloxi}-2-meti1-propiónico, ácido 2 —{9 —[3-metoxi-4-((5-metil-2-tiofeno-2-il-oxazol-4-il)metoxi)-benzi1]-9H-carbazole-4-iloxi}-2-meti1-propiónico, ácido 2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-piridino-4-il-oxa-zol-4-il)metoxi)-benzi1]-9H-carbazole-4-iloxi}-2-meti1-propiónico, ácido (±)— 2 —{9 —[3-metoxi-4-((5-meti1-2-fenil-oxazol-4-il)-metoxi)-benzi1]-9H-carbazole-4-iloxi}-3-metil-butírico, ácido (±)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-meti1-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-benzi1]-9H-carbazole-4-iloxi}-valérico, ácido 4 —{9 —[3-metoxi-4-( (5-meti1-2-fenil-oxazol-4-il)-metoxi)-benzi1]-9H-carbazol-4-iloxi}-butírico, ácido 2-meti1-2-{9-[4-((5-meti1-2-fenil-oxazol-4-il)- metoxi)-benzi1]-9H-carbazol-4-iloxi}-propiónico ácido 2—{9—[3—((2—(furano-2-il)-5-metil-oxazol-4-il)-metoxi)-4-metoxilo-benzil]-9H-carbazol-4-iloxi}-2-metil-propiónico, ácido 2 —{9 —[3-metoxi-4-( (5-meti1-2-fenil-tiazol-4-il)-metoxi)-benzi1]-9H-carbazol-4-iloxi}-2-metil-propiónico, ácido 2 —{9 —[3-metoxi-4-((4-meti1-2-fenil-tiazol-5-il)-metoxi)-benzi1]-9H-carbazol-4-iloxi}-2-metil-propiónico, ácido (±)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-meti1-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-benzi1]-9H-carbazole-4-iloxi}-capróico, ácido (±)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-meti1-2-fenil-oxazol-4-il)-metoxi)-benzi1]-9H-carbazole-4-iloxi}-heptano, 26 ΡΕ1852433 ácido (±)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-meti1-2-fenil-oxazol-4-il)-metoxi)-benzi1]-9H-carbazole-4-iloxi}-caprilico, ácido 5—{9—[3-metoxi-4-((5-meti1-2-fenil-oxazol-4-il)-metoxi)-benzi1]-9H-carbazol-4-iloxi}-valérico, ácido 6—{9—[3-metoxi-4-((5-meti1-2-fenil-oxazol-4-il)-metoxi)-benzi1]-9H-carbazol-4-iloxi} capróico, ácido 3 —{9 —[3-metoxi-4-( (5-meti1-2-fenil-oxazol-4-il)-metoxi)-benzi1]-9H-carbazol-4-iloxi}-2,2-dimetil-propiónico, ácido 3—{9—[4—((2—(furano-2-il)-5-metil-oxazol-4-il)-metoxi)-3-metoxi-benzil]-9H-carbazol-4-iloxi}-2,2-dimetil-propiónico, ácido 3-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-piridina-4-il-oxa-zol-4-il)metoxi)-benzi]-9H-carbazole-4-iloxi}-2,2-dimetil-propiónico, ácido (±)—{9—[3-metoxi-4-((5-meti1-2-fenil-oxazol-4- il)-metoxi)-benzi1]-9H-carbazole-4-iloxi}-fenilacético, ácido (±)— 4 —{9 —[3-metoxi-4-((5-meti1-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-benzi1]-9H-carbazole-4-iloxi}-2-metil-butírico, ácido (S)-(+)-2-(9-[3-metoxi-4-((5-meti1-2-fenil-oxa-zol-4-il)metoxi)-benzi1]-9H-carbazole-4-iloxi}-butirico, ácido (S)— 2 —{9 —[3-metoxi-4-( (5-meti1-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-benzi1]-9H-carbazole-4-iloxi}-propiónico, ácido (S)— 2 —{9 —[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-benzi1]-9H-carbazole-4-iloxi}-3-metil-butírico, ácido (S)— 2 —{9 —[3-metoxi-4-( (5-meti1-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-benzi1]-9H-carbazole-4-iloxi}-valérico, ácido (R)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-meti1-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-benzi1]-9H-carbazole-4-iloxi}-butirico, 27 ΡΕ1852433 ácido (R)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-meti1-2-fenil-oxazol-4- il)metoxi) -benzil]-9H-carbazole-4-iloxi}-propiónico, ácido (R)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-meti1-2-fenil-oxazol-4- il)metoxi) -benzil]-9H-carbazole-4-iloxi}-3-metil-butírico, ácido (R)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-meti1-2-fenil-oxazol-4- il)metoxi) -benzil]-9H-carbazole-4-iloxi}-valérico, ácido 4-( (9- (4- ( (5-metil-2-feniloxazole-4-il)metoxi)-3- metoxibenzil)-9H-carbazol-5-iloxi)metil)-benzóico ácido 2 —{9 —[3-metoxi-4-((5-meti1-2-feniloxazole-4-il)-metoxi)-benzi1]-9H-carbazol-4-iloxi}-benzóico, ácido 3 —{9 —[3-metoxi-4-( (5-meti1-2-feniloxazole-4-il)-metoxi)-benzi1]-9H-carbazol-4-iloxi}-benzóico, ácido 4 —{9 —[3-metoxi-4-( (5-meti1-2-feniloxazole-4-il)-metoxi)-benzi1]-9H-carbazol-4-iloxi}-benzóico, ácido (+)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-meti1-2-fenil-oxazol-4- il)metoxi) -benzil]-9H-carbazole-4-iloxi}-2-fenilacético, ácido (-)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-meti1-2-fenil-oxazol-4- il)metoxi) -benzil]-9H-carbazole-4-iloxi}-2-fenilacético, ácido (-)-4-{9-[3-metoxi-4-((5-meti1-2-fenil-oxazol-4- il)metoxi) -benzil]-9H-carbazole-4-iloxi}-2-metil-butírico, e ácido (+)-4-{9-[3-metoxi-4-(5-meti1-2-fenil-oxazol-4- ilmetoxi)-benzi1]-9H-carbazole-4-iloxi}-2-metil-butírico.
[12] Um outro aspecto da presente invenção é uma composição medicamentosa incluindo o derivado do carbazole, seu solvato, ou seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer um dos mencionados anteriormente [1] a [11], e um farmaceuticamente aceitável transportadora. Esta 28 ΡΕ1852433 composição medicamentosa é útil principalmente como uma composição medicamentosa envolvida na função do PPAR. Esta composição medicamentosa é utilizada como um antagonista de PPARy e similares, e é útil para tratamento ou prevenção de distúrbios envolvendo PPAR.
[13] Um outro aspecto da presente invenção é um agente preventivo e/ou agente terapêutico para a sindrome metabólica, incluindo o derivado de carbazole, seu solvato, ou seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer um dos mencionados anteriormente [1] a [11] como um ingrediente activo. Na especificação presente, o "agente preventivo e/ou agente terapêutico" indica não apenas o agente preventivo ou o agente terapêutico, mas também um agente de funcionamento tal como agente preventivo e agente terapêutico. Prevenção significa prevenir ou retardar o aparecimento dos sintomas. Na presente invenção, o tratamento meios para aliviar ou curar os sintomas.
[14] Um outro aspecto da presente invenção é um agente preventivo e/ou agente terapêutico para o fígado gorduroso, obesidade, anormalidades do metabolismo lipídico, adiposidade visceral, diabetes, hiperlipidemia, intolerância à glicose, hipertensão, doença não-alcoólicas do fígado gorduroso, ou esteato-hepatite não alcoólica, o agente incluindo o derivado de carbazole, seu solvato, ou seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer um dos mencionados anteriormente [1] a [11] como um ingrediente activo. 29 ΡΕ1852433 [15] Um outro aspecto da presente invenção é um agente preventivo e/ou agente terapêutico para o fígado gorduroso ou obesidade incluindo os derivados de carbazole, seu solvato, ou seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer um dos mencionados anteriormente [1] a [11] como um ingrediente activo.
[16] Um outro aspecto da presente invenção é um modu-lador PPAR incluindo o derivado de carbazole, seu solvato, ou seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer um dos mencionados anteriormente [1] a [11] como um ingrediente activo.
[17] Um outro aspecto da presente invenção é um antagonista PPARy incluindo o derivado de carbazole, seu solvato, ou seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer um dos mencionados anteriormente [1] a [11] como um ingrediente activo.
[18] Um outro aspecto da presente invenção é uma utilização do derivado de carbazole, seu solvato, ou sal farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer um dos mencionados anteriormente [1] a [11] para a preparação de um agente preventivo e/ou agente terapêutico para o fígado gorduroso, obesidade, anormalidades do metabolismo lipídico, adiposidade visceral, diabetes, hiperlipidemia, intolerância à glicose, hipertensão, doença não-alcoólica do fígado gorduroso, ou esteato-hepatite não alcoólica. 30 ΡΕ1852433 [19] Um outro aspecto da presente invenção é um derivado de carbazole, seu solvato, ou seu sal farmaceuti-camente aceitável, o derivado de carbazole representado pela seguinte fórmula geral (I") : Este aspecto está relacionado com um intermediário derivado de carbazole representado pelo general fórmula (I) ou a fórmula geral (I1) . Aquele em que T é -OH na fórmula geral (I") é um intermediário representado por uma fórmula (VI), que será descrito mais adiante, e pode ser efectivamente utilizado quando especificamente produzir um derivado de carbazole representado pela fórmula geral (I) ou a fórmula geral (I) de acordo com um método B, o qual será descrito mais tarde. Aquele em que T é -OP (P é um grupo protector) na fórmula geral (I") é um intermediário representado por uma fórmula (V), que será descrito mais tarde, e pode ser efectivamente utilizado quando especificamente produzir um derivado de carbazole representado por a fórmula geral (I) ou a fórmula geral (I) de acordo com o método B, que será descrito mais tarde. Aquele em que T é V-W-P' na fórmula geral (I") é um intermediário representado por uma fórmula (VIII), que será descrito posteriormente, e pode ser efectivamente utilizado quando especificamente produzir um derivado de carbazole representado pela fórmula geral (I) ou a fórmula geral (I') de acordo com um método C que será descrito posteriormente.
31 ΡΕ1852433
Na fórmula (I")/ um anel A representa um grupo arilo Cõ-Cio que pode ter 1 a 3 grupos substituintes selec-cionados do grupo A dos grupos de substituintes, ou um grupo heterociclico aromático de 5 a 7 membros que pode ter 1 a 3 grupos substituintes seleccionados do grupo A dos grupos de substituintes; X representa =N-, =CH-, -0- ou -S-; Y representa =N-, -0- ou -S-; a e b podem ser iguais ou diferentes e representam um grupo alquileno C1-C4, que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, um grupo alquileno C2-C4, que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, ou um grupo alquinileno C2-C4, que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes; Z representa um grupo metileno, =N-, -NH-, -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -C (=0) -; -C(=0)NH- ou -NHC(=0)-; R1 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C1-C4 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, um grupo alquenilo C2-C4 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, um grupo alquinilo C2-C4 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, ou um grupo alcoxilo C1-C4, que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes; R2 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C1-C4 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do 32 ΡΕ1852433 grupo A dos grupos de substituintes, um grupo alquenilo C2-C4 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, um grupo alquinilo C2-C4 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, um grupo alcoxilo C1-C4 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, ou um grupo alquiltio C1-C4 o qual pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes; T representa -OH, -0P, ou -V-W-P'; P representa um grupo alquilo C1-C4 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, um grupo acilo alifático C1-C4 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, ou um grupo acilo aromático C7-Cn que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes; V representa um grupo metileno, =N-, -NH-, -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2", -C(=0)-, -C(=0)NH- ou -NHC(=0)-; W representa um grupo alquileno C1-C10 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, um grupo alquenileno C2-Ci0 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, um grupo alquinileno C2-Ci0 o que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, grupo de hidrocarbonetos ciclo-alifáticos C3-C7 que pode ter 1 a 3 grupos substituintes seleccionados do grupo A dos grupos de substituintes, um grupo arileno C6-C10 que pode ter 1 a 3 grupos substituintes seleccionados do grupo A dos grupos de substituintes; 33 ΡΕ1852433 Ρ? representa um grupo alquilo C1-C4 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, um grupo acilo alifático C1-C4 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, ou um grupo acilo aromático C7-Cu que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, o grupo A dos grupos de substituintes representa um grupo, incluindo: halogénio; um grupo hidroxilo; um grupo carboxilo; um grupo ciano; um grupo alquilo Ci-Ce em que 1 a 3 átomos de hidrogénio podem ser substituídos por halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo carboxilo, ou um grupo carbamoílo; um grupo alquenilo C2-C6 em que 1 a 3 átomos de hidrogénio podem ser substituídos por halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo carboxilo, ou um grupo carbamoílo; um grupo alquinilo C2-C6 em que 1 a 3 átomos de hidrogénio podem ser substituídos por halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo carboxilo, ou um grupo carbamoílo; um grupo alcoxilo Ci-Cõ em que 1 a 3 átomos de hidrogénio podem ser substituídos por halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo carboxilo, ou um grupo carbamoílo; um grupo alquiltio Ci-C6 em que 1 a 3 átomos de hidrogénio podem ser substituídos por halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo carboxilo, ou um grupo carbamoílo; um grupo de hidrocarbonetos ciclo-alifáticos C3-C7 em 34 ΡΕ1852433 que 1 a 3 átomos de hidrogénio podem ser substituídos por halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo carboxilo, ou um grupo carbamoílo; um grupo aralquilo C7-C16 em que 1 a 3 átomos de hidrogénio podem ser substituídos por halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo carboxilo, ou um grupo carbamoílo; um grupo carbamoílo que pode ser mono-substituído ou di-substituído por um grupo substituinte seleccionado de um grupo alcoxicarbonilo C1-C4, um grupo alquilo C1-C4, um grupo alquilsulfonilo C1-C4, ou um grupo arilsulfonilo C6~ C10; um grupo arilo Cõ-Cio, em que 1 a 3 átomos de hidrogénio podem ser substituídos por halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo carboxilo, ou um grupo carbamoílo e um grupo heterocíclico aromático de 5 a 7 membros em que 1 a 3 átomos de hidrogénio podem ser substituídos por halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo carboxilo, ou um grupo carbamoílo.
[20] Um derivado de carbazole preferido, seu solvato, ou seu sal farmaceuticamente aceitável entre aqueles representados pela fórmula geral (I") é o derivado de carbazole, seu solvato, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, tal como descrito no mencionado anteriormente [19], em que na fórmula (I"): o anel A representa {grupo fenilo, grupo indenilo, grupo 1-naftilo, ou grupo 2-naftilo} que pode ter 1 a 3 grupos substituintes seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, ou {um grupo furilo, um grupo tienilo, um 35 ΡΕ1852433 grupo pirrolilo, um grupo pirazorilo, um grupo imidazol, um grupo oxazolilo, um grupo isooxazoílo, um grupo tiazolilo, um grupo isotiazolilo, um grupo 1,2,3-oxadiazolilo, um grupo triazolilo, um grupo tiadiazolilo, um grupo piranilo, um grupo piridilo, um grupo piridazinilo, um grupo pirimidinilo, um grupo pirazinilo, ou um grupo azepinilo} que pode ter 1 a 3 grupos substituintes seleccionados do grupo A dos grupos de substituintes; X representa =N-, -0- ou -S-; Y representa =N-, -0- ou -S-; a e b podem ser iguais ou diferentes e representam um grupo alquileno C1-C4, em que 1 ou 2 hidrogénios podem ser substituídos por {halogénio, um grupo alquilo C1-C4, ou um grupo alcoxilo C1-C4}; Z representa um grupo metileno, -NH-, -0-, -S- ou -S(=0)-; R1 representa um grupo alquilo C1-C4 em que 1 a 3 hidrogénios podem ser substituídos por {halogénio, um grupo alquilo C1-C4, um grupo alcoxilo C1-C4, ou um grupo haloalquilo 04-04}, ou um grupo alcoxilo C1-C4 em que 1 a 3 hidrogénios podem ser substituídos por {halogénio, um grupo alquilo C1-C4, um grupo alcoxilo C1-C4, ou uma grupo haloalquilo C1-C4}; R2 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C1-C4, em que 1 a 3 hidrogénios podem ser substituídos por um grupo substituinte seleccionado do grupo C dos grupos de substituintes, um grupo alcoxilo C1-C4 em que 1 a 3 hidrogénios podem ser substituídos por um grupo substituinte seleccionado do grupo C dos grupos de substituintes, ou um 36 ΡΕ1852433 grupo alquiltio C1-C4 em que 1 a 3 hidrogénios podem ser substituídos por um grupo substituinte seleccionado do grupo C dos grupos de substituintes, onde o grupo C dos grupos de substituintes representa um grupo, incluindo halogénio, um grupo alquilo C1-C4, um grupo alcoxilo C1-C4, e um grupo haloalquilo C1-C4; T representa -OH, -0P, ou -VWP' P representa um grupo alquilo C1-C4, um grupo acilo alifático C1-C4, ou grupo acilo aromático C7-C11/ V representa um grupo metileno, -NH-, -0-, -S- ou -S(=0) W representa um grupo alquileno C1-C10 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo B dos grupos de substituintes, grupo alquenileno C2-C6 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo B dos grupos de substituintes, um grupo alquinileno C2-C6 o que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo B dos grupos de substituintes, um grupo ciclo alquileno C3-C7, que pode ter 1 a 3 grupos substituintes seleccionados do grupo B dos grupos de substituintes, um grupo ciclo alquenileno C3-C7, que pode ter 1 a 3 grupos substituintes seleccionados do grupo B dos grupos de substituintes, um grupo arileno C5-C10 que pode ter 1 a 3 grupos substituintes seleccionados do grupo B dos grupos de substituintes, onde o grupo B dos grupos de substituintes representa um grupo incluindo halogénio, um grupo alquilo Ci-Cõ, um grupo alcoxilo Ci-Cõ, um grupo alquiltio Ci-C6, um grupo haloalquilo Ci-C6, e um grupo arilo Cõ-Cio; P' representa um grupo alquilo C1-C4, um grupo acilo alifático C1-C4, ou grupo acilo aromático C7-C11. 37 ΡΕ1852433 [21] Um derivado de carbazole mais preferido, seu sol- vato, ou seu sal farmaceuticamente aceitável entre aqueles representados pela fórmula geral (I") é um grupo derivado de carbazole, seu solvato, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, tal como descrito no mencionado anteriormente [19], onde na fórmula (I"): o anel A representa {um grupo fenilo, um grupo indenilo, um grupo 1-naftilo, ou um grupo 2-naftilo} que pode ter 1 a 3 grupos substituintes seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, ou um grupo {furilo, um grupo tienilo, um grupo pirrolilo, um grupo pirazorilo, um grupo imidazol, um grupo oxazolilo, um grupo iso-oxazoilo, um grupo tiazolilo, um grupo isotiazolilo, um grupo 1,2,3-oxadiazolilo, um grupo triazolilo, um grupo tiadiazolilo, um grupo piranilo, um grupo piridilo, um grupo piridazinilo, um grupo pirimidinilo, um grupo pirazinilo, ou um grupo azepinilo} que pode ter 1 a 3 grupos substituintes seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes; X representa =N-, -0- ou -S-; Y representa =N-, -0- ou -S-; a e b podem ser iguais ou diferentes e representam um grupo alquileno C1-C4, em que 1 ou 2 hidrogénios podem ser substituídos por {halogénio, um grupo alquilo C1-C4, ou um grupo alcoxilo C1-C4}; Z representa um grupo metileno, -NH-, -0-, -S- ou -S (=0)-; R1 representa um grupo alquilo C1-C4 em que 1 a 3 hidrogénios podem ser substituídos por {halogénio, um grupo 38 ΡΕ1852433 alquilo C1-C4, um grupo alcoxilo C1-C4, ou um grupo haloalquilo C1-C4}, ou um grupo alcoxilo C1-C4 em que 1 a 3 hidrogénios podem ser substituídos por {halogénio, um grupo alquilo C1-C4, um grupo alcoxilo C1-C4, ou um grupo haloalquilo C1-C4}; R2 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C1-C4, em que 1 a 3 hidrogénios podem ser substituídos por {um grupo alquilo C1-C4, um grupo alcoxilo C1-C4, ou um grupo haloalquilo C1-C4}, um grupo alcoxilo C1-C4 em que 1 a 3 hidrogénios podem ser substituídos por {um grupo alquilo C1-C4, um grupo alcoxilo C1-C4, ou um grupo haloalquilo Ci~ C4}, ou um grupo alquiltio C1-C4 em que 1 a 3 hidrogénios podem ser substituído por {um grupo alquilo C1-C4, um grupo alcoxilo C1-C4, ou um grupo haloalquilo C1-C4}; T representa -OH, -0P, ou -V-W-P'; P representa um grupo alquilo C1-C4, um grupo acilo alifático C1-C4, ou um grupo acilo aromático C7-C11; V representa um grupo metileno, -NH-, -0-, -S- ou -S (=0) W representa um grupo alquileno C1-C10 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo B dos grupos de substituintes, um grupo alquenileno C2-C6 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo B dos grupos de substituintes, um grupo alquenileno C2-C6 o que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo B dos grupos de substituintes, um grupo ciclo alquileno C3-C7, que pode ter 1 a 3 grupos substituintes seleccionados do grupo B dos grupos de substituintes, um grupo ciclo alquenileno C3-C7, que pode ter 1 a 3 grupos substituintes seleccionados do 39 ΡΕ1852433 grupo B dos grupos de substituintes, um grupo arileno C5-C10 que pode ter 1 a 3 grupos substituintes seleccionados do grupo B dos grupos de substituintes, onde o grupo B dos grupos de substituintes representa um grupo incluindo halogénio, um grupo alquilo C1-C6, um grupo alcoxilo C1-C6, um grupo alquiltio C1-C6, um grupo haloalquilo C1-C6, e um grupo arilo C6-C10, e P' representa um grupo alquilo C1-C4, um grupo acilo alifático C1-C4, ou um grupo acilo aromático Ci-Cn.
[22] Um derivado de carbazole mais preferido, seu solvato, ou seu sal farmaceuticamente aceitável entre aqueles representados pela fórmula geral (I") é o derivado de carbazole, seu solvato, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, tal como descrito no mencionado anteriormente [19], em que na fórmula (I"): o anel A representa {um grupo fenilo, um grupo 1-naftilo, ou um grupo 2-naftilo} em que 1 ou 2 hidrogénios podem ser substituídos por {halogénio, um grupo alquilo Ci~ C4, ou um grupo alcoxilo C1-C4}, {ou representa um grupo furilo, um grupo tienilo, um grupo pirrolilo, um grupo imidazol, um grupo oxazolilo, um grupo iso-oxazoilo, um grupo tiazolilo, um grupo isotiazolilo, um grupo piranilo, ou um grupo piridilo} em que 1 ou 2 hidrogénios podem ser substituídos por {halogénio, um grupo alquilo C1-C4, ou um grupo alcoxilo C1-C4}; X representa =N-, -0- ou -S-; Y representa =N-, -0- ou -S-; a e b podem ser iguais ou diferentes e representam um grupo alquileno C1-C4; 40 ΡΕ1852433 Z representa um grupo metileno, -NH-, -0-, -S- ou -S (=0)-; R1 representa um grupo alquilo C1-C4, ou um grupo alcoxilo C1-C4; R2 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alcoxilo C1-C4, ou um grupo alquiltio Ci-C4; T representa -OH, -0P, ou -V-W-P'; P representa um grupo alilo, um grupo benzilo, um grupo metoximetilo, ou um grupo t-butilo; V representa um grupo metileno, -NH-, -0-, -S- ou -S (=0)-; W representa um grupo alquileno {C1-C10, um grupo alquenileno C2-C6, ou um grupo alquinileno C2-C6} em que 1 ou 2 hidrogénios podem ser substituídos por {halogénio, um grupo alquilo Ci-C6, ou um grupo fenilo}, ou {um grupo ciclo alquileno C3-C7, um grupo ciclo alquenileno C3-C7, ou um grupo arileno Cõ-Cio} em que 1 a 3 hidrogénios podem ser substituídos por {halogénio, um grupo alquilo Ci-Cõ, ou um grupo fenilo}; e P' representa um grupo alquilo C1-C4, um grupo alilo, um grupo benzilo, ou um grupo metoximetilo.
[23] Um derivado de carbazole mais preferido, seu solvato, ou seu sal farmaceuticamente aceitável entre aqueles representados pela fórmula geral (I") é o derivado de carbazole, seu solvato, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, tal como descrito no mencionado anteriormente [19], em que na fórmula (I"): o anel A representa {um grupo fenilo, um grupo 1- 41 ΡΕ1852433 naftilo, ou um grupo 2-naftilo} em que 1 ou 2 hidrogénios podem ser substituídos por {halogénio, um grupo alquilo Ci-C4, ou um grupo alcoxilo C1-C4}, {ou representa um grupo furilo, um grupo tienilo, um grupo pirrolilo, um grupo imidazol, um grupo oxazolilo, um grupo iso-oxazoílo, um grupo tiazolilo, um grupo isotiazolilo, um grupo piranilo, ou um grupo piridilo} em que 1 ou 2 hidrogénios podem ser substituídos por {halogénio, um grupo alquilo C1-C4, ou um grupo alcoxilo C1-C4}; X e Y representam qualquer um dos seguintes: (i) X representando -0- e Y representa =N-, (ii) X representa =N-e Y representa -0- ou -S-, e (iii) X representa -S- e Y representa =N-; a e b podem ser iguais ou diferentes e representam um grupo alquileno C1-C4/ Z representa -NH-, -0-, -S- ou -S(=0)-; R1 representa um grupo alquilo C1-C4, ou um grupo alcoxilo C1-C4; R2 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alcoxilo C4—C4, ou um grupo alquiltio C1-C4; T representa -OH, -0P, ou -V-W-P'; P representa um grupo alilo, um grupo benzilo, um grupo metoximetilo, ou um grupo t-butilo; V representa -NH-, -0-, -S- ou —S(=0)—; W representa um grupo alquileno {C1-C10, um grupo alquenileno C2-C6, ou um grupo alquinileno C2-C6} em que 1 ou 2 hidrogénios podem ser substituídos por {halogénio, um grupo alquilo Ci-Cõ, ou um grupo fenilo}, ou {um grupo ciclo alquileno C3-C7, um grupo ciclo alquenileno C3-C7, ou 42 ΡΕ1852433 um grupo arileno C6-C10} em que 1 a 3 hidrogénios podem ser substituídos por {halogénio, um grupo alquilo C1-C6, ou um grupo fenilo}; e P' representa um grupo alquilo C1-C4, um grupo alilo, um grupo benzilo, ou um grupo metoximetilo.
Os compostos da presente invenção apresentam um efeito inibidor extremamente excelente ou efeito inibidor parcial (ou efeito agonista parcial) contra o PPARy. Além disso, os compostos da presente invenção incluem aqueles que mostram um efeito agonístico PPARa. Assim, os compostos da presente invenção pode ser descritos como compostos com uma actividade modulador PPAR. Portanto, os compostos da presente invenção podem ser utilizados para regular o PPAR, de modo que sejam eficazes para a prevenção e/ou terapia dos distúrbios PPAR envolvidos. Especificamente, os compostos da presente invenção são eficazes para a prevenção e/ou terapia de sindrome metabólica. Além disso, composições de medicinais ou medicamentos da presente invenção incluindo os compostos da presente invenção como ingredientes activos têm um efeito redutor no peso do tecido adiposo, efeito hipoglicémico, e efeito hipolipidémico, de modo que eles sejam eficazes como agentes terapêuticos e/ou agentes de prevenção para várias distúrbios, tais como fígado gorduroso, anormalidade do metabolismo lipídico, obesidade, adiposidade visceral, diabetes, hiperlipidemia, intolerância à glicose, hipertensão, doença não-alcoólicas do fígado gorduroso, e esteato-hepatite não alcoólica. 43 ΡΕ1852433
De acordo com a presente invenção, podem ser fornecidos novos compostos intermediários para a preparação dos compostos da presente invenção. 0 melhor modo de realizar a invenção (1. Derivados de carbazole, seus solvatos, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis) derivados de sais farmaceu-(que podem ser invenção"). 0 é representado A seguir, serão descritos os carbazole, solvatos dos mesmos, ou seus ticamente aceitáveis da presente invenção referidos como "os compostos da presente derivado de carbazole da presente invenção pela seguinte fórmula geral (I):
V-W-R3 (0
Na fórmula (I), um anel A representa um grupo arilo C6-Ci0 que pode ter 1 a 3 grupos substituintes seleccionados de um grupo A dos grupos de substituintes, ou um grupo heterocíclico aromático de 5 a 7 membros o qual pode ter 1 a 3 grupos substituintes seleccionados do grupo A dos grupos substituintes; X representa =N-, = CH-, -0- ou -S-; 44 ΡΕ1852433 Y representa =Ν-, -Ο- ou -S-; a e b podem ser iguais ou diferentes e representam um grupo alquileno C1-C4, que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, um grupo alquenileno C2-C4, que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, ou um grupo alquinileno C2-C4, que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes; V e Z podem ser iguais ou diferentes e representam um grupo metileno, =N-, -NH-, -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2_, -C(=0)-, -C(=0)NH- ou -NHC(=0)-; W representa um grupo alquileno C1-C10 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, um grupo alquenileno C2-C10 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, um grupo alquinileno C2-C10 o qual pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, um grupo hidrocarboneto ciclo-alifático C3-C7 que pode ter 1 a 3 grupos substituintes seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, ou um grupo arileno C6-Cio que pode ter um a 3 grupos substituintes seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes; R1 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C1-C4 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, um grupo alquenilo C2-C4 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, um grupo alquinilo C2-C4 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, ou um grupo alcoxilo C1-C4, que 45 ΡΕ1852433 pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes/ R2 representa, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C1-C4 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, um grupo alquinilo C2-C4 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A do substituinte grupos, um grupo alquinilo C2-C4 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, um grupo alcoxilo Ci~ C4 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, ou um grupo alquiltio C1-C4 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes; R3 representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um grupo ciano, -C(=0)R4 (R4 representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um grupo alquilo C1-C4 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, um grupo alcoxilo Ci~C4 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, ou um grupo alquiltio Ci~C4 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo Um dos grupos substituintes), ou -C(=0)NR5R6 (R5 e R6 podem ser iguais ou diferentes e representam um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um grupo alquilo Ci-C4 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, um grupo alcoxilo C1-C4 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, um grupo alquilsulfonilo C1-C4 que pode ter um substituinte grupo seleccionado do grupo A dos grupos de 46 ΡΕ1852433 substituintes, ou um grupo arilsulfonilo Ce~C12 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes), o grupo A dos grupos de substituintes representa um grupo, incluindo: halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo carboxilo, um grupo ciano; um grupo alquilo Ci-Cõ em que 1 a 3 átomos de hidrogénio podem ser substituídos por halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo carboxilo, ou um grupo carbamoílo; um grupo alquenilo C2-C6 em que 1 a 3 átomos de hidrogénio podem ser substituídos por halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo carboxilo, ou um grupo carbamoílo; um grupo alquinilo C2-C6 em que 1 a 3 átomos de hidrogénio podem ser substituídos por halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo carboxilo, ou um grupo carbamoílo; um grupo alcoxilo Ci-C6 em que 1 a 3 átomos de hidrogénio podem ser substituídos por halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo carboxilo, ou um grupo carbamoílo; um grupo alquiltio Ci-C6 em que 1 a 3 átomos de hidrogénio podem ser substituídos por halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo carboxilo, ou um grupo carbamoílo; um grupo de hidrocarbonetos ciclo alifáticos C3-C7 em que 1 a 3 átomos de hidrogénio podem ser substituídos por halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo carboxilo, ou um grupo carbamoílo; um grupo aralquilo C7-C16 em que 1 a 3 átomos de hidrogénio podem ser substituídos por halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo carboxilo, ou um grupo carbamoílo; 47 ΡΕ1852433 um grupo carbamoílo que pode ser mono-substituído ou di-substituido por um grupo substituinte seleccionado de um grupo alcoxicarbonilo C1-C4, um grupo alquilo C1-C4, um grupo alquilsulfonilo C1-C4, e um grupo arilsulfonilo Cõ-Cio; um grupo arilo C6-Ci0, em que 1 a 3 átomos de hidrogénio podem ser substituídos por halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo carboxilo, ou um grupo carbamoílo e um grupo heterocíclico aromático de 5 a 7 membros em que 1 a 3 átomos de hidrogénio podem ser substituídos por halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo carboxilo, ou um grupo carbamoílo. É de notar que o derivado de carbazole representado pela fórmula (I) é de preferência um derivado de carbazole representado pela acima mencionada (I').
