CN101003530B - 一种具有抗癌作用的全氟烷基磺酰基异黄酮的制备方法 - Google Patents
一种具有抗癌作用的全氟烷基磺酰基异黄酮的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种具有抗癌作用的全氟烷基磺酰基异黄酮的制备方法,包括步骤:(1)将1mmol,97%羟基异黄酮溶解于8~30mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中,加入干燥的n~2n mmol K2CO3粉末,在室温下搅拌30min;(2)在氮气保护下向反应混合物中加入n~2n mmol全氟烷基磺酰氟,升温到40~120℃,反应2~24h。反应混合物冷却后倒入冰水中,经过滤、水洗、真空干燥和重结晶,得到产物全氟烷基磺酰基异黄酮。该方法反应简单,原料易得,产物全氟烷基磺酰基异黄酮对HL-60人白血病细胞株有极强的抑制效果。
Description
技术领域
本发明属于植物药物制备领域。特别是涉及一种具有抗癌作用的全氟烷基磺酰基异黄酮的制备方法。
背景技术
恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康和生命的疾病,从植物中寻找新型高效、低毒、不良反应少的抗癌药已经成为当今新药研制的热点。广泛分布于植物界的异黄酮类化合物表现出多种生理活性,但因其在肠道内吸收甚少或者完全不吸收而导致活性较低。以往的工作表明引入三氟甲基或二氟甲基等含氟基团能改变化合物的生物及理化性质,但是将三氟甲基或二氟甲基引入到异黄酮结构中比较困难,而且引入三氟甲基或二氟甲基后异黄酮的抗癌活性和溶解性并未得到显著提高。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种具有抗癌作用的全氟烷基磺酰基异黄酮的制备方法,该方法反应简单,原料易得,对HL-60人白血病细胞株有极强的抑制效果。
本发明的化学反应式如下:
R=H or 烷基 R=烷基or SO2CnF2n+1
R′=H or OH R′=H,OH or OSO2CnF2n+1
R″=H or OH
R″=H or OH
n=4-8
从羟基异黄酮(1)原料出发,经过碱处理后与全氟烷基磺酰氟反应,即可得到产物全氟烷基磺酰基异黄酮(2)。
本发明的一种具有抗癌作用的全氟烷基磺酰基异黄酮的制备方法,包括下列步骤:
(1)将97%羟基异黄酮1mmol溶解于8~30mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺(DMF,纯度≥99%)中,加入干燥的x~2x mmol K2CO3粉末(纯度≥99%),在室温下搅拌30min;
(2)在氮气保护下向反应混合物中加入x~2xmmol全氟烷基磺酰氟,升温到40~120℃,反应2~24h,反应混合物冷却后倒入冰水中,经过滤、水洗、真空干燥和重结晶得到产物全氟烷基磺酰基异黄酮。
所述的步骤1中DMF最佳10mL;
所述的步骤1中x视羟基异黄酮中羟基数目而定;
所述的步骤1中K2CO3粉末最好1.5xmmol;
所述的步骤2中全氟烷基磺酰氟最好1.5xmmol;
所述的步骤2中温度最好是50~70℃,反应时间最好5~7h;
本发明将全氟烷基磺酰基引入到异黄酮化合物中,设计了一类含全氟烷基磺酰基异黄酮化合物作为强效抗癌药物的先导化合物。通过上述简单的方法由羟基异黄酮与全氟烷基磺酰氟反应,合成了含有全氟烷基磺酰基的异黄酮化合物,该化合物对HL-60人白血病细胞株的极强的抑制效果。
含有不同数目(1~3个)羟基的异黄酮(1)用全氟烷基磺酰氟对其7或4′位羟基进行全氟烷基磺酰基化,可得到一系列全氟烷基磺酰基异黄酮类化合物2。只有7位一个羟基时,异黄酮的全氟烷基磺酰基化反应发生在7位的羟基上;而对于7和4′位含有2个羟基的异黄酮或7、4′和5位含有3个羟基的异黄酮,全氟烷基磺酰基化反应选择性地发生在4′位羟基上。
羟基异黄酮(1)可直接从试剂生产厂商处购买,也可通过简单的方法,利用间苯二酚或间苯三酚与对羟基苯乙酸或对甲氧基苯乙酸等反应来合成(例如可参阅下列文献合成:[1]K.and Hase T.A.J.Chem.Soc.Perkin Trans.1,1991,3005-3008;[2]BalasubramanianS.and Nair M.G.Synth.Commun.,2000,30(3),469-484)。
用MTT法检测了全氟烷基磺酰基异黄酮化合物(2)对体外培养人急性白血病细胞HL-60的抑制作用,测定方法和条件如下:
筛选方法:四氮唑盐(Methyl-Thiazol-Tetrozolium,MTT)还原法
