KR101134021B1 - 새로운 중간체를 이용하는 피타바스타틴 헤미칼슘의 신규한 제조방법 - Google Patents

새로운 중간체를 이용하는 피타바스타틴 헤미칼슘의 신규한 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 HMG-Co A 환원 효소 억제제(HMG-Co A reductase inhibitor)로 유용하며, 고지혈증의 치료제로 사용되는 피타바스타틴 헤미칼슘의 신규한 제조방법에 관한 것으로서, 특히 새로운 중간체를 이용하는 피타바스타틴 헤미칼슘의 신규한 제조방법에 관한 것이며, 피타바스타틴을 제조하기 위한 신규한 중간체를 이용, 피타바스타틴의 효율적인 제조방법을 제공하고, 또한 신규한 중간체 중 알콜보호기는 산 촉매하에서 온화한 반응조건으로 1 내지 2시간 이내에 쉽게 디알콜을 보호화할 뿐 만 아니라, 디알콜의 탈보호화 반응 시 0 내지 25℃의 매우 온화한 반응조건하에서 30분 내지 1시간 이내에 반응이 완결되므로, 이성질체의 생성을 최대한 낮추었다는 점들이 본 발명의 장점이라 할 수 있다. 또한, 본 발명은 탈보호화 반응 후, 가수분해반응과 피타바스타틴 헤미칼슘 반응을 단리반응 없이 연속적으로 수행함에도 불구하고 고순도의 피타바스타틴 헤미칼슘을 고수율로 수득할 수 있다는 점이 본 발명의 장점이라 할 수 있다.

