CN1008094B - 6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧硫杂连氮环己-4-酮2，2-二氧化物的制备和提纯方法 - Google Patents
6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧硫杂连氮环己-4-酮2，2-二氧化物的制备和提纯方法Info
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Abstract
环化乙酰乙酰胺-N-磺酸或其盐制备6-甲基-3，4，-二氢-1，2，3-氧硫杂连氮环己-4-酮2，2-二氧化物的方法，该环化步骤使用一定量的SO3，在与水不混溶的惰性有机溶剂或无机溶剂存在下完成，根据SO3的使用量，环化完成时加入硫酸水溶液，水或冰进行处理。然后从得到混合物中蒸馏除去溶剂，令余下的含水硫酸相结晶，得到上述产物。从硫酸水溶液中重结晶可对该产物提纯。该化合物的无毒盐[特别是钾盐]是有价值的合成甜味剂。
Description
化合物6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧硫杂连氮环己-4-酮2，2-二氧化物的化学式为
由于在氮原子上有酸式氢，该化合物能（与碱）形成盐。它的无毒盐-例如钠（Na），钾（K）和钙（Ca）盐-因为具有甜味，有时候甜味很大，所以在食品工业中可以作为甜味剂，钾盐〔“艾斯苏莱弗马钾（Acesulfam K）”或仅“艾斯苏莱弗马（Acesulfam）”〕具有特殊的重要性。
已知的制备6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧硫杂连氮环己-4-酮2，2-二氧化物及其无毒盐的若干不同方法，参见《应用化学》85，22期（1973），第965～973页，相应的国际英文版卷12，No11（1973），第869～76页。实际上，所有的方法均从氯磺酰异氰酸酯或氟磺酰异氰酸酯（XSO2NCO，其中X-Cl或F）开始，然后用一甲基乙炔，丙酮，乙酰乙酸，叔丁基乙酰乙酸酯或苄基丙烯基醚与氯磺酰异氰酸酯或氟磺酰异氰酸酯反应（大多数场合下用多级反应），制得乙酰乙酰胺-N-磺酰氯或乙酰乙酰胺-N-磺酰氟，并在有碱（例如：甲醇化的氢氧化钾）的影响下环化，从而得到6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧硫杂连氮环己-4-酮2，
2-二氧化物相应的盐。如果需要的话，游离的氧硫杂连氮环己酮可用一般方法（用酸）从其盐中获得。
进一步制备氧硫杂连氮环己酮的中间体乙酰乙酰胺-N-磺酰氟的方法是从氨磺酰氟化物（H2NSO2F），部分水解氟磺酰异氰酰酯的产物开始（德国公开说明书2453063）。然后在惰性有机溶剂中在有胺的情况下温度为-30℃～100℃，将氨基磺酸的氟化物（H2NSO2F）与大约等摩尔量的乙酰乙酰酰化剂双烯酮进行反应。该反应按系列反应进行（用三乙胺作为胺）：
乙酰乙酰胺-N-磺酰氟
然后用通常方法借助碱（例如甲醇化KOH）环化乙酰乙酰胺-N-磺酰氟制得甜味剂：
艾斯苏莱弗马
尽管已知的方法制备6-甲基-3，4-二氢-1，2，3，-氧硫杂连氮环己-4-酮2，2-二氧化物和其无毒盐的产率在某些场合下是相当令人满意的（以氨磺酰卤化物原料为准达到理论值的85%），但这些方法仍需改进，特别对于工业目的更是这样，因为需要使用的原料是氯磺酰异氰酸酯和氟磺酰异氰酸酯，而这两种原料很难获得，这是由于其原料中（HCN，Cl，SO3和HF）某些物质很难处理。因此制备氯磺酰异氰酸酯和氟磺酰异氰酸酯需要非常注意保护措施和安全措施。氯磺酰异氰酸酯和氟磺酰异氰酸酯的制备以下列反应式为基础：
在上述德国公开说明书2453063号的方法中用更易获得的（如用NH+ 3SO3获得）氨基磺酸（H2NSO2H）或其盐代替氨磺酰氟化物看起来没有什么希望，这仅仅是因为用双烯酮在碱性水溶液中与氨基磺酸钠的反应得不到任何可被分离成纯态的反应产物。反之，只能分离出此反应中
