CN1799543A - 替米沙坦分散片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种替米沙坦分散片及其制备方法，其中的各组份及其重量含量百分比分别为：替米沙坦2％～99％，辅料1％～98％。其辅料含有崩解剂、填充剂或稀释剂、粘合剂、助流剂或润滑剂。制备时，先将替米沙坦过100目筛，崩解剂、填充剂或稀释剂过80目筛，备用；按处方量称取替米沙坦及崩解剂、填充剂或稀释剂，混合均匀；加入粘合剂制成软材，过18～20目筛制颗粒，颗粒在50～70℃烘箱中干燥；干颗粒过20目筛整粒，加入部分崩解剂、助流剂或润滑剂混匀；半成品检验后，压片；成品检验后，包装，得本发明替米沙坦分散片。该药是最新一代的高血压病治疗药物之一，与其它剂型相比具有分散均匀，崩解时限极短，药物溶出快、生物利用度高、服用方便等特点，特别适合于老年人、吞咽困难病人。
Description
技术领域
本发明涉及到一种药物及其制备方法，具体地说是替米沙坦分散片及其制备方法。
背景技术
替米沙坦是一种长效、高效、低毒的血管紧张素II受体抑制剂，可高选择性地作用于血管紧张素AT1受体，对AT1受体的作用强度较之AT2强约20000倍，选择性也高于同类产品。阻断体内合成的血管紧张素II对AT1的亲和作用，拮抗由AT1激活后所产生的动脉血管收缩、交感神经兴奋和压力感受器敏感性增加、血压上升等生理效应，降低血压，减弱心肌细胞收缩，并阻滞AT1作用于肾脏后产生的水钠潴留。替米沙坦还可逆转由AT1介导的心肌和动脉血管壁平滑肌增生和肥厚，延缓心肌肥大和肾脏间质纤维化的进程，降低心力衰竭的发病率和病死率。替米沙坦是最新一代的高血压病治疗药物之一。但目前替米沙坦的剂型主要有片剂或胶囊，其崩解时间长，药物溶出速度慢，人体吸收也慢，而且对于老、幼和吞服困难者来说，服用不太方便。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提出一种崩解时间短、药物溶出迅速、吸收快、服用方便并能够提高药品生物利用度和疗效的替米沙坦分散片及其制备方法。
为解决上述技术问题，本发明替米沙坦分散片包括下列各组份，其重量含量百分比分别为：替米沙坦2％～99％，辅料1％～98％。优选为：替米沙坦5～30％，辅料30％～95％。
上述替米沙坦分散片，所述的辅料包含有崩解剂，填充剂或稀释剂，粘合剂，助流剂或润滑剂。由于原料无不良嗅味，因此在处方中可不加矫味剂。
替米沙坦为白色或类白色结晶或结晶性粉末，无臭、无味，在氯仿中溶解，在丙酮中极微溶解，在水中几乎不溶。根据原料性质和制剂特点选择辅料：
崩解剂可选择微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、改良淀粉、交联聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素纳、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠中的一种或几种，优选交联聚乙烯吡咯烷酮或交联羧甲基纤维素钠。分子量按常规标准计算，崩解剂占总配方的重量百分比为2％～70％，优选5～20％。崩解剂的内加量为最好为外加量的2～5倍。
填充剂或稀释剂可选择糊精、乳糖、蔗糖，维晶纤维素、纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、无水磷酸氢钙、预胶化淀粉、淀粉中的一种或几种，优选微晶纤维素、预胶化淀粉、淀粉、乳糖中的一种或几种，优选。分子量按常规标准计算，填充剂或稀释剂占总配方的重量百分比为2％～85％，优选20～80％。
粘合剂可选择淀粉浆、糖浆、糊精、纯化水、乙醇、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、乙基纤维素中的一种或几种，由于原料具有极强的疏水性，因此优选20-70％乙醇，经筛选试验，浓度为30％时效果最好。分子量按常规标准计算，粘合剂占总配方的重量百分比为0.1％～65％，优选5～30％。
助流剂或润滑剂为硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸钙、二氧化硅、微粉硅胶、滑石粉、硬石腊中的一种或几种，优选微粉硅胶和硬脂酸镁。微粉硅胶为轻质的白色粉末，无臭、无味，不溶于水和酸，溶于氢氟酸及热碱溶液。化学性质稳定，有良好的流动性，对药物有较大的吸附力，亲水性强，常用作片剂助流剂，以促进物料的流动性，用量1.0％以上可加速片剂崩解。硬脂酸镁为白色粉末，细腻轻松，有良好的附着性，与颗粒混合后分布均匀而不易分离，仅用少量即能显示出良好的润滑性能，且片剂表面光滑美观，为广泛应用的润滑剂。分子量按常规标准计算，润滑剂占总配方的重量百分比为0.1％～20％，优选0.5～5％。
