CN100490894C - 用于与其它药物一起联合治疗结核的免疫治疗剂 - Google Patents
用于与其它药物一起联合治疗结核的免疫治疗剂 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及基于来自结核分枝杆菌的强毒株的细胞壁碎片的免疫治疗剂、获得所述活性剂的方法、含有它们的药物制剂及其在制备用于与其它药物一起联合治疗结核的药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及用于制备与其它药物一起联合治疗结核的有用的免疫治疗剂的方法。该方法基于结核分枝杆菌-复合强毒株的细胞壁碎片并且基于使用上述方法获得的免疫治疗剂。
背景技术
结核是由结核分枝杆菌-复合(MTB-C)杆菌导致的慢性传染性疾病，这种复合杆菌目前包括下列种类：结核分枝杆菌、牛分枝杆菌、田鼠分枝杆菌和非洲分枝杆菌。
根据世界卫生组织(WHO)的报导，每年有8,000,000个新结核病例并且大约有3,000,000人死亡。据认为全世界有2,000,000,000人受感染。
用作抗结核的预防性治疗的最新疫苗基于来自所谓BCG菌株(卡介苗)的细菌，即各种牛分枝杆菌。
一方面，按照WO-A-03018053所述，这是目前可用于诱导对结核的免疫保护的最佳疫苗。然而，该疫苗在人体内的安全性和有效性在某些国家中仍然存在争论，因为它无法完全防止成年人得肺结核。
另一方面，WO-A-03004520中描述了作为一个已知的如下事实：在受感染的人，包括那些已经发病和尚未发病的人中抗结核的最有效疗法在于将几种药物，包括异烟肼给予几个月的时间。
延长治疗可能在治疗尚未完成时诱发耐受这些药物的微生物产生，并且上述药物还仅在杆菌存在活动代谢时(即当它正在生长时)，而不是在它存在非活动代谢时起作用。这种情况是显著不利的，因为在结核感染的过程中，杆菌在活动和非活动代谢期中共存。
如专利US4724144中所述，一种解决这些问题的可能性在于将基于死亡的牝牛分枝杆菌细胞的免疫治疗剂用作与给予的其它药物，诸如利福平和异烟肼一起治疗结核的佐剂。
然而，专利US6001361中描述了这样的佐剂尚未用于抗结核的人的大规模接种并且几乎没有有关其有效性的信息。
因此，需要作为这些药物的辅佐剂起作用治疗结核的免疫治疗剂，并且该活性剂必须不会诱发耐药微生物的产生且还必须对非活动期中的杆菌产生免疫反应。
发明内容
本发明的作者已经发现了一种制备用于与其它药物一起联合治疗结核的新免疫治疗剂的方法。该免疫治疗剂含有MTB-C强毒株的细胞壁碎片，所述的MTB-C强毒株可以增加联用药物的有效性而产生对未处于活动代谢中的杆菌的有效免疫反应，由此还降低了耐药性的风险。
发明目的
本发明的目的在于提供一种获得含有MTB-C强毒株细胞壁碎片的免疫治疗剂的方法，该免疫治疗剂用于与其它药物一起联合治疗结核。
本发明的目的中还包括使用上述方法获得的免疫治疗剂以及该活性剂在制备用于与其它药物一起联合治疗结核的药物中的应用。
此外，另一个额外的目的在于使用该免疫治疗剂制备的药物化合物。
发明详述
本发明的作者已经发现了一种获得免疫治疗剂的方法，该免疫治疗剂含有来自结核分枝杆菌-复合(MTB-C)强毒株的细胞壁碎片。该方法的特征在于它包括下列步骤：
-将MTB-C强毒株培养3周或3周以上的时间；和
-均化在非离子表面活性化合物中的细胞培养物。
所述的强毒株可以为任意的MTB-C的强毒株，因为结核杆菌极为稳定并且已经描述了在免疫原性化合物中无突变。在该领域中的研究人员最常使用并且视为参比的菌株之一是所谓的H37Rv菌株，例如，它可以自由地获自大不列颠、伦敦的国家典型培养物保藏中心(National Collection of Type Cultures(NCTC)，London，GreatBritain)(寄存号NC007416)。
