CN101611014B - 用作fgfr抑制剂的酰氨基吡唑类化合物 - Google Patents

用作fgfr抑制剂的酰氨基吡唑类化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN101611014B
CN101611014B CN2007800516051A CN200780051605A CN101611014B CN 101611014 B CN101611014 B CN 101611014B CN 2007800516051 A CN2007800516051 A CN 2007800516051A CN 200780051605 A CN200780051605 A CN 200780051605A CN 101611014 B CN101611014 B CN 101611014B
Authority
CN
China
Prior art keywords
pyrazole
dimethoxyphenyl
group
ethyl
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN2007800516051A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101611014A (zh
Inventor
K·M·富特
M·-E·西奥克利托
A·P·汤玛斯
D·巴塔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Priority claimed from PCT/GB2007/004917 external-priority patent/WO2008075068A2/en
Publication of CN101611014A publication Critical patent/CN101611014A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101611014B publication Critical patent/CN101611014B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Abstract

提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐。还提供了制备式1化合物的方法，和式1化合物作为药物和在癌症治疗中的用途。

Description

用作FGFR抑制剂的酰氨基吡唑类化合物
本发明涉及吡唑衍生物，制备它们的方法，包含它们的药物组合物，用于制备药物组合物的方法，以及它们在治疗中的用途。 
蛋白激酶为一类调节各种细胞功能的蛋白质(酶类)。这是通过在蛋白底物上特定氨基酸的磷酸化而使得底物蛋白构象改变来完成的。构象的变化调节底物活性或其与其他结合配偶体相互作用的能力。蛋白激酶的酶活性是指激酶往底物上添加磷酸根基团的速率。这可通过例如测定被转化为产物的底物的量与时间的函数来测定。在蛋白激酶的活性位出现底物的磷酸化。 
酪氨酸激酶为在蛋白底物上催化三磷酸腺苷(ATP)的末端磷酸转化为酪氨酸残基的蛋白激酶的亚组。这些激酶在致使细胞增殖、分化和迁移的生长因子信号传导的传播中具有重要作用。 
成纤维细胞生长因子(FGF)被认为是许多生理过程(如发育和血管发生过程中形态发生)的重要介质。目前存在超过25种的已知FGF家族成员。成纤维细胞生长因子受体(FGFR)家族包括四个成员，其各由胞外配体结合区、单跨膜区和细胞内胞质蛋白酪氨酸激酶区组成。在FGF刺激下，FGFR发生二聚作用和转磷酸作用，这导致受体活化。受体的活化足以恢复和激活特定的下游信号配偶体，所述下游信号配偶体参与各种过程如细胞生长、细胞代谢和细胞存活的调节(综述于Eswarakumar，V.P.等，Cytokine&Growth Factor Reviews 2005，16，第139-149页)。结果，FGF和FGFR有可能引起和/或促进肿瘤形成。 
现在相当多的证据表明FGF信号传导与人类癌症直接有关。有报道在不同范围的肿瘤类型如膀胱、肾细胞和***(及其他)肿瘤中各种FGF的表达增加。FGF还被描述为强有力的血管生成因子。还有报道FGFR在内皮细胞中表达。各种FGFR的激活突变与膀胱癌和多发性骨髓瘤(及其他)有关，同时有文献证明受体在***和膀胱癌 及其他上也有表达(综述于Grose，R.等，Cytokine&Growth FactorReviews 2005，16，第179-186页和Kwabi-Addo，B.等，Endocrine-Related Cancer 2004，11，第709-724页)。由于这些原因，特别是由于靶向FGFR和/或FGF信号传导的治疗可直接影响肿瘤细胞和肿瘤血管发生，FGF信号传导***为具有吸引力的治疗靶点。 
本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐： 
其中 
环A代表任选包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元芳族基团； 
环B代表任选包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元芳族基团； 
R1各自独立表示 
卤素， 
羟基基团， 
氰基基团， 
C1-C3烷基基团，所述基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C3烷氧基、C3-环烷基、C1-C3烷基硫基、-NR4R5(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基， 
C3-5环烷基基团，所述基团任选被一个或多个选自以下的取代基 取代：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-环烷基、C1-C3烷基硫基、-NR6R7(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基， 
C2-C3链烯基基团，所述基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C3烷氧基、C3-环烷基、C1-C3烷基硫基、-NR8R9(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基， 
苯基基团，所述基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C3烷氧基、C3-环烷基、C1-C3烷基硫基、-NR10R11(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基， 
4至6-元杂环基基团，所述基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-环烷基、C1-C3烷基硫基、-NR12R13(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基， 
C1-C3烷氧基团，所述基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C3烷氧基、C3-环烷基、-NR14R15(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基， 
-NR16R17基团， 
-OCOR18基团， 
-CO2R19基团， 
-CONR20R21基团， 
-NR22COR23基团， 
-NR24CO2R25基团， 
-OSO2R26基团， 
或者两相邻R1基团与它们连接的原子一起形成4至7-元碳环或杂环，所述碳环或杂环任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-环烷基、C1-C3烷基硫基、-NR27R28(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基； 
R2各自独立表示 
羟基基团， 
卤素， 
氰基基团， 
-CO2R29基团， 
-CONR30R31基团， 
-NR32COR33基团， 
-NR34CO2R35基团， 
-NR36R37基团， 
-SO2R38基团， 
-SO2NR39R40基团， 
-NR41SO2R42基团， 
C1-C6烷基基团，所述基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基硫基、-NR43R44(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、C3-C6环烷基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、氰基、羟基、三氟甲基和任选被一个或多个选自以下的取代基取代的4至7-元杂环基基团：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、C3-C6环烷基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、氰基、羟基、三氟甲基)、卤素、羟基和4至7-元杂环基 基团，所述杂环基团任选与4至7-元碳环基或杂环基基团稠合且任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基硫基、-NR45R46、-CO2R47(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、氰基、卤素和羟基， 
C3-C6环烷基基团，所述基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基硫基、-NR48R49(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、羟基和任选被一个或多个选自以下的取代基取代的4至7-元杂环基基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基硫基、-NR50R51(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基， 
C2-C6链烯基基团，所述基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基硫基、-NR52R53(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、羟基和任选被一个或多个选自以下的取代基取代的4至7-元杂环基基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基硫基、-NR54R55(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基， 
4至7-元杂环基基团，所述杂环基团任选与4至7-元碳环基或杂环基基团稠合且任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷 基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基硫基、-NR56R57、SO2R58(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、氧代、羟基和任选被一个或多个选自以下的取代基取代的4至7-元杂环基基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基硫基、-NR59R60、-SO2R61(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基， 
C1-C6烷氧基基团，所述基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、-NR62R63(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、羟基和任选被一个或多个选自以下的取代基取代的4至7-元杂环基基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基硫基、-NR64R65(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基， 
或者两相邻R2基团与它们连接的原子一起形成4至7-元碳环或杂环，所述碳环或杂环任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-环烷基、C1-C3烷基硫基、-NR66R67(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基； 
R3代表氢， 
C1-C3烷基基团，所述基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C3烷氧基、C3-环烷基、C1-C3烷基硫基、-NR68R69(所述各 基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基； 
a为0、1、2、3或4； 
b为0、1、2、3或4； 
R4和R5各自独立代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或R4和R5与它们连接的氮原子一起形成4至6-元饱和杂环； 
R6和R7各自独立代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或R6和R7与它们连接的氮原子一起形成4至6-元饱和杂环； 
R8和R9各自独立代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或R8和R9与它们连接的氮原子一起形成4至6-元饱和杂环； 
R10和R11各自独立代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或R10和R11与它们连接的氮原子一起形成4至6-元饱和杂环； 
R12和R13各自独立代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或R12和R13与它们连接的氮原子一起形成4至6-元饱和杂环； 
R14和R15各自独立代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或R14和R15与它们连接的氮原子一起形成4至6-元饱和杂环； 
R16和R17各自独立代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或R16和R17与它们连接的氮原子一起形成4至6-元饱和杂环(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)； 
R18代表C1-C4烷基或C3-C6环烷基(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)； 
R19代表氢、C1-C4烷基、C2-C4链烯基或C3-C6环烷基(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、 羟基和三氟甲基)； 
R20和R21各自独立代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或R20和R21与它们连接的氮原子一起形成4至6-元饱和杂环(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)； 
R22代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)； 
R23代表C1-C4烷基或C3-C6环烷基(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)； 
R24代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)； 
R25代表C1-C4烷基或C3-C6环烷基(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)； 
R26代表C1-C4烷基或C3-C6环烷基(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)； 
R27和R28各自独立代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或R27和R28与它们连接的氮原子一起形成4至6-元饱和杂环； 
R29代表氢、C1-C4烷基、C2-C4链烯基或C3-C6环烷基(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)； 
R30和R31各自独立代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或R30 和R31与它们连接的氮原子一起形成4至6-元饱和杂环(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)； 
R32代表氢、C1-C4烷基、C2-C4链烯基或C3-C6环烷基(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)； 
R33代表氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基或任选包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元芳族基团(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)； 
R34代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)； 
R35代表氢、C1-C4烷基、C2-C4链烯基或C3-C6环烷基(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)； 
R36和R37各自独立代表氢、C1-C4烷基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基或任选包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元芳族基团，或R36和R37与它们连接的氮原子一起形成4至6-元饱和杂环(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基、三氟甲基和可任选被一个或多个选自以下的取代基取代的4至7-元碳环基或杂环基基团：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基、三氟 甲基)； 
R38代表C1-C4烷基或C3-C6环烷基(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)； 
R39和R40各自独立代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或R39和R40与它们连接的氮原子一起形成4至6-元饱和杂环(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)； 
R41代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)； 
R42代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)； 
R43和R44各自独立代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或R43和R44与它们连接的氮原子一起形成4至6-元饱和杂环； 
R45和R46各自独立代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或R45和R46与它们连接的氮原子一起形成4至6-元饱和杂环； 
R47代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基； 
R48和R49各自独立代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或R48和R49与它们连接的氮原子一起形成4至6-元饱和杂环； 
R50和R51各自独立代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或R50和R51与它们连接的氮原子一起形成4至6-元饱和杂环； 
R52和R53各自独立代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或R52和R53与它们连接的氮原子一起形成4至6-元饱和杂环； 
R54和R55各自独立代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或R54和R55与它们连接的氮原子一起形成4至6-元饱和杂环； 
R56和R57各自独立代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或R56和R57与它们连接的氮原子一起形成4至6-元饱和杂环； 
R58代表C1-C4烷基或C3-C6环烷基； 
R59和R60各自独立代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或R59和R60与它们连接的氮原子一起形成4至6-元饱和杂环； 
R61代表C1-C4烷基或C3-C6环烷基； 
R62和R63各自独立代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或R62和R63与它们连接的氮原子一起形成4至6-元饱和杂环； 
R64和R65各自独立代表氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，或R64和R65与它们连接的氮原子一起形成4至6-元饱和杂环； 
R66和R67各自独立代表氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，或R66和R67与它们连接的氮原子一起形成4至6-元饱和杂环； 
R68和R69各自独立代表氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，或R68和R69与它们连接的氮原子一起形成4至6-元饱和杂环；且其中 
当Y代表CH2时，X代表CH2、O、NR70或S(O)X，其中R70代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基和x为0、1或2；或者 
当X代表CH2时，Y代表CH2、O、NR71或S(O)y，其中R71代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基和y为0、1或2。 
本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐： 
Figure G2007800516051D00111
其中 
环A代表任选包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或 6-元芳族基团； 
环B代表任选包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元芳族基团； 
R1各自独立表示 
卤素， 
羟基基团， 
氰基基团， 
C1-C3烷基基团，所述基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C3烷氧基、C3-环烷基、C1-C3烷基硫基、-NR4R5(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基， 
C3-5环烷基基团，所述基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-环烷基、C1-C3烷基硫基、-NR6R7(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基， 
C2-C3链烯基基团，所述基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C3烷氧基、C3-环烷基、C1-C3烷基硫基、-NR8R9(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基， 
苯基基团，所述基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C3烷氧基、C3-环烷基、C1-C3烷基硫基、-NR10R11(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基， 
4至6-元杂环基基团，所述基团任选被一个或多个选自以下的取 代基取代：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-环烷基、C1-C3烷基硫基、-NR12R13(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基， 
C1-C3烷氧基团，所述基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C3烷氧基、C3-环烷基、-NR14R15(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基， 
-NR16R17基团， 
-OCOR18基团， 
-CO2R19基团， 
-CONR20R21基团， 
-NR22COR23基团， 
-NR24CO2R25基团， 
-OSO2R26基团， 
或者两相邻R1基团与它们连接的原子一起形成4至7-元碳环或杂环，所述碳环或杂环任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-环烷基、C1-C3烷基硫基、-NR27R28(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基； 
R2各自独立表示 
羟基基团， 
卤素， 
氰基基团， 
-CO2R29基团， 
-CONR30R31基团， 
-NR32COR33基团， 
-NR34CO2R35基团， 
-NR36R37基团， 
-SO2R38基团， 
-SO2NR39R40基团， 
-NR41SO2R42基团， 
C1-C6烷基基团，所述基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基硫基、-NR43R44(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、C3-C6环烷基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、氰基、羟基、三氟甲基和任选被一个或多个选自以下的取代基取代的4至7-元杂环基基团：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、C3-C6环烷基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、氰基、羟基、三氟甲基)、卤素、羟基和4至7-元杂环基基团，所述杂环基团任选与4至7-元碳环基或杂环基基团稠合且任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基硫基、-NR45R46、-CO2R47(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、氰基、卤素和羟基， 
C3-C6环烷基基团，所述基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基硫基、-NR48R49(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、羟基和任选被一个或多个选自以下的取代基取代的4至7-元杂环基基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基硫基、-NR50R51(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟 基和三氟甲基)、卤素和羟基， 
C2-C6链烯基基团，所述基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基硫基、-NR52R53(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、羟基和任选被一个或多个选自以下的取代基取代的4至7-元杂环基基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基硫基、-NR54R55(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基， 
4至7-元杂环基基团，所述杂环基团任选与4至7-元碳环基或杂环基基团稠合且任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基硫基、-NR56R57、SO2R58(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、氧代、羟基和任选被一个或多个选自以下的取代基取代的4至7-元杂环基基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基硫基、-NR59R60、-SO2R61(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基， 
C1-C6烷氧基基团，所述基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、-NR62R63(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、羟基和任选被一个或多个选自以下的取代基取代的4至7-元杂环基基团： C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基硫基、-NR64R65(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基， 
或者两相邻R2基团与它们连接的原子一起形成4至7-元碳环或杂环，所述碳环或杂环任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-环烷基、C1-C3烷基硫基、-NR66R67(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基； 
R3代表氢， 
C1-C3烷基基团，所述基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C3烷氧基、C3-环烷基、C1-C3烷基硫基、-NR68R69(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基； 
a为0、1、2、3或4； 
b为0、1、2、3或4； 
R4和R5各自独立代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或R4和R5与它们连接的氮原子一起形成4至6-元饱和杂环； 
R6和R7各自独立代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或R6和R7与它们连接的氮原子一起形成4至6-元饱和杂环； 
R8和R9各自独立代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或R8和R9与它们连接的氮原子一起形成4至6-元饱和杂环； 
R10和R11各自独立代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或R10和R11与它们连接的氮原子一起形成4至6-元饱和杂环； 
R12和R13各自独立代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或R12和R13与它们连接的氮原子一起形成4至6-元饱和杂环； 
R14和R15各自独立代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或R14和R15与它们连接的氮原子一起形成4至6-元饱和杂环； 
R16和R17各自独立代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或R16和R17与它们连接的氮原子一起形成4至6-元饱和杂环(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)； 
R18代表C1-C4烷基或C3-C6环烷基(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)； 
R19代表氢、C1-C4烷基、C2-C4链烯基或C3-C6环烷基(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)； 
R20和R21各自独立代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或R20和R21与它们连接的氮原子一起形成4至6-元饱和杂环(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)； 
R22代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)； 
R23代表C1-C4烷基或C3-C6环烷基(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)； 
R24代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)； 
R25代表C1-C4烷基或C3-C6环烷基(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)； 
R26代表C1-C4烷基或C3-C6环烷基(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)； 
R27和R28各自独立代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或R27和R28与它们连接的氮原子一起形成4至6-元饱和杂环； 
R29代表氢、C1-C4烷基、C2-C4链烯基或C3-C6环烷基(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)； 
R30和R31各自独立代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或R30和R31与它们连接的氮原子一起形成4至6-元饱和杂环(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)； 
R32代表氢、C1-C4烷基、C2-C4链烯基或C3-C6环烷基(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)； 
R33代表氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基或任选包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元芳族基团(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)； 
R34代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3 烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)； 
R35代表氢、C1-C4烷基、C2-C4链烯基或C3-C6环烷基(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)； 
R36和R37各自独立代表氢、C1-C4烷基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基或任选包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元芳族基团，或R36和R37与它们连接的氮原子一起形成4至6-元饱和杂环(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基、三氟甲基和可任选被一个或多个选自以下的取代基取代的4至7-元碳环基或杂环基基团：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基、三氟甲基)； 
R38代表C1-C4烷基或C3-C6环烷基(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)； 
R39和R40各自独立代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或R39和R40与它们连接的氮原子一起形成4至6-元饱和杂环(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)； 
R41代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)； 
R42代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)； 
R43和R44各自独立代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或R43和R44与它们连接的氮原子一起形成4至6-元饱和杂环； 
R45和R46各自独立代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或R45和R46与它们连接的氮原子一起形成4至6-元饱和杂环； 
R47代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基； 
R48和R49各自独立代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或R48和R49与它们连接的氮原子一起形成4至6-元饱和杂环； 
R50和R51各自独立代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或R50和R51与它们连接的氮原子一起形成4至6-元饱和杂环； 
R52和R53各自独立代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或R52和R53与它们连接的氮原子一起形成4至6-元饱和杂环； 
R54和R55各自独立代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或R54和R55与它们连接的氮原子一起形成4至6-元饱和杂环； 
R56和R57各自独立代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或R56和R57与它们连接的氮原子一起形成4至6-元饱和杂环； 
R58代表C1-C4烷基或C3-C6环烷基； 
R59和R60各自独立代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或R59和R60与它们连接的氮原子一起形成4至6-元饱和杂环； 
R61代表C1-C4烷基或C3-C6环烷基； 
R62和R63各自独立代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或R62和R63与它们连接的氮原子一起形成4至6-元饱和杂环； 
R64和R65各自独立代表氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，或R64和R65与它们连接的氮原子一起形成4至6-元饱和杂环； 
R66和R67各自独立代表氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，或R66和R67与它们连接的氮原子一起形成4至6-元饱和杂环； 
R68和R69各自独立代表氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，或R68和R69与它们连接的氮原子一起形成4至6-元饱和杂环；和其中 
当Y代表CH2时，X代表CH2、O、NR70或S(O)X，其中R70代 表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基和x为0、1或2；或者 
当X代表CH2时，Y代表CH2、O、NR71或S(O)y，其中R71代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基和y为0、1或2；且 
前提条件是所述化合物不为 
4-苯甲酰氨基-N-[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]苯甲酰胺， 
6-苯胺基-N-[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]吡啶-3-甲酰胺， 
N-[5-[[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]氨基甲酰基]吡啶-2-基]氨基甲酸丙-2-烯基酯， 
N-[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-6-吡唑-1-基-吡啶-3-甲酰胺，或 
6-[[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]氨基甲酰基]吡啶-3-甲酸甲酯。 
本发明的另一方面提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐： 
Figure G2007800516051D00211
其中 
环A代表任选包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元芳族基团； 
环B代表任选包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元芳族基团； 
R1各自独立表示 
卤素， 
羟基基团， 
氰基基团， 
C1-C3烷基基团，所述基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C3烷氧基、C3-环烷基、C1-C3烷基硫基、-NR4R5(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基， 
C3-5环烷基基团，所述基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-环烷基、C1-C3烷基硫基、-NR6R7(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基， 
C2-C3链烯基基团，所述基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C3烷氧基、C3-环烷基、C1-C3烷基硫基、-NR8R9(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基， 
苯基基团，所述基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C3烷氧基、C3-环烷基、C1-C3烷基硫基、-NR10R11(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基， 
4至6-元杂环基基团，所述基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-环烷基、C1-C3烷基硫基、-NR12R13(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基， 
C1-C3烷氧基团，所述基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C3烷氧基、C3-环烷基、-NR14R15(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基， 
-NR16R17基团， 
-OCOR18基团， 
-CO2R19基团， 
-CONR20R21基团， 
-NR22COR23基团， 
-NR24CO2R25基团， 
-OSO2R26基团， 
或者两相邻R1基团与它们连接的原子一起形成4至7-元碳环或杂环，所述碳环或杂环任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-环烷基、C1-C3烷基硫基、-NR27R28(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基； 
R2各自独立表示 
羟基基团， 
卤素， 
氰基基团， 
-CO2R29基团， 
-CONR30R31基团， 
-NR32COR33基团， 
-NR34CO2R35基团， 
-NR36R37基团， 
-SO2R38基团， 
-SO2NR39R40基团， 
-NR41SO2R42基团， 
C1-C6烷基基团，所述基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基硫基、-NR43R44(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、C3-C6环烷基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、氰基、羟基、三氟甲基和任选被一个或多个选自以下的取代基取代的4至7-元杂环基基团：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、C3-C6环烷基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、氰基、羟基、三氟甲基)、卤素、羟基和4至7-元杂环基基团，所述杂环基团任选与4至7-元碳环基或杂环基基团稠合且任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基硫基、-NR45R46、-CO2R47(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、氰基、卤素和羟基， 
C3-C6环烷基基团，所述基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基硫基、-NR48R49(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、羟基和任选被一个或多个选自以下的取代基取代的4至7-元杂环基基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基硫基、-NR50R51(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基， 
C2-C6链烯基基团，所述基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基硫基、-NR52R53(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3 烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、羟基和任选被一个或多个选自以下的取代基取代的4至7-元杂环基基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基硫基、-NR54R55(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基， 
4至7-元杂环基基团，所述杂环基团任选与4至7-元碳环基或杂环基基团稠合且任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基硫基、-NR56R57、SO2R58(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、羟基和任选被一个或多个选自以下的取代基取代的4至7-元杂环基基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基硫基、-NR59R60、-SO2R61(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基， 
C1-C6烷氧基基团，所述基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、-NR62R63(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、羟基和任选被一个或多个选自以下的取代基取代的4至7-元杂环基基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基硫基、-NR64R65(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基， 
或者两相邻R2基团与它们连接的原子一起形成4至7-元碳环或 杂环，所述碳环或杂环任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-环烷基、C1-C3烷基硫基、-NR66R67(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基； 
R3代表氢， 
C1-C3烷基基团，所述基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C3烷氧基、C3-环烷基、C1-C3烷基硫基、-NR68R69(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基； 
a为0、1、2、3或4； 
b为0、1、2、3或4； 
R4和R5各自独立代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或R4和R5与它们连接的氮原子一起形成4至6-元饱和杂环； 
R6和R7各自独立代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或R6和R7与它们连接的氮原子一起形成4至6-元饱和杂环； 
R8和R9各自独立代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或R8和R9与它们连接的氮原子一起形成4至6-元饱和杂环； 
R10和R11各自独立代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或R10和R11与它们连接的氮原子一起形成4至6-元饱和杂环； 
R12和R13各自独立代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或R12和R13与它们连接的氮原子一起形成4至6-元饱和杂环； 
R14和R15各自独立代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或R14和R15与它们连接的氮原子一起形成4至6-元饱和杂环； 
R16和R17各自独立代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或R16和R17与它们连接的氮原子一起形成4至6-元饱和杂环(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3 烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)； 
R18代表C1-C4烷基或C3-C6环烷基(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)； 
R19代表氢、C1-C4烷基、C2-C4链烯基或C3-C6环烷基(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)； 
R20和R21各自独立代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或R20和R21与它们连接的氮原子一起形成4至6-元饱和杂环(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)； 
R22代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)； 
R23代表C1-C4烷基或C3-C6环烷基(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)； 
R24代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)； 
R25代表C1-C4烷基或C3-C6环烷基(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)； 
R26代表C1-C4烷基或C3-C6环烷基(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3 烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)； 
R27和R28各自独立代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或R27和R28与它们连接的氮原子一起形成4至6-元饱和杂环； 
R29代表氢、C1-C4烷基、C2-C4链烯基或C3-C6环烷基(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)； 
R30和R31各自独立代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或R30和R31与它们连接的氮原子一起形成4至6-元饱和杂环(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)； 
R32代表氢、C1-C4烷基、C2-C4链烯基或C3-C6环烷基(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)； 
R33代表氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基或任选包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元芳族基团(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)； 
R34代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)； 
R35代表氢、C1-C4烷基、C2-C4链烯基或C3-C6环烷基(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)； 
R36和R37各自独立代表氢、C1-C4烷基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基或任选包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元芳族基团，或R36和R37与它们连接的氮原子一起形成4至6-元饱和杂环(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基、三氟甲基和可任选被一个或多个选自以下的取代基取代的4至7-元碳环基或杂环基基团：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基、三氟甲基)； 
R38代表C1-C4烷基或C3-C6环烷基(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)； 
R39和R40各自独立代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或R39和R40与它们连接的氮原子一起形成4至6-元饱和杂环(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)； 
R41代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)； 
R42代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)； 
R43和R44各自独立代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或R43和R44与它们连接的氮原子一起形成4至6-元饱和杂环； 
R45和R46各自独立代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或R45和R46与它们连接的氮原子一起形成4至6-元饱和杂环； 
R47代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基； 
R48和R49各自独立代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或R48和R49与它们连接的氮原子一起形成4至6-元饱和杂环； 
R50和R51各自独立代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或R50和R51与它们连接的氮原子一起形成4至6-元饱和杂环； 
R52和R53各自独立代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或R52和R53与它们连接的氮原子一起形成4至6-元饱和杂环； 
R54和R55各自独立代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或R54和R55与它们连接的氮原子一起形成4至6-元饱和杂环； 
R56和R57各自独立代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或R56和R57与它们连接的氮原子一起形成4至6-元饱和杂环； 
R58代表C1-C4烷基或C3-C6环烷基； 
R59和R60各自独立代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或R59和R60与它们连接的氮原子一起形成4至6-元饱和杂环； 
R61代表C1-C4烷基或C3-C6环烷基； 
R62和R63各自独立代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或R62和R63与它们连接的氮原子一起形成4至6-元饱和杂环； 
R64和R65各自独立代表氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，或R64和R65与它们连接的氮原子一起形成4至6-元饱和杂环； 
R66和R67各自独立代表氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，或R66和R67与它们连接的氮原子一起形成4至6-元饱和杂环； 
R68和R69各自独立代表氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，或R68和R69与它们连接的氮原子一起形成4至6-元饱和杂环；且其中 
当Y代表CH2时，X代表CH2、O、NR70或S(O)X，其中R70代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基和x为0、1或2；或者 
当X代表CH2时，Y代表CH2、O、NR71或S(O)y，其中R71代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基和y为0、1或2。 
本发明又一方面提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐： 
Figure G2007800516051D00311
其中 
环A代表任选包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元芳族基团； 
环B代表任选包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元芳族基团； 
R1各自独立表示 
卤素， 
羟基基团， 
氰基基团， 
C1-C3烷基基团，所述基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C3烷氧基、C3-环烷基、C1-C3烷基硫基、-NR4R5(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基， 
C3-5环烷基基团，所述基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-环烷基、C1-C3烷基硫基、-NR6R7(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基， 
C2-C3链烯基基团，所述基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C3烷氧基、C3-环烷基、C1-C3烷基硫基、-NR8R9(所述各 基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基， 
苯基基团，所述基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C3烷氧基、C3-环烷基、C1-C3烷基硫基、-NR10R11(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基， 
4至6-元杂环基基团，所述基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-环烷基、C1-C3烷基硫基、-NR12R13(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基， 
C1-C3烷氧基团，所述基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C3烷氧基、C3-环烷基、-NR14R15(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基， 
-NR16R17基团， 
-OCOR18基团， 
-CO2R19基团， 
-CONR20R21基团， 
-NR22COR23基团， 
-NR24CO2R25基团， 
-OSO2R26基团， 
或者两相邻R1基团与它们连接的原子一起形成4至7-元碳环或杂环，所述碳环或杂环任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-环烷基、C1-C3烷基硫基、-NR27R28(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3 烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基； 
R2各自独立表示 
羟基基团， 
卤素， 
氰基基团， 
-CO2R29基团， 
-CONR30R31基团， 
-NR32COR33基团， 
-NR34CO2R35基团， 
-NR36R37基团， 
-SO2R38基团， 
-SO2NR39R40基团， 
-NR41SO2R42基团， 
C1-C6烷基基团，所述基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基硫基、-NR43R44(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、C3-C6环烷基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、氰基、羟基、三氟甲基和任选被一个或多个选自以下的取代基取代的4至7-元杂环基基团：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、C3-C6环烷基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、氰基、羟基、三氟甲基)、卤素、羟基和4至7-元杂环基基团，所述杂环基团任选与4至7-元碳环基或杂环基基团稠合且任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基硫基、-NR45R46、-CO2R47(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基， 
C3-C6环烷基基团，所述基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基硫基、-NR48R49(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、羟基和任选被一个或多个选自以下的取代基取代的4至7-元杂环基基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基硫基、-NR50R51(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基， 
C2-C6链烯基基团，所述基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基硫基、-NR52R53(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、羟基和任选被一个或多个选自以下的取代基取代的4至7-元杂环基基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基硫基、-NR54R55(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基， 
4至7-元杂环基基团，所述杂环基团任选与4至7-元碳环基或杂环基基团稠合且任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基硫基、-NR56R57、SO2R58(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、羟基和任选被一个或多个选自以下的取代基取代的4至7-元杂环基基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基硫基、-NR59R60、-SO2R61(所述各基团可任选 被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基， 
C1-C6烷氧基基团，所述基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、-NR62R63(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、羟基和任选被一个或多个选自以下的取代基取代的4至7-元杂环基基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基硫基、-NR64R65(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基， 
或者两相邻R2基团与它们连接的原子一起形成4至7-元碳环或杂环，所述碳环或杂环任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-环烷基、C1-C3烷基硫基、-NR66R67(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基； 
R3代表氢， 
C1-C3烷基基团，所述基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C3烷氧基、C3-环烷基、C1-C3烷基硫基、-NR68R69(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基； 
a为0、1、2、3或4； 
b为0、1、2、3或4； 
R4和R5各自独立代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或R4和R5与它们连接的氮原子一起形成4至6-元饱和杂环； 
R6和R7各自独立代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或R6和R7与它们连接的氮原子一起形成4至6-元饱和杂环； 
R8和R9各自独立代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或R8和R9与它们连接的氮原子一起形成4至6-元饱和杂环； 
R10和R11各自独立代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或R10和R11与它们连接的氮原子一起形成4至6-元饱和杂环； 
R12和R13各自独立代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或R12和R13与它们连接的氮原子一起形成4至6-元饱和杂环； 
R14和R15各自独立代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或R14和R15与它们连接的氮原子一起形成4至6-元饱和杂环； 
R16和R17各自独立代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或R16和R17与它们连接的氮原子一起形成4至6-元饱和杂环(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)； 
R18代表C1-C4烷基或C3-C6环烷基(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)； 
R19代表氢、C1-C4烷基、C2-C4链烯基或C3-C6环烷基(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)； 
R20和R21各自独立代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或R20和R21与它们连接的氮原子一起形成4至6-元饱和杂环(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)； 
R22代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基(所述各基团可任选被一个 或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)； 
R23代表C1-C4烷基或C3-C6环烷基(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)； 
R24代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)； 
R25代表C1-C4烷基或C3-C6环烷基(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)； 
R26代表C1-C4烷基或C3-C6环烷基(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)； 
R27和R28各自独立代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或R27和R28与它们连接的氮原子一起形成4至6-元饱和杂环； 
R29代表氢、C1-C4烷基、C2-C4链烯基或C3-C6环烷基(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)； 
R30和R31各自独立代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或R30和R31与它们连接的氮原子一起形成4至6-元饱和杂环(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)； 
R32代表氢、C1-C4烷基、C2-C4链烯基或C3-C6环烷基(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、 羟基和三氟甲基)； 
R33代表氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基或任选包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元芳族基团(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)； 
R34代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)； 
R35代表氢、C1-C4烷基、C2-C4链烯基或C3-C6环烷基(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)； 
R36和R37各自独立代表氢、C1-C4烷基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基或任选包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元芳族基团，或R36和R37与它们连接的氮原子一起形成4至6-元饱和杂环(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基、三氟甲基和任选包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元芳基基团)； 
R38代表C1-C4烷基或C3-C6环烷基(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)； 
R39和R40各自独立代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或R39和R40与它们连接的氮原子一起形成4至6-元饱和杂环(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)； 
R41代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)； 
R42代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)； 
R43和R44各自独立代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或R43和R44与它们连接的氮原子一起形成4至6-元饱和杂环； 
R45和R46各自独立代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或R45和R46与它们连接的氮原子一起形成4至6-元饱和杂环； 
R47代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基； 
R48和R49各自独立代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或R48和R49与它们连接的氮原子一起形成4至6-元饱和杂环； 
R50和R51各自独立代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或R50和R51与它们连接的氮原子一起形成4至6-元饱和杂环； 
R52和R53各自独立代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或R52和R53与它们连接的氮原子一起形成4至6-元饱和杂环； 
R54和R55各自独立代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或R54和R55与它们连接的氮原子一起形成4至6-元饱和杂环； 
R56和R57各自独立代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或R56和R57与它们连接的氮原子一起形成4至6-元饱和杂环； 
R58代表C1-C4烷基或C3-C6环烷基； 
R59和R60各自独立代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或R59和R60与它们连接的氮原子一起形成4至6-元饱和杂环； 
R61代表C1-C4烷基或C3-C6环烷基； 
R62和R63各自独立代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基，或R62和R63与它们连接的氮原子一起形成4至6-元饱和杂环； 
R64和R65各自独立代表氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，或R64 和R65与它们连接的氮原子一起形成4至6-元饱和杂环； 
R66和R67各自独立代表氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，或R66和R67与它们连接的氮原子一起形成4至6-元饱和杂环； 
R68和R69各自独立代表氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，或R68和R69与它们连接的氮原子一起形成4至6-元饱和杂环；且其中 
当Y代表CH2时，X代表CH2、O、NR70或S(O)X，其中R70代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基和x为0、1或2；或者 
当X代表CH2时，Y代表CH2、O、NR71或S(O)y，其中R71代表氢、C1-C4烷基或C3-C6环烷基和y为0、1或2。 
在本说明书的上下文中，除非另有说明否则术语“烷基”包括直链和支链的烷基基团，但是就具体基团而言，如“正丙基”仅特指直链形式，且就具体支链形式而言，例如“异丙基”仅特指支链形式。类似的规则适用于其他基团。 
例如，“C1-C6烷基”和“C1-C4烷基”的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。“C1-C6烷氧基”和“C1-C3烷氧基”的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基。“C2-C6链烯基”的实例包括乙烯基、烯丙基和1-丙烯基。“C3-C6环烷基”的实例包括环丙基、环戊基和环己基。“单-和二-C1-C6烷基氨基”的实例包括甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基和乙基甲基氨基。“C1-C6烷基硫基”的实例包括甲硫基、乙硫基和丙硫基。 
卤素的实例包括氟、氯、溴和碘。 
除非另有说明，否则“4至7-元碳环基团”包括含4、5、6或7个碳原子的饱和和完全或部分不饱和单环。“4至7-元碳环基基团”包括基团如C4-C7环烷基、C4-C7环链烯基和C6芳基。 
“任选包括至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元芳族基团”或“任选包括至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元芳基基团”为含5或6个原子的完全不饱和芳族单环，所述原子中至少一个选自氮、氧和硫的杂原子，除非另有说明否则其可通过碳或氮连 接。合适的“任选包括至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元芳环”为呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、苯基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基和***基环。 
除非另有说明，否则“4至7-元杂环基基团”包括含4、5、6或7个原子的饱和和完全或部分不饱和的单环，所述原子中至少一个选自氮、氧和硫的杂原子，且除非另有说明否则其可通过碳或氮连接。合适的可包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的“4至7-元杂环基基团”包括氮杂环丁烷、γ-丁内酯、二氮杂环庚烷、二氧杂环戊烷、二氧杂环己烷、二氢噁嗪、二氢噻吩、二硫杂环戊烷、呋喃、六氢氮杂环庚烯、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、异噻唑、异噁唑、吗啉、噁二唑、噁嗪、噁唑、氧杂环丁烷、哌啶、哌嗪、α-吡喃、γ-吡喃、吡嗪、吡唑烷、吡唑、吡唑啉、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯烷、吡咯啉、四氢呋喃、四氢呋喃酮、四氢吡喃、四嗪、四唑、噻二唑、噻唑、硫杂环戊烷(thiolan)、硫代吗啉、硫代吗啉S，S-二氧化物、噻吩和三嗪。 
当R4和R5，或R6和R7，或R8和R9，或R10和R11，或R12和R13，或R14和R15，或R27和R28，或R43和R44，或R45和R46，或R48和R49，或R50和R51，或R52和R53，或R54和R55，或R56和R57，或R59和R60，或R62和R63，或R64和R65，或R66和R67，或R68和R69代表4至6-元饱和杂环时，应当理解的是当仅存在一个杂原子时，其为与R4和R5，或R6和R7，或R8和R9，或R10和R11，或R12和R13，或R14和R15，或R27和R28，或R43和R44，或R45和R46，或R48和R49，或R50和R51，或R52和R53，或R54和R55，或R56和R57，或R59和R60，或R62和R63，或R64和R65，或R66和R67，或R68和R69连接的氮原子。除非另有说明，否则“4至6-元饱和杂环”包括含4、5或6个原子的饱和单环，其中至少一个原子为氮而剩余原子选自碳、氮、氧和硫。合适的“4至6-元饱和杂环”包括吡咯烷、吡唑烷、咪唑烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉S，S-二氧化物。 
除非另有说明，否则“任选与4至7-元碳环基或杂环基基团稠合的4至7-元杂环基基团”包括饱和和完全或部分不饱和的单环或二环，各环包含4、5、6或7个原子且一个环的至少一个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，除非另有说明否则通过碳或氮连接。合适的可包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的“任选与4至7-元碳环基或杂环基基团稠合的4至7-元杂环基基团”包括氮杂环丁烷、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噻吩、γ-丁内酯、二氮杂环庚烯、二氧杂环戊烷、二氧杂环己烷、二氢噁嗪、二氢噻吩、二硫杂环戊烷、呋喃、六氢氮杂环庚烯、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、吲唑、吲哚、异噻唑、异噁唑、吗啉、噁二唑、噁嗪、噁唑、氧杂环丁烷、哌啶、哌嗪、α-吡喃、γ-吡喃、吡嗪、吡唑烷、吡唑、吡唑啉、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯烷、吡咯啉、喹唑啉、喹啉、四氢呋喃、四氢呋喃酮、四氢吡喃、四氢喹啉、四嗪、四唑、噻二唑、噻唑、硫杂环戊烷(thiolan)、硫代吗啉、硫代吗啉S，S-二氧化物、噻吩和三嗪。 
为了避免疑惑，在指明取代基可带有更多取代基的取代基时，例如在术语如“任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-C3烷基基团：C1-C3烷氧基、C3-环烷基、C1-C3烷基硫基、-NR4R5(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)”的定义中，其被理解为在基团C1-C3烷氧基、C3-环烷基、C1-C3烷基硫基和-NR4R5中(不考虑在R4或R5的定义中定义的任何其他取代基)能够通过置换氢基团而带有任选取代基的原子如碳原子可被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基。例如，R4或R5还可被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基。 
本发明化合物的合适的药学上可接受的盐为，例如具有足够碱性 的本发明化合物的酸加成盐，例如与无机或有机酸的加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、三氟乙酸盐、柠檬酸盐或马来酸。此外，具有足够酸性的本发明化合物的合适的药学上可接受的盐为碱金属盐(例如钠盐或钾盐)，碱土金属盐(例如钙盐或镁盐)，铵盐或与提供生理学上可接受的阳离子的有机碱形成的盐，例如与甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟基乙基)胺形成的盐。 
含羧基或羟基基团的式(I)化合物的体内可水解酯为例如药学上可接受的酯，其在人或动物体内水解产生母体酸或醇。羧酸的合适的药学上可接受的酯包括C1-6烷氧基甲基酯例如甲氧基甲基酯；C1-6烷酰基氧基甲基酯例如特戊酰基氧基甲基酯、酞基酯；C3-8环烷氧基羰基氧基C1-6烷基酯例如1-环己基羰基氧基乙基酯；1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯，例如5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基；和C1-6烷氧基羰基氧基乙基酯例如1-甲氧基羰基氧基乙基和在本发明化合物中任何羧基基团可形成的酯。 
含羟基基团的体内可水解酯的式(I)化合物包括无机酯如磷酸酯和α-酰氧基烷基醚和相关化合物，所述化合物作为酯在体内水解降解产生母体的羟基基团。α-酰氧基烷基醚实例包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基-甲氧基。用于羟基形成体内可水解酯的选择包括烷酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基和取代的苯甲酰基和苯基乙酰基、烷氧基羰基(得到烷基碳酸酯)、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(得到氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。在苯甲酰基上的取代基的实例包括吗啉代和从环氮原子通过甲叉基与苯甲酰环的3-或4-位连接的哌嗪-1-基(piperazino)。 
某些式(I)化合物可具有手性中心和/或几何异构中心(E-和Z-型异构体)，且应当理解的是本发明包括所有这些具有FGFR抑制活性的光学、非对映异构体和几何异构体。 
本发明涉及具有FGFR抑制活性的式(I)化合物的任何和所有互变异构体形式。例如，式(IA)化合物为式(I)化合物的互变异构体。 
Figure G2007800516051D00441
应当理解的是某些式(I)化合物可以溶剂化形式以及非溶剂化形式存在，例如水合物形式。应当理解的是本发明包括所有这些具有FGFR抑制活性的溶剂化形式。 
可变基团的具体值如下。这些值可在前文或后文所定义的定义、权利要求或实施方案中的任何适合之处使用。 
在本发明的另一实施方案中，A代表呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、苯基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基(trazinyl)或***基环。 
在本发明的另一实施方案中，A代表呋喃基、苯基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基或噻唑基环。 
在本发明的另一实施方案中，A代表呋喃基、苯基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基或噻吩基环。 
在本发明的另一实施方案中，A代表呋喃基、苯基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基或嘧啶基环。 
在本发明的另一方面中，A代表呋喃基、苯基、吡啶基或嘧啶基环。 
在本发明的另一方面中，A代表呋喃基、苯基或吡啶基环。 
在本发明的另一方面中，A代表呋喃基或苯基环。 
在本发明的另一方面中，A代表苯基环。 
在本发明的另一实施方案中，B代表呋喃基、咪唑基、异噻唑基、 异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、苯基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基(trazinyl)或***基环。 
在本发明的另一实施方案中，B代表呋喃基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、苯基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基或噻吩基环。 
在本发明的另一实施方案中，B代表呋喃基、苯基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基或噻唑基环。 
在本发明的另一实施方案中，B代表呋喃基、苯基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基或噻吩基环。 
在本发明的另一实施方案中，B代表苯基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基或嘧啶基环。 
在本发明的另一实施方案中，B代表苯基、吡嗪基、吡啶基、噻吩基或嘧啶基环。 
在本发明的另一方面中，B代表吡啶基、嘧啶基或苯环。 
在本发明的另一实施方案中，B代表苯基、吡嗪基、噻吩基或嘧啶基环。 
在本发明的另一方面中，B代表苯环。 
在本发明的一个实施方案中，R1各自独立代表卤素；羟基基团；C1-C3烷基基团，所述基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C3烷氧基、C3-环烷基、C1-C3烷基硫基、-NR4R5(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基；C1-C3烷氧基团，所述基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C3烷氧基、C3-环烷基、-NR14R15(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基；或-CONR20R21基团。 
在本发明的另一实施方案中，R1各自独立代表卤素；羟基基团；C1-C3烷基基团，所述基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C3烷氧基、C3-环烷基、C1-C3烷基硫基、-NR4R5(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基；C1-C3烷氧基团，所述基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C3烷氧基、C3-环烷基、-NR14R15(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基；-CONR20R21基团；或两相邻R1基团与它们连接的原子一起形成4至7-元碳环或杂环，所述碳环或杂环任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-环烷基、C1-C3烷基硫基、-NR27R28(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基。 
在本发明的另一实施方案中，R1各自独立代表卤素；羟基基团；C1-C3烷氧基基团，所述基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C3烷氧基、C3-环烷基、-NR14R15(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基；或-CONR20R21基团。 
在本发明的另一实施方案中，R1各自独立代表C1-C3烷氧基基团，所述基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C3烷氧基、C3-环烷基、-NR14R15(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基。 
在本发明的另一实施方案中，R1各自独立代表C1-C3烷氧基基团， 所述基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：甲氧基、-N(Me)2和羟基。 
在本发明的另一方面中，R1各自独立代表-CONR20R21基团。 
在本发明的另一方面中，R1各自独立代表甲氧基基团；-OCH2CH2OMe；-CH2NMe2或两相邻的R1基团一起形成-OCH2O-桥。 
在本发明的另一方面中，R1各自独立代表羟基基团；-CONH2；-CONHMe；-CONMe2或甲氧基基团。 
在本发明的另一方面中，R1各自独立代表-CONHMe或甲氧基基团。 
在本发明的另一方面中，R1代表-CONHMe。 
在本发明的另一方面中，R1代表甲氧基。 
在本发明的另一实施方案中，R2各自独立代表-NR36R37基团；C1-C6烷基基团，所述基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基硫基、-NR43R44(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、C3-C6环烷基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、氰基、羟基、三氟甲基和任选被一个或多个选自以下的取代基取代的4至7-元杂环基基团：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、C3-C6环烷基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、氰基、羟基、三氟甲基)、卤素、羟基和4至7-元杂环基基团，所述杂环基团任选与4至7-元碳环基或杂环基基团稠合且任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基硫基、-NR45R46、-CO2R47(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基；4至7-元杂环基基团，所述杂环基团任选与4至7-元碳环基或杂环基基团稠合且任选被一个或多个选自以下的取代基取代： C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基硫基、-NR56R57、SO2R58(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、氧代、羟基和任选被一个或多个选自以下的取代基取代的4至7-元杂环基基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基硫基、-NR59R60、-SO2R61(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基；或任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-C6烷氧基团：C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、-NR62R63(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、羟基和任选被一个或多个选自以下的取代基取代的4至7-元杂环基基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基硫基、-NR64R65(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基。 
在本发明的又一实施方案中，R2各自独立代表-NR36R37基团；任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-C6烷基基团：C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基硫基、-NR43R44(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、C3-C6环烷基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、氰基、羟基、三氟甲基和任选被一个或多个选自以下的取代基取代的4至7-元杂环基基团：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、C3-C6环烷基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、氰基、羟基、三氟甲基)、卤素、羟基和4至7-元杂环基基团，所述杂环基团任选与4至7-元碳环基或杂环基基团稠合且任选被一个或多个选自以 下的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基硫基、-NR45R46、-CO2R47(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基；4至7-元杂环基基团，所述杂环基团任选与4至7-元碳环基或杂环基基团稠合且任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基硫基、-NR56R57、SO2R58(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、羟基和任选被一个或多个选自以下的取代基取代的4至7-元杂环基基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基硫基、-NR59R60、-SO2R61(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基；或任选被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-C6烷氧基基团：C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、-NR62R63(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、羟基和任选被一个或多个选自以下的取代基取代的4至7-元杂环基基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基硫基、-NR64R65(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基。 
在本发明的另一方面中，R2各自独立代表羟基基团；卤素；氰基基团；-CO2R29基团；-CONR30R31基团；-NR32COR33基团；-NR34CO2R35基团；-NR36R37基团；-SO2R38基团；-SO2NR39R40基团；-NR41SO2R42基团；C1-C6烷基基团，所述基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基硫 基、-NR43R44(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、C3-C6环烷基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、氰基、羟基、三氟甲基和任选被一个或多个选自以下的取代基取代的4至7-元杂环基基团：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、C3-C6环烷基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、氰基、羟基、三氟甲基)、卤素、羟基和4至7-元杂环基基团，所述杂环基团任选与4至7-元碳环基或杂环基基团稠合且任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基硫基、-NR45R46、-CO2R47(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、氰基、卤素和羟基；4至7-元杂环基基团，所述杂环基团任选与4至7-元碳环基或杂环基基团稠合且任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基硫基、-NR56R57、SO2R58(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、氧代、羟基和任选被一个或多个选自以下的取代基取代的4至7-元杂环基基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基硫基、-NR59R60、-SO2R61(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基；或C1-C6烷氧基基团，所述基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、-NR62R63(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、羟基和任选被一个或多个选自以下的取代基取代的4至7-元杂环基基团：C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基硫基、-NR64R65(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基。 
在本发明的另一方面中，R2各自独立代表羟基基团；卤素；氰基基团；-CO2R29基团；-CONR30R31基团；-NR32COR33基团；-NR34CO2R35基团；-NR36R37基团；-SO2R38基团；-SO2NR39R40基团；-NR41SO2R42基团；C1-C6烷基基团，所述基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基硫基、-NR43R44(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、C3-C6环烷基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、氰基、羟基、三氟甲基和任选被一个或多个选自以下的取代基取代的4至7-元杂环基基团：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、C3-C6环烷基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、氰基、羟基、三氟甲基)、卤素、羟基和4至7-元杂环基基团，所述杂环基团任选与4至7-元碳环基或杂环基基团稠合且任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基硫基、-NR45R46、-CO2R47(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、氰基、卤素和羟基；4至7-元杂环基基团，所述杂环基团任选与4至7-元碳环基或杂环基基团稠合且任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基硫基、-NR56R57、SO2R58(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、羟基和任选被一个或多个选自以下的取代基取代的4至7-元杂环基基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、 C1-C6烷基硫基、-NR59R60、-SO2R61(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基；或C1-C6烷氧基团，所述基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、-NR62R63(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、羟基和任选被一个或多个选自以下的取代基取代的4至7-元杂环基基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基硫基、-NR64R65(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基。 
在本发明的另一方面中，R2各自独立代表-NR36R37基团；C1-C6烷基基团，所述基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：-NR43R44(其可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、C3-C6环烷基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、氰基、羟基、三氟甲基和任选被一个或多个选自以下的取代基取代的吗啉、哌啶或哌嗪：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、C3-C6环烷基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、氰基、羟基、三氟甲基)和任选被一个或多个选自以下的取代基取代的吗啉、哌啶或哌嗪：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基硫基、-NR45R46、-CO2R47(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基；或任选被一个或多个选自以下的取代基取代的吗啉、哌啶或哌嗪：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基硫基、-NR56R57、SO2R58(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、 氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、羟基和任选被一个或多个选自以下的取代基取代的4至7-元杂环基基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基硫基、-NR59R60、-SO2R61(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基。 
在本发明的另一方面中，R2各自独立代表任选被吗啉、哌啶或哌嗪基团取代的甲基或甲氧基基团，所述吗啉、哌啶或哌嗪基团各自任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基硫基、-NR56R57、SO2R58(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、羟基和任选被一个或多个选自以下的取代基取代的4至7-元杂环基基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基硫基、-NR59R60、-SO2R61(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基。 
在本发明的另一方面中，R2各自独立代表任选被一个或多个选自以下的取代基取代的吗啉、哌啶或哌嗪：C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基硫基、-NR56R57、SO2R58(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、氧代、羟基和任选被一个或多个选自以下的取代基取代的4至7-元杂环基基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基硫基、-NR59R60、-SO2R61(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨 基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基。 
在本发明的另一方面中，R2各自独立代表任选被一个或多个选自以下的取代基取代的吗啉、哌啶或哌嗪：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基硫基、-NR56R57、SO2R58(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、羟基和任选被一个或多个选自以下的取代基取代的4至7-元杂环基基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基硫基、-NR59R60、-SO2R61(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基。 
在本发明的另一方面中，R2各自独立代表-Cl；-F；-I；-OH；-CN；-CH3；-CH2OH；-CH2N(CH3)2；-CH2CH(CH3)NH2；-OCH3；-OCH2CH2OH；-OCH2CH2OCH2CH3；-SO2CH3；-N(CH3)2；-NHPh；-NHCH2C≡CH；-NHCH2CH3；-NHCH2CH2N(CH3)2；-NHCO2CH2CH＝CH2；-NHCOCH3；-NHCOH；-NHCOPh；-CONH2；-NHSO2Me；-SO2N(CH3)2；-CO2H；-CO2CH3；-CO2CH2CH3； 
Figure G2007800516051D00551
Figure G2007800516051D00561
在本发明的另一方面中，R2各自独立代表-Cl；-F；-I；-OH；-CN；-CH3；-CH2OH；-CH2N(CH3)2；-CH2CH(CH3)NH2；-OCH3；-OCH2CH2OH；-OCH2CH2OCH2CH3；-SO2CH3；-OCH2CH2OH；-N(CH3)2；-NHPh；-NHCH2C≡CH；-NHCH2CH3；-NHCH2CH2N(CH3)2；-NHCO2CH2CH＝CH2；-NHCOCH3；-NHCOH；-NHCOPh；-CONH2；-NHSO2Me；-SO2N(CH3)2；-CO2H；-CO2CH3；-CO2CH2CH3； 
Figure G2007800516051D00571
在本发明的另一方面中，R2各自独立代表-Cl；-F；-I；-OH；-CN；-CH3；-CH2OH；-CH2N(CH3)2；-CH2CH(CH3)NH2；-OCH3；-OCH2CH2OH；-OCH2CH2OCH2CH3；-SO2CH3；-OCH2CH2OH；-N(CH3)2；-NHPh；-NHCH2C≡CH；-NHCH2CH3；-NHCH2CH2N(CH3)2；-NHCO2CH2CH＝CH2；-NHCOCH3；-NHCOH；-NHCOPh；-CONH2；-NHSO2Me；-SO2N(CH3)2；-CO2H；-CO2CH3；-CO2CH2CH3； 
Figure G2007800516051D00591
在本发明的另一方面中，R2各自独立代表-OMe；-OCH2CH2OCH2CH3；-OCH2CH2OH；-CH2N(CH3)2；-NHCH2CH2N(CH3)2； 
Figure G2007800516051D00601
在本发明的另一方面中，R2各自独立代表-NHCH2CH2N(CH3)2； 
Figure G2007800516051D00602
在本发明的另一方面中，R2各自独立代表 
Figure G2007800516051D00611
在本发明的另一方面中，R2各自独立代表 
Figure G2007800516051D00612
在本发明的另一方面中，R2各自独立代表 
Figure G2007800516051D00613
在本发明的另一方面中，R2代表 
Figure G2007800516051D00614
在本发明的另一方面中，R2代表 
在本发明的另一方面中，R2代表 
Figure G2007800516051D00621
其中 
G1为C或N， 
n为1或2， 
RC1、RC2、RC3和RC4各自独立选自C1-C3烷基、C2-C3链烯基、C2-C3炔基、C3-C5环烷基(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C2烷基氨基、羟基和三氟甲基)、氢、卤素和羟基，或 
RC1和RC2和/或RC3和RC4与它们连接的原子一起形成3至6-元碳环或杂环，所述碳环或杂环任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C2烷基氨基、羟基和三氟甲基，或者 
RC1和RC3与它们连接的原子和RN1基团连接的氮原子一起形成5至7-元碳环或杂环，所述碳环或杂环任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C2烷基氨基、羟基和三氟甲基，和 
RN1选自C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：氰基、卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C2烷基氨基、羟基和三氟甲基)、氢和任选被一个或多个选自以下的取代基取代的4至7-元杂环基基团：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C5环烷基、C1-C3烷基硫基、-NR59R60、-SO2R61(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、 C1-C2烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C2烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基，或 
RN1和RC4与它们连接的原子一起形成4至7-元杂环，所述杂环任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C3烷基、C2-C3链烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、C3-C5环烷基、C1-C3烷基硫基、-NR56R57、SO2R58(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C2烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、羟基。 
在本发明的另一方面中，R2独立代表 
Figure G2007800516051D00631
其中 
G1为C或N， 
n为1或2， 
RC1、RC2、RC3和RC4各自独立选自氢、甲基、乙基、羟甲基、羟乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、2，2，2-三氟乙基，或者 
RC3和RC4与它们连接的原子一起形成3至5-元碳环，和 
RN1选自C1-C2烷基、C2-C3链烯基、C2-C3炔基、C3-C5环烷基(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C2烷基氨基、羟基和三氟甲基)和氢，或者 
RN1和RC4与它们连接的原子一起形成4至7-元杂环。 
在本发明的另一方面中，R2独立代表 
Figure G2007800516051D00641
其中 
G1为C或N， 
n为1或2， 
RC1、RC2、RC3和RC4各自独立选自氢、甲基、乙基、羟甲基、羟乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、2，2，2-三氟乙基，或者 
RC3和RC4与它们连接的原子一起形成环丙基环，和 
RN1选自氢、甲基、乙基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、羟乙基、丙烯基、丙炔基、丙基、异丙基、-CH(CH3)CH2OH、环丙基、环丁基、环戊基，或 
RN1和RC4与它们连接的原子一起形成5-或6-元杂环。 
在本发明的另一方面中，R2独立代表 
Figure G2007800516051D00642
其中 
G1为C或N， 
n为1或2， 
RC1、RC2、RC3和RC4各自独立选自氢、甲基、乙基、羟甲基、羟乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、2，2，2-三氟乙基，或 
RC3和RC4与它们连接的原子一起形成环丙基环，和 
RN1选自氢、甲基、乙基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、羟乙基、丙烯基、丙炔基、异丙基、-CH(CH3)CH2OH、环丙基、环丁基、环戊基，或 
RN1和RC4与它们连接的原子一起形成5-或6-元杂环。 
在本发明的另一方面中，R3代表氢。 
在本发明的另一实施方案中，X代表CH2或O。 
在本发明的另一实施方案中，Y代表CH2。 
在本发明的另一实施方案中，a为0、1或2。 
在本发明的另一实施方案中，b为0、1或2。 
在本发明的另一方面中，b为1。 
在本发明的另一方面中，-A-(R1)a代表 
Figure G2007800516051D00651
在本发明的另一方面中，-A-(R1)a代表 
Figure G2007800516051D00652
在本发明的另一方面中，-B-(R2)b代表 
Figure G2007800516051D00661
Figure G2007800516051D00671
在本发明的另一方面中，-B-(R2)b代表 
Figure G2007800516051D00681
Figure G2007800516051D00691
Figure G2007800516051D00701
在本发明的另一方面中，-B-(R2)b代表 
Figure G2007800516051D00712
Figure G2007800516051D00721
在本发明的一个实施方案中，提供了式(I)化合物的亚组或其药学上可接受的盐，其中： 
环A代表呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、苯基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基(trazinyl)或***基环； 