Na presente especificação, o "Cm-Cn" implica que o número de carbono é qualquer número de m a n. 0 "grupo arilo" é um grupo univalente derivado de um hidrocarboneto aromático pela remoção de um átomo de hidrogénio ligado ao anel. Como 0 grupo arilo C6-Cio, um grupo fenilo, um grupo indenilo, um grupo 1-naftilo, e um grupo 2-naftilo pode ser referido. 0 "grupo heterocíclico aromático" é um grupo heterocíclico tendo dentro do anel 1 a 3 heteroátomos seleccionados de um grupo incluindo um átomo de oxigénio, um átomo de azoto e um átomo de enxofre. Como um grupo heterocíclico aromático de 5 a 7 membros, um de 5 membros do grupo heterocíclico aromático, como furilo, tienilo, 48 ΡΕ1852433 pirrolilo, pirazolilo, imidazólicos, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1,2, 3-oxadiazolilo, triazolilo, ou tiadiazolilo, um grupo heterocíclico aromático de 6 membros, como piranilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, ou pirazinilo, ou um grupo heterocíclico 7-aromáticos, tais como azepinilo pode ser mencionado. Como o grupo heterocíclico aromático, é preferido o grupo heterocíclico aromático 5 membros ou o grupo heterocíclico aromático de 6 membros. 0 "grupo alquileno" é um grupo bivalente obtido por remoção de dois átomos de hidrogénio a partir de um hidrocarboneto alifático de cadeia linear ou de cadeia ramificada. Como o grupo alquileno Ci-Cio, pode ser mencionado um grupo metileno, um grupo metilmetileno, um grupo etileno, um grupo propileno, um grupo trimetileno, um grupo 1-metiletileno, um grupo tetra metileno, um grupo 1-metiltrimetileno, um grupo 2-metiltrimetileno, um grupo 3-metiltrimetileno, um grupo 1 metilpropileno, um grupo 1,1-dimetiletileno, um grupo pentametileno, um grupo 1-metiltetrametileno, um grupo 2-metiltetrametileno; um grupo 3-metiltetrametileno, um grupo 4-metiltetrametileno, um grupo 1,1-dimetil-trimetileno, um grupo 2,2-dimetiltri-metileno, um grupo 3,3-dimetiltrimetileno, um grupo hexametileno, um grupo 1-metilpentametileno, um grupo 2-metilpentametileno, um grupo 3-metilpentametileno, um grupo 4 metilpentametileno, um grupo 5 metilpentametileno, um grupo 1,1-dimetil-tetrametileno, um grupo 2,2-dimetiltetra-metileno, um grupo 3,3-dimetiltetrametileno, um grupo 4,4- 49 ΡΕ1852433 dimetiltetrametileno, um grupo heptametileno, um grupo 1-metil-hexametileno, um grupo 2-metil-hexametileno, um grupo 5-metil-hexametileno, um grupo 3-etilpentametileno, um grupo octametileno, um grupo 2-metil-heptametileno, um grupo 5-metil-heptametileno, um grupo 2-etil-hexametileno, um grupo 2-etil-3-metilpentametileno, e um grupo 3-etil-2-metilpentametileno. Como o grupo alquileno, é preferido o grupo alquileno C1-C4, e é mais preferido grupo alquileno C1-C2. 0 "grupo alquenileno" é um grupo bivalente obtido por remoção de dois átomos de hidrogénio a partir de um hidrocarboneto alifático de cadeia linear ou de cadeia ramificada tendo uma ligação dupla. Como o grupo alquenileno C2-Cio, pode ser mencionado um grupo etenileno, um grupo 1-propenileno, um grupo 2-propenileno, um grupo 2-metil-1-propenileno, um grupo 1-butenileno, um grupo 2-butenileno, um grupo 3-butenileno, um grupo 3-metil-2-butenileno, um grupo 1-pentenileno, um grupo 2-pentenileno, um grupo 3-pentenileno, um grupo de 4-pentenileno, e um grupo 1-hexenileno. 0 "grupo alquinileno" é um grupo bivalente obtido por remoção de dois átomos de hidrogénio a partir de um hidrocarboneto alifático de cadeia linear ou de cadeia ramificada tendo uma tripla ligação. Como o grupo alquinileno C2-Cio, pode ser mencionado um grupo etinileno, um grupo 1-propinileno, um grupo 2-propinileno, um grupo 2-metil-l-propinileno, um grupo 1-butinileno, um grupo 2- 50 ΡΕ1852433 butinileno, um grupo 3-butinileno, um grupo 3-metil-2-butinileno, um grupo 1-pentinileno, um grupo 2-pentinileno, um grupo 3-pentinileno, um grupo de 4-pentinileno, e um grupo 1-hexinileno. 0 "grupo de hidrocarboneto ciclo-alifático", significa um grupo de hidrocarbonetos saturados ou insa-turados ciclo-alifáticos. Como um grupo de hidrocarbonetos ciclo-alifáticos C3-C7, pode ser mencionado um grupo ciclo-alquilo, como um grupo ciclo-propilo, um grupo ciclo butilo, grupo ciclo-hexilo, e o grupo ciclo-pentilo, ou um grupo ciclo-alquenilo, como um grupo 2-ciclopenteno-l-ilo, um grupo 2-ciclo-hexeno-l-ilo, e um grupo 3-ciclohexeno-l-ilo. O "grupo arileno" é um grupo bivalente derivado de um hidrocarboneto aromático pela remoção de dois átomos de hidrogénio ligados ao anel. Como uma composição em anel pode ser mencionado um grupo arileno Cõ-Cio, um anel benzeno ou um anel naftaleno. O "grupo alquilo" é um grupo univalente derivado da remoção de um átomo de hidrogénio a partir de um hidrocarboneto alifático de cadeia linear ou de cadeia ramificada. Como o grupo alquilo Ci-C6, pode ser mencionado um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo propilo, um grupo isopropilico, um grupo butilo, um grupo isobutilo, um grupo sec-butilo, um grupo terc-butilo, um grupo pentilo, um grupo isopentilo, um grupo neopentilo, um grupo hexilo, e um grupo iso-hexilo. Como o grupo alquilo C1-C4, pode ser 51 ΡΕ1852433 mencionado um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo propilo, um grupo isopropilico, um grupo butilo, um grupo isobutilo, um grupo sec-butilo, e um grupo terc-butilo. 0 "grupo alquenilo" é um grupo univalente obtido por remoção de um átomo de hidrogénio a partir de um hidrocarboneto alifático de cadeia linear ou de cadeia ramificada tendo uma ligação dupla. Como o grupo alquenilo C2-C6, pode ser mencionado um grupo etenilo, um grupo 1-propenilo, um grupo 2-propenilo, um grupo 2-metil-l-prope-nilo, um grupo 1-butenilo, um grupo 2-butenilo, um grupo 3-butenilo, um grupo 3-metil-2-butenilo, um grupo 1-pentenilo, um grupo 2-pentenilo, um grupo 3-pentenilo, um grupo de 4-pentenilo, e um grupo 1-hexenilo. Como grupo alquenilo C2-C4, pode ser mencionado um grupo etenilo, um grupo 1-propenilo, um grupo 2-propenilo, um grupo 2-metil-l-propenilo, um grupo 1-butenilo, um grupo 2-butenilo, e um grupo 3-butenilo. 0 "grupo alquinilo" é um grupo univalente obtido por remoção de um átomo de hidrogénio a partir de um hidrocarboneto alifático de cadeia linear ou de cadeia ramificada tendo uma tripla ligação. Como um grupo alquinilo C2-C6, pode ser mencionado um grupo etinilo, um grupo 1-propinilo, um grupo 2-propinilo, um grupo 2-metil-1-propinilo, um grupo 1-butinilo, um grupo 2-butinilo, um grupo 3-butinilo, um grupo 3-metil-2-butinilo, um grupo 1-pentinilo, um grupo 2-pentinilo, um grupo 3-pentinilo, um grupo 4-pentinilo, e um grupo 1-hexinilo. Como um grupo 52 ΡΕ1852433 alquinilo C2-C4, pode ser mencionado um grupo etinilo, um grupo 1-propinilo, um grupo 2-propinilo, um grupo 2-metil-1-propinilo, um grupo 1-butinilo, um grupo 2-butinilo, e um grupo 3-butinilo. 0 "grupo alcoxilo" é um grupo univalente obtido por remoção de um átomo de hidrogénio de um grupo hidroxilo de cadeia linear ou de cadeia ramificada de álcoois. Como um grupo alcoxilo C1-C6, pode ser mencionado um grupo metoxilo, um grupo etoxilo, um grupo propoxilo, um grupo isopropoxilo, um grupo butoxilo, um grupo isobutoxilo, um grupo sec-butoxilo, um grupo terc-butoxilo, um grupo pentoxilo, um grupo isopentoxilo, um grupo 2-metilbutoxilo, um grupo neopentoxilo, um grupo 1-etilpropoxilo, um grupo hexiloxilo, um grupo 4-metilpentoxilo, um grupo 3-metilpentoxilo, um grupo 2-metilpentoxilo, um grupo 3,3-dimetilbutoxilo, um grupo 2,2-dimetilbutoxilo, um grupo 1,1-dimetilbutoxilo, um grupo 1,2-dimetilbutoxilo, um grupo 1,3-dimetilbutoxilo, um 2,3-dimetilbutoxilo, ou um 2-etilbutoxilo.
Como o grupo alcoxilo C1-C4, um grupo metoxilo, um grupo etoxilo, um grupo propoxilo, um grupo isopropoxilo, um grupo butoxilo, um grupo isobutoxilo, um grupo sec-butoxilo, e um grupo terc-butoxilo pode ser mencionado. 0 "grupo alquiltio" é um grupo tendo um enxofre substituído por oxigénio do grupo alcoxilo. Como o grupo alquiltio Ci-Cõ, pode ser mencionado um grupo metiltio, um 53 ΡΕ1852433 grupo etiltio, um grupo propiltio, um grupo isopropiltio, um grupo butiltio, um grupo isobutiltio, um grupo sec-butiltio, um grupo terc-butiltio, um grupo pentiltio, um grupo isopentiltio, um grupo 2-metilbutiltio, um grupo neopentiltio, um grupo 4-metilpentiltio, um grupo 3-metil-pentiltio, um grupo 2-metilpentiltio, um grupo 3,3-dime-tilbutiltio, um grupo 2,2-dimetilbutiltio, um grupo 1,1-dimetilbutiltio, um grupo 1,2-dimetilbutiltio, um grupo 1,3-dimetilbutiltio, um 2,3-dimetilbutiltio, ou um 2-etil-butiltio. Como o grupo alquiltio Ci-C4, pode ser mencionado um grupo metiltio, um grupo etiltio, um grupo propiltio, um grupo isopropiltio, um grupo butiltio, um grupo isobutiltio, um grupo sec-butiltio, e um grupo terc-butiltio. 0 "grupo alquilsulfonilo" é um grupo univalente tendo um átomo de hidrogénio do grupo alquilo substituído por um grupo sulfonilo. Como o grupo alquilsulfonilo C1-C4, pode ser mencionado um grupo metilsulfonilo, um grupo etil-sulfonilo, um grupo propilsulfonilo, um grupo isopropil-sulfonilo, um grupo butilsulfonilo, um grupo isobutilsul-fonilo, um grupo sec-butilsulfonilo, e um grupo terc-butil-sulfonilo. 0 "grupo arilsulfonilo" é um grupo univalente tendo um átomo de hidrogénio do grupo arilo substituído por um grupo sulfonilo. Como o arilsulfonilo C6-C12, pode ser mencionado um grupo fenilsulfonilo, um grupo indenilsul-fonilo, um grupo 1-naftilsulfonilo, um grupo 2-naftil-sulfonilo, e similares. 54 ΡΕ1852433
Tal como o halogénio, flúor, cloro, bromo e iodo podem ser mencionados. 0 "grupo halogenoalquilo" é um grupo univalente tendo um ou mais átomos de hidrogénio do grupo alquilo substituído por um átomo de halogénio. Como o grupo halogenoalquilo Ci-C6, podem ser citados um grupo trifluo-rometilo, um grupo triclorometilo, um grupo difluorometilo, um grupo diclorometilo, um grupo dibromometilo, um grupo fluorometilo, um grupo 2,2,2-trifluoroetilo, um 2,2,2-trietilo grupo, um grupo 2-bromoetilo, um grupo 2-cloroetilo, um grupo 2-fluoroetilo, um grupo 2-iodoetilo, um grupo 3-cloropropilo, um grupo 4-fluorobutilo, um grupo 6-iodo-hexilo, e um grupo 2,2-dibromoetilo. 0 "grupo aralquilo" é um grupo univalente tendo um átomo de hidrogénio do grupo alquilo substituído por um grupo de arilo. Tal como o grupo aralquilo C7-C16, pode ser mencionado um grupo benzilo, um grupo naftilmetilo, um grupo indenilmetilo, um grupo 1-fenetilo, um grupo 2-fenetilo, um grupo 1-naftiletilo, um grupo 2-naftiletilo, um grupo 1-fenilpropilo, um grupo 2-fenilpropilo, um grupo 3-fenilpropilo, um grupo 1-naftilpropilo, um grupo 2-naftilpropilo, um grupo 3-naftilpropilo, um grupo 1-fenilbutilo, um grupo 2-fenilbutilo, um grupo 3-fenilbutilo, um grupo 4-fenilbutilo, um grupo 1-naftilbutilo, um grupo 2-naftilbutilo, um grupo 3-naftilbutilo, um grupo 4-naftil-butilo, um grupo 5-fenilpentilo, um grupo 5-naftilpentilo, um grupo 6-fenil-hexilo, e um grupo 6-naftil-hexilo. 55 ΡΕ1852433 0 "grupo alcoxicarbonilo" é um grupo tendo um grupo carbonilo ligado a um grupo alcoxilo. Como o grupo alcoxicarbonilo C1-C4, pode ser mencionado um grupo metoxi-carbonilo, um grupo etoxicarbonilo, um grupo propoxicarbo-nilo, um grupo isopropoxicarbonilo, um grupo butoxicar-bonilo, um grupo isobutoxicarbonilo, um grupo sec-buto-xicarbonilo, e um grupo terc-butoxicarbonilo. 0 "grupo acilo alifático" significa um grupo representado por (R-CO-), com um átomo de hidrogénio removido de um grupo aldeído de aldeído. Como o grupo acilo alifático C1-C4, pode ser mencionado um grupo alcanoílo tal como formilo, acetilo, propionilo, butirilo, ou isobutirilo; um grupo haleto de alquilcarbonilo tal como cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, ou trifluoracetilo; um grupo alcoxialquilcarbonilo menor, como acetilo metoxilo; e um grupo alquilcarbonilo insaturado, como acriloílo, propioloílo, ou metacriloílo. 0 "grupo acilo aromático", significa um grupo tendo um grupo carbonilo ligado a aromáticos. 0 grupo acilo aromático C7-C11 significa um grupo tendo o aromático C7-C11 e um grupo carbonilo ligados. Como o grupo acilo aromáticos C7-C11, pode ser mencionado um grupo arilcarbonilo, tal como benzoílo, α-naftoílo ou β-naftoílo; um grupo haleto de arilcarbonilo tal como 2-bromobenzoílo, ou 4-clorobenzoílo; um grupo arilcarbonilo alquilado menor, tal como 2,4,6-trimetilbenzoílo, ou 4-toluoílo; um grupo arilcarbonilo 56 ΡΕ1852433 alcoxilado menor, tal como 4-anisoílo; um grupo arilcarbonilo nitrado tal como 4-nitro-benzoílo, ou 2-nitrobenzoílo; um grupo arilcarbonilo alcoxicarbonilado menor tal como 2-(metoxicarbonil)-benzoilo, ou um grupo arilcarbonilo arilado tal como 4-fenilbenzoilo.
Daqui em diante, serão descritos cada um dos grupos substituintes utilizados para a fórmulas gerais. 0 anel A representa um grupo arilo Cõ-Cio que pode ter 1 a 3 grupos substituintes seleccionados do grupo A dos grupos de substituintes, ou um grupo heterociclico aromático de 5 a 7 membros que podem ter 1 a 3 grupos substituintes seleccionados do grupo A dos grupos substituintes. O grupo A dos grupos de substituintes e os preferidos entre o grupo A dos grupos de substituintes será descrito posteriormente. 0 anel A representa preferencialmente {um grupo fenilo, um grupo indenilo, um grupo 1-naftilo, ou um grupo 2-naftilo} que pode ter 1 a 3 grupos substituintes seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, ou {um grupo furilo, um grupo tienilo, um grupo pirrolilo, um grupo pirazorilo, um grupo imidazol, um grupo oxazolilo, um grupo isooxazoilo, um grupo tiazolilo, um grupo isotiazolilo, um grupo 1,2,3-oxadiazolilo, um grupo triazolilo, um grupo tiadiazolilo, um grupo piranilo, um grupo piridilo, um grupo piridazinilo, um grupo pirimidinilo, um grupo pirazinilo, ou um grupo azepinilo} que pode ter 1 a 3 grupos substituintes seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes; o anel A representa de maior preferência {um grupo fenilo, um grupo 1-naftilo, ou um grupo 2-naftilo} em que 1 ou 2 57 ΡΕ1852433 hidrogénios podem ser substituídos por {halogénio, um grupo alquilo C1-C4, ou um grupo alcoxilo C1-C4}, {ou representa um grupo furilo, um grupo tienilo, um grupo pirrolilo, um grupo imidazol, um grupo oxazolilo, um grupo isooxazoilo, um grupo tiazolilo, um grupo isotiazolilo, um grupo piranilo, ou um grupo piridilo} em que 1 ou 2 hidrogénios podem ser substituídos por {halogénio, um grupo alquilo Ci-C4, ou um grupo alcoxilo C1-C4}; e o anel A mais preferencialmente representa um grupo fenilo, um grupo 2-furilo, um grupo 2-tienilo, ou um grupo 4-piridilo. X representa =N-, =CH-, -0- ou -S-, preferencialmente representa =N-, -0- ou -S-, e mais preferencialmente representa -0-, Y representa =N-, -0- ou -S-, e de preferência representa =N-. Como a combinação de X e Y; (i) X representa -0- e Y representa =N-, (ii) X representa =N-e Y representa -0- ou -S-, ou (iii) X representa -S- e Y representa =N- podem ser mencionados, em que (i) X representa -0- e Y representa =N- é preferido.
Os grupos que ligam a e b podem ser iguais ou diferentes e representam um grupo alquileno C1-C4, que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, um grupo alquenileno C2-C4, que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, ou um grupo alquinileno C2-C4, que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos substituintes, preferencialmente a e b podem ser iguais ou diferentes e representam um grupo alquileno C1-C4 58 ΡΕ1852433 em que 1 ou 2 hidrogénios são substituídos por {halogénio, um grupo alquilo C1-C4, ou um grupo alcoxilo C1-C4}; mais preferencialmente a e b podem ser iguais ou diferentes e representam um grupo alquileno C1-C4, e ainda mais preferencialmente a e b representam um grupo metileno. 0 V representa um grupo metileno; =N-, -NH-, -0-, -S-, -S(=0)-; -S(=0)2-, -C(=0)-, -C(=0)NH- ou -NHC(=0)-, mais preferencialmente representa =N-, -NH-, -0-, -S-, -S(=0)-, -S (=0) 2-, -C (=0) -, -C (=0) NH- ou -NHC(=0)-; ainda mais preferivelmente representa -NH-, -0-, -S-, -S(=0)- ou -C(=0)- e, especialmente, preferencialmente representa -0-. 0 Z representa um grupo metileno, =N-, -NH-, -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2~r -C(=0)-, -C(=0)NH- ou -NHC(=0)-, mais preferencialmente representa =N-, -NH-, -0-, -S-, -S(=0)-, -S{=0)2~r -C(=0)-, -C(=0)NH- ou -NHC(=0)-; ainda mais preferencialmente representa -NH-, -0-, -S-, -S (=0)-ou —C(=0)— e, especialmente, preferencialmente representa -0-. 0 W representa um grupo alquileno C1-C10 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, um grupo alquenileno C2-C10, que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, um grupo alquinileno C2-Ci0 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, um grupo hidrocarbonetos ciclo- 59 ΡΕ1852433 alifáticos C3-C7 que pode ter 1 a 3 grupos substituintes seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, ou um grupo arileno Cõ-Cio o qual pode ter 1 a 3 grupos substituintes seleccionados do grupo A dos grupos de substituintes. De preferência W representa um grupo alquileno Ci-C10 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo B dos grupos de substituintes, grupo alquenileno C2-Ce que pode ter um grupo substituinte seleccionado de um grupo B dos grupos de substituintes, um grupo alquinileno C2-C6 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo B dos grupos de substituintes, um grupo ciclo alquileno C3-C7, que pode ter 1 a 3 grupos substituintes seleccionados do grupo B dos grupos de substituintes, um grupo ciclo alquenileno C3-C7, que pode ter de 1 a três grupos substituintes seleccionados do grupo B dos grupos de substituintes, um grupo arileno C5-C10 que pode ter 1 a 3 grupos substituintes seleccionados do grupo B dos grupos de substituintes, onde o grupo B dos grupos de substituintes representa um grupo incluindo halogénio, um grupo alquilo Ci-C6, um grupo alcoxilo Ci-C6, um grupo alquiltio Ci-C6, um grupo halogenoalquilo Ci-C6, e um grupo arilo Cõ-Cio· 0 W representa mais preferencialmente {um grupo alquileno C1-C10, um grupo alquenileno C2-C6, ou um grupo alquinileno C2-C6} em que 1 ou 2 hidrogénios podem ser substituídos por {halogénio, um grupo alquilo C1-C6, ou um grupo fenilo} ou {um grupo ciclo-alquileno C3-C7, um grupo ciclo-alquenileno C3-C7, ou um grupo arileno C6-C10} em que 1 a 3 hidrogénios podem ser substituídos por {halogénio, um grupo alquilo C2-Cõ, ou um grupo fenilo}; e ainda mais preferencialmente 60 ΡΕ1852433 representa um grupo alquileno C1-C10, em que 1 ou 2 hidrogénios podem ser substituídos por um grupo fenilo ou um grupo alquilo Ci-C6, um grupo 1,2-fenileno ou um grupo 1,3-ciclo-hexilo. 0 W preferencialmente representa um grupo alquileno Ci~C4, em que 1 ou 2 hidrogénios podem ser substituídos por um grupo alquilo Ci-C4. O W especialmente representa de preferencia um grupo metileno, um grupo metilmetileno, um grupo dimetilmetileno, um grupo etilme-tileno, um grupo isopropilmetileno, um grupo etileno, um grupo metiletileno, ou um grupo isopropiletileno. O R1 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo Ci-C4 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, um grupo alquenilo C2-C4 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos substituintes, um grupo alquinilo C2-C4 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, ou um grupo alcoxilo Ci-C4 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, preferencialmente representa um grupo Ci~C4 alquilo em que 1 a 3 hidrogénios podem ser substituídos por {halogénio, um grupo alquilo Ci~C4, um grupo alcoxilo Ci~C4, ou um grupo haloalquilo Ci-C4}, ou um grupo alcoxilo Ci-C4, em que 1 a 3 hidrogénios podem ser substituídos por {halogénio, um grupo alquilo Ci-C4, um grupo alcoxilo Ci-C4, ou um grupo haloalquilo Ci-C4}; mais preferencialmente representa um grupo alquilo Ci-C4, ou um grupo alcoxilo Ci-C4, e ainda mais preferencialmente representa um grupo metilo. 61 ΡΕ1852433 0 R2 representa, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo Ci-C4 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, um grupo alquenilo C2-C4 que pode ter um grupo substituinte seleccionado a partir do grupo A dos grupos de substituintes, um grupo alquinilo C2-C4 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, um grupo alcoxilo Ci~C4 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, ou um grupo alquiltio Ci~C4 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, mais preferencialmente representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo Ci-C4, em que 1 a 3 hidrogénios podem ser substituídos por um grupo substituinte seleccionado de um grupo C dos grupos de substituintes, um grupo alcoxilo Ci-C4 em que 1 a 3 hidrogénios podem ser substituídos por um grupo substituinte seleccionado do grupo C dos grupos de substituintes, ou um grupo alquiltio C1-C4 em que 1 a 3 hidrogénios podem ser substituídos por um grupo substituinte seleccionado a partir do grupo C dos grupos de substituintes, onde o grupo C dos grupos de substituintes representa um grupo incluindo halogénio, uma alquilo Ci~C4 grupo, um grupo alcoxilo C1-C4, e um grupo haloalquilo C1-C4, mais preferencialmente representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C1-C4 em que 1 a 3 hidrogénios podem ser substituídos por {um grupo alquilo Ci-C4, um grupo alcoxilo C1-C4, ou um grupo haloalquilo Ci-C4}, um grupo alcoxilo C1-C4 em que 1 a 3 hidrogénios podem 62 ΡΕ1852433 ser substituídos por {um grupo alquilo C1-C4, um grupo alcoxilo C1-C4, ou um grupo haloalquilo C1-C4}/ ou um grupo alquiltio C1-C4 em que 1 a 3 hidrogénios podem ser substituídos por {um grupo alquilo C1-C4, um grupo alcoxilo C1-C4, ou um grupo haloalquilo C1-C4}; ainda mais preferencialmente representa um átomo de hidrogénio, um grupo alcoxilo C1-C4, ou um grupo alquiltio C1-C4; e especialmente de preferência representa um grupo metoxilo. 0 R3 representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um grupo ciano, -C(=0)R4, ou -C(=0)NR5R6, preferencialmente representa um grupo hidroxilo ou -C(=0)R4, e mais preferencialmente representa um grupo carboxilo.
No exemplo acima mencionados -C(=0)R4, o R4 representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um grupo alquilo C1-C4 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, um grupo alcoxilo C1-C4 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, ou um grupo alquiltio C1-C4 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, de preferência representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um grupo alquilo C1-C4 em que 1 a 3 hidrogénios podem ser substituídos por {halogénio, um grupo alquilo Ci~ C4, um grupo alcoxilo C1-C4, ou um grupo haloalquilo C1-C4}, um grupo alcoxilo C1-C4 em que 1 a 3 hidrogénios podem ser substituídos por {halogénio, um grupo alquilo C1-C4, um grupo alcoxilo C1-C4, ou um grupo haloalquilo C1-C4}; mais 63 ΡΕ1852433 preferencialmente representa um átomo de hidrogénio, grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo C1-C4 em que 1 a 3 hidrogénios podem ser substituídos por {halogénio, um grupo alquilo Ci-C4, um grupo alcoxilo C1-C4, ou um grupo haloalquilo C1-C4}; e, especialmente, representa preferencialmente um grupo hidroxilo ou grupo alcoxilo C1-C4.
No exemplo acima mencionados -C(=0)NR5R6, a R5 e R6 podem ser iguais ou diferentes e representam um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um grupo alquilo C1-C4 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, um grupo alcoxilo C1-C4 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, um grupo alquilsulfonilo C1-C4 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, ou um grupo arilsulfonilo C6-C12 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, de preferência representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um grupo alquilo C1-C4, um grupo alcoxilo C1-C4, um grupo alquilsulfonilo Ci~ C4, ou um grupo arilsulfonilo C6-C12, e mais preferencialmente representam um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um grupo alquilo C1-C4, ou um grupo alcoxilo C1-C4. 0 grupo A dos grupos de substituintes representa um grupo, incluindo: halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo carboxilo, um grupo ciano, um grupo alquilo Ci-Cõ em que 1 a 3 átomos de hidrogénio podem ser substituídos por 64 ΡΕ1852433 halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo carboxilo, ou um grupo carbamoílo, um grupo alquenilo C2-C6 em que 1 a 3 átomos de hidrogénio podem ser substituídos por halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo carboxilo, ou um grupo carbamoílo; um grupo alquinilo C2-C$ em que 1 a 3 átomos de hidrogénio podem ser substituídos por halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo carboxilo, ou um grupo carbamoílo, um grupo alcoxilo Ci-Cõ em que 1 a 3 átomos de hidrogénio podem ser substituídos por halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo carboxilo, ou um grupo carbamoílo, um grupo alquiltio C1-C6 em que 1 a 3 átomos de hidrogénio podem ser substituídos por halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo carboxilo, ou um grupo carbamoílo, um grupo de hidrocarbonetos ciclo-alifáticos C3-C7 em que 1 a 3 átomos de hidrogénio pode ser substituído por halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo carboxilo, ou um grupo carbamoílo; um grupo aralquilo C7-C16 em que 1 a 3 átomos de hidrogénio podem ser substituídos por halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo carboxilo, ou um grupo carbamoílo; um grupo carbamoílo que pode ser mono-substituído ou di-substituído por um grupo substituinte seleccionado de um grupo alcoxicarbonilo C1-C4, um grupo alquilo C1-C4, um grupo alquilsulfonilo C1-C4, e um grupo arilsulfonilo Cõ-Cio; um grupo arilo Cõ-Cio, em que 1 a 3 átomos de hidrogénio podem ser substituídos por halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo carboxilo, ou um grupo carbamoílo, e um grupo heterocíclico aromático de 5 a 7 membros em que 1 a 3 átomos de hidrogénio podem ser substituídos por halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo carboxilo, ou um grupo 65 ΡΕ1852433 carbamoílo, de preferência representa um grupo, incluindo: halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo carboxilo, um grupo ciano; halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo alquilo C±-C6; um alquenilo C2-C6, um grupo alquinilo C2-C6, um grupo alcoxilo Ci-C6, um grupo alquiltio Ci-C6, um grupo hidrocarboneto ciclo-alifático C3-C7, um grupo aralquilo C7-Ci6, um grupo alcoxicarbonilo C1-C4, um grupo carbamoílo; um grupo arilo C6-Ci0; e um grupo heterocíclico aromático de 5 a 7 membros, mais preferencialmente representa um grupo (grupo B dos grupos substituintes) , incluindo halogénio, uma grupo alquilo Ci-Cõ, um grupo alcoxilo C1-C6, um grupo alquiltio Ci-C6, um grupo halogenoalquilo C1-C6, e um grupo arilo Cõ-Cio, e ainda mais preferencialmente representa um grupo (grupo C dos grupos substituintes) , incluindo halogénio, um grupo alquilo C1-C4, um grupo alcoxilo C1-C4, e um grupo haloalquilo C1-C4. 0 P representa um grupo alquilo C1-C4 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, um grupo acilo alifático C1-C4 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, ou um grupo acilo aromático C7-Cn que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, de preferência representa um grupo alquilo C1-C4 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo B dos grupos de substituintes, um grupo acilo alifático C1-C4 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo B dos grupos de substituintes, ou um grupo acilo aromático C7-Cn que pode ter um grupo 66 ΡΕ1852433 substituinte seleccionado do grupo B dos grupos de substituintes, mais preferencialmente representa um grupo alquilo C1-C4, um grupo acilo alifático C1-C4, ou grupo acilo aromático C7-C11; e ainda mais preferencialmente representa um grupo alilo, um grupo benzilo, um grupo metoximetilo, ou um grupo t-butilo. 0 P' representa um grupo alquilo C1-C4 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, um grupo acilo alifático C1-C4 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, ou grupo acilo aromático C7-C11 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, de preferência representa um grupo alquilo C1-C4 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo B dos grupos de substituintes, um grupo acilo alifático C1-C4 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo B dos grupos de substituintes, ou um grupo acilo aromático C7-C11 que pode ter um grupo substituinte seleccionado de um grupo B, e mais preferivelmente representa um grupo alquilo C1-C4, um grupo acilo alifático C1-C4, ou grupo acilo aromático C7-C11; e mais preferencialmente representa um grupo alquilo C1-C4, um grupo alilo, um grupo benzilo, ou um grupo metoximetilo. 0 "seu solvato" significa um solvato do derivado de carbazole. Tal como um solvato, pode ser mencionado um hidrato. Além disso, por ser deixado na atmosfera ou recristalizado, os compostos da presente invenção podem 67 ΡΕ1852433 absorver a humidade, podem ter absorvido a água, ou podem tornar-se num hidrato. Mesmo quando se formam tais solvatos, eles são incluídos em "seu solvato". 0 "seu sal" em "seu sal f armaceuticamente aceitável" significa um sal derivado do carbazol (I) . De salientar que na presente especificação, "farmaceuticamente aceitável" significa não ser prejudicial ao destinatário. 0 derivado de carbazole (I) da presente invenção pode ser transformado num sal por um método vulgar ou por um método que será descrito posteriormente. Como o seu sal, por exemplo, sal de metal alcalino, tal como sal de sódio, sal de potássio e sal de lítio; sal de metal alcalino-terroso, tal como sal de cálcio, e sal de magnésio; sal de metal, tal como sal de alumínio, sal de ferro, sal de zinco, sal de cobre, sal de níquel e sal de cobalto, sal inorgânico, tal como sal de amónio, sal de amina, tal como sal orgânico, tal como sal de t-octilamina, sal de dibenzilamina, sal de morfolina, sal de glucosamina, sal de fenilglicina-alquiléster, sal de etilenodiamina, sal de N-metilglucamina, sal de guanidina, sal de dietilomina, sal de trietilomina, sal de diciclo-hexilamina, sal de N,N'-dibenzil- etilenodiamina, sal de cloroprocaína, sal de procaína, sal de dietanolamina, sal de N-benzil-N-fenetilomina, sal de piperazina, sal de tetrametilomónio, e sal de tris-(hidroximetil)-aminometano; sal de ácido hidro-hálico tal como o ácido fluorídrico, ácido clorídrico, ácido bromídrico e ácido hidriodico; sal de ácido inorgânico, tal como sal de nitrato, o sal de perclorato, sal de sulfato e sal fosfórico, ou sal de ácido alcanossulfónico de baixo 68 ΡΕ1852433 peso molecular tal como ácido metanossulfónico, ácido trifluormetanossulfónico, e etanossulfónico; sal de ácido sulfónico, tal como aril-benzenossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, e similares; sal de aminoácido tal como ácido glutâmico e ácido aspártico; ácido orgânico de sal de ácido carboxilico, tal como ácido fumárico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido oxálico e ácido maleico, e sal de aminoácido tal como sal de ácido ornitina, glutamato e aspartato podem ser mencionados. Entre estes, é preferido o sal de metal alcalino, enquanto o sal de sódio é mais preferido.
Nos compostos da presente invenção, estão incluídos vários isómeros. Por exemplo, o derivado de carbazole (I) da fórmula geral acima mencionadas (I) inclui um carbono assimétrico, e uma vez que há casos em que um carbono assimétrico está presente no grupo substituinte, está incluído o isómero óptico. Para os compostos da presente invenção, existem estereoisómeros de configuração R e de configuração S. Os compostos da presente invenção incluem compostos, incluindo cada um dos estereoisómeros ou incluindo os estereoisómeros em proporção arbitrária. Tais estereoisómeros podem ser preparados utilizando ingredientes opticamente activos para sintetizar os compostos da presente invenção ou opticamente resolver os compostos preparados da presente invenção, conforme desejado utilizando um método de resolução normal óptico ou método de separação. Mais especificamente, a resolução óptica pode ser realizada através de métodos divulgados nos exemplos que serão descritos mais adiante. Além disso, os isómeros 69 ΡΕ1852433 geométricos, tal como as formas cis e formas trans podem estar presentes nos compostos da presente invenção. Os compostos da presente invenção incluem compostos, incluindo cada um dos isómeros geométricos ou incluindo os isómeros geométricos por proporção arbitrária. (2. Método para a preparação dos compostos da presente invenção)
Os compostos da presente invenção representados pela fórmula geral (I) podem ser preparados de acordo com o seguinte método A e método B, por exemplo: (2.1. Método para preparação dos compostos da presente invenção - Método A-) A seguir, será descrito um exemplo (método A) do método para a preparação dos compostos da presente invenção representado pela fórmula geral (I) . 0 método A inclui os processos apresentados no seguinte diagrama do processo:
Nas fórmulas acima mencionados, A, V, W, X, Y, Z, 70 ΡΕ1852433 a, b, R1, R2 e R3, representam respectivamente, sinónimo de definição dos mencionados acima. E representa um grupo de salda. Como um exemplo de E, um grupo hidroxilo, um átomo de halogénio, ou -OSO2R7 (R7 é um grupo metilo, um grupo trifluorometilo, um grupo fenilo, um grupo tolilo, ou um grupo nitrofenilo) podem ser mencionadas. Como um E mais especifico, pode ser mencionado um átomo de cloro ou um átomo de bromo.
