CN101804128B - 一种治疗炎症性肠病的药物组合物及该组合物在制备治疗炎症性肠病药物中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种包含松花粉和绿茶提取物的药用组合物以及该药物组合物在治疗炎症性肠病中的用途,本发明还公开了绿茶提取物的制备方法,具体为取茶叶粉碎成粉末,以10-30倍量加入提取溶剂,加热提取10-60分钟,过滤,回收滤液,再经氯化钙沉淀,调节pH,抽滤,滤饼用盐酸溶液溶解,调节溶液的pH值为4左右。将溶液加热至微沸并趁热过滤,滤液冷却后移入分液漏斗。加入乙酸乙酯萃取,用旋转蒸发器回收乙酸乙酯,蒸干即得绿茶提取物。其中EGCG含量为10%~90%,优选为EGCG含量30%-70%。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域,具体是指一种药物组合物及其制备方法,以及该药物组合物在制备治疗炎症性肠病的药物中的用途。
背景技术
炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)是一组病因不明的慢性肠道炎症性疾病,包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)和克罗恩病(Crohn’s disease,CD)。近年来国内外IBD的发病率呈上升趋势,其病因和发病机制是多方面因素引起的,即在遗传物质基础上,由于抗原刺激和体内免疫***的激活,各种环境因素相互作用而引起的慢性肠道炎症。目前确切病因和发病机制仍不甚清楚,其发病机制的复杂性给临床根治造成了一定的困难,被世界卫生组织列为现代难治病之一。目前用于治疗IBD的药物有传统的水杨酸类制剂、皮质激素、免疫抑制剂和新兴的生物制剂,因长期服用的不良反应和价格因素,寻找IBD新的治疗方法和药物已经逐渐成为一种热点。
绿茶提取物的主要活性成分是多酚类物质茶多酚,为淡黄色粉末,占茶叶干重的18~36%,茶多酚中含量最高的物质是表没食子儿茶素没食子酸酯(epigallocatechin-3-gallate,EGCG),EGCG也是儿茶素类化合物中生物学效应最强的一种。大量的流行病学研究、体外实验及动物实验证实,茶多酚具有很强的抗炎作用。发生炎症时活化的巨噬细胞和淋巴细胞分泌细胞因子并介导一系列的炎症反应过程,这些致炎细胞因子包括核转录因子-κB(NF-κB)、白细胞介素-1(IL-1)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、趋化因子白细胞介素-8(IL-8)、一氧化氮(NO)及巨噬细胞趋化因子等,茶多酚抗炎主要机制是减少细胞因子生成量,从而达到抑制炎症的发生或减轻炎症程度以及缩短炎症持续时间。Patricia A.Abboud等【Patricia A.Abboud,Paul W.Hake,Timothy J.Burroughs,et al.Therapeutic effect of epigallocatechin-3-gallate in a mousemodel of colitis.European Journal of Pharmacology 2008,(579):411-417.】通过结肠炎鼠模型证实,EGCG给药组与空白组比较,能够有效的改善腹泻状况,体重没有明显的减轻,结肠损伤只表现出水肿和充血的状况。试验证明【冉志华,陈迟萧,树东.表没食子儿茶素没食子酸酯对乙酸诱导的大鼠结肠炎抗炎作用机制的研究.[J]胃肠病学,2008,13(8):465~468.】:EGCG可通过调节免疫因子表达而达到抗炎的治疗作用,使结肠炎症反应减轻,其疗效优于传统药物柳氮磺吡啶(SASP)。