形成的1∶1的加合物，或许至少与作为浅黄色染料的4-硝基-苯基氯化重氮呈偶合物的其它产物一起。参见Ber，83（1950）第551～558页，特别是555页，描述试验前的最后一段和第558页，最后一段：
此外，乙酰乙酰胺-N-磺酸己另外被假定仅仅（或也可以）为在水溶液中煮沸时就分解的6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧硫杂连氮环己-4-酮2，2-二氧化物的中间体。参见，最初引用文献《应用化学》（1973），（在上述引文中）：
由于制备6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧硫杂连氮环己-4-酮2，2-二氧化物和其无毒盐的工艺水平不是完全令人满意的，上述这些在工业规模上进行的方法，由于需要使用不易获得的原料，因此有必要适当地改进该已知工艺方法或研究新工艺，改革老工艺。
为得到此目的，已经有人建议将德国公开说明书2453063中的方法改进，主要用氨基磺酸的盐取代已知的氨磺酰氟化物，然后用SO3环化得到的乙酰乙酰化产物（欧洲专利申请号85，102，885，2-公开号0，155，634-具有德国申请号3，410，439，9的优先权日期为1984，3，22-HOE84/F064）。
上面提到的最后一个专利申请主要是涉及制备6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧硫杂连氮环己-4-酮2，2-二氧化物和其无毒盐的方法：
a）用氨基磺酸衍生物与至少大约等摩尔量的乙酰乙酰酰化剂在惰性有剂溶剂中反应，如果合适的话，则在胺或磷化氢催化剂的存在下，便获得了乙酰乙酰胺衍生物，
b）环化乙酰乙酰胺衍生物;
该方法包括使用至少部分溶解于所用的惰性有机溶剂的氨基磺酸的盐（如步骤a中的氨基磺酸衍生物），用至少约等克分子量的SO3环化，在该步骤中已形成的乙酰乙酰胺-N-磺酸盐，或环化步骤b）中游离的乙酰乙酰胺-N-磺酸（如果合适的话则在惰性的无机或有机溶剂中进行环化），由此得到6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧硫杂连氮环己-4-酮2，2-二氧化物，然后如果需要，也可在步骤c中用碱中和，得到以酸形式存在的产品。
下面表明了在上述专利申请中（用双烯酮作为乙酰乙酰酰化剂），其方法所基于的反应是：
反应路线图中的步骤b）表明了所用的SO3量与乙酰乙酰胺-N-磺酸盐的量是等摩尔的，然而最好是SO3过量。这样形成的中间体其化学结构目前虽不十分清楚，但有可能是由6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧硫杂连氮环己-4-酮2，2-二氧化物的三氧化硫加合物构成〔以下称作“三氧化硫加合物（SO3-adduct）〕，并且该加合物还须水解。在这样的情况下上述反应步骤b）包括两部分，即
b1：环化：
环化反应（b1）按照上述专利申请在温度约为-70℃至+175℃下进行，最好约在-40℃至10℃下进行，反应时间约为1至10小时。
环化反应后加入水或冰完成水解（b2），然后用一般方法完成加工处理。然而前面只是详细说明了以二氯甲烷用作反应介质的较好情况下的加工处理，在这种情况下水解后形成了两相，6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧硫杂连氮环己-4-酮2，2-二氧化物主要进入有机相，仍存在于硫酸水溶液中的
部分能够用（水不溶混的）有机溶剂，例如二氯甲烷或有机酯萃取。
另一种方法是加入水后，反应后溶剂用蒸馏法除去，而仍然留在反应后硫酸中的6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧硫杂连氮环己-4-酮2，2-二氧化物用一种更合适的有机溶剂萃取。
把合并的有机相干燥，例如用Na2SO4干燥，然后浓缩，带入萃取物中的硫酸可通过控制加入有机相中的碱水溶液量来除去。如果打算分离出6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧硫杂连氮环己-4-酮2，2-二氧化物，还可用一般方法（最好用重结晶法）将其提纯。相对于乙酰乙酰胺-N-磺酸盐（或游离酸）的产率约是理论值的70～95%。