Como descrito anteriormente, o método A é um método para a preparação do composto (I) do composto representado pela fórmula geral (II) e os derivados carbazol representados pela fórmula geral (III). O processo AI pode ser realizado de acordo com um método realizado constantemente no campo da síntese orgânica e similares. O AI processo é geralmente realizado num solvente inerte. O AI processo pode ser realizado na presença de um catalisador. O processo AI pode ser realizado na presença de uma base. Nesse caso, o composto (II) deve ser dissolvido num solvente inerte, uma base pode ser adicionada, sob agitação ou sem agitação, e de seguida o composto (III) pode ser adicionado sob agitação ou sem agitação. 0 composto representado pela fórmula geral (II) pode ser preparado de acordo com um método de produção de conhecimento público, tal como um divulgado por WOOl/38325, ou um método de produção ou similares que serão descritos mais adiante. Além disso, o composto representado pela fórmula geral (III) pode ser preparado de acordo com um 71 ΡΕ1852433 método de produção de conhecimento público, como o divulgado por DE2243574, ou um método de produção ou do género que será descrito mais adiante.
Os solventes inertes utilizados para o processo AI não são especificamente limitados, desde que eles estejam inactivos contra a reacção acima mencionada. Como tal os solventes inertes, éteres, tal como éter dietilico, tetra-hidrofurano, e dioxano, hidrocarbonetos halogenados, como clorofórmio e diclorometano; hidrocarbonetos aromáticos, como tolueno e xileno, amidas, tais como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida e N-metilpirrolidona; podem ser mencionados sulfóxidos tais como dimetilsulfóxido. Estes podem ser utilizados isoladamente ou como uma mistura de dois ou mais tipos em proporções adequadas. Entre estes solventes inertes, são preferidas as amidas, tal como a N,N-dimetilformamida.
Como as bases utilizadas para o processo Al, hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de sódio e hidróxido de potássio, sal de metal alcalino como o carbonato de sódio, carbonato de potássio e carbonato de césio; hidreto de metal, como hidreto de sódio e hidreto de potássio; alcóxido de metal, como metóxido de sódio, etóxido de sódio e potássio terc-butóxido; ou sal orgânico de metal alcalino, tal como LDA, NaHMDS, KHMDS, LiHMDS podem ser mencionados. Especificamente quando na fórmula E é um átomo de halogénio, hidróxido de metal alcalino, hidreto de metal, ou alcóxido de metal é preferido entre 72 ΡΕ1852433 essas bases. Como quantidade de base, pode ser mencionado 1-5 mol de peso equivalente para o composto (III).
Enquanto a temperatura de reacção no processo AI pode ser ajustada de acordo com o ingrediente, o solvente, a base, e afins, no processo Al, é normalmente de -40°C a 150°C, e preferencialmente de -10°C a 120°C. A temperatura de reacção no processo Al pode ser de 10°C a 50°C.
Enquanto o tempo de reacção no processo Al pode ser ajustado de acordo com o ingrediente, o solvente, a base, e afins no processo Al, é habitualmente 0,5 horas a 24 horas e preferencialmente 0,5 horas a 2 horas. O composto (I) da presente invenção é preparado a partir da mistura reaccional após a conclusão do processo Al de acordo com o método geralmente utilizado no campo da síntese orgânica. Por exemplo, quando o composto alvo é um precipitado insolúvel, o composto alvo pode ser preparado por filtração da mistura reaccional, seguido por lavagem com um solvente. Além disso, quando o composto alvo não é um precipitado insolúvel, o composto alvo pode ser preparado utilizando líquidos imiscíveis tal como solvente orgânico e água para a separação, separando uma camada orgânica, incluindo o composto alvo, seguida de lavagem com água ou afins e secagem (extracção). O composto alvo preparado pode ser separado e/ou purificados como necessário. Para tal pode ser adoptado um 73 ΡΕ1852433 método de separação e/ou refinação, um método geralmente utilizado na área de síntese orgânica. Como tal, um método de separação e/ou refinação, pode ser mencionado um método, recristalização, re-precipitação, cromatografia, eluição pelo eluente, e afins são arbitrariamente combinados. É de salientar que o composto (I) da presente invenção pode ser extraído no final após modificar o grupo carboxilo em sal, tal como metal alcalino.
Além disso, no caso do composto (I) da presente invenção ter isómeros ópticos, podem ser separados e/ou sintetizados por um método publicamente conhecido. Por exemplo, um material óptico activo pode ser preparado utilizando um intermediário opticamente activo. Além disso, no final do processo síntese ou afins, o material opticamente activo pode ser preparado utilizando uma reacção assimétrica. Além disso, o material opticamente activo pode ser preparado através da realização de uma resolução óptica para a mistura de acordo com métodos habituais. De notar que o referido intermediário opticamente activo pode ser preparado utilizando uma síntese quiral, uma reacção assimétrica, ou resolução óptica da mesma forma como mencionado anteriormente. (2.2. Método para a preparação dos compostos da presente invenção - Método B)
Doravante, será descrito um exemplo de um método 74 ΡΕ1852433
(método B) para a preparação dos compostos da presente invenção representado pela fórmula geral (I) que é diferente do método mencionado anteriormente. 0 método B inclui os processos apresentados no seguinte esquema de processo.
Nas fórmulas acima mencionados, A, W, X, Y, Z, b, R1, R2 e R3, respectivamente, representam sinónimo de definição dos mencionados acima. Como um exemplo de E, pode ser mencionado um grupo hidroxilo, um átomo de halogénio, ou -OSO2R7 (R7 é um grupo metilo, um grupo trifluorometilo, um grupo fenilo, um grupo tolilo, ou um grupo nitrofenilo). E como um mais especifico, pode ser mencionado um átomo de cloro ou um átomo de bromo. P representa um grupo protector. 75 ΡΕ1852433
Como P, pode ser mencionado um grupo acilo alifático C1-C4, um grupo acilo aromático C7_Cn, ou um grupo alquilo C1-C4-alcoxilo-Ci-C4. Como P especifico, pode ser mencionado um grupo alilo, um grupo benzilo, um grupo metoximetilo, um grupo terc-butilo, ou algo semelhante. Como um P mais especifico, pode ser mencionado um grupo alilo.
Como descrito anteriormente, o B é um método para a preparação do composto (I) do composto representado pela fórmula geral (II) e os derivados carbazol representados pela fórmula geral (IV). 0 método B é um método de produção especialmente eficaz no caso de V ser 0 (átomo de oxigénio) na fórmula geral (I). (2.2.1. Processo Bl) 0 processo Bl é um processo para a preparação de um composto representado pela fórmula geral (V) a partir do composto representado pela fórmula geral (II) e o derivado de carbazole representado pela fórmula geral (IV). 0 processo Bl pode ser realizado de acordo com um método constantemente realizado no campo da síntese orgânica e afins. 0 processo Bl é geralmente realizado num solvente inerte. 0 processo Bl pode ser realizado sob a presença de uma base. Em tal caso, o composto (II) pode ser dissolvido em um solvente inerte, pode ser adicionada uma base, sob agitação ou sem agitação, e depois pode ser adicionado o composto (IV) sob agitação ou sem agitação. 76 ΡΕ1852433
Os solventes inertes utilizados para o processo BI não são especificamente limitados, desde que sejam inactivos na reacção mencionada anteriormente. Como tal, podem ser mencionados solventes inertes, álcoois tal como metanol, etanol e isopropanol, éteres, tal como éter dietilico, tetra-hidrofurano, e dioxano, hidrocarbonetos halogenados, tal como clorofórmio e diclorometano; hidrocarbonetos aromáticos, tal como tolueno e xileno, amidas, tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilocetamida e N-metil-pirrolidona; sulfóxidos tal como dimetilsulfóxido, ou a água. Estes solventes inertes podem ser utilizados isoladamente ou como uma mistura de dois ou mais tipos. Entre estes solventes inertes, são preferidas as amidas.
Como as bases utilizadas para o processo Bl, pode ser mencionado hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de sódio e hidróxido de potássio, sais de metais alcalinos tal como carbonato de sódio, carbonato de potássio e carbonato de césio; hidreto de metal, tal como hidreto de sódio e hidreto de potássio; alcóxido de metal, como metóxido de sódio, etóxido de sódio e potássio terc-butóxido, ou sal orgânico de metal alcalino, tal como LDA, NaHMDS, KHMDS e LiHMDS. Entre essas bases, é preferido hidróxido de metal alcalino ou hidreto de metal. Especificamente, quando o E é um átomo de halogénio, é preferido entre essas bases hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidreto de sódio.
Um aspecto preferido do processo Bl é dissolver o 77 ΡΕ1852433 composto (II) no solvente inerte enquanto se agita a solução, seguido por adição da base, agitando a solução, e ainda seguido pela adição de composto (IV) . Ao dissolver o composto (II) no solvente inerte enquanto se agita a solução, é preferido para executar num estado em que a solução é arrefecida em banho de gelo.
Enquanto a temperatura reaccional no processo Bl pode ser ajustada de acordo com o ingrediente, o solvente, a base, e afins no processo Bl, é habitualmente entre -40°C e 150°C, e preferencialmente entre -10°C e 120°C. A temperatura reaccional no processo Bl pode ser de -10°C a 50°C, e a reacção pode ser realizada sob arrefecimento com gelo.
Enquanto o tempo de reacção no processo Bl pode ser ajustado de acordo com o ingrediente, o solvente, a base, e afins no processo Bl, é normalmente de 0,5 horas a 24 horas e de preferência entre 0,5 horas e 2 horas. O composto alvo (V) é preparado a partir da mistura reaccional após a conclusão do processo Bl de acordo com um método geralmente utilizado na área da síntese orgânica. Por exemplo, quando o composto alvo é um precipitado insolúvel, o composto alvo pode ser preparado por filtração da mistura reaccional, seguido de lavagem com um solvente. Além disso, quando o composto alvo não é um precipitado insolúvel, o composto alvo pode ser preparado utilizando líquidos não miscíveis tal como solvente 78 ΡΕ1852433 orgânico e água para a separação, separando uma camada orgânica, incluindo o composto alvo, seguido de lavagem com água ou afins e secagem (extracção). 0 composto alvo preparado pode ser separado e/ou purificado quando necessário. Para tal, pode ser adoptado um método de separação e/ou refinação, um método geralmente utilizado na área de síntese orgânica. Como tal, pode ser mencionado um método em que, são arbitrariamente combinados um método de separação e/ou refinação, recristalização, re-precipitação, cromatografia, eluição pelo eluente, e afins. (2.2.2. Processo B2) 0 B2 é um processo (processo reacção de remoção do grupo protector) para a preparação do composto representado pela fórmula geral (VI) a partir do composto representado pela fórmula geral (V). 0 processo B2 pode ser realizado de acordo com um método constantemente realizado no campo da síntese orgânica e afins. 0 Processo B2 é geralmente realizado em solvente inerte. 0 Processo BI pode ser realizado sob a presença de um catalisador. Além disso, o Processo BI pode ser realizado sob a presença de ácido. Em tal caso, o composto (V) pode ser dissolvido em solvente inerte, pode ser adicionado ácido, sob agitação ou sem agitação. É de notar que o processo B2 é preferencialmente realizado através da realização de um refluxo enquanto se adiciona o ácido à solução. 79 ΡΕ1852433
Os solventes inertes utilizados no processo B2 não são especif icamente limitados, uma vez que são inactivos contra a reacção mencionada anteriormente. Como tal solventes inertes, podem ser mencionados álcoois, tal como metanol, etanol e isopropanol, éteres, tal como éter dietilico, tetra-hidrofurano, e dioxano, hidrocarbonetos halogenados, tal como clorofórmio e diclorometano; hidrocarbonetos aromáticos, tal como tolueno e xileno, amidas, tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilocetamida e N-metilpirrolidona; sulfóxidos tal como dimetilsulfóxido, ou a água. Estes solventes inertes podem ser utilizados isoladamente ou como uma mistura de dois ou mais tipos. Entre estes solventes inertes, são preferidos éteres, tal como tetra-hidrofurano ou álcoois como o etanol.
Como catalisadores utilizados para o processo B2, podem ser mencionados o acetato de paládio, trifenilfosfina, paládio-carbono, níquel Raney, óxido de platina, platina preta, óxido de ródio-alumínio, cloreto de trifenilfosfina-ródio e sulfato de paládio-bário. 0 catalisador preferido entre estes é o acetato de paládio ou trifenilfosfina.
Como os ácidos utilizados para o processo B2, podem ser mencionados ácidos inorgânicos, tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido per-clórico e ácido fosfórico; ácido Bronsted, tal como ácido orgânico, tal como ácido acético, ácido fórmico, ácido oxálico, ácido metanossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácido canforsulfónico, ácido trifluoroacético, e ácido 80 ΡΕ1852433 trifluormetanossulfónico; ácido de Lewis tal como cloreto de zinco, tetracloreto de estanho, tricloreto de boro, o trifluoreto de boro, e tribrometo de boro, ou de resina de troca iónica acidica. Estes ácidos podem ser utilizados isoladamente ou como uma mistura de dois ou mais tipos. O ácido preferido entre estes ácidos é o ácido orgânico, tal como o ácido fórmico.
Enquanto a temperatura da reacção no processo B2 pode ser ajustada de acordo com o ingrediente, o solvente, a base, e afins no processo B2, é habitualmente -40°C a 150°C, e, preferencialmente entre -10°C e 120°C. A temperatura da reacção no Processo B2 pode ser de 10°C a 50°C.
Enquanto o tempo de reacção no processo B2 pode ser ajustada de acordo com o ingrediente, o solvente, a base, e afins no Processo B2, normalmente é 0,5 horas a 24 horas e, de preferência 0,5-10 horas. O composto alvo (VI) é preparado a partir da mistura reaccional após a conclusão do processo B2 de acordo com um método geralmente utilizado na área de sintese orgânica. Por exemplo, quando o composto alvo é um precipitado insolúvel, o composto alvo pode ser preparado por filtração da mistura reaccional, seguida de lavagem com um solvente. Além disso, quando o composto alvo não é um precipitado insolúvel, o composto alvo pode ser preparado utilizando líquidos não miscíveis tal como solvente orgâ- 81 ΡΕ1852433 nico e água para a separação, separando a camada orgânica, incluindo o composto alvo, seguido de lavagem com água ou afins e secagem (extracção). 0 composto alvo preparado pode ser separado e/ou purificado quando necessário. Para tal o método de separação e/ou refinação, pode ser adoptado de um método geralmente utilizado na área de síntese orgânica. Como tal, um método de separação e/ou refinação, pode ser mencionado um método em que a recristalização, re-precipitação, cromatografia, eluição pelo eluente, e afins sejam arbitrariamente combinados. (2.2.3. Processo B3) 0 processo B3 é um processo para a preparação do composto representado pela fórmula geral (I) por ter uma reacção de condensação entre o derivado de carbazole representado pela fórmula geral (VI) e o composto representado pela fórmula geral (VII). 0 processo B3 pode ser realizado de acordo com um método constantemente realizado no campo da síntese orgânica e afins. 0 Processo B3 é geralmente realizado em solvente inerte. 0 Processo B3 pode ser realizado sob a presença de um catalisador. Além disso, o processo B3 pode ser realizado sob a presença de uma base. Em tal caso, o composto (VI) pode ser dissolvido num solvente inerte, pode ser adicionada uma base, sob agitação ou sem agitação, e de seguida o composto (VII) pode ser adicionado sob agitação ou sem agitação. É de 82 ΡΕ1852433 assinalar que quando o W do composto (VII) representa um grupo hidrocarboneto aromático, a reacção pode ser realizada sob a presença do catalisador de acordo com o método descrito em "Organic Letters, 2003, Volume 5, P3799".
Os solventes inertes utilizados para o processo B3 não são especificamente limitados, desde que sejam inactivos contra a reacção mencionada anteriormente. Como tal podem ser mencionados solventes inertes, álcoois, tal como metanol, etanol e isopropanol, éteres, tal como éter dietilico, tetra-hidrofurano, e dioxano, hidrocarbonetos halogenados, tal como clorofórmio e diclorometano; hidrocarbonetos aromáticos, tal como tolueno e xileno, amidas, tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilocetamida e N-metilpirrolidona; sulfóxidos tais como dimetilsulfóxido, ou água. Entre estes solventes inertes, são preferidos amidas, tal como N,N-dimetilformamida ou éteres tal como dioxano.
Como as bases utilizadas para o processo B3, podem ser mencionados hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de sódio e hidróxido de potássio, sais de metais alcalinos tal como carbonato de sódio, carbonato de potássio e carbonato de césio; hidreto de metal, tal como hidreto de sódio e hidreto de potássio; alcóxido de metal, como metóxido de sódio, etóxido de sódio e terc-butóxido de potássio, ou sal orgânico de metal alcalino, tal como LDA, NaHMDS, KHMDS e LiHMDS. Estes podem ser utilizados isoladamente ou como uma mistura de dois ou mais tipos. 83 ΡΕ1852433
Entre essas bases, é preferido hidróxido de metal alcalino ou hidreto de metal. Entre essas bases, hidreto de metal, como hidreto de sódio, ou sal de metal alcalino, como carbonato de potássio é preferido. Como a quantidade de base no processo B3, pode ser mencionado 1-5 mol peso equivalente para o composto (VI).
Como catalisadores utilizados para o processo B3, pode ser mencionado catalisador metal, como o cobre ou paládio. Entre estes, é preferido o catalisador de cobre, iodeto de cobre, brometo de cobre, cloreto de cobre, dicloreto de cobre, acetato de cobre, ou sulfato cobre pode ser especificamente mencionado. É de notar que o processo B3 pode ser realizado na presença de aminoácidos, tais como N,N-dimetilaminoglicina. 0 uso do catalisador de metal e do aminoácido é um aspecto preferido do Processo B3.
Enquanto a temperatura da reacção no processo B3 pode ser ajustada de acordo com o ingrediente, o solvente, a base, e afins no processo B3, é habitualmente de -40°C a 150°C, e, preferencialmente entre -10°C e 120°C. A temperatura da reacção no Processo B3 pode ser de 50°C a 100°C.
Enquanto o tempo de reacção no processo B3 pode ser ajustado de acordo com o ingrediente, o solvente, a base, e afins no Processo B3, normalmente é 0,5 horas a 24 horas e, de preferência 0,5-2 horas. O composto alvo (VI) é preparado a partir da 84 ΡΕ1852433 mistura reaccional após a conclusão do processo B3 de acordo com um método geralmente utilizado na área de síntese orgânica. Por exemplo, quando o composto alvo é um precipitado insolúvel, o composto alvo pode ser preparado por filtração da mistura reaccional, seguida de lavagem com um solvente. Além disso, quando o composto alvo não é um precipitado insolúvel, o composto alvo pode ser preparado utilizando líquidos não miscíveis tal como solvente orgânico e água para a separação, separando a camada orgânica, incluindo o composto alvo, seguido de lavagem com água ou afins e secagem (extracção). 0 composto alvo preparado pode ser separado e/ou purificado como necessário. Para tal o método de separação e/ou refinação, pode ser adoptado de um método geralmente utilizado na área de síntese orgânica. Como tal, um método de separação e/ou refinação, pode ser mencionado um método em que a recristalização, re-precipitação, cromatografia, eluição pelo eluente, e afins sejam arbitrariamente combinados. (2.3. Método para a preparação dos compostos da presente invenção - Método C-) A seguir, será descrito um exemplo de um método (método C) para a preparação dos compostos da presente invenção representado pela fórmula geral (I) que é diferente dos métodos mencionados anteriormente. 0 método C é um método para a preparação do composto alvo, convertendo o grupo substituinte, como um método para a preparação do 85 ΡΕ1852433 composto alvo representado pela fórmula geral (I) pela conversão do grupo substituinte depois de produzir um composto representado pela fórmula geral (I). 0 método C é efectivamente utilizado quando o R3 é um átomo de hidrogénio. 0 método C inclui os processos apresentados no seguinte esquema de processo.
Nas fórmulas anteriormente mencionados, A, V, W, X, Y, Z, b, R1, R2 e R3, respectivamente, representam sinónimos de definição dos mencionados acima. E representa um grupo de saída. Como um exemplo específico de E, pode ser citado um átomo de halogénio, e mais especificamente podem ser mencionados um átomo de cloro ou um átomo de bromo. P' representa um grupo protector. Como P' específico, pode ser mencionado um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo butilo, um grupo alilo, um grupo benzilo, um grupo metoximetilo, ou um grupo terc-butilo. 86 ΡΕ1852433 (2.3.1. Processo Cl) 0 processo Cl é um processo para a preparação do composto representado pela fórmula geral (VIII) a partir do composto representado pela fórmula geral (II) e os derivados carbazol representados pela fórmula geral (IV). 0 processo Cl pode ser realizado de acordo com um método constantemente realizado no campo da síntese orgânica e afins. 0 processo Cl é geralmente realizado em solvente inerte. 0 processo Cl pode ser realizado sob a presença de uma base. Em tal caso, o composto (II) pode ser dissolvido num solvente inerte, pode ser adicionada uma base, sob agitação ou sem agitação, e depois o composto (IV) pode ser adicionados sob agitação ou sem agitação.
Os solventes inertes utilizados para o processo Cl não são especificamente limitados, desde de sejam inactivos contra a reacção mencionada anteriormente. Como tal solventes inertes podem ser mencionados, álcoois, tal como metanol, etanol e isopropanol, éteres, tal como éter dietílico, tetra-hidrofurano, e dioxano, hidrocarbonetos halogenados, tal como clorofórmio e diclorometano; hidrocarbonetos aromáticos, como tolueno e xileno, amidas, tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida e N-metilpirrolidona; sulfóxidos tal como dimetilsulfóxido, ou a água. Estes solventes inertes podem ser utilizados isoladamente ou como uma mistura de dois ou mais tipos. Entre estes solventes inertes, são preferidas as amidas. 87 ΡΕ1852433
Como as bases utilizadas para o processo Cl, pode ser mencionado hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de sódio e hidróxido de potássio, sais de metais alcalinos tal como carbonato de sódio, carbonato de potássio e carbonato de césio; hidreto de metal, tal como hidreto de sódio e hidreto de potássio; alcóxido de metal, como metóxido de sódio, etóxido de sódio e potássio terc-butóxido, ou sal orgânico de metal alcalino, tal como LDA, NaHMDS, KHMDS e LiHMDS. Entre essas bases, é preferido hidreto de metal. Especificamente, quando o E é um átomo de halogénio, hidreto de sódio é preferido entre essas bases.
Um aspecto preferido do processo Ci é dissolver o composto (II) num solvente inerte enquanto se agita a solução, seguido pela adição da base, enquanto se agita a solução, e ainda seguido pela adição de composto (IV). Ao dissolver o composto (II) no solvente inerte agitando a solução, é preferido realizar num estado em que a solução é arrefecida em banho de gelo.
Enquanto a temperatura da reacção no processo Cl pode ser ajustada de acordo com o ingrediente, o solvente, a base, e afins no processo Cl, é habitualmente de -40°C a 150°C, e preferencialmente entre -10°C e 120°C. A temperatura da reacção no Processo Cl pode ser de -10°C a 50°C, e a reacção pode ser realizada sob refrigeração com gelo.
Enquanto o tempo de reacção no processo Cl pode 88 ΡΕ1852433 ser ajustado de acordo com o ingrediente, o solvente, a base, e afins no Processo Cl, normalmente é 0,5 horas a 24 horas e, de preferência 0,5 a 2 horas. O composto alvo (VIII) é preparado a partir da mistura reaccional após a conclusão do processo Cl de acordo com um método geralmente utilizado na área de síntese orgânica. Por exemplo, quando o composto alvo é um precipitado insolúvel, o composto alvo pode ser preparado por filtração da mistura reaccional, seguida de lavagem com um solvente. Além disso, quando o composto alvo não é um precipitado insolúvel, o composto alvo pode ser preparado utilizando líquidos não miscíveis tal como solvente orgânico e água para a separação, separando a camada orgânica, incluindo o composto alvo, seguido de lavagem com água ou afins e secagem (extracção). O composto alvo preparado pode ser separado e/ou purificado como necessário. Para tal o método de separação e/ou refinação, pode ser adoptado de um método geralmente utilizado na área de síntese orgânica. Como tal, um método de separação e/ou refinação, pode ser mencionado um método em que a recristalização, re-precipitação, cromatografia, eluição pelo eluente, e afins sejam arbitrariamente combinados. (2.3.2. Processo C2) O processo C2 é um processo para a preparação do 89 ΡΕ1852433 derivado de carbazole representado pela fórmula geral (I) por desprotecção do composto representado pela fórmula geral (VIII). Portanto, o método C é efectivamente utilizado especialmente quando o R3 é um átomo de hidrogénio. No entanto, o método C não se limita a um caso. 0 processo C2 pode ser realizado de acordo com um método constantemente realizado no campo da síntese orgânica e afins. 0 processo C2 é geralmente realizado em solvente inerte. 0 processo C2 pode ser realizado sob a presença de uma base.
Os solventes inertes utilizados para o processo C2 não são especificamente limitados, enquanto forem inactivos contra a reacção anteriormente referida. Como tal solventes inertes, podem ser mencionados álcoois, tal como metanol, etanol e isopropanol, éteres, tal como éter dietí-lico, tetra-hidrofurano, e dioxano, hidrocarbonetos haloge-nados, tal como clorofórmio e diclorometano; hidrocarbonetos aromáticos, tal como tolueno e xileno, amidas, tais como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida e N-metil-pirrolidona; sulfóxidos tais como dimetilsulfóxido, ou água. Estes solventes inertes podem ser utilizados isoladamente ou como uma mistura de dois ou mais tipos. Entre estes solventes inertes, são preferidos éteres, tal como tetra-hidrofurano ou álcoois como o etanol.
Como os catalisadores utilizados para o processo C2, podem ser mencionados acetato de paládio, trifenil-fosfina, paládio-carbono, níquel Raney, óxido de platina, platina preta, óxido de ródio-alumínio, cloreto de trife- 90 ΡΕ1852433 nilfosfina-ródio e sulfato de paládio-bário. O catalisador preferido entre estes é o acetato de paládio ou trife-nilfosfina.
Como as bases utilizadas para o processo C2, podem ser mencionados hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de sódio e hidróxido de potássio, sal de metais alcalinos tal como o carbonato de sódio, carbonato de potássio e carbonato de césio; hidreto de metal, tal como hidreto de sódio e hidreto de potássio; alcóxido de metal, tal como metóxido de sódio, etóxido de sódio e terc-butóxido potássio, ou sal orgânico de metal alcalino, tal como LDA, NaHMDS, KHMDS e LiHMDS. Estes podem ser utilizados isoladamente ou como uma mistura de dois ou mais tipos. Entre essas bases, é preferido hidreto de metal, como hidreto de sódio, ou sal de metal alcalino, como carbonato de potássio. Como a quantidade de base no processo C2, pode ser mencionado 1-5 mol peso equivalente para o composto (VI) .
Enquanto a temperatura de reacção no processo C2 pode ser ajustada de acordo com o ingrediente, o solvente, a base, e afins como no processo C2, geralmente é de -40°C a 150°C, e, preferencialmente entre -10°C e 120°C. A temperatura de reacção no processo C2 pode ser de 10°C a 50°C.
Enquanto o tempo de reacção no processo C2 pode ser ajustado de acordo com o ingrediente, o solvente, a 91 ΡΕ1852433 base, e afins no processo C2, normalmente é 0,5 horas a 24 horas e, de preferência 0,5-10 horas. 0 composto alvo (V) é preparado a partir da mistura reaccional após a conclusão do processo C2 de acordo com um método geralmente utilizado no campo da síntese orgânica. Por exemplo, quando o composto alvo é um precipitado insolúvel, o composto alvo pode ser preparado por filtração da mistura reaccional, seguida de lavagem com um solvente. Além disso, quando o composto alvo não é um precipitado insolúvel, o composto alvo pode ser preparado utilizando líquidos não miscíveis como solvente orgânico e água para a separação, separando uma camada orgânica, incluindo o composto alvo, seguida de lavagem com água ou similares e secagem (extracção). O composto alvo preparado pode ser separado e/ou purificado como necessário. Para tal o método de separação e/ou refinação, pode ser adoptado de um método geralmente utilizado na área de síntese orgânica. Como tal, um método de separação e/ou refinação, pode ser mencionado um método em que a recristalização, re-precipitação, cromatografia, eluição pelo eluente, e afins sejam arbitrariamente combinados. (2.4. Método para a preparação dos compostos da presente invenção - Método-D) A seguir, será descrito um exemplo de um método 92 ΡΕ1852433 (método D) para a preparação dos compostos da presente invenção representados pela fórmula geral (I) que é diferente dos métodos mencionados anteriormente. 0 método D é um método para a preparação dos compostos representados pela fórmula geral (I), seguido de preparação do sal do mesmo. De acordo com este método, após o composto representado pela fórmula geral (I) é dissolvido num solvente inerte, o sal pode ser preparado fazendo o hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de sódio e hidróxido de potássio ou sal de ácido orgânico tal como 2-etilo hexanoato de sódio reagir com a mesma. Como os solventes inertes no método D, podem ser mencionados o álcool, tal como etanol e 2-propanol, éster, tal como acetato de etilo e acetato de isobutilo, ou cetona, tal como acetona e metilo isobutilo cetona. Como a concentração do hidróxido utilizado, podem ser citados 0,1N a 10N, embora possa ser de 0,5N a 5N. 0 hidróxido, ou o sal de ácido orgânico utilizado é adicionado o composto (I), por exemplo, por um peso equivalente a 10 peso equivalente. A temperatura de reacção no método D é geralmente de -40°C a 150°C, e, de preferência de -10°C a 120°C. O tempo de reacção no método D é geralmente de 0,1 horas a 24 horas e, de preferência 0,5 a 2 horas. (2.5. Método para a preparação do composto (II)) O composto representado pela fórmula geral (II) pode ser preparado de acordo com o método descrito, por exemplo, no documento WOOl/38325 e o método apresentado seguidamente (método E). ΡΕ1852433 93
A
OH b' (XII)
(Π) Ε3
Nas fórmulas acima mencionados, A, W, X, Y, Z, b, R1, R2 e R3, representam respectivamente definição de sinónimo dos mencionados acima. Como um exemplo de E ou E’, pode ser mencionado um grupo hidroxilo, um átomo de halogénio, ou -OSO2R7 (R7 é um grupo metilo, um grupo trifluorometilo, um grupo fenilo, um grupo tolilo, ou um grupo nitrofenilo) . Como um E ou E ’ mais específico, pode ser mencionado um átomo de cloro ou um átomo de bromo. (2.5.1. Processo El) 0 processo El é um processo para a preparação de 94 ΡΕ1852433 um composto representado pela fórmula geral (X) por halogenação de um grupo terminal do composto representado pela fórmula geral (IX) . 0 processo EI pode ser realizado de acordo com um método constantemente realizado no campo da síntese orgânica e similares. 0 processo EI é geralmente realizado em solvente inerte. No processo El, o composto representado pela fórmula geral (X) pode ser preparado dissolvendo o composto representado pela fórmula geral (IX) em solvente, tal como o cloreto de metileno ou clorofórmio, e acrescentando gota a gota na solução, cloreto, tal como NaClO, SOCI2 (cloreto de tionilo), PCI3, ou P0C13 (oxiclo-reto de fósforo). Como solvente, pode ser mencionado clorofórmio, e, como cloreto adicionado gota a gota, pode ser mencionado fósforo oxicloreto. 0 composto (IX) pode ser preparado através da compra de produtos comercializados. Entre os compostos (IX), especificamente quando o anel de cinco membros é um anel de oxazol, é preferido preparar o composto (IX') pelo seguinte processo El.
0 processo El' é um processo para a preparação do 95 ΡΕ1852433 composto (IX') em que anel de cinco membros é um anel de oxazol do composto (XIII) e composto (XIV). 0 processo EI' pode ser realizado através da dissolução do composto (XIII) e compostos (XIV) em ácidos, ventilando cloridrato gasoso para ser saturado, e ainda mais agitação. Pelo processo EI', o composto (IX') pode ser preparado não só quando o anel A é um anel de benzeno ou um anel naftilo, mas também quando são, por exemplo, vários anéis hidrocarbonetos aromáticos ou heterociclicos aromáticos, tal como um anel furano, um anel tiofeno, e um anel de piridina.
Como os ácidos utilizados para o processo EI', ácido inorgânico, tal como o ácido clorídrico, ácido bromí-drico, ácido sulfúrico, ácido perclórico e ácido fosfórico, ácido Bronsted, tal como ácido orgânico, tal como ácido acético, ácido fórmico, ácido oxálico, ácido metanossul-fónico, ácido p-toluenossulfónico, canforossulfónico, ácido trifluoro-acético e ácido trifluoro-metanossulfónico; ácido de Lewis tais como cloreto de zinco, tetracloreto de estanho, tricloreto de boro, o trifluoreto de boro, e tribrometo de boro, ou de resina de troca iónica ácida pode ser mencionado. Estes ácidos podem ser utilizados isoladamente ou como uma mistura de dois ou mais tipos. 0 ácido preferido entre estes ácidos é o ácido orgânico, tal como o ácido acético.
