CN101181638A - 女性表面涂敷用避孕剂 - Google Patents

Abstract

女性表面涂敷用避孕剂，是由抗孕激素类药物或孕激素类药物、***类药物等中的一种或一种以上的复合物与渗透促进剂、保湿剂等活性成分及包括油性成分、水性成分、高分子材料、表面活性剂、抑菌剂、抗氧剂、香料等常规原辅料组成，可制成膏剂、乳剂、霜剂、凝胶剂、喷剂以及奶液等的剂型，用于避孕、紧急避孕、哺乳期避孕及生殖健康中。避孕剂采用涂敷在皮肤或粘膜表面的方法来达到目的，从而避免了口服药物的“首过”效应和胃肠道反应，可减少对肝、肾的损害，减少毒副作用，为安全用药、扩大用药者的范围提供了新的制剂、方法和用药途径，同时也使得避孕变的更加简单、方便、易行，更加乐于接受。

Description

女性表面涂敷用避孕剂

所属领域：

本发明属于医药技术领域，涉及一种用于计划生育和生殖健康方面的女性表面涂敷用避孕剂。

背景技术：

随着科学技术的不断发展，避孕节育方法也在不断改进，但仍不能有效地预防意外妊娠的发生，人工流产率居高不下，且有上升的趋势。如今，全世界每天约有90万人受孕，其中二分之一是非计划的，四分之一是完全非自愿的，所以每天约有15万名妇女要接受人工流产，全球每年约有4000万-6000万例人工流产。如今，对于广大育龄妇女来说避孕已是生活中一件非常郁闷的事。女性一生中有30多年的时间需要避孕，所以避孕方式和避孕药物已成为广大妇女们最关注的问题，也是妇女们能否从容健康生活、劳动、工作和参与社会活动的保障。据报道，在我国每年约有600-1000万例非意愿性妊娠，在美国每年也约有350万例非意愿性妊娠，现如今预防意外妊娠的发生，降低人工流产率，保护妇女身心健康可以说是一个世界性问题，无论发达国家还是发展中国家的妇女都期待着具有更加安全、有效、方便、毒副作用小、使用简便，群众易于接受的避孕节育技术和方法研制开发出来。

目前，人们已开发出了诸多的避孕节育技术和方法，其中口服避孕药物和药具避孕仍是当今主要的避孕节育技术和方法。口服避孕药由于具有高效和良好的调控特点，正在被越来越多的育龄妇女使用；但是，口服避孕药的副作用也不可忽视，并有着诸多的禁忌症。皮下埋植剂是人们开发出的一种药物缓释***，它有着良好的避孕效果，并有着长效和可避免口服药物“首过”效应的特点；然而，皮下埋植剂除了使用者无法放、取外，还存在着诸多的不良反应，因而影响了人们对它的选择。生物可降解性皮下埋植避孕剂是目前正在开发的一种新型皮下埋植避孕剂，这种埋植避孕剂具有药物释放完毕后不用取出的优点；但其不良反应仍旧同前，且在埋植后感到副反应较大而想取出时却极为不便。随着释药技术的不断发展，科学家们一直在不断努力开发出更加安全、高效、易于使用的避孕药具，避孕用皮肤贴剂就是其中的一种，然而不久这种用于避孕的皮肤贴剂就受到了加拿大***门和美国FDA的风险警告。

目前，在制药领域除了原有的传统制药技术外，还逐步兴起了如固体分散体技术、脂质体制备技术、乳化技术、微型包囊和微型成球技术等的技术，这些技术大大改善了传统药品在制备和表面涂敷后渗透中存在的不足。