可以通过在本领域技术人员众所周知的培养基中接种来培养强毒株。所述的培养基可以为：固体培养基，诸如Milddlebrook 7H10或7H11-型琼脂；或液体培养基，诸如Sauton或Proskauer-Beck培养基。
至于本发明，必须将培养进行3周或3周以上的时间，优选3-4周。优选将培养温度维持在34℃-38℃。
如果在固相中进行培养，那么在培养完成后，刮取平板以获得菌落，同时避免取出培养基(琼脂)。尽管如此，但是如果在液相中进行培养，那么使用本领域技术人员公知的常规技术(例如，离心)浓缩和洗涤细胞。
在中性pH下的缓冲介质中对菌株进行均化。在本发明中，重要的是在有非离子表面活性化合物存在下进行均化，所述的非离子表面活性化合物有利于获得细碎的细胞壁颗粒和至少部分乳剂不需要的脂类部分。
借助于这种均化方法，MTB-C细胞破裂并且获得了细胞壁的小碎片。
可以使用超声的超声处理或具有约1mm直径的小珠(例如二氧化硅或二氧化硅-锆的珠)与机械均化器一起进行均化。可以使用诸如Biospec公司的BEADBEATER型这类机械均化器。
例如，缓冲介质由PBS缓冲液(磷酸盐缓冲盐水溶液)制成。
所用的非离子表面活性化合物的类型并不关键，不过，优选选择来自脂环基苯酚乙氧基化物和乙氧基化山梨糖醇酐酯类之一。较好的是非离子表面活性化合物选自辛基苯酚乙氧基化物化合物。最优选使用含有7-8mol环氧乙烷的辛基苯酚乙氧基化物；例如，可以在市场上以名称TRITONX-114找到它们。均化过程中非离子表面活性化合物的浓度在均化总重量的1-5％的范围
含有所需细胞壁碎片的均化物质团需要进行常规处理以便从非碎片化的细胞和增溶的化合物中分离这些碎片。
例如，在通过滗析分离二氧化硅或二氧化硅-锆(如果使用)后，以比5,000rpm缓慢的速度适度离心均化的产物以便除去作为沉积物的非碎片化的细胞。
然后以较高速度(例如高于15,000rpm)离心所得上清液以除去集中在上清液中的增溶的成分，而细胞壁碎片集中在沉积物中。使用本领域技术人员公知的常规技术，诸如在PBS缓冲液中洗涤并离心，可以将该方法重复几次，直到获得完全澄清的上清液；然后将其弃去。
将获得的含有细胞壁碎片的沉积物分散在PBS缓冲液中并经历化学(例如，用甲醛溶液处理)或物理(例如，在高压灭菌器中处理或巴氏灭菌)方法以确保碎片化和纯化后可能存活的MTB-C细胞完全失活。
最终将细胞壁碎片在PBS缓冲液中的分散液分配到小瓶中并且在-15℃至-25℃的温度和0.1-0.5毫巴的真空下冻干。
由此获得了含有形成本发明免疫治疗剂的MTB-C细胞碎片的小瓶并且将它们保存在-70℃下。
可以由本发明的免疫治疗剂制备几种药物化合物且这也是本发明的目的之一；可以将它们配制成水包水型乳剂(O/W)或脂质体。优选脂质体型药物组合物。
可以使用本领域技术人员众所周知的常规技术形成脂质体。例如，可以通过下列步骤获得脂质体：在含水介质中混合冻干的细胞壁碎片与辅助脂类而形成脂质体，并且使用标准方法，诸如使用高速振荡器均化该混合物。
形成脂质体的辅助脂类为本领域技术人员广泛公知的。一般来说，它们包括带有净中性和/或负电荷的磷脂类和固醇类。
例如，所用的磷脂类可以为：磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸和磷脂酰肌醇。
脂质体中最丰富的成分一般为可以合成或从天然来源分离的磷脂酰胆碱。常用的市售产品为大豆卵磷脂。
在制备脂质体中使用的固醇类可以为胆固醇和胆汁盐等。
优选使用大豆卵磷脂与胆酸钠的混合物形成脂质体。
脂质体可以任选地含有改善其稳定的起脂类抗氧化剂作用的添加剂，诸如维生素E。
获得的脂质体的大小可以改变，并且99.9％小于1微米。