环B代表呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、苯基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基(trazinyl)或***基环； 
R1各自独立代表 
C1-C3烷基基团，所述基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C3烷氧基、C3-环烷基、C1-C3烷基硫基、-NR4R5(所述各基 团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基， 
C1-C3烷氧基基团，所述基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C3烷氧基、C3-环烷基、-NR14R15(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基，或 
-CONR20R21基团； 
R2各自独立代表 
-NR36R37基团； 
C1-C6烷基基团，所述基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基硫基、-NR43R44(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、C3-C6环烷基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、氰基、羟基、三氟甲基和任选被一个或多个选自以下的取代基取代的4至7-元杂环基基团：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、C3-C6环烷基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、氰基、羟基、三氟甲基)、卤素、羟基和4至7-元杂环基基团，所述杂环基团任选与4至7-元碳环基或杂环基基团稠合且任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基硫基、-NR45R46、-CO2R47(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基； 
4至7-元杂环基基团，所述杂环基团任选与4至7-元碳环基或杂环基基团稠合且任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、C3-C6 环烷基、C1-C6烷基硫基、-NR56R57、SO2R58(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、氧代、羟基和任选被一个或多个选自以下的取代基取代的4至7-元杂环基基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基硫基、-NR59R60、-SO2R61(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基，或 
C1-C6烷氧基基团，所述基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、-NR62R63(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、羟基和任选被一个或多个选自以下的取代基取代的4至7-元杂环基基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基硫基、-NR64R65(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基； 
R3代表氢； 
X代表CH2或O； 
Y代表CH2； 
a为0、1或2；和 
b为0、1或2。 
在本发明的一个实施方案中，提供了式(I)化合物的亚组或其药学上可接受的盐，其中： 
环A代表呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、苯基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基(trazinyl)或***基环； 
环B代表呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、苯基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基(trazinyl)或***基环； 
R1各自独立代表 
C1-C3烷基基团，所述基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C3烷氧基、C3-环烷基、C1-C3烷基硫基、-NR4R5(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基， 
C1-C3烷氧基基团，所述基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C3烷氧基、C3-环烷基、-NR14R15(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基，或 
-CONR20R21基团； 
R2各自独立代表 
-NR36R37基团； 
C1-C6烷基基团，所述基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基硫基、-NR43R44(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、C3-C6环烷基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、氰基、羟基、三氟甲基和任选被一个或多个选自以下的取代基取代的4至7-元杂环基基团：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、C3-C6环烷基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、氰基、羟基、三氟甲基)、卤素、羟基和4至7-元杂环基基团，所述杂环基团任选与4至7-元碳环基或杂环基基团稠合且任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基硫基、-NR45R46、-CO2R47(所述各基团可任选被一 个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基； 
4至7-元杂环基基团，所述杂环基团任选与4至7-元碳环基或杂环基基团稠合且任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基硫基、-NR56R57、SO2R58(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、羟基和任选被一个或多个选自以下的取代基取代的4至7-元杂环基基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基硫基、-NR59R60、-SO2R61(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基，或 
C1-C6烷氧基基团，所述基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、-NR62R63(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、羟基和任选被一个或多个选自以下的取代基取代的4至7-元杂环基基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基硫基、-NR64R65(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基； 
R3代表氢； 
X代表CH2或O； 
Y代表CH2； 
a为0、1或2；和 
b为0、1或2。 
本发明的一个实施方案提供了式(I)化合物的亚组或其药学上可接受的盐，其中： 
环A代表呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、苯基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基(trazinyl)或***基环； 
环B代表呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、苯基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基(trazinyl)或***基环； 
R1各自独立代表 
卤素， 
羟基基团， 
C1-C3烷基基团，所述基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C3烷氧基、C3-环烷基、C1-C3烷基硫基、-NR4R5(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基， 
C1-C3烷氧基基团，所述基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C3烷氧基、C3-环烷基、-NR14R15(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基， 
-CONR20R21基团；或 
两相邻R1基团与它们连接的原子一起形成4至7-元碳环或杂环，所述碳环或杂环任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-环烷基、C1-C3烷基硫基、-NR27R28(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基； 
R2各自独立代表 
羟基基团， 
卤素， 
氰基基团， 
-CO2R29基团， 
-CONR30R31基团， 
-NR32COR33基团， 
-NR34CO2R35基团， 
-NR36R37基团， 
-SO2R38基团， 
-SO2NR39R40基团， 
-NR41SO2R42基团， 
C1-C6烷基基团，所述基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基硫基、-NR43R44(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、C3-C6环烷基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、氰基、羟基、三氟甲基和任选被一个或多个选自以下的取代基取代的4至7-元杂环基基团：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、C3-C6环烷基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、氰基、羟基、三氟甲基)、卤素、羟基和4至7-元杂环基基团，所述杂环基团任选与4至7-元碳环基或杂环基基团稠合且任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基硫基、-NR45R46、-CO2R47(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、氰基、卤素和羟基； 
4至7-元杂环基基团，所述杂环基团任选与4至7-元碳环基或杂环基基团稠合且任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基硫 基、-NR56R57、SO2R58(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、羟基和任选被一个或多个选自以下的取代基取代的4至7-元杂环基基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基硫基、-NR59R60、-SO2R61(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基，或者 
C1-C6烷氧基基团，所述基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、-NR62R63(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、羟基和任选被一个或多个选自以下的取代基取代的4至7-元杂环基基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基硫基、-NR64R65(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基； 
R3代表氢； 
X代表CH2或O； 
Y代表CH2； 
a为0、1或2；和 
b为0、1或2。 
本发明的另一实施方案提供了式(I)化合物的亚组或其药学上可接受的盐，其中： 
环A代表呋喃基、苯基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基或噻吩基环； 
环B代表呋喃基、苯基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基或噻吩基环； 
R1各自独立代表 
C1-C3烷氧基基团，所述基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C3烷氧基、C3-环烷基、-NR14R15(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基；或者 
-CONR20R21基团； 
R2各自独立代表 
-NR36R37基团， 
C1-C6烷基基团，所述基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：-NR43R44(其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、C3-C6环烷基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、氰基、羟基、三氟甲基和任选被一个或多个选自以下的取代基取代的吗啉、哌啶或哌嗪：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、C3-C6环烷基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、氰基、羟基、三氟甲基)，和任选被一个或多个选自以下的取代基取代的吗啉、哌啶或哌嗪：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基硫基、-NR45R46、-CO2R47(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基，或者 
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的吗啉、哌啶或哌嗪：C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基硫基、-NR56R57、SO2R58(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、氧代、羟基和任选被一个或多个选自以下的取代基取代的4至7-元杂环基基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6 环烷基、C1-C6烷基硫基、-NR59R60、-SO2R61(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基； 
R3代表氢； 
X代表CH2或O； 
Y代表CH2； 
a为0、1或2；和 
b为0、1或2。 
本发明的另一实施方案提供了式(I)化合物的亚组或其药学上可接受的盐，其中： 
环A代表呋喃基、苯基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基或噻吩基环； 
环B代表呋喃基、苯基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基或噻吩基环； 
R1各自独立代表 
C1-C3烷氧基基团，所述基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C3烷氧基、C3-环烷基、-NR14R15(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基；或者 
-CONR20R21基团； 
R2各自独立代表 
-NR36R37基团； 
C1-C6烷基基团，所述基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：-NR43R44(其任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、C3-C6环烷基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、氰基、羟基、三氟甲基和任选被一个或多个 选自以下的取代基取代的吗啉、哌啶或哌嗪：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、C3-C6环烷基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、氰基、羟基、三氟甲基)，和任选被一个或多个选自以下的取代基取代的吗啉、哌啶或哌嗪：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基硫基、-NR45R46、-CO2R47(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基，或者 
任选被一个或多个选自以下的取代基取代的吗啉、哌啶或哌嗪：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基硫基、-NR56R57、SO2R58(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、羟基和任选被一个或多个选自以下的取代基取代的4至7-元杂环基基团：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基硫基、-NR59R60、-SO2R61(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基； 
R3代表氢； 
X代表CH2或O； 
Y代表CH2； 
a为0、1或2；和 
b为0、1或2。 
本发明的另一实施方案提供了式(I)化合物的亚组或其药学上可接受的盐，其中： 
环A代表呋喃基、苯基或吡啶基环； 
环B代表苯基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基或噻吩基环； 
R1各自独立代表 
甲氧基基团，-OCH2CH2Ome，-CH2NMe2或两相邻R1基团一起形成-OCH2O-桥； 
R2各自独立代表 
-Cl、-F、-I、-OH、-CN、-CH3、-CH2OH、-CH2N(CH3)2、-CH2CH(CH3)NH2、-OCH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2OCH2CH3、-SO2CH3、-N(CH3)2、-NHPh、-NHCH2C≡CH、-NHCH2CH3、-NHCH2CH2N(CH3)2、-NHCO2CH2CH＝CH2、-NHCOCH3、-NHCOH、-NHCOPh、-CONH2、-NHSO2Me、-SO2N(CH3)2、-CO2H、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、 
Figure G2007800516051D00831
Figure G2007800516051D00841
R3代表氢； 
X代表CH2或O； 
Y代表CH2； 
a为0、1或2；和 
b为0、1或2。 
本发明的另一方面提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中： 
环A代表呋喃基、苯基、吡啶基或嘧啶基环； 
环B代表苯基、吡啶基、嘧啶基或噻吩基环； 
R1各自独立代表-CONHMe或甲氧基基团； 
R2代表 
Figure G2007800516051D00861
X代表CH2或O； 
Y代表CH2； 
a为0、1或2；和 
b为1。 
本发明的另一方面提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中： 
环A代表呋喃基、苯基、吡啶基或嘧啶基环； 
环B代表苯基、吡啶基或嘧啶基环； 
R1代表甲氧基； 
R2代表 
Figure G2007800516051D00862
X代表CH2或O； 
a为0、1或2；和 
b为1， 
或其药学上可接受的盐。 
本发明的另一实施方案提供了式(I)化合物的亚组或其药学上可接受的盐，其中： 
-A-(R1)a代表 
Figure G2007800516051D00863
环B代表苯基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基或噻吩基环； 
R2各自独立代表 
-OMe、-OCH2CH2OCH2CH3、-OCH2CH2OH、-CH2N(CH3)2、-NHCH2CH2N(CH3)2、 
Figure G2007800516051D00871
R3代表氢； 
X代表CH2或O； 
Y代表CH2； 
b为1。 
本发明的另一方面提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中： 
-A-(R1)a代表 
-B-(R2)b代表 
Figure G2007800516051D00891
Figure G2007800516051D00901
X代表CH2或O， 
或其药学上可接受的盐。 
本发明的另一方面提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中： 
-A-(R1)a代表 
Figure G2007800516051D00902
-B-(R2)b代表 
Figure G2007800516051D00903
Figure G2007800516051D00911
X代表CH2， 
或其药学上可接受的盐。 
本发明的另一方面提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中： 
-A-(R1)a代表 
-B-(R2)b代表 
Figure G2007800516051D00922
X代表O， 
或其药学上可接受的盐。 
本发明的另一方面提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中： 
-A-(R1)a代表 
-B-(R2)b代表 
Figure G2007800516051D00931
Figure G2007800516051D00961
本发明的另一方面提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中： 
-A-(R1)a代表 
Figure G2007800516051D00962
-B-(R2)b代表 
Figure G2007800516051D00971
本发明的另一实施方案提供了式(I)化合物的亚组或其药学上可接受的盐，其中： 
环A代表呋喃基、苯基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基或噻唑基环； 
环B代表呋喃基、苯基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基或噻唑基环； 
R1各自独立代表 
C1-C3烷氧基基团，所述基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C3烷氧基、C3-环烷基、-NR14R15(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基，或 
-CONR20R21基团； 
R2代表 
Figure G2007800516051D00981
其中 
G1为C或N， 
n为1或2， 
RC1、RC2、RC3和RC4各自独立选自C1-C3烷基、C2-C3链烯基、C2-C3炔基、C3-C5环烷基(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C2烷基氨基、羟基和三氟甲基)、氢、卤素和羟基，或 
RC1和RC2和/或RC3和RC4与它们连接的原子一起形成3至6-元碳环或杂环，所述碳环或杂环任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C2烷基氨基、羟基和三氟甲基，或 
RC1和RC3与其连接的原子和与RN1基团连接的氮原子一起形成5至7-元碳环或杂环，所述碳环或杂环任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C2烷基氨基、羟基和三氟甲基，和 
RN1选自C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：氰基、卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C2烷基氨基、羟基和三氟甲基)、氢和任选被一个或多个选自以下的取代基取代的4至7-元杂环基基团：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C5环烷基、C1-C3烷基硫基、-NR59R60、-SO2R61(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C2烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基，或 
RN1和RC4与它们连接的原子一起形成4至7-元杂环，所述杂环任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C3烷基、C2-C3链烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、C3-C5环烷基、C1-C3烷基硫基、-NR56R57、SO2R58(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C2烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、羟基； 
R3代表氢； 
X代表CH2或O； 
Y代表CH2； 
a为0、1或2；和 
b为1。 
本发明的另一实施方案提供了式(I)化合物的亚组或其药学上可接受的盐，其中： 
环A代表呋喃基、苯基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基或噻吩基环； 
环B代表呋喃基、苯基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基或噻吩基环； 
R1各自独立代表 
C1-C3烷氧基基团，所述基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C3烷氧基、C3-环烷基、-NR14R15(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基，或 
-CONR20R21基团； 
R2代表 
Figure G2007800516051D01001
其中 
G1为C或N， 
n为1或2， 
RC1、RC2、RC3和RC4各自独立选自C1-C3烷基、C2-C3链烯基、C2-C3炔基、C3-C5环烷基(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C2烷基氨基、羟基和三氟甲基)、氢、卤素和羟基，或 
RC1和RC2和/或RC3和RC4与它们连接的原子一起形成3至6-元碳环或杂环，所述碳环或杂环任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C2烷基氨基、羟基和三氟甲基，或 
RC1和RC3与其连接的原子和与RN1基团连接的氮原子一起形成5至7-元碳环或杂环，所述碳环或杂环任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C2烷基氨基、羟基和三氟甲基，和 
RN1选自C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C2烷基氨基、羟基和三氟甲基)、氢和任选被一个或多个选自以下的取代基取代的4至7-元杂环基基团：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C5环烷基、C1-C3烷基硫基、-NR59R60、-SO2R61(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C2烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基，或 
RN1和RC4与它们连接的原子一起形成4至7-元杂环，所述杂环任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C3烷基、C2-C3链烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、C3-C5环烷基、C1-C3烷基硫基、-NR56R57、SO2R58(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C2烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、羟基； 
R3代表氢； 
X代表CH2或O； 
Y代表CH2； 
a为0、1或2；和 
b为1。 
本发明的另一实施方案提供了式(I)化合物的亚组或其药学上可接受的盐，其中： 
环A代表呋喃基、苯基或吡啶基环； 
环B代表苯基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基或噻吩基环； 
R1各自独立代表 
C1-C3烷氧基基团，所述基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C3烷氧基、C3-环烷基、-NR14R15(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基，或 
-CONR20R21基团； 
R2代表 
其中 
G1为C或N， 
n为1或2， 
RC1、RC2、RC3和RC4各自独立选自C1-C3烷基、C2-C3链烯基、C2-C3炔基、C3-C5环烷基(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C2烷基氨基、羟基和三氟甲基)、氢、卤素和羟基，或 
RC1和RC2和/或RC3和RC4与它们连接的原子一起形成3至6-元碳环或杂环，所述碳环或杂环任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C2烷基氨基、羟基和三氟甲基，或 
RC1和RC3与其连接的原子和与RN1基团连接的氮原子一起形成5至7-元碳环或杂环，所述碳环或杂环任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷基硫基、氨基 (-NH2)、单-和二-C1-C2烷基氨基、羟基和三氟甲基，和 
RN1选自C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C2烷基氨基、羟基和三氟甲基)、氢和任选被一个或多个选自以下的取代基取代的4至7-元杂环基基团：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C5环烷基、C1-C3烷基硫基、-NR59R60、-SO2R61(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C2烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基，或 
RN1和RC4与它们连接的原子一起形成4至7-元杂环，所述杂环任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C3烷基、C2-C3链烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、C3-C5环烷基、C1-C3烷基硫基、-NR56R57、SO2R58(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C2烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、羟基； 
R3代表氢； 
X代表CH2或O； 
Y代表CH2； 
a为0、1或2；和 
b为1。 
本发明的另一实施方案提供了式(I)化合物的亚组或其药学上可接受的盐，其中： 
环A代表苯基环； 
环B代表苯基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基或噻吩基环； 
R1各自独立代表 
C1-C3烷氧基基团，所述基团任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C3烷氧基、C3-环烷基、-NR14R15(所述各基团可任选被一 个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C3烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基，或 
-CONR20R21基团； 
R2代表 
Figure G2007800516051D01041
其中 
G1为C或N， 
n为1或2， 
RC1、RC2、RC3和RC4各自独立选自C1-C3烷基、C2-C3链烯基、C2-C3炔基、C3-C5环烷基(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C2烷基氨基、羟基和三氟甲基)、氢、卤素和羟基，或 
RC1和RC2和/或RC3和RC4与它们连接的原子一起形成3至6-元碳环或杂环，所述碳环或杂环任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C2烷基氨基、羟基和三氟甲基，或 
RC1和RC3与其连接的原子和与RN1基团连接的氮原子一起形成5至7-元碳环或杂环，所述碳环或杂环任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C2烷基氨基、羟基和三氟甲基，和 
RN1选自C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C2 烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C2烷基氨基、羟基和三氟甲基)、氢和任选被一个或多个选自以下的取代基取代的4至7-元杂环基基团：C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C5环烷基、C1-C3烷基硫基、-NR59R60、-SO2R61(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C2烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素和羟基，或 
RN1和RC4与它们连接的原子一起形成4至7-元杂环，所述杂环任选被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C3烷基、C2-C3链烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、C3-C5环烷基、C1-C3烷基硫基、-NR56R57、SO2R58(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C2烷基氨基、羟基和三氟甲基)、卤素、羟基； 
R3代表氢； 
X代表CH2或O； 
Y代表CH2； 
a为0、1或2；和 
b为1。 
本发明的另一实施方案提供了式(I)化合物的亚组或其药学上可接受的盐，其中： 
环A代表苯环； 
环B代表呋喃基、苯基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基或噻吩基环； 
R1各自独立代表 
C1-C3烷氧基基团； 
R2代表 
Figure G2007800516051D01061
其中 
G1为C或N， 
n为1或2， 
RC1、RC2、RC3和RC4各自独立选自氢、甲基、乙基、羟甲基、羟乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、2，2，2-三氟乙基，或 
RC3和RC4与它们连接的原子一起形成3至5-元碳环，和 
RN1选自C1-C2烷基、C2-C3链烯基、C2-C3炔基、C3-C5环烷基(所述各基团可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷基硫基、氨基(-NH2)、单-和二-C1-C2烷基氨基、羟基和三氟甲基)和氢，或者 
RN1和RC4与它们连接的原子一起形成4至7-元杂环； 
R3代表氢； 
X代表CH2或O； 
Y代表CH2； 
a为0、1或2；和 
b为1。 
本发明的另一实施方案提供了式(I)化合物的亚组或其药学上可接受的盐，其中： 
A(R1)a代表3，5-二甲氧基苯基； 
环B代表苯基、吡嗪基、嘧啶基或噻吩基环； 
R2代表 
Figure G2007800516051D01071
其中 
G1为C或N， 
n为1或2， 
RC1、RC2、RC3和RC4各自独立选自氢、甲基、乙基、羟甲基、羟乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、2，2，2-三氟乙基，或 
RC3和RC4与它们连接的原子一起形成环丙基环， 
和 
RN1选自氢、甲基、乙基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、羟乙基、丙烯基、丙炔基、丙基、异丙基、-CH(CH3)CH2OH、环丙基、环丁基、环戊基，或 
RN1和RC4与它们连接的原子一起形成5-或6-元杂环； 
R3代表氢； 
X代表CH2或O； 
Y代表CH2；和 
b为1。 
本发明的另一实施方案提供了式(I)化合物的亚组或其药学上可接受的盐，其中： 
A(R1)a代表3，5-二甲氧基苯基； 
环B代表苯基、吡嗪基、嘧啶基或噻吩基环； 
R2代表 
Figure G2007800516051D01081
其中 
G1为C或N， 
n为1， 
RC1、RC2、RC3和RC4各自独立选自氢、甲基、乙基、羟甲基、羟乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、2，2，2-三氟乙基，或 
RC3和RC4与它们连接的原子一起形成环丙基环， 
和 
RN1选自氢、甲基、乙基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、羟乙基、丙烯基、丙炔基、异丙基、-CH(CH3)CH2OH、环丙基、环丁基、环戊基，或 
RN1和RC4与它们连接的原子一起形成5-或6-元杂环； 
R3代表氢； 
X代表CH2或O； 
Y代表CH2；和 
b为1。 
在本发明的另一实施方案中，RC1和RC2或RC1和RC3或RC3和RC4或RN1和RC4中仅一个与它们连接的原子一起形成环。 
在本发明的另一实施方案中，RC1和RC2与它们连接的原子一起形成环，且RC3和RC4或RN1和RC4中仅一个可与它们连接的原子一起形成环。 
在本发明的另一实施方案中，RC1、RC2、RC3和RC4各自独立选自氢和甲基。 
本发明的实例包括： 
  1.   4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(5-苯乙基-2H-吡唑-3-基)苯甲酰胺
  2.   N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]苯甲酰胺
  3.   N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-4-甲氧基-苯甲  酰胺
  4.   N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-4-吗啉-4-基-苯  甲酰胺
  5.   N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-4-[(3-氟-1-哌啶  基)甲基]苯甲酰胺
  6.   N-[5-[2-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]乙基]-2H-吡唑-3-基]-4-(4-甲  基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
  7.   4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[5-(2-吡啶-3-基乙基)-2H-吡唑-3-基]苯甲  酰胺
  8.   N-[5-[2-(2-呋喃基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯  甲酰胺
  9.   N-[5-[2-(3-呋喃基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯  甲酰胺
  10.   N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪  -1-基)苯甲酰胺
  11.   N-[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-  基)苯甲酰胺
  12.   N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪  -1-基)苯甲酰胺
  13.   N-[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-6-甲基-吡啶-3-甲  酰胺
  14.   6-甲氧基-N-[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]吡啶-3-甲  酰胺
  15.   N-[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-4-甲基磺酰基-苯甲  酰胺
  16.   N-[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-5-甲基-吡嗪-2-甲  酰胺
  17.   N-[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-5-(丙-2-炔基氨基)  吡啶-2-甲酰胺
  18.   6-乙基氨基-N-[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]吡啶-3-  甲酰胺
  19.   4-乙酰氨基-N-[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]苯甲酰  胺
  20.   N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]-5-(4-甲基哌嗪  -1-基)吡嗪-2-甲酰胺
  21.   4-苯甲酰氨基-N-[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]苯甲  酰胺
  22.   6-(2-甲氧基乙氧基)-N-[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-  基]吡啶-3-甲酰胺
  23.   4-氰基-N-[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]苯甲酰胺
  24.   N-[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]苯-1，4-二甲酰胺
  25.   N-[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-4-吡唑-1-基-苯甲  酰胺
  26.   6-苯胺基-N-[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]吡啶-3-甲  酰胺
  27.   4-甲磺酰氨基-N-[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]苯甲  酰胺
  28.   4-(羟甲基)-N-[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]苯甲酰  胺
  29.   5-甲酰氨基-N-[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]吡啶-2-  甲酰胺
  30.   4-(二甲基氨磺酰基)-N-[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-  基]苯甲酰胺
  31.   6-羟基-N-[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]吡啶-3-甲酰  胺
  32.   N-[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-6-吗啉-4-基-吡啶  -3-甲酰胺
  33.   N-[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-4-(1，3-噁唑-5-基)苯  甲酰胺
  34.   N-[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-4-(四唑-1-基)苯甲  酰胺
  35.   N-[5-[[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]氨基甲酰基]吡  啶-2-基]氨基甲酸丙-2-烯酯
  36.   N-[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-4-(1，2，4-***-1-基)  苯甲酰胺
  37.   N-[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-6-吡唑-1-基-吡啶  -3-甲酰胺
  38.   N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-4-氟-苯甲酰胺
  39.   N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-3-甲氧基-苯甲  酰胺
  40.   N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-3-吗啉-4-基-苯  甲酰胺
  41.   N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-2-甲氧基-苯甲  酰胺
  42.   N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-4-(2-乙氧基乙  氧基)苯甲酰胺
  43.   N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-4-(1-哌啶基)苯  甲酰胺
  44.   N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-4-(4-哌啶基甲  氧基)苯甲酰胺
  45.   N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-4-哌嗪-1-基-苯
    甲酰胺
  46.   N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-6-哌嗪-1-基-吡  啶-3-甲酰胺
  47.   N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-4-(二甲基氨基  甲基)苯甲酰胺
  48.   N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-4-(2-羟基乙氧  基)苯甲酰胺
  49.   4-(2-氨基丙基)-N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]  苯甲酰胺
  50.   N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-4-[(3，3-二甲基  -1-哌啶基)甲基]苯甲酰胺
  51.   N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-4-[4-(2-羟乙基)  哌嗪-1-基]苯甲酰胺
  52.   4-[(7-氰基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲基]-N-[5-[2-(3，5-二甲氧  基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]苯甲酰胺
  53.   N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-4-[(3-氟-1-哌啶  基)甲基]苯甲酰胺
  54.   N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-4-(2-吗啉-4-基  乙氧基)苯甲酰胺
  55.   4-[2-(4，4-二氟-1-哌啶基)乙氧基]-N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙  基]-1H-吡唑-3-基]苯甲酰胺
  56.   N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-4-(2-吗啉-4-基  乙基)苯甲酰胺
  57.   N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-4-[(甲基-(氧杂  环戊烷-2-基甲基)氨基)甲基]苯甲酰胺
  58.   N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-4-(4-哌啶基)苯  甲酰胺
  59.   N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-4-二甲基氨基-
    苯甲酰胺
  60.   N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-5-哌嗪-1-基-噻  吩-2-甲酰胺
  61.   6-[[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]氨基甲酰基]吡啶-3-  甲酸甲酯
  62.   6-氯-N-[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]吡啶-3-甲酰胺
  63.   6-氰基-N-[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]吡啶-3-甲酰  胺
  64.   4-羟基-N-[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]吡啶-2-甲酰  胺
  65.   N-[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-6-(2-吡咯烷-1-基乙  基)吡啶-3-甲酰胺
  66.   5-[[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]氨基甲酰基]吡啶-2-  甲酸
  67.   5-[[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]氨基甲酰基]吡啶-2-  甲酸甲酯
  68.   5-[[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]氨基甲酰基]吡啶-2-  甲酸乙酯
  69.   N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]-5-(4-甲基哌嗪  -1-基)吡啶-2-甲酰胺
  70.   N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]-4-(2-二甲基氨  基乙基氨基)苯甲酰胺
  71.   N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]-4-甲氧基-苯甲  酰胺
  72.   N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]-6-哌嗪-1-基-吡  啶-3-甲酰胺
  73.   N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-1H-吡唑-3-基]-2-(4-甲基哌嗪  -1-基)嘧啶-5-甲酰胺
Figure DEST_PATH_GSB00000662413800011
  88.   4-(4-环丁基哌嗪-1-基)-N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡  唑-3-基]苯甲酰胺
  89.   4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡  唑-3-基]苯甲酰胺
  90.   N-[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-4-(4-甲基磺酰基哌  嗪-1-基)苯甲酰胺
  91.   N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-4-(1-甲基-4-哌  啶基)苯甲酰胺
  92.   4-(3，4，6，7，8，8a-六氢-1H-吡咯并[2，1-c]吡嗪-2-基)-N-[5-[2-(3，5-二  甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]苯甲酰胺
  93.   4-(1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[2，1-c]吡嗪-2-基)-N-[5-[2-(3，5-二  甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]苯甲酰胺
  94.   N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-4-[(4-甲基哌嗪  -1-基)甲基]苯甲酰胺
  95.   N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-4-(3，4-二甲基  哌嗪-1-基)苯甲酰胺
  96.   N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-4-(3，4，5-三甲基  哌嗪-1-基)苯甲酰胺
  97.   N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]-5-(3，4-二甲基  哌嗪-1-基)噻吩-2-甲酰胺
  98.   4-(1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[2，1-c]吡嗪-2-基)-N-[5-[(3，5-二甲  氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]苯甲酰胺
  99.   4-(1-环丙基哌啶-4-基)-N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡  唑-3-基]苯甲酰胺
  100.   N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]-4-[(3R，5S)-3，5-  二甲基哌嗪-1-基]苯甲酰胺
  101.   N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]-4-(3，4-二甲基  哌嗪-1-基)苯甲酰胺
  102.   4-[5-[[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]氨基甲酰基]  噻吩-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
  103.   N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]-4-(1-甲基哌啶  -4-基)苯甲酰胺
  104.   4-(3，4，6，7，8，8a-六氢-1H-吡咯并[2，1-c]吡嗪-2-基)-N-[5-[(3，5-二甲  氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]苯甲酰胺
  105.   5-(1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[2，1-c]吡嗪-2-基)-N-[5-[2-(3，5-二  甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]吡嗪-2-甲酰胺
  106.   N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-5-(4-甲基哌嗪  -1-基)噻吩-2-甲酰胺
  107.   N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]-5-(4-甲基哌嗪  -1-基)噻吩-2-甲酰胺
  108.   N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-5-(3，3-二甲基  哌嗪-1-基)吡嗪-2-甲酰胺
  109.   5-(4-环丙基哌嗪-1-基)-N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡  唑-3-基]吡嗪-2-甲酰胺
  110.   N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-  基]-4-[(3R，5S)-3，4，5-三甲基哌嗪-1-基]苯甲酰胺
  111.   N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]-4-(3，3-二甲基  哌嗪-1-基)苯甲酰胺
  112.   N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-5-[(3R，5S)-3，5-  二甲基哌嗪-1-基]吡嗪-2-甲酰胺
  113.   5-(4-环丙基哌嗪-1-基)-N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡  唑-3-基]吡嗪-2-甲酰胺
  114.   5-(3，4，6，7，8，8a-六氢-1H-吡咯并[2，1-c]吡嗪-2-基)-N-[5-[2-(3，5-二  甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]吡嗪-2-甲酰胺
  115.   5-(1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[2，1-c]吡嗪-2-基)-N-[5-[(3，5-二甲  氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]吡嗪-2-甲酰胺
  116.   4-(4-环丙基哌嗪-1-基)N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡  唑-3-基]苯甲酰胺
  117.   N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-4-(4-甲基-4-氧  化(oxido)哌嗪-4-鎓-1-基)苯甲酰胺
  118.   4-(4-环丁基哌嗪-1-基)-N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡  唑-3-基]苯甲酰胺
  119.   2-(1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[2，1-c]吡嗪-2-基)-N-[5-[(3，5-二甲  氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]嘧啶-5-甲酰胺
  120.   5-(3，4，6，7，8，8a-六氢-1H-吡咯并[2，1-c]吡嗪-2-基)-N-[5-[2-(3，5-二  甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]噻吩-2-甲酰胺
  121.   5-(3，4，6，7，8，8a-六氢-1H-吡咯并[2，1-c]吡嗪-2-基)-N-[5-[(3，5-二甲  氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]噻吩-2-甲酰胺
  122.   5-(3，4，6，7，8，8a-六氢-1H-吡咯并[2，1-c]吡嗪-2-基)-N-[5-[(3，5-二甲  氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]吡嗪-2-甲酰胺
  123.   N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-5-(3，4-二甲基  哌嗪-1-基)吡嗪-2-甲酰胺
  124.   N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]-5-(3，4-二甲基  哌嗪-1-基)吡嗪-2-甲酰胺
  125.   N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-  基]-5-[(3R，5S)-3，4，5-三甲基哌嗪-1-基]吡嗪-2-甲酰胺
  126.   2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡  唑-3-基]嘧啶-5-甲酰胺
  127.   2-(1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[2，1-c]吡嗪-2-基)-N-[5-[2-(3，5-二  甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]嘧啶-5-甲酰胺
  128.   2-(3，4，6，7，8，8a-六氢-1H-吡咯并[2，1-c]吡嗪-2-基)-N-[5-[2-(3，5-二  甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]嘧啶-5-甲酰胺
  129.   5-[(3R，5S)-4-(氰基甲基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-[5-[2-(3，5-二甲  氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]吡嗪-2-甲酰胺
Figure DEST_PATH_GSB00000662413800021
Figure DEST_PATH_GSB00000662413800031
Figure DEST_PATH_GSB00000662413800041
Figure DEST_PATH_GSB00000662413800051
及其任何一种的药学上可接受的盐。 
在本发明的另一方面中，本发明的具体化合物为实施例1-20或其任一种的药学上可接受的盐。 
在本发明的另一方面中，本发明的具体化合物为实施例中任一种或其任一种的药学上可接受的盐。 
在本发明的另一方面中，本发明的具体化合物为实施例1、2、3、4、5、10、11、12、20、42、43、44、45、46、47、48、50、51、53、54、55、56、57、58、59、60、69、70、71、72、73、74、75、80、81、85、87、88、89、92、93、94、95或96中任一种或其任一种的药学上可接受的盐。 
在本发明的另一方面中，本发明的具体化合物为实施例2、3、4、5、10、11、12、20、42、43、44、45、46、47、48、50、51、53、54、55、56、57、58、59、60、69、70、71、72、73、74、75、80、81、85、87、88、89、92、93、94、95或96中任一种或其任一种的药学上可接受的盐。 
在本发明的另一方面中，本发明的具体化合物为实施例10、11、12、20、43、44、45、46、50、51、53、54、55、56、57、58、59、60、69、70、72、73、74、75、80、81、85、87、88、89、92、93、94、95或96中任一种或其任一种的药学上可接受的盐。 
在本发明的另一方面中，本发明的具体化合物为实施例2、3、4、10、11、12、20、42、43、45、47、50、56、57、59、60、69、70、71、73、75、80、81、85、87、88、89、92、93、94、96、97、98、99、100、101、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、144、145、146、147、148、151、152、153、154、155、156、157、158、159、161、165、166、167、168、169、170、171、172、174、175、176、177、179或180中任一种或其任一种的药学上可接受的盐。 
在本发明的另一方面中，本发明的具体化合物为实施例12、45、73、75、81、92、98、99、100、103、104、110、121、137、144、148、152、154、155、159、167、179或180中任一种或其任一种的药学上可接受的盐。 
本发明还提供了一种制备如文中定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括将式(II)化合物与式(III)化合物反应，得到式(I)化合物， 
其中Z代表离去基团(例如，卤素如氯、-CN、-N3、-OH或-OR、-OC(O)R、-OCR(NRaRb)2或-OC(＝NR)NRaRb基团，其中R为任选取代的烷基、芳基、杂芳基或烷基芳基且Ra、Rb各自独立为氢或任选取代的烷基、芳基或烷基芳基)，且B、R2和b如前文对式(I)化合物的定义， 
其中Q为氢或保护基团(例如t-Bu或BOC基团或如在“有机合成中的保护基团(Protective groups in Organic Synthesis)”，第二版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1991)中所述的基团)，且A、R1、R3、X、Y和a如前文对于式(I)化合物的定义。 
且任选进行一个或多个以下步骤： 
●将所得到的化合物转化得到本发明的其他化合物 
●形成所述化合物的药学上可接受的盐。 
合适的式(II)化合物包括羧酸或羧酸的活性衍生物。羧酸或羧酸的活性衍生物包括酰卤，如通过羧酸与无机酰氯(例如亚硫酰氯)反应形成的酰氯；混合酸酐，例如通过酸与氯代甲酸酯(如氯代甲酸异丁酯)反应形成的酸酐；活性酯，例如通过羧酸与苯酚(如五氟苯酚)形成的酯，通过羧酸与酯(如三氟乙酸五氟苯酯)或与醇(如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇或N-羟基苯并***)反应形成的酯；酰叠氮，例如通过所 述酸与叠氮化物(如联苯基磷酰基叠氮化物)反应形成的叠氮化物；酰基氰化物，例如通过酸与氰化物(如二乙基磷酰基氰化物)形成的氰化物；或酸与碳二亚胺(如二环己基碳二亚胺)或所述酸与脲鎓化合物(如六氟磷酸2-(7-氮杂苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲(V))反应的产物。 
该反应可在合适的惰性溶剂或稀释剂存在下方便地进行，例如卤代溶剂如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，醇或酯如甲醇、乙醇、丙醇或乙酸乙酯，醚如四氢呋喃或1，4-二噁烷，芳族溶剂如甲苯。该反应还可在偶极非质子溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲亚砜存在下进行。该反应在例如-20℃至100℃、优选0℃至室温的温度范围下方便地进行，这取决于所进行的反应和离去基团Z的性质。 
该反应通常可在碱存在下进行。合适的碱包括有机胺碱如吡啶、2，6-二甲基吡啶、N，N-二异丙基乙基胺、三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、吗啉、N-甲基吗啉或二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯；碱金属或碱土金属的碳酸盐或氢氧化物，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氢氧化钠或氢氧化钾；碱金属氨化物，如六甲基二甲硅烷基氨基钠(NaHMDS)或碱金属氢化物如氢化钠，这取决于所进行的反应和离去基团Z的性质。 
该反应还可在Lewis酸例如三甲基铝存在下进行，这取决于所进行的反应和离去基团Z的性质。 
或者，本发明还提供了一种制备如文中定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括将式(IV)化合物与式(V)化合物反应，得到式(I)化合物 
Figure G2007800516051D01251
其中Q为氢或保护基团(例如t-Bu或BOC基团或如“在有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)”，第二版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1991)中所述)，且B、R2、R3和b如前文对于式(I)化合物的定义， 
Figure G2007800516051D01252
其中L1代表OH或离去基团如卤素或OTs；且A、R1和a如前文对于式(I)化合物的定义 
且任选进行一个或多个以下步骤： 
●将所得到的化合物转化成本发明的其他化合物 
●形成所述化合物的药学上可接受的盐。 
该反应可在合适的溶剂如二氯甲烷中、0℃至室温的温度范围下方便地进行。当L1为OH时，该反应通常在偶氮二甲酸二异丙酯和三苯基膦存在下进行。当L1为卤素或OTs时，该反应可在合适的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或乙腈中、室温至100℃的温度范围下方便地进行。该反应通常可在无机碱如碳酸钾和氢化钠存在下进行。 
式(II)、(III)、(IV)或(V)化合物为市售，或为文献已知，或可使用已知技术制备。 
其中Z为卤素或-OR的式(II)化合物可通过文献已知方法由其中Z为-OH的式(II)化合物制备。例如，可使用已知用于由羧酸制备酰氯或酯的方法。 
其中X代表CH2的式(III)化合物可通过式(VI)化合物 
Figure G2007800516051D01261
与式(VII)的肼反应来制备 
Figure G2007800516051D01262
该反应可在溶剂如乙醇中、60-80℃的温度范围下方便地进行。 
或者，其中X代表O的式(III)化合物可通过式(VIII)化合物 
与式(IX)化合物反应来制备 
Figure G2007800516051D01264
该反应可在溶剂如二氯甲烷中、0℃至室温的温度范围下方便地进行。该反应通常可在偶氮二甲酸二异丙酯和三苯基膦存在下进行。 
式(IV)化合物可通过式(X)化合物 
Figure G2007800516051D01265
与式(II)化合物反应来制备 
其中Z代表离去基团(例如，卤素如氯、-CN、-N3、-OH或-OR、 -OC(O)R、-OCR(NRaRb)2或-OC(＝NR)NRaRb基团，其中R为任选取代的烷基、芳基、杂芳基或烷基芳基且Ra、Rb各自独立为氢或任选取代的烷基、芳基或烷基芳基)； 
P代表H或保护基团(如“在有机合成中的保护基团(ProtectiveGroups in Organic Synthesis)′，第二版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1991)中所述)； 
Q为氢或保护基团(例如t-Bu或BOC基团或如“在有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)”，第二版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1991)中所述)；和 
B、R2、R3和b如前文对于式(I)化合物的定义， 
且，当P为保护基团时；脱去保护基团P。 
式(VI)、(VII)、(VIII)和(IX)化合物为市售化合物，或为文献已知，或可通过本领域已知的标准方法制备。 
采用标准方法可将式(I)化合物转化为其他式(I)化合物。可使用的转换反应类型的实例包括通过芳族取代反应、取代基的还原反应、取代基的烷化反应和取代基的氧化反应引入取代基。用于这些方法的试剂和反应条件为化学领域众所周知的。芳族取代反应的实例包括使用浓硝酸引入硝基基团；在Friedel Crafts条件下使用例如酰卤和Lewis酸(如三氯化铝)，引入酰基基团；例如在Suzuki条件下使用芳基卤化物，引入芳基基团；在Buchwald条件下使用例如芳基卤化物和胺，引入氨基基团；在Friedel Crafts条件下使用烷基卤化物和Lewis酸(如三氯化铝)，引入烷基基团；和引入卤素基团。还原反应的实例包括用镍催化剂通过催化氢化或在盐酸存在并加热下通过用铁处理将硝基基团还原成氨基基团；和氧化反应的具体实例包括将烷基硫基氧化成烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。上述这些试剂和反应条件为本领域众所周知的。 
本领域技术人员应当理解的是在本发明的制备方法中起始试剂或中间体化合物的某些功能基团如羟基或氨基基团可能需要被保护 基团保护。因此，式(I)化合物的制备可在不同阶段涉及一个或多个保护基团的添加或脱除。 
功能基团的保护和脱保护在“在有机化学中的保护基团(Protective Groups in Organic Chemistry)”，由J.W.F.McOmie编辑，Plenum Press(1973)和“在有机合成中的保护基团(Protective Groups inOrganic Synthesis)”，第二版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1991)中有述。 
可将以上式(I)化合物转化为药学上可接受的盐，例如酸加成盐如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐或碱金属盐如钠盐或钾盐。 
某些式(I)化合物可以立体异构体形式存在。应当理解的是，本发明包括式(I)化合物的所有几何异构体和光学异构体(包括差向异构体)及其混合物包括外消旋体的应用。 
某些式(I)化合物、其药学上可接受的盐可分离为无定形固体或晶状固体。如果所述化合物为结晶形式，其可以多种不同的多晶形式存在。被分离成无定形固体或晶状固体的化合物实例包括：以结晶形式分离的实施例10(2-Theta°3.521(100％)、7.025(14.8％)、9.274(16.9％)、9.654(15.2％)、10.162(14.8％)、10.508(19.3％)、11.628(49.8％)、12.047(19.3％)、14.516(21％)、16.242(26.3％)、17.682(18.5％)、18.099(31.3％)、18.615(92.6％)、19.315(56.8％)、20.353(16％)、20.581(17.3％)、21.192(10.3％)、22.467(23％)、23.057(88.1％)、23.28(52.3％)、24.261(34.2％)、25.363(10.7％)、27.546(15.6％)、28.285(14％)和29.862(11.9％)；以无定形固体分离的实施例75；以无定形固体分离的实施例81；以结晶形式分离的实施例144(2-Theta°3.62(100％)、7.247(4.6％)、10.013(5.1％)、10.889(8.1％)、11.294(7.7％)、12.185(8.6％)、14.091(19％)、18.2(12.7％)、19.102(8.9％)、19.789(15.2％)和20.608(32.7％)；以结晶形式分离的实施例99(2-Theta°4.293(100％)、 8.498(14％)、10.694(8.1％)、13.078(4.5％)、15.056(49.4％)、16.14(8.1％)、16.298(11.1％)、17.425(34.6％)、17.812(23.1％)、18.157(9.6％)、19.224(15％)、20.931(20.2％)、21.819(27.9％)、22.248(16.2％)、22.593(23.7％)、23.416(8.8％)、24.726(26％)、25.295(11.6％)、25.859(5.6％)、27.001(5.9％)、27.754(5.3％)、28.442(4.8％)、29.861(4.3％)、30.89(3.8％)、32.264(5.9％)和32.896(5.4％)；以结晶形式分离的实施例147(2-Theta°4.492(91.3％)、12.465(23.1％)、13.862(26.3％)、14.56(14.4％)、15.811(16.3％)、17.226(24.4％)、17.886(20％)、18.3(15％)、18.9(100％)、21.328(20％)、21.705(28.1％)、23.263(27.5％)、23.699(19.4％)、24.005(53.8％)、24.333(37.5％)、25.184(11.9％)、26.114(11.3％)、26.573(10.6％)和27.803(16.9％)；以结晶形式分离的实施例151(2-Theta°3.754(29.6％)、8.495(13.9％)、10.235(19.1％)、10.98(29.6％)、12.014(23.5％)、13.38(18.3％)、14.591(33％)、15.924(41.7％)、17.057(26.1％)、17.379(30.4％)、18.219(32.2％)、18.791(36.5％)、19.201(100％)、19.577(47.8％)、20.788(33％)、21.394(27％)、22.07(33％)、23.285(25.2％)、23.922(29.6％)和25.533(33％)；以结晶形式分离的实施例154(2-Theta°5.833(89.6％)、9.786(21.9％)、10.784(32.8％)、12.121(30.7％)、13.394(35.4％)、13.709(45.3％)、14.939(28.1％)、16.799(35.4％)、17.664(25％)、18.223(21.9％)、18.646(50％)、19.29(25.5％)、20.563(35.4％)、21.32(100％)、22.747(37.5％)、24.154(38.5％)、25.197(23.4％)、25.704(15.1％)、26.752(16.7％)和31.134(12％)；和以无定形固体分离的实施例155。除非另有说明，否则X-射线粉末衍射图通过将晶体物质安装在Siemens单晶硅(SSC)wafer mounts上并在载玻片的帮助下将样品铺展成薄层测定。将样品以每分钟30转旋转(来改善计数统计)并使用Siemens Diffraktometer 5000，用由在40kV和40mA下操作的铜长-细聚焦X线管产生的波长1.5418埃的X-射线辐射。准直X线源通过自动可变发散狭缝(automatic variable divergence slit)设定为 V20和反射的放射线直接通过2mm防散射狭缝和0.2mm检测器狭缝。以0.02°2-θ(连续扫描方式)的增量在2°至40°2-theta范围以theta-theta模式将样品曝露1秒。该仪器装有闪烁计数器作为检测器。通过用Diffrac+软件操作的Dell Optiplex 686 NT 4.0 Workstation进行控制和数据采集。 
本领域的技术人员应理解的是文中所给出的衍射图数据不被解释为绝对的(对于进一步的信息参见Jenkins，R & Snyder，R.L.‘Introduction to X-Ray powder Diffractometry’John Wiley & Sons，1996)。因此，应当理解的是结晶形式并非限定于具有与文中所述X-射线粉末衍射图相同的X-射线粉末衍射图的晶体。本发明还包括那些具有与文中所述基本相同的X-射线粉末衍射图的任何晶体。X-射线粉末衍射图领域的技术人员能判断X-射线粉末衍射图的基本类似性并能理解差异可能源于各种因素例如由测定条件产生的测定误差(如仪器、样品制备或所用机器)；源于测定条件和样品制备的强度差异；由晶体大小或非单一面的比率的变化产生的峰相对强度变化；和反射的位置，其可受样品所处衍射仪中的精确高度和衍射仪的零校准以及样品表面的平面度影响。 
式(I)化合物具有作为药物的活性，特别是作为FGFR活性调节剂或抑制剂的活性，且可用于治疗增殖和过度增殖性疾病/病症，其实例包括以下癌症： 
(1)癌，包括膀胱、脑、乳腺、结肠、肾、肝、肺、卵巢、胰腺、***、胃、子宫颈、结肠、甲状腺和皮肤的癌； 
(2)淋巴系的造血***肿瘤，包括急性淋巴细胞白血病、B-细胞淋巴瘤和Burketts淋巴瘤； 
(3)骨髓系的造血***肿瘤，包括急性和慢性髓性白血病和早幼粒细胞白血病； 
(4)间充质来源的肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌瘤；和 
(5)其他肿瘤，包括黑素瘤、***瘤、tetratocarcinoma、成神 经细胞瘤和神经胶状瘤。 
在一个实施方案中，本发明化合物被用于治疗膀胱、乳腺和***肿瘤和多发性骨髓瘤。 
因此，本发明提供了用于治疗的如文中定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。 
本发明的另一方面提供了如文中定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在治疗人体或动物体的方法中的用途。 
在又一方面，本发明提供了如文中定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗的药物中的用途。 
在本说明书的内容中，除非强调不同的含义，否则术语″治疗″还包括″预防″。术语″治疗的″和″治疗地″应相应的解释。 
本发明还提供了一种治疗癌症的方法，所述方法包括给予有需要的患者治疗有效量的如文中定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。 
我们已发现本发明中定义的化合物或其药学上可接受的盐为有效的抗癌药，其性质被认为由FGFR活性的调节或抑制产生。因此本发明化合物被期望用于治疗仅或部分由FGFR介导的疾病或医学病症，即所述化合物可用于在需要此等治疗的温血动物中产生FGFR抑制作用。 
因此本发明的化合物提供了一种特征为抑制FGFR的治疗癌症的方法，即所述化合物可通过抑制FGFR单独或部分介导而产生抗癌作用。 
此本发明化合物被期望具有广谱抗癌特性，因为在众多人类癌症中已观察到FGFR中的，包括但不限于乳腺、膀胱、***和多发性骨髓瘤。因此期望本发明化合物将具有对抗这些癌症的抗癌活性。此外，期望本发明化合物将具有抗白血病、淋巴恶性肿瘤和实体瘤如在组织如肝、肾、膀胱、***、乳腺和胰腺中的癌和肉瘤的活性。在一个实施方案中，本发明化合物被期望有利地延缓例如皮肤、结肠、 甲状腺、肺和卵巢的原发性和再发性实体瘤的生长。更具体地，本发明化合物或其药学上可接受的盐被期望抑制与FGFR有关的肿瘤的生长，特别是生长和扩散显著依赖于FGFR的那些肿瘤，包括例如某些膀胱、***、乳腺的肿瘤和多发性骨髓瘤。 
因此本发明该方面提供了用作药物的如文中定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。 
本发明另一方面提供了如文中定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物如人中产生FGFR抑制作用的药物中的用途。 
本发明该方面提供了如文中定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物如人中产生抗癌作用的药物中的用途。 
本发明另一方面提供了如文中定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途：黑素瘤；***状甲状腺癌；胆管癌；结肠癌；卵巢癌；肺癌；白血病；淋巴恶性肿瘤；多发性骨髓瘤；肝、肾、膀胱、***、乳腺和胰腺中的癌和肉瘤；和皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发性和再发性的实体瘤 
本发明另一方面提供了如文中定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在温血动物如人中产生FGFR抑制作用的用途。 
本发明该方面如文中定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在温血动物如人中产生抗癌作用的用途。 
本发明另一方面提供了如文中定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在治疗以下疾病中的用途：黑素瘤；***状甲状腺癌；胆管癌；结肠癌；卵巢癌；肺癌；白血病；淋巴恶性肿瘤；多发性骨髓瘤；肝、肾、膀胱、***、乳腺和胰腺中的癌和肉瘤；和皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发性和再发性的实体瘤。 
本发明该方面的另一特征提供了一种在需要此等治疗的温血动物如人中产生FGFR抑制作用的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的如文中定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。 
本发明该方面的又一特征提供了一种在需要此等治疗的温血动物如人中产生抗癌作用的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的如文中定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。 
本发明该方面的再一特征提供了一种治疗需要此等治疗的温血动物如人所患以下疾病的方法：黑素瘤；***状甲状腺癌；胆管癌；结肠癌；卵巢癌；肺癌；白血病；淋巴恶性肿瘤；多发性骨髓瘤；肝、肾、膀胱、***、乳腺和胰腺中的癌和肉瘤；和皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发性和再发性的实体瘤，所述方法包括给予所述动物有效量的如文中定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。 
本发明的另一方面提供了一种用于在温血动物如人中产生FGFR抑制作用的药物组合物，所述组合物包括如文中定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的稀释剂或载体。 
本发明的另一方面提供了一种用于在温血动物如人中产生抗癌作用的药物组合物，所述组合物包括如文中定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的稀释剂或载体。 
本发明的另一方面提供了一种用于治疗温血动物如人中所患以下疾病的药物组合物：黑素瘤；***状甲状腺癌；胆管癌；结肠癌；卵巢癌；肺癌；白血病；淋巴恶性肿瘤；多发性骨髓瘤；肝、肾、膀胱、***、乳腺和胰腺中的癌和肉瘤；和皮肤、结肠、甲状腺、肺的原发性和再发性的实体瘤所述组合物包括如文中定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的稀释剂或载体。 
可仅使用式(I)化合物及其药学上可接受的盐本身，但通常以药物组合物的形式给予，其中式(I)化合物或盐(活性成分)结合药学上可接受的辅料、稀释剂或载体。药物组合物可包含总组合物重量的0.01-99％w(重量百分比)、0.05-80％w、0.10-70％w，和或甚至0.10-50％w的活性成分，这取决于给予方式。 
本发明还提供了药物组合物，所述药物组合物包括如文中定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料、稀释 剂或载体。 
本发明进一步提供了一种制备本发明药物组合物的方法，所述药物组合物包括将如文中定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的辅料、稀释剂或载体混合。 
药物组合物可以局部(例如，皮肤或肺和/或气道)给予，例如以乳膏剂、溶液剂、混悬剂、六氟烷烃气雾剂和干粉制剂的形式；或全身给予，例如以片剂、胶囊剂、糖浆剂、粉剂或颗粒剂形式的口服给药；或以溶液剂或混悬剂形式的胃肠道外给予；或皮下给予；或以栓剂形式的直肠给药；或经皮给予。 
使用本领域熟知的常规药物赋形剂通过常规方法可得到本发明组合物。因此，意欲用于口服使用的组合物可包含例如一种或多种着色剂、甜味剂、矫味剂和/或防腐剂。 
用于片剂制备的合适的药学上可接受的赋形剂，包括例如惰性稀释剂如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙；成粒剂和崩解剂如玉米淀粉或algenic acid；粘合剂如淀粉；润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉；防腐剂如对羟基苯甲酸乙酯或丙酯，和抗氧剂如抗坏血酸。片剂可不包衣或使用本领域熟知的常规包衣料和方法包衣来改善其崩解和随后活性成分在胃肠道的吸收，或改善其稳定性和/或外观。 
用于口服的组合物可为硬明胶胶囊形式，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合；或可为软明胶胶囊形式，其中活性成分与水或油如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。 
混悬水溶液通常包含细小粉末形式的活性成分和一种或多种助悬剂如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和***胶；分散或润湿剂如卵磷脂或1，2-环氧烷烃与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七碳乙烯氧基鲸蜡醇)，或环氧乙烷与脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯的缩合产物(如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯)，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七碳乙烯氧基 鲸蜡醇)，或环氧乙烷与脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯的缩合产物(如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯)，或环氧乙烷与脂肪酸和己糖醇酸酐衍生的偏酯的缩合产物(例如聚氧化乙烯失水山梨醇单油酸酯？polyethylenesorbitan monooleate)。混悬水溶液还可包含一种或多种防腐剂(如对羟基苯甲酸乙酯或丙酯)、抗氧剂(如抗坏血酸)、着色剂、矫味剂和/或甜味剂(如蔗糖、糖精或阿司帕坦)。 
油性混悬剂可通过将活性成分悬浮在植物油(如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(如液体石蜡)中来制备。油性混悬剂还可包含增稠剂如蜂蜡、硬石蜡或十六烷基醇。可加入如前所列的那些甜味剂和矫味剂来获得可口的口服制剂。这些组合物可通过加入抗氧剂如抗坏血酸来保存。 
适合于通过加水来制备水性混悬剂的可分散的粉剂和颗粒剂通常通过包含活性成分和分散或润湿剂、助悬剂和一种或多种防腐剂。合适的分散剂或润湿剂和助悬剂通过以上已提及的那些举例说明。还可存在其他赋形剂如甜味剂、矫味剂和着色剂。 
本发明药物组合物还可为水包油型乳剂的形式。油相可为植物油如橄榄油或花生油，或矿物油如液体石蜡，或任何这些的混合物。合适的乳化剂可为例如天然存在的树胶如***胶或西黄蓍胶，天然存在的磷脂如大豆磷脂、卵磷脂，衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的酯或偏酯(例如去水山梨醇单油酸酯)和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物如聚氧乙烯去水山梨糖醇单油酸酯。乳剂还可包含甜味剂、矫味剂和防腐剂。 
糖浆剂和酏剂可与甜味剂如丙三醇、丙二醇、山梨醇、阿司帕坦或蔗糖配制，同时还可包含镇痛剂、防腐剂、矫味剂和/或着色剂。 
药物组合物还可为无菌注射水性或油性混悬剂的形式，其可根据已知方法使用一种或多种以上已提及的适宜的分散剂或润湿剂和助悬剂。无菌注射制剂还可为在无毒、胃肠外-可接受的稀释剂或溶剂(例如在1，3-丁二醇中的溶液)中的无菌注射溶液或混悬剂。 
栓剂可通过将活性成分与合适的无刺激性的赋形剂混合来制备，该赋形剂在常温下为固体但在直肠温度下为液体并因此在直肠中熔化释放药物。合适的赋形剂包括例如可可脂和聚乙二醇。 
局部用制剂如乳膏剂、软膏剂、凝胶剂和水性或油性的溶液剂或混悬剂，通常可使用本领域熟知的常规方法通过用活性成分与常规的、局部可接受的赋形剂或稀释剂配制得到。 
吹入给药的组合物可以含例如平均粒径30μ或更小的细小分散的粉末给予，该粉末仅含活性成分本身或用一种或多种生理学可接受的载体如乳糖稀释。随后方便地将用于吹入的粉末置于含例如1-50mg活性成分的胶囊剂中，与涡轮吸入装置(turbo-inhaler device)使用，例如用于吹入已知药物色苷酸钠。 
经吸入给予的组合物可为常规加压气雾剂的形式，该加压气雾剂将活性成分配制成含细小分散固体或液滴的气雾剂。可使用常规气雾剂推进剂如挥发性氟化烃类或烃类并且将气雾剂装置方便地测定活性成分的量。 
对于其他制剂的信息，读者可参考Comprehensive MedicinalChemistry(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)中第5卷中第25.2章，Pergamon Press 1990。 
根据众所周知的医学原则，用于治疗目的的本发明化合物的剂量大小将自然地根据病症的性质和严重程度、动物或病人的年龄和姓别以及给药途径而变化。 
一般而言，给予的本发明化合物以便获得例如0.1mg至1000mg范围的活性成分/kg体重的日剂量，如果需要也可以以分剂量形式给予。但是，日剂量将必要地将根据所治疗的宿主、具体的给药途径、所治疾病的严重程度而变化。因此，最佳剂量可由治疗任何具体患者的医师决定。一般而言，当使用非胃肠道途径时给予较低的剂量。因此，例如对于静脉内给药，通常将使用在例如0.1mg至30mg活性成分/kg体重的剂量。类似地，对于吸入给予，通常将使用在例如0.1mg 至25mg活性成分/kg体重的剂量。但是优选口服给药。例如意欲人口服给药的制剂通常将包含0.1mg至2g活性成分。 
对于其他给药途径和剂量方案的信息，读者可参考Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch；Chairman ofEditorial Board)中第5卷中第25.3章，Pergamon Press 1990。 
前文定义的抗癌治疗可用作单一疗法或可以除了本发明化合物之外还包括常规手术或放疗或化疗。此类化疗可包括一种或多种以下种类的抗肿瘤剂： 
(i)用于肿瘤内科的其他抗增殖/抗肿瘤药及其组合，如烷化剂(如顺铂、奥沙利铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、替莫唑胺和硝基脲)；抗代谢药(如吉西他滨和抗叶酸剂如氟嘧啶如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和羟基脲)；抗肿瘤抗生素(如蒽环类如阿霉素、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、更生霉素和光辉霉素)；抗有丝***剂(如长春花生物碱如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨，紫杉烷如紫杉醇和多西紫杉醇和polokinase抑制剂)；和拓扑异构酶抑制剂(如鬼臼素如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康和喜树碱)； 
(ii)细胞生长抑制剂如抗***药(如他莫昔芬、氟维司群、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、抗雄激素药(如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和乙酸环丙氯地孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素类(如乙酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(如阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑和依西美坦)和5*-还原酶抑制剂如非那雄胺； 
(iii)抑制癌细胞入侵的药物(例如c-Src激酶家族抑制剂如4-(6-氯代-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉(AZD0530；国际专利申请WO 01/94341)和N-(2-氯代-6-甲基苯基)-2-{6-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}噻唑-5-甲酰胺(dasatinib，BMS-354825；J.Med.Chem.，2004，47， 6658-6661)，和金属蛋白酶抑制剂如马立马司他，和尿激酶纤溶酶原激活剂受体功能的抑制剂或Heparanase的抗体； 
(iv)生长因子功能抑制剂：例如此类抑制剂包括生长因子抗体和生长因子受体抗体(如抗erbB2抗体曲妥单抗[HerceptinTM]、抗-EGFR抗体帕尼单抗、抗erbB1抗体西妥昔单抗[Erbitux，C225])和由Stern等在Critical reviews in oncology/haematology，2005，第54卷，第11-29页中公开的任何生长因子或生长因子受体抗体)；这些抑制剂还包括酪氨酸激酶抑制剂例如表皮生长因子家族抑制剂(如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂如N-(3-氯代-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼(gefitinib，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib，OSI-774)和6-酰基酰氨基-N-(3-氯代-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))、erbB2酪氨酸激酶抑制剂如拉帕替尼、肝细胞生长因子家族抑制剂、血小板衍生生长因子家族抑制剂如伊马替尼、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(例如Ras/Raf信号传导抑制剂如法尼基转移酶抑制剂，例如索拉非尼(BAY43-9006))；通过MEK和/或AKT激酶的细胞信号传导抑制剂、肝细胞生长因子家族抑制剂、c-kit抑制剂、abl激酶抑制剂、IGF受体(***)激酶抑制剂；aurora激酶抑制剂(例如AZD1152、PH739358、VX-680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528和AX39459)和细胞周期蛋白激酶抑制剂如CDK2和/或CDK4抑制剂； 
(v)抗血管生成剂，如抑制血管内皮生长因子作用的抗血管生成剂，(如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗[AvastinTM]和VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂如4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(ZD6474；WO 01/32651中的实施例2)、4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171；WO 00/47212中的实施例240)、伐他拉尼(PTK787；WO98/35985)和SU11248(舒尼替尼；WO 01/60814)，如公开于国际专利 申请WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354的化合物和通过其它机制作用的化合物(如利诺胺、整合素αvb3功能抑制剂和血管生长抑素)； 
(vi)血管损伤剂如考布他汀A4和公开于国际专利申请WO99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213的化合物； 
(vii)反义疗法，如针对上述目标的疗法，如ISIS 2503(抗ras反义)； 
(viii)基因疗法，包括如替代畸变基因如畸变p53或畸变BRCA1或BRCA2的方法、GDEPT(基因导向性酶前药疗法)法如用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的方法以及提高患者对化疗或放疗耐受性的方法如多药耐药基因疗法；和 
(ix)免疫疗法，包括如增加患者肿瘤细胞免疫原性的先体外后体内疗法和体内疗法，如用细胞因子如白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子转染，降低T-细胞无反应性的方法，用转染免疫细胞如细胞因子转染的树突状细胞的方法，用细胞因子转染肿瘤细胞系的方法和用抗独特型抗体的方法； 
实施例
现在将参考以下阐述性实施例进一步解释本发明，其中除非另有说明，否则： 
(i)给出的温度是摄氏度(℃)；操作在室温或环境温度、即18-25℃范围的温度下进行； 
(ii)用无水硫酸镁干燥有机溶液；在至高60℃的浴温下用旋转蒸发器减压(600-4000Pascals；4.5-30mmHg)进行溶剂的蒸发； 
(iii)层析是指硅胶快速层析；薄层层析(TLC)在硅胶板上进行； 
(iv)通常，反应过程用TLC监测，给出的反应时间只用于举例说明； 
(v)终产物具有良好的质子核磁共振(NMR)谱和/或质谱数据； 
(vi)给出的收率只用于举例说明，不一定是经不断的方法改进完善而得到的收率；如果需要更多原料则可重复制备； 
(vii)除非另外标明，否则给出的NMR数据采用主要标记质子的δ值形式，单位为相对于内标物四甲基甲硅烷(TMS)的百万分数(ppm)，在DMSO-d6中在300MHz测定； 
(vii)化学符号具有其常用含义；使用SI单位和符号； 
(ix)给出的溶剂比是体积∶体积(v/v)比；和 
(x)质谱(MS)数据在LC/MS***上产生，其中HPLC组件通常包括Agilent 1100或Waters Alliance HT(2790&2795)仪器并在Phemonenex Gemini C185μm，50x 2mm柱(或类似柱)上运行，用酸性洗脱液(例如，使用0-95％水/乙腈(含5％的在50∶50水∶乙腈(v/v)混合物中的1％甲酸)梯度洗脱；或使用用甲醇代替乙腈的等量溶剂体系洗脱)，或碱性洗脱液(例如，使用0-95％水/乙腈(含5％的0.1％880氨的在乙腈中的混合物)梯度洗脱；和MS组件通常包括Waters ZQ光谱仪。产生电喷射(ESI)正和负基峰强度的色谱图和220-300nm处的UV总吸收色谱图(Total Absorption Chromatogram)并给出m/z的值；通常，只报道表示母体质量的离子，除非另有说明，否则引用的值为正离子模式的(M+H)+和负离子模式的(M-H)-； 
(xi)制备型HPLC在C18反相硅胶上进行，例如在Waters‘Xterra’制备反相柱(5微米硅胶，直径为19mm，长度为100mm)，使用极性逐增的混合物作为洗脱液，例如使用极性逐增的水的混合物(含1％乙酸或1％氢氧化铵水溶液(d＝0.88)和乙腈)； 
(xii)使用以下缩写： 
THF      四氢呋喃； 
DMF      N，N-二甲基甲酰胺； 
EtOAc    乙酸乙酯； 
DCM      二氯甲烷；和 
DMSO     二甲亚砜 
DIPEA    N，N-二异丙基乙基胺(也称为N-乙基-N-丙-2-基-丙-2-胺) 
PBS      磷酸盐缓冲液 
HEPES    N-[2-羟乙基]哌嗪-N′-[2-乙磺酸] 
DTT      二硫苏糖醇 
ATP      三磷酸腺苷 
BSA      牛血清蛋白 
DMEM     Dulbecco改良的Eagle培养液(Dulbecco’s modifiedEagle’s Medium) 
MOPS     3-(N-吗啉代)丙磺酸 
(xiii)使用适当的命名软件：Openeye Lexichem version 1.4给化合物命名，使用IUPAC命名规则； 
(xiv)除非另有说明，否则起始原料均为商品。 
表1
Figure G2007800516051D01421
Figure G2007800516051D01422
Figure G2007800516051D01431
Figure G2007800516051D01441
Figure G2007800516051D01451
Figure G2007800516051D01461
Figure G2007800516051D01471
Figure G2007800516051D01481
Figure G2007800516051D01491
Figure G2007800516051D01501
Figure G2007800516051D01511
Figure G2007800516051D01531
Figure G2007800516051D01541
Figure G2007800516051D01561
Figure G2007800516051D01571
Figure G2007800516051D01581
Figure G2007800516051D01591
Figure G2007800516051D01611
Figure G2007800516051D01621
Figure G2007800516051D01631
Figure G2007800516051D01641
Figure G2007800516051D01651
Figure G2007800516051D01661
Figure G2007800516051D01671
Figure G2007800516051D01681
Figure G2007800516051D01691
Figure G2007800516051D01701
实施例1 
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(5-苯乙基-2H-吡唑-3-基)苯甲酰胺 
在0℃下将草酰氯(2M的DCM溶液，250μl，0.50mmol，1.1当量)滴加至4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸(100mg，0.45mmol，1当量)在DCM(5ml，含数滴DMF)和DIPEA(171μl，0.95mmol，2.1当量)中的混合物中。在0℃下搅拌1小时后，滴加5-苯乙基-2H-吡唑-3-胺(128mg，0.68mmol，1.5当量)在DCM(2ml)中的溶液。将该混合物在0℃下保持2小时，随后逐步让其升温至室温并过夜。用DCM(50ml)稀释该混合物、用NaHCO3水溶液(50ml)洗涤并用DCM(50ml)萃取水层。将合并的有机层浓缩。通过碱性反相制备HPLC纯化粗产物， 使用30-50％的乙腈/水(含1％氢氧化铵)梯度洗脱，得到标题化合物(8mg，3％收率)。 
1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ2.23(3H，s)，2.44(4H，t)，2.84-2.95(4H，m)，3.26-3.30(4H，m)，6.41(1H，s)，6.96(2H，d)，7.15-7.33(5H，m)，7.89(2H，d)，10.30(1H，s)，12.08(1H，s).MS m/z 390(MH+) 
FGFR激酶分析-Elisa，IC50 0.22μM 
实施例2 
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]苯甲酰胺 
在环境温度下将苯甲酰氯(56μl，0.47mmol，1.1当量)滴加至5-氨基-3-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]吡唑-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.43mmol，1当量)和吡啶(104μl，1.29mmol，3当量)在DCM(1.5ml)中的混合物中。在环境温度下搅拌2小时后，滴加TFA(321μl，4.32mmol，10当量)在DCM(2.7ml)中的溶液并再继续搅拌1小时。将反应混合物浓缩并通过碱性反相制备HPLC纯化粗产物，使用含1％氢氧化铵溶液的33-53％乙腈/水梯度洗脱。取各澄清的级分并蒸发，得到无色泡沫状固体形式的标题化合物(100mg，66％收率)。 
1H NMR(399.902MHz，DMSO)δ2.81(4H，s)，3.65(6H，s)，6.26-6.25(1H，m)，6.35(2H，d)，6.41(1H，s)，7.50-7.39(3H，m)，7.91(2H，d)，10.56(1H，s)，12.07(1H，s).MS：m/z 352(MH+) 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper，IC50 0.140μM 
如下制备用作原料的5-氨基-3-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]吡唑-1-甲酸叔丁酯： 
将二碳酸二叔丁酯(464mg，2.12mmol，1.05当量)在DCM(2ml)中的溶液滴加至5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺(500mg，2.02mmol，1当量)在含KOH水溶液(4.5N，3.6ml，约16mmol，8当量)的DCM(18ml)中的混合物中。将反应混合物转移至分液漏斗并分层。用水(10ml)、盐水(10ml)洗涤有机层并用硫酸钠干燥。过滤后， 减压蒸发溶剂，得到浅黄色油状物，该浅黄色油状物静置过夜后固化，得到乳白色固体(704mg，100％收率)。 
1H NMR(399.902MHz，DMSO)δ1.56(9H，s)，2.68-2.63(2H，m)，2.80-2.75(2H，m)，3.73(6H，s)，5.22(1H，s)，6.23(2H，br.s)，6.32-6.31(1H，m)，6.44(2H，d).MS：m/z 370([M+Na]+). 
如下制备用作原料的5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺： 
将乙腈(2.29ml，43.61mmol，1.2当量)加至氢化钠(1.75g在矿物油中的分散体，43.61mmol，1.2当量)在无水甲苯(70ml)中的浆料中且该混合物在室温下搅拌30分钟。加入在甲苯(60ml)中的3-(3，5-二甲氧基苯基)丙酸乙酯(8.66g，36.34mmol，1当量)并将反应混合物回流18小时。冷却后，用水猝灭该反应混合物并减压蒸发溶剂。将残余物溶解于2M HCl(50ml)。用乙酸乙酯萃取该酸性溶液。合并有机萃取液并用水、盐水洗涤并经硫酸镁干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，得到黄色油状的粗产物。该油状物经硅胶柱层析纯化(用DCM洗脱)，合并所需各级分并蒸发，得到乳白色固体(3.76g，44％收率)。 
往在乙醇(55ml)中的乳白色固体(3.72g，15.96mmol，1当量)中加入水合肼(852μl，17.56mmol，1.1当量)。将反应混合物回流24小时，随后让其冷却。减压蒸发后，残余物用DCM萃取。有机层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发，得到浅黄色固体状的5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺(3.76g，42％两步骤)。 1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ2.64-2.82(4H，m)，3.71(6H，s)，4.07-4.72(2H，m)，5.20(1H，s)，6.31(1H，t)，6.38(2H，d).MS：m/z 248(MH+) 
实施例3 
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-4-甲氧基-苯甲酰胺 
在环境温度下将1-氯-N，N，2-三甲基丙-1-烯-1-胺(89μl， 0.63mmol，1.05当量)滴加至在DCM(1.5ml)中的4-甲氧基苯甲酸(97mg，0.63mmol，1当量)中。在环境温度下搅拌1.5小时后，将5-氨基-3-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]吡唑-1-甲酸叔丁酯(199mg，0.57mmol，0.9当量)和吡啶(142μl，1.74mmol，2.75当量)在DCM(2ml)中的溶液加至该反应混合物，在环境温度下继续搅拌另外的3小时。随后加入TFA(386μl，5.2mmol，8.25当量)在DCM(3.5ml)中的混合物并在环境温度下继续搅拌18小时。将反应混合物浓缩并通过碱性反相制备HPLC纯化粗产物，使用含1％氢氧化铵溶液的33-53％乙腈/水梯度洗脱。取各澄清的级分并蒸发，得到无色泡沫状固体形式的标题化合物(113mg，52％收率)。 
1H NMR(399.902 MHz，DMSO)δ2.88(4H，s)，3.73(6H，s)，3.84(3H，s)，6.34-6.32(1H，m)，6.42(2H，d)，6.47(1H，s)，7.01(2H，d)，7.99(2H，d)，10.48(1H，br.s)，12.12(1H，br.s).MS：m/z 382(MH+). 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper，IC50 0.132μM 
采用实施例2中的方法制备用作原料的5-氨基-3-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]吡唑-1-甲酸叔丁酯。 
实施例4 
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-4-吗啉-4-基-苯甲酰胺 
制备方法类似于实施例3，得到固体形式的标题化合物(125mg，50％收率)。 
1H NMR(399.902MHz，DMSO)δ2.88(4H，s)，3.26-3.24(4H，m)，3.76-3.72(10H，m)，6.34-6.32(1H，m)，6.46-6.42(3H，m)，6.98(2H，d)，7.92(2H，d)，10.35(1H，br.s)，12.10(1H，br.s).MS：m/z 437(MH+). 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper，IC50 0.068μM 
实施例5 
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-4-[(4-氟哌啶-1-基)甲基]苯甲酰胺 
在环境温度下将NaHMDS在THF中的溶液(1M，0.65ml，0.65mmol，1.5当量)滴加到5-氨基-3-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]吡唑-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.43mmol，1当量)和4-[(4-氟哌啶-1-基)甲基]苯甲酸甲酯(131mg，0.52mmol，1.2当量)在THF(0.5ml)中的混合物中。反应混合物在环境温度下搅拌1小时。随后将其浓缩并通过碱性反相制备HPLC纯化粗产物，使用含1％氢氧化铵的39-49％乙腈/水溶液梯度洗脱。取各澄清的级分并蒸发，得到无色固体状的标题化合物(33mg，16％收率)。 
1H NMR(399.902MHz，DMSO)δ1.78-1.67(2H，m)，1.94-1.80(2H，m)，2.35-2.29(2H，m)，2.57-2.55(2H，m)，2.89(4H，s)，3.55(2H，s)，3.73(6H，s)，4.79-4.61(1H，m)，6.34-6.33(1H，m)，6.43(2H，d)，6.48(1H，s)，7.40(2H，d)，7.95(2H，d)，10.59(1H，br.s)，12.15(1H，br.s).MS：m/z 467(MH+). 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper，IC50 0.063μM 
用作原料的5-氨基-3-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]吡唑-1-甲酸叔丁酯采用实施例2中的方法制备。 
如下制备用作原料的4-[(4-氟哌啶-1-基)甲基]苯甲酸甲酯： 
将4-氟哌啶·盐酸盐(366mg，2.62mmol，1.2当量)一次性加至4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(500mg，2.18mmol，1当量)和MP-碳酸酯(2.74mmol/g，1.912g，5.24mmol，2.4当量)在MeCN(10ml)中的混合物中。反应混合物在环境温度下搅拌18小时。一次性加入负载在聚合物上的异氰酸酯(1mmol/g，500mg，0.5mmol，0.5当量)并继续搅拌4小时。过滤反应混合物，该树脂用MeCN洗涤，浓缩合并的滤液，得到澄清油状物(478mg，87％收率，纯度80％)。 
1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ1.98-1.83(4H，m)，2.40-2.34(2H，m)，2.61-2.54(2H，m)，3.55(2H，s)，3.91(3H，s)，4.77-4.60(1H，m)，7.40(2H，d)，8.00-7.98(2H，m).MS：m/z 252(MH+). 