Enquanto a temperatura da reacção no processo El' pode ser ajustada de acordo com o ingrediente, o solvente, a base, e afins no processo El', geralmente é de -40°C a 96 ΡΕ1852433 150°C, e, de preferência de -10°C a 10°C. Por exemplo, a temperatura no momento de ventilar cloridrato gasoso pode ser, por exemplo -10°C a 20°C, e a temperatura no momento da agitação pode ser de 20°C a 40°C. Embora o tempo de reacção no processo EI' possa ser ajustado de acordo com o ingrediente, o solvente, a base, e afins no processo EI', normalmente é 0,5 horas a 24 horas e, de preferência 0,5-10 horas. (2.5.2. Processo E2) O processo E2 é um processo para a preparação do composto representado pela fórmula geral (XII) a partir do composto representado pela fórmula geral (X) e o derivado de carbazole representado pela fórmula geral (XI). O processo E2 pode ser realizado de acordo com um método constantemente realizado no campo da síntese orgânica e afins. O processo E2 é geralmente realizado em solvente inerte. Ο E2 processo pode ser realizado sob a presença de uma base. Em tal caso, o composto (II) pode ser dissolvido num solvente inerte, pode ser adicionada uma base, sob agitação ou sem agitação, e de seguida o composto (IV) pode ser adicionado sob agitação ou sem agitação.
Os solventes inertes utilizados para o processo E2 não são especificamente limitados, desde que sejam inactivos contra a reacção acima mencionada. Como tal solventes inertes, podem ser mencionados álcoois, tal como metanol, etanol e isopropanol, éteres, tal como éter dieti- 97 ΡΕ1852433 lico, tetra-hidrofurano, e dioxano, hidrocarbonetos haloge-nados, tal como clorofórmio e diclorometano; hidrocarbonetos aromáticos, tal como tolueno e xileno, amidas, tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida e N-metil-pirrolidona; sulfóxidos tal como dimetilsulfóxido, ou a água. Entre estes solventes inertes, são preferidos amidas, tal como N,N-dimetilformamida ou éteres tal como dioxano.
Como bases utilizadas para o processo E2, podem ser mencionadas hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de sódio e hidróxido de potássio, sal de metais alcalinos tal como o carbonato de sódio, carbonato de potássio e carbonato de césio; hidreto de metal, tal como hidreto de sódio e hidreto de potássio; alcóxido de metal, tal como metóxido de sódio, etóxido de sódio e potássio terc-butóxido, ou sal orgânico de metal alcalino, tal como LDA, NaHMDS, KHMDS e LiHMDS. Estas bases podem ser utilizadas isoladamente ou como uma mistura de dois ou mais tipos. Entre essas bases, metais alcalinos, tal como hidróxido de sódio e hidróxido de potássio, hidreto de metal, tal como hidreto de sódio, ou sal de metal alcalino, tal como carbonato de potássio é preferido. Como quantidade de base no processo E2, pode ser mencionado 1-5 mol peso equivalente para o composto (X).
Enquanto a temperatura de reacção no processo E2 pode ser ajustada de acordo com o ingrediente, o solvente, a base, e afins no processo E2, geralmente é de -40°C a 150°C, e preferencialmente de -10°C a 120°C. A temperatura de reacção no processo E2 pode ser de 10°C. a 50°C. 98 ΡΕ1852433
Enquanto o tempo de reacção no processo E2 pode ser ajustada de acordo com o ingrediente, o solvente, a base, e afins no processo E2, normalmente é 0,5 horas a 24 horas e, de preferência 0,5-10 horas. (2.5.3. Processo E3) 0 processo E3 é um processo (processo de halogenação do grupo hidroxilo para a preparação do composto representado pela fórmula geral (II) a partir do composto representado pela fórmula geral (XII). O processo E3 pode ser realizado de acordo com um método constantemente realizadas no campo da síntese orgânica e similares. No processo E2, o composto representado pela fórmula geral (X) pode ser preparada dissolvendo o composto representado pela fórmula geral (IX) em solvente, tal como o cloreto de metileno ou clorofórmio, e acrescentando cloreto, tal como NaClO, S0C12 (cloreto de tionilo), PCI3, ou POCI3 (oxiclore-to de fósforo) gota a gota, na solução. Como solvente, pode ser mencionado cloreto de metileno, e, como cloreto adicionado gota a gota, pode ser mencionado cloreto de tionilo. (2.6. Método para a preparação do composto (III) e composto (IV) ) O composto representado pela fórmula geral (III), e o composto representado pela fórmula geral (IV) ou fórmula geral (IV) podem ser preparados de acordo com o 99 ΡΕ1852433 método descrito, por exemplo, no documento DE2243574 e o método apresentado seguidamente (método F).
V-W-R3
Na fórmula mencionada anteriormente, V, W, e R3, respectivamente, representam sinónimo de definição dos mencionados anteriormente. Como um exemplo de E, um grupo hidroxilo, um átomo de halogénio, ou -OSO2R7 (R7 é um grupo metilo, um grupo trifluorometilo, um grupo fenilo, um grupo tolilo, ou um grupo nitrofenilo) podem ser mencionados. Como um E mais especifico, pode ser mencionado um átomo de cloro ou um átomo de bromo. (2.6.1. Processo Fl) 0 processo Fl é um processo para a preparação do composto representado pela fórmula geral (III) a partir do composto representado pela fórmula geral (XV) e o derivado de carbazole representado pela fórmula geral (VII). 0 processo Fl pode ser realizado de acordo com um método constantemente realizadas no campo da síntese orgânica e similares. 0 processo Fl é geralmente realizado em solvente inerte. 0 Fl processo pode ser realizado sob a presença de 100 ΡΕ1852433 uma base. Em tal caso, o composto (XV) pode ser dissolvido em solvente inerte, uma base pode ser adicionada, sob agitação ou sem agitação, e depois o composto (VII) pode ser adicionado sob agitação ou sem agitação.
Os solventes inertes utilizados para o processo F1 não são especificamente limitados, enquanto forem inactivos contra a reacção acima mencionados. Como tal solventes inertes, álcoois, como metanol, etanol e isopropanol, éteres, como éter dietilico, tetra-hidrofurano, e dioxano, hidrocarbonetos halogenados, como clorofórmio e dicloro-metano; hidrocarbonetos aromáticos, como tolueno e xileno, amidas, tais como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilace-tamida e N-metil-pirrolidona; sulfóxidos tais como dimetilsulfóxido, ou a água podem ser mencionados. Estes solventes inertes podem ser utilizados isoladamente ou como uma mistura de dois ou mais tipos. Entre estes solventes inertes, amidas são preferidas.
Como as bases utilizadas para a F1 processo, hidróxido de metal alcalino, como hidróxido de sódio e hidróxido de potássio, sal de metais alcalinos como o carbonato de sódio, carbonato de potássio e carbonato de césio; hidreto de metal, como hidreto de sódio e hidreto de potássio; alcóxido de metal, como metóxido de sódio, etóxido de sódio e potássio terc-butóxido, ou sal de metal alcalino orgânico, como LDA, NaHMDS, KHMDS e LiHMDS pode ser mencionado. Estas bases podem ser utilizadas isoladamente ou como uma mistura de dois ou mais tipos. 101 ΡΕ1852433
Entre essas bases, hidróxido de metal alcalino, como hidróxido de sódio e hidróxido de potássio, hidreto de metal, como hidreto de sódio, ou sal de metal alcalino, como carbonato de potássio é preferido. Como a quantidade de base no processo Fl, 1-5 mol peso equivalente para o composto (XV) podem ser mencionados.
Enquanto a temperatura de reacção na Fl processo pode ser ajustada de acordo com o ingrediente, o solvente, a base, e como no processo Fl, é geralmente -40°C a 150°C, e, de preferência entre -10°C a 120°C. A C. temperatura de reacção na Fl processo pode ser de 50°C a 100°C.
Enquanto o tempo de reacção no processo Fl pode ser ajustado de acordo com o ingrediente, o solvente, a base, e como na Fl processo, normalmente é de 0,5 horas a 24 horas e, de preferência de 3 horas a 10 horas. (3. Medicamentos e similares)
Os compostos da presente invenção são substâncias novas para as quais são esperadas várias aplicações. Além disso, os compostos da presente invenção, como exemplificado pelos exemplos que serão descritos mais adiante, têm excelente efeito inibidor PPARy ou efeito inibidor parcial PPARy, bem como efeito agonistico PPARa função como antagonistas ou antagonistas parciais do PPARy, e também função como agonistas do PPARa. Os compostos da presente invenção têm um excelente efeito redutor no peso do tecido adiposo, 102 ΡΕ1852433 efeito hipoglicemiante e efeito hipolipidemiante. Além disso, os compostos da presente invenção são eficazes na supressão do aumento de peso corporal, melhora da resistência à insulina, supressão da redução da tolerância à glicose, a supressão da redução da sensibilidade à insulina, e afins. Portanto, os compostos da presente invenção são úteis como agentes preventivos ou agentes terapêuticos para o figado gorduroso, obesidade, anormalidades do metabolismo lipidico, adiposidade visceral, diabetes, hiperlipidemia, intolerância à glicose, hipertensão, doenças não-alcoólicas do figado gorduroso, esteato-hepatite não alcoólica, e afins. Os compostos da presente invenção são úteis como agentes preventivos ou agentes terapêuticos especialmente para distúrbios envolvendo o PPAR, tais como figado gorduroso. Os compostos da presente invenção que funcionam como antagonista ou antagonista parcial do PPARy são úteis como agentes preventivos ou agentes terapêuticos, especialmente para o figado gorduroso, obesidade, anormalidades do metabolismo lipidico, adiposidade visceral, diabetes ou intolerância à glicose. Além disso, os compostos da presente invenção que funcionam como agonistas do PPARa são úteis como agentes preventivos ou agentes terapêuticos especialmente para hiperlipidemia ou hipertensão.
Os compostos da presente invenção são úteis como agentes preventivos ou agentes terapêuticos para uma série de condições clinicas com base na resistência à insulina, ou seja, a sindrome metabólica. A "síndrome metabólica" representa um estado onde uma série de condições clinicas, 103 ΡΕ1852433 tal como diabetes tipo II com base na resistência à insulina, hiperlipidemia, a obesidade visceral, fígado gorduroso, e afins coexistem, e também é chamado de síndrome X, síndrome de resistência à insulina, síndrome de obesidade visceral, ou síndrome de múltiplos factores de risco.
Sabe-se que os agonistas parciais e antagonistas parciais, além de agonistas e antagonistas estão geralmente presentes no grupo receptor nuclear. Estes são colectivamente chamados de "moduladores". Os compostos da presente invenção, como exemplificado pelos exemplos que serão descritos mais tarde, funcionam como antagonistas ou antagonistas parciais do PPARy, e também funcionam como agonistas do PPARa, de modo que a presente invenção também pode fornecer moduladores PPAR, especialmente moduladores PPARy ou moduladores PPARa.
Tendo os efeitos acima mencionados, os compostos da presente invenção podem ser utilizados na prevenção ou tratamento de fígado gorduroso, obesidade, anormalidades do metabolismo lipídico, adiposidade visceral, diabetes, hiperlipidemia, intolerância à glicose, hipertensão, doença não-alcoólicas do fígado gorduroso, ou esteato-hepatite não alcoólica.
Além disso, os compostos da presente invenção podem ser utilizados para a preparação de agentes preventivos ou agentes terapêuticos para o fígado gorduroso, 104 ΡΕ1852433 obesidade, anormalidades do metabolismo lipidico, adiposidade visceral, diabetes, hiperlipidemia, intolerância à glicose, hipertensão, doenças não-alcoólicas do fígado gorduroso, ou esteato-hepatite não alcoólica.
Além disso, composições medicinais (doravante, por vezes referidas como "composições medicinais da presente invenção"), incluindo os compostos da presente invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável ou coisas afins são úteis como agentes preventivos ou agentes terapêuticos para o fígado gorduroso, obesidade, anormalidades do metabolismo lipidico, adiposidade visceral, diabetes, hiperlipidemia, intolerância à glicose, hipertensão, doenças não-alcoólicas do fígado gorduroso, esteato-hepatite não alcoólica, e afins. A saber, pela presente especificação, o uso dos compostos da presente invenção para a preparação de composições medicinais podem ser prestados, e para descrever, mais especificamente, pode ser fornecido o uso das composições medicinais para a prevenção e tratamento da estea-tose hepática, obesidade, anormalidades do metabolismo lipidico, visceral adiposidade diabetes, hiperlipidemia, intolerância à glicose, hipertensão, doença não-alcoólicas do fígado gorduroso, ou esteato-hepatite não alcoólica.
Também, pela presente especificação, o uso dos compostos da presente invenção para prevenir ou tratar esteatose hepática, obesidade, anormalidades do metabolismo 105 ΡΕ1852433 lipidico, adiposidade visceral, diabetes, hiperlipidemia, intolerância à glicose, hipertensão, não-alcoólicas doença do fígado gorduroso, ou não esteato-hepatite alcoólica pode ser fornecido.
Quando os compostos da presente invenção são utilizados como agentes preventiva mencionados anteriormen-te ou agentes terapêuticos, os compostos podem ser administrados por si só ou misturados com um veiculo farmaceutica-mente aceitável ou afins para serem administrados. Como agentes preventivos ou agentes terapêuticos podem ser preparadas por métodos conhecidos publicamente. Como agentes utilizando os compostos da presente invenção, agentes orais, como comprimidos, cápsulas, granulados, pó de medicamentos e xaropes; e agentes parenteral, tais como soluções injectáveis e supositórios podem ser mencionados. Estes agentes podem ser administrados por via oral ou parenteral.
Como um veículo farmaceuticamente aceitável, uma arbitrariamente seleccionados de veículo, diluente, lubrificante, aglutinante, desintegrante, estabilizador, e um agente aromatizante podem ser mencionados.
Como o veículo, por exemplo, veículo orgânico, tais como derivados de açúcar como a lactose, sacarose, glicose, manitol e sorbitol; derivados de amido, como milho, fécula de batata, amido de alfa-, e dextrina, derivados de celulose, tais como celulose cristalinas; goma arábica; 106 ΡΕ1852433 dextrano, e veículos orgânicos, tais como pululam: bem como de veículos inorgânicos, como derivados de silicato, tais como ácido silícico anidro leve, sintético silicato de alumínio, silicato de cálcio, e aluminometassilicato de magnésio; sal de ácido fosfórico, como hidrogeno-fosfato de cálcio; carbonato tal como carbonato de cálcio e sal de sulfato, ta como o sulfato de cálcio pode ser mencionado.
Como o lubrificante, por exemplo sal de metal, estearato tal como estearato de cálcio, e estearato de magnésio, talco, sílica coloidal, ceras, como magnésio e alumínio silicato, e cera de baleia, ácido bórico, ácido adípico, sal, como sulfato de sulfato de sódio; glicol, ácido fumárico, benzoato de sódio; DL leucina; sal de sódio de ácidos gordos, sal lauril-sulfato como lauril-sulfato de sódio, e sódio lauril-sulfato de magnésio; silicatos, como anidrido silícico e silicato hidratado; e os derivados de amido mencionados anteriormente podem ser mencionados.
Como ligante, por exemplo, podem ser mencionados hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, polivi-nil-pirrolidona, macrogol, e os mesmos compostos dos veículos mencionados anteriormente.
Como desintegrante, por exemplo, podem ser mencionados derivados de celulose, tal como hidroxipropilcelulose de baixo grau de substituição, carboximetilce-lulose, carboximetilcelulose cálcio e carboximetilcelulose sódio internamente em ponte; quimicamente modificados 107 ΡΕ1852433 amidos e celuloses tal como carboximetilamido, glicolato amido de sódio, e polivinilpirrolidona ponte.
Como estabilizador, por exemplo, ésteres p-hidro-xibenzóico tais como metilparabeno, propilparabeno e, álcoois, tais como clorobutanol, álcool benzilico, e álcool feniletílico; cloreto de benzalcónio; fenóis, tais como fenol, cresol e; timerosal; ácido desidroacético, e ácido sórbico podem ser mencionados. Como agente aromatizante, por exemplo, acidulante, adoçante, aroma químico, e afins podem ser mencionados. Como diluente, água esterilizada, solventes orgânicos esterilizados, amido aquoso ou similares podem ser mencionados.
Os agentes da presente invenção podem ser preparados utilizando os compostos da presente invenção ou composições medicinais da presente invenção de acordo com os métodos que são publicamente conhecidos. Podem ser preparados comprimidos, por exemplo, por compressão da composição medicinal na qual os compostos da presente invenção e um veículo de conhecimento público são misturados com uma máquina de moldar comprimidos. Podem ser preparados cápsulas e supositórios, por exemplo, colocando os compostos da presente invenção ou as composições medicinais da presente invenção em portadores em forma de cápsulas e similares. Podem ser preparados xaropes, por exemplo, dissolvendo os compostos da presente invenção as composições medicinais da presente invenção em solvente líquido, tal como xarope. 108 ΡΕ1852433
Medicamentos em pó, tais como grânulos podem ser preparados por pulverização dos compostos da presente invenção ou composições medicinais da presente invenção, por meios de conhecimento público. A dosagem dos compostos da presente invenção pode ser adequadamente ajustada de acordo com os sintomas, a idade, o sexo, o método de administração, e assim por diante. Por exemplo, em caso de administração oral, pode ser administrado de cada vez, o limite inferior de 0,OOlmg/kg de peso (de preferência 0,Olmg/kg de peso) e limite superior de 500mg/kg peso (de preferência 50mg/kg de peso) . Além disso, em caso de administração intravenosa, pode ser administrado de cada vez o limite inferior de 0,005mg/kg peso (de preferência 0,05mg/kg de peso) e limite superior de 50 mg/kg de peso (de preferência 5mg/kg de peso) . Quanto a número de doses, por exemplo, uma dose de várias doses por dia, pode ser administrada de acordo com os sintomas.
Os efeitos farmacológicos tais como a actividade inibidora PPARy dos compostos da presente invenção podem ser medidos utilizando o método de testes farmacológicos, como descrito nos exemplos de testes que será descrito mais tarde ou métodos em conformidade com ela.
Enquanto a presente invenção serão descritos abaixo com mais detalhes através de exemplos, a presente invenção não se limita a esses exemplos. 109 ΡΕ1852433
Referência 1
Preparação de 4-((4-(clorometil)-2-metoxifenoxi)metil)-5-metil-2-fenil-oxazole
Referência 1(a)
Preparação de N-óxido de 4,5-dimetil-2-feniloxazole
É preparada uma suspensão com 500g de benzaldeído e 476g de diacetilmonoxima em 1L de ácido acético e arrefecida em banho de gelo. A uma temperatura interna de 7°C, o cloridrato gasoso é lentamente soprado para saturar. À temperatura ambiente, a mistura foi agitada durante a noite. A mistura reaccional foi vertida em 1,5 kg de gelo, e neutralizada com uma solução de hidróxido de sódio a 25%. O precipitado cristalino foi isolado por filtração e lavado com 1L de água e 1L de di-isopropileter. Os cristais obtidos foram dissolvidos em 3L de clorofórmio e a matéria insolúvel foi removida por filtração. O filtrado foi seco 110 ΡΕ1852433 com 200g de sulfato de sódio anidro, filtrado e o filtrado foi concentrado sob vácuo. Adicionou-se 3L de IPE ao resíduo a ser cristalizado, os cristais foram isolados por filtração, secos sob pressão reduzida a 50°C, durante 1 hora, e 440g do composto assunto foram preparados. 1H-RMN (400MHz, CDC13) δ ppm: 2,22 (3H, d), 2.36(3H,d), 7,41- 7,52(3H,m) 8,44-8,49(2H,m)
Referência 1(b)
Preparação de 4-(clorometil)-5-metil-2-feniloxazole
O
Adicionou-se lentamente e gota a gota 383g de oxicloreto de fósforo numa solução (2L) em clorofórmio de 430g de N-óxido de 4,5-dimetil-2-feniloxazole. Após a adição gota a gota, a solução foi agitada por 2 horas em temperatura ambiente. A mistura reaccional foi concentrada sob vácuo, e adicionou-se ao resíduo 2L de acetato de etilo. A solução de acetato de etilo anterior foi adicionada à solução mista, sob agitação, de 2L de água gelada e 1,2L de solução a 25% de hidróxido de sódio. O líquido foi separado, e a camada de acetato de etilo foi lavada com 1L de solução salina, e seca com 300g de sulfato de sódio anidro. Após filtração no vácuo, o filtrado foi concentrado. Adicionou-se ao resíduo cristalino, etanol:n-hexano = 1:10 (1,1L) foi 111 ΡΕ1852433 e depois filtrou-se. 0 cristal foi seco sob pressão reduzida a 40°C, durante 1 hora, foram preparados 321g do composto em epígrafe. 1H-RMN (400MHz, CDC13) δ ppm: 2,43(3H,s) 4,56(2H,s) 7,42- 7,46(3H,m) 7,98-8,02 (2H,m)
Referência 1(c)
Preparação de (4-(5-metil-2-feniloxazole-4-il)metoxi)-3- metoxifenil)metanol HO.
O" ,C!
OH jT\
V
K2C03, E>MF ,Ο. "O’
OH
Foram adicionados 311g de 4-(clorometil)-5-metil-2-feniloxazole, 277g de álcool vanilílico, e 415g de carbonato de potássio em pó a 1L de N,N-dimetilformamida e agitou a 90°C durante 1 hora. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente, e adicionou-se 2,5L de água gelada à mistura reaccional, sob agitação. O precipitado cristalino foi removido por filtração, e lavado com 1L de água e 0,5L de IPE. O cristal obtido foi dissolvido por aquecimento em 2L de álcool isopropílico. Uma parte da matéria insolúvel foi filtrada e o filtrado foi agitado durante toda a noite. O precipitado cristalino foi isolado por filtração e lavado com 0,5 L de álcool isopropílico. O cristal obtido foi seco sob pressão reduzida e foi preparado 325g do composto em epígrafe. 112 ΡΕ1852433 1H-RMN (400MHz, CDC13) δ ppm: 1,77 (1H, d) 2,41(3H,s) 3,88( 3H, s) 4, 63 (2H, d) 5,05(2H,s) 6,87(lH,dd) 6,95(lH,d) 7,02( 1H, d) 7,40-7, 47 (3H,m) 7,98-8,03 (2H,m)
Referência 1(d)
Preparação de 4-( (4-(clorometil)-2-metoxifenoxi)metil)-5-metil-2-feniloxazole
Preparou-se uma suspensão com 315g de (4-(5-metil-2-feniloxazole-4-il)metoxi)-3-metoxifenil)-metanol em 1,5L de cloreto de metileno, e também foi adicionado, gota a gota, cloreto de tionilo enquanto era arrefecido em banho de gelo. Após a adição gota a gota aos mesmos, a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reaccional foi vertida numa mistura de 1,8L de solução de hidróxido de sódio 2N e 1,8 kg de gelo, agitada por 15 minutos, e separados. A camada orgânica foi lavada com 1L de solução salina e seca sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração, o filtrado foi concentrado no vácuo. Adicionou-se etanol:hexano = 1:10 (1,65L) ao resíduo cristalino e isolou-se por filtração. O cristal foi seco sob pressão reduzida e foi preparado 307g do composto em epígrafe. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,44(3H,s) 3.76 (3H,s) 4,72 (2H, d) 4, 99 (2H, s) 6,99(lH,dd) 7,07(lH,d) 7,ll(lH,d) 7,48-7,57(3H,m) 7,91-7,98(2H,m) 113 ΡΕ1852433
Referência 2
Preparação de 4-((4-(clorometil)-2-metoxifenoxi)metil)-2-(furano-2-il)-5-metiloxazole
0 composto em epígrafe foi preparado realizando a mesma operação como das referências 1 (a) a 1 (d) utilizando furfural em vez de benzaldeído na referência 1(a). 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,41(3H,s) 3,76(3H,s) 4,72 (2H, d) 4 , 97 (2H, s ) 6,71(lH,dd) 6,98(lH,dd) 6,71(lH,dd) 6,98( 1H, dd) 7,06( 1H, d) 7,08( 1H, d) 7,ll(lH,dd) 7,91 (lH,dd)
Referência 3
Preparação de 4-((4-(clorometil)-2-metoxifenoxi) metil)-2-(tiofeno-2-il)-5-metiloxazole
O composto em epígrafe foi preparado realizando a mesma operação como das referências 1 (a) a 1 (d) utilizando 2-tiofenoaldeído em vez de benzaldeído na referência 1(a). 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,41(3H,s) 3,76(3H,s) 114 ΡΕ1852433 4,72 (2Η, d) 4,95 (2H, s ) 6,98(lH,dd) 7,07(lH,m) 7,08(lH,dd) 7,21 (1H, dd) 7, 66 (1H, dd) 7,77(lH,dd)
Referência 4
Preparação de 4-((4-(clorometil)-2-metoxifenoxi)metil)-2-(piridina-4-il)-5-metiloxazole
O composto em epígrafe foi preparado realizando a mesma operação como das referências 1(a) a 1(d) utilizando 4-piridinocarboxialdeído em vez de benzaldeido na referência 1 (a) . 1H-RMN (400MHz, CDC13) δ ppm: 2,45(3H,s) 3,89(3H,s) 4,57 (2H, d) 5,07 (2H, s ) 6,92(lH,dd) 6,94(lH,d) 7,01(lH,d) 7, 8 5 (2H, dd) 8,72(2H,dd)
Referência 5
Preparação de 4-((4-(clorometil)-2-metoxifenoxi)-metil)-5-metil-2-feniltiazole
O composto em epígrafe foi preparado realizando a mesma operação como das referências 1(a) a 1(d) utilizando 4-(clorometil)-5-metil-2-feniltiazole preparado pelo método 115 ΡΕ1852433 descrito em Tetrahedron Letters (2004, Volume 45, P69) em vez de 4-(clorometil)-5-metil-2-feniloxazole na referência 1 (c) . 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,50(3H,s) 3,76(3H,s) 4,72 (2H, d) 5,13 (2H, s ) 6,99(lH,dd) 7,06(lH,d) 7,14(lH,d) 7,45-7,52(3H,m) 7,85-7,91(2H,m)
Referência 6
Preparação de 5-((4-(clorometil)-2-metoxifenoxi)metil)-4-metil-2-feniltiazole
O composto em epígrafe foi preparado realizando a mesma operação como das referências 1 (a) a 1 (d) utilizando 5-(bromometil)-4-metil-2-feniltiazole, comercialmente disponível, em vez de 4-(clorometilo)-5-metil-2-feniloxazole na referência 1(c). 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,50(3H,s) 3,76(3H,s) 4,72 (2H, d) 5,13 (2H, s ) 6,99(lH,dd) 7,06(lH,d) 7,14(lH,d) 7,45-7,52(3H,m) 7,85-7,91(2H,m)
Referência 7
Preparação de 4-((4-(clorometil)fenoxi)metil)-5-metil-2-feniltiazole
116 ΡΕ1852433 0 composto em epígrafe foi preparado realizando a mesma operação como das referências 1 (a) a 1 (d) utilizando álcool 4-hidroxibenzílico em vez de álcool vanilílico na referência 1(c) . 1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ ppm: 2,45(3H,s) 4,73(2H,d) 5,02 (2H, s) 7, 05 (2H, d) 7,39(2H,d) 7,50-7,56 (3H, m) 7,92- 7,97 (2H,m)
Referência 8
Preparação de 4-((5-(clorometil)-2-metoxifenoxi)metil)-2-(furano-2-il)-5-metiloxazole
O composto em epígrafe foi preparado realizando a mesma operação como das referências 1 (a) a 1 (d) utilizando furfural em vez de benzaldeído na referência 1(a), e utilizando álcool 3-hidroxi-4-metoxibenzílico em vez de álcool vanilílico utilizado na referência 1(c). 1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ ppm: 2,42(3H,s) 3,76(3H,s) 4,71( 2H, d) 4,96 (2H, s) 6,71(lH,dd) 6,98(lH,dd) 6,71(lH,dd) 6,96( 1H, dd) 7,02(lH,dd) 7,ll(lH,d) 7,18(lH,d) 7,91(lH,dd)
Referência 9
Preparação de 4- (aliloxi)-9H-carbazol 117 ΡΕ1852433 Λϋ
K2C03> DMF Η
Η [0231] Adicionou-se 138g de carbonato de potássio em N,N-dimetilformamida (500mL) a uma solução de 121,9g de 4-hidroxicarbazol. Sob agitação, adicionou-se 88,6g de brometo de alilo aos mesmos e da mistura reaccional foi agitada a 80°C durante 5 horas. Foi permitido à mistura reaccional arrefecer, adicionou-se 3,5L de água, e extraído duas vezes com 1L de acetato de etilo. A camada orgânica combinada foi lavada com 1L de solução salina e seca sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração, o filtrado foi concentrado no vácuo. O resíduo foi purificado por croma-tografia de gel de sílica NH (acetato de etilo:n-hexano = 1:1), e foi preparado 129g do composto em epígrafe. 1H-RMN (400MHz, CDC13) δ ppm: 4,79(2H,d) 5,35(lH,dd)
7,26( 1H, m) 7,30(lH,dd) 7,34-7,41 (2H, m) 7,97(lH,br) 8,35 (1H, d)
Referência 10
Preparação de (R)-2-bromobutirato de etilo X»
Referência 10(a)
Preparação do ácido (R)-2-bromobutírico ΡΕ1852433 118
NaN02 KBr H2S04
HaN^COOH
Br^CQOH
Foram dissolvidos 25g do ácido D-2-aminobutirico e 105g de KBr numa solução de ácido sulfúrico 1,25 m (588mL) à temperatura ambiente. A solução foi arrefecida até à temperatura interna de cerca de -5°C, e a solução de 25,7g de nitrito de sódio foi adicionado aos mesmos gota a gota à temperatura interna de cerca de -5°C até -3°C durante 1 hora. A solução foi agitada à temperatura interna de cerca de -5°C durante 1,5 horas. A mistura reaccional foi extraída com acetato de etilo, lavados três vezes com água, lavado com solução salina e seca sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob vácuo, o óleo residual foi destilado sob pressão reduzida, e 17,6g do composto em epígrafe foi preparado como um óleo incolor. P.f.: 100°C. (9 Torr) 1H-RMN (400MHz, CDC13) δ ppm: l,07(3H,t) 2,04(lH,dq) 2,13( 1H, dq) 4,20( 1H, t)
Referência 10(b)
Preparação do (R)-2-bromobutirato de etilo h2so4
EtOH
Sr
8r CQOH ΡΕ1852433 119
Foram adicionados 0,45mL de ácido sulfúrico a uma solução etanólica (70mL) de 7,0g de ácido (R)-2-bromo-butírico a temperatura ambiente, e submetida a refluxo durante 3 horas. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente, e vertida em água gelada (140 mL). A solução foi extraída três vezes com acetato de etilo. O extracto combinado foi sequencialmente lavados com solução saturada de bicarbonato de sódio e solução salina e seca sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob vácuo, e 7,47g do composto assunto foi preparado como um óleo incolor.
Pureza óptica de 96%ee (HPLC)
Coluna: CHIRALCEL OB-H 0,46X25cm (Daicel Chemical
Industries, Ltd.)
Eluente: n-hexano:2-propanol = 90:10 Taxa de fluxo: 0,5mL/min Temperatura: 35°C.
Detecção: UV 230nm 1H-RMN (400MHz, CDC13) δ ppm: l,03(3H,t) l,30(3H,t) 2,02 (1H, dq) 2, 11 (1H, dq) 4,16(lH,dd) 4,24(2H,dq)
Referência 11
Preparação do (S)-2-bromobutirato de etilo
120 ΡΕ1852433 O composto em epígrafe foi preparado realizando a mesma operação como das referências 10(a) a 10(b) utilizando o ácido L-2-aminobutírico, em vez do ácido D-2-aminobutírico na referência 10(a) . 1H-RMN (400MHz, CDC13) δ ppm: l,30(3H,t) l,83(lH,d) 4,23( 1H, dq) 4,35(2H,q)
Referência 12
Preparação do (R)-2-bromopropionato de etilo
Brd^COOEt O composto em epígrafe foi preparado realizando a mesma operação como a da referência 1 (b) utilizando comercialmente disponíveis ácido (R)-2-bromopropiónico em vez do ácido (R)-2-bromobutírico na referência 10 (b) .
Referência 13
Preparação de (S)-2-bromopropionato de etilo COOEt O composto em epígrafe foi preparado realizando a mesma operação como a da referência 10(b) utilizando o ácido (S)-2-bromopropiónico comercialmente disponíveis em vez de ácido (R)-2-bromobutírico na referência 10 (b) . 121 ΡΕ1852433
Referência 14
Preparação do (R)-2-bromo-3-metilbutirato de etilo
Br^COOEt 0 composto em epígrafe foi preparado realizando a mesma operação como das referências 10 (a) a 10 (b) utilizando D-valina em vez de ácido D-2-aminobutírico na referência 10(a) . 1H-RMN (400MHz, CDC13) δ ppm: l,04(3H,d) l,ll(3H,d) 1,30( 3H, t) 2,24( 1H, q) 4, 0 6-4, 14 (1H, m) 4,24(2H,m)
Referência 15
Preparação do (S)-2-bromo-3-metilbutirato de etilo
BríSfCOOEt
X O composto em epígrafe foi preparado realizando a mesma operação como das referências 10(a) a 10 (b) utilizando L-valina em vez de ácido D-2-aminobutírico na referência 10(a).
Referência 16
Preparação do (R)-2-bromo-valerato de etilo 122 ΡΕ1852433 0 composto em epígrafe foi preparado realizando a mesma operação como das referências 10(a) a 10 (b) utilizando D-Norvalina em vez de ácido D-2-aminobutírico na referência 10(a) . 1H-RMN (400MHz, CDC13) δ ppm: 0,95(3H,t) l,30(3H,t) 1,33- 1,54(2H,m) 1,93-2,10(2H,m) 4,16-4,27(1H,m) 4,24(3H,m)
Referência 17
Preparação de etilo (S)-2-bromo-valerato
BrVsfCOOEt O composto em epígrafe foi preparado realizando a mesma operação como das referências 10 (a) a 10 (b) utilizando L-Norvalina em vez de ácido D-2-aminobutírico na referência 10(a).
