CN101001852A - 吡唑衍生物 - Google Patents

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CN101001852A CNA2005800263909A CN200580026390A CN101001852A CN 101001852 A CN101001852 A CN 101001852A CN A2005800263909 A CNA2005800263909 A CN A2005800263909A CN 200580026390 A CN200580026390 A CN 200580026390A CN 101001852 A CN101001852 A CN 101001852A
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渡边俊之
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Abstract

通式(I)表示的化合物、其盐或其溶剂合物，式中，Ar1由通式(II)表示，Ar2表示可被取代的5或6元芳香族杂环基，X由通式(III)表示。本发明提供对COX－1及COX－2无抑制作用的强力的血小板凝集抑制药物。

Description

吡唑衍生物
技术领域
本发明涉及具有血小板凝集抑制作用的吡唑衍生物。
背景技术
血小板在血管受损时凝集，形成止血血栓，起到防止出血的重要作用，但另一方面，在血管内的血管内皮损伤的部位或血管变窄的部位发生凝集，诱发血栓和栓塞。这些血栓和栓塞导致心肌梗塞、心绞痛、缺血性脑血管障碍、末梢血管障碍等缺血性疾病。因此，在缺血性疾病的预防和治疗中使用血小板凝集抑制药物。其中，低用量的阿司匹林从很早就一直作为血小板凝集抑制药物被使用，其效果已被对10万人使用的多个临床试验结果进行了荟萃分析的APT(Antiplatelet Trialists’Collaboration)所证明(参照非专利文献1)。
但是，已知阿司匹林有引发胃肠等出血的所谓阿司匹林溃疡这样的副作用，该副作用不依赖于给药量，在每100人中有1人会出现(参照非专利文献2)。
已知阿司匹林的血小板凝集抑制作用基于环氧合酶(cyclooxygenase)的抑制作用。环氧合酶有环氧合酶-1(COX-1)和环氧合酶-2(COX-2)，低用量的阿司匹林可选择性地非可逆地抑制COX-1，从而抑制血小板的凝集，但COX-1的抑制也成为引发阿司匹林溃疡的原因(参照非专利文献3及4)。此外，已知非甾体抗炎药可选择性地抑制COX-2，显现出抗炎作用。
如上所述，阿司匹林作为血小板凝集抑制药物有用，但由于作为其作用机制的COX-1抑制作用伴随着胃肠损伤这样的副作用，因此，希望获得无COX-1抑制作用的血小板凝集抑制药物。
另一方面，目前作为具有抗血栓作用的吡唑衍生物，已知的有化合物(A)(参照专利文献1及非专利文献5)及化合物(B)(参照专利文献2)。
Figure A20058002639000061
专利文献1：日本专利第2586713号说明书
专利文献2：国际公开97/29774号文本
非专利文献1：BMJ，308卷，81-106页，1994年
非专利文献2：BMJ，321卷，1183-1187页，2000年
非专利文献3：Neurology，57卷，Suppl.2，S5-S7页，2001年
非专利文献4：Drugs Today，35卷，251-265页，1999年
非专利文献5：Chem.Pharm.Bull.，45卷，987-995页，1997年
发明的揭示
但是，化合物(A)的对胶原诱发的血小板凝集的IC50值为5.3×10-6M，对COX-2它显现出更强的抑制活性(IC50值2.4×10-7M)。同样，化合物(B)的血小板凝集抑制作用不如其对COX-2的抑制活性，如前所述，由于COX-2的抑制作用与抗炎作用有关，所以具有COX-2抑制活性的物质作为血小板凝集抑制药物未必合适。因此，本发明的目的是提供无抑制COX-1及COX-2的作用的强力的血小板凝集抑制药物。
本发明者对该血小板凝集抑制药物进行认真研究后发现，下述通式(I)表示的吡唑衍生物无COX-1及COX-2抑制作用，显现出强力的血小板凝集抑制作用，从而完成了本发明。
即，本发明提供通式(I)：
表示的化合物、其盐或其溶剂合物，
式中，Ar1为由通式(II)：
Figure A20058002639000071
表示的基团，式中的Y表示CH或氮原子，R1表示低级烷基或低级烷氧基，Ar2表示可被1～3个选自可被取代的低级烷基、低级炔基、可被取代的氨基甲酰基、氰基、可被取代的氨基、可被取代的低级烷氧基及低级烷酰基的基团取代的5或6元芳香族杂环基，
X为由通式(III)：
Figure A20058002639000072
表示的基团，式中的环状结构表示除了上式中记载的氮原子以外还可具有氮原子或氧原子作为构成原子的4～7元脂环式杂环基，该4～7元脂环式杂环基可被1～2个选自可被取代的低级烷基、可被取代的氨基甲酰基、可被取代的氨基、羟基、低级烷氧基、氧代基、低级烷酰基、低级烷基磺酰基及卤素原子的基团或原子取代。
此外，本发明提供了含有上述化合物、其盐或其溶剂合物的医药组合物；以上述化合物、其盐或其溶剂合物为有效成分的医药品；以上述化合物、其盐或其溶剂合物为有效成分的血小板凝集抑制药物；以上述化合物、其盐或其溶剂合物为有效成分的缺血性疾病的预防及/或治疗药物。
本发明还提供了缺血性疾病的预防及/或治疗方法，该方法的特征是，作为有效成分给予上述化合物、其盐或其溶剂合物。
本发明还提供了上述化合物、其盐或其溶剂合物在医药品的生产中的应用。
本发明的化合物(I)、其盐或其溶剂合物对COX-1及COX-2无抑制作用，可强力地抑制血小板的凝集，具有抑制血栓形成的作用。因此，对于心肌梗塞、心绞痛(慢性稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛等)、缺血性脑血管障碍(暂时性脑缺血发作(TIA)、脑梗塞等)、末梢血管障碍、人工血管置换后的闭塞、冠状动脉介入术(冠状动脉搭桥术(CAGB)、经皮经腔冠状动脉成形术(PTCA)、支架留置等)后的血栓性闭塞、糖尿病视网膜病·肾病、人工瓣膜置换时闭塞等导致血栓·栓塞的缺血性疾病的预防及/或治疗有用。此外，对于伴随血管手术或血液体外循环等的血栓·栓塞的预防及/或治疗有用。另外，对于伴随慢性动脉闭塞症的溃疡、疼痛、冷感等阻血性症状的改善有用。
实施发明的最佳方式
以下，对通式(I)进行说明。
首先对Ar1进行说明。Ar1表示上述通式(II)所示的基团。式中，Y为CH或氮原子，R1为低级烷基或低级烷氧基。
低级烷基是指碳原子数1～6的直链状、支链状及环状的烷基，具体可例举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环戊基甲基等。其中，优选甲基、乙基或正丙基，特好的是甲基。
低级烷氧基是指其结构中含有上述低级烷基的烷氧基，具体可例举甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、环戊氧基等。其中，优选甲氧基或乙氧基，特好的是甲氧基。
因此，作为Ar1，可例举6-甲基-3-吡啶基、6-乙基-3-吡啶基、6-甲氧基-3-吡啶基、6-乙氧基-3-吡啶基、6-甲基-3-哒嗪基、6-乙基-3-哒嗪基、6-甲氧基-3-哒嗪基、6-乙氧基-3-哒嗪基等。其中，优选6-甲基-3-吡啶基、6-甲氧基-3-吡啶基、6-甲基-3-哒嗪基或6-甲氧基-3-哒嗪基。
为了降低COX-1抑制作用和提高口服吸收性，特好的是6-甲基-3-吡啶基和6-甲基-3-哒嗪基。
以下，对Ar2进行说明。Ar2表示可被1～3个选自可被取代的低级烷基、低级炔基、可被取代的氨基甲酰基、氰基、可被取代的氨基、可被取代的低级烷氧基及低级烷酰基的基团取代的5或6元芳香族杂环基。
这里，作为5元芳香族杂环基，可例举吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、呋喃基、噻吩基、唑基、异唑基、二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基等。优选5元含氮杂环基，其中优选吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、唑基或***基。特好的是1H-吡咯-1-基、1-吡咯-2-基、1H-吡咯-3-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、唑-2-基、唑-4-基或1H-1，2，4-***基。
作为6元芳香族杂环基，可例举6元含氮芳香族杂环基，例如吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基等。其中优选吡啶基、嘧啶基及吡嗪基。更好的是2-吡啶基、3-吡啶基、4-嘧啶基或2-吡嗪基。
该5或6元芳香族杂环基可被1)可被取代的低级烷基、2)低级炔基、3)可被取代的氨基甲酰基、4)氰基、5)可被取代的氨基、6)可被取代的低级烷氧基及7)低级烷酰基取代。取代基的数目可以是1个也可以是相同或不同的2～3个，优选1个。6元芳香族杂环基中，其取代位置最好是与吡唑环对位结合。
对该5或6元芳香族杂环基的取代基1)～7)进行说明。
1)可被取代的低级烷基：可被取代的低级烷基中的烷基与上述R1中说明的低级烷基相同。具体可例举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环戊基甲基等。其中，优选甲基、乙基或正丙基，特好的是甲基。
这些低级烷基可被选自以下例举的a)～e)的取代基的1个或相同或不同的2～3个取代基或原子取代。这些取代基或原子只要是能够取代既可在低级烷基中的相同的碳原子上取代，也可在不同的碳原子上取代。
a)可被1个或相同或不同的2个低级烷基取代的氨基甲酰基：该氨基甲酰基是指无取代的氨基甲酰基或被1～2个前述低级烷基取代的氨基甲酰基。具体可例举甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基等。其中，优选无取代的氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基或二甲基氨基甲酰基。
b)可被选自低级烷基、低级烷酰基及低级烷基磺酰基的1个或相同或不同的2个取代基取代的氨基：该氨基是指无取代的氨基或被1个或相同或不同的2个选自低级烷基、低级烷酰基及低级烷基磺酰基的取代基取代的氨基。
低级烷基是指前述低级烷基。
低级烷酰基是指碳原子数1～6的直链状或支链状的烷酰基，具体可例举甲酰基、乙酰基、正丙酰基、正丁酰基、异丁酰基等。
低级烷基磺酰基是指被前述低级烷基取代的磺酰基。具体可例举甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、异丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、正戊基磺酰基、异戊基磺酰基、环丙基磺酰基、环己基磺酰基等。
因此，作为被1个或相同或不同的2个选自低级烷基、低级烷酰基及低级烷基磺酰基的取代基取代的氨基，可例举甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、环丙基氨基、正丁基氨基、异丁基氨基、环戊基甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二正丙基氨基、二正丁基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、N-乙基-N-正丙基氨基、N-甲基-N-环戊基甲基氨基、甲酰基氨基、乙酰基氨基、正丙酰基氨基、N-甲基-N-乙酰基氨基、N-乙基-N-乙酰基氨基、甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、异丙基磺酰基氨基、正丁基磺酰基氨基、环丙基磺酰基氨基、环丁磺酰基氨基、N-甲基-N-甲基磺酰基氨基、N-乙基-N-甲基磺酰基氨基等。
c)羟基。
d)低级烷氧基：该低级烷氧基与作为前述R1说明的低级烷氧基相同，即，表示其结构中含有上述低级烷基的烷氧基。具体可例举甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、正戊氧基、环戊氧基等。其中，优选甲氧基或乙氧基，特好的是甲氧基。
e)卤素原子：作为卤素原子，可例举氟、氯、溴及碘。其中，优选氟或氯，特好的是氟。
2)低级炔基：低级炔基是指碳原子数2～6的直链状、支链状或环状的炔基。具体可例举乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基等。其中，优选乙炔基、1-丙炔基或2-丙炔基，特好的是乙炔基。
3)可被取代的氨基甲酰基：可被取代的氨基甲酰基是指无取代的氨基甲酰基或被1个或相同或不同的2个上述低级烷基取代的氨基甲酰基。具体可例举甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、正丙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基等。
4)氰基。
5)可被取代的氨基：可被取代的氨基是指无取代的氨基或可被1个或相同或不同的2个上述低级烷基取代的氨基。具体可例举甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基等。其中优选无取代的氨基、甲基氨基或二甲基氨基。
6)可被取代的低级烷氧基：可被取代的低级烷氧基中的低级烷氧基与作为前述R1说明的低级烷氧基相同，表示其结构中含有上述低级烷基的烷氧基。具体可例举甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、环戊氧基等。其中，优选甲氧基或乙氧基，特好的是甲氧基。这里，该低级烷基与前述1)例举的低级烷基相同，可被1～3个选自a)～e)的取代基的基团或原子取代。作为可被取代的低级烷氧基，优选无取代的低级烷氧基或被氨基甲酰基取代的低级烷氧基，更好的是甲氧基、乙氧基或氨基甲酰基甲氧基，最好的是甲氧基或氨基甲酰基甲氧基。
7)低级烷酰基：低级烷酰基与前述b)说明的低级烷酰基相同，表示其结构中含有前述低级烷基的烷酰基。其中优选乙酰基或正丙酰基，特好的是乙酰基。
这些取代基中，优选可被取代的低级烷基、无取代的氨基甲酰基、氰基、无取代的氨基、无取代的低级烷氧基或低级烷酰基。
因此，作为可被取代的5或6元的芳香族杂环基的Ar2的具体例可例举吡咯基、甲基吡咯基、乙基吡咯基、氨基甲酰基吡咯基、二甲基氨基甲酰基吡咯基、氰基吡咯基、甲氧基吡咯基、氨基吡咯基、甲基氨基吡咯基、二甲基氨基吡咯基、羟甲基吡咯基、氨基甲基吡咯基、甲基氨基甲基吡咯基、二甲基氨基甲基吡咯基、乙酰基吡咯基、吡唑基、甲基吡唑基、氨基甲酰基吡唑基、二甲基氨基甲酰基吡唑基、氰基吡唑基、甲氧基吡唑基、氨基吡唑基、甲基氨基吡唑基、二甲基氨基吡唑基、羟甲基吡唑基、氨基甲基吡唑基、甲基氨基甲基吡唑基、二甲基氨基甲基吡唑基、乙酰基吡唑基、咪唑基、甲基咪唑基、氨基甲酰基咪唑基、二甲基氨基甲酰基咪唑基、氰基咪唑基、甲氧基咪唑基、氨基咪唑基、甲基氨基咪唑基、二甲基氨基咪唑基、羟甲基咪唑基、氨基甲基咪唑基、甲基氨基甲基咪唑基、二甲基氨基甲基咪唑基、乙酰基咪唑基、噻唑基、甲基噻唑基、氨基噻唑基、***基、甲基***基、氨基甲酰基***基、二甲基氨基甲酰基***基、氰基***基、甲氧基***基、氨基***基、甲基氨基***基、二甲基氨基***基、羟甲基***基、氨基甲基***基、甲基氨基甲基***基、二甲基氨基甲基***基、乙酰基***基、吡啶基、甲基吡啶基、氟甲基吡啶基、氨基甲酰基吡啶基、二甲基氨基甲酰基吡啶基、氰基吡啶基、甲氧基吡啶基、氨基吡啶基、甲基氨基吡啶基、二甲基氨基吡啶基、羟甲基吡啶基、氨基甲基吡啶基、甲基氨基甲基吡啶基、二甲基氨基甲基吡啶基、乙酰基吡啶基、哒嗪基、甲基哒嗪基、氨基甲酰基哒嗪基、二甲基氨基甲酰基哒嗪基、氰基哒嗪基、甲氧基哒嗪基、氨基哒嗪基、甲基氨基哒嗪基、二甲基氨基哒嗪基、羟甲基哒嗪基、氨基甲基哒嗪基、甲基氨基甲基哒嗪基、二甲基氨基甲基哒嗪基、乙酰基哒嗪基、嘧啶基、甲基嘧啶基、氨基甲酰基嘧啶基、二甲基氨基甲酰基嘧啶基、氰基嘧啶基、甲氧基嘧啶基、氨基嘧啶基、甲基氨基嘧啶基、二甲基氨基嘧啶基、羟甲基嘧啶基、氨基甲基嘧啶基、甲基氨基甲基嘧啶基、二甲基氨基甲基嘧啶基、乙酰基嘧啶基、吡嗪基、甲基吡嗪基、氨基甲酰基吡嗪基、二甲基氨基甲酰基吡嗪基、氰基吡嗪基、甲氧基吡嗪基、氨基吡嗪基、甲基氨基吡嗪基、二甲基氨基吡嗪基、羟甲基吡嗪基、氨基甲基吡嗪基、甲基氨基甲基吡嗪基、二甲基氨基甲基吡嗪基、乙酰基吡嗪基、唑基、甲基唑基、氨基甲酰基唑基、二甲基氨基甲酰基唑基、氰基唑基、甲氧基唑基、氨基唑基、甲基氨基唑基、二甲基氨基唑基、羟甲基唑基、氨基甲基唑基、甲基氨基甲基唑基、二甲基氨基甲基唑基、乙酰基唑基等。
其中，特好的是吡咯基、甲基吡咯基、羟甲基吡咯基、乙基吡咯基、氨基甲酰基吡咯基、乙酰基吡咯基、咪唑基、甲基咪唑基、吡唑基、甲基吡唑基、噻唑基、甲基噻唑基、氨基噻唑基、甲基***基、甲氧基唑基、甲基唑基、吡啶基、甲基吡啶基、氨基甲酰基吡啶基、氰基吡啶基、氨基吡啶基、甲氧基吡啶基、羟甲基吡啶基、氨基甲基吡啶基、氟甲基吡啶基、嘧啶基、甲基嘧啶基、吡嗪基、甲基吡嗪基、氨基甲酰基吡嗪基或氨基吡嗪基。
更具体地优选1H-吡咯-1-基、3-甲基-1H-吡咯-1-基、3-羟甲基-1H-吡咯-1-基、3-氨基甲基-1H-吡咯-1-基、3-甲基氨基甲基-1H-吡咯-1-基、3-二甲基氨基甲基-1H-吡咯-1-基、3-氨基甲酰基-1H-吡咯-1-基、1H-吡咯-2-基、1-甲基-1H-吡咯-2-基、1H-吡咯-3-基、1-甲基-1H-吡咯-3-基、1-乙基-1H-吡咯-3-基、1-氨基乙基-1H-吡咯-3-基、1-乙酰基-1H-吡咯-3-基、1H-咪唑-2-基、1-甲基-1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基、1-甲基-1H-咪唑-4-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、2-甲基唑-4-基、5-甲氧基唑-2-基、1H-1，2，4-***-3-基、1-甲基-1H-1，2，4-***-3-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3-甲氧基-2-吡啶基、3-甲基-2-吡啶基、4-甲基-2-吡啶基、4-乙基-2-吡啶基、4-氰基-2-吡啶基、4-氨基甲酰基-2-吡啶基、4-甲氧基-2-吡啶基、4-乙氧基-2-吡啶基、4-氨基-2-吡啶基、4-甲基氨基-2-吡啶基、4-二甲基氨基-2-吡啶基、4-氨基甲基-2-吡啶基、4-甲基氨基甲基吡啶基、4-二甲基氨基甲基-2-吡啶基、5-甲基-2-吡啶基、5-乙炔基-2-吡啶基、5-甲氧基-2-吡啶基、5-氨基甲酰基甲氧基-2-吡啶基、5-氰基-2-吡啶基、5-氨基-2-吡啶基、5-甲基氨基-2-吡啶基、5-二甲基氨基-2-吡啶基、5-氨基甲酰基-2-吡啶基、5-甲基氨基甲酰基-2-吡啶基、5-二甲基氨基甲酰基-2-吡啶基、5-羟甲基-2-吡啶基、5-氨基甲基-2-吡啶基、5-甲基氨基甲基-2-吡啶基、5-二甲基氨基甲基-2-吡啶基、5-氟甲基-2-吡啶基、6-甲氧基-2-吡啶基、6-甲基-2-吡啶基、6-甲基-3-吡啶基、6-甲氧基-3-吡啶基、6-氨基-3-吡啶基、3-哒嗪基、6-甲氧基-3-哒嗪基、6-甲基-3-哒嗪基、2-嘧啶基、5-甲氧基-2-嘧啶基、5-甲基-2-嘧啶基、4-嘧啶基、2-吡嗪基、5-甲氧基-2-吡嗪基、5-甲基-2-吡嗪基或5-氨基-2-吡嗪基。
其中，特好为1H-吡咯-1-基、3-甲基-1H-吡咯-1-基、3-羟甲基-1H-吡咯-1-基、3-氨基甲基-1H-吡咯-1-基、3-甲基氨基甲基-1H-吡咯-1-基、3-氨基甲酰基-1H-吡咯-1-基、3-二甲基氨基甲基-1H-吡咯-1-基、1H-吡咯-2-基、1-甲基-1H-吡咯-2-基、1H-吡咯-3-基、1-甲基-1H-吡咯-3-基、1-乙基-1H-吡咯-3-基、1-氨基乙基-1H-吡咯-3-基、1-乙酰基-1H-吡咯-3-基、1H-咪唑-2-基、1-甲基-1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基、1-甲基-1H-咪唑-4-基、1H-吡唑-3-基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、1-甲基-1，2，4-***-3-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3-甲氧基-2-吡啶基、3-甲基-2-吡啶基、4-甲基-2-吡啶基、4-氨基-2-吡啶基、5-甲基-2-吡啶基、5-乙炔基-2-吡啶基、5-甲氧基-2-吡啶基、5-氨基甲酰基甲氧基-2-吡啶基、5-氰基-2-吡啶基、5-氨基甲酰基-2-吡啶基、5-氨基-2-吡啶基、5-羟甲基-2-吡啶基、5-氨基甲基-2-吡啶基、5-氟甲基-2-吡啶基、6-甲基-2-吡啶基、6-甲氧基-2-吡啶基、6-甲氧基-3-吡啶基、6-甲基-3-吡啶基、6-氨基-3-吡啶基、6-甲氧基-3-哒嗪基、6-甲基-3-哒嗪基、2-嘧啶基、5-甲氧基-2-嘧啶基、5-甲基-2-嘧啶基、4-嘧啶基、2-吡嗪基、5-甲氧基-2-吡嗪基、5-甲基-2-吡嗪基或5-氨基-2-吡嗪基。
其中最好的是1H-吡咯-1-基、3-羟甲基-1H-吡咯-1-基、1H-吡咯-2-基、1H-吡咯-3-基、1-甲基-1H-吡咯-3-基、1-乙基-1H-吡咯-3-基、1-氨基乙基-1H-吡咯-3-基、1-乙酰基-1H-吡咯-3-基、1H-咪唑-2-基、1-甲基-1H-咪唑-4-基、1H-吡唑-3-基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、1-甲基-1，2，4-***-3-基、噻唑-2-基、噻唑-5-基、2-吡啶基、4-甲基-2-吡啶基、5-甲基-2-吡啶基、5-氨基甲基-2-吡啶基、5-羟甲基-2-吡啶基、5-氟甲基-2-吡啶基、5-氰基-2-吡啶基、5-氨基甲酰基-2-吡啶基、5-甲氧基-2-吡啶基、4-嘧啶基、2-吡嗪基、5-甲基-2-吡嗪基或5-氨基-2-吡嗪基。
以下，对X进行说明。X表示通式(III)所示的基团，通式(III)表示除了通式(III)中记载的氮原子以外可具有氮原子或氧原子作为构成成分的4～7元脂环式杂环基。
作为4～7元脂环式杂环基，优选氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、咪唑烷基、高哌嗪基、吗啉基、氧氮杂环庚烷基等。特好的是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、六氢哒嗪基、吗啉基或氧氮杂环庚烷基。
这些脂环式杂环基还可被选自下述(i)～(ix)的取代基的1个或相同或不同的2～4个基团或原子取代。
(i)可被取代的低级烷基：可被取代的低级烷基表示与作为前述Ar2的取代基说明的可被取代的低级烷基相同的基团。即，表示可被1～3个选自前述a)～e)的基团或原子取代的低级烷基。该低级烷基还可被氧代基单独取代，或者氧代基和选自a)～e)的基团或原子组合进行取代。作为低级烷基可例举前述低级烷基，其中特好的是甲基或环丙基。作为取代低级烷基的基团或原子，优选卤素原子、羟基、低级烷氧基及氨基，因此，作为在式(III)的环状结构中取代的低级烷基，优选卤代低级烷基、羟基低级烷基、低级烷氧基低级烷基及氨基低级烷基。卤代低级烷基是指被前述卤素原子取代的前述低级烷基。具体可例举氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基等，其中优选甲基、氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，特好的是氟甲基。羟基低级烷基是指被羟基取代的前述低级烷基，具体可例举羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、1-羟丙基、2-羟丙基、3-羟丙基等。低级烷氧基低级烷基是指被前述低级烷氧基取代的低级烷基，可例示甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基等。其中优选甲氧基甲基。氨基低级烷基是指被氨基取代的前述低级烷基，具体可例举氨基甲基、2-氨基乙基、1-氨基环丙基等，其中优选1-氨基环丙基。
(ii)可被取代的氨基甲酰基：可被取代的氨基甲酰基可例举与前述Ar2的取代基的3)同样的基团。其中优选无取代的氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基或二甲基氨基甲酰基，特好为无取代的氨基甲酰基。
(iii)可被取代的氨基：作为可被取代的氨基，可例举与作为前述Ar2的取代基的5)例举的氨基相同的基团。其中，优选无取代的氨基、甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基或二乙基氨基，特好的是无取代的氨基或二甲基氨基。
(iv)羟基。
(v)低级烷氧基：低级烷氧基可例举与前述R1相同的基团，优选甲氧基或乙氧基，特好的是甲氧基。
(vi)氧代基。
(vii)低级烷酰基：低级烷酰基是指与前述同样的碳原子数1～6的直链状或支链状的烷酰基。具体可例举甲酰基、乙酰基、正丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、三甲基乙酰基等，其中特好为甲酰基。
(viii)低级烷基磺酰基：低级烷基磺酰基可例举与前述相同的基团。即，被前述低级烷基取代的磺酰基，具体可例举甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、异丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、正戊基磺酰基、异戊基磺酰基、环丙基磺酰基、环己基磺酰基等。其中优选甲基磺酰基、乙基磺酰基或正丙基磺酰基。
(ix)卤素原子：可例举与前述相同的基团。其中优选氟或氯，特好为氟。
选自(i)～(ix)的基团或原子可1个取代，只要能够取代也可以相同或不同的2～4个取代。此外，多个基团取代时，可以在该脂环式杂环基的同一元素上取代，也可以在不同的元素上取代。
作为通式(III)的代表例，可例举氮杂环丁烷-1-基、3-氧代氮杂环丁烷-1-基、2-氧代氮杂环丁烷-1-基、3-氨基氮杂环丁烷-1-基、3-甲基氨基氮杂环丁烷-1-基、3-二甲基氨基氮杂环丁烷-1-基、2-甲基氮杂环丁烷-1-基、3-甲基氮杂环丁烷-1-基、2，2-二甲基氮杂环丁烷-1-基、3，3-二甲基氮杂环丁烷-1-基、2，2-二甲基-3-二甲基氨基氮杂环丁烷-1-基、2-羟甲基氮杂环丁烷-1-基、3-羟甲基氮杂环丁烷-1-基、2-氟甲基氮杂环丁烷-1-基、3-氟甲基氮杂环丁烷-1-基、3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基、2-氨基甲酰基氮杂环丁烷-1-基、2-甲基氨基甲酰基氮杂环丁烷-1-基、2-二甲基氨基甲酰基氮杂环丁烷-1-基、3-氨基甲酰基氮杂环丁烷-1-基、3-甲基氨基甲酰基氮杂环丁烷-1-基、3-二甲基氨基甲酰基氮杂环丁烷-1-基、3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基，
吡咯烷基、2-甲基吡咯烷基、2-乙基吡咯烷基、2-氨基甲基吡咯烷基、2-甲基氨基甲基吡咯烷基、2-二甲基氨基甲基吡咯烷基、2-羟甲基吡咯烷基、2-甲氧基甲基吡咯烷基、2-氟甲基吡咯烷基、2-三氟甲基吡咯烷基、2，2-二甲基吡咯烷基、2，3-二甲基吡咯烷基、2，4-二甲基吡咯烷基、2，5-二甲基吡咯烷基、2-氨基甲酰基吡咯烷基、2-甲基氨基甲酰基吡咯烷基、2-二甲基氨基甲酰基吡咯烷基、2-甲氧基吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基、2，5-二氧代吡咯烷基、2-甲氧基甲基-5-甲基吡咯烷基、2，2-二甲基-3-二甲基氨基吡咯烷基、3-甲基吡咯烷基、3-甲氧基甲基吡咯烷基、3-氟甲基吡咯烷基、3-三氟甲基吡咯烷基、3-氨基吡咯烷基、3-甲基氨基吡咯烷基、3-二甲基氨基吡咯烷基、3-氧代吡咯烷基、3，3-二甲基吡咯烷基、3-羟甲基吡咯烷基、3-氨基甲酰基吡咯烷基、3-甲基氨基甲酰基吡咯烷基、3-二甲基氨基甲酰基吡咯烷基、3-甲氧基吡咯烷基、3-氟吡咯烷基、3，3-二氟吡咯烷基，
咪唑烷-1-基、3-甲基咪唑烷-1-基、2-氧代咪唑烷-1-基、4-氧代咪唑烷-1-基、3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基、3-甲基-4-氧代咪唑烷-1-基、2，2-二甲基咪唑烷-1-基，
吡唑烷-1-基、2-甲基吡唑烷-1-基、3-氧代吡唑烷-1-基、3，5-二氧代吡唑烷-1-基、2-甲酰基-吡唑烷-1-基、2-甲基磺酰基吡唑烷-1-基，
哌啶子基、2-氧代哌啶子基、3-氧代哌啶子基、4-氧代哌啶子基、2-羟基哌啶子基、3-羟基哌啶子基、4-羟基哌啶子基、2-甲氧基哌啶子基、3-甲氧基哌啶子基、4-甲氧基哌啶子基、3-氨基哌啶子基、4-氨基哌啶子基、3-甲基氨基哌啶子基、4-甲基氨基哌啶子基、3-二甲基氨基哌啶子基、4-二甲基氨基哌啶子基、2-甲基哌啶子基、3-甲基哌啶子基、4-甲基哌啶子基、2，2-二甲基哌啶子基、3，3-二甲基哌啶子基、4，4-二甲基哌啶子基、3-氟哌啶子基、4-氟哌啶子基、4-氯哌啶子基、3，3-二氟哌啶子基、4，4-二氟哌啶子基、3，3-二氯哌啶子基、4，4-二氯哌啶子基、4-氟甲基哌啶子基、2-羟甲基哌啶子基、3-羟甲基哌啶子基、4-羟甲基哌啶子基、2-氨基甲酰基哌啶子基、3-氨基甲酰基哌啶子基、4-氨基甲酰基哌啶子基、2-甲基氨基甲酰基哌啶子基、3-甲基氨基甲酰基哌啶子基、4-甲基氨基甲酰基哌啶子基、2-二甲基氨基甲酰基哌啶子基、3-二甲基氨基甲酰基哌啶子基、4-二甲基氨基甲酰基哌啶子基、2-甲氧基甲基哌啶子基、3-甲氧基甲基哌啶子基、4-甲氧基甲基哌啶子基、2-氨基甲基哌啶子基、3-氨基甲基哌啶子基、4-氨基甲基哌啶子基、2-甲基氨基甲基哌啶子基、3-甲基氨基甲基哌啶子基、4-甲基氨基甲基哌啶子基、2-二甲基氨基甲基哌啶子基、3-二甲基氨基甲基哌啶子基、4-二甲基氨基甲基哌啶子基、2-氨基乙基哌啶子基、3-氨基乙基哌啶子基、4-氨基乙基哌啶子基、2-甲基氨基乙基哌啶子基、3-甲基氨基乙基哌啶子基、4-甲基氨基乙基哌啶子基、2-二甲基氨基乙基哌啶子基、3-二甲基氨基乙基哌啶子基、4-二甲基氨基乙基哌啶子基、2-氨基环丙基哌啶子基，
哌嗪基、2-氧代哌嗪基、3-氧代哌嗪基、2-氧代-4-甲基哌嗪基、3-氧代-4-甲基哌嗪基、3-氧代-4-乙基哌嗪基、4-甲酰基哌嗪基、2，3-二氧代哌嗪基、3，5-二氧代哌嗪基、2，6-二氧代哌嗪基、2，3-二氧代-4-甲基哌嗪基、3，5-二氧代-4-甲基哌嗪基、2，6-二氧代-4-甲基哌嗪基、2-甲基哌嗪基、3-甲基哌嗪基、4-甲基哌嗪基、2-乙基哌嗪基、3-乙基哌嗪基、4-乙基哌嗪基、2-异丙基哌嗪基、3-异丙基哌嗪基、4-异丙基哌嗪基、2-环丙基哌嗪基、3-环丙基哌嗪基、4-环丙基哌嗪基、4-环丁基哌嗪基、2，2-二甲基哌嗪基、3，3-二甲基哌嗪基、2，3-二甲基哌嗪基、2，4-二甲基哌嗪基、3，4-二甲基哌嗪基、3，5-二甲基哌嗪基、2，6-二甲基哌嗪基、2-乙基-4-甲基哌嗪基、3-乙基-4-甲基哌嗪基、2-异丙基-4-甲基哌嗪基、3-异丙基-4-甲基哌嗪基、2-环丙基-4-甲基哌嗪基、3-环丙基-4-甲基哌嗪基、1，2，6-三甲基哌嗪基、3，4，5-三甲基哌嗪基、2，2，4-三甲基哌嗪基、3，3，4-三甲基哌嗪基、3，3，4-三甲基-5-氧代哌嗪基、2，2，4-三甲基-3-氧代哌嗪基、4-乙酰基哌嗪基、2-羟甲基哌嗪基、3-羟甲基哌嗪基、4-甲氧基哌嗪基、2-甲氧基甲基哌嗪基、3-甲氧基甲基哌嗪基、2-羟乙基哌嗪基、3-羟乙基哌嗪基、4-羟乙基吡嗪基、2-羟甲基-4-甲基哌嗪基、3-羟甲基-4-甲基哌嗪基、2-甲氧基甲基-4-甲基哌嗪基、3-甲氧基甲基-4-甲基哌嗪基、2-羟乙基-4-甲基哌嗪基、3-羟乙基-4-甲基哌嗪基、2-甲氧基乙基-4-甲基哌嗪基、3-甲氧基乙基-4-甲基哌嗪基、2-氨基甲酰基哌嗪基、3-氨基甲酰基哌嗪基、4-氨基甲酰基哌嗪基、2-甲基氨基甲酰基哌嗪基、3-甲基氨基甲酰基哌嗪基、4-甲基氨基甲酰基哌嗪基、2-二甲基氨基甲酰基哌嗪基、3-二甲基氨基甲酰基哌嗪基、4-二甲基氨基甲酰基哌嗪基、2-氨基甲酰基甲基哌嗪基、3-氨基甲酰基甲基哌嗪基、4-氨基甲酰基甲基哌嗪基、2-甲基氨基甲酰基甲基哌嗪基、3-甲基氨基甲酰基甲基哌嗪基、4-甲基氨基甲酰基哌嗪基、2-二甲基氨基甲酰基甲基哌嗪基、3-二甲基氨基甲酰基甲基哌嗪基、2-氨基甲酰基-4-甲基哌嗪基、3-氨基甲酰基-4-甲基哌嗪基、4-氨基甲酰基哌嗪基、2-甲基氨基甲酰基-4-甲基哌嗪基、3-甲基氨基甲酰基-4-甲基哌嗪基、4-甲基氨基甲酰基哌嗪基、2-二甲基氨基甲酰基-4-甲基哌嗪基、3-二甲基氨基甲酰基-4-甲基哌嗪基、4-二甲基氨基甲酰基哌嗪基、2-氨基甲酰基甲基-4-甲基哌嗪基、3-氨基甲酰基甲基-4-甲基哌嗪基、4-氨基甲酰基甲基哌嗪基、2-甲基氨基甲酰基甲基-4-甲基哌嗪基、3-甲基氨基甲酰基甲基-4-甲基哌嗪基、4-甲基氨基甲酰基哌嗪基、2-二甲基氨基甲酰基甲基-4-甲基哌嗪基、3-二甲基氨基甲酰基甲基-4-甲基哌嗪基、2-氨基甲基哌嗪基、3-氨基甲基哌嗪基、2-甲基氨基甲基哌嗪基、3-甲基氨基甲基哌嗪基、2-二甲基氨基甲基哌嗪基、3-二甲基氨基甲基哌嗪基、2-氨基乙基哌嗪基、3-氨基乙基哌嗪基、4-氨基乙基哌嗪基、2-甲基氨基乙基哌嗪基、3-甲基氨基乙基哌嗪基、4-甲基氨基乙基哌嗪、2-二甲基氨基乙基哌嗪基、3-二甲基氨基乙基哌嗪基、4-二甲基氨基乙基哌嗪基、2-氨基甲基-4-甲基哌嗪基、3-氨基甲基-4-甲基哌嗪基、2-甲基氨基甲基-4-甲基哌嗪基、3-甲基氨基甲基-4-甲基哌嗪基、2-二甲基氨基甲基-4-甲基哌嗪基、3-二甲基氨基甲基-4-甲基哌嗪基、2-氨基乙基-4-甲基哌嗪基、3-氨基乙基-4-甲基哌嗪基、2-甲基氨基乙基-4-甲基哌嗪基、3-甲基氨基乙基-4-甲基哌嗪基、2-二甲基氨基乙基-4-甲基哌嗪基、3-二甲基氨基乙基-4-甲基哌嗪基、4-甲基磺酰基哌嗪基，
吗啉基、2-甲基吗啉基、3-甲基吗啉基、2-乙基吗啉基、3-乙基吗啉基、2，2-二甲基吗啉基、3，3-二甲基吗啉基、3-甲基吗啉-4-基、2-羟甲基吗啉基、3-羟甲基吗啉基、2-甲氧基甲基吗啉基、3-甲氧基甲基吗啉基、2-羟乙基吗啉基、3-羟乙基吗啉基、2-甲氧基乙基吗啉基、3-甲氧基乙基吗啉基、2-氨基甲酰基吗啉基、3-氨基甲酰基吗啉基、2-甲基氨基甲酰基吗啉基、3-甲基氨基甲酰基吗啉基、2-二甲基氨基甲酰基吗啉基、3-二甲基氨基甲酰基吗啉基、2-氨基甲酰基甲基吗啉基、3-氨基甲酰基甲基吗啉基、2-甲基氨基甲酰基甲基吗啉基、3-甲基氨基甲酰基甲基吗啉基、2-二甲基氨基甲酰基甲基吗啉基、3-二甲基氨基甲酰基甲基吗啉基、2-氨基甲酰基乙基吗啉基、3-氨基甲酰基乙基吗啉基、2-甲基氨基甲酰基乙基吗啉基、3-甲基氨基甲酰基乙基吗啉基、2-二甲基氨基甲酰基乙基吗啉基、3-二甲基氨基甲酰基乙基吗啉基、2-氨基甲基吗啉基、3-氨基甲基吗啉基、2-甲基氨基甲基吗啉基、3-甲基氨基甲基吗啉基、2-二甲基氨基甲基吗啉基、3-二甲基氨基甲基吗啉基、2-氨基乙基吗啉基、3-氨基乙基吗啉基、2-甲基氨基乙基吗啉基、3-甲基氨基乙基吗啉基、2-二甲基氨基乙基吗啉基、3-二甲基氨基乙基吗啉基，
六氢哒嗪-1-基、2-甲酰基六氢哒嗪-1-基、2-乙酰基六氢哒嗪-1-基、3-氧代六氢哒嗪-1-基、6-氧代六氢哒嗪-1-基、4-氨基六氢哒嗪-1-基、4-甲基氨基六氢哒嗪-1-基、4-二甲基氨基六氢哒嗪-1-基、2-甲基六氢哒嗪-1-基、3-甲基六氢哒嗪-1-基、4-甲基六氢哒嗪-1-基、2，3-二甲基六氢哒嗪-1-基、3，3-二甲基六氢哒嗪-1-基、4，4-二甲基六氢哒嗪-1-基、3-羟甲基六氢哒嗪-1-基、4-羟甲基六氢哒嗪-1-基、5-羟甲基六氢哒嗪-1-基、6-羟甲基六氢哒嗪-1-基、2-氨基甲酰基六氢哒嗪-1-基、3-氨基甲酰基六氢哒嗪-1-基、4-氨基甲酰基六氢哒嗪-1-基、5-氨基甲酰基六氢哒嗪-1-基、6-氨基甲酰基六氢哒嗪-1-基、2-甲基氨基甲酰基六氢哒嗪-1-基、3-甲基氨基甲酰基六氢哒嗪-1-基、4-甲基氨基甲酰基六氢哒嗪-1-基、5-甲基氨基甲酰基六氢哒嗪-1-基、6-甲基氨基甲酰基六氢哒嗪-1-基、2-二甲基氨基甲酰基六氢哒嗪-1-基、3-二甲基氨基甲酰基六氢哒嗪-1-基、4-二甲基氨基甲酰基六氢哒嗪-1-基、5-二甲基氨基甲酰基六氢哒嗪-1-基、6-二甲基氨基甲酰基六氢哒嗪-1-基、3-甲氧基甲基六氢哒嗪-1-基、4-甲氧基甲基六氢哒嗪-1-基、5-甲氧基甲基六氢哒嗪-1-基、6-甲氧基甲基六氢哒嗪-1-基、2-氨基乙基六氢哒嗪-1-基、3-氨基乙基六氢哒嗪-1-基、4-氨基乙基六氢哒嗪-1-基、5-氨基乙基六氢哒嗪-1-基、6-氨基乙基六氢哒嗪-1-基、2-甲基氨基乙基六氢哒嗪-1-基、3-甲基氨基乙基六氢哒嗪-1-基、4-甲基氨基乙基六氢哒嗪-1-基、5-甲基氨基乙基六氢哒嗪-1-基、6-甲基氨基乙基六氢哒嗪-1-基、3-氨基甲基六氢哒嗪-1-基、4-氨基甲基六氢哒嗪-1-基、5-氨基甲基六氢哒嗪-1-基、6-氨基甲基六氢哒嗪-1-基、3-甲基氨基甲基六氢哒嗪-1-基、4-甲基氨基甲基六氢哒嗪-1-基、5-甲基氨基甲基六氢哒嗪-1-基、6-甲基氨基甲基六氢哒嗪-1-基、3-二甲基氨基甲基六氢哒嗪-1-基、4-二甲基氨基甲基六氢哒嗪-1-基、5-二甲基氨基甲基六氢哒嗪-1-基、6-二甲基氨基甲基六氢哒嗪-1-基、2-二甲基氨基乙基六氢哒嗪-1-基、3-二甲基氨基乙基六氢哒嗪-1-基、4-二甲基氨基乙基六氢哒嗪-1-基、5-二甲基氨基乙基六氢哒嗪-1-基、6-二甲基氨基乙基六氢哒嗪-1-基，
六氢嘧啶-1-基、2-氧代六氢嘧啶-1-基、4-氧代六氢嘧啶-1-基、5-氧代六氢嘧啶-1-基、6-氧代六氢嘧啶-1-基、2-甲基六氢嘧啶-1-基、3-甲基六氢嘧啶-1-基、4-甲基六氢嘧啶-1-基、2，2-二甲基六氢嘧啶-1-基、4，4-二甲基六氢嘧啶-1-基、5，5-二甲基六氢嘧啶-1-基、6，6-二甲基六氢嘧啶-1-基、2-羟甲基六氢嘧啶-1-基、4-羟甲基六氢嘧啶-1-基、5-羟甲基六氢嘧啶-1-基、6-羟甲基六氢嘧啶-1-基、2-氨基甲酰基六氢嘧啶-1-基、3-氨基甲酰基六氢嘧啶-1-基、4-氨基甲酰基六氢嘧啶-1-基、5-氨基甲酰基六氢嘧啶-1-基、6-氨基甲酰基六氢嘧啶-1-基、2-甲基氨基甲酰基六氢嘧啶-1-基、3-甲基氨基甲酰基六氢嘧啶-1-基、4-甲基氨基甲酰基六氢嘧啶-1-基、5-甲基氨基甲酰基六氢嘧啶-1-基、6-甲基氨基甲酰基六氢嘧啶-1-基、2-二甲基氨基甲酰基六氢嘧啶-1-基、3-二甲基氨基甲酰基六氢嘧啶-1-基、4-二甲基氨基甲酰基六氢嘧啶-1-基、5-二甲基氨基甲酰基六氢嘧啶-1-基、6-二甲基氨基甲酰基六氢嘧啶-1-基、3-甲氧基甲基六氢嘧啶-1-基、4-甲氧基甲基六氢嘧啶-1-基、5-甲氧基甲基六氢嘧啶-1-基、6-甲氧基甲基六氢嘧啶-1-基、2-氨基乙基六氢嘧啶-1-基、3-氨基乙基六氢嘧啶-1-基、4-氨基乙基六氢嘧啶-1-基、5-氨基乙基六氢嘧啶-1-基、6-氨基乙基六氢嘧啶-1-基、2-甲基氨基乙基六氢嘧啶-1-基、3-甲基氨基乙基六氢嘧啶-1-基、4-甲基氨基乙基六氢嘧啶-1-基、5-甲基氨基乙基六氢嘧啶-1-基、6-甲基氨基乙基六氢嘧啶-1-基、2-二甲基氨基乙基六氢嘧啶-1-基、3-二甲基氨基乙基六氢嘧啶-1-基、4-二甲基氨基乙基六氢嘧啶-1-基、5-二甲基氨基乙基六氢嘧啶-1-基、6-二甲基氨基乙基六氢嘧啶-1-基，
高哌嗪基、2-氧代高哌嗪基、3-氧代高哌嗪基、5-氧代高哌嗪基、6-氧代高哌嗪基、7-氧代高哌嗪基、2-氧代-4-甲基高哌嗪基、3-氧代-4-甲基高哌嗪基、5-氧代-4-甲基高哌嗪基、6-氧代-4-甲基高哌嗪基、7-氧代-4-甲基高哌嗪基、2，3-二氧代高哌嗪基、2，7-二氧代高哌嗪基、3，5-二氧代高哌嗪基、3，7-二氧代高哌嗪基、2，3-二氧代-4-甲基高哌嗪基、2，7-二氧代-4-甲基高哌嗪基、3，5-二氧代-4-甲基高哌嗪基、3，7-二氧代-4-甲基高哌嗪基、2-甲基高哌嗪基、3-甲基高哌嗪基、4-甲基高哌嗪基、5-甲基高哌嗪基、6-甲基高哌嗪基、7-甲基高哌嗪基、2-乙基高哌嗪基、3-乙基高哌嗪基、4-乙基高哌嗪基、5-乙基高哌嗪基、6-乙基高哌嗪基、7-乙基高哌嗪基、4-环丙基高哌嗪基、2，2-二甲基高哌嗪基、3，3-二甲基高哌嗪基、5，5-二甲基高哌嗪基、6，6-二甲基高哌嗪基、7，7-二甲基高哌嗪基、2，3-二甲基高哌嗪基、2，4-二甲基高哌嗪基、3，4-二甲基高哌嗪基、3，5-二甲基高哌嗪基、3，4，5-三甲基高哌嗪基、2-羟甲基高哌嗪基、3-羟甲基高哌嗪基、5-羟甲基高哌嗪基、6-羟甲基高哌嗪基、7-羟甲基高哌嗪基、2-羟甲基-4-甲基高哌嗪基、3-羟甲基-4-甲基高哌嗪基、5-羟甲基-4-甲基高哌嗪基、6-羟甲基-4-甲基高哌嗪基、7-羟甲基-4-甲基高哌嗪基、2-甲氧基甲基高哌嗪基、3-甲氧基甲基高哌嗪基、5-甲氧基甲基高哌嗪基、6-甲氧基甲基高哌嗪基、7-甲氧基甲基高哌嗪基、2-甲氧基甲基-4-甲基高哌嗪基、3-甲氧基甲基-4-甲基高哌嗪基、5-甲氧基甲基-4-甲基高哌嗪基、6-甲氧基甲基-4-甲基高哌嗪基、7-甲氧基甲基-4-甲基高哌嗪基、2-羟乙基高哌嗪基、3-羟乙基高哌嗪基、4-羟乙基高哌嗪基、5-羟乙基高哌嗪基、6-羟乙基高哌嗪基、7-羟乙基高哌嗪基、2-羟乙基-4-甲基高哌嗪基、3-羟乙基-4-甲基高哌嗪基、5-羟乙基-4-甲基高哌嗪基、6-羟乙基-4-甲基高哌嗪基、7-羟乙基-4-甲基高哌嗪基、2-甲氧基乙基高哌嗪基、3-甲氧基乙基高哌嗪基、4-甲氧基乙基高哌嗪基、5-甲氧基乙基高哌嗪基、6-甲氧基乙基高哌嗪基、7-甲氧基乙基高哌嗪基、2-甲氧基乙基-4-甲基高哌嗪基、3-甲氧基乙基-4-甲基高哌嗪基、5-甲氧基乙基-4-甲基高哌嗪基、6-甲氧基乙基-4-甲基高哌嗪基、7-甲氧基乙基-4-甲基高哌嗪基、2-氨基甲酰基高哌嗪基、3-氨基甲酰基高哌嗪基、4-氨基甲酰基高哌嗪基、5-氨基甲酰基高哌嗪基、6-氨基甲酰基高哌嗪基、7-氨基甲酰基高哌嗪基、2-氨基甲酰基-4-甲基高哌嗪基、3-氨基甲酰基-4-甲基高哌嗪基、4-氨基甲酰基-4-甲基高哌嗪基、5-氨基甲酰基-4-甲基高哌嗪基、6-氨基甲酰基-4-甲基高哌嗪基、7-氨基甲酰基-4-甲基高哌嗪基、2-甲基氨基甲酰基高哌嗪基、3-甲基氨基甲酰基高哌嗪基、4-甲基氨基甲酰基高哌嗪基、5-甲基氨基甲酰基高哌嗪基、6-甲基氨基甲酰基高哌嗪基、7-甲基氨基甲酰基高哌嗪基、2-甲基氨基甲酰基-4-甲基高哌嗪基、3-甲基氨基甲酰基-4-甲基高哌嗪基、5-甲基氨基甲酰基-4-甲基高哌嗪基、6-甲基氨基甲酰基-4-甲基高哌嗪基、7-甲基氨基甲酰基-4-甲基高哌嗪基、2-二甲基氨基甲酰基高哌嗪基、3-二甲基氨基甲酰基高哌嗪基、4-二甲基氨基甲酰基高哌嗪基、5-二甲基氨基甲酰基高哌嗪基、6-二甲基氨基甲酰基高哌嗪基、7-二甲基氨基甲酰基高哌嗪基、2-二甲基氨基甲酰基-4-甲基高哌嗪基、3-二甲基氨基甲酰基-4-甲基高哌嗪基、5-二甲基氨基甲酰基-4-甲基高哌嗪基、6-二甲基氨基甲酰基-4-甲基高哌嗪基、7-二甲基氨基甲酰基-4-甲基高哌嗪基、2-氨基甲酰基甲基高哌嗪基、3-氨基甲酰基甲基高哌嗪基、4-氨基甲酰基甲基高哌嗪基、5-氨基甲酰基甲基高哌嗪基、6-氨基甲酰基甲基高哌嗪基、7-氨基甲酰基甲基高哌嗪基、2-氨基甲酰基甲基-4-甲基高哌嗪基、3-氨基甲酰基甲基-4-甲基高哌嗪基、5-氨基甲酰基甲基-4-甲基高哌嗪基、6-氨基甲酰基甲基-4-甲基高哌嗪基、7-氨基甲酰基甲基-4-甲基高哌嗪基、2-甲基氨基甲酰基甲基高哌嗪基、3-甲基氨基甲酰基甲基高哌嗪基、4-甲基氨基甲酰基高哌嗪基、5-甲基氨基甲酰基高哌嗪基、6-甲基氨基甲酰基高哌嗪基、7-甲基氨基甲酰基高哌嗪基、2-甲基氨基甲酰基甲基-4-甲基高哌嗪基、3-甲基氨基甲酰基甲基-4-甲基高哌嗪基、5-甲基氨基甲酰基-4-甲基高哌嗪基、6-甲基氨基甲酰基-4-甲基高哌嗪基、7-甲基氨基甲酰基-4-甲基高哌嗪基、2-二甲基氨基甲酰基甲基高哌嗪基、3-二甲基氨基甲酰基甲基高哌嗪基、4-二甲基氨基甲酰基甲基高哌嗪基、5-二甲基氨基甲酰基甲基高哌嗪基、6-二甲基氨基甲酰基甲基高哌嗪基、7-二甲基氨基甲酰基甲基高哌嗪基、2-二甲基氨基甲酰基甲基-4-甲基高哌嗪基、3-二甲基氨基甲酰基甲基-4-甲基高哌嗪基、5-二甲基氨基甲酰基甲基-4-甲基高哌嗪基、6-二甲基氨基甲酰基甲基-4-甲基高哌嗪基、7-二甲基氨基甲酰基甲基-4-甲基高哌嗪基、2-氨基甲基高哌嗪基、3-氨基甲基高哌嗪基、5-氨基甲基高哌嗪基、6-氨基甲基高哌嗪基、7-氨基甲基高哌嗪基、2-氨基甲基-4-甲基高哌嗪基、3-氨基甲基-4-甲基高哌嗪基、5-氨基甲基-4-甲基高哌嗪基、6-氨基甲基-4-甲基高哌嗪基、7-氨基甲基-4-甲基高哌嗪基、2-甲基氨基甲基高哌嗪基、3-甲基氨基甲基高哌嗪基、4-甲基氨基甲基高哌嗪基、5-甲基氨基甲基高哌嗪基、6-甲基氨基甲基高哌嗪基、7-甲基氨基甲基高哌嗪基、2-甲基氨基甲基-4-甲基高哌嗪基、3-甲基氨基甲基-4-甲基高哌嗪基、5-甲基氨基甲基-4-甲基高哌嗪基、6-甲基氨基甲基-4-甲基高哌嗪基、7-甲基氨基甲基-4-甲基高哌嗪基、2-二甲基氨基甲基高哌嗪基、3-二甲基氨基甲基高哌嗪基、4-二甲基氨基甲基高哌嗪基、5-二甲基氨基甲基高哌嗪基、6-二甲基氨基甲基高哌嗪基、7-二甲基氨基甲基高哌嗪基、2-二甲基氨基甲基-4-甲基高哌嗪基、3-二甲基氨基甲基-4-甲基高哌嗪基、5-二甲基氨基甲基-4-甲基高哌嗪基、6-二甲基氨基甲基-4-甲基高哌嗪基、7-二甲基氨基甲基-4-甲基高哌嗪基、2-氨基乙基高哌嗪基、3-氨基乙基高哌嗪基、4-氨基乙基高哌嗪基、5-氨基乙基高哌嗪基、6-氨基乙基高哌嗪基、7-氨基乙基高哌嗪基、2-氨基乙基-4-甲基高哌嗪基、3-氨基乙基-4-甲基高哌嗪基、5-氨基乙基-4-甲基高哌嗪基、6-氨基乙基-4-甲基高哌嗪基、7-氨基乙基-4-甲基高哌嗪基、2-甲基氨基乙基高哌嗪基、3-甲基氨基乙基高哌嗪基、4-甲基氨基乙基高哌嗪基、5-甲基氨基乙基高哌嗪基、6-甲基氨基乙基高哌嗪基、7-甲基氨基乙基高哌嗪基、2-甲基氨基乙基-4-甲基高哌嗪基、3-甲基氨基乙基-4-甲基高哌嗪基、5-甲基氨基乙基-4-甲基高哌嗪基、6-甲基氨基乙基-4-甲基高哌嗪基、7-甲基氨基乙基-4-甲基高哌嗪基、2-二甲基氨基乙基高哌嗪基、3-二甲基氨基乙基高哌嗪基、4-二甲基氨基乙基高哌嗪基、5-二甲基氨基乙基高哌嗪基、6-二甲基氨基乙基高哌嗪基、7-二甲基氨基乙基高哌嗪基、2-二甲基氨基乙基-4-甲基高哌嗪基、3-二甲基氨基乙基-4-甲基高哌嗪基、5-二甲基氨基乙基-4-甲基高哌嗪基、6-二甲基氨基乙基-4-甲基高哌嗪基、7-二甲基氨基乙基-4-甲基高哌嗪基、4-甲磺酰基高哌嗪基、4-甲磺酰基氨基高哌嗪基、4-(氮杂环丁烷-1-基)高哌嗪基、4-吡咯烷基高哌嗪基、4-哌啶子基高哌嗪基，
1，4-氧氮杂环庚烷-4-基等。
其中，优选下述基团。
