CN100554253C - 降高血压药拉西地平的合成工艺 - Google Patents
降高血压药拉西地平的合成工艺 Download PDFInfo
- Publication number
- CN100554253C CN100554253C CNB2004100501764A CN200410050176A CN100554253C CN 100554253 C CN100554253 C CN 100554253C CN B2004100501764 A CNB2004100501764 A CN B2004100501764A CN 200410050176 A CN200410050176 A CN 200410050176A CN 100554253 C CN100554253 C CN 100554253C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- lacidipine
- iii
- proton
- protonic solvent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及新的降高血压新药拉西地平(Lacidipine)的合成新工艺,该工艺包括:(A)让邻苯二甲醛(I)与β-氨基巴豆酸乙酯(II)在质子或非质子性溶剂中在有机酸催化剂存在下反应,得到化合物(IV);(B)化合物(IV)与磷酸酯(III)在质子或非质子性溶剂中在碱的存在下反应生成拉西地平。该工艺反应路线短,操作简便,成本低。
Description
技术领域
本发明是关于降高血压药拉西地平(Lacidipine,化学名称:(E)-4-{2-[3-(1,1-二甲基乙氧基)-3-氧代-1-丙烯基]-苯基}-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸二乙酯)的合成新工艺。
背景技术
DE 3529997,US 4801599及CN85107087公开了合成该化合物的几种方法,其中两种方法与本发明相关。
一种方法的特征是以邻苯二甲醛(I),氨基巴豆酸乙酯(II),三苯基膦Ylide为原料,通过先连接苯环上的支链,然后形成二氢吡啶环的方法来合成拉西地平;该路线总收率为5.4%。
路线如下:
这种方法存在的缺陷是原料昂贵、收率低,两步反应产物都需要柱层析分离,耗时费力,生产成本高。
另一种方法的特征是以邻溴苯甲醛、氨基巴豆酸乙酯、三苯基膦Ylide为基本原料,通过保护醛基,引入另一个醛基,形成二氢吡啶环,形成苯环上的支链,共四个单元操作(含六步化学反应),得到拉西地平;路线总收率小于1%。
合成路线如下:
这种方法路线长,收率极低,各步产物需高真空蒸馏和柱层析分离,该方法无实际生产意义。
本发明的目的在于提出一种路线短、收率高、操作简便的合成方法。
发明内容
本发明采用邻苯二甲醛(I)、β-氨基巴豆酸乙酯(II)、磷酸酯(III)为基本原料,通过两步反应合成拉西地平。
因此,本发明的目的是提供合成(E)-4-{2-[3-(1,1-二甲基乙氧基)-3-氧代-1-丙烯基]-苯基}-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸二乙酯(拉西地平)的方法,该方法包括以下步骤:
(A)邻苯二甲醛(I):
与氨基巴豆酸乙酯(II):
在质子或非质子性溶剂(例如乙酸乙酯、乙醇、甲醇、二甲基甲酰胺等,或它们的混合物)中在有机酸催化剂(例如甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸等)存在下反应,可得到化合物(IV):
(B)化合物(IV)与通式(III)磷酸酯:
其中R彼此独立为低级烷基,例如C1-C6支化或非支化、取代或未取代烷基,或取代或未取代芳基,例如苯基;
在质子或非质子性溶剂(例如四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲醇、乙醇等,或它们的混合物)中在碱(例如金属钠、氢化钠、醇钠、醇钾、氢氧化钠等)的存在下反应生成拉西地平:
其中步骤(A)的反应一般在-20℃~50℃下进行,较好地温度是-5℃~5℃。化合物(I)与(II)的摩尔比-般为1∶1~3,较好的比例是1∶2。
步骤(B)的反应一般在-20℃~50℃下进行,较好的温度是-5℃~5℃。化合物(IV)与(III)的摩尔比一般是1∶1~4,较好的比例是1∶2。
本发明的另一个目的是提供合成拉西地平的中间体化合物(III):
其中:
其中R彼此独立为低级烷基,例如C1-C6支化或非支化、取代或未取代烷基,或取代或未取代芳基,例如苯基。