固体分散体技术是指制备制剂时固体药物，特别是难溶性药物的分散技术。其主要有：药物微粉化、制成粉状溶液或溶剂沉积物、制成固体分散体三类，药物纳米技术便是其中之一。

脂质体技术是60年代末应用于制药技术中的，它是将药物包封于类脂双分子层形成的薄膜中间所制成的超微型球状载体制剂。脂质体按结构分为小单室、大单室和多层脂质体3种，脂质体的制备方法有多种，主要有注入法、薄膜分散法、超声波分散法、逆相蒸发法和前体脂质体法等等。脂质体类似细胞结构，与细胞膜亲和力强，它可以包封药物的活性成分，增加被包封成分透过细胞膜的能力，降低其刺激性，提高其生物利用度和药物的透过性和稳定性，并具有长效缓释作用。

乳化技术包括普通乳、复乳、亚微乳和微乳的制备工艺。通常是将两种互不相溶的液体按一定的比例，在表面活性剂存在的条件下采用外力(如人工或机械搅拌或研磨、乳匀机或超声等)制成热力学稳定、各向同性、透明或半透明的体系。乳液具有超低的油水界面张力，不分相，不沉淀，是透明或半透明的热力学稳定体系。乳液类型多样，一般分为油包水(w/0)及水包油(0/w)两种类型。乳液有利于有药物的增溶、缓释、控释，并可提高药物的生物利用度和制剂的稳定性，促进药物的渗透和吸收等。

微型包囊和微型成球技术是近30年来应用于药物的新工艺、新技术。成囊和成球的制备过程通称微型包囊术，简称微囊化，系利用天然的或合成的高分子材料为囊材作为囊膜，将固体药物或液体药物作囊心物包裹而成药库型微小胶囊称微囊，也可使药物溶解和/或分散在高分子材料基质中，形成基质微小球状实体的固体骨架物，称微球。有时微球与微囊没有严格区分，可通称为微粒。微粒可改善活性成分的渗透和吸收，具有缓释长效性、并可提高活性成分的稳定性。微粒的制备方法主要有物理化学法、化学法和物理机械法等。

然而直至目前，尚未见女性表面涂敷用避孕剂报道。

发明内容：

本发明的目的是提供一种新型的女性表面涂敷用避孕剂，通过将表面涂敷用避孕剂涂敷在皮肤或粘膜表面的方法来达到目的。采用表面涂敷给药，药物通过皮肤或粘膜渗透进入局部或全身血液循环，这样即避免了口服药物的“首过”效应和胃肠道反应，可减少对肝、肾的损害，减少毒副作用，为安全用药、扩大用药者的范围提供新的制剂、方法和用药途径，同时也使得避孕变的更加简单、方便、易行，群众更加乐于接受。

本发明女性表面涂敷用避孕剂是由药物、其他活性成分及常规原辅料等组成，可经过溶解、加热、搅拌、冷却等得膏剂、乳剂、霜剂、凝胶剂、喷剂以及奶液等。避孕剂可用于计划生育中：如避孕、紧急避孕、哺乳期避孕、终止(早、中、晚期)妊娠，和生殖健康中：如子宫肌瘤、异常子宫出血、子宫内膜异位症、子宫内膜癌、子***、卵巢癌、乳腺癌、更年期症状等的治疗方面。

本发明女性表面涂敷用避孕剂中的药物主要为：抗孕激素类药物或孕激素类药物、***类药物等中的一种或一种以上的复合物，或上述药物的固体分散体、脂质体、微乳、微球、微囊等。

其中的抗孕激素类药物为：米非司酮，利洛司酮(来乐司酮)、奥那司酮(奥纳斯酮)、复方米非司酮等，其用量为：每剂含量0.1-600mg。

其中的孕激素类药物为：左炔诺酮、炔诺酮、异炔诺酮、庚炔诺酮、双烯高诺酮、醋炔诺酮、乙酸孕酮、甲孕酮、乙酸甲地孕酮、醋酸烯诺孕酮(ST-1435)、去氧孕烯、地索高诺酮、孕酮等，其用量为：每剂含量0.01-80mg。

