CN1007248B

CN1007248B - 降血糖药物-噻唑烷二酮类的制备方法

Info

Publication number: CN1007248B
Application number: CN86104075A
Authority: CN
Inventors: 詹姆斯·弗雷德里克·埃格勒; 杰拉尔德·费根·霍兰; 迈克尔·罗斯·约翰逊; 罗伯特·艾尔弗雷德·沃尔克曼
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1985-05-21
Filing date: 1986-05-21
Publication date: 1990-03-21
Also published as: ATE50256T1; NO166448C; FI89268C; IL78831A; US4703052A; YU83786A; KR870000903B1; IE58674B1; PL147479B1; EG18043A; PT82610A; FI870219A0; FI89268B; DK233586A; JPH0586953B2; PH25226A; HUT45247A; DE3668892D1; HU210339B; DD261154A5

Abstract

本文叙述了具有降低血糖作用的2，3-二氢-5-苯并[b]噻吩基-2，3-二氢-5-苯并[b]呋喃基-、3，4-二氢(2H)-6-苯并吡喃基-和6-硫代苯并二氢吡喃基-噻唑烷-2，4-二酮类和药学上可以接受的它们的盐，它们在治疗高血糖动物中的应用方法以及含有它们的药物配方。

Description

本发明是关于可用作降血糖药物的某些式（Ⅰ）化合物，它们的使用方法和含有它们的药用组合物。

尽管早期发现了胰岛素及其代用品可广泛地被用来治疗糖尿病，后来发现和使用了磺酰脲类药物（如氯磺丙脲，甲苯磺丁脲，醋磺己脲，甲磺氮脲）和双胍类药物（如苯乙双胍）作为口服降血糖剂，但仍不能满足治疗糖尿病的需要。其中有大约10%的糖尿病人需要使用胰岛素，他们对于合成的降血糖药物无效（Ⅰ型糖尿病人，胰岛素依赖性糖尿病），每天需要注射多次。确定胰岛素的剂量需要频繁地测定尿和血中糖的含量。给予过量的胰岛素会引起低血糖症，血中葡萄糖不正常会导致昏迷甚至死亡。对非胰岛素依赖性糖尿病（Ⅱ型糖尿病）的治疗，通常采用综合措施，包括饮食、锻炼、口服降血糖剂，例如磺酰脲类药物。对较严重的病例，使用胰岛素。然而遗憾的是临床上使用的降血糖剂有其它毒性作用，从而限制了这些降血糖剂的应用。总之这些降血糖剂在个别病例使用中会失败，而在另一些病例中会成功。显然，需要更多的降血糖剂，要求这些降血糖剂毒性小，而且对现有降血糖剂使用失败的病例也能有效。

除了上述所提到的降血糖剂以外，具有这种降血糖活性的各种各样其它化合物业已报道。参见近期Blank的综述〔Burger′s Medicinal Chemistry，Fourth Edition，PartⅡ，John Wiley和Sons，N.Y.（1979），第1057～1080页〕。

美国专利4，342，771透露：噁唑烷二酮类化合物具有降血糖作用，这些化合物的通式为：

此处R^a为H或某些酰基，R^b为某些单环或双环杂环基团。

欧洲专利申请号117，035揭示5-苯基噻唑烷-2，4-二酮类降血糖剂，其结构式为：

此处R^c为低级烷基;X^a为F、Cl或Br;y^a为H，Cl，低级烷基或低级烷氧基。

美国专利4，461，902透露：某些5-〔（4-环己基甲氧基苯基）甲基〕噻唑烷-2，4-二酮降血糖剂，其结构式为：

此处，R^d为H或低级烷基，y^b为氧代或羟基。

本发明是关于结构式为（Ⅰ）的化合物或其药学上易被接受的阳离子盐，

此处虚线为有键或无键;n为零，1或2;x为O，S，

，CH₂，C＝O，CHOH或NR₅。这里R₅为H，甲酰基，（C₂-C₅）烷酰基，苄氧基羰基，CO（CH₂）_xC₆H₆，这里x为正数1-3，（C₁-C₆）烷基，烷基可被OH，Cl，Br，OCH₃，苯基或COOR₆选择性取代，其中R₆为（C₁-C₄）烷基;

R为H，CH₃或C₂H₅;

当R₁＝H，（C₅～C₇）环烷基，甲基取代的（C₆～C₈）环烷基，吡啶基，噻吩基、呋喃基、萘基，对-联苯基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，四羟基吡喃基，C₆H₄W₂或alk-W₁，alk是（C₁～C₆）烷撑基，乙叉（CH₃CH＝）或异丙叉（CH₃）₂CH＝;W₁为H，OH，（C₁～C₄）烷氧基，（C₁～C₄）硫代烷基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，萘基，（C₅～C₇）环烷基或C₆H₄W₂，W₂为H，OH，F，Cl，Br，（C₁～C₄）烷基，（C₁～C₄）烷氧基或（C₁～C₄）硫代烷基;R₂为H或CH₃，R₃为H，（C₁～C₆）烷基，C₆H₄W₂或苄基;R₄为H。

当R₁和R₂一起共同形成（C₄～C₆）烷撑基，R₃和R₄均为H;

当R₃和R₄一起共同形成（C₄～C₆）烷撑基，R₁和R₂均为H;

当R₂和R₃一起共同形成（C₃～C₄）烷撑基，R₁和R₄均为H。

最首选的化合物是虚线处无键的，且R为H。R₁，R₂，R₃和R₄的首选标准是R₂，R₃和R₄均为H，且R₁为H，环己基，C₆H₄W₂或alk-W₁，此处，alk为（C₁-C₄）烷撑基，乙叉（CH₃CH-）或异丙叉（（CH₃）₂C-）;W₁为H，OH，（C₁～C₄）烷氧基，环己基或C₆H₄W₂，W₂为H，F，Cl，Br，CH₆或CH₃O;n的首选值为零或1;x的首选标准为O，S，

。

本发明中的化合物可用作为降血糖剂，并且它们的作用机制不同于当前用于糖尿病治疗的已知降血糖剂（磺酰脲类）。根据其对哺乳动物极好的降血糖活性而首选的化合物有：5-〔（2-苄基-2，3-二氢苯并呋喃-5-基）甲基〕噻唑烷-2，4-二酮和5-〔（2-苄基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基）甲基〕噻唑烷-2，4-二酮或其药学上能被接受的阳离子盐。

“药学上能被接受的阳离子盐”系指碱金属盐（如钠或钾）;碱土金属盐（如钙和镁）;铝盐;铵盐;有机胺盐，如苄星（N，N-二苄基亚乙基二胺），胆硷、二乙醇胺，亚乙基二胺，葡甲胺（N-甲基葡糖胺），苯乙苄胺（N-苄基苯乙胺），二乙胺，哌嗪，氨丁三醇（2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇），普鲁卡因等。最首选的盐是钠盐。

从部份旋光异构体或全部旋光异构体的混合物中解析化合物的异构体是本发明研究的范围。

本发明包括用于治疗高血糖哺乳动物的药用配方。该配方包括能降低血糖的化合物（Ⅰ）和药学上能被接受的载体。本发明还包括使高血糖哺乳动物降低血糖的方法，该方法包括给需要这种治疗的哺乳动物以具有降血糖效应的化合物（Ⅰ）。

式（Ⅰ）化合物含有一个不对称中心，当R₁和R₂不同时，不对称中心在2位，当R₃和R₄不同时，不对称中心在3位。当R是甲基或乙基时，结构式（Ⅰ）中虚线处无键，此时该化合物中连接两个环和R的碳原子为另一个不对称中心，在噻唑烷二酮基的C₅上也增加一个不对称中心。在已知化合物的对映异构体中，其活性总是一个异构体优于另一个对映体及消旋体，本发明被认为是包括化合物（Ⅰ）的外消旋物和非对映体混合物以及纯对映体和非对映体，化合物（Ⅰ）的用途已通过下述的生物评价进行了测定。

本发明化合物的制备按下述合成路线A进行。

合成路线A

第一步中，将约等摩尔量的反应物（Ⅳ）（这里n、R、R₁～R₄和X的定义同前）与噻唑烷二酮（Ⅵ）在弱碱中加热即得烯（Ⅲ），在惰性溶剂存在下，该步反应可以进行，但在无溶剂存在而温度加高到至少部分反应混合物熔融时更有利于反应的进行。适宜的温度范围是100～250℃，最好是140～200℃。

用于上述反应的适宜弱碱是弱酸〔如（C₁～C₁₂）烷基羧酸和苯甲酸〕的碱金属盐和碱土金属盐;碱金属和碱土金属的碳酸盐和重碳酸盐，如碳酸钙、碳酸镁、碳酸氢钾;叔胺如吡啶、N-甲基吗啉、N-乙基哌啶等。最好的弱碱是醋酸钠，因为醋酸钠既经济又有效。

在一个典型的反应中，起始原料醛或酮（Ⅳ）和噻唑烷二酮（Ⅵ）以大约等摩尔进行化合，并有2～4倍摩尔量的无水醋酸钠存在，将混合物加热到足够高的温度而使其熔融，在该温度下经5～60分钟反应即可完成。然后分离所需的式Ⅲ烯，其方法是与水混合，过滤，即得粗品。如果需要，将粗品进一步用重结晶法或标准的色谱法纯化。

产物（Ⅲ）是一种有效的降血糖剂，而且可作为制备相应的还原产物（Ⅱ）的中间体。上述烯化合物（Ⅲ）的还原可采用还原碳-碳双键的各种已知的还原剂，最好是在贵金属催化剂存在下用氢气还原。

当在贵金属催化剂存在下用氢进行还原时，一个较方便的方法是在氢气压力下，将化合物（Ⅲ）的惰性溶液进行搅拌或振摇，或者在贵金属催化剂存在下，将氢与惰性稀释剂如氮进行混合。该反应的适宜溶剂是能溶解化合物（Ⅲ），但本身又不会被氢化或氢解。这类溶剂有醚类，如***，四氢呋喃，二噁烷，1，2-二甲氧基乙烷;低分子量的酯类，如乙酸乙酯，乙酸丁酯;叔胺类，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮;低级烷基羧酸类，如甲酸、乙酸、丙酸和异丁酸。最好的溶剂是冰醋酸。

通常是在盛有化合物（Ⅲ）、溶剂、催化剂的密闭容器中引入氢，反应容器的内压大约在1～100公斤/厘米²的范围内。当反应容器内的气体是纯氢时，最好的压力范围大约是2～5公斤/厘米²。氢化一般是在0～60℃之间进行，最好是在25～50℃。如果利用最佳的温度和压力，进行氢化反应一般需几小时，大约是2～20小时。在氢化反应中使用的最好的贵金属催化剂是进行该类反应已知的催化剂，如镍、钯、铂和铑。其中以钯为更好，因为这种催化剂不易被硫中毒。对于化合物（Ⅲ）来说，催化剂的用量为化合物（Ⅲ）的0.01～25%（重量比），最好为化合物（Ⅲ）的0.1～10%。将催化剂悬浮在惰性载体上，最常见的是将钯悬浮在惰性载体如碳上。

当甲撑双键氢化完成时，产物（化合物Ⅱ）可用常法分离，例如，过滤除去催化剂，将溶剂蒸发。如果需要，可通过已知方法如重结晶或色谱法将产物纯化。

还原化合物（Ⅲ）（其中X＝S）为化合物（Ⅱ）的最佳方法是应用能产生氢的金属-酸偶联物。用于该反应最好的金属-酸偶联物是锌-醋酸偶联物。

在本发明中药学上能够接受的化合物阳离子盐是在共溶剂中，用酸与一当量合适的碱反应而得的。常用的碱是氢氧化钠，甲醇钠，乙醇钠，氢化钠，甲醇钾，氢氧化镁，氢氧化钙，苄星，胆碱，二乙醇胺，乙二胺，葡甲胺，苯乙苄胺，二乙胺，哌嗪和氨丁三醇。生成的盐通过浓缩至干而分离或可通过加入非溶剂（non-solvent）而分离。在某些情况下，盐可通过将酸溶液与不同盐（如乙基己酸钠，油酸镁）的阳离子溶液混合而制得，同时应用一种溶剂使所需阳离子盐能在其中产生沉淀溶剂，或者以浓缩和加入非溶剂的方法使盐分离。

