CN100446773C - 复方痤疮微乳膏及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种复方痤疮微乳膏，配方包括如下组分，(A)硬脂酸8%-10%，十六醇2%-4%，单硬脂酸甘油酯2%-3%，液体石蜡2-8%；(B)三乙醇胺3%-5%，甘油、丙二醇、1，3-丁二醇中的至少一种2%-6%，10%尼泊金乙酯乙醇溶液1%；(C)正丙醇、正丁醇、正戊醇中的至少一种8%-12%；(D)药物：阿奇霉素0.25%-0.75%、螺内酯0.2%-0.4%、维A酸0.025%-0.05%；余量为纯化水。本发明将治疗痤疮有协同互补作用的三个药物——阿奇霉素、螺内酯、维A酸进行组方，构成立体治疗体系供局部外用治疗痤疮，提供的微乳膏克服了分散相质点粒径较大、稳定性差、对药物保护作用不够、皮肤穿透率低的缺陷。

Description

复方痤疮微乳膏及制备方法

技术领域

本发明涉及药品，具体地说涉及治疗痤疮的药品以及制备方法。

背景技术

痤疮形成主要有以下四个方面原因：

(1)毛囊皮脂腺分泌过度，导致皮质的大量形成；

(2)皮脂腺分泌导管细胞角化过度；

(3)皮脂腺分泌导管中痤疮丙酸杆菌的入侵及大量繁殖；

(4)患者本身的炎症反应。

痤疮形成后，根据皮损的情况大致分为三级：轻度、中度和重度痤疮。

目前治疗痤疮的复方制剂大都是从病因的二、三个方面入手，选用一、二类药理作用不同且对治疗痤疮有协同互补作用的药物进行组方。显效率高，治愈率不高。

传统乳膏剂是由水相、油相和乳化剂三种组分组成。乳膏的分散相质点粒径较大，一般大于500nm，且分布不均匀，是热力学不稳定体系；颗粒表面的双电子层比较弱，颗粒间易相互作用而凝集，离心或长期放置易分层；水包油(O/W)型乳膏只能与水混溶，不能与油混溶，透过皮肤比较困难，常需依赖于基质中加入促渗剂来提高药物的透皮吸收能力。

目前微乳这一油水混合***则是一种外观为半透明至透明的微乳状液体，是由水相、油相、乳化剂和助乳化剂四种组分组成。分散相粒径小而均匀，一般在1-100nm之间。该剂型在口服、注射、滴眼剂等液体药剂方面得到广泛应用。但微乳是流动性液体，不适合在皮肤局部应用。

如何解决药物和剂型所存在的问题，则是本发明所面临的设计课题。

发明内容

本发明提供了一种复方痤疮微乳膏及制备方法，它可以解决现有技术存在的治愈率不高，微乳膏未能成为治疗痤疮的剂型等问题。

为了达到解决上述技术问题的目的，本发明的技术方案是，一种复方痤疮微乳膏，其特征在于配方包括如下组分，

(A)硬脂酸8％-10％，十六醇2％-4％，单硬脂酸甘油酯2％-3％，液体石蜡2-8％；

(B)三乙醇胺3％-5％，甘油、丙二醇、1，3-丁二醇中的至少一种2％-6％，10％尼泊金乙酯乙醇溶液1％；

(C)正丙醇、正丁醇、正戊醇中的至少一种8％-12％；

(D)药物：阿奇霉素0.25％-0.75％、螺内酯0.2％-0.4％、维A酸0.025％-0.05％；

余量为纯化水。

一种制备复方痤疮微乳膏的方法，按如下步骤进行：

配方包括如下组分，

方法按如下步骤进行，

①.取(A)、(B)组分分别加热至70-80℃水浴保温；

②.取(D)组分使溶解在(C)组分中，可一起溶解，也可分开溶解；

③.在高剪切乳化机以2000-6000r.min^-1的转速搅拌下，将(A)组分加入到(B)组分中；

④.搅拌3-10分钟，乳化完全后撤离保温水浴，自然冷却；

⑤.待膏体温度降至60℃-50℃时将(C)相组分加入，可一次性加入或分次加入；

⑥.以2000-6000r.min^-1转速剪切匀质10-30分钟后即形成微乳，继续以中低速度搅拌，使乳体均匀、脱气，温度降至42℃-35℃停止搅拌，自然冷却至室温即可。