Description

새로운 중간체를 이용하는 피타바스타틴 헤미칼슘의 신규한 제조방법 {Manufacturing method of pitavastatin hemicalcium using novel intermediates}
본 발명은 HMG-Co A 환원 효소 억제제(HMG-Co A reductase inhibitor)로 유용하며, 고지혈증의 치료제로 사용되는 피타바스타틴 헤미칼슘의 신규한 제조방법에 관한 것이다. 특히 본 발명은 새로운 중간체를 이용하는 피타바스타틴 헤미칼슘의 신규한 제조방법 및 그의 결정형에 관한 것이다.
하기 화학식 1로 표시되는 피타바스타틴헤미칼슘(Pitavastatin hemicalcium)은 닛산케미칼 (Nissan Chemical industry)에 의하여 상품명 리발로(LIVALO)판매되고 있는 심혈관 질환의 발병위험이 있는 환자의 혈류중 저밀도지단백(LDL) 농도를 낮추며 고지혈증에 유용한 약물(참고문헌; Cardiovasc Drug Rev 2003;21:199~215. J Clin Pract 2005;59: 239~252)이다.
Figure 112010012115746-pat00001
상기 화학식 1의 피타바스타틴 헤미칼슘은 일본특허 제 207224호(1987년), 일본특허 제15585호(1988년), 동 제193606호(1988년), 동 제93/01551호, 국제특허 제95/ 11898호, 미국특허 제5856336호, 동 제4739073호, 유럽특허 제11402호, 한국특허 제1996-0000852호, 논문 Bioorganic &Medicinal Chemistry Letters 9 (1999)2977~2982, 논문 Bioorg. Med. Chem 9(2001)2727~2743 등에 공지되어 있으며 공지내용을 요약하면 하기 반응식 1로 표현된다.
[반응식 1]
Figure 112010012115746-pat00002
상기 반응식 1은 화학식(2)의 벤질알콜 화합물을 디메틸설폭사이드(DMSO)와 산화제하에서 산화반응에 의하여 벤질알콜기를 벤즈알데히드기로 전환된 화확식(3)으로 합성한 후, 디에틸시아노메틸포스페이트 화합물과 에몬스-호너 커플링반응(Emmons- Horner coupling)하고, 다시 강력한 환원제인 디이소부틸알루미늄하이드라이드(DIBAH)로 환원반응에 의하여 화학식(4)의 프로페날 화합물로 합성한다. 상기 화학식(4)의 프로페날 화합물을 n-부틸리튬(n-BuLi)의 강력한 염기 하에 에틸아세테이트와 알돌 축합반응(Aldol condensation)에 의하여 β-케토-δ-히드록시에스터(β-keto-δ-hydroxy ethyl ester)를 라세믹(Racemic)의 화학식(5)로 합성한다. 상기 화학식(5)의 라세믹 화합물을 강력한 환원제인 소듐보로하이드라이드(NaBH4)로 환원반응시켜 에난티오머(Enantiomer)(화학식(6))로 합성한 후, 가수분해 및 칼슘반응을 통하여 상기 화학식 1의 피타바스타틴 헤미칼슘을 합성하였다.
피타바스타틴의 합성과정의 상기 반응식 1은 화학식(4), 화학식(5) 및 화학식(6)들의 합성 시, 이성질체도 동시에 합성되어지는 단점과 또한 디이소부틸알루미늄하이드라이드, n-부틸리튬, 소듐보로하이드라이드 등과 같이 수분 및 공기 접촉에 매우 민감하여 폭발의 위험성이 있는 산업적으로 매우 불리한 환원제 및 염기 등을 사용하여야 한다는 단점이 있다.
상기 반응식 1을 더욱 자세히 살펴보면 다음과 같다.
첫째 ; 상기 반응식 1의 화학식(3)의 벤즈알데히드(Benzaldehyde)를 디에틸시아노메틸포스포네이트(diethy(cyanomethyl)phosphonate)를 이용하여 에몬스-호너 커플링 반응을 통하여 상기 화학식(4)의 트랜스-프로페날(trans-Propenal)로 합성하는 경우, 불순물인 지-폼(Z-form)의 이성질체도 동시에 생성되며, 생성된 이성질체 화합물(Z-propenal)의 제거 또한 용이하지 않다.
둘째 ; 이성질체를 제거하기 위해 정제과정을 수행해야하는 단점이 있을 뿐만 아니라, 상기 화학식(5)의 β-케토-δ-히드록시에스터(β-keto-δ-hydroxy ethyl ester) 합성 시, 수분과 공기에 매우 폭발성이 강한 n-부틸리튬(n-BuLi)의 염기를 사용함이 단점이라 할 수 있다. 또한 상기 화학식(4)의 불순물인 Z-프로페날 화합물의 알데히드기가 2차알콜로 변환될 때 입체화학적 성질이 상이한 라세믹의 혼합물이 생성됨이 단점이라 할 수가 있다. 이는 상기 화학식(4)의 합성 시 생성된 이-폼(E-form), 지-폼 혼합물에 상기 화학식(5)를 합성할 때 생성되는 라세믹 혼합물까지 매우 순도가 낮은 단점이 있다.
셋째 ; 상기 화학식(6)을 합성하기 위하여 상기 화학식(5)의 β-케토기를 선택적 환원반응시킨 후, 상기 화학식(6)이 서로 상이한 입체화학적 구조의 (R,R),(S,S)의 에난티오머(Enantiomer)의 혼합물로 생성된다는 것이 매우 큰 단점이다.
상기 반응식 1의 개선된 방법으로 하기 반응식 2로 표현되는 제조방법이 제안되었다.
[반응식 2]
Figure 112010012115746-pat00003
상기 반응식 2는 화학식(D)를 합성한 후, 화학식(G)와 커플링반응을 한 후, 다시 디올의 보호기를 탈보호화한 후, 락톤화합물인 화학식(J)를 합성한다. 상기 화학식(J)의 락톤을 가수분해시켜 피타바스타틴을 합성한다.
상기 반응식 2는 상기 반응식 1에 비해 피타바스타틴의 개선된 제조방법이나, 다음과 같은 단점이 있다.
첫째 ; 화학식(G)와 화학식(D)의 커플링 반응을 통하여 화학식(H)를 합성하는 경우, 상당량의 불순물인 화학식(I)의 이성질체가 생성되며, 또한 분리 정제하기 매우 어려운 불순물인 상기 화학식(I)의 이성질체를 분리 정제해야하는 단점이 있다.
둘째 ; 상기 화학식(H)의 화학식(J)로의 합성 시 디올의 보호기를 탈보호화 해야 하는데 탈보호화 반응 시, 강산인 삼불화아세트산(TFA ; Trifluoroacetic acid)을 사용해야 하며, 또한 24시간 이상의 매우 긴 반응시간이 단점이며, 긴 반응시간으로 인한 불순물인 이성질체(Z-form)가 생성됨이 단점이다.
셋째 ; 상기 화학식(J)를 합성하기 위하여 강산과 24시간의 긴 반응시간으로 탈보호화한 후, 다시 화학식(J)의 락톤 화합물을 합성해야 한다. 하지만 이때 상당량의 이성질체(Z-form)가 생성되며, 또한 이성체를 제거하기 위한 공정을 수행하여야 하므로 수율이 저하되는 문제점을 가지고 있다.
이와 같이, 상기의 반응식 1과 상기의 반응식 2 등의 기존의 방법들은 반응 시 필연적으로 생성되는 불순물인 이성질체로 인한 순도 저하와 이성질체를 제거하기 위한 매우 복잡한 정제공정을 거쳐야 함은 물론 수율 저하 뿐 만 아니라, 순도의 저하의 원인이 될 수 있다.
본 발명은 피타바스타틴 제조에 있어서, 상기에서 기술한 종래의 단점을 보완한 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 하며, 이는 산업적으로 매우 유용한 피타바스타틴의 제조방법이라 할 수 있다.
본 발명자들이 오랜 기간 동안 체계적이면서도 집중적으로 연구개발한 피타바스타틴의 제조방법은 산업적으로 매우 유용한 제조공정이다. 이는 피타바스타틴 제조에 있어서 산업적으로 매우 유용한 원료 및 시약을 사용할 뿐 만 아니라, 피타바스타틴의 제조를 단순화하여 대량생산에 적합한 공정으로, 종래의 문제점를 극복한 발전된 피타바스타틴의 제조방법이라 할 수 있다.
상기한 바와 같은 목적을 달성하기 위한 본 발명은, 피타바스타틴 헤미칼슘 제조를 위한 하기 반응식 3으로 표현된 바와 같이 총 7단계로 구성됨을 특징으로 한다.
[반응식 3]
Figure 112010012115746-pat00004
본 발명은 HMG-Co A 환원 효소 억제제(HMG-Co A reductase inhibitor)로 유용하며, 고지혈증의 치료제로 사용되는 피타바스타틴 헤미칼슘의 신규한 제조방법을 제공하며, 본 발명에 따르면, 새로운 중간체를 이용하는 피타바스타틴 헤미칼슘의 신규한 제조방법을 제공함으로써 산업적으로 매우 유용한 원료 및 시약을 사용할 뿐 만 아니라, 피타바스타틴의 제조를 단순화하여 대량생산에 적합하여 대량생산 등을 가능하게 하는 효과가 있다.