实施例6 
N-[5-[2-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]乙基]-2H-吡唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺 
在0℃下往在二氯甲烷(10ml)中的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸(440mg，2mmol，1当量)中加入数滴N，N-二甲基甲酰胺，随后滴加2M草酰氯的二氯甲烷溶液(1.1ml，2.2mmol，1.1当量)。反应在0℃下保持1小时。随后滴加在二氯甲烷(10ml)中的5-[2-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]乙基]-2H-吡唑-3-胺(628mg，2.4mmol，1.2当量)，随后加入DIPEA(750μl，4.20mmol，2.1当量)。反应在0℃下再保持1小时，随后让其升温至室温过夜。用DCM(50ml)稀释该混合物，用NaHCO3水溶液(50ml)洗涤。用DCM(50ml)萃取水层。合并有机萃取液，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并减压蒸发。粗产物经酸性反相制备HPLC纯化。含产物的各级分捕集在SCX-2柱上。用甲醇洗涤后，用10％氨水/甲醇释放该粗产物。减压蒸发后，粗产物经碱性反相制备HPLC重新纯化，使用含1％氢氧化铵的20-45％乙腈/水梯度洗脱，蒸发后得到白色固体(22.9mg，2.5％)。 
1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ2.22(3H，s)，2.44(4H，t)，2.88(4H，s)，3.27(4H，t)，3.30(3H，s)，3.64(2H，dd)，4.06(2H，dd)，6.41(1H，s)，6.72-6.84(3H，m)，6.95(2H，d)，7.18(1H，t)，7.88(2H，d)，10.30(1H，s)，12.06(1H，s)MS：m/z 464(MH+). 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper，IC50 0.058μM 
如下制备用作原料的5-[2-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]乙基]-2H-吡唑-3-胺： 
往氢化钠(1.065g，26.57mmol，1.1当量)中加入无水1，4-二噁烷(40ml)，随后加入无水乙腈(1.52ml，29mmol，1.2当量)。随后加入在 无水1，4-二噁烷(35ml)中的3-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]丙酸2-甲氧基乙酯(6.82g，24.16mmol，1当量)。将反应混合物回流18小时。冷却后，用水猝灭该棕色溶液。减压蒸发溶剂并用2M HCl酸化该含水残余物并用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用2M HCl、水和盐水洗涤。经硫酸镁干燥后，将溶液过滤并减压蒸发。粗产物经柱色谱纯化，用0-50％乙酸乙酯/己烷洗脱。蒸发后，得到黄色油状的所需中间体(3.24g，54％)。往在乙醇(65ml)中的该中间体(3.24g，13.10mmol，1当量)中加入一水合肼(700μl，14.41mmol，1.1当量)。将反应混合物在85℃下回流18小时。减压蒸发溶剂。残余物用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发，得到黄色油状物(2.78g，81％)。 
1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ2.68-2.84(4H，m)，3.31(3H，s)，3.65(2H，dd)，4.06(2H，dd)，4.40(2H，s)，5.19(1H，s)，6.71-6.81(3H，m)，7.17(1H，t)，11.08(1H，s)；MS：m/z 262(MH+). 
如下制备用作原料的3-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]丙酸2-甲氧基乙酯： 
往在N，N-二甲基甲酰胺(150ml)中的3-(3-羟基苯基)丙酸(8.31g，50mmol，1当量)中加入碳酸钾(17.28g，125mmol，3当量)，随后加入2-溴乙基·甲基醚(10.34ml，110mmol，2.20当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物蒸发至干。用乙酸乙酯萃取残余物，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到约11.38g黄色油状物。反应混合物经柱层析纯化，使用0-30％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱。往该中间体(9.82g，43.76mmol，1当量)中加入N，N-二甲基甲酰胺(50ml)，随后加入碳酸钾(9.1g，65.64mmol，2.5当量)和2-溴乙基·甲基醚(4.94ml，52.5mmol，1.2当量)。反应混合物在60℃下加热18小时。反应混合物用N，N-二甲基甲酰胺(50ml)稀释，加入另外的4.55g碳酸钾，随后加入2-溴乙基·甲基醚(2.45ml)。将反应混合物在60℃下加热过夜(再加热20小时)。冷却至室温后，将无机相过滤并减压蒸 发溶剂。用乙酸乙酯萃取残余物，有机层用水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。经硫酸镁干燥后并过滤，减压蒸发有机层，得到黄色油状物。粗产物经柱层析纯化，用0-50％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱。得到澄清黄色油状的所需产物(8.755g，71％)。 
1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ2.63(2H，t)，2.82(2H，t)，3.25(3H，s)，3.31(3H，s)，3.50(2H，m)，3.65(2H，m)，4.06(2H，m)，4.13(2H，dd)，6.73-6.82(3H，m)，7.18(1H，t)；MS：m/z 283(MH+). 
实施例7 
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[5-(2-吡啶-3-基乙基)-2H-吡唑-3-基]苯甲酰胺 
制备方法类似于实施例1，但所用原料为5-(2-吡啶-3-基乙基)-2H-吡唑-3-胺(189mg，1mmol，1.5当量)，得到白色固体状的以上标题化合物(15mg，6％收率)。 
1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ2.23(3H，s)，2.44(4H，t)，2.89-2.98(4H，m)，3.28(4H，t)，6.40(1H，s)，6.96(2H，d)，7.28-7.33(1H，m)，7.65(1H，dt)，7.89(2H，d)，8.40(1H，dd)，8.45(1H，d)，10.31(1H，s)，12.09(1H，s).MS m/z 391(MH+). 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper，IC50 0.047μM 
如下制备用作原料的5-(2-吡啶-3-基乙基)-2H-吡唑-3-胺： 
将乙腈(2.9ml，54.8mmol，1.3当量)加至氢化钠(2.2g，54.8mmol，1.3当量)在无水1，4-二噁烷(50ml)中的浆状物中。随后往其中加入3-吡啶-3-基丙酸甲酯(6.96g，42mmol，1当量)在无水1，4-二噁烷(50ml)中的溶液。将反应混合物加热回流18小时。冷却后，加入乙醇(5ml)，随后加入盐酸肼(3181mg，46.43mmol，1.1当量)。反应混合物在100℃下加热20小时，让其冷却至室温，随后减压蒸发。将橙色残余物溶解于水(50ml)并加入乙酸乙酯(2x75ml)以在两相间分配，合并有机层并用2M HCl洗涤。合并酸性水层并用乙酸乙酯洗涤。分离水层，加入8N氨水溶液碱化并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，经硫酸 镁干燥、过滤并减压蒸发，得到橙色油状的标题化合物。将该油状物溶解于乙腈(10ml)并在碱性反相HPLC上纯化，使用2-20％的乙腈/水(含1％氢氧化铵)梯度洗脱。合并所需各级分并蒸发，得到标题化合物(348mg，5％收率)。 
1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ2.74(2H，t)，2.87(2H，t)，4.43(2H，s)，5.17(1H，s)，7.29(1H，ddd)，7.61(1H，dddd)，8.39(1H，dd)，8.42(1H，d)，11.08(1H，s).MS；m/z 189(MH+). 
通过采用碱性反相制备HPLC纯化由碱化的水层得到更多的产物。减压蒸发将所需级分浓缩至小体积后，使用2M HCl酸化该溶液。将产物捕获在SCX-2柱上。使用10％氨/甲醇溶液洗脱柱，得到产物。减压蒸发后得到黄色油状物(657mg，9％收率)。 
实施例8 
N-[5-[2-(2-呋喃基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺 
制备方法类似于实施例1，但所用原料为5-[2-(2-呋喃基)乙基]-2H-吡唑-3-胺(178mg，1mmol，1.5当量)，得到棕褐色固体状的以上标题化合物(24.8mg，10％收率)。 
1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ2.23(3H，s)，2.44(4H，t)，2.89-2.98(4H，m)，3.28(4H，t)，6.40(1H，s)，6.96(2H，d)，7.28-7.33(1H，m)，7.65(1H，dt)，7.89(2H，d)，8.40(1H，dd)，8.45(1H，d)，10.31(1H，s)，12.09(1H，s).MS；m/z 380(MH+). 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Elisa，IC50 0.0795μM 
如下制备用作原料的5-[2-(2-呋喃基)乙基]-2H-吡唑-3-胺： 
a)将2-三苯基膦亚基(phosphoranylidene)乙酸乙酯(34.84g，100mmol，1当量)和呋喃-2-甲醛(9609mg，100mmol，1当量)在无水THF(200ml)中的混合物在室温下搅拌24小时。减压蒸发溶剂，残余物与***研磨，得到棕色溶液和沉淀。滤出固体，洗涤并除去。随后将滤液蒸发。通过硅胶柱层析纯化产物，洗脱剂为0-20％乙酸乙酯/己烷。蒸发所需级分，得到浅黄色油状的(E)-3-(2-呋喃基)丙-2-烯酸乙 酯的顺/反混合物(NMR表明主要为反式产物)(15.5g，93％)。 
b)将(E)-3-(2-呋喃基)丙-2-烯酸乙酯(15.5g，93.27mmol，1当量)在含10％披钯碳(775mg，5％重量)的乙醇(120ml)中搅拌。在氢气气氛下将反应混合物搅拌4小时。加入另外量的10％ Pd/C(775mg，5％重量)。在氢气气氛下将反应混合物再搅拌95分钟。过滤反应混合物并减压蒸发。将粗产物经硅胶柱层析纯化，洗脱剂为20％乙酸乙酯/己烷。所需级分经减压蒸发，得到澄清油状的3-(2-呋喃基)丙酸乙酯(3.69g，24％收率)。 
1H NMR(300.132MHz，CDCl3)δ1.25(3H，t)，2.64(2H，t)，2.97(2H，t)，4.15(2H，q)，6.02(1H，td)，6.27(1H，dd)，7.30(1H，dd) 
随后按照类似于实施例2中原料(5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺)的制备方法，使用3-(2-呋喃基)丙酸乙酯(6.33g，37.64mmol，1当量)作为原料制备5-[2-(2-呋喃基)乙基]-2H-吡唑-3-胺(2.09g，54％两步骤)。 
1H NMR(300.132MHz，CDCl3)δ2.98(4H，t)，3.45(2H，s)，6.04(1H，d)，6.28(1H，dd)，7.30(1H，dd).MS m/z 178(MH+). 
实施例9 
N-[5-[2-(3-呋喃基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺 
制备方法类似于实施例1，但所用原料为5-[2-(3-呋喃基)乙基]-2H-吡唑-3-胺(178mg，1mmol，1.5当量)，得到棕褐色固体状的标题化合物(17.3mg，7％收率)。 
1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ2.23(3H，s)，2.45(4H，t)，2.67-2.89(4H，m)，3.28(4H，t)，6.39(1H，d)，6.43(1H，s)，6.96(2H，d)，7.45(1H，s)，7.56(1H，t)，7.89(2H，d)，10.29(1H，s)，12.07(1H，s).MS m/z 380(MH+). 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper，IC50 0.137μM 
用作原料的5-[2-(3-呋喃基)乙基]-2H-吡唑-3-胺(3.94g，59％最后两步骤)的制备方法类似于实施例8所示的5-[2-(2-呋喃基)乙基]-2H-吡唑-3-胺的合成。 
实施例10 
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺 
制备方法类似于实施例1，不同之处在于原料为5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺(566mg，2.30mmol，1.5当量)，得到米色固体状的标题化合物(183.5mg，27％收率)。 
1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ2.23(3H，s)，2.44(4H，t)，2.86(4H，s)，3.27(4H，t)，3.72(6H，s)，6.32(2H，t)，6.35-6.42(3H，m)，6.96(2H，d)，7.89(2H，d)，10.31(1H，s)，12.08(1H，s).MS：m/z 450(MH+) 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper Echo Dosing，IC50 0.00085μM 
用作原料的5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺按照实施例2所述的方法制备。 
实施例11 
N-[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺 
制备方法类似于实施例1，不同之处在于原料为5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺(148mg，0.68mmol，1.5当量)，得到固体形式的标题化合物(8.2mg，4％收率)。 
1H NMR(300.132 MHz，DMSO)δ2.23(3H，s)，2.44(4H，t)，2.89(4H，s)，3.26-3.31(4H，m)，3.73(3H，s)，6.16(1H，s)，6.69-6.86(3H，m)，6.96(2H，d)，7.20(1H，t)，7.89(2H，d)，10.31(1H，s)，12.08(1H，s).MS m/z 420(MH+) 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Elisa，IC50 0.0828μM 
如下制备用作原料的5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺： 
将乙腈(3.36ml，64.25mmol，1当量)加至氢化钠(2.57g在矿物油中的分散体，64.25mmol，1当量)在无水1，4-二噁烷(50ml)中的浆状物中，将混合物在室温下搅拌20分钟。加入在1，4-二噁烷(25ml)中的3-(3-甲氧基苯基)丙酸甲酯(10.4g，53.54mmol，1当量，将反应混合物回流2小时。冷却反应混合物并用水猝灭。将残余物溶解于2M HCl并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用2M HCl、水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。减压蒸发，得到黄色油状物，用硅胶柱色谱纯化该黄色油状物，洗脱剂为0-50％乙酸乙酯/己烷混合物。合并含产物的级分并蒸发，余留5-(3-甲氧基苯基)-3-氧代-戊腈(5.37g，49％收率)。 
1H NMR(300.132MHz，CDCl3)δ2.86(4H，s)，3.32(2H，s)，3.73(3H，s)，6.64-6.72(3H，m)，7.14(1H，t) 
往在乙醇(80ml)中的5-(3-甲氧基苯基)-3-氧代-戊腈(5.37g，26.42mmol，1当量)中加入水合肼(1.41ml，29.06mmol，1.1当量)。将反应混合物回流3.5小时，随后让其冷却。将该混合物减压蒸发。将残余物溶解于乙酸乙酯，用水、盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到黄色油状物(静置后固化)。将该黄色油状物酸化并经SCX-3柱层析纯化。用10％氨/甲醇溶液洗脱该化合物。蒸发后得到5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺(5.48g，96％收率)。 
1H NMR(300.132MHz，DMSO)：δ2.64-2.87(4H，m)，3.73(3H，s)，4.40(1H，s)，5.19(1H，s)，6.71-6.82(3H，m)，7.18(1H，t)，11.07(1H，s).MS；m/z 218(MH+) 
实施例12 
N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺 
制备方法类似于实施例1，但所用原料为5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-胺·盐酸盐，得到米色固体状标题化合物(34mg，13％收率)。 
1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ2.23(3H，s)，2.44(4H，t)，3.27-3.32(4H，m)，3.75(6H，s)，5.07(2H，s)，5.57(1H，s)，6.44-6.45(1H，m)，6.59(2H，d)，7.01(2H，d)，7.85(2H，d)，10.64(1H，s)，11.54(1H，s).MS m/z 452(MH+) 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Elisa，IC50 0.06μM 
如下制备用作原料的5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-胺·盐酸盐： 
在氮气气氛下将3-氨基-5-羟基吡唑(8g，80.74mmol)和三苯基膦(25.45g，96.88mmol)在DCM(110ml)中搅拌，在冰浴中冷却该混合物。滴加偶氮二甲酸二异丙酯(19.08ml，96.88mmol)(温度＜10℃)，将反应混合物在冰浴中搅拌1小时。滴加在DCM(35ml)中的3，5-二甲氧基苄醇(16.30g，96.88mol)，让反应混合物升温至室温并在氮气气氛下搅拌4天。将混合物过滤，用DCM洗涤，滤液用1M HCl(水溶液)萃取(3x50ml)。合并的水萃取物用DCM(50ml)洗涤，导致产品沉淀。过滤收集产物，用水、DCM洗涤，真空干燥，得到白色固体状的标题化合物(358mg，1.8％收率)。让初始DCM层在室温下静置沉淀后，进一步获得另一批产物。过滤收集固体产物，用DCM洗涤并在真空下干燥，得到灰白色固体(1.127g，5.6％收率)。 
1H NMR(300.132 MHz，DMSO)δ3.75(s，6H)，5.18(s，2H)，5.26(s，1H)，6.50(t，1H)，6.60(d，2H).MS：m/z 250(MH+) 
实施例13 
N-[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-6-甲基-吡啶-3-甲酰胺 
将5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2-叔丁基-吡唑-3-胺(0.2g，0.73mmol)溶解于甲苯(10ml)并往其中加入6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯(122mg，0.73mmol)和AlMe3(0.93ml，1.8mmol)。将反应混合物搅拌过夜。反应混合物用DCM(15ml)稀释并用潮湿的硫化钠小心猝灭，将 反应混合物搅拌20分钟，随后过滤并真空除去溶剂，得到黄色胶状物。将该黄色胶状物溶解于甲酸(12ml)并在82℃下加热过夜。将反应混合物蒸发至干，将得到的产品通过SCX柱，最初用甲醇洗脱，随后用2N氨/甲醇洗脱。除去溶剂后，得到黄色固体，将该黄色固体与热乙腈研磨，得到白色固体。过滤该固体并干燥(117mg，48％)。 1H NMR(400.132 MHz，DMSO)δ2.54(s，3H)，2.91(s，4H)，3.74(s，3H)，6.45(s，1H)，6.76(d，1H)，6.83-6.82(m，2H)，7.20(t，1H)，7.36(d，1H)，8.21(dd，1H)，9.01(s，1H)，10.81(s，1H)，12.21(s，1H)；MS：m/z 409(MH+). 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper，IC50 0.95μM 
如下制备用作原料的5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2-叔丁基-吡唑-3-胺： 
将粗制的5-(3-甲氧基-苯基)-3-氧代-戊腈(10g，0.049mol)、叔丁基肼·盐酸盐(7.29g，0.059mol)和TEA(8.20ml，0.059mol)溶解于乙醇(300ml)，加热回流3小时。将反应混合物冷却并真空除去溶剂，得到粘稠的棕色油状物；用水(100ml)猝灭，用***萃取(3x200ml)，干燥(硫酸镁)，真空除去溶剂，得到深橙色油状物。将该深橙色油状物通过在165℃、0.40mbar下精馏纯化，得到澄清粘稠的油状物，该油状物静置后固化。 
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.55(s，9H)，2.76-2.71(m，2H)，2.85-2.80(m，2H)，3.40(brs，2H)，3.72(s，3H)，5.31(s，1H)，6.66(dd，1H)，6.71(s，1H)，6.76(d，1H)，7.11(t，1H)；MS：m/z 274(MH+). 
如下制备用作原料的5-(3-甲氧基-苯基)-3-氧代-戊腈： 
在氮气气氛下，将LDA(34ml，0.068mol)加至THF(300ml)并冷却至-78℃，往其中缓慢加入在THF(20ml)中的乙腈(2.8g，0.068mol)。在-78℃下将反应混合物搅拌10分钟，随后快速加入3-(3-甲氧基苯基)丙酸甲酯(10g，0.052mol)。将反应混合物搅拌30分钟，随后让其升温至室温。用1.0N HCl(100ml)猝灭该反应混合物，用***萃取 (2x200ml)，干燥(硫酸镁)，真空除去溶剂，得到黄色胶状物。该黄色胶状物似乎会缓慢分解，将其立即用于下一步骤。 
实施例14 
6-甲氧基-N-[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]吡啶-3-甲酰胺 
制备方法类似于实施例13，不同之处在于使用6-甲氧基吡啶-3-甲酸甲酯作为原料(168mg，65％)。 
1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ2.90(s，4H)，3.74(s，3H)，3.93(s，3H)，6.45(s，1H)，6.77-6.75(m，1H)，6.83-6.81(m，2H)，6.90(d，1H)，7.20(t，1H)，8.25(dd，1H)，8.81(d，1H)，10.70(s，1H)，12.17(s，1H)；MS：m/z 353(MH+). 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper，IC50 0.61μM 
实施例15 
N-[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-4-甲基磺酰-苯甲酰胺 
制备方法类似于实施例13，不同之处在于使用4-甲基磺酰苯甲酸乙酯作为原料(82mg，28％)。 
1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ2.91(s，4H)，3.28(s，3H)，3.74(s，3H)，6.49(s，1H)，6.78-6.75(m，1H)，6.84-6.81(m，2H)，7.20(t，1H)，8.03(d，2H)，8.20(d，2H)，10.96(s，1H)，12.23(s，1H)；MS：m/z 400(MH+). 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper，IC50 0.11μM 
实施例16 
N-[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-5-甲基-吡嗪-2-甲酰胺 
制备方法类似于实施例13，不同之处在于使用5-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯作为原料(63mg，26％)。 
1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ2.62(s，3H)，2.91(s，4H)，3.73(s，3H)，6.48(s，1H)，6.77-6.75(m，1H)，6.85-6.80(m，2H)，7.20(t，1H)，8.67(s，1H)，9.13(s，1H)，10.26(s，1H)，12.28(s，1H)；MS：m/z 338(MH+). 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper，IC50 0.75μM 
实施例17 
N-[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-5-(丙-2-炔基氨基)吡啶-2-甲酰胺 
制备方法类似于实施例13，不同之处在于使用5-(丙-2-炔基氨基)吡啶-2-甲酸甲酯作为原料(39mg，14％)。 
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ2.28(t，1H)，2.96(s，4H)，3.77(s，3H)，4.00(s，2H)，4.56(s，1H)，6.47(s，1H)，6.76-6.73(m，2H)，6.78(d，1H)，7.04(dd，1H)，7.21-7.17(m，1H)，7.96(d，1H)，8.09(d，1H)，10.14(s，1H)，NH消失；MS：m/z 376(MH+). 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper，IC50 0.66μM 
实施例18 
6-乙基氨基-N-{5-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-2H-吡唑-3-基}-烟酰胺 
制备方法类似于实施例13，不同之处在于使用6-乙基氨基-烟酸甲酯作为原料(44mg，16％)。 
1H NMR(400.132 MHz，DMSO)δ1.15(t，3H)，2.89(s，4H)，3.35-3.30(m，2H)，3.74(s，3H)，6.46-6.42(m，2H)，6.77-6.75(m，1H)，6.82-6.81(m，2H)，7.06(s，1H)，7.20(t，1H)，7.93(d，1H)，8.65(s，1H)，10.28(s，1H)，12.06(s，1H)；MS：m/z 366(MH+). 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper，IC50 0.54μM 
实施例19 
4-乙酰氨基-N-[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]苯甲酰胺 
将5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2-叔丁基-吡唑-3-胺(0.2g，0.73mmol)溶解于THF/吡啶(5ml/1ml)，往其中加入4-乙酰氨基苯甲酰氯 (190mg，0.95mmol)，将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物蒸发至干，经柱色谱纯化，洗脱剂为0-5％ MeOH/DCM，蒸发，得到白色泡沫。将残余物溶解于甲酸(12ml)，在82℃下加热过夜。将反应混合物蒸发至干，产物经SCX柱纯化。除去溶剂，得到黄色固体，将该黄色固体与乙腈研磨，得到白色固体。滤出该固体并真空干燥(16mg，6％)；MS：m/z378(MH+)。 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper，IC50 0.40μM 
按照实施例13中所述的方法制备用作原料的5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2-叔丁基-吡唑-3-胺。 
实施例20 
N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡嗪-2-甲酰胺 
在氮气气氛下将NaHMDS(1M的THF溶液，0.645ml，0.644mmol，1.5当量)滴加至搅拌着的5-氨基-3-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]吡唑-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.429mmol，1当量)和5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡嗪-2-甲酸甲酯(122mg，0.515mmol，1.2当量)在无水THF(2.5ml)中的溶液中。反应混合物在室温下搅拌50分钟，随后用饱和NH4Cl水溶液中和，用水(5ml)稀释。有机相用乙酸乙酯(3x8ml)萃取，合并的有机萃取液经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残余固体经反相制备HPLC纯化，使用含1％氢氧化铵的31-51％乙腈/水梯度洗脱，得到白色固体状的产物(88mg，45％)。 
1H NMR(399.902MHz，DMSO)δ2.24(s，3H)，2.41-2.46(m，4H)，3.72-3.78(m，4H)，3.75(s，6H)，5.08(s，2H)，5.84(s，1H)，6.44(t，1H)，6.59(d，2H)，8.33(s，1H)，8.72(s，1H)，10.81(s，1H)，11.35(s，1H).MS：m/z 454(MH+). 
平均n＝2，FGFR激酶分析-Caliper，IC50 0.046μM 
如下制备用作原料的5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡嗪-2-甲酸甲酯： 
在120℃的微波反应器中将5-氯吡嗪-2-甲酸甲酯(100mg，0.579mmol，1当量)、1-甲基哌嗪(65μl，0579mmol，1当量)和碳酸钾(161mg，1.159mmol，2当量)在DMSO中加热5分钟。将反应混合物倾倒在SCX柱(10g)上，用甲醇洗涤，随后用2M氨/甲醇洗脱。用5-氯吡嗪-2-甲酸甲酯(150mg)、1-甲基哌嗪(98μl)和碳酸钾(241mg)在DMSO(3ml)中如上所述重复该反应。将来自两个反应的产物级分合并，真空蒸发，得到黄色固体状的产物(283mg，83％)。 
1H NMR(399.902MHz，DMSO)δ2.23(s，3H)，2.42(t，4H)，3.73(t，4H)，3.82(s，3H)，8.38(d，1H)，8.66(d，1H).MS：m/z 237(MH+). 
实施例21 
4-苯甲酰氨基-N-[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]苯甲酰胺 
将5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2-叔丁基-吡唑-3-胺(0.2g，0.73mmol)溶解于甲苯(10ml)并往其中加入4-苯甲酰氨基苯甲酸甲酯(200mg，0.80mmol)和AlMe3(0.93ml，1.8mmol)。将反应混合物搅拌过夜。反应混合物用DCM(15ml)稀释，用潮湿的硫化钠猝灭反应。将反应混合物搅拌20分钟，随后过滤，真空除去溶剂，得到黄色胶状物。将该胶状物溶解于甲酸(12ml)，在82℃下加热过夜。将反应混合物蒸发至干，得到的产物通过SCX柱，起初用甲醇洗脱，随后用2N氨/甲醇洗脱。除去溶剂后，得到黄色固体，将黄色固体与热乙腈研磨，得到白色固体。滤出该固体并干燥(66mg，21％)； 
1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ2.91(s，4H)，3.74(s，3H)，6.46(brs，1H)，6.77(d，1H)，6.83(s，2H)，7.20(t，1H)，7.64-7.54(m，3H)，7.90(d，2H)，8.02-7.97(m，4H)，10.46(s，1H)，10.55(s，1H)，12.15(s，1H)；MS：m/z441(MH+). 
平均n＝2，FGFR激酶分析-Caliper，IC50 231μM 
实施例22 
6-(2-甲氧基乙氧基)-N-[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]吡啶-3-甲酰胺 
将6-氯-N-[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2-叔丁基-吡唑-3-基]吡啶-3-甲酰胺(0.15g，0.36mmol)加至管中并溶解于2-甲氧基乙醇(15ml)。加入NaH(51mg，1.0mmol)，反应混合物在80℃下加热过夜。将反应混合物蒸发至干，通过SCX柱，起初用甲醇洗脱，随后用2N氨/甲醇洗脱。将洗脱液蒸发至干。随后将得到的胶状物溶解于甲酸并在80℃下加热过夜。将反应混合物蒸发至干，通过SCX柱，起初用甲醇洗脱，随后用2N氨/甲醇洗脱。将洗脱液蒸发至干，得到的胶状物经碱性反相制备HPLC纯化，使用含1％氢氧化铵溶液的30-50％乙腈/水梯度洗脱。得到固体状的产物(19mg，13％)； 
1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ2.90(s，4H)，3.31(s，3H)，3.69-3.67(m，2H)，3.74(s，3H)，4.47-4.44(m，2H)，6.45(s，1H)，6.76(d，1H)，6.82(s，2H)，6.90(d，1H)，7.20(t，1H)，8.25(d，1H)，8.78(s，1H)，10.69(s，1H)，12.17(s，1H)；MH+397. 
平均n＝2，FGFR激酶分析-Caliper，IC50 0.72μM 
按照实施例21的方法使用6-氯吡啶-3-甲酸甲酯制备用作原料的6-氯-N-[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2-叔丁基-吡唑-3-基]吡啶-3-甲酰胺(1.02g，33％)； 
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.65(s，9H)，2.98-2.88(m，4H)，3.79(s，3H)，6.20(brs，1H)，6.73(dd，1H)，6.79(s，1H)，6.83(d，1H)，7.19(t，1H)，7.52-7.47(m，2H)，8.12(brs，1H)，8.83(brs，1H)；MS：m/z 413(MH+). 
实施例23 
4-氰基-N-[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]苯甲酰胺 
将5-[(4-氰基苯甲酰基)氨基]-3-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]吡唑-1-甲 酸叔丁酯加至乙腈(5ml)和6.0N HCl/丙烷-2-醇(10ml)中。将反应混合物搅拌过夜，得到白色固体，滤出该白色固体并溶解于甲醇/水。随后使该溶液通过SCX柱。真空除去溶剂后，得到白色固体(0.29g，67％)； 
1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ2.91(s，4H)，3.74(s，3H)，6.48(s，1H)，6.76(d，1H)，6.83(s，2H)，7.20(t，1H)，7.97(d，2H)，8.12(d，2H)，10.95(s，1H)，12.24(s，1H)；MH+347. 
平均n＝2，FGFR激酶分析-Caliper，IC50 28.6μM 
如下制备用作原料的5-[(4-氰基苯甲酰基)氨基]-3-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]吡唑-1-甲酸叔丁酯： 
将5-氨基-3-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]吡唑-1-甲酸叔丁酯(0.4g，1.26mmol)溶解于DCM/吡啶(6ml，5∶1)，往其中加入4-氰基苯甲酰氯(0.27g，0.95mmol)。将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物蒸发至干，得到黑色胶状物，该黑色胶状物无需进一步纯化即可用于下一步骤。 
如下制备用作原料的5-氨基-3-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]吡唑-1-甲酸叔丁酯： 
将5-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-2H-吡唑-3-基胺(5g，23mmol)和Boc2O(6.5g，30mmol)溶解于DCM(200ml)并在室温下搅拌过夜。将反应混合物蒸发至干，溶解于***。往其中加入异己烷，在真空下缓慢除去溶剂，直到可见固体。将该溶液scratched并超声处理，得到白色固体状的5-氨基-3-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]吡唑-1-甲酸叔丁酯(6.3g，86％)； 
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ7.20(t，1H)，6.82(d，1H)，6.79(s，1H)，6.74(d，1H)，5.22(s，1H)，3.79(s，3H)，2.93-2.88(m，2H)，2.86-2.81(m，2H)，1.65(s，9H)；MH+318. 
实施例24 
N-[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]苯-1，4-二甲酰胺 
将4-氰基-N-[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]苯甲酰胺(实施例23)(0.2g，0.58mmol)和NaOH(69mg，1.73mmol)加至乙醇/水溶液(20ml，3∶1)中，在80℃下加热直到观察到原料完全被消耗。需要小心操作，原因是酰胺进一步水解为甲酸。用DCM(3x50ml)萃取反应混合物，干燥并真空除去溶剂，得到白色固体。将该白色固体与DCM研磨，得到白色固体(20mg，10％)； 
1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ2.90(s，4H)，3.75(s，3H)，6.42(s，1H)，6.82-6.75(m，3H)，7.20(t，1H)，7.46(s，1H)，7.95(d，2H)，8.16-8.03(m，3H)，10.82(s，1H)，12.18(s，1H)；MH+366. 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper，IC50 0.43μM 
实施例25 
N-[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-4-吡唑-1-基-苯甲酰胺 
将5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2-叔丁基-吡唑-3-胺(0.2g，0.73mmol)溶解于甲苯(10ml)并往其中加入4-吡唑-1-基苯甲酸甲酯(177mg，0.88mmol)和AlMe3(0.93ml，1.8mmol)。将反应混合物搅拌过夜。反应混合物用DCM(15ml)稀释，用潮湿的硫化钠猝灭，进一步搅拌20分钟，随后过滤。真空除去溶剂，得到黄色胶状物。将该黄色胶状物溶解于甲酸(12ml)并在82℃下搅拌过夜。将反应混合物蒸发至干，得到的产物通过SCX柱，起初用甲醇洗脱，随后用2N氨/甲醇洗脱。除去溶剂后，得到黄色固体，该黄色固体与热乙腈研磨，得到白色固体。滤出该固体并干燥(155mg，55％)； 
1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ2.92(s，4H)，3.74(s，3H)，6.48(s，1H)，6.60(s，1H)，6.77(d，1H)，6.84-6.82(m，2H)，7.20(t，1H)，7.81(s，1H)，7.96(d，2H)，8.14(d，2H)，8.63(s，1H)，10.69(s，1H)，12.18(s，1H)；MS：m/z 388(MH+). 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper，IC50 0.94μM 
实施例26 
6-苯胺基-N-[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]吡啶-3-甲酰胺 
使用类似于实施例25的方法制备，不同之处在于原料为6-苯胺基吡啶-3-甲酸甲酯(200mg，0.88mmol)，得到标题化合物(106mg，35％)。 
1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ2.90(s，4H)，3.74(s，3H)，6.44(s，1H)，6.76(d，1H)，6.87-6.82(m，3H)，6.97(t，1H)，7.20(t，1H)，7.31(t，2H)，7.70(d，2H)，8.11(d，1H)，8.79(s，1H)，9.41(s，1H)，10.51(s，1H)，12.13(s，1H)；MH+414 
平均n＝2，FGFR激酶分析-Caliper，IC50 64μM 
实施例27 
4-甲磺酰氨基-N-[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]苯甲酰胺 
使用类似于实施例25的方法制备，不同之处在于原料为4-甲磺酰氨基苯甲酸甲酯(200mg，0.88mmol)，得到标题化合物(125mg，41％)； 
1H NMR(400.132 MHz，DMSO)δ2.90(s，4H)，3.06(s，3H)，3.74(s，3H)，6.42(s，1H)，6.76(d，1H)，6.83-6.82(m，2H)，7.20(t，1H)，7.24(d，2H)，7.97(d，2H)，10.54(s，1H)，12.09(vbrs，1H)；MH+416 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper，IC50 0.26μM 
实施例28 
4-(羟甲基)-N-[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]苯甲酰胺 
使用类似于实施例25的方法制备，不同之处在于原料为4-(羟甲基)苯甲酸甲酯(146mg，0.88mmol)，得到标题化合物(136mg，53％)； 
1HNMR(400.132MHz，DMSO)δ2.90(s，4H)，3.74(s，3H)，4.57(d，2H)，5.28(t，1H)，6.45(s，1H)，6.76(d，1H)，6.83-6.82(m，2H)，7.20(t，1H)，7.41(d，2H)，7.95(d，2H)，10.58(s，1H)，12.14(s，1H)；MH+352. 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper，IC50 0.074μM 
实施例29 
5-甲酰氨基-N-[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]吡啶-2-甲酰胺 
使用类似于实施例25的方法制备，不同之处在于原料为5-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基氨基]吡啶-2-甲酸甲酯(222mg，0.88mmol)，得到标题化合物(72mg，27％)； 
1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ2.91(s，4H)，3.73(s，3H)，6.47(s，1H)，6.76(d，1H)，6.83-6.82(m，2H)，7.20(t，1H)，8.12(d，1H)，8.26(dd，1H)，8.44(s，1H)，8.87(s，1H)，10.13(vbrs，1H)，10.74(s，1H)，12.23(s，1H)；MH+366 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper，IC50 0.87μM 
实施例30 
4-(二甲基氨基磺酰基)-N-[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]苯甲酰胺 
使用类似于实施例25的方法制备，不同之处在于原料为4-(二甲基氨基磺酰基)苯甲酸甲酯(214mg，0.88mmol)，得到标题化合物(126mg，40％)； 
1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ2.66(s，6H)，2.91(s，4H)，3.74(s，3H)，6.49(s，1H)，6.77(d，1H)，6.83-6.82(m，2H)，7.20(t，1H)，7.85(d，2H)，8.20(d，2H)，10.93(s，1H)，12.23(s，1H)；MH+429. 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper，IC50 0.80μM 
实施例31 
6-羟基-N-[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]吡啶-3-甲酰胺 
使用类似于实施例25的方法制备，不同之处在于原料为6-羟基吡啶-3-甲酸甲酯(147mg，0.88mmol)，得到标题化合物(28mg，11％)； 1H NMR(400.132 MHz，DMSO)δ2.89(s，4H)，3.73(s，3H)，6.37-6.34(m，2H)，6.76(d，1H)，6.82-6.80(m，2H)，7.19(t，1H)，7.97(dd，1H)，8.18(d，1H)，10.44(s，1H)，12.03(vbrs，1H)；MH+339 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper，IC50 1.05μM 
实施例32 
N-[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-6-吗啉-4-基-吡啶-3-甲酰胺 
使用类似于实施例25的方法制备，不同之处在于原料为6-吗啉-4-基吡啶-3-甲酸甲酯(195mg，0.88mmol)，得到标题化合物(140mg，47％)； 
1HNMR(400.132MHz，DMSO)δ2.90(s，4H)，3.59-3.57(m，4H)，3.71-3.69(m，4H)，3.74(s，3H)，6.44(s，1H)，6.76(d，1H)，6.82-6.81(m，2H)，6.86(d，1H)，7.20(t，1H)，8.13(d，1H)，8.76(s，1H)，10.45(s，1H)，12.11(s，1H)；MH+408 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper，IC50 0.027μM 
如下制备用作原料的6-吗啉-4-基吡啶-3-甲酸甲酯： 
将6-吗啉-4-基吡啶-3-甲酸(2.56g，13.6mmol)和碳酸钾(2.8g， 20.4mmol)加至DMF(40ml)中并往其中加入MeI(0.97ml，15mmol)。反应混合物在50℃下加热3小时。真空除去溶剂，得到深色固体，该深色固体用2.0N NaOH(100ml)猝灭，用DCM(3X100ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，真空除去溶剂，得到棕色固体。将该固体溶解于热乙腈并让其冷却，得到白色固体，滤出该白色固体，用母液重复该过程，得到标题化合物(1.8g，60％)； 
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)3.65(t，4H)，3.81(t，4H)，3.87(s，3H)，6.53(d，1H)，8.04(dd，1H)，8.80(d，1H)；MH+223. 
实施例33 
N-[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-4-(1，3-噁唑-5-基)苯甲酰胺 
使用类似于实施例25的方法制备，不同之处在于原料为4-(1，3-噁唑-5-基)苯甲酸甲酯(177mg，0.88mmol)，得到标题化合物(28mg，10％)； 
1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ2.91(s，4H)，3.74(s，3H)，6.48(s，1H)，6.77(d，1H)，6.82(m，2H)，7.20(t，1H)，7.87-7.83(m，3H)，8.10(d，2H)，8.51(s，1H)，10.73(s，1H)，12.18(s，1H)；MH+389. 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper，IC50 1.2μM 
实施例34 
N-[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-4-(四唑-1-基)苯甲酰胺 
使用类似于实施例25的方法制备，不同之处在于原料为4-(四唑-1-基)苯甲酸甲酯(179mg，0.88mmol)，得到标题化合物(16mg，6％)； 
1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ2.92(s，4H)，3.74(s，3H)，6.50(s，1H)，6.77(d，1H)，6.84-6.82(m，2H)，7.21(t，1H)，8.06(d，2H)，8.25(d，2H)，10.19(s，1H)，10.89(s，1H)，12.22(s，1H)；MH+390. 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper，IC50 1μM 
实施例35 
N-[5-[[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]氨基甲酰基]吡啶-2-基]氨基甲酸丙-2-烯基酯 
使用类似于实施例25的方法制备，不同之处在于原料为6-(丙-2-烯氧基羰基氨基)吡啶-3-甲酸甲酯(208mg，0.88mmol)，得到标题化合物(38mg，12％)； 
1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ2.90(s，4H)，3.74(s，3H)，4.66(d，2H)，5.25(d，1H)，5.40(d，1H)，6.02-5.95(m，1H)，6.46(s，1H)，6.76(d，1H)，6.84-6.80(m，2H)，7.20(t，1H)，7.91(d，1H)，8.32(d，1H)，8.87(s，1H)，10.56(s，1H)，10.74(s，1H)，12.17(s，1H)；MH+422. 
平均n＝2，FGFR激酶分析-Caliper，IC50 76μM 
用作原料的6-(丙-2-烯氧基羰基氨基)吡啶-3-甲酸甲酯的制备方法类似于实施例32中6-吗啉-4-基吡啶-3-甲酸甲酯的合成，不同之处在于原料为6-(丙-2-烯氧基羰基氨基)吡啶-3-甲酸(880mg，3.96mmol)，得到标题化合物(0.35g，37％)； 
1HNMR(400.132MHz，CDCl3)3.93(s，3H)，4.75(dt，2H)，5.32(dq，1H)，5.41(dq，1H)，6.09-5.99(m，1H)，8.07(d，1H)，8.30(dd，1H)，8.97(d，1H)，9.45(brs，1H)；MH+237. 
实施例36 
N-[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-4-(1，2，4-***-1-基)苯甲酰胺 
使用类似于实施例25的方法制备，不同之处在于原料为4-(1，2，4-***-1-基)苯甲酸甲酯(177mg，0.88mmol)，得到标题化合物(83mg，29％)； 
1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ2.92(s，4H)，3.74(s，3H)，6.48(s，1H)，6.77(d，1H)，6.83-6.82(m，2H)，7.20(t，1H)，8.00(d，2H)，8.19(d，2H)，8.29(s，1H)，9.42(s，1H)，10.79(s，1H)，12.20(s，1H)；MH+389. 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper，IC50 0.66μM 
实施例37 
N-[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-6-吡唑-1-基-吡啶-3-甲酰胺 
使用类似于实施例25的方法制备，不同之处在于原料为6-吡唑-1-基吡啶-3-甲酸甲酯(177mg，0.88mmol)，得到标题化合物(151mg，54％)； 
1HNMR(400.132MHz，DMSO)δ2.92(s，4H)，3.74(s，3H)，6.49(s，1H)，6.63(dd，1H)，6.77(d，1H)，6.83-6.82(m，2H)，7.20(t，1H)，7.90(s，1H)，8.01(d，1H)，8.52(d，1H)，8.70(s，1H)，9.03(s，1H)，10.95(s，1H)，12.23(s，1H)；MH+389. 
平均n＝3，FGFR激酶分析-Caliper，IC50 69μM 
如下制备用作原料的6-吡唑-1-基吡啶-3-甲酸甲酯： 
将吡唑(2.4g，35.4mmol)加至DMA(100ml)，往其中缓慢加入NaH(1.85g，38.6mmol)。在氮气气氛下将反应混合物搅拌10分钟。往得到的阴离子中加入6-氯吡啶-3-甲酸甲酯(5.5g，32.2mmol)，反应混合物在95℃下搅拌过夜。将反应混合物蒸发至干，用2.0NNaOH(100ml)猝灭，用DCM(3x100ml)萃取，干燥(硫酸镁)，真空除去溶剂，得到棕色固体。该固体经硅胶柱层析纯化，洗脱剂为0-40％***/异己烷。得到白色固体，将该白色固体溶解于热异己烷。冷却后，得到白色固体，将白色固体滤出并干燥(2.6g，40％)； 
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ3.96(s，3H)，6.50(s，1H)，7.77(s，1H)，8.05(d，1H)，8.40(dd，1H)，8.62(d，1H)，9.02(d，1H)；MH+203. 
实施例38 
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-4-氟-苯甲酰胺 
在0℃下将草酰氯(2M的DCM溶液，1.40ml，2.75mmol，1.1当量)滴加至含数滴DMF(10μl，0.12mmol，0.05当量)和DIPEA(937μl，5.25mmol，2.1当量)的4-氟苯甲酸(350mg，2.50mmol，1当量)在二氯甲烷(15ml)中的混合物中。在0℃下搅拌60分钟，经15分钟滴加5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺(742mg，3mmol，1.2当量)在DCM(10ml)中的溶液。将该混合物在0℃再保持2小时，随后逐步让其升温至室温过夜。用DCM(50ml)稀释该混合物，用NaHCO3水溶液(50ml)洗涤。用DCM(50ml)萃取水层。收集合并的有机层并浓缩。粗产物经反相制备HPLC纯化，使用含1％氢氧化铵溶液的30-50％乙腈/水梯度洗脱。蒸发所需的级分，得到米色固体状的标题化合物(31.5mg，3％收率) 
1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ2.87(4H，s)，3.72(6H，s)，6.32(1H，t)，6.42(2H，d)，6.46(1H，s)，7.31(2H，t)，8.06(2H，m)，10.69(1H，s)，12.16(1H，s).MS：m/z 370(MH+) 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper，IC50 0.165μM 
按照实施例2中的原料制备中所示的方法制备用作原料的5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺。 
实施例39 
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-3-甲氧基-苯甲酰胺 
在环境温度下将1-氯-N，N，2-三甲基丙-1-烯-1-胺(89μl， 0.67mmol，1.05当量)滴加至在DCM(1.5ml)中的3-甲氧基苯甲酸(97mg，0.63mmol，1当量)中。在环境温度下搅拌1.5小时后，将5-氨基-3-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(199mg，0.57mmol，0.9当量)和吡啶(142μl，1.74mmol，2.75当量)在DCM(2ml)中的溶液加至该反应混合物中，在环境温度下继续搅拌3小时。随后加入TFA(386μl，5.2mmol，8.25当量)在DCM(3.5ml)中的溶液，在环境温度下继续搅拌18小时。将反应混合物浓缩并通过碱性反相制备HPLC纯化粗产物，使用含1％氢氧化铵溶液的乙腈/水梯度洗脱。取各澄清的级分并蒸发，得到无色固体状的标题化合物(129mg，59％收率)。 
1H NMR(399.902MHz，DMSO)δ2.89(4H，s)，3.73(6H，s)，3.84(3H，s)，6.34-6.33(1H，m)，6.43(2H，d)，6.48(1H，s)，7.12-7.10(1H，m)，7.42-7.37(1H，m)，7.59-7.56(2H，m)，10.65(1H，br.s)，12.16(1H，br.s).MS：m/z 382(MH+). 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper，IC50 0.37μM 
用作原料的5-氨基-3-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯采用实施例2中的方法制备。 
实施例40 
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-3-吗啉-4-基-苯甲酰胺 
制备方法类似于实施例39，采用的原料为3-吗啉-4-基苯甲酸(130mg，0.63mmol)，得到固体形式的标题化合物(105mg，42％收率)； 
1H NMR(399.902MHz，DMSO)δ2.89(4H，s)，3.21-3.19(4H，m)，3.73(6H，s)，3.79-3.76(4H，m)，6.34-6.33(1H，m)，6.43(2H，d)，6.48(1H，s)，7.12(1H，d)，7.35-7.31(1H，m)，7.43(1H，d)，7.57(1H，s)，10.62(1H，br.s)，12.15(1H，br.s).MS：m/z 437(MH+) 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper，IC50 0.71μM 
实施例41 
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-2-甲氧基-苯甲酰胺 
制备方法类似于实施例39，采用的原料为2-甲氧基苯甲酸(95.8mg，0.63mmol)，得到固体形式的标题化合物(100mg，46％收率)； 
1H NMR(399.902MHz，DMSO)δ2.89(4H，s)，3.73(6H，s)，3.97(3H，s)，6.34-6.33(1H，m)，6.43(2H，d)，6.49(1H，s)，7.12-7.07(1H，m)，7.21(1H，d)，7.56-7.51(1H，m)，7.85-7.82(1H，m)，10.16(1H，br.s)，12.14(1H，br.s).MS：m/z 382(MH+). 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper，IC50 2.61μM 
实施例42 
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-4-(2-乙氧基乙氧基)苯甲酰胺 
制备方法类似于实施例39，采用的原料为4-(2-乙氧基乙氧基)苯甲酸(132mg，0.63mmol)，得到固体形式的标题化合物(126mg，50％收率)； 
1H NMR(399.902MHz，DMSO)δ1.15(3H，t)，2.88(4H，s)，3.52(2H，q)，3.73(8H，s)，4.19-4.16(1H，m)，6.34-6.32(1H，m)，6.43(2H，d)，6.46(1H，s)，7.02(2H，d)，7.98(2H，d)，10.47(1H，br.s)，12.11(1H，br.s).MS：m/z 440(MH+) 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper，IC50 0.075μM 
实施例43 
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-4-(1-哌啶基)苯甲酰胺 
制备方法类似于实施例39，采用的原料为4-(1-哌啶基)苯甲酸(129mg，0.63mmol)，得到固体形式的标题化合物(97.5mg，39％收率)； 
1H NMR(399.902MHz，DMSO)δ1.60(6H，s)，2.88(4H，s)，3.33-3.31(6H，m)，3.73(1H，s)，6.33-6.32(2H，m)，6.42(1H，d)，6.45(2H，s)，6.94(2H，d)，10.26(1H，br.s)，12.07(1H，br.s).MS：m/z435(MH+) 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper，IC50 0.438μM 
实施例44 
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-4-(4-哌啶基甲氧基)苯甲酰胺 
制备方法类似于实施例39，采用的原料为4-[[1-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]-4-哌啶基]甲氧基]苯甲酸(211mg，0.63mmol)，得到固体形式的标题化合物(40mg，15％收率)； 
1H NMR(399.902MHz，DMSO) 
Figure G2007800516051D02011
1.72-1.67(2H，m)，1.87-1.79(2H，m)，2.48-2.45(1H，m)，2.88(4H，s)，2.98-2.94(2H，m)，3.73(6H，s)，3.88(2H，d)，6.34(1H，s)，6.46-6.42(3H，m)，7.00(2H，d)，7.97(2H，d)，10.48(1H，br.s)，12.14(1H，br.s).MS：m/z 465(MH+) 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper，IC50 0.025μM 
实施例45 
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-4-哌嗪-1-基-苯甲酰胺 
制备方法类似于实施例39，采用的原料为4-[4-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]哌嗪-1-基]苯甲酸(193mg，0.63mmol)，得到固体形式的标题化合物(100mg，40％收率)； 
1H NMR(399.902MHz，DMSO)δ2.84-2.82(4H，m)，2.88(4H，s)，3.21-3.15(4H，m)，3.73(6H，s)，6.33(1H，s)，6.46-6.42(3H，m)，6.94(2H，d)，7.89(2H，d)，10.30(1H，br.s)，12.09(1H，br.s).MS：m/z 436(MH+) 
平均n＝2，FGFR激酶分析-Caliper，IC50 0.026μM 
实施例46 
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-6-哌嗪-1-基-吡 啶-3-甲酰胺 
制备方法类似于实施例39，采用的原料为6-[4-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲酸(193mg，0.63mmol)，得到固体形式的标题化合物(96mg，39％收率)； 
1H NMR(399.902MHz，DMSO)δ2.79-2.76(4H，m)，2.88(4H，s)，3.56-3.53(4H，m)，3.73(6H，s)，6.34-6.32(1H，m)，6.45-6.42(3H，m)，6.82(1H，d)，8.10-8.07(1H，m)，8.73(1H，d)，10.43(1H，br.s)，12.12(1H，br.s).MS：m/z 437(MH+) 
平均n＝2，FGFR激酶分析-Caliper，IC50 0.040μM 
实施例47 
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-4-(二甲基氨基甲基)苯甲酰胺 
将草酰氯(61μl，0.69mmol，1.1当量)滴加至含1滴DMF的在DCM(2.5ml)中的4-(二甲基氨基甲基)苯甲酸(113mg，0.63mmol，1当量)中。在环境温度下搅拌1.5小时后，将5-氨基-3-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]吡唑-1-甲酸叔丁酯(196mg，0.56mmol，0.9当量)和吡啶(137μl，1.69mmol，2.70当量)在DCM(2ml)中的溶液加至该反应混合物，在环境温度下继续搅拌2小时。随后加入TFA(384μl，5.16mmol，8.25当量)在DCM(3.5ml)中的溶液，在环境温度下继续搅拌18小时。将反应混合物浓缩并通过碱性反相制备HPLC纯化粗产物，使用含1％氢氧化铵溶液的乙腈/水梯度洗脱。取各澄清的级分并蒸发，得到无色固体状的标题化合物(65mg，25％收率)。 
1H NMR(399.902MHz，DMSO)δ2.09(6H，s)，2.81(4H，s)，3.38(2H，s)，3.65(6H，s)，6.26-6.25(1H，m)，6.35(2H，d)，6.40(1H，s)，7.31(2H，d)，7.87(2H，d)，10.51(1H，br.s)，12.07(1H，br.s).MS：m/z409(MH+) 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper，IC50 0.019μM 
采用实施例2中的方法制备用作原料的5-氨基-3-[2-(3，5-二甲氧 基苯基)乙基]吡唑-1-甲酸叔丁酯。 
1H NMR(399.902MHz，DMSO)δ1.56(9H，s)，2.68-2.63(2H，m)，2.80-2.75(2H，m)，3.73(6H，s)，5.22(1H，s)，6.23(2H，br.s)，6.32-6.31(1H，m)，6.44(2H，d).MS：m/z 370([M+Na]+). 
实施例48 
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-4-(2-羟基乙氧基)苯甲酰胺 
在环境温度下将NaHMDS的THF溶液(1M，1.15ml，1.15mmol，2当量)滴加至5-氨基-3-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]吡唑-1-甲酸叔丁基酯(200mg，0.58mmol，1当量)和4-(2-羟基乙氧基)苯甲酸甲酯(136mg，0.69mmol，1.2当量)在THF(1ml)中的混合物中。反应混合物在环境温度下搅拌1小时。随后将其浓缩并通过碱性反相制备HPLC纯化粗产物，使用含1％氢氧化铵溶液的乙腈/水梯度洗脱。取各澄清的级分并蒸发，得到无色固体状的标题化合物(29mg，12％收率)； 
1H NMR (399.902MHz，DMSO)δ2.89(4H，s)，3.77-3.72(8H，m)，4.07(2H，t)，4.88(1H，t)，6.34-6.33(1H，m)，6.43(2H，d)，6.46(1H，s)，7.01(2H，d)，7.98(2H，d)，10.46(1H，br.s)，12.12(1H，br.s).MS：m/z412(MH+) 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper，IC50 0.039μM 
采用实施例2中的方法制备用作原料的5-氨基-3-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]吡唑-1-甲酸叔丁酯。 
实施例49 
4-(2-氨基丙基)-N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]苯甲酰胺 
在环境温度下将NaHMDS的THF溶液(1M，0.86ml，0.86mmol，1.5当量)滴加至5-氨基-3-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]吡唑-1-甲酸叔丁 酯(200mg，0.58mmol，1当量)和4-(2-氨基丙基)苯甲酸甲酯(133mg，0.69mmol，1.2当量)在THF(1ml)中的混合物中。反应混合物在环境温度下搅拌2小时。随后将其浓缩并通过碱性反相制备HPLC纯化粗产物，使用含1％氢氧化铵溶液的乙腈/水梯度洗脱。取各澄清的级分并蒸发，得到浅黄色胶状的标题化合物(10mg，4％收率)。 
1H NMR(399.902MHz，DMSO)δ0.89(3H，d)，2.53-2.47(2H，m)，2.80(4H，s)，3.01-2.93(1H，m)，3.65(6H，s)，6.25-6.24(1H，m)，6.34(2H，d)，6.40(1H，s)，7.21(2H，d)，7.84(2H，d)，10.47(1H，br.s)，12.06(1H，br.s).MS：m/z 409(MH+) 
Cell FGFR，IC50 1.47μM。 
采用实施例2中的方法制备用作原料的5-氨基-3-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]吡唑-1-甲酸叔丁酯。 
实施例50 
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-4-[(3，3-二甲基-1-哌啶基)甲基]苯甲酰胺 
制备方法类似于实施例49，采用的原料为4-[(3，3-二甲基-1-哌啶基)甲基]苯甲酸甲酯(180mg，0.69mmol)，得到无色固体状的标题化合物(44mg，16％收率)； 
1H NMR(399.902MHz，DMSO)δ0.92(3H，s)，1.23-1.20(2H，m)，1.59-1.52(2H，m)，2.01-1.99(2H，m)，2.35-2.29(2H，m)，2.89(4H，s)，3.48(2H，s)，3.73(6H，s)，6.34-6.32(1H，m)，6.43(2H，d)，6.48(1H，s)，7.40(2H，d)，7.94(2H，d)，10.57(1H，br.s)，12.14(1H，br.s).MS：m/z 477(MH+) 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper，IC50 0.001μM 
如下制备用作原料的4-[(3，3-二甲基-1-哌啶基)甲基]苯甲酸甲酯： 
将3，3-二甲基哌啶(170mg，1.5mmol，1.5当量)一次性加至4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(230mg，1mmol，1当量)和MP-碳酸酯(2.74mmol/g，1.46g，4mmol，4当量)在MeCN(5ml)中的混合物中。反应混合物在 环境温度下搅拌18小时。一次性加入负载在聚合物上的异氰酸酯(1mmol/g，1g，1mmol，1当量)并继续搅拌4小时。过滤反应混合物，用MeCN洗涤树脂，浓缩合并的滤液，得到澄清液体(216mg，83％收率)； 
1H NMR(399.902MHz，DMSO)δ0.91(6H，s)，1.22-1.19(2H，m)，1.58-1.52(2H，m)，1.99(2H，s)，2.33-2.28(2H，m)，3.49(2H，s)，3.85(3H，s)，7.46(2H，d)，7.92(2H，d).MS：m/z 262(MH+) 
实施例51 
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-4-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]苯甲酰胺 
制备方法类似于实施例49，采用的原料为4-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]苯甲酸甲酯(182mg，0.69mmol)，得到无色固体状的标题化合物(11mg，4％收率)； 
1H NMR(399.902MHz，DMSO)δ2.45(2H，t)，2.58-2.55(4H，m)，2.88(4H，s)，3.29-3.26(4H，m)，3.58-3.53(2H，m)，3.73(6H，s)，4.42(1H，t)，6.34-6.32(1H，m)，6.42(2H，d)，6.45(1H，s)，6.96(2H，d)，7.90(2H，d)，10.30(1H，br.s)，12.08(1H，br.s).MS：m/z 480(MH+) 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper，IC50 0.081μM 
如下制备用作原料的4-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]苯甲酸甲酯： 
在环境温度下将三甲基甲硅烷基重氮甲烷溶液(2M的己烷溶液，1.2ml，2.4mmol，1.2当量)滴加至在甲苯(14ml)和甲醇(4ml)中的4-(4-[2-羟乙基]哌嗪-1-基)苯甲酸(501mg，2mmol，1当量)中。将反应混合物搅拌5小时，减压除去溶剂，残余物在高真空下干燥，得到乳白色固体形式的4-(2-溴乙氧基)苯甲酸甲酯(342mg，65％收率)。MS：m/z 265(MH+)。 
实施例52 
4-[(7-氰基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲基]-N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]苯甲酰胺 
制备方法类似于实施例53，采用的原料为4-[(7-氰基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲基]苯甲酸甲酯(211mg，0.69mmol)，得到浅黄色胶状的标题化合物(45mg，15％收率)； 
1H NMR(399.902MHz，DMSO) 2.67-2.64(2H，m)，2.81(4H，s)，2.86-2.83(2H，m)，3.54(2H，s)，3.67-3.64(8H，m)，6.26-6.24(1H，m)，6.35(2H，d)，6.41(1H，s)，7.26(1H，d)，7.39(2H，d)，7.51-7.47(2H，m)，7.91(2H，d)，10.53(1H，br.s)，12.07(1H，br.s).MS：m/z 522(MH+) 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper，IC50 0.486μM 
如下制备用作原料的4-[(7-氰基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲基]苯甲酸甲酯： 
将1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲腈·盐酸盐(292mg，1.5mmol，1.5当量)一次性加至4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(230mg，1mmol，1当量)和MP-碳酸酯(2.74mmol/g，1.46g，4mmol，4当量)在MeCN(5ml)中的混合物中。该混合物在环境温度下搅拌18小时。一次性加入负载在聚合物上的异氰酸酯(1mmol/g，1g，1mmol，1当量)，继续搅拌4小时。过滤反应混合物，用MeCN洗涤树脂，浓缩合并的滤液，得到浅黄色油状物，该浅黄色油状物静置过夜后固化(292mg，95％收率)； 
1H NMR(399.902MHz，DMSO) 
Figure G2007800516051D02062
2.70-2.63(2H，m)，2.89-2.82(2H，m)，3.53(2H，s)，3.68(2H，s)，3.78(3H，s)，7.25(1H，d)，7.51-7.38(4H，m)，7.89-7.86(2H，m).MS：m/z 307(MH+) 
实施例53 
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-4-[(3-氟-1-哌啶基)甲基]苯甲酰胺 
在环境温度下将NaHMDS的THF溶液(1M，0.86ml，0.86mmol，1.5当量)滴加至5-氨基-3-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]吡唑-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.58mmol，1当量)和4-[(3-氟-1-哌啶基)甲基]苯甲酸甲酯(174mg，0.69mmol，1.2当量)在THF(1ml)中的混合物中。在环境温度下将反应混合物搅拌2小时。随后浓缩反应混合物，粗产物经酸性反相制备HPLC纯化，使用含0.1％TFA的乙腈/水梯度洗脱。收集澄清级分并蒸发，将残余物溶解于3∶1的DCM∶MeCN混合物(4ml)中，加入MP-碳酸酯(2.74mmol/g，1g，2.74mmol)。将混合物搅拌4小时，过滤并蒸发滤液，得到浅黄色胶状的标题化合物(43mg，16％收率)； 
1HNMR(399.902MHz，DMSO) 1.46-1.34(2H，m)，1.82-1.61(2H，m)，2.36-2.28(2H，m)，2.66-2.56(2H，m)，2.81(4H，s)，3.50(2H，s)，3.65(6H，s)，4.66-4.47(1H，m)，6.26-6.24(1H，m)，6.35(2H，d)，6.40(1H，s)，7.32(2H，d)，7.88(2H，d)，10.51(1H，br.s)，12.07(1H，br.s).MS：m/z 467(MH+) 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper，IC50 0.090μM 
如下制备用作原料的4-[(3-氟-1-哌啶基)甲基]苯甲酸甲酯： 
将3-氟哌啶·盐酸盐(210mg，1.5mmol，1.5当量)一次性加至4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(230mg，1mmol，1当量)和MP-碳酸酯(2.74mmol/g，1.46g，4mmol，4当量)在MeCN(5ml)中的混合物中。在环境温度下将反应混合物搅拌18小时。一次性加入负载在聚合物上的异氰酸酯(1mmol/g，1g，1mmol，1当量)，继续搅拌4小时。过滤反应混合物，用MeCN洗涤树脂，浓缩合并的滤液，得到澄清油状物(217mg，86％收率)。 
1H NMR(399.902MHz，DMSO) 
Figure G2007800516051D02072
1.59-1.42(2H，m)，1.90-1.67(2H，m)，2.42-2.36(2H，m)，2.73-2.63(2H，m)，3.59(2H，s)，3.86(3H，s)，4.73-4.56(1H，m)，7.46(2H，d)，7.93(2H，d).MS：m/z 252(MH+) 
采用实施例2中的方法制备用作原料的5-氨基-3-[2-(3，5-二甲氧 基苯基)乙基]吡唑-1-甲酸叔丁酯。 
实施例54 
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯甲酰胺 
制备方法类似于实施例53，采用的原料为4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯甲酸甲酯(183mg，0.69mmol)，得到浅黄色胶状的标题化合物(21mg，7.5％收率)； 
1H NMR(399.902MHz，CDCl3) 
Figure G2007800516051D02081
2.59-2.57(4H，m)，2.81(2H，t)，2.99-2.90(4H，m)，3.75-3.72(4H，m)，3.77(6H，s)，4.14(2H，t)，6.36-6.32(4H，m)，6.67(1H，br.s)，6.96(2H，d)，7.83(2H，d)，8.53(1H，br.s).MS：m/z 481(MH+) 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper，IC50 0.096μM 
如下制备用作原料的4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯甲酸甲酯： 
将MP-碳酸酯(2.74mmol/g，529mg，1.45mmol，1.5当量)加至4-(2-溴乙氧基)苯甲酸甲酯(250mg，0.96mmol，1当量)、吗啉(93μl，1.06mmol，1.1当量)、碘化钠(150mg，1mmol，1.05当量)中，往微波反应容器中加入MeCN(5ml)，在微波反应器中将反应混合物加热至120℃保持10分钟。将反应混合物转移至SCX-2柱，用MeOH洗脱，随后用3.5N氨/甲醇溶液洗脱。合并后洗脱的级分并蒸发，得到澄清油状物，静置后固化得到乳白色固体(146mg，57％收率)。 
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ2.59-2.57(4H，m)，2.82(2H，t)，3.74-3.72(4H，m)，3.88(3H，s)，4.16(2H，t)，6.93-6.91(2H，m)，7.99-7.97(2H，m).MS：m/z 266(MH+) 
实施例55 
4-[2-(4，4-二氟-1-哌啶基)乙氧基]-N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]苯甲酰胺 
制备方法类似于实施例53，采用的原料为4-[2-(4，4-二氟-1-哌啶基)乙氧基]苯甲酸甲酯(104mg，0.35mmol)，得到澄清胶状物形式的标题化合物(5mg，1.7％收率)； 
1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ2.06-1.96(4H，m)，2.70-2.67(4H，m)，2.88-2.85(2H，m)，2.97-2.92(4H，m)，3.77-3.76(8H，m)，4.12(2H，t)，6.33-6.32(2H，m)，6.35-6.35(2H，m)，6.65(1H，br.s)，6.95(2H，d)，7.83(2H，d)，8.59(1H，s).MS：m/z 515(MH+) 
Cell FGFR1，IC50 0.46μM。 
如下制备用作原料的4-[2-(4，4-二氟-1-哌啶基)乙氧基]苯甲酸甲酯： 
将MP-碳酸酯(2.74mmol/g，1.234g，3.38mmol，2.5当量)加至4-(2-溴乙氧基)苯甲酸甲酯(350mg，1.35mmol，1当量)、4，4-二氟哌啶·盐酸盐(235mg，1.49mmol，1.1当量)、碘化钠(212mg，1.42mmol，1.05当量)中，往微波反应容器中加入MeCN(6ml)，在微波反应器中将反应混合物加热至120℃保持10分钟。将反应混合物转移至SCX-2柱，用MeOH洗脱，随后用3.5N氨/甲醇溶液洗脱。合并后洗脱的级分并蒸发，得到无色固体(104mg，35％收率)。 
1H NMR(400.132MHz，CDCl3) 
Figure G2007800516051D02091
2.08-1.98(4H，m)，2.74-2.71(4H，m)，2.90(2H，t)，3.89(3H，s)，4.16(2H，t)，6.93-6.91(2H，m)，8.00-7.98(2H，m).MS：m/z 300(MH+) 
实施例56 
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-4-(2-吗啉-4-基乙基)苯甲酰胺 
制备方法类似于实施例53，采用的原料为4-(2-吗啉-4-基乙基)苯甲酸甲酯(172mg，0.69mmol)，得到澄清胶状物形式的标题化合物(42mg，15.6％收率)； 
1H NMR(399.902MHz，DMSO) 
Figure G2007800516051D02092
2.37-2.35(4H，m)，2.49-2.45(2H，m)，2.73(2H，t)，2.80(4H，s)，3.50(4H，t)，3.65(6H，s)，6.26-6.24(1H，m)，6.34(2H，d)，6.40(1H，s)，7.26(2H，d)，7.83(2H，d)，10.47(1H，br.s)，12.06(1H，br.s).MS：m/z 465(MH+) 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper，IC50 0.120μM 
如下制备用作原料的4-(2-吗啉-4-基乙基)苯甲酸： 
在环境温度下将三甲基甲硅烷基重氮甲烷溶液(2M己烷溶液，1.2ml，2.4mmol，1.2当量)滴加至在甲苯(14ml)和甲醇(4ml)中的4-(2-溴乙基)苯甲酸(459mg，2mmol，1当量)中。将反应混合物搅拌5小时，减压除去溶剂，残余物在高真空下干燥，得到浅黄色液体形式的4-(2-溴乙氧基)苯甲酸甲酯(487mg，100％收率)。 
1H NMR(399.902MHz，DMSO)δ3.20(2H，t)，3.76(2H，t)，3.83(3H，s)，7.42(2H，d)，7.89(2H，d). 