其中的***类药物为：***及其衍生物、雌三醇、尼尔雌醇、戊酸***、炔雌醚、苯甲酸***、炔雌醇、雌酚等，其用量为：每剂含量0.01-60mg。

本发明女性表面涂敷用避孕剂中的其他活性成分为渗透促进剂、保湿剂等，其用量为通常药剂学用量。

其中的渗透促进剂为：月桂氮卓酮(Azone)，丙二醇、油酸、亚油酸、肉豆蔻酸异丙醇、薄荷醇、冰片等中的一种或几种混合；

其中的保湿剂为：透明质酸、甘油、丙二醇、山梨醇、丁二醇、聚乙二醇、乳酸、乳酸钠、吡咯烷酮羧酸盐等中的一种或几种混合。

本发明女性表面涂敷用避孕剂中的常规的原辅料为常规的药剂原辅料，包括：油性成分、水性成分、高分子材料、表面活性剂、抑菌剂、抗氧剂、香料等，其用量为通常药剂学用量。

油性成分为动植物油、脂、蜡；如杏仁油、椰子油、蓖麻油、蛇油、蛋黄油、霍霍巴油、橄榄油、花生油、玉米油、鲸蜡油、鱼肝油、小烛树蜡、羊毛脂、卵磷脂、胆固醇等；矿物油脂和蜡，如石蜡、白油、凡士林等；合成(半合成)油脂，如角鲨烷、硬脂酸(十八酸)、鲸蜡醇(十六醇)、硬质醇(十八醇)、硅油及其衍生物、羊毛脂及其衍生物、脂肪醇及脂肪酸类等。水性成分为水、醇类，如乙醇、甲醇、山梨醇、异丙醇、正丁醇、聚乙二醇、戊醇、丙二醇、甘油等。高分子材料为天然高分子材料，如淀粉、明胶、甲壳质及其衍生物、***胶、鹿角菜胶、黄蓍树胶、汉生胶、海藻酸、透明质酸等；半合成高分子材料，如纤维素及纤维素衍生物(甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或LS-HPC即低取代度的羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素等)；合成高分子，如聚乙烯醇、聚乙二醇、聚酰胺、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮等。表面活性剂为：阴离子型表面活性剂，如皂类、烷基硫酸盐、脂肪酸单甘油酯硫酸盐等；阳离子型表面活性剂如酰胺基胺、季铵盐、咪唑啉；两性离子型表面活性剂，如甜菜碱型、氨基酸型、磷脂；非离子型表面活性剂，如多元脂肪酸酯、聚合甘油脂肪酸酯、脂肪酸单甘油酯、聚氧乙烯烷基胺、吐温、司盘、乳化剂OP等。抑菌剂为：尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、安息香酸、水杨酸、山梨酸、脱氧乙酸、及酚类、季胺盐类、醇类等，如对氯间甲酚、对羟基苯甲酸酯类、邻苯基苯酚、十六烷基氯化吡啶、十六烷基溴化吡啶、乙醇等。抗氧剂为：二丁基羟基甲苯(BHT)、丁基经基茴香醚(BHA)、三叔丁基羟基甲苯、维生素E、维生素C等。

本发明提供的女性表面涂敷用避孕剂，采用经皮肤或粘膜涂敷给药，为广大妇女提供了一种更加简单、方便、易行，更加乐于接受的新方法和用药途径；药物通过皮肤或粘膜渗透吸收进入局部或全身血液循环，这样即避免了口服药物的“首过”效应和胃肠道反应，减少了对肝、肾的损害，减少了毒副作用，也使得避孕变得副作用更小、禁忌症更少、不良反应更小，用药更为安全、用药者的范围更加扩大；制剂还采用了药物的固体分散体、脂质体、微乳、微球、微囊等技术，使得药物具备了渗透给药的诸多优良特性，药物的渗透性和药物利用率大大提高。