Referência 18
Preparação do ácido 2-(9H-carbazol-4-iloxi)-2-metil-propi-ónico
Adicionou-se 4,35g de carbonato de potássio a uma 123 ΡΕ1852433 solução N,N-dimetilformamida (15mL) de lg de 4-hidro-xicarbazol e 4,72g de 2-bromo-2-metilpropionato de etilo, e agitou-se a 90°C durante 4 horas. A mistura reaccional foi deixada a arrefecer até à temperatura ambiente, de seguida adicionou-se água gelada à mesma, e extraiu-se duas vezes com acetato de etilo. 0 extracto combinado foi lavado com solução salina e seco sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração, o filtrado foi concentrado no vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica NH (acetato de etilo:n-hexano = 1:2), e 2-(9H-carbazol-4-iloxi)-2-metil-propionato de etilo estava preparado. Adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio 5N à solução de etanol preparada com 30mL de 2-(9H-carbazol-4-iloxi)-2-metilpropionato de etilo, e agitada a 70°C durante 1 hora. A mistura reaccional foi deixada arrefecer à temperatura ambiente, posteriormente adicionou-se ácido clorídrico IN para ser acidificada e extraiu-se duas vezes com acetato de etilo. 0 extracto combinado foi lavado com solução salina e seco sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração, o filtrado foi concentrado no vácuo. 0 filtrado foi cristalizado a partir éter di-isopropilo, e isolado por filtração, lavado com n-hexano, seco sob pressão reduzida, e foi preparado l,18g do composto em epígrafe como cristal amarelo. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,71 (6H,s) 6,45(lH,d) 7, 0 6 (1H, d) 7, 15 (1H, ddd) 7,23(lH,dd) 7,35(lH,ddd) 7,45(lH,d) 8,20 (1H, d) 11,24 (1H, s) 13,10(lH,s) 124 ΡΕ1852433
Referência 19
Preparação do ácido 2-(9H-carbazol-4-iloxi)-propiónico
0 composto em epígrafe foi preparado realizando a mesma operação como da referência 11 utilizando 2-etilo bromopropionato em vez de 2-bromo-2-metilpropionato de eti-lo na referência 11. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: l,69(3H,d) 5,03(lH,q) 6, 52 (1H, d) 7,07( 1H, d) 7,15(lH,ddd) 7,26(lH,dd) 7,35(lH,ddd) 7,45( 1H, d) 8,21 (1H, d) ll,25(lH,s) 13,08(lH,br)
Referência 20
Preparação do ácido 2-(9H-carbazol-4-iloxi)butírico
N
H 0 composto em epígrafe foi preparado realizando a mesma operação como das referências 18, utilizando 2-bromobutirato de etilo em vez de 2-bromo-2-metilpropionato de etílico na referência 18. 1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ ppm: 1,1 (3H,t) 2,05-2,13 (1H, m) 125 ΡΕ1852433 4 , 8 9 (1Η, t) 6,50( 1H, d) 7,07(lH,d) 7,16(1H ddd) 7,26(lH,dd) 7,35 (1H, ddd) 7,46(lH,d) 8,21(lH,d) ll,27(lH,s) 13,03(lH,br)
Referência 21
Preparação do ácido 2-( 9H-carbazol-4-iloxi)-2-fenilacético
O composto em epígrafe foi preparado realizando a mesma operação como da referência 18, utilizando etílico α-bromofenilacetato de etilo em vez 2-bromo-2-metilpropionato de etilo na referência 18. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 6,08(lH,s) 6,63(lH,d) 7,08( 1H, d) 7, 17 (1H, ddd) 7,24(lH,dd) 7,33-7, 43 (2H,m) 7,44- 7,51( 3H, m) 7,71(2H,d) 8,31(lH,d) ll,29(lH,s) 13,28(lH,br)
Referência 22
Preparação do ácido 2-(9H-carbazol-4-iloxi)-isovalérico
0 composto em epígrafe foi preparado realizando a mesma operação como na referência 18, utilizando 2-bromo-isovalerato de etilo em vez de 2-bromo-2-metilpropionato de etilo utilizado na referência 18. 126 ΡΕ1852433 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: l,16(3H,d) 1,21 (3H,d) 2,15- 2,4 5 (1H, m) 4,74(lH,d) 6,48(lH,d) 7,07(lH,d) 7,15(lH,ddd) 7,25 (1H, dd) 7,35(lH,ddd) 7,47(lH,d) 8,21(lH,d) ll,28(lH,s) 13,06(1H,br)
Referência 23
Preparação do ácido 2-(9H-carbazol-4-iloxi)valérico
O composto em epígrafe foi preparado realizando a mesma operação como na referência, utilizando 2-bromova-lerato de etilo em vez de 2-bromo-2-metilpropionato de etilo na referência 18. 1H-NMR (400MHz, DMS0-ds) δ ppm: 0,99(3H,t) 1,57-1, 68 (2H,m) I, 95-2,13 (2H,m) 4,92(lH,dd) 6,50(lH,d) 7,07(lH,d) 7, 16 (1H, ddd) 7,26(lH,dd) 7,35(lH,ddd) 7,46(lH,d) 8,19(lH,d) II, 27(1H,s) 13,03( 1H,br)
Referência 24
Preparação do ácido 4-( 9H-carbazol-4-iloxi)butírico
COOH H 127 ΡΕ1852433 0 composto em epígrafe foi preparado realizando a mesma operação como na referência 18, utilizando 4-bromo-butirato de etilo em vez de 2-bromo-2-metilpropionato de etilo na referência 18. 1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ ppm: 2, 10-2,19 (2H,m) 2,55(2H,t) 4,22 (2H, t) 6,68( 1H, d) 7,07(lH,d) 7,15(lH,ddd) 7,29(lH,dd) 7,34( 1H, ddd) 7,45(lH,d) 8,14(lH,d) ll,25(lH,s) 12,19(lH,br)
Referência 25
Preparação do ácido 2-(9H-carbazol-4-iloxi)capróico
N
H 0 composto em epígrafe foi preparado realizando a mesma operação como na referência 18, utilizando 2-bromocaproato de etilo em vez de 2-bromo-2-metilpropionatoo de etilo na referência 18. 1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ ppm: 0,92(3H,t) 1,35-1,47 (2H,m) 1,53-1, 63 (2H,m) 2,00-2,13 (2H,m) 4,91(lH,dd) 6,50(lH,d) 7, 07 (1H, d) 7, 16 (1H, ddd) 7,26(lH,dd) 7,35(lH,ddd) 7,46(lH,d) 8,19(1H,d) 11,27(1H,s) 13,05(lH,br)
Referência 26
Preparação do ácido 2-(9H-carbazol-4-iloxi)-heptano ΡΕ1852433 128
Ν Η Ο composto em epígrafe foi preparado realizando a mesma operação como na referência 18, utilizando 2-bromo-heptanato de etilo em vez de 2-bromo-2-metilpropionato de etilo na referência 18. ^-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,88(3H,t) 1,2 0-1, 43 (4H, m) 1,55-1, 66(2H,m) 1,97-2, 13 (2H,m) 4,91(lH,dd) 6,49(lH,d) 7, 07 (1H, d) 7,15( 1H, ddd) 7,25(lH,dd) 7,35(lH,ddd) 7,46(lH,d) 8,19(1H,d) 11,27(1H,s) 13,06(lH,br)
Referência 27
Preparação do ácido 2-(9H-carbazol-4-iloxi)-caprílico
O composto em epígrafe foi preparado realizando a mesma operação como na referência 18, utilizando 2-bromocaprilato de etilo em vez de 2-bromo-2-metilpropionato de etilo na referência 18. 1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ ppm: 0,86(3H,t) 1,20-1,35 (4H,m) 129 ΡΕ1852433 1,35 1,44 (2H,m) 1,55 l,64(2H,m) 1,97-2,13 (2H,m) 4,91(lH,dd) 6,49( 1H, d) 7,07 (1H, d) 7,15(lH,ddd) 7,25(lH,dd) 7,35(lH,ddd) 7,46(lH,d) 8,19(lH,d) 11,27(1h,s) 13,05(lH,br)
Referência 28
Preparação de ácido 5-(9H-carbazol-4-iloxi)-valérico
0 composto em epígrafe foi preparado realizando a mesma operação como na referência 18, utilizando etílico 5-bromovalerato de etilo em vez de 2-bromo-2-metilpropionato de etilo na referência 18. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,77-1, 87 (2H,m) 1,88- I, 98 (2H, m) 2,37(2H,t) 4,20(2H,t) 6,68(lH,d) 7,06(lH,d) 7, 14 (1H, ddd) 7,27(lH,dd) 7,33(lH,ddd) 7,44(lH,d) 8,14(lH,d) II, 23(1H,s) 12,09(1H,br)
Referência 29
Preparação do ácido 6-(9H-carbazol-4-iloxi)capróico
O composto em epígrafe foi preparado realizando a mesma operação como na referência 18, utilizando etilo 6-bromocaproato de etilo em vez de 2-bromo-2-metilpropionato de etilo na referência 18. 130 ΡΕ1852433 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,54-1,7 0 ( 4H, m) 1,87- I, 97 (2H, m) 2,28(2H,t) 4,19(2H,t) 6,68(lH,d) 7,06(lH,d) 7,15( 1H, ddd) 7,25(lH,dd) 7,31(lH,ddd) 7,47(lH,d) 8,14(lH,d) II, 2 3(1H,s) 12,03(1H,br)
Referência 30
Preparação do ácido 3-(9H-carbazol-4-iloxi)-2,2-dimetil-propiónico
0 composto em epígrafe foi preparado realizando a mesma operação como na referência 18, utilizando 3-cloropivalato de etilo e iodeto de potássio em vez de 2-bromo-2-metilpropionato de etilo na referência 18. 1H-RMN (400MHz, CDC13) δ ppm: l,49(6H,s) 4,24 (lH,s) 6, 64 (1H, d) 7 , 03 (1H, d) , 7,21(lH,ddd) 7,31(lH,dd) 7,34- 7,38(2H,m) 8,04(lH,br) 8,26(lH,d) (não se observou o protão do ácido carboxílico)
Referência 31
Preparação do ácido 4-(9H-carbazol-4-iloxi)-2-metilbutírico
131 ΡΕ1852433 0 composto em epígrafe foi preparado realizando a mesma operação como na referência 18, utilizando 4-cloro-2-metilbutirato de etilo em vez de 2-bromo-2-metilpropionato de etilo na referência 18. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,22 (3H,m) 1,91-2,02 (1H, m) 2,19-2,29 (lH,m) 2 , 69-2,7 9 (1H, m) 4 , 18-4,2 9 (2H, m) 6,69(lH,d) 7, 07 (1H, d) 7, 15 (1H, ddd) 7,29(lH,dd) 7,34(lH,ddd) 7,45(lH,d) 8,14( 1H, d) 11,24 (1H, s) 12,25(lH,br)
Exemplo 1
Preparação do ácido 2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-benz-il]-9H-carbazol-4-iloxi}-acético
Exemplo 1(a)
Preparação de 2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-benzi1]-9H-carbazol-4-iloxi}-acetato de etilo 132 ΡΕ1852433
Adicionou-se 18mg de hidreto de sódio (60%) a uma solução de N,N-dimetilformamida (5mL), 107mg de 2-(9H- carbazol-4-iloxi)-acetato etilo, e com agitação à temperatura ambiente durante 20 minutos. Subsequentemente, também se adicionou 144mg de 4-((4-(clorometil)-2-metoxi-fenoxi)-metil)-5-metil-2-feniloxazole, e colocou-se em agitação à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reaccional foi vertida em água e extraída duas vezes com acetato de etilo. O extracto combinado foi lavado com solução salina e seca sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob vácuo, o resíduo foi cristalizado a partir do metanol, isolado por filtração e lavado com metanol. O resíduo foi seco sob pressão reduzida, e foi preparado 107mg do composto em epígrafe como cristal branco. 1H-NMR (270MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,27 (3H,t) 2,37(3H,s) 3,67( 3H, s ) 4,25 (2H, q) 4,87(2H,s) 5,05(2H,s) 5,57(2H,s) 6,64( 1H, d) 6,69( 1H, d) 6,94(lH,d) 7,02(lH,s) 7,2 0-7,4 5 ( 4H, m) 7,45-7,55 (3H,m) 7,64(lH,d) 7, 88-8,97 (2H,m) 8,34(lH,d)
Exemplo 1(b)
Preparação de ácido 2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-metoxi)-benz-il]-9H-carbazol-4-iloxi}-acético
133 ΡΕ1852433
Adicionou-se lmL de solução de hidróxido de sódio 5N a uma solução de tetra-hidrofurano:metanol =1:1 (10 mL) 107mg de 2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-metoxi)-benzil]-9H-carbazol-4-iloxi}-acetato} de etilo, e colocou-se em agitação à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi diluída com água, ajustada a pH3 com ácido clorídrico IN, e extraído com acetato de etilo. O extracto foi lavado com água salgada e seco sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob vácuo. Os cristais de resíduos foram isolados por filtração com acetato de etilo-diisopropileter, seco sob pressão reduzida, e foram preparados 74mg do composto em epígrafe como cristais amarelo pálido.
Os dados dos espectros de 1H-RMN e de MS estão apresentados na Tabela 1.
Exemplo 2
Preparação do ácido 2-{9-[4-((2-(furano-2-il)-5-metil-oxazol-4-il)metoxi)-3-metoxibenzil]-9H-carbazol-4-iloxi}-acético
O composto em epígrafe foi preparado realizando a mesma operação como a do exemplo 1 (a) a 1 (b) utilizando 4-((4-(clorometil)-2-metoxifenoxi)-metil)-2-(furano-2-il)-5-metiloxazole preparadosegundo a referência 2 em vez de 4- 134 ΡΕ1852433 ((4-(clorometil)-2-metoxifenoxi)-metil)-5-metil-2-feniloxa-zole no exemplo 1(a).
Os dados dos espectros de 1H-RMN e de MS estão apresentados na Tabela 1.
Exemplo 3
Preparação do ácido 2-{9- [3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-metoxi)-benz-il]-9H-carbazol-4-iloxi}-2-metil-propiónico
Adicionou-se 302mg de hidreto de sódio (60%) a solução de N,N-dimetilformamida (30mL) e 924mg de ácido 2-(9H-carbazol-4-iloxi)-2-metilpropiónico, e colocou-se em agitação à temperatura ambiente durante 20 minutos. Seguidamente, adicionou-se l,31g de 4-((4-(clorometil)-2-metoxifenoxi)-metil)-5-metil-2-feniloxazole, e colocou-se em agitação à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reaccional foi vertida em água, ajustado para pH3 com ácido clorídrico IN, e extraído duas vezes com acetato de etilo. O extracto combinado foi lavado com solução salina e seco sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob vácuo, o resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica (clorofórmio: metanol = 50:1), e foram preparados 1,88 g do composto em epígrafe como um pó amarelo pálido. 135 ΡΕ1852433
Os dados dos espectros de 1H-RMN e de MS estão apresentados na Tabela 1.
Exemplo 4
Preparação do ácido (±)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-metoxi)-benzil]-9H-carbazol-4-iloxi}-propiónico
0 composto em epígrafe foi preparado realizando a mesma operação como a do exemplo 3 utilizando ácido 2-(9H-carbazol-4-iloxi)-propiónico preparado segundo a referência 19, em vez de ácido 2-(9H-carbazol-4-iloxi)-2-metilpropió-nico utilizado no exemplo 3.
Os dados dos espectros de 1H-RMN e de MS estão apresentados na Tabela 1.
Exemplo 5
Preparação do ácido (±)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-benzil]-9H-carbazol-4-iloxi}-butírico
0 composto em epígrafe foi preparado realizando a 136 ΡΕ1852433 mesma operação como a do exemplo 3 utilizando ácido 2-(9H-carbazol-4-iloxi)-butírico preparado 20, em vez do ácido 2-(9H-carbazol-4-iloxi)-2-metilpropiónico utilizado no exemplo 3.
Os dados dos espectros de 1H-RMN e de MS estão apresentados na Tabela 1.
Exemplo 6
Preparação do ácido (±)-2-{9-[4-((2-(furano-2-il)-5-metil-oxazol-4-il)metoxi)-3-metoxi-benzil]-9H-carbazol-4-iloxi}-2-fenilacético
O composto em epígrafe foi preparado realizando a mesma operação como a do exemplo 3 utilizando ácido 2-(9H-carbazol-4-iloxi)-2-fenilacético preparado segundo a referência 21, em vez de ácido 2-(9H-carbazol-4-iloxi)-2-metilpropiónico utilizado no exemplo 3, e utilizando 4-((4-(clorometil)-2-metoxifenoxi)metil)-2-(furano-2-il)-5-metil-oxazole preparado segundo a referência 2 em vez de 4-((4-(clorometil)-2-metoxifenoxi)metil)-5-metil-2-feniloxazole. Os dados dos espectros de 1H-RMN e de MS estão apresentados na Tabela 1. 137 ΡΕ1852433
Exemplo 7
Preparação do ácido 2-{9-[4-((2-(furano-2-il)-5-metil-oxa-zol-4-il)metoxi)-3-metoxi-benzil]-9H-carbazol-4-iloxi}-2-metil-propiónico
0 composto em epígrafe foi preparado realizando a mesma operação como a do exemplo 3, utilizando 4-((4-(clo-rometil)-2-metoxifenoxi)metil)-2-(furano-2-il)-5-metil-oxazole preparado segundo a referência 2 em vez de 4-((4-(clorometil)-2-metoxifenoxi)-metil)-5-metil-2-feniloxazole utilizado no exemplo 3.
Os dados dos espectros de 1H-RMN e de MS estão apresentados na Tabela 1.
Exemplo 8
Preparação do ácido 2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-(tiofeno-2-il)-oxazol-4-il)metoxi)-benzil]-9H-carbazol-4-iloxi}-2-metil-propiónico
0 composto em epígrafe foi preparado realizando a mesma operação como a do exemplo 3, utilizando 4-((4-(cio- 138 ΡΕ1852433 rometil)-2-metoxifenoxi)-metil)-2-(tiofeno-2-il)-5-metil-oxazole preparado segundo a referência de 3 em vez de 4-((4-(clorometil)-2-metoxifenoxi)-metil)-5-metil-2-fenil-oxazole utilizado no exemplo 3.
Os dados dos espectros de 1H-RMN e de MS estão apresentados na Tabela 1.
Exemplo 9
Preparação do ácido 2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-(piridina-4-il)-oxazol-4-il)-metoxi)-benzi1]-9H-carbazol-4 iloxi}-2-metil-propiónico
0 composto em epígrafe foi preparado realizando a mesma operação como a do exemplo 3, utilizando 4-((4-(clorometil)-2-metoxifenoxi)-metil)-2-(piridina-4-il)-5 metiloxazole preparada segundo a referência 4 em vez de 4-((4-(clorometil)-2-metoxifenoxi)-metil)-5-metil-2-feniloxazole utilizado no exemplo 3.
Os dados dos espectros de 1H-RMN e de MS estão apresentados na Tabela 1.
Exemplo 10
Preparação do ácido (±)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-benzil]-9H-carbazol-4-iloxi}-3-metil-butírico 139 ΡΕ1852433
0 composto em epígrafe foi preparado realizando a mesma operação como a do exemplo 3 utilizando ácido 2-(9H-carbazol-4-iloxi)-isovalérico preparado segundo a referência 22, em vez do ácido 2-(9H-carbazol-4-iloxi)-2-metil-propiónico utilizado no exemplo 3.
Os dados dos espectros de 1H-RMN e de MS estão apresentados na Tabela 1.
Exemplo 11
Preparação do ácido (±)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-metoxi)-benzi1]-9H-carbazol-4-iloxi}-valérico
0 composto em epígrafe foi preparado realizando a mesma operação como a do exemplo 3 utilizando o ácido 2-(9H-carbazol-4-iloxi)-valérico preparado segundo a referência 23, em vez do ácido 2-(9H-carbazol-4-iloxi)-2-metilpro-piónico utilizado no exemplo 3.
Os dados dos espectros de 1H-RMN e de MS estão apresentados na Tabela 1. 140 ΡΕ1852433
Exemplo 12
Preparação do ácido 4-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-benzil]-9H-carbazol-4-iloxi}-butírico
O composto em epígrafe foi preparado realizando a mesma operação como a do exemplo 3, utilizando o ácido 4-(9H-carbazol-4-iloxi)-butírico preparado segundo a referência 24, em vez do ácido 2-(9H-carbazol-4-iloxi)-2-metil-propiónico utilizado no exemplo 3.
Os dados dos espectros de 1H-RMN e de MS estão apresentados na Tabela 1.
Exemplo 13
Preparação do ácido 2-metil-2-{9-[4-((5-metil-2-fenil-oxa-zol-4-il)-metoxi)-benzil]-9H-carbazol-4-iloxi}-propiónico
O composto em epígrafe foi preparado realizando a mesma operação como a do exemplo 3, utilizando 4-((4-(clorometil)fenoxi)metil)-5-metil-2-feniltiazole preparado segundo a referência 7 em vez de 4-((4-(clorometil)-2-metoxifenoxi)-metil)-5-metil-2-feniloxazole utilizado no exemplo 3.
Os dados dos espectros de 1H-RMN e de MS estão apresentados na Tabela 1. 141 ΡΕ1852433
Exemplo 14
Preparação do ácido 2-{9-[3-((2-(furano-2-il)-5-metil-oxazol-4-il)-metoxi)-4-metoxi-benzil]-9H-carbazol-4-iloxi}-2-metil-propiónico
0 composto em epígrafe foi preparado realizando a mesma operação como a do exemplo 3, utilizando 4-((5-(clorometil)-2-metoxifenoxi)metil)-2-(furano-2-il)-5-metil-oxazole preparado segundo a referência 8 em vez de 4-((4-(clorometil)-2-metoxifenoxi)metil)-5-metil-2-feniloxazole utilizado no exemplo 3.
Os dados dos espectros de 1H-RMN e de MS estão apresentados na Tabela 1.
Exemplo 15
Preparação do ácido 2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)-metoxi)-benzi1]-9H-carbazol-4-iloxi}-2-metil-propiónico
0 composto em epígrafe foi preparado realizando a mesma operação como a do exemplo 3, utilizando 4-((4-(cio- 142 ΡΕ1852433 rometil)-2-metoxifenoxi)metil)-5-metil-2-feniltiazole preparado segundo a referência 5 em vez de 4-((4-(clorometil)-2-metoxifenoxi)metil)-5-metil-2-feniloxazole utilizado no exemplo 3.
Os dados dos espectros de 1H-RMN e de MS estão apresentados na Tabela 1.
Exemplo 16
Preparação do ácido 2—{9—[3-metoxi-4-((4-metil-2-fenil-tiazol-5-il)-metoxi)-benzil]-9H-carbazol-4-iloxi}-2-metil-propiónico
0 composto em epígrafe foi preparado realizando a mesma operação como a do exemplo 3 utilizando 5-((4-(clorometil)-2-metoxifenoxi)-metil)-4-metil-2-feniltiazole preparado segundo a referência 6 em vez de 4-( (4-(cloro-metil)-2-metoxifenoxi)-metil)-5-metil-2-feniloxazole utilizado no exemplo 3.
Os dados dos espectros de 1H-RMN e de MS estão apresentados na Tabela 1.
Exemplo 17
Preparação do ácido (±)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-metoxi)-benzil]-9H-carbazol-4-iloxi}-capróico 143 ΡΕ1852433
0 composto em epígrafe foi preparado realizando a mesma operação como a do exemplo 3 utilizando ácido 2-(9H-carbazole-4-iloxi)-capróico preparado segundo a referência 25, em vez do ácido 2-(9H-carbazol-4-iloxi)-2-metilpropió-nico utilizado no exemplo 3.
Os dados dos espectros de 1H-RMN e de MS estão apresentados na Tabela 1.
Exemplo 18
Preparação do ácido (±)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-benzil]-9H-carbazol-4-iloxi}-heptano
0 composto em epígrafe foi preparado realizando a mesma operação como a do exemplo 3 utilizando o ácido 2-(9H-carbazol-4-iloxi)-heptano preparado segundo a referência 26, em vez do ácido 2-(9H-carbazol-4-iloxi)-2-metilpro-piónico utilizado no exemplo 3.
Os dados dos espectros de 1H-RMN e de MS estão apresentados na Tabela 1. 144 ΡΕ1852433
Exemplo 19
Preparação do ácido (±)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-benzi1]-9H-carbazol-4-iloxi}-caprilico
0 composto em epígrafe foi preparado realizando a mesma operação como a do exemplo 3 utilizando o ácido 2-(9H-carbazol-4-iloxi)-caprilico preparado segundo a referência 27, em vez do ácido 2-(9H-carbazol-4-iloxi)-2-metil-propiónico utilizado no exemplo 3.
Os dados dos espectros de 1H-RMN e de MS estão apresentados na Tabela 1.
Exemplo, 20
Preparação do ácido 5-{9- [3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxa-zol-4-il)-metoxi)-benzil]-9H-carbazol-4-iloxi}-valérico
O composto em epígrafe foi preparado realizando a mesma operação como a do exemplo 3 utilizando o ácido 5-(9H-carbazol-4-iloxi)-valérico preparado segundo a referência 28, em vez do ácido 2-(9H-carbazol-4-iloxi)-2-metilpro-piónico utilizado no exemplo 3.
Os dados dos espectros de 1H-RMN e de MS estão apresentados na Tabela 1. 145 ΡΕ1852433
Exemplo 21
Preparação do ácido 6-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-metoxi)-benzil]-9H-carbazol-4-iloxi}-capróico
0 composto em epígrafe foi preparado realizando a mesma operação como a do exemplo 3 utilizando o ácido 6-(9H-carbazol-4-iloxi)-capróico preparado segundo a referência 29, em vez do ácido 2-(9H-carbazol-4-iloxi)-2-metil-propiónico ácido utilizado no exemplo 3.
Os dados dos espectros de 1H-RMN e de MS estão apresentados na Tabela 1.
Exemplo 22
Preparação de 3-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-metoxi)-benzil]-9H-carbazol-4-iloxi}-2,2-dimetil-pro-piónico
0 composto em epígrafe foi preparado realizando a mesma operação como a do exemplo 3 utilizando o ácido 3-(9H-carbazol-4-iloxi)-2,2-dimetilpropiónico preparado segundo a referência 30, em vez do ácido 2-(9H-carbazol-4-iloxi)-2-metilpropiónico utilizado no exemplo 3. 146 ΡΕ1852433
Os dados dos espectros de 1H-RMN e de MS estão apresentados na Tabela 1.
Exemplo 23
Preparação do ácido 3-{9-[4-((2-(furano-2-il)-5-metil-oxazol-4-il)-metoxi)-3-metoxi-benzil]-9H-carbazol-4-iloxi}-2,2-dimetil-propiónico
0 composto em epígrafe foi preparado realizando a mesma operação como a do exemplo 3 utilizando o ácido 3-(9H-carbazol-4-iloxi)-2,2-dimetilpropiónico preparado segundo a referência 30, em vez do ácido 2-(9H-carbazol-4-iloxi)-2-metilpropiónico utilizado no exemplo 3, e utilizando 4-((4-(clorometil)-2-metoxifenoxi)-metil)-2-(furano-2-il)-5-metiloxazole preparada segundo a referência 2 em vez de 4-((4-(clorometil)-2-metoxifenoxi)-metil)-5-metil-2-feniloxazole.
Os dados dos espectros de 1H-RMN e de MS estão apresentados na Tabela 1.
Exemplo 24
Preparação do ácido 3-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-(tiofeno-2-il)-oxazol-4-il)metoxi)-benzil]-9H-carbazol-4 iloxi}-2,2-dimetil-propiónico 147 ΡΕ1852433
0 composto em epígrafe foi preparado realizando a mesma operação como a do exemplo 3 utilizando o ácido 3-( 9H-carbazol-4-iloxi)-2,2-dimetilpropiónico preparado segundo a referência 30, em vez do ácido 2-(9H-carbazol-4-iloxi)-2-metilpropiónico utilizado no exemplo 3, e utilizando 4-((4-(clorometil)-2-metoxifenoxi)metil)-2-(tiofeno-2-il)-5-metiloxazole preparado segundo a referência de 3 em vez de 4-((4-(clorometil)-2-metoxi-fenoxi)-metil)-5-metil-2-fenil-oxazole.
Os dados dos espectros de 1H-RMN e de MS estão apresentados na Tabela 1.
Exemplo, 25
Preparação do ácido 3-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-piridina-4-il-oxazol-4-il)metoxi)-benzi1]-9H-carbazol-4-iloxi}—2, 2 — dimetil-propiónico
O composto em epígrafe foi preparado realizando a mesma operação como a do exemplo 3 utilizando ácido 3-(9H-carbazol-4-iloxi)-2,2-dimetilpropiónico preparado segundo a referência 30, em vez de ácido 2-(9H-carbazol-4-iloxi)-2-metilpropiónico utilizado no exemplo 3, e utili- 148 ΡΕ1852433 zando 4-((4-(clorometil)-2-metoxifenoxi)metil)-2-(piridina-4-il)-5 metiloxazole preparado segundo a referência 4 em vez de 4-((4-(clorometil)-2-metoxifenoxi)metil)-5-metil-2-feniloxazole.
Os dados dos espectros de 1H-RMN e de MS estão apresentados na Tabela 1.
Exemplo 2 6
Preparação do ácido (±)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-benzi1]-9H-carbazol-4-iloxi}-2-fenil-acético
0 composto em epígrafe foi preparado realizando a mesma operação como a do exemplo 3 utilizando ácido 2-(9H-carbazol-4-iloxi)-2-fenilacético preparado segundo a referência 21, em vez de ácido 2-(9H-carbazol-4-iloxi)-2-metil-propiónico utilizado no exemplo 3.
Os dados dos espectros de 1H-RMN e de MS estão apresentados na Tabela 1.
Exemplo 27
Preparação do ácido (±)-4-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-benzil]-9H-carbazol-4-iloxi}-2-metil-butírico 149 ΡΕ1852433
0 composto em epígrafe foi preparado realizando a mesma operação como a do exemplo 3, utilizando ácido 4-(9H-carbazol-4-iloxi)-2-metilbutírico preparado segundo a referência 31, em vez do ácido 2-(9H-carbazol-4-iloxi)-2-metil-propiónico utilizado no exemplo 3.
Os dados dos espectros de 1H-RMN e de MS estão apresentados na Tabela 1.
Exemplo 28
Preparação do 2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-benzil]-9H-carbazol-4-iloxi}-2-metil-propionato de sódio
Preparou-se uma suspensão com l,88g do ácido 2-{9- [3-metoxi-4- ( (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-benzil ]-9H-carbazol-4-iloxi}-2-metil-propiónico em 30mL de 2-propanol, e dissolveu-se a 70°C. Adicionou-se 3,3mL de hidróxido de sódio IN aos mesmos e agitou-se por 0,5 horas. Permitiu-se que a mistura reaccional arrefecesse, o precipitado cristalino foi isolado por filtração, lavado com 2-propanol, secos sob pressão reduzida, e foram preparados l,66g do composto em epígrafe como um cristal branco. 150 ΡΕ1852433
Os dados dos espectros de 1H-RMN e de MS estão apresentados na Tabela 1.
Exemplos 29-37
Compostos da tabela foram preparados da mesma forma como o exemplo 28.
Exemplo 38
Preparação do (S)-(+)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-metoxi)-benzi1]-9H-carbazol-4-iloxi}-butirato de sódio
Exemplo 38(a)
Preparação de 9-{4-[ (5-metil-2-feniloxazole-4-il)metoxi]-3-metoxibenzil}-4-(aliloxi)-9H-carbazol
Adicionou-se 6,05g de hidreto de sódio (60%) a uma solução de N,N-dimetilformamida (170mL) de 35g de 4-(aliloxi)-9H-carbazol enquanto se arrefecia num banho de gelo, sob agitação à temperatura ambiente durante 1 hora. De seguida, adicionou-se 49,4g de 4-( (4-(clorometil)-2-metoxifenoxi)-metil)-5-metil-2-feniloxazole à mesma, e 151 ΡΕ1852433 colocou-se em agitação durante uma hora. A mistura reaccio-nal foi diluída com mistura de acetato de etilo:n-hexano = 1:1 (340mL), vertida em água gelada (680mL) e agitada durante 1 hora. 0 precipitado cristalino foi isolado por filtração e lavado com uma mistura de acetato de etilo:n-hexano = 1:1. 0 precipitado cristalino foi seco sob pressão reduzida, e foram preparados 55,4g composto em epígrafe como cristal amarelo pálido. 1H-RMN (400MHz, CDC13) δ ppm: 2,35(3H,s) 3,69(3H,s) 4,82 (2H, ddd) 4,97(2H,s) 5,37(lH,ddt) 5,43(2H,s) 5,58(lH,ddt) 6, 2 6 (1H, ddt) 6,63(lH,dd) 6,69(lH,d) 6,71(lH,d) 6,90(lH,d) 7,00( 1H, d) 7,22-7, 44 (7H,m) 7, 97-8, 00 (2H,m) 8,40(lH,d)
Exemplo 38(b)
Preparação de 9-{4-[(5-metil-2-feniloxazole-4-il)-metoxi]-3-metoxibenzil}-9H-carbazol-4-ol
Preparou-se uma suspensão com lOg de 9—{4—[(5— metil-2-feniloxazole-4-il)metoxi]-3-metoxibenzil}-4-(alilo-xi)-9H-carbazol numa solução mista (70mL) de tetra-hidrofu-rano-etanol = 4:1, 986mg de trifenilfosfina, 84mg de acetato de paládio, e foram adicionados 2,lmL de ácido fórmico, e colocada em refluxo durante 5 horas. A mistura foi deixada para arrefecer, e de seguida concentrada no vácuo, e o resíduo foi cristalizada a partir de 10 mL de 152 ΡΕ1852433 etanol. 0 precipitado cristalino foi isolado por filtração, lavado com etanol, secos sob pressão reduzida, e foi preparado 8,96g do composto em epígrafe como cristal amarelo pálido. 1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ ppm: 2,37(3H,s) 3,67(3H,s) 4,87 (2H, s ) 5,51 (2H, s ) 6,55(lH,dd) 6,62(lH,d) 6,94(lH,d) 7, 02 (1H, d) 7,07 (1H, d) 7,16(lH,dd) 7,21(lH,dd) 7,36(lH,ddd) 7,47-7,54 (3H,m) 7,58(lH,d) 7, 8 8-7,94 (2H, m) 8,19(lH,d) 10,12(1H,s)
Exemplo 38(c)
Preparação de (S)-(+)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-metoxi)-benzi1]-9H-carbazol-4-iloxi}-butirato de etilo
Adicionou-se 41mg de hidreto de sódio (60%) a uma solução de N,N-dimetilformamida (2,5 mL) de 500mg de 9 —{4 — [(5-meti1-2-feniloxazole-4-il)metoxi]-3-metoxibenzil}-9H-carbazol-4-ol enquanto se arrefecia num banho de gelo, sob agitação à temperatura ambiente durante 1 hora. De seguida, adicionou-se gota a gota, a -5°C, 239mg de (R)-2-bromo- butirato de etilo, e colocou-se em agitação durante 30 minutos. Adicionou-se água à mistura reaccional, e extraiu-se duas vezes com acetato de etilo. O extracto combinado foi lavado com solução salina e seca sobre sulfato de sódio 153 ΡΕ1852433 anidro. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob vácuo, o resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica NH (acetato de etilo:n-hexano=l:4), e foi preparado 650mg do composto em epígrafe.