替米沙坦分散片的制备方法，可通过下列步骤制备：
1、将替米沙坦过100目筛，崩解剂、填充剂或稀释剂过80目筛，备用。
2、按处方量称取替米沙坦及崩解剂、填充剂或稀释剂，混合均匀。
3、加入粘合剂制成软材，过18～20目筛制颗粒，颗粒在50～70℃烘箱中干燥。
4、干颗粒过20目筛整粒，加入部分崩解剂、助流剂或润滑剂混匀。
5、半成品检验后，压片。
6、成品检验后，包装，即得。
本发明是将替米沙坦加适量辅料制成的分散片，它兼有片剂和流体制剂的优点，具有分散均匀，崩解时限极短，药物溶出快、生物利用度高、服用方便等特点。可加水分散后口服，也可含于口中吮服或吞服，尤其适合老年人、吞咽困难的患者。按本发明方法制得的替米沙坦分散片，经检验，其含量、性状、鉴别、崩解时限、溶出度、分散均匀性等质量指标符合《中国药典2000年版》及有关规定。本发明分散片的崩解时限一般60秒即可完全崩解，而药典要求3分钟崩解；本发明分散片的溶出度高于90％，而上市的片剂在相同条件下仅能达到80％，说明本发明分散片产生了意想不到的效果。
具体实施方式
实施例一：替米沙坦分散片的处方筛选试验
选择以下辅料进行筛选试验：填充剂：预胶化淀粉、微晶纤维素；崩解剂：交联聚乙烯吡咯烷酮(简称：PVPP)；粘合剂：30％-70％乙醇；润滑剂：微粉硅胶、硬脂酸镁。设计6个处方，如下：
表1 处方的辅料用量选择(规格：40mg/片)
| 处方号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 替米沙坦 | 4.0g | 4.0g | 4.0g | 4.0g | 4.0g | 4.0g |
| 预胶化淀粉 | 11.2g | 11.2g | 7.2g | 7.2g | 9.2g | 9.2g |
| 微晶纤维素 | 3.0g | 3.0g | 7.0g | 7.0g | 5.0g | 5.0g |
| PVPP(内) | 2.0g | 1.6g | 2.0g | 1.6g | ||
| 粘合剂 | 70％乙醇 | 30％乙醇 | 70％乙醇 | 30％乙醇 | 70％乙醇 | 30％乙醇 |
| PVPP(外) | 2.0g | 0.4g | 2.0g | 0.4g | ||
| 微粉硅胶 | 0.4g | 0.4g | 0.4g | 0.4g | 0.4g | 0.4g |
| 硬脂酸镁 | 0.2g | 0.2g | 0.2g | 0.2g | 0.2g | 0.2g |
处方考察指标及其检验方法：主要考察指标是：崩解时限、分散均匀性、溶出度；次要考察指标是：颗粒的流动性、片剂的硬度、外观等指标；同时测定含量、有关物质，以确定辅料是否对测定有干扰。
试验结果：见表2。
表2 处方的考察结果(规格：40mg/片)
| 处方号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 颗粒流动性 | 较好 | 好 | 较差 | 较好 | 一般 | 好 |
| 外观 | 较好 | 一般 | 较好 | 较好 | 一般 | 较好 |
| 片重差异 | 合格 | 合格 | 不合格 | 合格 | 不合格 | 合格 |
| 硬度 | 8.0kg | 7.0kg | 6.0kg | 6.5kg | 5.0kg | 7.5kg |
| 崩解时间 | 90秒 | 40秒 | 55秒 | 75秒 | 35秒 | 45秒 |
| 通过2#筛 | 是 | 否 | 是 | 是 | 否 | 是 |
| 含量 | 99.24％ | 99.66％ | ||||
| 有关物质 | 0.359％ | 0.352％ | ||||
| 溶出度 | 86.2％ | 95.6％ |
由表2可以看出，按处方6制备的样品各项指标均较好，因此我们选择处方6作为40mg规格的替米沙坦分散片的优选处方。
实施例二：替米沙坦分散片，包含下列各组份：
替米沙坦 10.0g 6.5％
淀粉 52.0g 34.0％
乳糖 30.0g 19.6％
交联聚乙烯吡咯烷酮 内加16.0g 10.5％
外加4g 2.6％
30％乙醇 35g 22.9％
微粉硅胶 4.0g 2.6％
硬脂酸镁 2.0g 1.3％
共制备 1000片
它通过下列步骤制备而成：
