CN101036752A - 一种中药组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种中药组合物和含有该组合物的药物，以及该药物的制备方法和应用，其中组合物的重量组分包括枸杞子15－35份、石斛10－25份、丹参10－25份、牡丹皮5－20份、玄参5－20份、菊花5－20份和三七5－20份，所述组分的来源可以是中药材或相当于上述中药材生药量的提取物；本发明的中药组合物可用于治疗糖尿病视网膜病变等糖尿病的严重并发症的疾病。

Description

一种中药组合物

技术领域

本发明涉及一种中药组合物，具体地说，是可以降糖明目的中药组合物，尤其可用于治疗糖尿病的严重并发症，例如糖尿病性视网膜病变，该组合物的组分可以是直接粉碎成粉末入药的中药材或经提取得到的中药提取物。

背景技术

糖尿病性视网膜病变是糖尿病的严重并发症之一，其病变表现为微血管瘤形成、出血、水肿渗出等血管的改变，导致视网膜水肿，黄斑囊样水肿，视网膜出血，以及毛细血管闭塞和新生血管形成。有数据表明，我国人群的糖尿病病程8年以上的，发生糖尿病视网膜病变者约占50％以上，随着病程的延长，糖尿病视网膜病变的发生率随之增高，早期眼部常无自觉症状，随着病变的加重可有视力减退，眼前有黑影和视物变形等，严重者可致使视力丧失。糖尿病视网膜病变在中医学尚无与之相应的病名，根据病程的不同阶段的临床表现，可属于中医学“视瞻昏渺”等病症的范畴。

由于糖尿病视网膜病变是糖尿病引起的，因此其病因病机与糖尿病有密不可分的关系，糖尿病的病因病机多于先天禀赋不足、素体阴虚；或因饮食失节；或因情志不遂；或因劳欲过度所致。糖尿病视网膜病变的临床表现有阴虚燥热、气阴两虚、肝肾阴虚、脾气虚弱、瘀血内阻等症候。

现在用于治疗糖尿病视网膜病变等疾病的药物很多，如：明目地黄丸等，临床应用中，这些药物大都因制剂粗糙、质量不易控制、药品稳定性较差等原因致使其不能长久占领市场，由此可见中成药在糖尿病视网膜病变的治疗市场相对来说仍是个空白，因此市场急需开发一种疗效确切并且显著、工艺精良、药品质量稳定的治疗糖尿病视网膜病变的中药药物。

发明内容

本发明人源于中医理论，总结多方经验，将古方与经验方结合，经过临床实践经验化载而成。本发明为中药组合物，优选是由七味中药经过提取精制制得，可大大改善阴虚燥热、气阴两虚、肝肾阴虚、脾气虚弱、瘀血内阻等症候，而且活血明目的疗效确切，安全有效。

本发明的目的在于提供一种中药组合物及包括该组合物的药物，该组合物和药物具有降糖明目的功效。

本发明的目的还在于提供上述药物的制备方法，通过该方法，可得到用于治疗糖尿病视网膜病变的疗效显著、工艺精良、质量稳定的药物组合物。

本发明的还提供了上述中药组合物在制备治疗治疗糖尿病视网膜病变的药物中的应用。

为了达到上述目的，本发明提供了一种中药组合物，该组合物中组分(重量份)包括：枸杞子15-35份、石斛10-25份、丹参10-25份、牡丹皮5-20份、玄参5-20份、菊花5-20份和三七5-20份，所述组分的来源可以是中药材或相当于上述中药材生药量的中药提取物。

本发明的上述组合物主要针对糖尿病视网膜病变等疾病设立，其为中药复方，注重于活血化瘀、滋补肝肾、活血明目，原料药的药源广泛，无毒副作用。

本发明的组合物处方合理，按照传统医学的方解，方中以枸杞子为君药，用于治疗消渴，对消渴引起的视物模糊尤为适宜；石斛、丹参为臣药；牡丹皮、玄参、菊花和三七为佐药；诸药合用，共凑滋补肝肾、活血明目之功效。

本发明的组合物中采用的菊花优选杭菊花。

本发明的组合物中，可选择药味全部生粉入药，也可以提取物的形式入药，只要包括了上述组分，该组合物即可达到治疗糖尿病视网膜病变的药效。在本发明的优选实施例中，枸杞子、石斛、丹参、玄参和(杭)菊花以水提取物的形式入药；三七和牡丹皮以醇提取物的形式入药，水提取物与醇提取物合并成药液，优选浓缩成浸膏，即可。