然而，如果打算分离6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氮硫杂连氮环己-4-酮2，2-二氧化物的无毒盐，还应完成中和步骤c）。该步骤按一般方法用合适的碱中和步骤b）中以酸形式获得氧硫杂连氮环己酮。例如用合适的碱（最好使用钾碱，如：氢氧化钾，碳酸氢钾，碳酸钾，醇化钾等）在步骤b）的最后，在适宜的有机溶剂（例如醇、酮、酯、醚，甚至水）中中和合并的，干燥并浓缩过的有机相。或用钾碱水溶液从提纯的有机萃取相（步骤b）中通过直接萃取中和氧硫杂连氮环己酮化合物。然后，如果需要在浓缩溶液后，可以结晶形式沉淀出氧硫杂连氮环己酮盐，还可用重结晶法提纯。该中和步骤的产率基本上是100%。
对于该方法的进一步细节应参考所提到的专利申请中的详细内容。
该工艺从来源广泛且便宜的原料开始，并且操作非常简单。全部工艺的产率以氨基磺酸盐原料为基准是理论值的65～95%。
在该工艺的进一步研究过程中，有人建议环化反应（b1）和水解（b2）两个步骤应该在非常短的时间（大约从10分钟减少到几秒或几分之一秒的范围内）内进行（专利申请号P3，527，070.5，申请日1985，7，29-HOE85/F134）。实际采用该工艺时，最好是在合宜的，已知能进行该类快速且放热的反应的装置内进行（薄膜反应器、降膜式反应器，喷啉式反应器，具
有或不具有内部装置的管状反应器等）。反应混合物按上述专利申请中所描述的方法进行处理，这里“短时间变化”使得工艺方法，特别是工艺的时空产率改进很大。
最后，还有人建议不用上述欧洲专利申请书85102885.2号中的步骤a）和b），如果合适的话，在惰性无机或有机溶剂中，将乙酰乙酰胺与至少大约两倍摩尔量的SO3反应（德国专利申请号3，410，440.2申请日1984，3，22-HOE84/F065）。在这种情况下，乙酰乙酰胺-N-氨基磺酸很可能由1摩尔的乙酰乙酰胺和1摩尔的SO3一步形成，然后按下列反应路线再用1摩尔的SO3环化得到6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧硫杂连氮环己-4-酮2，2-二氧化物：
这里的“三氧化硫加合物”也是用过量的三氧化硫形成的，它也必须被水解释放出6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧硫杂连氮环己-4-酮2，2-二氧化物。处理水解混合物，并且如果需要，主要用前述欧洲专利申请号85102885.2中所描述的方法。将6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧硫杂连氮环己-4-酮2，2-二氧化物转化成其无毒盐。以乙酰乙酰胺原料为基准，6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧硫杂连氮环己-4-酮2，2-二氧化物产值约是理论值的30～90%。
在上述所有三个专利申请中，已在“三氧化硫加合物”水解中释放出的6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧硫杂连氮环己-4-酮2，2-二氧化物是从有机相中获得。当反应使用与水不混溶的有机溶剂时此有机相是在加水后形成的，和/或当反应物硫酸用有机溶剂萃取形成该有机相。但是这样获得的6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧硫杂连氮环己-4-酮2，2-二氧化物及与适当的碱反应选择得到的其无毒盐并不总能达到需要的纯度，所以进行各种提纯操作（最好是重结晶）通常也是必须的，但这要增加投资，也会损失产品。