도 1은 피타바스타틴 헤미칼슘의 X선분말 회절도이다.
이하, 본 발명의 구체적인 실시예를 첨부한 도면을 참조하여 상세히 설명한다.
본 발명자들은 피타바스타틴 헤미칼슘의 제조방법을 조직적이면서 끈질기게 연구한 결과, 제조공정을 매우 단순화 하였을 뿐 만 아니라, 이로 인한 산업적으로 대량생산이 가능한 피타바스타틴의 제조방법을 완성하였다.
본 발명의 특징 중 하나는 피타바스타틴을 제조하기 위한 신규한 중간체를 이용, 피타바스타틴의 효율적인 제조방법을 제공하고, 또한 신규한 중간체 중 알콜보호기는 산 촉매하에서 온화한 반응조건으로 1 내지 2시간 이내에 쉽게 디알콜을 보호화할 뿐 만 아니라, 디알콜의 탈보호화 반응 시 0 내지 25℃의 매우 온화한 반응조건하에서 30분 내지 1시간 이내에 반응이 완결되므로, 이성질체의 생성을 최대한 낮추었다는 점들이 본 발명의 장점이라 할 수 있다.
또한, 본 발명은 탈보호화 반응 후, 가수분해반응과 피타바스타틴 헤미칼슘 반응을 단리반응 없이 연속적으로 수행함에도 불구하고 고순도의 피타바스타틴 헤미칼슘을 고수율로 수득할 수 있다는 점이 본 발명의 장점이라 할 수 있다.
본 발명은 피타바스타틴 헤미칼슘 제조를 위한 하기 반응식 3으로 표현된 바와 같이 총 7단계로 구성된다.
[반응식 3]
Figure 112010012115746-pat00005
이하에서 본 발명을 단계별로 더욱 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 새로운 중간체를 이용하는 피타바스타틴 헤미칼슘의 신규한 제조방법은 총 7단계의 단계적인 공정들로 이루어지며, 이하에서 이를 구분하여 설명한다.
제 1 단계 : 3차-부틸2-((4R,6S)-6-(히드록시메틸)-2-알콕시-1,3-디옥산-4-일)아세테이트(화학식(9))의 합성단계
상기 반응식 3의 피타바스타틴(화학식(1))의 측쇄(Side chain)를 구성하는 3차-부틸2-((4R,6S)-6-포밀-2-알콕시-1,3-디옥산-4-일)아세테이트(화학식(10))를 합성하기 위한 전구물질로서의 3차-부틸2-((4R,6S)-6(히드록시메틸)-2-알콕시-1,3-디옥산-4-일)아세테이트(화학식(9))를 합성하는 단계이다.
출발물질인 (3R,5S)-3차-부틸-3,5,6-트리히드록시헥사노에이트(화학식(8))를 테트라히드로퓨란(THF), 디클로로메탄, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 아세톤 또는 이들 중 2이상의 혼합물로 이루어지는 용매에 용해시킨 후, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린 또는 이들 중 2이상의 혼합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 염기촉매를 가한 후, -10 내지 25℃ 범위의 반응온도의 조건 하에서 아세틸클로라이드와 반응시켜 6번 위치의 1차알콜기를 보호화 한다.
상기에서 수득되는 반응액을 정제수와 포화소금물로 세척하고, 황산마그네슘을 투입하여 잔류수분을 제거한 후, 여과한다.
여과액을 -10 내지 25℃, 바람직하게는 0 내지 5℃로 냉각시킨 후, 다시 테트라히드로퓨란, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 아세톤 또는 이들 중 2이상의 혼합물로 이루어지는 용매에 용해시킨 후, 황산, 초산, 파라-톨루엔술폰산, 메탄술폰산 또는 이들 중 2이상의 혼합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 산촉매를 가한 후, 10 내지 30분간 교반한 후, 트리에틸오르토포메이트(Triethyl orthoformate), 트리메틸오르토포메이트(Trimethyl orthoformate), 트리페닐오르도포메디트(triphenyl orthoformate)들로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는 어느 하나의 화합물을 가한 후, 상기 온도을 유지하면서 30분 내지 2시간 동안 교반시켜 3, 5번 위치의 2차알콜기들을 보호화 한다.
그 후, 반응액 중의 산촉매를 중화에 의해 제거한 후, 3차-부틸2-((4R,6S)-6-(히드록시메틸)-2-메톡시-1,3-디옥산-4-일)아세테이트(화학식(9))를 95% 이상의 고수율로 라세미체의 형태로 수득할 수 있다.
계속해서, 상기 화학식(9)의 라세미체를 테트라히드로퓨란, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 아세톤 또는 이들 중 2이상의 혼합물로 이루어지는 용매에 용해시킨다. 별도의 반응용기에 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실(TEMPO), 브롬화칼륨(KBr) 또는 브롬화리튬(LiBr)의 촉매 하에서 포타슘카보네이트(Potasium carbonate) 또는 소듐바이카보네이트(NaHCO3) 등과 같은 약염기의 촉매를 가하고, 교반한 후, -5 내지 5℃로 냉각시키고, 계속해서 상기 화학식(9)의 용액을 서서히 적가하고, NaOCl, NaHCO3을 더 가한 후, 실온에서 4 내지 10시간 교반시킨다. 교반에 의하여 상기와 같은 약염기 하에서 6번 위치의 1차알콜기를 탈보호화 하여 황색오일로서 97% 이상의 수율로 3차-부틸2-((4R,6S)-6-(히드록시메틸)-2-알콕시-1,3-디옥산-4-일)아세테이트(화학식(9))가 합성된다.
본 발명에서는 디히드록시기의 보호화제로서 CH(OR)3로 표시되는 트리알킬오르토포르메이트를 선택 사용하는데 그 특징이 있다.
제 2 단계 : 3차-부틸2-((4R,6S)-5-포밀-2-메톡시-1,3-디옥산-4-일)아세테이트(화학식(10))의 합성단계
상기 제 1 단계에서 수득되는 상기 화학식(9)의 1차알콜기를 이산화망간(MnO2), 과산화수소(H2O2), 퍼아세트산(CH3CO3H), 소듐하이포클로리트(NaOCl) 또는 이들 중 2이상의 혼합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 산화제를 이용하는 산화반응을 통하여 1차알콜기를 알데히드기로 변환시키는 단계이다. 상기 화학식(9)의 6번 위치의 1차알콜기를 알데히드로 산화시켜 3차-부틸2-((4R,6S)-6-포밀-2-메톡시-1,3-디옥산-4-일)아세테이트(화학식(10))가 합성된다.
상기 산화반응은 단일 또는 혼합촉매 하에 산화제를 이용한 선택된 용매를 사용하여 0℃ 내지 실온의 반응온도, 바람직하게는 0 내지 25℃의 온도범위의 온화한 반응조건에서 말단기의 히드록시메틸기를 알데히드기로 산화시켜 상기 화학식(10)을 고수율(90%이상)로 수득할 수 있다. 촉매제로는 TEMPO(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실)의 단독 또는 KBr(포타슘브로미드)와의 혼합촉매로 사용할 수 있으며, 혼합촉매가 더 효과적이다. 상기 산화반응에서는 테트라히드로퓨란, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 디에틸에테르, 벤젠, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 아세톤 또는 이들 중 2이상의 혼합물로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는 용매를 사용할 수 있다. 더욱 상세히 설명하면, 반응용기에 소듐바이카보네이트(NaHCO3)의 염기 하에 무게비로 0.005%의 TEMPO촉매, 무게비로 0.005%의 KBr을 디클로로메탄에 투입하고, 0℃에서 현탁시킨 후, 상기 화학식(9)를 디클로로메탄에 용해시킨 용액을 적가하고, 상온에서 교반하는 것으로 수행된다.
제 3 단계 : 3-(브로모메틸)-2-사이클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린(화학식(12)의 합성단계