在本发明的优选实施方案中，上述药物组合物的组分和配比(重量)优选：枸杞子20-30份、石斛15-20份、丹参15-20份、牡丹皮10-15份、玄参10-15份、菊花10-15份和三七10-15份，更优选枸杞子25.2份、石斛16.8份、丹参16.8份、牡丹皮12.6份、玄参12.6份、菊花12.6份和三七12.6份。

本发明还提供了一种可以降糖明目的药物，其包括上述中药组合物和药学可接受的辅料，根据药物剂型的不同，所选择的辅料也不同，在该药物中，可以是任何剂型，优选为口服剂型，其为药学意义上的所有可供口服的剂型，例如蜜丸、水蜜丸、水丸、颗粒剂、胶囊剂、片剂、散剂、口服液或糖浆剂，更优选颗粒剂、胶囊剂和口服液，在本发明的实施例中，最优选胶囊剂。药理药效实验证明，本发明药物的疗效明显优于已有的可以降糖明目的中成药(例如：明目地黄丸等)，与之相比，本发明组合物最大程度地降低了用药量，方便了服用，而且提高了药效。

本发明还提供了上述药物的制备方法，其中包括：

(1)将三七和牡丹皮用醇提取得醇提取物；

(2)枸杞子、石斛、丹参、玄参和菊花加水提取，用醇沉淀，取上清液得水提取物；

(3)将醇提取物和水提取物合并，即可。

还可以继续浓缩至相对密度1.00-1.25(大约55摄氏度)制成浸膏。

为了得到活性成分更稳定、有效成分含量更高的药物组合物，上述步骤(1)中可用乙醇作为提取溶剂，优选70～80％的乙醇，可以分别提取以阿宽衣混合提取；步骤(2)中用来沉淀除杂的醇优选乙醇；步骤(2)优选加水提取(分别提取或者混合提取)后，过滤，滤液加乙醇沉淀，加乙醇量至溶液含乙醇达到约60％，沉淀，取上清液。

本发明组合物制备成各种口服剂型的工艺如下：

颗粒剂型：将上述浸膏加入糊精或其它粘合剂，充分混匀，置60-80℃干燥，粉碎；再与矫味剂(如甜菊素)充分混匀，制粒，干燥，即得。

片剂：将上述浸膏加入糊精或其它粘合剂，充分混匀，置60-80℃干燥粉碎；也可根据需要加入矫味剂，加适量粘合剂(例如淀粉)混匀，制粒、干燥，再加入适量润滑剂(例如硬脂酸镁)、崩解剂(羧甲基淀粉钠)混匀，压片，还可根据需要进行包衣，即得。

胶囊剂：将上述浸膏加入糊精或其它粘合剂，充分混匀，干燥，粉碎；再与矫味剂(如甜菊素)、适量填充剂(如淀粉)混匀，干燥，装入胶囊，即得。

根据本领域常规技术，本发明的组合物也可制成蜜丸、水蜜丸、水丸、蜡丸、浓缩丸，其工艺步骤均为常规操作，可视药材情况不同酌情改变工艺条件，其为本领域技术人员所公知。

针对所需要的产品的不同，本发明药物的制备步骤也可不同，但均为公知常识性制剂工艺，不再一一描述。

在上述优选实施方案中，制备工艺路线的具体参数的设计是根据不同的中药材的性质及药理作用不同，经过分析和筛选确定的优化工艺，经药理药效学实验证明，其为较合理的优选工艺方案。提取的技术条件(提取的最佳技术参数)是以出膏率为指标，采用三因素三水平表进行正交试验来确定的。

本发明的组合物中所采用的中药材均为2000年版药典所收载的药材，经鉴定，各项指标均符合药典规定。

本发明的组合物及药物的定性鉴定：按中国药典2000年版一部附录VIB的实验方法，本发明组合物和药物配制在与对照药材色谱相应位置上显示相同斑点，证明本发明组合物含有枸杞子、石斛、丹参、牡丹皮、玄参、菊花和三七。

本发明组合物及药物中砷盐和重金属的检查：按中国药典2000年版一部附录IXE、IXF项下的规定，对样品的砷盐和重金属进行检查，结果在规定范围内。

本发明组合物及药物的卫生学检查：符合药典一部卫生学标准。

本发明组合物以及药物的毒理研究：小鼠对本发明组合物和药物的最大给药量为95.2g生药/Kg，相当于临床用量0.2184g生药/Kg的435.9倍。

本发明提供了上述组合物在制备治疗糖尿病视网膜病变的药物中的应用。

                     药理药效学试验研究

实验用药：本发明实施例1的胶囊剂药物(以下称为降糖明目胶囊)；

对照药：明目地黄丸(生产厂家为北京勃然制药有限公司)；怡开(胰激肽原酶肠溶片，改善微循环作用，主要用于微循环障碍性疾病，如糖尿病引起的肾病、周围神经病、视网膜病等，常州千红生化制药有限公司生产)。