2，4-噻唑烷二酮（Ⅵ）市场上能买到。式（Ⅳ）醛或酮的制备系采用各种已知方法，例如可用试剂将相应的伯醇或仲醇进行行缓和氧化的方法。这里采用的试剂有二氧化锰或铬酸，在已知条件下将伯醇氧化成醛，仲醇氧化成酮;也可用合适的二氢呋喃、3，4-二氢-2H-苯并吡喃、二氢苯并噻吩或硫代苯并二氢吡喃与四氯化钛的二氯甲烷溶液及1，1-二氯甲基甲酯进行反应，或先用正丁基锂与相应的溴代二环烃反应，随后用N，N-二甲基甲酰胺在-80℃～-70℃反应，也可用先有技术中已知的其它方法。

上面提到的以四氯化钛和1，1-二氯甲基甲酯的反应，是与某些2-取代二氢苯并呋喃一起进行的。在2-取代二氢苯并呋喃中，2位是被带有苯基的叔碳原子取代的。已经发现，占优势的反应乃是开环而形成6-甲酰基-3-苯基-2，2-二取代-3，4-二氢-2H-苯并吡喃。

必不可少的2，3-二氢苯并呋喃，2，3-二氢苯并噻吩，苯并二氢吡喃，二氢苯并噻喃，四氢苯并氧杂环庚烯（tetrahydrobenzooxepins）、四氢苯并硫杂环庚烯（tetrahydrobenzothiepins）以及相应溴取代和羟基烷基取代的化合物，为上面所述起始原料醛和酮（式Ⅳ）的前体，它们可通过先有技术中的各种不同方法制备，下面在制备中将举例说明。

制备本发明化合物的反应一般用市场上可买到的plates通过标准的TLC方法进行监测。适合的展开剂通常是：氯仿、乙酸乙酯、乙烷或其适当的混合液。用该法可以区别起始原料、产物和副产物以及在某些情况下的中间体。应用这些先有技术中已知的方法，就能够进一步改进下述合成实例的方法，如选择最佳的反应时间和反应温度以及最适合的方法。

本研究中的噻唑烷-2，4-二酮适合临床用作抗糖尿病药物。临床应用所需要的活性可按下述方法通过测验小白鼠的降血糖效果而确定。

6-8周C57BL/6J-ob/ob小白鼠（来自Jackson实验室，Bar Harbor，Maine），每笼5只，按正常实验动物管理。经一星期的环境适应后，称重，治疗前采25微升眼血。血样立即用含有2.5毫克/毫升氟化钠和2%肝素钠的盐水溶液稀释5倍，置冰箱内作代谢分析用。然后以每天50毫克/公斤的剂量给动物5天药物或赋形剂。所有药物以含有1.0%（V/V）多乙氧基醚-80（即吐温-80，为ICI America，Inc.登记的商品名）的水溶液给药（未经PH调节）。口服试验化合物以前，每天给动物采血（经眼睛取血）作血液代谢水平分析。治疗后1、3、5天给动物称重，并记录。新鲜收集的样品（用330微升的试管采125微升），在室温以10000×g速度离心2分钟。取50微升的样品作葡萄糖含量分析。例如采用ABA200 BichromaticAnalyzer^＊葡萄糖紫外试剂***≠（己糖激酶法），用20、60和100毫克/分升为标准。用以下公式计算血浆葡萄糖的含量。

血浆葡萄糖（毫克/分升）＝样品值×5×1.67

＝8.35×样品值

此处，5为稀释因素，1.67为血细胞比容调节因素（假定血细胞比容为40%）。

^＊为Abbott Laboratories，Diagnostics Division，820 Mission Street，So.Pasadena，，CA 91030登记的商品名。

Richterich and Dauwalder改进的方法，Schweizerische Medizinische Wochenschrift，101，860（1971）。

本发明的噻唑烷-2，4-二酮临床上可以口服或非肠道给药。以口服给药为好，因为口服方便，可以避免注射的疼痛和刺激。然而，因病人不能吞咽或口服给药吸收减弱，以及由于疾病或其它异常时，则必需以非胃肠给药。无论通过什么途径给药，剂量以每天0.10～50毫克/公斤体重，最好以每天0.10～10毫克/公斤体重单次给药或分次给药。然而，个体治疗用的最佳剂量将取决于不同的人对治疗的反应，一般开始时小剂量，然后逐渐增加以决定最佳剂量，这将随化合物的不同以及接受治疗的病人的不同而变化。

可以含有该化合物或其药学上能够被接受的酸性盐的制剂形式应用，也可与药学上能接受的载体或稀释剂组成复合物的形式应用。适合的药学上可以接受的载体有惰性固体填充剂或稀释剂以及灭菌水或有机溶液。以足够提供上面提到的有效剂量的药物配方，将使该有效化合物发挥药效。因此，该化合物能用适当的固体或液体稀释剂，制成胶囊、片剂、粉剂、糖浆剂、溶液剂、混悬液等口服剂型。如果需要，剂型组成中可以增加其它成分，如芳香剂，甜味剂，赋形剂等。该化合物也能以灭菌水或有机介质制成注射溶液或混悬液作非胃肠道给药。例如，花生油或芝麻油溶液，丙二醇水溶液以及该化合物在药学上能接受的可溶于水的酸加成盐的水溶液。以这种方法制成注射液能以静脉、腹膜内、皮下或肌肉注射。对人来说，最好用肌肉注射。

本发明以下列实例详细说明，然而，应该理解，本发明不只局限这些实例。质子核磁共振谱的测定在60、90、250或300兆赫的仪器上进行，所用溶剂有重氢氯仿（CDCl₃）、重水（D₂O）重氢丙酮（CD₃COCD₃）、重氢二甲基亚砜（DMSD-d₆），峰的位置以ppm表示，以四甲基硅烷作内标。采用下列缩写：S，单峰;d，二重峰;dd，双二重峰;t，三重峰;q，四重峰;m，多重峰;b，宽峰。

实例1

通法A 醛（Ⅳ）（R＝H）的制备

5-甲酰基-2，3-二氢苯并呋喃

将9.4毫升（83.4毫摩尔）的2，3-二氢苯并呋喃溶于250毫升二氯甲烷中，在氮气流下冷却至0～-5℃。在0℃下逐滴加入18毫升（167毫摩尔）四氯化钛。生成的棕色混合物搅拌10分钟，然后在0℃时滴加8.3毫升（91.6毫摩尔）1，1-二氯甲基甲酯。滴加期间，反应混合物变为暗红色。混合物温热到室温，搅拌2小时，慢慢注入盛有700毫升饱和碳酸氢钠水溶液的2升烧杯中。将混合物通过硅藻土过滤，固体用二氯甲烷洗涤，分出的有机层用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，得油状残余物10克（81%），在薄层层析上出现一个均匀的斑点，薄层展开剂为：乙酸乙酯-己烷-5%醋酸（1∶5∶5，体积比）。质谱（m/e）：148（分子离子峰），147，119。

实例3

6-甲酰基-2，2-二甲基-3-苯基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃

将4.6克（20毫摩尔）2-（2-苯基丙-2-基）-2，3-二氢苯并吡喃溶于75毫升二氯甲烷，在氮气流下冷却至0℃。将7.6克（40毫摩尔）四氯化钛一次加入。接着逐滴加入2.5克（22毫摩尔）二氯甲基甲酯。混合物在0℃搅拌45分钟，然后将其倒入100毫升水中，再将混合物搅拌10分钟，用乙酸乙酯提取三次，每次125毫升。合并萃取液，并用盐水洗涤两次。以MgSO₄干燥，真空浓缩即得琥珀色粘稠油状物5.3克（100%），NMR谱表明，该物质为醛的异构体的混合物。将该油状物在一个内径为60毫米，填装18厘米硅胶的柱子上进行快速层析，用己烷-***（10∶1）洗脱。收集产物色带，蒸去溶剂，得产物A1.7克，熔点88～92℃，产物B2.1克，为油状物，后经NMR谱鉴定为标题化合物。

产物A为标题化合物的8-甲酰异构体。

实例4

通法B 以氧化相应伯醇的方法制备式（Ⅳ）醛的前体。

5-甲酰基-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃

向680毫克（4.14毫摩尔）5-羟基甲基-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃的100毫升二氯甲烷溶液中，在搅拌下一次加入5.44克二氧化锰，将混合物继续在室温搅拌过夜，或直到反应完全（通过薄层层析确证）。然后将混合物过滤，蒸去溶剂，即得定量的标题化合物。¹H-NMR（CDCl₃）ppm（δ）：1.6（二重峰，3H），2.7～3.6（多重峰，1H），5.1（多重峰，2H），6.8（二重峰，1H），7.6（多重峰，2H），9.8（单峰，1H）。

实例5

同样，按实例4的方法将合适的伯醇前体氧化成式（Ⅳ）相应的醛。

-（Ⅳ，R₂，R₃，R₄＝H）

n X R¹产率%¹H-NMR（CDCl₃）ppm（δ）：

0 0 CH₃OCH₂95 3.2（m，2H），3.4（s，3H），

油状 3.6（d，2H），5.08（m，1H），

6.8（d，1H），7.6（m，2H），

10.2（s，1H）.

0 O CH₂OH 95 在9.8处单峰

在4.6处（CH₂OH）未出现峰

1 O H 100 9.8（s，1H）.

粗产品

2 O H 92 油状物9.8（s，1H）.

实例6

通法C. 通过以溴与正丁基锂和DMF反应的方法制备式（Ⅳ）醛的前体

2-苄基-5-甲酰基-2，3-二氢苯并呋喃

A.2-苄基-5-溴-2，3-二氢苯并呋喃

将2-苄基-2，3-二氢苯并呋喃（1.9克，9毫摩尔）溶于25毫升四氯化碳中，并将溶液冷至0℃。在0℃加入0.46毫升（9毫摩尔）溴溶于5毫升四氯化碳的溶液。将混合物温热至室温，用水，碳酸氢钠溶液洗涤，再用水洗涤。蒸去溶剂，得到2.5克粗品，粗品通过硅胶柱层析纯化，用己烷洗脱，得到所要的化合物1.0克（38.5%），熔点70～72℃。

B.将上述得到的3.7克（12.8毫摩尔）溴化物和50毫升四氢呋喃组成的溶液冷却到-70℃，然后在-65℃下将8.7毫升1.6M正丁基锂的己烷溶液滴入。将混合物在-65℃～-70℃下搅拌30分钟。在-65℃下向其中添加1.5毫升（20毫摩尔）二甲基甲酰胺，然后移去冷浴。当温度上升到10℃时，加入50毫升水和50毫升***，并将混合物搅拌。分出醚层，水洗，用MgSO₄干燥，真空蒸去溶剂。油状残余物用己烷研磨，得产物2.5克（82%），熔点77～80℃。

实例7

A.应用实例6A的方法，投料0.08摩尔，制得19.8克1，2，3，4，4a，9b-六氢二苯并呋喃^＊粗品，该粗品以硅胶层析纯化，用己烷洗脱，得6-溴衍生物的无色结晶7.1克（35%），熔点54～56℃。质谱（m/e）：252（分子离子峰），254（分子离子峰+2）。