附图说明：

图1为，对家兔采用口服米非司酮给药与***粘膜涂敷含米非司酮女性表面涂敷用避孕凝胶剂给药，两种给药方式用药后，血清中孕酮的浓度变化情况。

图2为，对大鼠采用口服米非司酮给药与***粘膜涂敷含米非司酮女性表面涂敷用避孕凝胶剂给药，两种给药方式用药后，对大鼠肝、肾组织超微结构的影响和改变情况。

具体实施方式：

下面的实施例将对本发明作进一步阐述，但并不限制本发明内容。

实施例1：

取米非司酮0.5g、透明质酸0.3克、聚羧乙烯(卡波姆)0.5g、月桂氮卓酮1.8g、尼泊金甲酯0.2g。

将米非司酮置入适量乙醇溶剂中，使其溶解后备用；将透明质酸、聚羧乙烯(卡波姆)置入适量水中，使其溶胀后备用；取其他药剂及辅料使溶解，溶解后加入上述米非司酮溶液和透明质酸、卡波姆溶液，然后补加纯化水至总量100g，搅拌均匀，制成女性表面涂敷用避孕剂，经质量鉴定合格后，即得。

实施例2：

取米非司酮脂质体2g、透明质酸0.8克、聚羧乙烯(卡波姆)0.2g、月桂氮卓酮1.5g、尼泊金甲酯0.25g。

先取卵磷脂、胆固醇、抗氧剂，利用薄膜分散法或逆相蒸发法制备非司酮脂质体；将透明质酸、聚羧乙烯(卡波姆)置入适量水中，使其溶胀后备用；取其他药剂及辅料使溶解，加入米非司酮脂质体，补加纯化水至总量100g，搅拌均匀，脱泡、制成女性表面涂敷用避孕剂，鉴定合格后，即得。

实施例3：

取醋酸烯诺孕酮(ST_1435)1g、鲸蜡醇8g、十二烷基硫酸钠1g、甘油5g、尼泊金乙酯0.15g、月桂氮卓酮2g、透明质酸0.2克，加入蒸馏水至总量100g。

取甘油、十二烷基硫酸钠、尼泊金乙酯、透明质酸、加入蒸馏水加温溶解，搅拌均匀；另取十二烷基硫酸钠、鲸蜡醇、醋酸烯诺孕酮(ST_1435)、月桂氮卓酮加热熔化至85℃，搅拌均匀；将水相缓慢加入油相中，按同一方向搅拌至冷凝，制成女性表面涂敷用避孕剂，经鉴定合格后，即得。

实施例4：

取炔诺酮脂质体0.5g、月桂氮卓酮2g、单硬脂酸油酯1.5g、硬脂酸0.5g、角鲨烷1g、二甲基硅油1g、甘油2g、丙二醇2g、聚羧乙烯(卡波姆)4g、二丁基羟基甲苯(BHT)0.2g、尼泊金甲酯0.1、尼泊金乙酯0.05，加去离子水至总量100g。

先取氯仿溶解炔诺酮，加入卵磷脂、胆固醇，充分溶解后至氮气挥干成膜，加入生理盐水、壳聚糖乙酸溶液水浴超声法制备炔诺酮脂质体；将乳化剂、油脂、抗氧化剂、防腐剂为A相，增稠剂、水为B相，硅油为C相，炔诺酮脂质体为D相；首先将A相加热到80-90℃，搅拌使其完全溶解，然后在搅拌条件下将A相加入B相，高速均质搅拌，再加入C相，最后在30-40℃时加入D相，搅拌均匀、制成女性表面涂敷用避孕剂，鉴定合格后，即得。

实施例5：

取左炔诺酮0.15g、炔雌醇0.015g、油酸2g、硬脂酸0.5g、石蜡10g、白凡士林5g、司盘-40 0.5g、乳化剂OP 0.5g、尼泊金甲酯0.1g、尼泊金乙酯0.05g、对羟基苯甲酸乙酯0.15g，加去离子水至总量100g。