实验动物：C57BL/B雄性小鼠，由北京维通利华实验动物技术有限公司购入，为SPF/VAF级。

试剂：链胭佐菌素(streptozotocin，STZ)由美国Sigma公司购入试剂；血糖仪试纸。

主要测试本发明降糖明目胶囊对STZ糖尿病小鼠的视网膜病变抑制作用。

实验方法：

STZ糖尿病模型的建立：小鼠适应性饲养3天，测空腹血糖均低于7mmol/L，随机分为正常对照组、STZ模型对照组、明目地黄丸对照组、怡开对照组、降糖明目胶囊大、中、小剂量组，每组10只。小鼠空腹15小时，一次性腹腔注射2％的STZ(STZ溶于0.1M的枸橼酸缓冲液，PH4.4，微孔滤膜过滤除菌，新鲜使用)剂量为175mg/kg体重。正常对照组小鼠腹腔注射相等剂量的柠檬酸缓冲液。

给药剂量和方法：

明目地黄九：小鼠给药量为3.6g/kg/日，一日一次，连续给药80天。

怡开：小鼠给药量为108μg/kg/日，1次/日，连续给药80天。

降糖明目胶囊大、中、小剂量组分别给予3.93、1.96、0.98g生药/kg，一日一次，连续给药80天。

正常对照组和STZ模型对照组每天给予纯水。

血糖和体重的测定：

在诱发后第3、7、30和60天，取小鼠尾血用血糖仪测空腹血糖，称量体重。

眼球病理切片检查：

在诱发后第80天，分别取各组小鼠眼球，用10％甲醛固定过夜，脱水，从矢状面角膜前极到视神经剖开眼球，蜡块包埋，用病理切片机从矢状面角膜前极到视神经进行4μm切片，进行常规HE染色。每只小鼠随机取3张切片，对每张切片进行视网膜血管计数并照相。

统计分析：结果用SPSS 6.0软件进行检验。

结果：

1.一般状况及体重：对照组小鼠每日饮水量少，尿量少，皮毛光滑、柔顺，体重随周龄增大而稳步增长；STZ模型对照组小鼠每日饮水量及尿量明显多于正常对照组，体重明显减轻。明目地黄丸、怡开和降糖明目胶囊治疗组小鼠每日饮水量及尿量与STZ模型诱发组无明显区别，体重较正常组都显著减轻。但降糖明目胶囊大剂量治疗组小鼠的体重比明目地黄丸对照组明显增加。各组小鼠体重见表1。

                            表1.对STZ糖尿病小鼠体重的影响

组别	剂量(g生药/kg)	给药3天	给药7天	给药30天	给药60天
						正常对照组模型对照组怡开明目地黄丸降糖明目胶囊降糖明目胶囊降糖明目胶囊	--108μg3.60.981.963.93	22.20±1.4821.60±1.2621.70±1.4922.60±1.9021.60±1.5822.00±0.9422.80±1.69	24.00±1.0519.70±1.3419.00±1.9420.40±0.84*20.60±2.1221.40±2.3721.50±1.72*	28.60±1.9017.80±1.1419.80±1.48**19.60±1.26**19.80±1.75**21.40±2.12**21.20±1.23**	31.14±2.2717.67±1.5118.67±2.0720.00±1.21**19.00±2.1019.67±1.51**21.60±1.25**

^*P＜0.05 ^**P＜0.01，与模型对照组比较

2.空腹血糖：注射STZ 3天后，各组小鼠空腹血糖都明显升高，明目地黄丸、恰开和小剂量降糖明目胶囊对血糖的升高无明显影响，但大剂量和中剂量降糖明目胶囊可在一定程度上抑制血糖的升高，大剂量降糖明目胶囊比中剂量降糖明目胶囊的作用更明显。小鼠注射STZ 3天后，中剂量降糖明目胶囊不能抑制血糖的升高，但7天后，中剂量降糖明目胶囊治疗组小鼠的血糖明显低于单纯STZ诱发组，P＜0.05；而大剂量降糖明目胶囊治疗组小鼠在注射STZ 3天P＜0.05和7天P＜0.01后，其空腹血糖都明显低于模型对照组。虽然降糖明目胶囊不能使血糖恢复到正常水平，但它对血糖升高的抑制作用是肯定的。各组小鼠空腹血糖浓度见表2。