用实例6B的方法，将上述6-溴化合物7.0克（27.6毫摩尔）与正丁基锂和二甲基甲酰胺反应，得6-溴-1，2，3，4，4a，9b-六氢二苯并呋喃油状物5.65克（100%）。¹H-NMR（CDCl₈）表明，醛基（CHO）单峰在δ9.8处。

B.用实例6A的方法;将5.76克（0.03毫摩尔）2-乙氧基乙基-2，3-二氢苯并呋喃溴化，得粗品（油状物）7.8克。将粗品用硅胶柱层析，用己烷-乙酸乙酯（10∶1）洗脱，得5-溴-2-乙氧基乙基-2，3-二氢苯并呋喃2.7克（33%）。¹H-NMR（CDCl₃）ppm（δ）：6.5～6.65（二重峰，2H），7.1～7.4（多重峰，2H）。

用实例6B的方法进行反应，得到5-甲酰基-2-乙氧基乙基-2，3-二氢苯并呋喃（油状物），产率91%。¹H-NMR（CDCl₃）ppm（δ）：9.9（单峰，1H）CHO。

C.用Compt.rend.231，1508～1510（1950）的方法，将硫代苯并二氢吡喃溴化，即得6-溴硫代苯并二氢吡喃，用实例6B的方法处理6-溴硫代苯并二氢吡喃，即得6-甲酰基硫代苯并二氢吡喃，产率98%。

＊用二苯并呋喃以阮内镍为催化剂，在乙醇中催化氢化而制得，压力为105公斤/厘米²，温度为80～100℃。通过硅胶柱层析纯化，质谱（m/e）：174（分子离子峰）。

实例8

用实例6B的方法，使适当的溴化物为起始原料进行反应，同样得到下列化合物。

（%）

n R₁R₂产率物理性质

0 C₆H₅H 96 油状物质谱（m/e）：

224（M+）.

0 -（CH₂）₅- 95 油状物质谱（m/e）：

216（M+）.

1 C₆H₅CH₂H 100 油状物

1 C₆H₁₁H 89 油状物¹H-NMR（CDCl₃）ppm

（δ）：9.8 （s，1H） CHO.

1 H 100 油状物

环己基甲基

实例9

6-甲酰基-2-苯基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃

将4.7克（22毫摩尔）2-苯基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃^＊和3.2克（23毫摩尔）六亚甲基四胺溶于50毫升三氟醋酸的溶液，在84～88℃加热回流3.5小时。所得混合物真空浓缩至呈红色油状物，用125毫升水稀释，搅拌15分钟。混合物用饱和碳酸钠溶液碱化，搅拌10分钟，过滤。滤出的固体以***提取，提取液用MgSO₄干燥，溶剂真空蒸发，得黄色胶状粗品1.6克（30%）。通过硅胶柱层析纯化，用己烷-乙酸乙酯（4∶1）洗脱，得纯的无色固体醛391毫克（Rf0.3，TLC）。¹H-NMR（CDCl₃）ppm（δ）：9.8（单峰，1H）。

^＊该起始原料是通过市场上买到的2-苯基-4-苯并二氢吡喃-4-酮用钯/炭催化剂，在醋酸中于3.5公斤/厘米²，50℃催化氢化5小时而制得。粗品用硅胶柱层析纯化，即得产率为77%的产物，呈白色结晶。

实例10

A dl-5-〔（2-苄基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基）-亚甲基〕噻唑烷-2，4-二酮

将1.5克（5.9毫摩尔）dl-2-苄基-6-甲酰基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃，1.2克（14.8毫摩尔）无水醋酸钠和867毫克（7.4毫摩尔）2，4-噻唑烷二酮的混合物在140℃的油浴上加热，并同时搅拌，混合物熔融，5-10分钟内又开始固化，继续加热5-10分钟，所得混合物冷却到室温。加水50毫升，搅拌20分钟，过滤。所得黄色固体经空气干燥过夜，用25毫升丙酮研磨，过滤，用乙酸乙酯洗涤，即得黄色固体产物1.75克（83%），薄层层析Rf值为0.34〔己烷-乙酸乙酯（2.5∶1，体积比）〕，熔点183～184℃。分析C₂₀H₁₇NO₃S：

计算值（%） C，68.35;H，4.88;N，3.99

实测值（%） C，67.93;H，4.87;N，3.87

B L-异构体：应用实例25提供的L-2-苄基-6-甲酰基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃（〔α〕_D-123.6°为起始原料，按上述方法，得到（-）5-〔（2-苄基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基）亚甲基〕噻唑烷-2，4-二酮粗品，产率超过100%。粗品为黄色固体，熔点255℃。

C D-异构体：应用实例24提供的D-2-苄基-6-甲酰基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃（〔α〕_D+124.5°）为起始原料同样也得到标题化合物右旋异构体粗品，产率超过100%，熔点257℃，质谱351（分子离子峰），粗品为黄色固体。

实例11

A dl-5-〔2-苄基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基）甲基〕噻唑烷-2，4-二酮及其钠盐

向1.75克（5毫摩尔）dl-5-〔（2-苄基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基）-亚甲基〕-噻唑烷-2，4-二酮溶于225毫升冰醋酸的溶液中，加入1.7克10%钯-炭催化剂（抗硫），混合物在压力50磅/吋²（3.5巴）和室温下氢化一夜。将混合物过滤，滤液真空浓缩，残余物用乙酸乙酯稀释，所得溶液用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。用MgSO₄干燥，溶剂真空蒸发，得1.0克（57%）所需产物，为无色海绵状物。

将所得产品溶于30毫升乙酸，加入2.0毫升（2.8毫摩尔）2-乙基己酸钠。生成的混合物于室温搅拌过夜，真空蒸去溶剂，得无色糊状物。加***研磨，过滤，用己烷洗涤，得840毫克（84%）所需钠盐，熔点295～300℃，质谱（m/e）：353（分子离子峰+1）：237（基峰）。¹H-NMR（DMSO-d₆）ppm（δ）：1.5～1.6（多重峰，1H），1.9（多重峰，1H）2.5（双二重峰，1H），2.6～2.7（多重峰，2H），2.9（双二重峰，1H），3.0（双二重峰，1H），3.3（双二重峰，1H），4.1（双二重峰，1H），4.1～4.2（多重峰，1H），6.6（二重峰，1H），6.9（多重峰，2H），7.2～7.3 （多重峰，5H）。

分析C₂₀H₁₈NO₃SNa：

计算值（%）：C，63.99;H，4.83;N，3.73

实测值（%）：C，63.75;H，4.85;N，3.61

B L-异构体：用上述方法将（-）-5-〔（2-苄基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基）亚甲基〕噻唑烷-2，4-二酮氢化，得到标题化合物左旋异构体，经硅胶柱层析纯化后，产率68%〔α〕_D-69.8°（20毫克/毫升甲醇溶液）。

C D-异构体：将实例10C得到的右旋异构体氢化，同样也得到相应的右旋异构体，柱层析后产率为65%，〔α〕_D+64.5°（20毫克/毫升甲醇溶液）。

实例13（续）

^＊H.P.C.：以硅胶柱高压色谱纯化

I.R.：红外光谱（KBr）cm^-1

m.p.：熔点，℃

M.S.：质谱（m/e）;（M⁺），分子离子峰

S.G.：以硅胶柱色谱纯化

^＊＊羟基取代的苄基化合物的制备：将相应的甲氧苄基类似物以48%溴化氢在冰醋酸中回流约2小时，真空蒸发至干，残余物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液之间分配，用水、盐水洗涤有机相，蒸发至于，残余物的甲醇溶液用活性炭处理，过滤，然后用1当量的甲醇钠将甲醇滤液转化成钠盐。

（a）分析：C₁₂H₁₁O₃NS

计算值（%）：C，57.83;H，4.45;N，5.62

实测值（%）：C，57.71;H，4.69;N，5.60

实例13（续）

（b）分析C₁₉H₁₇O₃NS：

计算值：C，67.25;H，5.05;N，4.13%

实测值：C，67.21;H，5.07;N，4.03%

（c）分析C₁₉H₂₃O₃NSNa·0.5H₂O：

计算值：C，60.61;H，6.16;N，3.72%

实测值：C，61.03;H，6.48;N，3.27%

（d）分析C₁₃H₁₃O₄NS：

计算值：C，55.91;H，4.70;N，5.02%

实测值：C，55.73;H，4.79;N，4.78%

（e）分析C₁₆H₁₉O₄NS：

计算值：C，59.80;H，5.96;N，4.36%

实测值：C，59.65;H，6.07;N，4.35%

（f）分析C₁₆H₁₇O₃NS·0.25H₂O：

计算值：C，62.43;H，5.73;N，4.55%

实测值：C，62.31;H，5.63;N，4.35%

实例13（续）

（g）分析C₁₇H₁₉O₃NS：

计算值：C，64.33;H，6.03;N，4.41%.

实测值：C，63.96;H，6.07;N，4.24%.

（h）分析C₁₈H₁₅O₃NS：

计算值：C，66.44;H，4.65;N，4.31%.

实测值：C，66.73;H，4.78;N，4.08%.

（i）分析C₁₆H₁₉NO₃S：

计算值：C，62.92;H，6.28;N，4.59%.

实测值：C，62.46;H，6.15;N，4.47%.

（j）分析C₁₉H₁₇O₃NS：

计算值：C，67.24;H，5.05;N，4.13%.

实测值：C，67.08;H，5.08;N，4.11%.

（k）分析C₁₉H₂₃O₃NS：

计算值：C，66.05;H，6.72;N，4.06%.

实测值：C，66.23;H，6.64;N，4.00%.

实例14

钠5-〔2，2-二甲基-3-苯基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基）甲基〕噻唑烷-2，4-二酮（Ⅱ，R＝R₄＝H，R₁＝R₂＝CH₃，R₃＝C₆H₅，X＝O，n＝1）

A 6-甲酰基-2，2-二甲基-3-苯基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃（Ⅳ，R＝R₄＝H，R₁＝R₂＝CH₃，R₃＝C₆H₅，X＝0，n＝1）

在无水条件和氮气流下，向4.6克（20毫摩尔）2-（1，1-二甲基苄基）-2，3-二氢苯并呋喃的75毫升二氯甲烷溶液中，在0℃一次加入7.6克（4.4毫升，40毫摩尔）四氯化钛。向所得的混合物中再逐滴加入2.5克（2.0毫升，22毫摩尔）1，1-二氯甲基甲酯，并在0℃下继续搅拌45分钟。反应混合物样品的薄层层析〔己烷-***（12∶1）〕表明，没有起始原料的斑点（R_f0.62），但在R_f0.14和0.25处有二个产物斑点。将反应混合物注入100毫升水中，搅拌10分钟，用乙酸乙酯提取（3×125毫升）。合并提取液，用盐水洗两次，用MgSO₄干燥，蒸去溶剂，得琥珀色粘稠油状物5.3克。将此油状物在硅胶柱上快速层析（内径0.6厘米，长17厘米），用己烷-***（10∶1）洗脱，得到1.7克极性小的产物（8-甲酰异构体），熔点88～92℃，以及2.1克欲得到的极性小的产物（6-甲酰异构体），该物质为淡黄色油状物。¹H-NMR（CDCl₃）ppm（δ）：1.3（二重峯，6H），2.95～3.1（多重峯，2H），3.2～3.3（四重峯，1H），6.95（二重峯，1H），7.2～7.4（多重峯，5H），7.7（二重峯，2H），9.85（单峯，1H）。质谱（m/e）：266（母离子峯）， 131（基峯）。

B 5-〔（2，2-二甲基-3-苯基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基）亚甲基〕-噻唑烷-2，4-二酮（H，R＝R₄＝H，R₁＝R₂＝CH₃，R₃＝C₆H₆，X＝O，n＝1）