상기 반응식 3의 피타바스타틴(화학식(1))의 주요골격(skeleton structure)을 구성하는 퀴놀린(Quinoline) 구조에 상기 측쇄(Side chain)를 구성하는 3차-부틸2-((4R,6S)-6-포밀-2-알콕시-1,3-디옥산-4-일)아세테이트(화학식(10))를 도입하기 위한 단계이다.
출발물질로서 (2-사이클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일)메탄올(화학식(11))의 메틸알콜기를 할로겐화물로 전환하여 3-(브로모메틸)-2-사이클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린(화학식(12))을 합성하는 단계이다.
할로겐화물로 전환시키기 위한 할라이드화제로는 브롬(Br2), 염소(Cl2), 펜타클로로포스틴(PCl5), 트리브로모포스핀(PBr3) 또는 이들 중 2이상의 혼합물로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는 할라이드화제를 톨루엔, 벤젠, 자일렌, 테트라히드로퓨란, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 디에틸에테르, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 아세톤 또는 이들 중 2이상의 혼합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 용매 속에서 0 내지 25℃의 온화한 반응온도 하에서 상기 화학식(12)로 표시되는 할로겐기가 도입된 화합물을 수득하게 된다. 더욱 상세히 설명하면, 상기 화학식(11)을 실온에서 톨루엔/디클로로메탄의 혼합용매로 녹인 후, 상기 할로겐화제를 가한다. 반응물을 0℃로 냉각한 후, 서서히 소듐바이카보네이트를 적가하여 반응을 완성시킨다.
제 4 단계 : 트리페닐(2-사이클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-퀴놀린-3-일메틸)-포스포늄)브로미드염(화학식(13))의 합성단계
상기 화학식(12)을 P(R1)3로 표시되는 트리알킬포스핀 또는 트리아릴포스핀 화합물을 이용하여 트리페닐(2-사이클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-퀴놀린-3-일메틸)-포스포늄)브로마이드(화학식(13))를 합성하는 단계이다.
상기 화학식(12)인 할라이드 화합물을 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드 또는 이들 중 2이상의 혼합물로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는 용매에 용해시킨 후, 트리알킬포스핀 또는 트리아릴포스핀을 가한 후, 1 내지 5시간 동안 가열하여 트리페닐(2-사이클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-퀴놀린-3-일메틸)-포스포늄)브로마이드(화학식(13))를 수득한다.
더욱 상세히 설명하면, 톨루엔에 상기 화학식(12)과 트리알킬포스핀 또는 트리아릴포스핀을 넣고, 실온에서 30분간 교반 후, 3시간 가열한다. 반응이 종결되면 반응액 중에서 상기 화학식(13)이 생성되며, 실온으로 냉각한 후, 여과하는 것으로 상기 단계가 수행된다.
제 5 단계 : 3차-부틸2-((4R,6S)-6-((E)-2-(2-사이클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일)바이닐)-2-메톡시-1,3-디옥산-4-일)아세테이트(화학식(14))의 합성단계
상기 화학식(13)과 상기 화학식(10)을 포타슘카보네이트(K2CO3), 소듐바이카보네이트(NaHCO3), 포타슘3차-부톡사이드(t-BuOK), 수산화칼륨(KOH), 수산화나트륨(NaOH) 등과 같은 무기염기 또는 아닐린, 치환된 아닐린, 피리딘, 치환된 피리딘 등과 같은 유기염기들 또는 이들 중 2이상의 혼합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 염기 하에서의 커플링반응을 통하여 3차-부틸2-((4R,6S)-6-((E)-2-(2-사이클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일)바이닐)-2-메톡시-1,3-디옥산-4-일)아세테이트(화학식(14))를 합성하는 단계이다. 반응용매로는 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드 또는 이들 중 2이상의 혼합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 용매가 사용될 수 있으며, 상기 반응용매로 반응물을 용해시킨 후, 50 내지 150℃로 가열시켜 커플링반응을 통하여 상기 화학식(14)를 수득하게 된다. 더욱 상세히 설명하면 디메틸설폭사이드 용매에 상기 화학식(13), 상기 화학식(10) 및 소듐카보네이트을 용해시킨 후, 70℃에서 4시간 정도 가열교반 한다. 반응액을 실온으로 냉각 후 감압농축하여 반응용매를 제거하고 반응액을 톨루엔으로 녹인후 정제수로 세척하고 황산 마그네슘으로 잔류 수분을 제거한다. 여과하여 불용물을 제거하고 톨루엔을 감압농축후, 크로마토그래피로 분리하여 백색고체로서 3차-부틸2-((4R,6S)-6-((E)-2-(2-사이클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일)바이닐)-2-메톡시-1,3-디옥산-4-일)아세테이트(화학식(14))를 수득한다.
제 6 단계 : (E,3R,5S)-3차-부틸7-(2-사이클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일)-3,5-디히드록시헵-6-테노에이트(화학식(15))의 합성단계
상기 화학식(14)의 2-메톡시디옥산기의 산촉매로서 염산,황산,초산,메탄술폰산등을 정제수에 희석한 희석산 하에서 탈보호화 공정을 통하여 (E,3R,5S)-3차-부틸 7-(2-사이클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일)-3,5-디히드록시헵-6-테노에이트(화학식(15))를 제조하는 공정이다.
상기 화학식(14)를 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 아세톤 또는 이들 중 2이상의 혼합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 용매 속에서 희석산 수용액을가한 후, 0 내지 25℃의 온화한 반응온도 하에서 1시간 이내에 탈보호화 반응을 수행한다. 더욱 상세히 설명하면 디히드록시기가 보호된 상기 화학식(14)를 메탄올의 용매에 녹인 후, 0 내지 5℃ 반응온도 하에서 2N-염산을 가한 후, 10 내지 30분간 교반하여 상기 화학식(14)를 정량적으로 제조한다. 디올이 탈보호화된 상기 화학식(15)를 단리 또는 연속공정으로 수행할 수 있으나, 순도면에서는 단리공정이 유리하다.
제 7 단계 : 피타바스타틴(1)의 합성단계
상기 화학식(15)를 가수분해하여 상기 화학식 1의 피타바스타틴산을 제조하는 공정이다.
상기 화학식(15)인 (E,3R,5S)-3차-부틸7-(2-사이클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일)-3,5-디히드록시헵테-6-노에이트를 수산화나트륨, 수산화칼륨, 포타슘3차-부톡사이드 등과 같은 무기염기를 이용하여 수용액 상에서 가수분해하여 상기 화학식 1로 표시되는 피타바스타틴금속염을 제조하는 후 연속반응으로 피타바스타틴 헤미칼슘을 수득하게 된다.
상기 공정은 단리공정 또는 연속공정으로 가능하며, 연속공정은 수용액 상에서 가수분해 공정 후, 염화칼슘(CaCl2), 아세트산칼슘(Ca(OAc)2)의 칼슘화제를 연속적으로 가하여 피타바스타틴 헤미칼슘의 신규한 결정을 제조한다. 피타바스타틴 헤미칼슘 제조공정 중 단리공정 또는 연속공정의 수율 또는 순도의 차이는 미미하므로 연속공정이 유리하다.