Pureza óptica de 95%ee (HPLC).
Coluna: CHIRALPAK AD-H 0,46xl5cm (Daicel Chemical
Industries, Ltd.)
Eluente: n-hexano:2-propanol = 90:10 Taxa de fluxo: 0,7mL/min Temperatura: 35°C.
Detecção: UV 230nm [a] d28 +14,1 °(c 1,01, CHC13) 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: l,14(3H,t) l,19(3H,t) 2,10 (2H, q) 2,37 (s, 3H) 3,68(s,3H) 4,19(2H,q) 4,87(s,2H) 5, 0 6 (1H, t) 5, 56 (s, 2H) 6,54(lH,dd) 6,56(lH,d) 6,94(lH,d) 7, 04 (1H, d) 7,23( 1H, dd) 7,28(lH,d) 7,32(lH,dd) 7,42(lH,ddd) 7,47-7,54 (3H,m) 7,65(lH,d) 7, 88-7, 94 (2H,m) 8,27(lH,d)
Exemplo 38(d)
Preparação do ácido (S)-(+)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-benzi1]-9H-carbazol-4-iloxil-butírico
Preparou-se uma suspensão com 440mg de (S)—(+)— 2-{9-[3-metoxi-4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-ben- 154 ΡΕ1852433 zil]-9H-carbazol-4-iloxi}-butirato de etilo em etanol (4,4mL), adicionou-se 175pL de solução de hidróxido de sódio 5N e colocou-se sob agitação à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura reaccional foi diluída com água, e ajustado para pH3 com ácido clorídrico IN, e extraído com acetato de etilo. 0 extracto foi lavado com solução salina e seca sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob vácuo, e foi preparado 420mg do composto em epígrafe como sólido branco.
Pureza óptica de 95%ee (HPLC).
Coluna: CHIRALCEL OD-H 0,46x25cm (Daicel Chemical Industries, Ltd.)
Eluente: (n-hexano:2-propanol = 90:10) + ácido trifluoro- acético 0,1%
Taxa de fluxo: 0,8mL/min Temperatura: 40°C.
Detecção: UV 230nm [a] d27 +9, 36 °(c 1,10, CHC13) 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: l,15(3H,t) 2,05-2,14 (2H,m) 2,39 (s, 3H) 3, 68 (s, 3H) 4,87(s,2H) 4,93(lH,t) 5,59(s,2H) 6,54( 1H, dd) 6,57(lH,d) 6,94(lH,d) 7,04(lH,d) 7,20-7,28 (2H,m) 7,33( 1H, dd) 7,41(lH,dd) 7, 48-7,54 (3H,m) 7,65(lH,d) 7,89- 7, 94 (2H,m) 8,26(lH,d) 13, 08 (brd, 1H)
Exemplo 38(e)
Preparação de (S)-(+)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-metoxi)-benzi1]-9H-carbazol-4-iloxi}-butirato de sódio 155 ΡΕ1852433
Preparou-se uma suspensão com 420mg de ácido (S)-(+)-2-{9-[3-metoxi-4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-benzil]-9H-carbazole-4-iloxi}-butírico em 4,2mL de acetato de etilo, adicionou-se 125mg de 2-etil-hexanoato sódio e colocou-se em refluxo durante 1 hora. Após o arrefecimento, o precipitado cristalino foi isolado por filtração, lavado com acetato de etilo, seco sob pressão reduzida, e foi preparado 437mg do composto em epígrafe como cristal branco. Pureza óptica de 96%ee (HPLC).
Coluna: CHIRALCEL OD-H 0,46X25cm (Daicel Chemical
Industries, Ltd.)
Eluente: (n-hexano:2-propanol = 90:10) ácido trifluoro- acético 0,1%
Taxa de fluxo: 0,8mL/min Temperatura: 40°C.
Detecção: UV 230nm [a] d28 +14,3° (c 1,00, EtOH)
Os dados dos espectros de 1H-RMN e de MS estão apresentados na Tabela 1.
Exemplo 39
Preparação de (S)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxa-zol-4-il)-metoxi)-benzil]-9H-carbazol-4-iloxi}-propionato de sódio 156 ΡΕ1852433
0 composto em epígrafe foi preparado realizando a mesma operação como as dos exemplos 38 (c) a (e) utilizando (R)-2-bromopropionato de etilo preparado segundo a referência de 12 em vez de (R)-2-bromobutirato de etilo utilizado no exemplo 38(c) .
Pureza óptica de 99%ee (HPLC).
Coluna: CHIRALCEL OD-H 0,46X25cm (Daicel Chemical Industries, Ltd.)
Eluente: (n-hexano:2-propanol = 80:10) + ácido trifluoro- acético 0,1%
Taxa de fluxo: 0,8mL/min Temperatura: 40°C.
Detecção: UV 230nm
Os dados dos espectros de 1H-RMN e de MS estão apresentados na Tabela 1.
Exemplo 40
Preparação de (S)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxa-zol-4-il)metoxi)-benzi1]-9H-carbazol-4-iloxi}-3-metil-butirato de sódio
157 ΡΕ1852433 0 composto em epígrafe foi preparado realizando a mesma operação como as dos exemplos 38 (c) a (e) utilizando (R)-2-bromo-3-metilbutirato de etilo preparado segundo a referência 14, em vez de (R)-2-bromobutirato de etílico utilizado no exemplo 38(c).
Pureza óptica de 94%ee (HPLC).
Coluna: CHIRALCEL OD-H 0,46X25cm (Daicel Chemical
Industries, Ltd.)
Eluente: (n-hexano:2-propanol = 80:10) ácido trifluoro- acético 0,1%
Taxa de fluxo: 0,8mL/min Temperatura: 40°C.
Detecção: UV 230nm
Os dados dos espectros de 1H-RMN e de MS estão apresentados na Tabela 1.
Exemplo 41
Preparação de (S)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxa-zol-4-il-)metoxi)-benzi1]-9H-carbazol-4-iloxi}-valerato de sódio
0 composto em epígrafe foi preparado realizando a mesma operação como as dos exemplos 38 (c) a (e) utilizando (R) -2-bromo-valerato de etilo preparado segundo a referência 16, em vez de (R)-2-bromobutirato de etilo utilizado no exemplo 38 (c). 158 ΡΕ1852433
Pureza óptica de 97%ee (HPLC).
Coluna: CHIRALCEL OD-H 0,46X25cm (Daicel Chemical Industries, Ltd.)
Eluente: (n-hexano:2-propanol = 80:10) ácido trifluoro-acé-tico 0,1%
Taxa de fluxo: 0,8mL/min Temperatura: 40°C.
Detecção: UV 230nm
Os dados dos espectros de 1H-RMN e de MS estão apresentados na Tabela 1.
Exemplo 42
Preparação de (R) -2-{9- [3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxa-zol-4-il)metoxi)-benzi1]-9H-carbazol-4-iloxi}-butirato de sódio
O composto em epígrafe foi preparado realizando a mesma operação como as dos exemplos 38 (c) a (e) utilizando (S)-2-bromo-butirato de etilo preparado segundo a referência 11, em vez de (R)-2-bromobutirato de etilo utilizado no exemplo 38 (c) .
Pureza óptica >99%ee (HPLC).
Os dados dos espectros de 1H-RMN e de MS estão apresentados na Tabela 1. 159 ΡΕ1852433
Exemplo 43
Preparação de (R)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxa-zol-4-il)metoxi)-benzil]-9H-carbazol-4-iloxi}-propionato de sódio
0 composto em epígrafe foi preparado realizando a mesma operação como as dos exemplos 38 (c) a (e) utilizando (S)-2-bromo-propionato de etilo preparado segundo a referência 13, em vez de (R)-2-bromobutirato de etilo utilizado no exemplo 38(c).
Pureza óptica de 99%ee (HPLC).
Os dados dos espectros de 1H-RMN e de MS estão apresentados na Tabela 1.
Exemplo 44
Preparação de (R)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxa-zol-4-il)metoxi)-benzil]-9H-carbazol-4-iloxi}-3-metil-butirato de sódio
0 composto em epígrafe foi preparado realizando a mesma operação como as dos exemplos 38 (c) a (e) utilizando 160 ΡΕ1852433 (S)-2-bromo-3-metilbutirato de etilo preparado segundo a referência 15, em vez de (R)-2-bromobutirato de etilo utilizado no exemplo 38(c).
Pureza óptica de 98%ee (HPLC).
Os dados dos espectros de 1H-RMN e de MS estão apresentados na Tabela 1.
Exemplo 45
Preparação de (R)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxa-zol-4-il)-metoxi)-benzi1]-9H-carbazol-4-iloxi}-valerato sódio
O composto em epígrafe foi preparado realizando a mesma operação como as dos exemplos 38 (c) a (e) utilizando (S)-2-bromo-valerato preparado segundo a referência 17, em vez de (R)-2-bromobutirato de etilo utilizado no exemplo 38(c).
Pureza óptica de 97%ee (HPLC).
Os dados dos espectros de 1H-RMN e de MS estão apresentados na Tabela 1.
Exemplo 4 6
Preparação de 4- ( (9- (4-((5-metil-2-feniloxazole-4-il) -metoxi) -3-metoxibenzil)-9H-carbazol-5-iloxi)-metil)-benzoato de sódio 161 ΡΕ1852433
Exemplo 46(a)
Preparação de 4- ( (9- (4- ( (5-metil-2-feniloxazole-4-il)-me-toxi)-3-metoxi-benzil)-9H-carbazol-5-iloxi)-metil)-benzoato de etilo COOMe
Adicionou-se 47mg de 2-bromometilbenzoato de metilo e 27mg de carbonato de potássio (pó) a uma solução de N,N-dimetilformamida (2mL) de 98mg de 9-{4-[(5-metil-2-feniloxazole-4-il)metoxi]-3-metoxibenzil}-9H-carbazol-4-ol, e colocou-se sob agitação a 90°C durante 1 hora. Após a mistura reaccional ter arrefecido, foi adicionada água, e de seguida extraiu-se com acetato de etilo. 0 extracto foi lavado com solução salina e seca sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob vácuo, o resíduo foi cristalizado a partir de uma pequena quantidade de etanol, foi isolado por filtração com n- 162 ΡΕ1852433 hexano, seco sob pressão reduzida, e foi preparado HOmg do composto em epígrafe. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,33(3H,s) 3.67 (3H,s) 3.87( 3H, s) 4, 87 (2H, s) 5,49(2H,s) 5,57(2H,s) 6,54(lH,dd) 6,86( 1H, d) 6,94( 1H, d) 7,04(lH,d) 7,20(lH,dd) 7,29(lH,d) 7,37( 1H, dd) 7,40(lH,ddd) 7, 48-7,53 (3H,m) 7,65(lH,d) 7,75 (2H, d) 7, 88-7, 93 (2H,m) 8,05(2H,d) 8,16(lH,d)
Exemplo 46 (b)
Preparação de 4-((9-(4-((5-metil-2-feniloxazole-4-il)-meto-xi)-3-metoxibenzil)-9H-carbazol-5-iloxi)metil)-benzoato de sódio CCOMe COONa
Adicionou-se lmL de solução 5N de hidróxido de sódio em tetra-hidrofurano:metanol = 1:1 solução (20 mL) de HOmg de 4-((9-(4-((5-metil-2-feniloxazole-4-il)-metoxi)-3-metoxi-benzil)-9H-carbazol-5-iloxi)metil)-benzoato de etilo, e colocou-se sob agitação a 70°C durante 1 hora. Foi permitido que a mistura reaccional arrefecer, e a água foi adicionada aos mesmos. O precipitado cristalino foi isolado por filtração e lavado com 2-propanol. O precipitado recolhido foi seco sob pressão reduzida, e foi preparado 107mg do composto em epígrafe como cristal branco.
Os dados dos espectros de 1H-RMN e de MS estão apresentados na Tabela 1. 163 ΡΕ1852433
Exemplo 47
Preparação de 2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-feniloxazole-4-il)-metoxi)-benzil]-9H-carbazol-4-iloxi}-benzoato de sódio
Exemplo 47(a)
Preparação do ácido 2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazole-4-il)metoxi)-benzil]-9H-carbazol-4-iloxi}-benzóico
dioxace
Adicionou-se 3,53g de ácido 2-bromobenzóico, 2,23g de iodeto de cobre, l,63g de cloridrato de N,N-dimetilglicina, e 15,2g de carbonato de césio foram adicionados a uma suspensão de 1,4-dioxano (50 mL) de 5,74g de 9-{4-[(5-metil-2-feniloxazole-4-il)metoxi]-3-metoxibenzil}-9H-carbazol-4-ol e permaneceu durante a noite em refluxo. Adicionou-se ácido clorídrico IN à mistura reaccional, extraiu-se com acetato de etilo, e lavou-se com solução salina. O extracto foi seco sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob vácuo, o resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica 164 ΡΕ1852433 (acetato de etilo:n-hexano =2:1), e foi preparado 1,4 g do composto em epígrafe como cristal branco. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,38(3H,s) 3,69(3H,s) 4, 8 8 (2H, s) 5, 62 (2H, s) 6,57(lH,d) 6,61(lH,dd) 6,97(2H,d) 7,07(1H,d) 7,15(1H,dd) 7,26(lH,ddd) 7,37-7,54(7H, m) 7, 69 (1H, d) 7, 88-7,93 (3H,m) 8,09(lH,d) 12,91(lH,s)
Exemplo 47(b)
Preparação de 2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-feniloxazole-4-il)-metoxi)-benzil]-9H-carbazol-4-iloxi}-benzoato de sódio
Adicionou-se 2 60pL de solução de hidróxido de sódio 5N a uma suspensão em 2-propanol de 395mg de ácido 2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-feniloxazole-4-il)metoxi)-benzi-lico]-9H-carbazol-iloxi-benzóico, e dissolveu-se por aquecimento. O material insolúvel foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado no vácuo. O resíduo foi cristalizado a partir do etanol, isolado por filtração com n-hexano e seco sob pressão reduzida, e foi preparado 395mg do composto em epígrafe como cristal branco.
Os dados dos espectros de 1H-RMN e de MS estão apresentados na Tabela 1. 165 ΡΕ1852433
Exemplo 48
Preparação de 3-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-feniloxazole-4-il)metoxi)-benzil]-9H-carbazol-4-iloxi}-benzoato de sódio
0 composto em epígrafe foi preparado realizando a mesma operação como as dos exemplos 47(a) a 47(b) utilizando ácido 3-bromobenzóico em vez do ácido 2-bromo-benzóico utilizado no exemplo 47(a).
Os dados dos espectros de 1H-RMN e de MS estão apresentados na Tabela 1.
Exemplo 49
Preparação de 4-{ 9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-feniloxazole-4-il)-metoxi)-benzil]-9H-carbazol-4-iloxil}-benzoato de sódio
0 composto em epígrafe foi preparado realizando a mesma operação como as dos exemplos 47(a) a 47 (b) utilizando ácido 4-bromobenzóico em vez de ácido 2- bromo-benzóico utilizado no exemplo 47(a).
Os dados dos espectros de 1H-RMN e de MS estão apresentados na Tabela 1. 166 ΡΕ1852433
Exemplo 50
Preparação de (+)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxa-zol-4-il)metoxi)-benzil]-9H-carbazol-4-iloxi}-2-fenilacetato de sódio
Exemplo 50(a)
Preparação de (±)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxa-zol-4-il)metoxi)-benzil]-9H-carbazol-4-iloxi}-2-feni1- acetato de sódio
— W ’ —V
Adicionou-se 5,26g de α-bromofenilacetato de etilo e 4,23g de carbonato de potássio (pó) a uma suspensão de N,N-dimetilformamida (50mL) de 10,Og de 9-{4-[(5-metil-2-feniloxazole-4-il)metoxi]-3-metoxibenzil}-9H-carbazol-4-ol, e colocou-se sob agitação a 60°C durante 2 horas. Após se permitir que a mistura reaccional arrefecesse adicionou-se água e etanol, isolou-se por filtração o precipitado cristalino, e foi preparado 24g de álcool etílico (±)— 2 —{9 — [3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-benzil]-9H-carbazole-4-iloxi}-2-fenilacetato (não desidratadas). 167 ΡΕ1852433
Este foi dissolvido numa mistura de etanol-tetra-hidro-furano, 4,lmL de solução de hidróxido de sódio 5N foi adicionado e agitado a 60°C durante 1 hora. Após se permitir que a mistura reaccional arrefecesse, e depois de ajustar o pH=3 com ácido clorídrico IN, o precipitado cristalino foi isolado por filtração, lavado com acetato de etilo, seco sob pressão reduzida, e foi preparado 10,6g do composto em epígrafe como cristal branco. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,37(3H,s) 3,67(3H,s) 4, 8 6 (2H, d) 5,56 (2H, s) 6,ll(lH,s) 6,54(lH,dd) 6,70(lH,d) 6,94(1H,d) 7,03(1H,d) 7,20-7,35(3H,m) 7,39-7,55(7H,m) 7, 65 (1H, d) 7,70-7,75 (2H,m) 7, 8 8-7,97 (2H, d) 8,37(lH,d) 13,30(1H,br)
Exemplo 50 (b)
Preparação de 3-(2-(9-(4-((5-metil-2-feniloxazole-4-il)-metoxi)-3-metoxibenzil)-9H-carbazol-4-iloxi)-2-fenil-acetilo)-4-(S)-benziloxazolidin-2-ona
Adicionou-se 2,3mL de cloreto de oxalilo a uma solução de 1,2-dicloroetano (lOOmL) de 10,6g de ácido 2—{9— [3-metoxi-4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-benzil]-9H-carbazol-4-iloxi}-2-fenilacético, em seguida, adicionou-se 5 gotas de N,N-dimetilformamida, e colocou-se em agitação à 168 ΡΕ1852433 temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi concentrada sob vácuo, e foi preparado cloreto de {9— [ 3 — metoxi-4-(5-metil-2-fenil-oxazole-4-ilmetoxi)-benzil]-9H-carbazole-4-iloxi}-fenilacetilo.
Adicionou-se gota a gota 9,lmL de uma solução de n-butil-litio 2,44M em tetra-hidrofurano a uma solução em tetra-hidrofurano (30mL) de 3,92g de (S)-4-benzil-2-oxazo-lidinona a -50°C. A mistura foi agitada a -50°C durante 1 hora. Depois disso, adicionou-se gota a gota uma solução previamente preparada de cloreto de (±)-{9-[3-metoxi-4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-benzil]-9H-carbazol-4-iloxi}-fenil-acetilo em tetra-hidrofurano (30mL) a-50°C.
Após a adição gota a gota, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante toda a noite. Adicionou-se água à mistura reaccional, e extraiu-se com acetato de etilo. 0 extracto foi lavado com solução salina e seca sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob vácuo, a mistura preparada de diastereoisómeros foi purificada por cromatografia de silica gel de média pressão para (acetato de etilo: n-hexano = 5:1), e dois tipos do composto em epígrafe, l,52g do composto A (primeira fracção) e l,2g do composto B (segunda fracção), foram, respecti-vamente, preparados na forma de pó castanho claro.
Composto A 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,35(3H,s) 3,03(2H,d) 3, 66 (3H, s) 4,28 (1H, dd) 4,36(lH,dd) 4, 67-4,73 (1H, m) 4,86 (2H, s) 5, 58 (2H, s) 6,57(lH,dd) 6,74(lH,d) 6,93(lH,d) 169 ΡΕ1852433 7,04( 1Η, d) 7,17-7,32 (7H,m) 7,34(lH,d) 7,39-7,54 ( 8H, m) 7,67( 1H, d) 7,70-7,74 (2H,m) 7,87-7, 93 (2H, m) 8,27(lH,d)
Composto B 1H-]S1MR (400MHz, DMS0-d6) δ ppm: 2,36(3H,s) 2,76-2,87 (2H,m) 3,67( 3H, s) 4,20 (1H, dd) 4,47(lH,dd) 4,81-4,88 (3H,m) 5, 56 (2H, s) 6,54( 1H, dd) 6, 67-6, 74 (3H,m) 6,94(lH,d) 7,01- 7,08( 3H, m) 7,15(lH,dd) 7,20-7,36 (4H,m) 7,39-7,4 6 (1H, m) 7,48-7, 60(6H,m) 7,65(lH,m) 7,79-7,84(2H,m) 7,88-7,94(2H,m) 8,37 (1H, d)
Exemplo 50(c)
Preparação do ácido (+)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-metoxi)-benzil]-9H-carbazol-4-iloxi}-2-fenil-acético
Adicionou-se 880mg de uma solução de peróxido de hidrogénio a 30% a uma solução de l,52g de composto A (3-(2-(9-(4-((5-metil-2-feniloxazole-4-il)metoxi)-3-metoxiben-zil)-9H-carbazole-4-iloxi)-2-fenilacetil)-4-(S)-benziloxa-zolidin-2-ona) em tetra-hidrofurano:água = 4:1 (50mL) en quanto se arrefecia num banho de gelo, e de seguida adicionou-se gota a gota l,94mL de uma solução de hidróxido de litio 1M. Após agitação à temperatura ambiente durante 170 ΡΕ1852433 uma hora, adicionou-se à mistura reaccional uma solução de sulfito de sódio 1M. Depois disso, o pH foi ajustado para pH3 com ácido clorídrico IN, e extraiu-se com acetato de etilo. 0 extracto foi lavado com solução salina e seco sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob vácuo, o resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica (acetato de etilo:n-hexano = 5:1), e foi preparado 980mg de ácido (+)-2-{9-[3-metoxi-4-( (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-metoxi)-benzil]-9H-carbazo-le-4-iloxi}-2-fenilacético como um pó castanho pálido.
Exemplo 50(d)
Preparação de (+)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxa-zol-4-il)metoxi)-benzil]-9H-carbazol-4-iloxi}-2-fenil-ace-tato de sódio
Adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio 0,5N (3,lmL) a uma solução de 980mg de ácido ( + )—2—{9—[3 — metoxi-4-((5-meti1-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-benzil]-9H-carbazole-4-iloxi}-2-fenilacético em 2-propanol (30mL). Removeu-se o 2-propanol foi sob pressão reduzida, o resíduo foi recolhido por filtração com uma pequena quantidade de 2-propanol e foi preparado 850mg do composto em epígrafe como pó castanho pálido.
Pureza óptica >99%ee (HPLC). 171 ΡΕ1852433
Coluna: CHIRALPAK AD-H 0,46X15cm (Daicel Chemical
Industries, Ltd.)
Eluente: (n-hexano:2-propanol = 80:10)+ ácido trifluoro- acético 0,1%
Taxa de fluxo: 0,8mL/min Temperatura: 40°C.
Detecção: UV 230nm [a] D27 +31,8° (c 1,02, MeOH)
Os dados dos espectros de 1H-RMN e de MS estão apresentados na Tabela 1.
Exemplo 51
Preparação de (-)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxa-zol-4-il)metoxi)-benzi1]-9H-carbazol-4-iloxi}-2-fenil-acetato de sódio
0
Exemplo 51(a)
Preparação do ácido (-)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-benzil]-9H-carbazol-4-iloxi}-2-fenil-acético
ΡΕ1852433 172
Foi realizada a mesma operação como a do exemplo 50(c) utilizando l,2g do composto B (3-(2-(9-(4-((5-metil-2-feniloxazole-4-il)metoxi)-3-metoxibenzil)-9H-carbazole-4-iloxi)-2-fenilacetilo)-4-(S)-benziloxazolidin-2-ona) , preparado segundo o exemplo 50(b) e foi preparado 750mg do ácido (-)-2-(9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-metoxi)-benzi1]-9H-carbazole-4-iloxi}-2-fenilacético como um pó castanho pálido.
Exemplo 51(b)
Preparação de (-)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxa-zol-4-il)-metoxi)-benzil]-9H-carbazol-4-iloxi}-2-fenil-acetato sódio
A mesma operação como a do exemplo 50(d) foi realizada utilizando 750mg de (-)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-benzil]-9H-carbazole-4-iloxi}-2-fenil-acético ácido e 750mg do composto assunto foi preparado como pó castanho pálido.
Pureza óptica de 98%ee (HPLC).
Coluna: CHIRALPAK AD-H 0,46X15cm (Daicel Chemical Industries, Ltd.)
Eluente: (n-hexano:2-propanol = 80:10)+ ácido trifluoro- acético 0,1% 173 ΡΕ1852433
Taxa de fluxo: 0,8mL/min Temperatura: 40°C.
Detecção: UV 230nm [a] D27 -35, 1° (c 1,03, MeOH)
Os dados dos espectros de 1H-RMN e de MS estão apresentados na Tabela 1.
Exemplo 52
Preparação de (-)-4-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxa-zol-4-il)-metoxi)-benzi1]-9H-carbazol-4-iloxi}-2-meti1-butirato de sódio
Exemplo 52(a)
Preparação de (S)-3-(4-(9-(4-( (5-metil-2-feniloxazole-4- il)metoxi)-3-metoxi-benzil)-9H-carbazol-4-iloxi)-2-metoxi-butanoil)-4-benziloxazolidin-2-ona
2} íS)-4-ten;'y!-2-ov^oiitiÍ3í>r«: THF
Adicionou-se 2,2mL de cloreto de oxalilo a uma solução de 10,Og do ácido (±)-4-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2- 174 ΡΕ1852433 feniloxazole-4-il)-metoxi)-benzil]-9H-carbazole-4-iloxi}-2-metil-butírico preparado pelo exemplo 27 em 1,2-diclo-roetano (lOOmL), e em seguida foram adicionadas 5 gotas de N,N-dimetilformamida, e agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reaccional foi concentrada sob vácuo, e foi preparado cloreto de (±)-4-(9-(4-((5-metil-2-feniloxazole-4-il)-metoxi)-3-metoxibenzil)-9H-carbazole-4-iloxi)-2-metilbutanoílo.
Adicionou-se, gota a gota, 9,lmL de uma solução de n-butil-lítio 2,44M em tetra-hidrofurano a uma solução de 3,59g de (S)-4-benzil-2-oxazolidinona em tetra-hidrofurano (50 mL) a -50°C. A solução foi agitada a -50°C durante 1 hora. Depois disso, a solução do cloreto de (±)-4-(9-(4-((5-metil-2-feniloxazole-4-il)-metoxi)-3-metoxiben-zil)-9H-carbazole-4-iloxi)-2-metilbutanoílo em tetra-hidrofurano (50 mL) previamente preparada foi adicionada gota a gota a -50°C. Após a adição gota a gota, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante toda a noite. Foi adicionada água à mistura reaccional, e extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com solução salina e seca sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob vácuo, e a mistura de diestereo-isómeros foi preparado como cristal. 0 cristal foi isolado por filtração com acetato de etilo-n-hexano, e foi preparado 3,19g do composto em epígrafe (composto A) o único diastereoisómero (menos polar). O filtrado foi 175 ΡΕ1852433 concentrado sob vácuo, o resíduo concentrado foi purificado por cromatografia de gel de sílica de média pressão (acetato de etilo:n-hexano =5:1), e foi preparado 3,3g do composto em epígrafe (composto B) do outro diastereoisómero (polar) como um pó.
Exemplo 52(b)
Preparação do ácido 4-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxa-zol-4-il)metoxi)-benzi1]-9H-carbazol-4-iloxi}-2-metil-butí-rico opticamente activo
OH Ò
Adicionou-se l,81g de solução de peróxido de hidrogénio a 30% à solução (75mL) de 3,00g de (S)-3-(4-(9-(4-((5-metil-2-feniloxazole-4-il)metoxi)-3-metoxibenzil)-9H-carbazol-4-iloxi)-2-metoxibutanoil)-4-benziloxazolidin-2-ona (composto B) preparado pelo exemplo 52(a) em tetra-hidrofurano:água = 4:1 a -5°C, e de seguida foi adicionada gota a gota 6,4mL de solução de hidróxido de lítio 1M. Após a adição gota a gota, a solução foi agitada durante 30 minutos, e foi adicionada à mistura reaccional uma solução de sulfite de sódio 1M. Depois disso, o pH foi ajustado para pH3 com ácido clorídrico IN, e extraído com acetato de 176 ΡΕ1852433 etilo. 0 extracto foi lavado com solução salina e seca sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob vácuo, o resíduo foi cristalizado a partir de acetato de etilo, removido por filtração éter di-isopropílico e foi preparado 2,lg dos ácidos 4-{9-[3-metoxi-4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il-metoxi)-benzil]-9H-carbazol-4-iloxi}-2-metil-butírico, opticamente activos, como cristal branco.
Exemplo 52(c)
Preparação (+)-4-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-benzil]-9H-carbazol-4-iloxi}-2-metil-butirato de sódio
Adicionou-se 2-etil-hexanoato de sódio (479mg) à solução de l,5g de 4-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-metoxi)-benzil]-9H-carbazol-4-iloxi}-2-metil-butírico preparado segundo o exemplo 52(b) em acetato de etilo (15mL) à temperatura ambiente. Após agitação à temperatura ambiente durante 30 minutos, o precipitado foi isolado por filtração, lavado com etanol, secos sob pressão reduzida, e foi preparado l,49g do composto em epígrafe como um pó branco.
Pureza óptica >99%ee (HPLC).
Coluna: CHIRALPAK AD-H 0,46X15cm (Daicel Chemical Industries, Ltd. )
Eluente: (n-hexano:2-propanol = 80:10)+ ácido trifluoro- acético 0,1% 177 ΡΕ1852433
Taxa de fluxo: 0,8mL/min Temperatura: 40°C.
Detecção: UV 230nm [a] d25 -16,2° (c 0,45, MeOH)
Os dados dos espectros de 1H-RMN e de MS estão apresentados na Tabela 1.
Exemplo 53
Preparação de (+)-4-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxa-zol-4-il)metoxi)-benzil]-9H-carbazol-4-iloxi}-2-meti1-butirato de sódio
Exemplo 53(a)
Preparação dos opticamente activos 4-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-metoxi)-benzil]-9H-carbazol-4-iloxi}-2-metil-butírico
A mesma operação como a do exemplo 52 (b) foi realizada por meio de 2,95g (S)-3-(4-(9-(4-( (5-metil-2- feniloxazole-4-il)metoxi)-3-metoxibenzil)-9H-carbazol-4-iloxi)-2-metoxi-butanoil)-4-benziloxazolidin-2-ona (composto A) , elaborado segundo o exemplo 52(a), e foi preparado l,6g do ácido 4-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4- 178 ΡΕ1852433 il) metoxi)-benzil]-9H-carbaz°l ^ iloxi} 2 metil butírico opticamente activo como cristal branco.
Exemplo 53(b)
Preparação de (+)-4-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxa-zol-4-il)metoxi)-benzi1]-9H-carbazol-4-iloxi}-2-meti1- butirato de sódio
A mesma operação que a do exemplo 52 (c) foi realizada utilizando l,5g de ácido 4-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-metoxi)-benzil]-9H-carbazol-4-iloxi}-2-metil-butírico preparado segundo o exemplo 53(a), e foi preparado l,36g do composto em epígrafe como um pó branco.
Pureza óptica de 98%ee (HPLC).
Coluna: CHIRALPAK AD-H 0,46X15cm (Daicel Chemical Industries, Ltd.)
Eluente: (n-hexano:2-propanol = 80:20)+ ácido trifluoro- acético 0,1%
Taxa de fluxo: 0,8mL/min Temperatura: 40°C.
Detecção: UV 230nm [a] d23 +12,9o (c 0,41, MeOH)
Os dados dos espectros de 1H-RMN e de MS estão apresentados na Tabela 1. 179 ΡΕ1852433
Tabela 1. Estrutura e propriedades dos compostos dos exemplos.
ΡΕ1852433 180 (continuação)
ΡΕ1852433 181 (continuação)
ΡΕ1852433 182 (continuação)
ΡΕ1852433 183 (continuação)
ΡΕ1852433 184 (continuação)
ΡΕ1852433 185 (continuação)
ΡΕ1852433 186 (continuação)
ΡΕ1852433 187 (continuação)
ΡΕ1852433 (continuação)
ΡΕ1852433 189 (continuação)
ΡΕ1852433 190 (continuação)
ΡΕ1852433 191 (continuação)
ΡΕ1852433 192 (continuação)
ΡΕ1852433 193 (continuação)
ΡΕ1852433 194 (continuação)
ΡΕ1852433 195 (continuação)
ΡΕ1852433 196 (continuação)
ΡΕ1852433 197 (continuação)
ΡΕ1852433 198 (continuação)
ΡΕ1852433 199 (continuação)
ΡΕ1852433 200 (continuação)
ΡΕ1852433 201 (continuação)
ΡΕ1852433 202 (continuação)
ΡΕ1852433 203 (continuação)
ΡΕ1852433 204 (continuação)
ΡΕ1852433 205 (continuação)
206 ΡΕ1852433
Daqui em diante, serão descritos os métodos de avaliação das actividades farmacológicas dos compostos da presente invenção e os efeitos farmacológicos dos compostos da presente invenção.