将MP-碳酸酯(2.74mmol/g，270mg，0.74mmol，0.6当量)加至4-(2-溴乙氧基)苯甲酸甲酯(300mg，1.23mmol，1当量)、吗啉(0.12ml，1.36mmol，1.1当量)、碘化钠(193mg，1.29mmol，1.05当量)，往微波反应容器中加入MeCN(6ml)，在微波反应器中将反应混合物加热至120℃保持10分钟。将反应混合物转移至SCX-2柱，用MeOH洗脱，随后用3.5N氨/甲醇溶液洗脱。合并后洗脱的级分并蒸发，得到浅黄色固体(130mg，52％收率)。 
1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ2.53-2.51(4H，m)，2.64-2.60(2H，m)，2.88-2.84(2H，m)，3.75-3.72(4H，m)，3.90(3H，s)，7.28-7.26(2H，m)，7.97-7.94(2H，m).MS：m/z 250(MH+) 
实施例57 
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-4-[(甲基-(氧杂环戊烷-2-基甲基)氨基)甲基]苯甲酰胺 
制备方法类似于实施例53，采用的原料为4-[(甲基-(氧杂环戊烷-2-基甲基)氨基)甲基]苯甲酸甲酯(181mg，0.69mmol)，得到澄清胶状物形式的标题化合物(56mg，20％收率)； 
1H NMR(399.902MHz，DMSO)δ1.56-1.42(1H，m)，1.81-1.74(2H，m)，1.98-1.90(1H，m)，2.20(3H，s)，2.44(2H，d)，3.31(4H，s)，3.66-3.59(3H，m)，3.73(6H，s)，4.01-3.94(2H，m)，6.34-6.33(1H，m)，6.43(2H，d)，6.48(1H，s)，7.40(2H，d)，7.95(2H，d)，10.58(1H，br.s)，12.15(1H，br.s).MS：m/z 479(MH+) 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper Echo Dosing，IC50 0.0053μM 
如下制备用作原料的4-[(甲基-(氧杂环戊烷-2-基甲基)氨基)甲基]苯甲酸甲酯： 
将MP-碳酸酯(2.74mmol/g，1.44g，4mmol，2当量)加至4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(500mg，2mmol，1当量)、N-甲基-1-(氧杂环戊烷-2-基)甲胺(231mg，2mmol，1当量)和MeCN(10ml)中。让反应混合物在环境温度下搅拌18小时，随后转移至SCX-2柱，用MeOH洗脱，随后用3.5N氨/甲醇溶液洗脱。合并后洗脱的级分并蒸发，得到浅黄色固体(355mg，64％收率)。 
1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ1.54-1.47(1H，m)，1.87-1.80(2H，m)，2.01-1.93(1H，m)，2.28(3H，s)，2.46-2.42(1H，m)，2.55-2.50(1H，m)，3.68-3.57(2H，m)，3.76-3.71(1H，m)，3.87-3.81(1H，m)，3.91(3H，s)，4.08-4.01(1H，m)，7.41(2H，d)，7.98(2H，d).MS：m/z 264(MH+) 
实施例58 
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-4-(4-哌啶基)苯甲酰胺 
制备方法类似于实施例53，采用的原料为4-(4-哌啶基)苯甲酸甲酯·盐酸盐(176mg，0.69mmol)，得到浅黄色胶状的标题化合物(20mg，8％收率)； 
1H NMR(399.902MHz，DMSO)δ1.69-1.57(2H，m)，1.84-1.76(2H，m)，2.76-2.68(2H，m)，2.93(4H，s)，3.17-3.12(2H，m)，3.77-3.76(7H，m)，6.38-6.37(1H，m)，6.47(2H，d)，6.53(1H，s)，7.38(2H，d)，7.98(2H，d)，10.61(1H，s)，12.20(1H，s).MS：m/z 435(MH+) 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper，IC50 0.001μM 
实施例59 
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-4-二甲基氨基-苯甲酰胺 
制备方法类似于实施例39，采用的原料为4-二甲基氨基苯甲酸(102mg，0.63mmol)，得到固体形式的标题化合物(139mg，63％收率)； 
1H NMR(399.902MHz，DMSO)δ2.87(4H，s)，3.00(6H，s)，3.73(6H，s)，6.33-6.32(1H，m)，6.42(2H，d)，6.45(1H，s)，6.72(2H，d)，7.89(2H，d)，10.21(1H，brs)，12.06(1H，br.s).MS：m/z395(MH+) 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper，IC50 0.134μM 
实施例60 
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-5-哌嗪-1-基-噻吩-2-甲酰胺(2，2，2-三氟乙酸盐) 
在氮气气氛下将5-[4-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]哌嗪-1-基]噻吩-2-甲酸(150mg，mmol)溶解于无水THF(10ml)，加入1-氯-N，N，2-三甲基-丙-1-烯-1-胺(177μl，mmol)，该混合物在室温下搅拌3.5小时。加入5-氨基-3-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]吡唑-1-甲酸叔丁酯(167mg，mmol)和吡啶(47μl，mmol)，将反应混合物在65℃下加热18小时。随后将反应混合物冷却至室温，加入4M HCl/二噁烷(2.0ml，2.0mmol)。混合物在室温下搅拌过夜，蒸发，残余物经酸性制备HPLC纯化，用含0.1％TFA的24-32％ MeCN/水梯度洗脱。收集澄清的级分并蒸发，得到浅绿色固体状的标题化合物(28.7mg，11％)； 
1H NMR(399.902MHz，DMSO)δ2.79(s，4H)，3.21(s，4H)，3.34(s，4H)，3.64(s，6H)，6.29(m，5H)，7.77(m，1H)，8.71(s，1H)，10.37(s，1H)MS：m/z＝442(MH+) 
平均n＝2，FGFR激酶分析-Caliper，IC50 0.022μM 
采用实施例2中的方法制备用作原料的5-氨基-3-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]吡唑-1-甲酸叔丁酯。 
如下制备用作原料的5-[4-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]哌嗪-1-基]噻吩-2-甲酸： 
将4-(5-甲酰基噻吩-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.51g，8.50mmol)在乙醇(85ml)中的溶液一次性加至硝酸银(I)(10.0g，58.8mmol)和氢氧化钠(4.83g，120.6mmol)在水(85ml)中的溶液中。搅拌该混合物并在65℃下加热22小时。加入冰将该混合物冷却，随后过滤除去银盐。小心蒸发滤液以除去乙醇，将得到的水溶液再次经玻璃纤维垫过滤以除去焦油状物质。随后用水将滤液体积稀释至总体积为400ml，随后用乙酸酸化为pH为5。滤出沉淀，用水洗涤，随后在45℃的真空烘箱中干燥过夜，得到5-[4-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]哌嗪-1-基]噻吩-2-甲酸(1.88g，71％)。 
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.41(9H，s)，3.18(4H，m)，3.45(4H，m)，6.20(1H，d)，7.43(1H，d) 
MS：m/z 313(MH+) 
如下制备用作原料的4-(5-甲酰基噻吩-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯： 
在130℃、氮气气氛下将5-溴噻吩-2-甲醛(3.82g，20.0mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.1g，22.0mmol)、N-乙基-N，N-二异丙基胺(7.0ml，40.0mmol)和二甲亚砜(5.0ml)的混合物搅拌18小时。经冷却的混合物在乙酸乙酯和水之间分配。用水、盐水洗涤有机相，经硫酸镁干燥并蒸发。得到的深红色固体经硅胶柱层析纯化，先用二氯甲烷洗脱，随后用乙酸乙酯/二氯甲烷(15％)洗脱，得到4-(5-甲酰基噻吩-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.3g，73％)。 
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.41(9H，s)，3.34(4H，m)，3.47(4H，m)，6.36(1H，d)，7.70(1H，d)，9.49(1H，s) 
MS：m/z 297(MH+) 
实施例61 
6-[[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]氨基甲酰基]吡啶-3-甲酸甲酯 
将5-甲氧基羰基吡啶-2-甲酸(0.285g，1.58mmol)加至DCM(40ml)，往其中加入草酰氯(0.165ml，1.90mmol)和数滴无水DMF。将反应混合物搅拌30分钟，随后加入5-氨基-3-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]吡唑-1-甲酸叔丁酯(0.50g，1.58mmol)和吡啶(2.0ml)。将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物蒸发至干，得到胶状物。往该胶状物中加入甲酸。将反应混合物搅拌1小时，随后蒸发至干。得到的胶状物用饱和碳酸钾(30ml)猝灭，用DCM萃取(3x50ml)，经硫酸镁干燥并真空除去溶剂，得到粘稠的胶状物。与乙腈研磨，得到微黄色固体状的所需产物(24mg，4％)； 
1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ2.92(s，4H)，3.74(s，3H)，3.95(s，3H)，6.50(s，1H)，6.76(d，1H)，6.83-6.82(m，2H)，7.20(t，1H)，8.26(d，1H)，8.53(d，1H)，9.17(s，1H)，10.38(s，1H)，12.31(s，1H)；MH+381. 
平均n＝2，FGFR激酶分析-Caliper，IC50 68μM 
采用实施例23中的方法制备用作原料的5-氨基-3-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]吡唑-1-甲酸叔丁酯。 
如下制备用作原料的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰氯： 
往4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸(500mg，2.27mmol，1当量)在DCM(20ml)中的悬浮液中加入DMF(1滴)，随后滴加草酰氯(219μl，2.50mmol，1.1当量)。将混合物搅拌18小时，此后将该混合物浓缩至干，无需即一步纯化或表征即可用于下一步骤。 
实施例62 
6-氯-N-[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]吡啶-3-甲酰胺 
将6-溴吡啶-3-甲酸(122mg，0.82mmol，1.3当量)溶解于DCM(5mL)，滴加草酰氯(72μl，0.82mmol，1.3当量)，随后滴加1滴DMF。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时，随后加入N，N-二乙基乙胺(1mL，1.89mmol，3当量)，随后加入5-氨基-3-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]吡唑-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.63mmol，1当量)。将反应混合物搅拌2小时，随后用DCM稀释，用水、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发，得到黄色胶状的粗制Boc-保护的化合物。将该胶状物溶解于2-丙醇(5mL)，加入6M HCl的2-丙醇溶液(4mL)。将该溶液在环境温度下搅拌过夜，随后蒸发至干，负载在SCX-2柱上。该柱用甲醇洗涤，用2N氨/甲醇洗脱产物，得到橙色固体。与较少体积的甲醇研磨，得到白色固体状的6-氯-N-[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]吡啶-3-甲酰胺(39mg，17％)； 
1H NMR(400.13MHz，DMSO)δ2.89(4H，s)，3.74(3H，s)，6.46(1H，s)，6.75(1H，m)，6.81(2H，m)，7.20(1H，t)，7.65(1H，d)，8.35(1H，m)，8.95(1H，d)，10.99(1H，s)，12.23(1H，s)MS m/z 357(MH+) 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper，IC50 4.54μM 
按照实施例23所述的方法制备用作原料的5-氨基-3-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]吡唑-1-甲酸叔丁酯。 
实施例63 
6-氰基-N-[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]吡啶-3-甲酰胺 
按照类似于实施例62所述的方法制备，不同之处在于使用6-氰基吡啶-3-甲酸(122mg，0.82mmol，1.3当量)作为原料。经SCX柱纯化后，该物质经碱性反相制备HPLC进一步纯化，使用含1％氢氧化铵的30-50％乙腈/水梯度洗脱。取各澄清的级分并蒸发，得到乳白色固体形式的标题化合物(58mg，27％收率)； 
1H NMR(400.13MHz，DMSO)δ2.9(4H，s)，3.74(3H，s)，6.48(1H，s)，6.75(1H，m)，6.8(2H，m)，7.2(1H，t)，8.15(1H，d)，8.52(1H，m)，9.22(1H，d)，11.19(1H，s)，12.26(1H，s)MS m/z 348(MH+) 
平均n＝2，FGFR激酶分析-Caliper，IC50 3.77μM 
实施例64 
4-羟基-N-[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]吡啶-2-甲酰胺 
按照类似于实施例62所述的方法制备，不同之处在于使用4-羟基吡啶-2-甲酸(114mg，0.82mmol，1.3当量)作为原料。经SCX柱纯化后，该物质经碱性反相制备HPLC进一步纯化，使用含1％氢氧化铵溶液的30-50％乙腈/水梯度洗脱。取各澄清的级分并蒸发，得到白色固体状的标题化合物(10mg，5％收率)； 
1H NMR(400.13MHz，DMSO) 
Figure G2007800516051D02161
2.9(4H，s)，3.73(3H，s)，6.47(1H，s)，6.75(1H，m)，6.8(2H，m)，6.92(1H，s)，7.19(1H，t)，7.47(1H，s)，8.32(1H，s)，10.2(1H，s)，12.21(1H，s)MS m/z 339(MH+) 
平均n＝2，FGFR激酶分析-Caliper，IC50 5μM 
实施例65 
N-[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-6-(2-吡咯烷-1-基乙基)吡啶-3-甲酰胺 
按照类似于实施例62所述的方法制备，不同之处在于使用6-(2-吡咯烷-1-基乙基)吡啶-3-甲酸(180mg，0.82mmol，1.3当量)作为原料。经SCX柱纯化后，该物质经碱性反相制备HPLC进一步纯化，使用含1％氢氧化铵溶液的30-50％乙腈/水梯度洗脱。取各澄清的级分并蒸发，得到白色固体状的标题化合物(5mg，2％收率)； 
1H NMR(400.13MHz，DMSO) 
Figure G2007800516051D02162
1.66(4H，m)，2.77(2H，t)，2.89(4H，s)，2.94(2H，t)，3.27(4H，m)，3.73(3H，s)，6.46(1H，s)，6.75(1H，m)，6.82(1H，m)，7.19(1H，t)，7.40(1H，d)，8.21(1H，m)，9.01(1H，d)，10.79(1H，s)，12.17(1H，s)MS m/z420(MH+) 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper，IC50 0.24μM 
实施例66 
5-[[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]氨基甲酰基]吡啶-2-甲酸 
按照类似于实施例62所述的方法制备，不同之处在于使用6-甲氧基羰基吡啶-3-甲酸(149mg，0.82mmol，1.3当量)作为原料。经SCX柱纯化后，该物质经碱性反相制备HPLC进一步纯化，用含1％氢氧化铵溶液的30-50％乙腈/水梯度洗脱。在该纯化过程中，酯水解得到酸产物。取各澄清的级分并蒸发，得到白色固体状的标题化合物(66mg，40％收率)； 
1H NMR(400.13MHz，DMSO) 
Figure G2007800516051D02171
2.90(4H，s)，3.74(3H，s)，6.46(1H，s)，6.75(1H，m)，6.83(2H，m)，7.19(1H，t)，8.01(1H，d)，9.12(1H，d)，11.01(1H，s)，12.2(1H，s)MS m/z 367(MH+) 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper，IC50 1.02μM 
实施例67 
5-[[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]氨基甲酰基]吡啶-2-甲酸甲酯 
往搅拌着的5-[[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]氨基甲酰基]吡啶-2-甲酸(55mg，0.15mmol，1当量)在甲醇(0.5mL)中的悬浮液中滴加硫酰氯(23μl，0.32mmol，2.1当量)。得到的溶液在50℃下加热3小时。真空浓缩该混合物，得到橙色固体。将该固体溶解于DCM，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥过滤并浓缩，得到黄色固体状的粗产物。与***研磨，得到白色固体状的标题化合物(27mg，47％)； 
1H NMR(400.13MHz，DMSO) 
Figure G2007800516051D02172
2.92(4H，s)，3.74(3H，s)，3.92(3H，s)，6.49(1H，s)，6.25(1H，m)，6.82(2H，m)，7.19(1H，t)，8.14(1H，d)，8.46(1H，m)，9.20(1H，d)，11.11(1H，s)，12.25(1H，s)MS m/z 381(MH+) 
平均n＝2，FGFR激酶分析-Caliper，IC50 2.86μM 
按照实施例66中描述的方法制备用作原料的5-[[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]氨基甲酰基]吡啶-2-甲酸。 
实施例68 
5-[[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]氨基甲酰基]吡啶-2-甲酸乙酯 
按照类似于实施例67所述的方法制备，不同之处在于使用在乙醇(0.5mL)中的5-[[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]氨基甲酰基]吡啶-2-甲酸(55mg，0.15mmol，1当量)，得到白色固体状的(标题化合物9mg，15％收率)； 
1H NMR(400.13MHz，DMSO) 
Figure G2007800516051D02181
1.40(3H，t)，2.97(4H，s)，3.79(3H，s)，4.44(2H，q)，6.54(1H，s)，6.8(1H，m)，6.87(2H，m)，7.25(1H，t)，8.19(1H，d)，8.52(1H，m)，9.25(1H，s)，11.17(1H，s)，12.3(1H，s)MS m/z 395(MH+) 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper，IC50 0.724μM 
按照实施例66中描述的方法制备用作原料的5-[[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]氨基甲酰基]吡啶-2-甲酸。 
实施例69 
N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-甲酰胺 
在氮气气氛下将NaHMDS(1M的THF溶液，0.45ml，0.451mmol，1.5当量)滴加至搅拌着的5-氨基-3-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]吡唑-1-甲酸叔丁酯(105mg，0.301mmol，1当量)和5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-甲酸甲酯(85mg，0.361mmol，1.2当量)在无水THF(2.5ml)中的悬浮液中。该溶液在室温下搅拌1小时。用饱和NH4Cl水溶液中和该溶液并用水(5ml)稀释。有机相用乙酸乙酯(3x8ml)萃取，合并的有机 萃取液经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。以0.338mmol的规模重复该反应。将粗萃取液与上述萃取液合并，经硅胶柱层析纯化，用0-6％MeOH/DCM洗脱，得到浅棕色固体形式的标题化合物(92mg，35％收率)； 
1H NMR(399.902MHz，DMSO)δ2.25(s，3H)，2.45-2.50(m，4H)，3.37-3.43(m，4H)，3.75(s，6H)，5.08(s，2H)，5.88(bs，1H)，6.45(t，1H)，6.60(d，2H)，7.45-7.49(m，1H)，7.94(d，1H)，8.35(d，1H)，10.89(bs，1H)，11.36(bs，1H)MS：m/z 453(MH+) 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper，IC50 0.122μM 
如下制备用作原料的吡啶-2-甲酸5-(4-甲基哌嗪-1-基)酯： 
在氮气气氛下将5-溴2-甲酸甲酯(250mg，1.16mmol，1当量)、磷酸钾(334mg，1.62mmol，1.4当量)、S-Phos(96mg，0.231mmol，0.2当量)和Pd2dba3(13mg，0.058mmol，0.05当量)在甲苯(5ml)中搅拌。加入N-甲基哌嗪(155μl，1.39mmol，1.2当量)并将该化合物在100℃下搅拌48小时，随后让其冷却至室温并再搅拌48小时。将反应混合物倾倒在SCX柱上并用MeOH、随后用2M NH3/MeOH洗脱该产物。蒸发产物级分，得到橙色油状的吡啶-2-甲酸5-(4-甲基哌嗪-1-基)酯，该油状物静置后结晶(194mg，72％收率)。 
1H NMR(399.902MHz，DMSO)δ2.24(s，3H)，2.43-2.48(m，4H)，3.35-3.40(m，4H)，3.81(s，3H)，7.32-7.37(m，1H)，7.88(d，1H)，8.38(d，1H).MS：m/z 236(MH+) 
按照实施例70中描述的方法制备用作原料的5-氨基-3-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]吡唑-1-甲酸叔丁酯。 
实施例70 
N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]-4-(2-二甲基氨基乙基氨基)苯甲酰胺·盐酸盐 
将5-氨基-3-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]吡唑-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.429mmol)和4-[2-二甲基氨基乙基-[叔丁氧基羰基]氨基]苯甲酸甲酯(166mg，0.515mmol)溶解于无水THF(2.5ml)中。在氮气气氛下滴加NaHMDS(1M的THF溶液，0.645ml)，该混合物在室温下搅拌1小时。 
用NH4Cl水溶液中和该混合物，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将萃取液合并，干燥并蒸发。粗产物通过硅胶柱层析纯化，用0-8％MeOH/DCM梯度洗脱。合并纯级分并蒸发，得到棕色油状物(74mg)。将油状物溶解于THF(10ml)，加入4M HCl/二噁烷(2ml)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。过滤收集固体，用己烷洗涤并干燥，得到白色固体状的N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]-4-(2-二甲基氨基乙基氨基)苯甲酰胺·盐酸盐(38.6mg，20％总收率)； 
1H NMR(399.902MHz，DMSO)δ2.84(d，J＝4.0Hz，6H)，3.25(m，2H)，3.75(s，6H)，5.08(s，2H)，5.67(s，1H)，6.45(t，J＝2.2Hz，1H)，6.60(d，J＝2.2Hz，2H)，6.72(d，J＝8.8Hz，2H)，7.83(d，J＝8.8Hz，2H)，9.85(s，1H)，10.53(s，1H).MS：m/z＝440(MH+) 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper，IC50 0.031μM 
如下制备用作原料的5-氨基-3-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]吡唑-1-甲酸叔丁酯： 
将溶解于水(44.8ml)的氢氧化钾(11.19g，199.4mmol)加至5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-胺(7.121g)溶解于二氯甲烷(40ml)中的溶液中。加入溶解在DCM(35ml)中的碳酸(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基酯叔丁酯(6.8g，31.2mmol)，将反应混合物在室温下剧烈搅拌4小时。分离反应混合物并用水(2x15ml)、盐水(2x15ml)洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发并真空干燥，得到乳白色固体形式的5-氨基-3-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]吡唑-1-甲酸叔丁酯(8.70g，99％)。 
1H NMR(399.902MHz，DMSO)δ1.55(s，9H)，3.75(s，6H)，4.93(s，1H)，5.06(s，2H)，6.38(s，2H)，6.45(t，J＝2.2Hz，1H)，6.60(d，J＝2.3Hz，2H).MS：m/z＝350(MH+) 
如下制备用作原料的4-[2-二甲基氨基乙基-[叔丁氧基羰基]氨基]苯甲酸甲酯： 
将4-(2-[二甲基氨基]乙基氨基)苯甲酸甲酯(1.00g，4.50mmol)溶解于THF(30ml)。加入碳酸(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基酯叔丁酯(1.035g，4.72mmol)，将该溶液回流3小时。随后蒸发溶剂，将残余物溶解于DCM，用饱和氯化铵水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到棕色油状的4-[2-二甲基氨基乙基-[叔丁氧基羰基]氨基]苯甲酸甲酯(1.07g，74％)。 
1H NMR(399.902MHz，DMSO)δ1.41(s，9H)，2.13(s，6H)，2.34(t，J＝6.9Hz，2H)，3.73(t，J＝6.8Hz，2H)，3.86(s，3H)，7.43(d，J＝8.5Hz，2H)，7.94(d，J＝8.5Hz，2H).MS：m/z＝323(MH+) 
如下制备用作原料的4-(2-[二甲基氨基]乙基氨基)苯甲酸甲酯： 
将4-碘苯甲酸甲酯(1.19g，4.54mmol，1.0当量)溶解于无水二甲基甲酰胺(10ml)中。加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺(400mg，4.54mmol，1.0当量)、碳酸铯(2.69g，9.08mmol，2.0当量)、2-乙酰基环己酮(120μl，0.908mmol，0.20当量[20mol％])和碘化铜(I)(44mg，0.227mmol，0.05当量[5mol％])，在90℃、氮气气氛下将该混合物搅拌18小时。浓缩该反应混合物，溶解于甲醇并吸附在SCX-2阳离子交换树脂柱上，用甲醇洗涤该柱，产物用2M氨/甲醇洗脱。蒸发各级分，得到棕色胶状的4-(2-[二甲基氨基]乙基氨基)苯甲酸甲酯(1.00g，99％)。 
1H NMR(399.902MHz，DMSO)δ2.19(s，6H)，2.44(t，J＝6.3Hz，5H)，3.17(m，2H)，3.75(s，3H)，6.33(t，J＝5.3Hz，1H)，6.62(d，J＝8.9Hz，2H)，7.69(d，J＝8.7Hz，2H).MS：m/z＝223(MH+) 
实施例71 
N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]-4-甲氧基-苯甲酰胺 
在氮气气氛下将在THF(2ml)中的4-甲氧基苯甲酰氯(54mg，0.315mmol，1.1当量)滴加至5-氨基-3-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]吡唑-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.286mmol，1当量)在THF(3ml)中的溶液中，将该溶液在回流下加热共14小时，随后在室温下搅拌16小时。蒸发溶剂，残余物经制备HPLC纯化，使用55-75％MeCN/H2O(含1％氢氧化铵)梯度洗脱。将各产物级分蒸发至干，并溶于DCM(4ml)中。加入4M HCl/二噁烷(1ml)，该混合物在室温下搅拌1小时，随后蒸发至干。残余物在乙酸乙酯(6ml)和NaHCO3水溶液(6ml)之间分配，分离各层，用乙酸乙酯(3x6ml)再次萃取水层。合并的有机萃取液经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到灰白色固体形式的标题化合物(22mg，20％收率)； 
1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ3.74(s，6H)，3.82(s，3H)，5.06(s，2H)，5.59(s，1H)，6.43(t，1H)，6.59(d，2H)，7.00(d，2H)，7.96(d，2H)MS：m/z 384(MH+) 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper，IC50 0.157μM 
按照实施例70中描述的方法制备用作为原料的5-氨基-3-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]吡唑-1-甲酸叔丁酯。 
实施例72 
N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]-6-哌嗪-1-基-吡啶-3-甲酰胺 
在氮气气氛下将6-[4-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]哌嗪-1-基]吡啶-3-甲酸(150mg，0.412mmol)溶解于无水THF(10ml)，加入1-氯-N，N，2-三甲基-丙-1-烯-1-胺(65μl，0.412mmol)，将混合物在室温下 搅拌。加入吡啶(40μL，0.412mmol)和5-氨基-3-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]吡唑-1-甲酸叔丁酯(142mg，0.343mmol)，将该混合物在65℃下搅拌18小时。随后将混合物冷却至室温，与4M HCl/二噁烷(1.8ml，7.20mmol)搅拌过夜。随后将混合物过滤，用己烷洗涤固体。经酸性制备HPLC纯化产物，用16-26％MeCN/水(含0.1％TFA)梯度洗脱。用NaHCO3水溶液中和含产物的级分，在真空下除去乙腈。产物被沉淀出来并通过过滤收集。进一步用水洗涤该产物并真空干燥，得到白色固体状的标题化合物(39mg，26％)； 
1H NMR(399.902MHz，DMSO)δ2.82(t，J＝5.1Hz，4H)，3.61(t，J＝4.8Hz，4H)，3.80(s，6H)，5.13(s，2H)，5.62(bs，1H)，6.50(s，1H)，6.65(d，J＝2.2Hz，2H)，6.92(d，J＝8.9Hz，1H)，8.09(d，J＝9.3Hz，1H)，8.76(d，J＝2.3Hz，1H)，10.74(bs，1H)，11.64(bs，1H).MS：m/z＝439(MH+) 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper，IC50 0.025μM 
如下制备用作原料的5-氨基-3-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]吡唑-1-甲酸叔丁酯： 
将溶解于水(44.8ml)的氢氧化钾(11.19g，199.4mmol)加至5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-胺(7.121g)溶解于二氯甲烷(40ml)中的溶液中。加入碳酸(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基酯叔丁酯(6.8g，31.2mmol)在DCM(35ml)中的溶液，在室温下将该反应混合物剧烈搅拌4小时。分离反应混合物并用水(2x15ml)和盐水(2x15ml)洗涤有机层、经硫酸钠干燥，过滤，蒸发并真空干燥，得到乳白色固体形式的5-氨基-3-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]吡唑-1-甲酸叔丁酯(8.70g，99％)。 
1H NMR(399.902MHz，DMSO)δ1.55(s，9H)，3.75(s，6H)，4.93(s，1H)，5.06(s，2H)，6.38(s，2H)，6.45(t，J＝2.2Hz，1H)，6.60(d，J＝2.3Hz，2H).MS：m/z＝350(MH+) 
实施例73 
N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-1H-吡唑-3-基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酰胺 
在氮气气氛下将NaHMDS(1M的THF溶液，0.39ml，0.386mmol，1.5当量)滴加至搅拌着的5-氨基-3-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]吡唑-1-甲酸叔丁酯(90mg，0.258mmol，1当量)和2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸甲酯(74mg，0.309mmol，1.2当量)在无水THF(5ml)中的溶液中。该溶液在室温下搅拌1小时，随后用饱和NH4Cl水溶液中和，用水(15ml)稀释，并用乙酸乙酯(3x15ml)萃取。合并的有机萃取液经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到橙色胶状物。该胶状物经硅胶柱层析纯化，用0-2.5％ MeOH/DCM梯度洗脱。在氮气气氛下将该包含原料2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸甲酯的粗物质重新溶解于THF(5ml)。加入5-氨基-3-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]吡唑-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.143mmol)，随后滴加NaHMDS(1M的THF溶液，0.32ml，0.32mmol)。将该溶液在室温下搅拌45分钟，用NH4Cl饱和水溶液中和，用水(10ml)稀释并用乙酸乙酯(3x10ml)萃取。合并的有机萃取液经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。胶状残余物经硅胶柱层析纯化，用0-8％ MeOH/DCM梯度洗脱，得到浅棕色固体状的标题化合物(16mg，14％收率)； 
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6+d4-AcOD)δ2.42(3H，s)，2.67-2.70(4H，m)，3.75(6H，s)，3.91-3.94(4H，m)，5.08(2H，s)，5.75(1H，s)，6.45(1H，t)，6.59(2H，d)，8.90(2H，s).MS：m/z 454(MH+) 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper，IC50 0.044μM 
按照实施例70中描述的方法制备用作原料的5-氨基-3-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]吡唑-1-甲酸叔丁酯。 
如下制备用作原料的2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸甲酯： 
在氮气气氛下将2-氯嘧啶5-甲酸(100mg，0.631mmol，1当量)悬浮在甲苯(3ml)与甲醇(0.8ml)的混合物中并在冰浴中冷却。滴加三甲 基甲硅烷基重氮甲烷(2M的己烷溶液，0.347ml，0.694mmol，1.1当量)。将溶液在0℃下搅拌10分钟，随后让其升温至室温并再搅拌1小时。滴加1-甲基哌嗪(70μl，0.631mmol，1当量)和三乙胺(88μl，0.631mmol，1当量)并在室温下继续搅拌2小时。蒸发溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯(20ml)和水(15ml)中。分层，水层通过进一步分批加入乙酸乙酯萃取(2x10ml)。合并的萃取液经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。如上重复该反应，将萃取液与上述萃取液合并，得到黄色胶状固体形式的2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸甲酯(76mg，25％收率)。 
1H NMR(399.902MHz，DMSO)δ2.12(s，3H)，2.27(t，4H)，3.70(s，3H)，3.75(t，4H)，8.68(s，2H).MS：m/z 237(MH+) 
实施例74 
N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-1H-吡唑-3-基]-3-哌嗪-1-基-苯甲酰胺 
在氮气气氛下将1-氯-N，N-2-三甲基-1-丙烯基胺(78μl，0.588mmol，1.2当量)滴加至搅拌着的3-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]苯甲酸(150mg，0.588mmol，1.2当量)在THF(10ml)中的溶液。将混合物在室温下搅拌过夜。加入5-氨基-3-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]吡唑-1-甲酸叔丁酯(172mg，0.490mmol，1当量)和吡啶(48μl，0.588mol，1.2当量)，将混合物在65℃下加热过夜。让混合物冷却至室温，加入4M HCl/二噁烷(2ml)。继续在室温下搅拌过夜。过滤收集沉淀的黄色固体，用THF洗涤。固体NaHCO3(4ml)水溶液与DCM(2ml)研磨。溶液中存在少量棕色胶状物。过滤收集该胶状物，用水和***洗涤。含水滤液用乙酸乙酯(3x10ml)萃取，合并的萃取液经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。经萃取的产物与来自过滤的胶状物合并，经硅胶柱层析纯化，用10-12％ MeOH/DCM梯度洗脱。蒸发产物级分，得到白色固体状的标题化合物(27mg，10％收率)； 
1H NMR(399.902MHz，DMSO+d4-AcOD)δ3.13-3.21(m，4H)，3.33-3.40(m，4H)，3.68(s，6H)，5.02(s，2H)，5.71(s，1H)，6.38(t，1H)，6.52(d，2H)，7.12-7.17(m，1H)，7.33(t，1H)，7.37-7.41(m，1H)，7.46-7.49(m，1H).MS：m/z 438(MH+) 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper，IC50 0.130μM 
实施例75 
4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-1H-吡唑-3-基]苯甲酰胺·盐酸盐 
将5-氨基-3-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]吡唑-1-甲酸叔丁酯(176mg，0.50mmol)和4-(4-甲氧基羰基苯基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(168mg，0.60mmol)溶解于无水THF(5ml)中。在氮气气氛下滴加NaHMDS(1M的THF溶液，0.754ml)，在室温下将混合物搅拌1小时。加入另外量的NaHMDS(1M的THF溶液，0.754ml)，反应混合物在氮气气氛下搅拌30分钟。用饱和NH4Cl水溶液中和反应混合物，用水(20ml)稀释并用乙酸乙酯(3x30ml)萃取。将萃取液合并，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残余物经硅胶柱层析纯化，用0-3％MeOH/DCM洗脱。蒸发各级分，得到棕色油状物(51mg)，该棕色油状物经硅胶柱层析重新纯化，用0-1％ MeOH/DCM洗脱。将各纯级分合并，蒸发并将残余物溶解于THF(10ml)。加入4M HCl/二噁烷(1.5ml，1.5mmol)并将溶液在室温下搅拌过夜。过滤收集沉淀，用己烷洗涤，真空干燥，得到白色固体状的标题化合物(18.7mg，6.5％)； 
1H NMR(399.902MHz，DMSO)δ2.01(m，2H)，3.08(m，2H)，3.20(m，2H)，3.53(m，2H)，3.68(s，6H)，3.72(t，J＝5.2Hz，2H)，5.01(s，2H)，5.60(s，1H)，6.38(t，J＝2.4Hz，1H)，6.52(d，J＝2.3Hz，2H)，6.81(d，J＝9.2Hz，2H)，7.82(d，J＝8.9Hz，2H)，8.69(s，1H)，10.49(s，1H).MS：m/z＝452(MH+) 
平均n＝2，FGFR激酶分析-Caliper，IC50 0.0085μM 
如下制备用作原料的4-(4-甲氧基羰基苯基)-1，4-二氮杂环庚烷-1- 甲酸叔丁酯： 
将4-碘苯甲酸甲酯(1.00g，3.82mmol，1.0当量)溶解于DMF，加入1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(765mg，3.82mmol，1.0当量)、碳酸铯(2.49g，7.63mmol，2.0当量)、2-乙酰基环己酮(101μl，0.76mmol，0.20当量[20mol％])和碘化铜(37mg，0.19mmol，0.05当量[5mol％])。在氮气气氛下将反应混合物在90℃下搅拌7小时。蒸发反应混合物，溶解于DCM(50ml)，用水(20ml)、饱和氯化铵溶液(20ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。粗产物经硅胶柱层析纯化，用0-1％MeOH/DCM洗脱。合并含产物的各级分，蒸发并真空干燥，得到黄色油状物形式的4-(4-甲氧基羰基苯基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(168mg，13％)。 
1H NMR(399.902MHz，DMSO)δ1.12(s，5H)，1.24(s，4H)，1.72(m，2H)，3.12(m，1H)，3.42(m，1H)，3.49(m，3H)，3.59(m，2H)，3.69(s，3H)，6.72(d，J＝9.1Hz，2H)，7.67(d，J＝9.0Hz，2H)MS：m/z＝335(MH+) 
如下制备5-氨基-3-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]吡唑-1-甲酸叔丁酯： 
将溶解于水(44.8ml)中的氢氧化钾(11.19g，199.4mmol)加至溶解于二氯甲烷(40ml)中的5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-胺(7.121g)。加入溶解于DCM(35ml)中的碳酸(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基酯叔丁酯(6.8g，31.2mmol)，将反应混合物在室温下剧烈搅拌4小时。分离反应混合物并用水(2x15ml)和盐水(2x15ml)洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发并真空干燥，得到乳白色固体形式的5-氨基-3-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]吡唑-1-甲酸叔丁酯(8.70g，99％)。 
1H NMR(399.902MHz，DMSO)δ1.55(s，9H)，3.75(s，6H)，4.93(s，1H)，5.06(s，2H)，6.38(s，2H)，6.45(t，J＝2.2Hz，1H)，6.60(d，J＝2.3Hz，2H).MS：m/z＝350(MH+) 
实施例76 
N-[5-[2-[5-(二甲基氨基甲基)-2-呋喃基]乙基]-1H-吡唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺 
在室温下将氢氧化钾溶液(4.5M的水溶液，1.8ml，8.10mmol，8.10当量)加至搅拌着的5-(2-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-呋喃基}乙基)-1H-吡唑-3-胺(235mg，1.0mmol，1.0当量)在二氯甲烷中的溶液中。随后加入二碳酸二叔丁酯(230mg，1.05mmol，1.05当量)在二氯甲烷(2.0ml)中的溶液，将反应混合物剧烈搅拌18小时。将反应混合物倾入分液漏斗并分层。二氯甲烷层用水(10ml)和饱和盐水(10ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空除去溶剂，得到金色油状物形式的5-氨基-3-(2-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-呋喃基}乙基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(320mg)。无需经一步纯化即可将一部分该物质如下使用： 
在氮气气氛、室温下将双(三甲基甲硅烷基)氨基钠溶液(1.0M的四氢呋喃溶液，0.7ml，0.69mmol，1.50当量)滴加至搅拌着的5-氨基-3-(2-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-呋喃基}乙基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(粗制，154mg，0.46mmol，1.0当量)和4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯(130mg，0.55mmol，1.20当量)在无水四氢呋喃(1.0ml)中的溶液中。让该混合物在室温下静置过夜，随后减压蒸发溶剂，得到棕色胶状粗产物。将该胶状物溶解于甲醇(5ml)，将该溶液负载到SCX-2柱。用含10％水的甲醇洗涤该柱。随后用2.0M无水氨/甲醇洗脱该柱。将含产物的各级分合并并蒸发，得到235mg棕色胶状物。该物质经硅胶柱层析进一步纯化，用3-10％甲醇(含2M氨)/二氯甲烷洗脱。合并各纯产物级分并蒸发，得到32.9mg浅棕色胶状物。该物质经碱性反相制备HPLC进一步纯化，用含1％氢氧化铵溶液的30-50％乙腈/水梯度洗脱，取各澄清的级分并蒸发，得到固体状的标题化合物(8mg，4％收率)； 
1H NMR(500.13MHz，DMSO-d6)δ2.17(6H，d)，2.26(3H，s)，2.48(4H，t)，2.88-2.96(4H，m)，3.30(4H，t)，3.39(2H，s)，6.03(1H，d)，6.12(1H，d)，6.95(2H，d)，7.88(2H，d)，9.95(1H，宽锋s)，11.80(1H，宽锋s).MS：m/z 437(MH+) 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper，IC50 0.34μM 
如下制备用作原料的5-(2-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-呋喃基}乙基)-1H-吡唑-3-胺： 
将乙腈(0.258ml，4.88mmol)加至氢化钠(196mg在矿物油中的分散体，4.88mmol)在无水二噁烷(15ml)中的浆状物中，在氮气气氛下将混合物在室温下搅拌5分钟。随后加入3-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-呋喃基}丙酸乙酯(917mg，4.07mmol)，将反应混合物回流18小时。将混合物冷却至室温，加入乙醇(1.9ml)，随后加入盐酸肼(558mg，8.14mmol)。将混合物回流1小时。冷却后，减压蒸发溶剂。将残余物溶解于含10％甲醇的二氯甲烷(50mL)中，滤除不溶性杂质。蒸发滤液，得到1.07g金色油状的粗产物。该物质经硅胶柱层析纯化，用0-10％甲醇(含2M氨)/二氯甲烷梯度洗脱。合并各纯产物级分并蒸发，得到澄清的油状物(520mg，55％收率)； 
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ2.16(6H，s)，2.70-2.74(2H，m)，2.81-2.85(2H，m)，3.40(2H，s)，5.20(1H，s)，6.03(1H，d)，6.15(1H，d).MS：m/z 235(MH+) 
如下制备用作原料的3-{5-[(二甲基氨基)甲基]-2-呋喃基}丙酸乙酯： 
在室温下搅拌3-(2-呋喃基)丙酸乙酯(12.11g，72.0mmol)、二甲基氯化铵(6.76g，82.8mmol)、37％甲醛水溶液(6.43g，79.2mmol)在乙酸(75ml)中的混合物，直到形成溶液。让该溶液静置44小时。蒸发该混合物，得到油状物。将该油状物悬浮于水中并用乙酸乙酯萃取(2x250ml)。用4M氢氧化钠溶液将水层(含有产物)酸化为pH为11，随 后用乙酸乙酯萃取(2x250ml)。用盐水洗涤这些合并的萃取液，经硫酸镁干燥，并蒸发，得到6.5g深棕色的粗产物。该物质经硅胶柱层析纯化，用0-10％甲醇(含2M氨)/二氯甲烷梯度洗脱。将含产物的各级分合并并蒸发，得到浅棕色油状物(3.44g)。该物质经硅胶柱层析纯化，用0-5％甲醇(含2M氨)/二氯甲烷梯度洗脱。将含产物的各级分合并并蒸发，得到浅棕色油状物(1.36g，8％收率)。 
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.24(3H，t)，2.29(6H，s)，2.62-2.65(2H，m)，2.95(2H，t)，3.47(2H，s)，4.11-4.15(2H，m)，5.95(1H，d)，6.11(1H，d).MS：m/z 226(MH+) 
实施例77 
N-[5-(2-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基乙基)-2H-吡唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺 
在5℃下往搅拌着的5-氨基-3-(2-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基乙基)吡唑-1-甲酸叔丁酯(229mg，0.69mmol，1.0当量)在吡啶(5ml)中的溶液中加入4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰氯(181mg，0.76mmol，1.1当量)中。将该反应混合物在60℃下搅拌24小时。完成后，浓缩混合物并再次溶解于DCM(10ml)。加入三氟乙酸(464μl，6.25mmol，8.25当量)，将反应混合物在25℃下搅拌2小时。随后浓缩反应混合物。通过碱性反相制备HPLC纯化粗产物，用含1％氢氧化铵溶液的30-50％乙腈/水梯度洗脱。合并各澄清的级分并蒸发，得到白色固体状的标题化合物(12mg，4％)； 
1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ2.28(s，3H)，2.49(t，2H)，2.89(s，2H)，3.31-3.37(m，8H)，6.01(s，2H)，6.43(s，1H)，6.74(d，1H)，6.86(d，2H)，7.01(d，2H)，7.94(d，2H)，10.36(s，1H)，12.11(s，1H)；MS：m/z 434(MH+). 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper，IC50 0.14μM 
如下制备用作原料的5-氨基-3-(2-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基乙基)吡唑-1-甲酸叔丁酯： 
往搅拌着的5-(2-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基乙基)-2H-吡唑-3-胺在DCM(10ml)中的溶液中加入4.5M KOH水溶液(1.9ml，8.66mmol，8当量)。随后加入BOC2O(464mg，2.12mmol，1.05当量)在DCM(2ml)中的溶液，将反应混合物剧烈搅拌3小时。将反应混合物倾入分液漏斗并分层。用水(10ml)、盐水(10ml)洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发溶剂，得到白色固体状的标题化合物(325mg，91％)； 
1H NMR(300.132 MHz，DMSO)δ1.55(s，9H)，2.58-2.64(m，2H)，2.73-2.78(m，2H)，5.19(s，1H)，5.95(s，2H)，6.21(s，2H)，6.68-6.71(m，1H)，6.80(d，1H)，6.85(d，1H) 
如下制备用作原料的5-(2-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基乙基)-2H-吡唑-3-胺： 
按照类似于实施例11中制备5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺的方法制备用作原料的5-(2-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基乙基)-2H-吡唑-3-胺。得到黄色油状的产物(3.04g，44％收率)。 
1H NMR(300.132MHz，DMSO)：δ2.63-2.79(m，4H)，4.40(s，2H)，5.18(s，1H)，5.95(s，2H)，6.66(dd，1H)，6.77-6.81(m，2H).MS：m/z 232(MH+). 
实施例78 
N-[5-[2-(2，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺 
按照类似于实施例77中所述化合物的制备方法制备，使用5-氨基-3-[2-(2，5-二甲氧基苯基)乙基]吡唑-1-甲酸叔丁酯(240mg，0.69mmol，1当量)作为原料，得到白色固体状的标题化合物(27mg，9％)； 
1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ2.23(s，3H)，2.43-2.46(m，4H)，2.80-2.88(m，4H)，3.26-3.29(m，4H)，3.68(s，3H)，3.76(s，3H)，6.43(s，1H)，6.72-6.77(m，2H)，6.88(d，1H)，6.96(d，2H)，7.89(d，2H)，10.29(s，1H)，12.06(s，1H) 
MS：m/z 450(MH+) 
平均n＝2，FGFR激酶分析-Caliper，IC50 0.47μM 
用作原料的5-氨基-3-[2-(2，5-二甲氧基苯基)乙基]吡唑-1-甲酸叔丁酯按照类似于实施例77中制备5-氨基-3-(2-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基乙基)吡唑-1-甲酸叔丁酯的方法制备，使用5-[2-(2，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺(200mg，0.87mmol，1当量)作为原料，得到白色固体状的标题化合物(283mg，94％)。 
1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ1.60(s，9H)，2.61-2.67(m，2H)，2.79-2.84(m，2H)，3.73(s，3H)，3.79(s，3H)，5.25(s，1H)，6.26(s，2H)，6.75-6.79(m，1H)，6.84(d，1H)，6.92(d，1H) 
如下制备用作原料的5-[2-(2，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺： 
在氮气气氛下将氢化钠(60％，0.240g，6mmol)加至搅拌着的3-(2，5-二甲氧基苯基)丙酸甲酯(1.125g，5mmol)在1，4-噁烷(25ml)/无水乙腈(0.314ml，6mmol)中的溶液中。在氮气气氛下将混合物在室温下搅拌10分钟，随后加热回流18小时。完成后，将混合物冷却至室温，形成沉淀。加入乙醇(2ml)，随后加入一盐酸合肼(0.686g，10mmol)。将混合物加热回流4小时。在此期间，沉淀进入溶液并出现固体。过滤后，真空浓缩反应混合物，在2N HCl和乙酸乙酯(每次25ml)之间分配。用氢氧化铵溶液将水层的pH酸化为8，用乙酸乙酯萃取并经硫酸镁干燥。过滤，真空蒸发溶剂，得到橙色油状物(0.690g，56％)。 
按照实施例61的方法制备用作原料的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰。 
实施例79 
N-[5-[2-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺 
按照类似于实施例77中所述化合物的制备方法，使用5-氨基-3-[2-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)乙基]吡唑-1-甲酸叔丁酯(229mg，0.69mmol，1当量)作为原料，得到白色固体状的标题化合物(15mg，5％)； 
1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ2.26(s，3H)，2.72-2.83(m，5H)，2.88(t，4H)，3.41(t，4H)，3.69(s，3H)，5.70(s，1H)，6.41(s，1H)，6.65-6.73(m，2H)，6.99(d，2H)，7.06(d，1H)，7.91(d，2H) 
[NB：加入D4-乙酸] 
MS：m/z434(MH+) 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper，IC50 0.2μM 
用作原料的5-氨基-3-[2-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)乙基]吡唑-1-甲酸叔丁酯按照类似于实施例77中5-氨基-3-(2-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基乙基)吡唑-1-甲酸叔丁酯的制备方法，使用5-[2-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺(214mg，0.87mmol，1当量)作为原料，得到白色固体状的标题化合物(256mg，89％)。 
1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ1.60(s，9H)，2.30(s，3H)，2.58-2.64(m，2H)，2.76-2.81(m，2H)，3.75(s，3H)，5.26(s，1H)，6.26(s，2H)，6.70-6.74(m，1H)，6.77(d，1H)，7.13(d，1H) 
如下制备用作原料的5-[2-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺： 
用作原料的5-[2-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺按照类似于实施例11中用于合成5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺的方法，使用3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)丙酸甲酯作为原料，得到红色固体状的5-[2-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺。MS：m/z232(MH+)。 
按照实施例61的方法制备用作原料的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰氯。 
实施例80 
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-4-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺 
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-4-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺按照实施例94的方法制备，但所用原料为在THF(5ml)中的4-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯(221mg，0.84mmol)、5-氨基-3-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(244mg，0.7mmol)和1M NaHMDS(1.13ml，1.13mmol)。粗产物经碱性反相制备HPLC纯化，使用含1％ 0.880氨的34-54％乙腈/水梯度洗脱。取各澄清的级分并蒸发，得到白色固体状的标题化合物(34mg，10％)； 
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.04(6H，d)，2.22(2H，t)，2.53(2H，d)，2.82(2H，t)，2.87(4H，s)，3.71(1H，s)，3.73(7H，s)，6.33(1H，t)，6.42(2H，d)，6.44(1H，s)，6.94(2H，d)，7.89(2H，d)，10.27(1H，s)，12.07(1H，s). 
MS：m/z 464(MH+). 
平均n＝2，FGFR激酶分析-Caliper，IC50 0.011μM 
在氮气气氛下将2，6-二甲基哌嗪(3.43g，30.00mmol)加至在温热至120℃的DMSO(10ml)中的4-氟苯甲酸乙酯(1.101ml，7.5mmol)中。得到的溶液在120℃下搅拌20小时。将反应混合物冷却并蒸发溶剂。粗产物经硅胶柱层析纯化，用含1％0.880氨水的10％甲醇/二氯甲烷洗脱。将各纯级分蒸发至干，得到无色固体状的4-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯(1.490g，76％)。 
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.15(6H，d)，1.37(3H，t)，2.39(1H，d)，2.42(1H，d)，2.97-3.05(2H，m)，3.65-3.69(2H，m)，4.33(2H，q)，6.84-6.87(2H，m)，7.90-7.93(2H，m)-NH未观察到。MS：m/z＝264(MH+)。 
采用实施例2中的方法制备用作原料的5-氨基-3-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯。 
实施例81 
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-4-(3，4-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺 
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-4-(3，4-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺按照实施例94的方法制备，但所用原料为在THF(5ml)中的4-(3，4-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯(221mg，0.84mmol)、5-氨基-3-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(244mg，0.7mmol)和1M NaHMDS(1.13ml，1.13mmol)。粗产物经酸性反相制备HPLC纯化，使用含1％ 0.880氢氧化铵的38-58％乙腈/水梯度洗脱。取各澄清的级分并蒸发，得到白色固体状的标题化合物(63mg，19％)； 
1H NMR(500.13MHz，DMSO-d6)δ1.12(3H，d)，1.89-1.90(3H，m)，2.32(3H，s)，2.35-2.40(1H，m)，2.64-2.68(1H，m)，2.86-2.91(1H，m)，2.89(4H，t)，3.00(1H，s)，3.64-3.68(2H，m)，3.74(6H，s)，6.32(1H，s)，6.33(1H，t)，6.42(2H，d)，6.94-6.96(2H，m)，7.86-7.88(2H，m).MS：m/z 464(MH+). 
平均n＝2，FGFR激酶分析-Caliper，IC50 0.04μM 
将1，2-二甲基-哌嗪(0.914g，8.00mmol)和4-氟苯甲酸乙酯(0.587ml，4mmol)溶解于DMA(6ml)并密封在微波管内。将反应混合物在微波反应器中加热至150℃保持90分钟，冷却至室温。蒸发反应混合物，粗产物经硅胶柱层析纯化，用5％ MeOH/DCM(含0.1％ 0.880氨)洗脱。将各纯级分蒸发至干，得到无色蜡状固体形式的4-(3，4-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯(0.380g，36.2％)。 
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.15(3H，d)，1.37(3H，t)，2.20-2.25(1H，m)，2.34(3H，s)，2.37-2.41(1H，m)，2.61-2.67(1H，m)，2.87-2.92(1H，m)，2.99-3.06(1H，m)，3.58-3.62(1H，m)，3.65-3.70(1H，m)，4.33(2H，q)，6.83-6.87(2H，m)，7.90-7.94(2H，m).MS：m/z＝263(MH+). 
采用实施例2中的方法制备用作原料的5-氨基-3-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯。 
实施例82 
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-4-碘-苯甲酰胺 
在室温下将三氟乙酸(3.85ml，50.02mmol)一次性加至在DCM(10ml)中的3-(3，5-二甲氧基苯乙基)-5-(4-碘苯甲酰氨基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(288mg，0.5mmol)中。将得到的溶液搅拌24小时。将反应混合物蒸发至干并重新溶解于MeOH(5ml)。粗产物通过SCX柱进行离子交换层析纯化。所需产物使用3.5M NH3/甲醇从柱上洗脱，将各纯级分蒸发至干，得到棕褐色固体。该固体与DCM研磨，得到白色固体形式的标题化合物(58.0mg，24.3％)； 
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ2.88(4H，s)，3.73(6H，s)，6.33(1H，t)，6.42(2H，d)，6.47(1H，s)，7.77(2H，d)，7.87(2H，d)，10.73(1H，s)，12.17(1H，s). 
MS m/z：478(MH+). 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper Echo Dosing，IC50 0.021μM 
如下制备用作原料的3-(3，5-二甲氧基苯乙基)-5-(4-碘苯甲酰氨基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯： 
将4-碘苯甲酰氯(1.332g，5.00mmol)加至在DCM(15ml)中的5-氨基-3-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(1.737g，5mmol)和吡啶(0.445ml，5.50mmol)中。将得到的悬浮液在25℃下搅拌24小时。将反应混合物蒸发至干并重新溶解于EtOAc(25ml)，依次用水(10ml)和饱和盐水(10ml)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到粗产物。粗产物经硅胶柱层析纯化，用5-20％EtOAc/异己烷梯度洗脱。将各纯级分蒸发至干，得到白色固体状的3-(3，5-二甲氧基苯乙基)-5-(4-碘苯甲酰氨基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(1.187g，41.1％)。 
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.70(9H，s)，2.95(4H，s)，3.78(6H，s)，6.32(1H，t)，6.42(2H，d)，6.91(1H，s)，7.64-7.67(2H，m)，7.88-7.90(2H，m)，11.13(1H，s).MS m/z：478(MH+). 
采用实施例2中的方法制备用作原料的5-氨基-3-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯。 
实施例83 
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-2-[(3-甲基-1，2-噁唑-5-基)甲基氨基]苯甲酰胺 
在氮气气氛下将NaHMDS(1M的THF溶液，0.83ml，0.828mmol，2.5当量)滴加至搅拌着的5-氨基-3-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(90mg，0.364mmol，1.1当量)和2-{[(3-甲基异噁唑-5-基)甲基]氨基}-苯甲酸甲酯(115mg，0.331mmol，1当量)在THF(4ml)中的溶液中。该溶液在室温下搅拌50分钟。用饱和NH4Cl水溶液猝灭该溶液，用水(5ml)稀释，用乙酸乙酯萃取(3x8ml)。粗产物经硅胶柱层析纯化，用0-1.5％MeOH/DCM梯度洗脱。蒸发含产物的各级分并通过反相制备HPLC进一步纯化，用含0.1％TFA的MeCN/H2O梯度洗脱，得到灰白色固体形式的标题化合物(16mg，10％收率)； 
1H NMR(399.902MHz，DMSO)δ2.20(s，3H)，2.88(s，4H)，3.73(s，6H)，4.57(s，2H)，6.21(s，1H)，6.33(t，1H)，6.41(bs，1H)，6.43(d，3H)，6.65(t，1H)，6.77(d，1H)，7.28-7.34(m，1H)，7.75-7.79(m，1H)，8.10(bs，1H)，10.50(s，1H).MS：m/z 462(MH+) 
平均n＝2，FGFR激酶分析-Caliper，IC50 1.0μM 
如下制备用作原料的2-{[(3-甲基异噁唑-5-基)甲基]氨基}-苯甲酸甲酯： 
在氮气气氛下将1-(3-甲基异噁唑-5-基)甲胺(155mg，1.37mmol，1.2当量)、磷酸钾(341mg，1.60mmol，1.4当量)、S-Phos(95mg，0.230mmol，0.2当量)和Pd2dba3(13mg，0.06mmol，0.05当量)在甲苯 (5ml)中搅拌。加入2-碘苯甲酸甲酯(300mg，1.14mmol，1当量)，将混合物在室温下搅拌3天，随后在90℃下搅拌6小时。让反应混合物冷却，倾入水(100ml)中并用乙酸乙酯(3x60ml)萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残余的胶状油与***研磨，沉淀出少量黄色固体并滤除。蒸发滤液并再次与甲醇研磨，滤除第二沉淀物。蒸发滤液，随后经硅胶柱层析纯化，用DCM洗脱。蒸发各产物级分，得到黄色油状胶状物形式的2-{[(3-甲基异噁唑-5-基)甲基]氨基}-苯甲酸甲酯(128mg，45％收率)； 
1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ2.25(s，3H)，3.88(s，3H)，4.53(d，2H)，5.99(s，1H)，6.62-6.70(m，2H)，7.32-7.38(m，1H)，7.92-7.96(m，1H)，8.19(t，1H).MS：m/z 247(MH+) 
采用实施例2中的方法制备用作原料的5-氨基-3-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯。 
实施例84 
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-6-(4-甲基哌嗪-1-基)哒嗪-3-甲酰胺 
在氮气气氛下将NaHMDS(1.500ml，1.50mmol)的THF(1.0M)溶液加至冷却至0℃的搅拌着的5-氨基-3-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(0.347g，1.0mmol)和6-(4-甲基哌嗪-1-基)哒嗪-3-甲酸甲酯(0.284g，1.20mmol)在THF(5.00ml)中的溶液中。得到的溶液在环境温度下搅拌70分钟。随后将混合物在乙酸乙酯和用水(1∶2)稀释的饱和氯化铵水溶液之间分配。滤除固体，得到白色固体状的粗产物。该粗产物通过制备LCMC纯化，使用极性渐减的水(含0.1％TFA)和MeCN的混合物作为洗脱剂。将含所需化合物的各级分蒸发至干，得到白色固体状的标题化合物(0.127g，28.1％)。 
1H NMR(500.13MHz，DMSO-d6，CD3CO2D)δ2.69(3H，s)，2.89-2.95(4H，m)，3.07-3.08(4H，m)，3.75(6H，s)，3.92-3.97(4H，m)，6.34(1H，s)，6.42(3H，s)，7.41(1H，d)，8.00(1H，d) 
MS：m/z 452(MH+) 
平均n＝2，FGFR激酶分析-Caliper，IC50 0.39μM 
如下制备用作原料的6-(4-甲基哌嗪-1-基)哒嗪-3-甲酸甲酯： 
将6-(4-甲基哌嗪-1-基)哒嗪-3-甲酰胺(221mg，1.00mmol)在氢氧化钠(2.0M水溶液)(10.000ml，20.00mmol)中的悬浮液回流搅拌3小时，随后让其冷却至室温。通过加入2M HCl(10mL)和饱和NaHCO3将反应混合物的pH调节为7。粗产物通过使用SCX2柱离子交换层析纯化。使用甲醇将所需产物从柱洗脱，将各级分蒸发至干，得到白色固体状的6-(4-甲基哌嗪-1-基)哒嗪-3-甲酸。在0℃下将该物质悬浮于甲醇(10.00ml)并用硫酰氯(0.729ml，10.00mmol)处理5分钟。得到的悬浮液于在环境温度下搅拌18小时。加入碳酸氢钠溶液直到为碱性，随后用乙酸乙酯(2x75mL)萃取混合物。用1-丁醇(100mL)进一步萃取该溶液。合并有机萃取液并蒸发至干，得到212mg白色固体状的6-(4-甲基哌嗪-1-基)哒嗪-3-甲酸甲酯。 
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ2.24(3H，s)，2.43(4H，t)，3.74(4H，t)，3.88(3H，s)，7.30(1H，d)，7.84(1H，d) 
MS：m/z 237(MH+) 
如下制备用作原料的6-(4-甲基哌嗪-1-基)哒嗪-3-甲酰胺： 
将6-氯哒嗪-3-甲酰胺(0.315g，2mmol)和1-甲基哌嗪(0.555ml，5.00mmol)悬浮于2-丙醇(2.000ml)并密封在微波管内。将反应混合物在微波反应器中加热至130℃并保持30分钟，冷却至环境温度。过滤收集得到的沉淀，用2-丙醇(10ml)洗涤并真空干燥，得到白色固体状的6-(4-甲基哌嗪-1-基)哒嗪-3-甲酰胺(0.333g，75％)，其无需进一步纯化即可使用。粗产物样品(100mg)通过制备LCMS纯化，使用减小的水(含1％NH3)和MeCN的极性混合物作为洗脱剂。将含有所需化合物的 各级分蒸发至干，得到白色固体状的6-(4-甲基哌嗪-1-基)哒嗪-3-甲酰胺(54mg)。 
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ2.24(3H，s)，2.44(4H，t)，3.71(4H，t)，7.34(1H，d)，7.50(1H，s)，7.84(1H，d)，8.11(1H，s) 
MS：m/z 222(MH+) 
采用实施例2中的方法制备用作原料的5-氨基-3-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯。 
实施例85 
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酰胺 
在氮气气氛下经5分钟将NaHMDS(2.100ml，2.10mmol)的THF(1.0M)溶液加至搅拌着的5-氨基-3-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(0.486g，1.4mmol)和2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸甲酯(0.397g，1.68mmol)在THF(7.00ml，冷却至-20℃)中的溶液中。将得到的溶液在室温下搅拌18小时。将混合物加热回流90分钟，随后冷却至室温。加入更多的NaHMDS(2.100ml，2.10mmol)并将混合物搅拌70分钟。让混合物静置96小时，随后在乙酸乙酯和2.0M盐酸水溶液之间分配。分离水层并用50％氢氧化钠水溶液碱化，随后用乙酸乙酯(75ml)萃取。用饱和盐水(50ml)洗涤有机层，随后经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到粗产物。粗产物经制备LCMS纯化，使用极性渐减的水(含1％氨)与MeCN的混合物作为洗脱剂。将含有所需化合物的各级分蒸发至干，得到白色固体状的标题化合物(4.00mg，0.633％)； 
1H NMR(500.13MHz，DMSO-d6，CD3CO2D)δ2.34(3H，s)，2.53(4H，t)，2.90(4H，t)，3.74(6H，s)，3.89(4H，t)，6.33(1H，t)，6.35(1H，s)，6.42(2H，d)，8.89(2H，s) 
MS：m/z 452(MH+) 
FGFR激酶分析-Caliper，IC50 0.118μM 
FGFR激酶分析-Caliper Echo Dosing，IC50 0.0149μM 
如下制备用作原料的2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸甲酯： 
将2-氯嘧啶-5-甲酸甲酯(0.863g，5.0mmol)、N，N-二乙基乙胺(0.697ml，5.00mmol)和1-甲基哌嗪(0.565ml，5.09mmol)悬浮于2-丙醇(10.00ml)并密封在微波管内。在微波反应器中将反应混合物加热至100℃并保持10分钟，冷却至室温。过滤收集沉淀，用EtOH(5ml)洗涤并真空干燥，得到白色固体状的2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸甲酯(0.405g，34.3％)，其无需进一步纯化即可使用。MS：m/z237(MH+) 
采用实施例2中的方法制备用作原料的5-氨基-3-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯。 
实施例86 
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯甲酰胺 
在氮气气氛下经10分钟将NaHMDS溶液(1M的THF溶液)(2.86ml，2.86mmol)滴加至搅拌着的4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯甲酸甲酯(0.250g，0.95mmol)和5-氨基-3-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(0.397g，1.14mmol)在THF(2ml)中的溶液中。将得到的溶液在室温下搅拌18小时。将反应混合物倾入饱和NH4Cl(25ml)，用EtOAc(2x25ml)萃取，用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到黄色胶状物形式的粗产物(0.501g)。粗产物经制备HPLC纯化使用极性渐减的水(含1％氢氧化铵)和MeCN的混合物作为洗脱剂。将含有所需化合物的各级分蒸发至干，得到黄色固体状的标题化合物(0.257g，56.5％)。 
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ2.21(3H，s)，2.25-2.40(4H，m)，2.89(4H，s)，3.16-3.20(1H，d)，3.32(4H，s)，3.72(6H，d)，6.33(1H，m)，6.42-6.44(2H，d)，7.46-7.50(2H，d)，8.02-8.06(2H，d) 
MS：m/z 478(MH+) 
平均n＝2，FGFR激酶分析-Caliper，IC50 0.096μM 
如下制备用作原料的4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯甲酸甲酯： 
在氮气气氛下将草酰氯(0.533ml，6.11mmol)滴加至搅拌着的4-(甲氧基羰基)苯甲酸(1g，5.55mmol)在DCM(20ml)中的悬浮液中。将得到的悬浮液在室温下搅拌30分钟。在氮气气氛下滴加DMF(0.05ml)。将得到的悬浮液搅拌90分钟。在氮气气氛、0℃下经60分钟滴加1-甲基哌嗪(0.554ml，5.00mmol)和吡啶(1.211ml，14.99mmol)在DCM(15ml)中的溶液。将得到的溶液在室温下搅拌3小时。将反应混合物蒸发至干，得到深橙色固体状的粗产物(1.791g)。将该固体重新溶解于DCM并用NaHCO3洗涤。将有机层蒸发至干，得到橙色胶状物形式的4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯甲酸甲酯(0.890g，61.1％)，该胶状物静置后固化，其无需进一步纯化即可使用。 
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ2.78(4H，s)，3.43(4H，s)，7.42-7.45(2H，m)，8.04-8.06(2H，m) 
MS：m/z 263(MH+) 
采用实施例2中的方法制备用作原料的5-氨基-3-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯。 
实施例87 
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-4-(4-丙烷-2-基哌嗪-1-基)苯甲酰胺 
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-4-(4-丙烷-2-基哌嗪-1-基)苯甲酰胺按照实施例94的方法制备，但所用原料为在THF(5ml)中的4-(4-丙烷-2-基-哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯(263mg，0.84 mmol)、5-氨基-3-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(244mg，0.7mmol)和1M NaHMDS(1.13ml，1.13mmol)。粗产物经碱性反相制备HPLC纯化，使用含1％0.880氨的38-58％乙腈/水梯度洗脱。取各澄清的级分并蒸发，得到白色固体状的标题化合物(18mg，5％)； 
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.02(6H，d)，2.55-2.61(4H，m)，2.65-2.76(1H，m)，2.89(2H，s)，3.21-3.28(4H，s)，3.31(2H，s)，3.72(6H，s)，6.33(1H，t)，6.42(2H，d)，6.45(1H，s)，6.95(2H，d)，7.90(2H，d)，10.29(1H，s)，12.07(1H，s) 
MS：m/z 478(MH+). 
平均n＝5，FGFR激酶分析-Caliper，IC50 0.0004μM 
如下制备用作原料的4-(4-丙烷-2-基-哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯： 
将三(二苄叉基丙酮根)合二钯(0)(0.014g，0.02mmol)加至已脱氧的1-异丙基哌嗪(0.151g，1.18mmol)、4-溴苯甲酸甲酯(0.215g，1mmol)、碳酸钾(0.193g，1.4mmol)和2-二环己基膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)联苯(0.012g，0.03mmol)在DME(4ml)中的悬浮液中并密封在微波管内。将反应混合物在微波反应器中加热至130℃并保持10分钟，冷却至室温。将反应混合物蒸发至干，重新溶解于EtOAc(25ml)并依次用水(15ml)和饱和盐水(15ml)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到粗产物。粗产物经硅胶柱层析纯化，用5％ MeOH/DCM洗脱。将各纯级分蒸发至干，得到棕褐色固体状的4-(4-丙烷-2-基-哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯(0.170g，64.8％)。 
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.09(6H，d)，2.66(4H，t)，2.73(1H，q)，3.34(4H，t)，3.86(3H，s)，6.84-6.88(2H，m)，7.89-7.93(2H，m).MS：m/z 264(MH+). 
采用实施例2中的方法制备用作原料的5-氨基-3-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯。 
实施例88 
4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]苯甲酰胺 
4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]苯甲酰胺按照实施例94的方法制备，但所用原料为在THF(5ml)中的4-(4-环丙基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯(193mg，0.7mmol)、5-氨基-3-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(292mg，0.84mmol)和1M NaHMDS(1.23ml，1.23mmol)。粗产物经酸性反相制备HPLC纯化，使用含0.1％TFA的16-36％乙腈/水梯度洗脱。中和澄清的各级分，蒸发，得到白色固体状的标题化合物(40mg，12％)； 
1H NMR(500.13MHz，DMSO-d6+d4 Acetic Acid)δ0.46(2H，d)，0.50(2H，d)，1.79-1.84(1H，m)，2.78(4H，t)，2.90(4H，s)，3.24-3.31(4H，m)，3.75(6H，s)，6.32(1H，s)，6.33(1H，t)，6.42(2H，d)，6.94-6.96(2H，m)，7.86-7.88(2H，m). 