氮杂环丁烷-1-基、3-二甲基氨基氮杂环丁烷-1-基、2-甲基氮杂环丁烷-1-基、3-甲基氮杂环丁烷-1-基、2，2-二甲基氮杂环丁烷-1-基、3，3-二甲基氮杂环丁烷-1-基、2，2-二甲基-3-二甲基氨基氮杂环丁烷-1-基、2-羟甲基氮杂环丁烷-1-基、3-羟甲基氮杂环丁烷-1-基、2-氨基甲酰基氮杂环丁烷-1-基、2-甲基氨基甲酰基氮杂环丁烷-1-基、2-二甲基氨基甲酰基氮杂环丁烷-1-基、3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基，
吡咯烷基、2-甲基吡咯烷基、2-氨基甲基吡咯烷基、2-羟甲基吡咯烷基、2-甲氧基甲基吡咯烷基、2-氟甲基吡咯烷基、2-三氟甲基吡咯烷基、2，2-二甲基吡咯烷基、2，5-二甲基吡咯烷基、2-氨基甲酰基吡咯烷基、2-甲氧基吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基、2-甲氧基甲基-5-甲基吡咯烷基、3-甲基吡咯烷基、3-甲氧基甲基吡咯烷基、3-氟甲基吡咯烷基、3-三氟甲基吡咯烷基、3-氨基吡咯烷基、3，3-二甲基吡咯烷基、3-羟甲基吡咯烷基、3-氨基甲酰基吡咯烷基、3-甲氧基吡咯烷基、3-氟吡咯烷基、3，3-二氟吡咯烷基，
咪唑烷-1-基、3-甲基咪唑烷-1-基、2-氧代咪唑烷-1-基、4-氧代咪唑烷-1-基、3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基、3-甲基-4-氧代咪唑烷-1-基，2，2-二甲基咪唑烷-1-基，
吡唑烷-1-基、2-甲基吡唑烷-1-基、3-氧代吡唑烷-1-基、2-甲酰基吡唑烷-1-基、2-甲基磺酰基吡唑烷-1-基，
哌啶子基、2-氧代哌啶子基、3-氧代哌啶子基、4-氧代哌啶子基、2-羟甲基哌啶子基、3-羟甲基哌啶子基、4-羟甲基哌啶子基、2-甲氧基哌啶子基、3-甲氧基哌啶子基、4-甲氧基哌啶子基、2-甲基哌啶子基、3-甲基哌啶子基、4-甲基哌啶子基、2，2-二甲基哌啶子基、3，3-二甲基哌啶子基、4，4-二甲基哌啶子基、3-氟哌啶子基、4-氟哌啶子基、4-氯哌啶子基、3，3-二氟哌啶子基、4，4-二氟哌啶子基、2-氟甲基哌啶子基、3-氟甲基哌啶子基、4-氟甲基哌啶子基、3，3-二氯哌啶子基、4，4-二氯哌啶子基、2-羟甲基哌啶子基、2-氨基甲酰基哌啶子基、2-甲基氨基甲酰基哌啶子基、2-二甲基氨基甲酰基哌啶子基、2-甲氧基甲基哌啶子基、4-甲基-4-甲氧基哌啶子基、2-氨基甲基哌啶子基、2-甲基氨基甲基哌啶子基、2-二甲基氨基甲基哌啶子基、2-氨基乙基哌啶子基、2-甲基氨基乙基哌啶子基、2-二甲基氨基乙基哌啶子基、2-氨基环丙基哌啶子基，
哌嗪基、2-氧代-4-甲基哌嗪基、3-氧代-4-甲基哌嗪基、3-氧代-4-乙基哌嗪基、4-甲酰基哌嗪基、2，3-二氧代-4-甲基哌嗪基、3，5-二氧代-4-甲基哌嗪基、2，6-二氧代-4-甲基哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-乙基哌嗪基、4-异丙基哌嗪基、4-环丙基哌嗪基、2，4-二甲基哌嗪基、3，4-二甲基哌嗪基、2-乙基-4-甲基哌嗪基、3-乙基-4-甲基哌嗪基、2-异丙基-4-甲基哌嗪基、3-异丙基-4-甲基哌嗪基、2-环丙基-4-甲基哌嗪基、3-环丙基-4-甲基哌嗪基、3，4，5-三甲基哌嗪基、2，2，4-三甲基哌嗪基、3，3，4-三甲基哌嗪基、3，3，4-三甲基-5-氧代哌嗪基、2，2，4-三甲基-3-氧代哌嗪基、2-羟甲基-4-甲基哌嗪基、3-羟甲基-4-甲基哌嗪基、2-甲氧基甲基-4-甲基哌嗪基、3-甲氧基甲基-4-甲基哌嗪基、2-羟乙基-4-甲基哌嗪基、3-羟乙基-4-甲基哌嗪基、2-甲氧基乙基-4-甲基哌嗪基、3-甲氧基乙基-4-甲基哌嗪基、2-氨基甲酰基-4-甲基哌嗪基、3-氨基甲酰基-4-甲基哌嗪基、4-氨基甲酰基哌嗪基、2-甲基氨基甲酰基-4-甲基哌嗪基、3-甲基氨基甲酰基-4-甲基哌嗪基、4-甲基氨基甲酰基哌嗪基、2-二甲基氨基甲酰基-4-甲基哌嗪基、3-二甲基氨基甲酰基-4-甲基哌嗪基、4-二甲基氨基甲酰基哌嗪基、2-氨基甲酰基甲基4-甲基哌嗪基、3-氨基甲酰基甲基-4-甲基哌嗪基、4-氨基甲酰基甲基哌嗪基、2-甲基氨基甲酰基甲基-4-甲基哌嗪基、3-甲基氨基甲酰基甲基-4-甲基哌嗪基、4-甲基氨基甲酰基哌嗪基、2-二甲基氨基甲酰基甲基-4-甲基哌嗪基、3-二甲基氨基甲酰基甲基-4-甲基哌嗪基、2-氨基甲基-4-甲基哌嗪基、2-甲基氨基甲基-4-甲基哌嗪基、2-二甲基氨基甲基-4-甲基哌嗪基、2-氨基乙基-4-甲基哌嗪基、2-甲基氨基乙基-4-甲基哌嗪基、2-二甲基氨基乙基-4-甲基哌嗪基，
吗啉基、2-甲基吗啉基、3-甲基吗啉基、2-乙基吗啉基、3-乙基吗啉基、2，2-二甲基吗啉基、3，3-二甲基吗啉基、3-甲基吗啉-4-基、3-羟甲基吗啉基、3-甲氧基甲基吗啉基、3-羟乙基吗啉基、3-甲氧基乙基吗啉基、3-氨基甲酰基吗啉基、3-甲基氨基甲酰基吗啉基、3-二甲基氨基甲酰基吗啉基、3-氨基甲酰基甲基吗啉基、3-甲基氨基甲酰基甲基吗啉基、3-二甲基氨基甲酰基甲基吗啉基、3-氨基甲酰基乙基吗啉基、3-甲基氨基甲酰基乙基吗啉基、3-二甲基氨基甲酰基乙基吗啉基、3-氨基甲基吗啉基、3-甲基氨基甲基吗啉基、3-二甲基氨基甲基吗啉基、3-氨基乙基吗啉基、3-甲基氨基乙基吗啉基、3-二甲基氨基乙基吗啉基，
2-乙酰基六氢哒嗪-1-基、2-甲酰基六氢哒嗪-1-基、2-甲基六氢哒嗪-1-基、3-氧代六氢哒嗪-1-基、6-氧代六氢哒嗪-1-基、2，3-二甲基六氢哒嗪-1-基、3-羟甲基六氢哒嗪-1-基、5-羟甲基六氢哒嗪-1-基、6-羟甲基六氢哒嗪-1-基、2-氨基甲酰基六氢哒嗪-1-基、2-甲基氨基甲酰基六氢哒嗪-1-基、2-二甲基氨基甲酰基六氢哒嗪-1-基，
2-氧代六氢嘧啶-1-基、4-氧代六氢嘧啶-1-基、6-氧代六氢嘧啶-1-基、2-甲基六氢嘧啶-1-基、3-甲基六氢嘧啶-1-基、3-氨基甲酰基六氢嘧啶-1-基、3-甲基氨基甲酰基六氢嘧啶-1-基、3-二甲基氨基甲酰基六氢嘧啶-1-基、6-羟甲基嘧啶-1-基，
2-氧代-4-甲基高哌嗪基、3-氧代-4-甲基高哌嗪基、5-氧代-4-甲基高哌嗪基、6-氧代-4-甲基高哌嗪基、7-氧代-4-甲基高哌嗪基、2，3-二氧代高哌嗪基、2，7-二氧代高哌嗪基、3，5-二氧代高哌嗪基、3，7-二氧代高哌嗪基、2，3-二氧代-4-甲基高哌嗪基、2，7-二氧代-4-甲基高哌嗪基、3，5-二氧代-4-甲基高哌嗪基、3，7-二氧代-4-甲基高哌嗪基、4-甲基高哌嗪基、4-乙基高哌嗪基、4-环丙基高哌嗪基、2，4-二甲基高哌嗪基、3，4-二甲基高哌嗪基、3，4，5-三甲基高哌嗪基、2-羟甲基-4-甲基高哌嗪基、7-羟甲基-4-甲基高哌嗪基、2-甲氧基甲基-4-甲基高哌嗪基、3-甲氧基甲基-4-甲基高哌嗪基、5-甲氧基甲基-4-甲基高哌嗪基、6-甲氧基甲基-4-甲基高哌嗪基、7-甲氧基甲基-4-甲基高哌嗪基、2-羟乙基-4-甲基高哌嗪基、7-羟乙基-4-甲基高哌嗪基、2-甲氧基乙基-4-甲基高哌嗪基、3-甲氧基乙基-4-甲基高哌嗪基、5-甲氧基乙基-4-甲基高哌嗪基、6-甲氧基乙基-4-甲基高哌嗪基、7-甲氧基乙基-4-甲基高哌嗪基、2-氨基甲酰基-4-甲基高哌嗪基、7-氨基甲酰基-4-甲基高哌嗪基、2-甲基氨基甲酰基-4-甲基高哌嗪基、7-甲基氨基甲酰基-4-甲基高哌嗪基、2-二甲基氨基甲酰基高哌嗪基、7-二甲基氨基甲酰基高哌嗪基，
1，4-氧氮杂环庚烷-4-基，3-甲基-4-氧代咪唑烷-1-基。
其中，更好的是下述基团。
氮杂环丁烷-1-基、3-二甲基氨基氮杂环丁烷-1-基、2，2-二甲基-3-二甲基氨基氮杂环丁烷-1-基、2-羟甲基氮杂环丁烷-1-基、2-氨基甲酰基氮杂环丁烷-1-基、2-甲基氨基甲酰基氮杂环丁烷-1-基、2-二甲基氨基甲酰基氮杂环丁烷-1-基，
吡咯烷基、2-甲基吡咯烷基、2-氨基甲基吡咯烷基、2-羟甲基吡咯烷基、2-甲氧基甲基吡咯烷基、2-氟甲基吡咯烷基、2-三氟甲基吡咯烷基、2，2-二甲基吡咯烷基、2，5-二甲基吡咯烷基、2-氨基甲酰基吡咯烷基、2-甲氧基吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基、2-甲氧基甲基-5-甲基吡咯烷基、3-甲基吡咯烷基、3-甲氧基甲基吡咯烷基、3-氟甲基吡咯烷基、3-三氟甲基吡咯烷基、3-氨基吡咯烷基、3-羟甲基吡咯烷基、3-氨基甲酰基吡咯烷基、3-甲氧基吡咯烷基、3-氟吡咯烷基、3，3-二氟吡咯烷基，
咪唑烷-1-基、3-甲基咪唑烷-1-基、2-氧代咪唑烷-1-基、4-氧代咪唑烷-1-基、3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基、3-甲基-4-氧代咪唑烷-1-基，2，2-二甲基咪唑烷-1-基，
吡唑烷-1-基、2-甲基吡唑烷-1-基、2-甲酰基吡唑烷-1-基、2-甲基磺酰基吡唑烷-1-基，
哌啶子基、2-氧代哌啶子基、2-甲氧基哌啶子基、3-甲氧基哌啶子基、4-甲氧基哌啶子基、2-羟甲基哌啶子基、2-氨基甲酰基哌啶子基、2-甲基氨基甲酰基哌啶子基、2-二甲基氨基甲酰基哌啶子基、2-甲氧基甲基哌啶子基、2-氨基甲基哌啶子基、2-甲基氨基甲基哌啶子基、2-二甲基氨基甲基哌啶子基、2-氨基乙基哌啶子基、2-甲基氨基乙基哌啶子基、2-二甲基氨基乙基哌啶子基、3-氟哌啶子基、4-氟哌啶子基、4-甲基哌啶子基、4-甲氧基哌啶子基、3，3-二氟哌啶子基、4，4-二氟哌啶子基、3-氟甲基哌啶子基、4-氟甲基哌啶子基、4-甲基-4-甲氧基哌啶子基、2-氨基环丙基哌啶子基，
哌嗪基、2-氧代-4-甲基哌嗪基、3-氧代-4-甲基哌嗪基、3-氧代-4-乙基哌嗪基、4-甲酰基哌嗪基、2，3-二氧代-4-甲基哌嗪基、3，5-二氧代-4-甲基哌嗪基、2，6-二氧代-4-甲基哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-乙基哌嗪基、4-异丙基哌嗪基、4-环丙基哌嗪基、2，4-二甲基哌嗪基、3，4-二甲基哌嗪基、2-乙基-4-甲基哌嗪基、3-乙基-4-甲基哌嗪基、3，4，5-三甲基哌嗪基、2，2，4-三甲基哌嗪基、3，3，4-三甲基哌嗪基、3，3，4-三甲基-5-氧代哌嗪基、2，2，4-三甲基-3-氧代哌嗪基、2-羟甲基-4-甲基哌嗪基、3-羟甲基-4-甲基哌嗪基、2-甲氧基甲基-4-甲基哌嗪基、3-甲氧基甲基-4-甲基哌嗪基、2-羟乙基-4-甲基哌嗪基、3-羟乙基-4-甲基哌嗪基、2-甲氧基乙基-4-甲基哌嗪基、3-甲氧基乙基-4-甲基哌嗪基、2-氨基甲酰基-4-甲基哌嗪基、2-甲基氨基甲酰基-4-甲基哌嗪基、2-二甲基氨基甲酰基-4-甲基哌嗪基、2-氨基甲酰基甲基-4-甲基哌嗪基、2-甲基氨基甲酰基甲基-4-甲基哌嗪基、2-二甲基氨基甲酰基甲基-4-甲基哌嗪基、2-氨基甲基-4-甲基哌嗪基、2-甲基氨基甲基-4-甲基哌嗪基、2-二甲基氨基甲基-4-甲基哌嗪基、2-氨基乙基-4-甲基哌嗪基、2-甲基氨基乙基-4-甲基哌嗪基、2-二甲基氨基乙基-4-甲基哌嗪基，
吗啉基、2，2-二甲基吗啉基、3，3-二甲基吗啉基、3-甲基吗啉-4-基、3-羟甲基吗啉基、3-甲氧基甲基吗啉基、3-羟乙基吗啉基、3-甲氧基乙基吗啉基、3-氨基甲酰基吗啉基、3-甲基氨基甲酰基吗啉基、3-二甲基氨基甲酰基吗啉基、3-氨基甲基吗啉基、3-甲基氨基甲基吗啉基、3-二甲基氨基甲基吗啉基、3-氨基乙基吗啉基、3-甲基氨基乙基吗啉基，3-二甲基氨基乙基吗啉基，
2-乙酰基六氢哒嗪-1-基、2-甲酰基六氢哒嗪-1-基、3-氧代六氢哒嗪-1-基、2-甲基六氢哒嗪-1-基、2-氨基甲酰基六氢哒嗪-1-基，2-氧代六氢嘧啶-1-基、4-氧代六氢嘧啶-1-基、3-甲基六氢嘧啶-1-基、6-羟甲基六氢嘧啶-1-基，
2-氧代-4-甲基高哌嗪基、3-氧代-4-甲基高哌嗪基、5-氧代-4-甲基高哌嗪基、7-氧代-4-甲基高哌嗪基、2，3-二氧代-4-甲基高哌嗪基、2，7-二氧代-4-甲基高哌嗪基、3，5-二氧代-4-甲基高哌嗪基、3，7-二氧代-4-甲基高哌嗪基、4-甲基高哌嗪基、4-乙基高哌嗪基、4-环丙基高哌嗪基，
1，4-氧氮杂环庚烷-4-基，3-甲基-4-氧代咪唑烷-1-基。
其中，特好的是下述基团。
3-二甲基氨基氮杂环丁烷-1-基、2，2-二甲基-3-二甲基氨基氮杂环丁烷-1-基、2-羟甲基氮杂环丁烷-1-基、2-氨基甲酰基氮杂环丁烷-1-基，
吡咯烷基、2-甲基吡咯烷基、2-氟甲基吡咯烷基、2-三氟甲基吡咯烷基、2-羟甲基吡咯烷基、2，5-二甲基吡咯烷基、2-氨基甲酰基吡咯烷基、3-氟吡咯烷基、3，3-二氟吡咯烷基，
吡唑烷基、2-甲基吡唑烷-1-基、2-甲酰基吡唑烷-1-基、2-甲基磺酰基吡唑烷-1-基，
哌啶子基、2-羟甲基哌啶子基、2-氨基甲酰基哌啶子基、2-甲基氨基甲酰基哌啶子基、2-二甲基氨基甲酰基哌啶子基、3-甲氧基哌啶子基、3-氟哌啶子基、4-氟哌啶子基、4-甲基哌啶子基、4-甲氧基哌啶子基、3，3-二氟哌啶子基、4，4-二氟哌啶子基、4-氟甲基哌啶子基、4-甲基-4-甲氧基哌啶子基、2-氨基环丙基哌啶子基，
3-氧代-4-甲基哌嗪基、3-氧代-4-乙基哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-乙基哌嗪基、4-异丙基哌嗪基、4-环丙基哌嗪基、2，4-二甲基哌嗪基、3，4-二甲基哌嗪基、3，4，5-三甲基哌嗪基、2，2，4-三甲基哌嗪基、3，3，4-三甲基哌嗪基，
吗啉基、3-甲基吗啉-4-基、3-氨基甲酰基吗啉基，
硫代吗啉基、1，1-二氧代硫代吗啉基，
3-氧代-4-甲基高哌嗪基、5-氧代-4-甲基高哌嗪基、4-甲基高哌嗪基、4-乙基高哌嗪基、4-环丙基高哌嗪基，
1，4-氧氮杂环庚烷-4-基，3-甲基-4-氧代咪唑烷-1-基，2-乙酰基六氢哒嗪-1-基、2-氨基甲酰基六氢哒嗪-1-基。
其中，最好的是下述基团。
2-甲基吡咯烷基、2，5-二甲基吡咯烷基、2-氟甲基吡咯烷基，2-三氟甲基吡咯烷基、2-羟甲基吡咯烷基、2-甲氧基甲基-5-甲基吡咯烷基、2-氨基甲酰基吡咯烷基、3-氟吡咯烷基、3，3-二氟吡咯烷基，2-甲基吡唑烷-1-基、2-甲酰基吡唑烷基、2-甲基磺酰基吡唑烷-1-基，哌啶子基、3-甲氧基哌啶-1-基、3-氟哌啶子基、4-甲基哌啶子基、4-甲氧基哌啶子基、4-氟哌啶子基、4，4-二氟哌啶子基、2-氨基环丙基哌啶子基，3-氧代4-甲基哌嗪基、3-氧代-4-乙基哌嗪基、4-甲基哌嗪基，六氢哒嗪-1-基，吗啉基、3-甲基吗啉-4-基，1，4-氧氮杂环庚烷-4-基。
作为本发明的化合物(I)的盐，并不一定所有的本发明的化合物均形成盐，在具有羧基、氨基等时或Ar1或Ar2为吡啶环等时，形成盐，有时该盐还可形成溶剂合物。这里的盐除了与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸等无机酸形成的盐之外，还可例举与甲磺酸、对甲苯磺酸、富马酸、三氟乙酸等有机酸形成的盐，此外，可例举与钠、钾、钙等碱金属或碱土金属的离子形成的盐。
本发明的化合物(I)或其盐的溶剂合物中的溶剂合物除了与加入的被用于结晶的析出等的溶剂形成的溶剂合物之外，还包括吸收空气中的水分而形成的溶剂合物。溶剂的例子可例举水，甲醇、乙醇等低级醇，丙酮、乙腈等有机溶剂等。
本发明的化合物(I)中，作为不会抑制COX-1及COX-2可强力地抑制血小板凝集的优选化合物，可例举4-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]吗啉、1-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-甲氧基哌啶、1-[1-(6-甲基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-甲基-3-氧代哌嗪、1-[1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-甲基-3-氧代哌嗪、1-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(噻唑-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-甲基-3-氧代哌嗪、1-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(噻唑-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-甲基哌嗪、1-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(噻唑-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-甲氧基哌啶、1-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(噻唑-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-2-氨基甲酰基哌啶、1-[1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(噻唑-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-甲基哌嗪、1-[1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(噻唑-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-甲氧基哌啶、1-[1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(噻唑-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶、1-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]六氢哒嗪、1-[1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(噻唑-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]六氢哒嗪、4-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-1，4-氧氮杂环庚烷、1-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(噻唑-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]六氢哒嗪、4-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(噻唑-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-1，4-氧氮杂环庚烷、1-[1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶、其盐或其溶剂合物。其中更好的是4-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]吗啉或1-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-甲氧基哌啶、其盐或其溶剂合物。
其中，4-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]吗啉、其盐或其溶剂合物显现出不会抑制COX-1及COX-2而是强力地抑制血小板凝集的作用，此外，从主药效、安全性、口服吸收性和溶解性方面考虑，其作为医药品也是极佳的。
本发明的化合物(I)可通过下述方法制得。以下，对本发明的化合物(I)的代表制备方法进行阐述。
Figure A20058002639000291
上述式中，Ar1及Ar2如前所述，R2表示甲基或乙基等低级烷基。
于烷醇钠(甲醇钠或乙醇钠)的存在下，在醇(甲醇或乙醇)溶液中对芳香酮(1)和草酸二烷基酯进行处理，籍此获得化合物(2)。反应温度以-10～100℃为宜。
或者，使化合物(1)和草酸二烷基酯溶解或悬浮于N，N-二甲基甲酰胺等适当的溶剂，在氩气氛下于-20～20℃使其与氢化钠反应也可制得化合物(2)。
此外，将化合物(1)溶于四氢呋喃等惰性溶剂中，冷却下用双(三甲基甲硅烷基)胺基锂等碱进行处理，再使其与草酸二烷基酯进行反应，也可制得化合物(2)。反应温度优选-78～20℃，特好为-78℃。
化合物(1)可使用市售品或者按照参考例记载的方法或以该方法为基准的方法制得。
化合物(1)具有羟基、氨基等官能团时，最好预先用适当的保护基对这些官能团进行保护。作为羟基的保护基，可例举叔丁基、苯甲基等，作为氨基的保护基，可例举三氟乙酰基、叔丁氧基羰基、苯甲氧基羰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基等。这些保护基可在适合各保护基的条件下脱保护。
接着，将化合物(2)溶于醇(甲醇或乙醇)等，室温下向其中添加肼衍生物(4)或其盐后，加入适量的乙酸，通过加热回流可制得化合物(5)。此时，副产位置异构物(6)，但利用硅胶柱色谱法等可容易地分离精制所要的化合物(5)。
将芳香胺(3)溶于浓盐酸，冰冷下加入亚硝酸钠，衍生出重氮物后，用二氯化锡进行处理可制得肼衍生物(4)或其盐。反应温度以-10～20℃为宜。
上述肼衍生物(4)可使用市售品或按照如参考例记载的使肼与卤化Ar1进行反应的方法或以该方法为基准的方法制得的产物。此外，芳香胺(3)可使用市售的化合物或由参考例记载的方法或以该方法为基准的方法制得。
上述吡唑环形成反应中，可加入适量的三乙胺、浓盐酸、对甲苯磺酸等进行加热回流以替代乙酸，根据不同情况有时即使不加入乙酸、三乙胺、浓盐酸、对甲苯磺酸等也可获得化合物(5)。
基于有机化学的常识，可制得各种吡唑衍生物(5)。例如，吡唑衍生物(5)的Ar2为吡咯基的5-(1H-吡咯-1-基)-1H-吡唑衍生物(5a)可如下制备。
Figure A20058002639000301
上式中，Ar1如前所述。
室温下，在化合物(9)和肼衍生物(4)的乙醇溶液中加入1M盐酸-乙醇溶液，通过加热回流可制得5-氨基吡唑体(10)。将乙醇钠和草酸二乙酯悬浮于叔丁基甲醚等适当的溶剂中，添加乙腈(8)，加热回流可制得化合物(9)。将化合物(10)溶于乙酸等溶剂，添加2，5-二甲氧基四氢呋喃，加热回流可制得化合物(5a)。
上述化合物(5)可基于有机化学常识采用碱、路易斯酸等进行酯水解，形成羧酸(7)。作为碱，可例举碱金属(例如，锂、钠、钾等)的氢氧化物。此外，作为路易斯酸，例如可例举三溴化硼。反应温度以-20～100℃为宜，特好为-5～50℃。
另外，基于有机化学的常识，再进行修饰可将化合物(5)转变为各种衍生物。例如，可由化合物(5b)制得醇、三氟甲磺酸酯(triflate)、腈的各衍生物(5c～5e)。
Figure A20058002639000302
式中，Ar1如前所述，Bn表示苯甲基，R2表示甲基或乙基等低级烷基。
具体来讲，将苯甲氧基体(5b)溶于乙醇等，采用10％钯碳作为催化剂进行催化还原，可制得羟基体(5c)。将羟基体(5c)溶于二氯甲烷等，在吡啶等碱存在下，于-50～50℃使其与三氟甲磺酸酐反应，可制得三氟甲磺酸酯(5d)。将三氟甲磺酸酯(5d)溶于1，2-二氯乙烷等，使其与氰基三正丁基锡和四(三苯基膦)钯(O)反应，可制得氰基衍生物(5e)。反应温度以10～100℃为宜。上述反应条件、试剂等可基于有机化学常识适当选择。
如下所示，可由化合物(5f)制得羧酸衍生物(5g)和胺衍生物(5h)等。
Figure A20058002639000311
式中，Ar1和R2如前所述，Boc表示叔丁氧基羰基。
具体来讲，将甲基吡嗪(5f)溶于吡啶等，室温下添加二氧化硒后，加热回流可制得羧酸衍生物(5g)。将羧酸衍生物(5g)溶于1，4-二烷等，于室温添加叔丁醇、三乙胺及叠氮磷酸二苯酯后加热回流，可制得胺衍生物(5h)。上述反应条件和试剂等可基于有机化学常识进行适当选择。
Ar2为3-羟甲基吡咯基的吡唑衍生物(5i)可按照如下工序制备。
Figure A20058002639000312
上述式中，Ar1如前所述。
将5-氨基吡唑体(10)溶于乙酸等溶剂，再加入2，5-二甲氧基四氢-3-呋喃甲醛(12)，加热回流制得3-甲酰基吡咯衍生物(5i)，再用硼氢化钠将其还原，可制得羟甲基衍生物(5j)。所得羟甲基衍生物(5j)的羟甲基能够很容易地被转换为氰基甲基或氨基甲基等。
如前所述，将上述吡唑衍生物(5)进行酯水解，可形成羧酸衍生物(7)。
通过羧酸衍生物(7)和胺(13)的缩合，可获得本发明的化合物(I)。
式中，Ar1及Ar2如前所述。
上述缩合反应可采用作为肽合成法的常规方法。作为肽合成法，可例举叠氮法、酰氯法、酸酐法、DCC(二环己基碳二亚胺)法、活性酯法、羰基二咪唑法、DCC/HOBT(1-羟基苯并***)法、使用水溶性碳二亚胺的方法、使用二乙基氰基磷酸酯的方法等。这些方法被记载于M.Bodanszky，Y.S.Klausner以及M.A.Ondetti著《Peptide Snthesis》(A Wiley-interscience publication， New York，1976年)，G.R.Pettit著《Synthetic Peptides》(Elsevier Scientific PublicationCompany， New York，1976年)，日本化学会编《第4版实验化学讲座22卷，有机合成IV》(丸善株式会社，1992年)等中。被用于该缩合反应的溶剂可例举N，N-二甲基甲酰胺、吡啶、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、二烷、乙腈等或它们的混合溶剂。反应温度较好为-20～50℃，更好为-10～30℃。胺(13)可采用市售的化合物，也可采用按照文献记载的方法或制备例中记载的方法或以这些方法为基准的方法制得的产物。
上述缩合反应中，胺体(13)具有羟基、氨基、羧基等官能团时，优选用适当的保护基团预先对这些官能团进行保护。官能团为羟基时，可例举叔丁基、苯甲基等，官能团为氨基时，可例举三氟乙酰基、叔丁氧基羰基、苯甲氧基羰基等，官能团为羧基时，可生成甲酯或叔丁酯后用于缩合反应。
基于有机化学的常识进一步进行修饰，可由通过上述方法获得的本发明的化合物(I)转换为化合物(I)的衍生物。例如，可由化合物(Ia)获得醇、三氟甲磺酸酯、腈、酰胺的各衍生物(Ib～Ie)。
Figure A20058002639000322
式中，Ar1及下述部分结构
Figure A20058002639000331
如前所述，Bn表示苯甲基。
具体来讲，将化合物(Ia)溶于乙醇等，使用10％钯碳作为催化剂进行催化还原，可制得醇(Ib)。将醇(Ib)溶于二氯甲烷等，在吡啶等碱的存在下，于-50～50℃使其与三氟甲磺酸酐反应，可制得三氟甲磺酸酯(Ic)。将三氟甲磺酸酯(Ic)溶于1，2-二氯乙烷等，加入氰基三正丁基锡和四(三苯基膦)钯(O)进行搅拌，可制得腈(Id)。反应温度优选10～100℃。将腈(Id)溶于甲醇、四氢呋喃等，用氢氧化钠进行水解，可制得酰胺(Ie)。反应温度优选0～100℃。另外，由腈(Id)导出羧酸后，用氨水、氯化铵等和适当的缩合剂进行缩合，也可制得酰胺(Ie)。
此外，基于有机化学的常识进一步进行修饰，可将上述本发明的化合物(Ia～Ie)转变为本发明的其它的衍生物。
本发明的化合物(I)、其盐或其溶剂合物具有强力的抗血小板作用，对于高剪切应力诱发的血栓症模型，也可很强力地抑制血栓形成。因此，本发明的化合物(I)、其盐或其溶剂合物作为包括人在内的哺乳动物的心肌梗塞、心绞痛(慢性稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛等)、缺血性脑血管障碍(暂时性脑缺血发作(TIA)、脑梗塞等)、末梢血管障碍、人工血管置换后的闭塞、冠状动脉介入术(冠状动脉搭桥术(CAGB)、经皮经腔冠状动脉成形术(PTCA)、支架留置等)后的血栓性闭塞、糖尿病视网膜病·肾病、人工瓣膜置换时闭塞等导致血栓·栓塞的缺血性疾病的预防及/或治疗剂有用。此外，作为伴随血管手术、血液体外循环等的血栓·栓塞的预防及/或治疗剂有用。另外，对于伴随慢性动脉闭塞症的溃疡、疼痛、冷感等阻血性症状的改善有用。
本发明的化合物(I)、其盐或其溶剂合物作为医药品使用时，其给药量根据患者的年龄、性别、症状等有所不同，但较好是每一成人的1天的给药量为0.1mg～1g，更好为0.5mg～500mg。这种情况下，1天的量可分数次给予，必要时可给予超过上述1天量的给药量。
以本发明的化合物(I)、其盐或其溶剂合物为有效成分的医药品可根据需要的给药方法及剂型使用，其制剂可通过常用的各种制剂的调制法调制，可根据需要掺入药学所允许的载体，可选择与给药方法适合的剂型，对给药方法及剂型并无特别限定。
作为口服制剂，除了例如有片剂、散剂、颗粒剂、丸剂、胶囊剂等固体剂型之外，可例举溶液剂、糖浆剂、酏剂、悬浮剂、乳液剂等液体制剂。
作为注射剂，可以是将化合物(I)、其盐或其溶剂合物溶解填入容器中，也可使其冷冻干燥等形成为固体，在使用时再进行调制的制剂。
调制上述制剂时，可根据需要选用制剂学中允许的添加剂，例如粘合剂、崩解剂、助溶剂、润滑剂、填充剂和赋形剂等。
实施例
以下，例举参考例、实施例及试验例对本发明进行详细说明。
[参考例1]5-肼基-2-甲氧基吡啶盐酸盐
Figure A20058002639000341
冰冷下，在5-氨基-2-甲氧基吡啶(6.21g)的浓盐酸(50ml)溶液中用60分钟滴加亚硝酸钠(3.795g)的水(20ml)溶液，在相同温度下搅拌30分钟。然后在约10℃的内温下，用30分钟在反应液中滴加二氯化锡二水合物(39.5g)的浓盐酸(30ml)溶液，于室温搅拌2小时。接着，冰冷下在反应液中加入氢氧化钠(75g)的水(300ml)溶液和***进行分液。水层用***萃取2次。用食盐使水层饱和后用***萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤后在滤液中加入1M盐酸-乙醇溶液(50ml)进行搅拌，滤取析出的固体后，用***洗涤，干燥，获得标题化合物(5.02g，57％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：3.81(3H，s)，6.82(1H，d，J＝8.8Hz)，7.57(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，7.97(1H，d，J＝2.9Hz)，8.55-9.20(1H，br)，10.13-10.50(3H，br).
MS(ESI)m/z：140(M+H)+.
[参考例2]5-肼基-2-甲氧基吡啶
Figure A20058002639000351
冰冷下，在5-氨基-2-甲氧基吡啶(6.207g)的浓盐酸(50ml)溶液中用80分钟滴加亚硝酸钠(3.795g)的水(20m1)溶液，在相同温度下搅拌30分钟。然后在约10℃的内温下，用60分钟在反应液中滴加二氯化锡二水合物(39.5g)的浓盐酸(30ml)溶液，于室温搅拌12.5小时。接着，冰冷下在反应液中加入氢氧化钠(54g)的水(200ml)溶液和氯仿，滤去不溶物后分液。水层用氯仿萃取2次。合并有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈固体的标题化合物(4.23g，60％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.50-3.68(2H，br)，3.88(3H，s)，4.86-5.03(1H，br)，6.66(1H，d，J＝8.8Hz)，7.20(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，7.77(1H，d，J＝2.9Hz).
MS(ESI)m/z：140(M+H)+.
[参考例3]1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸
Figure A20058002639000352
1)4-(2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯
氩气氛下，于0℃在60％氢化钠(0.991g)的N，N-二甲基甲酰胺(30ml)悬浊液中滴加2-乙酰基吡啶(1.39ml)，搅拌5分钟后室温下再搅拌30分钟。于0℃，在反应液中滴加草酸二乙酯(3.36ml)，搅拌10分钟后于室温再搅拌18小时。在反应液中加水和***分液，水层用1N盐酸水溶液(24.8ml)进行中和，再加入乙酸乙酯分液。有机层用水洗涤2次后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(甲醇-氯仿)精制，获得呈固体的4-(2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(1.12g，41％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.40-1.43(3H，m)，4.38-4.43(2H，m)，7.51-7.54(1H，m)，7.62(1H，s)，7.89-7.93(1H，m)，8.18(1H，d，J＝8.0Hz)，8.73(1H，d，J＝4.4Hz).
MS(EI)m/z：221(M+).
2)5-羟基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
加热回流上述4-(2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(1.10g)及参考例2的5-肼基-2-甲氧基吡啶(0.692g)的乙醇(22ml)溶液14小时。空气冷却后减压蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制后，再次用硅胶柱色谱法(甲苯-丙酮)精制，获得呈固体的5-羟基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.575g，34％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.37-1.40(3H，m)，3.47-3.64(2H，m)，3.81(3H，s)，4.35-4.40(2H，m)，6.57-6.59(1H，m)，6.85(1H，m)，7.34-7.38(1H，m)，7.45-7.48(1H，m)，7.52-7.59(2H，m)，7.79-7.83(1H，m)，8.55-8.57(1H，m).
3)1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
在上述5-羟基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.546g)的乙醇(11ml)溶液中加入乙酸(0.456ml)，加热回流4小时。空气冷却后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液、水及乙酸乙酯进行分液。有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈固体的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.516g，定量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.43(3H，t，J＝7.2Hz)，3.95(3H，s)，4.46(2H，q，J＝7.2Hz)，6.76-6.78(1H，m)，7.22-7.28(2H，m)，7.35-7.37(1H，m)，7.66-7.71(2H，m)，8.11(1H，m)，8.52-8.54(1H，m).
MS(FAB)m/z：325(M+H)+.
4)标题化合物
室温下，在上述1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.438g)的甲醇(8.8ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(3.38ml)，搅拌4小时。减压下蒸除反应溶剂，在所得残渣中加入1N盐酸水溶液(3.38ml)进行中和后，加入水和乙酸乙酯分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈固体的标题化合物(0.344g，86％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：3.89(3H，s)，6.89(1H，d，J＝8.8Hz)，7.33-7.37(2H，m)，7.67-7.73(2H，m)，7.85-7.89(1H，m)，8.14(1H，d，J＝2.4Hz)，8.44-8.46(1H，m)，13.06(1H，br).
MS(FAB)m/z：297(M+H)+.
[参考例4]1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸
Figure A20058002639000371
A法)
1)1-(6-氯-3-哒嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
将3-氯-6-肼基哒嗪(1.59g)和参考例3的1)的4-(2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(2.45g)的乙醇(60ml)溶液加热回流6小时后，在反应液中加入浓盐酸(1ml)，再加热回流1小时。空气冷却后，减压下蒸除反应溶剂，在所得残渣中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液分液，有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)精制，获得呈固体的1-(6-氯-3-哒嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.50g，41％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.44(3H，t，J＝7.0Hz)，4.46(2H，q，J＝7.0Hz)，7.23(1H，s)，7.24-7.27(1H，m)，7.62-7.65(1H，m)，7.69(1H，d，J＝9.0Hz)，7.76-7.81(1H，m)，8.10(1H，d，J＝9.0Hz)，8.40(1H，d，J＝4.6Hz).
LC-MS m/z：330(M+H)+.
2)1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯
在上述1-(6-氯-3-哒嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.50g)的甲醇(45ml)溶液中加入28％甲醇钠-甲醇溶液(3ml)，加热回流2小时。空气冷却后，减压下蒸除反应液，在所得残渣中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液分液，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)精制，获得呈固体的1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(480mg，34％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.99(3H，s)，4.10(3H，s)，7.15(1H，d，J＝9.3Hz)，7.21-7.23(1H，m)，7.24(1H，s)，7.58-7.61(1H，m)，7.73-7.78(1H，m)，7.93(1H，d，J＝9.3Hz)，8.40-8.41(1H，m).
LC-MS m/z：312(M+H)+.
3)标题化合物
在上述1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(475mg)的乙醇(10ml)和四氢呋喃(10ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(3ml)，室温下搅拌20小时。冰冷下，在反应液中加入1N盐酸水溶液(3ml)进行中和后，在反应液中加入氯仿-甲醇(10∶1)混合溶剂分液，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈固体的标题化合物(300mg，66％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：4.04(3H，s)，7.32-7.35(1H，m)，7.41(1H，s)，7.49(1H，d，J＝9.3Hz)，7.80-7.82(1H，m)，7.87-7.91(1H，m)，7.99(1H，d，J＝9.3Hz)，8.35-8.36(1H，m).
LC-MS m/z：298(M+H)+.
B法)
1)4-(2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸甲酯
氩气氛下，于室温在草酸二甲酯(5.00g)和甲醇钠(2.29g)的甲醇(26ml)溶液中加入2-乙酰基吡啶(2.56g)的甲醇(26ml)溶液，搅拌15分钟后于60℃搅拌45分钟。空气冷却后，在反应液中加水用***洗涤。在水层中加入饱和氯化铵水溶液和氯仿分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈固体的4-(2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(3.44g，79％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.94(3H，s)，7.54-7.50(1H，m)，7.64(1H，s)，7.93-7.89(1H，m)，8.19-8.16(1H，m)，8.74-8.72(1H，m).
EI-MS m/z：207(M+).
2)1-(6-氯-3-哒嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯
将上述4-(2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(4.143g)和3-氯-6-肼基哒嗪(2.891g)的甲醇(100ml)溶液加热回流109小时。在反应液中加入浓盐酸(2ml)，再加热回流6小时。空气冷却后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯分液，有机层用水和饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈固体的1-(6-氯-3-哒嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(3.169g，50％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.00(3H，s)，7.24-7.28(1H，m)，7.24(1H，s)，7.64(1H，dt，J＝7.8，1.2Hz)，7.70(1H，d，J＝9.0Hz)，7.79(1H，td，J＝7.8，1.7Hz)，8.09(1H，d，J＝9.0Hz)，8.38-8.41(1H，m).
ESI-MS m/z：316(M+H)+.
3)1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯
室温下，在上述1-(6-氯-3-哒嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(2.981g)的甲醇(190ml)溶液中加入甲醇钠(1.530g)，搅拌19小时。在反应液中加入1N盐酸水溶液(19ml)，减压下蒸除甲醇，在所得残渣中加水，滤取不溶固体，干燥后获得呈固体的1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(2.571g，87％)。
4)标题化合物
室温下，在上述1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(2.20g)的甲醇(30ml)和四氢呋喃(30ml)混合溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(15ml)，搅拌2.5小时。冰冷下，在反应液中加入1N盐酸水溶液(15ml)和氯仿-甲醇(10∶1)混合溶剂分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，在所得残渣中加入异丙醚，滤取析出固体，获得标题化合物(1.42g，47.6％)。
[参考例5]1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1H-吡咯-2-基)吡唑-3-羧酸
Figure A20058002639000401
冰冷下，在乙醇钠(1.63g)的乙醇(20ml)溶液中加入草酸二乙酯(3.10ml)和1-[1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-基]-1-乙酮(2.49g)，室温下搅拌5小时。在该反应液中加入参考例1的5-肼基-2-甲氧基吡啶盐酸盐(2.52g)和乙醇(20ml)，加热回流14.5小时。空气冷却后，减压下蒸除反应溶剂，在所得残渣中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液分液，水层用乙酸乙酯再次萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)精制，获得呈油状物的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-[1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-基]吡唑-3-羧酸乙酯(3.28g，72％)。在该乙酯体(3.28g)的乙醇(22ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(22ml)，室温下搅拌2天。在反应液中加入1N盐酸水溶液，滤取生成的固体，获得呈固体的标题化合物(1.40g，68％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：3.94(3H，s)，5.49-5.51(1H，m)，5.98-6.00(1H，m)，6.87-6.89(1H，m)，6.98(1H，dd，J＝8.8，0.5Hz)，7.08(1H，s)，7.80(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.25(1H，dd，J＝2.7，0.5Hz)，11.39(1H，br s).
ESI-MS m/z：285(M+H)+.