1、将替米沙坦过100目筛，淀粉、乳糖、交联聚乙烯吡咯烷酮过80目筛，备用。按处方量称取替米沙坦及淀粉、乳糖、交联聚乙烯吡咯烷酮(内加部分)，混合均匀。加入粘合剂30％乙醇制成软材，过18～20目筛制颗粒，颗粒在50～70℃烘箱中干燥。干颗粒过20目筛整粒，加入交联聚乙烯吡咯烷酮(外加部分)、微粉硅胶、硬脂酸镁混匀。半成品检验后，压片。成品检验后，包装，即得。
以上制剂，经检验，其含量、性状、鉴别、崩解时限、溶出度、分散均匀性等质量指标不仅符合《中国药典2000年版》及有关规定，而且崩解时间低于1分钟，溶出度高于90％，远远超过了分散片的一般要求标准。
实施例三：替米沙坦分散片，包含下列各组份：
替米沙坦 20.0g 10.4％
淀粉 60.0g 31.1％
微晶纤维素 40.0g 20.7％
交联羧甲基纤维素钠 内加20.0g 10.4％
外加6g 3.1％
30％乙醇 45g 23.3％
硬脂酸镁 2.0g 1.1％
共制备 1000片
它通过下列步骤制备而成：
1、将替米沙坦过100目筛，淀粉、纤维素粉、羧甲基纤维素钠过80目筛，备用。按处方量称取替米沙坦及淀粉、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠(内加部分)，混合均匀。加入粘合剂30％乙醇制成软材，过18～20目筛制颗粒，颗粒在50～70℃烘箱中干燥。干颗粒过20筛整粒，加入交联羧甲基纤维素钠(外加部分)、硬脂酸镁混匀。半成品检验后，压片。成品检验后，包装，即得。
以上制剂，经检验，其含量、性状、鉴别、崩解时限、溶出度、分散均匀性等质量指标不仅符合《中国药典2000年版》及有关规定，而且崩解时间低于1分钟，溶出度高于90％，远远超过了分散片的一般要求标准。
实施例四：替米沙坦分散片，包含下列各组份：
替米沙坦 40.0g 16.1％
微晶纤维素 120.0g 48.4％
预胶化淀粉 内加25.0g 10.1％
外加6g 2.4％
30％乙醇 53g 21.4％
微粉硅胶 4.0g 1.6％
共制备 1000片
它通过下列步骤制备而成：
1、将替米沙坦过100目筛，微晶纤维素、预胶化淀粉过80目筛，备用。按处方量称取替米沙坦及微晶纤维素、预胶化淀粉(内加部分)，混合均匀。加入粘合剂30％乙醇制成软材，过18～20目筛制颗粒，颗粒在50～70℃烘箱中干燥。干颗粒过20目筛整粒，加入预胶化淀粉(外加部分)、微粉硅胶混匀。半成品检验后，压片。成品检验后，包装，即得。
以上制剂，经检验，其含量、性状、鉴别、崩解时限、溶出度、分散均匀性等质量指标不仅符合《中国药典2000年版》及有关规定，而且崩解时间低于1分钟，溶出度高于90％，远远超过了分散片的一般要求标准。
实施例五：替米沙坦分散片，包含下列各组份：
替米沙坦 80.0g 15.6％
淀粉 170.0g 33.2％
微晶纤维素 110.0g 21.5％
交联羧甲基纤维素钠 内加35.0g 6.8％
外加10.0g 2.0％
30％乙醇 95g 18.6％
微粉硅胶 8.0g 1.6％
硬脂酸镁 4.0g 0.8％
共制备 1000片
它通过下列步骤制备而成：
1、将替米沙坦过100目筛，淀粉、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠过80目筛，备用。按处方量称取替米沙坦及淀粉、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠(内加部分)，混合均匀。加入粘合剂30％乙醇制成软材，过18～20目筛制颗粒，颗粒在50～70℃烘箱中干燥。干颗粒过20目筛整粒，加入交联羧甲基纤维素钠(外加部分)、微粉硅胶、硬脂酸镁混匀。半成品检验后，压片。成品检验后，包装，即得。
以上制剂，经检验，其含量、性状、鉴别、崩解时限、溶出度、分散均匀性等质量指标不仅符合《中国药典2000年版》及有关规定，而且崩解时间低于1分钟，溶出度高于90％，远远超过了分散片的一般要求标准。
实施例六：替米沙坦分散片，包含下列各组份：
规格：40mg
替米沙坦 活性成分 40.0g 15.5％
预胶化淀粉 填充剂 92.0g 35.7％
微晶纤维素 填充剂 50.0g 19.4％
交联聚乙烯吡咯烷酮 崩解剂 内加16.0g 6.2％
外加 4.0g 1.6％
30％乙醇 粘合剂 50g 19.4％
微粉硅胶 助流剂 4.0g 1.6％
硬脂酸镁 润滑剂 2.0g 0.8％
共制备 1000片
它通过下列步骤制备而成：