本发明是从病因的四个方面考虑，首先用抗菌药物抑制痤疮杆菌的生长繁殖，阻止炎性介质的产生；其次对抗雄性激素的作用，抑制皮脂腺的过度分泌；然后修复皮损、角化栓塞病况。达到全方位治疗，取得根除病患的目的。

本发明目的是将三类药理作用、分子结构、化学性质完全不同但在治疗痤疮方面有协同互补作用的三个药物——阿奇霉素、螺内酯、维A酸进行组方，构成一个立体治疗体系供局部外用治疗痤疮。

本发明提供这三个药物的载体-一种适用于皮肤局部外用的微乳膏及其制备工艺。该微乳膏克服了传统乳膏剂分散相质点粒径较大、稳定性差、对药物保护作用不够、皮肤穿透率低的缺陷。

本发明制备的微乳膏，质点呈球状，粒径在10-50nm之间，表明药物是以纳米级分散。离心4000r.min^-1×30min不分层；在-20℃和+60℃条件下放置7天基质不变性，其稳定性好。

本发明制备的微乳膏，因基质的组成成分与皮质分泌物相近，产品又能与成倍于自身体积的水或油均匀混溶。可以说基质携带药物很容易渗透到毛囊、皮脂腺、淋巴液、毛细血管及皮下脂肪组织中，并与其油脂分泌物和组织液相混溶，释放药物发挥治疗作用。也可以说是赋予了药物的靶向性。

硬脂酸在热融条件下与三乙醇胺反应生成一价皂，而未皂化的硬脂酸则与十六醇、单硬脂酸甘油酯和液体石蜡共同构成油相区。新生成的一价皂其疏水端为长链硬脂酸插在油相区域，极性端在水相区，一价皂所构成的界面膜连接着油-水两相。(C)相加入后，由于(C)相中醇分子既与油相中的成分有类似之处，也与水相中的成分有类似结构，醇分子与油-水两相间相互作用的倾向差别不大，因而可以穿梭于油-水两相之间，增加界面膜的流动性，形成易于弯曲的混合界面膜，并且醇分子与水分子间可产生氢键导致油-水间的界面张力显著下降，在高剪切匀质乳化机的搅拌下，(C)相醇能充分与油、水两相接触而快速形成微乳，同时将药物高度分散入油相区或水相区(由药物分子的性质和结构而定)，自然冷却后即成微乳膏。

复方痤疮微乳膏的特点。

复方痤疮微乳膏在50℃水浴加热即可变成透明液体，冷却后又恢复成膏状；4000r.min^-1×60min离心不分层；能与自身体积数倍量的水或油均匀混溶；在-20℃和+60℃条件下放置7天膏体基质不变性，是热力学稳定体系；用透射电镜观察，分散相质点呈球状，分布均匀，粒径在10～50nm之间，与毛囊大小相近；因所用基质成分与皮脂分泌物相近并相溶，故而微乳膏能直接穿透毛囊进入皮肤，并分布到作用部位，而无需促渗剂加入。微乳膏对药物具有保护作用，维A酸在微乳膏中对日光照射敏感性下降，不易产生异构化，稳定性大大增加。每天只需少许药膏涂抹患处一次，用药时间自定，药膏不会因光照而对皮肤产生刺激作用。轻者一周之内治愈，重度患者六周左右治愈。