在上述工艺的进一步研究中，现在已经发现，如果是将6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧硫杂连氮环己-4-酮2，2-二氧化物直接用结晶方法从硫酸水溶液中分离出来而不是从有机相（正如上面所描述的）中分离出来，可以得到相当纯的6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧硫杂连氮环己-4-酮2，2-二氧化物。
本发明涉及了一种将乙酰乙酰胺衍生物环化制备6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧硫杂连氮环己-4-酮2，2-二氧化物的方法，此方法包括用乙酰乙酰胺-N-磺酸或它的盐（溶解在和水不相混溶的惰性有机溶剂中）作为这种乙酰乙酰胺衍生物;用至少大约等摩尔量的三氧化硫处理来进行环化（如果合适，同样地将其溶解于与水不混溶的，惰性有机溶剂或惰性的无机溶剂中），如果使用等摩尔量三氧化硫，则当环化反应完成时加入硫酸水溶
液，或者使用大于等摩尔数量的SO3，在环化反应之后，水解作为三氧化硫加合物的6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧硫杂连氮环己-4-酮2，2-二氧化物;从得到的多相混合物中蒸馏除去惰性有机溶剂;从剩余的含水硫酸相中通过结晶分离出6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧硫杂连氮环-4-酮2，2-二氧化物。
用SO3成功地将乙酰乙酰胺-N-磺酸及其盐环化是出人意外的，原因是用其它试剂除去环化中生成的水或碱是不容易的，如我们已知的实际情况，这些试剂如P2O5，乙酸酐，三氟乙酸酐，亚硫酰氯等，如上述欧洲专利申请号85，102，885.2中的比较例（用五氧化二磷）所示。
此外，令人惊奇的是当从硫酸中结晶出6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧硫杂连氮环-4-酮2，2-二氧化物时，这样所获得的产物，除粘附有少量硫酸（可容易除去）外，实际上不含有杂质，在所有情况下基本不含有有机性质的杂质，而人们完全有可能这样认为，即来自于以前反应的可能被溶解的有机杂质会与甲基-3，4-二氢-1，2，3-氢硫杂连氮环己-4-酮2，2-二氧化物一起结晶出来。
乙酰乙酰胺-N-磺酸原料和其盐的制备最好用上述欧洲专利申请85102885.2号所述工艺方法步骤a）来实现，即用氨基磺酸的锂盐或铵盐与双烯酮在惰性有机溶剂中反应。在该方法中可获得乙酰乙酰胺-N-磺酸的锂盐或铵盐的溶液，该溶液不用进一步处理就能用于与SO3的环化反应。
当然，还有可能使用乙酰乙酰胺-N-磺酸的其它盐（特别是碱金属和碱土金属的盐）用于上述环化反应。和所使用这些盐相对比较，使用游离乙酰乙酰-N-磺酸几乎没有什么优点。
如同使用盐的情况一样，将存在于相应制备出的溶液中的游离乙酰乙酰胺-N-磺酸直接用于磺化反应也是可能的。该游离的乙酰乙酰胺-N-磺酸溶液（在德国专利申请3410440.2号（IIOE84/F065）的方法中
很可能作为中间体形式形成）也认为是制备得到的溶液。
适合于乙酰乙酰胺-N-磺酸或其盐的惰性有机溶剂是列在上述专利申请中的一系列惰性有机溶剂选出的适当的溶剂，这些溶剂都是与水不混溶的，并且沸点低于100℃（常压下），即卤代脂族烃，最好是1～4个碳原子的那些烃，例如二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷，三氯乙烯，三氯氟乙烯醇等，且还有低级脂族醇的碳酸酯，最好为甲醇。
这些有机溶剂或是单一或是以混合物被使用。
卤代脂族烃（特别是二氯甲烷）是优先选用的溶剂。
乙酰乙酰胺-N-磺酸或其盐在惰性溶剂中的浓度不是很关键的，但要受到溶解度的限制，另一方面受经济因素的限制，因为高稀释度时，要将大量的溶剂除去并再次加工处理。通常浓度为每升约0.1～2摩尔左右的乙酰胺-N-磺酸或其盐是合适的。
加入的三氧化硫或是呈固态形式或是呈液态形式或是通过冷凝三氧化硫蒸汽，然而最好用被溶解的形式加入，特别是溶于与水不混溶的惰性有机溶剂或溶于惰性无机溶剂中。
原则上适宜的与水不混溶的惰性有机溶剂和用于溶解乙酰乙酰胺-N-磺酸或其盐的哪些溶剂是相同的。