配制粘合剂；替米沙坦粉碎过100目筛备用，交联聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、微晶纤维素过80目筛备用；按处方量称取原料和辅料；将替米沙坦、交联聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、微晶纤维素混合均匀，加入粘合剂适量制软材，软材过20目尼龙筛制颗粒，湿颗粒置不锈钢托盘中于60℃烘箱内干燥；干颗粒过20目钢丝筛整粒，加入交联聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅胶、硬脂酸镁后混匀；半成品检验；压片；成品检验；包装即得。
以上制剂，经检验，其含量、性状、鉴别、崩解时限、溶出度、分散均匀性等质量指标不仅符合《中国药典2000年版》及有关规定，而且崩解时间低于1分钟，溶出度高于90％，远远超过了分散片的一般要求标准。
实施例七：替米沙坦分散片，包含下列各组份：
规格：80mg
替米沙坦 活性成分 80.0g 16.1％
预胶化淀粉 填充剂 166.0g 33.4％
微晶纤维素 填充剂 100.0g 20.1％
交联聚乙烯吡咯烷酮 崩解剂 内加32.0g 6.4％
外加10.0g 2.0％
30％乙醇 粘合剂 适量 19.5％
微粉硅胶 助流剂 8.0g 1.6％
硬脂酸镁 润滑剂 4.0g 0.8％
共制备 1000片
它通过下列步骤制备而成：
配制粘合剂；替米沙坦粉碎过100目筛备用，交联聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、微晶纤维素过80目筛备用；按处方量称取原料和辅料；将替米沙坦、交联聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、微晶纤维素混合均匀，加入粘合剂适量制软材，软材过20尼龙筛制颗粒，湿颗粒置不锈钢托盘中于60℃烘箱内干燥；干颗粒过20目钢丝筛整粒，加入交联聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅胶、硬脂酸镁后混匀；半成品检验；压片；成品检验；包装即得。
按上述处方和制法制得3批中试规模的样品，经检验，其含量、性状、鉴别、崩解时限、溶出度、分散均匀性等质量指标不仅符合《中国药典2000年版》及有关规定，而且崩解时间低于1分钟，溶出度高于90％，远远超过了分散片的一般要求标准。
实施例八：替米沙坦分散片的稳定性试验
分别按实施例五和实施例六的方法各制备3批样品，进行检测，并进行稳定性试验：
1、样品、对照品、试剂及仪器
对照品：替米沙坦(批号：030802；按干燥品计算，含量为99.71％)，由山东齐都药业有限公司提供。
样品：替米沙坦分散片，自制，铝塑泡罩包装；
样品规格、批号及数量：
40mg：中试样品：031113批，检品数量为：9435片；031114批，检品数量为：9527片；031115批，检品数量为：9590片；
80mg：中试样品：031119批，检品数量为：9630片；031120批，检品数量为：9550片；031121批，检品数量为：9616片。
2、考察项目及检验依据
2.1、考察项目：性状、溶出度、分散均匀性、有关物质、标示含量。并在加速试验和长期试验期末增加微生物限度检查。
2.2、检验依据：临床用药品质量标准草案。
3、试验内容及条件
3.1加速试验：分别取规格40mg及80mg的中试六批样品，按拟上市包装，置温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下放置6个月。在试验期间分别于第1个月、2个月、3个月、6个月末取样，比较外观后，测试各项指标，结果与0个月比较。试验结果见表1、表2、表3。
表1 替米沙坦分散片加速试验考察结果 (规格：40mg)
| 批号 | 时间(月) | 性状 | 分散均匀性 | 溶出度(％) | 有关物质(％) | 标示含量(％) |
| 031113 | 0 | 白色片 | 符合规定 | 94.4 | 0.378 | 100.3 |
| 1 | 白色片 | 符合规定 | 97.2 | 0.389 | 99.92 | |
| 2 | 白色片 | 符合规定 | 95.3 | 0.471 | 99.46 | |
| 3 | 白色片 | 符合规定 | 95.0 | 0.530 | 99.24 | |
| 6 | 白色片 | 符合规定 | 94.9 | 0.568 | 98.47 | |
| 031114 | 0 | 白色片 | 符合规定 | 95.0 | 0.342 | 99.78 |
| 1 | 白色片 | 符合规定 | 96.1 | 0.393 | 99.77 | |
| 2 | 白色片 | 符合规定 | 95.0 | 0.438 | 99.45 | |