보다 상세하게 설명하면, 상기 화학식(15)인 (E,3R,5S)-tert-부틸7-(2-사이클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일)-3,5-디히드록시헵테-6-노에이트를 0 내지 25℃의 온화한 반응온도 하에서 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 아세톤, 아세토니트릴 또는 이들 중 2이상의 혼합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 용매 중에서 수산화나트륨, 수산화칼륨, 포타슘3차-부톡사이드 등과 같은 무기염기를 이용하여 수용액 상에서 1 내지 2시간 동안 가수분해시켜 상기 화학식 1로 표시되는 피타바스타틴산을 제조한다. 상기 화학식 1의 피타바스타틴산을 단리 또는 연속공정으로 피타바스타틴 헤미칼슘으로 제조할 수 있으며, 단리공정이 수율면에서 유리하다. 그러나, 단리공정과 연속공정의 차이가 순도의 차이로 이어지는 것은 아니다. 가수분해로 생성된 피타바스타틴 나트륨염 반응용액에 칼슘클로리드(CaCl2) 또는 칼슘아세테이트(Ca(OAc)2)를 가하여 0 내지 25℃에서 5 내지 8시간 동안 교반하여 고수율(91%이상), 고순도(99.6% HPLC Area %)로 아래와 같이 피타바스타틴헤미칼슘의 신규한 결정형을 제조한다.
하기 표 1은 2θ, d-스페이싱 및 2분간 분쇄후, CuKα 조사에 의한 회절기(Bruker D8 advance)상에서 측정된 >20%의 상대강도를 가지는 상대강도의 용어로 표현되는 아래의 X선분말 회절양상으로 피타바스타틴헤미칼슘 및 그의 수화물을 특징으로 한다.
2θ d-값(Å) 2분간 분쇄후 상대적 강도(>20%)
3.854 22.90762 100
5.412 16.31713 69.7
7.741 11.31156 49.9
11.297 7.82632 46.7
15.457 5.72801 35.2
17.807 4.97705 46.2
19.323 4.58979 54.5
도 1은 피타바스타틴 헤미칼슘의 X선분말 회절도이다.
본 발명에 따라 수득되는 피타바스타틴 헤미칼슘 중 수분(Moisture)은 상기 화학식 1의 화합물에 흡수된(Absorbed)상태와 상기 화학식 1의 화합물과 1 내지 3개의 물분자가 수화된(Hydrate) 상태로 존재한다.
상기 피타바스타틴 헤미칼슘에 흡수된 수분은 50 내지 60℃의 건조기 속에서 대략 10시간 동안 건조시킴으로써 흡수 수분을 제거할 수 있다. 상기 피타바스타틴 헤미칼슘 수화물의 확인은 피타바스타틴 헤미칼슘 결정을 60℃의 건조기 속에서 10시간 건조하여 인습된 수분을 제거한 후, 수분 측정기(Karl-Fisher) 및 열중량분석기(Thermogravimetric Analysis, TGA) 측정에 의하여 확인할 수 있다.
상기 반응식 3에서 R은 수소, 메틸, 에틸, C1~C6인 알킬기 또는 C6~C18인 아릴기를 나타내고, R1은 C1~C6 알킬기 또는 알콕시기, 페닐기, 치환된 페닐기, 비치환된 페닐기를 나타내고, X는 할로겐원자를 나타낸다.
또한, 상기 반응식 3에 따른 일련의 제조과정을 수행하는 과정에서 반응중간체로 합성되는 상기 화학식(9), 상기 화학식(10) 및 상기 화학식(14)로 표시되는 화합물들 각각은 신규한 중간체 화합물들로서 본 발명에 따른 피타바스타틴의 합성에 유용하다.
본 발명에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 피타바스타틴의 제조방법에서는 하기와 같은 효과를 얻고 있다.
첫째 ; 제 1 단계부터 제 7 단계까지의 공정들을 각각 분리함으로써 고순도의 중간체(99.6%이상 고성능액체크로마토그래피(HPLC) 면적%)를 통한 피타바스타틴 헤미칼슘을 고수율로 제조하는 효과를 얻고 있다.
둘째 ; 디히드록시기가 보호화된 광학활성 디올중간체를 반응 초기단계에 합성하여 퀴놀린유도체와의 커플링 반응을 통하여 피타바스타틴을 제조하므로 고순도의 광학활성 및 입체화학적 화합물을 수득하는 효과가 있다.
셋째 ; 디히드록시기의 보호화제로서 트리알킬오르토포르메이트를 선택사용함으로 인하여 전체 7 단계의 공정들 중 4개의 공정들이 산업적으로 매우 용이한 실온 이하의 반응온도 조건에서 30분 내지 3시간 이내에 목적화합물들이 정량적으로 수득되는 효과를 얻고 있다.
넷째 ; 디히드록시기의 보호화제로서 트리알킬오르토포르메이트를 선택사용하여 0℃ 내지 실온조건에서도 보호화 반응이 가능하고, 탈보호화 반응과 가수분해 반응을 연속적으로 수행할 수 있을 뿐 만 아니라 피타바스타틴 염을 분리없이 연속적으로 피타바스타 틴헤미칼슘의 연속반응으로 수행할 수 있어 목적하는 피타바스타틴 헤미칼슘을 높은 수율과 높은 순도(99.6%이상 고성능액체크로마토그래피 면적%)로 수득하는 효과를 얻고 있다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명의 제조방법은 그 제조과정이 비교적 간단하고, 반응조건이 온화하면서도 제조수율 및 순도가 높아서 고지혈증치료제로 유효한 의약품인 피타바스타틴 헤미칼슘을 공업적 생산방법으로 적용하기에 매우 적합하다.
이러한 본 발명은 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는바 본 발명이 다음의 실시예에 의해 한정되는 것은 결코 아니다.
실시예 1. 3차-부틸 2-((4R,6S)-6-(히드록시메틸)-2-메톡시-1,3-디옥산-4-일)아세테이트(화학식(9))의 제조
질소로 충진된 반응용기에 (3R,5S)-3차-부틸 3,5,6-트리히드록시헥사노에이트 30g(0.136몰(mol))을 넣고 테트라히드로퓨란 270㎖로 용해시켰다. 반응용기를 0℃로 냉각한 후, 트리에틸아민 6.3㎖(0.136몰)을 가한 후, 10분간 교반시켰다. 아세틸클로라이드 10.6㎖(0.149몰)을 테트라히드로퓨란 20㎖로 희석한 후, 30분 동안 서서히 가하고, 온도를 유지하면서 30분에서 1시간 교반시켰다. 박막크로마토그래피(TLC)를 통하여 반응이 완결된 것을 확인한 후, 반응용매를 감압농축하여 제거하였다. 농축액을 에틸아세테이트 300㎖에 가하여 용해시키고, 정제수 200㎖를 가하여 반응물을 2회 반복 세척하였다. 유기용매를 층분리한 후, 소금물로 세척하고, 황산마그네슘으로 잔류수분을 제거하였다. 여과 후, 여과액을 감압농축한 후, 테트라히드로퓨란 270㎖로 용해시켰다. 질소로 충진 후, 0℃로 냉각하고, 메탄술폰산 0.1g을 가하였다. 상기 온도를 유지하면서 10분간 교반 후, 트리메틸오르토포르메이트 17.9㎖(0.163몰)를 30분간에 걸쳐 첨가하였다. 반응액 온도를 유지하면서 1시간 동안 교반시켰다. 반응액을 트리에틸아민으로 중화한 후, 반응용매를 감압농축시켰다. 농축액을 메탄올로 용해시킨 후, 0℃로 냉각하고 수산화나트륨 5.4g(0.136몰)을 정제수 50㎖에 용해시킨 용액을 상기 반응액에 서서히 가한 후, 20분간 교반시켰다. 상기 반응액에 디클로로메탄 450㎖와 정제수 100㎖를 가하여 층분리시켰다. 유기층을 다시 정제수 300㎖, 소금물로 순차적으로 세척하고, 황산마그네슘으로 잔류용매를 제거하고 여과하였다. 상기 여과액을 감압농축하여 무색오일로서 표제의 에피머(Epimer) 33.5g(93.2%)를 수득하였다.
양성자 핵자기공명분광분석(1H NMR(CDCl3)) 데이터 : δ 1.32(s, 9H), δ 1.5~1.8(m, 2H), δ 2.2~2.5(m, 2H), δ 3.32(s, 3H), δ 3.5~3.9(m, 3H), δ 4.41(m, 1H), 5.89(s, 1H).
실시예 2 : 3차-부틸 2-((4R,6S)-5-포밀-2-메톡시-1,3-디옥산-4-일)아세테이트(화학식 10)의 제조
질소로 충진된 2구 반응용기에 소듐바이카보네이트(NaHCO3) 45.2g(0.538몰), 브롬화칼륨(KBr) 4.8g(0.04몰), TEMPO 100㎎을 넣고, 디클로로메탄 300㎖을 넣어 현탁시켰다. 반응물을 0℃로 냉각한 후, 30분간 교반시켰다. 별도의 질소로 충진된 반응용기에 3차-부틸 2-((4R,6S)-6-(히드록시메틸)-2-메톡시-1,3-디옥산-4-일)아세테이트 50g(0.19몰)을 디클로로메탄 200㎖에 녹인 후, 반응액에 첨가하였다.