能够使用的惰性无机溶剂的例子有浓硫酸或液体二氧化硫。对于三氧化硫所用的惰性溶剂的量原则上也不是关键的。如果使用了一种溶剂，必要的是确保三氧化硫被充分溶解;溶剂量的上限由经济因素确定，较佳的三氧化硫浓度的是5～50%（按重量计），最好为15～30%（按重量计）。
在本发明的较佳实施例中，同一惰性溶剂即用于乙酰乙酰胺-N-磺酸或其盐又用于三氧化硫，最好是从卤代脂族烃中选择的溶剂，尤其是二氯甲烷。
乙酰乙酰胺-N-磺酸或乙酰乙酰胺-N-磺酸盐对三氧化硫的摩尔比可以约为1∶1，但是三氧化硫可以过量至约20倍，较佳的是3～10倍，
最好约为4～7倍。
在其它方面，环化反应原则上用上述三篇专利申请中所描述的同样方法在同样条件下来完成的。
从开始示出的反应路线图可以看出，如果乙酰乙酰胺-N-磺酸或其盐和三氧化硫的使用量是等摩尔比，则不形成“三氧化硫加合物”。因此这种情况下不需要水解。这时为了离析纯的6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧硫杂连氮环己-4-酮2，2-二氧化物，最好加入浓度约为20～90%的硫酸，特别是约50～85%。硫酸的量应能形成良好的结晶，并没有太多的产品剩余在溶液中，具体情况下要加入的合适量能够容易地由几个简单小规模的试验确定。
在使用乙酰乙酰胺-N-磺酸或其盐与三氧化硫的摩尔比为1∶大于1的较好情况下，在环化反应中形成“三氧化硫加合物”。这时必需用水解法释放6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧硫杂连氮环己-4-酮2，2-二氧化物。水解是通过加入水或冰来实现的，相对于使用的过量三氧化硫，水或冰的加入量约为摩尔比的2～6倍。
因乙酰乙酰胺-N-磺酸或乙酰乙酰胺-N-磺酸盐和三氧化硫以1∶1摩尔比进行环化反应并加入硫酸后，以及在用乙酰乙酰胺-N-磺酸或乙酰乙酰胺-N-磺酸盐与三氧化硫的摩尔比为1比大于1进行环化反应，继之水解之后，存在两相或（如果6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧硫杂连氮环己-4-酮2，2-二氧化物已经沉淀）三相的混合物。存在大量6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧硫杂连氮环己-4-酮2，2-二氧化物溶解于有机相中的硫酸相中。当惰性有机溶剂已经除去时（例如用专利申请P3，527，070.5 IIO E85/F134所述的“短时间变量”法蒸发），存在的6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧硫杂连氮环己-4-酮2，2-二氧化物主要仅溶于硫酸相中。
但是，如果还存在有机相，则用蒸馏法从整个多相混合物中除去惰性
有机溶剂。蒸馏可在真空中进行，也可在常压或高压下进行。如果使用特别优先推荐的二氯甲烷溶剂时，则蒸馏最好在200毫巴至1巴压力下且在约0～42℃温度下进行。
蒸馏既可间歇也可连续进行。在间歇方法中，溶剂可从反应容器中直接蒸发掉。具有短停留时间的连续蒸馏是最佳的，因为这是避免6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧硫杂连氮环己-4-酮2，2-二氧化物的可能热分解的最好方式。用于环化反应的惰性有机溶剂是以纯态的馏出液被获得。
蒸馏后剩余的硫酸相含有全部的6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧硫杂连氮环己-4-酮2，2-二氧化物，还含所有的付产物和杂质。如果已在高温下用蒸馏除去了有机溶剂则硫酸相也处在高温下。冷却时6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧硫杂连氮环己-4-酮2，2-二氧化物以非常高的纯度结晶出来。特别是不含有有机杂质。
如果在较低的温度下用蒸馏法除去有机溶剂，过度冷却硫酸相直到凝固作用发生在有些情况下是不可能的。在此情况下最好在减压下尽可能快地浓缩硫酸相，其结果是6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧硫杂连氮环己-4-酮2，2-二氧化物的晶体沉淀出来。