| 3 | 白色片 | 符合规定 | 94.6 | 0.482 | 98.86 | |
| 6 | 白色片 | 符合规定 | 95.4 | 0.560 | 97.62 | |
| 031115 | 0 | 白色片 | 符合规定 | 95.5 | 0.351 | 102.0 |
| 1 | 白色片 | 符合规定 | 95.9 | 0.401 | 100.6 | |
| 2 | 白色片 | 符合规定 | 95.6 | 0.439 | 99.89 | |
| 3 | 白色片 | 符合规定 | 95.9 | 0.480 | 99.72 | |
| 6 | 白色片 | 符合规定 | 97.0 | 0.575 | 99.17 |
表2 替米沙坦分散片加速试验考察结果(规格：80mg)
| 批号 | 时间(月) | 性状 | 分散均匀性 | 溶出度(％) | 有关物质(％) | 标示含量(％) |
| 031119 | 0 | 白色片 | 符合规定 | 96.1 | 0.336 | 100.9 |
| 1 | 白色片 | 符合规定 | 96.5 | 0.383 | 100.2 | |
| 2 | 白色片 | 符合规定 | 96.3 | 0.421 | 99.92 | |
| 3 | 白色片 | 符合规定 | 94.8 | 0.460 | 99.51 | |
| 6 | 白色片 | 符合规定 | 96.4 | 0.564 | 99.28 | |
| 031120 | 0 | 白色片 | 符合规定 | 95.1 | 0.299 | 99.85 |
| 1 | 白色片 | 符合规定 | 96.3 | 0.340 | 99.74 | |
| 2 | 白色片 | 符合规定 | 94.9 | 0.409 | 99.59 | |
| 3 | 白色片 | 符合规定 | 94.4 | 0.463 | 98.98 | |
| 6 | 白色片 | 符合规定 | 96.7 | 0.580 | 98.87 | |
| 031121 | 0 | 白色片 | 符合规定 | 95.5 | 0.328 | 99.91 |
| 1 | 白色片 | 符合规定 | 94.8 | 0.368 | 99.87 | |
| 2 | 白色片 | 符合规定 | 95.0 | 0.412 | 99.50 | |
| 3 | 白色片 | 符合规定 | 96.3 | 0.472 | 99.11 | |
| 6 | 白色片 | 符合规定 | 96.0 | 0.585 | 98.89 |
表3 加速试验6个月末微生物限度检查结果
| 批号 | 031113 | 031114 | 031115 | 031119 | 031120 | 031121 | |
| 微生物限度 | 0个月 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 |
| 6个月 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | |
结论：在拟上市包装条件下，替米沙坦分散片在温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下放置6个月，除含量略有降低，有关物质稍有增加外，其他各项指标均无明显变化，加速试验6个月末，微生物限度检查均符合规定，试验结果表明替米沙坦分散片在加速条件下基本稳定。
3.2长期试验：分别取规格40mg及80mg的中试六批样品，批号分别为：031113、031114、031115、031119、031120、031121；按上市包装，置温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下放置36个月。分别于第3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月、36个月末取样，比较外观后，测试各项指标，将结果与0个月比较。结果见表4、表5、表6。
表4 替米沙坦分散片长期试验考察结果(规格：40mg)
| 批号 | 时间(月) | 性状 | 分散均匀性 | 溶出度(％) | 有关物质(％) | 标示含量(％) |
| 031113 | 0 | 白色片 | 符合规定 | 94.4 | 0.378 | 100.3 |
| 3 | 白色片 | 符合规定 | 95.6 | 0.392 | 99.90 | |
| 6 | 白色片 | 符合规定 | 96.7 | 0.375 | 99.67 | |
| 9 | 白色片 | 符合规定 | 97.6 | 0.401 | 99.39 | |