松花粉药名松花、松黄,是我国松科植物马尾松Pinus m assoniana Lam b.、油松Pinustabulaeform is Carr.或同属数种植物的干燥花粉,为鲜黄色或淡黄色细粉,其性味甘平无毒。松花粉药食兼用的历史已逾千年,是中医古藉中收载的两种花粉之一,是祖国医药学宝库中仅有的食、药兼用花粉品种,我国第一部药典《神农本草经》中就有“松黄”的记载,将其列为上品;唐代官颁药典《新修本草》也将其收录其中;明朝李时珍在《本草纲目》中更称:“松花、甘、温、无毒。润心肺、益气,除风止血,亦可酿酒。”作为古老的药源和营养源,近年国家***已确认松花粉为新资源食品,并列为普通食品管理,现已收入2005版《中国药典》。
松花粉含有松树植株所具有的一切营养成分和生命活性物质,其中有多种蛋白质、20余种氨基酸(包括人体必须的8种)、15种维生素、30多种矿物质元素、11%的脂肪、近百种酶和辅酶,以及核酸、不饱和脂肪酸、卵磷脂、类黄酮、单糖、多糖、纤维素等,总量达到200余种,且搭配合理能够全部补充、均衡人体所需的营养,具有提高免疫力、抗衰老、抗疲劳、调整机体代谢、降血脂和养颜等功效,在国内外已被广泛地应用于保健品、药品、化妆品和饲料添加剂等领域。
炎症性肠病的发生原因和致病机制迄今尚未完全阐明,多年研究证实该病与自身免疫反应有关,异常的免疫反应或正常免疫调节的破坏是其发病的重要环节。松花粉中所含多糖具有免疫调节功能,能改善由免疫功能异常所导致的肠黏膜功能下降或丧失;其中所含有效成分多糖及多种营养成分(氨基酸、微量元素及维生素C等),对受损肠黏膜有修复和营养作用。松花粉中的纤维素能够可以减少胆汁酸的吸收量,改变食物的消化速度和消化液的分泌量。
我们通过试验发现,将松花粉与绿茶提取物合用治疗炎症性肠病的效果要优于单用绿茶提取物或者松花粉。
迄今为止,我们没有看到关于两者合用用于治疗炎症性肠病的报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种可用于治疗炎症性肠病的药物组合物,其中的有效成分包括松花粉和绿茶提取物。
本发明进一步提供了用于治疗炎症性肠病的该药物组合物的制备方法。
本发明的另一目的在于提供上述组合物在治疗炎症性肠病中的用途。
为了解决本发明的技术问题,本发明采取如下的技术方案:
绿茶取物的制备:
绿茶提取物的制备:
取茶叶粉碎成粉末,加入水、醇类、或水与醇类的混合物浸提1~3次。水与醇类的混合物,例如浓度为40~99%(体积比)的醇。优选的醇类包括甲醇、乙醇。提取时溶剂量为原药重量的10~30倍(体积/重量,ml/g)。提取的温度是从30℃~90℃的范围内,优选在70℃。浸提时间可为10~60min,优选时间为30min。收集滤液即为含茶多酚的浸提液。滤液经旋转蒸发器蒸发浓缩后回收大部分乙醇。加入氯化钙溶液,在不断搅拌下加入氢氧化钠溶液调节pH为7左右。溶液静置一段时间后用布式漏斗抽滤。滤饼用盐酸溶液溶解,调节溶液的pH值为4左右。将溶液加热至微沸并趁热过滤,滤液冷却后移入分液漏斗。加入乙酸乙酯萃取1~4次,除去咖啡因,进一步纯化茶多酚。合并萃取液,用旋转蒸发器回收酯,蒸干即得绿茶提取物。其中EGCG含量为10%~90%。绿茶提取物优选为EGCG含量30%-70%的提取物。
本发明还涉及含松花粉和绿茶提取物的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将松花粉和绿茶提取物的按一定比例的混合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合,制成适于人或动物使用的口服剂型。松花粉和绿茶提取物的混合物在其药物组合物中的含量通常为0.1~95重量%。
药物组合物中松花粉和绿茶提取物的重量比可为1∶0.1~1∶1之间的任意比例。其中松花粉和绿茶提取物按重量比优选配比为3∶1。
具体实施方式
实施例1:
绿茶茶叶1公斤,粉碎成粉末,用20倍量70%乙醇溶液浸提2次,每次30min,收集滤液即为含茶多酚的浸提液。滤液经旋转蒸发器蒸发浓缩后回收大部分乙醇。加入500mL 3mol/L氯化钙溶液,在不断搅拌下加入1mol/L氢氧化钠溶液调节pH为7左右。溶液静置一段时间后用布式漏斗抽滤。滤饼用5mL/L盐酸溶液溶解,调节溶液的pH值为4左右。将溶液加热至微沸并趁热过滤,滤液冷却后移入分液漏斗。加入乙酸乙酯萃取3次,除去咖啡因,进一步纯化茶多酚。合并萃取液,用旋转蒸发器回收酯。蒸干,得绿茶提取物196g。高效液相色谱法测定其中EGCG含量为51.7%。(色谱柱:Discovery反相C18色谱柱;流动相:0.2%磷酸-乙腈(87∶13);柱温:30℃;检测波长:273nm;流速:1ml/min)