本发明的还一个目的是提供中间体化合物(III)的制备方法,包括让亚磷酸酯(RO)3P与XH2CO2Bu-t进行加热反应,其中R为低级烷基,例如C1-C6支化或非支化、取代或未取代烷基,或取代或未取代芳基,例如苯基,X为卤素,R优选为乙基。加热反应的温度优选为70-140℃,更优选90-120℃。
本发明的还一个目的是提供中间体化合物(III)在制备拉西地平中的用途:
其中R彼此独立为低级烷基,例如C1-C6支化或非支化、取代或未取代烷基,或取代或未取代芳基,例如苯基。
反应路线如下:
化合物(III)-磷酸酯由亚磷酸酯与卤代乙酸叔丁酯加热反应制得。
R=低级烷基和芳基,例如C1-C6支化或非支化、取代或未取代烷基,或取代或未取代芳基,如甲基、乙基、丙基等低级烷基及苯基等;X=卤素,如Cl、Br等。
邻苯二甲醛(I)与氨基巴豆酸乙酯(II)在质子或非质子性溶剂中反应,例如乙酸乙酯、乙醇、甲醇、二甲基甲酰胺等,可得到化合物(IV);反应在有机酸催化剂存在下,例如甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸等;在-20℃~50℃,较好地温度是-5℃~5℃;化合物(I)与(II)的摩尔比为1∶1~3,较好的比例是1∶2的条件下进行。
化合物(IV)与磷酸酯(III)反应生成拉西地平。化合物(III)中R可以是低级烷基、芳基,如苯基,较好的是乙基。反应在质子或非质子性溶剂中进行,例如四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲醇、乙醇等;在碱的存在下,合适的碱可以是金属钠、氢化钠、醇钠、氢氧化钠等;在-20℃~50℃,较好的温度是-5℃~5℃;化合物(IV)与(III)的摩尔比是1∶1~4,较好的比例是1∶2的条件下进行。
本发明的合成方法有如下几个优点:
1.合成路线短,仅两步反应。
2.产物易分离、纯化,收率较已知方法高。
3.使用价廉易得的膦酸酯(III)代替了其它文献中使用的昂贵的三苯基膦Ylide来合成拉西地平苯环上的支链,不使用其它方法中使用的三苯基膦Ylide,成本降低。
实施例1:
在500ml圆底烧瓶中,加入邻苯二甲醛13.4g(0.1mol),100ml乙酸乙酯,氨基巴豆酸乙酯23.2g(0.2mol),冰水浴冷却,在搅拌下滴加冰醋酸50ml。0~5℃反应4小时后,再加入250ml乙酸乙酯,50ml水,分出水层,再用2×50ml水洗有机层,50ml NaCl饱和水溶液洗一次,无水Na2SO4干燥,浓缩得棕黄色油,冰箱中放置;次日析出结晶,过滤,用少量冷乙酸乙酯洗,得化合物(IV),黄色结晶17.85g,m.p.177~179℃,收率50%。1H-NMR(CDCl3,60M Hz)ppm:1.18(6H,三重峰);2.3(6H,单峰);4.0(4H,四重峰);5.8(1H,单峰);6.25(1H,单峰);7.17.9(4H,多重峰)。
实施例2:
在250ml圆底烧瓶中,加入化合物(IV)3.57g(0.01mol)磷酸酯(III)(R=乙基)5.24g(0.02mol),无水乙醇150ml,用冰水冷却在0~5℃,在搅拌下滴加含0.02mol乙醇钠的20ml乙醇溶液,30分钟加完,然后在室温反应5小时,停止搅拌,减压蒸出约100ml乙醇,加入100ml水,析出黄色固体,过滤,用乙酸乙酯重结晶,得产物拉西地平3.64g,黄白色结晶,m.p 175~177℃,收率80%。1H NMR(CDCl3,90M Hz)ppm:1.1(6H,三重峰);1.5(9H,单峰);2.3(6H,单峰);4.0(4H,多重峰);5.4(1H,单峰);6.3(1H,J=13Hz,双峰);6.5(1H,单峰);7.1~7.6(4H,多重峰);8.5(1H,J=13Hz,双峰)。
实施例3:
在100ml圆底烧瓶中,加入溴乙酸叔丁酯39g,在110℃滴加亚磷酸三乙酯35g,1小时加完,再反应3小时,停止;减压蒸馏,得化合物(III)(R=乙基)45.0g,b.p 122~124℃/3mm Hg,收率83%。1HNMR(CDCl3,300M Hz)ppm:1.3(6H,三重峰);1.4(9H,单峰);2.85(2H,双峰);4.15(4H,四重峰)。
实施例4:
在100ml圆底烧瓶中,加入溴乙酸叔丁酯39g,在115℃滴加亚磷酸三苯酯54g,1小时加完,再反应4小时,停止;减压蒸馏,得化合物(III)(R=苯基)53.5g。
实施例5:
在250ml圆底烧瓶中,加入化合物(IV)0.01mol,磷酸酯(III)(R=苯基)0.02mol,无水乙醇150ml,用冰水冷却在0~5℃,在搅拌下滴加含0.02mol乙醇钠的20ml乙醇溶液,30分钟加完,然后在室温反应5小时,停止搅拌,减压蒸出约100ml乙醇,加入100ml水,析出黄色固体,过滤,用乙酸乙酯重结晶,得产物拉西地平3.28g,黄白色结晶,收率70%。