0℃로 온도를 유지하면서 10% 소듐하이포클로리트(NaOCl) 80㎖을 서서히 가한 후, 20분간 교반시켰다. 다시 반응액에 소듐바이카보네이트 48.3g(.0576몰)을 가한 후, 다시 20분간 교반시켰다. 10% 소듐하이포클로리트 27㎖을 가한 후, 상온으로 승온하여 4시간 교반시켰다.
반응액을 세라이트(celite)로 충진된 여과기 하에 여과 후, 여과액을 10% 소듐티오설페이트(Na2S2O3) 용액으로 세척하였다. 여과액을 황산마그네슘(MgSO4)으로 잔류수분을 제거한 후, 여과 농축하여 연노랑색 오일로서 표제의 화합물 44.8g( 90.3%)을 수득하였다.
양성자 핵자기공명분광분석(1H NMR(CDCl3)) 데이터 : δ 1.38(s, 9H), δ 1.8~2.6(m, 4H), δ 4.4~4.7(m, 2H), δ 3.33(s, 3H), δ 5.88(s, 1H), δ 9.48(s, 1H).
실시예 3 : 3-(브로모메틸)-2-사이클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린(화학식 12)의 제조
질소로 충진된 3구 반응용기에 (2-사이클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일)메탄올 50g(0.170몰)을 톨루엔 340㎖와 디클로로메탄 170㎖의 혼합용매에 용해시켰다.
반응액에 삼브롬화인(PBr3) 32.8㎖(0.348몰)을 상온에서 서서히 가한 후, 2시간 동안 교반시켰다. 반응액을 0℃로 냉각한 후, 냉각된 소듐바이카보네이트 용액을 서서히 가한 후, 에틸아세테이트 400㎖로 2회 반복 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과하고, 여과액을 감압 농축하여 백색고체로서 표제화합물 53.3g(87.8%)을 수득했다.
양성자 핵자기공명분광분석(1H NMR(CDCl3)) 데이터 : δ 7.86(d, 1H), δ 7.65(t, 1H), δ 7.4~7.3(m, 5H), δ 7.23(d, 1H), δ 5.66(s, 2H), δ 2.75~2.70(m, 1H), δ 1.2~1.1(m, 2H), δ 1.07~1.03(m, 2H).
실시예 4 : 트리페닐((2-사이클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-퀴놀린-3-일메틸)-포스포늄)브로마이드(화학식 13)의 제조
질소로 충진된 반응용기에 3-(브로모메틸)-2-사이클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린 30g(0.0845몰), PPh3 23.3g(0.0887몰)을 넣고 실온에서 톨루엔 420㎖로 용해시켰다. 온도를 서서히 상승시켜 3시간 동안 가열 환류시켰다. 반응이 종결되면, 상온으로 냉각하여 생성된 고체를 여과하였다. 여과물을 건조시켜 백색고체로서 표제화합물 50.4g(96.4%)을 수득했다.
양성자 핵자기공명분광분석(1H NMR(CDCl3)) 데이터 : δ 7.8~7.9(m, 5H), δ 7.6~7.7(m, 8H), δ 7.4~7.2(m, 10H), δ 5.21(bs, 2H), δ 2.0~1.99(m, 1H), δ 0.85(bs, 2H), δ 0.50(bs, 2H).
실시예 5 : 트리에틸((2-사이클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-퀴놀린-3-일메틸)-포스포늄)브로마이드(화학식 13)의 제조
질소로 충진된 반응용기에 3-(브로모메틸)-2-사이클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린 30g(0.0845몰), 트리에틸포스파인(triethylphosphine) 9.6g(0.0887몰)을 넣고 실온에서 톨루엔 420㎖로 용해시켰다. 온도를 서서히 상승시켜 3시간 동안 가열 환류시켰다. 반응이 종결되면, 상온으로 냉각하여 생성된 고체를 여과하였다. 여과물을 건조시켜 백색고체로서 표제화합물 42g을 수득했다.
양성자 핵자기공명분광분석(1H NMR(CDCl3)) 데이터 : δ 7.8~7.9(m, 5H), δ 7.6~7.7(m, 8H), δ 7.4~7.2(m, 10H), δ 2.61(bs, 2H), δ 1.3~1.4(m, 6H), δ 0.91~0.93(m, 9H), δ 0.85(bs, 2H), δ 0.50(bs, 2H).
실시예 6 : 트리에톡시((2-사이클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-퀴놀린-3-일메틸)-포스포늄)브로마이드(화학식 13)의 제조
질소로 충진된 반응용기에 3-(브로모메틸)-2-사이클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린 30g(0.0845몰), 포타슘에톡사이드(P(OEt)3) 14.8g(0.0887몰)을 넣고, 실온에서 톨루엔 420㎖에 용해시켰다. 온도를 서서히 상승시켜 3시간 동안 가열 환류시켰다. 반응이 종결되면, 상온으로 냉각하여 생성된 고체를 여과하였다. 여과물을 건조시켜 백색고체로서 표제화합물 29.3g을 수득했다.
양성자 핵자기공명분광분석(1H NMR(CDCl3)) 데이터 : δ 7.8~7.9(m, 5H), δ 7.6~7.7(m, 8H), δ 7.4~7.2(m, 10H), δ 3.4~3.6(m, 6H) δ 2.63(bs, 2H), δ 0.90~1.1(m, 9H), δ 0.85(bs, 2H), δ 0.50(bs, 2H).
실시예 7 : 3차t-부틸2-((4R,6S)-6-((E)-2-(2-사이클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일)바이닐)-2-메톡시-1,3-디옥산-4-일)아세테이트(화학식 14)의 제조
질소로 충진된 2구 반응용기에 트리페닐((2-사이클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-퀴놀린-3-일메틸)-포스포늄)브로마이드 46g(0.074몰), 탄산칼륨 30.8g(0.223몰)을 넣고, 디메틸설폭사이드 460㎖로 용해시켰다. 반응물을 70℃에서 4시간 동안 가열 환류시켰다.
반응물을 실온으로 냉각한 후, 정제수 460㎖을 가하고, 톨루엔 350㎖로 2회 추출하였다. 유기층을 정제수 500㎖로 2회 반복 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과하고, 여과액을 감압농축하여 조생성물을 고체로 수득하였다.
상기 조생성물을 크로마토그래피로 분리하여 백색고체로서 표제화합물 29.6g(76.7%)을 수득했다.
양성자 핵자기공명분광분석(1H NMR(CDCl3)) 데이터 : δ 7.86(d, 1H), δ 7.65(t, 1H), δ 7.43(t, 1H), δ 7.3~7.2(m, 5H), δ 6.54(d, 1H), δ 5.99(s, 1H), δ 5.49(dd, 1H), δ 4.3~4.5(m, 2H), δ 3.26(s, 3H), δ 2.5~2.2(m, 2H), δ 1.7~1.5(m, 3H), δ 1.3~1.4(m, 9H), δ 0.85(bs, 2H), δ 0.50(bs, 2H).
실시예 8 : 3차-부틸2-((4R,6S)-6-((E)-2-(2-사이클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일)바이닐)-2-메톡시-1,3-디옥산-4-일)아세테이트(화학식 14)의 제조
질소로 충진된 2구 반응용기에 트리페닐((2-사이클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-퀴놀린-3-일메틸)-포스포늄)브로마이드 46g(0.074몰), 소듐바이카보네이트 18.7g(0.223몰)을 넣고, 디메틸설폭사이드 460㎖로 용해시켰다. 반응물을 70℃에서 9시간 가열 환류시켰다.
반응물을 실온으로 냉각한 후, 정제수 460㎖을 가하고, 톨루엔 350㎖로 2회 추출하였다. 유기층을 정제수 500㎖로 2회 반복 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과하고, 여과액을 감압농축시켜 조생성물을 고체로 수득하였다.
상기 조생성물을 크로마토그래피로 분리하여 백색고체로서 표제화합물 17.9g(46.5%)을 수득했다.