将1.7克（6.4毫摩尔）6-甲酰基-2，2-二甲基-3-苯基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃，1.4克（16.5毫摩尔）无水醋酸钠和970毫克（8.3毫摩尔）2，4-噻唑烷二酮于140℃油浴上加热搅拌35分钟。将反应混合物冷却，加入50毫升水，混合物在室温搅拌16小时。过滤，收集黄色固体，空气干燥，用丙酮（50毫升）研磨30分钟。过滤，用***洗涤所得的固体，空气干燥，得黄色固体产物910毫克（40%），熔点231～235℃，再次处理母液又得到固体产物400毫克，质谱（m/e）：365（母离子峯），131（基峯）。

C 5-〔2，2-二甲基-3-苯基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基）甲基〕噻唑烷-2，4-二酮

将上述B部分所得到的产物1.5克（4.1毫摩尔）、10%钯-炭催化剂1.5克和冰醋酸230毫升的混合物在3.5巴，25℃时氢化18小时，通过硅藻土过滤除去催化剂，蒸去乙酸，即得粗品油状物。然后将此油状物溶于200毫升乙酸乙酯，用碳酸氢钠溶液洗涤三次，盐水洗涤三次，用MgSO₄干燥，真空蒸去溶剂，得所需产物1.2克（80%），熔点53～68℃。质谱（m/e）：367（母离子峯），131（基峯）。

D 向1.14克（3.1毫摩尔）上述产物溶于35毫升乙酸乙酯的溶液中加入2.23毫升（3.1毫摩尔）1.391M的2-乙基己酸钠，然后将混合物于室温下搅拌50小时。将混合物真空浓缩，得白色糊状物，用己烷-乙酸乙酯（3∶1）研磨，过滤。白色固体块状物再单用己烷研磨，过滤，即得730毫克（60%）标题化合物的钠盐，熔点195～210℃¹H-NMR（D₂O）ppm（δ）：1.2（二重峯，6H），2.5（多重峯，2H），2.85（二重峯，1H），3.0～3.2（多重峯，2H），3.3～3.4（二重峯，2H），4.1～4.2（多重峯，1H），6.7（二重峯，1H），6.9～7.0（二重峯，2H），7.2～7.4（单峯，5H）。

实例15

5-〔（2-苄基-2，3-二氢苯并噻吩-5-基）甲基〕-噻唑烷-2，4-二酮（Ⅱ，R＝R₂＝R₃＝R₄＝H，X＝S，n＝O）

向2.0克（5.6毫摩尔）5-〔（2-苄基-2，3-二氢苯并噻吩-5-基）亚甲基〕噻唑烷-2，4-二酮（由实例12得到）溶于75毫升冰醋酸的溶液中，分次加入10克锌粉，15分钟内加完。然后将混合物冷却，过滤，滤液真空蒸发至干，得油状残余物。该油状物通过硅胶柱层析纯化，以己烷-乙酸乙酯（4∶1）洗脱。合并含产物部分，蒸发至干，所得油状残余物用己烷研磨，得结晶212毫克（10%），熔点90～94℃，质谱（m/e）：355（分子离子峯），264，239。

分析：C₁₉H₁₇O₂NS₂

计算值（%）：C，64.22;H，4.82;N，3.94

实测值（%）：C，63.99;H，4.96;N，3.73

取上述产品的一部分（98毫克，0.28毫摩尔）溶于10毫升乙酸乙酯中，以等摩尔量1.39M2-乙基己酸钠处理。室温放置1.5小时，将混合物浓缩至干，残余物用10毫升热己烷研磨，冷却，过滤，得90毫克钠盐，为白色固体。

实例16

5-〔（2-苄基-2，3-二氢-1，1-二氧代苯并噻吩-5-基）-甲基〕噻唑烷-2，4-二酮及其钠盐

向330毫克（0.92毫摩尔）5-〔（2-苄基-2，3-二氢苯并噻吩-5-基）甲基〕噻唑烷-2，4-二酮的20毫升冰醋酸溶液中加入5毫升（50毫摩尔）30%过氧化氢，将混合物在室温搅拌20小时＊。然后倒入50毫升水中，继续搅拌2小时，过滤，析出的固体在80℃干燥，得产物146毫克，熔点100～130℃。该产物经SiO₂薄层层析，显示出一个斑点，其溶剂***是：乙酸乙酯（1份）-己烷（2份）-醋酸（5%）。质谱（m/e）：387（分子离子峰）。

分析：C₁₉H₁₇O₄NS₂

计算值（%）C，58.91;H，4.42;N，3.62

实测值（%）C，58.61;H，4.73;N，3.39

将上述产物（砜）121毫克用2-乙基己酸钠处理，即定量地转化成其钠盐。

＊当反应进行时间短（例6小时），其产物为亚砜（R_f0.2）和所需的砜（R_f0.3）的混合物。

实例17

A 1.6克（5.77毫摩尔）5-〔（2-甲基-2，3-二氢苯并噻吩-5-基）亚甲基〕噻唑烷-2，4-二酮（实例12中提供）溶于50毫升醋酸的溶液，按实例15的方法，用3.77克（57.7毫摩尔）锌粉与其反应，得5-〔（2-甲基-2，3-二氢苯并噻吩-5-基）甲基〕噻唑烷-2，4-二酮200毫克，该物质为油状物，用***重结晶，即得熔点为137～139℃的产品。质谱（m/e）：279（分子离子峰），163。

分析：C₁₃H₁₃NO₂S₂

计算值（%）：C，55.88;H，4.69;N，5.01

实测值（%）：C，55.73;H，4.65;N，4.84

B 取A部分产物75毫克按实例16的方法，用过氧化氢的醋酸溶液进行氧化，即得20毫克相应的砜：5-〔（2-甲基-2，3-二氢-1，1-二氧苯并噻吩-5-基）甲基〕噻唑烷-2，4-二酮。质谱（m/e）：311（分子离子峰）。

将上述产物与等摩尔量的2-乙基己酸钠在乙酸己酯中反应，将所得的混合物搅拌1小时，真空蒸去溶剂，残余物用热己烷研磨，即得该产物的钠盐，产率88%。为无色固体，溶于水和二甲基亚砜。

实例18

5-〔（2，3-二氢苯并噻吩-5-基）-甲基〕-噻唑烷-2，4-二酮及其亚砜

A 将实例12中提供的2.24毫摩尔5-〔（2，3-二氢苯并噻吩-5-基）-亚甲基〕噻唑烷-2，4-二酮按照实例15的方法进行还原，即得标题化合物二氢苯并噻吩，为黄色油状液，以硅胶柱层析纯化，用己烷-乙酸乙酯（2∶1）洗脱，即得熔点为167～169℃的产品。¹H-NMR（CDCl₃）ppm（δ）：3.0（二重峰），3.2（多重峰，被水峰掩盖），4.9（四重峰），7.0（二重峰）， 7.5（多重峰）。

分析：C₁₂H₁₁NO₂S₂.0.25H₂O

计算值（%）：C，58.41;H，4.29;N，5.19

实测值（%）：C，53.72;H，4.19;N，5.03

B 将上述A部分得到的产物260毫克（1.0毫摩尔）溶于20毫升醋酸中（温热溶解，然后冷却到室温），然后向其中加入1毫升（10毫摩尔）30%过氧化氢，混合物在室温搅拌15分钟。加入冰块和固体碳酸氢钠，直到淀粉纸试验显于阴性（过氧化物试验）。所得混合物真空浓缩至干，固体残余物用25毫升水搅拌30分钟，过滤，收集白色固体，在80℃0.1毫米压力下干燥，得产物224毫克，经鉴定为1-氧化物（亚砜），熔点228～231℃（分解）。质谱（m/e）：281（分子离子峰），165（100%）。

实例19

1-（2-苄基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基）-1-（噻唑烷-2，4-二酮-5-基）乙烷

按照实例10的方法将6-乙酰基-2-苄基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃与2，4-噻唑烷二酮反应，得到相应的烯

用实例11的方法将该烯还原成标题化合物。

用类似的方法，即按实例10的方法，将适当的醛或酮在100～250℃进行反应，可以制备式（Ⅱ）相应的烯。相反，按实例11的方法将烯还原，即得相应的化合物（Ⅱ），结构式如下：

这里n，X，R，R₁，R₂，R₃和R₄的定义同前。

实例20

6-甲酰基-1，1-二氧-硫代苯并二氢吡喃

将10.3克（57.8毫摩尔）6-甲酰基-硫代苯并二氢吡喃溶解于300毫升二氯甲烷的溶液冷却到-10℃，维持混合物的温度在-5℃以下的情况下，一次加入25.8克（127.2毫摩尔）85%的3-氯过苯甲酸。当混合物的温度上升到室温时进行搅拌，并继续搅拌过夜。过滤除去固体，滤液用二氯甲烷稀释，用水洗，碳酸氢钠洗，再用水和盐水洗，经MgSO₄干燥，蒸去溶剂，得6.04克（50%）所需的砜，熔点185～187℃，质谱（m/e）：210（分子离子峰）。

实例21

2-苄基-6-甲酰基-1，1-二氧硫代苯并二氢吡喃

A 6-（1，3-二氧戊环-2-基）-1，1-二氧硫代苯并二氢吡喃

向3.0克（14.3毫摩尔）6-甲酰基-1，1-二氧硫代并二氢吡喃和140毫升甲苯的混合物中，加入15.9毫升乙二醇和0.66克（3.5毫摩尔）对-甲苯磺酸水合物。将混合物加热回流18小时或直到在水分离器（迪安-斯达克装置）中收集不到水为止。将反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，用水洗，碳酸氢钠洗，再用水和盐水洗涤，经MgSO₄干燥。真空蒸去溶剂，得3.73克油状物，放置即固化。质谱（m/e）：254（分子离子峰）。

B将254毫克（1.0毫摩尔）6-（1，3-二氧戊环-2-基）-1，1-二氧硫代苯并二氢吡喃的10毫升四氢呋喃溶液冷却到0℃，滴加1.15毫摩尔2.3M的正丁基锂。所得红色溶液在0℃搅拌30分钟，加入137微升（1.15毫摩尔）苄基溴，在0℃继续搅拌1小时，然后在室温搅拌2小时。加入柠檬酸。混合物溶于***，用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，蒸去溶剂。残余物溶于15毫升四氢呋喃，加入10毫升3.5%高氯酸水溶液，将混合物搅拌过夜。用***提取，用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，蒸去溶剂，即得油状标题化合物，Rf0.6，硅胶TLC，二氯甲烷-***（9∶1）为展开剂。

实例22

d1-2-苄基苯并二氢吡喃-6-羧酸

向盛有600毫升干燥四氢呋喃（THF）的烧瓶中，加入108毫升（165毫摩尔）1.6M正丁基锂的己烷溶液，将混合物冷却到-70℃，滴加25克（82.5毫摩尔）的2-苄基-6-溴苯并二氢吡喃溶于200毫升无水THF的溶液，在10分钟内滴完。然后移去冷浴，向混合物中通CO₂15分钟，将混合物倒入1200毫升内含60毫升6N盐酸的冷水中，所得混合物用乙酸乙酯提取，提取液用Na₂SO₄干燥，蒸去溶剂，即得羧酸17.3克（产率78%），熔点177～179℃。

实例23

d1-2-苄基苯并二氢吡喃-6-羧酸的离析

A 将25.0克（93毫摩尔）d1-2-苄基苯并二氢吡喃-6-羧酸的800毫升甲醇溶液加热到沸腾。冷却到40℃，加入12.4克（102毫摩尔）R（+）-α-甲基苄基胺。放置无沉淀产生。将甲醇液真空蒸发，固体残余物用200毫升己烷研磨，过滤出不溶物，即得36克白色固体，熔点172～175℃，〔α〕²³ _D+52.3°（20毫克/毫升，甲醇）。