Exemplo teste 1
Avaliação do composto por ensaio agonista e antagonista de PPARy humano Células CV-1 (placa de 96 poços) , em que RXRa e PPARy humanos expressaram a transfecção transitória de plasmideo repórter (ver referência 5a) foram lavadas uma vez com PBS (100pL/poço), e depois suplementados com 100pL/poço de meio DMEM incluindo 10% de soro fetal de bovino aos quais foram adicionados os compostos de teste nas concentrações finais de 10 nM, 30 nM, 100 nM, 300 nM, 1 μΜ, e 3 μΜ, bem como a pioglitazona (não limitado a pioglitazona apresentado como um exemplo, mas pode ser qualquer agonista PPARy) numa concentração final de 1 μΜ como um estimulante, e incubados numa incubadora de C02 a 5% a 37°C durante 24 horas. Depois de remover o meio, as células CV-1 foram lavadas uma vez com PBS (100pL/poço), e suplementada com 60pL/poço de lxPassive Lysis Buffer (fabricado pela Promega Corporation). As células CV-1 foram incubadas à temperatura ambiente durante 30 minutos, agitadas, e depois utilizando Dual-Luciferase Repórter Assay System (fabricado por Promega Corporation), as actividades luciferase de firefly e renilla foram medidos utilizando um 1420 ARVO Multilabel Counter (fabricado pela 207 ΡΕ1852433
Wallac Oy) . Além disso, as mesmas experiências como as descritas anteriormente foram realizadas respectivamente para os casos em que apenas os estimulantes mencionados anteriormente (ΙΟΟηΜ, ΙμΜ, ΙΟμΜ) , em que apenas foram utilizados os compostos teste mencionados anteriormente, ou onde nem foram utilizados (não suplementados), e foram medidas as actividades de firefly luciferase e renilla. Os valores corrigidos por divisão das actividades luciferase de firefly pelas actividades luciferase de renilla foram calculados como actividades especificas e utilizados para avaliações.
As actividades antagonistas de PPARy2 humana dos compostos de teste foram avaliadas por meio de uma percentagem (inibição), onde a actividade especifica no caso de estimulante apenas ΙμΜ ter sido adicionado é considerado como 0% e a actividade especifica no caso do composto de teste e o estimulante não ser adicionados é considerado como 100%. Além disso, a concentração do composto de teste, indicando a taxa de inibição de 50% foi calculada como o valor IC50. Os resultados são apresentados na Tabela 2. Além disso, as actividades agonista PPARy2 humanas dos compostos de teste foram avaliadas utilizando uma percentagem (actividade), onde a actividade especifica, quando não é suplementada é considerado como 0% e a actividade especifica no caso de apenas ter sido adicionado 10 μΜ de estimulante foi é considerado como 100%, da actividade especifica no caso de apenas ser utilizado o composto de teste. 208 ΡΕ1852433
Tabela 2. Actividades antagonistas PPARy Humano
Exemplo Composto Teste Inibição IC50 (nM) Exemplo Composto Teste Inibição IC50 (nM) Exemplo Composto Teste Inibição IC50 (nM) 1 3150 21 50 65 41 220 2 47,4% (a ΙΟμΜ) 22 122 42 484 3 420 23 93 43 1116 4 939 24 71 44 462 5 353 25 430 45 59 6 6 905 26 546 46 992 7 1905 27 688 47 30 8 545 28 398 48 2489 9 5139 29 2463 49 1051 10 400 30 983 50 471 11 281 31 406 51 2192 12 725 32 422 52 173 13 5870 33 1385 53 382 14 - 34 85 15 5975 35 509 16 38,2% (a 10μΜ) 36 59 6 17 320 37 354 18 829 38 330 19 882 39 617 20 1604 40 308 209 ΡΕ1852433
Como observado na Tabela. 2, os compostos da presente invenção têm excelente actividade antagonista de PPARy.
Exemplo teste 2
Avaliação do composto por ensaio agonista e antagonista de PPARa humano Células CV-1 (placa de 96 poços) , em que RXRa e PPARy humanos expressaram a transfecção transitória de plasmideo repórter (ver referência 6a) foram lavadas uma vez com PBS (1OOpL/poço), e depois suplementadas com 100 pL/poço de meio DMEM incluindo 10% de soro fetal de bovino aos quais foram adicionados os compostos de teste nas concentrações finais de 10 nM, 30 nM, 100 nM, 300 nM, 1 μΜ, e 3 μΜ, bem como a GW7 647 (não limitado a GW7 647 apresentado como um exemplo, mas pode ser qualquer agonista PPARy) numa concentração final de 1 μΜ como um estimulante, e incubados numa incubadora de C02 a 5% a 37 °C durante 24 horas. Depois de remover o meio, as células CV-1 foram lavadas uma vez com PBS (100pL/poço) , e suplementada com 60pL/poço de lxPassive Lysis Buffer (fabricado pela Promega Corporation). As células CV-1 foram incubadas à temperatura ambiente durante 30 minutos, agitadas, e depois utilizando Dual-Luciferase Repórter Assay System (fabricado por Promega Corporation), as actividades luciferase de firefly e renílla foram medidos utilizando um 1420 ARVO Multilabel Counter (fabricado pela Wallac Oy) . Além disso, as mesmas 210 ΡΕ1852433 experiências como as descritas anteriormente foram realizadas respectivamente para os casos em que apenas os estimulantes mencionados anteriormente (ΙΟηΜ, ΙΟΟηΜ, ΙμΜ) , em que apenas foram utilizados os compostos teste mencionados anteriormente, ou onde nem foram utilizados (não suplementados), e foram medidas as actividades luciferase firefly e renilla. Os valores corrigidos por divisão das actividades luciferase de firefly pelas actividades luciferase de renilla foram calculados como actividades especificas e utilizados para avaliações.
As actividades antagonistas de PPARa humana dos compostos de teste foram avaliadas por meio de uma percentagem (inibição), onde a actividade especifica no caso de estimulante apenas ΙΟΟηΜ ter sido adicionado é considerado como 0% e a actividade especifica no caso do composto de teste e o estimulante não ser adicionados é considerado como 100%.
Além disso, as actividades agonista PPARa humanas dos compostos de teste foram avaliadas utilizando uma percentagem (actividade), onde a actividade especifica, quando não é suplementada é considerado como 0% e a actividade especifica no caso de apenas ter sido adicionado ΙμΜ de estimulante foi é considerado como 100%, da actividade especifica no caso de apenas ser utilizado o composto de teste. Os resultados são apresentados na Tabela 3. 211 ΡΕ1852433
Tabela 3. Actividades antagonistas PPARa Humano
Composto Actividade Composto Actividade teste exemplo % (a 1 μΜ) teste exemplo % (a 1 μΜ) 3 43 24 64 4 21 25 47 5 27 27 23 7 39 28 56 8 60 30 35 9 27 31 21 13 37 32 66 15 73 34 41 16 56 37 20 22 40 38 32 23 69 43 35 A partir da Tabela 3, observa-se que pelo menos alguns dos compostos da presente invenção têm efeito agonista PPARa.
Referência la (Clonagem do gene PPARy humano) A clonagem do gene PPARy humano foi realizada por PCR utilizando conjuntos iniciador: hPPARg2-Fl: 5’-TTC TCG AGG CAA ACC CCT ATT CCA TGC TGT TGT-3'(sequência número 1); e hPPARg2-R1: 5' -GAA ATG TTG GCA GTG GCT CAG-3' (sequência número 2); 212 ΡΕ1852433 que foram delineados com base na sequência do gene PPARy2 humano (Genbank adesão N° U79012) com a biblioteca de cDNA de estômago humano (fabricado pela Takara Shuzo), utilizado como modelo.
Para a reacção de PCR, foi utilizado polimerase Taq TaKaRa LA (fabricado pela Takara Shuzo). Primeiro, 10pL de lOxLA PCR Buffer, 10pL de solução de MgCl2 l,5mM, 16pL de solução dNTP 2,5mM, lpL de biblioteca de cDNA de estômago humano como um modelo, 5pL de cada solução de iniciador ΙΟμΜ, lpL de Takara LA Taq polimerase e 52pL de água destilada esterilizada foram misturados para obter a mistura reaccional.
Um tubo, incluindo a mistura reaccional mencionados anteriormente foi colocado no iCycler™ Thermal Cycler (fabricado pela Bio-Rad Laboratories, Inc.) , e de seguida processado a 95°C durante 2 minutos. Além disso, depois de repetir 35 ciclos de 20 segundos a 95°C e 2 minutos a 68°C, o processo foi realizado a 72°C durante 5 minutos. O produto de PCR preparado pela reacção de PCR foi ligado a vector pGEM-T (fabricado pela Promega Corporation) por clonagem TA, e foi preparado um plasmideo pGEMT-hPPARg2. Um fragmento de l,6kb do plasmideo pGEMT-hPPARg2 preparado incluindo gene PPARy humano foi cortado com Sphl, suavizado e ainda cortado com Sall foi inserido no local Sall-Smal do vector pCI-neo (fabricado pela 213 ΡΕ1852433
Promega Corporation), em que o plasmídeo pCI-hPPARg2 foi preparado.
Referência 2 (Clonagem de gene PPARa humana) A clonagem do gene PPARa humano foi realizada pelo método PCR utilizando conjuntos iniciadores: hPPARa-Fl: 5'-TTG CTA GCC GTG CTT CCT TCA GCT TAG AT-3' (sequência número: 3); e hPPARa-Rl: 5’-TTG TCG ACT CCT GGA GCT AAA GGT GTG GATG-3' (sequência número: 4); que foram delineados com base na sequência do gene PPARa humano (Genbank adesão n° S74349), com biblioteca de cDNA de figado humano (fabricado pela Takara Shuzo), utilizado como modelo.
Para reacção de PCR, foi utilizado polimerase Takara LA Taq (fabricado pela Takara Shuzo). Primeiro, 10pL de 10XLA PCR Buffer, 10pL de solução de MgCl2 1,5 mM, 16 pL de solução dNTP 2,5 mM, lpL de biblioteca de cDNA de fígado humano como modelo, 5pL de cada solução de iniciador ΙΟμΜ, lpL de Takara LA Taq polimerase e 52pL de água destilada esterilizada foram misturados para obter a mistura reaccional.
Um tubo, incluindo a mistura reaccional mencionados anteriormente foi colocado no iCycler™ Thermal Cycler (fabricado pela Bio-Rad Laboratories, Inc.), e de seguida processado a 95°C durante 2 minutos. Além disso, depois de 214 ΡΕ1852433 repetir 35 ciclos de 20 segundos a 95°C e 2 minutos a 68°C, o processo foi realizado a 72°C durante 5 minutos. 0 produto de PCR preparado pela reacção de PCR foi fornecido com um gel de agarose (1%) eletroforese, fragmento de DNA de 1,6 kb incluindo gene PPARa humano foi recolhido do gel utilizando um sistema de purificação PCR (fabricado pela Promega Corporation). Depois disso, o fragmento de DNA foi processado com 2 tipos de enzimas de restrição, Nhel e Sall, e inserido no local Nhel-Sall do vector PCI-neo (fabricado pela Promega Corporation), em que plasmideo PCI-hPPARa estava preparado.
Referência 3 (Clonagem de gene RXRa) A clonagem do gene PPARa humano foi realizada por PCR utilizando conjuntos iniciador: hRXRa-Fl: 5' -ACG AAT TCA GTT AGT CGC AGA CAT GGA C-3' (sequência número: 5); hRXRa-Rl: 5'-GTT CTA GAG CAG GCC GTC TAA ATT TGG T-3' (sequência número: 6); que foram delineados com base na sequência de gene humano RXRa (Genbank N° adesão NM_002957) com a biblioteca de cDNA de figado humano (fabricado pela Takara Shuzo), utilizado como modelo.
Para reacção de PCR, foi utilizado polimerase Takara LA Taq (fabricado pela Takara Shuzo). Primeiro, 10pL de 10XLA PCR Buffer, 10pL de solução de MgCl2 1,5 mM, 16 pL 215 ΡΕ1852433 de solução dNTP 2,5 mM, lpL de biblioteca de cDNA de fígado humano como modelo, 5pL de cada solução de iniciador ΙΟμΜ, lpL de Takara LA Taq polimerase e 52pL de água destilada esterilizada foram misturados para obter a mistura reaccional.
Um tubo, incluindo a mistura reaccional mencionados anteriormente foi colocado no iCycler™ Thermal Cycler (fabricado pela Bio-Rad Laboratories, Inc.), e de seguida processado a 95°C durante 2 minutos. Além disso, depois de repetir 35 ciclos de 20 segundos a 95°C e 2 minutos a 68°C, o processo foi realizado a 72°C durante 5 minutos. O produto de PCR preparado pela reacção de PCR foi fornecido com um gel de agarose (1%) eletroforese, 1,4 kb de fragmento de DNA incluindo gene RXRa humano foi recolhido a partir do gel utilizando um sistema de purificação de PCR (fabricado pela Promega Corporation). Depois disso, o fragmento de DNA foi processado com 2 tipos de enzimas de restrição, EcoRI e Xbal, EcoRI e inserido no local do vector Xbal-PCI-neo (fabricado pela Promega Corporation), em que plasmídeo PCI-hRXRa foi preparado.
Referência 4 (Preparação do repórter plasmídeo) A fracção de DNA incluindo elemento responsivo PPAR (PPRE) de oxidase Acil-CoA de rato foi preparado utilizando o seguinte ADN: 216 ΡΕ1852433 PPRE-F1: 5'-TCG ACA GGG GAC CAG GAC GGT AAA CAC GTT CGG GAG-3' (sequência número: 7) e PPRE-R1 : 5'-CCC TCG ACT GAA CGT GAC CCT CTT TGT CCC GGT CTG-3'(sequência número: 8).
Primeiro, PPRE-F1 e PPRE-R1, depois de temperados, foram inseridos no local Sall de um plasmideo pUC18 (fabricado pela Takara Shuzo). Ao determinar a sequência de bases da fracção inserida, é seleccionado um plasmideo pUC-PPRE3 em que 3 PPREs estão ligados seguidos.
Posteriormente, o vector PRL-TK (fabricado pela Promega Corporation) foi cortado com enzimas de restrição, BglII e HindIII, fornecido com um gel de agarose (1%) eletroforese, 7 60 bp do fragmento de DNA incluindo vírus herpes simplex promotor quinase timidina (HSV TK) foram recolhidos a partir do gel utilizando o sistema de purificação de PCR (fabricado pela Promega Corporation). Este fragmento de DNA foi inserido no local BglII-HindIII do vector plasmideo pGL3-Basic (fabricado pela Promega Corporation), e foi preparado o plasmideo pGL3-TK. 5,6 kb de um fragmento do plasmideo pGL3-TK preparado cortado com Nhel, suavisado e ainda cortado com BglII e 120 bp de um fragmento do corte pUC-PPRE3 plasmideo com HindIII, alisou e ainda cortado com BamHI foram ligados, e um repórter plasmideo pGL3-PPRE3-TK estava preparado.
Referência 5a (transfecção de plasmideos para expressão de 217 ΡΕ1852433 RXRa e PPARy humana, bem como plasmideo repórter em células CV-1 e aquisição de células expressão transitória)
Preparou-se uma cultura de células CV-1 em DMEM (fabricado por Invitrogen Corporation), incluindo 10% de soro fetal bovino (fabricado por Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.) em Flask-225T (fabricado pela Corning Costar). As células foram destacadas por 0,5g/L de tripsina de 0,2 g/L EDTA (etilenodiamina tetra-acético) (fabricado pela Invitrogen Corporation), e em seguida suspensas em meio DMEM, incluindo 10% de soro fetal de bovino a uma concentração de células de 2X105 células/mL. Posteriormente, as células foram semeadas em placas de 96 poços a 2X104 células/0,lmL/poço, incubadas na incubadora de CO2 a 5% e a 37°C durante toda a noite, e depois os plasmideos preparados pela acima mencionada referência la, 3a referência e 4a referência foram transfectadas para células utilizando um reagente lipofectamina (fabricado pela Invitrogen Corpo-
ration) de acordo com 0 manual em anexo. Ou seja , após as células CV-1 serem cultivadas durante a noite , as células foram lavadas com PBS (100pL/poço) . Posteriormente, as células foram incubadas por 5 horas a 37°C/C02 a 5% no meio MEM (fabricado pela Invitrogen Corporation), incluindo 430ng/mL de expressão plasmideo PPARy humana (PCI-hPPARg2), elaborado pela la referência, 430ng/mL de expressão plasmideo RXRa humano (PCI-hRXRa) preparada pela 3a referência, e 140ng/mL do plasmideo repórter (pGL3-PPRE3-TK) , elaborado segundo a 218 ΡΕ1852433 referência 4a, lOng/mL de vector phRL-TK (fabricado pela Promega Corporation) e 2pL/mL de lipofectamina.
Referência 6 (Transfecção de plasmídeos para expressão RXRa e PPARa humana, bem como plasmideo repórter em células CV-1 e aquisição de células expressão transitória)
Preparou-se uma cultura de células CV-1 em meio DMEM (fabricado por Invitrogen Corporation), incluindo 10% de soro fetal bovino (fabricado por Dainippon Pharmaceu-tical Co., Ltd.) em Flask-225T (fabricado pela Corning Costar). As células foram destacadas por 0,5g/L de tripsina de 0,2 g/L EDTA (etilenodiamina tetra-acético) (fabricado pela Invitrogen Corporation), e em seguida suspensas em meio DMEM, incluindo 10% de soro fetal de bovino a uma concentração de células de 2X105 células/mL. Posteriormente, as células foram semeadas em placas de 96 poços a 2X104 células/0,lmL/poço, incubadas na incubadora de CO2 a 5% e a 37°C durante toda a noite, e depois os plasmídeos preparados pela acima mencionada referência 2a, 3a referência e 4a referência foram transfectadas para células utilizando um reagente lipofectamina (fabricado pela Invitrogen Corporation) de acordo com o manual em anexo.
Nomeadamente, após as células CV-1 terem sido cultivadas durante a noite, as células foram lavadas com PBS (100pL/poço). Posteriormente, as células foram incubadas por 5 horas a 37°C/5% CO2 no meio MEM (fabricado pela Invitrogen Corporation), incluindo 430ng/mL de expressão de 219 ΡΕ1852433 plasmídeo PPARa humana (PCI-hPPARa), elaborado pela referência 2a, 430ng/mL de expressão de plasmídeo RXRa humano (PCI-hRXRa) preparada pela referência 3a, e 140ng/mL do plasmídeo repórter (pGL3-PPRE3-TK), elaborado segundo a referência 4a, lOng/mL do vector phRL TK (fabricado pela Promega Corporation) e 2pL/mL de lipofectamina.
Formulação exemplo 1
Misturou-se uniformemente 20g do composto do exemplo 1, 315g de lactose, 125g de amido de milho, e 25g de celulose cristalina, adicionou-se 200mL de uma solução de hidroxipropilcelulose a 7,5%, granulado por uma máquina de granulação extrusão utilizando uma tela de 0,5mm de diâmetro, e imediatamente arredondado com um marumerizador, e secos para preparar grânulos.
Formulação exemplo 2
Os grânulos preparados pelo exemplo 1 de formulação mencionado anteriormente foram revestidos com 1,9 kg da solução de filme de revestimento com a seguinte composição utilizando uma máquina de granulação fluente para preparar grânulos entéricos. A composição da solução de revestimento é a seguinte: 5,0% de hidroxipropil-metilcelulose ftalato, 0,25% de estearato, 50,0% de cloreto de metileno, e 44,75% de etanol. 220 ΡΕ1852433
Formulação exemplo 3
Misturou-se uniformemente 20g do composto do exemplo 1, lOOg de lactose, 36g de amido de milho, 30g de celulose cristalina, lOg de cálcio carboximetilcelulose e 4g de estearato de magnésio e transformados em comprimidos de 200mg por comprimido com pilão de 7,5 mm de diâmetro por uma única máquina compressora alternativa.
Formulação exemplo 4
Os comprimidos preparados pela formulação do exemplo 3 mencionados anteriormente foram revestidos por spray, proporcionando um revestimento de lOmg por com- primido para preparar grânulos revestidos de filme entérico. A composição da solução de revestimento é a seguinte: 8,0% de hidroxipropil-metilcelulose ftalato, 0, 4% do Myvacet, 50,0% de cloreto de metileno, 0,1% de cera de abelha branqueada, e 41,5% de isopropanol.
Formulação exemplo 5
Misturou-se 200g do composto do exemplo 1, 20g de polysorbate80 e 1780g de triglicéridos de cadeia média, e após completa dissolução, foram preparados cápsulas moles, incluindo 200mg da solução do fármaco por cápsula utilizando solução de revestimento para capsulas macias composto de 100 unidades de gelatina, 30 unidades de glicerina concentrada, 0,4 unidades de etilparabeno, e 0,2 unidades de propilparabeno pelo método rotactivo. 221 ΡΕ1852433
Formulação exemplo 6
Preparou-se uma solução injectável, pelo procedimento comum para a prescrição acima mencionados, utilizando lOOmg do composto do exemplo 1, 2 mg de acetato de sódio, a quantidade adequada de ácido acético (para ajuste do pH5,8), e valor restante de água destilada (total de lOmL/vial).
Aplicabilidade industrial
Os compostos da presente invenção têm os efeitos mencionados anteriormente e, portanto, podem ser utilizados para a prevenção ou tratamento de fígado gorduroso, obesidade, anormalidades do metabolismo lipídico, adiposidade visceral, diabetes, hiperlipidemia, intolerância à glicose ou hipertensão. Além disso, os compostos da presente invenção pode ser utilizados na produção de agentes preventivos ou agentes terapêuticos para o fígado gorduroso, obesidade, anormalidades do metabolismo lipídico, adiposidade visceral, diabetes, hiperlipidemia, intolerância à glicose ou hipertensão.
LISTAGEM DE SEQUÊNCIAS <110> Zeria Parmaceutical Inc. <120> Derivados de carbazole delivertives, um seu solvato e um seu sal farmaceuticamente aceitável <130> EPP6056 222 ΡΕ1852433 <150> JP 2004-316872 <151 >2004-10-29 <160>8 <170> Patentln versão 3.3 <210> 1 <211 >30 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Sequência iniciadora <400> 1 ttctcgaggc aaacccctat tccatgctgt 30 <210> 2 <211 >21 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Sequência iniciadora <400>2 gaaatgttgg cagtggctca g 21 <210> 3 <211 >29 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Sequência iniciadora <400>3 ttgctagccg tgcttcctgc ttcatagat 29 <210> 4 <211> 31 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Primer <400>4 ttgtcgactc ctggaaaagg tgtggctgat g 31 <210> 5 223 ΡΕ1852433 <211 >28 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Sequência iniciadora <400>5 acgaattcag ttagtcgcag acatggac 28 <210> 6 <211> 28 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Sequência iniciadora <400>6 gttctagagc aggcctaagt catttggt 28 <210> 7 <211> 36 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Sequência iniciadora <400> 7 tcgacagggg accaggacaa aggtcacgtt cgggag 36 <210> 8 <211 >36 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Sequência iniciadora <400>8 tcgactcccg aacgtgacct ttgtcctggt cccctg 36
Lisboa, 30 de Janeiro de 2011

Claims (19)

  1. ΡΕ1852433 1 REIVINDICAÇÕES 1. Derivado de carbazole, seu solvato, ou seu sal farmaceuticamente aceitável o derivado de carbazole é representado pela seguinte fórmula geral (I):
    0) em que um anel A representa um grupo arilo Cõ-Cio que pode ter 1 a 3 grupos substituintes seleccionados de um grupo A dos grupos de substituintes, ou um grupo heterociclico aromático de 5 a 7 membros podendo ter 1 a 3 grupos substituintes seleccionados do grupo A dos grupos de substituintes; X representa =N-, =CH-, -0-, ou -S-; Y representa =N-, -0-, ou -S-; a e b podem ser iguais ou diferentes e representam um grupo alquileno C1-C4, que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos substituintes, um grupo alquenileno C2-C4, que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos substituintes, ou um grupo alquinileno C2-C4, que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes; V e Z podem ser iguais ou diferentes e representam um grupo metileno, =N-, -NH-, -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-f -C(=0)-, -C(=0)NH-, ou -NHC(=0)-; 2 ΡΕ1852433 W representa um grupo alquileno C1-C10 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, um grupo alquenileno C2-C10 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, um grupo alquinileno C2-Ci0 o que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, um grupo C3-C7 hidrocarbonetos ciclo-alifá-ticos que pode ter 1 a 3 grupos substituintes seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, ou um grupo arileno C6-Cio que pode ter um a 3 grupos substituintes seleccionados do grupo A dos grupos de substituintes; R1 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C1-C4 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, um C2-C4 grupo alquenilo que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, um grupo alquinilo C2-C4 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, ou um grupo alcoxilo C1-C4, que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes; R2 representa, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C1-C4 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, um grupo alquenilo C2-C4 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A do substituinte grupos, um C2-C4 grupo alquinilo que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, um grupo alcoxilo C1-C4 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, ou um grupo alquiltio 3 ΡΕ1852433 Ci-C4 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes; R3 representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um grupo ciano -C(=0)R4 (R4 representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um grupo alquilo C1-C4 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, um grupo alcoxilo C1-C4 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, ou um grupo alquiltio C1-C4 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo Um dos grupos substituintes), ou -C(=0)NR5R6 (R5 e R6 podem ser iguais ou diferentes e representam um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um grupo alquilo C1-C4 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, um grupo alcoxilo C1-C4 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, um grupo alquilsulfonilo C1-C4 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, ou um grupo arilsulfonilo C6-C12 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes), o grupo A dos grupos de substituintes representa um grupo, incluindo: halogénio; um grupo hidroxilo; um grupo carboxilo; um grupo ciano; um grupo alquilo Ci-C6 em que átomos de hidrogénio 1 a 3 podem ser substituídos por halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo carboxilo, ou um grupo carbamoílo; 4 ΡΕ1852433 um grupo alquenilo C2-C6 em que átomos de hidrogénio 1 a 3 podem ser substituídos por halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo carboxilo, ou um grupo carbamoílo; um grupo alquinilo C2-C6 em que átomos de hidrogénio 1 a 3 podem ser substituídos por halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo carboxilo, ou um grupo carbamoílo; um grupo alcoxilo C1-C6 em que átomos de hidrogénio 1 a 3 podem ser substituídos por halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo carboxilo, ou um grupo carbamoílo; um grupo alquiltio Ci-Cõ em que 1 a 3 átomos de hidrogénio podem ser substituídos por halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo carboxilo, ou um grupo carbamoílo; um grupo de hidrocarbonetos ciclo-alifáticos C3-C7 em que 1 a 3 átomos de hidrogénio podem ser substituídos por halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo carboxilo, ou um grupo carbamoílo; um grupo aralquilo C7-C16 em que átomos de hidrogénio 1 a 3 podem ser substituídos por halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo carboxilo, ou um grupo carbamoílo; um grupo carbamoílo que pode ser mono-substituído ou di-substituído por um grupo substituinte seleccionado de um grupo alcoxicarbonilo C1-C4, um grupo alquilo C1-C4, um grupo alquilsulfonilo C1-C4, e um grupo arilsulfonilo C6-Cio; um grupo arilo C6-Ci0 em que átomos de hidrogénio 1 a 3 podem ser substituídos por halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo carboxilo, ou um grupo carbamoílo e um grupo heterocíclico aromático de 5 a 7 membros em que átomos de hidrogénio 1 a 3 podem ser substituídos por halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo carboxilo, ou um grupo carbamoílo. 5 ΡΕ1852433
  2. 2. Um derivado de carbazole preferencial, seu solvato, ou seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 1, em que o derivado de carbazole, é representado pela seguinte fórmula geral (!'):
    (Γ) R1 res-reivin- pectivamente definição sinónimos com aqueles da dicação 1. 1 Derivado de carbazole, seu solvato, ou seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que na fórmula (I) ou (I1): o anel A representa {um grupo fenilo, um grupo indenilo, um grupo 1-naftilo, ou um grupo 2-naftilo} que pode ter 1 a 3 grupos substituintes seleccionados do grupo A dos grupos de substituintes, ou um grupo {furilo, um grupo tienilo, um grupo pirrolilo, um grupo pirazorilo, um grupo imidazol, um grupo oxazolilo, um grupo isooxazoilo, um grupo tiazolilo, um grupo isotiazolilo, um grupo 1,2,3-oxadiazolilo, um grupo triazolilo, um grupo tiadiazolilo, um grupo piranilo, um grupo piridilo, um grupo piridazinilo, um grupo pirimidinilo, um grupo pirazinilo, ou um grupo azepinilo} que pode ter 1 a 3 grupos substituintes seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes; 6 ΡΕ1852433 X representa =N-, -0- ou -S-; Y representa =N-, -0- ou -S-; a e b podem ser iguais ou diferentes e representam um grupo alquileno C1-C4, em que hidrogénios 1 ou 2 são substituídos por {halogénio, um grupo alquilo C1-C4, ou um grupo alcoxilo C1-C4}; V e Z podem ser iguais ou diferentes e representam um grupo metileno, -NH-, -0-, -S- ou -S(=0)-; W representa um grupo alquileno C1-C10 que pode ter um grupo substituinte seleccionado de um grupo B dos grupos de substituintes, grupo alquenileno C2-C6 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo B dos grupos de substituintes, um grupo alquinileno C2-C6 o que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo B dos grupos de substituintes, um grupo cicloalquileno C3-C7, que pode ter 1 a 3 grupos substituintes seleccionados do grupo B dos grupos de substituintes, um grupo ciclo alquenileno C3-C7, que pode ter 1 a 3 grupos substituintes seleccionados do grupo B dos grupos de substituintes, um grupo arileno C5-C10 que pode ter 1 a 3 grupos substituintes seleccionados do grupo B dos grupos de substituintes, onde o grupo B do grupo dos substituintes representa um grupo incluindo halogénio, um grupo alquilo Ci-Cõ, um grupo alcoxilo C1-C6, um grupo alquiltio C1-C6, um grupo halogeno-alquilo C1-C6, e um grupo arilo C6-C10; R1 representa um grupo alquilo C1-C4 em que hidrogénios 1 a 3 podem ser substituídos por {halogénio, um grupo alquilo C1-C4, um grupo alcoxilo C1-C4, ou um grupo halo-alquilo C1-C4}, ou um grupo alcoxilo C1-C4 em que 7 ΡΕ1852433 hidrogénios 1 a 3 podem ser substituídos por {halogénio, um grupo alquilo C1-C4, um grupo alcoxilo C1-C4, ou um grupo haloalquilo C1-C4}; R2 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C1-C4, em que hidrogénios 1 a 3 podem ser substituídos por um grupo substituinte seleccionado de um grupo de C grupos substituintes, um grupo C1-C4 alcoxilo em que 1 a 3 hidrogénios podem ser substituídos por um grupo substituinte seleccionado do grupo C dos grupos de substituintes, ou um grupo C1-C4 alquiltio em que 1 a 3 hidrogénios podem ser substituídos por um grupo substituinte seleccionado do grupo C dos grupos de substituintes, onde o grupo C dos grupos de substituintes representa um grupo, incluindo halogénio, um grupo alquilo C1-C4, um grupo alcoxilo C1-C4, e um grupo haloalquilo C1-C4, e R3 representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um grupo ciano, ou -C(=0=)R1 (R1 representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um grupo alquilo C1-C4 em que hidrogénios 1 a 3 podem ser substituídos por {halogénio, um grupo alquilo C1-C4, um grupo alcoxilo C1-C4, ou um grupo haloalquilo C1-C4}, um grupo alcoxilo C1-C4 em que hidrogénios 1 a 3 podem ser substituídos por {halogénio, um grupo alquilo C1-C4, um grupo alcoxilo C1-C4, ou um grupo haloalquilo C1-C4}. 1 Derivado de carbazole, seu solvato, ou seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que na fórmula (I) ou (I'): o anel A representa {um grupo fenilo, um grupo ΡΕ1852433 indenilo, um grupo 1-naftilo, ou um grupo 2-naftilo} que pode ter 1 a 3 grupos substituintes seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, ou um grupo {furilo, um grupo tienilo, um grupo pirrolilo, um grupo pirazorilo, um grupo imidazol, um grupo oxazolilo, um grupo isso-oxazoilo, um grupo tiazolilo, um grupo isotiazolilo, um grupo 1,2,3-oxadiazolilo, um grupo triazolilo, um grupo tiadiazolilo, um grupo piranilo, um grupo piridilo, um grupo piridazinilo, um grupo pirimidinilo, um grupo pirazinilo, ou um grupo azepinilo} que pode ter 1 a 3 grupos substituintes seleccionados do grupo A dos grupos de substituintes; X representa =N-, -0- ou -S-; Y representa =N-, -0- ou -S-; a e b podem ser iguais ou diferentes e representam um grupo alquileno C1-C4, em que os hidrogénios 1 ou 2 são substituídos por {halogénio, um grupo alquilo C1-C4, ou um grupo alcoxilo C1-C4}; V e Z podem ser iguais ou diferentes e representam um grupo metileno, -NH-, -0-, -S- ou -S(=0)-; W representa um grupo alquileno C1-C10 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo B dos grupos de substituintes, grupo alquenileno C2-C6 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo B dos grupos de substituintes, um grupo alquinileno C2-C6 o que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo B dos grupos de substituintes, um grupo ciclo alquileno C3-C7, que pode ter 1 a 3 grupos substituintes seleccionados do grupo B dos grupos de substituintes, um grupo ciclo alquenileno C3-C7, que pode ter 1 a 3 grupos substituintes seleccionados do 9 ΡΕ1852433 grupo B dos grupos de substituintes, um grupo arileno C5-C10 que pode ter 1 a 3 grupos substituintes seleccionados do grupo B dos grupos de substituintes, onde o grupo B dos grupos de substituintes representa um grupo incluindo halogénio, um grupo alquilo Ci-Cô, um grupo alcoxilo Ci-C6, um grupo alquiltio Ci-C6, um grupo halogeno-alquilo Ci-C6, e um grupo arilo C6-Cio/ R1 representa um grupo alquilo C1-C4 em que os hidrogénios 1 a 3 podem ser substituídos por {halogénio, um grupo alquilo C1-C4, um grupo alcoxilo C1-C4, ou um grupo haloalquilo C1-C4}, ou um grupo alcoxilo C1-C4 em que hidrogénios 1 a 3 podem ser substituídos por {halogénio, um grupo alquilo C1-C4, um grupo alcoxilo C1-C4, ou um grupo haloalquilo C1-C4}; R2 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C1-C4, em que hidrogénios 1 a 3 podem ser substituídos por {um grupo alquilo C1-C4, um grupo alcoxilo C1-C4, ou um grupo haloalquilo C1-C4}, um grupo alcoxilo C1-C4 em que 1 a 3 hidrogénios podem ser substituídos por {um grupo alquilo C1-C4, um grupo alcoxilo C1-C4, ou um grupo haloalquilo Ci~ C4}, ou um grupo alquiltio C1-C4 em que hidrogénios 1 a 3 podem ser substituído por {um grupo alquilo C1-C4, um grupo alcoxilo C1-C4, ou um grupo haloalquilo C1-C4}; e R3 representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um grupo ciano, -C(=0)R4 (R4 representa um átomo de hidrogénio, grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo C1-C4 em que hidrogénios 1 a 3 podem ser substituídos por {halogénio, um grupo alquilo C1-C4, um grupo alcoxilo C1-C4, ou um grupo haloalquilo C1-C4}), ou -C(=0)NR5R6 (R5 e R6 podem ser iguais 10 ΡΕ1852433 ou diferentes e representam um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um grupo alquilo C1-C4, um grupo alcoxilo C1-C4, um grupo alquilsulfonilo C1-C4, ou um grupo arilsulfonilo C6-C12) ·
  3. 5. Derivado de carbazole, seu solvato, ou seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que na fórmula (I) ou (IT): o anel A representa {um grupo fenilo, um grupo 1-naftilo, ou um grupo 2-naftilo} em que 1 ou 2 hidrogénios podem ser substituídos por {halogénio, um grupo alquilo Ci-C4, ou um grupo alcoxilo C1-C4}, {ou representa um grupo furilo, um grupo tienilo, um grupo pirrolilo, um grupo imidazol, um grupo oxazolilo, um grupo isooxazoílo, um grupo tiazolilo, um grupo isotiazolilo, um grupo piranilo, ou um grupo piridilo} em que 1 ou 2 hidrogénios podem ser substituídos por {halogénio, grupo alquilo C1-C4, ou grupo alcoxilo C1-C4}; X representa =N-, -O- ou -S-; Y representa =N-, -O- ou -S-; a e b podem ser iguais ou diferentes e representam um grupo alquileno C1-C4, em que hidrogénios 1 ou 2 são substituídos por {halogénio, um grupo alquilo C1-C4, ou um grupo alcoxilo C1-C4}; V e Z podem ser iguais ou diferentes e representam um grupo metileno, -NH-, -O-, -S- ou -S(=0)-; W representa {um grupo alquileno C1-C10, um grupo alquenileno C2-C6, ou um grupo alquinileno C2-C6} em que 1 ou 2 hidrogénios podem ser substituídos por {halogénio, um 11 ΡΕ1852433 grupo alquilo Ci~Ce, ou um grupo fenilo}, {a grupo ciclo alquileno C3-C7, um grupo ciclo alquenileno C3-C7, ou um grupo arileno Cõ-Cio} em que 1 a 3 hidrogénios podem ser substituídos por {halogénio, um grupo alquilo Ci-Cõ, ou um grupo fenilo}/ R1 representa um grupo alquilo C1-C4, ou um grupo alcoxilo C1-C4; R2 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alcoxilo C1-C4, ou um grupo alquiltio C1-C4, e R3 representa um grupo hidroxilo ou -C(=0)R4 (R4 representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo C1-C4 em que 1 a 3 hidrogénios podem ser substituídos por (halogénio, um grupo alquilo C1-C4, um grupo alcoxilo C1-C4, ou um grupo haloalquilo C1-C4 }) .