양성자 핵자기공명분광분석(1H NMR(CDCl3)) 데이터 : δ 7.86(d, 1H), δ 7.65(t, 1H), δ 7.43(t, 1H), δ 7.3~7.2(m, 5H), δ 6.54(d, 1H), δ 5.99(s, 1H), δ 5.49(dd, 1H), δ 4.3~4.5(m, 2H), δ 3.26(s, 3H), δ 2.5~2.2(m, 2H), δ 1.7~1.5(m, 3H), δ 1.3~1.4(m, 9H), δ 0.85(bs, 2H), δ 0.50(bs, 2H).
실시예 9 : 3차-부틸2-((4R,6S)-6-((E)-2-(2-사이클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일)바이닐)-2-메톡시-1,3-디옥산-4-일)아세테이트(화학식 14)의 제조
질소로 충진된 2구 반응용기에 트리페닐((2-사이클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-퀴놀린-3-일메틸)-포스포늄)브로마이드 46g(0.074몰), 디메틸아미노피리딘(DMAP) 27.2g(0.223몰)을 넣고, 디메틸설폭사이드 460㎖로 용해시켰다. 반응물을 70℃에서 6시간 가열 환류시켰다.
반응물을 실온으로 냉각한 후, 정제수 460㎖을 가하고, 톨루엔 350㎖로 2회 추출하였다. 유기층을 정제수 500㎖로 2회 반복 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후, 여과액을 감압농축시켜 조생성물을 고체로 수득하였다.
상기 조생성물을 크로마토그래피로 분리하여 백색고체로서 표제화합물 21.2g(55.0%)을 수득했다.
양성자 핵자기공명분광분석(1H NMR(CDCl3)) 데이터 : δ 7.86(d, 1H), δ 7.65(t, 1H), δ 7.43(t, 1H), δ 7.3~7.2(m, 5H), δ 6.54(d, 1H), δ 5.99(s, 1H), δ 5.49(dd, 1H), δ 4.3~4.5(m, 2H), δ 3.26(s, 3H), δ 2.5~2.2(m, 2H), δ 1.7~1.5(m, 3H), δ 1.3~1.4(m, 9H), δ 0.85(bs, 2H), δ 0.50(bs, 2H).
실시예 10 : (E,3R,5S)-3차-부틸 7-(2-사이클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일)-3,5-디히드록시헵테-6-노에이트(화학식 15)의 제조
반응기에 순도 99.4%의 t-부틸2-((4R,6S)-6-((E)-2-(2-사이클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일)바이닐)-2-메톡시-1,3-디옥산-4-일)아세테이트 20g을 넣고, 메탄올 140㎖로 용해시켰다. 반응물에 2N 염산 28㎖를 가한 후, 30분 내지 1시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결되면, 반응액에 정제수 100㎖와 디클로로메탄 200㎖를 가하여 추출하였다. 수층을 디클로로메탄으로 재추출한 후, 유기층을 모두 합하고, 정제수 150㎖, 포화소금물로 연속 세척하였다. 유기층을 황산나트륨(Na2SO4)로 건조시킨 후, 여과하고, 여과액을 감압농축시켰다. 농축액을 디클로로메탄으로 용해시킨 후, 0℃로 냉각하고, 헥산을 서서히 가하여 백색고체로서 표제화합물 17.7g(96.4%; 순도 99.6% 고성능액체크로마토그래피 면적%)을 수득하였다.
양성자 핵자기공명분광분석(1H NMR(CDCl3)) 데이터 : δ 7.86(d, 1H), δ 7.65(t, 1H), δ 7.43(t, 1H), δ 7.3~7.2(m, 5H), δ 6.54(d, 1H), δ 5.49(dd, 1H), δ 4.3~4.5(m, 2H), δ 2.5~2.2(m, 2H), δ 1.7~1.5(m, 3H), δ 1.3~1.4(m, 9H), δ 0.85(bs, 2H), δ 0.50(bs, 2H).
실시예 11 : (E,3R,5S)-3차-부틸 7-(2-사이클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일)-3,5-디히드록시헵테-6-노에이트(화학식 15)의 제조
반응기에 순도 99.4%의 3차-부틸2-((4R,6S)-6-((E)-2-(2-사이클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일)바이닐)-2-메톡시-1,3-디옥산-4-일)아세테이트 20g을 넣고 메탄올 140㎖로 용해시켰다. 반응물에 2N 염산 28㎖를 가한 후, 30분 내지 1시간 동안 교반시켰다. 반응이 완결되면, 반응액에 정제수 100㎖와 디클로로메탄 200㎖를 가하여 추출하였다. 수층을 디클로로메탄으로 재추출한 후, 유기층을 모두 합하고 정제수 150㎖, 포화소금물로 연속 세척하였다. 유기층을 황산나트륨(Na2SO4)로 건조시킨 후, 여과하고, 여과액을 감압농축하였다. 농축액을 더 이상의 반응후공정 없이 바로 다음 반응을 진행하였다.
실시예 12 : (E)-7-(2-사이클로프로필-4-(4-플루오로페닐)퀴놀린-3-일)-3,5-디히드록시헵-6-테노익 나트륨염(화학식 1)의 제조
상기 실시예 11에서 수득된 농축액 화합물을 실온에서 메탄올 140㎖로 용해시켰다. 수산화나트륨 2.3g(0.057몰)을 정제수 20㎖에 용해시킨 용액을 서서히 가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반시켜 반응을 완결시켰다. 더 이상의 정제과정 없이 다음 반응을 진행하였다.
실시예 13 : 피타바스타틴 헤미칼슘의 제조
염화칼슘(CaCl2) 4.2g(0.037몰)을 정제수 10㎖에 용해시킨 용액을 0℃로 냉각된 상기 실시예 12의 반응물에 서서히 가하였다. 30분간 교반한 후, 불용물을 여과하여 제거한 후, 여과액을 실온으로 승온시켜 8시간 동안 교반하였다.
반응물을 0℃로 냉각시킨 후, 정제수 280㎖을 서서히 가하여 결정을 석출시켰다.
결정을 여과한 후, 진공건조시켜 백색고체로서 피타바스타틴 헤미칼슘을 12.3g 수득하였다.
양성자 핵자기공명분광분석(1H NMR(DMSO-d6)) 데이터 : δ 11.2(s, 1H), δ 7.65(t, 1H), δ 7.43(t, 1H), δ 7.3~7.2(m, 5H), δ 6.64(d, 1H), δ 6.25(dd, 1H), δ 3.91(m, 2H), δ 3.56(m, 1H), δ 2.5~2.2(m, 2H), δ 1.6~1.5(m, 3H), δ 0.6~0.3(m, 4H).
실시예 14 : 피타바스타틴 헤미칼슘의 제조
아세트산칼슘(Ca(OAc)2) 5.8g(0.037몰)을 정제수 10㎖에 용해시킨 용액을 0℃로 냉각된 상기 실시예 12의 반응물에 서서히 가하였다. 30분간 교반한 후, 불용물을 여과하여 제거한 후, 여과액을 실온으로 승온시켜 8시간 동안 교반시켰다.
반응물을 0℃로 냉각 후, 정제수 280㎖을 서서히 가하여 결정을 석출시켰다.
결정을 여과한 후, 진공건조시켜 백색고체로서 피타바스타틴 헤미칼슘을 12.7g 수득하였다.
양성자 핵자기공명분광분석(1H NMR(DMSO-d6)) 데이터 : δ 11.2(s, 1H), δ 7.65(t, 1H), δ 7.43(t, 1H), δ 7.3~7.2(m, 5H), δ 6.64(d, 1H), δ 6.25(dd, 1H), δ 3.91(m, 2H), δ 3.56(m, 1H), δ 2.5~2.2(m, 2H), δ 1.6~1.5(m, 3H), δ 0.6~0.3(m, 4H).
이상에서 설명한 바와 같이 본 발명은 피타바스타틴 헤미칼슘(Pitavastatin hemicalcium)의 제조에 있어서 특정 작용기를 도입하기 위하여 불필요한 제조과정이 없을 뿐 더러 본 발명은 7단계 모든 과정이 비교적 온화한 반응조건 하에서 짧은 반응시간으로 피타바스타틴을 높은 수율로 수득할 수 있어, 산업적으로 유효하한 신규한 피타바스타틴을 제조하는 데 이용될 수 있다.
이상에서 본 발명은 기재된 구체예에 대해서만 상세히 설명되었지만 본 발명의 기술사상 범위 내에서 다양한 변형 및 수정이 가능함은 당업자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속함은 당연한 것이다.