将母液真空蒸发，得9.5克固体，熔点141～150℃。〔α〕²³ _D-24.6°（19.9毫克/毫升，甲醇）。

将上述右旋异构体（36克）与另一批的类似部分合并得到50.9克，以3200毫升乙酸乙酯重结晶，溶液于室温放置1.5小时，析出白色固体沉淀，过滤收集沉淀，得29.4克，熔点176～178℃，〔α〕²³ _D+69.3°。按相同方式，从两个以上的结晶中可得到17.3克纯异构体，熔点179～180℃，〔α〕²³ _D+84.66°（20.5毫克/毫升，甲醇）。

B 用S（-）-α-甲基苄基胺重复上述方法，得到左旋盐8.6克〔α〕²³ _D-88.6°（20毫克/毫升，甲醇）。

分析：C₂₅H₂₇NO₃

计算值（%）：C，77.09;H，6.99;N，3.60

实测值（%）：C，76.92;H，6.96;N，3.52

C 将5.0克（13毫摩尔）的右旋盐（〔α〕²³ _D+86.66°）用200毫升水调成浆状，加入150毫升乙酸乙酯。将混合物搅拌，同时加6N盐酸使PH约为2，继续搅拌数分钟，分层。水相用100毫升乙酸乙酯提取，有机相合并，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，真空蒸去溶剂，得3.3克（94%）d-2-苄基苯并二氢吡喃-6-羧酸，〔α〕²³ _D+113.70°（20毫克/毫升，丙酮）。

D 用同样方法处理2.0克（5.12毫摩尔）的左旋盐，〔α〕²³ _D -88.66°，得到1.37克，L-2-苄基苯并二氢吡喃-6-羧酸，〔α〕²³ _D-113.1°（20毫克/毫升，丙酮）。

实例24

d（+）-6-甲酰基-2-苄基苯并二氢吡喃

A d（+）-2-苄基-6-羟基甲基苯并二氢吡喃

向934毫克（24.6毫摩尔）氢化铝锂的50毫升四氢呋喃（THF）匀浆中，逐滴加入3.3克（12.3毫摩尔）d（+）-2-苄基-苯并二氢吡喃-6-羧酸（〔α〕²³ _D+113.7°）的30毫升THF溶液。放出氢气，呈温和的放热反应。将混合物于室温搅拌2小时，以冰冷却，小心地加入水使过量氢化物分解。然后用200毫升水稀释，酸化，用乙酸乙酯提取。提取物用盐水洗涤，Na₂SO₄干燥。溶剂真空蒸发，即得3.3克油状物，〔α〕²³ _D+80.3°（20.13毫克/毫升，丙酮），留作下一步使用。

B 向3.2克（12.5毫摩尔）上述产物的200毫升二氯甲烷溶液中，加入33克二氧化锰，将混合物在常温下搅拌1小时，通过硅藻土过滤，滤液真空蒸发，即得3.1克所需的醛，为黄色油状物，〔α〕²³ _D+124.50°（20.53毫克/毫升，丙酮）。

实例25

L（-）-6-甲酰基-2-苄基苯并二氢吡喃

A L（-）-2-苄基-6-羟基甲基苯并二氢吡喃

用1.35克L（-）-2-苄基苯并二氢吡喃-6-羧酸〔α〕²³ _D-113.1°，重复实例24A的方法，得到1.30克产物〔α〕²³ _D-79.25°（20毫克/毫升，丙酮）。该物质被用于下一步转变成醛。

B 将2.45克（9.63毫摩尔）上述A的产物，24.5克二氧化锰和200毫升二氯甲烷的混合物于室温搅拌1.5小时，按例23B的方法进行分离，即得2.23克标题化合物。〔α〕²³ _D-123.6°（20毫克/毫升，丙酮）。

实例26

1-（2，3-二氢苯并呋喃-5-基）-1-噻唑烷-2，4-二酮-5-基）乙基（Ⅱ，R＝CH₃，R₁＝R₄＝H）

A 5-乙酰基-2，3-二氢苯并呋喃

向12克（100毫摩尔）2，3-二氢苯并呋喃的80毫升二硫化碳溶液中，分次加入30克（225毫摩尔）无水氯化铝。混合物加热回流，慢慢加入18.9毫升（200毫摩尔）醋酐。加完后继续回流1小时，然后将二硫化碳通过蒸馏除去，残余物在冰浴上冷却。缓慢地加入100毫升碎冰，将反应混合物酸化到PH1，用100毫升水稀释，用***提取（2×250毫升）。提取液经干燥（Na₂SO₄），蒸去***，残余的油用硅胶柱（600毫升）层析，用己烷-乙酸乙酯（9∶1，体积比）洗脱，然后用己烷-乙酸乙酯（4∶1，体积比）洗脱，最后用2∶1相同溶剂洗脱。合并含产物部分，经蒸发得油状物，¹H-NMR（CDCl₃）ppm（δ）：2.4（单峰，3H），3.2（三重峰，2H），4.6（三重峰，2H），6.7（双重峰，1H），7.7（多重峰，2H）。

B 5-〔1-（2，3-二氢苯并呋喃-5-基）-亚乙基〕噻唑烷-2，4-二酮（Ⅲ，R＝CH₃，R₁-R₄＝H）

将1.9克（11.7毫摩尔）5-乙酰基-2，2-二氢呋喃、1.37克（11.7毫摩尔）噻唑烷-2，4-二酮和1.92克（23.4毫摩尔）无水醋酸钠搅拌混合，在160℃的油浴上加热20分钟，然后在190℃加热40分钟，室温放置过夜后，加入75毫升水搅拌30分钟，倾去水，残余物中加入75毫升乙酸乙酯，搅拌18小时。过滤，得所需的不饱和化合物1.2克。

C 用实例11的方法，将B部分得到的不饱和化合物氢化，同样也得到标题化合物。

当丙酸酐或丙酰氯应用于上述A部分，即可得到5-丙酰基-2，3-二氢苯并呋喃。反过来，将其转变成5-〔1-（2，3-二氢苯并呋喃-5-基）亚丙基〕噻唑烷-2，4-二酮（Ⅲ，R＝C₂H₅，R₁-R₄＝H），再将其氢化，即得相应的饱和化合物：1-（2，3-二氢苯并呋喃-5-基）-1-噻唑烷-2，4-二酮-5-基）丙烷（Ⅱ，R＝C₂H₅，R₁-R₄＝H）。

实例27

片剂

片剂基质是将下列成分以重量比混合

蔗糖 U.S.P. 80.3

木薯淀粉 13.2

硬脂酸镁 6.5

向这些片剂基质中掺入足够量的d1-5-〔2-苄基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基）-甲基噻唑烷-2，4-二酮钠，即形成内含50毫克、100毫克或250毫克有效药物的片剂（重量相当于游离酸）。配深和有效药物的比例在1～0.167到1-1的范围。达到极点的例子如：在50毫克的片剂中混入62.0毫克钠盐二水合物和300毫克配料，或在250毫克的片剂中混入310.0毫克钠盐二水合物和250毫克配料。

实例28

注射剂的制备

将灭菌的d-5-〔2-苄基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基）甲基噻唑烷-2，4-二酮钠装入管形瓶中，使每瓶含有571.0毫克钠盐（相当于550毫克游离酸）。使用前，加入注射用灭菌水11毫升，振摇即成溶液（50毫克/毫升有效药物），适于静脉、肌肉或皮下注射。

也可用冰冻干燥法填装管形瓶，每瓶注入2毫升含有286毫克/毫升钠盐的灭菌水溶液。管形瓶放在浅盘上冰冻干燥。

制备A

5-羟基甲基-2-甲氧基甲基-2，3-二氢苯并呋喃

（ⅰ）4-烯丙氧基苯甲酸乙酯

向66.4克（0.4摩尔）4-羟基苯甲酸乙酯的100毫升丙酮搅拌溶液中，在氮气流下加入55.3克（0.40摩尔）细粉状碳酸钾和53.2克（0.44摩尔）烯丙基溴。所得到的混合物加热回流一夜，冷却到室温后过滤，用***洗涤。滤液和洗液用水洗，再用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，真空蒸去溶剂得82.3克澄清油状液。¹H-NMR（CDCl₃）ppm（δ）：5.0～5.5（多重峰），5.8（多重峰），6.8（多重峰），8.0（多重峰）。

（ⅱ）3-烯丙基-4-羟基苯甲酸乙酯

将82.3克（0.899摩尔）4-羟丙氧基苯甲酸乙酯和100毫升N，N-二甲基苯胺混合物在氮气流下搅拌，同时加热回流2天。所得的混合物冷却到室温，真空蒸去溶剂。残余物用***溶解。用1 N盐酸洗涤三次，再用1N氢氧化钠溶液提取。将碱性提取液酸化到PH3.0，再用***提取，MgSO₄干燥。

蒸去溶剂即得47.1克所需的固体产物，薄层层析显示一个斑点，R_f0.2，溶剂***为：异丙醚-己烷（1.5∶1）。

（ⅲ）2-羟基甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-羧酸乙酯

将47.1克（0.228摩尔）3-烯丙基-4-羟基苯甲酸乙酯，350毫升氯仿和79.7克（0.462摩尔）间-氯过苯甲酸的混合物，在氮气流下，搅拌并加热回流3.5小时。所得混合物冷至室温，蒸去溶剂。残余物用***溶解，用1N氢氧化钠洗，取用盐水洗涤，经MgSO₄干燥。蒸去***，即得32.07克无色固体体产物。熔点72～77℃，用于下一步实验。

（ⅳ）2-甲氧基甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-羧酸乙酯

将2.5克（11.26毫摩尔）2-羟基甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-羧酸乙酯的50毫升四氢呋喃溶液，在氮气流下冷却至0℃，加入595毫克（12.38毫摩尔）50%（重量比）分散在油中的氢化钠。混合物于0℃搅拌15分钟，然后，逐滴加入1.756克（12.38毫摩尔）甲基碘的30毫升四氢呋喃溶液。将所得混合物温热到室温并搅拌过夜。真空浓缩，残余物在***和水之间分配。合并***提取液，用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，真空蒸去溶剂，得2.28克油状产物。¹H-NMR（CDCl₃）表明：3.4ppm（单峰）和CH₂OCH₃基团一致。

制备A（续）

（Ⅴ）426毫克（11.26毫摩尔）氢化锂铝，在氮气流和搅拌下，分次加到2.66克（11.26毫摩尔）2-甲氧基甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-羧酸乙酯在15毫升无水四氢呋喃的溶液中。混合物在室温搅拌2.4小时。使反应小心地骤冷，逐滴加入水，再用1N盐酸酸化。挥发物被蒸发，并将残余物溶于水中，用***提取，用盐水洗涤提取液。以无水硫酸镁干燥后蒸去溶剂，得1.674克油状物。该粗产物溶于少量二氯甲烷，通过硅胶柱层析得1.40克产品，可用作实例5的起始原料。

制备B

444毫克（2毫摩尔）2-羟基-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-羧酸乙酯〔制备A部分（ⅲ）〕置于15毫升四氢呋喃中，用氢化锂铝155毫克（4毫摩尔），按制备A部分（Ⅴ）的方法进行还原，得0.3克2，5-双羟基甲基-2，3-二氢苯并呋喃，为油状物，薄层层析，以1∶2乙酸乙酯/己烷为展开剂，比移值（Rf）0.2，碘阳性。¹H-NMR（CDCl₃）PPm（δ）：3.6（2位的CH₂OH），4.6（5位CH₂OH）。