                          表2.对STZ糖尿病小鼠空腹血糖的影响

组别	剂量(g生药/kg)	给药3天	给药7天	给药30天	给药60天
						正常对照组模型对照组怡开明目地黄丸降糖明目胶囊降糖明目胶囊降糖明目胶囊	--108μg3.60.981.963.93	4.92±0.7021.29±3.9622.35±2.9323.03±3.9523.06±2.4220.09±2.4518.22±2.06*	5.22±0.6725.27±2.5225.14±4.7922.56±3.7622.17±3.0422.94±2.59*20.70±3.49**	5.25±0.6223.58±2.6923.59±2.7523.42±2.5424.27±2.7822.99±2.4521.79±2.96	6.29±0.8533.03±6.2430.55±1.8332.02±1.1230.50±2.3129.85±6.0828.30±2.03

^*P＜0.05 ^**P＜0.01，与模型对照组比较

3.视网膜血管检查及计数：正常小鼠视网膜内毛细血管少。小鼠注射STZ 80天后，视网膜内毛细血管明显增多，P＜0.01；尽管明日地黄丸和怡开对血糖升高无抑制作用，但该治疗组小鼠的血管计数明显低于STZ模型对照组，P＜0.01，大、中、小剂量的胶囊均可显著抑制视网膜血管的改变，视网膜内大血管无明显变细，毛细血管无明显增多，P＜0.01；其效果明显优于明日地黄丸和怡开。各组视网膜血管计数。结果见表3。

              表3.对STZ糖尿病小鼠血管计数的影响

组别	剂量(g生药/kg)	血管计数(条/切片)
			正常对照组模型对照组怡开明目地黄丸降糖明目胶囊降糖明目胶囊降糖明目胶囊	--108μg3.60.981.963.93	11.14±6.7469.86±15.4559.75±5.11**56.12±5.93**42.27±8.17**##36.40±5.04**##31.04±7.27**##

^*P＜0.05  ^**P＜0.01与正常组比较；与明目地黄丸比较，^**P＜0.01

4.视网膜病理检查：正常小鼠视网膜内各层排列规则，节细胞均匀整齐，神经纤维层内益管壁平滑，管腔较大，视网膜内毛细血管数量较少；小鼠注射STZ80天后，视网膜内大血管可见管壁加厚，管腔明显变细，出现大量新生血管并出现微血管瘤，突向玻璃体腔。视网膜节细胞肿胀，排列紊乱，内界膜增厚，内丛状层有肿胀，外丛状层毛细血管出现，外核层改变不大。各治疗组视网膜病理改变均小于模型组，均未见微血管瘤出现；大剂量降糖明目胶囊可显著抑制小鼠视网膜的病理改变，视网膜内各层基本排列规则，新生血管较模型组明显减少，节细胞层改变不明显。

本实验就其主要药效学进行了实验观察，利用链服佐菌素(STZ)-糖尿病小鼠模型进行药物治疗，观察实验药物对小鼠血糖及视网膜血管病变的影响。实验结果表明：以STZ诱发雄性小鼠的体重明显降低，空腹血糖明显升高，视网膜内血管计数增高，视网膜节细胞神经纤维层增厚，节细胞核排列紊乱：降糖明目胶囊大、中、小剂量组可显著缓解STZ糖尿病小鼠体重减轻；大、中剂量组可使STZ致小鼠空腹血糖的升高有明显的降低作用，大、中、小剂量组可使视网膜内血管计数较STZ-糖尿病小鼠明显降低，视网膜节细胞神经纤维层改变不明显。

结论：本发明的药物对STZ诱发糖尿病小鼠的视网膜新生血管增生有抑制作用。

具体实施方式

为了更清晰说明发明目的和技术方案，借助下述实施例进一步详述。

实施例1：

本发明的组合物的处方：枸杞子252g、石斛168g、丹参168g、牡丹皮126g、玄参126g、杭菊花126g和三七126g。

制备方法：

以上七味药，三七、牡丹皮加75％乙醇回流提取三次，每次1.5小时，加乙醇6倍量，滤过，回收乙醇得药液；其余枸杞子、石斛、丹参、玄参和杭菊花加水煎煮二次，每次1.5小时，加水10倍量，合并煎液，滤过，滤液加乙醇至含醇量达60％，静置24小时，滤过，回收乙醇，再和上述醇提得到的药液合并，浓缩至相对密度为1.08-1.10(55℃)，减压干燥成干膏，粉碎，即得到本发明的组合物。