如果沉淀物在环化反应结束已经形成和/或当氧基溶剂用蒸馏除去时，还可以用加热硫酸相将该沉淀物溶解，如果合适，还可进一步加入硫酸，然后用冷却法导致结晶。
滤出晶体，滤饼用浓度最好约为20～30%的新鲜硫酸适当地洗涤，以便排出硫酸母液并将滤饼充分地空吸排放（Suction-drained）。获得的滤饼有少量的硫酸残留液，但没有有机付产物或至少事实上没有有机付产物，如果还希望产物中没有残留硫酸，那么还可以重结晶该晶体。
然而，如果目的不是离析纯的6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧硫杂连氮环己-4-酮2，2-二氧化物，而是获得其无毒盐特别是钾盐，那么仍含有少量硫酸残液的6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧硫杂连氮环己-4-酮2，2-二氧
化物晶体能够直接用中和法转换成相应的盐。原则上，中和方法可按欧洲专利申请85102885，2号中描述的方法进行。该方法是将要中和的产品溶解于水或有机溶剂中（例如醇、酮、酯或醚，最好仅在水中）并且用合适的碱中和之，最好用钾碱，例如使用氢氧化钾、碳酸氢钾，碳酸钾或醇钾。
在中和的较佳实施例中，6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧硫杂连氮环己-4-酮2，2-二氧化物在约为0～100℃的温度下，最好约为20～80℃温度下溶解于大约等量的水中，用浓度约为45～50%的氢氧化钾溶液中和。中和后冷却钾盐的水悬浮液并过滤。由于钾盐在水中的溶解度较高，冷却到约0～10℃是可行的。由于没有结晶的6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧硫杂连氮环己-4-酮2，2-二氧化物仍含有少量硫酸残留液，所示用钾碱中和时少量硫酸钾与所希望的钾盐会一起形成。然而，由于硫酸钾在水中具有很好的溶解性，所以实际上所有的硫酸钾仍留在中和母液中。
干燥后，6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧硫杂连氮环己-4-酮2，2-二氧化物的钾盐（Acesulfamk）的纯度超过99.5%，少量残余物几乎只由硫酸钾组成。
在这个中和实例中，以使用的6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧硫杂连氮环己-4-酮2，2-二氧化物在基准，AcesulfamK的离析量约为理论值的80～90%，AcesulfamK剩余在中和母液中的比例相当于其在水中的溶解度。如果用少量水溶解6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧硫杂连氮环己-4-酮2，2-二氧化物，则能增加离析量，然而得到的AcesulfamK的悬浮液将变得很稠。
如果希望在AcesulfamK中有非常低含量的硫酸钾，还可以接着在水中进行重结晶。用这种方法所获得的AcesulfamK，其纯度基本为100%。重结晶得到的母液可以再循环用于溶解6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧硫杂连氮环己-4-酮2，2-二氧化物，这样产量上没有损失。
当6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧硫杂连氮环己-4-酮2，2-二氧化物从
硫酸相中过滤出后，适当时还能通过用水不混溶的惰性有机溶剂萃取剩余的溶于硫酸母液中的产物，使产量进一步提高。如果可能，该同一溶剂也被用于进行环化反应，并在蒸馏溶剂之前合并反应产物和萃取物。
浓缩中和母液也能被认为是进一步使产量提高的措施。
根据本发明的环化工艺的产量和其后的产物的分离得到的产量和上述三份专利申请中指明的产量有同样的数量级。然而用本发明的方法可获得更高纯度的产物。