[参考例6]1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸
Figure A20058002639000411
于-78℃冷却下，在1-(2-吡嗪基)-1-乙酮(1.22g)的四氢呋喃(10ml)溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(1.0M的四氢呋喃溶液，11.0ml)，搅拌55分钟后加入草酸二乙酯(2.05ml)，温度慢慢升至室温后搅拌6.5小时。在反应液中加入1N盐酸水溶液(11ml)、水及***分液。在水层中加入食盐，饱和后加入乙酸乙酯萃取，减压下蒸除合并的有机层中的溶剂，获得呈固体的4-(2-吡嗪基)-2，4-二氧代丁酸乙酯的粗制物(1.83g，82％)。在该粗制物(1.58g)的乙醇(20ml)悬浊液中加入于参考例1的5-肼基-2-甲氧基吡啶盐酸盐(1.50g)的乙醇(80ml)悬浊液中加入了三乙胺(1.9ml)而制得的溶液，加热回流19小时。接着，在反应液中加入乙酸(5ml)，加热回流1.5天。空气冷却后，在反应液中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)精制，获得呈固体的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.05g，45％)。在所得的1H-吡唑-3-羧酸乙酯体(1.05g)的乙醇(30ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(10.0ml)，室温下搅拌16小时。在反应液中加入1N盐酸水溶液(15ml)、水及乙酸乙酯分液，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈固体的标题化合物的粗制物(0.883g，92％)。不进行精制直接用于以下的反应。
[参考例7]5-肼基-2-甲基吡啶
1)(6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
室温下，在6-甲基烟酸(21.58g)的1，4-二烷(300ml)悬浊液中加入三乙胺(23.0ml)、叠氮磷酸二苯酯(diphenylphosphorylazide，35.6ml)和叔丁醇(30.0ml)，加热回流18小时。空气冷却后，减压下蒸除反应溶剂，在所得残渣中加入氯仿和水分液，有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-乙酸乙酯)精制，获得呈固体的(6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(28.7g，88％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.54(9H，s)，2.49(3H，s)，6.52(1H，br)，7.09(1H，d，J＝8.6Hz)，7.86(1H，br)，8.29(1H，d，J＝2.7Hz).
EI-MS m/z：208(M)+.
2)标题化合物
于0℃，在(6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(28.7g)中慢慢加入浓盐酸(100ml)，搅拌30分钟。将反应液的内温维持在0～5℃的同时用30分钟添加亚硝酸钠(10.51g)的水(38ml)溶液，搅拌15分钟。将反应液的内温维持为0～5℃的同时用50分钟在二氯化锡二水合物(108.7g)的浓盐酸(54ml)溶液中滴加该反应液后，搅拌1小时。在将反应液的内温维持为0～10℃的同时在反应液中加入6N氢氧化钠水溶液(700ml)和氯仿-甲醇(10∶1)混合溶剂分液。用硅藻土过滤有机层的不溶悬浊物后，水洗滤液溶剂。水层用氯仿-甲醇(10∶1)混合溶剂萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈固体的标题化合物(7.66g，45％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.29(3H，s)，3.97(2H，br)，6.66(1H，br)，6.94(1H，d，J＝8.3Hz)，7.05(1H，dd，J＝3.0，8.3Hz)，7.98(1H，d，J＝3.0Hz).
ESI-MS m/z：124(M+H)+.
[参考例8]5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸
Figure A20058002639000421
1)5-甲基吡嗪-2-羧酸N-甲氧基-N-甲酰胺
室温下，在5-甲基吡嗪-2-羧酸(13.0g)、3-(3-二甲基氨基丙基)-1-乙基碳二亚胺盐酸盐(19.8g)、1-羟基苯并***(14.0g)及N，O-二甲基羟胺盐酸盐(10.1g)的N，N-二甲基甲酰胺(130ml)溶液中加入三乙胺(28.9ml)，搅拌63小时。在反应液中加入水和乙酸乙酯分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈油状物的5-甲基吡嗪-2-羧酸N-甲氧基-N-甲酰胺(12.3g，72％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.63(3H，s)，3.41(3H，s)，3.74(3H，s)，8.46(1H，s)，8.82(1H，s).
FAB-MS m/z：182(M+H)+.
2)1-(5-甲基吡嗪-2-基)-1-乙酮
氩气氛下，于-78℃冷却下，用20分钟在5-甲基吡嗪-2-羧酸N-甲氧基-N-甲酰胺(12.2g)的四氢呋喃(183ml)溶液中滴加甲基锂(1.02M的***溶液，72.6ml)后，搅拌130分钟。于0℃在反应液中加入水和乙酸乙酯分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)精制，获得呈固体的1-(5-甲基吡嗪-2-基)-1-乙酮(7.90g，86％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.66(3H，s)，2.70(3H，s)，8.50(1H，m)，9.11(1H，d，J＝1.5Hz).
ESI-MS m/z：137(M+H)+.
3)4-(5-甲基吡嗪-2-基)-2，4-二氧代丁酸乙酯
氩气氛下，于-78℃冷却下，用20分钟在1-(5-甲基吡嗪-2-基)-1-乙酮(7.89g)的四氢呋喃(118ml)溶液中滴加双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(1.0M的四氢呋喃溶液，63.7ml)后，搅拌30分钟。在反应液中滴加草酸二乙酯(11.8ml)后，于-78℃搅拌10分钟，再于0℃搅拌30分钟，然后于室温搅拌1.5小时。在反应液中加入水和***分液，在水层中加入饱和氯化铵水溶液，用氯仿萃取，水层用氯仿萃取，用无水硫酸钠干燥合并的有机层。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈固体的4-(5-甲基吡嗪-2-基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(4.92g，36％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.39-1.43(3H，m)，2.69(3H，s)，4.38-4.43(2H，m)，7.60(1H，s)，8.55(1H，m)，9.21(1H，d，J＝1.2Hz).
FAB-MS m/z：237(M+H)+.
4)5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
将4-(5-甲基吡嗪-2-基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(4.51g)和参考例7的5-肼基-2-甲基吡啶(2.35g)的乙醇(90ml)溶液加热回流80分钟后，在反应液中加入乙酸(5.46ml)，再加热回流15小时。然后，在反应液中加入浓盐酸(3ml)，加热回流1小时。空气冷却后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠和氯仿分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(丙酮-甲苯)精制，获得呈固体的5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.72g，28％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.44(3H，t，J＝7.1Hz)，2.58(3H，s)，2.62(3H，s)，4.48(2H，q，J＝7.1Hz)，7.25(1H，d，J＝8.3Hz)，7.34(1H，s)，7.73(1H，dd，J＝8.3，2.7Hz)，8.34(1H，m)，8.40-8.41(1H，m)，8.59(1H，d，J＝1.5Hz).
FAB-MS m/z：324(M+H)+.
5)标题化合物
室温下，在5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.71g)的四氢呋喃(34ml)悬浊液中加入氢氧化锂-水合物(0.244g)的水(17ml)溶液，搅拌100分钟。在反应液中加入1N盐酸水溶液(5.82ml)进行中和后加水(250ml)。滤取析出的固体，获得呈固体的标题化合物(1.15g，74％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.50-2.53(6H，m)，7.35(1H，d，J＝8.3Hz)，7.48(1H，m)，7.72(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，8.39(1H，m)，8.42(1H，d，J＝2.4Hz)，8.87(1H，s)，13.14(1H，br s).
FAB-MS m/z：296(M+H)+.
[参考例9]5-(5-甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸
Figure A20058002639000451
1)5-甲氧基吡啶-2-羧酸N-甲氧基-N-甲酰胺
氩气氛下，于0℃冷却下用20分钟在氢化钠(55％荫油，12.6g)的二甲亚砜(100ml)悬浊液中滴加5-羟基-2-甲基吡啶(30.0g)的二甲亚砜(200ml)溶液后，搅拌35分钟。相同温度下，用15分钟在反应液中滴加甲基碘(18.0ml)，室温下搅拌2小时。然后，在反应液中加入水和***分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得5-甲氧基-2-甲基吡啶(18.7g)。在该粗制物(18.7g)的吡啶(187ml)溶液中加入二氧化硒(33.7g)，加热回流62小时。空气冷却后，在反应液中加入水和氯仿分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得5-甲氧基吡啶-2-羧酸(19.1g)。于0℃在所得粗制物(19.1g)、N，O-二甲基羟胺盐酸盐(16.3g)、3-(3-二甲基氨基丙基)-1-乙基-碳二亚胺盐酸盐(32.1g)、1-羟基苯并***(22.6g)的二氯甲烷(250ml)悬浊液中加入三乙胺，搅拌30分钟后，室温下搅拌14小时。在反应液中加入水和氯仿分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-氯仿)精制，获得呈油状物的5-甲氧基吡啶-2-羧酸N-甲氧基-N-甲酰胺(15.3g，51％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.44(3H，s)，3.79-3.84(3H，m)，3.91(3H，s)，7.24-7.28(1H，m)，7.75(1H，d，J＝8.5Hz)，8.30(1H，d，J＝2.9Hz).
FAB-MS m/z：197(M+H)+.
2)1-(5-甲氧基吡啶-2-基)-1-乙酮
氩气氛下，用5-甲氧基吡啶-2-羧酸N-甲氧基-N-甲酰胺(15.3g)和甲基锂(0.98M的***溶液，87.5ml)，按照与参考例8的2)同样的方法，获得呈油状物的1-(5-甲氧基吡啶-2-基)-1-乙酮(5.41g，46％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.69(3H，s)，3.94(3H，s)，7.27(1H，dd，J＝8.5，2.9Hz)，8.06(1H，d，J＝8.5Hz)，8.34(1H，d，J＝2.9Hz).
FAB-MS m/z：152(M+H)+.
3)4-(5-甲氧基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯
氩气氛下，于室温在乙醇钠(4.86g)的乙醇(54ml)溶液中加入草酸二乙酯(9.70ml)后，在反应液中滴加1-(5-甲氧基吡啶-2-基)-1-乙酮(5.40g)的乙醇(54ml)溶液。室温下搅拌140分钟后，在反应液中加水和***分液，在水层加入饱和氯化铵水溶液用氯仿萃取后，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈固体的4-(5-甲氧基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(5.10g，57％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.39-1.43(3H，m)，3.96(3H，s)，4.37-4.42(2H，m)，7.31(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，7.60(1H，s)，8.16(1H，d，J＝8.8Hz)，8.38(1H，d，J＝2.9Hz)
EI-MS m/z：251(M+).
4)5-(5-甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
将4-(5-甲氧基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(4.79g)和参考例7的5-肼基-2-甲基吡啶(2.35g)的乙醇(96ml)溶液加热回流1小时后，在反应液中加入乙酸(5.47ml)，再加热回流63小时。空气冷却后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(丙酮-甲苯)精制，获得呈固体的5-(5-甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.49g，23％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.41-1.44(3H，m)，2.59(3H，s)，3.86(3H，s)，4.43-4.48(2H，m)，7.16-7.34(4H，m)，7.71-7.73(1H，m)，8.19(1H，d，J＝2.8Hz)，8.38(1H，d，J＝2.4Hz).
FAB-MS m/z：339(M+H)+.
5)标题化合物
采用5-(5-甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.48g)，按照与参考例4的B法)的4)同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.970g，71％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.53(3H，s)，3.84(3H，m)，7.23(1H，m)，7.34(1H，d，J＝8.5Hz)，7.45-7.48(1H，m)，7.63-7.67(2H，m)，8.16(1H，d，J＝3.2Hz)，8.37(1H，d，J＝2.7Hz)，13.03(1H，br s).
FAB-MS m/z：311(M+H)+.
[参考例10]1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(1H-吡咯-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸
Figure A20058002639000471
于-78℃冷却下，在1-[1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-基]-1-乙酮(2.49g)的四氢呋喃(10ml)溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(1.0M的四氢呋喃溶液，11.0ml)，搅拌35分钟。在反应液中加入草酸二甲酯(1.77g)，搅拌10分钟。温度慢慢回至室温后，搅拌3.5小时。在反应液中加入***和水分液，在水层中加入***、1N盐酸水溶液(11ml)及乙酸乙酯分液。有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈固体的4-[1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-基]-2，4-二氧代丁酸甲酯的粗制物(2.88g，85％)。在该丁酸甲酯体(2.70g)的甲醇(40ml)悬浊液中加入3-氯-6-肼基哒嗪(1.16g)，加热回流16.5小时。在反应液中加入浓盐酸(0.200ml)和甲醇(40ml)，加热回流2小时。然后，加入浓盐酸(0.200ml)加热回流，再加入浓盐酸(0.200ml)加热回流40分钟。空气冷却后，在反应液中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)精制，获得非晶态的1-(6-氯-3-哒嗪基)-5-[1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-基]-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(2.57g，71％)。将吡唑体(2.34g)溶于甲醇(50ml)和四氢呋喃(50ml)，室温下加入甲醇钠(0.854g)，搅拌23小时。在反应液中加入***和水分液，用1N盐酸水溶液使水层呈酸性，用***萃取，水层用乙酸乙酯萃取。用食盐使水层饱和后用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，在所得残渣中加入甲醇和***，滤去生成的固体后减压下蒸除滤液溶剂，获得呈固体的标题化合物(0.984g，65％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：4.12(3H，s)，5.67-5.69(1H，m)，6.00-6.02(1H，m)，6.89-6.91(1H，m)，7.11(1H，s)，7.53(1H，d，J＝9.3Hz)，7.92(1H，d，J＝9.3Hz)，11.40(1H，br s).
ESI-MS m/z：286(M+H)+.
[参考例11]1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1H-吡咯-1-基)-1H-吡唑-3-羧酸
Figure A20058002639000481
1)1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1H-吡咯-1-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
室温下，在乙醇钠(3.40g)的叔丁基甲醚(30ml)悬浊液中慢慢加入草酸二乙酯(6.79ml)，于60℃搅拌10分钟。在反应液中慢慢加入乙腈(2.61ml)，加热回流4小时。空气冷却后，滤取生成的固体，获得呈固体的1-氰基-3-乙氧基-3-氧代-1-丙烯-2-醇钠盐(6.17g，75％)。在参考例2的5-肼基-2-甲氧基吡啶(5.00g)的乙醇(100ml)溶液中加入1M盐酸-乙醇溶液(36.0ml)和上述1-氰基-3-乙氧基-3-氧代-1-丙烯-2-醇钠盐(5.86g)，加热回流16小时。空气冷却后，减压下蒸除反应溶剂，在所得残渣中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)精制，获得呈固体的5-氨基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(5.09g，54％)。在该5-氨基吡唑体(2.62g)的乙酸(50ml)溶液中加入2，5-二甲氧基四氢呋喃(1.94ml)，加热回流3小时。空气冷却后，减压下蒸除反应溶剂，在所得残渣中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)精制，获得呈固体的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1H-吡咯-1-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.92g，93％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.43(3H，t，J＝7.1Hz)，3.94(3H，s)，4.46(2H，q，J＝7.2Hz)，6.28-6.30(2H，m)，6.64-6.65(2H，m)，6.72(1H，d，J＝9.3Hz)，6.92(1H，s)，7.42(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.00(1H，d，J＝2.4Hz).
ESI-MS m/z：313(M+H)+.
2)标题化合物
在1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1H-吡咯-1-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.91g)的乙醇(30ml)和四氢呋喃(15ml)混合溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(15.0ml)，室温下搅拌3小时。用1N盐酸水溶液使反应液呈酸性后加入乙酸乙酯分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈固体的标题化合物(2.96g，定量)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：3.87(3H，s)，6.21-6.22(2H，m)，6.88-6.90(3H，m)，7.02(1H，s)，7.61(1H，dd，J＝8.9，2.8Hz)，8.00(1H，d，J＝2.7Hz).
ESI-MS m/z：285(M+H)+.
[参考例12]1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸
Figure A20058002639000491
1)1-(6-氯-3-哒嗪基)-5-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯
于-78℃冷却下，在1-(2-吡嗪基)-1-乙酮(6.10g)的四氢呋喃(50ml)溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(1.0M的四氢呋喃溶液，55.0ml)，搅拌45分钟。在反应液中加入草酸二甲酯(8.85g)，搅拌10分钟后在使温度慢慢回至室温的同时搅拌2.5小时。在反应液中加入***和水分液，在水层加入1N盐酸水溶液(55ml)，用食盐使其饱和后用***萃取。水层再用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈固体的4-(2-吡嗪基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(10.0g，96％)。在该丁酸甲酯体的粗制物(6.27g)的甲醇(150ml)悬浊液中加入3-氯-6-肼基哒嗪(4.35g)，加热回流18.5小时。然后，在反应液中加入浓盐酸(0.750ml)，加热回流2小时。空气冷却后，在反应液中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液进行分离，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，在所得残渣中加入甲醇，滤取生成的固体，获得呈固体的1-(6-氯-3-哒嗪基)-5-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(5.74g，60％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.02(3H，s)，7.33(1H，s)，7.72(1H，d，J＝9.3Hz)，8.16(1H，d，J＝9.0Hz)，8.42(1H，dd，J＝2.4，1.5Hz)，8.57(1H，d，J＝2.7Hz)，8.90(1H，d，J＝1.5Hz).
ESI-MS m/z：317[(M+H)+，35Cl]，319[(M+H)+，37Cl].
2)标题化合物
室温下，在1-(6-氯-3-哒嗪基)-5-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(6.25g)的甲醇(50ml)和四氢呋喃(100ml)悬浊液中加入甲醇钠(1.60g)，搅拌8小时。在反应液中加入1N氢氧化钠水溶液(40.0ml)，搅拌19小时。在反应液中加入***和水分液，用盐酸使水层呈酸性后用***萃取。水层再用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，在所得残渣中加入甲醇和***，滤取生成的固体，获得呈固体的标题化合物(4.37g，74％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：4.04(3H，s)，7.51(1H，d，J＝9.3Hz)，7.55(1H，s)，8.06(1H，d，J＝9.3Hz)，8.49(1H，dd，J＝2.4，1.5Hz)，8.62(1H，d，J＝2.4Hz)，9.07(1H，d，J＝1.5Hz).
ESI-MS m/z：299(M+H)+.
[参考例13]1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸
Figure A20058002639000511
1)1-{1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡唑-3-基}-1-乙酮
在1-(1H-吡唑-5-基)-1-乙酮盐酸盐(2.93g)的吡啶(60ml)溶液中加入4-甲基苯磺酰氯(5.72g)，加热回流3.5小时。空气冷却后，减压下蒸除反应溶剂，在所得残渣中加入乙酸乙酯和水分液，有机层用1N盐酸水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，用甲醇、***及己烷固化所得残渣，获得1-{1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡唑-3-基}-1-乙酮(1.89g，35％)。减压下蒸除母液溶剂，用甲醇、***及己烷固化所得残渣，获得1-{1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡唑-3-基}-1-乙酮(2.09g，39％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.45(3H，s)，2.57(3H，s)，6.83(1H，d，J＝2.7Hz)，7.36-7.38(2H，m)，7.92-7.96(2H，m)，8.10(1H，d，J＝2.9Hz).
ESI-MS m/z：265(M+H)+.
2)1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-{1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡唑-3-基}-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
于-78℃冷却下，在1-{1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡唑-3-基}-1-乙酮(3.97g)的四氢呋喃(15ml)悬浊液中加入双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(1.0M的四氢呋喃溶液，16.5ml)，搅拌35分钟。在反应液中加入草酸二乙酯(3.05ml)搅拌15分钟后，在使温度慢慢回至室温的同时搅拌3.5小时。在反应液中加入***和水分液，在水层中加入1N盐酸水溶液使其呈酸性，用***萃取。水层再用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，在所得残渣中加入二氯甲烷，滤去生成的固体后，减压下蒸除母液溶剂，获得呈油状物的4-{1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡唑-3-基}-2，4-二氧代丁酸乙酯(5.08g，92％)。加热回流该丁酸乙酯体(5.08g)和参考例2的5-肼基-2-甲氧基吡啶(1.93g)的乙醇(70ml)溶液14.5小时。空气冷却后，在反应液中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液进行分离，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)精制，获得非晶态的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-{1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡唑-3-基}-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.58g，39％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.41(3H，t，J＝7.1Hz)，2.45(3H，s)，4.01(3H，s)，4.44(2H，q，J＝7.1Hz)，6.24(1H，d，J＝2.7Hz)，6.73(1H，d，J＝8.8Hz)，7.23(1H，s)，7.31(2H，d，J＝8.5Hz)，7.58(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，7.76(2H，d，J＝8.3Hz)，8.04(1H，d，J＝2.7Hz)，8.15(1H，d，J＝2.7Hz).
ESI-MS m/z：468(M+H)+.
3)标题化合物
采用1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-{1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡唑-3-基}-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.58g)，按照与参考例11的2)同样的方法，获得呈固体的标题化合物(1.33g，84％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：3.92(3H，s)，6.29(1H，br s)，6.94(1H，d，J＝8.8Hz)，7.14(1H，s)，7.75(1H，d，J＝2.2Hz)，7.80(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.24-8.25(1H，m)，13.09(1H，br s).
ESI-MS m/z：286(M+H)+.
[参考例14]1-(6-甲基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸
Figure A20058002639000531
1)4-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-2，4-二氧代丁酸甲酯
采用3-乙酰基-1-甲基-1H-吡咯(5.03g)、双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(1.0M四氢呋喃溶液，45ml)和草酸二甲酯(9.53g)，按照与参考例8的3)同样的方法，获得呈固体的4-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(6.52g，76％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.72(3H，s)，3.91(3H，s)，6.60-6.66(2H，m)，6.70(1H，s)，7.37(1H，s样).
FAB-MS m/z：210(M+H)+.
2)1-(6-甲基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯
将4-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(3.00g)和参考例7的5-肼基-2-甲基吡啶(2.00g)的甲醇(80ml)溶液加热回流20分钟。空气冷却后，在反应液中添加乙酸(3.3ml)，加热回流14小时。空气冷却后，减压下蒸除反应溶剂，在所得残渣中加入氯仿和饱和碳酸氢钠分液，有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(丙酮-氯仿)精制，获得呈固体的1-(6-甲基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(2.96g，70％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.62(3H，s)，3.58(3H，s)，3.94(3H，s)，5.85-5.92(1H，m)，6.41-6.46(1H，m)，6.48-6.53(1H，m)，6.91(1H，s样)，7.23(1H，d，J＝8.1Hz)，7.66-7.74(1H，m)，8.53-8.60(1H，m).
FAB-MS m/z：297(M+H)+.
3)标题化合物
室温下，在1-(6-甲基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(2.96g)的甲醇(25ml)和水(15ml)悬浊液中加入氢氧化锂一水合物(0.475g)，搅拌1.5小时。减压下蒸除反应溶剂，所得残渣用1N盐酸水溶液中和，滤取析出的固体，获得标题化合物(1.32g，47％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.56(3H，s)，3.55(3H，s)，5.72-5.76(1H，m)，6.65-6.76(2H，m)，6.87-6.90(1H，m)，7.37-7.44(1H，m)，7.76-7.81(1H，m)，8.44-8.50(1H，m).
ESI-MS m/z：283(M+H)+.
[参考例15]1-(6-甲基-3-哒嗪基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸
Figure A20058002639000541
1)3-肼基-6-甲基哒嗪
在3-氯-6-甲基吡啶(3.00g)的乙醇(45ml)悬浊液中加入肼-水合物(45ml)，加热回流2.5小时。空气冷却后，减压下蒸除反应溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇-水(7∶3∶1)的下层混合溶剂)精制，获得呈固体的3-肼基-6-甲基哒嗪(2.35g，81％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.39(3H，s)，4.20(2H，br)，6.94(1H，d，J＝9.3Hz)，7.18(1H，d，J＝9.3Hz)，7.64(1H，br).
ESI-MS m/z：125(M+H)+.
2)1-(5-甲基-2-吡啶基)-1-乙酮
于-78℃冷却下，用5分钟在2-溴-5-甲基吡啶(5.0g)的***(100ml)溶液中滴加正丁基锂(1.58M的己烷溶液，24ml)后搅拌5分钟。在反应液中滴加N，N-二甲基乙酰胺(3.5ml)后搅拌2小时。在反应液中加入水和乙酸乙酯分液，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈油状物的1-(5-甲基-2-吡啶基)-1-乙酮(3.43g，87％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.42(3H，s)，2.71(3H，s)，7.62(1H，dd，J＝1.59，7.93Hz)，7.94(1H，d，J＝7.93Hz)，8.54(1H，s).
3)4-(5-甲基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯
室温下，在乙醇钠(3.5g)的乙醇(60ml)溶液中滴加草酸二乙酯(7ml)后，在反应液中加入1-(5-甲基-2-吡啶基)-1-乙酮(3.43g)的乙醇(40ml)溶液，搅拌2小时。在反应溶液中加入水和***分液。在水层中加入1N盐酸水溶液使其呈酸性，再加入氯仿分液，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈固体的4-(5-甲基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(6.8g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.40(3H，t，J＝7.08Hz)，2.47(3H，s)，4.39(2H，q，J＝7.08Hz)，7.49(1H，br)，7.74(1H，dd，J＝1.47，8.06Hz)，8.08(1H，d，J＝8.06Hz)，8.58(1H，d，J＝0.73Hz).
EI-MS m/z：236(M+H)+.
4)1-(6-甲基-3-哒嗪基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
室温下，在4-(5-甲基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(3.54g)和上述1)的3-肼基-6-甲基哒嗪(1.87g)的乙醇(71ml)溶液中加入乙酸(4.31ml)，加热回流15小时。然后，在反应液中加入浓盐酸(4.7ml)，加热回流3小时。空气冷却后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠和氯仿分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-乙酸乙酯)精制，获得呈固体的1-(6-甲基-3-哒嗪基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.13g，23％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.41-1.44(3H，m)，2.32(3H，s)，2.72(3H，s)，4.43-4.48(2H，m)，7.18(1H，s)，7.46-7.56(3H，m)，7.98(1H，d，J＝8.8Hz)，8.21(1H，m).
EI-MS m/z：323(M+).
5)标题化合物
采用1-(6-甲基-3-哒嗪基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.12g)，按照与参考例4的B法)的4)同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.759g，74％)，
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.27(3H，s)，2.67(3H，s)，7.32(1H，s)，7.64-7.69(2H，m)，7.81(1H，d，J＝8.8Hz)，7.94(1H，d，J＝8.8Hz)，8.15-8.16(1H，m)，13.16(1H，s).
EI-MS m/z：295(M+).
[参考例16]1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-嘧啶基)-1H-吡唑-3-羧酸
1)4-乙酰基-2-甲硫基嘧啶
在外温100℃，对3，3-二甲基丁烷-2-酮(25.15g)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(126ml)的混合物加热搅拌48小时。空气冷却后，减压下蒸除反应中生成的低沸点成分，在所得残渣中加入甲醇(400ml)、硫脲(28.92g)及甲醇钠(15.39g)，加热回流118小时。空气冷却后，在反应液中加入甲醇钠(10.26g)，冰冷下用5分钟滴加甲基碘(17.8ml)后，室温下搅拌5小时。减压下蒸除反应溶剂，在所得残渣中加入水和乙酸乙酯分液，有机层用水和饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，在所得残渣中加入3N盐酸水溶液(400ml)，室温下搅拌15小时。在反应液中加入乙酸乙酯分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)精制，获得呈固体的4-乙酰基-2-甲硫基嘧啶(26.34g，82％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.63(3H，s)，2.70(3H，s)，7.51(1H，d，J＝4.9Hz)，8.74(1H，d，J＝4.9Hz).
ESI-MS m/z：169(M+H)+.
2)4-(2-甲硫基-4-嘧啶基)-2，4-二氧代丁酸甲酯
氩气氛下，采用4-乙酰基-2-甲硫基嘧啶(197mg)、双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(1.0M的四氢呋喃溶液，1.40ml)及草酸二甲酯(276mg)，按照与参考例8的3)同样的方法，获得呈固体的4-(2-甲硫基-4-嘧啶基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(294mg，98％)。
ESI-MS m/z：255(M+H)+.
3)1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-甲硫基-4-嘧啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯
采用4-(2-甲硫基-4-嘧啶基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(294mg)和参考例2的5-肼基-2-甲氧基吡啶(161mg)，按照与参考例14的2)同样的方法，获得呈固体的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-甲硫基-4-嘧啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(204mg，49％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.14(3H，s)，3.98(3H，s)，3.99(3H，s)，6.83(1H，d，J＝8.8Hz)，7.03(1H，d，J＝5.1Hz)，7.45(1H，s)，7.63(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.16(1H，d，J＝2.7Hz)，8.52(1H，d，J＝5.1Hz).
ESI-MS m/z：358(M+H)+.
4)1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-嘧啶基)-lH-吡唑-3-羧酸甲酯
在1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-甲硫基-4-嘧啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(198mg)的甲醇(25ml)溶液中加入拉尼镍(过量，用水和甲醇洗涤经活化的产物后使用)，在封管中以外温120℃搅拌16小时。空气冷却后，在反应液中加入氯仿滤去不溶物，减压下蒸除滤液溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(甲醇-氯仿)精制，获得呈固体的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-嘧啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(123mg，71％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.98(3H，s)，3.99(3H，s)，6.82(1H，d，J＝8.8Hz)，7.34(1H，d，J＝5.1Hz)，7.48(1H，s)，7.67(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.14(1H，d，J＝2.7Hz)，8.75(1H，d，J＝5.1Hz)，9.11(1H，s).
ESI-MS m/z：312(M+H)+.
5)标题化合物
采用1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-嘧啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(122mg)，按照与参考例4的B法)的4)同样的方法，获得呈固体的标题化合物(100mg，86％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.00(3H，s)，6.84(1H，d，J＝8.8Hz)，7.37(1H，dd，J＝5.4，1.2Hz)，7.51(1H，s)，7.67(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.16(1H，d，J＝2.7Hz)，8.78(1H，d，J＝5.4Hz)，9.12(1H，d，J＝1.2Hz).
ESI-MS m/z：298(M+H)+.
[参考例17]4-甲氧基哌啶三氟乙酸盐
Figure A20058002639000581
1)4-甲氧基哌啶-1-羧酸叔丁酯
氩气氛下，于室温在氢化钠(60％，0.477g)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)悬浊液中滴加4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.00g)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液，搅拌15分钟。在反应液中滴加甲基碘(0.742ml)，搅拌2小时。在反应液中加入水和乙酸乙酯分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)精制，获得呈油状物的4-甲氧基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.43g，67％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.39-1.54(2H，m)，1.46(9H，s)，1.81-1.84(2H，m)，3.05-3.12(2H，m)，3.31-3.39(1H，m)，3.35(3H，s)，3.74-3.77(2H，m).
2)标题化合物
室温下，在上述4-甲氧基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.42g)的二氯甲烷(28ml)溶液中加入三氟乙酸(14ml)，搅拌2.5小时。减压下蒸除反应液的溶剂，获得呈油状物的标题化合物(2.65g，定量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.98-2.02(4H，m)，3.19-3.23(2H，m)，3.30-3.42(2H，m)，3.37(3H，s)，3.54-3.60(1H，m)。
[参考例18]4，4-二氟哌啶盐酸盐
Figure A20058002639000591
1)1-苯甲基-4，4-二氟哌啶
氩气氛下，于0℃在1-苯甲基-4-哌啶酮(5.00g)的苯(200ml)溶液中滴加二乙基氨基三氟化硫(8.38ml)，搅拌30分钟后加热回流18小时。于0℃冷却下加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈油状物的1-苯甲基-4，4-二氟哌啶(4.67g，84％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.93-2.04(4H，m)，2.53-2.55(4H，m)，3.54(2H，s)，7.24-7.34(5H，m).
EI-MS m/z：211(M+).
2)标题化合物
氩气氛下，于0℃在上述1-苯甲基-4，4-二氟哌啶(4.66g)的二氯甲烷(93ml)溶液中滴加氯甲酸1-氯乙酯(2.62ml)后，加热回流2小时。空气冷却后，减压下蒸除反应溶剂，将所得残渣的甲醇(93ml)溶液加热回流4小时。空气冷却后，减压下蒸除反应溶剂，在所得残渣中加入***，滤取析出的固体，获得标题化合物(3.03g，87％)。
1H-NMR(400MHz，D2O)δ：2.31-2.41(4H，m)，3.43-3.46(4H，m).
FAB-MS m/z：122(M+H)+.
[参考例19]4-氟哌啶盐酸盐
Figure A20058002639000592
1)4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯
氩气氛下，于-78℃冷却下在4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.00g)的二氯甲烷(80ml)溶液中滴加[双(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫(7.33ml)，搅拌30分钟后，于0℃再搅拌30分钟，然后于室温搅拌2小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-乙酸乙酯)精制，获得呈油状物的4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.77g，44％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.45(9H，s)，1.76-1.86(4H，m)，3.41-3.54(4H，m)，4.70-4.87(1H，m).
EI-MS m/z：203(M+).
2)标题化合物
室温下，在上述4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.74g)的二氯甲烷(35ml)溶液中加入4N盐酸-二烷溶液(12ml)，搅拌40分钟。减压下蒸除反应液的溶剂，在所得残渣中加入***，滤取析出的固体，获得标题化合物(0.870g，73％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.92-2.13(4H，m)，3.01-3.12(4H，m)，4.83-4.97(1H，m).
FAB-MS m/z：104(M+H)+.
[参考例20]六氢哒嗪盐酸盐
Figure A20058002639000601
1)3，6-二氢哒嗪-1，2-二羧酸二苯甲酯
于-10℃冷却下，在1，2-偶氮二羧酸二苯甲酯(10.28g)的苯(50ml)溶液中吹入1，3-丁二烯(14.2g)后，于室温搅拌16小时。减压下蒸除反应溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)精制，获得呈油状物的3，6-二氢哒嗪-1，2-二羧酸二苯甲酯(2.57g，21％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.70-3.85(2H，br)，4.35-4.52(2H，br)，5.05-5.25(4H，br)，5.78(2H，br)，7.03-7.40(10H，m).
FAB-MS m/z：353(M+H)+.
2)六氢哒嗪
在上述3，6-二氢哒嗪-1，2-二羧酸二苯甲酯(2.57g)的甲醇(25ml)溶液中加入10％钯碳(0.754g)，氢存在下搅拌19小时。从反应液滤去催化剂后，减压下蒸除滤液溶剂，获得呈油状物的六氢哒嗪(0.629g，定量)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.67-1.75(2H，m)，1.96-2.05(2H，m)，2.60-3.10(4H，m).
ESI-MS m/z：87(M+H)+.
3)六氢哒嗪-1-羧酸叔丁酯
A法)
室温下，在六氢哒嗪(0.72g)的甲醇(20ml)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(2.10g)，搅拌15小时。减压下蒸除反应溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(丙酮-氯仿)精制，获得呈油状物的六氢哒嗪-1-羧酸叔丁酯(0.671g，43％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.48(9H，s)，1.50-1.73(4H，m)，2.87(2H，t样，J＝4.5Hz)，3.51(2H，t样，J＝4.5Hz)，4.65(1H，br).
B法)
在2-(叔丁氧基羰基)六氢哒嗪-1-羧酸苯甲酯(Bioorg.Med.Chem.，2002，10，953，26.94g)的甲醇(250ml)溶液中加入10％钯碳(50％湿态，5.21g)，氢气氛下搅拌4小时。过滤后减压下蒸除滤液溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)精制，获得呈油状物的六氢哒嗪-1-羧酸叔丁酯(18.24g，85％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.48(9H，s)，1.50-1.73(4H，m)，2.87(2H，t样，J＝4.5Hz)，3.51(2H，t样，J＝4.5Hz).
4)标题化合物
室温下，在上述六氢哒嗪-1-羧酸叔丁酯(0.671g)的二氯甲烷(8ml)溶液中加入4N盐酸-二烷溶液(4ml)，搅拌1小时。在反应液中加入***和戊烷，通过倾析除去上清液。减压下使残留成分干燥，获得呈固体的标题化合物(0.292g，66％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.66(2H，br)，2.50(2H，br)，2.98(2H，br)，4.35(4H，br).
ESI-MS m/z：87(M+H)+.
[参考例21]1-甲基哌嗪-2-酮盐酸盐
Figure A20058002639000621
1)3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯
室温下，在哌嗪-2-酮(2.5g)的四氢呋喃(50ml)和甲醇(50ml)混合溶液中加入三乙胺(3.83ml)和二碳酸二叔丁酯(6.32ml)，搅拌4小时。减压下蒸除反应溶剂，在所得残渣中加入水和乙酸乙酯分液。有机层依次用水和饱和食盐水洗涤后，合并洗涤水层再次用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用乙酸乙酯-己烷固化，获得3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.6g，72％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.48(9H，s)，3.37-3.40(2H，m)，3.62-3.65(2H，m)，4.01(2H，s)，6.32(1H，br s).
2)4-甲基-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯
于0℃，在上述3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.0g)的N，N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液中加入氢化钠(60％，960mg)后，在反应液中加入甲基碘(2.33ml)，室温下搅拌15小时。然后，在反应液中加水和乙酸乙酯分液。有机层依次用水和饱和食盐水洗涤后合并洗涤水层，再次用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈油状物的4-甲基-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.32g，72％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.47(9H，s)，3.01(3H，s)，3.34(2H，t，J＝5.6Hz)，3.65(2H，t，J＝5.6Hz)，4.07(2H，s).
3)标题化合物
在上述4-甲基-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.06g)中加入4N盐酸-二烷溶液(20ml)，室温下搅拌1小时。减压蒸除反应溶剂，在残渣中加入甲苯，减压下共沸蒸除溶剂，干燥所得残渣，获得呈油状物的标题化合物(1.44g，99％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.86(3H，s)，3.34(2H，br m)，3.50(2H，m)，3.64(2H，s).
MS(ESI)m/z：115(M+H)+.
[参考例22]1-甲基哌嗪-2-酮三氟乙酸盐
室温下，在参考例21的2)的4-甲基-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.308g)的二氯甲烷(6ml)溶液中加入三氟乙酸(3ml)，搅拌1.5小时。减压下蒸除反应溶剂，干燥所得残渣，获得标题化合物(0.485g，定量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3-CD3OD(15∶1))δ：2.98(3H，s)，3.39(2H，t样，J＝6.1Hz)，3.54(2H，t样，J＝6.1Hz)，3.72(2H，s).
MS(EI)m/z：114(M+).
[参考例23]4-甲氧基哌啶盐酸盐
Figure A20058002639000631
室温下，在参考例17的1)的4-甲氧基哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.34g)的1，4-二烷(10ml)溶液中加入4N盐酸-二烷溶液(10ml)，搅拌30分钟。接着，加入4N盐酸-二烷溶液(20ml)，搅拌30分钟。减压下蒸除反应溶剂，所得固体用乙酸乙酯滤取，获得标化合物(3.55g)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.68(2H，m)，1.93(2H，m)，2.91(2H，m)，3.08(2H，m)，3.23(3H，s)，3.42(1H，q，J＝3.90Hz).
 [参考例24](3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐
Figure A20058002639000632
1)(3S)-3-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
于-78℃，在(3R)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.62g)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入二乙基氨基三氟化硫(2.22ml)，室温下搅拌75分钟。  在冰水中注入反应液分液，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈油状物的(3S)-3-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(676mg，26％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.45(9H，s)，2.17-2.26(1H，m)，3.52-3.68(5H，m)，5.20(1H，dt，J＝52.7，3.4Hz).
2)标题化合物
室温下，在上述(3S)-3-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(600mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入4N盐酸-二烷(5ml)，搅拌75分钟。在反应液中加入***，滤取析出固体，获得标题化合物(341mg，86％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.00-2.26(2H，m)，3.15-3.56(4H，m)，5.43(1H，dt，J＝52.9，3.8Hz)，9.83(2H，br s).
[参考例25]4-氟甲基哌啶盐酸盐
Figure A20058002639000641
1)4-氟甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯
冰冷下，在4-羟甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.17g)的二氯甲烷(8ml)溶液中滴加[双(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫(1.2ml)和[双(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫(50％的四氢呋喃溶液，3ml)后，室温下搅拌17小时。在反应液中加入水、饱和碳酸氢钠水溶液及乙酸乙酯分液，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后减压蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈固体的4-氟甲基哌啶-l-羧酸叔丁酯(597mg，51％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.22(2H，m)，1.46(9H，s)，1.70(2H，d，J＝12.94Hz)，1.83(1H，m)，2.71(2H，br)，4.13(2H，br)，4.21(1H，d，J＝6.10Hz)，4.32(1H，d，J＝6.10Hz).
2)标题化合物
使用4-氟甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(635mg)，按照与参考例24同样的方法，获得呈固体的标题化合物(526mg，定量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.76(3H，m)，1.96(2H，d，J＝13.4Hz)，2.90(2H，br)，3.54(2H，d，J＝12.1Hz)，4.26(1H，d，J＝6.10Hz)，4.37(1H，d，J＝6.10Hz).
[参考例26](3R)-3-氟哌啶盐酸盐
Figure A20058002639000651
[A法]
使用(2S)-2-羟甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3.00g)和二乙基氨基三氟化硫(2.95ml)，按照与参考例24的1)同样的方法，获得呈油状物的(3R)-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(346mg)。将该酯体溶于二氯甲烷(20ml)，室温下加入4N盐酸-二烷(7ml)，搅拌30分钟。在反应液中加入***，滤取析出物，获得呈固体的标题化合物(162mg，2个工序8％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.65-1.93(4H，m)，3.03-3.20(4H，m)，4.97(1H，dd，J＝45.7，2.4Hz)，9.34(2H，br s).
[B法]
于0℃，在(2S)-1-苯甲基-2-羟甲基吡咯烷(19.89g)的二氯甲烷(300ml)溶液中加入二乙基氨基三氟化硫(20.6ml)，室温下搅拌90分钟。将反应液注入饱和碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)精制，获得呈油状物的(2S)-1-苯甲基-2-氟甲基吡咯烷和(3R)-1-苯甲基-3-氟哌啶的混合物(14.56g，73％)。将该混合物(7.25g)和氯甲酸1-氯乙酯(4.50ml)的二氯甲烷(100ml)溶液加热回流1.5小时。空气冷却后减压下蒸除反应溶剂，将所得残渣溶于甲醇(50ml)后加热回流75分钟。空气冷却后减压下蒸除反应溶剂，所得残渣用甲醇-***结晶化，获得标题化合物(1.58g，30％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.72-1.81(4H，m)，2.91-3.33(4H，m)，4.98(1H，d，J＝46.1Hz)，9.33(2H，s).
[参考例27](2S)-2-氟甲基吡咯烷盐酸盐
Figure A20058002639000661
1)(2S)-1-苯甲酰基-2-羟甲基吡咯烷
室温下，在(2S)-羟甲基吡咯烷(3.00ml)和苯甲酰氯(6.92ml)的二氯甲烷(100ml)和水(100ml)混合溶液中加入碳酸氢钠(7.51g)，搅拌1.5小时。在反应液中加入二氯甲烷分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，将所得残渣溶于四氢呋喃(120ml)和水(60ml)，室温下在反应液中加入氢氧化锂-水合物(6.25g)，彻夜搅拌。对反应液进行分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈油状物的(2S)-1-苯甲酰基-2-羟甲基吡咯烷(5.79g，98％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.60-2.27(4H，m)，3.43-3.52(2H，m)，3.71-3.82(2H，m)，4.40(1H，d，J＝7.3Hz)，4.92(1H，s)，7.40-7.52(5H，m).
2)(2S)-1-苯甲酰基-2-氟甲基吡咯烷
冰冷下，在(2S)-1-苯甲酰基-2-羟甲基吡咯烷(1.50g)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入二乙基氨基三氟化硫(1.93ml)，彻夜搅拌。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈油状物的(2S)-1-苯甲酰基-2-氟甲基吡咯烷(772mg，51％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.74-2.18(4H，m)，3.49(2H，br s)，4.44-4.90(3H，m)，7.38-7.54(5H，m).
3)(2S)-1-苯甲基-2-氟甲基吡咯烷
氮气氛下，于室温下在(2S)-1-苯甲酰基-2-氟甲基吡咯烷(350mg)的四氢呋喃(20ml)溶液中加入氢化铝锂(128mg)，加热回流1小时。空气冷却后，在反应液中加冰，处理过量的氢化铝锂后，在反应液中加入***和水分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)精制，获得呈油状物的(2S)-1-苯甲基-2-氟甲基吡咯烷(142mg，44％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.62-1.76(3H，m)，1.88-1.97(1H，m)，2.25-2.31(1H，m)，2.84-2.97(2H，m)，3.48(1H，d，J＝12.9Hz)，4.04(1H，d，J＝13.2Hz)，4.21-4.42(2H，m)，7.22-7.34(5H，m).
4)标题化合物
室温下，在(2S)-1-苯甲基-2-氟甲基吡咯烷(466mg)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入氯甲酸1-氯乙酯(289μl)，加热回流1小时。空气冷却后，减压下蒸除反应溶剂，将所得残渣溶于甲醇(20ml)，加热回流1小时。空气冷却后，减压下蒸除反应溶剂，所得固体用***滤取，获得标题化合物(292mg，87％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.56-2.06(4H，m)，3.15(2H，t，J＝7.2Hz)，3.75-3.85(1H，m)，4.55-4.76(2H，m)，9.66(2H，s).
[参考例28]3-甲氧基哌啶盐酸盐
Figure A20058002639000671
1)3-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯
室温下，在3-羟基哌啶(5.00g)的甲醇(50ml)溶液中加入三乙胺(15.2ml)和二碳酸二叔丁酯(11.9g)的甲醇(50ml)溶液，搅拌15小时。减压下蒸除反应液的溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-氯仿)精制，获得呈固体的3-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(9.86g，99％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.36-1.55(2H，m)，1.45(9H，s)，1.71-1.78(1H，m)，1.88(1H，m)，3.02-3.13(2H，m)，3.52(1H，m)，3.72-3.76(2H，m).
EI-MS m/z：201(M+).
2)3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔丁酯
使用3-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(9.86g)和甲基碘(3.66ml)，按照与参考例17的1)同样的方法，获得呈油状物的3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔丁酯(9.24g，88％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.30-1.54(2H，m)，1.46(9H，s)，1.72-1.73(1H，m)，1.92(1H，m)，3.04-3.21(3H，m)，3.37(3H，s)，3.55-3.74(2H，m).
EI-MS m/z：215(M+).
3)标题化合物
使用3-甲氧基哌啶-1-羧酸叔丁酯(9.24g)，按照与参考例19的2)同样的方法，获得呈固体的标题化合物(6.36g，98％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.58-1.61(2H，m)，1.76-1.81(2H，m)，2.88-2.94(3H，m)，3.09-3.13(1H，m)，3.28(3H，s)，3.51-3.55(1H，m).
EI-MS m/z：115(M+).
[参考例29](2S，5R)-2-甲氧基甲基-5-甲基吡咯烷盐酸盐
Figure A20058002639000681
1)(2S，5 S)-2-(4-甲基苯基)磺酰氧基甲基-5-甲氧基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
冰冷下，在(2S，5S)-2-苯甲氧基甲基-5-羟甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3.04g，S.Takano等，Tetrahedron Lett.，1989，30，3805-3806)和甲基碘(1ml)的N，N-二甲基甲酰胺(30ml)溶液中加入氢化钠(60％荫油，568mg)，室温下搅拌30分钟。在反应液中加水和***分液，有机层用水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)精制，获得呈油状物的(2S，5S)-2-苯甲氧基甲基-5-甲氧基甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.68g，85％)。在该5-甲氧基甲基吡咯烷体(2.68g)的甲醇(50ml)溶液中加入10％钯碳(50％湿态，1.50g)，氢气氛下于室温彻夜搅拌。过滤反应液后减压下蒸除滤液溶剂，获得呈油状物的(2S，5S)-2-羟甲基-5-甲氧基甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.92g，98％)。室温下，在该2-羟甲基吡咯烷体(1.44g)和对甲苯磺酰氯(1.34g)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入吡啶(5ml)，彻夜搅拌。在反应液中加入1N盐酸和氯仿分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(甲醇-氯仿)精制，获得呈油状物的(2S，5S)-2-(4-甲基苯基)磺酰氧基甲基-5-甲氧基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.64g，70％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.35和1.43(9H，s)，1.80-2.10(4H，m)，2.44和2.45(3H，s)，3.23-3.52(2H，m)，3.31(3H，s)，3.83-4.23(4H，m)，7.34(2H，t，J＝9.0Hz)，7.78(2H，t，J＝4.0Hz).
2)标题化合物
氮气氛下，于室温在(2S，5S)-2-(4-甲基苯基)磺酰氧基甲基-5-甲氧基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.601g)的二甲基亚砜(30ml)溶液中加入硼氢化钠(55％荫油，313mg)，于85℃加热搅拌1小时。空气冷却后，在反应液中加水和***分液，有机层用水和饱和食盐水洗涤后，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，将所得残渣溶于二氯甲烷(30ml)，室温下加入4N盐酸-二烷(10ml)，搅拌1.5小时。减压下蒸除反应溶剂，获得呈固体的标题化合物(216mg，33％)。
ESI-MS m/z：130(M+H)+.
[参考例30]1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸
采用1-[1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-1-乙酮(10.7g)和草酸二乙酯(8.60ml)及双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(1.0M的四氢呋喃溶液，46.3ml)，按照与参考例8的3)同样的方法，获得呈固体的4-[1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-2，4-二氧代丁酸乙酯(12.4g)。室温下，在该丁酸乙酯体(4.00g)的乙醇(50ml)溶液中加入参考例2的3-肼基-2-甲氧基吡啶(1.90g)和乙酸(3.91ml)，彻夜加热回流。然后，在反应液中加入浓盐酸(1.00ml)，加热回流6天。空气冷却后，减压下蒸除反应溶剂，在所得残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液和水及乙酸乙酯分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，室温下在所得残渣中加入乙醇(50ml)和氢氧化钠(816mg)，搅拌3小时。在反应液中加水(20ml)，彻夜搅拌。减压下蒸除反应溶剂，在所得残渣中加入乙酸乙酯分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷-乙酸乙酯)精制，获得1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(210mg，5％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.41-1.44(3H，t，J＝7.1Hz)，3.98(3H，s)，4.45(2H，q，J＝7.1Hz)，6.04-6.09(1H，m)，6.57-6.60(1H，m)，6.73-6.76(1H，m)，6.80(1H，d，J＝8.8Hz)，6.95(1H，d，J＝0.7Hz)，7.66(1H，ddd，J＝8.8，2.7，0.7Hz)，8.25(1H，d，J＝2.7Hz)，8.34(1H，br s).
FAB-MS m/z：313(M+H)+.
滤取分液操作时从水层析出的固体，获得标题化合物(1.60g，41％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：3.89(3H，d，J＝1.5Hz)，5.82(1H，d，J＝1.5Hz)，6.53(1H，d，J＝1.5Hz)，6.61(1H，s)，6.66-6.73(1H，m)，6.88(1H，dd，J＝8.8，1.0Hz)，7.70(1H，ddd，J＝8.7，1.5，1.5Hz)，8.16-8.20(1H，m)，11.14(1H，s).