  4. 6. Derivado de carbazole mais preferido, seu solvato, ou seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que na fórmula (I) ou (If): o anel A representa (um grupo fenilo, um grupo 1-naftilo, ou um grupo 2-naftilo} em que 1 ou 2 hidrogénios podem ser substituídos por (halogénio, um grupo alquilo Ci~ C4, ou um grupo alcoxilo C1-C4}, ou (um grupo furilo, um grupo tienilo, um grupo pirrolilo, um grupo imidazol, um grupo oxazolilo, um grupo isooxazoílo, um grupo tiazolilo, um grupo isotiazolilo, um grupo piranilo, ou um grupo piridilo} em que 1 ou 2 hidrogénios podem ser substituído por (halogénio, um grupo alquilo C1-C4, ou um grupo alcoxilo C1-C4}; X e Y representam qualquer um dos seguintes: (i) X 12 ΡΕ1852433 representa -0- e Y representa =N-, (ii) X representa =N- e Y representa -o- ou -S-, e (iii) X representa -S- e Y representa =N-; a e b podem ser iguais ou diferentes e representam um grupo alquileno Ci-C4; V e Z podem ser iguais ou diferentes e representam -NH-, -0-, -S- ou -S(=0)-; W representa um grupo alquileno {um grupo alquileno Ci-Cio, grupo alcoxilo C1-C4 alquenileno C2-C6, ou um grupo alquinileno C2-C6} em que 1 ou 2 hidrogénios podem ser substituídos por {halogénio, um grupo alquilo Ci-C6, ou um grupo fenilo}, {a C3-C7 ciclo alquileno grupo, um grupo ciclo alquenileno C3-C7, ou um grupo C6-Cio arileno} em que 1 a 3 hidrogénios podem ser substituídos por {halogénio, uma alquilo Ci-Cõ, grupo ou um grupo fenilo}/ R1 representa um grupo alquilo C1-C4, ou um grupo alcoxilo C1-C4; R2 representa, um átomo de hidrogénio, um grupo alcoxilo C1-C4, ou um grupo alquiltio C1-C4, e R3 representa -C(=0)R4 (R4 representa um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo C1-C4 em que 1 a 3 hidrogénios podem ser substituídos por {halogénio, um grupo alquilo Ci-C4, um grupo alcoxilo C1-C4, ou um grupo haloalquilo C1-C4}).
  5. 7. Derivado de carbazole mais preferido, seu solvato, seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que na fórmula (I) ou (I'): o anel A representa um grupo fenilo, um grupo 2-furilo, um grupo 2-tienilo, ou um grupo 4-piridilo; 13 ΡΕ1852433 X e Y representam qualquer um dos seguintes: (i) X representa -0- e Y representa =N-, (ii) X representa =N- e Y representa -0- ou -S-, e (iii) X representa -S- e Y representa =N-; a e b representam um grupo metileno; ambos V e Z representa -0-; W representa um grupo alquileno Ci-Cio em que 1 ou 2 hidrogénios podem ser substituídos por um grupo fenilo ou um grupo alquilo Ci-Cõ, um grupo 1,2-fenileno, ou um grupo 1, 3-ciclo-hexilo; R1 representa um grupo metilo; R2 representa um grupo metoxilo, e R3 representa um grupo carboxilo.
  6. 8. Derivado de carbazole, seu solvato, seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que na fórmula (I) ou (I'): 0 anel A representa um grupo fenilo; X representa -0-; Y representa =N-; a e b representam os dois um grupo metileno; V e Z representam os dois -0-; W representa um grupo alquileno Ci-C4, em que 1 ou 2 hidrogénios podem ser substituídos por um grupo alquilo Ci- c4; R1 representa um grupo metilo; R2 representa um grupo metoxilo, e R3 representa um grupo carboxilo. 14 ΡΕ1852433
  7. 9. Derivado de carbazole mais preferido, seu solvato, seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que na fórmula (I) ou (IT): o anel A representa um grupo fenilo; X representa -0-; Y representa =N-; a e b representam um grupo metileno; ambos V e Z representam -0-; W representa um grupo metileno, um grupo metilmetileno, um grupo dimetilmetileno, um grupo etilmetileno, um grupo isopropilmetileno, um grupo de etileno, um grupo metiletileno, ou um grupo isopropiletileno; R1 representa um grupo metilo; R2 representa um grupo metoxilo, e R3 representa um grupo carboxilo.
  8. 10. Derivado de carbazole, seu solvato, seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que na fórmula (I) ou (I'): o anel A representa um grupo fenilo; X representa =N-; Y representa -0-; a e b podem ser iguais ou diferentes e representam um grupo metileno ou um grupo de etileno; Y e Z representam ambos -0-; W representa um grupo alquileno Ci-C4, em que 1 ou 2 hidrogénios podem ser substituídos por um grupo alquilo Ci-C4; R1 representa um grupo metilo; 15 ΡΕ1852433 R2 representa um grupo metoxilo, e R3 representa um grupo carboxilo.
  9. 11. Derivado de carbazole mais preferido, seu solvato, ou seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que na fórmula (I) ou (I'): ácido {9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-me-toxi)-benzi1]-9H-carbazol-4-iloxi}-acético, ácido {9—[4—((2—(furano-2-il)-5-metil-oxazol-4-il)-me-toxi)-3-metoxi-benzil]-9H-carbazole-4-iloxi}-acético, ácido 2 —{9 —[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-metoxi)-benzi1]-9H-carbazol-4-iloxi}-2-metil-propiónico, ácido (±)—2—{9—[3-metoxi-4-((5-meti1-2-fenil-oxazol-4-il)-metoxi)-benzil]-9H-carbazol-4-iloxi}-propiónico, ácido (±)—2—{9—[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-metoxi)-benzil]-9H-carbazole-4-iloxi}-butirico, ácido (±)—2—{9—[4-((2-(furano-2-il)-5-metil-oxazol-4-il)-metoxi)-3-metoxi-benzil]-9H-c-4-arbazoleiloxi}-2-fenilacético, ácido 2 —{9—[4-((2-furano-2-il-5-metil-oxazol-4-il)-metoxi )-3-metoxi-benzil]-9H-carbazole-4-iloxi}-2-metil-propiónico, ácido 2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-tiofeno-2-il-oxazol-4-il)metoxi)-benzil]-9H-carbazole-4-iloxi}-2-metil-propiónico, ácido 2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-piridino-4-il-oxa-zol-4-il)metoxi)-benzil]-9H-carbazole-4-iloxi}-2-metil-propiónico, ácido (±)— 2 —{9 —[3-metoxi-4-((5-meti1-2-fenil-oxazol-4-il)-metoxi)-benzil]-9H-carbazole-4-iloxi}-3-metil-butirico, 16 ΡΕ1852433 ácido (±)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-meti1-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-benzi1]-9H-carbazole-4-iloxi}-valérico, ácido 4 —{9 —[3-metoxi-4-( (5-meti1-2-fenil-oxazol-4-il)-metoxi)-benzi1]-9H-carbazol-4-iloxi}-butirico, ácido 2-meti1-2-{9-[4-((5-meti1-2-fenil-oxazol-4-il)- metoxi)-benzi1]-9H-carbazol-4-iloxi}-propiónico ácido 2—{9—[3—((2—(furano-2-il)-5-metil-oxazol-4-il)-metoxi)-4-metoxilo-benzil]-9H-carbazol-4-iloxi}-2-metil-propiónico, ácido 2 —{9 —[3-metoxi-4-((5-meti1-2-fenil-tiazol-4-il)-metoxi)-benzi1]-9H-carbazol-4-iloxi}-2-metil-propiónico, ácido 2 —{9 —[3-metoxi-4-( (4-meti1-2-fenil-tiazol-5-il)-metoxi)-benzi1]-9H-carbazol-4-iloxi}-2-metil-propiónico, ácido (±)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-meti1-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-benzi1]-9H-carbazole-4-iloxi}-capróico, ácido (±)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-meti1-2-fenil-oxazol-4-il)-metoxi)-benzi1]-9H-carbazole-4-iloxi}-heptano, ácido (±)— 2 —{9 —[3-metoxi-4-((5-meti1-2-fenil-oxazol-4-il)-metoxi)-benzi1]-9H-carbazole-4-iloxi}-caprilico, ácido 5—{9—[3-metoxi-4-((5-meti1-2-fenil-oxazol-4-il)-metoxi)-benzi1]-9H-carbazol-4-iloxi}-valérico, ácido 6—{9—[3-metoxi-4-((5-meti1-2-fenil-oxazol-4-il)-metoxi)-benzi1]-9H-carbazol-4-iloxi} capróico, ácido 3 —{9 —[3-metoxi-4-((5-meti1-2-fenil-oxazol-4-il)-metoxi)-benzi1]-9H-carbazol-4-iloxi}-2,2-dimetil-propiónico, ácido 3—{9—[4—((2—(furano-2-il)-5-metil-oxazol-4-il)-metoxi)-3-metoxi-benzil]-9H-carbazol-4-iloxi}-2,2-dimetil-propiónico, 17 ΡΕ1852433 ácido 3 {9 [3 metoxi 4 ((5-metil-2-piridina-4-il-oxa-zol-4-il)metoxi)-benzi]-9H-carbazole-4-iloxi}-2,2-dimetil-propiónico, ácido (±)-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-metoxi)-benzil]-9H-carbazole-4-iloxi}-fenilacético, ácido (±)—4—{9—[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4- il)metoxi)-benzil]-9H-carbazole-4-iioXi}-2-metil-butírico, ácido (S)-( + )— 2 —{9 —[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxa-zol-4-il)metoxi)-benzil]-9H-carbazole-4-iloxi}-butirico, ácido (S)— 2 —{9 —[3-metoxi-4-( (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-benzil]-9H-carbazole-4-iioxi}-propiónico, ácido (S)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-benzil]-9H-carbazole-4-iioxi}-3-metil-butirico, ácido (S)— 2 —{9 —[3-metoxi-4-((5-meti1-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-benzil]-9H-carbazole-4-ii0xi}-valérico, ácido (R)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-benzil]-9H-carbazole-4-iloxi}-butírico, ácido (R)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-meti1-2-fenil-oxazol-4-i1)metoxi) benzil] 9H carbazole—4 — iloxi}—propiónico, ácido (R)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-meti1-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-benzil]-9H-carbazole-4-iioxi}-3-metil-butírico, ácido (R)-2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-benzil]-9H-carbazole-4-íi0xi}-valérico, ácido 4-((9-(4-((5-metil-2-feniloxazole-4-il)metoxi)-3-metoxibenzil)-9H-carbazol-5-iloxi)metil)-benzóico ácido 2-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-feniloxazole-4-il)- metoxi)-benzil]-9H-carbazol-4-iloxi}_benzóico, ácido 3-{9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-feniloxazole-4-il)- metoxi)-benzil]-9H-carbazol-4-iloxi}-benzóico, 18 ΡΕ1852433 ácido 4 —{9 —[3-metoxi-4-((5-meti1-2-feniloxazole-4-il)-metoxi)-benzil]-9H-carbazol-4-iloxi}-benzóico, ácido (+)-2-(9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-benzil]-9H-carbazole-4-iloxi}-2-fenilacético, ácido (-)-2-(9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-benzil]-9H-carbazole-4-iloxi}-2-fenilacético, ácido (-)-4-(9-[3-metoxi-4-((5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)metoxi)-benzil]-9H-carbazole-4-iloxi}-2-metil-butirico, e ácido (+)-4-(9-[3-metoxi-4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-benzil]-9H-carbazole-4-iloxi}-2-metil-butirico.
  10. 12. Composição medicamentosa incluindo: o derivado do carbazole, seu solvato, ou seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 1; e veiculo farmaceuticamente aceitável.
  11. 13. Agente preventivo e/ou agente terapêutico para a sindrome metabólica, incluindo o derivado de carbazole, seu solvato, ou seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer um dos mencionados ante-riormente 1 a 11 como um ingrediente activo.
  12. 14. Um agente preventivo e/ou agente terapêutico para o fígado gorduroso, obesidade, anormalidades do metabolismo lipidico, adiposidade visceral, diabetes, hiperli-pidemia, intolerância à glicose, hipertensão, doença não-alcoólicas do fígado gorduroso, ou esteato-hepatite não 19 ΡΕ1852433 alcoólica, o agente incluindo o derivado de carbazole, seu solvato, ou seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11 como um ingrediente activo.
  13. 15. Agente preventivo e/ou agente terapêutico para o fígado gorduroso ou obesidade incluindo o derivado de carbazole, seu solvato, ou seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11 como um ingrediente activo.
  14. 16. Um modulador PPAR incluindo o derivado de carbazole, seu solvato, ou seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11 como um ingrediente activo.
  15. 17. Um antagonista PPARy incluindo o derivado de carbazole, seu solvato, ou seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11 como um ingrediente activo.
  16. 18. Utilização do derivado de carbazole, seu solvato, ou sal farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11 para a preparação de um agente preventivo e/ou agente terapêutico para o fígado gorduroso, obesidade, anormalidades do metabolismo lipídico, adiposidade visceral, diabetes, hiperlipidemia, intolerância à glicose, hipertensão, doença não-alcoólica do fígado gorduroso, ou esteato-hepatite não alcoólica. ΡΕ1852433 20
  17. 19. Derivado de carbazole, seu solvato, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, o derivado de carbazole representado pela seguinte fórmula geral (!"):
    em que o anel A representa um grupo arilo Cõ-Cio que pode ter 1 a 3 grupos substituintes seleccionados do grupo A dos grupos de substituintes, ou um grupo heterociclico aromático de 5 a 7 membros que pode ter 1 a 3 grupos substituintes seleccionados do grupo A dos grupos de substituintes; X representa =N-, =CH-, -O- ou -S-; Y representa =N-, -O- ou -S-; a e b podem ser iguais ou diferentes e representam um grupo alquileno C1-C4, que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, um grupo alquileno C2-C4, que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, ou um grupo alquinileno C2-C4, que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes; Z representa um grupo metileno, =N-, -NH-, -O-, -S- -S (=0) -, -s(=0)2-, -C (=0) -; -C(=0)NH- ou -NHC(=0)-; 21 ΡΕ1852433 R1 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C1-C4 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, um grupo alquenilo C2-C4 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, um grupo alquinilo C2-C4 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, ou um grupo alcoxilo C1-C4, que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes; R2 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C1-C4 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, um grupo alquenilo C2-C4 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, um grupo alquinilo C2-C4 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, um grupo alcoxilo C1-C4 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, ou um grupo alquiltio C1-C4 o qual pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes; T representa -OH, -0P, ou -V-W-P'; P representa um grupo alquilo C1-C4 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, um grupo acilo alifático C1-C4 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, ou um grupo acilo aromático C7-C11 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes; 22 ΡΕ1852433 V representa um grupo metileno, =N-, -NH-, -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -C(=0)-, -C (=0) NH- ou -NHC(=0)-; W representa um grupo alquileno Ci-Cio que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, um grupo alquenileno C2-Cio que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, um grupo alquinileno C2-Cio o que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, grupo de hidrocarbonetos ciclo-alifáticos C3-C7 que pode ter 1 a 3 grupos substituintes seleccionados do grupo A dos grupos de substituintes, um grupo arileno C6-Cio que pode ter 1 a 3 grupos substituintes seleccionados do grupo A dos grupos de substituintes; P' representa um grupo alquilo C1-C4 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, um grupo acilo alifático C1-C4 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, ou um grupo acilo aromático C7-Cn que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, o grupo A dos grupos de substituintes representa um grupo, incluindo: halogénio; um grupo hidroxilo; um grupo carboxilo; um grupo ciano; um grupo alquilo Ci-Cõ em que 1 a 3 átomos de hidrogénio podem ser substituídos por halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo carboxilo, ou um grupo carbamoílo; 23 ΡΕ1852433 um grupo alquenilo C2-C6 em que 1 a 3 átomos de hidrogénio podem ser substituídos por halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo carboxilo, ou um grupo carbamoílo; um grupo alquinilo C2-C6 em que 1 a 3 átomos de hidrogénio podem ser substituídos por halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo carboxilo, ou um grupo carbamoílo; um grupo alcoxilo Ci-C6 em que 1 a 3 átomos de hidrogénio podem ser substituídos por halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo carboxilo, ou um grupo carbamoílo; um grupo alquiltio Ci-C6 em que 1 a 3 átomos de hidrogénio podem ser substituídos por halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo carboxilo, ou um grupo carbamoílo; um grupo de hidrocarbonetos ciclo-alifáticos C3-C7 em que 1 a 3 átomos de hidrogénio podem ser substituídos por halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo carboxilo, ou um grupo carbamoílo; um grupo aralquilo C7-C16 em que 1 a 3 átomos de hidrogénio podem ser substituídos por halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo carboxilo, ou um grupo carbamoílo; um grupo carbamoílo que pode ser mono-substituído ou di-substituído por um grupo substituinte seleccionado de um grupo alcoxicarbonilo C1-C4, um grupo alquilo C1-C4, um grupo alquilsulfonilo C1-C4, ou um grupo arilsulfonilo Ce~ C10 ; um grupo arilo C6-Ci0, em que 1 a 3 átomos de hidrogénio podem ser substituídos por halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo carboxilo, ou um grupo carbamoílo e um grupo heterocíclico aromático de 5 a 7 membros em que 1 a 3 átomos de hidrogénio podem ser substituídos por 24 ΡΕ1852433 halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo carboxilo, ou um grupo carbamoilo. 20. 0 derivado de carbazole, seu solvato, ou seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 19 em que na fórmula (I"): o anel A representa {grupo fenilo, grupo indenilo, grupo 1-naftilo, ou grupo 2-naftilo} que pode ter 1 a 3 grupos substituintes seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, ou {um grupo furilo, um grupo tienilo, um grupo pirrolilo, um grupo pirazorilo, um grupo imidazol, um grupo oxazolilo, um grupo isooxazoilo, um grupo tiazolilo, um grupo isotiazolilo, um grupo 1,2,3-oxadiazolilo, um grupo triazolilo, um grupo tiadiazolilo, um grupo piranilo, um grupo piridilo, um grupo piridazinilo, um grupo pirimidinilo, um grupo pirazinilo, ou um grupo azepinilo} que pode ter 1 a 3 grupos substituintes seleccionados do grupo A dos grupos de substituintes; X representa =N-, -0- ou -S-; Y representa =N-, -0- ou -S-; a e b podem ser iguais ou diferentes e representam um grupo alquileno Ci-C4, em que 1 ou 2 hidrogénios podem ser substituídos por {halogénio, um grupo alquilo Ci-C4, ou um grupo alcoxilo Ci-C4}; Z representa um grupo metileno, -NH-, -0-, -S-ou -S (=0) R1 representa um grupo alquilo Ci-C4 em que 1 a 3 hidrogénios podem ser substituídos por {halogénio, um grupo alquilo Ci-C4, um grupo alcoxilo Ci-C4, ou um grupo 25 ΡΕ1852433 haloalquilo C1-C4}, ou um grupo alcoxilo C1-C4 em que 1 a 3 hidrogénios podem ser substituídos por {halogénio, um grupo alquilo C1-C4, um grupo alcoxilo C1-C4, ou uma grupo haloalquilo C1-C4}; R2 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C1-C4, em que 1 a 3 hidrogénios podem ser substituídos por um grupo substituinte seleccionado do grupo C dos grupos de substituintes, um grupo alcoxilo C1-C4 em que 1 a 3 hidrogénios podem ser substituídos por um grupo substituinte seleccionado do grupo C dos grupos de substituintes, ou um grupo alquiltio C1-C4 em que 1 a 3 hidrogénios podem ser substituídos por um grupo substituinte seleccionado do grupo C dos grupos de substituintes, onde o grupo C dos grupos de substituintes representa um grupo, incluindo halogénio, um grupo alquilo C1-C4, um grupo alcoxilo C1-C4, e um grupo haloalquilo C1-C4; T representa -OH, -0P, ou -VWP' P representa um grupo alquilo C1-C4, um grupo acilo alifático C1-C4, ou grupo acilo aromático C7-C11; V representa um grupo metileno, -NH-, -0-, -S- ou -S(=0)-; W representa um grupo alquileno C1-C10 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo B dos grupos de substituintes, grupo alquenileno C2-C6 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo B dos grupos de substituintes, um grupo alquinileno C2-C6 o que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo B dos grupos de substituintes, um grupo ciclo alquileno C3-C7, que pode ter 1 a 3 grupos substituintes seleccionados do grupo B dos 26 ΡΕ1852433 grupos de substituintes, um grupo ciclo alquenileno C3-C7, que pode ter 1 a 3 grupos substituintes seleccionados do grupo B dos grupos de substituintes, um grupo arileno C5-C10 que pode ter 1 a 3 grupos substituintes seleccionados do grupo B dos grupos de substituintes, onde o grupo B dos grupos de substituintes representa um grupo incluindo halo-génio, um grupo alquilo Ci-Cõ, um grupo alcoxilo Ci-Cõ, um grupo alquiltio Cx~Ce, um grupo haloalquilo Ci-Cõ, e um grupo arilo C6-C10; P' representa um grupo alquilo C1-C4, um grupo acilo alifático C1-C4, ou grupo acilo aromático C7-C11. 21. 0 derivado de carbazole, seu solvato, ou seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 19,em que na fórmula (I"): o anel A representa {um grupo fenilo, um grupo indenilo, um grupo 1-naftilo, ou um grupo 2-naftilo} que pode ter 1 a 3 grupos substituintes seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes, ou um grupo {furilo, um grupo tienilo, um grupo pirrolilo, um grupo pirazorilo, um grupo imidazol, um grupo oxazolilo, um grupo iso-oxazoilo, um grupo tiazolilo, um grupo isotiazolilo, um grupo 1,2,3-oxadiazolilo, um grupo triazolilo, um grupo tiadiazolilo, um grupo piranilo, um grupo piridilo, um grupo piridazinilo, um grupo pirimidinilo, um grupo pirazinilo, ou um grupo azepinilo} que pode ter 1 a 3 grupos substituintes seleccionado do grupo A dos grupos de substituintes; X representa =N-, -0- ou -S-; Y representa =N-, -0- ou -S-; 27 ΡΕ1852433 a e b podem ser iguais ou diferentes e representam um grupo alquileno C1-C4, em que 1 ou 2 hidrogénios podem ser substituídos por {halogénio, um grupo alquilo C1-C4, ou um grupo alcoxilo C1-C4}; Z representa um grupo metileno, -NH-, -0-, -S- ou -S(=0)-; R1 representa um grupo alquilo C1-C4 em que 1 a 3 hidrogénios podem ser substituídos por {halogénio, um grupo alquilo C1-C4, um grupo alcoxilo C1-C4, ou um grupo haloalquilo C1-C4}, ou um grupo alcoxilo C1-C4 em que 1 a 3 hidrogénios podem ser substituídos por {halogénio, um grupo alquilo C1-C4, um grupo alcoxilo C1-C4, ou um grupo haloalquilo C1-C4}; R2 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C1-C4, em que 1 a 3 hidrogénios podem ser substituídos por {um grupo alquilo C1-C4, um grupo alcoxilo C1-C4, ou um grupo haloalquilo C1-C4}, um grupo alcoxilo C1-C4 em que 1 a 3 hidrogénios podem ser substituídos por {um grupo alquilo C1-C4, um grupo alcoxilo C1-C4, ou um grupo haloalquilo Ci-C4}, ou um grupo alquiltio C1-C4 em que 1 a 3 hidrogénios podem ser substituído por {um grupo alquilo C1-C4, um grupo alcoxilo C1-C4, ou um grupo haloalquilo C1-C4}; T representa -OH, -0P, ou -V-W-P'; P representa um grupo alquilo C1-C4, um grupo acilo alifático C1-C4, ou um grupo acilo aromático C7-Cn; V representa um grupo metileno, -NH-, -0-, -S- ou -S(=0)-; W representa um grupo alquileno C1-C10 que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo B dos grupos de 28 ΡΕ1852433 substituintes, um grupo alquenileno C2~Ce que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo B dos grupos de substituintes, um grupo alquenileno C2-C6 o que pode ter um grupo substituinte seleccionado do grupo B dos grupos de substituintes, um grupo ciclo alquileno C3-C7, que pode ter 1 a 3 grupos substituintes seleccionados do grupo B dos grupos de substituintes, um grupo ciclo alquenileno C3-C7, que pode ter 1 a 3 grupos substituintes seleccionados do grupo B dos grupos de substituintes, um grupo arileno C5-C10 que pode ter 1 a 3 grupos substituintes seleccionados do grupo B dos grupos de substituintes, onde o grupo B dos grupos de substituintes representa um grupo incluindo halogénio, um grupo alquilo Ci-Cõ, um grupo alcoxilo Ci-Cõ, um grupo alquiltio Ci-Cô, um grupo haloalquilo Ci~Ce, e um grupo arilo C6-Cio, e P' representa um grupo alquilo C1-C4, um grupo acilo alifático C1-C4, ou um grupo acilo aromático Ci-Cn.
  18. 22. Um derivado de carbazole mais preferido, seu solvato, ou seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 19, em que na fórmula (I"): o anel A representa {um grupo fenilo, um grupo 1-naftilo, ou um grupo 2-naftilo} em que 1 ou 2 hidrogénios podem ser substituídos por {halogénio, um grupo alquilo Ci-C4, ou um grupo alcoxilo C1-C4}, {ou representa um grupo furilo, um grupo tienilo, um grupo pirrolilo, um grupo imidazol, um grupo oxazolilo, um grupo iso-oxazoilo, um grupo tiazolilo, um grupo isotiazolilo, um grupo piranilo, ou um grupo piridilo} em que 1 ou 2 hidrogénios podem ser 29 ΡΕ1852433 substituídos por {halogénio, um grupo alquilo C1-C4, ou um grupo alcoxilo C1-C4}; X representa =N-, -0- ou -S-; Y representa =N-, -0- ou -S-; a e b podem ser iguais ou diferentes e representam um grupo alquileno Ci-C4; Z representa um grupo metileno, -NH-, -0-, -S- ou -S(=0)-; R1 representa um grupo alquilo C1-C4, ou um grupo alcoxilo C1-C4; R2 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alcoxilo C1-C4, ou um grupo alquiltio C1-C4/ T representa -OH, -0P, ou -V-W-P'; P representa um grupo alilo, um grupo benzilo, um grupo metoximetilo, ou um grupo t-butilo; V representa um grupo metileno, -NH-, -0-, -S- ou -S(=0)-; W representa um grupo alquileno {C1-C10, um grupo alquenileno C2-C6, ou um grupo alquinileno C2-C6} em que 1 ou 2 hidrogénios podem ser substituídos por {halogénio, um grupo alquilo 0ι-0δ, ou um grupo fenilo}, ou {um grupo ciclo alquileno C3-C7, um grupo ciclo alquenileno C3-C7, ou um grupo arileno Cõ-Cio} em que 1 a 3 hidrogénios podem ser substituídos por {halogénio, um grupo alquilo Ci-Cô, ou um grupo fenilo}; e P' representa um grupo alquilo C1-C4, um grupo alilo, um grupo benzilo, ou um grupo metoximetilo.
  19. 23. Um derivado de carbazole, seu solvato, ou 30 ΡΕ1852433 seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 19, em que na fórmula (I"): o anel A representa {um grupo fenilo, um grupo 1-naftilo, ou um grupo 2-naftilo} em que 1 ou 2 hidrogénios podem ser substituídos por {halogénio, um grupo alquilo Ci~ C4, ou um grupo alcoxilo C1-C4}, {ou representa um grupo furilo, um grupo tienilo, um grupo pirrolilo, um grupo imidazol, um grupo oxazolilo, um grupo iso-oxazoí lo, um grupo tiazolilo, um grupo isotiazolilo, um grupo piranilo, ou um grupo piridilo} em que 1 ou 2 hidrogénios podem ser substituídos por {halogénio, um grupo alquilo C1-C4, ou um grupo alcoxilo C1-C4}; X e Y representam qualquer um dos seguintes: (i) X representando -O- e Y representa =N-, (ii) X representa =N-e Y representa -O- ou -S-, e (iii) X representa -S- e Y representa =N-; a e b podem ser iguais ou diferentes e representam um grupo alquileno Ci-C4; Z representa -NH-, -0-, -S- ou -S(=0)-; R1 representa um grupo alquilo C1-C4, ou um grupo alcoxilo Ci-C4; R2 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alcoxilo C1-C4, ou um grupo alquiltio Ci-C4; T representa -OH, -0P, ou -V-W-P'; P representa um grupo alilo, um grupo benzilo, um grupo metoximetilo, ou um grupo t-butilo; V representa -NH-, -0-, -S- ou -S(=0)-; W representa um grupo alquileno {C1-C10, um grupo alquenileno C2-C6, ou um grupo alquinileno C2-C6} em que 1 31 ΡΕ1852433 ou 2 hidrogénios podem ser substituídos por {halogénio, um grupo alquilo C1-C6, ou um grupo fenilo}, ou {um grupo ciclo alquileno C3-C7, um grupo ciclo alquenileno C3-C7, ou um grupo arileno Cõ-Cio} em que 1 a 3 hidrogénios podem ser substituídos por {halogénio, um grupo alquilo Ci-Cõ, ou um grupo fenilo}; e P' representa um grupo alquilo C1-C4, um grupo alilo, um grupo benzilo, ou um grupo metoximetilo. Lisboa, 30 de Janeiro de 2012 1 ΡΕ1852433 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição * WO 0130343 A * WO G28683SSÂ * WO 03000885 A * WO 2084024705 A * WO Q12S6S3 A - WOG2G0255Â * WO 0200258 A « WO 0200257 A * WO 02074342 A « WO 02079454 Â * WOS81S4S4Â * WO §803377 A * WO 2004048333 A * WO 0138325 A * DE 2243574 * JP 2004318872 A Literatura que não e de patentes citada na Descrição * Cm: Opin. Ctoem. SΜ, 1987, set 1 , 235-241 * Ce& 1895, vsl 83, 841; -SSD * J. Btooterh. Mstec. &oi.. 1394, voi. 51. 157 Gess· Btgressfesaj. 1995, vdí. 4, 281 * BSochem:. Biopfrp&. R&s. Cmmm., 1SS8, v6s. 224, 431 * &&SÍ. EraataftJOfc, 1892, vsL 8, '1634 * Leiímsffiíí, J J,, J. SMCfiam., 1995. vel. 270, 12953-12:966 ♦ €aB, 1S85, wi 83,803-812 - €»*. 1995, «tf. 83,813-819 ♦ Msf. ©ff, ia voi, 4,597 ♦ 0, Ofe. famst, «, 5.C1, §8, 1084-1; 009 ♦ 4. Omni,, 1986, 271, 9455-9459 ♦ Qrgmio leSers, 2003:, vaf. 5,37SS « Tstrskeásvr, isttem, 2S04-, 45, §9
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