CN100554253C

CN100554253C - 降高血压药拉西地平的合成工艺

Info

Publication number: CN100554253C
Application number: CNB2004100501764A
Authority: CN
Inventors: 黄河清; 李中军; 王安邦; 蔡孟深
Original assignee: Peking University
Current assignee: Peking University
Priority date: 2004-06-25
Filing date: 2004-06-25
Publication date: 2009-10-28
Anticipated expiration: 2024-06-25
Also published as: CN1594293A

Abstract

本发明涉及新的降高血压新药拉西地平(Lacidipine)的合成新工艺，该工艺包括：(A)让邻苯二甲醛(I)与β-氨基巴豆酸乙酯(II)在质子或非质子性溶剂中在有机酸催化剂存在下反应，得到化合物(IV)；(B)化合物(IV)与磷酸酯(III)在质子或非质子性溶剂中在碱的存在下反应生成拉西地平。该工艺反应路线短，操作简便，成本低。

Description

降高血压药拉西地平的合成工艺

技术领域

本发明是关于降高血压药拉西地平(Lacidipine，化学名称：(E)-4-{2-[3-(1，1-二甲基乙氧基)-3-氧代-1-丙烯基]-苯基}-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸二乙酯)的合成新工艺。

背景技术

DE 3529997，US 4801599及CN85107087公开了合成该化合物的几种方法，其中两种方法与本发明相关。

一种方法的特征是以邻苯二甲醛(I)，氨基巴豆酸乙酯(II)，三苯基膦Ylide为原料，通过先连接苯环上的支链，然后形成二氢吡啶环的方法来合成拉西地平；该路线总收率为5.4％。

路线如下：

这种方法存在的缺陷是原料昂贵、收率低，两步反应产物都需要柱层析分离，耗时费力，生产成本高。

另一种方法的特征是以邻溴苯甲醛、氨基巴豆酸乙酯、三苯基膦Ylide为基本原料，通过保护醛基，引入另一个醛基，形成二氢吡啶环，形成苯环上的支链，共四个单元操作(含六步化学反应)，得到拉西地平；路线总收率小于1％。

合成路线如下：

这种方法路线长，收率极低，各步产物需高真空蒸馏和柱层析分离，该方法无实际生产意义。

本发明的目的在于提出一种路线短、收率高、操作简便的合成方法。

发明内容

本发明采用邻苯二甲醛(I)、β-氨基巴豆酸乙酯(II)、磷酸酯(III)为基本原料，通过两步反应合成拉西地平。

因此，本发明的目的是提供合成(E)-4-{2-[3-(1，1-二甲基乙氧基)-3-氧代-1-丙烯基]-苯基}-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸二乙酯(拉西地平)的方法，该方法包括以下步骤：

(A)邻苯二甲醛(I)：

与氨基巴豆酸乙酯(II)：

在质子或非质子性溶剂(例如乙酸乙酯、乙醇、甲醇、二甲基甲酰胺等，或它们的混合物)中在有机酸催化剂(例如甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸等)存在下反应，可得到化合物(IV)：

(B)化合物(IV)与通式(III)磷酸酯：

其中R彼此独立为低级烷基，例如C1-C6支化或非支化、取代或未取代烷基，或取代或未取代芳基，例如苯基；

在质子或非质子性溶剂(例如四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲醇、乙醇等，或它们的混合物)中在碱(例如金属钠、氢化钠、醇钠、醇钾、氢氧化钠等)的存在下反应生成拉西地平：

其中步骤(A)的反应一般在-20℃～50℃下进行，较好地温度是-5℃～5℃。化合物(I)与(II)的摩尔比-般为1∶1～3，较好的比例是1∶2。

步骤(B)的反应一般在-20℃～50℃下进行，较好的温度是-5℃～5℃。化合物(IV)与(III)的摩尔比一般是1∶1～4，较好的比例是1∶2。

本发明的另一个目的是提供合成拉西地平的中间体化合物(III)：

其中：

其中R彼此独立为低级烷基，例如C1-C6支化或非支化、取代或未取代烷基，或取代或未取代芳基，例如苯基。

本发明的还一个目的是提供中间体化合物(III)的制备方法，包括让亚磷酸酯(RO)₃P与XH₂CO₂Bu^-t进行加热反应，其中R为低级烷基，例如C1-C6支化或非支化、取代或未取代烷基，或取代或未取代芳基，例如苯基，X为卤素，R优选为乙基。加热反应的温度优选为70-140℃，更优选90-120℃。

本发明的还一个目的是提供中间体化合物(III)在制备拉西地平中的用途：

反应路线如下：

化合物(III)-磷酸酯由亚磷酸酯与卤代乙酸叔丁酯加热反应制得。

R＝低级烷基和芳基，例如C1-C6支化或非支化、取代或未取代烷基，或取代或未取代芳基，如甲基、乙基、丙基等低级烷基及苯基等；X＝卤素，如Cl、Br等。

邻苯二甲醛(I)与氨基巴豆酸乙酯(II)在质子或非质子性溶剂中反应，例如乙酸乙酯、乙醇、甲醇、二甲基甲酰胺等，可得到化合物(IV)；反应在有机酸催化剂存在下，例如甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸等；在-20℃～50℃，较好地温度是-5℃～5℃；化合物(I)与(II)的摩尔比为1∶1～3，较好的比例是1∶2的条件下进行。

化合物(IV)与磷酸酯(III)反应生成拉西地平。化合物(III)中R可以是低级烷基、芳基，如苯基，较好的是乙基。反应在质子或非质子性溶剂中进行，例如四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲醇、乙醇等；在碱的存在下，合适的碱可以是金属钠、氢化钠、醇钠、氢氧化钠等；在-20℃～50℃，较好的温度是-5℃～5℃；化合物(IV)与(III)的摩尔比是1∶1～4，较好的比例是1∶2的条件下进行。