FAB-MS m/z：285(M+H)+.
[参考例31]1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸
1)1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸N-甲氧基-N-甲酰胺
室温下，在1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(2.025g)的二氯甲烷(80ml)溶液中添加1-羟基苯并***(2.37g)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(6.79g)、三乙胺(13.4ml)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(2.93g)，搅拌22小时。在反应液中加入水和氯仿分液，有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(丙酮-氯仿)精制，获得呈油状物的1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸N-甲氧基-N-甲酰胺(2.78g，定量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.43(3H，br s)，3.75(3H，s)，3.97(3H，s)，6.76(1H，d，J＝2.4Hz)，7.36(1H，d，J＝2.4Hz).
FAB-MS m/z：170(M+H)+.
2)3-乙酰基-1-甲基-1H-吡唑
采用1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸N-甲氧基-N-甲酰胺(2.78g)和甲基锂(0.98M的***溶液，23ml)，按照与参考例8的2)同样的方法，获得呈油状物的3-乙酰基-1-甲基-1H-吡唑(2.03g，定量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.57(3H，s)，3.97(3H，s)，6.77(1H，d，J＝2.4Hz)，7.37(1H，d，J＝2.4Hz).
EI-MS m/z：124(M+).
3)4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2，4-二氧代丁酸甲酯
于-78℃冷却下，在3-乙酰基-1-甲基-1H-吡唑(2.03g)的四氢呋喃(50ml)溶液中滴加双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(1.0M的四氢呋喃溶液，20ml)，搅拌1小时。在反应液中滴加草酸二甲酯(3.90g)的四氢呋喃(15ml)溶液后，于0℃搅拌2小时。在反应液中加水和***分液，用1N盐酸水溶液使水层呈酸性(pH3)后，用氯仿萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈固体的4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(0.975g，28％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.85(3H，s)，3.92(3H，s)，6.88(1H，br)，7.24(1H，br)，7.43(1H，br).
EI-MS m/z：210(M+).
4)1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯
将4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(0.975g)和参考例2的5-肼基-2-甲氧基吡啶(0.885g)的甲醇(30ml)溶液加热回流40分钟。空气冷却后，在反应液中添加乙酸(1.06ml)，加热回流15小时。空气冷却后，减压下蒸除反应溶剂，在所得残渣中加入氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液分液，水层用氯仿-甲醇(10∶1)萃取，用饱和食盐水洗涤合并的有机层后，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(丙酮-氯仿)精制，获得呈固体的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(0.665g，46％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.88(3H，s)，3.96(3H，s)，3.97(3H，s)，5.93(1H，d样，J＝2.2Hz)，6.78(1H，d，J＝8.5Hz)，7.20(1H，s样)，7.28-7.30(1H，m)，7.65-7.72(1H，m)，8.21(1H，d，J＝2.5Hz).
FAB-MS m/z：314(M+H)+.
5)标题化合物
室温下，在1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(0.665g)的四氢呋喃(8ml)和甲醇(4ml)及水(4ml)的混合溶液中加入氢氧化锂-水合物(0.0995g)，搅拌2小时。减压下蒸除反应溶剂，在所得残渣中加入1N盐酸水溶液使其呈酸性(pH4)，滤取析出的固体，获得标题化合物(0.348g，55％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：3.78(3H，s)，3.91(3H，s)，6.07-6.13(1H，m)，6.94(1H，d，J＝8.8Hz)，7.07(1H，s样)，7.69(1H，s样)，7.76-7.82(1H，m)，8.21-8.25(1H，m).
FAB-MS m/z：300(M+H)+.
[参考例32]1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸
Figure A20058002639000731
1)1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
于-78℃冷却下，在3-乙酰基-1-甲基吡咯(1.2ml)的四氢呋喃(10ml)溶液中滴加双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(1.0M的四氢呋喃溶液，11.1ml)，搅拌30分钟。在反应液中滴加草酸二乙酯(2.06ml)后，于室温下搅拌1小时。在反应液中加入参考例2的3-甲氧基-6-肼基吡啶(2.50g)和乙酸(0.6ml)及乙醇(50ml)，加热回流18小时。空气冷却后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液、水及乙酸乙酯分液，用无水硫酸镁干燥有机层。过滤后，减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈油状物的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.45g，73％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.41(3H，t，J＝7.20Hz)，3.59(3H，s)，3.98(3H，s)，4.43(2H，q，J＝7.20Hz)，5.91(1H，dd，J＝2.81，1.83Hz)，6.41(1H，t，J＝1.95Hz)，6.51(1H，t，J＝2.32Hz)，6.79(1H，d，J＝8.79Hz)，6.90(1H，s)，7.65(1H，dd，J＝8.79，2.69Hz)，8.25(1H，d，J＝2.32Hz).
2)标题化合物
室温下，在1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.45g)的四氢呋喃(30ml)悬浊液中加入1N氢氧化钠水溶液(9ml)，搅拌16小时。在反应液中加入1N氢氧化钠水溶液(4ml)，搅拌3.5小时。在反应液中加入水和***分液后，用盐酸使水层呈酸性，用氯仿萃取，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈固体的标题化合物(1.53g，68％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：3.54(3H，s)，3.91(3H，s)，5.78(1H，dd，J＝2.69，1.83Hz)，6.68(1H，dt，J＝8.67，2.56Hz)，6.84(1H，s)，6.95(1H，d，J＝8.79Hz)，7.77(1H，dd，J＝8.89，2.69Hz)，8.23(1H，d，J＝2.69Hz)，12.81(1H，br).
EI-MS m/z：299(M+).
[参考例33]1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸
采用3-乙酰基-1-苯基磺酰基吡咯(2.23g)、草酸二甲酯(1.60g)及双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(1.0M的四氢呋喃溶液，9.85ml)，按照与参考例31的3)同样的方法，获得呈固体的4-[1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-2，4-二氧代丁酸甲酯(1.76g)。
将该丁酸甲酯体(1.76g)和3-氯-6-肼基哒嗪(759mg)的甲醇(30ml)溶液彻夜加热回流。在反应液中加入浓盐酸(1.00ml)，再加热回流3小时。空气冷却后，减压下蒸除反应溶剂，在所得残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液、水及乙酸乙酯分液，合并有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(***-二氯甲烷)精制，获得呈固体的1-(6-氯-3-哒嗪基)-5-(1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯和1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸的混合物(6-氯哒嗪体∶6-甲氧基哒嗪体＝8∶1，1.85g)。
室温下，在该混合物(1.85g)的甲醇(30ml)和四氢呋喃(50ml)混合溶液中加入甲醇钠(676mg)，搅拌4小时。室温下在反应液中加入1N氢氧化钠水溶液(9.0ml)，彻夜搅拌。在反应液中加入1N盐酸水溶液(22ml)后，减压下蒸除作为反应溶剂的甲醇和四氢呋喃，滤取生成的固体，获得标题化合物(1.20g，47％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：4.44(3H，s)，6.20-6.24(1H，m)，7.02-7.06(1H，m)，7.09-7.12(1H，m)，7.26(1H，d，J＝0.7Hz)，7.82(1H，dd，J＝9.2，0.8Hz)，8.14(1H，dd，J＝9.2，0.7Hz)，11.36(1H，br s)，13.29(1H，br s).
FAB-MS m/z：286(M+H)+.
[参考例34]1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑-3-羧酸
Figure A20058002639000751
1)1-甲基-1H-咪唑-4-羧酸N-甲氧基-N-甲酰胺
采用1-甲基-1H-咪唑-4-羧酸(1.26g)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(1.17g)，按照与参考例31的1)同样的方法，获得呈固体的1-甲基-1H-咪唑-4-羧酸N-甲氧基-N-甲酰胺(1.08g，64％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.45(3H，s)，3.73(3H，s)，3.78(3H，s)，7.45(1H，s)，7.54(1H，s).
2)4-乙酰基-1-甲基-1H-咪唑
采用1-甲基-1H-咪唑-4-羧酸N-甲氧基-N-甲酰胺(1.08g)和甲基锂(0.98M的***溶液，6.84ml)，按照与参考例8的2)同样的方法，获得呈固体的4-乙酰基-1-甲基-1H-咪唑(309mg，39％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.56(3H，s)，3.75(3H，s)，7.44(1H，s)，7.56(1H，s).
3)1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
氮气氛下，于-78℃冷却下在4-乙酰基-1-甲基-1H-咪唑(306mg)的四氢呋喃(25ml)溶液中滴加双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(1.0M的四氢呋喃溶液，2.71ml)后搅拌30分钟。在反应液中加入草酸二乙酯(502μl)，室温下搅拌105分钟。在反应液中加入乙醇(50ml)和参考例2的5-肼基-2-甲氧基吡啶(343mg)和1M盐酸-乙醇(2.71ml)，彻夜加热回流。空气冷却后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶薄层色谱法(乙酸乙酯)精制，获得呈油状物的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(302mg，37％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.41(3H，t，J＝7.1Hz)，3.64(3H，s)，3.98(3H，s)，4.43(2H，q，J＝7.1Hz)，6.55(1H，s)，6.81(1H，d，J＝8.8Hz)，7.17(1H，s)，7.41(1H，s)，7.71(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.24(1H，d，J＝2.4Hz).
 ESI-MS m/z：328(M+H)+.
4)标题化合物
室温下，在1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(286mg)的四氢呋喃(15ml)和水(5ml)溶液中加入氢氧化锂-水合物(110mg)，彻夜搅拌。在反应液中加入1N盐酸水溶液(2.63ml)和氯仿-甲醇(10∶1)混合溶剂分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈固体的标题化合物(184mg，70％)。
ESI-MS m/z：300(M+H)+.
[参考例35]3-肼基-6-甲基哒嗪
Figure A20058002639000761
在3-氯-6-甲基哒嗪(3.00g)的乙醇(45ml)悬浊液中加入肼-水合物(45ml)，加热回流2.5小时。空气冷却后，减压下蒸除反应液溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇-水(7∶3∶1(v/v)的下层溶剂))精制，获得呈固体的标题化合物(2.35g，81％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.39(3H，s)，4.20(2H，br)，6.94(1H，d，J＝9.3Hz)，7.18(1H，d，J＝9.3Hz)，7.64(1H，br).
ESI-MS m/z：125(M+H)+.
[参考例36]1-(6-甲基-3-哒嗪基)-5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸
Figure A20058002639000771
1)1-(6-甲基-3-哒嗪基)-5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯
采用参考例1 4的1)的4-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(3.49g)和参考例35的6-甲基-3-肼基哒嗪(2.30g)，按照与参考例14的2)同样的方法，获得呈固体的1-(6-甲基-3-哒嗪基)-5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(4.14g，70％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.79(3H，s)，3.62(3H，s)，3.96(3H，s)，6.08-6.13(1H，m)，6.53(1H，t，J＝2.7Hz)，6.92-6.97(1H，m)，6.95(1H，s)，7.48(1H，d，J＝8.8Hz)，7.76(1H，d，J＝8.8Hz).
FAB-MS m/z：298(M+H)+.
2)标题化合物
采用1-(6-甲基-3-哒嗪基)-5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(4.14g)和氢氧化锂一水合物(0.656g)，按照与参考例14的3)同样的方法，获得呈固体的标题化合物(3.07g，78％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.73(3H，s)，3.55(3H，s)，5.79-5.84(1H，m)，6.66(1H，t样，J＝2.0Hz)，6.81(1H，t样，J＝2.0Hz)，6.91(1H，s)，7.85(2H，s).
ESI-MS m/z：284(M+H)+.
[参考例37]5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸
Figure A20058002639000781
1)5-苯甲氧基-2-甲基吡啶
室温下，在5-羟基-2-甲基吡啶(10.0g)和碳酸钾(38.0g)的乙腈(200ml)溶液中加入苯甲基溴(10.9ml)，搅拌12小时。在反应液中加入水和乙酸乙酯分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)精制，获得呈油状物的5-苯甲氧基-2-甲基吡啶(4.14g，23％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.48(3H，s)，5.08(2H，s)，7.05(1H，d，J＝8.5Hz)，7.16(1H，dd，J＝8.5，2.9Hz)，7.31-7.43(5H，m)，8.26(1H，d，J＝2.9Hz).
EI-MS m/z：199(M+).
2)1-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-乙酮
室温下，在5-苯甲氧基-2-甲基吡啶(4.13g)的吡啶(83ml)溶液中加入二氧化硒(9.20g)，加热回流61小时。空气冷却后，在反应液中加入水和氯仿分液，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，室温下，在所得残渣、N，O-二甲基羟胺盐酸盐(2.22g)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(4.37g)及1-羟基苯并***(3.08g)的N，N-二甲基甲酰胺(95ml)溶液中加入三乙胺(6.35m1)，搅拌61小时。在反应液中加入水和乙酸乙酯分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)精制，获得呈油状物的5-苯甲氧基吡啶-2-羧酸N-甲氧基-N-甲酰胺(3.75g，66％)。(FAB-MSm/z：273(M+H)+.)
氩气氛下，于0℃在5-苯甲氧基吡啶-2-羧酸N-甲氧基-N-甲酰胺(3.74g)的四氢呋喃(75ml)溶液中滴加甲基锂(1.10M的***溶液，13.7ml)，搅拌40分钟。在反应液中加入水和乙酸乙酯分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)精制，获得呈油状物的1-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-乙酮(1.47g，47％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.67(3H，s)，5.18(2H，s)，7.30-7.45(6H，m)，8.03(1H，d，J＝8.8Hz)，8.39(1H，d，J＝2.7Hz).
EI-MS m/z：227(M+).
3)4-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯
氩气氛下，在乙醇钠(0.874g)的乙醇(15ml)溶液中加入草酸二乙酯(1.75ml)和上述1-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-乙酮(1.46g)的乙醇(15ml)溶液，室温下搅拌7小时后，于60℃搅拌1小时。空气冷却后，在反应液中加入乙醇钠(0.874g)和草酸二乙酯(1.75ml)，于60℃搅拌1小时。空气冷却后，在反应液中加水，用***洗涤，在水层中加入饱和氯化铵水溶液和氯仿分液。有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈固体的4-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(1.38g，66％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.38-1.42(3H，m)，4.35-4.42(2H，m)，5.20(2H，s)，7.35-7.44(6H，m)，7.59(1H，s)，8.14(1H，d，J＝8.8Hz)，8.44(1H，d，J＝2.7Hz).
EI-MS m/z：327(M+).
4)5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
采用4-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(2.62g)和参考例7的5-肼基-2-甲基吡啶(0.986g)，按照与参考例9的4)同样的方法，获得呈固体的5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.74g，52％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.42(3H，t，J＝7.1Hz)，2.60(3H，s)，4.46(2H，q，J＝7.1Hz)，5.10(2H，s)，7.19-7.42(9H，m)，7.72(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，8.26(1H，d，J＝2.9Hz)，8.38(1H，d，J＝2.4Hz).
FAB-MS m/z：415(M+H)+.
5)5-(5-羟基-2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
在5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.73g)的乙醇(34ml)和乙酸乙酯(34ml)混合溶液中加入10％钯碳(1.73g)，于室温在氢气存在下搅拌3.5小时。过滤反应液，减压下蒸除所得滤液的溶剂，获得呈固体的5-(5-羟基-2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.28g，95％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.33(3H，t，J＝7.1Hz)，3.33(3H，s)，4.34(2H，q，J＝7.1Hz)，7.18-7.25(2H，m)，7.34(1H，d，J＝8.5Hz)，7.51(1H，d，J＝8.5Hz)，7.64-7.67(1H，m)，7.97(1H，d，J＝2.9Hz)，8.35(1H，d，J＝2.4Hz)，10.31(1H，s).
FAB-MS m/z：325(M+H)+.
6)标题化合物
氩气氛下，于室温在5-(5-羟基-2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.27g)的二氯甲烷(25ml)和吡啶(8.3ml)混合溶液中滴加三氟甲磺酸酐(0.791ml)后，搅拌1小时。然后，在反应液中滴加三氟甲磺酸酐(0.791ml)，搅拌1小时。在反应液中加入水和氯仿分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-氯仿)精制，获得呈固体的1-(6-甲基-3-吡啶基)-5-(5-三氟甲磺酰氧基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.77g，99％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.42-1.45(3H，m)，2.63(3H，s)，4.44-4.50(2H，m)，7.24(1H，d，J＝8.3Hz)，7.34(1H，s)，7.55-7.57(1H，m)，7.65-7.70(2H，m)，8.43-8.45(2H，m).
FAB-MS m/z：457(M+H)+.
氩气氛下，将氰化三正丁基锡(4.88g)和四(三苯基膦)钯(O)(6.68g)的二氯乙烷(48ml)悬浊液加热回流2小时。在反应液中滴加上述1-(6-甲基-3-吡啶基)-5-(5-三氟甲磺酰氧基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.76g)的二氯甲烷(39ml)溶液，于80℃搅拌23小时。空气冷却后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用硅藻土过滤，在所得滤液中加入水和氯仿分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-氯仿)精制，获得5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.07g)。室温下，在所得乙酯体的四氢呋喃(41ml)悬浊液中滴加氢氧化锂一水合物(0.162g)的水(21ml)溶液后，搅拌1.5小时。在反应液中加水和氯仿分液。在水层中加入1N盐酸水溶液(3.86ml)中和后，滤取析出的固体，获得呈固体的标题化合物(0.750g，64％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.54(3H，s)，7.36(1H，d，J＝8.3Hz)，7.57(1H，s)，7.71-7.73(1H，m)，7.99(1H，d，J＝8.3Hz)，8.40-8.43(2H，m)，8.84(1H，d，J＝1.2Hz)，13.20(1H，br s).
FAB-MS m/z：306(M+H)+.
[参考例38]5-(3-甲酰基-1 H-吡咯-1-基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
Figure A20058002639000811
在参考例11的1)获得的5-氨基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.77g)的乙酸(35ml)溶液中加入2，5-二甲氧基四氢-3-呋喃甲醛(1.62g)，加热回流14.5小时。空气冷却后，减压下蒸除反应溶剂，在所得残渣中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)精制，获得呈固体的标题化合物(1.38g，60％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.43(3H，t，J＝7.2Hz)，3.94(3H，s)，4.47(2H，q，J＝7.2Hz)，6.70-6.71(1H，m)，6.75-6.77(2H，m)，7.02(1H，s)，7.28(1H，dd，J＝2.2，1.5Hz)，7.48(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，8.02(1H，dd，J＝2.8，0.6Hz)，9.79(1H，s).
ESI-MS m/z：341(M+H)+.
[参考例39]1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸
1)4-(5-甲基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸甲酯
室温下，在甲醇钠(4.74g)的甲醇(200ml)溶液中加入草酸二甲酯(10.4g)，搅拌5分钟。室温下，在反应液中加入参考例15的2)的1-(5-甲基-2-吡啶基)-1-乙酮(5.93g)，搅拌5小时。在反应液中加水和***分液，用1N盐酸水溶液使水层呈酸性后用氯仿萃取。有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈固体的4-(5-甲基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(7.31g，75％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.46(3H，s)，3.92(3H，s)，7.58(1H，br)，7.70(1H，dd，J＝8.06，1.83Hz)，8.08(1H，d，J＝8.06Hz)，8.54(1H，d，J＝1.22Hz).
2)1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
在4-(5-甲基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(3.34g)的乙醇(200ml)溶液中加入3-氯-6-肼基哒嗪(2.6g)，加热回流1.5小时。在反应液中加入浓盐酸(3ml)，再加热回流4小时。空气冷却后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯分液，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈固体的1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(4.08g，82％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.43(3H，t，J＝7.08Hz)，2.41(3H，s)，4.48(2H，q，J＝7.08Hz)，7.07(1H，m)，7.20(1H，s)，7.47(1H，s)，7.69(1H，d，J＝9.03Hz)，8.08(1H，d，J＝9.03Hz)，8.23(1H，d，J＝4.88Hz).
EI-MS m/z：344(M+H)+.
3)标题化合物
室温下，在甲醇钠(1.3g)的甲醇(100ml)溶液中加入1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(4.08g)，搅拌21小时。在反应液中加入***和水分液，在水层中加入1N盐酸水溶液用氯仿萃取，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈固体的标题化合物(3.0g，79％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.35(3H，s)，4.10(3H，s)，7.15(1H，d，J＝9.28Hz)，7.23(1H，s)，7.51(1H，d，J＝7.93Hz)，7.60(1H，d，J＝7.93Hz)，7.96(1H，d，J＝9.28Hz)，8.32(1H，s).
[参考例40]1-(6-甲基-3-吡啶基)-5-(4-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸
Figure A20058002639000831
1)1-(4-甲基-2-吡啶基)-1-乙酮
于-78℃冷却下，用5分钟在2-溴-4-甲基吡啶(4.0g)的***(60ml)溶液中滴加正丁基锂(1.58M的己烷溶液，22ml)后，搅拌5分钟。在反应液中滴加N，N-二甲基乙酰胺(3.3ml)，慢慢升温后于室温搅拌14.5小时。在反应液中加水，用乙酸乙酯萃取后，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)精制，获得呈油状物的1-(4-甲基-2-吡啶基)-1-乙酮(1.86g，59％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.42(3H，s)，2.72(3H，s)，7.29(1H，dd，J＝4.94，0.67Hz)，7.86(1H，d，J＝0.67Hz)，8.54(1H，d，J＝4.94Hz).
2)4-(4-甲基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯
采用1-(4-甲基-2-吡啶基)-1-乙酮(1.86g)、乙醇钠(1.90g)及草酸二乙酯(3.74ml)，按照与参考例9的3)同样的方法，获得呈固体的4-(4-甲基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(3.82g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.38(3H，t，J＝7.08Hz)，2.51(3H，s)，4.36(2H，q，J＝7.08Hz)，7.43(2H，br)，8.03(1H，s)，8.65(1H，d，J＝5.01Hz).
EI-MS m/z：236(M+H)+.
3)1-(6-甲基-3-吡啶基)-5-(4-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
采用4-(4-甲基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(11.37g)和参考例7的5-肼基-2-甲基吡啶(6.0g)，按照与参考例39的2)同样的方法，获得呈油状物的1-(6-甲基-3-吡啶基)-5-(4-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(6.97g，45％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.43(3H，t，J＝7.08Hz)，2.35(3H，s)，2.59(3H，s)，4.46(2H，q，J＝7.08Hz)，7.05(1H，d，J＝5.01Hz)，7.20(1H，d，J＝8.30Hz)，7.24(1H，s)，7.26(1H，s)，7.72(1H，dd，J＝8.30，2.44Hz)，8.33(1H，d，J＝5.01Hz)，8.38(1H，d，H＝2.44Hz).
EI-MS m/z：323(M+H)+.
4)标题化合物
采用1-(6-甲基-3-吡啶基)-5-(4-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(6.97g)和1N氢氧化钠水溶液(24ml)，按照与参考例3的4)同样的方法，获得呈非晶态物质的标题化合物(5.26g，83％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.37(3H，s)，2.61(3H，s)，7.08(1H，d，J＝5.01Hz)，7.20(1H，d，J＝8.30Hz)，7.27(1H，s)，7.30(1H，s)，7.73(1H，dd，J＝8.30，2.44Hz)，8.36(1H，d，J＝5.01Hz)，  8.45(1H，d，J＝2.44Hz)
EI-MS m/z：295(M+H)+.
[参考例41]1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸
Figure A20058002639000851
1)1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
采用参考例8的3)的4-(5-甲基-2-吡嗪基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(7.32g)和参考例2的5)的5-肼基-2-甲氧基吡啶(4.31g)，按照与参考例9的4)同样的方法，获得呈固体的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(4.80g，46％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.41-1.45(3H，m)，2.57(3H，s)，3.96(3H，s)，4.44-4.49(2H，m)，6.79(1H，dd，J＝8.8，0.7Hz)，7.33(1H，s)，7.68(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.10-8.11(1H，m)，8.36(1H，m)，8.54(1H，d，J＝1.5Hz).
FAB-MS m/z：340(M+H)+.
2)标题化合物
采用1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.79g)，按照与参考例4的B法)的4)同样的方法，获得呈固体的标题化合物(1.43g，87％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.50(3H，s)，3.90(3H，s)，6.90(1H，d，J＝8.8Hz)，7.47(1H，s)，7.76(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.19(1H，d，J＝2.7Hz)，8.41(1H，m)，8.85(1H，d，J＝1.5Hz)，13.12(1H，br s).
FAB-MS m/z：312(M+H)+.
[参考例42]5-(5-叔丁氧基羰基氨基-2-吡嗪基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸
Figure A20058002639000861
1)5-(5-羧基-2-吡嗪基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
氩气氛下，在参考例41的1)的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(3.00g)的吡啶(60ml)溶液中加入二氧化硒(3.92g)，加热回流23小时。空气冷却后，在反应液中加水和氯仿分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈固体的5-(5-羧基-2-吡嗪基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.83g，87％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，3.92(3H，s)，4.37(2H，q，J＝7.1Hz)，6.92(1H，d，J＝8.8Hz)，7.36-7.40(1H，m)，7.76-7.84(1H，m)，8.25(1H，m)，8.96(1H，d，J＝1.5Hz)，9.18(1H，d，J＝1.5Hz).
EI-MS m/z：369(M+).
2)5-(5-叔丁氧基羰基氨基-2-吡嗪基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
氩气氛下，在5-(5-羧基-2-吡嗪基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.8 1g)的1，4-二烷(56ml)悬浊液中加入三乙胺(1.17ml)、叠氮磷酸二苯酯(1.80ml)及叔丁醇(1.60ml)，于100℃搅拌25分钟。空气冷却后，减压下蒸除反应溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)精制，获得呈固体的5-(5-叔丁氧基羰基氨基-2-吡嗪基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.29g，39％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.42-1.45(3H，m)，1.54(9H，s)，3.97(3H，s)，4.44-4.50(2H，m)，6.79(1H，d，J＝8.8Hz)，7.28(1H，s)，7.36(1H，br s)，7.68(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，8.11-8.12(1H，m)，8.29(1H，d，J＝1.7Hz)，9.18(1H，d，J＝1.5Hz).
EI-MS m/z：440(M+).
3)标题化合物
采用5-(5-叔丁氧基羰基氨基-2-吡嗪基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.28g)，按照与参考例4的B法)的4)同样的方法，获得呈固体的标题化合物(1.19g，99％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.48(9H，s)，3.91(3H，m)，6.90(1H，d，J＝8.8Hz)，7.41(1H，m)，7.75-7.78(1H，m)，8.19(1H，d，J＝2.7Hz)，8.62-8.63(1H，m)，8.86-8.87(1H，m)，10.39(1H，s)，13.10(1H，br s).
EI-MS m/z：412(M+).
[参考例43]5-(1H-咪唑-2-基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
Figure A20058002639000871
1)1-(1H-咪唑-2-基)-1-乙酮
于-55℃冷却下，在将内温保持在-35℃以下的同时用5分钟在1-二乙氧基甲基-1H-咪唑(6.80g)的四氢呋喃(100ml)溶液中滴加正丁基锂(1.58M的己烷溶液，25.3ml)，于内温-40℃下搅拌15分钟。用5分钟在反应液中滴加N，N-二甲基乙酰胺(5.57ml)，室温下搅拌25.5小时。在反应液中加入***和0.1N盐酸水溶液分液，水层用碳酸氢钠中和后用氯仿萃取。有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈固体的1-(1H-咪唑-2-基)-1-乙酮(3.06g，69％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ：2.56(3H，s)，7.27(2H，br s).
ESI-MS m/z：111(M+H)+.
2)1-{1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-咪唑-2-基}-1-乙酮
在1-(1H-咪唑-2-基)-1-乙酮(1.10g)的二氯甲烷(10ml)悬浊液中加入三乙胺(2.09ml)和4-甲基苯磺酰氯(2.29g)，搅拌24.5小时。在反应液中加入乙酸乙酯和水进行分离，用无水硫酸钠干燥有机层。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-二氯甲烷)精制，获得呈固体的1-{1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-咪唑-2-基}-1-乙酮(2.05g，77％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.44(3H，s)，2.57(3H，s)，7.17(1H，d，J＝1.5Hz)，7.36(2H，d，J＝8.3Hz)，7.87(1H，d，J＝1.5Hz)，7.99(2H，d，J＝8.3Hz).
ESI-MS m/z：265(M+H)+.
3)标题化合物
于-78℃冷却下，在1-{1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-咪唑-2-基}-1-乙酮(1.91g)的四氢呋喃(7.5ml)溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(1.0M的四氢呋喃溶液，7.95ml)，搅拌30分钟。在反应液中加入草酸二乙酯(1.47ml)搅拌10分钟后，慢慢升温，于室温搅拌3小时。在反应液中加入***和水分液，在水层中加入***和1N盐酸水溶液(7.95ml)分液。水层再用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得4-{1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-咪唑-2-基}-2，4-二氧代丁酸乙酯。将该乙酯体和参考例2的5-肼基-2-甲氧基吡啶(1.00g)的乙醇(75ml)溶液加热回流15.5小时。空气冷却后，减压下蒸除反应溶剂，在残渣中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)精制，获得呈固体的标题化合物(0.210g，9.2％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.42(3H，t，J＝7.1Hz)，3.96(3H，s)，4.44(2H，q，J＝7.1Hz)，6.78(1H，d，J＝8.8Hz)，7.10(2H，br s)，7.23(1H，s)，7.68(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.22(1H，d，J＝2.7Hz)，9.60(1H，br s)
ESI-MS m/z：314(M+H)+.
[参考例44]3，3-二氟吡咯烷盐酸盐
Figure A20058002639000891
1)N-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷酮
室温下，在(3R)-N-叔丁氧基羰基-3-羟基吡咯烷(2.47g)和三乙胺(9.19ml)的二甲基亚砜(30ml)溶液中加入吡啶·三氧化硫(4.12g)，彻夜搅拌。将反应液注入水中，用***萃取，有机层用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)精制，获得呈油状物的N-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷酮(855mg，34％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.47(9H，d，J＝9.3Hz)，2.59(2H，t，J＝7.8Hz)，3.75-3.80(4H，t，J＝7.9Hz).
2)3，3-二氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
氮气氛下，于冰冷下在N-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷酮(846mg)的苯(30ml)溶液中加入(二乙基氨基)三氟化硫(1.45ml)，室温下搅拌3天。在反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，室温下彻夜搅拌。在反应液中加入***分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶薄层色谱法(乙酸乙酯-己烷)精制，获得呈油状物的3，3-二氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(669mg，71％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.45(9H，s)，2.26-2.36(2H，m)，3.57-3.65(4H，m).
3)标题化合物
采用3，3-二氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(659mg)，按照与参考例24的2)同样的方法，获得呈固体的标题化合物(371mg，81％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.42-2.53(2H，m)，3.39-3.43(2H，m)，3.62(2H，t，J＝12.6Hz)，10.17(2H，s).
ESI-MS m/z：108(M+H)+.
[参考例4515-(2-甲基唑-4-基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸
1)2-甲基唑-4-羧酸
室温下，在2-甲基唑-4-羧酸甲酯(2.63g，D.R.Williams等，Tetrahedron Lett.，1997，38(3)，331)的四氢呋喃(20ml)、甲醇(10ml)及水(10ml)的混合溶剂的溶液中加入氢氧化锂一水合物(0.867g)，搅拌2小时。减压下蒸除反应溶剂，在所得残渣中加入1N盐酸水溶液(pH4)，滤取析出的固体，获得呈固体的2-甲基唑-4-羧酸(0.987g，42％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.55(3H，s)，8.21(1H，s).
ESI-MS m/z：128(M+H)+.
2)4-乙酰基-2-甲基唑
采用2-甲基唑-4-羧酸(3.23g)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(5.00g)，按照与参考例31的1)同样的方法，获得呈油状物的2-甲基唑-4-羧酸N-甲氧基-N-甲酰胺(4.32g，定量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.50(3H，s)，3.37(3H，s)，3.74(3H，s)，8.06(1H，s).
EI-MS m/z：170(M+).
采用该2-甲基唑-4-羧酸N-甲氧基-N-甲酰胺(4.23g)和甲基锂(0.98M的***溶液，40ml)，按照与参考例8的2)同样的方法，获得呈油状物的4-乙酰基-2-甲基唑(1.14g，37％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.50(3H，s)，2.51(3H，s)，8.10(1H，s).
ESI-MS m/z：126(M+H)+.
3)4-(2-甲基唑-4-基)-2，4-二氧代丁酸甲酯
采用4-乙酰基-2-甲基唑(1.14g)和双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(1.0M四氢呋喃溶液，10.0ml)及草酸二甲酯(2.15g)，按照与参考例31的3)同样的方法，获得呈固体的4-(2-甲基唑-4-基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(0.641g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.50(3H，s)，3.85(3H，s)，7.05(1H，s)，8.20(1H，s).
ESI-MS m/z：212(M+H)+.
4)5-(2-甲基唑-4-基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯
采用4-(2-甲基唑-4-基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(0.641g)和参考例7的5-肼基-2-甲基吡啶(0.459g)，按照与参考例31的4)同样的方法，获得呈油状物的5-(2-甲基唑-4-基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(76.9mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.44(3H，s)，2.65(3H，s)，3.96(3H，s)，7.18(1H，s)，7.27-7.36(2H，m)，7.72-7.83(1H，m)，8.56(1H，d，J＝6.4Hz).
FAB-MS m/z：299(M+H)+.
5)标题化合物
采用5-(2-甲基唑-4-基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(76.9mg)和氢氧化锂-水合物(15.8mg)，按照与参考例31的5)同样的方法，获得呈油状物的标题化合物(95.9mg)。
FAB-MS m/z：285(M+H)+.
[参考例46]1-甲基哌嗪-2-酮
在参考例21的3)的1-甲基哌嗪-2-酮盐酸盐(19.6g)的二氯甲烷悬浊液中加入1N氢氧化钠水溶液分液，在水层中加入食盐使其饱和后用二氯甲烷萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈油状物的标题化合物(5.90g)。
ESI-MS m/z：115(M+H)+.
[参考例47]1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸
Figure A20058002639000922
1)4-(5-甲基-2-吡嗪基)-2，4-二氧代丁酸甲酯
采用参考例8的2)的1-(5-甲基-2-吡嗪基)-1-乙酮(7.24g)和草酸二甲酯(12.6g)及双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(1.0M的四氢呋喃溶液，58.5ml)，按照与参考例8的3)同样的方法，获得呈固体的4-(5-甲基-2-吡嗪基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(7.84g，66％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.63(3H，s)，3.87(3H，s)，7.41(1H，br s)，8.73(1H，s)，9.13(1H，s).
EI-MS m/z：222(M+).
2)1-(6-氯-3-哒嗪基)-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯
采用4-(5-甲基-2-吡嗪基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(7.83g)和3-氯-6-肼基哒嗪(5.09g)，按照与参考例4的B法)的2)同样的方法，获得呈固体的1-(6-氯-3-哒嗪基)-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(6.60g，56％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.53(3H，s)，3.92(3H，s)，7.63(1H，s)，8.20-8.29(2H，m)，8.37(1H，m)，8.99(1H，d，J＝1.5Hz).
EI-MS m/z：330(M+).
3)标题化合物
氩气氛下，于室温在1-(6-氯-3-哒嗪基)-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(6.58g)的甲醇(132ml)悬浊液中加入甲醇钠(3.22g)，加热回流2小时。空气冷却后加水(132ml)，室温下搅拌1小时。在反应液中加入1N盐酸水溶液(50ml)，室温下搅拌10分钟，滤取析出的固体，获得呈固体的标题化合物(5.50g，89％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.51(3H，s)，4.05(3H，s)，7.48-7.50(2H，m)，8.04(1H，d，J＝9.3Hz)，8.37(1H，m)，8.91(1H，d，J＝1.5Hz)，13.28(1H，br s).
EI-MS m/z：312(M+).
[参考例48]1-(6-甲基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸
Figure A20058002639000931
1)1-(6-甲基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
将参考例15的3)的4-(5-甲基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(1.98g)和参考例7的5-肼基-2-甲基吡啶(1.04g)的乙醇(40ml)溶液加热回流1小时。在反应液中加入乙酸(2.41ml)，加热回流17小时。在反应液中加入浓盐酸(1.3ml)，加热回流1.5小时。空气冷却后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈固体的1-(6-甲基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.887g，33％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.43(3H，t，J＝7.2Hz)，2.34(3H，s)，2.59(3H，s)，4.46(2H，q，J＝7.2Hz)，7.20-7.29(3H，m)，7.49-7.51(1H，m)，7.73(1H，dd，J＝8.3，2.7Hz)，8.33-8.37(2H，m).
FAB-MS m/z：323(M+H+).
2)标题化合物
采用1-(6-甲基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.882g)，按照与参考例4的B法)的4)同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.752g，93％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.30(3H，s)，2.53(3H，s)，7.28(1H，s)，7.33(1H，d，J＝8.3Hz)，7.58-7.60(1H，m)，7.65-7.71(2H，m)，8.28(1H，m)，8.36(1H，d，J＝2.7Hz)，13.08(1H，br s).
FAB-MS m/z：295(M+H+).
[参考例49]1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-1，2，4-***-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
Figure A20058002639000941
1)4-(1-甲基-5-苯硫基-1H-1，2，4-***-3-基)-2，4-二氧代丁酸乙酯
氩气氛下，采用3-乙酰基-1-甲基-5-苯硫基-1H-1，2，4-***(1.37g，S.Ohta等，Chem.Pharm.Bull.，1993，41(7)，1226-1231)和草酸二乙酯(1.60ml)及双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(1.0M的四氢呋喃溶液，7.05ml)，按照与参考例8的3)同样的方法，获得呈固体的4-(1-甲基-5-苯硫基-1H-1，2，4-***-3-基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(1.62g，82％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.38-1.43(3H，m)，3.93(3H，s)，4.39(2H，q，J＝7.2Hz)，7.25-7.46(5H，m).
ESI-MS m/z：334(M+H)+.
2)1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-5-苯硫基-1H-1，2，4-***-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
室温下，在4-(1-甲基-5-苯硫基-1H-1，2，4-***-3-基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(439mg)和参考例2的5-肼基-2-甲氧基吡啶(183mg)的乙醇(30ml)溶液中加入1M盐酸-乙醇(1.98ml)，加热回流5小时。空气冷却后，在反应液中加入水和氯仿分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶薄层色谱法(乙酸乙酯-己烷)精制，获得呈固体的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-5-苯硫基-1H-1，2，4-***-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(169mg，29％)。
ESI-MS m/z：437(M+H)+.
3)标题化合物
将1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-5-苯硫基-1H-1，2，4-***-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(165mg)和拉尼镍(1.0g，用乙醇洗涤后使用)的乙醇(20ml)悬浊液加热回流2小时。空气冷却后过滤反应液，在滤液中再加入拉尼镍(1.7g，用乙醇洗涤后使用)和乙醇(30ml)，加热回流30分钟。空气冷却后过滤，减压下蒸除滤液溶剂，所得残渣用硅胶薄层色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈固体的标题化合物(68mg，55％)。
ESI-MS m/z：329(M+H)+.
[参考例50]5-(5-甲氧基唑-2-基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸
Figure A20058002639000951
1)N-甲氧基羰基甲基草氨酸甲酯
采用甘氨酸甲酯盐酸盐(12.59g)、草酸二甲酯(23.65g)、三乙胺(14.0ml)及甲醇(110ml)，按照E.Menta等(J.Heterocyclic Chem.，1995， 32，1693)的方法，获得呈油状物的N-甲氧基羰基甲基草氨酸甲酯(19.86g，定量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.79(3H，s)，3.92(3H，s)，4.14(2H，d，J＝5.6Hz)，7.55(1H，br).
ESI-MS m/z：176(M+H)+.
2)5-甲氧基唑-2-羧酸甲酯
采用N-甲氧基羰基甲基草氨酸甲酯(19.86g)、五氧化二磷(72.4g)及乙腈(300ml)，按照E.Menta等(J.Heterocyclic Chem.，1995， 32，1693)的方法，获得呈固体的5-甲氧基唑-2-羧酸甲酯(10.26g，65％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.96(3H，s)，4.00(3H，s)，6.36(1H，s).
ESI-MS m/z：158(M+H)+.
3)5-甲氧基唑-2-羧酸
室温下，在5-甲氧基唑-2-羧酸甲酯(10.26g)的四氢呋喃(150ml)、甲醇(75ml)及水(75ml)混合溶液中加入氢氧化锂一水合物(3.072g)，搅拌2小时。在反应液中加入1M盐酸-乙醇溶液，使其呈弱酸性(pH4)后，减压下蒸除有机溶剂的大部分。在所得残渣中加入氯仿-甲醇(10∶1)分液，水层用氯仿-甲醇(10∶1)萃取，用无水硫酸钠干燥合并的有机层。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈固体的5-甲氧基唑-2-羧酸[1.06g，11％；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：391(3H，s)，6.45(1H，s)，EI-MSm/z：143(M+)]。减压下蒸除水层的有机溶剂，滤取析出的固体，与先前获得的固体合并，获得5-甲氧基唑-2-羧酸的粗制物(15.63g)。
4)5-甲氧基唑-2-羧酸N-甲氧基-N-甲酰胺
室温下，在5-甲氧基唑-2-羧酸(15.63g)的二氯甲烷(400ml)、乙腈(100ml)及N，N-二甲基甲酰胺(100ml)混合溶液中加入1-羟基苯并***(9.69g)、3-(3-二甲基氨基丙基)-1-乙基碳二亚胺盐酸盐(27.50g)、三乙胺(46ml)及N，O-二甲基羟胺盐酸盐(12.79g)，搅拌19小时。减压下蒸除反应液的溶剂，室温下在所得残渣中加水(300ml)、1-羟基苯并***(4.84g)、3-(3-二甲基氨基丙基)-1-乙基碳二亚胺盐酸盐(8.97g)、三乙胺(23ml)及N，O-二甲基羟胺盐酸盐(6.98g)，搅拌3天。在反应液中加入乙酸乙酯分液，有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(丙酮-氯仿)精制，获得呈油状物的5-甲氧基唑-2-羧酸N-甲氧基-N-甲酰胺(0.89g，7.3％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.46(3H，br)，3.85(3H，s)，3.98(3H，s)，6.29(1H，s).
ESI-MS m/z：187(M+H)+.
5)2-乙酰基-5-甲氧基唑
采用5-甲氧基唑-2-羧酸N-甲氧基-N-甲酰胺(0.89g)和甲基锂(0.98M的***溶液，8.0ml)，按照与参考例8的2)同样的方法，获得呈固体的2-乙酰基-5-甲氧基唑(0.258g，39％).
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.56(3H，s)，4.02(3H，s)，6.34(1H，s).
EI-MS m/z：141(M+).
6)4-(5-甲氧基唑-2-基)-2，4-二氧代丁酸甲酯
于-78℃冷却下，在2-乙酰基-5-甲氧基唑(0.258g)和草酸二甲酯(0.435g)的四氢呋喃(12ml)溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(1.0M的四氢呋喃溶液，2.0ml)，搅拌20分钟后，于0℃再搅拌1.5小时。在反应液中加入水和***分液。用1N盐酸水溶液使水层呈弱酸性(pH4)后加入氯仿萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈固体的4-(5-甲氧基唑-2-基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(0.350g，84％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.93(3H，s)，4.07(3H，s)，6.47(1H，br s)，7.21(1H，brs).
ESI-MS m/z：228(M+H)+.
7)5-(5-甲氧基唑-2-基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯
将4-(5-甲氧基唑-2-基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(0.350g)和参考例7的5-肼基-2-甲基吡啶(0.219g)的甲醇(15ml)溶液加热回流30分钟。空气冷却后，在反应液中加入乙酸(0.352ml)，加热回流16小时。空气冷却后，减压下蒸除反应液的溶剂，在所得残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿-甲醇(20∶1)分液，有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(甲醇-氯仿)精制，获得呈油状物的4，5-二氢-5-羟基-5-(5-甲氧基唑-2-基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(85.6mg)。
[ESI-MS m/z：333(M+H)+.]
室温下，在该4，5-二氢-5-羟基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯体(85.6mg)的二氯甲烷(3.0ml)溶液中加入三乙胺(0.0898ml)、甲磺酰氯(0.0399ml)及4-(二甲基氨基)吡啶(4.1mg)，搅拌1小时。在反应液中加入水和氯仿分液，用饱和食盐水洗涤有机层后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶薄层色谱法(丙酮-氯仿)精制，获得呈固体的5-(5-甲氧基唑-2-基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(25.2mg，5.2％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.65(3H，s)，3.89(3H，s)，3.97(3H，s)，6.12(1H，s)，7.28(1H，d，J＝8.3Hz)，7.37(1H，s)，7.78(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，8.63(1H，d，J＝2.4Hz).
FAB-MS m/z：315(M+H)+.
8)标题化合物
采用5-(5-甲氧基唑-2-基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(25.2mg)和氢氧化锂一水合物(3.8mg)，按照与参考例31的5)同样的方法，获得呈固体的标题化合物(14.9mg，62％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.56(3H，s)，3.87(3H，s)，6.41(1H，s)，7.27(1H，s)，7.42(1H，d，J＝8.3Hz)，7.90(1H，dd，J＝8.3，2.7Hz)，8.59(1H，d，J＝2.7Hz).
FAB-MS m/z：301(M+H)+.
[参考例51]1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
Figure A20058002639000981
1)1-{2-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-咪唑-4-基}-1-乙酮室温下，在1-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)-1-乙酮(1.00g，L.A.Reiter，J.Org.Chem.，1987， 52，2714-2726)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入三乙胺(1.67ml)及4-甲基苯磺酰氯(1.83g)，搅拌1.5天。在反应液中加入乙酸乙酯和水分液，用无水硫酸钠干燥有机层。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(甲醇-氯仿)精制，获得呈油状物的1-{2-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-咪唑-4-基}-1-乙酮(2.11g，94％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.47(3H，s)，2.49(3H，s)，2.54(3H，s)，7.40(2H，d，J＝8.3Hz)，7.82(2H，d，J＝8.3Hz)，8.02(1H，s)
ESI-MS m/z：279(M+H)+.
2)标题化合物
于-78℃冷却下，在1-{2-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-咪唑-4-基}-1-乙酮(1.97g)的四氢呋喃(7ml)溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(1.0M的四氢呋喃溶液，7.78ml)，搅拌35分钟。在反应液中滴加草酸二乙酯(1.44ml)后，将温度慢慢升至室温，搅拌4.5小时。在该反应液中加入参考例2的5-肼基-2-甲氧基吡啶(0.771g)的乙醇(35ml)溶液和1M盐酸-乙醇溶液(7.78ml)，加热回流13小时。空气冷却后，在反应液中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(甲醇-乙酸乙酯)精制，获得非晶态的标题化合物(0.353g，15％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.40(3H，t，J＝7.1Hz)，2.39(3H，s)，3.97(3H，s)，4.42(2H，q，J＝7.1Hz)，6.44(1H，s)，6.80(1H，d，J＝8.8Hz)，7.19(1H，br s)，7.68(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.24(1H，d，J＝2.7Hz).
ESI-MS m/z：328(M+H)+.
[参考例52]5-(3-氨基甲酰基-1H-吡咯-1-基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
Figure A20058002639001001
1)5-(3-羧基-1H-吡咯-1-基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
0℃冷却下，在参考例38的5-(3-甲酰基-1H-吡咯-1-基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.680g)和氨基磺酸(0.583g)的二烷(10ml)、乙腈(20m1)和水(10ml)混合溶液中加入亚氯酸钠(0.543g)，温度慢慢升至室温后搅拌21.5小时。减压下蒸除反应溶剂，在所得残渣中加入乙酸乙酯和水分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，在所得残渣中加入***，滤取析出的固体，获得5-(3-羧基-1H-吡咯-1-基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.191g，26％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.43(3H，t，J＝7.1Hz)，3.95(3H，s)，4.46(2H，q，J＝7.2Hz)，6.63-6.64(1H，m)，6.73-6.74(1H，m)，6.76(1H，d，J＝9.0Hz)，7.00(1H，s)，7.37-7.38(1H，m)，7.48(1H，dd，J＝8.9，2.7Hz)，8.02(1H，d，J＝2.7Hz).
ESI-MS m/z：357(M+H)+.
2)标题化合物
采用5-(3-羧基-1H-吡咯-1-基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.191g)和氯化铵(0.143g)，按照与参考例8的1)同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.123g，64％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.43(3H，t，J＝7.1Hz)，3.94(3H，s)，4.46(2H，q，J＝7.1Hz)，5.50(2H，brs)，6.51(1H，dd，J＝2.9，1.7Hz)，6.64(1H，dd，J＝2.9，2.2Hz)，6.75(1H，d，J＝9.3Hz)，6.98(1H，s)，7.26-7.27(1H，m)，7.47(1H，dd，J＝8.9，2.8Hz)，8.01(1H，d，J＝2.4Hz).
ESI-MS m/z：356(M+H)+.
[参考例53]5-(5-叔丁氧基羰基氨基-2-吡嗪基)-1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸
1)1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯
氩气氛中，于0℃冷却下在参考例47的1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸(3.50g)的二氯甲烷(70ml)和甲醇(35ml)混合悬浊液中滴加(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(2.0M的己烷溶液，6.72ml)，搅拌1.5小时。在反应液中再滴加(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(2.0M的己烷溶液，6.72ml)，搅拌2小时。减压下蒸除反应液的溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-氯仿)精制，获得呈固体的1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(3.41g，93％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.59(3H，s)，4.00(3H，s)，4.11(3H，s)，7.18(1H，d，J＝9.3Hz)，7.27-7.29(1H，m)，7.98-8.01(1H，m)，8.29(1H，m)，8.71(1H，d，J＝1.5Hz).
EI-MS m/z：326(M+).
2)5-(5-羧基-2-吡嗪基)-1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯
采用1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(3.40g)、二氧化硒(4.62g)，按照与参考例42的1)同样的方法，获得呈固体的5-(5-羧基-2-吡嗪基)-1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(2.57g，69％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：3.92(3H，s)，4.05(3H，s)，7.52(1H，d，J＝9.3Hz)，7.77(1H，s)，8.10(1H，d，J＝9.3Hz)，8.98(1H，d，J＝1.5Hz)，9.21(1H，d，J＝1.5Hz).
EI-MS m/z：356(M+).