细胞株:HL-60人白血病细胞株
作用时间:72h
结果评定标准:
无效:10-5mol·dm-3<85%;
弱效:10-5mol·dm-3≥85%或10-6mol·dm-3>50%;
强效:10-6mol·dm-3≥85%或10-7mol·dm-3>50%。
初期的细胞活性筛选表明化合物2f(R=SO2C4F9,R′=R″=H)对HL-60生长有很强的抑制作用,在10-8mol·dm-3浓度下对HL-60的抑制率仍为99.6%,效果评测为强效。
具体实施方式
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解,在阅读了本发明讲授的内容之后,本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改,这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1
4′-甲氧基-7-O-全氟辛基磺酰基异黄酮(2a:R=Me,R′=OSO2C8F17,R″=H)的合成
将0.39g(1.5mmol)97%7-羟基-4′-甲氧基异黄酮(1a:R=Me,R′=OH,R″=H)置于50mL干燥的三颈烧瓶中,加入15mL干燥N,N-二甲基甲酰胺(DMF,纯度≥99%)充分溶解,加入干燥的K2CO3粉末(纯度≥99%)0.3g,在室温下搅拌30min。在氮气保护下向反应混合物中加入2.0g(4mmoL)全氟辛基磺酰氟(纯度≥95%),升温到70℃反应7h。冷却后将反应混合物倒入100mL冰水中,过滤,用水洗涤滤出物,真空干燥得土黄色粉末,用乙醇重结晶得棕色细片状晶体0.43g(51%),mp 286~288℃。1H NMR(400Mz,CD3OD,δ(ppm),J(Hz)):8.39(1H,d,J=8.8);8.31(1H,s);7.70(1H,s);7.50(2H,d,J=6.8);7.49(1H,s);6.99(2H,d,J=8.8);3.82(3H,s)。13C NMR(CF3COOD):182.81,161.51,160.68,159.90,156.76,133.29,130.94,125.21,123.85,122.76,121.36,117.39,113.94,57.64。IR[υ(cm-1)]:3530,1648,1618,1507,1444,1425,1206,1156。MS(m/z(%)):750(M+,100);267(79)。
实施例2
5,7-二羟基-4′-O-全氟丁基磺酰基异黄酮(2f:R=SO2C4F9,R′=R″=H)的合成
合成方法与4′-甲氧基-7-O-全氟辛基磺酰基异黄酮(2a:R=Me,R′=OSO2C8F17,R″=H)相同,得黄色固体粉末,收率22%,mp>300℃。1H NMR(DMSO-d6,δ(ppm),J(Hz)):12.74(1H,s);10.96(1H,s);8.52(1H,s);7.77(2H,d,J=7.2);7.57(2H,d,J=8.8);6.43(1H,s);6.26(1H,s)。13C NMR(DMSO-d6):182.26,167.41,164.73,160.38,158.41,151.80,134.56,134.06,124.005,123.54,107.17,102.07,96.74,33.42。IR[υ(cm-1)]:3335,3206,1654,1572,1501,1431。
Claims (5)
1.一种具有抗癌作用的全氟烷基磺酰基异黄酮的制备方法,包括下列步骤:
(1)将97%羟基异黄酮1mmol溶解于8~30mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺DMF中,加入干燥的x~2x mmol K2CO3粉末,在室温下搅拌30min;其中R=H 或烷基,R′=H 或OH,R″=H 或OH;x视羟基异黄酮中羟基数目而定;
2.根据权利要求1所述的一种具有抗癌作用的全氟烷基磺酰基异黄酮的制备方法,其特征在于:所述步骤1中N,N-二甲基甲酰胺10mL。
3.根据权利要求1所述的一种具有抗癌作用的全氟烷基磺酰基异黄酮的制备方法,其特征在于:所述的步骤1中K2CO3粉末1.5x mmol;
4.根据权利要求1所述的一种具有抗癌作用的全氟烷基磺酰基异黄酮的制备方法,其特征在于:所述的步骤2全氟烷基磺酰氟是1.5x mmol。
5.根据权利要求1所述的一种具有抗癌作用的全氟烷基磺酰基异黄酮的制备方法,其特征在于:所述的步骤2中温度是50~70℃,反应时间5~7h。
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