脂质体可以冻干而获得免疫治疗剂，冻干的脂质体形式的免疫治疗剂是本发明的目的。
本发明的目的还包括所述的免疫治疗剂在制备用于与其它药物一起联合治疗结核的药物中的应用。
优选通过肠胃外途径给予作为本发明目的的免疫治疗剂，但并不排除其它给药途径。
在已知的抗结核药物中，优选用于与本发明的治疗剂一起进行联合治疗的是异烟肼和利福平。
用于联合治疗核病的本发明的免疫治疗剂与抗结核药物的联用可以同时或依次进行，例如通过同时给予所述药物与所述免疫治疗剂，或通过预先给予所述药物，随后给予所述的免疫治疗剂。
令人意外的是，已经发现通过本发明的免疫治疗剂与治疗结核的药物联合给药联合治疗结核增加了这些药物的功效，因为它产生了对杆菌的免疫反应，而这种免疫反应在非活动代谢期中不发生，由此还降低了产生耐药性的风险。
具体实施方式
下列实施例为本领域技术人员提供了本发明中具体实施方案的详细描述。
实施例1-获得免疫治疗剂
给约80-100个Milddlebrook 7H11-型琼脂平板接种大不列颠、伦敦的国家典型培养物保藏中心提供的H37Rv培养物(寄存号NC007416)。每个平板中接种的菌落形成单位的浓度为105-106UFC。将平板在34℃-38℃的温度下温育21天(3周)。
在温育后，使用刮铲从琼脂平板中刮取菌落并且要谨慎以便不要取出培养基。获得15-18g的粗提取物。
将粗提取物分散在约20mL含有4％重量的TRITON-114的PBS缓冲液中。加入35mL具有1mm直径的二氧化硅-锆珠，且然后使用Biospec制造的BEADBEATER均化器进行机械均化。
持续进行该均化法，直到在采用Ziehl-Neelsen技术染色，在100视野以1000放大倍数观察后检测到5个以下完整的杆菌。
通过滗析从二氧化硅-锆珠中分离由均化得到的产物。将它们在含有4％重量的TRITON-114的PBS-缓冲溶液中洗涤并且从不同洗涤物中收集含有产物的液体，由此获得约80-100mL的总体积。
在4℃下的冷冻离心机中以3,000rpm将由均化得到的产物与来自洗涤的液体一起离心30分钟，以便从沉积物中除去未碎片化的细胞。
保留上清液。
然后，在4℃下以15,100rpm(相当于27,000g)离心上清液，由此获得含有细胞壁碎片的发白的沉积物。
保留沉积物并且除去淡黄色上清液。
首先在PBS缓冲液(3×3mL)中洗涤沉积物且然后将其再分散于3mL缓冲溶液中，使用PBS缓冲液使体积达到20mL且然后在4℃下以15,100rpm再次离心60分钟。
弃去获得的上清液。
重复洗涤和离心且获得的上清液完全澄清并将其弃去。
在PBS缓冲液(3×3mL)中洗涤含有细胞壁碎片的沉积物并且将其再分散于12mL PBS缓冲液中。
在离心和洗涤后，将由细胞壁碎片在PBS缓冲液中的分散液得到的全部体积收集在容器中并通过在65℃下处理1小时进行巴氏灭菌。
然后在冰浴中将该混合物快速冷却并以1mL/冷冻管的速率将细胞壁碎片分散液分配到冷冻管中。
在-70℃下冷冻含有分散的细胞壁碎片的冷冻管并且在-15℃至-22℃的温度和0.180-0.400毫巴的真空下冻干。
获得了1-1.5g的免疫治疗剂
实施例2-获得免疫治疗剂的脂质体
在烧杯中称重740-770mg实施例1中获得的产品。然后加入20mL制药级大豆卵磷脂在乙醇中的分散液(在1升无水乙醇中有1kg卵磷脂)和7mL制药级胆酸钠在水中的溶液(在1升双蒸水中有200g胆酸钠)。
使用0.997N的HCl溶液将pH调节至7.7-8的值。
通过使用高速振荡器均化制备脂质体。
将按照这种方式获得的脂质体分散液在双蒸水中稀释至10％；使用0.997N的HCl溶液将pH调节至7.1-7.3的值。
将脂质体分散液分配到冷冻管中(0.5mL/管)并且冷冻在-80℃下。