| 12 | 白色片 | 符合规定 | 95.2 | 0.416 | 98.96 | |
| 031114 | 0 | 白色片 | 符合规定 | 95.0 | 0.342 | 99.78 |
| 3 | 白色片 | 符合规定 | 96.4 | 0.349 | 99.69 | |
| 6 | 白色片 | 符合规定 | 94.6 | 0.387 | 99.44 | |
| 9 | 白色片 | 符合规定 | 95.5 | 0.393 | 99.12 | |
| 12 | 白色片 | 符合规定 | 95.1 | 0.407 | 98.76 | |
| 031115 | 0 | 白色片 | 符合规定 | 95.5 | 0.351 | 102.0 |
| 3 | 白色片 | 符合规定 | 96.5 | 0.357 | 101.0 | |
| 6 | 白色片 | 符合规定 | 93.7 | 0.378 | 100.7 | |
| 9 | 白色片 | 符合规定 | 96.0 | 0.382 | 100.2 | |
| 12 | 白色片 | 符合规定 | 95.8 | 0.403 | 99.94 |
表5 长期试验12个月末微生物限度检查结果
| 批号 | 031113 | 031114 | 031115 | 031119 | 031120 | 031121 | |
| 微生物限度 | 0个月 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 |
| 12个月 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | |
表6 替米沙坦分散片长期试验考察结果(规格：80mg)
| 批号 | 时间(月) | 性状 | 分散均匀性 | 溶出度(％) | 有关物质(％) | 标示含量(％) |
| 031119 | 0 | 白色片 | 符合规定 | 96.1 | 0.336 | 100.9 |
| 3 | 白色片 | 符合规定 | 95.7 | 0.372 | 100.6 | |
| 6 | 白色片 | 符合规定 | 95.6 | 0.379 | 100.1 | |
| 9 | 白色片 | 符合规定 | 93.7 | 0.392 | 99.89 | |
| 12 | 白色片 | 符合规定 | 95.0 | 0.456 | 99.75 | |
| 031120 | 0 | 白色片 | 符合规定 | 95.1 | 0.299 | 99.85 |
| 3 | 白色片 | 符合规定 | 94.4 | 0.343 | 99.82 | |
| 6 | 白色片 | 符合规定 | 95.4 | 0.377 | 99.68 | |
| 9 | 白色片 | 符合规定 | 96.2 | 0.411 | 99.54 | |
| 12 | 白色片 | 符合规定 | 96.3 | 0.442 | 99.38 | |
| 031121 | 0 | 白色片 | 符合规定 | 95.5 | 0.328 | 99.91 |
| 3 | 白色片 | 符合规定 | 95.6 | 0.348 | 99.91 | |
| 6 | 白色片 | 符合规定 | 96.0 | 0.398 | 99.73 | |
| 9 | 白色片 | 符合规定 | 96.3 | 0.427 | 99.62 | |
| 12 | 白色片 | 符合规定 | 96.0 | 0.431 | 99.44 |
结论：在拟上市包装条件下，替米沙坦分散片在温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下放置12个月，各项指标均无明显变化，长期试验12个月末，微生物限度检查均符合规定，试验结果表明替米沙坦分散片在长期试验条件下基本稳定。
4、结论
加速试验结果表明：在拟上市包装条件下，替米沙坦分散片在温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下放置6个月，除含量略有降低，有关物质稍有增加外，其他各项指标均无明显变化，加速试验6个月末，微生物限度检查均符合规定，试验结果表明替米沙坦分散片在加速条件下基本稳定。
长期试验结果表明：在拟上市包装条件下，替米沙坦分散片在温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下放置12个月，各项指标均无明显变化，长期试验12个月末，微生物限度检查均符合规定，试验结果表明替米沙坦分散片在长期试验条件下基本稳定。该项试验尚未完成仍在进行中。