3)5-(5-叔丁氧基羰基氨基-2-吡嗪基)-1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯
采用5-(5-羧基-2-吡嗪基)-1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(2.56g)、叠氮磷酸二苯酯(1.70ml)和叔丁醇(1.51ml)，按照与参考例42的2)同样的方法，获得呈固体的5-(5-叔丁氧基羰基氨基-2-吡嗪基)-1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(0.886g，29％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.54(9H，s)，4.00(3H，s)，4.12(3H，s)，7.17(1H，d，J＝9.3Hz)，7.24-7.27(1H，m)，7.57(1H，s)，7.95(1H，d，J＝9.3Hz)，8.48(1H，d，J＝1.5Hz)，9.11(1H，d，J＝1.5Hz).
EI-MS m/z：427(M+).
4)标题化合物
室温下，在5-(5-叔丁氧基羰基氨基-2-吡嗪基)-1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(0.880g)的四氢呋喃(18ml)和甲醇(18ml)混合悬浊液中加入1N氢氧化钠水溶液(5.15ml)，搅拌4小时。在反应液中加入1N盐酸水溶液(5.15ml)进行中和后，在反应液中加水(250ml)，滤取析出固体，获得呈固体的标题化合物(0.732g，86％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.48(9H，s)，4.05(3H，m)，7.44(1H，m)，7.49(1H，dd，J＝9.3，1.0Hz)，8.02(1H，dd，J＝9.3，1.0Hz)，8.71(1H，m)，8.82(1H，m)，10.39(1H，s).
EI-MS m/z：413(M+).
[参考例54](2R)-2-氟甲基吡咯烷盐酸盐
1)(2R)-N-苯甲氧基羰基-2-羟甲基吡咯烷
室温下，在N-苯甲氧基羰基-D-脯氨酸(4.02g)的四氢呋喃(50ml)溶液中加入硼烷二甲基硫醚(3.23ml)，加热回流2小时。冰冷下，在反应液中加入1N盐酸水溶液，处理过剩的硼烷二甲基硫醚后，加入氯仿分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈油状物的(2R)-N-苯甲氧基羰基-2-羟甲基吡咯烷(3.68g，97％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.57-2.05(4H，m)，3.36-3.68(4H，m)，4.01(1H，br s)，4.39(1H，br s)，5.15(2H，s)，7.32(5H，m).
ESI-MS m/z：236(M+H)+.
2)(2R)-N-苯甲氧基羰基-2-(对甲苯磺酰氧基甲基)吡咯烷
室温下，在(2R)-N-苯甲氧基羰基-2-羟甲基吡咯烷(3.62g)的吡啶(70ml)溶液中加入对甲苯磺酰氯(3.52g)，彻夜搅拌。在反应液中加水和***分液，有机层用1N盐酸水溶液洗涤后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)精制，获得呈油状物的(2R)-N-苯甲氧基羰基-2-(对甲苯磺酰氧基甲基)吡咯烷(1.82g，30％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.81-2.40(4H，m)，2.42(3H，br s)，3.37(2H，s)，3.90-4.20(3H，m)，4.96-5.10(2H，m)，7.26-7.78(9H，m).
3)(2R)-N-苯甲氧基羰基-2-氟吡咯烷
于外温75℃，对(2R)-N-苯甲氧基羰基-2-(对甲苯磺酰氧基甲基)吡咯烷(1.82g)和四丁基氟化铵3水合物(2.95g)的乙腈(50ml)溶液进行彻夜搅拌。空气冷却后，在反应液中加入水和乙酸乙酯分液，有机层用水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)精制，获得呈油状物的(2R)-N-苯甲氧基羰基-2-氟吡咯烷(705mg，64％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.87-2.04(4H，m)，3.46(2H，s)，4.03-4.61(3H，m)，5.14(2H，dd，J＝19.8，12.5Hz)，7.31-7.37(5H，m).
4)标题化合物
室温下，于氢气氛中对(2R)-N-苯甲氧基羰基-2-氟吡咯烷(699mg)、10％钯碳(300mg)及浓盐酸(1ml)的甲醇(30ml)悬浊液进行彻夜搅拌。过滤反应悬浊液，减压下蒸除滤液溶剂，用甲醇-***固化，获得呈固体的标题化合物(358mg，87％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.58-3.22(6H，m)，3.76-3.80(1H，m)，4.55-4.70(2H，m)，9.58(2H，br s).
[参考例55]1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸
Figure A20058002639001041
1)1-(6-氯哒嗪-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯
于-78℃冷却下，在3-乙酰基-1-甲基-1H-吡咯(3.00ml)的四氢呋喃(30ml)溶液中添加双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(1.0M的四氢呋喃溶液，27.8ml)，搅拌45分钟。在反应液中添加草酸二甲酯(4.48g)的四氢呋喃(15ml)溶液后，于室温搅拌1小时。在反应液中添加3-氯-6-肼基哒嗪(4.40g)、浓盐酸(2.08ml)及甲醇(150ml)后，加热回流16小时。然后，在反应液中加入浓盐酸(1.04ml)，加热回流3小时。空气冷却后，减压下蒸除反应液的溶剂，在所得残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液、水及乙酸乙酯，滤取析出的固体，获得1-(6-氯哒嗪-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(2.83g，35％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：3.57(3H，s)，3.85(3H，s)，5.94(1H，t，J＝1.9Hz)，6.69(1H，t，J＝1.9Hz)，6.89(1H，br)，7.00(1H，s)，8.10(1H，d，J＝8.0Hz)，8.20(1H，d，J＝8.0Hz).
EI-MS m/z：317(M+)35Cl.
2)标题化合物
室温下，在上述1-(6-氯哒嗪-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(2.80g)的甲醇(50ml)和四氢呋喃(50ml)悬浊液中加入甲醇钠(1.43g)，加热回流4小时。空气冷却后，添加1M氢氧化钠水溶液(18.0ml)，彻夜搅拌。减压下蒸除反应液的溶剂，在所得残渣中加入水和***，滤去生成的沉淀物。在滤液的溶剂中加入1M盐酸水溶液，滤取析出的固体，获得标题化合物(1.02g，39％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：3.55(3H，s)，4.11(3H，s)，5.82-5.86(1H，m)，6.67(1H，t，J＝2.4Hz)，6.76(1H，t，J＝2.4Hz)，6.88(1H，s)，7.50(1H，d，J＝9.1Hz)，7.84(1H，d，J＝9.1Hz).
EI-MS m/z：299(M+).
[参考例56]1-乙基-2-氧代哌嗪盐酸盐
Figure A20058002639001051
1)3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯
室温下，在哌嗪-2-酮(5.07g)的四氢呋喃(50ml)和甲醇(50ml)混合溶液中加入三乙胺(7.76ml)和二碳酸二叔丁酯(12.17g)，搅拌4小时。减压下蒸除反应液的溶剂，在所得残渣中加入***，滤取析出的固体，获得3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(9.36g，92％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.40(9H，s)，3.15(2H，br)，3.45(2H，br)，3.81(2H，br)，8.03(1H，br).
ESI-MS m/z：201(M+H)+.
2)4-乙基-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯
于0℃，在上述3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(9.36g)的N，N-二甲基甲酰胺(105ml)溶液加入氢化钠(1.361g)，搅拌25分钟。在反应液中加入乙基碘(4.48ml)，于40℃搅拌15小时。在反应液中加入冷水和乙酸乙酯分液，再用乙酸乙酯萃取水层。用饱和食盐水洗涤合并的有机层后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-丙酮)精制，获得呈淡黄色透明油的4-乙基-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(8.69g，81％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.15(3H，t，J＝7.1Hz)，1.46(9H，s)，3.33(2H，t，J＝5.4Hz)，3.46(2H，q，J＝7.1Hz)，3.64(2H，t，J＝5.4Hz)，4.06(2H，s).
EI-MS m/z：228(M+).
3)标题化合物
于0℃，在上述4-乙基-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(8.69g)的二氯甲烷(170ml)溶液中添加4M盐酸-二烷溶液(60ml)，室温下搅拌4小时。减压下蒸除反应液的溶剂，获得呈油状物的标题化合物(5.88g，94％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.04(3H，t，J＝7.1Hz)，3.29-3.39(4H，m)，3.53(2H，t样，J＝5.6Hz)，3.63(2H，br)，10.00(2H，br)
FAB-MS m/z：129(M+H)+.
[参考例57]1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-5-(1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸
Figure A20058002639001061
1)2，4-二氧代-4-(1-苯磺酰基-1H-吡咯-3-基)丁酸甲酯于-78℃冷却下，在3-乙酰基-1-苯磺酰基-1H-吡咯(2.23g)的四氢呋喃(10ml)溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(1.0M的四氢呋喃溶液，9.85ml)，搅拌45分钟。在反应液中添加草酸二甲酯(1.60g)的四氢呋喃(5.0ml)溶液，室温下搅拌22小时。减压下蒸除反应液的溶剂，在所得残渣中加水、1M盐酸水溶液及乙酸乙酯分液。水层用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥合并的有机层。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈固体的2，4-二氧代-4-(1-苯磺酰基-1H-吡咯-3-基)丁酸甲酯(1.76g，59％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：3.83(3H，s)，6.82(1H，br)，7.00(1H，br)，7.52(1H，br)，7.69(2H，t，J＝7.6Hz)，7.80(1H，t，J＝7.6Hz)，8.11(2H，d，J＝7.6Hz)，8.63(1H，br).
ESI-MS m/z：336(M+H)+.
2)1-(6-氯哒嗪-3-基)-5-(1-苯磺酰基-1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯
室温下，在上述2，4-二氧代-4-(1-苯磺酰基-1H-吡咯-3-基)丁酸甲酯(1.76g)的甲醇(30ml)溶液中加入3-氯-6-肼基哒嗪(0.759g)，彻夜加热回流。空气冷却后，在反应液中加入浓盐酸(1.0ml)，加热回流3小时。空气冷却后，减压下蒸除反应液的溶剂，在所得残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液、水及乙酸乙酯分液。水层用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥合并的有机层。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷-***)精制，获得非晶态的包含1-(6-氯哒嗪-3-基)-5-(1-苯磺酰基-1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯和1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-5-(1-苯磺酰基-1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯的混合物(1.85g，比例8∶1)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.96(3H，s)，6.38-6.41(1H，m)，7.00(1H，s)，7.12-7.17(1H，m)，7.50-7.71(5H，m)，7.90(2H，d，J＝7.3Hz)，8.03(1H，d，J＝9.0Hz).
ESI-MS m/z：444(M+H)+.
3)标题化合物
室温下，在上述包含1-(6-氯哒嗪-3-基)-5-(1-苯磺酰基-1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯和1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-5-(1-苯磺酰基-1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯的混合物(1.85g)的甲醇(30ml)和四氢呋喃(50ml)混合溶液中加入甲醇钠(0.676g)，搅拌4小时。在反应液中添加1M氢氧化钠水溶液(9.0ml)，彻夜搅拌。在反应液中加入1M盐酸水溶液进行中和后，减压下蒸除反应液的溶剂，滤取析出的固体，获得标题化合物(1.20g，2个工序80％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：4.43(3H，s)，6.22(1H，t，J＝1.7Hz)，7.01-7.07(1H，m)，7.09-7.15(1H，m)，7.25(1H，s)，7.81(1H，d，J＝9.2Hz)，8.18(1H，d，J＝9.2Hz)，11.38(1H，br).
FAB-MS m/z：286(M+H)+.
[参考例58]5-(1-乙基-1H-吡咯-3-基)-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸
Figure A20058002639001081
1)2，4-二氧代-4-(1-苯磺酰基-1H-吡咯-3-基)丁酸乙酯
于-78℃冷却下，在3-乙酰基-1-苯磺酰基-1H-吡咯(10.7g)的四氢呋喃(40ml)溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(1.0M的四氢呋喃溶液，46.3ml)，搅拌45分钟。在反应液中添加草酸二乙酯(8.60ml)后，室温下搅拌22小时。减压下蒸除反应液的溶剂，在所得残渣中加水、1M盐酸水溶液及乙酸乙酯分液。水层用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥合并的有机层。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈固体的2，4-二氧代-4-(1-苯磺酰基-1H-吡咯-3-基)丁酸乙酯(12.4g，84％)。
ESI-MS m/z：350(M+H)+.
2)1-(6-甲基吡啶-3-基)-5-(1-苯磺酰基-1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
将上述2，4-二氧代-4-(1-苯磺酰基-1H-吡咯-3-基)丁酸乙酯(1.525g)和参考例7的5-肼基-2-甲基吡啶(678mg)的乙醇(40ml)溶液加热回流30分钟。空气冷却后，在反应液中加入浓盐酸(0.0674ml)，加热回流20小时。空气冷却后，减压下蒸除溶剂，在所得残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿分液。用氯仿萃取水层，用饱和食盐水洗涤合并的有机层后，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-丙酮)精制，获得呈油状物的1-(6-甲基吡啶-3-基)-5-(1-苯磺酰基-1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.96g，50％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.40(3H，t，J＝7.1Hz)，2.64(3H，s)，4.43(2H，q，J＝7.1Hz)，6.05-6.08(1H，m)，6.94-7.00(2H，m)，7.08-7.13(1H，m)，7.21(1H，d，J＝8.8Hz)，7.51-7.70(4H，m)，7.78-7.82(2H，m)，8.46(1H，d，J＝2.7Hz).
FAB-MS m/z：437(M+H)+.
3)1-(6-甲基吡啶-3-基)-5-(1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸
室温下，在上述1-(6-甲基吡啶-3-基)-5-(1-苯磺酰基-1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.96g)的乙醇(15ml)溶液中加入1M氢氧化钠水溶液(15ml)，搅拌16小时。在反应液中加入1M盐酸水溶液进行中和后，减压下蒸除反应液的溶剂，滤取析出的固体，获得1-(6-甲基吡啶-3-基)-5-(1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.487g，83％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.56(3H，s)，5.83-5.86(1H，m)，6.67-6.75(2H，m)，6.89(1H，s)，7.42(1H，d，J＝8.3Hz)，7.77(1H，dd，J＝2.7，8.3Hz)，8.47(1H，d，J＝2.7Hz)，11.06(1H，br).
FAB-MS m/z：269(M+H)+.
4)1-(6-甲基吡啶-3-基)-5-(1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
室温下，在上述1-(6-甲基吡啶-3-基)-5-(1-苯磺酰基-1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.955g)的乙醇(20ml)溶液中加入20％乙醇钠-乙醇溶液(2.88g)，搅拌1小时。于0℃冷却下，在反应液中加入1M盐酸-乙醇溶液，减压下蒸除反应液的溶剂，在所得残渣中加入氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液分液。用氯仿萃取水层，用饱和食盐水洗涤合并的有机层后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-丙酮)精制，获得呈固体的1-(6-甲基吡啶-3-基)-5-(1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.26g，40％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.41(3H，t，J＝7.1Hz)，2.62(3H，s)，4.44(2H，q，J＝7.1Hz)，6.00-6.05(1H，m)，6.56-6.62(1H，m)，6.70-6.75(1H，m)，6.95(1H，s)，7.22(1H，d，J＝8.3Hz)，7.70(1H，dd，J＝2.7，8.3Hz)，8.35(1H，br)，8.56(1H，d，J＝2.7Hz).
FAB-MS m/z：297(M+H)+.
5)5-(1-乙基-1H-吡咯-3-基)-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
于0℃，在上述1-(6-甲基吡啶-3-基)-5-(1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.254g)的N，N-二甲基甲酰胺(7.0ml)溶液中加入氢化钠(60％，43.9mg)和乙基碘(0.0824ml)后于室温搅拌1.5小时。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯分液。用乙酸乙酯萃取水层，用饱和食盐水洗涤合并的有机层后，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶薄层色谱法(氯仿-丙酮)精制，获得呈油状物的5-(1-乙基-1H-吡咯-3-基)-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.277g，99％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.37(3H，t，J＝7.3Hz)，1.41(3H，t，J＝7.1Hz)，2.62(3H，s)，3.85(2H，q，J＝7.3Hz)，4.43(2H，q，J＝7.1Hz)，5.85-5.89(1H，m)，6.49(1H，t，J＝2.0Hz)，6.55(1H，t，J＝2.0Hz)，6.91(1H，s)，7.23(1H，d，J＝8.3Hz)，7.71(1H，dd，J＝2.4，8.3Hz)，8.57(1H，d，J＝2.4Hz).
FAB-MS m/z：325(M+H)+.
6)标题化合物
室温下，在上述5-(1-乙基-1H-吡咯-3-基)-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.277g)的甲醇(3.0ml)和水(1.8ml)混合溶液中加入氢氧化锂一水合物(40.1mg)，搅拌2小时。减压下蒸除反应液的溶剂，在所得残渣中加入1M盐酸水溶液，滤取析出的固体，获得标题化合物(0.193g，76％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.19(3H，t，J＝7.3Hz)，2.49(3H，s)，3.77(2H，q，J＝7.3Hz)，5.63-5.66(1H，m)，6.68(1H，t样，J＝2.7Hz)，6.75(1H，t样，J＝2.2Hz)，6.79(1H，s)，7.34(1H，d，J＝8.3Hz)，7.70(1H，dd，J＝2.7，8.3Hz)，8.40(1H，d样，J＝2.7Hz).
FAB-MS m/z：297(M+H)+.
[参考例59]5-(5-氰基吡啶-2-基)-1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸
1)2-乙酰基-5-氰基吡啶
室温下，在3-氰基吡啶(3.12g)、丙酮酸(6.23ml)及硝酸银(1.27g)的二氯甲烷(150ml)及水(150ml)混合液中慢慢加入过氧化二硫酸铵(10.3g)。冰冷下，在反应液中慢慢加入硫酸(3.2ml)后于40℃搅拌1.5小时。冰冷下，在反应液中加入1M氢氧化钠水溶液使其呈碱性，再用二氯甲烷萃取。用无水硫酸钠干燥有机溶剂。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈固体的2-乙酰基-5-氰基吡啶(903mg，21％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.75(3H，s)，8.13-8.16(2H，m)，8.95(1H，d，J＝1.2Hz).
2)4-(5-氰基吡啶-2-基)-2，4-二氧代丁酸甲酯
氩气氛中，于-78℃冷却下在上述2-乙酰基-5-氰基吡啶(5.10g)的无水四氢呋喃(250ml)溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(1.0M的四氢呋喃溶液，38.4ml)，搅拌35分钟。在反应液中加入草酸二甲酯(6.18g)的四氢呋喃(100ml)溶液，搅拌5分钟后于室温搅拌75分钟。在反应液中加入冰和1M盐酸水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，在所得残渣中加入己烷，滤取析出物，获得4-(5-氰基吡啶-2-基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(5.325g，66％)。
ESI-MS m/z：233(M+H)+.
3)1-(6-氯哒嗪-3-基)-5-(5-氰基吡啶-2-基)-1H-吡唑-羧酸甲酯
将上述4-(5-氰基吡啶-2-基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(2.32g)和3-氯-6-肼基哒嗪(1.44g)的甲醇(100ml)溶液彻夜加热回流。在反应液中加入乙酸(2ml)，加热回流2小时。在反应液中加入浓盐酸(1ml)，加热回流1.5小时。空气冷却后，滤取析出的固体，所得固体用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)精制，获得呈固体的1-(6-氯哒嗪-3-基)-5-(5-氰基吡啶-2-基)-1H-吡唑-羧酸甲酯(2.94g，86％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.01(3H，s)，7.32(1H，s)，7.73-7.77(2H，m)，8.07(1H，dd，J＝8.2，2.1Hz)，8.14(1H，d，J＝9.0Hz)，8.66-8.67(1H，m).
ESI-MS m/z：341(M+H)+.
4)5-(5-氰基吡啶-2-基)-1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-1H-吡唑-羧酸甲酯
氩气氛中，将上述1-(6-氯哒嗪-3-基)-5-(5-氰基吡啶-2-基)-1H-吡唑-羧酸甲酯(1.19g)和甲醇钠(189mg)的甲醇(70ml)溶液加热回流20分钟。在反应液中加入1M盐酸水溶液和氯仿分液。有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(二氯甲烷-丙酮)和硅胶薄层色谱法(二氯甲烷-丙酮)精制，获得呈固体的5-(5-氰基吡啶-2-基)-1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-1H-吡唑-羧酸甲酯(501mg，42％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.00(3H，s)，4.12(3H，s)，7.19(1H，d，J＝9.3Hz)，7.32(1H，s)，7.71(1H，d，J＝8.3Hz)，7.98(1H，d，J＝9.3Hz)，8.03(1H，dd，J＝8.3，2.2Hz)，8.66(1H，s).
5)标题化合物
室温下，在上述5-(5-氰基吡啶-2-基)-1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-1H-吡唑-羧酸甲酯(251mg)的四氢呋喃(50ml)及水(15ml)混合溶液中加入氢氧化锂一水合物(32mg)，彻夜搅拌。在反应液中加入1M盐酸水溶液(750μl)、氯仿-水(10∶1)混合溶剂及水分液。用无水硫酸钠干燥有机溶剂。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈固体的标题化合物(183mg，76％)。
ESI-MS m/z：323(M+H)+.
[参考例60]5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸
Figure A20058002639001131
1)5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
氩气氛中，于-78℃冷却下，在4-乙酰基-1-甲基-1H-咪唑(0.75g)的四氢呋喃(40ml)溶液中滴加双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(1.0M的四氢呋喃溶液，6.65ml)，搅拌30分钟。在反应液中加入草酸二乙酯(1.64ml)，室温下搅拌90分钟。在反应液中加入水和***分液。在水层中加入1M盐酸水溶液(6.70ml)，用氯仿-甲醇(10∶1)混合溶剂萃取。有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，将所得残渣和参考例7的5-肼基-2-甲基吡啶(676mg)溶于1M盐酸-乙醇溶液(40m1)后加热回流45分钟。空气冷却后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)精制，获得呈红褐色固体的5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(705mg，45％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.41(3H，t，J＝7.2Hz)，2.63(3H，s)，3.64(3H，s)，4.44(2H，q，J＝7.1Hz)，6.64(1H，s)，7.15(1H，s)，7.26(1H，d，J＝8.3Hz)，7.40(1H，s)，7.78(1H，dd，J＝8.3，2.7Hz)，8.54(1H，d，J＝2.7Hz).
ESI-MS m/z：312(M+H)+.
2)标题化合物
采用上述5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(694mg)和氢氧化锂一水合物(112mg)，按照与参考例59的5)同样的方法，获得呈固体的标题化合物(444mg，70％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.54(3H，s)，3.61(3H，s)，6.96(1H，s)，7.17(1H，s)，7.37(1H，d，J＝8.3Hz)，7.59(1H，s)，7.77(1H，dd，J＝8.3，2.7Hz)，8.47(1H，d，J＝2.4Hz).
ESI-MS m/z：284(M+H)+.
[参考例61]1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑-3-羧酸
Figure A20058002639001141
1)1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(carbaldehyde)
氩气氛下，于0℃用30分钟时间在N，N-二甲基甲酰胺(54.2ml)中滴加磷酰氯(65.3ml)后于室温搅拌1小时。于80℃对反应液搅拌10分钟后，用30分钟滴加1-甲基吡唑(25.0g)。然后，于85℃对反应液搅拌1小时，再于100℃搅拌3小时，接着于115℃搅拌1小时。空气冷却后将反应液加入冰水(11)中，搅拌20小时。在反应液中加入1M氢氧化钠水溶液(2L)和氯仿分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)精制，获得呈油状物的1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(22.1g，66％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.97(3H，s)，7.91(1H，s)，7.96(1H，s)，9.85(1H，s).
ESI-MS m/z：111(M+H)+.
2)1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙醇
氩气氛中，于-78℃冷却下，用50分钟在上述1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(22.0g)的四氢呋喃(220ml)溶液中滴加溴化甲基镁(0.84M的四氢呋喃溶液，250mL)后搅拌20分钟。于0℃对反应液搅拌50分钟后，在反应液中加入水和氯仿搅拌。用硅藻土过滤反应液的不溶物。在所得滤液中加入水和氯仿分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(甲醇-氯仿)精制，获得呈油状物的1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙醇(20.2g，80％)。
1H-NMR(400Hz，CDCl3)δ：1.49-1.51(3H，m)，3.87(3H，s)，4.87-4.92(1H，m)，7.33(1H，s)，7.44(1H，s).
ESI-MS m/z：127(M+H)+.
3)1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙酮
氩气氛中，于0℃在上述1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙醇(20.2g)的二氯甲烷(202mL)溶液中加入二氧化锰(活性，209g)。室温下搅拌14小时后滤去反应液中的不溶物，减压下蒸除所得滤液的溶剂，获得呈固体的1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙酮(18.1g，91％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.42(3H，s)，3.94(3H，s)，7.86(1H，s)，7.89(1H，s).
ESI-MS m/z：125(M+H)+.
4)4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2，4-二氧代丁酸乙酯
氩气氛中，室温下在乙醇钠(8.77g)的乙醇(80ml)溶液中加入草酸二乙酯(17.5mL)搅拌10分钟。在反应液中加入1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙酮(8.00g)的乙醇(80ml)溶液，搅拌90分钟。在反应液中加入水和***分液。在水层加入饱和氯化铵水溶液，用氯仿萃取，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈固体的4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(11.4g，79％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.39-1.42(3H，m)，3.98(3H，s)，4.36-4.41(2H，m)，6.69(1H，s)，7.98(2H，m).
EI-MS m/z：224(M+).
5)1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
氩气氛中，将上述4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(8.55g)和参考例2的5-肼基-2-甲氧基吡啶(5.31g)的乙醇(171ml)溶液加热回流30分钟。在反应液中加入乙酸(10.9ml)，加热回流13小时。空气冷却后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠和氯仿分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-丙酮)精制，获得呈固体的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(11.0g，88％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.42(3H，t，J＝7.2Hz)，3.86(3H，s)，3.99(3H，s)，4.44(2H，q，J＝7.2Hz)，6.82(1H，dd，J＝8.8，0.7Hz)，6.96(1H，s)，7.16(1H，s)，7.30(1H，m)，7.63(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.21-8.22(1H，m).
EI-MS m/z：327(M+).
6)标题化合物
室温下，在上述1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(11.0g)的四氢呋喃(110ml)及甲醇(110ml)混合溶液中加入1M氢氧化钠水溶液(84.0ml)，搅拌2小时。在反应液中加入1M盐酸水溶液(84.0ml)进行中和，加入水和氯仿分液。减压下蒸除有机层的溶剂，在所得残渣中加入***，滤取生成的固体，获得标题化合物(8.84g，88％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：3.79(3H，s)，3.93(3H，s)，6.98(1H，d，J＝8.8Hz)，7.01(1H，s)，7.33(1H，s)，7.66(1H，s)，7.80-7.83(1H，m)，8.27(1H，d，J＝2.7Hz)，12.93(1H，br).
EI-MS m/z：299(M+).
[参考例62]1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(噻唑-5-基)-1H-吡唑-3-羧酸
Figure A20058002639001161
1)5-乙酰基噻唑
氩气氛中，于室温在1-(5-噻唑基)乙醇(D.S.Noyce等，J.Org.Chem.，1973， 38，3316，1.70g)的二氯甲烷(34ml)溶液中加入二氧化锰(活性，5.72g)，搅拌1.5小时后追加二氧化锰(活性，5.72g)，搅拌2小时。接着，再追加二氧化锰(活性，5.72g)搅拌3.5小时。滤去反应液的不溶物，减压下蒸除所得滤液的溶剂，获得呈固体的5-乙酰基噻唑(1.17g，70％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.63(3H，m)，8.43(1H，s)，9.01(1H，s).
EI-MS m/z：127(M+).
2)4-(噻唑-5-基)-2，4-二氧代丁酸乙酯
氩气氛下，于-78℃冷却下，在上述5-乙酰基噻唑(1.15g)的四氢呋喃(23ml)溶液中滴加双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(1.0M的四氢呋喃溶液，9.95ml)，搅拌1小时。在反应液中滴加草酸二乙酯(2.46ml)后，于-78℃搅拌15分钟，再于0℃搅拌45分钟，然后于室温搅拌3.5小时。在反应液中加入水和***分液。在水层中加入饱和氯化铵水溶液用氯仿萃取。有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈固体的4-(噻唑-5-基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(1.64g，80％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.40-1.44(3H，m)，4.39-4.44(2H，m)，6.91(1H，s)，8.57(1H，s)，9.07(1H，s).
EI-MS m/z：227(M+).
3)1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(噻唑-5-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
氩气氛中，采用上述4-(噻唑-5-基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(1.63g)和参考例2的5-肼基-2-甲氧基吡啶(1.10g)，按照与参考例61的5)同样的方法，获得呈固体的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(噻唑-5-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.16g，49％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.43(3H，t，J＝7.2Hz)，3.99(3H，m)，4.46(2H，q，J＝7.2Hz)，6.81-6.84(1H，m)，7.17(1H，m)，7.60-7.63(1H，m)，7.79(1H，s)，8.19(1H，d，J＝2.7Hz)，8.78(1H，s).
EI-MS m/z：330(M+).
4)标题化合物
采用上述1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(噻唑-5-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.15g)，按照与参考例61的6)同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.710g，68％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：3.94(3H，s)，7.00(1H，d，J＝8.8Hz)，7.32(1H，s)，7.85(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.12(1H，s)，8.31(1H，d，J＝2.7Hz)，9.08(1H，s)，13.10(1H，br).
EI-MS m/z：302(M+).
[参考例63]1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(噻唑-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸
Figure A20058002639001181
1)4-(噻唑-2-基)-2，4-二氧代丁酸乙酯
氩气氛中，采用2-乙酰基噻唑(2.50g)、双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(1.0M的四氢呋喃溶液，21.6ml)及草酸二乙酯(5.34ml)，按照与参考例62的2)同样的方法，获得呈固体的4-(噻唑-2-基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(3.33g，74％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.39-1.43(3H，m)，4.38-4.43(2H，m)，7.41(1H，s)，7.77-7.78(1H，m)，8.08(1H，d，J＝2.9Hz).
EI-MS m/z：227(M+).
2)1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(噻唑-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
氩气氛下，采用上述4-(噻唑-2-基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(3.32g)和参考例2的5-肼基-2-甲氧基吡啶(2.24g)，按照与参考例61的5)同样的方法，获得呈固体的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(噻唑-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.22g，25％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.41-1.45(3H，m)，3.99(3H，s)，4.43-4.49(2H，m)，6.83(1H，dd，J＝8.8，0.7Hz)，7.36-7.37(1H，m)，7.42(1H，m)，7.70(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，7.81-7.82(1H，m)，8.26(1H，d，J＝2.7Hz).
FAB-MS m/z：331(M+H)+.
3)标题化合物
采用上述1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(噻唑-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.21g)，按照与参考例61的6)同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.951g，86％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：3.94(3H，s)，7.00(1H，dd，J＝8.8，0.5Hz)，7.39(1H，s)，7.84-7.93(3H，m)，8.36(1H，dd，J＝2.7，0.5Hz)，13.21(1H，br).
FAB-MS m/z：303(M+H)+.
[参考例64]1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(噻唑-4-基)-1H-吡唑-3-羧酸
Figure A20058002639001191
1)(4-噻唑基)甲醇
在4-(氯甲基)噻唑盐酸盐(47.2g)中加入1M氢氧化钠水溶液(278ml)，加热回流75分钟。空气冷却后，再加入1M氢氧化钠(278ml)，用氯仿萃取。有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)精制，获得呈油状物的(4-噻唑基)甲醇(21.8g，68％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.41(1H，s)，4.83(2H，m)，7.27-7.28(1H，m)，8.81(1H，m).
FAB-MS m/z：116(M+H)+.
2)4-甲酰基噻唑
氩气氛下，于0℃在上述(4-噻唑基)甲醇(21.8g)的二氯甲烷(218ml)溶液中加入二氧化锰(活性，247g)，搅拌21小时。滤去反应液的不溶物，减压下蒸除所得滤液的溶剂，获得呈固体的4-甲酰基噻唑(6.91g，32％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.27(1H，d，J＝2.0Hz)，8.93(1H，d，J＝2.0Hz)，10.14(1H，s).
FAB-MS m/z：114(M+H)+.
3)1-(4-噻唑基)乙醇
氩气氛中，于-78℃冷却下，在上述4-甲酰基噻唑(6.90g)的四氢呋喃(138m1)溶液中用30分钟滴加溴化甲基镁(0.89M的四氢呋喃溶液，72.0ml)，搅拌30分钟后于0℃搅拌150分钟。在反应液中加水，用硅藻土过滤反应液的不溶物。在所得滤液中加水和氯仿分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)精制，获得呈油状物的1-(4-噻唑基)乙醇(7.46g，95％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.60-1.61(3H，m)，2.73(1H，s)，5.06-5.10(1H，m)，7.22-7.23(1H，m)，8.80(1H，d，J＝2.0Hz).
FAB-MS m/z：130(M+H)+.
4)4-乙酰基噻唑
氩气氛下，于0℃在上述1-(4-噻唑基)乙醇(7.45g)的二氯甲烷(149ml)溶液中加入二氧化锰(活性，75.2g)，搅拌6小时。过滤反应液的不溶物，减压下蒸除所得滤液的溶剂，获得呈固体的4-乙酰基噻唑(6.94g，95％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.71 3H，s)，8.21-8.22(1H，m)，8.84(1H，m).
ESI-MS m/z：128(M+H)+.
5)4-(噻唑-4-基)-2，4-二氧代丁酸乙酯
氩气氛下，于室温在乙醇钠(3.69g)的乙醇(35ml)溶液中加入草酸二乙酯(7.37ml)，搅拌10分钟。在反应液中加入上述4-乙酰基噻唑(3.45g)的乙醇(35ml)溶液，搅拌3小时。在反应液中加入水和***分液。在水层加入饱和氯化铵水溶液用氯仿萃取，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈固体的4-(噻唑-4-基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(5.27g，85％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.41(3H，t，J＝7.2Hz)，4.40(2H，q，J＝7.2Hz)，7.41(1H，s)，8.33-8.34(1H，m)，8.89(1H，m)，14.69(1H，br).
EI-MS m/z：227(M+).
6)1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(噻唑-4-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
氩气氛中，采用上述4-(噻唑-4-基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(5.26g)和参考例2的5-肼基-2-甲氧基吡啶(3.22g)，按照与参考例61的5)同样的方法，获得呈固体的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(噻唑-4-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(5.89g，77％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.41-1.44(3H，m)，3.98(3H，s)，4.43-4.48(2H，m)，6.82(1H，d，J＝8.8Hz)，7.15(1H，d，J＝2.0Hz)，7.31(1H，s)，7.69(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.18(1H，d，J＝2.7Hz)，8.79(1H，d，J＝2.0Hz).
EI-MS m/z：330(M+).
7)标题化合物
采用上述1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(噻唑-4-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(5.88g)，按照与参考例61的6)同样的方法，获得呈固体的标题化合物(5.16g，96％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：3.91(3H，s)，6.94(1H，d，J＝8.8Hz)，7.27(1H，s)，7.79(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，7.85(1H，m)，8.22(1H，d，J＝2.7Hz)，9.11-9.12(1H，m)，13.07(1H，br).
EI-MS m/z：302(M+).
[参考例65]1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸
Figure A20058002639001221
1)6-甲基吡啶-3-羧酸N-甲氧基-N-甲酰胺
采用6-甲基烟酸(20.0g)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(14.2g)，按照与参考例31的1)同样的方法，获得呈油状物的6-甲基吡啶-3-羧酸N-甲氧基-N-甲酰胺(17.5g，67％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.60(3H，s)，3.38(3H，s)，3.56(3H，s)，7.21(1H，d，J＝8.1Hz)，7.93-7.95(1H，m)，8.86(1H，d，J＝2.0Hz).
EI-MS m/z：180(M+).
2)1-(6-甲基-3-吡啶基)-1-乙酮
采用上述6-甲基吡啶-3-羧酸N-甲氧基-N-甲酰胺(17.5g)和甲基锂(0.98M的***溶液，104ml)，按照与参考例8的2)同样的方法，获得呈油状物的1-(6-甲基-3-吡啶基)-1-乙酮(12.3g，94％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.61(3H，s)，2.62(3H，s)，7.25-7.27(1H，m)，8.11-8.13(1H，m)，9.04(1H，d，J＝2.2Hz).
ESI-MS m/z：136(M+H)+.
3)4-(6-甲基-3-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯
采用上述1-(6-甲基-3-吡啶基)-1-乙酮(6.29g)、双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(1.0M的四氢呋喃溶液，51.2ml)及草酸二乙酯(12.6ml)，按照与参考例8的3)同样的方法，获得呈固体的4-(6-甲基-3-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(5.08g，47％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.39-1.42(3H，m)，2.65(3H，s)，4.37-4.42(2H，m)，7.03(1H，s)，7.30(1H，d，J＝8.3Hz)，8.13-8.16(1H，m)，9.07(1H，d，J＝2.2Hz).
EI-MS m/z：235(M+).
4)1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
氩气氛下，将上述4-(6-甲基-3-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(5.06g)和参考例2的5-肼基-2-甲氧基吡啶(2.99g)的乙醇(101ml)溶液加热回流30分钟后，在反应液中加入乙酸(6.16ml)，加热回流42小时。空气冷却后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-丙酮)精制，获得呈油状物的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(4.68g，64％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.41-1.44(3H，m)，2.57(3H，s)，3.94(3H，s)，4.43-4.49(2H，m)，6.77(1H，d，J＝8.8Hz)，7.08(1H，s)，7.13(1H，d，J＝8.1Hz)，7.39(1H，dd，J＝8.1，2.2Hz)，7.59(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.08(1H，d，J＝2.7Hz)，8.41(1H，d，J＝2.2Hz).
EI-MS m/z：338(M+).
5)标题化合物
室温下，在上述1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.10g)的四氢呋喃(22ml)和甲醇(22ml)混合溶液中加入1M氢氧化钠水溶液(8.13ml)，搅拌4.5小时。在反应液中加入1M盐酸水溶液(8.13ml)进行中和后，加入水和氯仿分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，在所得残渣中加入***，滤取生成的固体，获得呈固体的标题化合物(0.873g，86％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.47(3H，s)，3.89(3H，s)，6.92(1H，d，J＝9.0Hz)，7.16(1H，s)，7.26(1H，d，J＝8.3Hz)，7.53-7.56(1H，m)，7.74-7.77(1H，m)，8.17(1H，d，J＝2.7Hz)，8.40(1H，d，J＝2.2Hz)，13.05(1H，br).
EI-MS m/z：310(M+).
[参考例66]5-(6-叔丁氧基羰基氨基-3-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸
1)5-(6-羧基-3-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
采用参考例65的4)的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(3.45g)和二氧化硒(4.53g)，按照与参考例42的1)同样的方法，获得非晶态的5-(6-羧基-3-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(3.86g，定量)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.34(3H，t，J＝7.1Hz)，3.90(3H，s)，4.36(2H，q，J＝7.1Hz)，6.95(1H，d，J＝8.8Hz)，7.36-7.40(1H，m)，7.79-7.87(2H，m)，8.03(1H，d，J＝8.1Hz)，8.22(1H，d，J＝2.7Hz)，8.65(1H，m).
EI-MS m/z：368(M+).
2)5-(6-叔丁氧基羰基氨基-3-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
采用上述5-(6-羧基-3-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(3.84g)、叠氮磷酸二苯酯(2.42ml)及叔丁醇(2.15ml)，按照与参考例42的2)同样的方法，获得呈固体的5-(6-叔丁氧基羰基氨基-3-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.56g，57％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.41-1.45(3H，m)，1.52(9H，s)，3.95(3H，s)，4.43-4.49(2H，m)，6.75-6.78(1H，m)，7.05(1H，s)，7.37-7.46(2H，m)，7.58(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，7.95(1H，d，J＝8.8Hz)，8.10(1H，d，J＝2.2Hz)，8.18-8.19(1H，m).
EI-MS m/z：439(M+).
3)标题化合物
采用上述5-(6-叔丁氧基羰基氨基-3-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.55g)，按照与参考例4的B法的4)同样的方法，获得呈固体的标题化合物(1.75g，73％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.47(9H，s)，3.89(3H，s)，6.92(1H，d，J＝8.8Hz)，7.12(1H，s)，7.59(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.73-7.78(2H，m)，8.16-8.18(2H，m)，9.95(1H，s)，13.01(1H，br).
EI-MS m/z：411(M+).
[参考例67]1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-5-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸
Figure A20058002639001251
1)4-(6-甲基-3-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸甲酯
采用参考例65的2)的1-(6-甲基-3-吡啶基)-1-乙酮(6.00g)、双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(1.0M的四氢呋喃溶液，48.8ml)及草酸二甲酯(10.5g)，按照与参考例8的3)同样的方法，获得呈固体的4-(6-甲基-3-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(5.63g，57％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.66(3H，s)，3.96(3H，s)，7.05(1H，s)，7.31(1H，d，J＝8.3Hz)，8.15-8.17(1H，m)，9.08(1H，d，J＝2.2Hz).
EI-MS m/z：221(M+).
2)1-(6-氯-3-哒嗪基)-5-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯
采用上述4-(6-甲基-3-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(5.62g)和3-氯-6-肼基哒嗪(3.67g)，按照与参考例4的B法的3)同样的方法，获得呈固体的1-(6-氯-3-哒嗪基)-5-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(4.82g，58％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.60(3H，s)，4.01(3H，m)，7.07-7.08(1H，m)，7.21(1H，d，J＝8.1Hz)，7.64-7.67(1H，m)，7.69(1H，dd，J＝9.0，1.0Hz)，8.19(1H，dd，J＝9.0，1.0Hz)，8.44-8.45(1H，m).
FAB-MS m/z：330(M+H)+.
3)标题化合物
在氩气氛中，于室温在上述1-(6-氯-3-哒嗪基)-5-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(4.81g)的甲醇(96ml)悬浊液中加入甲醇钠(2.36g)，加热回流100分钟。空气冷却后，在反应液中加入水(96ml)搅拌30分钟。在反应液中加入1M盐酸水溶液(29.2ml)，滤取生成的固体，获得标题化合物(4.40g，97％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.49(3H，s)，4.03(3H，s)，7.18(1H，s)，7.26(1H，d，J＝7.8Hz)，7.51(1H，d，J＝9.3Hz)，7.60-7.62(1H，m)，8.05(1H，d，J＝9.3Hz)，8.42(1H，m)，13.22(1H，br).
FAB-MS m/z：312(M+H)+.
[参考例68]5-(6-叔丁氧基羰基氨基-3-吡啶基)-1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸
Figure A20058002639001261
1)1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯氩气氛下，于0℃在参考例67的1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(3.11g)的甲醇(31ml)和二氯甲烷(62ml)混合悬浊液中加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(2.0M的己烷溶液，12.0ml)，搅拌90分钟后于室温搅拌22小时。减压下蒸除反应液的溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-丙酮)精制，获得呈固体的1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(3.35g，定量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.59(3H，s)，4.00(3H，s)，4.12(3H，s)，7.08(1H，s)，7.14-7.21(2H，m)，7.63(1H，dd，J＝7.9，2.3Hz)，7.96-7.98(1H，m)，8.41(1H，dd，J＝2.3，0.6Hz).
FAB-MS m/z：326(M+H)+.
2)5-(6-羧基-3-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯
采用上述1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(3.27g)和二氧化硒(4.46g)，按照与参考例42的1)同样的方法，获得呈固体的5-(6-羧基-3-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(2.72g，76％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：3.90(3H，s)，4.02(3H，s)，7.43(1H，s)，7.54(1H，d，J＝9.3Hz)，7.93-7.96(1H，m)，8.03-8.05(1H，m)，8.13(1H，d，J＝9.3Hz)，8.70(1H，d，J＝2.0Hz)，13.35(1H，s).
FAB-MS m/z：356(M+H)+.
3)5-(6-叔丁氧基羰基氨基-3-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯
采用上述5-(6-羧基-3-吡啶基)-1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(2.70g)、叠氮磷酸二苯酯(1.80ml)及叔丁醇(1.60ml)，按照与参考例42的2)同样的方法，获得非晶态的5-(6-叔丁氧基羰基氨基-3-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(1.75g，54％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.52(9H，s)，3.99(3H，s)，4.12(3H，s)，7.04(1H，s)，7.14(1H，d，J＝9.3Hz)，7.61-7.64(1H，m)，7.92-7.99(3H，m)，8.27(1H，d，J＝2.2Hz).
EI-MS m/z：426(M+).
4)5-(6-叔丁氧基羰基氨基-3-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸
采用上述5-(6-叔丁氧基羰基氨基-3-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(1.74g)，按照与参考例4的B法的4)同样的方法，获得呈固体的标题化合物(1.32g，79％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ5：1.48(9H，s)，4.04(3H，s)，7.16(1H，s)，7.50(1H，d，J＝9.3Hz)，7.64-7.66(1H，m)，7.77-7.79(1H，m)，8.04(1H，d，J＝9.3Hz)，8.23-8.24(1H，m)，9.94(1H，s)，13.12(1H，br).
FAB-MS m/z：413(M+H)+.
[参考例69]5-(1H-咪唑-4-基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸
Figure A20058002639001281
1)4-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-2，4-二氧代丁酸乙酯
采用4-乙酰基-1-三苯基甲基-1H-咪唑(N.Matsunaga等，Bioorg.Med.Chem.，2004， 12，2251，2.48g)、双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(1.0M的四氢呋喃溶液，7.74ml)及草酸二乙酯(1.91ml)，按照与参考例8的3)同样的方法，获得呈油状物的4-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(3.26g，定量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.36-1.40(3H，m)，4.34-4.39(2H，m)，6.92(1H，m)，7.11-7.17(6H，m)，7.26-7.39(9H，m)，7.51(1H，m)，7.70(1H，m).
2)5-(1H-咪唑-4-基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
将上述4-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(3.25g)和参考例2的5-肼基-2-甲氧基吡啶(0.979g)的乙醇(65ml)溶液加热回流49小时。空气冷却后，在反应液中加入水和氯仿分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-丙酮)精制，获得非晶态的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.865g)。另外，从另一溶出部分获得呈油状物的5-(1H-咪唑-4-基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.367g)。
氩气氛下，于室温在上述1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.860g)的二氯甲烷(17ml)溶液中加入三氟乙酸(8.5m1)，搅拌3.5小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-丙酮)精制，获得呈固体的5-(1H-咪唑-4-基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.385g)。与以上所得部分合并，获得5-(1H-咪唑-4-基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.752g，19％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.39-1.43(3H，m)，3.97(3H，s)，4.41-4.46(2H，m)，6.72(1H，d，J＝1.0Hz)，6.81(1H，d，J＝8.8Hz)，7.20(1H，s)，7.63(1H，d，J＝1.0Hz)，7.69(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.23(1H，d，J＝2.7Hz).
EI-MS m/z：313(M+).
3)标题化合物
采用上述5-(1H-咪唑-4-基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.742g)，按照与参考例4的B法)的4)同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.449g，66％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：3.90(3H，s)，6.76(1H，s)，6.83-6.89(2H，m)，7.64(1H，m)，7.74(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，8.21-8.22(1H，m)，12.50(1H，br).
EI-MS m/z：285(M+).
[参考例70]1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑-3-羧酸
1)1-三苯基甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
氩气氛中，于室温在1H-吡唑-4-羧酸乙酯(W.Holzer等，J.Heterocyclic.Chem.，1993， 30，865，9.62g)和三乙胺(9.57ml)的N，N-二甲基甲酰胺(96ml)溶液中加入三苯基甲基溴(22.2g)，搅拌3小时。在反应液中加水和乙酸乙酯分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，在所得残渣中加入二异丙醚。滤取生成的固体，获得1-三苯基甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(16.1g，61％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.30-1.34(3H，m)，4.24-4.30(2H，m)，7.11-7.15(6H，m)，7.31-7.34(9H，m)，7.93(1H，s)，8.04(1H，s).
EI-MS m/z：382(M+).
2)1-三苯基甲基-1H-吡唑-4-羧酸
室温下，在上述1-三苯基甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(16.1g)的四氢呋喃(161ml)及甲醇(161ml)混合溶液中加入1M氢氧化钠水溶液(105ml)，搅拌3.5小时。在反应液中加入1M盐酸水溶液(105ml)进行中和，滤取生成的固体，获得以1-三苯基甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯为主成分的混合物(15.4g)。室温下，在该以1-三苯基甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯为主成分的混合物(15.4g)的四氢呋喃(200ml)溶液中滴加氢氧化锂-水合物(2.12g)的水(100ml)溶液，室温下搅拌2小时后，于60℃搅拌2小时，再于90℃搅拌2小时。空气冷却后，于0℃加入1M盐酸水溶液(50.5ml)进行中和，加入水和氯仿-甲醇(10∶1)混合溶剂分液。有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈固体的1-三苯基甲基-1H-吡唑-4-羧酸(14.3g，96％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.05-7.08(6H，m)，7.38-7.41(9H，m)，7.72(1H，s)，8.01(1H，s)，12.54(1H，br).
EI-MS m/z：354(M+).
3)1-三苯基甲基-1H-吡唑-4-羧酸N-甲氧基-N-甲酰胺
采用上述1-三苯基甲基-1H-吡唑-4-羧酸(14.3g)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(4.33g)，按照与参考例8的1)同样的方法，获得呈固体的1-三苯基甲基-1H-吡唑-4-羧酸N-甲氧基-N-甲酰胺(14.4g，90％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)5：3.29(3H，s)，3.62(3H，s)，7.13-7.18(6H，m)，7.28-7.33(9H，m)，7.97(1H，s)，8.11(1H，s).
EI-MS m/z：397(M+).
4)4-乙酰基-1-三苯基甲基-1H-吡唑
采用上述1-三苯基甲基-1H-吡唑-4-羧酸N-甲氧基-N-甲酰胺(14.4g)和甲基锂(0.98M的***溶液，38.8ml)，按照与参考例8的2)同样的方法，获得呈固体的4-乙酰基-1-三苯基甲基-1H-吡唑(11.7g，91％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)5：2.40(3H，s)，7.11-7.15(6H，m)，7.29-7.35(9H，m)，7.93(1H，d，J＝0.7Hz)，8.04(1H，d，J＝0.7Hz).
EI-MS m/z：352(M+).