FGFR激酶分析-Caliper，IC50 0.156μM 
FGFR激酶分析-Caliper Echo Dosing，IC50 0.00077μM 
采用实施例2中的方法制备用作原料的5-氨基-3-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯。 
如下制备用作原料的4-(4-环丙基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯： 
将4-氟苯甲酸乙酯(0.153ml，1.04mmol)和1-环丙基哌嗪(0.2637g，2.09mmol)溶于DMA(2ml)中并密封在微波管内。将反应混合物在微波反应器中加热至150℃并保持90分钟，冷却至室温。蒸发反应混合物，得到棕色胶状物，该胶状物静置后固化。粗产物经硅胶柱层析纯化，用10％MeOH(含0.1％氨水)/DCM洗脱。将各纯级分蒸发至干，得到黄色固体状的不纯产物。通过硅胶柱层析再次纯化该不纯产物，用0-2.5％ MeOH/DCM梯度洗脱。将各纯级分蒸发至干，得到米色固体状的4-(4-环丙基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯(0.096g，33.6％)。 
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ0.45-0.52(5H，m)，1.36(3H，t)，2.75(4H，t)，3.29(4H，t)，4.32(2H，q)，6.84-6.88(2H，m)，7.90-7.93(2H，m) 
m/z(ES+)(M+H)+＝275 
如下制备用作原料的1-环丙基哌嗪： 
在氮气气氛、室温下，将4-环丙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.792g，3.50mmol)在4M HCl/1，4-二噁烷(4.37ml，17.50mmol)中的溶液搅拌3小时。过滤反应混合物并用***洗涤，得到粗制的白色固体状的1-环丙基哌嗪(0.659g)。粗产物通过SCX柱进行离子交换层析纯化。使用3.5M NH3/MeOH将所需产物从柱中洗脱，将各纯级分蒸发至干，得到黄色油状物形式的1-环丙基哌嗪(0.264g，59.7％)。 
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ0.25-0.30(2H，m)，0.35-0.40(2H，m)，1.54-1.60(1H，m)，2.43(4H，t)，2.60-2.65(4H，t)，3.30(1H，s) 
如下制备用作原料的4-环丙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯： 
在氮气气氛下将MeOH(0.3ml)、((1-乙氧基环丙基)氧基)三甲基硅烷(2g，11.47mmol)和乙酸(1.051ml，18.35mmol)加至搅拌着的哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.068g，5.735mmol)在THF(40ml)中的溶液中。经10分钟分批加入氰基硼氢化钠(0.541g，8.60mmol)。得到的混合物在60℃下搅拌24小时。将反应混合物蒸发至干并与水(80ml)和1MHCl(25ml)混合。该溶液用EtOAc(2x50ml)洗涤，用K2CO3碱化水层，用EtOAc(2x30ml)萃取。合并有机层，用饱和盐水(30ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到无色油状的4-环丙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.792g，61.1％)，该无色油状物静置后结晶。 
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ0.30-0.34(2H，m)，0.40-0.44(2H，m)，1.41(9H，s)，1.60-1.65(1H，m)，2.47(4H，t)，3.26(4H，t) 
实施例89 
4-(4-环丁基哌嗪-1-基)-N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡 唑-3-基]苯甲酰胺 
4-(4-环丁基哌嗪-1-基)-N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]苯甲酰胺按照实施例94的方法制备，但所用原料为在THF(5ml)中的4-(4-环丁基1哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯(202mg，0.7mmol)、5-氨基-3-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(292mg，0.84mmol)和1M NaHMDS(1.23ml，1.23mmol)。粗产物经碱性反相制备HPLC纯化，使用含1％0.880氨的39-59％乙腈/水梯度洗脱。合并澄清的各级分并蒸发，得到标题化合物(21mg，6％)； 
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.61-1.71(2H，m)，1.81-1.86(2H，m)，1.99-2.02(2H，m)，2.38(4H，t)，2.75(1H，s)，2.85-2.87(4H，m)，3.26-3.27(4H，m)，3.72(6H，d)，6.33(1H，t)，6.42-6.43(2H，m)，6.45(1H，s)，6.95(2H，d)，7.90(2H，d)，10.29(1H，s)，12.07(1H，s).MS＝m/z 490(MH+). 
平均n＝2，FGFR激酶分析-Caliper，IC50 0.009μM 
用作原料的5-氨基-3-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯采用实施例2中的方法制备。 
用作原料的4-(4-环丁基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯如下制备： 
将4-氟苯甲酸乙酯(0.225ml，1.53mmol)和1-环丁基哌嗪(0.430g，3.07mmol)置于DMA(3ml)中并密封在微波管内。将反应混合物在微波反应器中加热至150℃并保持90分钟，冷却至室温。反应未完全，因此将反应混合物在150℃下重新再加热1小时。将反应混合物蒸发至干，粗产物经硅胶柱层析纯化，用0-2.5％MeOH/DCM梯度洗脱。将各纯级分蒸发至干，得到黄色固体状的4-(4-环丁基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯(0.050g，11.31％)。 
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.29(3H，t)，1.65-1.70(2H，m)，1.86(2H，t)，2.00(2H，q)，2.41(4H，d)，2.68-2.75(1H，m)，3.27(4H，t)，4.25(2H，q)，6.79(2H，d)，7.85(2H，d).MS＝m/z＝289(MH+). 
如下制备用作原料的1-环丁基哌嗪： 
在氮气气氛下将三氟乙酸(7.84ml，101.73mmol)加至冷却至0℃的搅拌着的4-环丁基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.445g，10.17mmol)在DCM(25ml)中的溶液中，在20℃下搅拌24小时。将反应混合物蒸发至干，用DCM(30ml)稀释。随后用饱和NaHCO3(2x10ml)洗涤，将有机层蒸发至干。产物仍然存在于水层，因此用2M NaOH将水层碱化，用DCM(3x10ml)和EtOAc(1x10ml)萃取。合并各有机级分并蒸发至干，得到1-环丁基哌嗪(0.430g，30.1％)。 
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.60-1.67(2H，m)，1.72-1.80(2H，m)，1.93-1.97(2H，m)，2.25(4H，s)，2.57-2.60(1H，d)，2.82(4H，t) 
用作原料的4-环丁基哌嗪-1-甲酸叔丁酯如下制备： 
在氮气气氛下将水(0.3ml)、环丁酮(2.000g，28.53mmol)和乙酸(3.48ml，60.86mmol)加至搅拌着的哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.54g，19.02mmol)在THF(40ml)中的溶液中。经10分钟分批加入氰基硼氢化钠(1.793g，28.53mmol)。将得到的混合物在60℃下搅拌19小时。将反应混合物蒸发至干并与水(80ml)和1M HCl(25ml)混合。溶液用EtOAc(2x50ml)洗涤，用K2CO3碱化并用EtOAc(2x30ml)萃取。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到纯的无色油状的4-环丁基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.445g，53.5％)。 
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.40(9H，s)，1.60-1.65(2H，m)，1.75-1.80(1H，m)，1.90-2.00(2H，m)，2.17(1H，t)，2.65-2.75(1H，m)，3.30(4H，d).MS＝m/z 241(MH+). 
实施例90 
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]苯甲酰胺 
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]苯甲酰胺按照实施例94的方法制备，但所用原料为在THF(5ml)中的4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯(221mg，0.84 mmol)、5-氨基-3-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(244mg，0.7mmol)和1M NaHMDS(1.13ml，1.13mmol)。粗产物经碱性反相制备HPLC纯化，使用含1％0.880氨的31-51％乙腈/水梯度洗脱。取各澄清的级分并蒸发，得到白色固体状的标题化合物(3mg，1.0％)； 
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ2.06(3H，s)，2.78(4H，s)，3.28(2H，s)3.25(2H，t)，3.49-3.56(4H，m)，3.73(6H，s)，6.33(1H，t)，6.42(2H，d)，6.45(1H，s)，6.99(2H，d)，7.92(2H，d)，10.32(1H，s)，12.08(1H，s). 
MS：m/z 478(MH+). 
平均n＝5，FGFR激酶分析-Caliper，IC50 0.056μM 
在氮气气氛、100℃下将1-乙酰基哌嗪(0.308g，2.40mmol)、4-溴苯甲酸甲酯(0.430g，2mmol)、正磷酸三钾(0.594g，2.80mmol)、2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯(0.164g，0.40mmol)和三(二苄叉基丙酮根)合二钯(O)(0.092g，0.10mmol)在甲苯(10ml)中的经过脱氧的悬浮液搅拌24小时。过滤经冷却的反应混合物并蒸发，得到粗产物。粗产物经硅胶柱层析纯化，用0-5％MeOH/DCM梯度洗脱。将各纯级分蒸发至干，得到黄色固体状的4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯(0.295g，56.2％)。 
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ2.07(3H，s)，3.24-3.30(4H，m)，3.56(2H，t)，3.70-3.72(2H，m)，3.80(3H，s)，6.78-6.81(2H，m)，7.85-7.89(2H，m).MS：m/z 263(MH+). 
采用实施例2中的方法制备用作原料的5-氨基-3-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯。 
实施例91 
N-[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-4-(4-甲基磺酰哌嗪-1-基)苯甲酰胺 
在85℃下将甲酸(5ml，130.36mmol)和N-(1-叔丁基-3-(3-甲氧 基苯乙基)-1H-吡唑-5-基)-4-(4-(甲基磺酰)哌嗪-1-基)苯甲酰胺(255mg，0.47mmol)的溶液搅拌2小时。将反应混合物冷却并蒸发至干。粗产物经碱性反相制备HPLC纯化，使用含1％0.880氨的36-46％乙腈/水梯度洗脱。合并澄清的各级分并蒸发，得到白色固体状的标题化合物(43.0mg，18.82％)； 
1H NMR(499.9MHz，DMSOd6+CD3CO2D)δ2.87(3H，s)，2.88-2.92(4H，m)，3.28-3.32(4H，m)，3.39-3.42(4H，m)，3.73(3H，s)，6.30(1H，s)，6.71-6.74(1H，m)，6.77(1H，s0，6.80(2H，d)，6.94-6.98(2H，m)，7.16(1H，t)，7.85-7.89(2H，m). 
MS：m/z＝484(MH+). 
平均n＝2，FGFR激酶分析-Caliper，IC50 0.25μM 
如下制备用作原料的N-(1-叔丁基-3-(3-甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-5-基)-4-(4-(甲基磺酰)哌嗪-1-基)苯甲酰胺： 
在0℃下将甲磺酰氯(0.042ml，0.55mmol)加至N-(1-叔丁基-3-(3-甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-5-基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺(0.231g，0.5mmol)和N，N-二乙基乙胺(0.077ml，0.55mmol)在DCM(4ml)中的溶液中。将得到的溶液在20℃下搅拌1小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠(10ml)稀释，过滤，固体用DCM(2x10ml)洗涤。合并有机层并用水(20ml)和饱和盐水(20ml)洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到粗产物。粗产物经硅胶柱层析纯化，用0-5％ MeOH/DCM梯度洗脱。将各纯级分蒸发至干，得到白色固体状的N-(1-叔丁基-3-(3-甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-5-基)-4-(4-(甲基磺酰)哌嗪-1-基)苯甲酰胺(0.255g，94％)。MS：m/z＝540(MH+)。 
N-(1-叔丁基-3-(3-甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-5-基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺如下制备： 
在氮气气氛、4℃下经5分钟将2M三甲基铝的甲苯(6.25ml，12.50mmol)溶液滴加至搅拌着的1-叔丁基-3-(3-甲氧基苯乙基)-1H-吡 唑-5-胺(1.367g，5.00mmol)和4-(哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯(1.171g，5mmol)在甲苯(20ml)中的溶液中。将得到的溶液在20℃下搅拌18小时。反应混合物用甲醇(20ml)猝灭，过滤并蒸发，得到棕褐色固体。粗产物经硅胶柱层析纯化，用含0.1％氨的0-10％MeOH/DCM梯度洗脱。将各纯级分蒸发至干，得到白色固体状的N-(1-叔丁基-3-(3-甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-5-基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺(0.520g，22.53％)。 
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.59(9H，s)，2.81-2.91(4H，m)，2.96-2.99(4H，m)，3.23(3H，t)，3.25-3.42(1H，m)，3.72(3H，s)，6.17(1H，s)，6.64-6.68(1H，m)，6.73(1H，t)，6.78(1H，d)，6.84-6.88(2H，m)，7.12(1H，t)，7.38(1H，s)，7.67-7.71(2H，m). 
在氮气气氛下将哌嗪(17.23g，200.00mmol)加至在温热至120℃的DMSO(50ml)中的4-氟苯甲酸乙酯(7.34ml，50mmol)中。将得到的溶液在120℃下搅拌20小时。将反应混合物冷却，蒸发溶剂。将产物在饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)和乙酸乙酯(100ml)之间分配。用乙酸乙酯(2x75ml)萃取，用盐水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。粗产物经硅胶柱层析纯化，用含0.1％0.880氨的10％甲醇/二氯甲烷洗脱。将各纯级分蒸发至干，得到固体状的产物。使该不溶性固体在DCM(500ml)中成浆并搅拌1小时。过滤该溶液，有机溶液经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到块状固体形式的产物。将该固体合并，得到4-(哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯(9.53g，81％)。 
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.28-1.32(3H，m)，2.94-2.96(4H，m)，3.20-3.22(4H，m)，4.26(2H，q)，6.77-6.81(2H，m)，7.84-7.87(2H，m).MS：m/z＝236(MH+) 
按照实施例13中描述的方法制备5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-2-叔丁基-吡唑-3-胺。 
实施例92 
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-4-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺 
在氮气气氛下经10分钟将NaHMDS溶液(1M的THF溶液)(5.91ml，5.91mmol)滴加至搅拌着的4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酸甲酯(0.4594g，1.97mmol)和5-氨基-3-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(0.821g，2.36mmol)在THF(4ml)中的溶液中。将得到的溶液在室温下搅拌18小时。将反应混合物倾入饱和NH4Cl(25ml)中，用EtOAc(2x25ml)萃取，用饱和盐水洗涤并经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到橙色胶状物形式的粗产物(1.0719g)。粗产物经制备HPLC纯化，使用极性渐减的水(含1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱剂。将含有所需化合物的各级分蒸发至干，得到白色固体状的标题化合物(0.142g，16.08％)； 
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.64-1.78(4H，m)，1.97-2.01(2H，m)，2.22(3H，s)，2.53-2.58(1H，m)，2.88-2.91(6H，m)，3.73(6H，s)，6.33(1H，t)，6.42-6.44(3H，m)，7.35(2H，d)，7.93(2H，d)，10.57(1H，s)，12.08(1H，s) 
MS：m/z 449(MH+) 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper，IC50 0.0079μM 
如下制备用作原料的4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酸甲酯： 
在氮气气氛下将水(0.2ml)、多聚甲醛(0.470g，15.64mmol)和乙酸(0.895ml，15.64mmol)加至搅拌着的4-(4-(甲氧基羰基)苯基)哌啶鎓氯化物(1g，3.91mmol)在THF(20ml)中的悬浮液中。经10分钟分批加入氰基硼氢化钠(0.369g，5.87mmol)。将得到的混合物在60℃下搅拌19小时。将反应混合物蒸发至干并与水(20ml)和1M HCl(5ml)混合。用EtOAc(2x15ml)洗涤溶液，用K2CO3碱化并用EtOAc(2x15ml)萃取。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到无色油状的纯4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酸甲酯(0.459g，50.4％)，该油状物静置后结晶。 
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.63-1.72(2H，m)，1.73-1.77(2H，m)，1.96-2.03(2H，m)，2.21(3H，s)，2.87-2.90(2H，m)，3.85(3H，s)，4.30-4.31(1H，m)，7.40(2H，d)，7.88-7.91(2H，m) 
采用实施例2中的方法制备用作原料的5-氨基-3-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯。 
实施例93 
4-(3，4，6，7，8，8a-六氢-1H-吡咯并[2，1-c]吡嗪-2-基)-N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]苯甲酰胺 
按照实施例94的方法制备4-(3，4，6，7，8，8a-六氢-1H-吡咯并[2，1-c]吡嗪-2-基)-N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]苯甲酰胺，但所用原料为在THF(5ml)中的4-(3，4，6，7，8，8a-六氢-1H-吡咯并[2，1-c]吡嗪-2-基)苯甲酸甲酯(193mg，0.7mmol)、5-氨基-3-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(292mg，0.84mmol)和1MNaHMDS(1.23ml，1.23mmol)。粗产物经碱性反相制备HPLC纯化，使用含1％0.880氨的33-53％乙腈/水梯度洗脱。合并澄清的各级分并蒸发，得到标题化合物(34mg，10％)； 
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.37-1.41(1H，m)，1.67-1.77(2H，m)，1.84-1.88(1H，m)，1.99-2.06(1H，m)，2.09(1H，t)，2.18-2.25(1H，m)，2.80-2.84(1H，m)，2.87(4H，s)，3.01-3.06(2H，m)，3.73(6H，s)，3.80-3.83(1H，m)，3.96-3.98(1H，m)，6.33(1H，t)，6.42-6.45(3H，m)，6.97(2H，d)，7.90(2H，d)，10.28(1H，s)，12.07(1H，s) 
MS＝m/z476(MH+). 
平均n＝2，FGFR激酶分析-Caliper，IC50 0.037μM 
采用实施例2中的方法制备用作原料的5-氨基-3-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯。 
如下制备用作原料的4-(3，4，6，7，8，8a-六氢-1H-吡咯并[2，1-c]吡嗪-2-基)苯甲酸甲酯： 
在氮气气氛下将4-碘苯甲酸甲酯(2.076g，7.92mmol)、碳酸铯(5.16g，15.85mmol)、2-乙酰基环己酮(0.209ml，1.58mmol)和碘化 铜(I)(0.075g，0.40mmol)加至搅拌着的1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪(1g，7.92mmol)在DMF(20ml)中的溶液中。将得到的悬浮液在90℃下搅拌20小时。将反应混合物蒸发至干并重新溶解于甲醇和水的混合物中。粗产物通过SCX柱进行离子交换层析纯化。使用3.5MNH3/MeOH将所需产物从柱中洗脱，将各纯级分蒸发至干，得到棕色胶状的标题化合物(1.243g，60.2％)。 
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.33-1.43(1H，m)，1.57-1.79(3H，m)，1.81-1.89(1H，m)，1.99-2.03(1H，m)，2.07(1H，q)，2.16-2.23(1H，m)，2.56(1H，t)，2.83-2.95(2H，m)，3.00-3.05(2H，m)，3.06-3.09(1H，m)，3.75-3.78(3H，m)，3.86(1H，t)，3.98-4.01(1H，m)，6.98-7.02(2H，m)，7.77-7.80(2H，m). 
MS＝m/z261(MH+). 
实施例94 
4-(1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[2，1-c]吡嗪-2-基)-N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]苯甲酰胺 
在氮气气氛、0℃下经5分钟将1M NaHMDS的THF溶液(1.13ml，1.05mmol)加至搅拌着的5-氨基-3-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(244mg，0.7mmol)和4-(1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[2，1-c]吡嗪-2-基)苯甲酸甲酯(231mg，0.84mmol)在THF(5ml)中的溶液中。在0℃下将反应混合物再搅拌15分钟，随后在20℃下搅拌18小时。加入额外量的5-氨基-3-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(80mg，0.23mmol)和1M NaHMDS的THF溶液(1.13ml，1.13mmol)。将反应混合物再搅拌3小时。反应混合物用饱和氯化铵(20ml)猝灭，用乙酸乙酯(3x20ml)萃取。萃取液用饱和盐水溶液(15ml)洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发，得到粗产物。粗产物经酸性反相制备HPLC纯化，使用含1％0.880氢氧化铵的38-58％乙腈/水梯度洗脱。取各澄清的级分并蒸发，得到白色固体状的标题化合物(32mg，9％)； 
1H NMR(500.13MHz，DMSO-d6)δ1.25(1H，s)，1.62(2H，t)，1.72(1H，d)，1.93-1.95(2H，m)，2.19-2.20(1H，m)，2.44(1H，s)，2.81(3H，q)，2.87(4H，s)，3.28(1H，s)，3.69(1H，s)，3.72(6H，s)，3.77(1H，d)，6.33(1H，t)，6.42(2H，d)，6.44(1H，s)，6.96(2H，d)，7.89(2H，d)，10.29(1H，s)，12.07(1H，s).MS：m/z 490(MH+). 
平均n＝2，FGFR激酶分析-Caliper，IC500.081μM 
采用实施例2中的方法制备用作原料的5-氨基-3-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯。 
如下制备用作原料的4-(1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[2，1-c]吡嗪-2-基)苯甲酸甲酯： 
通过使用SCX柱离子交换层析将2，3，4，6，7，8，9，9a-八氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪(5g)在甲醇与水(1∶1)的混合物中的溶液转化为游离碱。使用7M NH3/MeOH将所需产物从柱中洗脱，将各纯级分蒸发至干，得到黄色固体状的所需化合物(1.5224g，10.86mmol)。 
在氮气气氛下将4-碘苯甲酸甲酯(2.84g，10.86mmol)、碳酸铯(7.07g，21.71mmol)、2-乙酰基环己酮(0.286ml，2.17mmol)和碘化铜(I)(0.103g，0.54mmol)加至搅拌着的2，3，4，6，7，8，9，9a-八氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪(1.5224g，10.86mmol)在DMF(30ml)中的溶液中。将得到的悬浮液在90℃下搅拌20小时。将反应混合物蒸发至干并溶解于甲醇。粗产物通过SCX柱进行离子交换层析纯化。使用3.5M NH3/MeOH将所需产物从柱中洗脱，将各纯级分蒸发至干，得到棕色胶状物。将该胶状物通过硅胶柱层析再次纯化，用5％MeOH(含0.1％氢氧化铵)/DCM洗脱。将各纯级分蒸发至干，得到橙色固体状的所需化合物(0.503g，16.8％)。 
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.29-1.33(1H，m)，1.26-1.40(1H，m)，1.62(1H，d)，1.64(1H，d)，1.65-1.68(1H，m)，1.69(1H，s)，1.80-1.82(1H，m)，2.04-2.10(2H，m)，2.32-2.39(1H，m)，2.61(1H，d)，2.89(2H，d)，3.01-3.08(1H，m)，3.58-3.63(1H，m)，3.70-3.75(1H，m)，3.86(3H，s)，6.83-6.87(2H，m)，7.89-7.93(2H，m).MS m/z＝275(MH+). 
实施例95 
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酰胺 
在氮气气氛下经10分钟将NaHMDS溶液(1M的THF溶液)(2.83ml，2.83mmol)滴加至搅拌着的4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(0.351g，1.41mmol)和5-氨基-3-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(0.589g，1.70mmol)在THF(3ml)中的溶液中。加入DMA(3ml)。将得到的溶液在室温下搅拌60小时。滴加另外的一份NaHMDS(1.415ml，1.415mmol)，将该溶液在室温下再搅拌90分钟。将反应混合物倾入饱和NH4Cl(25ml)，用EtOAc(2x25ml)萃取，用饱和盐水洗涤并经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到橙色胶状的粗产物(0.8776g)。粗产物经制备HPLC纯化，使用极性渐减的水(含1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱剂。将含有所需化合物的各级分蒸发至干，得到白色固体状的标题化合物(0.034g，5.19％)； 
1HNMR(500.0MHz，DMSO-d6)δ2.18(3H，s)，2.34-2.37(2H，m)，3.54(2H，s)，3.73(3H，s)，6.32-6.33(1H，t)，6.41-6.42(2H，d)，7.38-7.39(1H，d)，7.90-7.92(1H，d)，10.02(1H，s)，11.79(1H，s) 
MS：m/z 464(MH+) 
平均n＝2，FGFR激酶分析-Caliper，IC50 0.14μM 
如下制备用作原料的4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯： 
在氮气气氛下经10分钟将(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷((0.611ml，3.84mmol)，2.0M的***溶液)滴加至搅拌着的4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸(0.75g，3.20mmol)在甲苯(21ml)和甲醇(7ml)中的悬浮液中。将得到的悬浮液在室温下搅拌3小时。滴加另外的一份(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(1.222ml，7.68mmol)，该溶液在室温下再搅拌18小时。将反应混合物蒸发至干，得到白色固体状的粗产物(0.723 g)。将该粗产物溶于DCM中并滤除不溶物。将滤液蒸发至干，得到粗产物。将粗产物再次溶于DCM中并滤除更多的不溶物，得到4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(0.351g，44.2％)，其无需纯化即可使用。 
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ2.60-2.61(3H，m)，2.77(4H，t)，2.99(4H，s)，3.58(1H，s)，3.62(1H，s)，3.85(2H，d)，7.29-7.38(2H，m)，7.92-7.80(2H，m) 
MS：m/z249(MH+) 
采用实施例2中的方法制备用作原料的5-氨基-3-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯。 
实施例96 
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-4-(3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺 
按照实施例94中所述的方法制备N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-4-(3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺，但所用原料为在THF(5ml)中的4-(3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯(310mg，0.86mmol)、5-氨基-3-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(225mg，0.65mmol)和1M NaHMDS(2.59ml，2.59mmol)。粗产物经碱性反相制备HPLC纯化，使用含1％0.880氨的38-58％乙腈/水梯度洗脱。取各澄清的级分并蒸发，得到白色固体状的标题化合物(23mg，5.6％)； 
1H NMR(399.99MHz，CDCl3)δ1.09(6H，d)，2.17-2.28(2H，m)，2.22(3H，s)，2.56(2H，t)，2.81-2.90(4H，m)，3.48(2H，d)，3.68(6H，s)，6.22(1H，t)，6.28(2H，s)，6.56(1H，s)，6.78(2H，d)，7.68(2H，d0，8.86(1H，s)，9.65(1H，s).MS：m/z 464(MH+). 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper Echo Dosing，IC50 0.00054μM 
如下制备用作原料的4-(3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯： 
将异丙醇钛(IV)(0.598ml，2.00mmol)加至在乙醇(5ml)中的 4-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯(0.262g，1mmol)和多聚甲醛(0.120g，4.00mmol)中。在氮气气氛下将得到的溶液在60℃下搅拌30分钟。将其冷却至20℃，一次性加入硼氢化钠(0.095g，2.5mmol)。溶液在60℃下加热24小时。反应混合物用0.880氨(0.5ml)猝灭，过滤，用***(2x5ml)洗涤，蒸发有机萃取液。粗产物经硅胶柱层析纯化，用含0.1％氨的0-5％MeOH/DCM梯度洗脱。将各级分蒸发至干，得到油状物。将该油状物溶解于乙腈(20ml)，加入负载在聚合物上的异氰酸酯(1mmol/g，2g)，将悬浮液搅拌过夜。滤除树脂，将溶液蒸发至干，得到白色固体状的4-(3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯(0.310g，112％)。MS：m/z 278(MH+)。 
采用实施例2中的方法制备用作原料的5-氨基-3-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯。 
实施例97 
N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]-5-(3，4-二甲基哌嗪-1-基)噻吩-2-甲酰胺 
在80℃、氮气气氛下经4小时将2M三甲基铝的甲苯溶液(1.250ml，2.50mmol)滴加至搅拌着的5-(3，4-二甲基哌嗪-1-基)噻吩-2-甲酸乙酯(0.268g，1mmol)和5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-胺·盐酸盐(0.286g，1.00mmol)在甲苯(7.14ml)中的溶液中，随后在70℃下保持18小时。将乙酸乙酯(5mL)加至该反应混合物，随后加入酒石酸钠钾(5mL，20％水溶液)。加入更多乙酸乙酯(50mL)和水(25mL)，混合物经Celite硅藻土过滤。将滤液转移至分液漏斗，除去水层。用饱和盐水洗涤乙酸乙酯层，随后经硫酸镁干燥。过滤后，蒸发溶剂，得到黄色胶状物形式的粗产物。粗产物经制备LCMS纯化，使用极性渐减的水(含1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱剂。将含有所需化合物的各级分蒸发至干，得到白色固体状的标题化合物(0.036g，7.63％)。 1H NMR(500.13MHz，DMSO-d6)δ1.07(3H，d)，2.26-3.12(4H，m)，3.38-3.47(3H，m)，3.78(6H，s)，5.09(2H，s)，5.55(1H，s)，6.17(1H，d)，6.45(1H，s)，6.61(2H，d)，7.64(1H，s).MS：m/z472(MH+) 
平均n＝2，FGFR激酶分析-Caliper Echo Dosing，IC50 0.00046μM 
采用实施例12中的方法制备用作原料的5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-胺·盐酸盐。 
如下制备用作原料的5-(3，4-二甲基哌嗪-1-基)噻吩-2-甲酸乙酯： 
在20℃、氮气气氛下将乙酸钯(II)(0.112g，0.50mmol)加至5-溴噻吩-2-甲酸乙酯(0.571g，5mmol)、1，2-二甲基-哌嗪(1.175g，5mmol)、外消旋-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(0.311g，0.50mmol)和碳酸铯(2.281g，7.00mmol)在甲苯(50.0ml)中的混合物中。将得到的悬浮液在110℃下搅拌23小时。粗产物通过SCX柱进行离子交换层析纯化。将粗物质溶解于甲醇，随后加载在柱上。使用2M NH3/甲醇从柱中洗脱所需产物，将各纯级分蒸发至干，得到棕色油状的粗产物。将该物质进一步经硅胶柱层析纯化，用1-5％ MeOH/DCM梯度洗脱。将各纯级分蒸发至干，得到浅棕色固体状的5-(3，4-二甲基哌嗪-1-基)噻吩-2-甲酸乙酯(0.640g，47.7％)。 
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.11-1.13(3H，m)，1.33(3H，t)，2.24-2.29(1H，m)，2.33(3H，s)，2.37-2.44(1H，m)，2.73(1H，d)，2.82-2.87(1H，m)，3.08-3.14(1H，m)，3.36-3.40(1H，m)，3.43-3.48(1H，m)，4.28(2H，q)，6.01(1H，d)，7.54(1H，d) 
MS：m/z 269(MH+) 
实施例98 
4-(1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[2，1-c]吡嗪-2-基)-N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]苯甲酰胺 
在氮气气氛下经5分钟将2M三甲基铝的甲苯溶液(0.853ml，1.71mmol)滴加至搅拌着的5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-胺(0.170g，0.68mmol)和4-(1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[2，1-c]吡嗪-2-基) 苯甲酸甲酯(0.187g，0.68mmol)在甲苯(10ml)中的溶液中。将得到的溶液在室温下搅拌18小时。反应未完全，因此经5分钟再滴加三甲基铝(0.853ml，1.71mmol)，将溶液在60℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却并倾入丙酮(50ml)中，用潮湿的硫化钠猝灭，过滤并蒸发至干。粗产物经制备HPLC纯化，使用极性渐减的水(含1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱剂。将含所需化合物的各级分蒸发至干，得到白色固体状的标题化合物(0.105g，31.3％)。 
1H NMR(500.13MHz，DMSO-d6)δ1.21-1.26(1H，m)，1.30-1.33(1H，m)，1.53-1.57(1H，m)，1.63(1H，d)，1.65(1H，d)，1.76(1H，d)，1.98(1H，d)，1.98-2.03(1H，m)，2.22-2.27(1H，m)，2.55(1H，d)，2.79(1H，t)，2.83(2H，d)，3.68-3.70(1H，m)，3.78(7H，s)，5.10(2H，s)，5.67(1H，s)，6.46(1H，t)，6.61-6.62(2H，m)，6.97(2H，d)，7.84(2H，d)，10.20(1H，s)，11.15(1H，s).MS：m/z 492(MH+). 
平均n＝2，FGFR激酶分析-Caliper Echo Dosing，IC50 0.003μM 
如下制备用作原料的4-(1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[2，1-c]吡嗪-2-基)苯甲酸甲酯： 
2，3，4，6，7，8，9，9a-八氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪·二盐酸盐(5g)在甲醇(20ml)和水(10ml)中的溶液通过SCX柱进行离子交换层析纯化。使用7M NH3/MeOH从柱中洗脱所需产物，将各纯级分蒸发至干，得到黄色固体状的2，3，4，6，7，8，9，9a-八氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪(1.5224g，10.86mmol)。 
在氮气气氛下将4-碘苯甲酸甲酯(2.84g，10.86mmol)、碳酸铯(7.07g，21.71mmol)、2-乙酰基环己酮(0.286ml，2.17mmol)和碘化铜(I)(0.103g，0.54mmol)加至搅拌着的2，3，4，6，7，8，9，9a-八氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪(1.5224g，10.86mmol)在DMF(30ml)中的溶液中。将得到的悬浮液在90℃下搅拌20小时。将反应混合物蒸发至干。粗产物通过SCX柱进行离子交换层析纯化。用3.5M NH3/MeOH从柱中洗脱所需产物，将各级分蒸发至干，得到不纯的棕色胶状物形式的粗产物。粗产物经硅胶柱层析纯化，用5％MeOH(0.1％氨水)/DCM洗脱。将各纯 级分蒸发至干，得到橙色固体状的所需化合物(0.681g，22.87％)。 
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.29-1.33(1H，m)，1.26-1.40(1H，m)，1.62(1H，d)，1.64(1H，d)，1.65-1.68(1H，m)，1.69(1H，s)，1.80-1.82(1H，m)，2.04-2.10(2H，m)，2.32-2.39(1H，m)，2.61(1H，d)，2.89(2H，d)，3.01-3.08(1H，m)，3.58-3.63(1H，m)，3.70-3.75(1H，m)，3.86(3H，s)，6.83-6.87(2H，m)，7.89-7.93(2H，m).MS：m/z 275(MH+). 
实施例99 
4-(1-环丙基哌啶-4-基)-N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]苯甲酰胺 
在氮气气氛下用2M三甲基铝的甲苯溶液(1.250ml，2.50mmol)处理在甲苯(10ml)中的4-(1-环丙基哌啶-4-基)苯甲酸甲酯(0.259g，1mmol)、5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺(0.247g，1.00mmol)。反应混合物在60℃下加热18小时。将反应混合物冷却，用甲醇(40ml)猝灭反应，用2N HCl(1ml)酸化。粗反应混合物通过SCX柱进行离子交换层析纯化。用7M NH3/MeOH从柱中洗脱所需产物，将各级分蒸发至干。粗产物经硅胶柱层析纯化，用0-5％甲醇(含2.5M氨)/DCM梯度洗脱。将各纯级分蒸发至干，产物在DCM/***中结晶，得到白色固体状的标题化合物(0.170g，35.8％)。 
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ0.31-0.33(2H，m)，0.43-0.45(2H，m)，1.58-1.66(3H，m)，1.74(1H，d)，1.77(1H，s)，2.25-2.30(2H，m)，2.55(1H，d)，2.88(4H，s)，3.05(2H，d)，3.73(6H，s)，6.33(1H，t)，6.42(2H，d)，6.47(1H，s)，7.34(2H，d)，7.92(2H，d)，10.54(1H，s)，12.13(1H，s).MS：m/z 475(MH+). 
平均n＝3，FGFR激酶分析-Caliper Echo Dosing，IC50 0.00091μM 
如下制备用作原料的4-(1-环丙基哌啶-4-基)苯甲酸甲酯： 
将4-哌啶-4-基苯甲酸甲酯(1.279g，5mmol)溶解于THF(15ml)和甲醇(1ml)的混合物中。加入[(1-乙氧基环丙基)氧基]三甲基硅烷(2.001ml，10.00mmol)，随后加入乙酸(0.916ml，16.00mmol)。加入DCM(15.00ml)以助于溶解。经5分钟分批加入固体氰基硼氢化钠(0.471g，7.50mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌18小时。将反应混 合物冷却，用饱和氯化铵溶液(5ml)猝灭，用甲醇(20ml)稀释，通过用SCX柱进行离子交换层析部分纯化。使用7M NH3/MeOH将所需产物从柱中洗脱，将各纯级分蒸发至干，得到油状物。粗产物经硅胶柱层析纯化，用5％MeOH/DCM洗脱。将各纯级分蒸发至干，得到白色固体状的所需化合物(0.548g，42.3％)。 
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ0.42-0.50(4H，m)，1.60-1.65(2H，m)，1.70-1.75(1H，m)，1.80-1.85(2H，m)，2.25-2.32(2H，m)，2.55-2.61(1H，m)，3.15-3.18(2H，m)，3.89(3H，s)，7.27-7.30(2H，m)，7.94-7.97(2H，m).MS：m/z 260(MH+). 
如下制备4-哌啶-4-基苯甲酸甲酯： 
通过用SCX柱离子交换层析将4-(哌啶-4-基)苯甲酸甲酯·盐酸盐(5.0g，17mmol)转化为游离碱，使用7M NH3/MeOH将所需产物从柱中洗脱，将各纯级分蒸发至干，得到白色固体状的4-(哌啶-4-基)苯甲酸甲酯(4.20g，95％)。MS：m/z 260(MH+)。 
按照实施例2中所述的方法制备用作原料的5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺。 
实施例100 
N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]-4-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]苯甲酰胺 
在氮气气氛、20℃下经5分钟将2M三甲基铝的甲苯溶液(1.875ml，3.75mmol)滴加至搅拌着的4-((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯(0.394g，1.50mmol)和5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-胺(0.374g，1.5mmol)在甲苯(10ml)中的溶液中。将得到的溶液在60℃下搅拌5小时。将反应混合物冷却，通过用丙酮(100ml)稀释并分批加入过量的潮湿的硫化钠猝灭。将反应混合物搅拌60分钟。滤除得到的固体，用10％甲醇/DCM洗涤。蒸发滤液，得到粗产物。粗产物经硅胶柱层析纯化，用0-5％ MeOH(含2M氨)/DCM梯度洗脱。将各 纯级分蒸发至干，得到白色固体状的标题化合物(0.287g，41.1％)。 
1H NMR(500.13MHz，DMSO-d6)δ1.08(6H，d)，2.31(2H，t)，3.70-3.73(2H，m)，3.78(6H，s)，5.10(2H，s)，5.64(1H，s)，6.46(1H，t)，6.62(2H，d)，6.95-6.97(2H，m)，7.83-7.85(2H，m)，10.21(1H，s)，11.09(1H，s).MS：m/z 466(MH+). 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper Echo Dosing，IC50 0.0014μM 
如下制备用作原料的4-((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯： 
在氮气气氛下将(2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪(6.85g，60.00mmol)加至在温热至120℃的DMSO(40ml)中的4-氟苯甲酸乙酯(2.201ml，15mmol)中。将得到的溶液在120℃下搅拌20小时。将反应混合物冷却并蒸发溶剂。粗产物经硅胶柱层析纯化，用含1％880氨的0-10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱。将各纯级分蒸发至干，得到棕色油状的所需化合物(2.83g，71.9％)。 
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.15(6H，d)，1.37(3H，t)，2.38(1H，d)，2.41(1H，d)，2.96-3.04(2H，m)，3.65-3.69(2H，m)，4.33(2H，q)，6.84-6.87(2H，m)，7.89-7.93(2H，m).MS：m/z 263(MH+). 
如下制备5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-胺： 
将MP-碳酸酯(2.74mmol/g)(12.00g，32.88mmol)加至在甲醇(200ml)和水(20ml)中的5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-胺·盐酸盐(5g，17.50mmol)中。将得到的悬浮液在室温下搅拌18小时。过滤反应混合物，用10％MeOH/DCM洗涤MP-碳酸酯。蒸发至干，得到橙色蜡状固体形式的5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-胺(2.94g，67.5％) 
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ3.74(6H，s)，4.76(1H，s)，4.97(2H，s)，6.42(1H，t)，6.55(2H，d). 
采用实施例12中的方法制备用作原料的5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-胺·盐酸盐。 
实施例101 
N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]-4-(3，4-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺 
N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]-4-(3，4-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺按照实施例100的方法制备，但所用原料为4-(3，4-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯(0.394g，1.50mmol)、5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-胺(0.374g，1.5mmol)和2M三甲基铝的甲苯溶液(1.875ml，3.75mmol)。粗产物经硅胶柱层析纯化，用0-5％MeOH(含2M氨)/DCM梯度洗脱。将各纯级分蒸发至干，得到白色固体状的标题化合物(0.301g，43.1％)。 
1H NMR(500.13MHz，DMSO-d6)δ1.06-1.10(3H，m)，2.22-2.30(1H，m)，2.20-2.63(4H，m)，2.61-2.65(1H，m)，2.83-2.86(1H，m)，2.96-3.02(1H，m)，3.63-3.70(2H，m)，3.78(6H，s)，5.11(2H，s)，5.66(1H，s)，6.46(1H，t)，6.62(2H，d)，6.96-6.98(2H，m)，7.83-7.86(2H，m)，10.15(1H，s)，11.07(1H，s).MS：m/z 466(MH+). 
平均n＝2，FGFR激酶分析-Caliper Echo Dosing，IC50 0.021μM 
如下制备用作原料的4-(3，4-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯： 
将1，2-二甲基哌嗪(2.284g，20.00mmol)和4-氟苯甲酸乙酯(1.467ml，10mmol)溶解于DMA(12ml)并密封于微波管内。将反应混合物在微波反应器中加热至150℃并保持90分钟，冷却至室温。将反应混合物在150℃下再加热30分钟，冷却至室温。蒸发反应混合物，粗产物经硅胶柱层析纯化，用含0.1％0.880氨的5％MeOH/DCM洗脱。将各纯级分蒸发至干，得到无色蜡状固体形式的4-(3，4-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯(0.853g，32.5％)。 
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.14(3H，d)，1.37(3H，t)，2.20-2.25(1H，m)，2.33(3H，s)，2.34-2.41(1H，m)，2.62(1H，t)，2.87-2.91(1H，m)，2.99-3.05(1H，m)，3.57-3.62(1H，m)，3.65-3.70(1H，m)，4.33(2H，q)，6.83-6.87(2H，m)，7.90-7.94(2H，m).MS：m/z 263. 
采用实施例100中的方法制备用作原料的5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-胺。 
实施例102 
4-[5-[[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]氨基甲酰基]噻吩-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯 
在20℃、氮气气氛下将2M三甲基铝的甲苯溶液(1.250ml，2.50mmol)滴加至搅拌着的4-(5-(甲氧基羰基)噻吩-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.326g，1mmol)和5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺(0.247g，1.00mmol)在甲苯(7.14ml)中的溶液中。反应混合物在20℃下搅拌20小时。将温度升高至60℃，将反应混合物搅拌20小时，随后让其冷却。反应混合物用丙酮(10ml)稀释，用潮湿的硫化钠猝灭。将混合物搅拌30分钟，随后加入10％甲醇/DCM(10mL)，将该混合物再搅拌30分钟。过滤悬浮液，固体用10％甲醇/DCM(20mL)洗涤；蒸发合并的滤液，得到黄色泡沫。粗产物经硅胶柱层析纯化，用1-10％甲醇(含2M氨)/DCM梯度洗脱。将各纯级分蒸发至干，得到粗产物。粗产物通过制备HPLC进一步纯化，使用极性渐减的水(含1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱剂。将含有所需化合物的各级分蒸发至干，得到白色干膜形式的4-[5-[[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]氨基甲酰基]噻吩-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.272g，50.2％)。 
1H NMR(500.13MHz，DMSO-d6)δ1.46(9H，s)，2.89-2.90(6H，m)，3.22(4H，t)，3.52(4H，t)，3.75(6H，s)，6.18(1H，d)，6.27(1H，s)，6.34(1H，t)，6.42-6.42(2H，m)，7.72(1H，d)，9.81(1H，s)，11.71(1H，s)；MS：m/z 542(MH+) 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper Echo Dosing，IC50 0.028μM 
如下制备用作原料的4-(5-(甲氧基羰基)噻吩-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯： 
将2.0M(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷的***溶液(0.525ml，1.05mmol)滴加至搅拌着的5-[4-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]哌嗪-1-基]噻 吩-2-甲酸(0.312g，1mmol)在甲醇(2.000ml)中的溶液中，将混合物在环境温度下搅拌20小时。加入更多的2.0M(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷的***溶液(0.500ml，1.00mmol)，将混合物搅拌2小时。蒸发混合物，粗产物经硅胶柱层析纯化，用1-3％EtOAc/DCM梯度洗脱。将各纯级分蒸发至干，得到乳白色固体形式的所需化合物(0.141g，43.2％)。 
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.48(9H，s)，3.22(4H，t)，3.58(4H，t)，3.82(3H，s)，6.06(1H，d)，7.55(1H，d).MS：m/z 327(MH+) 
用作原料的5-[4-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]哌嗪-1-基]噻吩-2-甲酸可按照文献(Stokes，Elaine Sophie Elizabeth；Waring，MichaelJames；Gibson，Keith Hopkinson，Preparation of amides as inhibitors ofhistone deacetylase(作为组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的酰胺的制备)，WO2003/092686)中描述的方法制备。 
按照实施例2中所述的方法制备用作原料的5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺。 
实施例103 
N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺 
N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺按照实施例159中所述的方法制备，但所用原料为4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酸甲酯(0.25g，1.07mmol)、5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-胺(0.267g，1.07mmol)和2M三甲基铝的甲苯溶液(2.14ml，4.29mmol)。粗产物经硅胶柱层析纯化，用0-8％MeOH(含2.5M NH3)/DCM梯度洗脱。将各纯级分蒸发至干，重新溶解于DCM，与***研磨并蒸发至干，得到白色固体状的标题化合物(0.225g，46.5％)。 
1HNMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.69(1H，d)，1.73(2H，d)，1.77(1H，s)，1.95-2.02(2H，m)，2.21(3H，s)，2.88(2H，d)，3.76(6H，s)，5.09(2H，s)，5.62(1H，s)，6.45(1H，s)，6.60(2H，s)，7.41-7.42(2H，m)，7.89-7.91(2H，m)，10.85(1H，s)，11.58(1H，s).MS：m/z 451(MH+). 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper Echo Dosing，IC50 0.00094μM 
如下制备用作原料的4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酸甲酯： 
在氮气气氛下将水(0.4ml)、多聚甲醛(0.742g，24.71mmol)和乙酸(1.415ml，24.71mmol)加至搅拌着的4-哌啶-1-鎓基-4-基苯甲酸甲酯氯化物(1.58g，6.18mmol)在THF(40ml)中的悬浮液中。经10分钟分批加入氰基硼氢化钠(0.582g，9.27mmol)。将得到的混合物在60℃下搅拌18小时。将反应混合物蒸发至干并与水(30ml)和1M HCl(10ml)混合。溶液用乙酸乙酯(2x 25ml)洗涤，用固体碳酸钾碱化，并用乙酸乙酯(2x 25ml)萃取。用有机层饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到无色油状的纯4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酸甲酯(0.784g，54.4％)，该油状物静置后固化。 
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.62-1.71(2H，m)，1.72-1.74(2H，m)，1.95-2.02(2H，m)，2.21(3H，s)，2.54-2.59(1H，m)，2.88(2H，d)，3.85(3H，s)，7.39-7.42(2H，m)，7.88-7.91(2H，m).MS：m/z 234(MH+). 
实施例104 
4-(3，4，6，7，8，8a-六氢-1H-吡咯并[2，1-c]吡嗪-2-基)-N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]苯甲酰胺 
4-(3，4，6，7，8，8a-六氢-1H-吡咯并[2，1-c]吡嗪-2-基)-N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]苯甲酰胺按照实施例159中所述的方法制备，但所用原料为4-(3，4，6，7，8，8a-六氢-1H-吡咯并[2，1-c]吡嗪-2-基)苯甲酸甲酯(0.25g，0.96mmol)、5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-胺(0.239g，0.96mmol)和2M三甲基铝的甲苯溶液(1.2ml，2.4mmol)。粗产物经制备HPLC纯化，使用极性渐减的水(含1％NH3)和 MeCN的混合物作为洗脱剂。将含有所需化合物的各级分蒸发至干，得到白色固体状的标题化合物(0.124g，27％)。 
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.37-1.44(1H，m)，1.67-1.74(2H，m)，1.83-1.89(1H，m)，1.99-2.04(1H，m)，2.08(1H，q)，2.18-2.25(1H，m)，2.82-2.89(1H，m)，3.01-3.06(2H，m)，3.75(6H，s)，3.85(1H，d)，3.99-4.02(1H，m)，5.08(2H，s)，5.57(1H，s)，6.44(1H，s)，6.59-6.60(2H，m)，7.04(2H，d)，7.85(2H，d)，10.61(1H，s)，11.49(1H，s).MS：m/z478(MH+). 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper Echo Dosing，IC50 0.0013μM 
如下制备用作原料的4-(3，4，6，7，8，8a-六氢-1H-吡咯并[2，1-c]吡嗪-2-基)苯甲酸甲酯： 
在氮气气氛下将4-碘苯甲酸甲酯(2.076g，7.92mmol)、碳酸铯(5.16g，15.85mmol)、2-乙酰基环己酮(0.209ml，1.58mmol)和碘化铜(I)(0.075g，0.40mmol)加至搅拌着的1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪(1g，7.92mmol)在DMF(20ml)中的溶液中。将得到的悬浮液在90℃下搅拌20小时。将反应混合物蒸发至干并重新溶解于甲醇与水的混合物。粗产物通过SCX柱进行离子交换层析纯化。使用3.5M NH3/MeOH将所需产物从柱中洗脱，将各纯级分蒸发至干，得到棕色胶状的4-(3，4，6，7，8，8a-六氢-1H-吡咯并[2，1-c]吡嗪-2-基)苯甲酸甲酯(1.243g，60.2％)。 
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.33-1.43(1H，m)，1.57-1.79(3H，m)，1.81-1.89(1H，m)，1.99-2.03(1H，m)，2.07(1H，q)，2.16-2.23(1H，m)，2.56(1H，t)，2.83-2.95(2H，m)，3.00-3.05(2H，m)，3.06-3.09(1H，m)，3.75-3.78(3H，m)，3.86(1H，t)，3.98-4.01(1H，m)，6.98-7.02(2H，m)，7.77-7.80(2H，m).MS：m/z 261(MH+). 
实施例105 
5-(1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[2，1-c]吡嗪-2-基)-N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]吡嗪-2-甲酰胺 
在25℃下将2，3，4，6，7，8，9，9a-八氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪(477mg，3.40mmol)一次性加至在无水二甲基亚砜(1.70ml)中的5-氯 -N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]吡嗪-2-甲酰胺(659mg，1.70mmol)中。将得到的溶液在100℃下搅拌18小时。粗产物通过SCX柱进行离子交换层析纯化。使用7M NH3/MeOH将所需产物从柱中洗脱，得到不纯物质。浓缩的洗脱液经制备HPLC纯化，使用渐减的水(含1％甲酸)和MeCN的极性混合物作为洗脱剂。随后使样品通过碱性HPLC体系以得到游离碱。将含有所需化合物的各级分蒸发至干，得到乳白色固体形式的标题化合物(395mg，47％)。 
1H NMR(500.133MHz，DMSO)δ1.19-1.35(3H，m)，1.51-1.60(1H，m)，1.64(1H，t)，1.73-1.79(1H，m)，1.93-2.08(2H，m)，2.17-2.25(1H，m)，2.73(1H，dd)，2.81-2.93(6H，m)，3.13(1H，td)，3.73(6H，s)，4.28-4.33(1H，m)，4.37-4.42(1H，m)，6.32(1H，t)，6.38-6.41(3H，m)，8.26(1H，d)，8.70(1H，d)，9.59(1H，br s)，11.82(1H，br s).MS：m/z 492(MH+). 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper Echo Dosing，IC50 0.13μM 
如下制备用作原料的5-氯-N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]吡嗪-2-甲酰胺： 
在环境温度下将三甲基铝(2M甲苯溶液，9.64ml，19.28mmol)滴加至搅拌着的5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺(1.91g，7.71mmol)和5-氯吡嗪-2-甲酸甲酯(1.33g，7.71mmol)在无水甲苯(38.6ml)中的悬浮液中。随后在氮气气氛、环境温度下将所得溶液搅拌18小时。反应未完全，因此将温度升高至60℃，将反应混合物再搅拌3小时。反应混合物用甲醇(10ml)和HCl(2M水溶液)猝灭。用EtOAc(100ml)和水(250ml)稀释该混合物，用HCl(2N水溶液)酸化。除去有机层，水层进一步用EtOAc(2x100ml)萃取。合并的有机层用水(200ml)、盐水(200ml)洗涤，经硫酸镁干燥，减压浓缩。一旦浓缩后形成沉淀。过滤收集沉淀，用MeOH(10ml)洗涤并风干，得到黄色固体状的所需化合物(1.88g，63％)，其无需进一步纯化即可使用。 
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ2.88-2.89(4H，m)，3.73(6H，s)，6.33(1H，t)，6.43(2H，d)，6.49(1H，s)，8.93(1H，s)，9.09(1H，s)，10.44(1H，s)，12.31(1H，s).MS：m/z 388(MH+). 
实施例106 
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-5-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩-2-甲酰胺 
在20℃、氮气气氛下将2M三甲基铝的甲苯溶液(1.250ml，2.50mmol)滴加至搅拌着的5-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩-2-甲酸乙酯(0.254g，1mmol)和5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺(0.247g，1.00mmol)在甲苯(7.14ml)中的溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时，随后在65℃下加热24小时。将乙酸乙酯(5mL)加至反应混合物，随后加入酒石酸钠钾溶液(5mL，20％水溶液)。加入更多的乙酸乙酯(50mL)和水(25mL)，混合物经Celite硅藻土过滤。将滤液转移至分液漏斗并除去水层。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，随后经硫酸镁干燥。过滤后，蒸发溶剂，得到黄色固体形式的粗产物。粗产物经制备HPLC纯化，使用极性渐减的水(含1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱剂。将含有所需化合物的各级分蒸发至干，得到白色固体状的标题化合物(0.154g，33.8％)。 
1H NMR(500.13MHz，DMSO-d6，CD3CO2D)δ2.32(3H，d)，2.58(4H，t)，2.88(4H，s)，3.26(4H，t)，3.73(3H，s)，3.74(3H，s)，6.13(1H，d)，6.25(1H，s)，6.32(1H，d)，6.40(2H，d)，7.68-7.69(1H，m)；MS：m/z 456(MH+) 
平均n＝2，FGFR激酶分析-Caliper Echo Dosing，IC50 0.001μM 
如下制备用作原料的5-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩-2-甲酸乙酯： 
在20℃、氮气气氛下将乙酸钯(II)(0.225g，1.00mmol)加至在甲苯(100ml)中的5-溴噻吩-2-甲酸乙酯(2.351g，10mmol)、1-甲基哌嗪(1.331ml，12.00mmol)、外消旋-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(0.623g，1.00mmol)和碳酸铯(4.56g，14.00mmol)。将得到的悬浮液在110℃下搅拌23小时。混合物经Celite硅藻土过滤并将滤液蒸发至干，得到棕色油状物。粗产物通过SCX柱进行离子交换层析纯化。使用7MNH3/MeOH将所需产物从柱中洗脱，将各纯级分蒸发至干，得到棕色胶状物形式的粗产物。该物质进一步经硅胶柱层析纯化，用0-3％甲醇 /DCM梯度洗脱。将各纯级分蒸发至干，得到橙色油状的所需化合物(1.380g，54.3％)。 
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.33(3H，t)，2.34(3H，s)，2.54(4H，t)，3.28(4H，t)，4.28(2H，q)，6.02(1H，d)，7.55(1H，d)；MS：m/z 255(MH+) 
按照实施例2中所述的方法制备用作原料的5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺。 
实施例107 
N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]-5-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩-2-甲酰胺 
在20℃、氮气气氛下将2M三甲基铝的甲苯溶液(1.250ml，2.50mmol)滴加至搅拌着的5-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩-2-甲酸乙酯(0.254g，1mmol)和5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-胺·盐酸盐(0.286g，1.00mmol)在甲苯(7.14ml)中的溶液中。反应混合物在室温下搅拌18小时，随后在65℃下加热6小时。将乙酸乙酯(5mL)加至反应混合物，随后加入酒石酸钠钾溶液(5mL，20％水溶液)。加入更多的乙酸乙酯(50mL)和水(25mL)，混合物经Celite硅藻土过滤。将滤液转移至分液漏斗并除去水层。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，随后经硫酸镁干燥。过滤后，蒸发溶剂，得到黄色固体形式的粗产物。粗产物经制备HPLC纯化，使用极性渐减的水(含1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱剂。将含有所需化合物的各级分蒸发至干，得到白色固体状的标题化合物(0.147g，32.1％)。 
1H NMR(500.13MHz，DMSO-d6，CD3CO2D)δ2.29(3H，s)，2.53-2.55(4H，m)，3.25-3.28(4H，m)，3.77(6H，s)，5.09(2H，s)，5.63(1H，s)，6.16(1H，d)，6.45(1H，t)，6.60(2H，d)，7.64(1H，d)；MS：m/z 458(MH+) 
平均n＝2，FGFR激酶分析-Caliper Echo Dosing，IC50 0.0011μM 
按照实施例106中所述的方法制备用作原料的5-(4-甲基哌嗪-1- 基)噻吩-2-甲酸乙酯。 
采用实施例12中的方法制备用作原料的5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-胺·盐酸盐。 
实施例108 
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-5-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)吡嗪-2-甲酰胺 
在25℃下将2，2-二甲基哌嗪(343mg，3.00mmol)一次性加至在无水二甲基亚砜(1.00ml)中的5-氯-N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]吡嗪-2-甲酰胺(388mg，1mmol)。将得到的溶液在100℃下搅拌18小时。粗产物通过SCX柱进行离子交换层析纯化，使用7MNH3/MeOH将所需产物从柱中洗脱，得到不纯物质。浓缩的洗脱液经制备HPLC纯化，使用极性渐减的水(含1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱剂。将含有所需化合物的各级分蒸发至干，得到黄色固体状的标题化合物(217mg，47％)。 
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.06(6H，s)，2.04(1H，s)，2.82-2.88(6H，m)，3.51(2H，s)，3.65(2H，t)，3.72(6H，s)，6.33(1H，t)，6.42(2H，d)，6.46(1H，s)，8.32(1H，s)，8.66(1H，s)，9.71(1H，s)，12.17(1H，s).MS：m/z 466(MH+). 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper Echo Dosing，IC50 0.002μM 
按照实施例105中所示的方法制备5-氯-N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]吡嗪-2-甲酰胺。 
实施例109 
5-(4-环丙基哌嗪-1-基)-N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]吡嗪-2-甲酰胺 
在25℃下将5-氯-N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]吡嗪-2-甲酰胺(390mg，1.00mmol)一次性加至在无水二甲基亚砜 (1.00ml)中的1-环丙基哌嗪、2HCl(398mg，2.00mmol)和N-乙基-N-丙烷-2-基丙烷-2-胺(0.52ml，3.00mmol)中。将得到的溶液在100℃下搅拌18小时。粗产物通过SCX柱进行离子交换层析纯化。使用7MNH3/MeOH将所需产物从柱中洗脱，得到不纯物质。浓缩的洗脱液经硅胶柱层析纯化，用0-10％MeOH(含7M NH3)/DCM梯度洗脱。将含所需产物的各级分蒸发至干，得到黄色固体。将该固体置于DCM中并与Et2O研磨，得到固体，过滤收集该固体，真空干燥，得到黄色固体状的标题化合物(130mg，27％)。 
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ0.38-0.40(2H，m)，0.45-0.49(2H，m)，1.66-1.70(1H，m)，2.66(4H，t)，3.71(4H，t)，3.75(6H，s)，5.08(2H，s)，5.84(1H，s)，6.45(1H，s)，6.59(2H，s)，8.33(1H，s)，8.72(1H，s)，10.80(1H，s)，11.35(1H，s).MS：m/z 480(MH+). 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper Echo Dosing，IC50 0.003μM 
如下制备用作原料的5-氯-N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]吡嗪-2-甲酰胺： 
在环境温度下将三甲基铝(2M的甲苯溶液，7.44ml，14.88mmol)滴加至搅拌着的5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-胺·盐酸盐(1.70g，5.95mmol)和5-氯吡嗪-2-甲酸甲酯(1.03g，5.95mmol)在无水甲苯(29.8ml)中的悬浮液中。随后在氮气气氛、环境温度下将得到的溶液搅拌18小时。反应混合物用甲醇(5ml)和HCl(2M水溶液)猝灭，用水(200ml)稀释并用EtOAc(3x150ml)萃取。有机相经水(200ml)、盐水(200ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。蒸发后，形成沉淀，过滤收集该沉淀，用MeOH(20ml)洗涤并风干，得到橙色固体状的所需化合物(1.65g，71％)，其无需进一步纯化即可使用。 
1H NMR(500.13MHz，DMSO-d6，373K)δ3.78(6H，s)，5.12(2H，s)，5.94(1H，s)，6.46(1H，s)，6.62(2H，s)，8.87(1H，s)，9.09(1H，s)，10.99(1H，s)，11.24(1H，s).MS：m/z 390(MH+) 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper Echo Dosing，IC50 0.060μM 
实施例110 
N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]-4-[(3R，5S)-3，4，5-三甲基哌嗪-1-基]苯甲酰胺 
N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]-4-[(3R，5S)-3，4，5-三甲基哌嗪-1-基]苯甲酰胺按照实施例100的方法制备，但所用原料为4-((3R，5S)-3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯(0.276g，1.00mmol)和5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-胺(0.249g，1mmol)和2M三甲基铝的甲苯溶液(1.25ml，2.5mmol)。粗产物经制备HPLC纯化，使用极性渐减的水(含1％ NH3)和MeCN的混合物作为洗脱剂。将含有所需化合物的各级分蒸发至干，得到白色固体状的标题化合物(0.027g，5.63％)。 
1HNMR(500.133MHz，DMSO-d6+CD3COOD)δ：1.13(6H，d)，2.31(3H，s)，2.60-2.68(2H，m)，3.19(2H，s)，3.70(1H，s)，3.65(6H，s)，5.08(2H，s)，5.68(1H，s)，6.40-6.44(1H，m)，6.58(2H，s)，6.97(2H，d)，7.82(2H，d).MS：m/z 480(MH+). 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper Echo Dosing，IC50 0.00068μM 
如下制备用作原料的4-((3R，5S)-3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯： 
在氮气气氛下经45分钟将异丙醇钛(IV)(2.99ml，10.00mmol)加至在温热至60℃的乙醇(25ml)中的4-((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯(1.312g，5.00mmol)和甲醛(0.601g，20.00mmol)中。将得到的溶液冷却至20℃，一次性加入硼氢化钠(0.473g，12.50mmol)，将悬浮液在60℃下搅拌18小时。用氨(2ml)猝灭反应。滤除固体并用10％MeOH/DCM(2x50ml)洗涤。将有机层蒸发至干，粗产物经硅胶柱层析纯化，用含0.1％氨的0-5％MeOH/DCM梯度洗脱。将各级分蒸发至干，得到油状物。该油状物经制备HPLC纯化，使用极性渐减的水(含1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱剂。将含有所需化合物的各级分蒸发至干，得到白色结晶固体状的所需化合物(0.320g，23.16％)。 
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.11(6H，d)，1.29(3H，t)，2.24(3H，s)，2.25-2.30(2H，m)，2.59(1H，d)，2.62(1H，d)，3.53-3.57(2H，m)，4.26(2H，q)，6.75-6.79(2H，m)，7.82-7.86(2H，m).MS：m/z 277(MH+). 
采用实施例100中的方法制备用作原料的5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-胺。 
实施例111 
N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]-4-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺 
在20℃、氮气气氛下经5分钟将2M三甲基铝的甲苯溶液(0.691ml，1.38mmol)滴加至搅拌着的4-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯(145mg，0.55mmol)和5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-胺(138mg，0.55mmol)在甲苯(5ml)中的溶液中。将得到的溶液在20℃下搅拌24小时。用丙酮(25ml)稀释并加入过量的潮湿的硫化钠。将混合物搅拌1小时并滤除固体。固体用10％MeOH/DCM洗涤，将合并有机层蒸发至干。粗产物经制备HPLC纯化，使用极性渐减的水(含1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱剂。将含有所需化合物的各级分蒸发至干，得到无色胶状物形式的标题化合物(27.0mg，10.49％)。 
1HNMR(500.13MHz，DMSO-d6373K)δ：1.11(6H，s)，2.85-2.91(2H，m)，3.03(2H，s)，3.18-3.22(2H，m)，3.78(6H，s)，5.09(2H，s)，5.62(1H，s)，6.44(1H，t)，6.60(2H，s)，6.92(2H，d)，7.82(2H，d)，10.19(1H，s)，11.12(1H，s).MS：m/z 466(MH+). 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper Echo Dosing，IC50 0.00076μM 
如下制备用作原料的4-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯： 
将4-氟苯甲酸乙酯(0.151ml，1mmol)、2，2-二甲基哌嗪(0.137g，1.20mmol)和N-乙基-N-丙烷-2-基丙烷-2-胺(0.349ml，2.00mmol)溶解于DMA(2ml)并密封在微波管内。将反应混合物在微波反应器中加热 至200℃并保持4小时，冷却至室温。粗混合物通过SCX柱进行离子交换层析纯化。使用3.5M氨/甲醇将所需产物从柱中洗脱，将各级分蒸发至干，得到油状物。粗产物经硅胶柱层析纯化，用0-10％ MeOH(含2M氨)/DCM梯度洗脱。将各纯级分蒸发至干，得到白色固体状的4-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯(0.145g，55.3％)。 
1HNMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.15(6H，d)，1.37(3H，t)，2.38(1H，d)，2.41(1H，d)，2.96-3.04(2H，m)，3.65-3.69(2H，m)，4.33(2H，q)，6.84-6.87(2H，m)，7.89-7.93(2H，m).MS：m/z266(MH+). 