制备C

5-羟基甲基-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃

（ⅰ）2-溴甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-羧酸乙酯

取6.5克（24.7毫摩尔）三苯基膦在氮气流下，一次加到5.0克（22.5毫摩尔）2-羟基甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-羧酸乙酯在80毫升二氯甲烷的溶液中，得到的溶液搅拌10分钟。将4.39克（24.7毫摩尔）N-溴琥珀酰亚胺，在20分钟内分次加入上述溶液中，所得混合物在室温搅拌过夜。混合物用二氯甲烷稀释，用水、盐水提取，并干燥（硫酸镁）。真空蒸发得油状物，用***研磨，滤除不溶的三苯基膦氧化物。蒸发滤液得8.4克粗产品，将它置于200克硅胶的柱上进行层析，用二氯甲烷洗脱得纯品5.29克，薄层Rf0.85。质谱（m/e）286（分子离子峰），¹H-NMR（CDCl₃）PPm（δ）：3.2（CH₂Br），3.6（苄基CH₂）。

（ⅱ）2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-羧酸乙酯

将1.96毫升（7.45毫摩尔）三-正丁基锡氢化物在氮气流下，加到1.18克（4.1毫摩尔）上述2-溴甲基化合物在15毫升无水苯的溶液中，混合物在室温搅拌45分钟，再于60～65℃加热，补加1毫升三-正丁基锡氢化物，4小时后第二次增加1.9毫升。继续加热70小时。混合液真空浓缩至干，残余油状物通过硅胶柱层析纯化，100%己烷洗脱，得1.09克产物。薄层层析，用4∶1己烷/***为展开剂，显示产品Rf为0.4，和残余的三丁基锡溴化物（Rf0.8）。

（ⅲ）取157毫克（4.14毫摩尔）氢化锂铝，在氮气下分次加到853毫克（4.14毫摩尔）2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-羧酸乙酯在9毫升无水四氢呋喃的溶液中，所得混合物在室温搅拌过夜。混合物按制备A部分（Ⅴ）所述方法处理，得752毫克产品。NMR显示在4.5PPm有苄基醇CH₂基团特征波峰。薄层层析，用1∶1己烷/***为展开剂，显示一个斑点，Rf0.2（香草醛喷雾）。

制备D

3-苄基-2，3-二氢苯并呋喃

（ⅰ）2，3-二溴-2，3-二氢苯并呋喃

将40.8克（345毫摩尔）2，3-苯并呋喃在180毫升二硫化碳的溶液，在-12～-15℃和氮气流下，加到55.6克（348毫摩尔）溴在150毫升二硫化碳的溶液中，其速度应使温度低于-5℃。加毕，混合物在-10℃搅拌30分钟，再温热至室温。滤集产品并用己烷洗涤，得37.2克，为第一批产物。蒸发母液，另外得固体产品50.3克。¹H-NMR（CDCl₃）PPm（δ）：5.7（单峰，1H），6.9～7.6（多重峰，5H），总得量87.5克（91%）。

（ⅱ）3-溴-2，3-苯并呋喃

在0℃将50.3克2，3-二溴-2，3-二氢苯并呋喃分四份加到21.6克（327毫摩尔）85%氢氧化钾在145毫升乙醇的***液中。将混合物温热至室温30分钟，80℃（浴温）下搅拌2小时，再冷至室温，滤集反应混合物。用乙醇洗涤，真空浓缩滤液，残余物溶于200毫升水中，用***提取。提取液经Na₂SO₄干燥，蒸去***，可得18克（50%）用于下一步所需的产品。

（ⅲ）3-苄基-2，3-苯并呋喃

18克（91.4毫摩尔）上述3-溴化合物在175毫升无水***中的溶液，在氮气流下冷至-70℃，并将64.8毫升（100毫摩尔）1.55M正丁基锂的己烷溶液滴入。滴加完毕，混合物在-70℃搅拌30分钟，然后温热至室温1小时以上。混合物再冷至-70℃，并将11.6克（91.4毫摩尔）苄基氯在25毫升***中的溶液滴入，混合物温热至室温，然后加热回流20小时。混合物用水冷却，加入100毫升水并用***提取，醚层经Na₂SO₄干燥，浓缩得到19.5克油状物，可用于下一步。

（ⅳ）将31.8克（273毫摩尔）三乙基硅烷加到19.5克（91.4毫摩尔）3-苄基苯并呋喃在75毫升三氟醋酸的溶液中，混合物加热回流6小时。真空浓缩混合物，用水稀释残余物，用***提取。醚提取液用活性炭处理，滤液经Na₂SO₄干燥，蒸发溶剂，得暗色油状物。硅胶柱层析纯化该油状物，用己烷洗脱，再用***洗脱它的混合物。合并含产物部分，蒸发，得3.9克（20%）标题化合物，为黄色油状物。¹H-NMR（CDCl₃）PPm（δ）：3.2（多重峰，2H），4.0（多重峰，2H），4.6（三重峰，1H），6.7～7.5（多重峰，9H）。

制备E

2-苄基-2，3-二氢苯并噻吩

（ⅰ）2-苄基-2，3-苯并噻吩

将130毫升（0.208摩尔）1.6M正丁基锂在己烷中的溶液，于15℃加到26.8克（0.20摩尔）硫茚在250毫升***的溶液中，加毕，混合物被温热至室温，搅拌1小时，冷至0℃，在0～2℃滴入23毫升（0.20摩尔）苄基氯。混合物在室温搅拌1小时，加热回流5小时，冷却下慢慢加入水，分出醚层，水洗，醚蒸发后得50克油状物，在12～15毫米汞柱蒸馏，直至160℃可得含起始原料硫茚的两馏份，20克残余物从己烷中结晶，得到3.9克产物，熔点82～84℃。从母液中另外得到3.4克产物。

（ⅱ）605毫克（2.7毫摩尔）2-苄基-2，3-苯并噻吩，4毫升三氟醋酸和2.15毫升三乙基硅烷的混悬液在58～60℃（浴温）加热6小时。挥发物在12～15毫米汞柱蒸出，釜温在110℃以上。残余物溶于***，用水（10毫升）洗涤，0.5N氢氧化钠（5毫升）洗涤，再用水（10毫升）洗涤，有机层于真空浓缩，得到550毫克油状残余物。质谱（m/e）：226（分子离子峰），224，135（基峰）。

第二批用7.3克（0.035摩尔）2-苄基-2，3-苯并噻吩，粗品通过硅胶层析纯化，用己烷洗脱，得5.96克所需的产物。¹H-NMR（CDCl₃）PPm（δ）：2.8～3.3（多重峰，2H），3.8～4.3（多重峰，1H）。

（ⅲ）2-甲基-2，3-二氢苯并噻吩

重复上述（ⅰ）的方法，但用对-甲苯磺酸甲酯代替苄基氯，得2-甲基-2，3-苯并噻吩，为黄色油状物，放置结晶。蒸馏得白色固体，产率89.5%。通过核磁共振谱检测，纯度为90%。

通过（ⅱ）的方法还原该固体，得2-甲基-2，3-二氢苯并噻吩，用硅胶柱层析纯化，以己烷洗脱，产率77%，Rf0.35（TLC，己烷）。

（ⅳ）2-环己基甲基-2，3-二氢苯并呋喃

通过利用等摩尔量（0.141摩尔）2，3-苯并呋喃，正丁基锂和环己基甲基溴化物，按上述（ⅰ）的方法，可得2-环己基甲基-2，3-苯并呋喃，产率26%，为黄色液体，沸点111-115℃/0.8毫米汞柱。质谱（m/e）：214（分子离子峰），131（基峰）。

该液体可通过上述（ⅱ）的方法还原，得标题化合物，为黄色油状物，产率99%。

（Ⅴ）2-（4-氟苯基）甲基-2，3-二氢苯并呋喃

同样，利用等摩尔量4-氟-苯基乙基溴化物，2，3-苯并呋喃和正丁基锂，可得2-（4-氟苯基）甲基-2，3-苯并呋喃，为浅红色液体，沸点130～132℃/0.7毫米汞柱，产率40%。质谱（m/e）：226（分子离子峰）。该液体与三乙基硅烷在三氟醋酸中通过上述（ⅱ）的方法进行反应，可得所需要的二氢苯并呋喃，产率98%。质谱（m/e）：228（分子离子峰），119（基峰）。

制备F

5-溴-2-乙氧基乙基-2，3-二氢苯并呋喃

（ⅰ）2-乙氧基乙基-2，3-苯并呋喃

在30分钟内于27～32℃，将71毫升（0.11摩尔）1.55M正丁基锂的己烷溶液加到11毫升（0.1摩尔）2，3-苯并呋喃在150毫升四氢呋喃的溶液中，混合物在室温搅拌1.5小时。在27～35℃加入12.4毫升（0.11摩尔）2-溴乙基乙基醚在20毫升***中的溶液，所得混合物在室温搅拌过夜。慢慢加入100毫升水，用***提取混合物，用水洗涤，醚层真空浓缩，得18.8克油状残余物，在10～12毫米汞柱蒸馏，可得10.7克产物，沸点135℃。TLCRf0.30（10∶1）己烷/乙酸乙酯，质谱（m/e）190（分子离子峰）。

（ⅱ）2-乙氧基乙基-2，3-二氢苯并呋喃

将2克10%钯-炭催化剂加到10.6克（0.056摩尔）由（ⅰ）所得产物的100毫升醋酸溶液中，混合物在3巴压力下氢化过夜。过滤，滤液真空浓缩至干，得10.6克所需要的产物，为油状物。¹H-NMR（CDCl₃）PPm（δ）：4.6～5.1（多重峰，1H）。

（ⅲ）上述产物5.76克（0.03摩尔）在75毫升四氯化碳中的溶液冷却至0℃。在0℃加入1.55毫升（0.03摩尔）溴在5毫升相同溶剂中的溶液。所得混合物搅拌20分钟，让其温热至室温，用水、碳酸氢钠溶液洗涤，真空蒸发溶剂，得7.8克标题化合物，为油状物。通过硅胶柱纯化，用10∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到2.7克纯产品。¹H-NMR（CDCl₃）PPm（δ）：6.5～6.65（二重峰，1H），7.1～7.4（多重峰，2H）。

制备G

螺〔5-溴-2，3-二氢苯并呋喃-2，1′-环己烷〕

（ⅰ）（5-溴-2-羟基苯基）环己基甲醇

3.35克（0.0167摩尔）5-溴-2-羟基-苯甲醛在15毫升无水四氢呋喃（THF）中的溶液冷至-78℃。在7分钟内将9.37克（0.05摩尔）溴化环己基镁（通过环己基溴与等摩尔镁屑在四氢呋喃中于无水条件下制得）的50毫升四氢呋喃溶液滴入。反应混合物在-78℃搅拌1.5小时，再于-10℃搅拌1小时。加入3.0克（0.050摩尔）醋酸，使混合物慢慢温热至室温并搅拌70小时。蒸去溶剂得到粘稠的油状物，在500毫升乙酸乙酯和300毫升1N盐酸中进行分配。有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤（2×300毫升），再用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，真空蒸去溶剂，得到7.0克产物，为粘稠的油状物。该油状物通过硅胶柱层析纯化，用4∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到3.7克（78%）产品，放置结晶，熔点110～113℃，质谱（m/e）：286，284，268， 266，201（基峰）。

（ⅱ）3.4克（0.012摩尔）（5-溴-2-羟基苯基）环己基甲醇、100毫升醋酸和1毫升浓硫酸的混合物，在90℃加热16小时。真空浓缩混合物，并将油状残余物于乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液之间进行分配。有机层再用碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，并真空浓缩至干。油状残余物放置结晶，得3.1克（97%）。