5)4-(1-三苯基甲基-1H-吡唑-4-基)-2，4-二氧代丁酸乙酯
采用上述4-乙酰基-1-三苯基甲基-1H-吡唑(5.85g)、双(三甲基甲硅烷基)胺基锂(1.0M的四氢呋喃溶液，18.3mL)及草酸二乙酯(4.51ml)，按照与参考例8的3)同样的方法，获得呈固体的4-(1-三苯基甲基-1H-吡唑-4-基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(6.03g，80％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.37-1.41(3H，m)，4.34-4.40(2H，m)，6.65(1H，m)，7.12-7.16(6H，m)，7.31-7.36(9H，m)，8.02(1H，s)，8.12(1H，s).
EI-MS m/z：452(M+).
6)1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
将上述4-(1-三苯基甲基-1H-吡唑-4-基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(6.02g)和参考例2的5-肼基-2-甲氧基吡啶(2.04g)的乙醇(120ml)溶液加热回流38小时。空气冷却后，减压下蒸除反应液的溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-丙酮)精制，获得非晶态的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1-三苯基甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.24g)。另外，从另一溶出部分获得非晶态的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.17g)。
氩气氛下，于室温在上述1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1-三苯基甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.23g)的二氯甲烷(44ml)溶液中加入三氟乙酸(22ml)，搅拌2小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-丙酮)精制，获得非晶态的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.830g)。与以上所得部分合并，获得1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.00g，27％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.40-1.44(3H，m)，3.98(3H，m)，4.42-4.47(2H，m)，6.82(1H，d，J＝8.8Hz)，7.01(1H，m)，7.42(2H，m)，7.62-7.65(1H，m)，8.21(1H，d，J＝2.7Hz).
EI-MS m/z：313(M+).
7)标题化合物
采用上述1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.00g)，按照与参考例4的B法的4)同样的方法，获得呈固体的标题化合物(1.29g，71％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：3.93(3H，s)，6.98(1H，d，J＝8.8Hz)，7.04(1H，m)，7.53(2H，br)，7.80-7.83(1H，m)，8.26(1H，d，J＝2.7Hz)，13.00(1H，br).
EI-MS m/z：285(M+).
[参考例71]哌啶-2-羧酰胺
Figure A20058002639001321
室温下，在N-苯甲氧基羰基哌啶-2-羧酸(2.0g)、1-羟基苯并***(1.6g)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.3g)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入浓氨水(3ml)和三乙胺(2ml)，搅拌3天。在反应液中加入水和二氯甲烷分液。有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，在所得残渣的甲醇(30ml)溶液中加入10％钯碳(1g，50％湿态)，氢存在下搅拌20小时。从反应液过滤催化剂后，减压下蒸除滤液溶剂，获得呈固体的标题化合物(970mg，定量)。
ESI-MS m/z：128(M+).
[参考例72](3S)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯
Figure A20058002639001331
1)(3S)-1-苯甲基哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯
于0℃，在(S)-(+)-1-苯甲基-3-氨基哌啶2盐酸盐(1.0g)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入碳酸钾(1.1g)和二碳酸二叔丁酯(829mg)，搅拌30分钟。室温下搅拌19.5小时。在反应液中加水和乙酸乙酯分液，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈固体的(3S)-1-苯甲基哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(1.0g，91％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.44(9H，s)，1.51-1.59(4H，m)，2.24-2.50(4H，m)，3.47(2H，s)，3.76(1H，br)，4.99(1H，br)，7.30(5H，m).
ESI-MS m/z：291(M+H)+.
2)标题化合物
在上述(3S)-1-苯甲基哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(1.0g)的甲醇(15ml)溶液中加入5％钯碳(200mg)，在氢存在下于室温搅拌20小时。用硅藻土过滤反应液，减压下蒸除滤液的溶剂，获得呈固体的标题化合物(663mg，96％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.44(9H，s)，1.67-1.84(4H，m)，2.53(1H，br)，2.67(1H，br)，2.81(1H，br)，3.06(1H，m)，3.57(1H，br)，4.83(1H，br).
ESI-MS m/z：201(M+H)+.
[参考例73]1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(噻唑-4-基)-1H-吡唑-3-羧酸
Figure A20058002639001341
1)4-(噻唑-4-基)-2，4-二氧代丁酸甲酯
采用参考例64的4)的4-乙酰基噻唑(3.46g)、甲醇钠(2.94g)和草酸二甲酯(6.43g)，按照与参考例4的B法的1)同样的方法，获得呈固体的4-(噻唑-4-基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(3.67g，63％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.94(3H，s)，7.42(1H，s)，8.34(1H，d，J＝2.0Hz)，8.89(1H，d，J＝2.0Hz).
EI-MS m/z：213(M+).
2)标题化合物
氩气氛下，将上述4-(噻唑-4-基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(3.66g)和3-氯-6-肼基哒嗪(2.48g)的甲醇(73ml)悬浊液加热回流1小时后加入乙酸(4.91ml)，再加热回流69小时。空气冷却后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠和氯仿分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-丙酮)精制，获得1-(6-氯-3-哒嗪基)-5-(噻唑-4-基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯和1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(噻唑-4-基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯的混合物(4.41g)。室温下，在该1-(6-氯-3-哒嗪基)-5-(噻唑-4-基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯和1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(噻唑14-基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯的混合物的甲醇(88ml)悬浊液中加入甲醇钠(2.78g)，氩气氛下，加热回流85分钟。空气冷却后加水，室温下搅拌45分钟。在反应液中加入1M盐酸水溶液(51.5ml)，搅拌，滤取生成的固体，获得标题化合物(3.88g，74％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：4.07(3H，s)，7.32-7.33(1H，m)，7.49-7.52(1H，m)，7.97-8.00(1H，m)，8.06-8.07(1H，m)，9.04(1H，m)，13.22(1H，br).
EI-MS m/z：303(M+).
[参考例74]1，4-氧氮杂环庚烷盐酸盐
Figure A20058002639001351
1)1，4-氧氮杂环庚烷-5-酮
冰冷下，用40分钟在四氢-4H-吡喃-4-酮(9.80g)的浓盐酸(50ml)溶液中加入叠氮化钠(17.8g)并搅拌30分钟后，室温下搅拌16小时。冰冷下，在反应液中加入碳酸钠，将pH调整为8～9，加入氯仿分液。有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈固体的1，4-氧氮杂环庚烷-5-酮(5.34g，47.4％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.70-2.74(2H，m)，3.32-3.37(2H，m)，3.75-3.83(4H，m)，6.31(1H，br s).
FAB-MS m/z：116(M+H)+.
2)1，4-氧氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁酯
氩气流中，冰冷下用30分钟在1.0M硼烷-四氢呋喃络合物(1.0M的四氢呋喃溶液，40ml)中加入上述1，4-氧氮杂环庚烷-5-酮(3.041g)，室温下搅拌30分钟。然后，将反应液加热回流2.5小时。空气冷却后，在反应液中加入4M盐酸-二烷溶液(25ml)和甲醇(12ml)加热回流1小时。空气冷却后，在反应液中加入1M氢氧化钠水溶液(80ml)，室温下再加入二碳酸二叔丁酯(8.849g)的四氢呋喃(25ml)溶液和甲醇(20ml)，搅拌17小时。在反应液中加入水和氯仿分液，有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈油状物的1，4-氧氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁酯(2.68g，50％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.46(9H，s)，1.82-1.95(2H，m)，3.45-3.58(4H，m)，3.66-3.77(4H，m).
3)标题化合物
于0℃，在上述1，4-氧氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁酯(0.468g)的二氯甲烷(9.2ml)溶液中加入4M盐酸-二烷溶液(4.6ml)，室温下搅拌0.5小时。减压下蒸除反应液的溶剂，获得呈固体的标题化合物(0.263g，82％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.22-2.33(2H，m)，3.27-3.43(4H，m)，3.82-3.90(2H，m)，3.92-4.01(2H，m)，9.89(1H，br).
ESI-MS m/z：102(M+H)+.
[参考例75][(1-哌啶-2-基)环丙基]氨基甲酸叔丁酯
Figure A20058002639001361
1)2-(1-氨基环丙基)吡啶
氩气氛中，于室温下在2-氰基吡啶(3.75g)的四氢呋喃(200ml)溶液中加入三异丙氧基氯化钛(10.3ml)，搅拌7分钟。室温下用5分钟在反应液中滴加溴化乙基镁(0.97M的四氢呋喃溶液，86ml)后，搅拌55分钟。室温下在反应液中加入三氟化硼***络合物(10.9ml)，搅拌55分钟。在反应液中加入1M氢氧化钠水溶液使其呈碱性后用氯仿萃取。有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)精制，获得呈油状物的2-(1-氨基环丙基)吡啶(2.554g，53％)。
ESI-MS m/z：135(M+H)+.
2)[(1-吡啶-2-基)环丙基]氨基甲酸叔丁酯
室温下，在上述2-(1-氨基环丙基)吡啶(513mg)和二碳酸二叔丁酯(1.25g)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入三乙胺(1.06ml)，搅拌3天。减压下蒸除反应溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯)精制，获得呈固体的[(1-吡啶-2-基)环丙基]氨基甲酸叔丁酯(563mg，63％)。
ESI-MS m/z：235(M+H)+.
3)标题化合物
氢气氛下(6个气压)，于室温对上述[(1-吡啶-2-基)环丙基]氨基甲酸叔丁酯(277mg)、5％铑-氧化铝(200mg)、乙酸(1ml)及乙醇(10ml)的悬浊液搅拌2小时。用硅藻土过滤反应混合液后减压下蒸除溶剂，在所得残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿-甲醇(10∶1)混合溶剂分液。有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈固体的标题化合物(297mg，定量)。
ESI-MS m/z：241(M+H)+.
[参考例76]5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸
Figure A20058002639001371
1)5-苯甲氧基-2-甲基吡啶
室温下，在3-羟基-6-甲基吡啶(10.0g)和碳酸钾(38.0g)的乙腈(200ml)溶液中加入苯甲基溴(10.9ml)，搅拌12小时。在反应液中加入水和乙酸乙酯分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)精制，获得呈油状物的5-苯甲氧基-2-甲基吡啶(4.14g，23％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.48(3H，s)，5.08(2H，s)，7.05(1H，d，J＝8.5Hz)，7.16(1H，dd，J＝8.5，2.9Hz)，7.31-7.43(5H，m)，8.26(1H，d，J＝2.9Hz).
EI-MS m/z：199(M+).
2)1-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)乙酮
室温下，在上述5-苯甲氧基-2-甲基吡啶(4.13g)的吡啶(83ml溶液中加入二氧化硒(9.20g)，加热回流61小时。空气冷却后，在反应液中加入水和氯仿分液，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，室温下在所得残渣、N，O-二甲基羟胺盐酸盐(2.22g)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(4.37g)及1-羟基苯并***(3.08g)的N，N-二甲基甲酰胺(95ml)溶液中加入三乙胺(6.35ml)，搅拌61小时。在反应液中加入水和乙酸乙酯分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)精制，获得呈油状物的5-苯甲氧基吡啶-2-羧酸甲氧基甲酰胺(3.75g，66％)。
(FAB-MS m/z：273(M+H)+.)
在氩气氛下，于0℃在5-苯甲氧基吡啶-2-羧酸甲氧基甲酰胺(3.74g)的四氢呋喃(75ml)溶液中滴加甲基锂(1.10M的***溶液，13.7ml)，搅拌40分钟。在反应液中加入水和乙酸乙酯分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)精制，获得呈油状物的1-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)乙酮(1.47g，47％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.67(3H，s)，5.18(2H，s)，7.30-7.45(6H，m)，8.03(1H，d，J＝8.8Hz)，8.39(1H，d，J＝2.7Hz).
EI-MS m/z：227(M+).
3)4-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯
氩气氛下，在乙醇钠(0.874g)的乙醇(15ml)溶液中加入草酸二乙酯(1.75ml)和上述1-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)乙酮(1.46g)的乙醇(15ml)溶液，室温下搅拌7小时后于60℃搅拌1小时。空气冷却后，在反应液中加入乙醇钠(0.874g)和草酸二乙酯(1.75ml)，于60℃搅拌1小时。空气冷却后，在反应液中加入水用***洗涤后，在水层中加入饱和氯化铵水溶液和氯仿分液。有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈固体的4-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(1.38g，66％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.38-1.42(3H，m)，4.35-4.42(2H，m)，5.20(2H，s)，7.35-7.44(6H，m)，7.59(1H，s)，8.14(1H，d，J＝8.8Hz)，8.44(1H，d，J＝2.7Hz).
EI-MS m/z：327(M+).
4)5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
在上述4-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(1.37g)和参考例2的5-肼基-2-甲氧基吡啶(0.699g)的乙醇(27ml)溶液中加入乙酸(0.958ml)，加热回流12小时。空气冷却后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷)精制，获得呈固体的5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.50g，83％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.42(3H，t，J＝7.1Hz)，3.95(3H，s)，4.45(2H，q，J＝7.1Hz)，5.10(2H，s)，6.76(1H，d，J＝8.8Hz)，7.18-7.42(8H，m)，7.66(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.10(1H，d，J＝2.7Hz)，8.28(1H，d，J＝2.7Hz).
FAB-MS m/z：431(M+H)+.
5)标题化合物
在5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.49g)的甲醇(30ml)和四氢呋喃(30ml)混合溶液中加入1N氢氧化钠(8.65ml)，搅拌90分钟。减压下蒸除反应液的溶剂，将所得残渣溶于水和氯仿，加入1M盐酸水溶液(8.65ml)分液。有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈固体的标题化合物(1.27g，91％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.95(3H，s)，5.11(2H，s)，6.75-6.78(1H，m)，7.22-7.41(8H，m)，7.66(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.11(1H，dd，J＝2.7，0.7Hz)，8.30(1H，dd，J＝2.7，0.7Hz).
EI-MS m/z：402(M+).
[参考例77]1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑-3-羧酸
Figure A20058002639001391
1)4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2，4-二氧代丁酸甲酯
采用参考例61的3)的1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙酮(3.00g)和甲醇钠(2.61g)，按照与参考例4的B法的1)同样的方法，获得呈固体的4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(3.48g，69％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：3.84(3H，s)，3.91(3H，s)，6.82(1H，s)，8.14(1H，s)，8.66(1H，s).
EI-MS m/z：210(M+).
2)1-(6-氯-3-哒嗪基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯
氩气氛下，将上述4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(3.46g)和3-氯-6-肼基哒嗪(2.38g)的甲醇(69ml)悬浊液加热回流1小时。在反应液中加入乙酸(4.71ml)，加热回流64小时。空气冷却后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-丙酮)精制，获得呈固体的1-(6-氯-3-哒嗪基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(4.30g，82％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.94(3H，s)，3.99(3H，s)，7.03(1H，s)，7.64 1H，s)，7.68-7.70(1H，m)，7.96(1H，s)，8.07-8.10(1H，m).
EI-MS m/z：318(M+).
3)标题化合物
氩气氛下，于室温下在上述1-(6-氯-3-哒嗪基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(4.29g)的甲醇(86ml)悬浊液中加入甲醇钠(2.18g)，加热回流4小时。空气冷却后，加水(86ml)搅拌1小时。在反应液中加入1M盐酸水溶液(40.4ml)，搅拌，滤取生成的固体，获得标题化合物(3.35mg，83％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：3.81(3H，s)，4.12(3H，s)，7.07(1H，s)，7.48(1H，s)，7.52(1H，d，J＝9.3Hz)，7.78(1H，s)，7.95(1H，d，J＝9.3Hz)，13.10(1H，br).
EI-MS m/z：300(M+).
[实施例1]4-[5-(5-甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]吗啉
Figure A20058002639001411
室温下，在参考例9的5-(5-甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.200g)、3-(3-二甲基氨基丙基)-1-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.136g)及1-羟基苯并***(95.8mg)的N，N-二甲基甲酰胺(4ml)溶液中加入吗啉(84.2μl)和三乙胺(98.8μl)，搅拌14小时。在反应液中加入水和氯仿分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(甲醇-氯仿)精制，获得呈固体的标题化合物(0.186g，76％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.59(3H，s)，3.73-3.84(6H，m)，3.87(3H，s)，4.14(2H，m)，7.07(1H，s)，7.18-7.22(2H，m)，7.37(1H，d，J＝8.5Hz)，7.59-7.62(1H，m)，8.19(1H，d，J＝2.9Hz)，8.39(1H，d，J＝2.4Hz).
EI-MS m/z：379(M+).
元素分析：C20H21N5O3
理论值：C，63.31；H，5.58；N，18.46.
实测值：C，63.42；H，5.62；N，18.51.
[实施例2]1-[5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶
Figure A20058002639001412
采用参考例8的5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.228g)和参考例18的4，4-二氟哌啶盐酸盐(0.146g)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.252g，82％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.10(4H，m)，2.58(3H，s)，2.61(3H，s)，3.93(2H，m)，4.20(2H，m)，7.22-7.24(2H，m)，7.61-7.63(1H，m)，8.34(1H，m)，8.41(1H，d，J＝2.4Hz)，8.61(1H，d，J＝1.5Hz).
EI-MS m/z：398(M+).
[实施例3]1-[5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-甲氧基哌啶
Figure A20058002639001421
采用参考例8的5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.228g)和参考例23的4-甲氧基哌啶盐酸盐(0.142g)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.244g，80％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.69(2H，m)，1.95(2H，m)，2.58(3H，s)，2.61(3H，s)，3.38-3.39(3H，m)，3.48-3.58(2H，m)，3.74-3.78(1H，m)，4.09(1H，m)，4.28(1H，m)，7.18(1H，s)，7.22(1H，d，J＝8.3Hz)，7.62-7.65(1H，m)，8.34(1H，s)，8.41(1H，d，J＝2.4Hz)，8.61(1H，s).
EI-MS m/z：392(M+).
[实施例4]1-[5-(5-甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-甲氧基哌啶
采用参考例9的5-(5-甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.200g)和参考例23的4-甲氧基哌啶盐酸盐(0.119g)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.208g，79％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.68(2H，m)，1.94(2H，m)，2.59(3H，s)，3.38(3H，s)，3.47-3.55(2H，m)，3.68-3.76(1H，m)，3.87(3H，s)，4.09(1H，m)，4.25(1H，m)，7.00(1H，s)，7.17-7.21(2H，m)，7.36-7.38(1H，m)，7.62(1H，dd，J＝8.3，2.7Hz)，8.19(1H，d，J＝2.9Hz)，8.39(1H，d，J＝2.7Hz).
EI-MS m/z：407(M+).
元素分析：C22H25N5O3
理论值：C，64.85；H，6.18；N，17.19.
实测值：C，64.85；H，6.09；N，17.28.
[实施例5]1-[1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]六氢哒嗪
Figure A20058002639001432
室温下，在参考例4的1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.610g)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入3-(3-二甲基氨基丙基)-1-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.864g)、1-羟基苯并***(0.309g)、三乙胺(1.20ml)及参考例20的六氢哒嗪盐酸盐(0.292g)，搅拌21小时。在反应液中加入水和氯仿分液，有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(甲醇-氯仿)精制，获得呈固体的标题化合物(0.360g，48％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.67-1.87(4H，m)，2.96-3.07(2H，m)，3.85(2H×1/3，br)，4.11(3H，s)，4.23(2H×2/3，br)，6.66(1H×1/3，s)，7.10-7.27(3H，m)，7.10-7.27(1H×2/3，m)，7.51-7.62(1H，m)，7.65-7.82(2H，m)，8.41(1H，br).
ESI-MS m/z：366(M+H)+.
[实施例6]1-[1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-2-甲基吡唑烷
1)2-[1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]吡唑烷-1-羧酸叔丁酯
采用参考例4的1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(1.003g)和吡唑烷-1-羧酸叔丁酯(0.910g，Y.Endo等，Bioorg.Med.Chem.，2002， 10，953)，按照与实施例5同样的方法，获得非晶态的2-[1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]吡唑烷-1-羧酸叔丁酯(1.31g，86％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.40(9H，br s)，2.05-2.22(2H，br)，3.15-3.60(2H，br)，4.05-4.35(2H，br)，4.09(3H，s)，7.12(1H，d，J＝9.3Hz)，7.15-7.25(2H，m)，7.55(1H，br d，J＝7.8Hz)，7.73(1H，dt，J＝7.8，1.7Hz)，7.90-8.00(1H，br)，8.41(1H，brd、J＝4.1Hz).
FAB-MS m/z：452(M+H)+.
2)1-[1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]吡唑烷
室温下，在2-[1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]吡唑烷-1-羧酸叔丁酯(1.31g)的二氯甲烷(30ml)溶液中添加4N盐酸-二烷溶液(10ml)，搅拌1小时。在反应液中添加***，滤取析出的固体。在该固体中加入氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液分液，有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(甲醇-氯仿)精制，获得呈固体的1-[1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]吡唑烷(0.591g，59％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.05-2.30(2H，m)，3.11-3.26(2H，m)，3.75-3.86(1H，m)，4.10(3H，s)，4.12-4.20(1H，m)，4.60-4.70(1H×2/3，br)，5.45-5.53(1H×1/3，br)，7.11(1H×2/3，s)，7.13(1H×1/3，s)，7.16-7.34(2H，m)，7.52-7.96(3H，m)，8.35-8.45(1H，br).
ESI-MS m/z：352(M+H)+.
3)标题化合物
于0℃，在1-[1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]吡唑烷(0.419g)的N，N-二甲基甲酰胺(8.0ml)溶液中加入氢化钠(55％荫油，63.6mg)，搅拌20分钟。在反应液中加入甲基碘(0.111ml)，搅拌1小时。在反应液中加入水和乙酸乙酯分液，有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(甲醇-氯仿)精制，获得呈固体的标题化合物(0.190g，59％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.95-2.33(2H，br)，2.65(3H×2/3，br s)，2.75(3H×1/3，br s)，3.02-3.18(2H，m)，3.80-3.95(2H×2/3，br)，4.09(3H，s)，4.15-4.25(2H×1/3，br)，7.10-7.40(3H，m)，7.52-7.80(2H，m)，7.74(1H×2/3，d，J＝7.3Hz)，8.35-8.50(1H，br).
ESI-MS m/z：366(M+H)+.
[实施例7]1-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-2-甲酰基吡唑烷
Figure A20058002639001461
1)1-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]吡唑烷-1-羧酸叔丁酯
采用参考例3的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(1.073g)和吡唑烷-1-羧酸叔丁酯(0.967g，Y.Endo等，Bioorg.Med.Chem.，2002， 10，953)，按照与实施例5同样的方法，获得非晶态的2-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]吡唑烷-1-羧酸叔丁酯(1.33g，82％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.41(9H，br s)，2.05-2.20(2H，m)，3.15-3.60(2H，br)，3.94(3H，s)，4.00-4.50(2H，br)，6.74(1H，d，J＝8.7Hz)，7.15-7.43(3H，m)，7.64(1H，dd，J＝8.7，2.7Hz)，7.67(1H，dt，J＝7.8，1.5Hz)，8.09(1H，d样，J＝1.5Hz)，8.50(1H，d样，J＝4.9Hz).
FAB-MS m/z：451(M+H)+.
2)1-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]吡唑烷
采用2-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]吡唑烷-1-羧酸叔丁酯(1.33g)，按照与实施例6的2)同样的方法，获得非晶态的1-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]吡唑烷(0.895g，87％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.08-2.30(2H，m)，3.10-3.25(2H，m)，3.76-3.81(2H×2/3，m)，3.95(3H，s)，4.10-4.23(2H×1/3，m)，4.76(1H×2/3，br)，5.46(1H×1/3，br)，6.75(1H，d样，J＝8.8Hz)，7.17-7.76(5H，m)，8.13(1H，d样，J＝2.2Hz)，8.50(1H，br).
FAB-MS m/z：351(M+H)+.
3)标题化合物
于0℃，在1-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]吡唑烷(0.306g)的N，N-二甲基甲酰胺(5.0ml)溶液中加入4-(二甲基氨基)吡啶(0.212g)和三氟甲磺酸酐(0.220ml)，搅拌1小时。在反应液中加入碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯分液，有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(甲醇-氯仿)精制，获得呈固体的标题化合物(0.196g，59％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.13-2.25(2H，m)，3.66-3.77(2H，m)，3.95(3H，s)，4.07-4.18(2H，br)，6.76(1H，d，J＝9.0Hz)，7.23-7.34(2H，m)，7.41(1H，d，J＝7.8Hz)，7.60(1H，dd，J＝9.0，2.7Hz)，7.72(1H，dt，J＝7.8，2.0Hz)，8.10(1H，d，J＝2.0Hz)，8.52(1H，br d，J＝4.9Hz)，8.59(1H，br s).
ESI-MS m/z：379(M+H)+.
元素分析：C19H18N6O3·0.25H2O
理论值：C，59.60；H，4.87；N，21.95.
实测值：C，59.52；H，4.77；N，21.85.
[实施例8]1-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-2-甲磺酰基吡唑烷
Figure A20058002639001471
室温下，在实施例7的2)的1-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]吡唑烷(0.282g)的二氯甲烷(5.0ml)溶液中加入三乙胺(0.168ml)和甲磺酰氯(0.0749ml)，搅拌3小时。在反应液中加入水和氯仿分液，有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(甲醇-氯仿)精制，获得呈固体的标题化合物(0.230g，67％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.22-2.36(2H，m)，3.19(3H，s)，3.75(2H，br)，3.96(3H，s)，4.28(2H，br)，6.77(1H，d，J＝8.8Hz)，7.21-7.28(1H，m)，7.30(1H，s)，7.41(1H，d样，J＝7.8Hz)，7.61(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，7.71(1H，dt，J＝7.8，1.7Hz)，8.12(1H，d，J＝2.7Hz)，8.52(1H，d样，J＝4.9Hz).
ESI-MS m/z：429(M+H)+.
元素分析：C19H20N6O4S
理论值：C，53.26；H，4.70；N，19.61；S，7.48.
实测值：C，53.19；H，4.68；N，19.48；S，7.51.
[实施例9]1-[1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶
Figure A20058002639001481
采用参考例12的1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.232g)和参考例18的4，4-二氟哌啶盐酸盐(0.222g)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.265g，84％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.06-2.14(4H，m)，3.92-3.96(2H，m)，4.12(3H，s)，4.14-4.18(2H，m)，7.19(1H，d，J＝9.3Hz)，7.23(1H，s)，7.85(1H，d，J＝9.3Hz)，8.42-8.43(1H，m)，8.53(1H，d，J＝2.4Hz)，8.83-8.84(1H，m).
ESI-MS m/z：402(M+H)+.
元素分析：C18H17F2N7O2
理论值：C，53.86；H，4.27；N，24.43；F，9.47.
实测值：C，53.57；H，4.22；N，24.39；F，9.17.
[实施例10]1-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1H-吡咯-1-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-甲基-3-氧代哌嗪
Figure A20058002639001491
采用参考例11的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1H-吡咯-1-基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.221g)和参考例21的1-甲基哌嗪-2-酮盐酸盐(0.180g)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.239g，80％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.03(3H，s)，3.45-3.52(2H，m)，3.95(3H，s)，4.03-4.06(1H，m)，4.42-4.46(2H，m)，4.83(1H，brs)，6.31(2H，t，J＝2.1Hz)，6.66(2H，t，J＝2.2Hz)，6.71(1/2H，s)，6.73(1/2H，s)，6.86(1/2H，br s)，6.91(1/2H，br s)，7.18-7.23(1/2H，m)，7.32-7.35(1/2H，m)，7.96-7.98(1/2H，m)，8.05-8.07(1/2H，m)
ESI-MS m/z：381(M+H)+.
元素分析：C19H20N6O3
理论值：C，59.99；H，5.30；N，22.09.
实测值：C，59.97；H，5.23；N，22.23.
[实施例11]1-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1H-吡咯-2-基)-lH-吡唑-3-羰基]-4-甲基-3-氧代哌嗪
Figure A20058002639001501
采用参考例5的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1H-吡咯-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.222g)和参考例21的1-甲基哌嗪-2-酮盐酸盐(0.212g)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.246g，82％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.87(3H，s)，3.38-3.42(2H，m)，3.89(1H，br s)，3.93(3H，s)，4.18(1H，br s)，4.25-4.28(1H，m)，4.67(1H，br s)，5.54(1H，br s)，5.99-6.01(1H，m)，6.88-6.90(1H，m)，6.97-7.04(2H，m)，7.81(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.27-8.30(1H，m)，11.42(1H，br s).
ESI-MS m/z：381(M+H)+.
[实施例12]1-[1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(1H-吡咯-2-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-甲基哌嗪
Figure A20058002639001502
采用参考例10的1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(1H-吡咯-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.222g)和N-甲基哌嗪(0.156ml)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.197g，68％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.33(3H，s)，2.42-2.45(2H，m)，2. 49-2.52(2H，m)，3.83-3.86(2H，m)，3.94-3.97(2H，m)，4.19(3H，s)，6.28-6.31(1H，m)，6.61-6.64(1H，m)，6.94(1H，s)，6.96-6.98(1H，m)，7.19(1H，d，J＝9.3Hz)，8.00(1H，d，J＝9.5Hz)，11.56(1H，br s).
ESI-MS m/z：368(M+H)+.
元素分析：C18H21N7O2
理论值：C，58.84；H，5.76；N，26.69.
实测值：C，58.54；H，5.71；N，26.82.
[实施例13]4-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1H-吡咯-1-基)-1H-吡唑-3-羰基]吗啉
Figure A20058002639001511
采用参考例11的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1H-吡咯-1-基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.221g)和吗啉(0.123ml)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.227g，82％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.74-3.84(6H，m)，3.94(3H，s)，4.17-4.20(2H，m)，6.29-6.31(2H，m)，6.66-6.67(2H，m)，6.71(1H，d，J＝8.8Hz)，6.86(1H，s)，7.25(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.02(1H，d，J＝2.9Hz).
ESI-MS m/z：354(M+H)+.
元素分析：C18H19N5O3
理论值：C，61.18；H，5.42；N，19.82.
实测值：C，61.23；H，5.46；N，19.70.
[实施例14]1-[1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(1H-吡咯-2-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-甲氧基哌啶
Figure A20058002639001521
采用参考例10的1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(1H-吡咯-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.222g)和参考例23的4-甲氧基哌啶盐酸盐(0.216g)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.177g，59％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.61-1.75(2H，m)，1.86-2.00(2H，m)，3.38(3H，s)，3.47-3.65(3H，m)，4.05-4.16(2H，m)，4.19(3H，s)，6.28-6.31(1H，m)，6.61-6.64(1H，m)，6.91(1H，s)，6.96-6.98(1H，m)，7.18(1H，d，J＝9.5Hz)，8.01(1H，d，J＝9.3Hz)，11.60(1H，br s).
ESI-MS m/z：383(M+H)+.
元素分析：C19H22N6O3
理论值：C，59.67；H，5.80；N，21.98.
实测值：C，59.44；H，5.74；N，22.03.
[实施例15]4-[1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(1H-吡咯-2-基)-1H-吡唑-3-羰基]吗啉
Figure A20058002639001522
采用参考例10的1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(1H-吡咯-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.222g)和吗啉(0.123ml)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.197g，68％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.70-3.73(2H，m)，3.79-3.84(4H，m)，4.00-4.03(2H，m)，4.20(3H，s)，6.29-6.31(1H，m)，6.62-6.64(1H，m)，6.96-6.98(2H，m)，7.20(1H，d，J＝9.5Hz)，7.97(1H，d，J＝9.5Hz)，11.53(1H，br s).
ESI-MS m/z：355(M+H)+.
[实施例16]4-[1-(6-甲基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]吗啉
Figure A20058002639001531
采用参考例14的1-(6-甲基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.260g)和吗啉(0.200ml)，按照与实施例5同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.228g，71％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.62(3H，s)，3.60(3H，s)，3.67-3.86(6H，m)，4.10-4.20(2H，m)，5.86-5.90(1H，m)，6.47-6.53(2H，m)，6.79(1H，s)，7.21(1H，d，J＝8.1Hz)，7.64(1H，dd，J＝8.1，2.7Hz)，8.57(1H，d，J＝2.7Hz).
ESI-MS m/z：352(M+H)+.
[实施例17]1-[1-(6-羟基-3-哒嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-甲基哌嗪
Figure A20058002639001532
1)1-(6-羟基-3-哒嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸盐酸盐
将参考例4的1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.60g)的1N盐酸水溶液(12ml)溶液加热回流4小时。空气冷却后，减压下蒸除反应液的溶剂，获得呈固体的1-(6-羟基-3-哒嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸盐酸盐(0.641g，96％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.04-7.06(1H，m)，7.37-7.40(2H，m)，7.70(1H，d，J＝9.8Hz)，7.86-7.95(2H，m)，8.49(1H，d，J＝4.6Hz)，13.01(1H，br s).
EI-MS m/z：283(M+).
2)标题化合物
采用1-(6-羟基-3-哒嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸盐酸盐(0.250g)和N-甲基哌嗪(0.104ml)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.149g，50％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.33(3H，s)，2.45-2.52(4H，m)，3.81(2H，m)，4.04(2H，m)，7.04(1H，d，J＝10.0Hz)，7.10(1H，s)，7.24-7.27(1H，m)，7.58-7.62(2H，m)，7.75-7.79(1H，m)，8.47-8.48(1H，m)，11.23(1H，br s).
EI-MS m/z：365(M+).
[实施例18]1-[1-(6-甲基-3-哒嗪基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶
采用参考例15的1-(6-甲基-3-哒嗪基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.250g)和参考例18的4，4-二氟哌啶盐酸盐(0.160g)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.236g，70％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.09-2.10(4 H，m)，2.33(3H，s)，2.74(3H，s)，3.92-3.94(2H，m)，4.15-4.17(2H，m)，7.08(1H，s)，7.47-7.57(3H，m)，7.82(1H，d，J＝8.8Hz)，8.23(1H，m).
EI-MS m/z：398(M+).
元素分析：C20H20F2N6O
理论值：C，60.29；H，5.06；N，21.09；F，9.54.
实测值：C，60.11；H，4.97；N，20.95；F，9.40.
[实施例19]1-[1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-甲基哌啶
Figure A20058002639001551
采用参考例4的1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.250g)和4-甲基哌啶(0.119ml)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.289g，90％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.98(3H，d，J＝6.1Hz)，1.19-1.28(2H，m)，1.60-1.76(3H，m)，2.76-2.84(1H，m)，3.11-3.17(1H，m)，4.10(3H，s)，4.62-4.74(2H，m)，7.04(1H，s)，7.12-7.14(1H，m)，7.20-7.24(1H，m)，7.56-7.58(1H，m)，7.72-7.76(1H，m)，7.83(1H，d，J＝9.3Hz)，8.41-8.43(1H，m).
EI-MS m/z：378(M+).
元素分析：C20H22N6O2·0.25H2O
理论值：C，62.73；H，5.92；N，21.95.
实测值：C，62.92；H，5.79；N，21.97.
[实施例20]1-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-甲氧基哌啶
采用参考例3的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.250g)和参考例23的4-甲氧基哌啶盐酸盐(0.142g)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.302g，90％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.67(2H，m)，1.94(2H，m)，3.37(3H，s)，3.47-3.55(2H，m)，3.71-3.76(1H，m)，3.95(3H，s)，4.09(1H，m)，4.27(1H，m)，6.75(1H，d，J＝8.8Hz)，7.09(1H，s)，7.21-7.25(1H，m)，7.40-7.42(1H，m)，7.59(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，7.68-7.72(1H，m)，8.11(1H，d，J＝2.7Hz)，8.51-8.53(1H，m).
EI-MS m/z：393(M+).
元素分析：C21H23N5O3·0.25H2O
理论值：C，63.38；H，5.95；N，17.60.
实测值：C，63.53；H，5.83；N，17.69.
[实施例21](3R)-1-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-3-氟哌啶
Figure A20058002639001562
采用参考例3的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(318mg)和参考例26的(3R)-3-氟哌啶盐酸盐(150mg)，按照与实施例5同样的方法，获得呈固体的标题化合物(271mg，66％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.59(1H，br s)，2.00(3H，br s)，3.53(0.5H，s)，3.93-4.13(6H，m)，4.33(0.5H，s)，4.70(1H，d，J＝46.6Hz)，6.76(1H，d，J＝8.8Hz)，7.13(1H，s)，7.22-7.26(1H，m)，7.47(1H，d，J＝8.0Hz)，7.56(1H，d，J＝32.0Hz)，7.71(1H，td，J＝7.8，1.2Hz)，8.12(1H，d，J＝2.4Hz)，8.52(1H，d，J＝4.9Hz).
ESI-MS m/z：382(M+H)+.
元素分析：C20H20FN5O2
理论值：C，62.98；H，5.29；N，18.36.
实测值：C，62.70；H，5.22；N，18.12.
[实施例22](3R)-1-[1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-3-氟哌啶
采用参考例4的1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(297mg)和参考例26的(3R)-3-氟哌啶盐酸盐(140mg)，按照与实施例5同样的方法，获得呈固体的标题化合物(268mg，70％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.64(1H，br s)，2.00(3H，br s)，3.50-4.30(4H，m)，4.10(3H，s)，4.72(1H，dd，J＝46.1，25.1Hz)，7.10-7.15(2H，m)，7.20-7.23(1H，m)，7.59(1H，br s)，7.72-7.85(2H，m)，8.40-8.42(1H，m).
ESI-MS m/z：383(M+H)+.
[实施例23](2S)-1-[1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-2-氟甲基吡咯烷
Figure A20058002639001581
采用参考例4的1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(378mg)和(2S)-2-三氟甲基吡咯烷(177mg)，按照与实施例5同样的方法，获得呈固体的标题化合物(240mg，45％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.05-2.25(4H，m)，3.72-6.05(3H，m)，4.11(3H，s)，7.14(1H，d，J＝9.0Hz)，7.20-7.30(2H，m)，7.57(1H，br s)，7.62-7.81(2H，m)，8.40(1H，d，J＝4.6Hz).
ESI-MS m/z：419(M+H)+.
元素分析：C19H17F3N6O2
理论值：C，54.55；H，4.10；N，20.09.
实测值：C，54.32；H，4.04；N，20.05.
[实施例24](3S)-1-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-3-氟吡咯烷
Figure A20058002639001582
采用参考例3的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(318mg)和参考例24的(3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(126mg)，按照与实施例5同样的方法，获得呈固体的标题化合物(69mg，19％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.01-2.09(1H，m)，2.28-2.35(1H，m)，3.76-4.20(3H，m)，3.96(3H，s)，4.44-4.49(1H，m)，5.32(1H，dd，J＝52.6，4.3Hz)，6.76(1H，d，J＝8.8Hz)，7.22-7.28(2H，m)，7.46(1H，dd，J＝7.9，2.8Hz)，7.57-7.61(1H，m)，7.72(1H，td，J＝7.7，1.7Hz)，8.14(1H，d，J＝2.7Hz)，8.51(1H，t，J＝2.4Hz).
ESI-MS m/z：368(M+H)+.
元素分析：C19H18FN5O2·0.25H2O
理论值：C，61.37；H，5.01；N，18.83.
实测值：C，61.51；H，4.74；N，18.95.
[实施例25](2S，5R)-1-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-2-甲氧基甲基-5-甲基吡咯烷
Figure A20058002639001591
采用参考例3的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(385mg)和参考例29的(2S，5R)-2-甲氧基甲基-5-甲基吡咯烷盐酸盐(215mg)，按照与实施例5同样的方法，获得呈油状物的标题化合物(158mg，30％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.12和1.31(3H，d，J＝6.3Hz)，1.55-2.30(3H，m)，3.24-5.25(6H，m)，3.38和3.40(3H，s)，3.95和3.96(3H，s)，6.73和6.77(1H，s)，7. 22-7.24(1H，m)，7.47-7.49(1H，m)，7.57-7.61(1H，m)，7.70-7.74(1H，m)，8.09-8.13(1H，m)，8.49-8.51(1H，m).
ESI-MS m/z：408(M+H)+.
[实施例26]1-[1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-2，5-二甲基吡咯烷
Figure A20058002639001601
采用参考例4的1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(297mg)和2，5-二甲基吡咯烷(100mg)，按照与实施例5同样的方法，获得呈固体的标题化合物(227mg，61％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.10-1.52(6H，m)，1.57-1.74(2H，m)，1.96-2.35(2H，m)，4.11(3H，s)，4.35-5.16(2H，m)，7.12-7.23(3H，m)，7.59-7.62(1H，m)，7.73-7.83(2H，m)，8.40(1H，d，J＝3.2Hz).
ESI-MSm/z：379(M+H)+.
元素分析：C20H22N6O2
理论值：C，63.48；H，5.86；N，22.21.
实测值：C，63.23；H，5.85；N，22.20.
[实施例27]1-[1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-2-甲基吡咯烷
Figure A20058002639001602
采用参考例4的1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(297mg)和2-甲基吡咯烷(106μl)，按照与实施例5同样的方法，获得呈固体的标题化合物(153mg，42％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.24(3×1/3H，d，J＝6.3Hz)，1.35(3×2/3H，d，J＝6.3Hz)，1.61-2.11(4H，m)，3.70-4.10(2H，m)，4.10(3H，s)，4.44(1×2/3H，dd，J＝10.5，6.3Hz)，5.00(1×1/3H，t，J＝6.3Hz)，7.11-7.15(1H，m)，7.19-7.23(2H，m)，7.59-7.62(1H，m)，7.75(1H，t，J＝7.7Hz)，7.81(1H，d，J＝9.3Hz)，8.40(1H，t，J＝3.7Hz).
ESI-MS m/z：365(M+H)+.
元素分析：C19H20N6O2
理论值：C，62.62；H，5.53；N，23.06.
实测值：C，62.33；H，5.52；N，22.96.
[实施例28]1-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-2，5-二甲基吡咯烷
Figure A20058002639001611
采用参考例3的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(296mg)和2，5-二甲基吡咯烷(100mg)，按照与实施例5同样的方法，获得呈固体的标题化合物(105mg，28％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.10-1.45(6H，m)，1.60-2.15(4H，m)，3.96(3H，s)，4.33(1H，s)，4.85(1H，s)，6.74(1H，d，J＝8.8Hz)，7.20-7.26(2H，m)，7.47(1H，d，J＝7.8Hz)，7.57(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，7.72(1H，td，J＝7.8，1.6Hz)，8.14(1H，d，J＝2.7Hz)，8.50(1H，d，J＝4.6Hz).
ESI-MS m/z：378(M+H)+.
元素分析：C21H23N5O2
理论值：C，66.83；H，6.14；N，18.55.
实测值：C，66.57；H，6.13；N，18.55.
[实施例29]1-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-2-甲基吡咯烷
采用参考例3的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(296mg)和2-甲基吡咯烷(106μl)，按照与实施例5同样的方法，获得呈固体的标题化合物(219mg，60％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.23(3×1/3H，d，J＝6.3Hz)，1.34(3×2/3H，d，J＝6.3Hz)，1.61-2.32(3H，m)，3.70-4.53(3H，m)，3.95(3×2/3H，s)，3.96(3×1/3H，s)，4.44(1×2/3H，dd，J＝10.7，6.3Hz)，5.04(1×1/3H，br s)，6.74(1H，d，J＝8.8Hz)，7.20-7.23(2H，m)，7.47(1H，t，J＝8.1Hz)，7.56-7.61(1H，m)，7.69-7.74(1H，m)，8.14(1H，q，J＝2.9Hz)，8.50(1H，d，J＝4.9Hz).
ESI-MS m/z：364(M+H)+.
元素分析：C20H21N5O2
理论值：C，66.10；H，5.82：N，19.27.
实测值：C，66.09；H，5.76；N，19.34.
[实施例30]1-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-嘧啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-甲基哌嗪
Figure A20058002639001622
采用参考例16的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-嘧啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(50mg)和[N-甲基哌嗪(28μl)，按照与实施例5同样的方法，获得呈固体的标题化合物(51mg，76％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.33(3H，s)，2.43-2.55(4H，m)，3.80-3.90(2H，m)，3.99(3H，s)，4.06-4.13(2H，m)，6.82(1H，d，J＝8.8Hz)，7.34(1H，s)，7.39(1H，dd，J＝5.1，1.2Hz)，7.61(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.15(1H，d，J＝2.7Hz)，8.75(1H，d，J＝5.1Hz)，9.09(1H，d，J＝1.2Hz).
ESI-MS m/z：380(M+H)+.
[实施例31](2S)-1-[1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-2-氟甲基吡咯烷
Figure A20058002639001631
采用参考例4的1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(297mg)和参考例27的(2S)-2-氟甲基吡咯烷盐酸盐(140mg)，按照与实施例5同样的方法，获得呈固体的标题化合物(245mg，64％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.92-2.08(4H，m)，3.71-4.82(5H，m)，4.11(3H，s)，7.12-7.16(1H，m)，7.20-7.27(2H，m)，7.59-7.63(1H，m)，7.73-7.82(2H，m)，8.39-8.42(1H，m).
ESI-MS m/z：383(M+H)+.
[实施例32]1-[5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氟哌啶
Figure A20058002639001641
采用参考例8的5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.230g)和参考例19的4-氟哌啶盐酸盐(0.141g)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.225g，76％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.93-2.00(4H，m)，2.58(3H，s)，2.62(3H，s)，3.69-3.72(1H，m)，3.97-4.10(2H，m)，4.22-4.26(1H，m)，4.87-5.01(1H，m)，7.20-7.24(2H，m)，7.63(1H，dd，J＝8.3，2.7Hz)，8.34(1H，m)，8.42(1H，d，J＝2.7Hz)，8.62(1H，d，J＝1.5Hz).
EI-MS m/z：380(M+).
[实施例33]4-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]吗啉
采用参考例13的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.370g)和吗啉(0.203ml)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.241g，51％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.72-3.85(6H，m)，3.98(3H，s)，4.15-4.18(2H，m)，6.13(1H，d，J＝2.2Hz)，6.80(1H，dd，J＝8.8，0.5Hz)，7.28(1H，s)，7.54(1H，d，J＝2.4Hz)，7.63(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.23-8.24(1H，m)，10.89(1H，br s).
ESI-MS m/z：355(M+H)+.
[实施例34]1-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-3-甲氧基哌啶
Figure A20058002639001651
采用参考例3的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(250mg)和参考例28的3-甲氧基哌啶盐酸盐(166mg)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(285mg，86％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.59-1.63(2H，m)，1.85(1H，m)，2.03(1H，m)，3.31(3/2H，s)，3.35-3.51(3H，m)，3.45(3/2H，s)，3.95-3.95(3H，m)，4.19-4.45(2H，m)，6.75(1H，d，J＝8.8Hz)，7.10-7.14(1H，m)，7.22-7.25(1H，m)，7.40-7.45(1H，m)，7.59(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，7.73-7.69(1H，m)，8.11(1H，s)，8.51(1H，s).
EI-MS m/z：393(M+).
元素分析：C21H21N5O3
理论值：C，64.11；H，5.89；N，17.80.
实测值：C，63.89；H，5.87；N，17.63.
[实施例35]4-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]吗啉
Figure A20058002639001652
采用参考例30的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸(200mg)和吗啉(184μl)，按照与实施例1同样的方法，获得呈泡状物的标题化合物(230mg，84％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.68-3.83(6H，m)，3.98(3H，s)，4.16(2H，br s)，6.03-6.6(1H，m)，6.62-6.65(1H，m)，6.71-6.75(1H，m)，6.79(1H，d，J＝8.8Hz)，6.84(1H，s)，7.61(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.24(1H，d，J＝2.7Hz)，8.41(1H，br s).
FAB-MS m/z：354(M+H)+.
[实施例36]1-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-甲基-3-氧代哌嗪
Figure A20058002639001661
采用参考例31的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.119g)和参考例46的1-甲基哌嗪-2-酮(0.139g)，按照与实施例5同样的方法，获得非晶态的标题化合物(0.094g，59％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.01(3H，s)，3.42-3.50(2H，m)，3.87(3H，s)，3.98(3H，s)，3.95-4.10(1H+1H×1/2，m)，4.36-4.47(1H+1H×1/2，m)，4.80(1H，br)，5.95-6.06(1H，m)，6.78(1H×1/2，s)，6.80(1H×1/2，s)，7.09(1H，br)，7.30(1H，br)，7.59-7.65(1H，m)，8.21(1H，br).
ESI-MS m/z：396(M+H)+.
[实施例37]4-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]吗啉
Figure A20058002639001671
采用参考例31的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.225g)和吗啉(0.164ml)，按照与实施例5同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.225g，81％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.66-3.87(6H，m)，3.87(3H，s)，3.97(3H，s)，4.06-4.15(2H，m)，5.99(1H，d，J＝2.4Hz)，6.78(1H，d，J＝8.8Hz)，7.04(1H，s)，7.29(1H，d，J＝2.4Hz)，7.63(H，dd，J＝8.8，3.0Hz)，8.21(1H，d，J＝3.0Hz).
ESI-MS m/z：369(M+H)+.
[实施例38]1-[1-(6-甲基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-甲基-3-氧代哌嗪
Figure A20058002639001672
采用参考例14的1-(6-甲基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.251g)和参考例46的1-甲基哌嗪-2-酮(0.329g)，按照与实施例5同样的方法，获得非晶态的标题化合物(0.225g，67％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.60(3H，s)，2.98(3H，s)，3.38-3.48(2H+1H×1/2，m)，3.58(3H，s)，4.00(1H，br)，4.39(1H+1H×1/2，br)，4.78(1H，br)，5.86(1H，br)，6.44-6.52(2H，m)，6.78(1H×1/2，s)，6.83(1H×1/2，s)，7.16-7.25(1H，m)，7.55-7.70(1H，m)，8.52(1H×1/2，br)，8.57(1H×1/2，br).
ESI-MS m/z：379(M+H)+.
[实施例39](2S)-1-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]-2-氨基甲酰基吡咯烷
Figure A20058002639001681
采用参考例30的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.250g)和L-脯氨酰胺(prolineamide，0.120g)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.109g，32％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d3)δ：1.77-2.09(4H，m)，3.58(1H，m)，3.90(3H，s)，3.96(1H，m)，4.40(0.5H，dd，J＝8.42，3.85Hz)，5.12(0.5H，J＝8.54，2.87Hz)，5.87(1H，d，J＝2.87Hz)，6.72(1H，m)，6.81(1H，s)，6.93(1H，dd，J＝20.4，8.73Hz)，7.33(1H，s)，7.75(1H，ddd，J＝21.9，8.73，2.7Hz)，8.24(1H，m)，11.05(1H，br).