采用实施例100中的方法制备用作原料的5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-胺。 
实施例112 
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-5-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]吡嗪-2-甲酰胺 
在25℃下将(2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪(228mg，2.00mmol)一次性加至在无水二甲基亚砜(1.00ml)中的5-氯-N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]吡嗪-2-甲酰胺(388mg，1.00mmol)中。将得到的溶液在100℃下搅拌18小时。粗产物通过SCX柱进行离子交换层析纯化。使用7M NH3/MeOH将所需产物从柱中洗脱，得到不纯物质。浓缩的洗脱液经制备HPLC纯化，使用极性渐减的水(含1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱剂。将含有所需化合物的各级分蒸发至干，得到乳白色固体形式的标题化合物(164mg，35％)。 
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.05-1.06(6H，d)，2.43-2.50(2H，m)，2.72-2.78(2H，m)，2.88(4H，s)，3.72(6H，s)，4.39(2H，d)，6.33(1H，t)，6.42(2H，d)，6.46(1H，s)，8.34(1H，d)，8.69(1H，d)，9.73(1H，s)，12.18(1H，s)，没观察到NH.MS：m/z 466(MH+). 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper Echo Dosing，IC50 0.0017μM 
按照实施例105中所述的方法制备5-氯-N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]吡嗪-2-甲酰胺。 
实施例113 
5-(4-环丙基哌嗪-1-基)-N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]吡嗪-2-甲酰胺 
在25℃下将5-氯-N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]吡嗪-2-甲酰胺(388mg，1.00mmol)一次性加至在无水二甲基亚砜(1.00ml)中的1-环丙基哌嗪·二盐酸盐(398mg，2.00mmol)和N-乙基-N-丙烷-2-基丙烷-2-胺(0.52ml，3.00mmol)中。将得到的溶液在100℃下搅拌18小时。粗产物通过SCX柱进行离子交换层析纯化。使用7MNH3/MeOH将所需产物从柱中洗脱，得到不纯物质。浓缩的洗脱液经制备HPLC纯化，使用极性渐减的水(含1％ NH3)和MeCN的混合物作为洗脱剂。将含有所需化合物的各级分蒸发至干，得到乳白色固体形式的标题化合物(45mg，9％)。 
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ0.39(2H，t)，0.46-0.48(2H，m)，1.67-1.70(1H，m)，2.66(4H，q)，2.88(4H，s)，3.69-3.72(4H，m)，3.72(6H，s)，6.33(1H，t)，6.42(2H，d)，6.46(1H，s)，8.35(1H，d)，8.71(1H，d)，9.76(1H，s)，12.18(1H，s).MS：m/z 478(MH+). 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper Echo Dosing，IC50 0.0023μM 
按照实施例105中所示的方法制备5-氯-N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]吡嗪-2-甲酰胺。 
实施例114 
5-(3，4，6，7，8，8a-六氢-1H-吡咯并[2，1-c]吡嗪-2-基)-N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]吡嗪-2-甲酰胺 
在25℃下将1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪(429mg，3.40mmol)一次性加至在无水二甲基亚砜(1.70ml)中的5-氯-N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]吡嗪-2-甲酰胺(659mg，1.70mmol) 中。将得到的溶液在100℃下搅拌18小时。粗产物通过SCX柱进行离子交换层析纯化，使用7M NH3/MeOH将所需产物从柱中洗脱，得到不纯物质。浓缩的洗脱液经制备HPLC纯化，使用极性渐减的水(含1％TFA)和MeCN的混合物作为洗脱剂。随后使该物质通过碱性HPLC，得到游离碱。将含有所需化合物的各级分蒸发至干，得到乳白色固体形式的标题化合物(438mg，54％)。 
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.35-1.45(1H，m)，1.63-1.80(2H，m)，1.82-1.91(1H，m)，1.93-2.01(1H，m)，2.09(1H，q)，2.16-2.20(1H，m)，2.70-2.76(1H，m)，2.88(4H，s)，3.04-3.11(3H，m)，3.72(6H，s)，4.47(1H，d)，4.63(1H，d)，6.33(1H，t)，6.42(2H，d)，6.47(1H，s)，8.36(1H，d)，8.71(1H，d)，9.76(1H，s)，12.18(1H，s).MS：m/z 478(MH+). 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper Echo Dosing，IC50 0.0016μM 
按照实施例105中所述的方法制备5-氯-N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]吡嗪-2-甲酰胺。 
实施例115 
5-(1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[2，1-c]吡嗪-2-基)-N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]吡嗪-2-甲酰胺 
在25℃下将5-氯-N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]吡嗪-2-甲酰胺(585mg，1.50mmol)一次性加至在无水二甲基亚砜(1.50ml)中的2，3，4，6，7，8，9，9a-八氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪·盐酸盐(530mg，3.00mmol)和N-乙基-N-丙烷-2-基丙烷-2-胺(1.04ml，6.00mmol)中。将得到的溶液在100℃下搅拌18小时。粗产物通过SCX柱进行离子交换层析纯化。使用7M NH3/MeOH将所需产物从柱中洗脱，得到不纯物质。浓缩的洗脱液经制备HPLC纯化，使用极性渐减的水(含1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱剂。将含有所需化合物的各级分蒸发至干，得到乳白色固体形式的标题化合物(302mg，41％)。 
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.21-1.29(2H，m)，1.49-1.67(1H，m)，1.60-1.64(2H，m)，1.74(1H，d)，1.90(1H，t)，1.93-2.00(1H，m)，2.10-2.17(1H，m)，2.67-2.73(1H，m)，2.82(2H，d)，3.06-3.13(1H，m)，3.75(6H，s)，4.38(1H，d)，4.46(1H，d)，5.08(2H，s)，5.84(1H，s)，6.44(1H，s)，6.59(2H，d)，8.34(1H，s)，8.71(1H，s)，10.79(1H，s)，11.35(1H，s).MS：m/z 494(MH+). 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper Echo Dosing，IC50 0.0023μM 
按照实施例109中描述的方法制备5-氯-N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]吡嗪-2-甲酰胺。 
实施例116 
4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]苯甲酰胺 
按照实施例100中所述的方法制备4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]苯甲酰胺，原料为4-(4-环丙基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯(0.329g，1.2mmol)、5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-胺·盐酸盐(0.343g，1.20mmol)和2M三甲基铝的甲苯溶液(1.500ml，3.00mmol)。粗产物经制备HPLC纯化，使用极性渐减的水(含1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱剂。将含有所需化合物的各级分蒸发至干，得到白色固体状的标题化合物(0.022g，3.84％)。 
1H NMR(500.13MHz，DMSOd6)δ0.34-0.40(2H，m)，0.45-0.50(2H，m)，1.67-1.75(1H，m)，2.67-2.73(4H，m)，3.24-3.32(4H，m)，3.78(6H，s)，5.08(2H，s)，5.68(1H，s)，6.42-6.46(1H，m)，6.58-6.61(2H，m)，6.95(2H，d)，7.83(2H，d)，10.30(1H，s)，11.01(1H，s).MS：m/z 478(MH+). 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper Echo Dosing，IC50 0.00093μM 
用作原料的4-(4-环丙基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯按照用于制备4-((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯(实施例100)的方法制备，原料为在DMSO(15ml)中的4-氟苯甲酸乙酯(0.880ml，6mmol)和1-环丙基哌嗪(1.666g，13.20mmol)。粗产物经硅胶柱层析纯化，用0-8％ MeOH(含2.5M氨)/DCM梯度洗脱。将各纯级分蒸发至干，得到米色固体形式的所需化合物(1.405g，85％)。 
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ0.43-0.52(4H，m)，1.34-1.39(3H，m)，1.63-1.68(1H，m)，2.75(4H，t)，3.29(4H，t)，4.32(2H，q)，6.84-6.88(2H，m)，7.90-7.97(2H，m).MS：m/z275(MH+). 
如下制备用作原料的1-环丙基哌嗪： 
将1-环丙基哌嗪·二盐酸盐(1.493g，7.5mmol)溶解于水(5.00ml)和甲醇(5.00ml)，通过用SCX柱进行离子交换层析转化为其游离碱。使用3.5M氨/甲醇将所需产物从柱中洗脱，将各纯级分蒸发至干，得到油状的1-环丙基哌嗪(0.796g，84％)。 
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ0.31-0.39(4H，m)，1.51-1.56(1H，m)，1.63-1.67(1H，m)，2.51(4H，s)，2.77(4H，t). 
1-环丙基哌嗪·二盐酸盐如下制备： 
将4.0M HCl/二噁烷(42.7ml，170.78mmol)加至搅拌着的4-环丙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(7.73g，34.16mmol)在甲醇(50.0ml)和乙酸乙酯(200ml)的混合物中的溶液中。在氮气气氛下将得到的悬浮液在室温下搅拌24小时。滤除白色固体，得到1-环丙基哌嗪·二盐酸盐(6.30g，93％)。 
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ0.73-0.86(2H，m)，1.07-1.18(2H，m)，2.85-2.99(1H，m)，3.30-3.40(4H，m)，3.52-3.65(4H，m)，9.89(2H，s)，11.99(1H，s). 
4-环丙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯如下制备： 
在20℃下用氰基硼氢化钠(4.71g，75.00mmol)处理哌嗪-1-甲酸叔丁酯(9.31g，50mmol)、[(1-乙氧基环丙基)氧基]三甲基硅烷(20.11ml，100.00mmol)和乙酸(14.31ml，250.00mmol)在四氢呋喃(100ml)和甲醇(10ml)中的溶液。将得到的溶液在60℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却，过滤并蒸发至干。加入1N HCl(40ml)和水(60ml)，用乙 酸乙酯(3x50ml)萃取该溶液。用固体碳酸钾将水层酸化为pH10，用乙酸乙酯(4x50ml)萃取。用饱和氯化钠溶液(50ml)处理有机萃取液，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干，得到白色蜡状固体形式的4-环丙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(7.73g，68.3％)。 
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ0.33-0.40(4H，m)，1.39(9H，s)，1.52-1.55(1H，m)，2.48(4H，t)，3.31(4H，t). 
采用实施例12中的方法制备用作原料的5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-胺·盐酸盐。 
实施例117 
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-4-(4-甲基-4-氧化(oxido)哌嗪-4-鎓-1-基)苯甲酰胺 
在环境温度下将3-氯过氧苯甲酸(129mg，0.53mmol)一次性加至在丙酮(15ml)中的N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(225mg，0.50mmol)中。将得到的溶液在环境温度下搅拌2小时。在硅胶上浓缩该反应混合物，粗产物经硅胶柱层析纯化，用0-10％MeOH(含7M NH3)/DCM至100％甲醇梯度洗脱。残余物通过用SCX柱进行离子交换层析进一步纯化。使用7MNH3/MeOH将所需产物从柱中洗脱，蒸发至干，得到乳白色固体形式的标题化合物(183mg，79％)。 
1H NMR(700.034MHz，DMSO)δ2.85(4H，s)，2.94(2H，d)，3.09(3H，s)，3.44(2H，td)，3.53(2H，td)，3.65(2H，d)，3.70(6H，s)，6.31(1H，t)，6.37(1H，s)，6.40(2H，d)，7.00(2H，d)，7.90(2H，d)，10.37(1H，s)，12.00(1H，s).MS：m/z 466(MH+) 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper Echo Dosing，IC50 0.0013μM 
按照实施例10中描述的方法制备N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺。 
实施例118 
4-(4-环丁基哌嗪-1-基)-N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]苯甲酰胺 
4-(4-环丁基哌嗪-1-基)-N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]苯甲酰胺按照实施例100中所述的方法制备，原料为5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-胺(0.173g，0.69mmol)、4-(4-环丁基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯(0.2g，0.69mmol)和2M三甲基铝的甲苯溶液(1.387ml，2.77mmol)，在室温下在甲苯(10ml)中反应20小时。将反应混合物倾入丙酮(20ml)，用过量的潮湿的氯化钠猝灭，过滤并蒸发，得到黄色固体。加入乙腈(10ml)并过滤，得到白色固体状的标题化合物(0.079g，23.17％)。 
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.63-1.66(1H，m)，1.67-1.70(1H，m)，1.78-1.89(2H，m)，1.97-2.03(2H，m)，2.38(4H，t)，2.75(1H，t)，3.75(6H，s)，5.08(2H，s)，5.58(1H，s)，6.45(1H，s)，6.60-6.60(2H，m)，7.01(2H，d)，7.86(2H，d)，10.61(1H，s)，11.49(1H，s).MS：m/z 492(MH+). 
平均n＝2，FGFR激酶分析-Caliper Echo Dosing，IC50 0.0011μM 
如下制备用作原料的4-(4-环丁基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯： 
在氮气气氛下将4-氟苯甲酸乙酯(0.753g，4.48mmol)加至1-环丁基哌嗪(0.571g，4.07mmol)和碳酸钾(0.563g，4.07mmol)在DMSO(8ml)中的溶液中。将得到的溶液在100℃下搅拌18小时，蒸发至干。残余物与***研磨，过滤，蒸发，粗产物经硅胶柱层析纯化，用0-2.5％2.5N MeOH/DCM梯度洗脱。将各纯级分蒸发至干，得到白色固体状的4-(4-环丁基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯(0.387g，32.9％)。 
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.28-1.32(3H，t)，1.62-1.70(2H，m)，1.77-1.88(2H，m)，1.95-2.04(2H，m)，2.35-2.39(4H，t)，2.70-2.78(1H，m)，3.28-3.32(4H，t)，4.22-4.27(2H，m)，6.96-6.98(2H，d)，7.66-7.80(2H，d).MS：m/z 289(MH+). 
如下制备用作原料的1-环丁基哌嗪： 
在氮气气氛下将水(0.15ml)、环丁酮(1g，14.27mmol)和乙酸(1.742ml，30.44mmol)加至搅拌着的哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.772g，9.51mmol)在THF(20ml)中的溶液中。经10分钟分批加入氰基硼氢化钠(0.897g，14.27mmol)。将得到的混合物在60℃下搅拌20小时。将反应混合物蒸发至干并与水(40ml)和1M HCl(15ml)混合。该溶液用EtOAc(2x25ml)洗涤，用固体K2CO3碱化并用EtOAc(2x15ml)萃取。用饱和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到无色油状的纯4-环丁基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.155g，50.5％)。 
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.40(9H，s)，1.62-1.65(2H，m)，1.75-1.80(2H，m)，1.92-1.98(2H，m)，2.17(4H，t)，2.68(1H，t)，3.28-3.30(4H，s). 
用4M HCl/二噁烷溶液(1.669ml，48.07mmol)处理4-环丁基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.1553g，4.81mmol)在乙酸乙酯(10ml)和甲醇(10.00ml)中的溶液并在室温、氮气气氛下搅拌40小时。反应未完全，因此加入4M HCl/二噁烷溶液(10mL)，该溶液在室温下再搅拌2小时。将反应混合物蒸发至干，得到固体。粗产物通过SCX柱进行离子交换层析纯化，使用3.5M NH3/MeOH将所需产物从柱中洗脱，将各纯级分蒸发至干，得到黄色油状的1-环丁基哌嗪(0.571g，85％)。 
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.64(2H，s)，1.74-1.75(2H，m)，1.92(2H，s)，2.14(4H，s)，2.63-2.66(4H，m)，3.18(1H，s). 
实施例119 
2-(1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[2，1-c]吡嗪-2-基)-N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]嘧啶-5-甲酰胺 
在25℃下将三甲基铝(2M的甲苯溶液，2.15ml，4.30mmol)滴加至搅拌着的5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-胺·盐酸盐(491mg，1.72mmol)和2-(1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[2，1-c]吡嗪-2-基)嘧啶-5-甲酸甲酯(475mg，1.72mmol)在甲苯(8.6ml)中的悬浮液中。得到的溶液在环境温度下搅拌18小时，随后在60℃下搅拌2小时。用甲醇(20ml)小心猝灭该反应混合物并用HCl(2N水溶液，直到得到自由搅拌 的溶液)处理。粗产物通过SCX柱进行离子交换层析纯化。使用7MNH3/MeOH将所需产物从柱中洗脱并蒸发至干，得到粗产物。该不纯物经制备HPLC纯化，使用极性渐减的水(含0.1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱剂。将含有所需化合物的各级分蒸发至干，得到固体状的标题化合物(361mg，43％)。 
1H NMR(500.13MHz，DMSO-d6，373K)δ1.21-1.27(1H，m)，1.28-1.35(1H，m)，1.52-1.59(1H，m)，1.59-1.64(2H，m)，1.76(1H，d)，1.85-1.91(1H，m)，1.98-2.03(1H，m)，2.10-2.15(1H，m)，2.68-2.73(1H，m)，2.80-2.84(2H，m)，3.08-3.13(1H，m)，3.78(6H，s)，4.57-4.61(1H，m)，4.67-4.71(1H，m)，5.11(2H，s)，5.70(1H，s)，6.46(1H，t)，6.62(2H，d)，8.86(2H，s)，10.30(1H，s)，11.30(1H，s).MS：m/z 494(MH+). 
平均n＝2，FGFR激酶分析-Caliper Echo Dosing，IC50 0.0033μM 
按照实施例127中描述的方法制备2-(1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[2，1-c]吡嗪-2-基)嘧啶-5-甲酸甲酯。 
按照实施例12中描述的方法制备5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-胺·盐酸盐。 
实施例120 
5-(3，4，6，7，8，8a-六氢-1H-吡咯并[2，1-c]吡嗪-2-基)-N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]噻吩-2-甲酰胺 
在20℃、氮气气氛下将2M三甲基铝的甲苯溶液(1.525ml，3.05mmol)滴加至搅拌着的5-(3，4，6，7，8，8a-六氢-1H-吡咯并[2，1-c]吡嗪-2-基)噻吩-2-甲酸乙酯(0.342g，1.22mmol)和5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺(0.302g，1.22mmol)在甲苯(8.71ml)中的溶液中。反应混合物在环境温度下搅拌18小时，随后在65℃下搅拌加热20小时。往该反应混合物中小心加入乙酸乙酯(5mL)，随后加入酒石酸钠钾溶液(5mL，20％水溶液)。加入更多的乙酸乙酯(50mL)和水(25mL)，混合物经Celite硅藻土过滤。将滤液转移至分液漏斗并除去水层。用饱和盐水洗涤乙酸乙酯层，随后经硫酸镁干燥。过滤后，蒸发溶剂，得 到640mg黄色胶状物形式的粗产物。粗产物经制备HPLC纯化，使用极性渐减的水(含1％TFA)和MeCN的混合物作为洗脱剂。将含有所需化合物的各级分蒸发至干，得到所述产物的TFA盐。将其溶解于甲醇并通过用SCX2柱进行离子交换层析纯化。使用2M NH3/甲醇将所需产物从柱中洗脱，将各纯级分蒸发至干，随后与乙腈研磨，得到固体状的标题化合物(0.174g，29.6％)。 
1H NMR(500.13MHz，DMSO-d6，CD3CO2D)δ1.41-1.43(1H，m)，1.73-1.78(2H，m)，1.87-1.91(2H，m)，2.16-2.23(2H，m)，2.34-2.38(1H，m)，2.68-2.72(1H，m)，2.89(4H，s)，3.00-3.08(3H，m)，3.50-3.53(1H，m)，3.66-3.69(1H，m)，3.74(6H，d)，6.12(1H，d)，6.25(1H，s)，6.33(1H，t)，6.41(2H，d)，7.70(1H，t)；MS：m/z 482(MH+) 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper Echo Dosing，IC50 0.00098μM 
如下制备用作原料的5-(3，4，6，7，8，8a-六氢-1H-吡咯并[2，1-c]吡嗪-2-基)噻吩-2-甲酸乙酯： 
在20℃、氮气气氛下将乙酸钯(II)(0.112g，0.50mmol)加至在甲苯(50.0ml)中的5-溴噻吩-2-甲酸乙酯(1.175g，5mmol)、1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪(0.631g，5.00mmol)、外消旋-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(0.311g，0.50mmol)和碳酸铯(2.281g，7.00mmol)。将得到的悬浮液在110℃下搅拌23小时。混合物经Celite硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤并将滤液蒸发至干，得到棕色油状物。粗产物通过用SCX2柱进行离子交换层析纯化。将粗物质溶解于甲醇，随后加载于柱上。使用2M NH3/甲醇将所需产物从柱中洗脱，将各纯级分蒸发至干，得到棕色固体状的粗产物。该物质进一步经硅胶柱层析纯化，用0-4％MeOH/DCM梯度洗脱。将各纯级分蒸发至干，得到白色固体状的所需化合物(0.727g，51.9％)。 
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.33(3H，t)，1.43-1.53(1H，m)，1.63(1H，s)，1.73-1.93(3H，m)，2.10-2.22(2H，m)，2.33-2.40(1H，m)，2.74(1H，t)，3.07-3.16(3H，m)，3.51-3.55(1H，m)，3.67-3.71(1H，m)，4.28(2H，q)，6.01(1H，d)，7.55(1H，d) 
按照实施例2中所述的方法制备用作原料的5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺。 
实施例121 
5-(3，4，6，7，8，8a-六氢-1H-吡咯并[2，1-c]吡嗪-2-基)-N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]噻吩-2-甲酰胺 
在20℃、氮气气氛下将2M三甲基铝的甲苯溶液(1.525ml，3.05mmol)滴加至搅拌着的5-(3，4，6，7，8，8a-六氢-1H-吡咯并[2，1-c]吡嗪-2-基)噻吩-2-甲酸乙酯(0.342g，1.22mmol)和5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-胺(0.304g，1.22mmol)在甲苯(8.71ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌18小时，随后在65℃下加热6小时。将乙酸乙酯(5mL)加至该反应混合物，随后加入酒石酸钠钾溶液(5mL，20％水溶液)。加入更多的乙酸乙酯(50mL)和水(25mL)，混合物经Celite硅藻土过滤。将滤液转移至分液漏斗并除去水层。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，随后经硫酸镁干燥。过滤后，蒸发溶剂，得到黄色胶状物形式的粗产物。粗产物经制备LCMS纯化，使用极性渐减的水(含1％TFA)和MeCN的混合物作为洗脱剂。将含有所需化合物的各级分蒸发至干，得到产物的TFA盐。将其溶解于甲醇并通过用SCX2柱进行离子交换层析纯化。使用2M NH3/甲醇将所需产物从柱中洗脱，将各纯级分蒸发至干，随后与***研磨，得到白色固体状的标题化合物(0.266g，45.1％)。 
1H NMR(500.13MHz，DMSO-d6，CD3CO2D)δ1.40-1.44(1H，m)，1.72-1.80(2H，m)，1.85-1.90(2H，m)，2.17-2.22(2H，m)，2.34-2.39(1H，m)，2.73(1H，t)，3.03-3.09(3H，m)，3.52-3.54(1H，m)，3.67-3.70(1H，m)，3.77(6H，s)，5.09(2H，s)，5.62(1H，s)，6.16(1H，d)，6.45(1H，t)，6.60(2H，d)，7.64(1H，d)；MS：m/z 484(MH+) 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper Echo Dosing，IC50 0.00079μM 
按照实施例120中所述的方法制备5-(3，4，6，7，8，8a-六氢-1H-吡咯并[2，1-c]吡嗪-2-基)噻吩-2-甲酸乙酯。 
采用实施例100中的方法制备用作原料的5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-胺。 
实施例122 
5-(3，4，6，7，8，8a-六氢-1H-吡咯并[2，1-c]吡嗪-2-基)-N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]吡嗪-2-甲酰胺 
在25℃下将5-氯-N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]吡嗪-2-甲酰胺(585mg，1.50mmol)一次性加至在无水二甲基亚砜(1.50ml)中的1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪(379mg，3.00mmol)中。将得到的溶液在100℃下搅拌18小时。残余物通过SCX柱进行离子交换层析纯化。使用7M NH3/MeOH将所需产物从柱中洗脱，得到不纯物质。浓缩的洗脱液经制备HPLC纯化，使用极性渐减的水(含1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱剂。将含有所需化合物的各级分蒸发至干，得到黄色固体状的不纯产物。随后将该不纯物经硅胶柱层析再纯化，用0-5％MeOH(含7M NH3)/DCM梯度洗脱。将各纯级分蒸发至干，得到黄色固体状的标题化合物(269mg，37％)。 
1H NMR(500.133MHz，DMSO，373K)δ1.38-1.46(1H，m)，1.67-1.82(2H，m)，1.85-1.91(1H，m)，2.04-2.10(1H，m)，2.17(1H，q)，2.22-2.29(1H，m)，2.78(1H，dd)，3.02-3.16(3H，m)，3.76(6H，s)，4.41(1H，d)，4.57(1H，d)，5.09(2H，s)，5.85(1H，s)，6.44(1H，s)，6.59(2H，d)，8.26(1H，d)，8.71(1H，s)，10.42(1H，s)，11.13(1H，s).MS：m/z 480(MH+). 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper Echo Dosing，IC50 0.0013μM 
按照实施例109所示的方法制备5-氯-N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]吡嗪-2-甲酰胺。 
实施例123 
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-5-(3，4-二甲基哌嗪-1-基)吡嗪-2-甲酰胺 
在25℃下将5-氯-N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]吡嗪-2-甲酰胺(388mg，1.00mmol)一次性加至在无水二甲基亚砜(2.00ml)中的1，2-二甲基-哌嗪(228mg，2.00mmol)中。将得到的溶液在环境温度下搅拌2小时。残余物通过SCX柱进行离子交换层析纯化。使用7M NH3/MeOH将所需产物从柱中洗脱，得到不纯物质。浓缩的洗脱液经硅胶柱层析纯化，用0-10％MeOH(含7M NH3)/DCM梯度洗脱。将各纯级分蒸发至干，得到黄色固体状的标题化合物(375mg，81％)。 
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.07-1.09(3H，d)，2.06-2.20(2H，m)，2.23(3H，s)，2.76-2.86(2H，m)，2.87(4H，s)，3.13-3.19(1H，m)，3.72(6H，s)，4.27-4.30(2H，m)，6.33(1H，t)，6.42(2H，d)，6.46(1H，s)，8.35(1H，d)，8.70(1H，d)，9.75(1H，s)，12.18(1H，s).MS：m/z 466(MH+). 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper Echo Dosing，IC50 0.0022μM 
按照实施例105中所示制备5-氯-N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]吡嗪-2-甲酰胺。 
实施例124 
N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]-5-(3，4-二甲基哌嗪-1-基)吡嗪-2-甲酰胺 
在25℃下将5-氯-N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]吡嗪-2-甲酰胺(390mg，1.00mmol)一次性加至在无水二甲基亚砜(2.00ml)中的1，2-二甲基-哌嗪(228mg，2.00mmol)中。得到的溶液在环境温度下搅拌2小时。残余物通过SCX柱进行离子交换层析纯化。使用7M NH3/MeOH将所需产物从柱中洗脱，得到不纯物质。浓缩的洗脱液经硅胶柱层析纯化，用0-10％MeOH(含7M NH3)/DCM梯度洗脱。将各纯级分蒸发至干，得到黄色固体状的标题化合物(392mg，84％)。 
1H NMR(399.902MHz，DMSO)δ1.08(3H，d)，2.06-2.12(1H，m)，2.18(1H，td)，2.23(3H，s)，2.77-2.88(2H，m)，3.14-3.21(1H，m)，3.75(6H，s)，4.32(2H，t)，5.08(2H，s)，5.84(1H，s)，6.44(1H，t)，6.59(2H，d)，8.34(1H，s)，8.71(1H，s)，10.79(1H，s)，11.35(1H，s).MS：m/z468(MH+). 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper Echo Dosing，IC50 0.0015μM 
按照实施例109中描述的方法制备5-氯-N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]吡嗪-2-甲酰胺。 
实施例125 
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-5-[(3R，5S)-3，4，5-三甲基哌嗪-1-基]吡嗪-2-甲酰胺 
在25℃下将5-氯-N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]吡嗪-2-甲酰胺(271mg，0.70mmol)一次性加至在无水二甲基亚砜(1.40ml)中的3∶1的(2R，6S)-1，2，6-三甲基哌嗪与2-[(2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪-1-基]乙腈(180mg，1.40mmol)的混合物中。得到的溶液在环境温度下搅拌2小时。反应未完全，加入N-乙基-N-丙烷-2-基丙烷-2-胺(0.24ml，1.40mmol)，溶液在60℃下再搅拌2小时。反应混合物用甲醇(20ml)稀释并通过SCX柱进行离子交换层析纯化。使用7MNH3/MeOH将所需产物从柱中洗脱，得到不纯物质。浓缩的洗脱液经硅胶柱层析纯化，用0-5％MeOH(含7M NH3)/DCM梯度洗脱。将各纯级分蒸发至干，得到黄色固体状的标题化合物(246mg，73％)。 
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.10-1.12(6H，d)，2.15-2.21(2H，m)，2.20(3H，s)，2.75(2H，t)，2.88(4H，s)，3.72(6H，s)，4.37(2H，d)，6.33(1H，s)，6.42-6.43(2H，m)，6.46(1H，s)，8.37(1H，s)，8.70(1H，s)，9.75(1H，s)，12.18(1H，s).MS：m/z 480(MH+). 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper Echo Dosing，IC50 0.0017μM 
按照实施例105中所示的方法制备5-氯-N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]吡嗪-2-甲酰胺。 
用作原料的(2R，6S)-1，2，6-三甲基哌嗪与2-[(2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪-1-基]乙腈的3∶1的混合物如下制备： 
在25℃下将大孔三乙基铵甲基聚苯乙烯氰基硼氢化物(2.31mmol/g，5.05g，11.67mmol)加至在甲醇(9.33ml)中的顺-3，5-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.00g，4.67mmol)、37％甲醛水溶液(6.99ml，93.33mmol)和乙酸(0.53ml，9.33mmol)中。在氮气气氛下将得到的悬浮液在环境温度下搅拌24小时。过滤除去大孔三乙基铵甲基聚苯乙烯氰基硼氢化物，用甲醇(50ml)洗涤。滤液通过SCX柱进行离子交换层析纯化。使用7M NH3/MeOH将所需产物从柱中洗脱并蒸发至干。 
将残余物溶于乙酸乙酯(21.00ml)和甲醇(10.00ml)中，在25℃、氮气气氛下用氯化氢(4M的1，4-二噁烷溶液，4.21ml，16.84mmol)处理。得到的溶液在环境温度下搅拌3天。粗产物通过SCX柱进行离子交换层析纯化。使用7M NH3/MeOH将所需产物从柱中洗脱，蒸发至干，得到3∶1的(2R，6S)-1，2，6-三甲基哌嗪和2-[(2S，6R)-2，6-甲基哌嗪-1-基]乙腈(645mg，定量)的无色油状的混合物。其无需进一步纯化即可直接使用。 
实施例126 
2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]嘧啶-5-甲酰胺 
在25℃下将三甲基铝(2M的甲苯溶液，1.92ml，3.85mmol)滴加至搅拌着的5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺(381mg，1.54mmol)和2-(4-环丙基哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸甲酯(404mg，1.54mmol)在甲苯(7.7ml)中的悬浮液中。将得到的溶液在环境温度下搅拌18小时，随后在60℃下加热2小时。反应混合物用甲醇(20ml)猝灭，用HCl(2N水溶液)处理。粗产物通过SCX柱进行离子交换层析纯化。使用7M NH3/MeOH将所需产物从柱中洗脱并蒸发至干，得到不纯产物。该不纯产物经制备HPLC纯化，使用极性渐减的水(含0.1％NH3)和 MeCN的混合物作为洗脱剂。将含有所需化合物的各级分蒸发至干，得到固体状的标题化合物(100mg，14％)。 
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ0.36-0.41(2H，m)，0.45-0.47(2H，m)，1.65-1.68(1H，m)，2.61(4H，t)，2.88(4H，s)，3.72(6H，s)，3.80(4H，t)，6.33(1H，t)，6.42(2H，d)，6.44(1H，s)，8.90(2H，s)，10.60(1H，s)，12.14(1H，s).MS：m/z 478(MH+). 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper Echo Dosing，IC50 0.0036μM 
用作原料的2-(4-环丙基哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸甲酯如下制备： 
在室温、氮气气氛下将2-氯嘧啶-5-甲酸甲酯(900mg，5.22mmol)在二氯甲烷(7.50ml)中的溶液加至搅拌着的1-环丙基哌嗪二盐酸盐(1038mg，5.22mmol)和N-乙基-N-丙烷-2-基丙烷-2-胺(4.10ml，23.47mmol)在二氯甲烷(13ml)中的溶液中。得到的溶液在环境温度下搅拌18小时。将反应混合物倾倒在冰(100ml)上，用二氯甲烷(3x75ml)萃取，有机层经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到白色固体。粗产物通过SCX柱进行离子交换层析纯化。使用7M NH3/MeOH将所需产物从柱中洗脱，将各纯级分蒸发至干，得到白色固体状的所需化合物(880mg，64％)。其无需进一步纯化即可直接使用。 
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ0.36-0.39(2H，m)，0.45-0.47(2H，m)，1.65-1.68(1H，m)，2.61(4H，t)，3.81(3H，s)，3.81-3.84(4H，t)，8.79(2H，s).MS：m/z 263(MH+). 
按照实施例2中所述的方法制备用作原料的5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺。 
实施例127 
2-(1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[2，1-c]吡嗪-2-基)-N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]嘧啶-5-甲酰胺 
在25℃下将三甲基铝(2M的甲苯溶液，1.45ml，2.90mmol)滴加至搅拌着的5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺(286mg，1.16mmol)和2-(1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[2，1-c]吡嗪-2-基)嘧啶-5-甲酸甲酯(320mg，1.16mmol)在甲苯(5.8ml)中的悬浮液中。得到的溶液在 环境温度下搅拌18小时，随后在60℃下搅拌2小时。反应混合物用甲醇(20ml)猝灭并用HCl(2N水溶液，直到得到自由搅拌的溶液)处理。粗产物通过SCX柱进行离子交换层析纯化。使用7M NH3/MeOH将所需产物从柱中洗脱并蒸发至干，得到不纯产物。该不纯产物经制备HPLC纯化，使用极性渐减的水(含0.1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱剂。将含有所需化合物的各级分蒸发至干，得到固体状的标题化合物(238mg，42％)。 
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.14-1.32(2H，m)，1.46-1.55(1H，m)，1.61(2H，d)，1.73(1H，d)，1.80-1.83(1H，m)，1.92-1.99(1H，m)，2.03-2.10(1H，m)，2.64-2.70(1H，m)，2.79(2H，d)，2.88(4H，s)，3.02-3.09(1H，m)，3.72(6H，s)，4.55-4.59(1H，m)，4.65-4.68(1H，m)，6.33(1H，t)，6.42(2H，d)，6.44(1H，s)，8.89(2H，s)，10.59(1H，s)，12.15(1H，s).MS：m/z 492(MH+). 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper Echo Dosing，IC50 0.0029μM 
用作原料的2-(1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[2，1-c]吡嗪-2-基)嘧啶-5-甲酸甲酯如下制备： 
在室温、氮气气氛下将2-氯嘧啶-5-甲酸甲酯(900mg，5.22mmol)在二氯甲烷(7.50ml)中的溶液加至搅拌着的2，3，4，6，7，8，9，9a-八氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪·盐酸盐(1106mg，6.26mmol)和N-乙基-N-丙烷-2-基丙烷-2-胺(3.19ml，18.25mmol)在二氯甲烷(13.00ml)中的悬浮液中。得到的溶液在环境温度下搅拌18小时。将反应混合物倾倒在冰(50ml)上，用DCM(3x50ml)萃取，有机层经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到黄色固体。粗产物从IPA中重结晶纯化，得到白色固体状的标题化合物(591mg，41％)。滤液仍然含有一些产物，经硅胶柱层析纯化，用0-10％MeOH(含7M NH3)/二氯甲烷梯度洗脱。将各纯级分蒸发至干，得到白色固体状的标题化合物的另一样品(402mg，28％)。 
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.14-1.30(2H，m)，1.46-1.55(1H，m)，1.61(2H，d)，1.72(1H，d)，1.81(1H，t)，1.95(1H，m)，2.06(1H，m)，2.67-2.70(1H，m)，2.80(2H，d)，3.05-3.12(1H，m)，3.81(3H，s)，4.59(1H，m)，4.68(1H，d)，8.79(2H，s).MS：m/z 277(MH+). 
按照实施例2中所述的方法制备用作原料的5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺。 
实施例128 
2-(3，4，6，7，8，8a-六氢-1H-吡咯并[2，1-c]吡嗪-2-基)-N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]嘧啶-5-甲酰胺 
在25℃下将三甲基铝(2M的甲苯溶液，2.55ml，5.10mmol)滴加至搅拌着的5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺(504mg，2.04mmol)和2-(3，4，6，7，8，8a-六氢-1H-吡咯并[2，1-c]吡嗪-2-基)嘧啶-5-甲酸甲酯(535mg，2.04mmol)在甲苯(10.20ml)中的悬浮液中。得到的溶液在环境温度下搅拌18小时，随后在60℃下搅拌2小时。反应混合物用甲醇(20ml)猝灭并用HCl(2N水溶液，直到得到自由搅拌的溶液)处理。粗产物通过SCX柱进行离子交换层析纯化。使用7M NH3/MeOH将所需产物从柱中洗脱并蒸发至干，得到不纯产物。该不纯产物经制备HPLC纯化，使用极性渐减的水(含0.1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱剂。将含有所需化合物的各级分蒸发至干，得到固体状的标题化合物(288mg，30％)。 
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.36-1.40(1H，m)，1.68-1.75(2H，m)，1.83-1.90(2H，m)，2.07(2H，q)，2.67-2.72(1H，m)，2.88(4H，s)，3.01-3.08(3H，m)，3.72(6H，s)，4.71-4.75(1H，m)，4.87(1H，d)，6.33(1H，t)，6.42(2H，d)，6.44(1H，s)，8.90(2H，s)，10.59(1H，s)，12.15(1H，s).MS：m/z 478(MH+). 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper Echo Dosing，IC50 0.003μM 
按照实施例2中所述的方法制备用作原料的5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺。 
用作原料的2-(3，4，6，7，8，8a-六氢-1H-吡咯并[2，1-c]吡嗪-2-基)嘧啶-5-甲酸甲酯如下制备： 
在室温、氮气气氛下将2-氯嘧啶-5-甲酸甲酯(1.56g，9.04mmol)在二氯甲烷(7.50ml)中的溶液加至搅拌着的1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪(1.37g，10.85mmol)和N-乙基-N-丙烷-2-基丙烷-2-胺(3.95ml，22.60mmol)在二氯甲烷(22.60ml)中的溶液中。将得到的溶液在环境温度下搅拌18小时。将反应混合物倾倒在冰(100ml)上，用二氯甲烷(3x100ml)萃取，有机层经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到黄色固体。水层通过SCX柱进行离子交换层析纯化。使用7MNH3/MeOH将所需产物从柱中洗脱并蒸发至干，得到粗产物。合并的粗产物经硅胶柱层析纯化，用0-10％MeOH(含7M NH3)/二氯甲烷梯度洗脱。将各纯级分蒸发至干，得到黄色固体状的所需化合物(1.36g，57％)。 
1H NMR(399.902MHz，DMSO)δ1.33-1.44(1H，m)，1.63-1.78(2H，m)，1.80-1.93(2H，m)，2.04-2.11(2H，m)，2.72(1H，dd)，3.00-3.09(3H，m)，3.81(3H，s)，4.74(1H，d)，4.88(1H，d)，8.79(2H，s).MS：m/z 263(MH+). 
实施例129 
5-[(3R，5S)-4-(氰基甲基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]吡嗪-2-甲酰胺 
在25℃下将5-氯-N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]吡嗪-2-甲酰胺(271mg，0.70mmol)一次性加至在无水二甲基亚砜(1.40ml)中的3∶1的(2R，6S)-1，2，6-三甲基哌嗪与2-[(2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪-1-基]乙腈(180mg，1.40mmol)的混合物中。得到的溶液在环境温度下搅拌2小时。反应未完全，加入N-乙基-N-丙烷-2-基丙烷-2-胺(0.24ml，1.40mmol)，将溶液在60℃下再搅拌2小时。反应混合物用甲醇(20ml)稀释，通过SCX柱进行离子交换层析纯化。使用7MNH3/MeOH将所需产物从柱中洗脱，得到不纯物质。浓缩的洗脱液经硅胶柱层析纯化，用0-5％MeOH(含7M NH3)/DCM梯度洗脱。将各纯级分蒸发至干，得到黄色固体状的标题化合物(77mg，22％)。 
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.22(6H，d)，2.71-2.79(2H，m)，2.84(1H，d)，2.87(1H，d)，2.90-3.00(4H，m)，3.77(6H，s)，3.83(2H，s)，4.32-4.35(2H，m)，6.33(1H，t)，6.36(2H，d)，6.55(1H，s)，8.01(1H，d)，8.92(1H，d)，9.73(1H，s)，1个NH没观察到.MS：m/z 505(MH+). 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper Echo Dosing，IC50 0.0035μM 
按照实施例105中所示的方法制备5-氯-N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]吡嗪-2-甲酰胺。 
实施例130 
N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]-5-[(3R，5S)-3，4，5-三甲基哌嗪-1-基]吡嗪-2-甲酰胺 
在25℃下将5-氯-N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]吡嗪-2-甲酰胺(273mg，0.70mmol)一次性加至在无水二甲基亚砜(1.40ml)中的3∶1的(2R，6S)-1，2，6-三甲基哌嗪和2-[(2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪-1-基]乙腈(180mg，1.40mmol)的混合物中。将得到的溶液在环境温度下搅拌2小时。反应未完全，加入N-乙基-N-丙烷-2-基丙烷-2-胺(0.24ml，1.40mmol)，将溶液在60℃下再搅拌2小时。反应混合物甲醇(20ml)用稀释，通过SCX柱进行离子交换层析纯化。使用7MNH3/MeOH将所需产物从柱中洗脱，得到不纯物质。浓缩的洗脱液经硅胶柱层析纯化，用0-5％MeOH(含7M NH3)/DCM梯度洗脱。将各纯级分蒸发至干，得到黄色固体状的标题化合物(248mg，74％)。 
1H NMR(500.13MHz，DMSO-d6，373K)δ1.13-1.14(6H，m)，2.24(3H，s)，2.25-2.31(2H，m)，2.81(1H，d)，2.83(1H，d)，3.78(6H，s)，4.30-4.33(2H，m)，5.11(2H，s)，5.90(1H，s)，6.46(1H，t)，6.62(2H，d)，8.27(1H，d)，8.72(1H，d)，10.3(1H，s)，11.1(1H，s).MS：m/z482(MH+). 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper Echo Dosing，IC50 0.00059μM 
按照实施例109中描述的方法制备5-氯-N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]吡嗪-2-甲酰胺。 
实施例131 
5-[(3R，5S)-4-(氰基甲基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]吡嗪-2-甲酰胺 
在25℃下将5-氯-N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]吡嗪-2-甲酰胺(273mg，0.70mmol)一次性加至在无水二甲基亚砜(1.40ml)中的3∶1的(2R，6S)-1，2，6-三甲基哌嗪与2-[(2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪-1-基]乙腈(180mg，1.40mmol)的混合物中。将得到的溶液在环境温度下搅拌2小时。反应未完全，加入N-乙基二异丙基胺(0.24ml，1.40mmol)，将溶液在60℃下再搅拌2小时。反应混合物用甲醇(20ml)稀释，通过SCX柱进行离子交换层析纯化。使用7M NH3/MeOH将所需产物从柱中洗脱，得到不纯物质。浓缩的洗脱液经硅胶柱层析纯化，用0-5％MeOH(含7M NH3)/DCM梯度洗脱。将各纯级分蒸发至干，得到黄色固体状的标题化合物(65mg，18％)。 
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.22(6H，t)，2.72-2.77(2H，m)，2.86(1H，d)，2.89(1H，d)，3.80(6H，s)，3.83(2H，s)，4.33-4.37(2H，m)，5.18(2H，s)，5.50(1H，s)，6.41(1H，t)，6.61(2H，d)，7.99(1H，d)，8.88(1H，d)，9.62(1H，s)，10.7(1H，s).MS：m/z 507(MH+). 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper Echo Dosing，IC50 0.0035μM 
按照实施例109中描述的方法制备5-氯-N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]吡嗪-2-甲酰胺。 
实施例132 
N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]-2-(3，4-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酰胺 
在25℃下将三甲基铝(2M甲苯溶液，1.29ml，2.58mmol)滴加至5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-胺·盐酸盐(295mg，1.03mmol)和2-(3，4-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸甲酯(258mg，1.03mmol)在甲苯(5.16ml)中的悬浮液中。将得到的溶液在60℃下搅拌5小时。 将反应混合物倾入甲醇(50ml)，用HCl(2M水溶液)酸化。粗产物通过SCX柱进行离子交换层析纯化。使用7M NH3/MeOH将所需产物从柱中洗脱并蒸发至干，得到不纯产物。该不纯产物经硅胶柱层析纯化，用0-5％MeOH(含7M NH3)/二氯甲烷梯度洗脱。将各纯级分蒸发至干，得到白色结晶固体状的标题化合物(298mg，62％)。 
1H NMR(500.133MHz，DMSO，373K)δ1.05(3H，d)，2.10-2.20(2H，m)，2.24(3H，s)，2.81(1H，dt)，2.91(1H，dd)，3.24-3.29(1H，m)，3.76(6H，s)，4.39-4.47(2H，m)，5.09(2H，s)，5.71(1H，s)，6.44(1H，t)，6.60(2H，d)，8.84(2H，s)，10.30(1H，s)，11.28(1H，s).MS：m/z468(MH+). 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper Echo Dosing，IC50 0.0036μM 
按照实施例12中描述的方法制备5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-胺·盐酸盐。 
如下制备用作原料的2-(3，4-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸甲酯： 
在室温、氮气气氛下将2-氯嘧啶-5-甲酸甲酯(500mg，2.90mmol)在二氯甲烷(7.50ml)中的溶液加至搅拌着的1，2-二甲基哌嗪(331mg，2.90mmol)和N-乙基-N-丙烷-2-基丙烷-2-胺(1.26ml，7.24mmol)在二氯甲烷(7.25ml)中的溶液中。将得到的溶液在环境温度下搅拌5小时。减压浓缩反应混合物，粗产物通过SCX柱进行离子交换层析纯化。使用7M NH3/MeOH将所需产物从柱中洗脱并蒸发至干，得到不纯产物。该不纯产物经硅胶柱层析纯化，用0-5％MeOH(含7M NH3)/二氯甲烷梯度洗脱。将各纯级分蒸发至干，得到黄色固体状的所需化合物(713mg，98％)。 
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.04-1.06(3H，m)，1.98-2.05(1H，m)，2.06-2.13(1H，m)，2.21(3H，s)，2.78-2.84(2H，m)，3.14-3.21(1H，m)，3.81(3H，s)，4.46-4.55(2H，m)，8.78(2H，s).MS：m/z 251(MH+). 
实施例133 
2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]嘧啶-5-甲酰胺 
在25℃下将三甲基铝(2M甲苯溶液，2.00ml，4.00mmol)滴加至搅拌着的5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-胺·盐酸盐(459mg，1.60mmol)和2-(4-环丙基哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸甲酯(421mg，1.60mmol)在甲苯(8.0ml)中的悬浮液中。将得到的溶液在环境温度下搅拌18小时，随后在60℃下搅拌2小时。反应混合物用甲醇(20ml)猝灭并用HCl(2N水溶液，直到得到自由搅拌的溶液)处理。粗产物通过SCX柱进行离子交换层析纯化。使用7M NH3/MeOH将所需产物从柱中洗脱并蒸发至干，得到不纯产物。该不纯产物经制备HPLC纯化，使用极性渐减的水(含0.1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱剂。将含有所需化合物的各级分蒸发至干，得到固体状的标题化合物(94mg，12％)。1H NMR(500.13MHz，DMSO-d6，373K)δ0.40-0.43(2H，m)，0.44-0.49(2H，m)，1.71-1.75(1H，m)，2.65(4H，t)，3.78(6H，s)，3.84(4H，t)，5.11(2H，s)，5.71(1H，s)，6.46(1H，t)，6.62(2H，d)，8.86(2H，s)，10.3(1H，s)，11.3(1H，s).MS：m/z 480(MH+). 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper Echo Dosing，IC50 0.0039μM 
按照实施例126中描述的方法制备2-(4-环丙基哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸甲酯。 
按照实施例12中描述的方法制备5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-胺·盐酸盐。 
实施例134 
2-(3，4，6，7，8，8a-六氢-1H-吡咯并[2，1-c]吡嗪-2-基)-N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]嘧啶-5-甲酰胺 
在25℃下将三甲基铝(2M甲苯溶液，2.50ml，5.00mmol)滴加至搅拌着的5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-胺·盐酸盐(572 mg，2.00mmol)和2-(3，4，6，7，8，8a-六氢-1H-吡咯并[2，1-c]吡嗪-2-基)嘧啶-5-甲酸甲酯(525mg，2.00mmol)在甲苯(10.00ml)中的悬浮液中。将得到的溶液在环境温度下搅拌18小时，随后在60℃下搅拌2小时。小心用甲醇(20ml)猝灭反应混合物，用HCl(2N水溶液，直到得到自由搅拌的溶液)处理。粗产物通过SCX柱进行离子交换层析纯化。使用7M NH3/MeOH将所需产物从柱中洗脱并蒸发至干，得到不纯产物。该不纯产物经制备HPLC纯化，使用极性渐减的水(含0.1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱剂。将含有所需化合物的各级分蒸发至干，得到固体形式的标题化合物(269mg，28％)。 
1H NMR(500.13MHz，DMSO-d6，373K)δ1.39-1.47(1H，m)，1.69-1.75(1H，m)，1.76-1.82(1H，m)，1.84-1.90(1H，m)，1.99-2.03(1H，m)，2.13-2.21(2H，m)，2.72-2.78(1H，m)，3.04-3.13(3H，m)，3.78(6H，s)，4.70-4.75(1H，m)，4.85-4.88(1H，m)，5.11(2H，s)，5.72(1H，s)，6.46(1H，t)，6.62(2H，d)，8.87(2H，s)，10.30(1H，s)，11.30(1H，s).MS：m/z480(MH+). 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper Echo Dosing，IC50 0.0024μM 
5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-胺·盐酸盐按照实施例12中描述的方法制备。 
按照实施例128中描述的方法制备用作原料的2-(3，4，6，7，8，8a-六氢-1H-吡咯并[2，1-c]吡嗪-2-基)嘧啶-5-甲酸甲酯。 
实施例135 
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-2-(3，4-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酰胺 
在25℃下将三甲基铝(2M甲苯溶液，1.31ml，2.62mmol)滴加至5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺(260mg，1.05mmol)和2-(3，4-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸甲酯(263mg，1.05mmol)在甲苯(5.26ml)中的悬浮液中。所得溶液在60℃下搅拌18小时。将反应混合物倾入甲醇(50ml)并用HCl(2M水溶液，以得到澄清的自由搅拌的溶 液)酸化。粗产物通过SCX柱进行离子交换层析纯化。使用7MNH3/MeOH将所需产物从柱中洗脱并蒸发至干，得到不纯产物。该不纯产物经硅胶柱层析纯化，用0-5％MeOH(含7M NH3)/二氯甲烷梯度洗脱。将含产物的各级分蒸发至干，得到仍然不纯的物质。残余物通过制备HPLC重新纯化，使用极性渐减的水(含1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱剂。将含有所需化合物的各级分蒸发至干，得到白色固体状的标题化合物(175mg，36％)。 
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.05-1.07(3H，m)，1.99-2.05(1H，m)，2.07-2.13(1H，m)，2.22(3H，s)，2.76-2.84(2H，m)，2.88(4H，s)，3.12-3.19(1H，m)，3.72(6H，s)，4.46-4.55(2H，m)，6.33(1H，t)，6.42(3H，m)，8.89(2H，s)，10.60(1H，s)，12.12(1H，s).MS：m/z466(MH+). 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper Echo Dosing，IC50 0.0026μM 
按照实施例2中所述的方法制备用作原料的5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺。 
按照实施例132中描述的方法制备用作原料的2-(3，4-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸甲酯。 
实施例136 
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-2-[(3R，5S)-3，4，5-三甲基哌嗪-1-基]嘧啶-5-甲酰胺 
在25℃下将三甲基铝(2M甲苯溶液，1.04ml，2.08mmol)滴加至5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺(205mg，0.83mmol)和2-((3R，5S)-3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸甲酯(220mg，0.83mmol)在甲苯(5.257ml)中的悬浮液中。将得到的溶液在60℃下搅拌18小时。将反应混合物倾入甲醇(50ml)并用HCl(2M水溶液，以得到澄清自由搅拌的溶液)酸化。粗产物通过SCX柱进行离子交换层析纯化。使用7M NH3/MeOH将所需产物从柱中洗脱并蒸发至干，得到不纯产 物。该不纯产物经制备HPLC纯化，使用极性渐减的水(含1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱剂。将含有所需化合物的各级分蒸发至干，得到白色固体状的标题化合物(157mg，39％)。 
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.09-1.10(6H，m)，2.08-2.14(2H，m)，2.20(3H，s)，2.71(1H，d)，2.74(1H，d)，2.87(4H，s)，3.72(6H，s)，4.55-4.59(2H，m)，6.33(1H，t)，6.42(3H，m)，8.89(2H，s)，10.61(1H，s)，12.15(1H，s).MS：m/z 480(MH+). 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper Echo Dosing，IC50 0.0019μM 
按照实施例2中所述的方法制备用作原料的5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺。 
如下制备用作原料的2-((3R，5S)-3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸甲酯： 
在25℃下将大孔三乙基铵甲基聚苯乙烯氰基硼氢化物(2.31mmol/g，3.15g，7.29mmol)加至在甲醇(5.83ml)中的2-((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸甲酯(730mg，2.92mmol)、甲醛(37％水溶液，4.43ml，59.13mmol)和乙酸(0.334ml，5.83mmol)中。所得悬浮液在环境温度下搅拌5小时。过滤除去大孔三乙基铵甲基聚苯乙烯氰基硼氢化物，用甲醇(50ml)洗涤。滤液通过SCX柱进行离子交换层析纯化。使用7M NH3/MeOH将所需产物从柱中洗脱并蒸发至干，得到不纯产物。该不纯产物经硅胶柱层析纯化，用0-6％MeOH(含7MNH3)/二氯甲烷梯度洗脱。将各纯级分蒸发至干，得到白色油状的所需化合物(474mg，62％)，该油状物静置后固化。 
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.09(6H，d)，2.07-2.15(2H，m)，2.19(3H，s)，2.73-2.76(2H，m)，3.81(3H，s)，4.56-4.60(2H，m)，8.79(2H，s).MS：m/z 265(MH+). 
如下制备用作原料的2-((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸甲酯： 
在室温、氮气气氛下将2-氯嘧啶-5-甲酸甲酯(535mg，3.10mmol) 在二氯甲烷(7.50ml)中的溶液加至搅拌着的(2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪(354mg，3.10mmol)和N-乙基-N-丙烷-2-基丙烷-2-胺(1.35ml，7.75mmol)在二氯甲烷(7.24ml)中的溶液中。得到的溶液在环境温度下搅拌3小时。减压浓缩反应混合物，粗产物通过SCX柱进行离子交换层析纯化。使用7M NH3/MeOH将所需产物从柱中洗脱并蒸发至干，得到不纯产物。该不纯产物经硅胶柱层析纯化，用0-5％MeOH(含7MNH3)/二氯甲烷梯度洗脱。将各纯级分蒸发至干，得到白色固体状的所需化合物(740mg，95％)。 
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.02-1.04(6H，m)，2.33(1H，s)，2.43-2.46(2H，m)，2.64-2.69(2H，m)，3.81(3H，s)，4.62-4.66(2H，m)，8.77(2H，s).MS：m/z 251(MH+). 
实施例137 
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-4-[4-(1-羟基丙烷-2-基)哌嗪-1-基]苯甲酰胺 
将2-(哌嗪-1-基)丙烷-1-醇·二盐酸盐(0.274g，1.26mmol)加至在DMSO(5ml)中的N-乙基-N-丙烷-2-基丙烷-2-胺(0.330ml，1.89mmol)中。将反应混合物在室温下搅拌10分钟。加入N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-4-氟苯甲酰胺(0.233g，0.63mmol)，在氮气气氛下将混合物在110℃下加热18小时。继续加热12天。冷却反应，粗混合物通过SCX柱进行离子交换层析纯化。使用7M NH3/MeOH将所需产物从柱中洗脱，将各纯级分蒸发至干，得到粗产物。粗产物经制备HPLC纯化，使用极性渐减的水(含1％ NH3)和MeCN的混合物作为洗脱剂。将含有所需化合物的各级分蒸发至干，得到乳白色固体形式的标题化合物(0.048g，15.44％)。 
1H NMR(500.13MHz-DMSO-d6+CD3COOD373K)：1.02(3H，d)，2.70-2.81(5H，m)，2.89(4H，s)，3.28-3.34(4H，m)，3.37-3.44(1H，m)，3.50-3.55(1H，m)，3.73(6H，s)，6.27-6.32(2H，m)，6.40(2H，s0，6.92(2H，d)，7.82-7.88(2H，m).MS：m/z(MH+). 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper Echo Dosing，IC50 0.00057μM 
如下制备用作原料的2-(哌嗪-1-基)丙烷-1-醇·二盐酸盐： 
在0℃、氮气气氛下经10分钟将1M硼烷四氢呋喃复合物在THF中的溶液(12.00ml，12.00mmol)滴加至搅拌着的2-(1-叔丁氧基羰基哌嗪-4-基)丙酸(2.58g，10mmol)在四氢呋喃(50ml)中的悬浮液中。将得到的溶液在60℃下搅拌8小时。用乙酸/水(10ml，1∶2混合物)猝灭，蒸发至干。将残余物溶解于乙酸乙酯(50ml)，用饱和碳酸氢钠(25ml)和水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干，得到4-(1-羟基丙烷-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.810g，33.2％)。 
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ0.83(3H，d)，1.39(9H，s)，2.30(2H，t)，2.51-2.57(3H，m)，2.71-2.82(1H，m)，3.34-3.40(2H，m)，3.35-3.39(4H，m). 
在室温下滴加4.0M HCl/二噁烷(12.00ml，48.00mmol)处理4-(1-羟基丙烷-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.782g，3.2mmol)在乙酸乙酯(10ml)与甲醇(10.00ml)的混合物中的悬浮液。将反应混合物搅拌18小时。反应混合物用***稀释，滤除白色固体，用***洗涤并风干，得到其二盐酸盐形式的2-(哌嗪-1-基)丙烷-1-醇(0.525g，76％)。 
如下制备用作原料的N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-4-氟苯甲酰胺： 
在室温下将2M三甲基铝的甲苯溶液(3.00ml，3.00mmol)滴加至搅拌着4-氟苯甲酸乙酯(0.440ml，3.00mmol)和5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺(0.742g，3mmol)在甲苯(10ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物倾入丙酮(50ml)，用过量的潮湿的硫化钠处理。反应混合物通过SCX柱进行离子交换层析纯化。使用7M NH3/MeOH将所需产物从柱中洗脱，将各级分蒸发至干，得到黄色胶状物。粗产物经硅胶柱层析纯化，用0-5％2.5M氨/MeOH/DCM梯度洗脱。将各纯级分蒸发至干，得到白色固体状的所需化合物(0.245g，22.11％)。 
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ2.88(4H，s)，3.73(6H，s)，6.33(1H，t)，6.42(2H，d)，6.47(1H，s)，7.32(2H，t)，8.05-8.09(2H，m)，10.69(1H，s)，12.16(1H，s).MS：m/z 370(MH+). 
实施例138 
N-(3-(3，5-二甲氧基苄氧基)-1H-吡唑-5-基)-2-((3R，5S)-3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酰胺 
在25℃下将三甲基铝(2M甲苯溶液，1.04ml，2.07mmol)滴加至5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-胺·盐酸盐(237mg，0.83mmol)和2-((3R，5S)-3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸甲酯(219mg，0.83mmol)在甲苯(4.2ml)中的悬浮液中。将得到的溶液在60℃下搅拌2小时。将反应混合物倾入甲醇(50ml)并用HCl(2M水溶液)酸化。粗产物通过SCX柱进行离子交换层析纯化。使用7M NH3/MeOH将所需产物从柱中洗脱并蒸发至干，得到不纯产物。该不纯产物经制备HPLC纯化，使用极性渐减的水(含1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱剂。将含有所需化合物的各级分蒸发至干，得到白色固体状的标题化合物(158mg，40％)。 
1H NMR(500.133MHz，DMSO，373K)δ1.10(6H，d)，2.14-2.20(2H，m)，2.22(3H，s)，2.74-2.79(2H，m)，3.76(6H，s)，4.53-4.57(2H，m)，5.08(2H，s)，5.71(1H，s)，6.44(1H，t)，6.59(2H，d)，8.84(2H，s)，10.32(1H，s)，11.31(1H，s).MS：m/z 482(MH+). 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper Echo Dosing，IC50 0.0026μM 
按照实施例12中描述的方法制备5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-胺·盐酸盐。 
按照实施例136中描述的方法制备2-((3R，5S)-3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸甲酯。 
实施例139 
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-4-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺 
将N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-4-氟苯甲酰胺(0.1g，0.27mmol)和2，2-二甲基哌嗪(0.124g，1.04mmol)在60℃下搅拌20分钟。加入碳酸钾(0.033ml，0.54mmol)和DMSO(1ml)，反应混合物在120℃的密封管中搅拌16天。将反应混合物冷却并蒸发。粗产物经制备HPLC纯化，使用极性渐减的水(含1％ NH3)和MeCN的混合物作为洗脱剂。将含有所需化合物的各级分蒸发至干，得到无色胶状物形式的标题化合物(6.00mg，2.000％)。 
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.19(6H，s)，2.92-2.95(4H，m)，3.02(4H，d)，3.04(1H，s)，3.17(2H，t)，3.75(6H，s)，6.32-6.35(3H，m)，6.84(2H，d)，7.77(2H，d)，8.73(1H，s).MS：m/z 465(MH+). 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper Echo Dosing，IC50 0.00047μM 
如下制备用作原料的N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-4-氟苯甲酰胺： 
将2M三甲基铝的甲苯溶液(3.54ml，7.08mmol)滴加至在甲苯(35ml)中的5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺(0.7g，2.83mmol)中。随后加入4-氟苯甲酸甲酯(0.366ml，2.83mmol)，将得到的溶液在室温下搅拌18小时。加入额外量的4-氟苯甲酸甲酯(0.183ml，1.42mmol)，将该溶液在室温下再搅拌20小时。将反应混合物倾入丙酮(40ml)，用过量的潮湿硫化钠溶液处理。将悬浮液搅拌2小时，过滤，滤液经硅胶柱层析纯化，用2.5-5％MeOH(含2.5N NH3)/DCM梯度洗脱。将各纯级分蒸发至干，得到米色固体状的所需化合物，该米色固体静置后固化为白色固体(0.147g，14.06％)。 
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ2.88(4H，s)，3.73(6H，s)，6.33(1H，t)，6.43(2H，d)，6.47(1H，s)，7.31(2H，t)，8.05-8.09(2H，m)，10.69(1H，s)，12.16(1H，s).MS：m/z 370(MH+). 
实施例140 
N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]-5-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)噻吩-2-甲酰胺 
在65℃、氮气气氛下将2M三甲基铝的甲苯溶液(1.250ml，2.50mmol滴加至搅拌着的5-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)噻吩-2-甲酸乙酯(0.268g，1mmol)和5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-胺·盐酸盐(0.286g，1.00mmol)在甲苯(7.14ml)中的溶液中。将反应混合物在65℃下搅拌加热4小时，随后在50℃下搅拌加热18小时，随后在80℃下搅拌加热5小时。将乙酸乙酯(5mL)加至该反应混合物，随后加入酒石酸钠钾溶液(5mL，20％水溶液)。加入更多的乙酸乙酯(50mL)和水(25mL)，混合物经Celite硅藻土过滤。将滤液转移至分液漏斗，除去水层。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，随后经硫酸镁干燥。过滤后，蒸发溶剂，得到黄色胶状物形式的粗产物。粗产物经制备LCMS纯化，使用极性渐减的水(含1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱剂。将含有所需化合物的各级分蒸发至干，得到白色固体状的标题化合物(0.073g，15.48％)。 
1H NMR(500.13MHz，DMSO-d6，CD3CO2D)δ1.36(6H，s)，3.24(4H，s)，3.40(2H，t)，3.74(6H，s)，5.06(2H，s)，5.64(1H，s)，6.24(1H，d)，6.41(1H，s)，6.57(2H，s)，7.62-7.63(1H，m)；MS：m/z 472(MH+) 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper Echo Dosing，IC50 0.00098μM 
如下制备用作原料的5-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)噻吩-2-甲酸乙酯： 
在20℃、氮气气氛下将乙酸钯(II)(0.112g，0.50mmol)加至在甲苯(50.0ml)中的5-溴噻吩-2-甲酸乙酯(1.175g，5mmol)、2，2-二甲基-哌嗪(0.571g，5.00mmol)、外消旋-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(0.311g，0.50mmol)和碳酸铯(2.281g，7.00mmol)中。将得到的悬浮液在110℃下搅拌23小时。粗产物通过用SCX2柱进行离子交换层析纯化。将粗物质溶解于甲醇，随后加载在柱上。使用2M NH3/甲醇将所需产物从柱中洗脱，将各纯级分蒸发至干，得到棕色固体形式的粗产物。该物质进一步经硅胶柱层析纯化，用0-4％MeOH/DCM梯度洗脱。将 各纯级分蒸发至干，得到棕色胶状物形式的5-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)噻吩-2-甲酸乙酯(0.484g，36.1％)。 
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.20(6H，s)，1.33(3H，t)，2.98(2H，s)，3.05(2H，d)，3.16-3.19(2H，m)，4.28(2H，q)，6.00(1H，d)，7.54(1H，d) 
MS：m/z 269(MH+) 
采用实施例12中的方法制备用作原料的5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-胺·盐酸盐。 
实施例141 
N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]-5-(4-乙基哌嗪-1-基)噻吩-2-甲酰胺 
在25℃下将三甲基铝(2M的甲苯溶液，1.40ml，2.79mmol)滴加至搅拌着的5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-胺·盐酸盐(319mg，1.12mmol)和5-(4-乙基哌嗪-1-基)噻吩-2-甲酸乙酯(300mg，1.12mmol)在甲苯(5.60ml)中的悬浮液中。随后将得到的溶液在氮气气氛下、60℃下搅拌5小时。将该反应混合物小心在甲醇(100ml)中猝灭，用HCl(2M水溶液)酸化，混合物通过SCX柱进行离子交换层析纯化。使用7M NH3/MeOH将所需产物从柱中洗脱并蒸发至干，得到不纯物质。粗产物经硅胶柱层析纯化，用0-5％MeOH(含7M NH3)/DCM梯度洗脱。将各级分蒸发至干，得到乳白色固体形式的不纯的N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]-5-(4-乙基哌嗪-1-基)噻吩-2-甲酰胺。残余物经制备HPLC重新纯化，使用极性渐减的水(含1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱剂。将含有所需化合物的各级分蒸发至干，得到白色固体状的标题化合物(72mg，14％)。 
1H NMR(500.133MHz，DMSO，373K)δ1.04(3H，t)，2.43(2H，q)，2.53-2.54(4H，m)，3.23-3.25(4H，m)，3.76(6H，s)，5.07(2H，s)，5.60(1H，s)，6.14(1H，d)，6.44(1H，t)，6.59(2H，d)，7.63(1H，d)，10.05(1H，s)，11.09(1H，s).MS：m/z 472(MH+). 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper Echo Dosing，IC50 0.00086μM 
如下制备用作原料的5-(4-乙基哌嗪-1-基)噻吩-2-甲酸乙酯： 
在25℃、氮气气氛下依次将三(二苄叉基丙酮根)合二钯(O)(183mg，0.20mmol)和叔丁醇钠(538mg，5.60mmol)加至在甲苯(20.00ml)中的5-溴噻吩-2-甲酸乙酯(1.034g，4.40mmol)、1-乙基哌嗪(0.51ml，4.00mmol)和(外消旋)-(-)-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(249mg，0.40mmol)中。将得到的悬浮液在110℃下搅拌18小时。用甲醇稀释经冷却的反应混合物，通过SCX柱进行离子交换层析纯化。使用7MNH3/MeOH将所需产物从柱中洗脱并蒸发至干，得到粗产物。残余物经硅胶柱层析纯化，用0-3％MeOH(含7M NH3)/DCM梯度洗脱。将含所需产物的各级分蒸发至干，得到不纯的橙色油状物。该不纯物进一步经制备HPLC纯化，使用极性渐减的水(含1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱剂。将含有所需化合物的各级分蒸发至干，得到黄色油状的5-(4-乙基哌嗪-1-基)噻吩-2-甲酸乙酯(339mg，32％)。 
1H NMR(399.902MHz，DMSO)δ1.03(3H，t)，1.25(3H，t)，2.38(2H，q)，2.49(4H，m)，3.24(4H，m)，4.19(2H，q)，6.21(1H，d)，7.51(1H，d).MS：m/z 269(MH+) 
按照实施例12中描述的方法制备5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-胺·盐酸盐。 
实施例142 
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-5-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)噻吩-2-甲酰胺 
在20℃下将5-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)噻吩-2-甲酸乙酯(0.201g，0.75mmol)和5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺(0.185g，0.75mmol)在甲苯(10ml)中搅拌，滴加2M三甲基铝的甲苯溶液(0.938ml，1.88mmol)。反应混合物在氮气气氛、60℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却，倾入甲醇(50ml)中猝灭，用数滴2N盐酸酸化。粗产物通过SCX柱进行离子交换层析纯化，使用7M NH3/MeOH将所需产物从柱中洗脱，将各级分蒸发至干，得到粗产物。粗产物经 制备HPLC纯化，使用极性渐减的水(含1％ NH3)和MeCN的混合物作为洗脱剂。将含有所需化合物的各级分蒸发至干，得到棕褐色固体状的标题化合物(0.162g，46.0％)。 
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.89-1.93(2H，m)，2.28(3H，s)，2.50-2.54(2H，m)，2.63(1H，d)，2.64-2.65(1H，m)，2.85(4H，s)，3.43(2H，t)，3.50(2H，t)，3.72(6H，s)，5.86(1H，d)，6.32-6.34(2H，m)，6.41(2H，d)，7.79(1H，d)，10.15(1H，s)，12.00(1H，s).MS：m/z470(MH+). 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper Echo Dosing，IC50 0.0021μM 
在氮气气氛下将5-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)噻吩-2-甲酸乙酯如下制备：将乙酸钯(II)(0.135g，0.60mmol)加至在温热至80℃的二噁烷(40ml)中的5-溴噻吩-2-甲酸乙酯(1.411g，6mmol)、1-甲基-1，4-二氮杂环庚烷(0.822g，7.20mmol)、BINAP(0.374g，0.60mmol)和碳酸铯(2.74g，8.40mmol)中，温热至80℃下18小时。粗产物混合物通过SCX柱进行离子交换层析纯化。使用7M NH3/MeOH将所需产物从柱中洗脱。将各级分蒸发至干，得到粗产物。粗产物经硅胶柱层析纯化，用0-5％3M氨/MeOH/DCM梯度洗脱。将各纯级分蒸发至干，得到黄色胶状的5-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)噻吩-2-甲酸乙酯(0.204g，12.67％)。 
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ：1.34(3H，t)，1.97-2.04(2H，m)，2.38(3H，s)，2.55-2.61(2H，m)，2.67(2H，m)，3.48(2H，t)，3.54-3.57(2H，m)，4.28(4H，q)，5.79(1H，d)，7.55(1H，d).MS：m/z 269(MH+). 