Claims (10)
1、合成(E)-4-{2-[3-(1,1-二甲基乙氧基)-3-氧代-1-丙烯基]-苯基}-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸二乙酯(拉西地平)的方法,该方法包括以下步骤:
(A)邻苯二甲醛(I):
与氨基巴豆酸乙酯(II):
在质子或非质子性溶剂中在有机酸催化剂存在下反应,得到化合物(IV);所述质子或非质子性溶剂为乙酸乙酯、乙醇、甲醇、二甲基甲酰胺或它们的混合物;所述有机酸催化剂为甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸或对甲苯磺酸;
(B)化合物(IV)与通式(III)表示的磷酸酯:
其中R为C1-C6支化或非支化的烷基或者苯基;在质子或非质子性溶剂中在碱的存在下反应生成拉西地平;所述质子或非质子性溶剂为四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲醇、乙醇或它们的混合物;所述碱为金属钠、氢化钠、醇钠、醇钾或氢氧化钠:
2、根据权利要求1所述的方法,其中,步骤(A)的反应在-20℃~50℃下进行。
3、根据权利要求2所述的方法,其中,步骤(A)的反应在-5℃~5℃下进行。
4、根据权利要求1所述的方法,其中,化合物(I)与(II)的摩尔比为1∶1~3。
5、根据权利要求4所述的方法,其中,化合物(I)与(II)的摩尔比是1∶2。
6、根据权利要求1所述的方法,其中,步骤(B)的反应在-20℃~50℃下进行。
7、根据权利要求6所述的方法,其中,步骤(B)的反应在-5℃~5℃下进行。
8、根据权利要求1所述的方法,其中,化合物(IV)与(III)的摩尔比是1∶1~4。
9、根据权利要求8所述的方法,其中,化合物(IV)与(III)的摩尔比是1∶2。
10、根据权利要求1所述的方法,其中,通式(III)表示的磷酸酯按如下方法得到:让亚磷酸酯(RO)3P与XH2CO2Bu-t进行加热反应,加热反应的温度为70-140℃,其中,R的定义与权利要求1相同,X为卤素。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CNB2004100501764A CN100554253C (zh) | 2004-06-25 | 2004-06-25 | 降高血压药拉西地平的合成工艺 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CNB2004100501764A CN100554253C (zh) | 2004-06-25 | 2004-06-25 | 降高血压药拉西地平的合成工艺 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1594293A CN1594293A (zh) | 2005-03-16 |
CN100554253C true CN100554253C (zh) | 2009-10-28 |
Family
ID=34665889
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNB2004100501764A Expired - Fee Related CN100554253C (zh) | 2004-06-25 | 2004-06-25 | 降高血压药拉西地平的合成工艺 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN100554253C (zh) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN118255662A (zh) * | 2022-12-27 | 2024-06-28 | 上海科胜药物研发有限公司 | 一种拉西地平中间体的制备方法 |
-
2004
- 2004-06-25 CN CNB2004100501764A patent/CN100554253C/zh not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (11)
Title |
---|
. CA126:224833. 1997 |
. CA127:292899. 1997 |
. CA132:23004. 1999 |
. CA126:224833. 1997;. CA127:292899. 1997;. CA132:23004. 1999;Wittig反应及Wittig—Horner反应在有机合成上的应用. 钱建华,刘琳.石油化工高等学校学报(自然科学版),第7卷第4期. 1994 * |