本发明的合成方法有如下几个优点：

1.合成路线短，仅两步反应。

2.产物易分离、纯化，收率较已知方法高。

3.使用价廉易得的膦酸酯(III)代替了其它文献中使用的昂贵的三苯基膦Ylide来合成拉西地平苯环上的支链，不使用其它方法中使用的三苯基膦Ylide，成本降低。

实施例1：

在500ml圆底烧瓶中，加入邻苯二甲醛13.4g(0.1mol)，100ml乙酸乙酯，氨基巴豆酸乙酯23.2g(0.2mol)，冰水浴冷却，在搅拌下滴加冰醋酸50ml。0～5℃反应4小时后，再加入250ml乙酸乙酯，50ml水，分出水层，再用2×50ml水洗有机层，50ml NaCl饱和水溶液洗一次，无水Na₂SO₄干燥，浓缩得棕黄色油，冰箱中放置；次日析出结晶，过滤，用少量冷乙酸乙酯洗，得化合物(IV)，黄色结晶17.85g，m.p.177～179℃，收率50％。¹H-NMR(CDCl₃，60M Hz)ppm：1.18(6H，三重峰)；2.3(6H，单峰)；4.0(4H，四重峰)；5.8(1H，单峰)；6.25(1H，单峰)；7.17.9(4H，多重峰)。

实施例2：

在250ml圆底烧瓶中，加入化合物(IV)3.57g(0.01mol)磷酸酯(III)(R＝乙基)5.24g(0.02mol)，无水乙醇150ml，用冰水冷却在0～5℃，在搅拌下滴加含0.02mol乙醇钠的20ml乙醇溶液，30分钟加完，然后在室温反应5小时，停止搅拌，减压蒸出约100ml乙醇，加入100ml水，析出黄色固体，过滤，用乙酸乙酯重结晶，得产物拉西地平3.64g，黄白色结晶，m.p 175～177℃，收率80％。¹H NMR(CDCl₃，90M Hz)ppm：1.1(6H，三重峰)；1.5(9H，单峰)；2.3(6H，单峰)；4.0(4H，多重峰)；5.4(1H，单峰)；6.3(1H，J＝13Hz，双峰)；6.5(1H，单峰)；7.1～7.6(4H，多重峰)；8.5(1H，J＝13Hz，双峰)。

实施例3：

在100ml圆底烧瓶中，加入溴乙酸叔丁酯39g，在110℃滴加亚磷酸三乙酯35g，1小时加完，再反应3小时，停止；减压蒸馏，得化合物(III)(R＝乙基)45.0g，b.p 122～124℃/3mm Hg，收率83％。¹HNMR(CDCl₃，300M Hz)ppm：1.3(6H，三重峰)；1.4(9H，单峰)；2.85(2H，双峰)；4.15(4H，四重峰)。

实施例4：

在100ml圆底烧瓶中，加入溴乙酸叔丁酯39g，在115℃滴加亚磷酸三苯酯54g，1小时加完，再反应4小时，停止；减压蒸馏，得化合物(III)(R＝苯基)53.5g。

实施例5：

在250ml圆底烧瓶中，加入化合物(IV)0.01mol，磷酸酯(III)(R＝苯基)0.02mol，无水乙醇150ml，用冰水冷却在0～5℃，在搅拌下滴加含0.02mol乙醇钠的20ml乙醇溶液，30分钟加完，然后在室温反应5小时，停止搅拌，减压蒸出约100ml乙醇，加入100ml水，析出黄色固体，过滤，用乙酸乙酯重结晶，得产物拉西地平3.28g，黄白色结晶，收率70％。

Claims

1、合成(E)-4-{2-[3-(1，1-二甲基乙氧基)-3-氧代-1-丙烯基]-苯基}-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸二乙酯(拉西地平)的方法，该方法包括以下步骤：

(A)邻苯二甲醛(I)：

与氨基巴豆酸乙酯(II)：

在质子或非质子性溶剂中在有机酸催化剂存在下反应，得到化合物(IV)；所述质子或非质子性溶剂为乙酸乙酯、乙醇、甲醇、二甲基甲酰胺或它们的混合物；所述有机酸催化剂为甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸或对甲苯磺酸；

(B)化合物(IV)与通式(III)表示的磷酸酯：

其中R为C1-C6支化或非支化的烷基或者苯基；在质子或非质子性溶剂中在碱的存在下反应生成拉西地平；所述质子或非质子性溶剂为四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲醇、乙醇或它们的混合物；所述碱为金属钠、氢化钠、醇钠、醇钾或氢氧化钠：

2、根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(A)的反应在-20℃～50℃下进行。

3、根据权利要求2所述的方法，其中，步骤(A)的反应在-5℃～5℃下进行。

4、根据权利要求1所述的方法，其中，化合物(I)与(II)的摩尔比为1∶1～3。

5、根据权利要求4所述的方法，其中，化合物(I)与(II)的摩尔比是1∶2。

6、根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(B)的反应在-20℃～50℃下进行。

7、根据权利要求6所述的方法，其中，步骤(B)的反应在-5℃～5℃下进行。

8、根据权利要求1所述的方法，其中，化合物(IV)与(III)的摩尔比是1∶1～4。

9、根据权利要求8所述的方法，其中，化合物(IV)与(III)的摩尔比是1∶2。

10、根据权利要求1所述的方法，其中，通式(III)表示的磷酸酯按如下方法得到：让亚磷酸酯(RO)₃P与XH₂CO₂Bu^-t进行加热反应，加热反应的温度为70-140℃，其中，R的定义与权利要求1相同，X为卤素。