病例举例：

病例1，姓名：肖婷，26岁，女，患病11年，丘疹型中度，用药6周治愈。

病例2，姓名：许某某29岁，男，患病5年，囊肿型中度，用药8周治愈。

病例3，姓名：王玲玲30岁，女，患病8年，囊肿型重度，用药7周治愈。

病例4，姓名：扬帆24岁，男，患病3年，囊肿型重度，用药7周治愈。

病例5，姓名：赵晓莉，48岁，女，患病5年，丘疹型中轻度，用药3周治愈。

病例7，姓名：李伟35岁，女，患病5年，单个脓胞粉刺，用药2周治愈。

病例8，姓名：顾硕影18岁，女，患病1年，丘疹型轻度，用药5周治愈。

病例9，姓名：司玮18岁，女，患病1年，丘疹型中度，用药5周治愈。

病例10姓名：吕君岩28岁，女，患病3年，白头粉刺轻度，用药2周治愈。

病例11，姓名：张斌21岁，男，患病6年，丘疹型重度，用药3周减轻80％。

病例12，姓名：王诺18岁，男，患病3年，丘疹型中度，用药4周治愈。

病例13，姓名：徐霞28岁，女，患病2年，丘疹型中度，用药4周减轻90％。

病例14，姓名：苏美华23岁，女，患病2年，白头粉刺中度，用药3周治愈。

病例15，姓名：张扬19岁，男，患病1年，丘疹型轻度，用药5周减轻90％。

病例16，姓名：林念红29岁，女，患病2年，白头粉刺轻度，用药3周治愈。

病例17，姓名：陈真21岁，女，患病1个月，丘疹型中度，用药4周减轻90％。

病例18，姓名：李红霞，23岁，女，患病1年，丘疹型中度，用药4周治愈。

病例19，姓名：刘京兰，19岁，女，患病2年，丘疹型中度，用药7周治愈。

病例20，姓名：林军，45岁，女，患病2个月，脓胞型轻度，用药1周治愈。

病例21，姓名：姚丽48岁，女，患病15年，脓胞型轻度，用药2周治愈。

病例22，姓名：宋美华20岁，女，患病1年，白头粉刺轻度，用药4周治愈。

病例23，姓名：谈杰30岁，男，患病3年，囊肿型中度，用药7周治愈。

病例24，姓名：王震声23岁，男，患病5年，囊肿型中度，用药6周减轻90％。

病例25，姓名：李小翎，20岁，女，患病1.5年，单个脓胞轻度，用药2周治愈。

病例26，姓名：陈正芳，20岁，女，患病2年，脓胞型轻度，用药4周减轻90％。

具体实施方式

实施例1，

配方包括如下组分，

(A)硬脂酸8％，十六醇3％，单硬脂酸甘油酯3％，液体石蜡4％；

(B)三乙醇胺3％，甘油、丙二醇、1，3-丁二醇各1％，10％尼泊金乙酯乙醇溶液1％；

(C)正丙醇12％；

(D)药物：阿奇霉素0.25％-0.75％、螺内酯0.2％-0.4％、维A酸0.025％-0.05％；

余量为纯化水。

方法按如下步骤进行，

①.取(A)、(B)组分分别加热至70-80℃水浴保温；

②.取(D)组分使溶解在(C)组分中，可一起溶解，也可分开溶解；

③.在高剪切乳化机以2000-6000r.min^-1的转速搅拌下，将(A)组分加入到(B)组分中；

④.搅拌3-10分钟，乳化完全后撤离保温水浴，自然冷却；

⑤.待膏体温度降至60℃-50℃时将(C)相组分加入，可一次性加入或分次加入；

⑥.以2000-6000r.min^-1转速剪切匀质10-30分钟后即形成微乳，继续以中低速度搅拌，使乳体均匀、脱气，温度降至42℃-35℃停止搅拌，自然冷却至室温即可。

实施例2，

配方包括如下组分，

(A)硬脂酸10％，十六醇2％，单硬脂酸甘油酯2％，液体石蜡6％；

(B)三乙醇胺4％，丙二醇5％，10％尼泊金乙酯乙醇溶液1％；

(C)正丁醇10％；

(D)药物：阿奇霉素0.25％-0.75％、螺内酯0.2％-0.4％、维A酸0.025％-0.05％；

余量为纯化水。

①.取(A)、(B)组分分别加热至70-80℃水浴保温；

②.取(D)组分使溶解在(C)组分中，可一起溶解，也可分开溶解；

③.在高剪切乳化机以2000-6000r.min^-1的转速搅拌下，将(A)组分加入到(B)组分中；

④.搅拌3-10分钟，乳化完全后撤离保温水浴，自然冷却；

⑤.待膏体温度降至60℃-50℃时将(C)相组分加入，可一次性加入或分次加入；

⑥.以2000-6000r.min^-1转速剪切匀质10-30分钟后即形成微乳，继续以中低速度搅拌，使乳体均匀、脱气，温度降至42℃-35℃停止搅拌，自然冷却至室温即可。