胶囊剂制备方法：

上述得到的组合物与适量淀粉混匀至400g，装入胶囊，即可。

该胶囊临床推荐剂量为1.6g/次，3次/日。

实施例2：

组合物处方：枸杞子20份、石斛15份、丹参15份、牡丹皮10份、玄参10份、菊花10份和三七15份

制备方法：

以上七味药，三七、牡丹皮加70％乙醇回流提取2小时，加乙醇3倍量，滤过，回收乙醇得药液；其余枸杞子、石斛、丹参、玄参和杭菊花加水煎煮2小时，加水5倍量，合并煎液，滤过，滤液加乙醇至含醇量达60％，静置24小时，滤过，回收乙醇，再和上述醇提得到的药液合并，浓缩至相对密度为1.08-1.10(55℃)，减压干燥成干膏，粉碎，即得到本发明的组合物。

片剂制备方法：

将上述得到的组合物干膏加入糊精，充分混匀，置60-80℃干燥粉碎；加适量淀粉和崩解剂羧甲基淀粉钠，混匀，制粒、干燥，再加入适量润滑剂硬脂酸镁，混匀，压片，即得。

上述原料药材菊花也可用杭菊花替代，效果更好。

实施例3：

组合物处方：枸杞子30份、石斛20份、丹参20份、牡丹皮15份、玄参15份、菊花15份和三七10份

制备方法：

以上七味药，三七、牡丹皮加80％乙醇回流提取，加乙醇2倍量，滤过，回收乙醇得药液；其余枸杞子、石斛、丹参、玄参和杭菊花加水煎煮，加水3倍量，合并煎液，滤过，滤液加乙醇至含醇量达60％，静置24小时，滤过，回收乙醇，再和上述醇提得到的药液合并，浓缩至相对密度为1.08-1.10(55℃)，减压干燥成干膏，粉碎，即得到本发明的组合物。

颗粒剂制备方法：

将上述得到的组合物加入糊精，充分混匀，置60-80℃干燥，粉碎；再与矫味剂(例如甜菊素)充分混匀，制粒，干燥，即得。

以上描述了本发明优选实施方式，然其并非用以限定本发明。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。

Claims (10)

1、一种中药组合物，其由以下重量的组分组成：枸杞子15-35份、石斛10-25份、丹参10-25份、牡丹皮5-20份、玄参5-20份、菊花5-20份和三七5-20份，所述组分的来源可以是中药材或相当于上述中药材生药量的中药提取物。

2.权利要求1所述的中药组合物，其中所述组分为：枸杞子20-30份、石斛15-20份、丹参15-20份、牡丹皮10-15份、玄参10-15份、菊花10-15份和三七10-15份。

3.权利要求1所述的中药组合物，其中所述组分为：枸杞子25.2份、石斛16.8份、丹参16.8份、牡丹皮12.6份、玄参12.6份、菊花12.6份和三七12.6份。

4.权利要求1所述的中药组合物，其中，枸杞子、石斛、丹参、玄参和菊花为该药材的水提取物；三七和牡丹皮为该药材的乙醇提取物。

5.权利要求1-4任一项所述的中药组合物的制备方法，包括以下步骤：

(1)将三七和牡丹皮用乙醇提取得到乙醇提取物；

(2)枸杞子、石斛、丹参、玄参和菊花加水提取，用乙醇沉淀，取上清液得到水提取物；

(3)将乙醇提取物和水提取物合并。

6.一种治疗糖尿病视网膜病变的药物，其中包括权利要求1-4任一项所述的中药组合物和药学可接受的辅料。

7.权利要求6所述的药物，其为口服剂型，包括蜜丸、水蜜丸、水丸、颗粒剂、胶囊剂、片剂、散剂、口服液或糖浆剂。

8.权利要求7所述的药物，其为胶囊剂。

9.权利要求7所述的药物的制备方法，其中包括：

(1)将三七和牡丹皮用乙醇提取得到乙醇提取物；

(2)枸杞子、石斛、丹参、玄参和菊花加水提取，用乙醇沉淀，取上清液得到水提取物；

(3)将乙醇提取物和水提取物合并；

(4)浓缩至相对密度1.00-1.25制成浸膏，再加入药学可接受的辅料，得到所述的药物。

10.权利要求1所述的组合物在制备治疗糖尿病视网膜病变的药物中的应用。