Wittig反应及Wittig—Horner反应在有机合成上的应用. 钱建华,刘琳.石油化工高等学校学报(自然科学版),第7卷第4期. 1994 |
拉西地平的合成. 李景平.山东医药工业,第14卷第4期. 1995 |
拉西地平的合成. 马桂林,黎文志,贾庆忠,曹维克,刘爱军,王宪英.西北药学杂志,第13卷第3期. 1998 |
拉西地平的合成. 李景平.山东医药工业,第14卷第4期. 1995 * |
拉西地平的合成. 马桂林,黎文志,贾庆忠,曹维克,刘爱军,王宪英.西北药学杂志,第13卷第3期. 1998 * |
浅谈Witting-Horner反应及其在有机合成中的应用. 李德江等.大学化学,第18卷第3期. 2003 |
浅谈Witting-Horner反应及其在有机合成中的应用. 李德江等.大学化学,第18卷第3期. 2003 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN1594293A (zh) | 2005-03-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101522656B (zh) | 制备奈必洛尔的方法 | |
CN101108864A (zh) | 9,10-二氢-9-氧杂-10-膦杂菲-10-氧化物及其衍生物的制备方法 | |
CN104379551B (zh) | 3‑二氟甲基‑1‑甲基‑1h‑吡唑‑4‑羧酸烷基酯及其类似物的制备方法 | |
JPH01316346A (ja) | エステルの製造法 | |
EP0262227B1 (en) | Process for the preparation of myoinositol derivatives | |
JPH0776209B2 (ja) | 光学活性3―ヒドロキシピロリジン誘導体の製造方法 | |
CN102250357B (zh) | 聚苯基硫代膦酸乙二醇酯化合物及其制备方法 | |
CN100554253C (zh) | 降高血压药拉西地平的合成工艺 | |
CN103275116A (zh) | 三-六氟异丙基磷酸酯的制备方法 | |
KR20090085615A (ko) | 리튬염 및 그의 제조 방법 | |
CN1990458B (zh) | 光学活性的4,4-二氟-2-氨基-丁酸及相应酯的制备方法 | |
CN102311547B (zh) | 聚苯基硫代膦酸丁二醇酯化合物及其制备方法 | |
CN108558944B (zh) | 一种4-磷酰基-1,4,5-三取代的1,2,3-三氮唑的制备方法 | |
JP4577499B2 (ja) | メチレンジスルホニルクロライド及びその誘導体の製造方法 | |
CN100579955C (zh) | N-烷氧基草酰丙氨酸酯的制备方法 | |
CN114516799B (zh) | 一种吲哚布芬关键中间体2-(4-硝基苯基)丁酸的合成方法 | |
KR20220105537A (ko) | ((2,2-디메틸-1,3-디옥산-5,5-디일)비스(메틸렌))비스(비스(2-메톡시페닐)포스핀) 또는 그의 유사체의 제조 방법 | |
CN102295662A (zh) | 含有二茂铁基团的氧桥双环庚烯类化合物的合成方法 | |
KR101134021B1 (ko) | 새로운 중간체를 이용하는 피타바스타틴 헤미칼슘의 신규한 제조방법 | |
CN103288716B (zh) | 一种用于制备阿维莫潘的新中间体及其制备方法和用其制备阿维莫潘的方法 | |
CN116120163B (zh) | 一种贝派地酸的合成方法及其中间体 | |
JP2019147759A (ja) | トリメチレンカーボネート誘導体の製造方法 | |
KR100805198B1 (ko) | 10-(2,5-디히드록시페닐)-9,10-디히드로-9-옥사-10-포스파페난트렌-10-옥사이드의 신규의 제조방법 | |
JP2815988B2 (ja) | 3―n―シクロヘキシルアミノフェノール誘導体の製造法 | |
CN116655694A (zh) | 一种樟脑手性磷酸的合成方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C17 | Cessation of patent right | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20091028 Termination date: 20100625 |