接下来，将它们冻干并且获得了脂质体形式的免疫治疗剂(本发明的目的)。
实施例3-免疫治疗剂作为佐剂在药物治疗中的有效性
在感染模型中，使用6-8周龄的并且不含特定病原体的雌性BALB/c、129/Sv、C57BL/6和DBA/2小鼠。
在Proskauer-Beck培养基中培养结核分枝杆菌的强毒株，直到达到中对数期，并且在使用之前以1mL的等分部分保存在-70℃下。
在可在肺中提供10-50个存活杆菌的近似接种物的Middelbrook气溶胶接种设备中给小鼠接种。
通过在Milddlbrook 7H11-型琼脂中温育连续稀释的均化的左肺和脾测定杆菌的浓度，即，存活杆菌的数量。在有1mL PBS缓冲液存在下均化左肺和脾样品。
I)使用一个剂量的脂质体化的免疫治疗剂并同时使用异烟肼的治疗
将感染的BALB/c型小鼠分成三组
-仅以25mg/kg/天剂量的异烟肼治疗5天/周，持续6周(对照组)；或
-以25mg/kg/天剂量的异烟肼与180μg鼻内剂量的为本发明目的的脂质体化的免疫治疗剂治疗5天/周，持续6周；或
-以25mg/kg/天剂量的异烟肼与180μg腹膜内剂量的为本发明目的的脂质体化的免疫治疗剂治疗5天/周，持续6周。
在第9周时开始使用抗生素异烟肼治疗并且持续至第15周。
在第13周时给予为本发明目的的脂质体化的免疫治疗剂的剂量。
在第15周时，处死动物并且测定左肺和脾中的杆菌浓度。
按照部分C引言中所述的方法建立的杆菌浓度在接种动物的肺中明显较低，而在脾中的结果与对照组相比没有统计学差异。
表示为UFC/mL的结果如表1中所示：
表1
可以看出用作为本发明目的的脂质体化的免疫治疗剂经鼻内和经腹膜内给药，同时使用异烟肼治疗的动物在肺中显示出的杆菌数量明显低于使用单独抗生素异烟肼治疗的小鼠。
考虑到建立的杆菌数量包括所有的杆菌，即处于活动期的杆菌和处于非活动期的杆菌，使用脂质体化的免疫治疗剂治疗由此将使用抗生素治疗的时间减少，因为它显著减少了可以随进入活动期的时间而改变的杆菌数量。
II)在使用利福平和异烟肼治疗后使用三个剂量的脂质体化的免疫治疗剂的治疗
将感染的129/Sv-型小鼠分成两组
-以25mg/kg/天剂量的异烟肼治疗5天/周，持续4周；和以10mg/kg/天剂量的利福平治疗5天/周，持续4周(对照组)；和
-在使用利福平和异烟肼治疗后还以3个180μg剂量的为本发明目的的脂质体化的免疫治疗剂经皮下给药治疗。
在第9周时开始使用抗生素异烟肼治疗并且持续4周。在第13周时开始使用利福平治疗并且在第17周时结束。
在第17、19和21周时，给予三个剂量的为本发明目的的脂质体化的免疫治疗剂。
在第22周时，处死动物并且建立左肺和脾中的杆菌浓度。
杆菌浓度在接种动物的肺中显著低于对照组，而发现在脾中对照组小鼠与还使用脂质体化的免疫治疗剂治疗的那些动物之间无显著性差异。
表示为log10UFC/mL的结果如表2中所示：
表2
可以看出用作为本发明目的的脂质体化的免疫治疗剂经皮下给药治疗并且在使用抗生素异烟肼和利福平治疗后的小鼠在肺中显示出的杆菌数量明显低于使用单独抗生素治疗的小鼠。
在这种情况中可以使用部分I)中的相同结论。
III)使用三个剂量的脂质体化的免疫治疗剂并同时使用异烟肼的治疗
将感染的C57BL/6型小鼠分成两组
以单独的25mg/kg/天剂量的异烟肼治疗5天/周，持续8周(对照组)；和
还以3个180μg剂量的为本发明目的的脂质体化的免疫治疗剂经鼻内给药治疗。
在第9周时，开始使用抗生素异烟肼治疗并且持续至第17周。
在第13、15和17周时，给予脂质体化的免疫治疗剂的剂量。
在第15和28周时，处死小鼠并且建立左肺和脾中的杆菌浓度。
在给予1或3个剂量(分别相当于第15和28周)后的接种动物肺中的杆菌浓度显著低于对照组。