制备H

3-苯基-2，3-二氢苯并呋喃

（ⅰ）3-苯基-2，3-二氢苯并呋喃-2-酮

将80毫升70%（V/V）硫酸加到研细的苯酚（26.5克，0.282摩尔）和dl-扁桃酸（30.45克，0.200摩尔）经冰冷却的混合物中，于0℃搅拌5分钟，再在115℃加热45分钟。冷却反应混合物，倾入400毫升冰水中，用二氯甲烷提取，用碳酸氢钠溶液洗涤有机层，经Na₂SO₄干燥，并浓缩，得到澄清的油状物，该油状物结晶为无色固体，熔点109～111℃，15.1克（产率36%）。¹H-NMR（CDCl₃）PPm（δ）：4.8（单峰，1H），7.2（多重峰，9H）。

（ⅱ）2-（2-羟基-1-苯基乙基）苯酚

将（ⅰ）的产品15克（71.4毫摩尔）在100毫升无水***中的溶液，慢慢加到3.55克（88.9毫摩尔）95%氢化锂铝和200毫升无水***组成的冰冷混悬液中。所得混合物在25℃搅拌30分钟。冷到0～5℃，滴入4毫升水，4毫升15%（W/V）氢氧化钠溶液和12毫升水。所得混合物经硅藻土过滤，分出有机层并用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩至干，得2.0克油状物，滤饼与400毫升乙酸乙酯一起搅拌1小时，再次过滤并浓缩滤液，得8.1克油状物，与上述2克油状产物合并用于下一步。¹H-NMR（CDCl₃）PPm（δ）：4.2（多重峰，3H），6.8（多重峰，4H），7.1（单峰，5H）。

（ⅲ）由（ⅱ）得到的10克（46.7毫摩尔）油状物和12.24克（46.7毫摩尔）三苯膦在125毫升无水四氢呋喃中的溶液用冰浴冷却。在10℃加入7.35毫升（8.13克，46.7毫摩尔）偶氮甲酸二乙酯（d＝1.106）在20毫升四氢呋喃中的溶液。所得混合物在室温搅拌1小时，真空蒸去溶剂，残余物在100毫升***中搅拌90分钟。过滤混合物，浓缩滤液得油状残余物，经硅胶层析纯化，用5%乙酸乙酯的己烷溶液作洗脱剂，从含产品部分得6.4克澄清的油状物（产率70%）。

制备I

2-苄基-2，3-二氢苯并呋喃

将122克（1摩尔）水杨醛和200毫升二甲基甲酰胺，加到由28克金属钠和500毫升绝对无水乙醇制备的乙醇钠溶液中，混合物加热至80℃。然后将200克（1摩尔）α-溴苯乙酮分次逐渐加入。混合物搅拌回流1.5小时后，蒸去乙醇，冷却残余物，于750毫升水和750毫升乙酸乙酯之间进行分配。有机层用1N氢氧化钠洗涤2次，每次400毫升，再用水洗涤（2×300毫升），经Na₂SO₄干燥，浓缩至三分之一体积，滤除沉淀物并用***洗涤，得75.8克2-苯甲酰基苯并（b）呋喃，为粉红色结晶，熔点88～90℃。将3克10%钯-炭催化剂加到22克（0.1摩尔）2- 苯甲酰基苯并（b）呋喃在250毫升醋酸的溶液中，混合物在3个大气压下氢化，振摇70小时。过滤混合物，真空浓缩滤液，得到19.4克（92%）所需的产品。

制备J

2-正丁基-2，3-二氢苯并呋喃

（ⅰ）2-正丁酰基苯并（b）呋喃

将25克（217毫摩尔）苯并（b）呋喃、32.9克（208毫摩尔）正丁酸酐、20.8克（236毫摩尔）正丁酸和6.25克磷酸（85%，d＝1.685）的混合物，搅拌并加热回流（130℃）4小时，令其放置过夜。用1N氢氧化钠溶液（1200毫升）碱化，用二氯甲烷提取，用Na₂SO₄干燥提取液并蒸去溶剂。真空蒸馏残余物，得到19.6克产品，沸点170～175℃/15毫米汞柱，置冷处使之固化。

（ⅱ）2-正丁基苯并（b）呋喃

将34.7克（184毫摩尔）2-正丁酰基苯并（b）呋喃、47.8克水合肼和90毫升二甘醇的混合物，在100℃加热5分钟，加入31.1克（471毫摩尔）氢氧化钾，混合物加热回流2小时。用300毫升水稀释混合物，用***提取，用1N盐酸、水洗涤、干燥并真空蒸发除去溶剂，油状残余物经硅胶层析纯化，用己烷洗脱，得16.3克产物。¹H-NMR（CDCl₃）PPm（δ）：0.9（三重峰，3H），1.5（多重峰，4H），2.4（三重峰，2H），6.2（单峰，1H），6.9～7.5（多重峰，4H）。

（ⅲ）15克（86.0毫摩尔）的上述产物与三乙基硅烷在三氟醋酸中按制备D（ⅳ）的方法还原，其粗产物经硅胶柱纯化，用己烷和含5%乙酸乙酯的己烷洗脱，合并含产品部分，蒸馏，得15.5克标题化合物，为澄清的油，沸点114～120℃/15毫米汞柱。质谱（m/e）：176（分子离子峰），TLCRf0.55，己烷。

制备K

6-溴-2-环己基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃

（ⅰ）6-溴-2-苯并二氢吡喃酮

将79.91克（0.50摩尔）溴，在0℃于15分钟滴加到74.08克（0.50摩尔）2-苯并二氢吡喃酮在150毫升二硫化碳的溶液中。在0℃继续搅拌10分钟，并在室温下继续搅拌2天。过滤所得混合物，结晶经空气干燥得96.8克（85%）无色物质，熔点103～105℃（两批）。

（ⅱ）6-溴-2-苯并二氢吡喃醇

在-70℃和氮气流下，于30分钟内将18.4克（72.2毫摩尔）氢化锂-三（叔-丁氧基）铝酸盐〔lithium hydridotri（t-butoxy）aluminate〕（商品规格）的混浊溶液，加到16.4克（72.2毫摩尔）6-溴-2-苯并二氢吡喃酮和60毫升无水四氢呋喃的混合物中。混合物在搅拌同时让其温热至室温达90分钟，倒入250毫升冰水中。滤集所得混合物，用***洗涤滤饼，再用乙酸乙酯洗涤，分出有机相。水相用乙酸乙酯提取，合并有机层，经Na₂SO₄干燥，蒸去溶剂得到9.5克粗产物。再次处理上述滤饼，又得粗产物4.0克。合并粗产物，以硅胶柱层析纯化，用己烷-乙酸乙酯（9∶1）洗脱，然后再以相同溶剂4∶1的比例洗脱，即得纯的油状产物5.6克。

（ⅲ）溴化环己基镁在55毫升***中的溶液可由15.6克（96毫摩尔）环己基溴和2.56克镁制得。在-70℃于氮气下将该溶液滴加到5.5克（24毫摩尔）6-溴-2-苯并二氢吡喃醇在55毫升无水四氢呋喃的溶液中。反应混合物于-78℃搅拌2小时，于0℃再搅拌1小时，然后加入4.1毫升醋酸。真空蒸去溶剂，白色胶状残余物用250毫升乙酸乙酯稀释，用100毫升1N盐酸和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，并经Na₂SO₄干燥。蒸去溶剂，得油状物，该油状物与己烷一起研磨，固化，得5.3克，熔点124-126℃。该物质经鉴定为二醇，即1-环己基-3-（2-羟基-5-溴苯基）丙醇。将该二醇溶于125毫升醋酸中，加入2.5毫升浓硫酸，加热回流16小时。在真空蒸发后，残余物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，经Na₂SO₄干燥，用活性炭处理，然后将溶液蒸发，并通过硅胶柱层析，用己烷作洗脱剂，得1.45克油状标题化合物。结构由¹H-NMR光谱确证。

（ⅳ）6-溴-2-苯基甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃

重复（ⅲ）的方法，但用氯化苄基镁代替溴化环己基镁，并用四氢呋喃作为溶剂，得1-苯基-4-（5-溴-2-羟基苯基）-2-丁醇，产率96%，为粗产品。经硅胶柱层析纯化，可得4.3克（34%）纯二醇，为白色固体。同上所述，用硫酸/醋酸处理，得4.2克油状粗产品，再用硅胶柱层析纯化，得2.1克（54%产率）所需的苯并吡喃，为琥珀色油状物。¹H-NMR光谱与标题化合物结构一致。

（Ⅴ）6-溴-2-环己基甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃应用（ⅲ）的方法，使用溴化环己基甲基镁，可得25%（2.2克）纯二醇，即1-环己基-4-（5-溴-2-羟基苯基）-2-丁醇，为白色固体，再按上法进行环化，得到1.15克（55%）所需的苯并吡喃，为黄色油状物，该黄色油状物可用作制备相应的吡喃-6-甲醛的起始原料。

制备L

螺〔苯并吡喃-3-（2H），1′-环己烷〕

（ⅰ）2-苄氧基苄基氯

向46.5克（0.217摩尔）2-苄氧基苄醇（于100℃，在含有等摩尔叔-丁醇钾的乙醇溶液中，使2-羟基苄基醇与苄基氯反应而得）的100毫升氯仿溶液中，加入17.2克（0.217摩尔）吡啶，接着滴加25.8克（0.217摩尔）亚硫酰氯在60毫升氯仿中的溶液。得到的混合物加热回流1.5小时，冷却后用水、盐水洗涤，经MgSO₄干燥。蒸去溶剂，得到45.8克油状粗产品。真空蒸馏，得到40.7克（81%）无色油状产品，沸点141℃（1托）。

（ⅱ）1-（2-苄氧基苯基）甲基环己基-1-羧酸甲酯

在无水条件和氮气流中，将8.7克（0.086摩尔）二异丙胺在250毫升四氢呋喃中的溶液冷却至-78℃，在10分钟内将1.6M正-丁基锂（53.75毫升，0.086摩尔）滴入。混合物搅拌45分钟，升温至0℃，再加入12.2克（0.086摩尔）环己烷羧酸甲酯。继续搅拌45分钟，再滴入20克（0.086摩尔）2-苄氧基苄基氯的20毫升四氢呋喃溶液。将得到的混合物于室温搅拌24小时，加入150毫升3M醋酸，并在室温下搅拌一周。混合物用***稀释，用碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，经MgSO₄干燥，浓缩，得29.3克黄色油状物，将其蒸馏，得20.23克（70%）粘稠的油状物，沸点135～144℃（0.4乇）。

（ⅲ）1-羟甲基-1-（2-羟基苯基）甲基环己烷

将在（ⅱ）中得到的甲酯10克（0.030摩尔）在100毫升甲苯中的溶液用冰冷却，然后将10.6毫升3.4M双-（2-甲氧基乙氧基）氢化铝钠的甲苯溶液在7分钟内滴入，得到的混合物于室温搅拌24小时，小心地加入12毫升水，过滤并用甲苯洗涤。滤液用等体积的乙酸乙酯稀释，用1N氢氧化钠、盐水洗涤，经MgSO₄干燥并真空浓缩，得9.3克黄色油状物，经鉴定为1-羟甲基-1-（2-苄氧基苯基）甲基环己烷。然后将其溶解在150毫升无水乙醇中，加入600毫克10%钯-炭催化剂，混合液在3.5公斤/厘米²压力下氢化18小时，过滤除去催化剂，滤液真空浓缩，得5.4克（83%）所需的二醇，为粉红色固体。¹H-NMR光谱与标题化合物的结构一致。

（ⅳ）在0℃和氮气流下，向4.73克（0.0215摩尔）上述（ⅲ）的产品在175毫升无水四氢呋喃的溶液中，加入5.63克（0.0215摩尔）三苯膦和3.74克（0.0215摩尔）偶氮二羧酸乙酯，混合物在室温下搅拌过夜。蒸去溶剂，残余物用硅胶柱层析，用己烷∶乙酸乙酯（14∶1）为洗脱剂，得4.0克（92%）标题化合物，其结构由¹H-NMR光谱证明。