FAB-MS m/z：381(M+H)+.
[实施例40]4-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]吗啉
采用参考例32的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.250g)和吗啉(110μl)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.162g，53％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.60(3H，s)，3.72-3.79(6H，br)，3.99(3H，s)，4.15(2H，br)，5.90(1H，dd，J＝2.69，1.83Hz)，6.47(1H，t，J＝1.83Hz)，6.51(1H，t，J＝2.56Hz)，6.78(1H，d，J＝8.79Hz)，6.79(1H，s)，7.61(1H，dd，J＝8.79，2.69Hz)，8.24(1H，d，J＝2.69Hz).
FAB-MS m/z：368(M+H)+.
[实施例41]1-[1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]吗啉
采用参考例33的1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.250g)和吗啉(115μl)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.135g，42％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.71(2H，br)，3.80(4H，br)，4.10(2H，br)，4.19(3H，s)，6.19(1H，dd，J＝4.15，2.44Hz)，6.75(1H，dd，J＝4.88，2.19Hz)，6.85(1H，s)，7.03(1H，m)，7.08(1H，d，J＝9.28Hz)，7.55(1H，d，J＝9.28Hz).
FAB-MS m/z：355(M+H)+.
[实施例42]1-[1-(6-甲基-3-哒嗪基)-5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶
Figure A20058002639001692
采用参考例36的1-(6-甲基-3-哒嗪基)-5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.245g)和参考例18的4，4-二氟哌啶盐酸盐(0.217g)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体标题化合物(0.295g，88％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)5：1.97-2.15(4H，m)，2.79(3H，s)，3.63(3H，s)，3.91(2H，br)，4.13(2H，br)，6.11-6.15(1H，m)，6.51-6.57(1H，m)，6.81(1H，s)，6.92-6.97(1H，m)，7.46(1H，d，J＝8.8Hz)，7.61(1H，d，J＝8.8Hz).
ESI-MS m/z：387(M+H)+.
[实施例43]1-[5-(1H-咪唑-2-基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-甲氧基哌啶
Figure A20058002639001701
在参考例43的5-(1H-咪唑-2-基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.210g)的乙醇(5ml)和四氢呋喃(2.5ml)的混合悬浊液中加入1N氢氧化钠水溶液(1.00ml)，室温下搅拌5小时。然后，在反应液中加入1N氢氧化钠水溶液(1.00ml)，搅拌20.5小时。在反应液中加入1N盐酸水溶液(2.00ml)，减压下蒸除反应溶剂，获得5-(1H-咪唑-2-基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸。采用该羧酸和参考例23的4-甲氧基哌啶盐酸盐(0.218g)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(73.7mg，28％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.64-1.77(2H，m)，1.87-1.99(2H，m)，3.38(3H，s)，3.49-3.62(2H，m)，3.78-3.86(1H，m)，3.93-4.03(1H，m)，3.97(3H，s)，4.21-4.28(1H，m)，6.77(1H，dd，J＝8.8，0.5Hz)，7.10(2H，br s)，7.16(1H，s)，7.64(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.26(1H，dd，J＝2.7，0.5Hz)，11.05(1H，br s).
ESI-MS m/z：383(M+H)+.
[实施例44]1-[5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶
Figure A20058002639001711
采用参考例37的5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.740g)和参考例18的4，4-二氟哌啶盐酸盐(0.458g)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.827g，84％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.08-2.10(4H，m)，2.64(3H，s)，3.93(2H，m)，4.20(2H，m)，7.25-7.27(1H，m)，7.32(1H，s)，7.59-7.62(2H，m)，8.00(1H，dd，J＝8.2，2.1Hz)，8.41(1H，d，J＝2.4Hz)，8.70-8.71(1H，m).
EI-MS m/z：408(M+).
[实施例45]1-[5-(5-氨基甲酰基-2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶
室温下，在实施例44的1-[5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶(0.410g)的甲醇(8.2ml)和四氢呋喃(8.2ml)混合溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(5.02ml)，加热回流15分钟。空气冷却后，在反应液中加入水和氯仿-甲醇(10∶1(v/v))混合溶剂分液，减压下蒸除有机层的溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(甲醇-氯仿)精制，获得呈固体的标题化合物(0.237g，55％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.07(4H，m)，3.32(3H，s)，3.79(2H，m)，4.06(2H，m)，7.34-7.36(2H，m)，7.63(1H，br s)，7.69-7.71(1H，m)，7.83-7.85(1H，m)，8.15(1H，br s)，8.27-8.30(1H，m)，8.43(1H，d，J＝2.4Hz)，8.85-8.86(1H，m).
EI-MS m/z：426(M+).
[实施例46]1-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶
采用参考例6的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.231g)和参考例18的4，4-二氟哌啶盐酸盐(0.222g)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(242mg，77％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.05-2.14(4H，m)，3.91-3.95(2H，m)，3.97(3H，s)，4.19-4.22(2H，m)，6.80(1H，dd，J＝8.8，0.5Hz)，7.29(1H，s)，7.59(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.13(1H，dd，J＝2.7，0.7Hz)，8.48(1H，dd，J＝2.4，1.5Hz)，8.52(1H，d，J＝2.4Hz)，8.73(1H，d，J＝1.5Hz).
ESI-MS m/z：401(M+H)+.
元素分析：C19H18F2N6O2
理论值：C，57.00；H，4.53；N，20.99；F，9.49.
实测值：C，56.78；H，4.40；N，20.92；F，9.36.
[实施例47]1-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-甲氧基哌啶
Figure A20058002639001731
采用参考例6的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.231g)和参考例23的4-甲氧基哌啶盐酸盐(0.218g)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(243mg，78％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.63-1.75(2H，m)，1.89-2.00(2H，m)，3.38(3H，s)，3.48-3.S9(2H，m)，3.72-3.79(1H，m)，3.97(3H，s)，4.06-4.12(1H，m)，4.25-4.31(1H，m)，6.79(1H，dd，J＝8.8，0.5Hz)，7.23(1H，s)，7.61(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.12(1H，dd，J＝2.7，0.5Hz)，8.48(1H，dd，J＝2.4，1.5Hz)，8.51(1H，d，J＝2.4Hz)，8.73(1H，d，J＝1.5Hz).
ESI-MS m/z：395(M+H)+.
元素分析：C20H22N6O3
理论值：C，60.90；H，5.62；N，21.31.
实测值：C，60.69；H，5.60；N，21.12.
[实施例48]1-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶
Figure A20058002639001732
采用参考例34的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑-3-羧酸(183mg)和参考例18的4，4-二氟哌啶盐酸盐(116mg)，按照与实施例5同样的方法，获得呈固体的标题化合物(182mg，74％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.04(4H，br s)，3.66(3H，s)，3.90(2H，s)，3.98(3H，s)，4.15(2H，s)，6.69(1H，s)，6.80(1H，d，J＝8.8Hz)，7.00(1H，s)，7.41(1H，s)，7.68(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.24(1H，d，J＝2.7Hz).
ESI-MS m/z：403(M+H)+.
[实施例49]4-[5-(3-羟甲基-1H-吡咯-1-基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]吗啉
Figure A20058002639001741
于0℃冷却下，在参考例38的5-(3-甲酰基-1H-吡咯-1-基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.607g)的甲醇(20ml)和二氯甲烷(10ml)混合溶液中加入硼氢化钠(36.7mg)，搅拌35分钟后，室温下搅拌21小时。在反应液中加入二氯甲烷和饱和氯化铵水溶液分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得5-(3-羟甲基-1H-吡咯-1-基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯。将该乙酯体溶于甲醇(5ml)，加入1N氢氧化钠水溶液(5.5ml)，室温下搅拌20.5小时。在反应液中加入***和1N盐酸水溶液进行分离，在水层加入食盐使其饱和后，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得非晶态的5-(3-羟甲基-1H-吡咯-1-基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.595g，定量)。采用该羧酸(0.298g)和吗啉(0.140ml)，按照与实施例1同样的方法，获得非晶态的标题化合物(217mg，63％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.74-3.83(6H，m)，3.95(3H，s)，4.16-4.19(2H，m)，4.55(2H，s)，6.33(1H，dd，J＝2.9，1.7Hz)，6.62(1H，dd，J＝2.7，2.4Hz)，6.66-6.67(1H，m)，6.73(1H，d，J＝8.8Hz)，6.84(1H，s)，7.32(1H，dd，J＝9.0，2.7Hz)，8.01(1H，d，J＝2.7Hz).
ESI-MS m/z：384(M+H)+.
[实施例50]1-[1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-3，3-二氟吡咯烷
采用参考例4的1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(297mg)和参考例44的3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(144mg)，按照与实施例5同样的方法，获得呈固体的标题化合物(311mg，80％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.35-2.52(2H，m)，3.95(1H，t，J＝7.6Hz)，4.04(1H，t，J＝13.1Hz)，4.12(3H，s)，4.33(1H，t，J＝7.4Hz)，4.42(1H，t，J＝12.9Hz)，7.15(1H，t，J＝9.8Hz)，7.22(1H，dd，J＝7.6，4.9Hz)，7.27(1H，s)，7.62(1H，d，J＝7.8Hz)，7.73-7.79(2H，m)，8.40(1H，d，J＝4.9Hz).
ESI-MS m/z：387(M+H)+.
[实施例51]1-[1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-甲氧基哌啶
Figure A20058002639001752
采用参考例39的1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(500mg)和参考例23的4-甲氧基哌啶盐酸盐(372mg)，按照与实施例5同样的方法，获得呈固体的标题化合物(236mg，36％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.60(2H，br)，1.96(2H，br)，2.33(3H，s)，3.38(3H，s)，3.51(2H，br)，3.71(1H，br)，4.09(4H，br)，4.24(1H，br)，7.02(1H，s)，7.12(1H，d，J＝9.16Hz)，7.45(1H，d，J＝7.94Hz)，7.54(1H，m)，7.81(1H，d，J＝9.16Hz)，8.25(1H，s).
FAB-MS m/z：409(M+H)+.
[实施例52]4-[1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]吗啉
Figure A20058002639001761
采用参考例39的1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(500mg)和吗啉(210μl)，按照与实施例5同样的方法，获得呈固体的标题化合物(279mg，45％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.33(3H，s)，3.72(2H，br)，3.81-3.83(4H，br)，4.12(5H，br)，7.10(1H，s)，7.12(1H，d，J＝9.16Hz)，7.47(1H，d，J＝7.94Hz)，7.54(1H，dd，J＝7.94，1.83Hz)，7.75(1H，d，J＝9.16Hz)，8.23(1H，d，J＝1.83Hz).
FAB-MS m/z：381(M+H)+.
[实施例53]1-[1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-甲基哌嗪
采用参考例39的1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(500mg)和N-甲基哌嗪(270μl)，按照与实施例5同样的方法，获得呈固体的标题化合物(220mg，34％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.33(6H，s)，2.44(2H，br)，2.51(2H，br)，3.85(2H，br)，4.07(2H，br)，4.12(3H，s)，7.06(1H，s)，7.12(1H，d，J＝9.28Hz)，7.46(1H，d，J＝7.94Hz)，7.54(1H，d，J＝7.94Hz)，7.79(1H，d，J＝9.28Hz)，8.24(1H，s).
FAB-MS m/z：394(M+H)+.
[实施例54]1-[1-(6-甲基-3-吡啶基)-5-(4-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-甲氧基哌啶
Figure A20058002639001772
采用参考例40的1-(6-甲基-3-吡啶基)-5-(4-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(300mg)和参考例23的4-甲氧基哌啶盐酸盐(227mg)，按照与实施例5同样的方法，获得非晶态的标题化合物(219mg，54％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.69(2H，br s)，1.94(2H，br s)，2.36(3H，s)，2.58(3H，s)，3.38(3H，s)，3.50(2H，m)，3.74(1H，m)，4.09(1H，br s)，4.26(1H，br s)，7.05(1H，s)，7.07(1H，s)，7.17(1H，d，J＝8.18Hz)，7.30(1H，s)，7.62(1H，dd，J＝8.18，2.56Hz)，8.34(1H，d，J＝5.01Hz)，8.39(1H，d，H＝2.56Hz).
FAB-MS m/z：392(M+H)+.
[实施例55]4-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羰基]吗啉
Figure A20058002639001781
采用参考例41的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.250g)和吗啉(0.105ml)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.174g，56％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.58(3H，s)，3.74-3.83(6H，m)，3.97(3H，s)，4.15-4.17(2H，m)，6.79(1H，d，J＝8.8Hz)，7.24(1H，s)，7.59-7.62(1H，m)，8.12(1H，d，J＝2.4Hz)，8.36(1H，d，J＝1.5Hz)，8.59(1H，d，J＝1.5Hz).
EI-MS m/z：380(M+).
元素分析：C19H20N6O3·0.25H2O
理论值：C，59.29；H，5.37；N，21.83.
实测值：C，59.33；H，5.21；N，21.73.
[实施例56]1-[5-(5-氰基-2-吡嗪基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶
Figure A20058002639001782
1)1-[5-(5-叔丁氧基羰基氨基-2-吡嗪基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶
采用参考例42的5-(5-叔丁氧基羰基氨基-2-吡嗪基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.290g)和参考例18的4，4-二氟哌啶盐酸盐(0.133g)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的1-[5-(5-叔丁氧基羰基氨基-2-吡嗪基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶(0.306g，84％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.54(9H，s)，2.08(4H，m)，3.92(2H，m)，3.97(3H，s)，4.20(2H，m)，6.78(1H，dd，J＝8.8，0.7Hz)，7.17(1H，s)，7.40(1H，s)，7.60(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，8.11-8.12(1H，m)，8.33(1H，d，J＝1.5Hz)，9.17(1H，d，J＝1.5Hz).
EI-MS m/z：515(M+).
2)标题化合物
室温下，在1-[5-(5-叔丁氧基羰基氨基-2-吡嗪基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶(0.300g)的二氯甲烷(6ml)溶液中加入三氟乙酸(3ml)，搅拌105分钟。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(甲醇-氯仿)精制，获得呈固体的标题化合物(0.189g，77％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.08(4H，m)，3.92(2H，m)，3.96(3H，s)，4.19(2H，m)，4.78(2H，br s)，6.78(1H，d，J＝8.8Hz)，7.06(1H，s)，7.59(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，7.87(1H，d，J＝1.5Hz)，8.10(1H，d，J＝1.5Hz)，8.14(1H，d，J＝2.7Hz).
EI-MS m/z：415(M+).
元素分析：C19H19F2N7O2·0.25H2O
理论值：C，54.35；H，4.68；N，23.35；F，9.05.
实测值：C，54.61；H，4.50；N，23.24；F，9.31.
[实施例57]4-[5-(5-氰基-2-吡嗪基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]吗啉
Figure A20058002639001801
1)4-[5-(5-叔丁氧基羰基氨基-2-吡嗪基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]吗啉
采用参考例42的5-(5-叔丁氧基羰基氨基-2-吡嗪基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.290g)和吗啉(0.0919ml)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的4-[5-(5-叔丁氧基羰基氨基-2-吡嗪基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]吗啉(0.282g，83％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.54(9H，s)，3.74-3.83(6H，m)，3.97(3H，s)，4.16(2H，m)，6.78(1H，dd，J＝8.8，0.7Hz)，7.17(1H，s)，7.44(1H，s)，7.60(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.11-8.12(1H，m)，8.33(1H，d，J＝1.5Hz)，9.17(1H，d，J＝1.5Hz).
EI-MS m/z：481(M+).
2)标题化合物
采用4-[5-(5-叔丁氧基羰基氨基-2-吡嗪基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]吗啉(0.276g)，按照与实施例56的2)同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.186g，84％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.73-3.82(6H，m)，3.96(3H，s)，4.14(2H，m)，4.79(2H，br s)，6.76-6.78(1H，m)，7.07(1H，s)，7.59(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，7.87(1H，d，J＝1.5Hz)，8.10(1H，d，J＝1.5Hz)，8.13-8.14(1H，m).
EI-MS m/z：381(M+).
元素分析：C18H19N7O3·0.25H2O
理论值：C，56.02；H，5.09；N，25.41.
实测值：C，56.14；H，4.95；N，25.12.
[实施例58]1-[1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶
采用参考例33的1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸(200mg)和参考例18的4，4-二氟哌啶盐酸盐(133mg)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(117mg，43％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.07(4H，m)，3.91(2H，m)，4.15(2H，m)，4.19(3H，s)，6.20(1H，dt，J＝2.69，1.59Hz)，6.75(1H，dd，J＝4.76，2.69Hz)，6.85(1H，s)，7.04(1H，dt，J＝2.81，1.83Hz)，7.09(1H，d，J＝9.28Hz)，7.55(1H，d，J＝9.28Hz)，8.34(1H，br).
FAB-MS m/z：389(M+H)+.
[实施例59]1-[1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-甲氧基哌啶
Figure A20058002639001812
采用参考例33的1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸(200mg)和参考例23的4-甲氧基哌啶盐酸盐(128mg)，按照与实施例1同样的方法，获得非晶态的标题化合物(177mg，66％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.66(2H，m)，1.93(2H，m)，3.37(3H，s)，3.50(2H，m)，3.67(1H，m)，4.10(1H，m)，4.18(3H，s)，4.24(1H，m)，6.19(1H，d，J＝1.47Hz)，6.74(1H，dd，J＝4.76，2.69Hz)，6.78(1H，s)，7.04(1H，s)，7.08(1H，d，J＝9.28Hz)，7.60(1H，d，J＝9.28Hz)，8.52(1H，br).
FAB-MS m/z：383(M+H)+.
[实施例60]1-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-甲基-3-氧代哌嗪
Figure A20058002639001821
采用参考例32的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸(250mg)和参考例46的1-甲基哌嗪-2-酮(115mg)，按照与实施例1同样的方法，获得非晶态的标题化合物(159mg，45％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.01(3H，s)，3.46(2H，t，J＝5.49Hz)，3.60(3H，s)，3.99(3H，s)，4.02(1.5H，m)，4.42(1.5H，br)，4.81(1H，br)，5.91(1H，s)，6.46(1H，br)，6.51(1H，t，J＝2.44Hz)，6.80(2H，m)，7.64(1H，m)，8.24(1H，s).
FAB-MS m/z：395(M+H)+.
[实施例61]4-[5-(2-甲基唑-4-基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]吗啉
Figure A20058002639001831
采用参考例45的5-(2-甲基唑-4-基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(95.9mg)和吗啉(0.0673ml)，按照与实施例1同样的方法，获得呈油状物的标题化合物(7.4mg，0.2％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.44(3H，s)，2.64(3H，s)，3.65-3.85(6H，m)，4.08(2H，br)，7.08(1H，s)，7.23-7.32(2H，m)，7.70(1H，dd，J＝8.3，2.7Hz)，8.56(1H，d，J＝2.7Hz).
FAB-MS m/z：354(M+H)+.
[实施例62](2S)-1-[5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-1-(6-甲基-3-哒嗪基)-1H-吡唑-3-羰基]-2-氟甲基吡咯烷
Figure A20058002639001832
采用参考例3 6的5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-1-(6-甲基-3-哒嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.244g)和参考例27的(2S)-2-氟甲基吡咯烷盐酸盐(0.180g)，按照与实施例1同样的方法，获得非晶态的标题化合物(0.203g，64％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.85-2.19(4H，m)，2.78(3H，s)，3.60-3.82(1H×2/3，m)，3.63(3H，s)，3.96-4.07(1H+1H×1/3，m)，4.32-4.81(2H+1H×2/3，m)，5.07-5.22(1H×1/3，m)，6.12-6.18(1H，m)，6.53-6.57(1H，m)，6.90-7.03(2H，m)，7.42-7.50(1H，m)，7.64-7.69(1H，m).
ESI-MS m/z：369(M+H)+.
[实施例63]1-[5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-1-(6-甲基-3-哒嗪基)-1H-吡唑-3-羰基]-3，3-二氟氮杂环丁烷
Figure A20058002639001841
采用参考例36的5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-1-(6-甲基-3-哒嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.248g)和3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(0.173g，C.W.Robert等，MERCK SHARP&DOHME LIMITED，WO00/47582)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.243g，78％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.80(3H，s)，3.62(3H，s)，4.51(2H，t，J＝12.0Hz)，4.91(2H，t，J＝12.0Hz)，6.05-6.12(1H，m)，6.50-6.54(1H，m)，6.90-6.96(1H，m)，6.97(1H，s)，7.47(1H，d，J＝8.8Hz)，7.61(1H，d，J＝8.8Hz).
FAB-MS m/z：359(M+H)+.
[实施例64]1-[1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-3，3-二氟氮杂环丁烷
Figure A20058002639001842
采用参考例4的1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.254g)和3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(0.168g，C.W.Robert等，MERCK SHARP&DOHME LIMITED，WO00/47582)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.232g，73％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.12(3H，s)，4.54(2H，t，J＝11.9Hz)，4.94(2H，t，J＝11.9Hz)，7.15(1H，d，J＝9.0Hz)，7.20-7.35(2H，m)，7.61(1H，d样，J＝7.1Hz)，7.73-7.82(2H，m)，8.38(1H，d样，J＝4.9Hz).
FAB-MS m/z：373(M+H)+.
[实施例65]1-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-甲基-3-氧代哌嗪
Figure A20058002639001851
采用参考例6的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.231g)和参考例46的4-甲基哌嗪-2-酮(0.267g)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.252g，78％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.03(3H，s)，3.46-3.50(2H，m)，3.97(3H，s)，4.04-4.07(1H，m)，4.41-4.45(2H，m)，4.84(1H，brs)，6.80(1H，d，J＝8.8Hz)，7.31-7.36(1H，m)，7.56-7.65(1H，m)，8.09-8.15(1H，m)，8.47-8.52(2H，m)，8.72-8.75(1H，m).
ESI-MS m/z：394(M+H)+.
[实施例66]1-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-甲氧基哌啶
Figure A20058002639001852
采用参考例13的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.370g)和参考例23的4-甲氧基哌啶盐酸盐(0.359g)，按照与实施例1同样的方法，获得非晶态的标题化合物(0.222g，43％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.61-1.74(2H，m)，1.89-2.00(2H，m)，3.38(3H，s)，3.47-3.58(2H，m)，3.72-3.79(1H，m)，3.97(3H，s)，4.07-4.13(1H，m)，4.27-4.33(1H，m)，6.12(1H，d，J＝2.2Hz)，6.79(1H，d，J＝8.8Hz)，7.19(1H，s)，7.53(1H，d，J＝2.4Hz)，7.64(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.24(1H，d，J＝2.4Hz).
ESI-MS m/z：383(M+H)+.
[实施例67]1-[1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶
Figure A20058002639001861
采用参考例47的1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.30g)和参考例18的4，4-二氟哌啶盐酸盐(0.182g)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.314g，79％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.08-2.09(4H，m)，2.59(3H，s)，3.92-3.94(2H，m)，4.09-4.19(2H，m)，4.12(3H，s)，7.17-7.19(2H，m)，7.84(1H，d，J＝9.3Hz)，8.29-8.30(1H，m)，8.70(1H，d，J＝1.5Hz).
EI-MS m/z：415(M+).
[实施例68]4-[1-(6-甲基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]吗啉
Figure A20058002639001871
采用参考例48的1-(6-甲基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.245g)和吗啉(0.109ml)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.228g，75％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.34(3H，s)，2.59(3H，s)，3.73-3.83(6H，m)，4.14(2H，m)，7.11(1H，s)，7.19(1H，d，J＝8.4Hz)，7.33(1H，d，J＝8.0Hz)，7.51-7.53(1H，m)，7.61-7.64(1H，m)，8.33-8.38(2H，m).
ESI-MS m/z：364(M+H)+.
[实施例69]1-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-1，2，4-***-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶
Figure A20058002639001872
室温下，在参考例49的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-1，2，4-***-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(68mg)的四氢呋喃(10ml)和水(5ml)的混合溶液中加入氢氧化锂-水合物(26mg)，彻夜搅拌。减压下蒸除反应液溶剂，获得1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-1，2，4-***-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸锂盐。室温下，对该锂盐、参考例18的4，4-二氟哌啶盐酸盐(65mg)、1-羟基苯并***(28mg)、三乙胺(144μl)及3-(3-二甲基氨基丙基)-1-乙基碳二亚胺盐酸盐(79mg)的二氯甲烷(20m1)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)混合溶液进行彻夜搅拌。减压下蒸除反应液的溶剂，所得残渣用硅胶薄层色谱法(甲醇-氯仿)精制，获得非晶态的标题化合物(46mg，55％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.08(4H，br s)，3.90(5H，s)，3.98(3H，s)，4.16(2H，s)，6.81(1H，d，J＝8.5Hz)，7.30(1H，s)，7.70(1H，dd，J＝8.9，2.6Hz)，7.99(1H，s)，8.23(1H，d，J＝2.7Hz).
ESI-MS m/z：404(M+H)+.
[实施例70](2S)-1-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羰基]-2-氟甲基吡咯烷
Figure A20058002639001881
采用参考例6的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸(297mg)和参考例27的(2S)-2-氟甲基吡咯烷盐酸盐(140mg)，按照与实施例5同样的方法，获得呈固体的标题化合物(140mg，37％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.59-2.08(4H，m)，3.70-5.19(5H，m)，3.97(3H，s)，6.77和6.80(合并1H，s)，7.37和7.40(合并1H，s)，7.57-7.62(1H，m)，8.11-8.14(1H，m)，8.46-8.52(2H，m)，8.75和8.77(合并1H，s).
ESI-MS m/z：383(M+H)+.
[实施例71](2S)-1-[1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羰基]-2-氟甲基吡咯烷
Figure A20058002639001882
采用参考例12的1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸(298mg)和参考例27的(2S)-2-氟甲基吡咯烷盐酸盐(140mg)，按照与实施例5同样的方法，获得呈固体的标题化合物(166mg，43％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.95-2.17(4H，m)，3.72-5.20(5H，m)，4.11(3H，s)，7.17和7.19(合并1H，d，J＝9.2Hz)，7.32和7.37(合并1H，s)，7.87和7.89(合并1H，d，J＝9.2Hz)，8.42-8.44(1H，m)，8.52-8.54(1H，m)，8.85和8.86(合并1H，d，J＝1.2Hz).
ESI-MS m/z：384(M+H)+.
[实施例72]1-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-甲氧基哌啶
Figure A20058002639001891
采用参考例32的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸(200mg)和参考例23的4-甲氧基哌啶盐酸盐(160mg)，按照与实施例1同样的方法，获得非晶态的标题化合物(130mg，48％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.67(2H，m)，1.94(2H，m)，3.38(3H，s)，3.49(2H，m)，3.72(1H，m)，3.98(3H，s)，4.10(1H，br)，4.29(1H，br)，6.04(1H，dt，J＝2.69，1.59Hz)，6.64(1H，dt，J＝2.69，1.83Hz)，6.73(1H，dd，J＝4.26，2.69Hz)，6.77(1H，s)，6.79(1H，d，J＝8.79Hz)，7.61(1H，dd，J＝8.79，2.69Hz)，8.24(1H，d，J＝2.08Hz)，8.39(1H，br).
FAB-MS m/z：382(M+H)+.
[实施例73]1-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-甲氧基哌啶
Figure A20058002639001901
采用参考例34的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑-3-羧酸(150mg)和参考例23的4-甲氧基哌啶盐酸盐(91mg)，按照与实施例5同样的方法，获得呈固体的标题化合物(133mg，67％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.65(2H，br s)，1.93(2H，br s)，3.36(3H，s)，3.46-3.50(2H，m)，3.65(4H，s)，3.97(3H，s)，4.09(1H，br s)，4.23(1H，br s)，6.68(1H，d，J＝1.2Hz)，6.79(1H，d，J＝8.8Hz)，6.93(1H，s)，7.40(1H，s)，7.70(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.24(1H，d，J＝2.7Hz).
ESI-MS m/z：397(M+H)+.
[实施例74]1-[1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-甲基哌嗪
Figure A20058002639001902
采用参考例33的1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸(200mg)和N-甲基哌嗪(116μl)，按照与实施例1同样的方法，获得非晶态的标题化合物(86mg，30％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.32(3H，s)，2.43(2H，br)，2.50(2H，br)，3.84(2H，br)，4.05(2H，br)，4.18(3H，s)，6.19(1H，s)，6.74(1H，dd，J＝4.64，2.69Hz)，6.81(1H，s)，7.03(1H，s)，7.08(1H，d，J＝9.16Hz)，7.58(1H，d，J＝9.16Hz)，8.45(1H，br).
FAB-MS m/z：368(M+H)+.
[实施例75]4-[5-(3-氨基甲酰基-1H-吡咯-1-基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]吗啉
Figure A20058002639001911
室温下，在参考例52的5-(3-氨基甲酰基-1H-吡咯-1-基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.123g)的乙醇(5ml)和四氢呋喃(5ml)混合溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(1.00ml)，搅拌5.5小时。在反应液中加入1N盐酸水溶液(1.00ml)后，减压下蒸除反应溶剂，获得5-(3-氨基甲酰基-1H-吡咯-1-基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸。采用该羧酸和吗啉(55.0μl)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(98.0mg，69％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.74-3.83(6H，m)，3.95(3H，s)，4.16-4.19(2H，m)，5.55(2H，br s)，6.53(1H，dd，J＝2.9，1.7Hz)，6.66(1H，dd，J＝3.1，2.3Hz)，6.74(1H，d，J＝8.8Hz)，6.91(1H，s)，7.26-7.27(1H，m)，7.32(1H，dd，J＝8.9，2.8Hz)，8.02(1H，d，J＝2.4Hz).
ESI-MS m/z：397(M+H)+.
[实施例76]1-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]-2-氨基甲酰基吡唑烷
Figure A20058002639001912
1)1-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]-2-叔丁氧基羰基吡唑烷
采用参考例30的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.444g)和吡唑烷-1-羧酸叔丁酯(0.403g，Y.Endo等，Bioorg.Med.Chem.，2002， 10，953)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的1-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]-2-叔丁氧基羰基吡唑烷(566mg，82％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.42(9H，s)，2.11(2H，br s)，3.25(1H，br s)，3.49(1H，br s)，3.97(3H，s)，4.10(1H，br s)，4.35(1H，br s)，6.02-6.04(1H，m)，6.60(1H，br s)，6.71-6.73(1H，m)，6.77(1H，d，J＝8.5Hz)，6.88(1H，br s)，7.64(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.23(1H，d，J＝2.2Hz)，8.38(1H，br s).
ESI-MS m/z：439(M+H)+.
2)1-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]吡唑烷
采用1-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]-2-叔丁氧基羰基吡唑烷(0.549g)，按照与实施例6的2)同样的方法，获得非晶态的1-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]吡唑烷(378mg，89％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.14(1H，br s)，2.23(1H，br s)，3.16-3.20(2H，m)，3.80(1H，br s)，3.97(3H，s)，4.14(1H，br s)，4.92(1H，br s)，6.04-6.06(1H，m)，6.63(1H，br s)，6.71-6.73(1H，m)，6.77(1H，d，J＝8.8Hz)，6.95(1H，s)，7.62-7.66(1H，m)，8.26(1H，d，J＝2.2Hz)，8.33(1H，brs).
ESI-MS m/z：339(M+H)+.
3)标题化合物
室温下，在1-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]吡唑烷(0.378g)的1，4-二烷(2.5ml)溶液中加入异氰酸三甲基甲硅烷酯(1.77ml)，在封管中于外温115℃下搅拌3小时。空气冷却后，在反应液中加入甲醇，减压下蒸除反应溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(甲醇-二氯甲烷)精制，获得呈固体的标题化合物(280mg，65％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.93-2.00(2H，m)，3.30(2H，br s)，3.92(3H，s)，5.86-5.88(2H，m)，6.65-6.66(2H，m)，6.73-6.75(1H，m)，6.81(1H，s)，6.94(1H，d，J＝8.5Hz)，7.75(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.22(1H，d，J＝2.2Hz)，11.05(1H，br s).ESI-MS m/z：382(M+H)+.
[实施例77]1-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-甲基-3-氧代哌嗪
Figure A20058002639001931
采用参考例13的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.393g)和参考例6的1-甲基哌嗪-2-酮(0.469g)，按照与实施例1同样的方法，获得非晶态的标题化合物(217mg，38％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.02(3H，s)，3.46-3.49(2H，m)，3.98(3H，s)，4.03-4.07(1H，m)，4.44(2H，br s)，4.84(1H，br s)，6.15(1H，br s)，6.80(1H，d，J＝9.0Hz)，7.23(1/2H，br s)，7.31(1/2H，br s)，7.54(1H，br s)，7.60-7.67(1H，m)，8.20-8.26(1H，m).
ESI-MS m/z：382(M+H)+.
[实施例78]1-[5-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-甲氧基哌啶
Figure A20058002639001941
室温下，在参考例51的5-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.353g)的乙醇(10ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(3.50ml)，搅拌3小时。在反应液中加入1N盐酸水溶液(3.50ml)，减压下蒸除反应液溶剂，获得5-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸。采用该羧酸体和参考例23的4-甲氧基哌啶盐酸盐(0.293g)，按照与实施例1同样的方法，获得非晶态的标题化合物(0.193g，45％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.60-1.73(2H，m)，1.86-1.98(2H，m)，2.35(3H，s)，3.37(3H，s)，3.46-3.57(2H，m)，3.65-3.72(1H，m)，3.96(3H，s)，4.02-4.08(1H，m)，4.15-4.22(1H，m)，6.49(1H，s)，6.78(1H，d，J＝8.8Hz)，6.89(1H，s)，7.62(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.21(1H，d，J＝2.7Hz).
ESI-MS m/z：397(M+H)+.
[实施例79]1-[5-(5-氰基-2-吡嗪基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氟哌啶
Figure A20058002639001942
1)1-[5-(5-叔丁氧基羰基氨基-2-吡嗪基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氟哌啶
采用参考例42的5-(5-叔丁氧基羰基氨基-2-吡嗪基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.200g)和参考例19的4-氟哌啶盐酸盐(0.135g)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的1-[5-(5-叔丁氧基羰基氨基-2-吡嗪基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氟哌啶(0.230g，95％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)5：1.54(9H，s)，1.92-1.99(4H，m)，3.70-4.08(3H，m)，3.97(3H，s)，4.21-4.25(1H，m)，4.86-4.99(1H，m)，6.77(1H，d，J＝8.8Hz)，7.13(1H，s)，7.45(1H，s)，7.60(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.12(1H，d，J＝2.7Hz)，8.33(1H，d，J＝1.5Hz)，9.17(1H，d，J＝1.5Hz).
EI-MS m/z：497(M+).
2)标题化合物
采用1-[5-(5-叔丁氧基羰基氨基-2-吡嗪基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-氟哌啶(0.225g)，按照与实施例56的2)同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.117g，65％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.92-1.99(4H，m)，3.70(1H，m)，3.92-4.07(2H，m)，3.96(3H，s)，4.20-4.23(1H，m)，4.81(2H，brs)，4.85-4.99(1H，m)，6.77(1H，d，J＝8.8Hz)，7.03(1H，s)，7.60(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，7.88(1H，s)，8.10(1H，s)，8.14(1H，d，J＝2.7Hz).
EI-MS m/z：397(M+).
[实施例80]1-[5-(5-氰基-2-吡嗪基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-甲氧基哌啶
Figure A20058002639001951
1)1-[5-(5-叔丁氧基羰基氨基-2-吡嗪基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-甲氧基哌啶
采用参考例42的5-(5-叔丁氧基羰基氨基-2-吡嗪基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.200g)和参考例23的4-甲氧基哌啶盐酸盐(0.147g)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的1-[5-(5-叔丁氧基羰基氨基-2-吡嗪基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-甲氧基哌啶(0.211g，85％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.54(9H，s)，1.69-1.86(4H，m)，3.38(3H，s)，3.47-3.57(2H，m)，3.72-3.78(1H，m)，3.96(3H，s)，4.09(1H，m)，4.26(1H，m)，6.77(1H，d，J＝8.8Hz)，7.11(1H，s)，7.38(1H，s)，7.61(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.11-8.12(1H，m)，8.32(1H，d，J＝1.5Hz)，9.16(1H，d，J＝1.5Hz).
EI-MS m/z：509(M+).
2)标题化合物
采用1-[5-(5-叔丁氧基羰基氨基-2-吡嗪基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-甲氧基哌啶(0.206g)，按照与实施例56的2)同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.125g，75％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.67-1.94(4H，m)，3.38(3H，s)，3.45-3.55(2H，m)，3.71-3.75(1H，m)，3.95(3H，s)，4.09(1H，m)，4.28(1H，m)，4.81(2H，br s)，6.77(1H，d，J＝8.8Hz)，7.00(1H，s)，7.61(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，7.87-7.88(1H，m)，8.09(1H，d，J＝1.5Hz)，8.14(1H，d，J＝2.7Hz).
EI-MS m/z：409(M+).
[实施例81]1-[5-(5-氰基-2-吡嗪基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-甲基哌嗪
Figure A20058002639001971
1)1-[5-(5-叔丁氧基羰基氨基-2-吡嗪基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-甲基哌嗪
采用参考例42的5-(5-叔丁氧基羰基氨基-2-吡嗪基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.200g)和N-甲基哌嗪(0.108ml)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的1-[5-(5-叔丁氧基羰基氨基-2-吡嗪基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-甲基哌嗪(0.146g，61％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.54(9H，s)，2.34(3H，s)，2.48-2.53(4H，m)，3.86(2H，m)，3.96(3H，s)，4.12(2H，m)，6.77(1H，d，J＝8.8Hz)，7.14(1H，s)，7.39(1H，s)，7.61(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.11(1H，d，J＝2.7Hz)，8.32(1H，d，J＝1.5Hz)，9.16(1H，d，J＝1.5Hz).
EI-MS m/z：494(M+).
2)标题化合物
采用1-[5-(5-叔丁氧基羰基氨基-2-吡嗪基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-甲基哌嗪(0.141g)，按照与实施例56的2)同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.0799g，71％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.33(3H，s)，2.46-2.51(4H，m)，3.85(2H，m)，3.95(3H，s)，4.09(2H，m)，4.76(2H，s)，6.75-6.77(1H，m)，7.02(1H，s)，7.60(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，7.86(1H，d，J＝1.5Hz)，8.09(1H，d，J＝1.5Hz)，8.12-8.13(1H，m).
EI-MS m/z：394(M+).
[实施例82]1-[5-(5-氨基-2-吡嗪基)-1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1H-吡唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶
Figure A20058002639001981
1)1-[5-(5-叔丁氧基羰基氨基-2-吡嗪基)-1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1H-吡唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶
采用参考例53的5-(5-叔丁氧基羰基氨基-2-吡嗪基)-1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.350g)和参考例18的4，4-二氟哌啶盐酸盐(0.200g)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的1-[5-(5-叔丁氧基羰基氨基-2-吡嗪基)-1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1H-吡唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶(0.400g，92％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.54(9H，s)，2.09(4H，m)，3.93(2H，m)，4.13(3H，s)，4.17(2H，m)，7.14(1H，s)，7.17(1H，d，J＝9.3Hz)，7.67(1H，s)，7.80(1H，d，J＝9.3Hz)，8.49(1H，d，J＝1.5Hz)，9.11(1H，m).
EI-MS m/z：516(M+).
2)标题化合物
采用1-[5-(5-叔丁氧基羰基氨基-2-吡嗪基)-1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1H-吡唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶(0.390g)，按照与实施例56的2)同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.268g，85％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.01-2.10(4H，m)，3.78(2H，m)，4.06(2H，m)，4.06(3H，s)，6.74(2H，s)，7.09(1H，s)，7.44(1H，d，J＝9.2Hz)，7.65(1H，m)，7.94(1H，d，J＝9.2Hz)，8.24(1H，m).
ESI-MS m/z：417(M+H+).
[实施例83]1-[1-(6-甲基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-甲基-3-氧代哌嗪
Figure A20058002639001991
采用参考例48的1-(6-甲基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.245g)和参考例46的1-甲基哌嗪-2-酮(0.285g)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.156g，48％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.34(3H，s)，2.60(3H，s)，3.02(3H，s)，3.48(2H，m)，4.05(1H，m)，4.42-4.44(2H，m)，4.84(1H，m)，7.15-7.36(3H，m)，7.51-7.72(2H，m)，8.33-8.43(2H，m).
FAB-MS m/z：391(M+H+).
[实施例84](2S)-1-[1-(6-甲基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-2-氨基甲酰基吡咯烷
Figure A20058002639001992
采用参考例48的1-(6-甲基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.245g)和L-脯氨酰胺(0.190g)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.182g，56％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.97-2.46(4H，m)，2.34(3H，s)，2.57-2.60(3H，m)，3.84-4.20(2H，m)，4.86-5.30(1H，m)，5.46-5.53(1H，m)，6.22-7.04(1H，m)，7.19-7.24(2H，m)，7.35-7.37(1H，m)，7.52-7.55(1H，m)，7.63-7.72(1H，m)，8.25-8.40(2H，m).
ESI-MS m/z：391(M+H+).
[实施例85]4-[1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羰基]吗啉
采用参考例47的1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.250g)和吗啉(0.105ml)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.157g，51％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.58(3H，s)，3.72-3.84(6H，m)，4.09-4.10(2H，m)，4.12(3H，s)，7.16-7.19(2H，m)，7.84(1H，d，J＝9.2Hz)，8.29(1H，m)，8.70-8.71(1H，m)
ESI-MS m/z：382(M+H+).
[实施例86]4-[5-(5-甲氧基唑-2-基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]吗啉
Figure A20058002639002002
采用参考例50的5-(5-甲氧基唑-2-基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(14.9mg)和吗啉(0.0150ml)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(9.2mg，50％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.65(3H，s)，3.66-3.85(6H，m)，3.90(3H，s)，4.10(2H，br)，6.12(1H，s)，7.25-7.32(2H，m)，7.75(1H，dd，J＝8.3，2.7Hz)，8.63(1H，d，J＝2.7Hz).
ESI-MS m/z：370(M+H)+.
[实施例87](2R)-1-[1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-2-氟甲基吡咯烷
采用参考例4的1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(297mg)和参考例54的(2R)-2-氟甲基吡咯烷盐酸盐(140mg)，按照与实施例5同样的方法，获得呈固体的标题化合物(240mg，63％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.92-2.08(4H，m)，3.71-4.82(5H，m)，4.12(3H，s)，7.14(1H，dd，J＝9.3，5.9Hz)，7.20-7.25(2H，m)，7.59-7.63(1H，m)，7.73-7.82(2H，m)，8.40-8.42(1H，m).
ESI-MS m/z：383(M+H)+.
[实施例88](2S)-1-[1-(6-甲基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]-2-氨基甲酰基吡咯烷
Figure A20058002639002012
采用参考例14的1-(6-甲基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸(250mg)和L-脯氨酰胺(121mg)，按照与实施例1同样的方法，获得非晶态的标题化合物(127mg，34％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.99-2.10(3H，br)，2.60(3H，s)，3.61(3H，s)，4.10(1H，m)，4.86(1H，d，J＝5.24Hz)，5.38(1H，br)，5.89(1H，t，J＝2.08Hz)，6.52(2H，m)，6.91(1H，s)，7.21(1H，d，J＝8.30Hz)，7.66(1H，d，J＝5.62Hz)，8.59(1H，s).
FAB-MS m/z：379(M+H)+.
[实施例89]1-[5-[1-(2-氨基)乙基-1H-吡咯-3-基]-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶
Figure A20058002639002021
1)4，4-二氟-1-[1-(6-甲基吡啶-3-基)-5-(1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶
采用参考例58的3)的1-(6-甲基吡啶-3-基)-5-(1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.335g)和参考例18的4，4-二氟哌啶盐酸盐(0.316g)，按照与实施例1同样的方法，获得非晶态的4，4-二氟-1-[1-(6-甲基吡啶-3-基)-5-(1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶(0.465g，定量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.02-2.15(4H，m)，2.63(3H，s)，3.90(2H，br)，4.19(2H，br)，6.01-6.05(1H，m)，6.66-6.70(1H，m)，6.72-6.77(1H，m)，6.83(1H，s)，7.22(1H，d，J＝8.3Hz)，7.65(1H，dd，J＝2.5，8.3Hz)，8.42(1H，br)，8.57(1H，d，J＝2.5Hz)
EI-MS m/z：371(M+).
2)1-[5-(1-烯丙基-1H-吡咯-3-基)-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶
于0℃，在上述4，4-二氟-1-[1-(6-甲基吡啶-3-基)-5-(1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶(0.465g)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入氢化钠(41.0mg)，搅拌10分钟。在反应液中加入烯丙基碘(0.171ml)，室温下搅拌1小时。在反应液中加入水和乙酸乙酯分液。水层用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤合并的有机层后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)精制，获得呈油状物的1-[5-(1-烯丙基-1H-吡咯-3-基)-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶(0.420g，82％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.00-2.16(4H，m)，2.63(3H，s)，3.90(2H，br)，4.19(2H，br)，4.39-4.45(2H，m)，5.02-5.14(1H，m)，5.18-5.25(1H，m)，5.86-5.97(2H，m)，6.51-6.58(2H，m)，6.79(1H，s)，7.21(1H，d，J＝8.3Hz)，7.65(1H，dd，J＝2.4，8.3Hz)，8.57(1H，d，J＝2.4Hz).
FAB-MS m/z：412(M+H)+.
3)4，4-二氟-1-[5-[1-(2，3-二羟基)丙基-1H-吡咯-3-基]-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶
室温下，在上述1-[5-(1-烯丙基-1H-吡咯-3-基)-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶(0.420g)的四氢呋喃(12ml)、甲醇(3ml)及水(4ml)混合溶液中加入N-甲基吗啉-N-氧化物(0.477g)和四氧化锇(37.5mg)，搅拌1.5小时。在反应液中加入饱和硫代硫酸钠水溶液，搅拌20分钟。用乙酸乙酯萃取反应液，水层用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤合并的有机层后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)精制，获得呈油状物的4，4-二氟-1-[5-[1-(2，3-二羟基)丙基-1H-吡咯-3-基]-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶(0.455g，定量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.00-2.14(4H，br)，2.63(3H，s)，3.43(1H，dd，J＝5.1，11.0Hz)，3.61(1H，dd，J＝3.7，11.0Hz)，3.83-3.99(5H，m)，4.17(2H，br)，5.95-6.00(1H，m)，6.51-6.57(1H，m)，6.60-6.65(1H，m)，6.79(1H，s)，7.28(1H，d，J＝8.3Hz)，7.78(1H，dd，J＝2.5，8.3Hz)，8.46(1H，d，J＝2.5Hz).
FAB-MS m/z：446(M+H)+.
4)4，4-二氟-1-[5-(1-甲酰基甲基-1H-吡咯-3-基)-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶
室温下，在上述4，4-二氟-1-[5-[1-(2，3-二羟基)丙基-1H-吡咯-3-基]-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶(0.455g)的四氢呋喃(5ml)、甲醇(5ml)及水(5ml)混合溶液中加入偏高碘酸钠(0.352g)，搅拌1.5小时。在反应液中加入冷水和乙酸乙酯分液。水层用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤合并的有机层后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得非晶态的4，4-二氟-1-[5-(1-甲酰基甲基-1H-吡咯-3-基)-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶(0.352g，2个工序83％).
5)1-[5-[1-(2-苯甲基氨基)乙基-1H-吡咯-3-基]-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶
于0℃，在上述4，4-二氟-1-[5-(1-甲酰基甲基-1H-吡咯-3-基)-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶(0.352g)的乙醇(10ml)溶液中加入苯甲胺(0.465ml)、乙酸(0.2443ml)及氰基硼氢化钠(0.165g)，室温下搅拌1.5小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯分液。水层用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤合并的有机层后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)精制，获得呈油状物的1-[5-[1-(2-苯甲基氨基)乙基-1H-吡咯-3-基]-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶(0-412g，96％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.00-2.15(4H，m)，2.60(3H，s)，2.90(2H，t，J＝6.1Hz)，3.74(2H，s)，3.86-3.96(2H，br)，3.92(2H，t，J＝6.1Hz)，4.19(2H，br)，5.90-5.96(1H，m)，6.51-6.57(1H，m)，6.58-6.63(1H，m)，6.79(1H，s)，7.15(1H，d，J＝8.3Hz)，7.20-7.40(5H，m)，7.61(1H，dd，J＝2.4，8.3Hz)，8.56(1H，d，J＝2.4Hz).
FAB-MS m/z：505(M+H)+.
6)标题化合物
室温下，在上述1-[5-[1-(2-苯甲基氨基)乙基-1H-吡咯-3-基]-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶(0.419g)的甲醇(10ml)溶液中加入1M盐酸-乙醇溶液(0.831ml)和20％氢氧化钯碳(0.310g)，氢气氛下搅拌2天。过滤催化剂后用甲醇洗涤固体。在合并了滤液和洗涤液的溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿-甲醇(10∶1)混合液进行分液。水层用氯仿-甲醇(10∶1)混合液萃取，用无水硫酸钠干燥合并的有机层。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶薄层色谱法(氯仿-甲醇(含氨))精制，获得呈油状物的标题化合物(0.154g，45％).
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.90-2.15(4H，m)，2.62(3H，s)，3.02(2H，t，J＝5.8Hz)，3.86-3.96(4H，m)，4.19(2H，br)，5.91-5.97(1H，m)，6.56-6.65(2H，m)，6.80(1H，s)，7.22(1H，d，J＝8.3Hz)，7.65(1H，dd，J＝2.5，8.3Hz)，8.56(1H，d，J＝2.5Hz).
FAB-MS m/z：415(M+H)+.
7)标题化合物的盐酸盐
室温下，在上述标题化合物1-[5-[1-(2-氨基乙基)-1H-吡咯-3-基]-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶(98.4mg)的氯仿、***及己烷溶液中加入1M盐酸乙醇(0.237ml)，搅拌。滤取析出的固体，获得标题化合物(88.0mg，82％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.90-2.05(4H，m)，2.49(3H，s)，3.02-3.13(2H，m)，3.27-3.43(2H，m)，3.68(2H，br)，5.76(1H，br)，6.72(2H，br)，6.82(1H，br)，7.38(1H，d，J＝8.3Hz)，7.75(1H，dd，J＝2.5，8.3Hz)，7.86(3H，br)，8.39(1H，d，J＝2.5Hz).