在1个剂量的免疫治疗剂(第15周)后和3个剂量(第28周)后对肺获得的以log10UFC/mL表示的结果如表3中所示：
表3
可以看出仅用1个剂量的脂质体化的免疫治疗剂经鼻内途径给药，同时用抗生素异烟肼治疗的小鼠在肺中显示出的杆菌数量明显低于使用单独抗生素治疗的小鼠。
在这种情况中可以使用部分I)中的相同结论。
就脾而言，在给予3个剂量(相当于第28周)后的接种动物中的杆菌浓度显著低于对照组。
对脾获得的以log10UFC/mL表示的结果如表4中所示：
表4
可以看出用3个剂量的作为本发明目的的脂质体化的免疫治疗剂经鼻内途径给药，同时用抗生素异烟肼治疗的小鼠在肺中显示出的杆菌数量明显低于使用单独抗生素治疗的小鼠。
在这种情况中可以使用部分I)中的相同结论。
IV)用于研究抗生素、脂质体化的免疫治疗剂的作用和两者之间相互作用的对比试验
已经在表5中所示的条件下，使用DBA/2小鼠按照22阶乘设计进行了几次试验：
表5
| 试验 | 抗生素 | 脂质体化的免疫治疗剂 |
| 1 | 无 | 无 |
| 2 | 有 | 无 |
| 3 | 无 | 有 |
| 4 | 有 | 有 |
在试验1中，对感染的小鼠不进行任何治疗。
在试验2中，在感染后第9周开始，感染的小鼠接受25mg/kg/天剂量、5天/周、持续4周的单独的抗生素异烟肼和10mg/kg/天剂量、5天/周、持续4周的利福平。
在试验3中，在感染后第9、11和15周时，用3个180μg剂量的单独的脂质体化的免疫治疗剂经皮下给药治疗感染的小鼠。
在试验4中，在第9周时开始使用抗生素异烟肼治疗并且给药4周。在第13周时，开始使用利福平治疗并且在第17周时结束。在第17、19和21周时，给予3个剂量的作为本发明目的的脂质体化的免疫治疗剂
在第22周时，处死所有动物并且建立左肺中的杆菌浓度。将对肺获得的结果表示为log10UFC/mL并且如表6中所示：
表6
可以看出用抗生素异烟肼和利福平与作为本发明目的的脂质体化的免疫治疗剂的联合治疗导致杆菌数量的减少明显地高于单独使用任意其它两种成分(抗生素和脂质体化的免疫治疗剂)发现的杆菌数量的减少。
考虑到建立的杆菌数量包括所有的杆菌，即处于活动期的杆菌和处于非活动期的杆菌，使用脂质体化的免疫治疗剂与其它药物联合治疗由此将使用那些药物治疗的时间减少，因为它显著减少了可以随进入活动期的时间而改变的杆菌数量。
Claims (11)
1.获得含有来自结核分枝杆菌-复合强毒株的细胞壁碎片的免疫治疗剂的方法，该方法的特征在于其包括下列步骤：
-将结核分枝杆菌-复合强毒株培养3周以上的时间，且然后；
-在有非离子表面活性剂存在下均化细胞培养物，所述表面活性剂选自烷基苯酚乙氧基化物和乙氧基化山梨糖醇酐酯。
2.权利要求1的方法，其特征在于培养期为3-4周。
3.权利要求2的方法，其特征在于非离子表面活性剂选自辛基苯酚乙氧基化物。
4.权利要求3的方法，其特征在于非离子表面活性剂选自含有7-8mol环氧乙烷的辛基苯酚乙氧基化物。
5.权利要求1-4任一项的方法，其特征在于在具有中性pH的缓冲介质中进行均化。
6.权利要求1-4任一项的方法，其特征在于它进一步包括下列步骤：
-通过离心分离非碎片的细胞和增溶的化合物；
-通过化学和物理方式处理含有细胞壁碎片的部分以便使所有可能余留的强毒株细胞失活；和
-通过冻干使获得的免疫治疗剂脱水。
7.通过权利要求1-6中任一项的方法获得的免疫治疗剂。
8.含有权利要求7所述免疫治疗剂的药物组合物。
9.权利要求8的药物组合物，包含脂质体形式的免疫治疗剂。
10.权利要求7的免疫治疗剂在制备用于与其它药物一起联合治疗结核的药物中的应用。
11.权利要求10的应用，其特征在于所述的药物为异烟肼和/或利福平。
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