实施例2:
称取松花粉90g,绿茶提取物(按实施例1制备)30g,混匀,过80目筛,加入微晶纤维素200g、淀粉90g作为稀释剂组成制剂配方,混匀,喷入75%乙醇为粘合剂制软材,用24目筛制 粒,干燥后整粒,混匀,压片,制成1000片,包衣,即得,每片含松花粉和绿茶提取物的混合物120mg。
实施例3:
称取松花粉50g,绿茶提取物(按实施例1制备)50g,混匀,过80目筛,混悬于大豆油400g中,经胶体磨研磨均匀,作为料液,以500mg/粒压制,制成1000粒,经干燥、定型、包装即得,每片含松花粉和绿茶提取物的混合物100mg。
实施例4:
称取松花粉100g,绿茶提取物(按实施例1制备)10g,混匀,过80目筛,加入预胶化淀粉280g,微晶纤维素80g,作为稀释剂组成制剂配方,混匀,喷入75%乙醇为粘合剂制软材,用24目筛制粒,干燥后整粒,混匀,装胶囊,制成1000粒,即得,每粒含松花粉和绿茶提取物的混合物110mg。
试验例1
1.材料
实验动物:健康3级SD大鼠,雌雄各半,体重200~220g。
实验药物:柳氮磺胺吡啶;松花粉与绿茶提取物(重量比3∶1)的药物组合物(以下简称药物组合物);绿茶提取物按实施例1制备。
试剂与器材:无水乙醇(分析纯),三硝基苯磺酸(美国,Sigma公司);SOD、MDA检测试剂盒(北京邦定生物医学公司)。TU-1810紫外可见分光光度计(北京普析通用仪器有限责任公司),Aglient1200高效液相色谱仪(安捷伦科技有限公司),TDL-5-A离心机(上海安亭科学仪器厂)。
大鼠实验性炎症性肠病模型的建立:
采用2,4,6-三硝基苯磺酸(TNBS)法造模:将大鼠禁食24h后麻醉,一次性将TNBS(100mg/kg)和50%乙醇溶液0.25ml用橡胶输液管缓慢注入距***约8cm处的肠腔内。造模后第3天治疗组开始给药。
实验分组及给药:
正常组及模型对照组,予以生理盐水灌胃,1/d,共5周;阳性药物对照组(以下称阳性药物组)选用柳氮磺胺吡啶(SASP)按相当于人的中等治疗剂量,灌胃给予0.3g/kg SASP混悬液,1/d,共治疗5周;松花粉给予150mg/kg灌胃,1/d;绿茶提取物组给予50mg/kg灌胃,1/d;药物组合物分别按低剂量组(100mg/kg)、中剂量组(200mg/kg)和高剂量组(300mg/kg)灌胃,1/d,共治疗5周。
观察指标及测定方法:
5周后各组大鼠经10%水合氯醛(400mg/kg)麻醉,立即开腹分离结肠,沿肠系膜缘剪开肠腔,取病变处结肠1~2cm速冻于液氮中,后转至-70℃保存,留待测超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA),以两者含量作为观察指标。结肠组织匀浆SOD含量测定,采用黄嘌呤氧化酶法测定,结果用U/mg表示。MDA含量采用硫代巴比妥酸反应产物比色法测定,结果用μmol/g表示。
有关炎症性肠病的临床和实验研究均发现自由基及其触发的脂质过氧化反应在其发生、发展中有重要作用。而SOD能有效地清除氧自由基,催化超氧化自由基分解成H2O2,进而在过氧化氢酶的作用下分解成H2O和氧分子,从而抑制肠组织中的脂质过氧化反应。SOD活性可间接反映机体的脂质过氧化反应和抗脂质过氧化反应的能力。
机体通过酶***与非酶***产生氧自由基,后者能攻击生物膜中的多不饱和脂肪酸,引发脂质过氧化作用,并因此形成脂质过氧化物以及新的氧自由基等。因而测试MDA的量常常可以反映机体内脂质过氧化的程度,间接地反映细胞损伤的程度。
统计学处理:
实验数据用x±s表示,各组间进行t检验。
2.结果
表1各组结肠组织中SOD和MDA含量变化(n=10,x±s)