Claims (12)

  1. 피타바스타틴 헤미칼슘의 제조에 있어서,
    i) 하기 반응식 4의 화학식(8)로 표시되는 화합물을 산촉매하에서 CH(OR)3로 표시되는 화합물과 보호화 반응시켜 하기 반응식 4의 화학식(9)로 표시되는 화합물을 제조하는 제 1 단계;
    [반응식 4]
    Figure 112011081105191-pat00017

    상기 반응식 4에서 R은 수소, C1~C6의 알킬기, C6~C12의 치환 또는 비치환된 아릴기임,
    ii) 하기 반응식 5의 화학식(9)로 표시되는 화합물을 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실(TEMPO), 브롬화칼륨(KBr) 또는 브롬화리튬(LiBr)의 존재 하에서 산화제로서 이산화망간(MnO2), 과산화수소(H2O2), 퍼아세트산(CH3CO3H), 소듐하이포클로리트(NaOCl) 또는 이들 중 2이상의 혼합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 산화제로 산화반응시켜 하기 반응식 5의 화학식(10)으로 표시되는 화합물을 제조하는 제 2 단계;
    [반응식 5]
    Figure 112011081105191-pat00018

    상기 반응식 5에서 R은 수소, C1~C6의 알킬기, C6~C12의 치환 또는 비치환된 아릴기임,
    iii) 하기 반응식 6의 화학식(11)로 표시되는 화합물을 할로겐화제로서 브롬(Br2), 브롬화인(PBr3), 염소(Cl2), 염화인(PCl5)들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 할로겐화제를 이용하여 하기 반응식 6의 화학식(12)로 표시되는 화합물을 제조하는 제 3 단계;
    [반응식 6]
    Figure 112011081105191-pat00019

    상기 반응식 6에서, X는 할로겐원자임,
    iv) 하기 반응식 7의 화학식(12)로 표시되는 화합물을 하기 반응식 7의 화학식(13)으로 표시되는 화합물로 제조하는 제 4 단계;
    [반응식 7]
    Figure 112011081105191-pat00020

    상기 반응식 7에서, R1은 수소, C1~C6의 알킬기, C6~C12의 치환 또는 비치환된 아릴기이고, X는 할로겐원자임,
    v) 하기 반응식 8의 화학식(13)으로 표시되는 화합물과 하기 반응식 8의 화학식(10)으로 표시되는 화합물을 커플링 반응시켜 하기 반응식 8의 화학식(14)로 표시되는 화합물을 제조하는 제 5 단계;
    [반응식 8]
    Figure 112011081105191-pat00021

    상기 반응식 8에서 R 및 R1은 수소, C1~C6의 알킬기, C6~C12의 치환 또는 비치환된 아릴기이고, X는 할로겐원자임,
    vi) 하기 반응식 9의 화학식(14)로 표시되는 화합물을 수용액 상에서 황산, 염산, 초산 또는 메탄술폰산을 정제수 또는 유기용매로 희석시킨 희석산으로 탈보호화 반응시켜 하기 반응식 9의 화학식(15)로 표시되는 화합물을 제조하는 제 6 단계;
    [반응식 9]
    Figure 112011081105191-pat00022

    상기 반응식 9에서, R 및 R1은 수소, C1~C6의 알킬기, C6~C12의 치환 또는 비치환된 아릴기임,
    vii) 하기 반응식 10의 화학식(15)로 표시되는 화합물을 가수분해화제로서 수산화나트륨, 수산화칼륨, 포타슘3차-부톡사이드, 수산화리튬 또는 이들 중 2이상의 혼합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 가수분해화제를 이용하는 가수분해 반응 후, 칼슘화제로서 염화칼슘 또는 아세트산칼슘을 사용하는 연속반응으로 하기 반응식 10의 화학식(1)인 피타바스타틴 헤미칼슘을 제조하는 제 7 단계;
    [반응식 10]
    Figure 112011081105191-pat00023

    를 포함하여 이루어짐을 특징으로 하는 피타바스타틴 헤미칼슘의 제조방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 보호화 반응은 테트라히드로퓨란(THF), 디메틸에테르, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 벤젠, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 아세톤 또는 이들 중 2이상의 혼합물로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 용매를 사용하는 조건에서 수행하는 것을 특징으로 하는 피타바스타틴 헤미칼슘의 제조방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 보호화 반응은 황산, 염산, 아세트산, 메탄설폰산, 파라-톨루엔설폰산 또는 이들 중 2이상의 혼합물로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 산촉매를 사용하는 조건에서 수행하는 것을 특징으로 하는 피타바스타틴 헤미칼슘의 제조방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 산화반응은 디클로로메탄 용매 하에서 촉매제로 KBr, LiBr과 TEMPO 혼합촉매제를 사용하는 조건에서 수행하는 것을 특징으로 하는 피타바스타틴 헤미칼슘의 제조방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 커플링반응은 테트라히드로퓨란(THF), 디메틸에테르, 디메틸포름아미드(DMF),디메틸설폭사이드(DMSO), 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 아세톤 또는 이들 중 2이상의 혼합물로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는 용매와 NaHCO3, NaH, K2CO3 들로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 염기를 사용하는 조건에서 수행되는 것을 특징으로 하는 피타바스타틴 헤미칼슘의 제조방법.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 탈보호화반응은 용매로서 메탄올, 아세톤, 아세토니트릴, DMSO, DMF, THF 또는 이들 중 2이상의 혼합물로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는 용매 및 탈보호화제로서 황산, 염산, 아세트산, 메탄설폰산, 파라-톨루엔설폰산 또는 이들 중 2이상의 혼합물로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는 희석산을 사용하는 조건에서 수행되는 것을 특징으로 하는 피타바스타틴 헤미칼슘의 제조방법.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 가수분해 반응 후, 피타바스타틴 헤미칼슘을 연속반응으로 수행하는 것을 특징으로 하는 피타바스타틴 헤미칼슘의 제조방법.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 칼슘화제로 염화칼슘 또는 아세트산칼슘을 이용한 연속반응으로 수행하는 것을 특징으로 하는 피타바스타틴 헤미칼슘의 제조방법.
  9. 하기 화학식 9로 표시되는 화합물:
    [화학식 9]
    Figure 112011081105191-pat00024

    상기 화학식 9에서 R은 수소, C1~C6의 알킬기, C6~C12의 치환 또는 비치환된 아릴기임.
  10. 하기 화학식 10으로 표시되는 화합물:
    [화학식 10]
    Figure 112011081105191-pat00025

    상기 화학식 10에서 R은 수소, C1~C6의 알킬기, C6~C12의 치환 또는 비치환된 아릴기임.
  11. 하기 화학식 14로 표시되는 화합물:
    [화학식 14]
    Figure 112011081105191-pat00026

    상기 화학식 14에서 R은 수소, C1~C6의 알킬기, C6~C12의 치환 또는 비치환된 아릴기임.
  12. 삭제
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