制备M

6-羟甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃

（ⅰ）3-溴丙基-（2，4-二溴苯基）醚

将15.1克（60毫摩尔）2，4-二溴苯酚、16.1克（80毫摩尔）1，3-二溴丙烷和2.6克氢氧化钠在46毫升水中的混合物加热回流两天，用乙酸乙酯稀释，分出有机相，用水、盐水洗涤，经MgSO₄干燥，蒸去溶剂，得22克粗产品，用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为二氯甲烷，得18.3克所需的三溴醚。质谱（m/e）为372（分子离子峰）。

（ⅱ）3，4-二氢-2H-苯并吡喃-6-羧酸甲酯

将上述17.2克三溴醚溶于305毫升无水四氢呋喃和77毫升己烷中的溶液冷至-90℃，加入32.8毫升1.6M正-丁基锂的己烷溶液。该混合物在-90℃～-85℃搅拌2小时，温热至室温，再加热回流1小时。混合物再冷至-85℃，将第二份32.8毫升正-丁基锂加入，吹入二氧化碳10分钟。在热至室温以后，加入10%碳酸钠水溶液，液体分层，水相用酸调至PH3.0，用乙酸乙酯萃取，得9.1克粗羧酸，再用硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷洗脱，得7.5克纯酸。将其溶于甲醇进行酯化，吹入干燥氯化氢30秒钟并搅拌18小时。蒸去溶剂，蒸馏残余的油状物，得5.1克所需的酯，结构由¹H-NMR光谱确定。

（ⅲ）向上述2.0克（10毫摩尔）甲酯在75毫升四氢呋喃的溶液中加入374毫克氢化铝锂，混合物在氮气流中搅拌30分钟。加入1毫升水，混合物在***和水两个液相组分之间进行分配，有机相用盐水洗涤，经MgSO₄干燥。蒸去溶剂，得1.85克油状物，用硅胶柱层析纯化，用***∶己烷（1∶1）为洗脱剂。产品部分为1.19克。质谱（m/e）为164（分子离子峰）。

（ⅳ）重复上述方法，但用1，4-二溴丁烷代替（ⅰ）中的1，3-二溴丙烷作起始原料，得到7-羟甲基苯并（b）-2，3， 4，5-四氢-1-氧杂环庚烯〔7-hydroxymeth-yl-benzo（b）-2，3，4，5-tetrahydro-1-oxepin〕。在（ⅰ）中，三溴醚产率为89%。在（ⅱ）中，游离酸的产率为72%，熔点163～165℃，用硅胶柱层析纯化，熔点168～169℃。该酸未经酯化，直接用方法（ⅲ）还原，得苯并氧杂环庚烯，产率为94%，为油状物。质谱（m/e）为178（分子离子峰）。

制备N

2-环己基-2，3-二氢苯并呋喃

（ⅰ）邻-羟基苄基三苯基溴化鏻

于0～5℃向26.23克（0.1摩尔）三苯膦在100毫升甲苯的溶液中通入HBr气体20分钟，加入250毫升***，混合物搅拌20分钟，过滤，得到的白色固体滤饼与500毫升***调成浆状物，再次过滤，并空气干燥，得33.2克（97%）三苯基鏻溴化鏻熔点203～205℃（分解）。将33克（0.096摩尔）的上述盐，11.9克（0.096摩尔）邻-羟基苄基醇和100毫升无水乙腈混合，置于长颈烧瓶中，并加热回流2小时。得到的溶液冷却，过滤，滤饼用100毫升乙腈洗涤，并在120℃真空干燥，得26.2克（61%）所需产物，熔点223～225℃，质谱中有m/e368，m/e291，m/e262，m/e107。

（ⅱ）2-环己基苯并呋喃

13克（0.0289摩尔）上述产物、8.77克三乙胺、4.66克（0.0318摩尔）环己基碳乙酰氯及120毫升甲苯混合物在氮气流中加热回流6小时，冷却，过滤以除去不溶物，滤液真空浓缩。所得残余物经快速柱层析，用己烷为洗脱剂，得4.7克（81%）白色结晶，熔点32～34℃。质谱（m/e）为200（分子离子峰）。

（ⅲ）向4.7克（0.0235摩尔）（ⅱ）的产物在10.7克（0.094摩尔）三氟醋酸的溶液中，加入5.46克（17.5毫升，0.047摩尔）三乙基硅烷，混合物在65℃加热4小时。倒入500毫升水中，并用***（3×200毫升）萃取，合并有机相，用1N氢氧化钠、盐水洗涤，经MgSO₄干燥。蒸去溶剂，得5.37克软的无色固体。使其静置结晶，熔点56～59℃，质谱中有202（分子离子峰），m/e107。

（ⅳ）a.重复上述步骤，但在（ⅱ）中用1-甲基环己基碳酰氯，得到2-（1-甲基环己基）苯并呋喃，为澄清的油状物，产率为55%。质谱有214（分子离子峰），m/e119。用方法（ⅲ）还原，得2-（1-甲基环己基）-2，3-二氢苯并呋喃，产率99%，熔点60～63℃。质谱（m/e）为216（分子离子峰）。

b.同样，在（ⅱ）中，用邻-氟苯基乙酰氯，得17%2-（2-氟苯基甲基）-苯并呋喃。经硅胶柱层析纯化，得粘稠的油状物。质谱（m/e）为266（分子离子峰），m/e131。用（ⅲ）的方法还原，可得99%2-（2-氟苯基甲基）-2，3-二氢苯并呋喃，为粘稠的油状物，质谱（m/e）为228（分子离子峰），m/e119。

c.同样，使用4-四氢-2H-吡喃碳酰氯，得2-四氢-2H-吡喃-4-基-苯并呋喃，产率71%，熔点64～68℃。¹H-NMR（CDCl₃）PPm（δ）：1.8（多重峰，1H），3.5（多重峰，4H），4.0（多重峰，2H），6.3（单峰，2H）， 7.4（多重峰，1H）。还原可得到相应定量的2，3-二氢苯并呋喃，为白色固体。

d.同样，在（ⅱ）中使用2-甲基-2-苯基丙酰氯，经快速柱层析纯化后可得到62%2-（1-甲基-1-苯基）-乙基苯并呋喃。¹H-NMR（CDCl₃）PPm（δ）：1.7（单峰，6H），6.4（单峰，1H），7.2（多重峰，9H）。用上述方法还原，可得到定量的2-（1-甲基-1-苯基）-乙基-2，3-二氢苯并呋喃，为琥珀色油状物。

制备O

2，3-二氢-1-苯并噻吩

（ⅰ）1，1-二氧-1-苯并噻吩

40克（0.298摩尔）1-硫茚溶于240毫升醋酸中，与180毫升30%过氧化氢混合，在有效的冷凝器冷凝下回流。反应有几分钟是放热的。继续加热15～20分钟。混合物用800毫升水稀释，用冰冷却1小时。过滤收集析出的产品，干燥，得到32.8克（66%）所需的砜，熔点139～140℃。

（ⅱ）2，3-二氢-1，1-二氧-1-苯并噻吩

向22.8克1，1-二氧-1-苯并噻吩在100毫升乙醇和150毫升无水四氢呋喃的溶液中，加入800毫克10%钯-炭催化剂，混合物氢化，直至停止吸氢（约需1小时）。过滤除去催化剂，滤液蒸发，得到还原的砜22.3克（97%），熔点89～90℃。

（ⅲ）在搅拌下将22.3克（132毫摩尔）（ⅱ）的产品在200毫升四氢呋喃中的溶液滴入由5.81克（14.5毫摩尔）氢化铝锂（95%）和400毫升无水***组成的混合物中，滴加速度应能足以保持缓和的回流。继续回流30分钟。混合物用冰冷却，然后小心地加入6毫升水，接着再加入6毫升15%（W/V）氢氧化钠水溶液和18毫升水。得到的混合物过滤，有机相用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，蒸发，得黄色油状物，蒸馏得10.4克（58%）产品，沸点129～131℃。结构由¹H-NMR光谱确证。

制备P

二氢苯并噻喃

按制备O中（ⅲ）的方法，用氢化铝锂还原二氢苯并噻喃-4-酮，得二氢苯并噻喃-4-醇。该法是将酮溶于含有过量1摩尔醋酐的醋酸中，混合物加热回流3小时，冷却，加入乙醇，骤冷酸酐，混合物按实例11的方法氢化。

Claims

1、制备下式具有降低血糖作用的噻唑烷二酮化合物

或它们药学上可以接受的阳离子盐的方法，其中虚线为有键或无键，n为零、1或2；

R为H或CH₃；

R_i可为H、(C₅～C₇)环烷基、甲基取代的(C₆～C₈)环烷基、四氢吡喃基、C₆H₄W₂或alk-W₁，并且alk为(C₁～C₆)烷撑基；W₁为H、OH、(C₁～C₄)烷氧基、(C₅～C₇)环烷基或C₆H₄W₂，W₂为H、OH、F、(C₁～C₄)烷基、(C₁～C₄)烷氧基；R₂为H或CH₃；R₃为H、(C₁～C₆)烷基、C₆H₄W₂或苄基；R₄为H；

R₁和R₂可一起共同形成(C₄～C₆)烷撑基，并且R₃和R₄各自为氢；

R₃和R₄可一起共同形成(C₄～C₆)烷撑基，并且R₁和R₂各自为氢；

该方法的特征在于，使等摩尔的下式化合物(Ⅳ)和(Ⅵ)，

其中n、R、R₁～R₄和X的定义同上，

在弱碱存在下，最好在醋酸钠存在下，在100～250℃进行反应，以制取虚线为有键的式(Ⅰ)化合物，如果希望制取虚线为无键的式(Ⅰ)化合物，可还原上述虚线为有键的式(Ⅰ)化合物，该还原反应可在惰性反应溶剂和还原碳-碳双键已知的还原剂存在下，最好是在贵金属催化剂存在下用氢进行还原。

2、按照权利要求1所述的方法，其中上述弱碱是醋酸钠，上述温度为140～200℃，上述还原反应是以冰醋酸为溶剂，在钯催化剂存在下，用氢进行还原。

3、按照权利要求1或2所述的方法，其中起始原料化合物中的R为H，n为零或1，R₂、R₃和R₄各自为H，并且R₁为H、环己基、C₆H₄W₂或alk-W₁，其中alk为（C₁-C₄）烷撑基;W₁为H、OH、（C₁～C₄）烷氧基、环己基或C₆H₄W₂，并且W₂为H、F、CH₃或CH₃O;X为S、O或

。

4、按照权利要求3所述的方法，其中起始原料化合物中的X为O，R₁为环己基、环己基甲基、苄基、氟代苄基、（C₁～C₄）烷基、羟甲基、甲氧基甲基或乙氧基乙基。

5、按照权利要求4所述的方法，其中起始原料化合物中R₁为苄基。

6、按照权利要求1或2所述的方法，其中起始原料化合物中的R为氢，n为零或1，并

（a）R₁和R₂一起共同形成（CH₂）₅，R₃和R₄各自为H并且X为O;或者

（b）R₃和R₄一起共同形成（CH₂）₅，R₁和R₂各自为H并且X为O。

7、按照权利要求3所述的方法，其中起始原料化合物中的X为S或

，n为零，并且R₁为H、CH₃或苄基。

8、按照权利要求5所述的方法，其中所用的起始原料5-〔（2-苄基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基）-亚甲基〕-噻唑烷-2，4-二酮、乙酸和2-乙基己酸钠反应，制得的化合物为5-〔（2-苄基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基）甲基〕噻唑烷-2，4-二酮或它们的钠盐。