最后，在环化反应后根据本发明进行产品的分离，也能用于提纯用其它方法制备的不纯的6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧硫杂连氮环己-4-酮2，2-二氧化物。
因此，本发明还涉及提纯6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧硫杂连氮环己-4-酮2，2-二氧化物的方法，该方法包括将6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧硫杂连氮环己-4-酮2，2-二氧化物粗品在硫酸水溶液中重结晶。硫酸溶液的浓度最好约为20～90%，特别是约50～85%左右。
在6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧硫杂连氮环己-4-酮2，2-二氧化物粗品中存在的任何无机或有机杂质，可以通过重结晶的方法被完全地或至少基本上完全地被除去。
下面的实施例是用来进一步说明本发明的。本发明的一些实施例（A）后面是一个比较例（B），由它可以看出，如果不是从硫酸相而是从有机相中离析出来的话，得到较低纯度的6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧硫杂连氮环己-4-酮2，2-二氧化物。在这些实施例中，6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧硫杂连氮环己-4-酮2，2-二氧化物被缩写成“ASH”，它的钾盐写成“ASK”。
实施例中用做原料的乙酰乙酰胺-N-磺酸盐的制备：
将溶于250毫升的二氯甲烷内的48.6克（-0.5摩尔）的氨基磺酸用52.5克（-0.53摩尔）三乙胺中和，同时冷却以使温度不超过+30℃，然
后加入3克的乙酸。再于60分钟内，0℃条件下滴入46.3克（-0.55摩尔）的双烯酮，然后在0℃温度下将该混合物搅拌60分钟，并在室温下搅拌6小时。
A）本发明的实施例
实施例1
（a）环化和水解：
首先把500毫升二氯甲烷放入一个反应器中，并冷却到-30℃，把上面制备的三乙胺乙酰乙酰胺-N-磺酸盐的溶液和120毫升（-2.8摩尔）的三氧化硫同时滴入。反应器的温度需保持在-30℃以下，将该混合物在-30℃的温度下再搅拌30分钟。在-15℃～-10℃温度下滴入162毫升水，然后在0℃温度下将混合物搅拌1.5小时。
这一反应产物是由二氯甲烷相、硫酸相和固态ASH组成的三相混合物。
（b）加工处理：
用真空蒸馏法在500毫巴的压力和24℃的沸点温度下将二氯甲烷从反应产物中蒸馏出来。在这个过程中，底部产物的最高温度不能超过40℃。将硫酸中的ASH悬浮液冷却到0℃，并且通过玻璃抽吸过滤器将其过滤出来，滤饼在吸滤器上用50毫升30%浓度的硫酸清洗，然后被抽吸排出。
用电位滴定对ASH滤饼进行分析，它含有92%的ASH和2.5%的硫酸，剩余部分至100%是水。用HPLC（高压液相色谱法）分析没有发现有机产物。
相对于最初使用的氨基磺酸，ASH的产量是49.8克（-0.31摩尔）-理论值的61%。
通过将ASH在30℃下溶于61毫升的水中，并且仍在30℃温度下用50%浓度的氢氧化钾中和直到PH值为7，而使ASH转变成钾盐。将形成的ASH的悬浮液冷却到0℃并且过滤。放入一个200毫米汞柱压力，60℃
温度的真空干燥箱中干燥后，得到52.3克的ASK，以氨基磺酸为准的产率是理论值的52%。该ASK是白色的，其纯度由电位滴定法和高压液相色谱法测定。ASK：99.9%;K2SO4：0.1%;KCl：20ppm。有机物付产物不能通过高压液相色谱法检测到。
ASK从0.8倍于其量的水中结晶后，其K2SO4含量低于100ppm。
实施例2
用实施例1a）制备的反应产物，在常压，42℃/1巴沸点条件下，通过蒸馏法将二氯甲烷除去。蒸馏将近结束时，其底部产物的最高温度不能超过70℃。冷却时，晶体从硫酸相中沉淀出来，并在0℃下被过滤出来，然后用50毫升30%浓度的硫酸洗涤，该滤饼含90%的ASH和3.5%的H2SO4。