取单硬脂酸油酯、硬脂酸、石蜡、白凡士林、司盘-40、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、油酸、对羟基苯甲酸乙酯，水浴加热熔化并保持80℃，边搅拌边细流加入同温水至常温得w/0微乳液，将细化后的左炔诺酮、炔雌醇加入上述乳剂中搅拌均匀、制成女性表面涂敷用避孕剂，经鉴定合格后，即得。

实施例6：

取左炔诺酮脂质体0.5g、油酸2g、月桂氮卓酮0.8g、单硬脂酸油酯1.5g、硬脂酸0.5g、角鲨烷1g、二甲基硅油1g、甘油2g、丙二醇2g、透明质酸0.5克、海藻酸2g、尼泊金甲酯0.1g、尼泊金乙酯0.05g、维生素E适量，维生素C适量，加去离子水至总量100g。

将油相混合加热搅拌均匀，同样将水相混合加热搅拌均匀；将水相加入油相中同时用1000转/分钟搅拌乳化10-20分钟，在上述混合体中加入炔诺酮脂质体，低速搅拌，混合均匀后再同样以1000转/分钟搅拌使其充分乳化，制成女性表面涂敷用避孕剂，鉴定合格后，即得。

本发明的***粘膜涂敷给药试验研究：

本发明选用家兔和大鼠作为实验对象，分别***粘膜涂敷含米非司酮女性表面涂敷用避孕凝胶剂6mg/Kg和口服给药米非司酮6mg/Kg对照。探讨：用药后对兔***粘膜刺激性，用药后不同时间血清米非司酮浓度，用药后血清中孕酮的浓度以及不同给药途径对大鼠肝、肾组织超微结构的改变等。

1、对兔***粘膜刺激性试验：

将家兔分成给药组、赋形剂及空白对照组，每组4只，将涂敷用避孕剂置于***内，每日一次，连续一周，于末次给药后24h处死，取出局部***组织，经观察，均无充血、红肿现象。

2、对家兔采用两种给药方式用药后，不同时间血清米非司酮浓度：

表1中显示：口服给药组各时间点血清米非司酮浓度均明显低于***粘膜涂敷给药组，***粘膜涂敷给药组血药浓度峰值出现于用药后0.5小时，而口服给药组血药浓度峰值出现于用药后2小时；两种用药方式在用药48小时后血清米非司酮浓度均接近于零。

表1不同方式给药的血清米非司酮浓度的影响

时间	给药后0.5h	1h	2h	4h	8h	24h	48h
								口服给药组n＝10	0.012±0.003	0.013±0.029*	0.023±0.037*	0.021±0.029	0.015±0.058	0.007±0.008	0.000±0.000
***给药组n＝10	0.019±0.203	0.063±0.154	0.061±0.150	0.033±0.093	0.030±0.083	0.018±0.051	0.007±0.008

3、对家兔采用两种给药方式用药后，其血清中孕酮的浓度影响：

如图1所示：两种给药方式用药后血清中孕酮均有明显下降，而口服给药后2小时血清孕酮浓度达到最低值(0.228μg/ml)，约为用药前浓度的50％，此后逐渐上升，用药后24小时与用药前浓度基本持平。***粘膜涂敷给药组血清孕酮浓度在用药后0.5小时即达到最低值(0.198μg/ml)，约为用药前浓度的50％，此后逐渐上升，用药后24小时与用药前基本持平。

4、采用两种给药方式对大鼠肝、肾组织超微结构的改变：

如图2中所示：

A.口服给药后大鼠肾的超微结构可见大鼠肾小体无明显改变，大部分肾小管上皮细胞正常，局部肾近端小管上皮细胞胞质水肿；肾间质水肿增宽，少量单核细胞散在浸润，部分***肿胀，甚至出现胞膜破裂、染色质边聚、核浓缩等坏死性改变。