由上述考察结果得出结论，加速试验和长期试验考察，结果表明本品基本稳定。
本发明中，各辅料不限于实施例所采用的种类，崩解剂可以选择微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、改良淀粉、交联聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素纳、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠中的一种或几种，填充剂或稀释剂可选择糊精、乳糖、蔗糖，微晶纤维素、纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、无水磷酸氢钙、预胶化淀粉、淀粉中的一种或几种，粘合剂可选择淀粉浆、糖浆、糊精、纯化水、乙醇、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、乙基纤维素中的一种或几种，助流剂或润滑剂可选择硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸钙、二氧化硅、微粉硅胶、滑石粉、硬石腊中的一种或几种。
Claims (10)
1、替米沙坦分散片，其特征在于，它包括下列各组分，其重量含量百分比分别为：替米沙坦2％～99％，辅料1％～98％。
2、如权利要求1所述的替米沙坦分散片，其特征在于，所述的辅料包括有崩解剂，填充剂或稀释剂，粘合剂，助流剂或润滑剂。
3、如权利要求2所述的替米沙坦分散片，其特征在于，所述的崩解剂为微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、改良淀粉、交联聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素纳、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠中的一种或几种，占总配方的重量百分比为2％～70％；所述的填充剂或稀释剂为糊精、乳糖、蔗糖，微晶纤维素、纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、无水磷酸氢钙、预胶化淀粉、淀粉中的一种或几种，占总配方的重量百分比为2％～85％；所述的粘合剂为淀粉浆、糖浆、糊精、纯化水、乙醇、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、乙基纤维素中的一种或几种，占总配方的重量百分比为0.1％～65％；所述的助流剂或润滑剂为硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸钙、二氧化硅、微粉硅胶、滑石粉、硬石腊中的一种或几种，占总配方的重量百分比为0.1％～20％。
4、如权利要求3所述的替米沙坦分散片，其特征在于，所述的粘合剂为20-70％乙醇。
5、如权利要求2所述的替米沙坦分散片，其特征在于，所述的崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮；所述的填充剂为微晶纤维素和预胶化淀粉；所述的粘合剂为30％乙醇；所述的助流剂或润滑剂为硬脂酸镁和微粉硅胶。
6、如权利要求3所述的替米沙坦分散片，其特征在于，所述崩解剂的内加量为外加量的2～5倍。
7、如权利要求2至6中任一项所述的替米沙坦分散片，其特征在于，所述的辅料占总配方的重量百分比分别为：崩解剂5～20％，填充剂或稀释剂20～80％，粘合剂5～30％，助流剂或润滑剂0.5～5％。
8、如权利要求1至6中任一项所述的替米沙坦分散片，其特征在于，所述替米沙坦占总配方的重量百分比为5～30％，所述辅料占总配方的重量百分比为30％～95％。
9、如权利要求8所述的替米沙坦分散片，其特征在于，所述替米沙坦及各辅料的含量占总配方的重量百分比分别为：替米沙坦5～30％，崩解剂5～20％，填充剂或稀释剂20～80％，粘合剂5～30％，助流剂或润滑剂0.5～5％。
10、替米沙坦分散片的制备方法，其特征在于，它通过下列步骤制备：将替米沙坦过100目筛，崩解剂、填充剂或稀释剂过80目筛，备用；按处方量称取替米沙坦及填充剂或稀释剂、崩解剂(内加部分)，混合均匀；加入粘合剂制成软材，过18～20目筛制颗粒，颗粒在50～70℃烘箱中干燥；干颗粒过20目筛整粒，加入崩解剂(外加部分)、助流剂或润滑剂混匀；半成品检验；压片；成品检验；包装即得。
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