产量为54克（-0.33摩尔），为理论值的66%（以氨基磺酸为基准）。
中和作用按实施例1b）中描写的方法进行。这样得到的ASK含99.8%的ASK和0.2%的KSO。
产量为54克（-0.27摩尔），为理论值的54%（以氨基磺酸为基准）。
经过重结晶后，ASK的含量为100%，用高压液相色谱法分析没有发现付产物。
实施例3-6
加工处理按实施例1a）方法制备的反应产物，并用实施例2的方法中和。当ASH从硫酸相中过滤出来，并用浓度为30%的硫酸清洗后，每次用250毫升二氯甲烷萃取该硫酸相二次。将萃取液与下面每项试验的产物合并。用ASK重结晶时所得的母液溶解下面各个试验里中和步骤中的ASH。实施例3-6的结果见表1。
表1
ASH滤饼 ASK 重结晶的ASK
实施 产率 纯度 产率 纯度：% 产率 纯度：%
% % % ASK K2SO4% ASK K2SO4
3 开始 69 91 56 99.5 0.2 48 100 0.03
试验
4 萃取 67 90 63 99.8 0.1 54 100 0.03
液和母液
的再循环
5 ″ 71 91 67 99.8 0.2 57 100 0.01
6 ″ 71 93 66 99.5 0.3 56 100 0.03
实施例7
将实施例1a）制备的反应产物从带搅拌的操作容器中经计量送入薄膜蒸发器。调节物料通过率和热量输入以便获得60℃的出口温度。在冷却时ASH从形成的硫酸相中结晶出来，连同从硫酸母液和再循环的结晶母液萃取的ASH在内，所得到的ASH产率是理论值的71%。ASH滤饼含有94%的ASH和2%的H2SO4。
中和反应按照实施例1的方法进行，所得到的ASK中含有99.6%的
ASK和0.3%的K2SO4。
B）比较例
按本发明实施例（A）1的方法制备的反应产物中的二氯甲烷相从硫酸相中分离出，每次用250毫升二氯甲烷经摇动两次萃取硫酸相。合并的二氯甲烷相用硫酸钠干燥，当二氯甲烷通过蒸馏被除去时，所获得的ASH是一种浅黄色的油状残余物。
在溶于60毫升的水后，ASH用50%浓度的氢氧化钾中和获得ASK，然后在真空中干燥，这样得到的浅黄色ASK，含有85%的ASK和5%的硫酸钾盐。
产量为66克（-0.33摩尔），为理论值的65%（以氨基磺酸为基准）。
Claims (5)
1、一种通过环化乙酰乙酰胺衍生物来制备6-甲基-3，4-
-1，2，3-氧硫杂连氮环己-4-酮2，2-二氧化物的方法，该方法包括用乙酰乙酰胺-N-磺酸或其盐溶于一种与水不混溶的惰性有机溶剂中，作为乙酰乙酰胺衍生物；用至少大约等摩尔量的SO3处理来进行环化，如果合适的话，该SO3可类似地溶解于与水不混溶的惰性有机溶剂或惰性无机溶剂中，如果使用等摩尔量的SO3，则当环化反应完成时加入硫酸水溶液，或当使用大于等摩尔量的SO3时，在环化反应完成后水解以SO3加合物形式获得的6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧硫杂连氮环己-4-酮2，2-二氧化物，蒸馏从得到的多相混合物中除去惰性有机溶剂，并用结晶法从剩下的含水硫酸相中离析6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧硫杂连氮环己-4-酮2，2-二氧化物。
2、根据权利要求1的方法，其中利用了乙酰乙酰胺-N-磺酸或其盐的溶液和在相同的与水不混溶的，惰性有机溶剂中的SO3溶液，该溶剂最好是脂族氯化烃，特别是二氯甲烷。
3、根据权利要求1或2中任一权利要求所述的方法，其中使用相对于乙酰乙酰胺-N-磺酸或其盐，大于等摩尔量的SO3进行处理来实现环化反应。
4、根据权利要求1的方法，该方法包括从硫酸水溶液中重结晶6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-氧硫杂氮环己-4-酮2，2-二氧化物粗品，从而纯化该化合物。
5、根据权利要求4所述的方法，在重结晶中使用浓度约为20～90%，最好为50～85%的硫酸。
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