B.***粘膜涂敷给药后大鼠肾的超微结构可见大鼠肾小体及肾小管结构均无明显改变。

C.口服给药后大鼠肝的超微结构可见大鼠肝小叶结构比较完整，但肝细胞排列比较紊乱，肝细胞体积增大，肝细胞轻度水肿，并可见少许点状坏死。

D.***粘膜涂敷给药后大鼠肝的超微结构可见大鼠肝小叶结构比较完整，肝细胞排列整齐，无水肿及坏死。

由图2可知，口服组大鼠肾小体无明显改变，大部分肾小管上皮细胞正常，局部肾近端小管上皮细胞胞质水肿；肾间质水肿增宽，少量单核细胞散在浸润，部分***肿胀，甚至出现胞膜破裂、染色质边聚、核浓缩等坏死性改变；***粘膜涂敷给药组大鼠肾组织无明显病理改变。口服组大鼠肝小叶结构比较完整，但肝细胞排列比较紊乱，肝细胞体积增大，肝细胞轻度水肿，并可见少许点状坏死；***粘膜涂敷给药组大鼠肝组织无明显病理改变。

从本发明的实验研究可以看出，本发明的女性表面涂敷用避孕剂与口服给药相比血药浓度高，血清中孕酮均有明显下降，且对肝、肾的损害口服给药要比***给药明显。采用表面涂敷给药，药物通过皮肤或***粘膜渗透进入局部或全身血液循环，这样即避免了口服药物的“首过”效应和胃肠道反应，可减少对肝、肾的损害，减少毒副作用，也为安全用药、扩大用药者的范围提供新的制剂、方法和用药途径，同时也使得避孕变的更加简单、方便、易行，更加乐于接受。

Claims (7)

1.一种女性表面涂敷用避孕剂，其特征是该避孕剂是由药物、其他活性成分及常规原辅料等组成，可经过溶解、加热、搅拌、冷却等得膏剂、乳剂、霜剂、凝胶剂、喷剂以及奶液等。

2.根据权利要求1所述的女性表面涂敷用避孕剂，其特征是避孕剂中所述的药物为：抗孕激素类药物或孕激素类药物、***类药物等中的一种或一种以上的复合物，或上述药物的固体分散体、脂质体、微乳、微球、微囊等。

3.根据权利要求1所述的女性表面涂敷用避孕剂，其特征是抗孕激素类药物为：米非司酮，利洛司酮(来乐司酮)、奥那司酮(奥纳斯酮)、复方米非司酮等，其用量为：每剂含量0.1-600mg。

4.根据权利要求1所述的女性表面涂敷用避孕剂，其特征是孕激素类药物为：左炔诺酮、炔诺酮、异炔诺酮、庚炔诺酮、双烯高诺酮、醋炔诺酮、乙酸孕酮、甲孕酮、乙酸甲地孕酮、醋酸烯诺孕酮(ST-1435)、去氧孕烯、地索高诺酮、孕酮等，其用量为：每剂含量0.01-80mg。

5.根据权利要求1所述的女性表面涂敷用避孕剂，其特征是***类药物为：***及其衍生物、雌三醇、尼尔雌醇、戊酸***、炔雌醚、苯甲酸***、炔雌醇、雌酚等，其用量为：每剂含量0.01-60mg。

6.根据权利要求1所述的女性表面涂敷用避孕剂，其特征是避孕剂中所述的其他活性成分为：渗透促进剂、保湿剂等，其用量为通常药剂学用量；其中的渗透促进剂为：月桂氮卓酮(Azone)，丙二醇、油酸、亚油酸、肉豆蔻酸异丙醇、薄荷醇、冰片等中的一种或几种混合；其中的保湿剂为：透明质酸、甘油、丙二醇、山梨醇、丁二醇、聚乙二醇、乳酸、乳酸钠、吡咯烷酮羧酸盐等中的一种或几种混合。

7.根据权利要求1所述的女性表面涂敷用避孕剂，其特征是避孕剂中所述的常规原辅料为常规的药剂原辅料，包括：油性成分、水性成分、高分子材料、表面活性剂、抑菌剂、抗氧剂、香料等，其用量为通常药剂学用量。

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