实施例3，

配方包括如下组分，

(A)硬脂酸9％，十六醇3％，单硬脂酸甘油酯2.5％，液体石蜡4％；

(B)三乙醇胺4％，1，3-丁二醇、甘油各2％，10％尼泊金乙酯乙醇溶液1％；

(C)正丙醇5％，正丁醇4％；

(D)药物：阿奇霉素0.25％-0.75％、螺内酯0.2％-0.4％、维A酸0.025％-0.05％；

余量为纯化水。

方法按如下步骤进行，

①.取(A)、(B)组分分别加热至70-80℃水浴保温；

②.取(D)组分使溶解在(C)组分中，可一起溶解，也可分开溶解；

③.在高剪切乳化机以2000-6000r.min^-1的转速搅拌下，将(A)组分加入到(B)组分中；

④.搅拌3-10分钟，乳化完全后撤离保温水浴，自然冷却；

⑤.待膏体温度降至60℃-50℃时将(C)相组分加入，可一次性加入或分次加入；

⑥.以2000-6000r.min^-1转速剪切匀质10-30分钟后即形成微乳，继续以中低速度搅拌，使乳体均匀、脱气，温度降至42℃-35℃停止搅拌，自然冷却至室温即可。

实施例4

配方包括如下组分，

(A)硬脂酸8％，十六醇4％，单硬脂酸甘油酯2％，液体石蜡2％；

(B)三乙醇胺3％，丙二醇、甘油各2％，10％尼泊金乙酯乙醇溶液1％；

(C)正丁醇5％和正戊醇3％；

(D)药物：阿奇霉素0.25％-0.75％、螺内酯0.2％-0.4％、维A酸0.025％-0.05％；

余量为纯化水。

①.取(A)、(B)组分分别加热至70-80℃水浴保温；

②.取(D)组分使溶解在(C)组分中，可一起溶解，也可分开溶解；

③.在高剪切乳化机以2000-6000r.min^-1的转速搅拌下，将(A)组分加入到(B)组分中；

④.搅拌3-10分钟，乳化完全后撤离保温水浴，自然冷却；

⑤.待膏体温度降至60℃-50℃时将(C)相组分加入，可一次性加入或分次加入；

⑥.以2000-6000r.min^-1转速剪切匀质10-30分钟后即形成微乳，继续以中低速度搅拌，使乳体均匀、脱气，温度降至42℃-35℃停止搅拌，自然冷却至室温即可。

以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例。但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型，仍属于本发明技术方案的保护范围。

Claims (2)

1.一种复方痤疮微乳膏，其特征在于由以下物质组成，

(A)硬脂酸8％-10％，十六醇2％-4％，单硬脂酸甘油酯2％-3％，液体石蜡2-8％；

(B)三乙醇胺3％-5％，甘油、丙二醇、1，3-丁二醇中的至少一种2％-6％，10％尼泊金乙酯乙醇溶液1％；

(C)正丙醇、正丁醇、正戊醇中的至少一种8％-12％；

(D)药物：阿奇霉素0.25％-0.75％、螺内酯0.2％-0.4％、维A酸0.025％-0.05％

余量为纯化水。

2.一种制备复方痤疮微乳膏的方法，其特征在于按如下步骤进行：

配方包括如下组分，

(A)硬脂酸8％-10％，十六醇2％-4％，单硬脂酸甘油酯2％-3％，液体石蜡2-8％；

(B)三乙醇胺3％-5％，甘油、丙二醇、1，3-丁二醇中的至少一种2％-6％，10％尼泊金乙酯乙醇溶液1％；

(C)正丙醇、正丁醇、正戊醇中的至少一种8％-12％；

(D)药物：阿奇霉素0.25％-0.75％、螺内酯0.2％-0.4％、维A酸0.025％-0.05％；

余量为纯化水；

方法按如下步骤进行，

①.取(A)、(B)组分分别加热至70-80℃水浴保温；

②.取(D)组分使溶解在(C)组分中，一起溶解或者分开溶解；

③在高剪切乳化机以2000-6000r.min^-1的转速搅拌下，将(A)组分加入到(B)组分中；

④.搅拌3-10分钟，乳化完全后撤离保温水浴，自然冷却；

⑤.待膏体温度降至60℃-50℃时将(C)组分相加入，可一次性加入或分次加入；

⑥.以2000-6000r.min^-1转速剪切匀质10-30分钟后即形成微乳，继续以中低速度搅拌，使乳体均匀、脱气，温度降至42℃-35℃停止搅拌，自然冷却至室温即可。