实施例143 
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-2-(4-乙基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酰胺 
在室温下将三甲基铝(2M甲苯溶液，1.65ml，3.31mmol)滴加至搅拌着的2-(4-乙基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸甲酯(303mg，1.15mmol)和5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺(283mg，1.15 mmol)在甲苯(5.73ml)中的悬浮液中。将得到的溶液在60℃下搅拌过夜。反应混合物在甲醇(100ml)中猝灭，用HCl(2N水溶液，直到pH为7或更低)处理。粗产物通过SCX柱进行离子交换层析纯化。使用7MNH3/MeOH将所需产物从柱中洗脱，将各级分蒸发至干，得到黄色干膜状的不纯产物。粗产物经制备HPLC纯化，使用极性渐减的水(含1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱剂。将含有所需化合物的各级分蒸发至干，得到乳白色固体形式的标题化合物(269mg，49％)。 
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ0.99(3H，d)，1.03(3H，d)，2.20-2.26(1H，m)，2.35-2.43(2H，m)，2.74-2.79(1H，m)，2.83(1H，m)，2.88(4H，s)，3.02-3.07(1H，m)，3.30-3.38(1H，m)，3.72(6H，s)，4.27-4.31(2H，m)，6.33(1H，t)，6.42(2H，d)，6.44(1H，s)，8.89(2H，s)，10.58(1H，s)，12.15(1H，s).MS：m/z 480(MH+) 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper Echo Dosing，IC50 0.0027μM 
用作原料的2-(4-乙基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸甲酯如下制备： 
在25℃、氮气气氛下将2-氯嘧啶-5-甲酸甲酯(300mg，1.74mmol)在二氯甲烷(4.30ml)中的溶液加至搅拌着的1-乙基-2-甲基哌嗪(223mg，1.74mmol)和N-乙基-N-丙烷-2-基丙烷-2-胺(0.75ml，4.35mmol)在二氯甲烷(4.40ml)中的溶液中。将得到的溶液在室温下搅拌4小时。减压浓缩反应混合物并用MeOH(10ml)稀释。粗产物通过SCX柱进行离子交换层析纯化。使用7M NH3/MeOH将所需产物从柱中洗脱并蒸发至干，得到不纯产物。粗产物经硅胶柱层析纯化，用0-3％MeOH(含7M NH3)/二氯甲烷梯度洗脱。将各纯级分蒸发至干，得到无色油状的所需化合物(382mg，83％)。 
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ0.98(3H，t)，1.02(3H，d)，2.20-2.27(1H，m)，2.33-2.38(1H，m)，2.40-2.45(1H，m)，2.71-2.79(1H，m)，2.81-2.85(1H，m)，3.06-3.11(1H，m)，3.35-3.42(1H，m)，3.81(3H，s)，4.28-4.35(2H，m)，8.78(2H，s).MS：m/z 265(MH+) 
实施例144 
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-4-(1-丙-2-烯基哌啶-4-基)苯甲酰胺 
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-4-(1-丙-2-烯基哌啶-4-基)苯甲酰胺按照实施例99中所述的方法如下制备，所用原料为在甲苯(10ml)中的4-(1-丙-2-烯基哌啶-4-基)苯甲酸甲酯(0.259g，1.00mmol)和5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺(0.247g，1mmol)和2M三甲基铝(1.250ml，2.50mmol)。粗产物经硅胶柱层析纯化，用0-5％2.5M氨/甲醇/DCM梯度洗脱。将各纯级分蒸发至干，产物在DCM/***中结晶，过滤后得到白色固体状的标题化合物(0.182g，38.3％)。 
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.66-1.70(2H，m)，1.73-1.79(2H，m)，1.99-2.05(2H，m)，2.55(1H，d)，2.88(4H，s)，2.95(1H，s)，2.99(3H，d)，3.73(6H，s)，5.12-5.18(1H，m)，5.22(1H，t)，5.83-5.89(1H，m)，6.33(1H，t)，6.43(2H，d)，6.47(1H，s)，7.35(2H，d)，7.93(2H，d)，10.55(1H，s)，12.13(1H，s).MS：m/z 475(MH+). 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper Echo Dosing，IC50 0.000041μM 
如下制备用作原料的4-(1-丙-2-烯基哌啶-4-基)苯甲酸甲酯： 
在室温、氮气气氛下经5分钟将3-溴丙-1-烯(0.433ml，5.00mmol)滴加搅拌着的4-哌啶-4-基苯甲酸甲酯(1.096g，5mmol)和N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(2.066ml，12.50mmol)在DCM(10ml)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物蒸发至干，在SCX柱上部分纯化，用3.5N氨/甲醇洗脱。合并含产物的各级分，蒸发至干。粗产物经硅胶柱层析纯化，用5％MeOH/DCM洗脱。将各纯级分蒸发至干，得到白色固体状的所需化合物(1.004g，77％)。 
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.78-1.86(4H，m)，2.02-2.08(2H，m)，2.53-2.57(1H，m)，3.03-3.05(3H，m)，3.07(1H，t)，3.90(3H，s)，5.14-5.23(2H，m)，5.85-5.97(1H，m)，7.28-7.31(2H，m)，7.95-7.98(2H，m).MS：m/z 260(MH+). 
按照实施例99中描述的方法制备4-哌啶-4-基苯甲酸甲酯。 
按照实施例2描述的方法制备用作原料的5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺。 
实施例145 
4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]苯甲酰胺 
4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]苯甲酰胺按照实施例99中所述的方法如下制备，所用原料为在甲苯(10ml)中的4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酸乙酯(0.497g，2mmol)和5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺(0.495g，2.00mmol)和2M三甲基铝(2.50ml，5.0mmol)。粗产物经硅胶柱层析纯化，用0-10％2.5M氨MeOH/DCM梯度洗脱。将含产物的各级分蒸发至干并经制备HPLC进一步纯化，使用极性渐减的水(含1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱剂。将含有所需化合物的各级分蒸发至干，得到白色固体状的标题化合物(0.024g，2.67％)。 
1H NMR(500.13MHz，DMSO-d6+d4HOAc)δ2.07(2H，t)，2.90(4H，s)，3.10(2H，t)，3.24(2H，t)，3.62(2H，t)，3.74-3.76(8H，m)，6.33(2H，t)，6.42(2H，d)，6.81-6.83(2H，m)，7.88-7.89(2H，m).MS：m/z 450(MH+). 
平均n＝2，FGFR激酶分析-Caliper Echo Dosing，IC50 0.0007μM 
如下制备用作原料的4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酸乙酯： 
在氮气气氛下将4-氟苯甲酸乙酯(11.01ml，75mmol)和1，4-二氮杂环庚烷(30.0g，300.00mmol)在DMSO(150ml)中温热至100℃。将得到的溶液在100℃下搅拌24小时。将反应混合物冷却并蒸发至干。反应混合物用2M NaOH(150ml)猝灭，用EtOAc(3x75ml)萃取，用饱和盐水(100ml)洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到无色油状的4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酸乙酯(17.43g，94％)。 
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.27-1.31(3H，m)，1.71(1H，s)，1.79-1.85(2H，m)，2.74(1H，d)，2.74(1H，d)，2.95(1H，d)，2.96(1H，d)，3.51(2H，t)，3.56(2H，t)，4.21-4.27(2H，m)，6.56-6.60(2H，m)，7.80-7.83(2H，m).MS：m/z 249(MH+). 
按照实施例2中所述的方法制备用作原料的5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺。 
实施例146 
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-4-(1-丙-2-炔基哌啶-4-基)苯甲酰胺 
按照实施例99中所述的方法制备N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-4-(1-丙-2-炔基哌啶-4-基)苯甲酰胺，所用原料为在无水甲苯(10ml)中的4-(1-丙-2-炔基哌啶-4-基)苯甲酸甲酯(0.257g，1.00mmol)和5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺(0.247g，1mmol)和2M三甲基铝(1.250ml，2.50mmol)。粗产物经硅胶柱层析纯化，用0-5％2.5M氨/甲醇/DCM梯度洗脱。将各纯级分蒸发至干，产物用DCM/***结晶，得到白色固体状的标题化合物(0.245g，51.8％)。 
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6+d4HOAc)δ1.64-1.73(2H，m)，1.79(2H，d)，2.24-2.29(2H，m)，2.49-2.54(1H，m)，2.88(4H，s)，2.90(1H，s)，2.93(1H，s)，3.15(1H，t)，3.73(6H，s)，6.33(1H，t)，6.42(2H，d)，6.44(1H，s)，7.36(2H，d)，7.93(2H，d)，10.57(1H，s)，11.95(4H，s).MS：m/z 473(MH+). 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper Echo Dosing，IC50 0.0011μM 
用作原料的4-(1-丙-2-炔基哌啶-4-基)苯甲酸甲酯按照用于制备4-(1-丙-2-烯基哌啶-4-基)苯甲酸甲酯(实施例144)的方法制备，但是所用原料为在DCM(5ml)中的3-溴丙-1-炔(0.356ml，4.00mmol)(80％甲苯溶液)、4-哌啶-4-基苯甲酸甲酯(0.877g，4mmol)和N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(1.653ml，10.00mmol)。粗产物经硅胶柱层析纯化，用5％MeOH/DCM洗脱。将各纯级分蒸发至干，得到白色固体状的所需化 合物(0.748g，72.7％)。 
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.81-1.90(4H，m)，2.27(1H，t)，2.32-2.38(2H，m)，2.54-2.59(1H，m)，3.00-3.04(2H，m)，3.36(2H，d)，3.90(3H，s)，7.27-7.30(2H，m)，7.95-7.98(2H，m).MS：m/z258(MH+). 
按照实施例144中描述的方法制备4-哌啶-4-基苯甲酸甲酯。 
按照实施例2中所述的方法制备用作原料的5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺。 
实施例147 
N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]-5-[(3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]噻吩-2-甲酰胺 
在室温下将2M三甲基铝的甲苯溶液(1.250ml，2.50mmol)滴加至搅拌着的5-((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)噻吩-2-甲酸乙酯(0.268g，1mmol)和5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-胺·盐酸盐(0.286g，1.00mmol)在甲苯(7.14ml)中的溶液中。随后在80℃、氮气气氛下将混合物加热4小时，随后在70℃下加热18小时。将乙酸乙酯(5mL)加至该反应混合物，随后加入酒石酸钠钾溶液(5mL，20％水溶液)。加入更多的乙酸乙酯(50mL)和水(25mL)，混合物经Celite硅藻土过滤。将滤液转移至分液漏斗，除去水层。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，随后经硫酸镁干燥。过滤后，蒸发溶剂，得到黄色胶状的粗产物。粗产物经制备HPLC纯化，使用极性渐减的水(含1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱剂。将含有所需化合物的各级分蒸发至干，得到白色固体状的标题化合物(0.154g，32.7％)。 
1H NMR(500.13MHz，DMSO-d6，CD3CO2D)δ1.23(6H，d)，2.79(2H，t)，3.26-3.34(2H，m)，3.63-3.66(2H，m)，3.76(6H，s)，5.08(2H，s)，5.63(1H，s)，6.25(1H，d)，6.43(1H，t)，6.59(2H，d)，7.66(1H，d)，11.08(1H，s) 
MS：m/z472(MH+) 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper Echo Dosing，IC50 0.0018μM 
采用实施例12中的方法制备用作原料的5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-胺·盐酸盐。 
如下制备用作原料的5-((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)噻吩-2-甲酸乙酯： 
在20℃、氮气气氛下将乙酸钯(II)(0.225g，1.00mmol)加至在二噁烷(100ml)中的5-溴噻吩-2-甲酸乙酯(2.351g，10mmol)、(2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪(1.142g，10.00mmol)、外消旋-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(0.623g，1.00mmol)和碳酸铯(4.56g，14.00mmol)中。将得到的悬浮液在105℃下搅拌23小时。将混合物蒸发至干，得到棕色油状物。该粗产物通过用SCX2柱进行离子交换层析纯化。将该粗物质溶解于甲醇，随后加载于该柱。使用2M NH3/甲醇将所需产物从柱中洗脱，将各纯级分蒸发至干，得到棕色固体状的粗产物。 
该物质进一步经硅胶柱层析纯化，用0-5％ MeOH/DCM梯度洗脱。将各纯级分蒸发至干，得到白色固体状的5-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)噻吩-2-甲酸乙酯(1.600g，59.6％)。 
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.12-1.14(6H，m)，1.33(3H，t)，2.46-2.56(2H，m)，2.98-3.07(2H，m)，3.42-3.46(2H，m)，4.28(2H，q)，6.00(1H，d)，7.55(1H，d) 
MS：m/z 269(MH+) 
实施例148 
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-4-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]苯甲酰胺 
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-4-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]苯甲酰胺按照实施例99所述的方法制备，所用原料为在甲苯(10ml)中的4-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)苯甲酸甲酯(0.428g，1.25mmol)和5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺(0.309g， 1.25mmol)和2M三甲基铝(1.56ml，3.13mmol)。粗产物经硅胶柱层析纯化，用0-5％2.5M氨/甲醇/DCM梯度洗脱。将各纯级分蒸发至干，该产物从DCM/***中结晶，得到灰白色固体状的标题化合物(0.215g，34.9％)。 
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.76-1.91(4H，m)，2.10-2.17(2H，m)，2.54-2.58(1H，m)，2.63(2H，t)，2.92-2.96(4H，m)，3.10(2H，d)，3.37(3H，s)，3.56(2H，t)，3.76(6H，s)，6.33-6.35(3H，m)，6.68(1H，s)，7.32(2H，d)，7.80(2H，d)，8.65(1H，s)，9.28(1H，s).MS：m/z 493(MH+). 
平均n＝2，FGFR激酶分析-Caliper Echo Dosing，IC50 0.00087μM 
如下制备用作原料的4-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)苯甲酸甲酯： 
将4-(哌啶-4-基)苯甲酸甲酯.盐酸盐(1.279g，5mmol)、N-乙基-N-丙烷-2-基丙烷-2-胺(3.49ml，20.00mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷0.470ml，5.00mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液在40℃下加热18小时。加入数滴DMF以助于溶解。将反应混合物冷却，用DCM(30ml)稀释并用水(2x30ml)和饱和氯化钠溶液(30ml)洗涤。将其经硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干。粗产物经硅胶柱层析纯化，用0-5％MeOH/DCM梯度洗脱。将各纯级分蒸发至干，得到无色油状的4-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)苯甲酸甲酯(0.723g，52.1％)。 
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.75(1H，t)，1.81-1.90(3H，m)，2.09-2.15(2H，m)，2.55(1H，q)，2.60-2.63(2H，m)，3.08-3.11(2H，m)，3.37(3H，s)，3.53-3.56(2H，m)，3.89-3.90(3H，m)，7.27-7.31(2H，m)，7.95-7.98(2H，m).MS：m/z 278(MH+). 
按照实施例2中所述的方法制备用作原料的5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺。 
实施例149 
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-2-[(3S)-3-丙烷-2-基哌嗪-1-基]嘧啶-5-甲酰胺 
在室温下将三甲基铝(2M甲苯溶液，1.23ml，2.46mmol)滴加至搅拌着的(S)-2-(3-丙烷-2-基哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸甲酯(260mg，0.98 mmol)和5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺(243mg，0.98mmol)在甲苯(8.38ml)中的悬浮液中。随后在氮气气氛下将反应混合物在60℃下搅拌18小时。该反应混合物在甲醇(100ml)中猝灭并用HCl(2N水溶液，直到pH为7或更低)处理。粗产物通过SCX柱进行离子交换层析纯化。使用7M NH3/MeOH将所需产物从柱中洗脱，将各级分蒸发至干，得到不纯产物。粗产物经制备HPLC纯化，使用极性渐减的水(含1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱剂。将含有所需化合物的各级分蒸发至干，得到白色固体状的标题化合物(292mg，62％)。 
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ0.95-0.97(6H，d)，1.63(1H，m)，2.26-2.31(1H，m)，2.57-2.64(1H，m)，2.68(1H，d)，2.88(4H，s)，2.89-2.97(1H，m)2.98-3.02(1H，m)，3.72(6H，s)，4.57(1H，d)，4.66(1H，d)，6.33(1H，t)，6.41-6.44(3H，m)，8.88(2H，s)，10.56(1H，s)，12.14(1H，s).MS：m/z 480(MH+) 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper Echo Dosing，IC50 0.0044μM 
按照实施例2中所述的方法制备用作原料的5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺。 
如下制备用作原料的(S)-2-(3-丙烷-2-基哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸甲酯： 
在25℃下将在二氯甲烷(4.40ml)中的溶液(2S)-2-丙烷-2-基哌嗪(223mg，1.74mmol)加至搅拌着的2-氯嘧啶-5-甲酸甲酯(300mg，1.74mmol)在二氯甲烷(4.30ml)中的溶液中。加入N-乙基-N-丙烷-2-基丙烷-2-胺(0.752ml，4.35mmol)。将得到的溶液在室温、氮气气氛下搅拌18小时。将反应混合物浓缩并用甲醇稀释。粗产物通过SCX柱进行离子交换层析纯化。使用7M NH3/MeOH将所需产物从柱中洗脱，将各级分蒸发至干，得到黄色油状物的所需化合物(456.1mg，99％)。其无需进一步纯化即可直接使用。 
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ0.94-0.96(6H，m)，1.58-1.66(1H，m)，2.25-2.30(1H，m)，2.56-2.63(1H，m)，2.68-2.74(1H，m)，2.95-3.02(2H，m)，3.81(3H，s)，4.56-4.60(1H，m)，4.64-4.68(1H，m)，8.78(2H，s).MS：m/z 265(MH+) 
如下制备用作原料的(2S)-2-丙烷-2-基哌嗪： 
在氮气气氛下将(2S)-2-丙烷-2-基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2g，8.76mmol)在乙酸乙酯(20ml)与甲醇(20.00ml)的混合物中的溶液在室温下与4M HCl/二噁烷(30ml)搅拌40小时。将反应混合物蒸发至干。粗产物通过SCX柱进行离子交换层析纯化。使用3.5M NH3/MeOH将所需产物从柱中洗脱，将各纯级分蒸发至干，得到白色固体状的(2S)-2-丙烷-2-基哌嗪(1.052g，94％)。 
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ0.83-0.87(6H，m)，1.39-1.47(1H，m)，2.15-2.22(2H，m)，2.41-2.47(1H，m)，2.53-2.59(1H，m)，2.67(1H，d)，2.75-2.80(2H，m)-2质子观察不到。 
实施例150 
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-2-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酰胺 
在25℃下将三甲基铝(2M甲苯溶液，1.23ml，2.46mmol)滴加至搅拌着的5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺(243mg，0.98mmol)和2-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸甲酯(246mg，0.98mmol)在甲苯(5.00ml)中的悬浮液中。将得到的溶液在60℃下搅拌24小时。将反应混合物加至甲醇(100ml)中，随后用HCl(2N水溶液，直到pH为7或更低)处理。粗产物通过SCX柱进行离子交换层析纯化。使用7M NH3/MeOH将所需产物从柱中洗脱，将各级分蒸发至干，得到不纯产物。粗产物经制备HPLC纯化，使用极性渐减的水(含0.1％TFA)和MeCN的混合物作为洗脱剂。将含有所需化合物的各级分蒸发至干，得到白色固体状的标题化合物(204mg，45％)。 
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ2.88-2.91(7H，m)，3.44(2H，t)，3.72(6H，s)，4.08(2H，t)，4.33(2H，s)，6.33(1H，t)，6.40-6.47(3H，m)，8.95(2H，s)，10.66(1H，s)，12.16(1H，s).MS：m/z 466(MH+) 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper Echo Dosing，IC50 0.012μM 
按照实施例2中所述的方法制备用作原料的5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺。 
如下制备用作原料的2-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸甲酯： 
在25℃下将1-甲基哌嗪-2-酮(198mg，1.74mmol)在二氯甲烷(4.00ml)中的溶液加至搅拌着的2-氯嘧啶-5-甲酸甲酯(300mg，1.74mmol)在二氯甲烷(4.70ml)中的溶液中。在氮气气氛下将得到的溶液在室温下搅拌4小时。将反应混合物浓缩并溶于乙酸乙酯(25ml)和NaOH(50ml，1M水溶液)。用乙酸乙酯(25ml)洗涤有机层。合并有机层并用盐水(50ml)洗涤，使用硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干，得到乳白色固体形式的2-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸甲酯(246mg，57％)。 
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ2.91(3H，s)，3.44(2H，t)，3.83(3H，s)，4.09(2H，t)，4.35(2H，s)，8.86(2H，s).MS：m/z 501(2MH+) 
实施例151 
4-(1，2，3，4，4a，5，7，7a-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]苯甲酰胺 
4-(1，2，3，4，4a，5，7，7a-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]苯甲酰胺按照实施例115中所述的方法制备，但所用原料为4-(1，2，3，4，4a，5，7，7a-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)苯甲酸甲酯(0.221g，0.85mmol)和5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-胺·盐酸盐(0.243g，0.85mmol)和2M三甲基铝的甲苯 溶液(1.06ml，2.13mmol)。粗产物经制备HPLC纯化，使用极性渐减的水(含1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱剂。将含有所需化合物的各级分蒸发至干，得到白色固体状的标题化合物(0.124g，30.5％)。 
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.36-1.45(1H，m)，1.50-1.60(1H，m)，1.63-1.75(2H，m)，2.12(1H，s)，2.27-2.38(1H，m)，2.83(1H，d)，3.16(1H，d)，3.26-3.36(2H，m)，3.37-3.45(2H，m)，3.85(6H，s)，5.08(2H，s)，5.54(1H，s)，6.44(1H，s)，6.52(2H，d)，6.57(2H，s)，7.82(2H，d)，10.46(1H，s0，11.45(1H，s).1质子观察不到。MS：m/z 478(MH+). 
平均n＝3，FGFR激酶分析-Caliper Echo Dosing，IC50 0.0013μM 
如下制备用作原料的4-(1，2，3，4，4a，5，7，7a-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)苯甲酸甲酯： 
将2，3，4，4a，5，6，7，7a-八氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶·二盐酸盐(0.813g，5mmol)溶解于水(10ml)并加载于SCX2柱(50g)。用甲醇洗柱，用7N氨/甲醇从柱上释放游离碱。将游离碱和4-氟苯甲酸甲酯(0.291ml，2.25mmol)溶解于DMSO(10ml)并在120℃下加热12小时。粗反应混合物通过用SCX柱进行离子交换层析部分纯化。使用7M NH3/MeOH将所需产物从柱中洗脱，将各级分蒸发至干。粗产物经硅胶柱层析纯化，用0-10％3M氨/MeOH/DCM梯度洗脱。将各纯级分蒸发至干，得到白色固体状的所需化合物(0.230g，17.67％)。 
1HNMR(700.03MHz，CDCl3)δ：1.48-1.53(1H，m)，1.57-1.68(2H，m)，1.74-1.83(1H，m)，2.34-2.40(1H，m)，2.66-2.70(1H，m)，2.97-3.02(1H，m)，3.23-3.27(1H，m)，3.83-3.87(1H，m)，3.46-3.50(3H，m)，3.85(3H，s)，6.49(2H，d)，7.89(2H，d).MS：m/z 261(MH+). 
实施例152 
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-5-(1-甲基哌啶-4-基)吡嗪-2-甲酰胺 
在室温下将三甲基铝(2M甲苯溶液，1.73ml，3.46mmol)滴加至搅拌着的5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺(247mg，1.00 mmol)和5-(1-甲基哌啶-4-基)吡嗪-2-甲酸甲酯(235mg，1.00mmol)在无水甲苯(5.00ml)中的悬浮液中。将得到的溶液在60℃下搅拌18小时。将反应混合物在甲醇(100ml)中猝灭并用HCl(2M水溶液，至pH为7或更低)处理，粗产物通过SCX柱进行离子交换层析纯化。使用7MNH3/MeOH将所需产物从柱中洗脱。此时，白色固体从洗脱液中沉淀出来。通过抽滤收集沉淀并真空干燥，得到乳白色固体形式的产物(90mg，20％)。浓缩滤液，在甲醇中结晶得到第二个样品，得到乳白色固体形式的标题化合物(93mg，21％)。 
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.80-1.89(4H，m)，1.98-2.04(2H，m)，2.22(3H，s)，2.83-2.90(7H，m)，3.73(6H，s)，6.33(1H，t)，6.43(2H，d)，6.50(1H，d)，8.73(1H，d)，9.18(1H，d)，10.27(1H，s)，12.27(1H，s).MS：m/z 451(MH+). 
平均n＝2，FGFR激酶分析-Caliper Echo Dosing，IC50 0.0013μM 
如下制备用作原料的5-(1-甲基哌啶-4-基)吡嗪-2-甲酸甲酯： 
在25℃下将三乙酰基氧基硼氢化钠(530mg，2.50mmol)加至在甲醇(5.00ml)中的5-(哌啶-4-基)吡嗪-2-甲酸甲酯(221mg，1.00mmol)、甲醛(37％水溶液，1.50ml，20.00mmol)和乙酸(0.11ml，2.00mmol)。得到的溶液在环境温度下搅拌18小时。用水(5ml)猝灭该反应混合物，粗产物通过SCX柱进行离子交换层析纯化。使用7M NH3/MeOH将所需产物从柱中洗脱并蒸发至干，得到黄色蜡状固体形式的5-(1-甲基哌啶-4-基)吡嗪-2-甲酸甲酯(239mg，100％)。其无需进一步纯化即可直接使用。 
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.92-1.99(4H，m)，2.07-2.13(2H，m)，2.34(3H，s)，2.79-2.87(1H，m)，2.99-3.03(2H，m)，4.03(3H，s)，8.61(1H，d)，9.21(1H，d).MS：m/z 236(MH+). 
如下制备用作原料的5-(哌啶-4-基)吡嗪-2-甲酸甲酯： 
将氯化氢(4M的1，4-二噁烷溶液，0.37ml，1.48mmol)加至在MeOH(3.70ml)中的5-[1-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]哌啶-4-基]吡嗪 -2-甲酸甲酯(120mg，0.37mmol)中。得到的溶液在环境温度下搅拌24小时。粗产物通过SCX柱进行离子交换层析纯化。使用7M NH3/MeOH将所需产物从柱中洗脱并蒸发至干，得到浅黄色固体形式的5-(哌啶-4-基)吡嗪-2-甲酸甲酯(83mg，100％)。其无需进一步纯化即可直接使用。 
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.76-1.86(2H，m)，1.92-1.97(2H，m)，2.80(2H，d)，2.97-3.05(1H，m)，3.23-3.27(2H，m)，4.04(3H，s)，8.61(1H，d)，9.22(1H，d)，NH没观察到.MS：m/z 222(MH+). 
如下制备用作原料的5-[1-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]哌啶-4-基]吡嗪-2-甲酸甲酯： 
在氢气气氛、环境温度和大气压力下将10％披钯碳(21mg，0.20mmol)和5-[1-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基]吡嗪-2-甲酸甲酯(183mg，0.57mmol)在乙醇(5.73ml)中搅拌6小时。经Celite硅藻土过滤反应混合物，减压浓缩，得到黄色油状物。粗产物经硅胶柱层析纯化，用0-50％EtOAc/异己烷梯度洗脱。将各纯级分蒸发至干，得到黄色油状的5-[1-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]哌啶-4-基]吡嗪-2-甲酸甲酯(126mg，68％)。 
1H NMR(DMSO，399.99MHz)δ1.43(9H，s)，1.58-1.68(2H，m)，1.89(2H，d)，2.88(2H，s)，3.07-3.14(1H，m)，3.92(3H，s)，4.07-4.11(2H，m)，8.78(1H，d)，9.13(1H，d).MS：m/z 322(MH+). 
如下制备用作原料的5-[1-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基]吡嗪-2-甲酸甲酯： 
在25℃、氮气气氛下将饱和碳酸氢钠水溶液(5.00ml)加至在1，2-二甲氧基乙烷(5.00ml)中的5-氯吡嗪-2-甲酸甲酯(173mg，1.00mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(371mg，1.20mmol)、乙酸钯(II)(11mg，0.05mmol)和三苯基膦(52mg，0.20mmol)中。将得到的混合物在80℃下搅拌4 小时。反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(50ml)洗涤。使用HCl(2M水溶液)将水层的pH调节为1，用EtOAc(2x50ml)萃取。合并的有机相经硫酸镁干燥，减压浓缩，得到黄色固体状的5-[1-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基]吡嗪-2-甲酸(305mg，100％)。其无需进一步纯化即可直接用于下一反应。 
1H NMR(DMSO，399.9MHz)δ1.45(9H，s)，2.64(2H，d)，3.58(2H，t)，4.13(2H，d)，7.02(1H，s)，9.01(1H，d)，9.12(1H，d)，13.40(1H，br s).MS：m/z 306(MH+). 
实施例153 
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-5-(1-甲基-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基)吡嗪-2-甲酰胺 
在环境温度下将三甲基铝(2M甲苯溶液，1.74ml，3.48mmol)滴加至搅拌着的5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺(343mg，1.39mmol)和5-(1-甲基-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基)吡嗪-2-甲酸甲酯(324mg，1.39mmol)在无水甲苯(6.94ml)中的悬浮液中。随后将得到的溶液在60℃下搅拌18小时。将反应混合物在甲醇(100ml)中猝灭，用HCl(2M水溶液，直到pH为7或更低)处理，通过SCX柱进行离子交换层析纯化。使用7M NH3/MeOH将所需产物从柱中洗脱并蒸发至干，得到不纯产物。粗产物经制备HPLC纯化，使用极性渐减的水(含1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱剂。将含有所需化合物的各级分蒸发至干，得到白色固体状的标题化合物(152mg，24％)。 
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ2.33(3H，s)，2.63-2.64(4H，m)，2.86-2.89(4H，m)，3.16(2H，s)，3.73(6H，s)，6.33(1H，s)，6.43-6.43(2H，m)，6.50(1H，s)，7.04(1H，s)，8.96(1H，s)，9.17(1H，s)，10.26(1H，s)，12.28(1H，s).MS：m/z 449(MH+). 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper Echo Dosing，IC50 0.00082μM 
如下制备用作原料的5-(1-甲基-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基)吡嗪-2-甲酸甲酯： 
在25℃下将三乙酰基氧基硼氢化钠(749mg，3.53mmol)加至在甲醇(7.00ml)中的5-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡嗪-2-甲酸甲酯(310mg， 1.41mmol)、甲醛(37％水溶液，2.10ml，28.30mmol)和乙酸(0.16ml，2.83mmol)中。得到的溶液在环境温度下搅拌18小时。反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(5ml)猝灭，用甲醇(10ml)稀释，粗产物通过SCX柱进行离子交换层析纯化。使用7M NH3/MeOH将所需产物从柱中洗脱并蒸发至干，得到棕褐色蜡状固体形式的所需化合物(324mg，98％)。其无需进一步纯化即可直接使用。 
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ2.44(3H，s)，2.69-2.75(4H，m)，3.23-3.25(2H，m)，4.03(3H，s)，6.89-6.91(1H，m)，8.79(1H，d)，9.20(1H，d).MS：m/z 234(MH+). 
如下制备用作原料的5-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡嗪-2-甲酸甲酯： 
在室温下将氯化氢(4M的1，4-二噁烷溶液，1.57ml，6.29mmol)加至在甲醇(15.70ml)中的5-[1-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基]吡嗪-2-甲酸甲酯(502mg，1.57mmol)中。得到的溶液在环境温度下搅拌18小时。反应混合物用水(20ml)稀释，粗产物通过SCX柱进行离子交换层析纯化。使用7M NH3/MeOH将所需产物从柱中洗脱并蒸发至干，得到黄色固体状的所需化合物(316mg，92％)。其无需进一步纯化即可直接使用。 
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ2.47-2.54(2H，m，被溶剂峰部分覆盖)，2.94(2H，t)，3.49(2H，q)，3.92(3H，s)，7.09-7.11(1H，m)，9.00(1H，d)，9.12(1H，d)，NH没观察到.MS：m/z 261(M+MeCN+H+). 
按照实施例152中描述的方法制备用作原料的5-[1-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基]吡嗪-2-甲酸甲酯。 
实施例154 
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-4-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]苯甲酰胺 
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-4-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]苯甲酰胺按照实施例155中所述的方法制备，不同之 处在于原料为4-((3R，5S)-，5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯(0.525g，2mmol)、5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺(0.495g，2.00mmol)和2M三甲基铝(2.5ml，5.0mmol的甲苯溶液)。粗制混合物在SCX柱上层析，用7N氨/甲醇洗脱。合并包含产物的各级分并蒸发，得到油状物。将该油状物悬浮于二氯甲烷(20ml)，缓慢结晶出产物。过滤，得到标题化合物(0.465g，50.2％)。 
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.04-1.05(6H，m)，1.92(2H，s)，2.20-2.25(2H，m)，2.80-2.82(1H，m)，2.81-2.84(1H，m)，2.87(4H，s)，3.71-3.74(2H，m)，3.73(6H，s)，6.33(1H，t)，6.40(1H，s)，6.42(2H，d)，6.95(2H，d)，7.89(2H，d)，10.30(1H，s).MS：m/z 464(MH+). 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper Echo Dosing，IC50 0.00075μM 
按照实施例2中所述的方法制备用作原料的5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺。 
实施例155 
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-4-[(3R，5S)-3，4，5-三甲基哌嗪-1-基]苯甲酰胺 
在室温下将2M三甲基铝的甲苯溶液(2.500ml，5.00mmol)滴加至搅拌着的4-((3R，5S)-3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯(0.643g，2mmol)和5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺(0.495g，2.00mmol)在甲苯(10ml)中的悬浮液中。随后将溶液在60℃下加热18小时。将反应混合物冷却并用甲醇(15ml)和2N盐酸(5ml)猝灭。粗反应混合物在SCX柱上离子交换层析纯化，用7N氨/甲醇洗脱。蒸发恰当的各级分，得到油状物。粗产物经硅胶柱层析纯化，用0-10％2.5N氨/MeOH/DCM梯度洗脱。将各纯级分蒸发至干，在DCM/***中结晶，得到乳白色固体形式的标题化合物(0.322g，33.7％)。 
1HNMR(500.13MHz，DMSOd+CD3COOD373K)δ：1.16(6H，d)，2.34(3H，s)，2.48-2.55(2H，m)，2.66(2H，t)，2.88(4H，s)，3.69-3.75(2H，m)，3.73(3H，s)，6.28-6.92(2H，m)，6.47-6.49(2H，m)，6.92(2H，d)，7.85(2H，d).MS：m/z 478(MH+). 
平均n＝2，FGFR激酶分析-Caliper Echo Dosing，IC50 0.00045μM 
如下制备用作原料的4-((3R，5S)-3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯： 
在25℃下将三乙酰基氧基硼氢化钠(5.30g，25.00mmol)加至在甲醇(15ml)中的4-((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯(2.62g，10mmol)和乙酸(1.145ml，20.00mmol)中。得到的溶液在环境温度下搅拌18小时。反应混合物用饱和NaHCO3(15ml)猝灭至pH为7，粗产物通过SCX柱进行离子交换层析纯化。使用7M NH3/MeOH将所需产物从柱中洗脱并蒸发至干，得到油状物。粗产物经硅胶柱层析纯化，用0-5％MeOH/DCM梯度洗脱。将各纯级分蒸发至干，得到黄色油状的4-((3R，5S)-3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯(1.960g，70.9％)。MS：m/z 277(MH+)。 
如下制备用作原料的4-((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯： 
在氮气气氛下将(2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪(6.85g，60.00mmol)加至在DMSO(40ml)中的4-氟苯甲酸乙酯(2.20ml，15mmol)中，并温热至120℃。将得到的溶液在120℃下搅拌20小时。将反应混合物冷却并蒸发溶剂。粗产物经硅胶柱层析纯化，用含1％0.880氨的0-10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱。将各纯级分蒸发至干，得到棕色油状的4-((3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯(2.83g，71.9％)，该油状物静置后固化。 
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.15(6H，d)，1.37(3H，t)，2.38(1H，d)，2.41(1H，d)，2.96-3.04(2H，m)，3.65-3.69(2H，m)，4.33(2H，q)，6.84-6.87(2H，m)，7.89-7.93(2H，m).MS：m/z 263(MH+). 
按照实施例2中所述的方法制备用作原料的5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺。 
实施例156 
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酰胺 
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酰胺按照实施例115中所述的方法制备，但所用原料为4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酸甲酯(0.372g，1.5mmol)和5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺(0.371g，1.5mmol)和2M三甲基铝的甲苯溶液(1.875ml，3.75mmol)。粗产物经硅胶柱层析纯化，用0-10％ 2.5M氨/MeOH/DCM梯度洗脱。将各纯级分蒸发至干，将残余油状物从DCM/***中结晶，得到白色固体状的标题化合物(0.142g，20.42％)。 
1HNMR(500.13MHz，DMSOd6+CD3COOD373K)δ：2.08-2.15(2H，m)，2.69(3H，s)，2.88(4H，s)，3.11(2H，t)，3.19-3.24(2H，m)，3.56(2H，t)，3.72(3H，s)，3.74(2H，t)，6.30(1H，d)，3.32(1H，s)，6.49(2H，s)，6.79(2H，d)，7.86(2H，d).MS：m/z 464(MH+). 
平均n＝2，FGFR激酶分析-Caliper Echo Dosing，IC50 0.00081μM 
如下制备用作原料的4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酸甲酯： 
将1-甲基-1，4-二氮杂环庚烷(15.07g，132.00mmol)加至在DMA(150ml)中的4-氟苯甲酸甲酯(7.76ml，60mmol)中。将得到的溶液在100℃下搅拌40小时。蒸发反应混合物，用2M氢氧化钠溶液(50ml)猝灭。用DCM(3x50ml)萃取。合并的有机萃取液用饱和盐水(50ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干。粗产物经硅胶柱层析纯化，用0-10％MeOH/DCM梯度洗脱。将各纯级分蒸发至干，得到棕褐色蜡状固体形式的4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酸甲酯(3.59 g，24.10％)。 
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.95(2H，q)，2.31(3H，s)，2.48(2H，d)，2.63-2.65(2H，m)，3.47(2H，t)，3.54-3.56(2H，m)，3.78(3H，s)，6.56-6.59(2H，m)，7.79-7.83(2H，m). 
实施例157 
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-5-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)吡嗪-2-甲酰胺 
在25℃下将N，N-二甲基吡咯烷-3-胺(114mg，1.00mmol)加至在无水二甲基亚砜(1.75ml)中的5-氯-N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]吡嗪-2-甲酰胺(136mg，0.35mmol)中。将得到的溶液在室温下搅拌20分钟。反应混合物用甲醇(5.00ml)稀释，粗产物通过SCX柱进行离子交换层析纯化。使用7M NH3/MeOH将所需产物从柱中洗脱，将各级分蒸发至干，得到棕色油状的不纯产物。粗产物经制备HPLC纯化，使用极性渐减的水(含1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱剂。将含有所需化合物的各级分蒸发至干，得到白色固体状的标题化合物(130mg，80％)。 
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.86(1H，t)，2.16-2.21(1H，m)2.23(6H，s)，2.83-2.85(1H，m)，2.88(4H，s)，3.25-3.29(1H，m)，3.45-3.54(1H，m)，3.72(6H，s)，3.73-3.79(1H，m)，3.81-3.86(1H，m)，6.33(1H，t)，6.42(2H，d)，6.46(1H，s)，8.01(1H，d)，8.71(1H，d)，9.73(1H，s)，12.17(1H，s).MS：m/z 466(MH+) 
平均n＝2，FGFR激酶分析-Caliper Echo Dosing，IC50 0.0024μM 
按照实施例105中所示的方法制备5-氯-N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]吡嗪-2-甲酰胺。 
实施例158 
5-(3-二乙基氨基吡咯烷-1-基)-N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]吡嗪-2-甲酰胺 
在25℃下将N，N-二乙基吡咯烷-3-胺(142mg，1.00mmol)加至在 无水二甲基亚砜(1.75ml)中的5-氯-N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]吡嗪-2-甲酰胺(136mg，0.35mmol)中。将得到的溶液在室温下搅拌50分钟。反应混合物用甲醇(5.00ml)稀释，粗产物通过SCX柱进行离子交换层析纯化。使用7M NH3/MeOH将所需产物从柱中洗脱，将各级分蒸发至干，得到棕色干膜形式的不纯产物。粗产物经制备HPLC纯化，使用极性渐减的水(含1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱剂。将含有所需化合物的各级分蒸发至干，得到白色固体状的标题化合物(141mg，82％)。 
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ0.99(6H，t)，1.80-1.90(1H，m)，2.17-2.23(1H，m)，2.56-2.68(4H，m)，2.88(4H，s)，3.20-3.26(1H，m)，3.34-3.41(1H，m)，3.43-3.50(1H，m)，3.72(6H，s)，3.73-3.78(1H，m)3.82-3.87(1H，m)，6.33(1H，t)，6.42(2H，d)，6.46(1H，s)，8.01(1H，d)，8.71(1H，d)，9.73(1H，s)，12.17(1H，s).MS：m/z 494(MH+) 
平均n＝2，FGFR激酶分析-Caliper Echo Dosing，IC50 0.0029μM 
按照实施例105中所示的方法制备5-氯-N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]吡嗪-2-甲酰胺。 
实施例159 
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-4-(1-乙基哌啶-4-基)苯甲酰胺 
在室温下将2M三甲基铝的甲苯溶液(0.413ml，0.83mmol)滴加到4-(1-乙基哌啶-4-基)苯甲酸甲酯(0.082g，0.33mmol)和5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺(0.082g，0.33mmol)在甲苯(2ml)中的悬浮液中。随后将该溶液在60℃下加热18小时。将反应混合物冷却，用甲醇(2ml)和2N盐酸(1ml)猝灭。反应混合物通过SCX柱进行离子交换层析纯化。使用7M NH3/MeOH将所需产物从柱中洗脱，将各级分蒸发至干。粗产物经制备HPLC纯化，使用极性渐减的水(含1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱剂。将含有所需化合物的各级分蒸发至干，得到白色固体状的标题化合物(0.058g，38.0％)。 
1H NMR(500.13MHz，DH4OAcDMSO-d6)δ1.21(3H，t)，1.26(2H，s)，1.84-1.93(1H，m)，1.95-2.04(2H，m)，2.77(2H，t)，2.89(4H，s)，2.94(2H，q)，3.34-3.40(2H，m)，3.72(6H，s)，6.30(1H，d)，6.35(1H，d)，6.41(2H，d)，7.34(2H，d)，7.89(2H，d).MS：m/z 463(MH+). 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper Echo Dosing，IC50 0.00097μM 
按照实施例2中所述的方法制备用作原料的5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺。 
如下制备用作原料的4-(1-乙基哌啶-4-基)苯甲酸甲酯： 
将三乙酰基氧基硼氢化钠(0.397g，1.88mmol)分批加入到在甲醇(5ml)中的乙醛(0.168ml，3.00mmol)、4-(哌啶-4-基)苯甲酸甲酯·盐酸盐(0.192g，0.75mmol)和乙酸钠(0.062g，0.75mmol)中。将得到的溶液在室温下搅拌18小时。反应混合物用饱和NaHCO3(3ml)猝灭至pH为7，粗产物通过SCX柱进行离子交换层析纯化。使用7MNH3/MeOH将所需产物从柱中洗脱并蒸发至干，得到油状物。粗产物经硅胶柱层析纯化，用0-5％MeOH/DCM梯度洗脱。将各纯级分蒸发至干，得到无色油状的4-(1-乙基哌啶-4-基)苯甲酸甲酯(0.082g，44.2％)。MS：m/z 248(MH+)。 
实施例160 
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-2-[3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基]嘧啶-5-甲酰胺 
在25℃下将三甲基铝(2M甲苯溶液，1.596ml，3.19mmol)滴加至5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺(314mg，1.27mmol)和2-(3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸甲酯(338mg，1.27mmol)在甲苯(6.35ml)中的溶液中。在氮气气氛下将得到的混合物在60℃下搅拌18小时。将反应混合物加至甲醇(100ml)，用HCl(2N水溶液，直到pH为7或更小)处理。粗产物通过SCX柱进行离子交换层析纯化。使用 7M NH3/MeOH将所需产物从柱中洗脱，将各级分蒸发至干，得到黄色干膜形式的粗产物。粗产物经制备HPLC纯化，使用极性渐减的水(含1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱剂。将含有所需化合物的各级分蒸发至干，得到白色固体状的标题化合物(348mg，57％)。 
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ2.72-2.77(2H，m)，2.82-2.92(5H，m)，2.97-3.04(2H，m)，3.24-3.28(1H，m)，3.30(3H，s)，3.35-3.38(1H，m)，3.69(6H，s)，4.61(2H，d)，6.25-6.28(3H，m)，6.61(1H，s)，8.73(1H，s)，8.76(2H，s)，9.6(1H，s).MS：m/z 482(MH+). 
平均n＝2，FGFR激酶分析-Caliper Echo Dosing，IC50 0.0043μM 
按照实施例2中所述的方法制备用作原料的5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺。 
如下制备用作原料的2-(3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸甲酯： 
在25℃、氮气气氛下将2-氯嘧啶-5-甲酸甲酯(300mg，1.74mmol)在DCM(4.70ml)中的溶液加至搅拌着的2-(甲氧基甲基)哌嗪(226mg，1.74mmol)和N-乙基-N-丙烷-2-基丙烷-2-胺(0.752ml，4.35mmol)在DCM(4.00ml)中的溶液中。将得到的溶液在室温下搅拌6小时。浓缩反应混合物并用MeOH稀释。过滤得到的混合物。滤液通过SCX柱进行离子交换层析纯化。使用7M NH3/MeOH将所需产物从柱中洗脱，将各级分蒸发至干，得到黄色固体状的2-(3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸甲酯(346mg，75％)。其无需进一步纯化即可直接使用。 
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ2.72-2.79(2H，m)，2.84-2.90(1H，m)，2.99-3.07(2H，m)，3.25-3.30(1H，m)，3.31(3H，s)，3.38-3.42(1H，m)，3.80(3H，s)，4.61-4.68(2H，m)，8.76(2H，s).MS：m/z 267(MH+) 
如下制备用作原料的2-(甲氧基甲基)哌嗪： 
在氢气气氛、室温下将1，4-二苄基-2-(甲氧基甲基)哌嗪(1.578g，5.08mmol)和钯(10％披钯碳，0.163g，1.53mmol)在乙醇(50.8ml)搅拌 3天。经Celite硅藻土过滤反应混合物，用乙醇洗涤。将得到的反应混合物蒸发至干，得到粗产物。粗产物通过SCX柱进行离子交换层析纯化。使用7M NH3/MeOH将所需产物从柱中洗脱，将各级分蒸发至干，得到黄色油状的2-(甲氧基甲基)哌嗪(0.559g，84％)。该产物无需进一步纯化即可直接使用。 
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ2.37-2.43(1H，m)，2.65-2.76(2H，m)，2.78-2.86(3H，m)，2.89-2.92(1H，m)，3.14-3.18(1H，m)，3.24-3.27(1H，m)，3.27(3H，s). 
如下制备用作原料的1，4-二苄基-2-(甲氧基甲基)哌嗪： 
在25℃、氮气气氛下将氢化钠(0.857g，21.42mmol)分批加入搅拌着的Et2O(23.0ml)中。在氮气气氛下分批加入(1，4-二苄基哌嗪-2-基)甲醇(1.411g，4.76mmol)在DMF(8.0ml)中的溶液。将得到的悬浮液在室温下搅拌1小时。在10℃、氮气气氛下将甲基碘(0.454ml，7.28mmol)在Et2O(7.0ml)中的溶液滴加至该反应混合物中。将得到的混合物在室温下搅拌21小时。用水(35ml)猝灭该反应混合物并用Et2O(3x50ml)萃取。合并有机层并用水(50ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到黄色油状的1，4-二苄基-2-(甲氧基甲基)哌嗪(1.580g，107％)。该产物无需进一步纯化即可直接使用。 
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ2.10-2.23(3H，m)，2.44-2.48(1H，m)，2.57-2.63(3H，m)，3.21(3H，s)，3.35-3.39(1H，m)，3.44(2H，d)，3.60-3.63(1H，m)，3.95-3.99(1H，m)，7.20-7.34(10H，m).1H被水峰掩盖.MS：m/z 311(MH+) 
实施例161 
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-5-(3-甲基氨基吡咯烷-1-基)吡嗪-2-甲酰胺 
在25℃下将氯化氢(4M的二噁烷溶液，0.57ml，2.26mmol)加至在甲醇(2.80ml)中的N-[1-[5-[[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]氨基甲酰基]吡嗪-2-基]吡咯烷-3-基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(312mg，0.57mmol)中。将得到的溶液在室温下搅拌48小时。反应未 完全，加入更多的氯化氢(4M的二噁烷溶液，0.28ml，1.12mmol)，该溶液在室温下再搅拌16小时。反应混合物用MeOH(5ml)稀释，粗产物通过SCX柱进行离子交换层析纯化。使用7M NH3/MeOH将所需产物从柱中洗脱，将各级分蒸发至干，得到不纯产物。粗产物经制备HPLC纯化，使用极性渐减的水(含1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱剂。将含有所需化合物的各级分蒸发至干，得到白色固体状的标题化合物(101mg，39％)。 
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.85-1.93(1H，m)，2.14-2.22(1H，m)，2.43(3H，s)，2.84-2.92(4H，m)，3.39-3.42(2H，m)，3.51-3.57(1H，m)，3.63-3.68(2H，m)，3.70(6H，s)，6.25-6.26(1H，m)，6.30(2H，d)，6.43(1H，s)，7.69(1H，d)，8.85(1H，d)，9.65(1H，s).MS：m/z452(MH+) 
平均n＝2，FGFR激酶分析-Caliper Echo Dosing，IC50 0.003μM 
如下制备用作原料的N-[1-[5-[[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]氨基甲酰基]吡嗪-2-基]吡咯烷-3-基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯： 
在25℃下将N-甲基-N-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(200mg，1.00mmol)在二噁烷(0.75ml)中的溶液加至搅拌着的5-氯-N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]吡嗪-2-甲酰胺(136mg，0.35mmol)在二噁烷(0.75ml)和NMP(0.25ml)中的溶液中。将得到的溶液在室温下搅拌24小时。反应未完全，因此加入N-乙基-N-丙烷-2-基丙烷-2-胺(0.06ml，0.35mmol)，该溶液在室温下再搅拌17小时。反应混合物用MeOH(5ml)稀释，粗产物通过SCX柱进行离子交换层析纯化。使用7MNH3/MeOH将所需产物从柱中洗脱，将各级分蒸发至干，得到黄色油状的不纯产物(312mg，162％)。其无需进一步纯化即可直接使用。MS：m/z 552(MH+) 
按照实施例105中所示的方法制备5-氯-N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]吡嗪-2-甲酰胺。 
实施例162 
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-2-(1-甲基哌啶-4-基)嘧啶-5-甲酰胺 
在25℃下将三甲基铝(2M甲苯溶液，1.168ml，2.34mmol)滴加至5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺(231mg，0.93mmol)和2-(1-甲基哌啶-4-基)嘧啶-5-甲酸甲酯(220mg，0.93mmol)在无水甲苯(4.671ml)中的悬浮液中。将得到的溶液在60℃下搅拌2小时。将反应混合物倾入甲醇(100ml)，用2M HCl酸化，粗产物通过SCX柱进行离子交换层析纯化。使用7M NH3/MeOH将所需产物从柱中洗脱。粗产物经制备HPLC纯化，使用极性渐减的水(含1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱剂。将含有所需化合物的各级分蒸发至干，得到白色固体状的标题化合物(166mg，39％)。 
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.80-1.88(2H，m)，1.94(2H，d)，1.98-2.03(2H，m)，2.21(3H，s)，2.80-2.85(3H，m)，2.89(4H，s)，3.73(6H，s)，6.33(1H，t)，6.42(2H，d)，6.49(1H，s)，9.20(2H，s)，11.04(1H，s)，12.24(1H，s).MS：m/z 451(MH+). 
平均n＝4，FGFR激酶分析-Caliper Echo Dosing，IC50 0.036μM 
如下制备用作原料的2-(1-甲基哌啶-4-基)嘧啶-5-甲酸甲酯： 
在25℃下将三乙酰基氧基硼氢化钠(532mg，2.51mmol)加至在甲醇(4.994ml)中的2-(哌啶-4-基)嘧啶-5-甲酸甲酯(222mg，1.00mmol)、甲醛(37％水溶液，1.50ml，20.07mmol)和乙酸(0.115ml，2.01mmol)中。得到的溶液在环境温度下搅拌3天。反应混合物用甲醇(20ml)稀释，粗产物通过SCX柱进行离子交换层析纯化。使用7M NH3/MeOH将所需产物从柱中洗脱并蒸发至干，得到乳白色蜡状固体形式的2-(1-甲基哌啶-4-基)嘧啶-5-甲酸甲酯(223mg，94％)。其无需进一步纯化即可直接使用。 
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.77-1.88(2H，m)，1.95(2H，d)，2.00-2.07(2H，m)，2.22(3H，s)，2.83-2.90(3H，m)，3.91(3H，s)，9.19(2H，s).MS：m/z 236(MH+). 
如下制备用作原料的2-哌啶-4-基嘧啶-5-甲酸甲酯： 
在25℃下将氯化氢(4M的1，4-二噁烷溶液，3.04ml，12.15mmol)加至搅拌着的2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)嘧啶-5-甲酸甲酯(976mg，3.04mmol)在甲醇(15.20ml)中的悬浮液中。得到的溶液在环境温度下搅拌18小时。反应混合物通过SCX柱进行离子交换层析纯化。所需产物使用7M NH3/MeOH从柱中洗脱并蒸发至干，得到黄色固体状的2-(哌啶-4-基)嘧啶-5-甲酸甲酯(600mg，89％)。其无需进一步纯化即可直接使用。 
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.63-1.73(2H，m)，1.86-1.89(2H，m)，2.58-2.65(2H，m)，2.96-3.07(3H，m)，3.91(3H，s)，9.19(2H，s)，NH没观察到.MS：m/z 222(MH+). 
如下制备用作原料的2-[1-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]哌啶-4-基]嘧啶-5-甲酸甲酯： 
在氢气气氛、大气压、环境温度下将在乙醇(10ml)和乙酸乙酯(40.0ml)中的2-(1-(叔丁氧基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-甲酸甲酯(960mg，3.01mmol)和10％披钯碳(96mg，0.09mmol)搅拌18小时。经Celite硅藻土过滤反应混合物，用甲醇、乙酸乙酯和二氯甲烷洗涤，减压浓缩，得到黄色油状的2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)嘧啶-5-甲酸甲酯(966mg，100％)，该油状物静置后结晶。其无需进一步纯化即可直接使用。 
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.42(9H，s)，1.61-1.70(2H，m)，1.97(2H，d)，2.91(2H，s)，3.10-3.16(1H，m)，3.91(3H，s)，4.03(2H，d)，9.20(2H，s).MS：322m/z(MH+). 
如下制备用作原料的2-[1-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基]嘧啶-5-甲酸甲酯： 
在25℃、氮气气氛下经2分钟将2M(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷的己烷溶液(4.19ml，8.38mmol)滴加至在甲苯(12ml)和甲醇(3.00ml)中 的2-(1-(叔丁氧基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-甲酸(1.28g，4.19mmol)中。得到的溶液在环境温度下搅拌2小时。反应混合物通过滴加乙酸猝灭，直到停止起泡，随后用EtOAc(100ml)和水(100ml)稀释反应混合物。除去有机层，对水层EtOAc(2x50ml)进一步萃取。合并的有机相用碳酸氢钠(100ml)、水(100ml)、盐水(100ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到黄色固体状的2-(1-(叔丁氧基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-甲酸甲酯(1.182g，88％)。其无需进一步纯化即可直接使用。 
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.44(9H，s)，2.63-2.66(2H，m)，3.56(2H，t)，3.92(3H，s)，4.16(2H，d)，7.38(1H，s)，9.21(2H，s).MS：m/z 320(MH+). 
如下制备用作原料的2-[1-[(2-甲基丙烷-2-基)氧基羰基]-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基]嘧啶-5-甲酸： 
在25℃、氮气气氛下将饱和碳酸氢钠水溶液(25.00ml)加至在1，2-二甲氧基乙烷(25.00ml)中的2-氯嘧啶-5-甲酸甲酯(0.863g，5mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(1.855g，6.00mmol)、乙酸钯(II)(0.056g，0.25mmol)和三苯基膦(0.262g，1.00mmol)中。将得到的混合物在80℃下搅拌4小时。将冷却后的反应混合物置于水(50ml)中，用EtOAc(50ml)洗涤，随后用2N HCl将水层酸化为pH为1。用EtOAc(3x25ml)萃取水层，用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，减压浓缩，得到黄色固体状的2-(1-(叔丁氧基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)嘧啶-5-甲酸(1.280g，84％)。其无需进一步纯化即可直接使用。 
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.44(9H，s)，2.65(2H，q)，3.56(2H，t)，4.15(2H，m)，7.36(1H，s)，9.18(2H，s)，13.6(1H，s).MS：m/z 304(M-H). 
按照实施例2中所述的方法制备用作原料的5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺。 
实施例163 
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-5-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)吡嗪-2-甲酰胺 
在25℃下将1-甲基-1，4-二氮杂环庚烷(0.20ml，1.60mmol)加至在DMSO(4.00ml)中的5-氯-N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]吡嗪-2-甲酰胺(310mg，0.80mmol)中。将得到的溶液在室温下搅拌1小时。反应混合物用MeOH(5ml)稀释，粗产物通过SCX柱进行离子交换层析纯化。使用7M NH3/MeOH将所需产物从柱中洗脱，将各级分蒸发至干，得到橙色干膜形式的粗产物。粗产物经制备HPLC纯化，使用极性渐减的水(含1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱剂。将含有所需化合物的各级分蒸发至干，得到白色固体状的标题化合物(296mg，79％)。 
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.95-2.01(2H，m)，2.32(3H，s)，2.53(2H，t)，2.66(2H，t)，2.84-2.92(4H，m)，3.65-3.75(2H，m)，3.70(6H，s)，3.81-3.86(2H，m)，6.26(1H，t)，6.29(2H，d)，6.45(1H，s)，7.82(1H，d)，8.83(1H，d)，9.65(1H，s).1个NH峰没观察到.MS：m/z 466(MH+). 
平均n＝2，FGFR激酶分析-Caliper Echo Dosing，IC50 0.0018μM 
按照实施例105中所示的方法制备5-氯-N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]吡嗪-2-甲酰胺。 
实施例164 
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-4-(4-丙-2-烯基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酰胺 
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-4-(4-丙-2-烯基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酰胺按照实施例159中所述的相同方法制备，但所用原料为4-(4-烯丙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酸乙酯(0.288g，1mmol)，5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺(0.247g，1mmol)和2M三甲基铝的甲苯溶液(1.250ml，2.50mmol)。粗产 物经制备HPLC纯化，使用极性渐减的水(含1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱剂。将含有所需化合物的各级分蒸发至干，得到胶状物，该胶状物与DCM/***研磨后固化，得到标题化合物(0.071g，14.50％)。 
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.87-1.93(2H，m)，2.53(2H，t)，2.68(2H，t)，2.86-2.91(4H，m)，3.07(2H，d)，3.43(2H，t)，3.48(1H，t)，3.50(1H，d)，3.71(6H，s)，5.11-5.13(1H，m)，5.12-5.17(1H，m)，5.79-5.86(1H，m)，6.28(1H，t)，6.33(2H，d)，6.59(2H，d)，7.75(2H，d)，9.26(1H，s).MS：m/z 490(MH+). 
平均n＝2，FGFR激酶分析-Caliper Echo Dosing，IC50 0.00078μM 
按照实施例2中所述的方法制备用作原料的5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺。 
如下制备用作原料的4-(4-烯丙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酸乙酯： 
将3-溴丙-1-烯(0.433ml，5.00mmol)加至搅拌着的4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酸乙酯(1.242g，5mmol)和DIPEA(2.183ml，12.50mmol)在二氯甲烷(20ml)中的悬浮液中。将反应混合物在氮气气氛、室温下搅拌24小时。用二氯甲烷(20ml)稀释，用水(2x25ml)和饱和氯化钠溶液(20ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干。粗产物经硅胶柱层析纯化，用0-5％2.5M 氨/MeOH/DCM梯度洗脱。将各纯级分蒸发至干，得到黄色油状的4-(4-烯丙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酸乙酯(0.700g，48.5％)。 
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.36(3H，t)，1.94-2.00(2H，m)，2.57-2.60(2H，m)，2.75(1H，d)，2.77-2.77(1H，m)，3.10-3.12(2H，m)，3.54-3.64(4H，m)，4.31(2H，q)，5.11-5.15(1H，m)，5.11-5.19(1H，m)，5.78-5.91(1H，m)，6.62-6.66(2H，m)，7.87-7.90(2H，m).MS：m/z 289(MH+). 
如下制备用作原料的4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酸乙酯： 
将在DMSO(150ml)中的4-氟苯甲酸乙酯(11.01ml，75mmol)和 1，4-二氮杂环庚烷(30.0g，300.00mmol)在氮气气氛下温热至100℃。将得到的溶液在100℃下搅拌24小时。将反应混合物冷却并蒸发至干。反应混合物用2M NaOH(150ml)猝灭，用EtOAc(3x75ml)萃取，用饱和盐水(100ml)洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到无色油状的4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酸乙酯(17.43g，94％)。 
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.27-1.31(3H，m)，1.71(1H，s)，1.79-1.85(2H，m)，2.74(1H，d)，2.74(1H，d)，2.95(1H，d)，2.96(1H，d)，3.51(2H，t)，3.56(2H，t)，4.21-4.27(2H，m)，6.56-6.60(2H，m)，7.80-7.83(2H，m).MS：m/z 249(MH+). 
实施例165 
4-(4-环丙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]苯甲酰胺 
4-(4-环丙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]苯甲酰胺按照与实施例159中相同的方法制备：但所用原料为4-(4-环丙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酸乙酯(0.288g，1mmol)、5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺(0.247g，1mmol)和2M三甲基铝的甲苯溶液(1.250ml，2.50mmol)。粗产物经制备HPLC纯化，使用极性渐减的水(含1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱剂。将含有所需化合物的各级分蒸发至干，得到胶状物，该胶状物与DCM/***研磨后固化，得到标题化合物(0.165g，33.7％)。 
1H NMR(500.13MHz，DMSOd6+CD3COOD373K)δ0.32-0.36(2H，m)，0.41-0.47(2H，m)，1.84-1.90(2H，m)，2.93-2.98(1H，m)，2.76(2H，t)，2.87(4H，s)，2.93(2H，t)，3.50-3.58(4H，m)，3.72(6H，s)，6.29(1H，s)，6.30-6.32(1H，m)，6.39(2H，d)，6.72(2H，d)，7.81(2H，d).MS：m/z 490(MH+). 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper Echo Dosing，IC500.000064μM 
按照实施例2中所述的方法制备用作原料的5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺。 
如下制备用作原料的4-(4-环丙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酸乙酯： 
在20℃下用氰基硼氢化钠(0.393g，6.25mmol)处理在四氢呋喃(50ml)和甲醇(5ml)中的4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酸乙酯(0.621g，2.5mmol)、(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(2.51ml，12.50mmol)和乙酸(0.286ml，5.00mmol)。将得到的溶液在60℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却，过滤并蒸发至干。加入1N HCl(40ml)和水(60ml)，该溶液用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。用固体碳酸钾将水层碱化为pH为10，并用乙酸乙酯(4x50ml)萃取。有机萃取层用饱和NaCl(50ml)洗涤并经硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干。粗产物经硅胶柱层析纯化，用0-5％MeOH/DCM梯度洗脱。将各纯级分蒸发至干，得到无色油状的4-(4-环丙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酸乙酯(0.849g，118％)。 
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ0.33(1H，t)，0.34-0.35(1H，m)，0.36-0.41(1H，m)，0.37-0.40(1H，m)，1.29(3H，t)，1.74-1.79(1H，m)，1.84-1.90(2H，m)，2.69(2H，t)，2.86(2H，t)，3.47(2H，t)，3.49(2H，t)，4.24(2H，q)，6.58(1H，d)，6.60(1H，s)，7.81-7.84(2H，m).MS：m/z 289(MH+)(ESI+). 
实施例166 
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-4-(4-丙烷-2-基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酰胺 
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-4-(4-丙烷-2-基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酰胺使用与实施例159中相同的方法制备，但所用原料为4-(4-异丙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酸乙酯(0.212g，0.73mmol)、5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺(0.181g，0.73mmol)和2M三甲基铝的甲苯溶液(0.913ml，1.83mmol)。粗产物经制备HPLC纯化，使用极性渐减的水(含1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱剂。将含有所需化合物的各级分蒸发至干，得到胶状物，该胶状物与DCM/***研磨后固化，得到乳白色固体形式的标题化合物(0.154g，42.9％)。 
1H NMR(500.13MHz，DMSOd6+CD3COOD373K)δ1.00(6H，s)，1.85-1.90(2H，m)，2.64(2H，t) 2.80-2.85(2H，m)，2.88(4H，s)，2.94-3.01(1H，m)，3.53-3.59(4H，m)，3.72(6H，s)，6.29(1H，s)，6.30-6.32(1H，m)，6.40(2H，d)，6.73(2H，d)，7.81(2H，d).MS：m/z 492(MH+). 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper Echo Dosing，IC50 0.0007μM 
按照实施例2中所述的方法制备用作原料的5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺。 
如下制备用作原料的4-(4-异丙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酸乙酯： 
将4-氟苯甲酸乙酯(0.293ml，2mmol)和1-异丙基-1，4-二氮杂环庚烷(0.539ml，4.00mmol)在二甲基亚砜(10ml)中的溶液在120℃下加热18小时。反应混合物用水(75ml)稀释并用乙酸乙酯(3x25ml)萃取。萃取液用饱和氯化钠溶液(50ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干。粗产物经硅胶柱层析纯化，用0-5％MeOH/DCM梯度洗脱。将各纯级分蒸发至干，得到黄色油状的4-(4-异丙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酸乙酯(0.212g，36.5％)。 
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ0.92(6H，d)，1.28(3H，t)，1.80-1.86(2H，m)，2.46(2H，t)，2.69(2H，t)，2.81-2.89(1H，m)，3.51(4H，t)，4.24(2H，q)，6.58(2H，d)，7.81(2H，d).MS：m/z 291(MH+)(ESI+). 
实施例167 
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-5-(4-丙烷-2-基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)吡嗪-2-甲酰胺 
在25℃下将1-异丙基-1，4-二氮杂环庚烷(228mg，1.60mmol)加至在DMSO(4.00ml)中的5-氯-N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]吡嗪-2-甲酰胺(310mg，0.80mmol)中。将得到的溶液在室温下搅拌2小时。反应未完全，因此将温度升高到60℃，将反应混合物再 搅拌2小时。反应仍旧未完全，因此将反应混合物在室温下再搅拌18小时。反应混合物用MeOH(5ml)稀释，粗产物通过SCX柱进行离子交换层析纯化。使用7M NH3/MeOH将所需产物从柱中洗脱，将各级分蒸发至干，得到橙色干膜形式的粗产物。粗产物经制备HPLC纯化，使用极性渐减的水(含1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱剂。将含有所需化合物的各级分蒸发至干，得到浅黄色固体形式的标题化合物(167mg，42％)。 
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ0.93(6H，d)，1.83-1.89(2H，m)，2.54(2H，t)，2.72(2H，t)，2.82-2.92(5H，m)，3.70(6H，s)，3.73-3.76(4H，m)，6.26(1H，d)，6.29(2H，d)，6.43(1H，s)，7.81(1H，d)，8.82(1H，d)，9.64(1H，s).1个NH信号没观察到.MS：m/z 494(MH+). 