ESI-MS m/z：415(M+H)+.
[实施例90]4-[1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-5-[1-甲基-1H-吡咯-3-基]-1H-吡唑-3-羰基]吗啉
Figure A20058002639002061
采用参考例55的1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.195g)和吗啉(0.170ml)，按照与实施例5同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.152g，63％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.62(3H，s)，3.67-3.85(6H，m)，4.09(2H，br)，4.19(3H，s)，6.05(1H，t，J＝2.0Hz)，6.52(1H，t，J＝2.0Hz)，6.80(1H，s)，6.82(1H，t，J＝2.0Hz)，7.07(1H，d，J＝9.3Hz)，7.54(1H，d，J＝9.3Hz).
ESI-MS m/z：369(M+H)+.
[实施例91]4-乙基-1-[1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-羰基]-3-氧代哌嗪
Figure A20058002639002062
采用参考例3的1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.254g)和参考例56的1-乙基-2-氧代哌嗪盐酸盐(0.201g)，按照与实施例1同样的方法，获得非晶态的标题化合物(0.322g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.17(3H，t，J＝7.1Hz)，3.44-3.56(4H，m)，3.96(3H，s)，4.03(1H，br)，4.37-4.45(2H，m)，4.81(1H，br)，6.74-6.80(1H，m)，7.19-7.30(2H，m)，7.38-7.78(3H，m)，8.09(1H×1/2，br)，8.14(1H×1/2，br)，8.52(1H，d，J＝4.4Hz).
ESI-MS m/z：407(M+H)+.
[实施例92]4-[1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-5-(1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]吗啉
Figure A20058002639002071
采用参考例57的1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-5-(1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.291g)和吗啉(0.267ml)，按照与实施例5同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.343g，95％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.67-3.85(6H，m)，4.06-4.12(2H，m)，4.18(3H，s)，6.16-6.20(1H，m)，6.70-6.75(1H，m)，6.84(1H，s)，7.01-7.06(1H，m)，7.08(1H，d，J＝9.3Hz)，7.55(1H，d，J＝9.3Hz)，8.40(1H，br).
ESI-MS m/z：355(M+H)+.
[实施例93]4-[5-(1-乙酰基-1H-吡咯-3-基)-1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]吗啉
Figure A20058002639002072
室温下，在实施例92的4-[1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-5-(1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]吗啉(0.122g)的二氯甲烷(3.0ml)和1，4-二烷(5.0ml)混合溶液中加入三乙胺(0.191ml)、乙酸酐(0.0976ml)及4-(二甲基氨基)吡啶(13.2ml)，于70℃搅拌19小时。空气冷却后，在反应液中加入水和氯仿分液。水层用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤合并的有机层后，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶薄层色谱法(氯仿-甲醇)精制，获得呈固体的标题化合物(90.8mg，67％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.53(3H，s)，3.57-3.74(6H，m)，3.90-3.98(2H，m)，4.09(3H，s)，6.17-6.22(1H，m)，7.04(1H，s)，7.41-7.44(1H，m)，7.51(1H，d，J＝9.3Hz)，7.58-7.62(1H，m)，7.97(1H，d，J＝9.3Hz).
ESI-MS m/z：397(M+H)+.
[实施例94]4-甲基-1-[1-(6-甲基吡啶-3-基)-5-(1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]-3-氧代哌嗪
采用参考例58的1-(6-甲基吡啶-3-基)-5-(1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.235g)和参考例46的1-甲基哌嗪-2-酮(0.299g)，按照与实施例1同样的方法，获得非晶态的标题化合物(0.167g，52％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)8：2.61(3H，s)，3.01(3H，s)，3.40-3.52(2H+1/2×1H，m)，4.02(1H，br)，4.40(1H+1/2×1H，m)，4.81(1H，br)，5.94(1H，br)，6.60-6.72(2H，m)，6.76-6.87(1H，m)，7.22(1H，d，J＝8.3Hz)，7.58-7.70(1H，m)，8.53(1/2×1H，br)，8.58(1/2×1H，br)，9.3(1H，br).
ESI-MS m/z：365(M+H)+.
[实施例95]4-甲氧基-1-[1-(6-甲基吡啶-3-基)-5-(1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]哌啶
Figure A20058002639002091
采用参考例5 8的3)的1-(6-甲基吡啶-3-基)-5-(1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.245g)和参考例23的4-甲氧基哌啶盐酸盐(0.204g)，按照与实施例1同样的方法，获得非晶态的标题化合物(0.205g，61％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.66(2H，br)，1.93(2H，br)，2.60(3H，s)，3.37(3H，s)，3.50(2H，br)，3.72(1H，br)，4.08(1H，br)，4.27(1H，br)，5.95(1H，br)，6.60-6.74(3H，m)，7.19(1H，d，J＝8.0Hz)，7.63(1H，dd，J＝2.7，8.0Hz)，8.56(1H，d，J＝2.7Hz)，9.46(1H，br).
ESI-MS m/z：366(M+H)+.
[实施例96]1-[5-(1-乙基-1H-吡咯-3-基)-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-甲基-3-氧代哌嗪
Figure A20058002639002092
采用参考例58的5-(1-乙基-1H-吡咯-3-基)-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.120g)和参考例22的1-甲基哌嗪-2-酮三氟乙酸盐(0.131g)，按照与实施例5同样的方法，获得非晶态的标题化合物(0.120g，75％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.38(3H，t，J＝7.4Hz)，2.63(3H，s)，3.01(3H，s)，3.40-3.55(2H+1H×1/3，m)，3.86(2H，q，J＝7.4Hz)，4.02(1H，br)，4.42(1H+1H×2/3，m)，4.81(1H，br)，5.88(1H，br)，6.52-6.62(2H，m)，6.81(1H×2/3，br)，6.86(1H×1/3，br)，7.20-7.30(1H，m)，7.61-7.74(1H，m)，8.55(1H×2/3，br)，8.60(1H×1/3，br).
ESI-MS m/z：393(M+H)+.
[实施例97]4-[1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]吗啉
Figure A20058002639002101
采用参考例34的1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑-3-羧酸(102mg)和吗啉(45μl)，按照与实施例5同样的方法，获得呈固体的标题化合物(99mg，79％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.66(3H，s)，3.72-3.79(6H，m)，3.98(3H，s)，4.10(2H，s)，6.68(1H，s)，6.80(1H，d，J＝8.8Hz)，7.00(1H，s)，7.42(1H，s)，7.68(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.23(1H，d，J＝2.7Hz).
ESI-MS m/z：369(M+H)+.
[实施例98]1-[5-(5-氨基甲基吡啶-2-基)-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶
Figure A20058002639002111
在高压釜中，将实施例44的1-[5-(5-氰基吡啶-2-基)-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶(1.12g)和负载于二氧化硅/氧化铝的镍(～65％，200mg)悬浮于2M氨-乙醇溶液(40ml)，氢气氛下(8个气压)于120℃加热搅拌1小时。空气冷却后，用硅藻土过滤，减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶薄层色谱法(氯仿-甲醇-水的下层溶剂)精制，获得呈油状物的标题化合物(0.62g，55％)。
ESI-MS m/z：413(M+H)+.
[实施例99]1-[5-(5-羟甲基吡啶-2-基)-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶
Figure A20058002639002112
室温下，在实施例98的1-[5-(5-氨基甲基吡啶-2-基)-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶(0.62g)的水(20ml)及乙酸(5ml)混合溶液中加入亚硝酸钠(519mg)，搅拌1.5小时。冰冷下，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液使其呈碱性，用氯仿萃取。有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)精制，获得呈固体的标题化合物(131mg，21％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.09(4H，br s)，2.60(3H，s)，3.92(2H，s)，4.19(2H，s)，4.74(2H，s)，7.14(1H，s)，7.21(1H，d，J＝8.3Hz)，7.44(1H，d，J＝8.1Hz)，7.62(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，7.76(1H，d，J＝8.1Hz)，8.38(1H，d，J＝2.4Hz)，8.47(1H，s).
ESI-MS m/z：414(M+H)+.
[实施例100]4-[5-(5-氰基吡啶-2-基)-1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]吗啉
采用参考例59的5-(5-氰基吡啶-2-基)-1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸(179mg)和吗啉(73μl)，按照与实施例5同样的方法，获得呈固体的标题化合物(186mg，86％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.72-3.83(6H，m)，4.12(5H，s)，7.19(1H，d，J＝9.3Hz)，7.24(1H，s)，7.71(1H，d，J＝4.2Hz)，7.83(1H，d，J＝9.3Hz)，8.02(1H，dd，J＝8.2，2.1Hz)，8.66(1H，d，J＝1.2Hz).
ESI-MS m/z：392(M+H)+.
[实施例101]4-[5-(5-氨基甲基吡啶-2-基)-1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]吗啉
采用实施例100的4-[5-(5-氰基吡啶-2-基)-1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]吗啉(182mg)和负载于二氧化硅/氧化铝的镍(～65％，100mg)，按照与实施例98同样的方法，获得呈油状物的标题化合物(162mg，88％)。
ESI-MS m/z：396(M+H)+.
[实施例102]4-[5-(5-羟甲基吡啶-2-基)-1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]吗啉
Figure A20058002639002131
采用实施例101的4-[5-(5-氨基甲基吡啶-2-基)-1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]吗啉(161mg)和亚硝酸钠(84mg)，按照与实施例99同样的方法，获得非晶态的标题化合物(97mg，60％)。
ESI-MS m/z：397(M+H)+.
[实施例103]4-[5-(5-氟甲基吡啶-2-基)-1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]吗啉
Figure A20058002639002132
于-15℃冷却下，在实施例102的4-[5-(5-羟甲基吡啶-2-基)-1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]吗啉(96mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(53μl)，搅拌20分钟。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液使其呈碱性，用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶薄层色谱法(氯仿-甲醇)精制，获得呈固体的标题化合物(25mg，24％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.73-3.85(6H，m)，4.12(5H，s)，5.41(2H，d，J＝47.4Hz)，7.15(1H，d，J＝9.0Hz)，7.16(1H，s)，7.63(1H，d，J＝8.1Hz)，7.76-7.80(2H，m)，8.41(1H，s).
ESI-MS m/z：399(M+H)+.
[实施例104]1-[5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶
Figure A20058002639002141
采用参考例60的5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸(100mg)和参考例18的4，4-二氟哌啶盐酸盐(67mg)，按照与实施例5同样的方法，获得呈固体的标题化合物(115mg，84％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.06(4H，br s)，2.62(3H，s)，3.67(3H，s)，3.91(2H，s)，4.16(2H，s)，6.78(1H，d，J＝1.2Hz)，6.98(1H，s)，7.24(1H，d，J＝8.0Hz)，7.40(1H，d，J＝1.0Hz)，7.73(1H，dd，J＝8.2，2.6Hz)，8.54(1H，d，J＝2.7Hz).
ESI-MS m/z：387(M+H)+.
[实施例105](+)(3S)-4-[1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-3-甲基吗啉
Figure A20058002639002142
1)(5S)-5-甲基-3-吗啉酮(morpholinone)
室温下，在(2S)-2-氨基-1-丙醇(0.665ml)的四氢呋喃(100ml)溶液中加入氢化钠(55％，0.409g)，搅拌35分钟。在反应液中加入氯乙酸乙酯(0.900ml)，搅拌30分钟后加热回流3小时。空气冷却后过滤反应液，减压下蒸除滤液溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-正己烷)精制，获得非晶态的(5S)-5-甲基-3-吗啉酮的粗制物(0.170g，17％)。
2)(3S)-3-甲基吗啉
在上述(5S)-5-甲基-3-吗啉酮粗制物(0.170g)的四氢呋喃(20ml)溶液中加入氢化铝锂(0.121g)，加热回流19小时。空气冷却后，在反应液中加入无水硫酸镁和甲醇，过滤反应液。在滤液中加入1M盐酸-乙醇溶液(5ml)。减压下蒸除反应液的溶剂，获得(3S)-3-甲基吗啉的粗制物。
3)标题化合物
采用上述(3S)-3-甲基吗啉的粗制物和参考例4的1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.232g)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(118mg，21％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.31(3H，br s)，3.14-3.30(1H，m)，3.36-3.45(1H，m)，3.55-3.59(1H，m)，3.67(1H，br s)，3.81-3.94(1H，m)，4.03(3H，s)，4.19-4.40(1H，m)，4.62(1H，br s)，7.26(1H，s)，7.34(1H，ddd，J＝7.6，4.9，1.0Hz)，7.47(1H，d，J＝9.3Hz)，7.77-7.79(1H，m)，7.89(1H，ddd，J＝7.8，7.6，1.7Hz)，7.98(1H，d，J＝9.3Hz)，8.36-8.38(1H，m).
ESI-MS m/z：381(M+H)+.
[α]D 25+51.5°(c1.01，CHCl3).
[实施例106](-)(2S)-1-[1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-2-甲氧基甲基吡咯烷
Figure A20058002639002151
采用参考例4的1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.232g)和(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷(0.115ml)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(247mg，80％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.87-2.13(4H，m)，3.28(1H，s)，3.30-3.33(2/3H，m)，3.39(2H，s)，3.54(2/3H，dd，J＝9.3，7.1Hz)，3.63(1/3H，dd，J＝9.0，3.4Hz)，3.69-3.76(4/3H，m)，4.00-4.04(1H，m)，4.10(1H，s)，4.11(2H，s)，4.50-4.55(2/3H，m)，5.05-5.10(1/3H，m)，7.13(1H，d，J＝9.3Hz)，7.20-7.25(2H，m)，7.59-7.64(1H，m)，7.73-7.89(2H，m)，8.39-8.43(1H，m).
ESI-MS m/z：395(M+H)+.
[α]D 25-83.7°(c0.98，CHCl3).
[实施例107](-)(3R)-4-[1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-3-甲基吗啉
1)(5R)-5-甲基-3-吗啉酮
室温下，在(2R)-2-氨基-1-丙醇(1.33ml)的四氢呋喃(200ml)溶液中加入氢化钠(55％，0.820g)，搅拌35分钟。室温下，用5分钟在反应液中加入氯乙酸乙酯(1.80ml)，搅拌25分钟后加热回流17.5小时。空气冷却后过滤反应液，减压下蒸除滤液溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-正己烷)精制，获得呈油状物的(5R)-5-甲基-3-吗啉酮的粗制物(0.520g，26％)。
2)(3R)-3-甲基吗啉
室温下，在上述(5R)-5-甲基-3-吗啉酮粗制物(0.520g)的四氢呋喃(60ml)溶液中加入氢化铝锂(0.342g)，加热回流15.5小时。在反应液中加入硫酸镁·7水合物后过滤反应液。在滤液中加入1M盐酸-乙醇溶液(15ml)。减压下蒸除反应液的溶剂，获得(3R)-3-甲基吗啉的粗制物。
3)标题化合物
采用上述(3R)-3-甲基吗啉的粗制物和参考例4的1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.464g)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(145mg，8.4％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.43(3/2H，br s)，1.45(3/2H，br s)，3.26-3.78(4H，m)，3.86-4.02(1H，m)，4.11(3H，s)，4.84(1H，br s)，7.11(1H，s)，7.13(1H，d，J＝9.3Hz)，7.21-7.24(1H，m)，7.57-7.60(1H，m)，7.73-7.79(2H，m)，8.40-8.42(1H，m).
ESI-MS m/z：381(M+H)+.
[α]D 25-41.3°(c1.00，CHCl3).
[实施例108]4-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]吗啉
Figure A20058002639002171
采用参考例65的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.250g)和吗啉(0.105ml)，按照与实施例5同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.217g，71％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.58(3H，s)，3.75-3.83(6H，m)，3.96(3H，s)，4.18(2H，m)，6.77(1H，d，J＝8.8Hz)，7.01(1H，s)，7.16(1H，d，J＝8.1Hz)，7.41-7.44(1H，m)，7.49-7.52(1H，m)，8.10(1H，d，J＝2.7Hz)，8.42(1H，d，J＝2.4Hz).
EI-MS m/z：379(M+).
[实施例109]4-[5-(6-氨基-3-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]吗啉
Figure A20058002639002181
1)4-[5-(6-叔丁氧基羰基氨基-3-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]吗啉
采用参考例66的5-(6-叔丁氧基羰基氨基-3-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.420g)和吗啉(0.133ml)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的4-[5-(6-叔丁氧基羰基氨基-3-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]吗啉(0.442g，90％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.53(9H，s)，3.75-3.83(6H，m)，3.96(3H，s)，4.18(2H，m)，6.76-6.78(1H，m)，6.97(1H，s)，7.44-7.52(2H，m)，7.73(1H，s)，7.95(1H，d，J＝8.8Hz)，8.11-8.12(1H，m)，8.19-8.20(1H，m).
EI-MS m/z：480(M+).
2)标题化合物
室温下，在上述4-[5-(6-叔丁氧基羰基氨基-3-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]吗啉(0.434g)的二氯甲烷(8.7ml)溶液中加入三氟乙酸(4.4ml)，搅拌5小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿分液，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)精制，获得呈固体的标题化合物(0.225g，65％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.75-3.83(6H，m)，3.96(3H，s)，4.17(2H，m)，4.72(2H，br)，6.45-6.48(1H，m)，6.77(1H，d，J＝8.8Hz)，6.90(1H，s)，7.24-7.27(1H，m)，7.51-7.54(1H，m)，7.99(1H，m)，8.14(1H，d，J＝2.7Hz).
EI-MS m/z：380(M+).
[实施例110]1-[1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶
Figure A20058002639002191
采用参考例67的1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.250g)和参考例18的4，4-二氟哌啶盐酸盐(0.152g)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.276g，83％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.08-2.13(4H，m)，2.60(3H，s)，3.93-3.96(2H，m)，4.13(3H，s)，4.15-4.16(2H，m)，6.97(1H，s)，7.16(1H，d，J＝9.3Hz)，7.21(1H，d，J＝8.1Hz)，7.6 3-7.65(1H，m)，7.79(1H，d，J＝9.3Hz)，8.42(1H，d，J＝2.2Hz).
EI-MS m/z：414(M+).
[实施例111]1-[5-(6-氨基-3-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1H-吡唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶
Figure A20058002639002192
1)1-[5-(6-叔丁氧基羰基氨基-3-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1H-吡唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶
采用参考例68的5-(6-叔丁氧基羰基氨基-3-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.330g)和参考例18的4，4-二氟哌啶盐酸盐(0.151g)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的1-[5-(6-叔丁氧基羰基氨基-3-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1H-吡唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶(0.421g，定量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.53(9H，s)，2.07-2.11(4H，m)，3.93(2H，m)，4.13(3H，s)，4.15(2H，m)，6.94(1H，s)，7.13(1H，d，J＝9.3Hz)，7.62-7.65(1H，m)，7.73-7.76(2H，m)，7.98(1H，d，J＝8.8Hz)，8.25(1H，d，J＝2.0Hz).
EI-MS m/z：515(M+).
2)标题化合物
采用上述1-[5-(6-叔丁氧基羰基氨基-3-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-1H-吡唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶(0.411g)，按照与实施例109的2)同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.265g，80％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.06-2.11(4H，m)，3.92(2H，m)，4.14(3H，s)，4.14(2H，m)，4.78(2H，br)，6.50-6.52(1H，m)，6.88(1H，s)，7.12(1H，d，J＝9.3Hz)，7.47-7.50(1H，m)，7.70(1H，d，J＝9.3Hz)，8.01(1H，m).
EI-MS m/z：415(M+).
[实施例112]4-[5-(1H-咪唑-4-基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]吗啉
Figure A20058002639002211
采用参考例69的5-(1H-咪唑-4-基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.220g)和吗啉(0.134ml)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.112g，40％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.73-3.80(6H，m)，3.97(3H，m)，4.10(2H，m)，6.78-6.80(2H，m)，7.02(1H，s)，7.61-7.64(1H，m)，7.66(1H，s)，8.21(1H，d，J＝2.9Hz).
EI-MS m/z：354(M+).
[实施例113]1-[5-(1H-咪唑-4-基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶
Figure A20058002639002212
采用参考例69的5-(1H-咪唑-4-基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.220g)和参考例18的4，4-二氟哌啶盐酸盐(0.243g)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.195g，62％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.00-2.09(4H，m)，3.76(2H，m)，3.91(3H，s)，4.06(2H，m)，6.92-6.95(2H，m)，7.06(1H，br)，7.70(1H，s)，7.80-7.84(1H，m)，8.28(1H，d，J＝2.7Hz).
EI-MS m/z：388(M+).
[实施例114]4-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]吗啉
采用参考例70的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.250g)和吗啉(0.153ml)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.110g，34％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.73-3.82(6H，m)，3.99(3H，s)，4.14-4.17(2H，m)，6.82(1H，d，J＝8.8Hz)，6.93(1H，s)，7.46(2H，br)，7.57(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.20(1H，d，J＝2.7Hz).
EI-MS m/z：354(M+).
[实施例115]4-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]吗啉
采用参考例61的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑-3-羧酸(1.00g)和吗啉(0.349ml)，按照与实施例5同样的方法，获得呈固体的标题化合物(1.13g，91％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.72-3.81(6H，m)，3.87(3H，s)，3.99(3H，s)，4.15(2H，m)，6.82(1H，d，J＝8.8Hz)，6.86(1H，m)，7.21(1H，s)，7.27-7.28(1H，m)，7.56-7.59(1H，m)，8.21(1H，d，J＝2.7Hz).
EI-MS m/z：368(M+).
[实施例116]4-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(噻唑-5-基)-1H-吡唑-3-羰基]吗啉
Figure A20058002639002231
采用参考例62的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(噻唑-5-基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.594g)和吗啉(0.257ml)，按照与实施例1同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.572g，78％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.73-3.82(6H，m)，3.99(3H，s)，4.14(2H，m)，6.83(1H，dd，J＝8.8，0.5Hz)，7.09(1H，s)，7.55(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，7.78(1H，d，J＝0.5Hz)，8.17-8.18(1H，m)，8.79(1H，d，J＝0.5Hz).
EI-MS m/z：371(M+).
[实施例117]4-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(噻唑-2-基)-1H-吡唑-3-羰基]吗啉
采用参考例63的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(噻唑-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.610g)和吗啉(0.264ml)，按照与实施例5同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.515g，69％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.73-3.82(6H，m)，4.00(3H，s)，4.13(2H，m)，6.83(1H，dd，J＝8.8，0.5Hz)，7.31(1H，s)，7.38(1H，d，J＝3.2Hz)，7.67(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，7.80(1H，d，J＝3.2Hz)，8.25-8.26(1H，m).
EI-MS m/z：371(M+).
[实施例118]4-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(噻唑-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]吗啉
Figure A20058002639002241
采用参考例64的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(噻唑-4-基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.244g)和吗啉(0.105ml)，按照与实施例5同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.140g，47％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.73-3.82(6H，m)，3.98(3H，s)，4.14(2H，m)，6.81(1H，d，J＝8.8Hz)，7.17(1H，s)，7.26(1H，d，J＝2.0Hz)，7.62(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.17(1H，d，J＝2.7Hz)，8.79(1H，d，J＝2.0Hz).
EI-MS m/z：371(M+).
[实施例119]1-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-甲氧基哌啶
Figure A20058002639002242
采用参考例61的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.200g)和参考例23的4-甲氧基哌啶盐酸盐(0.203g)，按照与实施例5同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.199g，75％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.66-1.93(4H，m)，3.38(3H，s)，3.46-3.52(2H，m)，3.73(1H，m)，3.87(3H，s)，3.99(3H，s)，4.09(1H，m)，4.29(1H，m)，6.80-6.82(2H，m)，7.21(1H，s)，7.28(1H，s)，7.59(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.22(1H，d，J＝2.7Hz).
EI-MS m/z：396(M+).
[实施例120]1-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-甲基哌嗪
Figure A20058002639002251
采用参考例61的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.200g)和N-甲基哌嗪(0.148ml)，按照与实施例5同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.112g，44％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.37(3H，s)，2.52(4H，m)，3.84-3.87(2H，m)，3.87(3H，s)，3.99(3H，s)，4.14(2H，m)，6.81(1H，dd，J＝8.8，0.7Hz)，6.84(1H，s)，7.20(1H，s)，7.28(1H，d，J＝0.7Hz)，7.58(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.21-8.22(1H，m).
EI-MS m/z：381(M+).
[实施例121]1-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-甲基-3-氧代哌嗪
Figure A20058002639002252
采用参考例61的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.200g)和参考例21的4-甲基-3-氧代哌嗪盐酸盐(0.201g)，按照与实施例5同样的方法，获得呈固体的标题化合物(92.0mg，35％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.01(3H，s)，3.45-3.47(2H，m)，3.88(3H，s)，4.00(3H，s)，4.03(1H，m)，4.42(2H，m)，4.80(1H，m)，6.82-6.92(2H，m)，7.19-7.30(2H，m)，7.59-7.61(1H，m)，8.20(1H，m).
EI-MS m/z：395(M+).
[实施例122]1-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-2-氨基甲酰基哌啶
Figure A20058002639002261
采用参考例61的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.250g)和参考例71的2-氨基甲酰基哌啶(0.118g)，按照与实施例5同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.225g，64％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.56-1.77(5H，m)，2.29-2.40(1H，m)，2.78-3.20(1H，m)，3.88(3H，s)，3.99(3H，s)，4.69-4.79(1H，m)，5.36-5.48(2H，m)，6.38-7.15(1H，m)，6.81-6.86(2H，m)，7.21-7.23(1H，m)，7.30(1H，s)，7.54-7.61(1H，m)，8.18-8.23(1H，m).
EI-MS m/z：409(M+).
[实施例123]1-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]六氢哒嗪
Figure A20058002639002271
采用参考例3的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(1.495g)和参考例20的六氢哒嗪(0.629g)，按照与实施例1同样的方法，获得非晶态的标题化合物(1.61g，87％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.60-1.90(4H，m)，2.95-3.10(2H，m)，3.80-3.90(1/3×2H，m)，3.95(2/3×3H，s)，3.97(1/3×3H，s)，4.20-4.27(2/3×2H，m)，6.75(1H，d，J＝8.8Hz)，7.17(1H，s)，7.20-7.75(5H，m)，8.12(1H，br)，8.5(1H，br).
FAB-MS m/z：365(M+H)+.
[实施例124]1-[1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-甲基-3-氧代哌嗪
Figure A20058002639002272
采用参考例55的1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.202g)和参考例21的1-甲基哌嗪-2-酮盐酸盐(0.160g)，按照与实施例5同样的方法，获得非晶态的标题化合物(0.189g，71％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.01(3H，s)，3.45(2H，br)，3.62(3H，s)，4.03(1H，br)，4.20(3H，s)，4.34-4.45(2H，m)，4.83(1H，br)，6.00-6.10(1H，m)，6.53(1H，t，J＝2.4Hz)，6.79(1H×1/2，br)，6.86(1H，s)，6.90(1H×1/2，br)，7.03-7.15(1H，m)，7.50(1H×1/2，d，J＝8.8Hz)，7.65(1H×1/2，d，J＝8.8Hz).
ESI-MS m/z：396(M+H)+.
[实施例125]1-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-2-(1-氨基环丙基)哌啶
Figure A20058002639002281
1)1-[1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-羰基]-2-[1-(N-叔丁氧基羰基氨基)环丙基]哌啶
采用参考例3的1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸(184mg)和参考例75的2-[1-(N-叔丁氧基羰基氨基)环丙基]哌啶(149mg)，按照与实施例5同样的方法，获得非晶态的1-[1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-羰基]-2-[1-(N-叔丁氧基羰基氨基)环丙基]哌啶(308mg，96％)。
ESI-MS m/z：519(M+H)+.
2)标题化合物
室温下，在上述1-[1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-羰基]-2-[1-(N-叔丁氧基羰基氨基)环丙基]哌啶(307mg)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入三氟乙酸(7ml)，搅拌85分钟。减压下蒸除反应液的溶剂，在所得残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿-甲醇(10∶1)分液。有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，获得呈固体的标题化合物(105mg，43％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.85-1.82(11H，m)，2.32-2.35(1H，m)，2.58-2.64(1H，m)，3.10(1H，d，J＝11.5)，3.96(3H，s)，6.76(1H，dd，J＝8.8，0.7Hz)，7.20-7.23(2H，m)，7.31(1H，s)，7.42(1H，d，J＝7.8Hz)，7.61(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，7.70(1H，td，J＝7.8，1.9Hz)，8.10(1H，d，J＝2.2Hz)，8.48(1H，d，J＝4.9Hz).
ESI-MS m/z：419(M+H)+.
[实施例126]1-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(噻唑-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-甲基-3-氧代哌嗪
Figure A20058002639002291
采用参考例64的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(噻唑-4-基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.250g)和参考例21的1-甲基哌嗪-2-酮盐酸盐(0.249g)，按照与实施例5同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.239g，73％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.02(3H，s)，3.46-3.49(2H，m)，3.99(3H，s)，4.04(1H，m)，4.43(2H，m)，4.82(1H，m)，6.82(1H，d，J＝8.8Hz)，7.22-7.30(2H，m)，7.59-7.67(1H，m)，8.16-8.19(1H，m)，8.79(1H，d，J＝2.0Hz).
EI-MS m/z：398(M+).
[实施例127]1-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(噻唑-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-甲基哌嗪
Figure A20058002639002292
采用参考例64的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(噻唑-4-基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.250g)和N-甲基哌嗪(0.183ml)，按照与实施例5同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.232g，73％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.38(3H，s)，2.53-2.58(4H，m)，3.89(2H，m)，3.97(3H，s)，4.14(2H，m)，6.80(1H，dd，J＝8.8，0.5Hz)，7.14(1H，s)，7.25(1H，d，J＝2.0Hz)，7.62(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，8.17-8.18(1H，m)，8.79(1H，d，J＝2.0Hz).
EI-MS m/z：384(M+).
[实施例128]1-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(噻唑-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-甲氧基哌啶
Figure A20058002639002301
采用参考例64的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(噻唑-4-基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.250g)和参考例23的4-甲氧基哌啶盐酸盐(0.188g)，按照与实施例5同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.295g，89％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.68-1.94(4H，m)，3.38(3H，s)，3.47-3.55(2H，m)，3.70-3.75(1H，m)，3.98(3H，s)，4.09(1H，m)，4.27(1H，m)，6.79-6.81(1H，m)，7.11(1H，s)，7.25-7.26(1H，m)，7.63(1H，dd，J＝8.9，2.8Hz)，8.17-8.18(1H，m)，8.79(1H，d，J＝2.0Hz).
EI-MS m/z：399(M+).
[实施例129]1-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(噻唑-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-2-氨基甲酰基哌啶
Figure A20058002639002311
采用参考例64的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(噻唑-4-基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.250g)和参考例71的哌啶-2-羧酰胺(0.138g)，按照与实施例5同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.255g，75％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.53-1.83(5H，m)，2.30-2.40(1H，m)，2.80-3.21(1H，m)，3.98(3H，s)，4.71-4.74(1H，m)，5.36-5.49(2H，m)，6.38-7.08(1H，m)，6.79-6.83(1H，m)，7.15-7.30(2H，m)，7.56-7.65(1H，m)，8.13-8.19(1H，m)，8.80(1H，s).
EI-MS m/z：412(M+).
[实施例130]4-[1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(噻唑-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]吗啉
Figure A20058002639002312
采用参考例73的1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(噻唑-4-基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.250g)和吗啉(86μl)，按照与实施例5同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.231g，74％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.73-3.83(6H，m)，4.09-4.12(2H，m)，4.15(3H，s)，7.14-7.16(2H，m)，7.66(1H，m)，7.76(1H，d，J＝9.0Hz)，8.73(1H，d，J＝2.0Hz).
EI-MS m/z：372(M+).
[实施例131]1-[1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(噻唑-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-甲基哌嗪
Figure A20058002639002321
采用参考例73的1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(噻唑-4-基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.250g)和N-甲基哌嗪(0.110ml)，按照与实施例5同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.225g，71％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.35(3H，s)，2.46-2.54(4H，m)，3.87(2H，m)，4.06(2H，m)，4.14(3H，s)，7.12(1H，s)，7.15(1H，d，J＝9.3Hz)，7.66(1H，d，J＝2.0Hz)，7.79(1H，d，J＝9.3Hz)，8.73(1H，m).
EI-MS m/z：385(M+).
[实施例132]1-[1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(噻唑-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-甲氧基哌啶
采用参考例73的1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(噻唑-4-基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.250g)和参考例23的4-甲氧基哌啶盐酸盐(0.188g)，按照与实施例5同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.276g，83％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.67-1.95(4H，m)，3.38(3H，s)，3.48-3.58(2H，m)，3.68-3.72(1H，m)，4.07-4.11(1H，m)，4.14(3H，s)，4.22(1H，m)，7.09(1H，s)，7.14(1H，d，J＝9.3Hz)，7.66(1H，d，J＝2.0Hz)，7.81(1H，d，J＝9.3Hz)，8.73(1H，d，J＝2.0Hz)
EI-MS m/z：400(M+).
[实施例133]1-[1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(噻唑-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶
Figure A20058002639002331
采用参考例73的1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(噻唑-4-基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.250g)和参考例18的4，4-二氟哌啶盐酸盐(0.156g)，按照与实施例5同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.266g，79％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.08(4H，m)，3.93(2H，m)，4.15(3H，s)，4.15(2H，m)，7.15-7.17(2H，m)，7.66-7.67(1H，m)，7.76(1H，d，J＝9.3Hz)，8.73(1H，d，J＝2.0Hz).
EI-MS m/z：406(M+).
[实施例134]1-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]六氢哒嗪
Figure A20058002639002332
采用参考例6 1的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.250g)和参考例20的六氢哒嗪盐酸盐(0.159g)，按照与实施例5同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.202g，66％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.68-1.83(4H，m)，3.03-3.05(2H，m)，3.87(3H，s)，3.87-4.25(2H，m)，3.99(3H，s)，6.80-6.82(1H，m)，6.88-6.95(1H，m)，7.21-7.28(2H，m)，7.58-7.60(1H，m)，8.22-8.23(1H，m)
EI-MS m/z：367(M+).
[实施例135]1-[1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(噻唑-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]六氢哒嗪
Figure A20058002639002341
采用参考例73的1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(噻唑-4-基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.250g)和参考例20的六氢哒嗪盐酸盐(0.157g)，按照与实施例5同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.208g，68％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.70-1.86(4H，m)，3.03-3.08(2H，m)，3.88-4.22(2H，m)，4.15(3H，s)，7.14-7.28(2H，m)，7.67(1H，m)，7.78-7.93(1H，m)，8.73(1H，m).
EI-MS m/z：371(M+).
[实施例136]4-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-1，4-氧氮杂环庚烷
Figure A20058002639002342
采用参考例61的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.250g)和参考例74的1，4-氧氮杂环庚烷盐酸盐(0.138g)，按照与实施例5同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.267g，84％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.00-2.09(2H，m)，3.78-3.92(6H，m)，3.88(3H，s)，3.99(3H，s)，4.06-4.13(2H，m)，6.81(1H，d，J＝8.8Hz)，6.86-6.87(1H，m)，7.21-7.22(1H，m)，7.28-7.29(1H，m)，7.55-7.59(1H，m)，8.20-8.23(1H，m).
EI-MS m/z：382(M+).
[实施例137]4-[1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(噻唑-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-1，4-氧氮杂环庚烷
采用参考例73的1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(噻唑-4-基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.250g)和参考例74的1，4-氧氮杂环庚烷盐酸盐(0.136g)，获得呈固体的标题化合物(0.264g，82％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.01-2.11(2H，m)，3.80-3.90(6H，m)，4.04-4.09(2H，m)，4.14(3H，s)，7.13-7.16(2H，m)，7.66-7.67(1H，m)，7.74-7.79(1H，m)，8.72-8.74(1H，m).
EI-MS m/z：386(M+).
[实施例138]1-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(噻唑-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]六氢哒嗪
Figure A20058002639002361
采用参考例64的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(噻唑-4-基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.250g)和参考例20的六氢哒嗪盐酸盐(0.158g)，按照与实施例5同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.202g，66％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.70-1.83(4H，m)，3.04-3.05(2H，m)，3.93-4.24(2H，m)，3.97(3H，s)，6.80(1H，d，J＝8.8Hz)，7.16-7.29(2H，m)，7.61-7.64(1H，m)，8.18-8.19(1H，m)，8.79(1H，m).
ESI-MS m/z：371(M+H)+.
[实施例139]4-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(噻唑-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-1，4-氧氮杂环庚烷
Figure A20058002639002362
采用参考例64的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(噻唑-4-基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.250g)和参考例74的1，4-氧氮杂环庚烷盐酸盐(0.137g)，按照与实施例5同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.272g，85％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.02-2.10(2H，m)，3.79-3.89(6H，m)，3.97(3H，s)，4.06-4.12(2H，m)，6.79(1H，d，J＝8.8Hz)，7.16-7.17(1H，m)，7.27-7.28(1H，m)，7.58-7.62(1H，m)，8.15-8.18(1H，m)，8.78-8.79(1H，m).
ESI-MS m/z：386(M+H)+.
[实施例140]1-[5-(5-氨基甲酰基甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-甲基哌嗪
1)1-[5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-甲基哌嗪
采用参考例76的5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(1.0g)和N-甲基哌嗪(0.280g)，按照与实施例5同样的方法，获得呈固体的1-[5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-甲基哌嗪(0.995g，82％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.34(3H，s)，2.42-2.52(4H，m)，3.80-3.90(2H，m)，3.95(3H，s)，4.07-4.13(2H，m)，5.10(2H，s)，6.75(1H，d，J＝8.8Hz)，7.03(1H，s)，7.23-7.41(7H，m)，7.58(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.11(1H，d，J＝2.7Hz)，8.27(1H，d，J＝2.7Hz).
EI-MS m/z：484(M+).
2)1-[5-(5-羟基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-甲基哌嗪
在上述1-[5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-甲基哌嗪(0.990g)的甲醇(50ml)溶液中加入10％钯碳(50％湿态，1.0g)，在氢存在下于室温搅拌2小时。过滤催化剂后减压下蒸除溶剂，获得呈固体的1-[5-(5-羟基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-4-甲基哌嗪(895mg，定量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.55(3H，s)，2.75-2.90(4H，m)，3.93(3H，s)，3.93-4.05(2H，m)，4.25-4.40(2H，m)，6.72(1H，d，J＝8.8Hz)，6.98(1H，s)，7.13-7.18(2H，m)，7.51(1H，dd，J＝6.1，2.7Hz)，8.07(1H，d，J＝2.7Hz)，8.11(1H，d，J＝2.7Hz).
EI-MS m/z：394(M+).
3)标题化合物
室温下，在上述羟基体的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入碳酸钾(410mg)和溴乙酰胺(250mg)，搅拌20小时。在反应液中加入水和氯仿分液，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤后减压下蒸除溶剂，所得残渣用硅胶薄层色谱法(二氯甲烷-甲醇)精制，获得呈固体的标题化合物(150mg，23％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.37(3H，s)，2.45-2.60(4H，m)，3.80-3.95(2H，m)，3.95(3H，s)，4.10-4.20(2H，m)，5.74(1H，br s)，6.48(1H，br s)，6.76(1H，dd，J＝8.8，0.7Hz)，7.07(1H，s)，7.23(1H，dd，J＝8.8，3.2Hz)，7.39(1H，dd，J＝9.3，0.5Hz)，7.59(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.09(1H，dd，J＝2.7，0.7Hz)，8.25(1H，d，J＝2.4Hz).
EI-MS m/z：451(M+).
[实施例141]1-[1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]-4，4-二氟哌啶
采用参考例77的1-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.250g)和参考例18的4，4-二氟哌啶盐酸盐(0.157g)，按照与实施例5同样的方法，获得呈固体的标题化合物(0.227g，68％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.04-2.10(4H，m)，3.92(3H，s)，3.92(2H，m)，4.11-4.14(2H，m)，4.20(3H，s)，6.88(1H，s)，7.15(1H，d，J＝9.3Hz)，7.57(1H，s)，7.68-7.70(1H，m)，7.76(1H，s).
EI-MS m/z：403(M+).
[试验例1]血小板凝集抑制作用
作为凝血抑制剂，使用1/10体积的3.13％柠檬酸钠，采集人血液，以180g离心10分钟，分离出富血小板血浆(PRP)。分取上层的PRP后，对下层以1600g离心10分钟分取上层的贫血小板血浆(PPP)。在200μl的PRP中加入实施例化合物的溶液1μl，于37℃静置2分钟后，添加2μl胶原，引发血小板凝集。用PAM-12C(SSR工程)测定血小板凝集率。将PPP的透光率作为100％凝集值，求出实施例化合物在各浓度下的凝集率，算出IC50值。其结果示于表1。
[试验例2]环氧合酶-1(COX-1)及环氧合酶-2(COX-2)抑制作用的检测
在实施例化合物的COX-1及COX-2抑制活性的测定中，使用CaymanChemical Company的COX抑制剂筛选试剂盒(商品目录编号560101，560121)。
测定前，准备反应缓冲液、血红素、花生四烯酸、SnCl2、EIA缓冲液、洗涤缓冲液、用于***素(PG)筛选的EIA标准液、用于PG筛选的乙酰胆碱酯酶(AchE)、示踪物(发色酶HRP结合物)、用于PG筛选的EIA抗血清。
(1)利用COX-1或COX-2产生PGF2α
于37℃将含实施例化合物(50μM)及COX-1的反应液或含实施例化合物(300μM)及COX-2的反应液分别静置10分钟后，加入10μl的花生四烯酸，于37℃静置2分钟。反应后加入1N盐酸50μl使反应停止后，加入100μl的SnCl2溶液，于室温静置5分钟。
(2)利用ELISA的PGF2α的定量
在涂有小鼠抗兔IgG的96孔的微孔板的各孔中加入50μl的抗血清(兔抗PGF2α抗体)后，依次加入将上述产生PGF2α的反应液稀释2000倍的溶液50μl、AchE示踪物50μl，室温静置18小时。用洗涤缓冲液对各孔洗涤5次除去过量的AchE示踪物后，添加Ellman试剂200μl。在暗室静置60分钟后，测定405nm的吸光度。
(3)计算实施例化合物的抑制活性
使用用于PG筛选的EIA标准液作出标准曲线，由上述吸光度求出PGF2α产生量。算出实施例化合物50μM的COX-1和实施例化合物300μM的COX-2的抑制率。结果示于表1。
在抑制率的计算中，将使用不含实施例化合物的反应液算出的PGF2α的产生量作为100％。
表1
    实施例   对胶原诱导血小板凝集的抑制作用IC50(μM)   50μM时的COX-1抑制作用(抑制率％)   3000μM时的COX-2抑制作用(抑制率％)
    1   0.21   -13.3   NT
    2   0.13   -1.2   NT
    3   0.22   -21.2   NT
    4   0.21   -13.3   NT
    5   0.21   -35.9   NT
    10   0.19   54.1   NT
    12   0.32   25.9   NT
    14   0.12   39.3   NT
    16   0.12   -5.2   NT
    18   0.20   -3.0   NT
    20   0.12   -17.0   NT
    27   0.091   -10.2   NT
    31   0.18   -10.5   NT
    32   0.21   -8.4   NT
    33   0.097   -9.5   NT
    34   0.063   -18.4   NT
    38   0.37   1.2   NT
    41   0.17   -21.3   NT
    73   0.15   5.9   15.5
    105   0.44   -9.6   NT
    107   0.43   -3.9   NT
    115   0.11   -21.2   23.4
    118   0.079   -12.7   NT
    119   0.16   13.0   NT
    121   0.71   -0.7   NT
    124   0.44   8.3   NT
    126   0.36   -6.4   NT
    127   0.23   -21.2   NT
    128   0.10   NT   NT
    129   0.26   NT   NT
    131   0.32   NT   NT
    132   0.19   NT   NT
    133   0.08   NT   NT
    134   0.04   NT   NT
    136   0.36   NT   NT
    137   0.08   NT   NT
    138   0.041   NT   NT
    139   0.041   NT   NT
    141   0.19   24.4   NT
NT：未测定
从表1可确认，本发明的化合物(I)、其盐或其溶剂合物具有强力的血小板凝集抑制作用，且未显现出COX-1及COX-2抑制作用。

Claims (22)

1.通式(I)：
Figure A2005800263900002C1
表示的化合物、其盐或其溶剂合物，
式中，Ar1为通式(II)：
表示的基团，式中的Y表示CH或氮原子，R1表示低级烷基或低级烷氧基，Ar2表示可被1～3个选自可被取代的低级烷基、低级炔基、可被取代的氨基甲酰基、氰基、可被取代的氨基、可被取代的低级烷氧基及低级烷酰基的基团取代的5或6元芳香族杂环基，
X为通式(III)：
Figure A2005800263900002C3
表示的基团，式中的环状结构表示除了上式中所示的氮原子以外可具有氮原子或氧原子作为构成原子的4～7元脂环式杂环基，该4～7元脂环式杂环基可被1～4个选自可被取代的低级烷基、可被取代的氨基甲酰基、可被取代的氨基、羟基、低级烷氧基、氧代基、低级烷酰基、低级烷基磺酰基及卤素原子的基团或原子取代。
2.如权利要求1所述的化合物、其盐或其溶剂合物，其中，Ar2为可被1～2个选自可被取代的低级烷基、低级炔基、可被取代的氨基甲酰基、氰基、可被取代的氨基、可被取代的低级烷氧基及低级烷酰基的基团取代的5元含氮芳香族杂环基。
3.如权利要求2所述的化合物、其盐或其溶剂合物，其中，5元含氮芳香族杂环基为吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、唑基或***基。
4.如权利要求2所述的化合物、其盐或其溶剂合物，其中，5元含氮芳香族杂环基为1H-吡咯-1-基、1H-吡咯-2-基、1H-吡咯-3-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、唑-2-基、唑-4-基或1H-1，2，4-***-3-基。
5.如权利要求1所述的化合物、其盐或其溶剂合物，其中，Ar2为可被1～2个选自可被取代的低级烷基、低级炔基、可被取代的氨基甲酰基、氰基、可被取代的氨基、可被取代的低级烷氧基及低级烷酰基的基团取代的6元含氮芳香族杂环基。
6.如权利要求5所述的化合物、其盐或其溶剂合物，其中，6元含氮芳香族杂环基为吡啶基、嘧啶基或吡嗪基。
7.如权利要求5所述的化合物、其盐或其溶剂合物，其中，6元含氮芳香族杂环基为2-吡啶基、4-嘧啶基或2-吡嗪基。
8.如权利要求1～7中任一项所述的化合物、其盐或其溶剂合物，其中，通式(III)为除了上式(III)中所示的氮原子以外可具有氮原子作为构成原子的5元脂环式杂环基，该5元脂环式杂环基可被1～4个选自可被取代的低级烷基、可被取代的氨基甲酰基、可被取代的氨基、羟基、低级烷氧基、氧代基、低级烷酰基、低级烷基磺酰基及卤素原子的基团或原子取代。
9.如权利要求8所述的化合物、其盐或其溶剂合物，其中，5元脂环式杂环基为吡咯烷基或吡唑烷基。
10.如权利要求1～7中任一项所述的化合物、其盐或其溶剂合物，其中，通式(III)表示的基团为除了上式(III)中所示的氮原子以外可具有氮原子或氧原子作为构成原子的6元脂环式杂环基，该6元脂环式杂环基可被1～4个选自可被取代的低级烷基、可被取代的氨基甲酰基、可被取代的氨基、羟基、低级烷氧基、氧代基、低级烷酰基、低级烷基磺酰基及卤素原子的基团或原子取代。
11.如权利要求10所述的化合物、其盐或其溶剂合物，其中，6元脂环式杂环基为哌啶子基、哌嗪基、六氢哒嗪-1-基或吗啉基。
12.如权利要求1～7中任一项所述的化合物、其盐或其溶剂合物，其中，X为选自2-甲基吡咯烷基、2，5-二甲基吡咯烷基、2-氟甲基吡咯烷基，2-三氟甲基吡咯烷基、2-羟甲基吡咯烷基、2-甲氧基甲基-5-甲基吡咯烷基、2-氨基甲酰基吡咯烷基、3-氟吡咯烷基、3，3-二氟吡咯烷基，2-甲基吡唑烷-1-基、2-甲酰基吡唑烷-1-基、2-甲基磺酰基吡唑烷-1-基，哌啶子基、3-甲氧基哌啶子基、3-氟哌啶子基、4-甲基哌啶子基、4-甲氧基哌啶子基、4-氟哌啶子基、4，4-二氟哌啶子基、2-氨基环丙基哌啶子基，3-氧代-4-甲基哌嗪基、3-氧代-4-乙基哌嗪基、4-甲基哌嗪基，六氢哒嗪-1-基，吗啉基、3-甲基吗啉-4-基及1，4-氧氮杂环庚烷-4-基的基团。
13.如权利要求1所述的化合物、其盐或其溶剂合物，其中，X为吗啉基、4-甲氧基哌啶子基、4-氟哌啶子基或4，4-二氟哌啶子基，R1为低级烷基。
14.4-[1(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑-3-羰基]吗啉。
15.医药组合物，其特征在于，含有权利要求1～14中任一项所述的化合物、其盐或其溶剂合物和制药学所允许的载体。
16.血小板凝集抑制剂，其特征在于，含有权利要求1～14中任一项所述的化合物、其盐或其溶剂合物和制药学所允许的载体。
17.缺血性疾病的预防及/或治疗剂，其特征在于，含有权利要求1～14中任一项所述的化合物、其盐或其溶剂合物和制药学所允许的载体。
18.医药品，其特征在于，以权利要求1～14中任一项所述的化合物、其盐或其溶剂合物为有效成分。
19.血小板凝集抑制药物，其特征在于，以权利要求1～14中任一项所述的化合物、其盐或其溶剂合物为有效成分。
20.缺血性疾病的预防及/或治疗药物，其特征在于，以权利要求1～14中任一项所述的化合物、其盐或其溶剂合物为有效成分。
21.缺血性疾病的预防及/或治疗方法，其特征在于，给予有效量的权利要求1～14中任一项所述的化合物、其盐或其溶剂合物。
22.权利要求1～14中任一项所述的化合物、其盐或其溶剂合物在医药品的生产中的应用。
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