注:△△△P<0.001,与正常组比较;*P<0.05,***P<0.01,***P<0.001,与模型组比较。+P<0.05,与松花粉组比较;#P<0.05,与绿茶提取物组比较。
表2各组大鼠结肠大体形态和组织学损伤评分比较(n=10,x±s,分)
注:**P<0.01,与模型组比较。+P<0.05,与松花粉组比较;#P<0.05,与绿茶提取物组比较。
(肠组织损伤大体形态和组织学形态评分方法【朱峰,钱家鸣,潘国宗.细胞免疫反应性炎症性肠病动物模型的建立[J].中国医学科学院学报,1998,20(4):271.】大体形态损伤评分指标包括粘连、局部充血、溃疡及炎症。粘连及充血按有无及轻重分别计0,1,2分,出现炎症、溃疡数目增加1个、溃疡面>2cm时,范围每增加1cm,计分均加1。组织学指标包括溃疡、炎症、肉芽肿、纤维化及病变深度,按有无及轻重分别计0,1,2分,病变深度达黏膜下层肌层、浆膜层分别计1,2,3分。各项相加得总分。)
3.结论
实验表明,模型组的SOD活力与正常组比较有显著性降低(P<0.001);阳性药物组的SOD活力与模型组比较有显著性升高(P<0.001);松花粉组和绿茶提取物组与模型组比较则有显著性升高(P<0.01);药物组合物低、中、高剂量组的SOD活力与模型组比较则有升高(P<0.05,P<0.01,P<0.001),且中、高剂量组的SOD活力与松花粉组和绿茶提取物组有显著性差异(P<0.05)。
模型组的MDA含量与正常组比较有显著性升高(P<0.001);阳性药物组的MAD含量与与模型组比较则有显著性降低(P<0.01);松花粉组和绿茶提取物组与模型组比较则有显著性降低(P<0.01);药物组合物低、中、高剂量组的MDA含量与模型组比较则有降低(P<0.05),且中、高剂量组的MDA含量与松花粉组和绿茶提取物组有显著性差异(P<0.05)。
大鼠结肠大体形态和组织学损伤评分亦显示松花粉、绿茶提取物及药物组合物均对结肠炎有治疗作用,药物组合物中、高剂量组与单用松花粉或绿茶提取物比较有显著性差异。
综上所述,本实验证明:1)药物组合物对大鼠病变结肠黏膜有一定的修复作用;2)炎症性肠病大鼠经药物组合物治疗后MAD含量降低,SOD的活力增加,以中、高剂量组的治疗效果为佳。3)药物组合物中、高剂量组对炎症性肠病的治疗效果优于单用松花粉或绿茶提取物。
Claims (6)
1.一种治疗炎症性肠病的药物组合物,其特征在于,有效成分松花粉和绿茶提取物按重量计,配比为3∶1;
其中绿茶提取物按照以下方法制备:
取茶叶粉碎成粉末,加入水或醇类或水与醇类的混合物浸提1~3次;提取时按照ml/g比,溶剂量为原药重量的10~30倍;提取的温度在30℃~90℃的范围内;浸提时间为10~60min;滤液经旋转蒸发器蒸发浓缩后回收大部分乙醇;加入氯化钙溶液,在不断搅拌下加入氢氧化钠溶液调节pH为7;溶液静置一段时间后用布式漏斗抽滤;滤饼用盐酸溶液溶解,调节溶液的pH值为4;将溶液加热至微沸并趁热过滤,滤液冷却后移入分液漏斗;加入乙酸乙酯萃取1~4次,除去咖啡因,合并萃取液,用旋转蒸发器回收酯,蒸干即得绿茶提取物,其中EGCG含量为10%~90%。
2.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于:所述醇类为甲醇或者乙醇。
3.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于:提取的温度为70℃。
4.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于:浸提时间为30min。
5.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于:绿茶提取物中EGCG含量为30%-70%。
6.权利要求1或2或3或4或5所述药物组合物在制备治疗炎症性肠病药物中的用途。
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