平均n＝2，FGFR激酶分析-Caliper Echo Dosing，IC50 0.00063μM 
按照实施例105中所示的方法制备5-氯-N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]吡嗪-2-甲酰胺。 
实施例168 
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-5-(4-丙烷-2-基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)噻吩-2-甲酰胺 
在25℃下将三甲基铝(0.751ml，1.50mmol)滴加至搅拌着的5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺(148mg，0.60mmol)和5-(4-丙烷-2-基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)噻吩-2-甲酸乙酯(178mg，0.60mmol)在甲苯(3.002ml)中的悬浮液中。将得到的溶液在60℃下搅拌18小时。将该冷却后的反应混合物加至甲醇(50ml)中，并用HCL(2M水溶液，至pH 7或更低)处理，通过SCX柱进行离子交换层析纯化。使用7M NH3/MeOH将所需产物从柱中洗脱并蒸发至干，得到不纯物质。粗产物经制备HPLC纯化，使用极性渐减的水(含1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱剂。将含有所需化合物的各级分蒸发至干，得到黄色固体状的标题化合物(123mg，41％)。 
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ0.95-0.96(6H，m)，1.79-1.85(2H，m)，2.54-2.56(2H，m)，2.72(2H，m)，2.85(4H，s)，2.88(1H，m)，3.42-3.48(4H，m)，3.72(6H，s)，5.86(1H，d)，6.33(1H，s)，6.34(1H，s)，6.41(2H，d)，7.78(1H，d)，10.14(1H，s)，12.00(1H，s).MS：m/z498(MH+). 
平均n＝2，FGFR激酶分析-Caliper Echo Dosing，IC50 0.0015μM 
如下制备用作原料的5-(4-丙烷-2-基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)噻吩-2-甲酸乙酯： 
在室温下将三乙酰基氧基硼氢化钠(396mg，1.87mmol)分批加入到在丙酮(1.917ml)中的5-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)噻吩-2-甲酸乙酯(190mg，0.75mmol)和乙酸(0.086ml，1.49mmol)中。得到的溶液在环境温度、氮气气氛下搅拌18小时。将反应混合物浓缩并用水(200ml)稀释，用2M NaOH碱化。水相用***(3x100ml)萃取，并依次用水(200ml)和饱和盐水(200ml)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到所需产物5-(4-异丙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)噻吩-2-甲酸乙酯(181mg，82％)。其无需进一步纯化即可直接使用。 
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ0.99-1.01(6H，m)，1.33(3H，t)，1.89-1.95(2H，m)，2.59-2.62(2H，m)，2.75-2.77(2H，m)，2.88-2.95(1H，m)，3.48-3.52(4H，m)，4.27(2H，q)，5.77-5.78(1H，d)，7.54(1H，d).MS：m/z 297(MH+). 
如下制备用作原料的5-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)噻吩-2-甲酸乙酯： 
在25℃、氮气气氛下先将乙酸钯(II)(52.1mg，0.23mmol)、随后将叔丁醇钾(624mg，6.49mmol)加至搅拌着的5-溴噻吩-2-甲酸乙酯(1090mg，4.64mmol)、高哌嗪(511mg，5.10mmol)和(外消旋)-(-)-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(289mg，0.46mmol)在甲苯(20ml)中的溶液。将得到的悬浮液在110℃下搅拌3小时。冷却后的反应混合物用MeOH稀释，粗产物通过SCX柱进行离子交换层析纯化。使用7MNH3/MeOH将所需产物从柱中洗脱，将含有所需产物的级分蒸发至干，得到棕色油状的不纯产物。粗产物经硅胶柱层析纯化，用0-5％7N NH3/MeOH/DCM梯度洗脱，随后用0-3％NH3/MeOH/DCM梯度洗脱。将各纯级分蒸发至干，得到黄色油状的5-(4-乙基哌嗪-1-基)噻吩-2-甲酸乙酯(195mg，17％)。 
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.33(3H，t)，1.89-1.95(2H，m)，2.88(2H，t)，3.03-3.06(2H，m)，3.49-3.54(2H，m)，3.57(2H，t)，4.27(2H，q)，5.80(1H，d)，7.54(1H，d)NH没观察到.MS：m/z 255(MH+). 
按照实施例2中所述的方法制备用作原料的5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺。 
实施例169 
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-5-(4-乙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)吡嗪-2-甲酰胺 
在25℃下将1-乙基-1，4-二氮杂环庚烷(205mg，1.60mmol)加至在DMSO(4.00ml)中的5-氯-N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]吡嗪-2-甲酰胺(310mg，0.80mmol)中。将得到的溶液在室温下搅拌2小时。反应未完全，因此将温度升高到60℃，将反应混合物再搅拌15分钟。反应混合物用MeOH(5ml)稀释，粗产物通过SCX柱进行离子交换层析纯化。使用7M NH3/MeOH将所需产物从柱中洗脱，将各级分蒸发至干，得到橙色干膜形式的粗产物。粗产物经制备HPLC纯化，使用极性渐减的水(含1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱剂。将含有所需化合物的各级分蒸发至干，得到白色固体状的标题化合物(228mg，59％)。 
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.00(3H，t)，1.91-1.97(2H，m)，2.50(2H，q)，2.56(2H，t)，2.72(2H，t)，2.84-2.91(4H，m)，3.69(6H，s)，3.67-3.71(2H，m)，3.79-3.82(2H，m)，6.25(1H，t)，6.29(2H，d)，6.45(1H，s)，7.81(1H，d)，8.83(1H，d)，9.68(1H，s).MS：m/z 480(MH+). 
平均n＝2，FGFR激酶分析-Caliper Echo Dosing，IC50 0.0027μM 
按照实施例105中所示的方法制备5-氯-N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯 基)乙基]-2H-吡唑-3-基]吡嗪-2-甲酰胺。 
实施例170 
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-4-(4-乙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酰胺 
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-4-(4-乙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酰胺使用与实施例159中相同的方法制备，但所用原料为4-(4-乙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酸乙酯(0.502g，1.4mmol)、5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺(0.346g，1.40mmol)和2M三甲基铝的甲苯溶液(1.750ml，3.50mmol)。粗产物经制备HPLC纯化，使用极性渐减的水(含1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱剂。将含有所需化合物的各级分蒸发至干，得到胶状物，该胶状物与DCM/***研磨后固化，得到白色固体状的标题化合物(0.171g，25.6％)。 
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.00(3H，t)，1.89(2H，d)，2.53(2H，d)，2.73(4H，s)，2.87(4H，s)，3.49-3.54(2H，m)，3.54-3.58(2H，m)，3.73(6H，s)，6.33(1H，t)，6.42(3H，d)，6.73(2H，d)，7.87(2H，d)，10.17(1H，s)，12.04(1H，s).MS：m/z 478(MH+)(ESI+). 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper Echo Dosing，IC500.00071μM 
如下制备用作原料的4-(4-乙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酸乙酯： 
在20℃下用氰基硼氢化钠(0.393g，6.25mmol)处理4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酸乙酯(0.621g，2.5mmol)、乙醛(0.701ml，12.50mmol)和乙酸(0.286ml，5.00mmol)在四氢呋喃(30ml)和甲醇(3ml)中的溶液。将得到的溶液在60℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却，加入额外量的乙醛(2.146ml，38mmol)和三乙酰基氧基硼氢化钠(1.060g，5.00mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。过滤反应混合物并蒸发至干。将残余物溶解于2N HCl(5ml)和甲醇(20ml)。粗产物的溶液通过SCX柱进行离子交换层析纯化。使用7M NH3/MeOH将所需 产物从柱中洗脱，将各纯级分蒸发至干，得到4-(4-乙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酸乙酯(0.526g，76％)。 
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.07(3H，t)，1.36(3H，t)，1.90-2.05(2H，m)，2.52-2.61(2H，m)，2.70-2.77(2H，m)，3.54(2H，t)，3.57(2H，t)，4.29-4.34(2H，m)，6.63-6.67(2H，m)，7.86-7.90(2H，m).MS：m/z 277(MH+). 
按照实施例2的方法制备用作原料的5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺。 
实施例171 
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-2-(4-乙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-5-甲酰胺 
在25℃下将三甲基铝(1.25ml，2.50mmol)滴加至搅拌着的2-(4-乙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-5-甲酸甲酯(265mg，1.00mmol)和5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺(248mg，1.00mmol)在甲苯(5.01ml)中的悬浮液中。将得到的溶液在60℃下搅拌18小时。冷却后的反应混合物在甲醇(50ml)中猝灭，用HCl(2M水溶液，至pH为7或更低)处理，通过SCX柱进行离子交换层析纯化。使用7MNH3/MeOH将所需产物从柱中洗脱并蒸发至干，得到不纯产物。粗产物经制备HPLC纯化，使用极性渐减的水(含1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱剂。含所需产物的级分仍然包含杂质，因此将其浓缩至干并通过从MeCN中结晶来纯化，得到乳白色固体形式的标题化合物(104mg，22％)。 
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ0.99(3H，t)，1.82-1.87(2H，m)，2.48(2H，q，部分被DMSO峰掩盖)，2.52-2.57(2H，m，部分被DMSO峰掩盖)，2.71(2H，m)，2.87(4H，s)，3.72(6H，s)，3.82(2H，t)，3.87(2H，t)，6.33(1H，t)，6.42(2H，d)，6.44(1H，s)，8.88(2H，s)，10.56(1H，s)，12.13(1H，s).MS：m/z 480(MH+). 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper Echo Dosing，IC50 0.0092μM 
如下制备用作原料的2-(4-乙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-5-甲酸甲酯： 
在25℃下将2-氯嘧啶-5-甲酸甲酯(200mg，1.16mmol)在二氯甲烷(4.00ml)中的溶液加至搅拌着的1-乙基-1，4-二氮杂环庚烷(149mg，1.16mmol)和N-乙基-N-丙烷-2-基丙烷-2-胺(0.902ml，5.22mmol)在二氯甲烷(4.00ml)中的溶液中。得到的溶液在环境温度下搅拌18小时。将反应混合物蒸发至干并重新溶解于MeOH(20ml)，粗产物通过SCX柱进行离子交换层析纯化。使用7M NH3/MeOH将所需产物从柱中洗脱并蒸发至干，得到乳白色油状物形式的2-(4-乙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-5-甲酸甲酯(268mg，87％)，该油状物静置后结晶。其无需进一步纯化即可直接使用。 
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ0.98(3H，t)，1.81-1.87(2H，m)，2.45-2.50(2H，m)，2.55(2H，m)，2.70-2.72(2H，m)，3.81(3H，s)，3.82(2H，q)，3.86-3.89(2H，m)，8.79(2H，s).MS：m/z 265(MH+). 
如下制备用作原料的1-乙基-1，4-二氮杂环庚烷： 
在0℃、氮气气氛下将氢化铝锂(38.2ml，38.19mmol)加至在THF(59.7ml)中的1-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)乙酮(1.697g，11.93mmol)中。得到的溶液在环境温度下搅拌1小时，随后在60℃下搅拌1小时。将冷却后的反应混合物倾入冰(500ml)中，用HCl(2M水溶液)酸化，通过SCX柱进行离子交换层析纯化。使用7M NH3/MeOH将所需产物从柱中洗脱并蒸发至干，得到黄色液体状的1-乙基-1，4-二氮杂环庚烷(0.610g，40％)。其无需进一步纯化即可直接使用。 
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.07(3H，t)，1.74-1.80(2H，m)，2.58(2H，q)，2.64-2.70(4H，m)，2.89-2.95(4H，m). 
实施例172 
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-5-(4-丙-2-烯基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)吡嗪-2-甲酰胺 
在25℃下将1-丙-2-烯基-1，4-二氮杂环庚烷(224mg，1.60mmol)加至在DMSO(4.00ml)中的5-氯-N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H- 吡唑-3-基]吡嗪-2-甲酰胺(310mg，0.80mmol)中。将得到的溶液在室温下搅拌3小时。反应混合物用MeOH(5ml)稀释，粗产物通过SCX柱进行离子交换层析纯化。使用7M NH3/MeOH将所需产物从柱中洗脱，将各级分蒸发至干，得到橙色油状的粗产物。粗产物经制备HPLC纯化，使用极性渐减的水(含1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱剂。将含有所需化合物的各级分蒸发至干，得到黄色固体状的标题化合物(271mg，69％)。 
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.91-1.97(2H，m)，2.57(2H，t)，2.72(2H，t)，2.84-2.91(4H，m)，3.06(2H，d)，3.70(6H，s)，3.74-3.83(4H，m)，5.07-5.13(2H，m)，5.73-5.83(1H，m)，6.25(1H，t)，6.29(2H，d)，6.43(1H，s)，7.82(1H，d)，8.83(1H，d)，9.64(1H，s).MS：m/z492(MH+). 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper Echo Dosing，IC50 0.0034μM 
5-氯-N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]吡嗪-2-甲酰胺按照中实施例105所示的方法制备。 
实施例173 
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-2-(4-丙烷-2-基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-5-甲酰胺 
在25℃下将三甲基铝(1.19ml，2.38mmol)滴加至搅拌着的2-(4-丙烷-2-基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-5-甲酸甲酯(265mg，0.95mmol)和5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺(235mg，0.95mmol)在甲苯(4.76ml)中的悬浮液中。将得到的溶液在60℃下搅拌18小时。将冷却后的反应混合物倾入甲醇(50ml)中，用HCl(2M水溶液，至pH为7或更低)处理，通过SCX柱进行离子交换层析纯化。使用7MNH3/MeOH将所需产物从柱中洗脱并蒸发至干，得到不纯产物。粗产物经制备HPLC纯化，使用极性渐减的水(含1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱剂。将含有所需化合物的各级分蒸发至干，得到乳白色固体形式的标题化合物(81mg，17％)。 
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ0.94-0.95(6H，m)，1.78(2H，m)，2.51-2.54(2H，m，部分被DMSO峰掩盖)，2.67-2.74(3H，m)，2.87(4H，s)，3.73(6H，s)，3.82(4H，t)，6.33(1H，t)，6.42(2H，d)，6.44(1H，s)，8.88(2H，s)，10.55(1H，s)，12.13(1H，s).MS：m/z494(MH+). 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper Echo Dosing，IC50 0.018μM 
如下制备用作原料的2-(4-丙烷-2-基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-5-甲酸甲酯： 
在25℃下将2-氯嘧啶-5-甲酸甲酯(209mg，1.21mmol)在二氯甲烷(4.00ml)中的溶液加至搅拌着的1-丙烷-2-基-1，4-二氮杂环庚烷(172mg，1.21mmol)和N-乙基-N-丙烷-2-基丙烷-2-胺(0.523ml，3.02mmol)在二氯甲烷(4.00ml)中的溶液中。得到的溶液在环境温度下搅拌18小时。将反应混合物蒸发至干并重新溶解于MeOH(20ml)，粗产物通过SCX柱进行离子交换层析纯化。使用7M NH3/MeOH将所需产物从柱中洗脱并蒸发至干，得到乳白色油状物形式的2-(4-丙烷-2-基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-5-甲酸甲酯(267mg，79％)，该油状物静置后结晶。其无需进一步纯化即可直接使用。 
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ0.92-0.94(6H，m)，1.74-1.80(2H，m)，2.71(2H，t)，2.82-2.89(1H，m)，3.81(3H，s)，3.80-3.85(4H，m)，8.78-8.78(2H，m)，1x(2H，m)被DMSO峰掩盖MS：m/z 279(MH+). 
如下制备用作原料的1-丙烷-2-基-1，4-二氮杂环庚烷： 
在氢气气氛、大气压和环境温度下将4-丙烷-2-基-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸苄酯(3.00g，10.85mmol)和10％披钯碳(0.289g，2.71mmol)在乙醇(54.3ml)中搅拌18小时。反应混合物经Celite硅藻土过滤，用乙醇、甲醇和二氯甲烷洗涤，减压浓缩滤液，得到黄色液体形式的1-丙烷-2-基-1，4-二氮杂环庚烷(1.54g，100％)。其无需进一步纯化即可直接使用。 
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.00-1.02(6H，m)，1.69-1.74(2H，m)，1.94(1H，br s)，2.63-2.68(4H，m)，2.87-2.94(5H，m). 
如下制备用作原料的4-丙烷-2-基-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸苄酯： 
在室温下将将三乙酰基氧基硼氢化钠(5.79g，27.32mmol)分批加入到在丙酮(5.00ml)中的1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸苄酯(2.56g，10.93mmol)和乙酸(1.251ml，21.85mmol)中。在氮气气氛下将得到的溶液在环境温度下搅拌18小时。将反应混合物浓缩并用水(200ml)稀释，用2M NaOH碱化。用***(3x100ml)萃取水相，随后依次用水(200ml)和饱和盐水(200ml)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到所需产物(3.00g，99％)。其无需进一步纯化即可直接使用。 
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ0.92-0.95(6H，m)，1.63-1.69(2H，m)，2.60(2H，t)，2.80-2.88(1H，m)，3.38-3.45(4H，m)，5.09(2H，s)，7.29-7.40(5H，m)，(2H，m)被溶剂峰掩盖 MS：m/z 277(MH+). 
实施例174 
5-(4-环丙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]吡嗪-2-甲酰胺 
在25℃中将1-环丙基-1，4-二氮杂环庚烷·二盐酸盐(205mg，0.96mmol)加至在DMSO(4.00ml)中的5-氯-N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]吡嗪-2-甲酰胺(310mg，0.80mmol)和N-乙基-N-丙烷-2-基丙烷-2-胺(0.48ml，2.80mmol)中。将得到的溶液在室温下搅拌24小时。反应未完全，因此将温度升高到80℃，将反应混合物再搅拌3小时。反应混合物用MeOH(5ml)稀释。粗产物通过SCX柱进行离子交换层析纯化。使用7M NH3/MeOH将所需产物从柱中洗脱，将各级分蒸发至干，得到棕色油状的粗产物。粗产物经制备HPLC纯化，使用极性渐减的水(含1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱剂。将含有所需化合物的各级分蒸发至干，得到黄色固体状的标题化合物(277mg，70％)。 
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ0.32-0.37(2H，m)，0.38-0.43(2H，m)，1.75-1.80(1H，m)，1.86-1.92(2H，m)，2.74(2H，t)，2.83-2.92(6H，m)，3.70(6H，s)，3.70-3.77(4H，m)，6.26(1H，t)，6.29(2H，d)，6.42(1H，s)，7.82(1H，d)，8.83(1H，d)，9.64(1H，s).MS：m/z 492(MH+). 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper Echo Dosing，IC50 0.0037μM 
按照实施例105中所示的方法制备5-氯-N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]吡嗪-2-甲酰胺。 
实施例175 
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-2-(4-丙-2-烯基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-5-甲酰胺 
在25℃下将三甲基铝(1.35ml，2.70mmol)滴加至搅拌着的2-(4-丙-2-烯基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-5-甲酸甲酯(300mg，1.09mmol)和5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺(268mg，1.09mmol)在甲苯(5.43ml)中的悬浮液中。将得到的溶液在60℃下搅拌18小时。将冷却后的反应混合物在甲醇(50ml)中猝灭并用HCl(2M水溶液，至pH为7或更低)处理，通过SCX柱进行离子交换层析纯化。使用7M NH3/MeOH将所需产物从柱中洗脱并蒸发至干，得到不纯产物。粗产物经制备HPLC纯化，使用极性渐减的水(含1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱剂。将含有所需化合物的各级分蒸发至干，得到乳白色固体形式的标题化合物(220mg，41％)。 
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.82-1.88(2H，m)，2.53-2.57(2H，m，部分被DMSO峰掩盖)，2.71(2H，t)，2.88(4H，s)，3.08(2H，d)，3.73(6H，s)，3.83(2H，t)，3.86-3.88(2H，m)，5.10-5.13(1H，m)，5.17(1H，d)，5.77-5.87(1H，m)，6.33(1H，t)，6.42(2H，d)，6.44(1H，s)，8.89(2H，s)，10.56(1H，s)，12.13(1H，s).MS：m/z 492(MH+). 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper Echo Dosing，IC50 0.007μM 
按照实施例2中所述的方法制备用作原料的5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺。 
如下制备用作原料的2-(4-丙-2-烯基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-5-甲酸甲酯： 
在25℃下将2-氯嘧啶-5-甲酸甲酯(200mg，1.16mmol)在二氯甲烷(4.00ml)中的溶液加至搅拌着的1-丙-2-烯基-1，4-二氮杂环庚烷(163mg，1.16mmol)和N-乙基-N-丙烷-2-基丙烷-2-胺(0.501ml，2.90mmol)在二氯甲烷(4.00ml)中的溶液中。得到的溶液在环境温度下搅拌18小时。将反应混合物蒸发至干并重新溶解于MeCN(20ml)，粗产物通过SCX柱进行离子交换层析纯化。使用7M NH3/MeOH将所需产物从柱中洗脱并蒸发至干，得到乳白色油状的所需化合物(304mg，95％)。其无需进一步纯化即可直接使用。 
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.81-1.87(2H，m)，2.55(2H，m)，2.70-2.72(2H，m)，3.06-3.09(2H，m)，3.81(3H，s)，3.80-3.89(4H，m)，5.09-5.13(1H，m)，5.13-5.19(1H，m)，5.76-5.86(1H，m)，8.79(2H，d).MS：m/z 277(MH+). 
如下制备用作原料的1-丙-2-烯基-1，4-二氮杂环庚烷： 
在25℃下往1-高哌嗪甲酸叔丁酯(9.73ml，50mmol)在二氯甲烷(250ml)中滴加PS-TBD树脂(40g，100mmol)和3-溴丙-1-烯(4.33ml，50mmol)。将混合物搅拌2小时。滤除PS-TBD，将滤液蒸发至干，重新溶解于MeOH/EtOAc(1∶9)，随后经短硅胶柱过滤。将得到的滤液蒸发至干，用TFA(20ml)处理，随后在室温下搅拌1小时。将反应混合物蒸发至干并重新溶解于MeOH(50ml)，粗产物通过SCX柱进行离子交换层析纯化。使用7M NH3/MeOH将所需产物从柱中洗脱并蒸发至干，得到浅黄色油状的1-丙-2-烯基-1，4-二氮杂环庚烷(4.07g，58.0％)。 
1H NMR(399.902MHz，CDCl3)δ1.70(m，2H)，1.98(s，1H)，2.59(m，4H)，2.85(m，4H)，3.06(m，2H)，5.07(m，2H)，5.81(m，1H) 
实施例176 
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-2-(4-甲基-1，4- 二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-5-甲酰胺 
在25℃下将三甲基铝(1.35ml，2.70mmol)滴加至搅拌着的2-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-5-甲酸甲酯(270mg，1.08mmol)和5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺(267mg，1.08mmol)在甲苯(5.39ml)中的悬浮液中。将得到的溶液在60℃下搅拌18小时。冷却后的反应混合物在甲醇(50ml)中猝灭，用HCl(2M水溶液，至pH为7或更低)处理，通过SCX柱进行离子交换层析纯化。使用7MNH3/MeOH将所需产物从柱中洗脱并蒸发至干，得到不纯产物。粗产物经制备HPLC纯化，使用极性渐减的水(含1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱剂。将含纯所需化合物的级分蒸发至干，得到乳白色固体形式的标题化合物(136mg，27％)。将含有不纯产物的级分浓缩，并通过从MeCN结晶纯化，得到米色固体形式的标题化合物(56.0mg，11％)。 
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.86-1.92(2H，m)，2.27(3H，s)，2.64(2H，t)，2.88(4H，s)，3.73(6H，s)，3.81(2H，t)，3.89(2H，t)，6.33(1H，t)，6.41-6.45(3H，m)，8.89(2H，s)，10.57(1H，s)，12.13(1H，s).2H被DMSO峰掩盖 MS：m/z 466(MH+). 
平均n＝1，FGFR激酶分析-Caliper Echo Dosing，IC50 0.0058μM 
按照实施例2中所述的方法制备用作原料的5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺。 
如下制备用作原料的2-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-5-甲酸甲酯： 
在25℃下将2-氯嘧啶-5-甲酸甲酯(200mg，1.16mmol)在二氯甲烷(4.00ml)中的溶液加至搅拌着的1-甲基-1，4-二氮杂环庚烷(0.144ml，1.16mmol)和N-乙基-N-丙烷-2-基丙烷-2-胺(0.902ml，5.22mmol)在二氯甲烷(4.00ml)中的溶液中。得到的溶液在环境温度下搅拌18小时。将反应混合物蒸发至干并重新溶解于MeOH(20ml)，粗产物通过SCX柱进行离子交换层析纯化。使用7M NH3/MeOH将所需产物从柱中洗 脱并蒸发至干，得到白色固体状的2-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-5-甲酸甲酯(274mg，94％)。其无需进一步纯化即可直接使用。 
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.86-1.89(2H，m)，2.26(3H，s)，2.49-2.54(2H，m，部分被DMSO峰掩盖 2.62-2.64(2H，m)，3.81(3H，s)，3.80-3.84(2H，m)，3.89-3.91(2H，m)，8.79(2H，d).MS：m/z 251(MH+) 
实施例177 
2-(4-环丙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]嘧啶-5-甲酰胺 
在25℃下将三甲基铝(1.402ml，2.80mmol)滴加至搅拌着的2-(4-环丙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-5-甲酸甲酯(310mg，1.12mmol)和5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺(277mg，1.12mmol)在甲苯(5.61ml)中的悬浮液中。将得到的溶液在60℃下搅拌18小时。将冷却后的反应混合物在甲醇(50ml)中猝灭并用HCl(2M水溶液，至pH为7或更低)处理，通过SCX柱进行离子交换层析纯化。使用7MNH3/MeOH将所需产物从柱中洗脱并蒸发至干，得到不纯产物。粗产物经制备HPLC纯化，使用极性渐减的水(含1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱剂。将含有所需化合物的各级分蒸发至干，得到乳白色固体形式的标题化合物(8.00mg，1％)。将一些不纯级分合并并浓缩至干，通过从MeCN中结晶纯化，得到乳白色固体形式的标题化合物(51mg，9％)。 
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ0.31(2H，m)，0.41-0.44(2H，m)，1.84-1.89(3H，m)，2.71(2H，t)，2.88(4H，s)，3.73(6H，s)，3.81-3.87(4H，m)，6.33(1H，t)，6.42(2H，d)，6.44(1H，s)，8.89(2H，s)，10.55(1H，s)，12.14(1H，s)，2H被DMSO峰掩盖 MS：m/z 492(MH+) 
平均n＝2，FGFR激酶分析-Caliper Echo Dosing，IC50 0.0073μM 
按照实施例2中所述的方法制备用作原料的5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺。 
如下制备用作原料的2-(4-环丙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-5-甲酸甲酯： 
在25℃下将2-氯嘧啶-5-甲酸甲酯(200mg，1.16mmol)在二氯甲烷(4.00ml)中的溶液加至搅拌着的1-环丙基-1，4-二氮杂环庚烷(247mg，1.16mmol)和N-乙基-N-丙烷-2-基丙烷-2-胺(0.902ml，5.22mmol)在二氯甲烷(4.00ml)中的溶液中。得到的溶液在环境温度下搅拌18小时。将反应混合物蒸发至干并重新溶解于MeOH(20ml)，粗产物通过SCX柱进行离子交换层析纯化。使用7M NH3/MeOH将所需产物从柱中洗脱并蒸发至干，得到乳白色固体形式的2-(4-环丙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-5-甲酸甲酯(312mg，97％)。其无需进一步纯化即可直接使用。 
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ0.28-0.31(2H，m)，0.40-0.45(2H，m)，1.80-1.84(2H，m)，1.85-1.89(1H，m)，2.71(2H，m)，2.85-2.88(2H，m)，3.81(3H，s)，3.82-3.88(4H，m)，8.79(2H，s).MS：m/z 277(MH+) 
实施例178 
N-[5-[2-[3-(甲基氨基甲酰基)苯基]乙基]-2H-吡唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺 
在室温下将2M三甲基铝的甲苯溶液(0.936ml，1.87mmol)滴加到搅拌着的3-(2-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)乙基)-N-甲基苯甲酰胺(0.183g，0.75mmol)和4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯(0.176g，0.75mmol)在甲苯(5ml)中的悬浮液中。随后将溶液在60℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却，倾入甲醇(5ml)中并用2N HCl(15ml)酸化。粗产物通过SCX柱进行离子交换层析纯化。使用7M NH3/MeOH将所需产物从柱中洗脱，将各纯级分蒸发至干，得到油状物。粗产物经制备HPLC纯化，使用极性渐减的水(含1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱剂。将含有所需化合物的各级分蒸发至干，得到白色固体状的标题化合物(0.109g，32.6％)。 
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.88(3H，s)，2.23(3H，s)，2.45(4H，t)，2.87-3.02(4H，m)，3.40(4H，t)，6.39(1H，s)，6.97(2H，d)，7.37(1H，s)，7.38(2H，t)，7.65-7.67(1H，m)，7.75(1H，s)，7.90(2H，d)，8.36(1H，d)，10.36(1H，s).MS：m/z 447(MH+). 
平均n＝2，FGFR激酶分析-Caliper Echo Dosing，IC50 0.0011μM 
如下制备用作原料的3-(2-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)乙基)-N-甲基苯甲酰胺： 
将1.8M LDA在THF中的溶液(30.0ml，54.00mmol)加至四氢呋喃(60ml)不能够冷却至-78℃。经15分钟滴加乙腈(2.82ml，54.00mmol)加入3-(3-(甲基氨基甲酰基)苯基)丙酸甲酯(2.99g，13.5mmol)在四氢呋喃(10ml)中的溶液。将得到的化合物在-78℃下搅拌10分钟。将反应混合物温热至5℃并搅拌30分钟，加入盐酸肼(3.70g，54.00mmol)和乙醇(60.0ml)，将反应混合物在80℃下加热18小时。将反应混合物冷却并蒸发至干。将残余物溶解于甲醇(50ml)，粗产物通过SCX柱进行离子交换层析纯化。使用7M NH3/MeOH将所需产物从柱中洗脱。将各级分蒸发至干，得到油状物。粗产物经硅胶柱层析纯化，用0-10％MeOH/DCM梯度洗脱。将各纯级分蒸发至干，得到黄色油状的3-(2-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)乙基)-N-甲基苯甲酰胺(0.450g，13.64％)。 
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ2.73-2.79(4H，m)，2.89(1H，d)，3.18(3H，d)，4.09(1H，d)，5.19(1H，s)，7.35(1H，s)，7.35-7.37(1H，m)，7.63-7.66(1H，m)，7.72(1H，s)，8.38(1H，d)-1H未观察到 MS：m/z 245(MH+). 
如下制备用作原料的3-(3-(甲基氨基甲酰基)苯基)丙酸甲酯： 
将(E)-3-[3-(甲基氨基甲酰基)苯基]丙-2-烯酸甲酯(3.77g，17.20mmol)和10％披钯碳(0.458g，0.43mmol)在乙醇(100ml)与DMF(10.00ml)的混合物中的溶液在室温、气囊提供的氢气下搅拌18小时。经Celite硅藻土过滤反应混合物，蒸发至干，得到白色固体状的3-(3-(甲基氨基甲酰基)苯基)丙酸甲酯(3.05g，80％)。MS：m/z 222(MH+)。 
如下制备用作原料的(E)-3-[3-(甲基氨基甲酰基)苯基]丙-2-烯酸甲酯： 
将3-甲酰基-N-甲基苯甲酰胺(2.9g，17.77mmol)和2-三苯基膦亚基(phosphoranylidene)乙酸甲酯(8.91g，26.66mmol)在二氯甲烷(85ml)中的溶液在室温下搅拌18小时。将反应混合物蒸发至干。粗产物经硅胶柱层析纯化，用0-10％MeOH/DCM梯度洗脱。将各纯级分蒸发至干，得到不纯产物。经硅胶柱再次层析纯化，用50-100％EtOAc/己烷梯度洗脱。将各纯级分蒸发至干，得到(E)-3-[3-(甲基氨基甲酰基)苯基]丙-2-烯酸甲酯(3.77g，97％)。 
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ3.02-3.03(3H，m)，3.81(3H，s)，6.34(1H，s)，6.51(1H，s)，7.42-7.48(2H，m)，7.61-7.66(1H，m)，7.67(1H，d)，7.74-7.76(1H，m)，7.93(1H，t). 
如下制备用作原料的3-甲酰基-N-甲基苯甲酰胺： 
将2M甲胺的THF溶液(44mL，5eq，87.5mmol)加至在无水THF(65ml)中的3-甲酰基苯甲酸甲酯(2.875g，1当量，17.5mmol)中。在氮气气氛下将反应混合物冷却-50℃。经15分钟缓慢加入2M三甲基铝的甲苯溶液(22ml，2.5当量，43.75mmol)。让该反应混合物缓慢升温至室温并搅拌18小时。反应混合物用20％w/v的酒石酸钠钾水溶液(50ml)猝灭。用乙酸乙酯(2x100ml)萃取并用水(50ml)、饱和氯化钠溶液(50ml)洗涤，经硫酸镁干燥并减压蒸发，得到胶状物。粗产物经硅胶柱层析纯化，用0-2.5％甲醇/DCM梯度洗脱。合并纯的各级分并蒸发，得到灰白色固体形式的3-甲酰基-N-甲基苯甲酰胺(1.6502g，58％)。 
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ2.78-2.85(3H，m)，7.70-7.75(1H，t)，8.05-8.08(1H，m)，8.04-8.09(1H，m)，8.37-8.39(1H，d)，8.63-8.70(1H，s)，10.08(1H，s).MS：m/z 164(MH+). 
实施例179 
N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺 
在25℃下将三甲基铝(2M甲苯溶液，1.51ml，3.02mmol)滴加至在甲苯(6.0ml)中的5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-胺·盐酸盐(345mg，1.21mmol)和4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯(300mg，1.21mmol)中。在氮气气氛下将得到的溶液在60℃下搅拌19小时。反应未完全，进一步加入三甲基铝(0.50ml，3.02mmol)，将溶液在60℃下再搅拌4小时。将反应混合物加至甲醇(100ml)并用HCl(2N水溶液，直到pH为7或更低)处理。粗产物通过SCX柱进行离子交换层析纯化。一些产物从纯的各级分中结晶出来，通过真空过滤收集，得到白色固体状的标题化合物(95mg，17％)。将滤液蒸发至干，得到白色固体状的标题化合物的另一样品(115mg，20％)。含有所需产物的各不纯级分通过制备HPLC再次纯化，使用极性渐减的水(含1％NH3)和MeCN的混合物作为洗脱剂，得到白色固体状的标题化合的第三样品(27mg，5％)。 
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.05(3H，t)，2.38(2H，q)，3.75(6H，s)，5.08(2H，s)，5.67(1H，s)，6.45(1H，t)，6.60(2H，d)，7.01(2H，d)，7.86(2H，d). 
在约δ2.5，4H峰被DMSO峰掩盖。在约δ3.3，4H峰被H2O峰掩盖。MS：m/z466(MH+)。 
平均n＝2，FGFR激酶分析-Caliper Echo Dosing，IC50 0.00068μM 
采用实施例12中的方法制备用作原料的5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-胺·盐酸盐。 
用作原料的4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯如下制备： 
在25℃下将1-乙基哌嗪(3.68ml，29.0mmol)加至在二甲基亚砜(29.0ml)中的4-氟苯甲酸甲酯(1.50ml，11.6mmol)中。将得到的溶液 在120℃下搅拌18小时。浓缩反应混合物，用EtOAc(50ml)和水(20ml)稀释。加入NaOH(2N水溶液，20ml)，分层，用EtOAc(40ml)洗涤。合并有机层并用水(40ml)和饱和盐水(40ml)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到所需产物(1.960g，68％)。其无需进一步纯化即可使用。 
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.06(3H，t)，2.40(2H，q)，2.52(4H，t)，3.29(4H，t)，3.79(3H，s)，6.78-6.81(2H，m)，7.83-7.86(2H，m).MS：m/z 249(MH+) 
实施例180 
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺 
在25℃下将三甲基铝(2M甲苯溶液，1.51ml，3.02mmol)滴加至在甲苯(6.0ml)中的5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺(299mg，1.21mmol)和4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯(300mg，1.21mmol)中。在氮气气氛下将得到的悬浮液在60℃下搅拌24小时。将反应混合物加至甲醇(100ml)并用HCl(2N水溶液，直到pH为7或更小)处理。粗产物通过SCX柱进行离子交换层析纯化。使用7M NH3/MeOH将所需产物从柱中洗脱，将各级分蒸发至干，得到不纯产物。粗产物经硅胶柱层析纯化，用0-5％MeOH(含7M NH3)/DCM梯度洗脱。将各纯级分蒸发至干，得到乳白色固体形式的标题化合物(288mg，51％)。 
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.05(3H，t)，2.38(2H，q)，2.50(4H，2.87(4H，s)，3.26-3.29(4H，m)，3.73(6H，s)，6.33(1H，t)，6.42(2H，d)，6.45(1H，s)，6.96(2H，d)，7.90(2H，d)，10.29(1H，s)，12.07(1H，s).MS：m/z 464(MH+). 
平均n＝2，FGFR激酶分析-Caliper Echo Dosing，IC50 0.0017μM 
按照实施例2中所述的方法制备用作原料的5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-胺。 
按照实施例179中描述的方法制备用作原料的4-(4-乙基哌嗪-1- 基)苯甲酸甲酯。 
酶的测定
FGFR激酶的测定-Caliper 
为确定FGFR活性的抑制，使用Caliper技术进行激酶测定。 
激酶活性测定在Greiner 384-孔微量板中进行，每孔的总反应体积为12μl。在各反应孔中FGFR1活性激酶的总浓度为7.2nM。用于各个测定的底物为带荧光标记的常规肽(长度为13个氨基酸，在第一个K上带有荧光标记的KKSRGDYMTMQIG)。 
在加入测定板前，化合物用5％(v/v)DMSO稀释成一系列浓度。往化合物板中分别加入在反应缓冲液[包含：50mM MOPS(Sigma，目录号M1254)-pH6.5，0.004％Triton(Sigma，目录号X-100)，2.4mMDTT，12mM MgCl2，408μM ATP]中的酶(7.2nM[终浓度])和底物(3.6μM[终浓度])，结果使得DMSO在反应混合物中的终浓度为0.8％。 
在室温下将测定板温育1.5小时，随后通过加入缓冲液[包含：100mM HEPES-pH7.5，0.033％Brij-35(Sigma，目录号B4184)，0.22％Caliper Coating Reagent#3(Caliper Life Sciences，目录号760050)，88mM EDTA，5％DMSO]使反应停止。随后使用Caliper 
Figure G2007800516051D03591
LC3000(其使用微流体来测定荧光标记肽和该肽的FGFR1激酶磷酸化形式之间流动性的位移)对终止测定板读数。 
在分析中，测定一系列浓度的化合物。各浓度以及未处理对照孔和100％抑制对照孔的平均数据被用于获得抑制/浓度的曲线。由该数据，可测定IC50值或在固定浓度的抑制百分比值。 
文中表述的在1μM的抑制百分比为基于实验产生的曲线拟合的计算值。由拟合的曲线图，将浓度为1μM的化合物的作用计算为百分之一的抑制。IC50在该测定中抑制FGFR1激酶活性50％的化合物 浓度。 
实施例的FGFR抑制试验结果 
实施例    活性级别
3         A 
4         A 
5         A 
6         A 
7         A 
8         A 
9         A 
13        B 
14        B 
15        A 
16        B 
17        B 
18        B 
19        B 
20        A 
活性：A小于0.3μM 
B大于0.3μM且小于1μM 
C大于1μM且小于30μM 
例如实施例14为612nM。 
FGFR激酶测定-Caliper Echo Dosing
为确定FGFR活性的抑制，使用Caliper技术进行激酶测定。 
激酶活性测定在Greiner 384-孔微量板中进行，每孔的总反应体积为12μl。在各反应孔中FGFR1活性激酶的最终浓度为7.2nM。用于各测定的底物为带荧光标记的常规肽(长度为13个氨基酸，在第一个K上带有荧光标记的KKSRGDYMTMQIG)。 
使用Labcyte Echo 550声控移液***(Labcyte Echo 550acousticdroplet ejection unit)将化合物直接配制在测定板中。各孔接受120nl含化合物的DMSO，使得在加入终止溶液前测定化合物的最终浓度范围为30μM至30pM。除化合物外，各板带有最大和最小对照孔，最大对照孔包含120nl DMSO和最小对照孔包含120nl 10mM星状孢子素(LC Laboratories，MA 01801，USA目录编号S-9300)。在反应缓冲液中[包含：50mM MOPS(Sigma，目录编号M1254)-pH 6.5，0.004％Triton(Sigma，目录编号X-100)，2.4mM DTT，12mM MgCl2，408μMATP]，往化合物板中分别加入酶(7.2nM[终浓度])和底物(3.6μM[终浓度])，导致最终在反应混合物中的DMSO浓度为1％。 
在室温下将测定板温育1.5小时，随后通过加入缓冲液[包括：100mM HEPES-pH7.5，0.033％Brij-35(Sigma，目录编号B4184)，0.22％Caliper Coating Reagent#3(Caliper Life Sciences，目录编号760050)，88mM EDTA，5％DMSO]使反应终止。随后使用Caliper 
Figure G2007800516051D03611
LC3000(其使用微流体来测定荧光标记肽和该肽的FGFR1激酶磷酸化形式之间流动性的位移)对终止测定板读数。 
在分析中，测定一系列浓度的化合物。各浓度以及未处理对照孔和100％抑制对照孔的平均数据被用于获得抑制/浓度的曲线。由该数据，可测定IC50值或在固定浓度的抑制百分比值。 
文中表述的在1μM的抑制百分比为基于实验产生的曲线拟合的计算值。由拟合的曲线图，将浓度为1μM的化合物的作用计算为百 分之一的抑制。IC50在该测定中抑制FGFR1激酶活性的50％的化合物浓度。使用标准曲线拟合软件包OriginTM计算该值。如果化合物被测定超过一次，则IC50值确定为几何平均数。 
FGFR激酶的测定-ELISA 
为确定FGFR活性的抑制，使用ELISA(酶联免疫吸附测定)技术进行激酶测定。 
激酶活性的测定在384-孔聚丙烯板(Matrix，目录编号4311。Matrix为Thermo Fisher Scientific的一部分，22Friars Drive，Hudson，New Hampshire 03051，USA)中进行，各孔总体积为40μl。在4℃下各孔用2μg polyEAY基材涂覆(Sigma，目录编号P3899)并保持过夜。随后在加入激酶测定试剂前该板用100μl PBS洗涤一次并用100μl50mM HEPES(pH7.4)洗涤一次。反应含His6-标记的FGFR激酶区域(FGFR激酶区域(氨基酸458-765，C488A，C584S)N-端与His6-标记融合和TEV切割位点按以下序列编码：[MHHHHHHEFKGSTSLYKKAGSSENLYFQGA]。最末的丙氨酸表明FGFR蛋白序列的开始。根据Mohammadi等，Cell，第86卷，577-587(1996)表达并纯化所得蛋白质。各激酶反应包含0.1ng His6-标记的FGFR激酶区域、50mM HEPES(pH 7.4)、0.1mM Na3VO4、0.1mM DTT、0.05％(v/v)Triton X100、20mM MgCl2、160μM ATP。分别加入在5％(v/v)DMSO中的不同浓度的试验混合物，得到最终测定DMSO浓度为1.25％(v/v)。在室温下将激酶反应温育45分钟并通过用100μl PBS加0.05％Tween将板洗涤三次使反应终止。随后往各板中加入40μl在0.5％(w/v)BSA/PBS中制备的稀释10000倍的4G10-HRP抗体(Upstate Biotechnology，UBI 16-105。Upstate为Millipore Corporation 的一部分，290Concord Road，Billerca MA 01821 USA)并在室温下将板温育1小时。在此之后，随后用100μl PBS加0.05％Tween重复洗涤板来除去所有痕量的抗体溶液。往各板中加入40μl 50μg/ml3，3′，5，5′-四甲基联苯胺(Sigma，目录编号T2885)、含0.03％高硼酸钠的0.05M磷酸盐-柠檬酸盐缓冲液并在室温下将板温育12分钟。通过加入20μl 2M H2SO4使显色反应停止并在450nm处在Spectrafluor Plus(Tecan Trading AG，Switzerland)上读板。在分析中，测定一系列浓度的化合物。各浓度以及未处理对照孔和100％抑制对照孔的平均数据被用于获得抑制/浓度的曲线。由该数据，可测定IC50值或在固定浓度的抑制百分比值。 
文中表述的在1μM的抑制百分比为基于实验产生的曲线拟合的计算值。由拟合的曲线图，将浓度为1μM的化合物的作用计算为百分之一的抑制。IC50在该测定中抑制FGFR1激酶活性的50％的化合物浓度。 
实施例的FGFR抑制试验结果 
实施例       活性类型
1            A 
3            A 
4            A 
5            A 
6            A 
7            A 
8            A 
9            A 
10           A 
11             A 
12             A 
13             B 
14             B 
15             A 
16             B 
17             B 
18             B 
19             A 
20             A 
活性：A小于0.3μM 
B大于0.3μM且小于1μM 
C大于1μM且小于30μM 
例如实施例14为732nM。 
细胞测定 
细胞pErk-生长因子刺激的Erk磷酸化 
这些和其他测定被用于评价试验化合物抑制哺乳动物细胞系中生长因子刺激细胞信号传导的能力。这通过测定化合物处理后细胞中受体酪氨酸激酶调节的Erk磷酸化的量得到。 
常规地将NIH 3T3(ECACC，93061524)细胞在加10％胎牛血清(FCS)的DMEM(Gibco BRL，41966)、1％L-谷氨酰胺(Gibco BRL，25030)中传代至汇合率不超过80％。为进行测定，在96孔板(Costar，3904)中将NIH 3T3’s以1x104个细胞/孔接种在加10％胎牛血清的DMEM、1％L-谷氨酰胺(Costar，3904)中并在37℃(+5％CO2)下、在 加湿的培养箱中温育。一旦细胞完全粘附(通常在温育4-5个小时后)将培养基从各孔中除去并用100μl温热的无血清培养基小心洗涤。随后往各孔中加入90μl加1％L-谷氨酰胺的无血清DMEM并将板重新放入加湿的37℃(+5％CO2)的培养箱中。第二天，往板中加入10μl化合物(使用无血清的DMEM，由在DMSO中的10mM储备液稀释)并将板重新放入加湿的37℃(+5％CO2)培养箱中1小时。随后在37℃下用终浓度3ng/ml的bFGF(Sigma，F0291)刺激NIH 3T3细胞20分钟。在刺激后，细胞通过加入甲醛(终浓度4％v/v)固定并在室温下温育20分钟。随后除去固定液并用100μl磷酸盐缓冲盐(PBS/A)洗涤细胞两次，随后在室温下通过加入50μl/孔0.1％triton/PBS/A透化细胞10分钟。随后除去透化液并用100μl/孔PBS/A洗涤细胞多于两次，随后加入50μl/孔抗-phospho p44/42抗体(Cell Signalling Technology，9106)，用加10％FCS的PBS/A稀释成1/500。抗-phospho p44/42抗体识别Erk在202位苏氨酸残基和204位酪氨酸残基的磷酸化。在室温温育2小时后，除去抗体溶液并将孔用100μl/孔PBS/A洗涤两次。加入用PBS/A加10％FCS稀释的50μl/孔1/250山羊抗-小鼠alexafluor 488二抗(Molecular Probes，A11001)和1/10000 Hoescht(Molecular Probes，H-3570)并在室温下将板避光温育1小时。最终，板用100μl/孔PBS/A洗涤三次，封板前在孔中留下最终的洗液。使用Arrayscan(Cellomics)在350nm和488nm处读板。对于各试验化合物浓度、未处理对照孔和100％抑制对照孔的平均荧光强度值(meanaverage intensity fluorescence values)被用于测定试验化合物IC50值。IC50值为抑制50％磷酸化的试验化合物浓度。 
对于实施例的FGFR抑制试验结果 
实施例       活性类型
1            B 
2            A 
7            C 
8            A 
9            B 
10           A 
11           A 
18           B 
活性：A小于0.3μM 
B大于0.3μM且小于1μM 
C大于1μM且小于30μM 
例如实施例14为877nM。 
细胞FGFR1-基于细胞的短暂表达的FGFR1 IIIc磷酸化的抑制(使用磷酸特异性的一抗和荧光二抗测定) 
该测定设计为通过使用ArrayScan技术检测的固定细胞的抗体染色来检测短暂表达的FGFR1磷酸化的抑制。(对于ArrayScan技术的描述参见http://www.cellomics.com/content/menu/Arrayscan/) 
常规地将Cos-1细胞在加3％胎牛血清(FCS)的DMEM(Gibco BRL，41966)、1％L-谷氨酰胺(Gibco BRL，25030)中传代至汇合率80％。为进行测定，在汇合率90-95％收集Cos-1细胞用于细胞转染。对于各96-孔板，往809μl OptiMEM(Invitrogen，目录编号11058-021)中加入24μlLipofectamine 2000(脂质体转染试剂，Invitrogen，目录编号11668-019) 并在室温下温育5分钟。对于各96孔板，20μg 3’FLAG标记的FGFR1/pcDNA3.1(In-house clone 15，MSD 4793)用OptiMEM稀释成总体积833μl。将等体积的DNA和Lipofectamine 2000合并(DNA∶脂质＝1∶1.2的比率)并在室温下温育20分钟。“FLAG-tag”为纯化/检测的标记，其包含氨基酸序列：N-DYKDDDDK-C。将“FLAG-tag”在FGFR1的N端克隆。该克隆为全长、野型FGFR1 IIIc异型体。 
使用库尔特计数器计数收集的Cos-1细胞并进一步用1％FCS/DMEM稀释成2.5x105个细胞/ml。对于各96-孔，需要8.33ml细胞。往细胞溶液中加入复杂的转染溶液并将细胞以2.5x105个细胞/孔接种在96孔板(Costar，3904)中加1％胎牛血清的DMEM、1％L-谷氨酰胺中并在37℃(+5％CO2)下在加湿的培养箱中温育过夜(24小时)。第二天，往板中加入25μl化合物(使用无血清的DMEM，由在DMSO中的10mM储备液稀释)并将板重新置于加湿、37℃(+5％CO2)培养箱中1小时。使用真空抽吸将培养基从孔中除去；通过往各孔中加入50μl100％甲醇使细胞固定并在室温下温育20分钟。随后除去固定液并将孔用200μl磷酸盐缓冲盐水(PBS/A)洗涤一次，随后在室温下通过加入50μl/孔0.1％triton/PBS/A将细胞透化20分钟。随后将透化液除去，细胞用200μl/孔PBS/A洗涤多次，随后往各孔中加入40μl 1/1000的一抗溶液(Cell Signalling Technologies#CS3476，稀释在含10％FCS+0.1％Tween20的PBS/A中的小鼠抗-phospho FGFR1)。 
在室温温育1小时后，除去抗体溶液并用200μl/孔PBS/A洗涤孔一次。随后加入40μl 1/500二抗(A11005；山羊抗-小鼠594)溶液和1/10000Hoechst(在含10％FCS+0.1％Tween 20的PBS/A中一起稀释)并将板在避光、室温下温育1小时。最终，板用200μl/孔PBS/A洗涤 一次，封板前在孔中留下最终的洗液。将板在Arrayscan(Cellomics)上读数。由板中未加化合物(最大值)和参照化合物(最小值)孔得到的通道2(594nm)值被用于设定0％和100％化合物抑制的范围。将化合物数据与这些值标准化来测定得到磷酸化FGFR1的50％抑制的试验化合物的稀释范围。 
细胞FGFR1(ECHO)-基于细胞的使用ECHO技术的短暂表达的FGFR1 IIIc磷酸化的抑制(使用磷酸特异性一抗和荧光二抗) 
该测定设计为通过使用ArrayScan技术检测的固定细胞的抗体染色来检测短暂表达的FGFR1磷酸化的抑制。 
常规地将Cos-1细胞在加3％胎牛血清(FCS)的DMEM(Gibco BRL，41966)、1％L-谷氨酰胺(Gibco BRL，25030)中传代至汇合率80％。为进行测定，在汇合率90-95％收集Cos-1细胞用于细胞转染。对于各96-孔板，往809μl OptiMEM中加入24μl Lipofectamine 2000并在室温下温育5分钟。对于各96孔板，20μg 3’FLAG标记的FGFR1/pcDNA3.1(In-house clone15，MSD 4793)用OptiMEM稀释成总体积833μl。将等体积的DNA和脂质体2000转染试剂(Lipofectamine 2000)合并(DNA∶脂质＝1∶1.2的比率)并在室温下温育20分钟。 
使用库尔特计数器计数收集的Cos-1细胞并进一步用1％FCS/DMEM稀释成2.5x105个细胞/ml。对于各96-孔，需要8.33ml细胞。往细胞溶液中加入由各种组分组成的转染溶液并将细胞以2.5x105个细胞/孔接种在96孔板(Costar，3904)中加1％胎牛血清的DMEM、1％L-谷氨酰胺中并在37℃(+5％CO2)下在加湿的培养箱中温育过夜(24小时)。 
第二天，将得自干燥样品的化合物溶解在100％DMSO中，得到 浓度为10mM。将40μl化合物加至384Labcyte板(Labcyte目录编号P-05525)分角的各孔中(包括阳性对照(100％DMSO)、阴性对照(10μM)和参比化合物(250nM))。随后将384 Labcyte板转移至Hydra将化合物1∶100稀释在分角的剩余孔中。使用Quadra将70μl培养基从测定板上吸出，随后将板转移至ECHO 550上。还将384 Labcyte化合物板转移至ECHO 550上。将以下浓度范围的化合物转移至ECHO 550上的测定板：1)10μM，2)3μM，3)1μM，4)0.3μM，5)0.1μM，6)0.01μM。 
轻拍板使化合物与细胞培养基混合并让其在37℃、5％CO2下温育1小时。 
使用真空抽吸除去介质；通过往各孔中加入50μl 100％甲醇使细胞固定并在室温下温育20分钟。随后除去固定液并且用200μl磷酸盐缓冲盐(PBS/A)洗涤孔一次，随后通过在室温下加入50μl/孔0.1％triton/PBS/A将细胞透化20分钟。随后除去透化液，细胞用200μl/孔PBS/A洗涤多次后，往各孔中加入40μl 1/1000一抗溶液(Cell SignallingTechnologies #CS3476；在含10％FCS+0.1％Tween20的PBS/A中稀释的小鼠抗-phospho FGFR1)。 
在室温下温育1小时后，除去抗体溶液并将孔用200μl/孔PBS/A洗涤一次。随后加入40μl 1/500二抗(A11005；山羊抗-小鼠594)溶液和1/10000 Hoechst(用含10％FCS+0.1％Tween 20的PBS/A一起稀释)并在室温下将板温育1小时。最终，该板用200μl/孔PBS/A洗涤一次，将最终洗液留在孔中，随后将板密封。将该板在Arrayscan(Cellomics)上读数。由板中未加化合物(最大值)和参比化合物(最小值)孔得到的通道2(594nm)值被用于设定0％和100％化合物抑制的范围。将化合物数据与这些值标准化来测定得到磷酸化FGFR1的50％抑制的试验化合物的稀释范围。 

Claims (6)

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
其中
X代表CH2或O；
Y代表CH2；
R3是氢；
-A-(R1)a代表
Figure FSB00000662413700012
基团；和
-B-(R2)b代表
Figure FSB00000662413700021
Figure FSB00000662413700031
Figure FSB00000662413700041
Figure FSB00000662413700051
2.权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中：
-A-(R1)a代表
Figure FSB00000662413700052
基团；和
-B-(R2)b代表
Figure FSB00000662413700061
3.权利要求1的式(I)化合物，其中所述化合物选自：
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]苯甲酰胺，
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-4-甲氧基-苯甲酰胺，
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-4-吗啉-4-基-苯甲酰胺，
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-4-[(4-氟哌啶-1-基)甲基]苯甲酰胺，
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺，
N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺，
N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡嗪-2-甲酰胺，
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-4-氟-苯甲酰胺，
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-3-甲氧基-苯甲酰胺，
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-3-吗啉-4-基-苯甲酰胺，
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-2-甲氧基-苯甲酰胺，
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-4-(2-乙氧基乙氧基)苯甲酰胺，
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-4-(1-哌啶基)苯甲酰胺，
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-4-(4-哌啶基甲氧基)苯甲酰胺，
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-4-哌嗪-1-基-苯甲酰胺，
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-6-哌嗪-1-基-吡啶-3-甲酰胺，
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-4-(二甲基氨基甲基)苯甲酰胺，
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-4-(2-羟基乙氧基)苯甲酰胺，
4-(2-氨基丙基)-N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]苯甲酰胺，
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-4-[(3，3-二甲基-1-哌啶基)甲基]苯甲酰胺，
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-4-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]苯甲酰胺，
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-4-[(3-氟-1-哌啶基)甲基]苯甲酰胺，
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯甲酰胺，
4-[2-(4，4-二氟-1-哌啶基)乙氧基]-N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]苯甲酰胺，
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-4-(2-吗啉-4-基乙基)苯甲酰胺，
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-4-[(甲基-(氧杂环戊烷-2-基甲基)氨基)甲基]苯甲酰胺，
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-4-(4-哌啶基)苯甲酰胺，
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-4-二甲基氨基-苯甲酰胺，
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-5-哌嗪-1-基-噻吩-2-甲酰胺，
N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-甲酰胺，
N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]-4-(2-二甲基氨基乙基氨基)苯甲酰胺，
N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]-4-甲氧基-苯甲酰胺，
N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]-6-哌嗪-1-基-吡啶-3-甲酰胺，
N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-1H-吡唑-3-基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酰胺，
N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-1H-吡唑-3-基]-3-哌嗪-1-基-苯甲酰胺，
4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-1H-吡唑-3-基]苯甲酰胺，
N-[5-[2-[5-(二甲基氨基甲基)-2-呋喃基]乙基]-1H-吡唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺，
N-[5-[2-(2，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺，
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-4-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺，
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-4-碘代-苯甲酰胺，
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-2-[(3-甲基-1，2-唑-5-基)甲基氨基]苯甲酰胺，
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-6-(4-甲基哌嗪-1-基)哒嗪-3-甲酰胺，
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酰胺，
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯甲酰胺，
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-4-(4-丙烷-2-基哌嗪-1-基)苯甲酰胺，
4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]苯甲酰胺，
4-(4-环丁基哌嗪-1-基)-N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]苯甲酰胺，
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]苯甲酰胺，
N-[5-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-4-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)苯甲酰胺，
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-4-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺，
4-(3，4，6，7，8，8a-六氢-1H-吡咯并[2，1-c]吡嗪-2-基)-N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]苯甲酰胺，
4-(1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[2，1-c]吡嗪-2-基)-N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]苯甲酰胺，
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酰胺，
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-4-(3，4-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺，
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-4-(3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺，
N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]-5-(3，4-二甲基哌嗪-1-基)噻吩-2-甲酰胺，
4-(1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[2，1-c]吡嗪-2-基)-N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]苯甲酰胺，
4-(1-环丙基哌啶-4-基)-N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]苯甲酰胺，
N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]-4-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]苯甲酰胺，
N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]-4-(3，4-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺，
4-[5-[[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]氨基甲酰基]噻吩-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯，
N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺，
4-(3，4，6，7，8，8a-六氢-1H-吡咯并[2，1-c]吡嗪-2-基)-N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]苯甲酰胺，
5-(1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[2，1-c]吡嗪-2-基)-N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]吡嗪-2-甲酰胺，
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-5-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩-2-甲酰胺，
N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]-5-(4-甲基哌嗪-1-基)噻吩-2-甲酰胺，
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-5-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)吡嗪-2-甲酰胺，
5-(4-环丙基哌嗪-1-基)-N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]吡嗪-2-甲酰胺，
N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]-4-[(3R，5S)-3，4，5-三甲基哌嗪-1-基]苯甲酰胺，
N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]-4-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺，
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-5-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]吡嗪-2-甲酰胺，
5-(4-环丙基哌嗪-1-基)-N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]吡嗪-2-甲酰胺，
5-(3，4，6，7，8，8a-六氢-1H-吡咯并[2，1-c]吡嗪-2-基)-N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]吡嗪-2-甲酰胺，
5-(1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[2，1-c]吡嗪-2-基)-N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]吡嗪-2-甲酰胺，
4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]苯甲酰胺，
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-4-(4-甲基-4-氧化哌嗪-4--1-基)苯甲酰胺，
4-(4-环丁基哌嗪-1-基)-N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]苯甲酰胺，
2-(1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[2，1-c]吡嗪-2-基)-N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]嘧啶-5-甲酰胺，
5-(3，4，6，7，8，8a-六氢-1H-吡咯并[2，1-c]吡嗪-2-基)-N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]噻吩-2-甲酰胺，
5-(3，4，6，7，8，8a-六氢-1H-吡咯并[2，1-c]吡嗪-2-基)-N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]噻吩-2-甲酰胺，
5-(3，4，6，7，8，8a-六氢-1H-吡咯并[2，1-c]吡嗪-2-基)-N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]吡嗪-2-甲酰胺，
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-5-(3，4-二甲基哌嗪-1-基)吡嗪-2-甲酰胺，
N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]-5-(3，4-二甲基哌嗪-1-基)吡嗪-2-甲酰胺，
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-5-[(3R，5S)-3，4，5-三甲基哌嗪-1-基]吡嗪-2-甲酰胺，
2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]嘧啶-5-甲酰胺，
2-(1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[2，1-c]吡嗪-2-基)-N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]嘧啶-5-甲酰胺，
2-(3，4，6，7，8，8a-六氢-1H-吡咯并[2，1-c]吡嗪-2-基)-N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]嘧啶-5-甲酰胺，
5-[(3R，5S)-4-(氰基甲基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]吡嗪-2-甲酰胺，
N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]-5-[(3R，5S)-3，4，5-三甲基哌嗪-1-基]吡嗪-2-甲酰胺，
5-[(3R，5S)-4-(氰基甲基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]吡嗪-2-甲酰胺，
N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]-2-(3，4-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酰胺，
2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]嘧啶-5-甲酰胺，
2-(3，4，6，7，8，8a-六氢-1H-吡咯并[2，1-c]吡嗪-2-基)-N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]嘧啶-5-甲酰胺，
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-2-(3，4-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酰胺，
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-2-[(3R，5S)-3，4，5-甲基哌嗪-1-基]嘧啶-5-甲酰胺，
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-4-[4-(1-羟基丙烷-2-基)哌嗪-1-基]苯甲酰胺，
N-(3-(3，5-二甲氧基苄氧基)-1H-吡唑-5-基)-2-((3R，5S)-3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酰胺，
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-4-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺，
N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]-5-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)噻吩-2-甲酰胺，
N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]-5-(4-乙基哌嗪-1-基)噻吩-2-甲酰胺，
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-5-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)噻吩-2-甲酰胺，
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-2-(4-乙基-3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酰胺，
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-4-(1-丙-2-烯基哌啶-4-基)苯甲酰胺，
4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]苯甲酰胺，
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-4-(1-丙-2-炔基哌啶-4-基)苯甲酰胺，
N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]-5-[(3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]噻吩-2-甲酰胺，
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-4-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]苯甲酰胺，
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-2-[(3S)-3-丙烷-2-基哌嗪-1-基]嘧啶-5-甲酰胺，
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-2-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酰胺，
4-(1，2，3，4，4a，5，7，7a-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]苯甲酰胺，
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-5-(1-甲基哌啶-4-基)吡嗪-2-甲酰胺，
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-5-(1-甲基-3，6-二氢-2H-吡啶-4-基)吡嗪-2-甲酰胺，
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-4-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]苯甲酰胺，
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-4-[(3R，5S)-3，4，5-三甲基哌嗪-1-基]苯甲酰胺，
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酰胺，
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-比唑-3-基]-5-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)吡嗪-2-甲酰胺，
5-(3-二乙基氨基吡咯烷-1-基)-N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]吡嗪-2-甲酰胺，
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-4-(1-乙基哌啶-4-基)苯甲酰胺，
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-2-[3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基]嘧啶-5-甲酰胺，
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-5-(3-甲基氨基吡咯烷-1-基)吡嗪-2-甲酰胺，
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-2-(1-甲基哌啶-4-基)嘧啶-5-甲酰胺，
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-5-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)吡嗪-2-甲酰胺，
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-4-(4-丙-2-烯基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酰胺，
4-(4-环丙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]苯甲酰胺，
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-4-(4-丙烷-2-基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酰胺，
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-5-(4-丙烷-2-基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)吡嗪-2-甲酰胺，
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-5-(4-丙烷-2-基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)噻吩-2-甲酰胺，
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-5-(4-乙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)吡嗪-2-甲酰胺，
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-4-(4-乙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯甲酰胺，
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-2-(4-乙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-5-甲酰胺，
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-5-(4-丙-2-烯基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)吡嗪-2-甲酰胺，
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-2-(4-丙烷-2-基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-5-甲酰胺，
5-(4-环丙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]吡嗪-2-甲酰胺，
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-2-(4-丙-2-烯基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-5-甲酰胺，
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-2-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-5-甲酰胺，
2-(4-环丙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]嘧啶-5-甲酰胺，
N-[5-[(3，5-二甲氧基苯基)甲氧基]-2H-吡唑-3-基]-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺，
N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯甲酰胺，
及其中任一个的药学上可接受的盐。
4.权利要求1的式(I)化合物，其中所述化合物是N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-4-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]苯甲酰胺。
5.权利要求1的式(I)化合物，其中所述化合物是N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-4-(3，4-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺。
6.权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物中产生FGFR抑制作用的药物中的用途。
CN2007800516051A 2006-12-21 2007-12-20 用作fgfr抑制剂的酰氨基吡唑类化合物 Active CN101611014B (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US87119006P 2006-12-21 2006-12-21
US60/871,190 2006-12-21
US98554207P 2007-11-05 2007-11-05
US60/985,542 2007-11-05
PCT/GB2007/004917 WO2008075068A2 (en) 2006-12-21 2007-12-20 Acylaminopyrazoles as fgfr inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101611014A CN101611014A (zh) 2009-12-23
CN101611014B true CN101611014B (zh) 2012-05-30

Family

ID=41484190

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2007800516051A Active CN101611014B (zh) 2006-12-21 2007-12-20 用作fgfr抑制剂的酰氨基吡唑类化合物

Country Status (4)

Country Link
CN (1) CN101611014B (zh)
AR (1) AR110227A2 (zh)
ES (1) ES2364864T3 (zh)
UA (1) UA96969C2 (zh)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5343177B1 (ja) * 2012-02-28 2013-11-13 アステラス製薬株式会社 含窒素芳香族へテロ環化合物
CN105601617B (zh) * 2016-03-24 2019-02-22 山东省科学院生物研究所 一种邻二氮杂环化合物及其制备方法与应用
CN107459519A (zh) * 2016-06-06 2017-12-12 上海艾力斯医药科技有限公司 稠合嘧啶哌啶环衍生物及其制备方法和应用
CN107840842A (zh) * 2016-09-19 2018-03-27 北京天诚医药科技有限公司 炔代杂环化合物、其制备方法及其在医药学上的应用
US11078194B2 (en) * 2017-12-07 2021-08-03 Harbin Zhenbao Pharmaceutical Co., Ltd. Salt form and crystal form serving as FGFR and VEGFR inhibitor compounds, and preparation method therefor
CN110317173B (zh) * 2018-03-30 2022-10-11 上海奕拓医药科技有限责任公司 用作fgfr不可逆抑制剂的酰胺基吡唑类化合物
CN114728910A (zh) * 2019-08-31 2022-07-08 上海奕拓医药科技有限责任公司 用于fgfr抑制剂的吡唑类衍生物及其制备方法
CN111072638B (zh) * 2019-12-13 2021-03-16 上海工程技术大学 一种制备azd4547的方法、中间体及中间体的制备方法
CN111253314B (zh) * 2020-03-16 2023-04-07 创沐医药科技(上海)有限公司 乙烯基磺酰胺基取代的吡唑基苯甲酰胺类化合物

Also Published As

Publication number Publication date
CN101611014A (zh) 2009-12-23
ES2364864T3 (es) 2011-09-15
AR110227A2 (es) 2019-03-06
UA96969C2 (en) 2011-12-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101611014B (zh) 用作fgfr抑制剂的酰氨基吡唑类化合物
EP2125748B1 (en) Acylaminopyrazoles as fgfr inhibitors
EP3094329B1 (en) Bicyclic heterocyclyl derivatives as irak4 inhibitors
CN113286794A (zh) Kras突变蛋白抑制剂
CN112638373A (zh) 细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂
CN105315285A (zh) 2,4-二取代7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物、其制法与医药上的用途
KR20070032810A (ko) 포스포티딜이노시톨（ｐｉ） ３―키나제 저해제로서의２，４，６―삼치환 피리미딘 및 암 치료에서의 그의 용도
CN101137652A (zh) 具有tie2（tek）抑制活性的嘧啶化合物
NZ739940A (en) Fused ring pyrimidine compound, intermediate, and preparation method, composition and use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant